JP2025186244A - ヒトｒｏｒ１に対する抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートおよびその使用 - Google Patents

ヒトｒｏｒ１に対する抗体を含む抗体－薬物コンジュゲートおよびその使用

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Sung Min Kim
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Nara Han
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リ，ボラ
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Abstract

【課題】ＲＯＲ１の過剰発現に関連した疾患、例えば、癌治療のための抗体-薬物コンジュゲート（ＡＤＣ）及び医薬組成物を提供する。
【解決手段】一般式Ｉ：Ａｂ－（ＸＡ）ｙ
（式中、Ａｂは、抗ＲＯＲ１抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、ｙは１～２０の整数である）の抗体コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩であって、各ＸＡは、少なくとも１つの活性物質とリンカーとを含み、該リンカーは、Ａｂを前記少なくとも1つの活性物質に共有結合により連結し、及び該リンカーは切断可能であり、かつ、前記少なくとも１つの活性物質は、酵素による該リンカーの加水分解により放出可能である、前記抗体コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩が提供される。
【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は、2019年9月4日付け出願の韓国再公開出願番号10-2019-0109807（その全体を参照により本明細書に組み入れることとする）に基づく優先権を主張するものである。
技術分野
本発明は、ROR1を標的化する新規抗体-薬物コンジュゲート（ADC）、そのようなADCの活性代謝産物、そのようなADCの製造方法、疾患の治療および／または予防におけるそのようなADCの使用、ならびに疾患の治療および／または予防のための薬物の製造におけるそのようなADCの使用に関するものであり、ここで、該疾患は、より詳細には、ROR1の過剰発現に関連した疾患、例えば、がん（以下、癌と表記される）である。より詳細には、本発明は、ROR1に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントを含む抗体-薬物コンジュゲート、およびそれを含む医薬組成物に関する。
癌は、身体の組織における異常かつ無制御な細胞増殖により引き起こされる疾患であり、種々の組織における無制御な細胞増殖の結果である。初期段階の癌における腫瘍は外科的手段および放射線療法手段により除去可能であり、転移した腫瘍は、一般に、化学療法を用いて姑息的（軽減的）に治療される。
非経口的に投与されるほとんどの化学療法剤は、全身投与の結果として、望ましくない副作用または重大な毒性を誘発しうる。したがって、開発の焦点は、腫瘍細胞または直隣接組織に対する化学療法剤の改善した及び選択的な作用により、有効性の増強および毒性／副作用の最小化をもたらす新規化学療法剤を開発することに合わされている。
抗体-薬物コンジュゲート（ADC）は標的化技術の1つであり、この場合、毒素または薬物が抗体に結合しており、そして抗体が抗原に結合し、毒素または薬物が腫瘍細胞などにおいて放出されて細胞死を引き起こす。この技術は、抗体薬物と比較して優れた有効性を有し、通常の抗癌剤と比較して副作用のリスクを相当に低減しうる。なぜなら、それは、健常細胞には最低限度の影響しか及ぼさずに標的癌に特異的に薬物を送達し、特定の条件下でのみ、薬物を放出するからである。
抗体-薬物コンジュゲートの基本構造は「抗体-リンカー-小分子薬物（毒素）」である。この場合、リンカーは、抗体と薬物とを連結する機能的役割を果たすだけでなく、薬物が体内循環の後で（例えば、酵素による加水分解の結果として）抗体-薬物の解離により適切に放出されて、標的細胞に到達し、標的癌細胞に対する有効性を示すことが保証される必要がある。すなわち、リンカーの安定性が抗体-薬物コンジュゲートの有効性および全身毒性において非常に重要な役割を果たす（Discovery Medicine 2010, 10(53): 329-39) 85-8 2018-08-14）。
癌の治療のためのモノクローナル抗体の使用は相当な成功を収めている。モノクローナル抗体は腫瘍組織および腫瘍細胞の標的化手段に適している。抗体-薬物コンジュゲートはリンパ腫および固形腫瘍の治療のための新規かつ有力な選択肢となっており、最近、免疫調節性抗体が臨床試験において著しい成功を収めている。治療用抗体の開発は癌血清学、タンパク質工学技術、作用および耐性のメカニズムならびに免疫系と癌細胞との間の相互作用の深い理解に基づいている。
ヒト癌細胞の表面上で発現される抗原は、正常組織と比較して過剰発現される又は突然変異している又は選択的に発現される広範な標的を含む。重要な問題は、抗体に基づく治療のための適切な抗原を特定することである。これらの治療用物質は抗原または受容体の機能の変化をもたらし（すなわち、刺激物質またはアンタゴニストとして）、FcおよびT細胞活性化を介して免疫系を調節し、有効性を、特定の抗原を標的化する抗体に結合する特定の薬物の送達により示す。抗体の薬物動態、機能、サイズおよび免疫刺激を改変する分子的技術が、抗体に基づく新規療法の開発における重要な要素として出現している。癌患者における治療用抗体の臨床試験からの証拠は、最適化抗体を選択するためのアプローチ、例えば標的抗原および抗体のアフィニティおよび結合、抗体構造の選択、ならびに治療アプローチ（シグナル伝達または免疫機能の遮断）の重要性を強調している。
ROR1は胚および胎児の発生の過程において発現され、細胞極性、細胞移動および神経突起成長などを制御する。発生が進行するにつれて、発現は徐々に低減し、成体においてはそれはほとんど発現されない。B細胞の発生の過程においてはそれは一時的に発現され、脂肪細胞においては僅かな発現しか報告されていない（Hudecekら, 2010, Blood 116:4532, Matsudaら, 2001, Mech. Dev. 105:153）。
しかし、種々の癌細胞においてはROR1の過剰発現が観察されるため、それは癌胎児性遺伝子として分類される。特に、ROR1は慢性リンパ性白血病（CLL）において過剰発現されるという発見（Kleinら, 2001, J. Exp. Med 194:1625）に基づいて、ROR1は抗癌抗体標的として注目されている。それは、B細胞白血病、リンパ腫、急性骨髄性白血病（AML）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（MCL）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、慢性リンパ性白血病（CLL）、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、濾胞性リンパ腫（FL）および辺縁帯リンパ腫（MZL）などを含む血液癌においてだけでなく、乳癌、腎癌、卵巣癌、胃癌、肝癌、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、皮膚癌、膀胱癌、精巣癌、子宮癌、前立腺癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、神経芽細胞腫、脳癌、結腸癌、扁平上皮癌、黒色腫、骨髄腫、子宮頸癌、甲状腺癌、頭頸部癌および副腎癌などを含む固形癌においても過剰発現されると報告されている。そのような癌におけるROR1の発現は癌患者における予後不良と相関し、癌転移に影響を及ぼすことが報告されている。
ROR1のそのような癌細胞特異的発現は、ROR1が有効な癌標的でありうることを示しており、それを特異的に認識しうる抗体の開発を必要とする。
米国特許第9,316,646号は抗ROR1抗体に関するものであり、ヒト細胞外ドメインROR1を特異的に認識するモノクローナル抗体を開示している。
米国特許第9,266,952号はROR1に対する抗体およびその使用に関するものであり、CLL細胞に特異的に結合することによりCLL死を誘導する抗体を開示している。
各抗体の特性または用途に従い同じROR1抗原に対する種々の抗癌抗体が開発されうるため、ROR1の癌特異的発現および種々の癌におけるその発現を考慮すると、既存抗体に取って代わる又はそれを補完する種々の抗体を開発することが必要である。
米国特許第9,316,646号 米国特許第9,266,952号
Discovery Medicine 2010, 10(53): 329-39) 85-8 2018-08-14 Hudecekら, 2010, Blood 116:4532, Matsudaら, 2001, Mech. Dev. 105:153 Kleinら, 2001, J. Exp. Med 194:1625
説明
この技術的背景に対して、本出願の発明者らは、ROR1に特異的に結合する抗体を開発するために努力し、その結果、ROR1への優れた結合を示す抗ROR1抗体を開発した。血漿中および循環中では安定であるが、癌細胞において薬物が容易に放出されて有効性を示すことを可能にする有効な自己犠牲基を含むリンカーを抗ROR1抗体に適用して、該抗体の効果を更に増強することにより、ROR1を標的化し癌疾患の治療および／または予防に有効である有用な抗体-薬物コンジュゲート（ADC）を提供することが可能である。
本発明は、ROR1を標的化する新規抗体-薬物コンジュゲートまたはその塩を提供する。
特定の実施形態においては、本発明は、ROR1に特異的に結合する抗体とそれに連結された薬物とを含む薬物-抗体コンジュゲート、およびそれを含む医薬組成物を含む。
更に、本発明は抗体-リンカー-薬物（毒素）系を提供し、血漿中および循環中では安定であるが、癌細胞において薬物が容易に放出されて有効性を示すことを可能にする自己犠牲基を含むリンカーのためのグラフト化技術により、薬物および／または毒素が標的細胞に到達し、有効性を効果的に示す一方で、毒性を実質的に低減することを、該系は可能にする。
技術的解決手段
本発明の1つの態様は、一般式I：
Ab-(X)y
（式中、
Abは、ROR1の細胞外ドメインに特異的に結合する抗体、ここで該抗体は重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含むものである、またはその抗原結合性フラグメントであり；
ここで、該抗体またはその抗原結合性フラグメントは、
配列番号1～5のいずれかのアミノ酸配列を含むCDRH1、
配列番号6～13および96のいずれかのアミノ酸配列を含むCDRH2、および
配列番号14～21および97のいずれかのアミノ酸配列を含むCDRH3
を含む重鎖可変領域と、
配列番号22～29のいずれかのアミノ酸配列を含むCDRL1、
配列番号30～37のいずれかのアミノ酸配列を含むCDRL2、
配列番号38～42のいずれかのアミノ酸配列を含むCDRL3、
を含む軽鎖可変領域とを含む；
Xは、独立して、少なくとも1つの活性物質とリンカーとを含む化学的残基である；
該リンカーは、Abと前記の少なくとも1つの活性物質とを連結する；
Yは1～20の整数である）
の抗体コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
幾つかの実施形態においては、該抗体は例えばヒトROR1の細胞外ドメインを特異的に認識し、マウスROR1に対する交差反応性を示す。
ROR1に特異的に結合する完全抗体形態だけでなく、該抗体分子の抗原結合性フラグメントも本発明の範囲内に含まれる。
幾つかの実施形態においては、本発明の抗体または抗原結合性フラグメントは、（i）CDRH1、CDRH2およびCDRH3の相補性決定領域、ならびに／または（ii）CDRL1、CDRL2およびCDRL3の相補性決定領域を含み、ここで、CDRH1は配列番号1～5のいずれかのアミノ酸配列を含み、CDRH2は配列番号6～13および96のいずれかのアミノ酸配列を含み、CDRH3は配列番号14～21および97のいずれかのアミノ酸配列を含み、CDRL1は配列番号22～29のいずれかのアミノ酸配列を含み、CDRL2は配列番号30～37のいずれかのアミノ酸配列を含み、CDRL3は配列番号38～42のいずれかのアミノ酸配列を含む。CDRHは、重鎖可変領域に含まれるCDRを示し、CDRLは、軽鎖可変領域に含まれるCDRを示す。
この観点から、他の実施形態においては、本発明の抗体または抗原結合性フラグメントは、（i）CDRH1、CDRH2およびCDRH3の相補性決定領域、ならびに／または（ii）CDRL1、CDRL2およびCDRL3の相補性決定領域を包含し、ここで、CDRH1は配列番号1～5のいずれかのアミノ酸配列を含み、CDRH2は配列番号6～13および96のいずれかのアミノ酸配列を含み、CDRH3は配列番号14～21および97のいずれかのアミノ酸配列を含み、CDRL1は配列番号22～29のいずれかのアミノ酸配列を含み、CDRL2は配列番号30～37のいずれかのアミノ酸配列を含み、CDRL3は配列番号38～42のいずれかのアミノ酸配列を含む。
他の実施形態においては、CDRH1、CDRH2およびCDRH3は、それぞれ配列番号1、6および14のアミノ酸配列、それぞれ配列番号2、7および15のアミノ酸配列、それぞれ配列番号1、8および16のアミノ酸配列、それぞれ配列番号3、9および17のアミノ酸配列、それぞれ配列番号1、10および18のアミノ酸配列、それぞれ配列番号4、11および19のアミノ酸配列、それぞれ配列番号5、12および20のアミノ酸配列、それぞれ配列番号3、13および21のアミノ酸配列、それぞれ配列番号2、96および15のアミノ酸配列、またはそれぞれ配列番号3、9および97のアミノ酸配列を含む。
他の実施形態においては、CDRL1、CDRL2およびCDRL3は、それぞれ配列番号22、30および38のアミノ酸配列、それぞれ配列番号23、31および39のアミノ酸配列、それぞれ配列番号24、32および40のアミノ酸配列、それぞれ配列番号25、33および41のアミノ酸配列、それぞれ配列番号26、34および41のアミノ酸配列、それぞれ配列番号27、35および42のアミノ酸配列、それぞれ配列番号28、36および41のアミノ酸配列、またはそれぞれ配列番号29、37および41のアミノ酸配列を含む。
他の実施形態においては、該抗体は以下のCDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2およびCDRL3のCDR組合せを含む：
（a）CDRH1、CDRH2およびCDRH3が、それぞれ配列番号1、6および14のアミノ酸配列を含み、CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、それぞれ配列番号22、30および38のアミノ酸配列を含む；
（b）CDRH1、CDRH2およびCDRH3が、それぞれ配列番号2、7および15のアミノ酸配列を含み、CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、それぞれ配列番号23、31および39のアミノ酸配列を含む；
（c）CDRH1、CDRH2およびCDRH3が、それぞれ配列番号1、8および16のアミノ酸配列を含み、CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、それぞれ配列番号24、32および40のアミノ酸配列を含む；
（d）CDRH1、CDRH2およびCDRH3が、それぞれ配列番号3、9および17のアミノ酸配列を含み、CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、それぞれ配列番号25、33および41のアミノ酸配列を含む；
（e）CDRH1、CDRH2およびCDRH3が、それぞれ配列番号1、10および18のアミノ酸配列を含み、CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、それぞれ配列番号26、34および41のアミノ酸配列を含む；
（f）CDRH1、CDRH2およびCDRH3が、それぞれ配列番号4、11および19のアミノ酸配列を含み、CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、それぞれ配列番号27、35および42のアミノ酸配列を含む；
（g）CDRH1、CDRH2およびCDRH3が、それぞれ配列番号5、12および20のアミノ酸配列を含み、CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、それぞれ配列番号28、36および41のアミノ酸配列を含む；
（h）CDRH1、CDRH2およびCDRH3が、それぞれ配列番号3、13および21のアミノ酸配列を含み、CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、それぞれ配列番号29、37および41のアミノ酸配列を含む；
（i）CDRH1、CDRH2およびCDRH3が、それぞれ配列番号2、96および15のアミノ酸配列を含み、CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、それぞれ配列番号23、31および39のアミノ酸配列を含む；または
（j）CDRH1、CDRH2およびCDRH3が、それぞれ配列番号3、9および97のアミノ酸配列を含み、CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、それぞれ配列番号25、33および41のアミノ酸配列を含む。
幾つかの実施形態においては、本発明の抗体または抗原結合性フラグメントは、配列番号43～50、98および99のいずれかのアミノ酸配列、配列番号43～50、98および99のいずれかのアミノ酸配列に対する少なくとも90%の配列同一性、または配列番号43～50、98および99のいずれかのアミノ酸配列に対する少なくとも95%の配列同一性を含む重鎖可変領域iを含む。
幾つかの実施形態においては、本発明の抗体または抗原結合性フラグメントは、配列番号51～58のいずれかのアミノ酸配列、配列番号51～58のいずれかのアミノ酸配列に対する少なくとも90%の配列同一性、または配列番号51～58のいずれかのアミノ酸配列に対する少なくとも95%の配列同一性を含む軽鎖可変領域を含む。
幾つかの実施形態においては、本発明の抗体または抗原結合性フラグメントは、それぞれ配列番号43および51、それぞれ配列番号44および52、それぞれ配列番号45および53、それぞれ配列番号46および54、それぞれ配列番号47および55、それぞれ配列番号48および56、それぞれ配列番号49および57、それぞれ配列番号50および58、それぞれ配列番号98および52、もしくはそれぞれ配列番号99および54により示される配列のアミノ酸配列、これらのアミノ酸配列に対する少なくとも90%の相補性、またはこれらのアミノ酸配列に対する少なくとも95%の相補性を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域の組合せを含む。
幾つかの実施形態においては、本発明の抗体または抗原結合性フラグメントは、マウスROR1に対する交差反応性を有するヒト抗体、完全ヒト抗体または抗原結合性フラグメントである。
幾つかの実施形態においては、本発明の抗体は、マウスROR1に対する交差反応性を有するモノクローナル抗体、特にヒトモノクローナル抗体である。
幾つかの実施形態においては、本発明の抗体または抗原結合性フラグメントはヒトROR1およびマウスROR1を特異的に認識し、および／またはそれらに結合する。
幾つかの実施形態においては、本発明の抗体はIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4のものである。
幾つかの実施形態においては、本発明の抗体は、それぞれ配列番号59および67、それぞれ配列番号60および68、それぞれ配列番号61および69、それぞれ配列番号62および70、それぞれ配列番号63および71、それぞれ配列番号64および72、それぞれ配列番号65および73、またはそれぞれ配列番号66および74のアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖の組合せを含む。
幾つかの実施形態においては、本発明の抗体または抗原結合性フラグメントは、モノクローナル抗体、ドメイン抗体（dAb）、一本鎖抗体（scab）、Fabフラグメント、Fab’フラグメント、F(ab’)2フラグメント、scFabフラグメント、Fvフラグメント、dsFvフラグメント、一本鎖可変フラグメント（scFv）、ScFv-Fcフラグメント、単一ドメイン重鎖抗体、単一ドメイン軽鎖抗体、バリアント抗体、多量体抗体、ミニボディ、ジアボディ、二重特異性抗体または多重特異性抗体を含みうるが、これらに限定されるものではない。
幾つかの実施形態においては、該抗体または抗原結合性フラグメントは、ROR1抗原に加えて少なくとももう1つの抗原に対する特異性を有する。幾つかの実施形態においては、前記の少なくとももう1つの抗原はROR1とは異なり、例えば癌抗原を含むことが可能であり、その場合、該抗体は二重特異性を有しうる。当業者であれば、二重特異性抗体の具体的な目的に応じて適切な癌抗原を選択することが可能であろう。
もう1つの態様においては、本発明は、本発明の抗体または抗原結合性フラグメントをコードする単離されたポリヌクレオチドを提供する。
幾つかの実施形態においては、本発明のポリヌクレオチドは、本発明に開示されているCDRをコードするポリヌクレオチドである。
幾つかの実施形態においては、本発明のポリヌクレオチドは、本発明に開示されている重鎖または軽鎖可変領域をコードするポリヌクレオチドである。
更に他の実施形態においては、本発明のポリヌクレオチドは、本発明に開示されている重鎖または軽鎖をコードするポリヌクレオチドである。
幾つかの実施形態においては、本発明のポリヌクレオチドは、本発明に開示されている全長重鎖をコードする配列番号75～82、102および103のいずれかの配列を含む。
幾つかの実施形態においては、本発明のポリヌクレオチドは、本発明に開示されている全長軽鎖をコードする配列番号83～90のいずれかの配列を含む。
本発明のCDRおよび可変領域をコードするポリヌクレオチドは、本発明に開示されているCDRおよび可変領域アミノ酸配列に基づき、重鎖および軽鎖をコードする前記核酸配列から容易に決定されうる。
もう1つの態様においては、本発明のポリヌクレオチドを含むベクターを提供する。幾つかの実施形態においては、本発明のベクターは抗体製造のための発現ベクター、またはCAR-T細胞（キメラ抗原受容体再指向（redirected）T細胞）もしくはCAR-NK（ナチュラルキラー）細胞のためのベクターを包含する。
もう1つの態様においては、本発明のベクターにより形質転換された細胞系を提供する。
更にもう1つの態様においては、本発明は、ROR1に特異的に結合する単離された抗体またはその抗原結合性フラグメントの製造方法を提供し、該製造方法は、本発明の細胞系から抗原またはその抗原結合性フラグメントを単離する工程を含む。
ある実施形態においては、該抗体薬物コンジュゲートは、一般式IIa：
により表される構造を有し、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Gは糖、糖酸または糖誘導体である；
Wは-C(O)-、-C(O)NR’-、-C(O)O-、SO2NR’-、-P(O)R’’NR’-、-SONR’-または-PO2NR’-であり、ここで、C、SまたはPはフェニル環に直接結合している；
各Zは、独立して、C1-C8アルキル、ハロゲン、シアノまたはニトロである；
nは0～3の整数である；
mは0または1である；
Lは存在しない、またはC1-C50アルキレンもしくは1～50個の原子のヘテロアルキレンであり、あるいはLは少なくとも1つの分岐単位（BR）および少なくとも1つの連結単位を含有する；
R1およびR2は、独立して、水素、C1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキルである；あるいはR1とR2とが一緒になって(C3-C8)シクロアルキル環を形成している；
*は活性物質に対する連結点を表す；
は抗体に対する連結点を表す。
ある好ましい実施形態においては、抗体薬物コンジュゲートは、一般式II：
により表される構造を有し、またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Gはグルクロン酸部分または
である；
R3は水素またはカルボキシル保護基である；
R4のそれぞれは、独立して、水素またはヒドロキシル保護基である；
Bは活性物質である；
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、C1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキルである；
Wは-C(O)-、-C(O)NR’-、-C(O)O-、SO2NR’-、-P(O)R’’NR’-、-SONR’-または-PO2NR’-であり、ここで、C、SまたはPはフェニル環に直接結合している；
R’およびR’’は、それぞれ独立して、水素、C1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルキルチオ、モノ-若しくはジ-C1-C8アルキルアミノ、C3-C20ヘテロアリールまたはC6-C20アリールである；
各Zは、独立して、C1-C8アルキル、ハロゲン、シアノまたはニトロである；
nは0～3の整数である；
Lは、
A）以下のうちの少なくとも1つを満たすC1-C50アルキレンもしくは1～50個の原子のヘテロアルキレン：
（i）Lは少なくとも1つの不飽和結合を含む；
（ii）Lは2価置換基により置換されており、ここで、Lにおける2つの原子は置換基におけるものと同じであり、ヘテロアリーレンを構成している（完結している）；
（iii）Lは2価ヘテロアリーレン基により分断されている；
（iv）Lは1～50個の原子のヘテロアルキレンである；
（v）Lは少なくとも1つのC1-C20アルキルにより置換されている；または
B）イソプレノイドトランスフェラーゼにより認識されうる、以下の一般式III
の、少なくとも1つのイソプレニル誘導体単位を含む。
特定の実施形態においては、Gは
である；R3は水素またはカルボキシル保護基である；および各R4は、それぞれ独立して、水素またはヒドロキシル保護基である。
ある好ましい実施形態においては、R3は水素であり、各R4は水素である。
ある実施形態においては、R1およびR2は水素である。
ある実施形態においては、Zは、独立して、C1-C8アルキル、ハロゲン、シアノまたはニトロである。
ある実施形態においては、nは0である。
ある実施形態においては、Wは-C(O)-、-C(O)NR’-、-C(O)O-、SO2NR’-、-P(O)R’’NR’-、-SONR’-または-PO2NR’-である；C、SまたはPはフェニル環に直接結合している；R’およびR’’は、それぞれ独立して、水素、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルキルチオ、モノ-若しくはジ-C1-C8アルキルアミノ、C3-C20ヘテロアリールまたはC6-C20アリールである化合物である。特定の実施形態においては、Wは-C(O)-、-C(O)NR’-または-C(O)O-である。特定の好ましい実施形態においては、Wは-C(O)NR’-である；および該C(O)はフェニル環に直接結合しており、NR’はLに結合している。
特定の実施形態においては、Gは、
である；Wは-C(O)NR’-である；および該C(O)はフェニル環に結合しており、NR’はLに結合している；ならびにR3およびR4は水素である。
ある実施形態においては、Lは、
（i）不飽和結合；
（ii）2価置換基（ここで、Lにおける2つの原子は置換基におけるものと同じであり、これはヘテロアリーレンを構成している）；
（iii）Lを分断する2価ヘテロアリーレン基；
（iv）1～50個の原子のヘテロアルキレン；または
（v）少なくとも1つのC1-C20アルキル置換基
の少なくとも1つを含むC1-C50アルキレンまたは1～50個の原子のヘテロアルキレンである。
特定の実施形態においては、Lは、
（i）不飽和結合；
（ii）ヘテロアリーレン（例えば、Lを分断するもの）；
（iii）1～50個の原子のヘテロアルキレン；または
（iv）少なくとも1つのC1-C20アルキル置換基
の少なくとも1つを含むC1-C50アルキレンまたは1～50個の原子のヘテロアルキレンである。
ある実施形態においては、Lは、窒素を含む1～50個の原子のヘテロアルキレンである；リンカーは親水性アミノ酸の少なくとも2原子を含む；および該窒素は親水性アミノ酸のカルボニルとペプチド結合を形成している。ある実施形態においては、Wは-C(O)NR’-であり、Wの窒素は親水性アミノ酸の窒素原子である。ある好ましい実施形態においては、親水性アミノ酸は、アルギニン、アスパルタート、アスパラギン、グルタマート、グルタミン、ヒスチジン、リジン、オルニチン、プロリン、セリンおよびトレオニンを含む群から選択されるいずれかである。ある実施形態においては、該アミノ酸はリンカーのオキシムをリンカーのポリエチレングリコール単位に共有結合させている。ある実施形態においては、該アミノ酸はアルギニン、アスパルタート、アスパラギン、グルタマート、グルタミン、ヒスチジン、リジン、オルニチン、プロリン、セリンおよびトレオニンから選択される。ある実施形態においては、親水性アミノは、中性pHの水溶液中で電荷を有する部分を有する側鎖を含む。ある実施形態においては、親水性アミノ酸はアルパルタートまたはグルタマートである。他の実施形態においては、親水性アミノ酸はオルニチンまたはリジンである。更に他の実施形態においては、親水性アミノ酸はアルギニンである。
ある実施形態においては、Lはペプチドを更に含み、該ペプチドは少なくとも1つの親水性アミノ酸を含み、中性pHの水溶液中で電荷を有する部分を有する側鎖を含む。ある実施形態においては、該ペプチドの各アミノ酸は、独立して、アラニン、アスパルタート、アスパラギン、グルタマート、グルタミン、グリシン、リジン、オルニチン、プロリン、セリンおよびトレオニンから選択される。ある好ましい実施形態においては、該ペプチドは少なくとも1つのアスパルタートまたはグルタマートを含む。ある好ましい実施形態においては、Wは-C(O)NR’-であり、それにおいては、Wの窒素はペプチドのN末端アミノ酸の窒素原子である。ある実施形態においては、該ペプチドはリンカーのオキシムをリンカーのポリエチレングリコール単位に共有結合させている。ある実施形態においては、該ペプチドは2～20アミノ酸を含む。
ある実施形態においては、Lはチオエーテル結合により抗体に共有結合しており、該チオエーテル結合は該抗体のシステインの硫黄原子を含む。ある実施形態においては、アミノ酸モチーフはCYYX配列である；Cはシステインである；Yは脂肪族アミノ酸である；Xは、グルタミン、グルタマート、セリン、システイン、メチオニン、アラニンおよびロイシンから選択されるいずれかである；該チオエーテル結合は該抗体のシステインの硫黄原子を含む。ある実施形態においては、アミノ酸モチーフはCYYX配列である；ならびにYは、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニンおよびバリンから選択されるいずれかである。ある実施形態においては、アミノ酸モチーフはCVIMまたはCVLL配列である。ある実施形態においては、アミノ酸モチーフの前の1～20アミノ酸の少なくとも1つはグリシンである。ある実施形態においては、アミノ酸モチーフの前の1～20アミノ酸の少なくとも3つはグリシンまたはプロリンである。ある実施形態においては、アミノ酸モチーフの前の1～20アミノ酸の少なくとも1つは、グリシン、アスパラギン酸、アルギニンおよびセリンから選択される。ある実施形態においては、アミノ酸モチーフの前の少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9または10アミノ酸はそれぞれグリシンである。
ある実施形態においては、LはC末端にアミノ酸配列GGGGGGGCVIMを更に含む。
ある実施形態においては、Lは、一般式III：
の、少なくとも1つのイソプレニル誘導体単位を更に含む。
ある実施形態においては、Lは、イソプレノイドトランスフェラーゼにより認識される、一般式III：
の、少なくとも1つのイソプレニル誘導体単位を更に含む。
ある実施形態においては、Lは、オキシムを含む3～50個のヘテロアルキレンであり、該オキシムの酸素原子は、Wに連結されたLの側に存在し、該オキシムの炭素原子は、Abに連結されたLの側に存在する；または該オキシムの炭素原子は、Wに連結されたLの側に存在し、該オキシムの酸素原子は、Abに連結されたLの側に存在する。
ある実施形態においては、Lはオキシムを更に含み、少なくとも1つのイソプレニル単位が該オキシムをAbに共有結合させている。
ある実施形態においては、Lは、一般式VIII：
-(CH2)r(V(CH2)p)q-
または一般式IX：
-(CH2CH2X)w-
により表される連結単位を更に含み、式中、
Vは単結合、-O-、-S-、-NR21-、-C(O)NR22-、NR23C(O)-、NR24SO2-または-SO2NR25-である；
Xは-O-、C1-C8アルキレンまたは-NR21-である；
R21～R25は、独立してそれぞれ、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル(C6-C20)アリールまたは(C1-C6)アルキル(C3-C20)ヘテロアリールである；
rは0～10の整数である；
pは0～10の整数である；
qは1～20の整数である；および
wは1～20の整数である。
ある実施形態においては、qは4～20の整数である。ある実施形態においては、qは2～12の整数である。ある実施形態においては、qは6～20の整数である。ある好ましい実施形態においては、qは2、5または11の整数である。
ある実施形態においては、rは2の整数である。
ある実施形態においては、pは2の整数である。
ある好ましい実施形態においては、Vは-O-である。
ある実施形態においては、rは2の整数である；pは2の整数である；qは2、5または11の整数である；およびVは-O-である。
ある好ましい実施形態においては、Xは-O-である。
ある実施形態においては、wは6～20の整数である。
ある実施形態においては、Lは、
により表される少なくとも1つのポリエチレングリコール単位を更に含む。ある実施形態においては、Lは1～12個の-OCH2CH2-単位を更に含む。ある実施形態においては、Lは3～12個の-OCH2CH2-単位を更に含む。ある実施形態においては、Lは5～12個の-OCH2CH2-単位を更に含む。ある実施形態においては、Lは6～12個の-OCH2CH2-単位を更に含む。ある好ましい実施形態においては、Lは3個の-OCH2CH2-単位を更に含む。
ある実施形態においては、Lはオキシムを更に含み、少なくとも1つのポリエチレングリコール単位が該オキシムを活性物質に共有結合させている。
ある実施形態においては、Lは、1,3-双極子環状付加反応、ヘテロ-ディールス・アルダー反応、求核置換反応、非アルドール型カルボニル反応、炭素-炭素多重結合への付加、酸化反応またはクリック反応により形成される単位を更に含む。ある好ましい実施形態においては、該結合単位は、アセチレンとアジドとの反応により、またはアルデヒドもしくはケトン基とヒドラジンもしくはヒドロキシルアミンとの反応により形成される。
ある実施形態においては、Lは、以下の一般式IV、V、VIまたはVII：
により表される結合単位を更に含み、式中、
L1は単結合、またはC1-C30のアルキレンである；および
R11は水素またはC1-C10のアルキルである。
ある実施形態においては、L1は単結合である。他の実施形態においては、L1はC11-アルキレンである。他の実施形態においては、L1はC12-アルキレンである。
ある実施形態においては、Lは、
を更に含み、式中、
Vは単結合、-O-、-S-、-NR21-、-C(O)NR22-、NR23C(O)-、NR24SO2-または-SO2NR25-である；
R21～R25は、独立してそれぞれ、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルC6-C20アリール、またはC1-C6アルキルC3-C20ヘテロアリールである；
rは0～10の整数である；
pは0～10の整数である；
qは1～20の整数である；および
L1は単結合である。
ある実施形態においては、rは2または3の整数である。
ある実施形態においては、pは1または2の整数である。
ある実施形態においては、qは1～6の整数である。
ある実施形態においては、rは2または3の整数である；pは1または2の整数である；およびqは1～6の整数である。
ある実施形態においては、イソプレノイドトランスフェラーゼはファルネシルトランスフェラーゼ（FTアーゼ）またはゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ（GGTアーゼ）である。
ある実施形態においては、Lは、Abに共有結合している1以上の分岐リンカーを更に含み、ここで、
i）各分岐リンカーは、1次リンカー（PL）によりAbに共有結合している分岐単位（BR）を含む；
ii）各分岐リンカーは第1分岐（B1）を含み、ここで、第1活性物質が2次リンカー（SL）および切断基（CG）により分岐単位に共有結合している；
iii）各分岐リンカーは第2分岐（B2）を含み、ここで、a）第2活性物質が2次リンカー（SL）および切断基（CG）により分岐単位に共有結合しており、またはb）ポリエチレングリコール部分が分岐単位に共有結合している；
ここで、各切断基は加水分解されて、抗体-薬物コンジュゲートから活性物質を放出しうる。
ある実施形態においては、分岐単位は、
により表され、
L2、L3およびL4は、それぞれ独立して、結合または-CnH2n-である；
nは1～30の整数である；
G1、G2およびG3は、それぞれ独立して、結合、
である；
R30は水素またはC1-30アルキルである；
L5は直接結合またはC1-10アルキレンである；ならびに
R50は水素 C1-30アルキルである。
ある実施形態においては、抗体コンジュゲートは、Abに共有結合している少なくとも1つの分岐リンカー、および該分岐リンカーに共有結合している少なくとも2つの活性物質を含む。ある実施形態においては、抗体コンジュゲートは、Abに共有結合している2以上の分岐リンカーを含み、該分岐リンカーは少なくとも2つの活性物質に結合している。ある実施形態においては、抗体コンジュゲートは3個の分岐リンカーを含む。他の実施形態においては、抗体コンジュゲートは4個の分岐リンカーを含む。更に他の実施形態においては、抗体コンジュゲートは1個の分岐リンカーを含む。ある実施形態においては、それぞれの分岐リンカーはそれぞれ、2つの活性物質に結合している。ある実施形態においては、コンジュゲートは少なくとも2つの異なる活性物質を含む。ある実施形態においては、分岐リンカーは少なくとも2つの活性物質に結合している。ある実施形態においては、活性物質は第2リンカーを介して分岐単位に結合しており、分岐単位は第1リンカーにより抗ROR1抗体に結合している。
ある好ましい実施形態においては、分岐単位は窒素原子である。より一層好ましい或る実施形態においては、分岐単位はアミドであり、第1リンカーは該アミドのカルボニルを含む。最も好ましい実施形態においては、分岐単位はリジン単位である。
ある実施形態においては、抗体コンジュゲートは、
により表される構造を含み、式中、
各Bは活性物質である；
各nは、独立して、0～30の整数である；および
各nは、独立して、0～30の整数である。
ある実施形態においては、nは1～10の整数である。他の実施形態においては、nは4～20の整数である。
ある実施形態においては、オキシムを含み、少なくとも1つのポリエチレングリコール単位が該オキシムを活性物質に共有結合させている。
ある実施形態においては、切断可能な結合は標的細胞内で切断可能である。ある実施形態においては、切断可能な結合は活性化因子（例えば、放射線、酸、塩基または酵素）により切断可能である。
ある実施形態においては、コンジュゲートは、以下の構造またはその薬学的に許容される塩：
により表され、式中、Abは抗ROR1抗体であり、Bは活性物質であり、nは1～20の整数である。
ある実施形態においては、コンジュゲートは以下の構造またはその薬学的に許容される塩：
により表され、式中、Abは抗ROR1抗体であり、Bは活性物質であり、nは1～20の整数である。
ある実施形態においては、コンジュゲートは以下の構造またはその薬学的に許容される塩：
により表され、式中、Abは抗ROR1抗体であり、Bは活性物質であり、nは1～20の整数である。
ある実施形態においては、コンジュゲートは以下の構造またはその薬学的に許容される塩：
により表され、式中、Abは抗ROR1抗体であり、Bは活性物質であり、nは1～20の整数である。
幾つかの実施形態においては、リンカーは以下の式（IIa）：
の構造を有し、式中、
Gは糖、糖酸または糖誘導体である；
Wは-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-S(O)2NR'-、-P(O)R''NR'-、-S(O)NR'-または-PO2NR'-である；ここで、C(O)、SまたはPはフェニル環に直接結合しており、R’およびR’’はそれぞれ独立して、水素、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルキルチオ、モノ-もしくはジ-(C1-C8)アルキルアミノ、(C3-C20)ヘテロアリールまたは(C6-C20)アリールである；
各Zは、それぞれ独立して、(C1-C8)アルキル、ハロゲン、シアノまたはニトロである；
nは1～3の整数である；
mは0または1である；
Lは存在しないか、または少なくとも1つの分岐単位（BR）および少なくとも1つの連結単位を含有する；
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、(C1-C8)アルキルまたは(C3-C8)シクロアルキルである、あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(C3-C8)シクロアルキル環を形成している；ならびに
前記式中、*は、抗体またはその抗原結合性フラグメントに結合する領域を示し、
は、薬物または毒素に結合する領域を示す。
幾つかの実施形態においては、糖または糖酸は単糖である。
幾つかの実施形態においては、Gは以下の化学式（IIIa）
の構造の化合物であり、式中、
R3は水素またはカルボキシル保護基である；および
各R4は、それぞれ独立して、水素またはヒドロキシル保護基である。
幾つかの実施形態においては、R3は水素であり、各R4は水素である。
幾つかの実施形態においては、Wは-C(O)NR’-であり、ここで、C(O)はフェニル環に結合しており、NR’はLに結合している。
幾つかの実施形態においては、Zは水素であり、nは3である。
幾つかの実施形態においては、R1およびR2はそれぞれ水素である。
幾つかの実施形態においては、Gは以下の化学式（IIIa）
化学式（IIIa）
の構造の化合物であり、式中、
R3は水素またはカルボキシル保護基である；
各R4は、それぞれ独立して、水素またはヒドロキシル保護基である；および
Wは-C(O)NR’-であり、ここで、C(O)はフェニル環に結合しており、NR’はLに結合しており、各Zは水素であり、nは3であり、mは1であり、R1およびR2はそれぞれ水素である。
幾つかの実施形態においては、少なくとも1つの分岐単位は、1～100個の炭素原子を有するアルキレンであり、該アルキレンの炭素原子は、N、OおよびSから選択される1以上のヘテロ原子により置換されていてもよく、該アルキレンは、1～20個の炭素原子を有する1以上のアルキルにより更に置換されていてもよい。
幾つかの実施形態においては、少なくとも1つの分岐単位は親水性アミノ酸である。
幾つかの実施形態においては、親水性アミノ酸はアルギニン、アスパルタート、アスパラギン、グルタマート、グルタミン、ヒスチジン、リジン、オルニチン、プロリン、セリンまたはトレオニンでありうる。
幾つかの実施形態においては、親水性アミノ酸は、中性pHの水溶液中で電荷を有する残基を有する側鎖を含むアミノ酸でありうる。
幾つかの実施形態においては、親水性アミノ酸はアルパルタートまたはグルタマートである。
幾つかの実施形態においては、親水性アミノ酸はオルニチンまたはリジンである。
幾つかの実施形態においては、親水性アミノ酸はアルギニンである。
幾つかの実施形態においては、少なくとも1つの分岐単位は-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-S(O)2NR'-、-P(O)R''NR'-、-S(O)NR'-または-PO2NR'-であり、R’およびR’’はそれぞれ独立して、水素、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルキルチオ、モノ-もしくはジ-(C1-C8)アルキルアミノ、(C3-C20)ヘテロアリールまたは(C6-C20)アリールである。
幾つかの実施形態においては、少なくとも1つの分岐単位は-C(O)NR'-であり、R’は水素である。
幾つかの実施形態においては、少なくとも1つの連結単位は-(CH2)r(V(CH2)p)q-であり、ここで、rは0～10の整数であり、pは0～12の整数であり、qは1～20の整数であり、Vは単結合、-O-または-S-である。
幾つかの実施形態においては、rは2である。
幾つかの実施形態においては、pは2である。
幾つかの実施形態においては、qは6～20の整数である。
幾つかの実施形態においては、rは2であり、pは2であり、qは2、4、5または11であり、Vは-O-である。
幾つかの実施形態においては、少なくとも1つの連結単位は少なくとも1つのポリエチレングリコール単位であり、
の構造を有する。
幾つかの実施形態においては、少なくとも1つの連結単位は1～12個の-OCH2CH2-単位、または5～12個の-OCH2CH2-単位、または6～12個の-OCH2CH2-単位である。
幾つかの実施形態においては、少なくとも1つの連結単位は-(CH2CH2X)w-であり、ここで、
Xは単結合、-O-、(C1-C8)アルキレンまたは-NR21-である；
R21は水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル(C6-C20)アリールまたは(C1-C6)アルキル(C3-C20)ヘテロアリールである；および
Wは1～20の整数、特に1、3、6または12である。
幾つかの実施形態においては、Xは-O-であり、Wは6～20の整数である。
幾つかの実施形態においては、リンカーは、1,3-双極子環状付加反応、ヘテロ-ディールス-アルダー反応、求核置換反応、非アルドール型カルボニル反応、炭素-炭素多重結合への付加、酸化反応またはクリック反応により形成される結合単位を更に含む。
幾つかの実施形態においては、該結合単位は、アセチレンとアジドとの反応により、またはアルデヒドもしくはケトン基とヒドラジンもしくはアルコキシルアミンとの反応により形成される。
幾つかの実施形態においては、該結合単位は、
により表され、式中、
L1は単結合、または1～30個の炭素原子を有するアルキレンである；
R11は水素または1～10個の炭素原子を有するアルキル、特にメチルである；および
L2は、1～30個の炭素原子を有するアルキレンである。
幾つかの実施形態においては、リンカーは、構造
（式中、nは少なくとも2である）を有する少なくとも1つのイソプレニル単位を更に含有しうる。
幾つかの実施形態においては、少なくとも1つのイソプレニル単位はイソプレノイドトランスフェラーゼ基質またはイソプレノイドトランスフェラーゼの産物である。
幾つかの実施形態においては、リンカーのイソプレニル単位はチオエーテル結合を介して抗体に共有結合しており、該チオエーテル結合はシステインの硫黄原子を含む。幾つかの実施形態においては、抗体は、イソプレノイドトランスフェラーゼにより認識されるアミノ酸モチーフを含み、該チオエーテル結合は該アミノ酸モチーフのシステインの硫黄原子を含む。
幾つかの実施形態においては、ROR1に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントは、イソプレノイドトランスフェラーゼにより認識されるアミノ酸モチーフを含み、該チオエーテル結合は該アミノ酸モチーフのシステインの硫黄原子を含む。
幾つかの実施形態においては、アミノ酸モチーフは、CXX、CXC、XCXC、XXCCおよびCYYXを含む群から選択される配列であり、ここで、Cはシステインを示し、Yは、各場合において、独立して、脂肪族アミノ酸を示し、Xは、各場合において、独立して、グルタミン、グルタマート、セリン、システイン、メチオニン、アラニンまたはロイシンを示し、該チオエーテル結合は該アミノ酸モチーフのシステインの硫黄原子を含む。
幾つかの実施形態においては、アミノ酸モチーフはCYYX配列であり、Yは、各場合において、独立して、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニンまたはバリンである。
幾つかの実施形態においては、アミノ酸モチーフはCVIMまたはCVLL配列である。
幾つかの実施形態においては、アミノ酸モチーフの前の1～20アミノ酸の少なくとも1つはグリシンである。
幾つかの実施形態においては、アミノ酸モチーフの前の1～20アミノ酸の少なくとも1つは、それぞれ独立して、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸およびセリンから選択されうる。
幾つかの実施形態においては、アミノ酸モチーフの前の1～20アミノ酸の少なくとも1つはグリシンである。より詳細には、アミノ酸モチーフの前の20アミノ酸のうちの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19個はグリシンである。
幾つかの実施形態においては、抗体はアミノ酸配列GGGGGGGCVIMを含みうる。
幾つかの実施形態においては、リンカーは、（a）少なくとも1つの分岐単位、（b）少なくとも1つの連結単位、（c）少なくとも1つの結合単位（BU）、および（d）少なくとも1つの誘発単位（TU）を含みうる。
この場合、連結単位は、誘発単位および結合単位、誘発単位および分岐単位、または分岐単位および結合単位を連結し、
前記の少なくとも1つの誘発単位は少なくとも1つの薬物または毒素を放出することが可能であり、かつ
分岐単位は連結単位および誘発単位、または連結単位および別の連結単位を連結する。
幾つかの実施形態においては、誘発単位は以下の化学式（IIb）：
の構造を有し、式中、
Gは糖、糖酸または糖誘導体である；
Wは-C(O)-、-C(O)NR'-、-C(O)O-、-S(O)2NR'-、-P(O)R''NR'-、-S(O)NR'-または-PO2NR'-である；ここで、C(O)、SまたはPはフェニル環に直接結合しており、R’およびR’’はそれぞれ独立して、水素、(C1-C8)アルキル、(C3-C8)シクロアルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C8)アルキルチオ、モノ-もしくはジ-(C1-C8)アルキルアミノ、(C3-C20)ヘテロアリールまたは(C6-C20)アリールであり、Wは連結単位または分岐単位に結合している； 各Zは、それぞれ独立して、(C1-C8)アルキル、ハロゲン、シアノまたはニトロである；
nは1～3の整数である；
mは0または1である；ならびに
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、(C1-C8)アルキルまたは(C3-C8)シクロアルキルである、あるいは、R1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(C3-C8)シクロアルキル環を形成している。
幾つかの実施形態においては、糖または糖酸は単糖である。
幾つかの実施形態においては、Gは以下の化学式（IIIa）
の構造の化合物であり、式中、
R3は水素またはカルボキシル保護基である；および
各R4は、それぞれ独立して、水素またはヒドロキシル保護基である。
幾つかの実施形態においては、R3は水素であり、各R4は水素である。
幾つかの実施形態においては、Wは-C(O)NR’-であり、ここで、C(O)はフェニル環に結合しており、NR’はLに結合している。
幾つかの実施形態においては、Zは水素である。
幾つかの実施形態においては、R1およびR2はそれぞれ水素である。
幾つかの実施形態においては、連結単位は、-(CH2)r(V(CH2)p)q-、-((CH2)pV)q-、-(CH2)r(V(CH2)p)qY-、-((CH2)pV)q(CH2)r-、-Y((CH2)pV)q-または-(CH2)r(V(CH-2)p)qYCH2-として表され、式中、
rは0～10の整数である；
pは1～10の整数である；
qは1～20の整数である；
VおよびYは、独立して、それぞれ、単結合、-O-、-S-、-NR21-、-C(O)NR22-、NR23C(O)-、NR24SO2-または-SO2NR25-である；ならびに
R21～R25は、独立してそれぞれ、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル(C6-C20)アリールまたは(C1-C6)アルキル(C3-C20)ヘテロアリールである。
幾つかの実施形態においては、rは2である。
幾つかの実施形態においては、pは2である。
幾つかの実施形態においては、qは6～20の整数である。
幾つかの実施形態においては、qは2、5または11である。
幾つかの実施形態においては、VおよびYは、それぞれ独立して、-O-である。
幾つかの実施形態においては、分岐単位は、
であり、式中、
L1、L2およびL3は、それぞれ独立して、直接結合または-CnH2n-である；
nは1～30の整数である；
G1、G2およびG3は、それぞれ独立して、直接結合、
である；
R3は水素またはC1-C30アルキルである；
R4は水素またはL4-COOR5である；L4は直接結合または-CnH2n-である；nは1～10の整数である；およびR5は水素またはC1-C30アルキルである。
幾つかの実施形態においては、分岐単位は、
であり、式中、
L1、L2およびL3は、それぞれ独立して、直接結合または-CnH2n-である；
nは1～30の整数である；
G1、G2およびG3は、それぞれ独立して、直接結合、
である；
R3は水素またはC1-C30アルキルである；
R4は水素またはL4-COOR5である；L4は直接結合または-CnH2n-である；nは1～10の整数である；およびR5は水素またはC1-C30アルキルである。
幾つかの実施形態においては、分岐単位は、
であり、式中、
L1は単結合、または1～30個の炭素原子を有するアルキレンである；
R11は水素または1～10個の炭素原子を有するアルキル、特にメチルである；
L2は、1～30個の炭素原子を有するアルキレンである；および
分岐単位は連結単位と抗体とを連結する。
幾つかの実施形態においては、L1は、12個の炭素原子を有するアルキレンである。
幾つかの実施形態においては、R11はメチルである。
幾つかの実施形態においては、L2は、11個の炭素原子を有するアルキレンである。
幾つかの実施形態においては、結合単位はチオエーテル結合を介して抗体に共有結合しており、該チオエーテル結合はシステインの硫黄原子を含む。幾つかのそのような実施形態においては、抗体は、イソプレノイドトランスフェラーゼにより認識されるアミノ酸モチーフを含み、該チオエーテル結合は該アミノ酸モチーフのシステインの硫黄原子を含む。
幾つかの実施形態においては、アミノ酸モチーフは、CXX、CXC、XCXC、XXCCおよびCYYXを含む群から選択される配列であり、ここで、Cはシステインを示し、Yは、各場合において、独立して、脂肪族アミノ酸を示し、Xは、各場合において、独立して、グルタミン、グルタマート、セリン、システイン、メチオニン、アラニンまたはロイシンを示し、該チオエーテル結合は該アミノ酸モチーフのシステインの硫黄原子を含む。
幾つかの実施形態においては、アミノ酸モチーフはCYYX配列であり、Yは、各場合において、独立して、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニンまたはバリンである。
幾つかの実施形態においては、アミノ酸モチーフはCVIMまたはCVLL配列である。
幾つかの実施形態においては、アミノ酸モチーフの前の1～20アミノ酸の少なくとも1つはグリシンである。
幾つかの実施形態においては、アミノ酸モチーフの前の1～20アミノ酸の少なくとも1つは、それぞれ独立して、グリシン、アルギニン、アスパラギン酸およびセリンから選択されうる。
幾つかの実施形態においては、アミノ酸モチーフの前の1～20アミノ酸の少なくとも1つはグリシンである。より詳細には、アミノ酸モチーフの前の20アミノ酸のうちの少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19個はグリシンである。
幾つかの実施形態においては、抗体はアミノ酸配列GGGGGGGCVIMを含みうる。
ある実施形態においては、活性物質は、免疫調節性化合物、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤またはこれらの組合せである。
ある実施形態においては、活性物質は以下のものから選択される：
（a）エルロチニブ、ボルテゾミブ、フルベストラント、スーテント、レトロゾール、メシル酸イマチニブ、PTK787 / ZK 222584、オキサリプラチン、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、ラパマイシン、ラパチニブ、ロナファルニブ、ソラフェニブ、ゲフィチニブ、AG1478、AG1571、チオテパ、シクロホスファミド、ブスルファン、イムプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾドーパ、カルボクオン、メチュレドパ、ウレドパ、エチレンイミン、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、トリメチルオロメラミン、ブラタシン、ブラタシノン、カンプトテシン、トポテカン、ブリオスタチン、カリスタチン、CC-1065、アドゼレシン、カルゼレシン、ビゼレシン、クリプトフィシン1、クリプトフィシン8、ドラスタチン、デュオカルマイシン、KW-2189、CB1-TM1、エレウテロビン、パンクラチスタチン、サルコディクチン、スポンギスタチン、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロルエタミン、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトキシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、カリケアマイシン、カリケアマイシンガンマ1、カリケアマイシンオメガ1、ダイネミシン、ダイネミシンA、クロドロネート、エスペラマイシン、ネオカルジノスタチン発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カトシノマイシン、カラビシン、カルニノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトミグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、5-フルオロラシル、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チギアニン、アンシタビン、アザシチジン、6-アザシチジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、カルステロン、ドロモスタノロン、プロピオナート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン、フォリン酸、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトレキサート、デフォファミン、デモコルシン、ジアジクオン、エルフォルニチン、エリプチニウムアセタート、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レンチナン、ロニダイニン、メイタンシン、アンサミトシン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモール、ニトラエリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、2-エチルヒドラジド、プロカルバジン、多糖類-k、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジクオン、2,2’,2’’-トリクロロトリエチルアミン、T-2毒素、ベラクリンA、ロリジンA、アンギジン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド、シクロホスファミド、チオテパ、パクリタキセル、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤、ドセタキセル、クロラムブシル、ゲムシタビン、6-チオグアニン、メルカプトプリン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、白金、エトポシド、イフォスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ノバントロン、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプテリン、キセロダ、イバンドロネート、CPT-11、トポイソメラーゼインヒビターRFS 2000、ジフルオロメチルオルニチン、レチノイン酸、カペシタビン、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは酸；
（b）モノカイン、リンホカイン、通常のポリペプチドホルモン、副甲状腺ホルモン、チロキシン、リラキシン、プロリラキシン、糖タンパク質ホルモン、濾胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、肝増殖因子線維芽細胞増殖因子、プロラクチン、胎盤ラクトゲン、腫瘍壊死因子、腫瘍壊死因子-α、腫瘍壊死因子-β、ミュラー管抑制因子、マウスゴナドトロピン関連ペプチド、インヒビン、アクチビン、血管内皮増殖因子、トロンボポイエチン、エリスロポイエチン、骨誘導因子、インターフェロン、インターフェロン-α、インターフェロン-β、インターフェロン-γ、コロニー刺激因子（CSF）、マクロファージ-CSF、顆粒球-マクロファージ-CSF、顆粒球-CSF、インターロイキン（IL）、IL-1、IL-1α、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5 、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、腫瘍壊死因子、ポリペプチド因子、LIF、キットリガンド、またはそれらの混合物；
（c）ジフテリア毒素、ボツリヌス毒素、破傷風毒素、赤痢毒素、コレラ毒素、アマニチン、α-アマチニン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン誘導体、インドリノベンゾジアゼピン、ピリドベンゾジアゼピン、テトロドトキシン、ブレベトキシン、シグアトキシン、リシン、AM毒素、オーリスタチン、ツブリシン、ゲルダナマイシン、メイタンシノイド、カリケアマイシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、メトトレキサート、ビンデシン、SG2285、ドラスタチン、ドラスタチン類似体、オーリスタチン、クリプトフィシン、カンプトテシン、リゾキシン、リゾキシン誘導体、CC-1065、CC-1065類似体もしくは誘導体、デュオカルマイシン、エンジイン抗生物質、エスペラマイシン、エポチロン、トキソイド、またはそれらの混合物；
（d）以下のものであるアフィニティリガンド：基質、インヒビター、活性物質、神経伝達物質、放射性同位体、またはそれらの混合物；
（e）放射能標識、32P、35S、蛍光色素、高電子密度試薬、酵素、ビオチン、ストレプトアビジン、ジオキシゲニン、ハプテン、免疫原性タンパク質、標的に相補的な配列を有する核酸分子、またはそれらの混合物；
（f）免疫調節性化合物、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤、またはそれらの混合物；
（g）タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストンまたはトレミフェン；
（h）4(5)-イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、レトロゾールまたはアナストロゾール；
（i）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、ゴセレリンまたはトロキサシタビン；
（j）アロマターゼインヒビター；
（k）プロテインキナーゼインヒビター；
（l）脂質キナーゼインヒビター；
（m）アンチセンスオリゴヌクレオチド；
（n）リボザイム；
（o）ワクチン；および
（p）抗血管新生剤。
ある好ましい実施形態においては、Abは抗ROR1抗体である；活性物質はピロロベンゾジアゼピン二量体である；リンカーはAbをピロロベンゾジアゼピン二量体のN10またはN’10位に連結する；およびyは1～20の整数である。
ある実施形態においては、活性物質はピロロベンゾジアゼピン二量体である；
ピロロベンゾジアゼピン二量体はN10位においてXにより、またはN’10位においてX’により置換されており、ここで、XまたはX’はピロロベンゾジアゼピン二量体をリンカーに連結する；
XおよびX’は、それぞれ独立して、-C(O)O*、-S(O)O-*、-C(O)-*、-C(O)NRX-*、-S(O)2NRX-*、-P(O)R’NRX-*、-S(O)NRX-*または-PO2NRX-*である；
RXはC1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-20ヘテロアリールまたはC5-20アリールである；
RX’はOH、N3、CN、SH、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルチオ、C3-20ヘテロアリール、C5-20アリールまたはアミノである；
*はピロロベンゾジアゼピン二量体とリンカーとの間の結合部位である。
ある実施形態においては、XおよびX’は、それぞれ独立して、-C(O)O*、-C(O)-*または-C(O)NRX-*である。
ある実施形態においては、ピロロベンゾジアゼピン二量体は以下の一般式Xまたは一般式XI：
により表され、式中、
点線は、結合価により許容される場合に存在可能な二重結合である；
RX1およびRX1’は、独立して、H、OH、=O、=CH2 CN、Rm、ORm、=CH-Rm’、=C(Rm’)2、OSO2-Rm、CO2Rm、CORm、ハロおよびジハロから選択される；
Rm’はRm、CO2Rm、CORm、CHO、CO2Hおよびハロから選択される；
各Rmは、独立して、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C5-20アリール、C5-20ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクリル、3～7員ヘテロシクロアルキルおよび5～7ヘテロアリールから選択される；あるいはRmはXまたはX`である；
RX2、RX2’、RX3、RX3’、RX5およびRX5’は、独立して、H、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRm 2、NO2、Me3SNおよびハロから選択される；
RX4およびRX4’は、独立して、H、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRm 2、NO2、Me3SN、ハロ、C1-6アルキル C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C5-12アリール、5～7ヘテロアリール、-CN、-NCO、-ORn、-OC(O)Rn、-OC(O)NRnRn'、-OS(O)Rn、-OS(O)2Rn、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)NRnRn'、-S(O)2NRnRn'、-OS(O)NRnRn'、-OS(O)2NRnRn'、-NRnRn'、-NRnC(O)Ro、-NRnC(O)ORo、-NRnC(O)NRoRo'、-NRnS(O)Ro、-NRnS(O)2Ro、-NRnS(O)NRoRo'、-NRnS(O)2NRoRo'、-C(O)Rn、-C(O)ORnおよび-C(O)NRnRn'から選択される；
RXおよびRX’は、それぞれ独立して、H、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NHNH2、ハロ、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルチオ、C3-20ヘテロアリール、C5-20アリールまたはモノ-もしくはジ-C1-8アルキルアミノから選択される；
YおよびY’は、それぞれ独立して、O、SおよびN(H)から選択される；
各Rx6は、独立して、C3-12アルキレン、C3-12アルケニレンまたはC3-12ヘテロアルキレンから選択される；
RX7およびRX7’は、独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5～7ヘテロアリール、-ORr、-OC(O)Rr、-OC(O)NRrRr'、-OS(O)Rr、-OS(O)2Rr、-SRr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-S(O)NRrRr'、-S(O)2NRrRr'、-OS(O)NRrRr'、-OS(O)2NRrRr'、-NRrRr'、-NRrC(O)Rs、-NRrC(O)ORs、-NRrC(O)NRsRs'、-NRrS(O)Rs、-NRrS(O)2Rs、-NRrS(O)NRsRs'、-NRrS(O)2NRsRs、-C(O)Rr、-C(O)ORsまたは-C(O)NRrRr'から選択される；
各Rr 、Rr’、RsおよびRs’は、独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-13シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C5-10アリールおよび5～7ヘテロアリールから選択される；
各RX8およびRX8’は、独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6ヘテロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C5-10アリール、5～7ヘテロアリール、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-S(O)NRmRm'、-S(O)2NRmRm'、-NRmRm'、-NRmC(O)Rm、NRmC(O)ORn、-NRmC(O)NRnRn'、-NRmS(O)Rn、-NRmS(O)2Rn、-NRmS(O)NRnRn'、-NRmS(O)2NRnRn'、-C(O)Rm、-C(O)ORmおよび-C(O)NRmRm'から選択される；
ZaはORX12a、NRX12aRX12aまたはSRX12aから選択される；
ZbはORX13a、NRX13aRX13aまたはSRX13aから選択される；
Za’はORX12a、NRX12aRX12aまたはSRX12aから選択される；
Zb’はORX13a’、NRX13a’RX13a’またはSRX13a’から選択される；
各RX12a、RX12a’、RX13a’およびRx13a’は、独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C5-10アリール、5～7ヘテロアリール、-C(O)RX15a、-C(O)ORX15aおよび-C(O)NRX15aRX15a’から選択される；
各RX15aおよびRx15a’は、独立して、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C5-20アリール、C5-20ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクリル、3～7員ヘテロシクロアルキルおよび5～7ヘテロアリールから選択される；
各RX13aおよびRX14aは、独立して、Hまたはアルキルである；あるいはRX13aおよびRX14aは、それが結合している原子と一緒になって、3～7員ヘテロシクリル、3～7員ヘテロシクロアルキルまたは3～7員ヘテロアリールを形成しており、RX13a’およびRX14a’は、所望により、それらが結合している原子に結合して、3～7員ヘテロシクリル、3～7員ヘテロシクロアルキルまたは3～7員ヘテロアリールを形成していてもよい；ならびに
Rn、Rn’、Ro、Ro’、RpおよびRp’のそれぞれは、独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-13シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C5-10アリールおよび5～7ヘテロアリールから選択される。
ある実施形態においては、Rmは、独立して、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C5-20アリール、C5-20ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクリル、3～7員ヘテロシクロアルキルおよび5～7ヘテロアリールから選択される；ならびにRmは、置換されているC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C5-20アリール、C5-20ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクリル、3～7員ヘテロシクロアルキルまたは5～7ヘテロアリールである。
ある実施形態においては、RX4およびRX4’は、独立して、H、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRmRm'、NO2、Me3SN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C5-12 5～7ヘテロアリール、-CN、-NCO、-ORn、-OC(O)Rn、-OC(O)NRnRn'、-OS(O)Rn、-OS(O)2Rn、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)NRnRn'、-S(O)2NRnRn'、-OS(O)NRnRn'、-OS(O)2NRnRn'、-NRnRn'、-NRnC(O)Ro、-NRnC(O)ORo、-NRnC(O)NRoRo'、-NRnS(O)Ro、-NRnS(O)2Ro、-NRnS(O)NRoRo'、-NRnS(O)2NRoRo'、-C(O)Rn、-C(O)ORnおよび-C(O)NRnRn'から選択される；ならびに
RX4またはRX4’はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C5-12アリールまたは5～7ヘテロアリールであり、更に、少なくとも1つのC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C5-10アリール、5～7ヘテロアリール、-ORp、-OC(O)Rp、-C(O)NRpRp'、-OS(O)Rp、-OS(O)2Rp、-SRp,-S(O)Rp、-S(O)2Rp、-S(O)NRpRp'、-S(O)2NRpRp'、-OS(O)NRpRp'、-OS(O)2NRpRp'、-NRpRp'、-NRpC(O)Rq、-NRpC(O)ORq、-NRpC(O)NRqRq'、-NRpS(O)Rq、-NRpS(O)2Rq、-NRpS(O)NRqRq'、-NRpS(O)2NRqRq'、-C(O)Rp、-C(O)ORpまたは-C(O)NRpRpにより置換されている。
ある実施形態においては、RX1およびRX1’は共にRmである；ならびにRmはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C5-7アリールまたはC3-6ヘテロアリールである。
ある実施形態においては、RX2、RX2’、RX3、RX3’、RX5およびRX5’は、独立して、HまたはOHから選択される。
ある実施形態においては、RX4およびRX4’は共にRmである；ならびにRmはC1-6アルコキシである。ある好ましい実施形態においては、RX4およびRX4’は、それぞれ独立して、メトキシ、エトキシおよびブトキシから選択される。
ある実施形態においては、YおよびY’はOである。
ある実施形態においては、Rx6はC3-12アルキレン、C3-12アルケニレンまたはC3-12ヘテロアルキレンであり、ここで、Rx6は、-NH2、-NHRm、-NHC(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NHC(O)CH2-[OCH2CH2]n-RXXまたは-[CH2CH2O]n-RXXにより置換されている；
RXXはH、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NHNH2、ハロ、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルチオ、C3-20ヘテロアリール、C5-20アリールまたはモノ-若しくはジ-C1-8アルキルアミノである；ならびにnは1～6の整数である。
ある実施形態においては、活性物質は、一般式XIIまたは一般式XIII：
により表される構造を有し、式中、
XaおよびXa’は、それぞれ独立して、結合またはC1-6アルキレンである；
ZX’およびZXは、それぞれ独立して、水素、C1-8アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、
および-(CH2)m-OCH3から選択される；
各R80、R90およびR100は、独立して、水素、C1-8アルキル、C2-6アルケニルおよびC1-6アルコキシから選択される；ならびに
mは0～12の整数である。
ある実施形態においては、ZX’およびZXは、それぞれ独立して、水素、
および-(CH2)m-OCH3から選択される；
R80、R90およびR100は、それぞれ独立して、水素、C1-3アルキルおよびC1-3アルコキシから選択される；ならびに
mは1～6の整数である。
ある好ましい実施形態においては、活性物質は以下のものから選択される。
またはその薬学的に許容される塩（式中、破線が重ね書きされている結合はLへの連結点を表す）。
もう1つの態様においては、本開示は、本開示の抗体薬物コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象におけるROR1の過剰発現に関連した疾患または障害の治療方法を提供する。ある実施形態においては、ROR1の過剰発現に関連した疾患または障害は癌である。ある実施形態においては、癌は慢性リンパ球性白血病（CLL）、B細胞白血病、リンパ腫、急性骨髄性白血病（AML）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（MCL）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、びまん性大B細胞リンパ腫（DLBCL）、濾胞リンパ腫（FL）および辺縁帯リンパ腫（MZL）、乳癌、腎癌、卵巣癌、胃癌、肝癌、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、皮膚癌、膀胱癌、精巣癌、子宮癌、前立腺癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、神経芽細胞腫、脳癌、結腸癌、扁平上皮癌、黒色腫、骨髄腫、子宮頸癌、甲状腺癌、頭頸部癌ならびに副腎癌から選択される。
もう1つの態様においては、本開示は、本開示の抗体薬物コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、対象における癌の方法を提供する。ある実施形態においては、癌は慢性リンパ球性白血病（CLL）、B細胞白血病、リンパ腫、急性骨髄性白血病（AML）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（MCL）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、びまん性大B細胞リンパ腫（DLBCL）、濾胞リンパ腫（FL）および辺縁帯リンパ腫（MZL）、乳癌、腎癌、卵巣癌、胃癌、肝癌、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、皮膚癌、膀胱癌、精巣癌、子宮癌、前立腺癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、神経芽細胞腫、脳癌、結腸癌、扁平上皮癌、黒色腫、骨髄腫、子宮頸癌、甲状腺癌、頭頸部癌ならびに副腎癌から選択される。
もう1つの態様においては、本発明は、以下の一般式Ia：
Ab-(リンカー-D)n
の抗体-薬物コンジュゲートを提供し、式中、
Abは抗ROR1抗体である；
リンカーはリンカーである；
Dは活性物質としてのピロロベンゾジアゼピン二量体である；および
リンカーとAbとはピロロベンゾジアゼピン二量体のN10またはN’10位を介して連結されている。
この場合、ピロロベンゾジアゼピン二量体プロドラッグにおいては、ピロロベンゾジアゼピン二量体のN10またはN’10位に、それぞれ独立して、-C(O)O-*、-S(O)O-*、-C(O)-*、-C(O)NR-*、-S(O)2NR-*、-(P(O)R')NR-*、-S(O)NR-*および-PO2NR-*基を含む群から選択されるいずれかが結合している；
RXおよびRX’は、独立して、H、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NHNH2、ハロ、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルチオ、C3-20ヘテロアリール、C5-20アリールまたはモノ-もしくは(ジ)-C1-8アルキルアミノから選択される； ここで、*は、リンカーが結合している領域である；
RおよびR’は、それぞれ独立して、H、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NHNH2、ハロ、置換（すなわち、置換されている）または非置換（すなわち、置換されていない）C1-8アルキル、置換または非置換C3-8シクロアルキル、置換または非置換C1-8アルコキシ、置換または非置換C1-8アルキルチオ、置換または非置換C3-20ヘテロアリール、置換または非置換C5-20アリールまたはモノ-もしくはジ-C1-8アルキルアミノ；ならびに
該C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルチオ、C3-20ヘテロアリールまたはC5-20アリールが置換されている場合、置換は、H、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NNH2、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシおよびC6-12アリールを含む群から選択される置換基によるものである；あるいはその薬学的に許容される塩または溶媒和物が活性物質として使用されうる。
より詳細には、置換は、ピロロベンゾジアゼピン二量体N10位においてはXにより、またはN’10位においてはX’により生じ、ここで、XまたはX’はピロロベンゾジアゼピン二量体をリンカーに連結する；
XおよびX’は、それぞれ独立して、-C(O)O*、-S(O)O-*、-C(O)-*、-C(O)NRX-*、-S(O)2NRX-*、-P(O)R’NRX-*、-S(O)NRX-*または-PO2NRX-*から選択される；ならびに
RXおよびRX’は、独立して、H、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NHNH2、ハロ、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルチオ、C3-20ヘテロアリール、C5-20アリールまたはモノ-もしくはジ-C1-8アルキルアミノから選択される。
幾つかの実施形態においては、ピロロベンゾジアゼピン二量体前駆体を提供する。本発明の前駆体の形態で投与する場合、通常のPBD薬と比較して以下の利点がある：血液への曝露に際して、有効な薬物への変換のために追加的な反応が必要であるため、リンカーが早熟的に（時期尚早に）切断された場合に生じうる有害反応の可能性が防止される；正常細胞に対する毒性が低減される；および薬物がより安定である。
更に、抗体-薬物コンジュゲートを製造する場合、通常の方法を用いて製造された抗体-薬物コンジュゲートは高い不純物含量を有する一方で、露出イミン基が求核攻撃を受けて、望ましくない構造の薬物が生じるリスクがある。これに対して、本発明の方法を用いて製造された抗体-薬物コンジュゲートは、高い純度ゆえに単離が容易であり、更に、通常のPBDまたはPBD二量体と比較して改善された物理的特性を有するという利点を有する。
幾つかの実施形態においては、ピロロベンゾジアゼピン二量体前駆体は、以下の一般式Xまたは一般式XIの構造を有するピロロベンゾジアゼピン二量体前駆体またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物である。
前記式中、
点線は、C1とC2との間、C2とC3との間、C’1とC’2との間またはC’2とC’3との間の二重結合の選択的存在を示す；
RX1およびRX1’は、独立して、H、OH、=O、=CH2、CN、Rm ORm、=CH-Rm’、=C(Rm’)2、O-SO2-Rm、CO2Rm、CORm、ハロおよびジハロから選択される；
Rm’はRm、CO2Rm、CORm、CHO、CO2Hおよびハロから選択される；
各Rmは、独立して、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C5-20アリール、C5-20ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクリル、3～7員ヘテロシクロアルキルおよび5～7ヘテロアリールから選択される；
RX2、RX2’、RX3、RX3’、RX5およびRX5’は、独立して、H、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRm 2、NO2、Me3SNおよびハロから選択される；
RX4およびRX4’は、独立して、H、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRm 2、NO2、Me3SN、ハロ、C1-6アルキル C1-6 アルコキシ(aloxy)、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、3～7員ヘテロシクリル、C5-12アリール、5～7ヘテロアリール、-CN、-NCO、-ORn、-OC(O)Rn、-OC(O)NRnRn'、-OS(O)Rn、-OS(O)2Rn、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)NRnRn'、-S(O)2NRnRn'、-OS(O)NRnRn'、-OS(O)2NRnRn'、-NRnRn'、-NRnC(O)Ro、-NRnC(O)ORo、-NRnC(O)NRoRo'、-NRnS(O)Ro、-NRnS(O)2Ro、-NRnS(O)NRoRo'、-NRnS(O)2NRoRo'、-C(O)Rn、-C(O)ORnおよび-C(O)NRnRn'から選択される；
XおよびX’は、独立して、-C(O)O*、-S(O)O-*、-C(O)-*、-C(O)NRX-*、-S(O)2NRX-*、-P(O)R’NRX-*、-S(O)NRX-*または-PO2NRX-*から選択される；
RXおよびRX’は、独立して、H、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NHNH2、ハロ、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルチオ、C3-20ヘテロアリール、C5-20アリールまたはモノ-もしくはジ-C1-8アルキルアミノから選択される；
YおよびY’は、独立して、O、SおよびN(H)から選択される；
Rx6は、独立して、C3-12アルキレン、C3-12アルケニレンまたはC3-12ヘテロアルキレンから選択される；
RX7およびRX7’は、独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5～7ヘテロアリール、-ORr、-OC(O)Rr、-OC(O)NRrRr'、-OS(O)Rr、-OS(O)2Rr、-SRr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-S(O)NRrRr'、-S(O)2NRrRr'、-OS(O)NRrRr'、-OS(O)2NRrRr'、-NRrRr'、-NRrC(O)Rs、-NRrC(O)ORs、-NRrC(O)NRsRs'、-NRrS(O)Rs、-NRrS(O)2Rs、-NRrS(O)NRsRs'、-NRrS(O)2NRsRs、-C(O)Rr、-C(O)ORsまたは-C(O)NRrRr'から選択される；
各Rr 、Rr’、RsおよびRs’は、独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-13シクロアルキル、3～7員ヘテロシクリル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C5-10アリールおよび5～7ヘテロアリールから選択される；
各RX8およびRX8’は、独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6ヘテロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C5-10アリール、5～7ヘテロアリール、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-S(O)NRmRm'、-S(O)2NRmRm'、-NRmRm'、-NRmC(O)Rm、-NRmC(O)ORn、-NRmC(O)NRnRn'、-NRmS(O)Rn、-NRmS(O)2Rn、-NRmS(O)NRnRn'、-NRmS(O)2NRnRn'、-C(O)Rm、-C(O)ORmおよび-C(O)NRmRm'から選択される；
ZaはORX12a、NRX12aRX12aまたはSRX12aから選択される；
ZbはORX13a、NRX13aRX13aまたはSRX13aから選択される；
Za’はORX12a、NRX12aRX12aまたはSRX12aから選択される；
Zb’はORX13a’、NRX13a’RX13a’またはSRX13a’から選択される；
各RX12a、RX12a’、RX13a’およびRx13a’は、独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C5-10アリール、5～7ヘテロアリール、-C(O)RX15a、-C(O)ORX15aおよび-C(O)NRX15aRX15a’から選択される；ならびに
各RX15aおよびRx15a’は、独立して、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C5-20アリール、C5-20ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクリル、3～7員ヘテロシクロアルキルおよび5～7ヘテロアリールから選択される；ならびに RX13aおよびRX14aは、所望により、それらが結合している原子に結合して、3～7員ヘテロシクリル、3～7員ヘテロシクロアルキルまたは3～7員ヘテロアリールを結合していてもよく、RX13a’およびRX14a’は、所望により、それらが結合している原子に結合して、3～7員ヘテロシクリル、3～7員ヘテロシクロアルキルまたは3～7員ヘテロアリールを形成していてもよい；ならびに
Rn、Rn’、Ro、Ro’、RpおよびRp’のそれぞれは、独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-13シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C5-10アリールおよび5～7ヘテロアリールから選択される。
更に、Rmは、独立して、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C5-20アリール、C5-20ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクリル、3～7員ヘテロシクロアルキルおよび5～7ヘテロアリールから選択される；ならびに
Rmは、更に、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C5-20アリール、C5-20ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクリル、3～7員ヘテロシクロアルキルまたは5～7ヘテロアリールにより置換されている。
更に、Rx4およびRx4’は、独立して、H、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRmRm’、NO2、Me3Sn、ハロ、C1-6アルキル C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C5-12アリール、5～7ヘテロアリール、-CN、-NCO、-ORn、-OC(O)Rn、-OC(O)NRnRn'、-OS(O)Rn、-OS(O)2Rn、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)NRnRn'、-S(O)2NRnRn'、-OS(O)NRnRn'、-OS(O)2NRnRn'、-NRnRn'、-NRnC(O)Ro、-NRnC(O)ORo、-NRnC(O)NRoRo'、-NRnS(O)Ro、-NRnS(O)2Ro、-NRnS(O)NRoRo',-NRnS(O)2NRoRo'、-C(O)Rn、-C(O)ORnおよび-C(O)NRnRn'から選択される；ならびに
RX4またはRX4’はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C5-12アリールまたは5～7ヘテロアリールであり、更に、少なくとも1つのC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C5-10アリール、5～7ヘテロアリール、-ORp、-OC(O)Rp、-OC(O)NRpRp'、-OS(O)Rp、-OS(O)2Rp、-SRp,-S(O)Rp、-S(O)2Rp、-S(O)NRpRp'、-S(O)2NRpRp'、-OS(O)NRpRp'、-OS(O)2NRpRp'、-NRpRp'、-NRpC(O)Rq、-NRpC(O)ORq、-NRpC(O)NRqRq'、-NRpS(O)Rq、-NRpS(O)2Rq、-NRpS(O)NRqRq'、-NRpS(O)2NRqRq'、-C(O)Rp、-C(O)ORpまたは-C(O)NRpRpにより置換されている。
更に、RX7およびRX7’は、独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5～7ヘテロアリール、-ORr、-OC(O)Rr、-OC(O)NRrRr'、-OS(O)Rr、-OS(O)2Rr、-SRr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-S(O)NRrRr'、-S(O)2NRrRr'、-OS(O)NRrRr'、-OS(O)2NRrRr'、-NRrRr'、-NRrC(O)Rs、-NRrC(O)ORs、-NRrC(O)NRsRs'、-NRrS(O)Rs、-NRrS(O)2Rs、-NRrS(O)NRsRs'、-NRrS(O)2NRsRs、-C(O)Rr、-C(O)ORsまたは-C(O)NRrRr'から選択される；
RX7およびRX7’は、独立して、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5～7ヘテロアリール、およびC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5～7ヘテロアリール、-ORt、-OC(O)Rt、-OC(O)NRtRt'、-OS(O)Rt、-OS(O)2Rt、-SRt、-S(O)Rt、-S(O)2Rt、-S(O)NRtRt'、-S(O)2NRtRt'、-OS(O)NRtRt'、-OS(O)2NRtRt'、-NRtRt'、-NRtC(O)Ru、-NRtC(O)ORu,-NRtC(O)NRuRu'、-NRtS(O)Ru、-NRtS(O)2Ru、-NRtS(O)NRuRu'、-NRtS(O)2NRuRu'、-C(O)Rt、-C(O)ORtまたは-C(O)NRtRt'から選択される；ならびに
Rr、Rr’、Rs、Rs’、Rt、Rt’、RuおよびRu’は、独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-13シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C5-10アリールおよび5～7ヘテロアリールから選択される。
更に、RX1およびRX1’は、独立して、Rmから選択される；ならびに
RmはC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C5-7アリールおよびC3-6ヘテロアリールから選択される。
更に、RX2、RX2’、RX3、RX3’、RX5およびRX5’は、独立して、HまたはOHから選択される。
更に、RX4およびRX4’は、独立して、Rmから選択される；ならびに
RmはC1-6アルコキシである。
更に、RX4およびRX4’は、独立して、メトキシ、エトキシおよびブトキシ-から選択されるいずれかである。
更に、YおよびY’はOである。
更に、Rx6はC3-12アルキレン、C3-12アルケニレンまたはC3-12ヘテロアルキレンであり、Rx6は-NH2、-NHRm、-NHC(O)Rm、-NHC(O)CH2-[OCH2CH2]n-RXXまたは-[CH2CH2O]n-RXXにより置換されている；
RXXはH、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NHNH2、ハロ、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルチオ、C3-20ヘテロアリール、C5-20アリールまたはモノ-もしくはジ-C1-8アルキルアミノである；ならびに
nは1～6の整数である。
更に、幾つかの実施形態においては、活性物質は、一般式XIIまたは一般式XIII：
により示されるピロロベンゾジアゼピン二量体であり、式中、
XaおよびXa’は、独立して、結合またはC1-6アルキレンから選択される；
ZX’およびZXは、独立して、水素、C1-8アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、
または-(CH2)m-OCH3から選択される；
R80、R90およびR100は、それぞれ独立して、水素、C1-8アルキル、C2-6アルケニルおよびC1-6アルコキシから選択される；ならびに
mは0～12の整数である。
ZX’およびZXは、独立して、水素および-(CH2)m-OCH3、
ら選択されるいずれかである；
R80、R90およびR100は、それぞれ独立して、水素、C1-3アルキルおよびC1-3アルコキシである；
mは1～6の整数である；ならびに
活性物質は、以下のものから選択されるいずれかである。
もう1つの態様においては、本発明は、ROR1の過剰発現に関連した疾患の予防または治療のための薬物の製造に関して、本発明の抗体-薬物コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
この場合、ROR1の過剰発現に関連した疾患または障害は癌であり、その例としては、限定的なものではないが以下のものが挙げられる：慢性リンパ球性白血病（CLL）、B細胞白血病、リンパ腫、急性骨髄性白血病（AML）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（MCL）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、びまん性大B細胞リンパ腫（DLBCL）、濾胞リンパ腫（FL）および辺縁帯リンパ腫（MZL）、乳癌、腎癌、卵巣癌、胃癌、肝癌、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、皮膚癌、膀胱癌、精巣癌、子宮癌、前立腺癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、神経芽細胞腫、脳癌、結腸癌、扁平上皮癌、黒色腫、骨髄腫、子宮頸癌、甲状腺癌、頭頸部癌ならびに副腎癌。
もう1つの態様においては、本発明は、ROR1の過剰発現に関連した疾患の予防または治療のための医薬組成物を提供し、該組成物は本発明の抗体-薬物コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む。
更に、薬学的に有効な量の化学療法剤、例えば少なくとも1つのタイプの治療用共存物質および薬学的に許容される賦形剤が追加的に含まれうる。
幾つかの実施形態においては、治療用共存物質は、ROR1の過剰発現に関連した疾患に対する予防効果、改善効果または治療効果を示す物質、ROR1の過剰発現に関連した疾患に対する治療用物質の投与の際に現れる有害作用を軽減しうる物質、あるいは免疫増強効果を示す物質と共に使用されうるが、治療用共存物質と共に使用される物質は前記のものに限定されない。これは、治療用共存物質が、治療上有用な効果を示しピロロベンゾジアゼピンの安定性を改善しピロロベンゾジアゼピンの投与の際に現れる有害作用を軽減し又は免疫を増強してピロロベンゾジアゼピンとの併用薬物の形態で適用された場合の治療効果を最大にする任意の医薬と組合せて使用されうることを意味する。
本発明のもう1つの態様においては、本発明は、本発明の抗体-薬物コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、ROR1の過剰発現に関連した疾患を治療するための有効量で投与する工程を含む、ROR1の過剰発現に関連した疾患を有する対象におけるROR1の過剰発現に関連した疾患の治療方法、および1以上の抗増殖性、細胞増殖抑制性または細胞毒性物質と混合することによる［本発明の抗体-薬物コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の］投与方法を提供する。
本発明の1つの態様においては、前記医薬組成物を患者に投与する工程を含む癌の治療方法を提供する。
本発明の抗体-薬物コンジュゲートは、標的対象における標的位置に活性物質、特にピロロベンゾジアゼピンを供給することにおける使用に適している。本発明の抗体-薬物コンジュゲートは、ピロロベンゾジアゼピン化合物の反応性に影響を及ぼしうるいずれの修飾をも含有せずいずれのリンカーをも有さない活性ピロロベンゾジアゼピンを放出する。
本明細書に記載されている抗体-薬物コンジュゲートは、前記の抗体を含むことにより、ROR1を発現する細胞に薬物を有効かつ特異的かつ選択的に送達しうる。意図される細胞毒性を示す一方でインビボ安定性を維持するように、特に、血清中および循環中でより安定となるように抗体を薬物に安定に結合させることにより、そして有効性を最大にするために癌において薬物が容易に放出されることを可能にする自己犠牲基を含むリンカー技術を用いることにより、これらのコンジュゲートは、薬物および／または毒素が標的細胞に安全に到達し、毒性を著しく低減させつつ効力を有効に示すことを可能にする薬物-リンカーリガンド系を提供する利益を示す。
図1は、本発明の一例に従い製造された抗ROR1モノクローナルファージ抗体の、ROR1抗原への結合能の分析（ELISA）の結果を示す。それぞれの抗ROR1モノクローナル抗体が細胞外ドメインROR1抗原に特異的に結合することが示されている。BCMA-Fcは陰性対照群であり、それぞれの抗ROR1モノクローナル抗体がROR1抗原のみに特異的に結合し、BCMAタンパク質またはFc（タグとして使用される）には結合しないことが示されている。 図2は、本発明の一例の抗ROR1モノクローナルファージ抗体の、細胞表面発現ROR1抗原への結合能の測定（FACS）の結果を示し、細胞表面上でROR1を発現する細胞としてJeKo-1細胞系を使用した。各抗ROR1モノクローナル抗体は、細胞表面上で発現されたROR1に特異的に結合することが示されている。 図3AおよびBは、本発明の一例に従い製造された抗ROR1 IgG抗体の、ヒトROR1抗原への結合能の分析（ELISA）の結果を示す。それぞれの抗体はヒトROR1抗原に濃度依存的に結合することが示されている。この結果は、モノクローナルファージ抗体がIgG形態に変更された後でさえもROR1への結合能が維持されることを示している。 図3AおよびBは、本発明の一例に従い製造された抗ROR1 IgG抗体の、ヒトROR1抗原への結合能の分析（ELISA）の結果を示す。それぞれの抗体はヒトROR1抗原に濃度依存的に結合することが示されている。この結果は、モノクローナルファージ抗体がIgG形態に変更された後でさえもROR1への結合能が維持されることを示している。 図4は、本発明の一例に従い製造された抗ROR1 IgG抗体の、マウスROR1抗原への結合能の分析（ELISA）の結果を示す。それぞれの抗体はマウスROR1抗原に濃度依存的に結合することが示されている。この実験により、本発明の抗ROR1抗体がマウスROR1に対する交差反応性を有することが確認された。参照群として使用した2A2抗体に関しては、それはマウスROR1に対する交差反応性を有するが、結合の度合は本発明の抗ROR1抗体と比較して比較的弱いことが判明した。 図5は、本発明の一例の抗ROR1抗体の、細胞表面発現ROR1抗原への結合能の測定（FACS）の結果を示し、ここで、ヒトROR1はCHO-ヒトROR1細胞系において人工的に過剰発現しており、ヒトROR2はCHO-ヒトROR2において過剰発現しており、マウスROR1はCHO-マウスROR1において過剰発現している。それぞれの抗体は、細胞表面上で発現されたヒトROR1に特異的に結合し、ファミリータンパク質ヒトROR2には結合しないことが示された。更に、マウスROR1が人工的に過剰発現した細胞系への結合を確認することにより、本発明の抗ROR1抗体がマウスROR1に対する種間交差反応性を有することが確認された。参照群として使用した2A2抗体に関しては、それはマウスROR1に対する交差反応性を有するが、結合の度合は本発明の抗ROR1抗体と比較して比較的弱いことが判明した。 図6は、ROR1発現陽性細胞系としてJeKo-1細胞系およびMino細胞系を使用し、ROR1陰性細胞系としてMCF7細胞系を使用した場合の、本発明の一例に従い製造された抗ROR1抗体の、細胞表面発現ROR1抗原への結合能の測定（FACS）の結果を示す。それぞれの抗体は、細胞表面上で発現されたROR1には特異的に結合するが、ROR1を発現しない細胞系であるMCF7には結合しないことが判明した。 図7は、本発明の一例に従い製造された抗ROR1抗体の、細胞表面発現ROR1抗原への結合能の測定（FACS）の結果を示す。マウス結腸癌細胞系MC38上でヒトROR1が人工的に過剰発現したMC38ヒトROR1細胞系を使用した。それぞれの抗体は、ヒトROR1過剰発現を示す細胞系に濃度依存的に結合することが判明した。 図8は、本発明の一例に従い製造された抗ROR1抗体の、種々の癌細胞系における細胞表面発現ROR1抗原への結合能の測定（FACS）の結果を示す。 図9AおよびBは、マウス腫瘍異種移植モデルにおける、本発明の一例の抗ROR1抗体の癌抑制効力の分析の結果を示す。 図10は、本発明の一例に従い製造された抗ROR1抗体の作用メカニズムの分析の結果を示す。該抗体による癌増殖の抑制は、例えば、オートファジー細胞死の誘導、癌細胞分裂の抑制、腫瘍血管新生の抑制および／または免疫細胞の活性化の形態で現れることが可能であり、抗体に応じて同じ又は異なる作用メカニズムが示されうる。図10においては、細胞死が生じたかどうかを、可能な場合には単一の作用メカニズムを用いて分析した。ROR1を発現する細胞系を本発明の抗ROR1抗体で処理した結果として、該抗体が多量体を形成し、細胞死を誘導しうることが判明した。参照群として使用した2A2抗体に関しては、多量体が形成された場合でさえも細胞死が誘導されないことが判明した。 図11aは、本発明の一例に従い製造された抗ROR1抗体-MMAEコンジュゲート（DAR4）の特性を示す図である。 図11bは、本発明の一例に従い製造された抗ROR1抗体-dPBDコンジュゲート（DAR2）の特性を示す図である。 図12は、MDA-MB-468乳癌細胞系移植マウスモデルにおける、本発明の一例に従い製造された抗ROR1抗体-dPBDコンジュゲート（DAR2）の癌抑制効力の分析の結果を示す。ROR1発現乳癌細胞系移植マウスモデルにおける癌排除において本発明の抗ROR1抗体-dPBDコンジュゲート（DAR2）が有効であることが示されている。 図13は、MDA-MB-231乳癌細胞系移植マウスモデルにおける、本発明の一例に従い製造された抗ROR1抗体-dPBDコンジュゲート（DAR2）の癌抑制効力の分析の結果を示す。ROR1発現乳癌細胞系移植マウスモデルにおける癌排除において本発明の抗ROR1抗体-dPBDコンジュゲート（DAR2）が有効であることが示されている。 図14は、HCC1187肺癌細胞系移植マウスモデルにおける、本発明の一例に従い製造された抗ROR1抗体-dPBDコンジュゲート（DAR2）の癌抑制効力の分析の結果を示す。ROR1発現肺癌細胞系移植マウスモデルにおける癌排除において本発明の抗ROR1抗体-dPBDコンジュゲート（DAR2）が有効であることが示されている。 図15は、Calu-3乳癌細胞系移植マウスモデルにおける、本発明の一例に従い製造された抗ROR1抗体-dPBDコンジュゲート（DAR2）および抗ROR1抗体-MMAEコンジュゲート（DAR4）の癌抑制効力の分析の結果を示す。ROR1発現乳癌細胞系移植マウスモデルにおける癌排除において本発明の抗ROR1抗体-dPBDコンジュゲート（DAR2）および抗ROR1抗体-MMAEコンジュゲート（DAR4）が有効であることが示されている。 図16は、JeKo-1マントル細胞リンパ腫細胞系移植マウスモデルにおける、本発明の抗ROR1抗薬物コンジュゲートの癌抑制効力の比較の結果を示す。 図17は本発明の抗ROR1抗体-dPBDコンジュゲート（DAR2）および抗ROR1抗体-MMAEコンジュゲート（DAR4）の結果を示す。ROR1発現マントル細胞リンパ腫細胞系移植マウスモデルにおける癌排除において本発明の抗ROR1抗体-dPBDコンジュゲート（DAR2）および抗ROR1抗体-MMAEコンジュゲート（DAR4）が有効であることが示されている。
本発明は、ROR1に特異的に結合しうる抗体の開発に基づく。
この節で用いられている小見出しは、説明を行う際の便宜のために用いられており、本発明はそれらに限定されない。
本開示において特に示されていない限り、本発明において用いられる科学技術用語は、当業者に通常理解されているとおりに定義されるものとする。更に、文脈に矛盾しない限り、単数形表現は複数形表現を含み、複数形表現は単数形表現を含む。
［定義］
本明細書においては以下の定義が適用される。
本明細書においては、「コンジュゲート」は、細胞毒性化合物の分子の1以上に共有結合している細胞結合性物質を意味する。この場合、「細胞結合性物質」は、生物学的標的、例えばリガンド、タンパク質、抗体、特にモノクローナル抗体、タンパク質または抗体フラグメントに対するアフィニティ（親和性）を有する分子であり、該結合性物質は、そのような生物学的に活性な化合物を生物学的標的に導くように働く。幾つかの実施形態においては、コンジュゲートは、細胞表面抗原を介して腫瘍細胞を標的化するように設計されうる。該抗原は、異常細胞型において発現される又は過剰発現される細胞表面抗原でありうる。特に、標的抗原は増殖性細胞（例えば、腫瘍細胞）においてのみ発現されうる。標的抗原は、通常は増殖性組織と正常組織との間の、発現の差異に基づいて選択されうる。本開示においては、リガンドはリンカーに結合している。
本開示においては、ポリペプチド、例えば抗原結合性フラグメント、タンパク質または抗体の「変異体」は、別のポリペプチド配列と比較して、少なくとも1つのアミノ酸残基における挿入、欠失、付加および／または置換が生じている、融合ポリペプチドを包含するポリペプチドである。更に、タンパク質変異体は、タンパク質分解切断、リン酸化または他の翻訳後修飾により修飾されたものを包含するが、開示されている抗体の生物活性、例えばROR1への結合および特異性を保持している。変異体は、本発明において開示されている抗体またはその抗原結合性フラグメントの配列に対して約99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、90%、89%、88%、87%、86%、85%、84%、83%、82%、81%または80%同一でありうる。同一性または相同性の割合（%）は以下を参照して計算されうる。
1つの例においては、ペプチド配列の同一性（%）は、例えば、100×[(同一位置)/min(TGA,TGB)]として計算可能であり、ここで、TGAおよびTGBは、TGAおよびTGBを最小にするアライメントにおけるペプチド配列AおよびBにおける残基および内部ギャップ位置の数の和である（Russellら, J. Mol Biol., 244: 332-350 (1994)）。
本開示においては、保存的アミノ酸置換は、ポリペプチドの活性または抗原性に有意に影響を及ぼさない置換を意味する。ポリペプチドは1以上の保存的置換を含みうる。非限定的な例は以下の表３に開示されている。
本開示においては、ポリペプチドの「誘導体」は、少なくとも1つの残基が別の化学的部分との結合によって化学的に修飾されているポリペプチドを意味し、挿入、欠失、付加または置換変異体とは異なる。
本開示においては、ポリペプチド、核酸および宿主細胞などに関連して用いられる「天然で見出される」なる語は、該物質が天然に存在することを意味する。
本発明による抗体により認識されるROR1（受容体チロシンキナーゼ様オーファン受容体）はRTK（受容体チロシンキナーゼ）ファミリーの膜貫通タンパク質を意味する。1つの例においては、特に細胞外ドメインが認識される。本発明の抗体により認識されるROR1は、細胞膜上に存在する又は細胞膜上に存在しない細胞外ドメインでありうる。ROR1のヒトタンパク質は937アミノ酸から構成され、ここで、そのアミノ酸配列はNCBI参照配列ID NP_005003.2であり、核酸配列はNM_005012.3である。本開示で用いられる文脈から明らかでない限り、ROR1はhROR1を示すが、本発明の抗体はマウスROR1特異的結合能をも有する。マウスROR1アミノ酸はGenBank : BAA75480.1である。
本開示においては、「同一性」は、2以上のポリペプチド配列または2以上のポリヌクレオチド配列をアライメントさせ比較することにより決定される、2以上のポリペプチドまたは2以上のポリヌクレオチドの配列類似性を意味する。そのような配列間同一性は一般に「同一性（%）」として表され、これは、比較される分子間の同じアミノ酸またはヌクレオチドの比率を意味し、比較される分子の最小分子に基づいて計算される。複数の分子の同一性を計算するために核酸またはポリペプチドをアライメントさせるために用いられうる方法は当技術分野で公知である。
本開示においては、「アフィニティ（親和性）」または［「アフィニティ」］は抗体またはその抗原結合性フラグメントと抗原との間の相互作用の強さであり、抗原のサイズ、形状および／または電荷のような抗原の特性ならびに抗体または抗原結合性フラグメントのCDR配列により決定される。アフィニティを決定するための方法は当技術分野で公知であり、以下が参考として利用されうる。
解離定数（KD）が10-6M未満である場合、抗体またはその抗原結合性フラグメントはその標的、例えば抗原に「特異的に結合する」と称される。KDが1×-8M未満である場合、抗体は「高いアフィニティ」で標的に特異的に結合する。
本開示において用いる抗体または免疫グロブリンの鎖（重鎖または軽鎖）の「抗原結合性フラグメント」は、全長鎖と比較して幾つかのアミノを欠くが抗原に特異的に結合しうる、抗体の一部を含む。このフラグメントは、それが標的抗原に特異的に結合しうる又は特異的エピトープへの結合のために他の抗体もしくは抗原結合性フラグメントと競合しうる点で、生物活性を有するとみなされうる。幾つかの実施形態では、このフラグメントは、全長軽鎖または重鎖に存在する少なくとも1つのCDRを含み、幾つかの例においては、それは短鎖重鎖および／もしくは軽鎖またはそれらの一部を含む。この生物活性フラグメントは組換えDNA技術により製造可能であり、あるいは、例えば、無傷抗体を酵素的または化学的に切断することにより製造可能である。免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントはFab、Fab、F(ab)2、scFab、dsFv、Fv、scFV、scFV-Fc、ジアボディ（二重特異性抗体）、ミニボディ、scAbおよびdAb（これらに限定されるものではない）を包含し、ヒト、マウス、ラット、ラクダまたはウサギ（これらに限定されるものではない）を含む任意の哺乳動物に由来しうる。抗体の機能的部分、例えば、本発明において開示されている1以上のCDRは共有結合により二次タンパク質または小分子化合物に連結されることが可能であり、それにより、特定の標的に対する標的化治療用物質として使用されうる。
本開示においては、「Fc」領域は、抗体のCH2ドメインおよびCH3ドメインを含む2つの重鎖フラグメントを含む。これらの2つの重鎖フラグメントは2以上のジスルフィド結合およびCH3ドメインの疎水性相互作用により互いに連結されている。
本開示においては、「Fabフラグメント」は、可変領域およびCH1のみを含む１つの重鎖および1つの軽鎖からなる。Fab分子の重鎖は別の重鎖分子とジスルフィド結合を形成することができない。scFabにおいては、Fabの2つの分子が柔軟なリンカーにより連結されている。
本開示においては、「Fab’フラグメント」は、Fabフラグメントと、更に、重鎖のCH1ドメインとCH2ドメインとの間の領域を含む。2つの分子のFab’フラグメントの、2つの重鎖の間に、ジスルフィド結合が形成されて、F(ab')2分子が形成されうる。
本開示においては、前記のとおり、「F(ab')2フラグメント」は、鎖間ジスルフィド結合を有する、CH1ドメインとCH2ドメインとの間の定常領域の一部および可変領域CH1を含む2つの重鎖および2つの軽鎖を含み、2つの重鎖の間で鎖間ジスルフィド結合が形成される。したがって、F(ab')2フラグメントは2つのFab'フラグメントからなり、2つのFab'フラグメントはそれらの間のジスルフィド結合により互いに結合されている。
本開示においては、「Fv領域」は、重鎖および軽鎖の各可変領域を含むが定常領域を含まない、抗体のフラグメントである。sdFVにおいては、重鎖と軽鎖とがジスルフィド結合により結合されている。scFcにおいては、Fvが柔軟なリンカーにより連結されている。scFv-Fcにおいては、FcがscFVに連結されている。ミニボディにおいては、CH3がscFVに連結されている。ジアボディは2つの分子のscFVを含む。
本開示においては、「一本鎖Fv」または「scFv」抗体フラグメントは抗体のVHドメインおよびVLドメインを含み、これらのドメインは単一のポリペプチド鎖内に存在する。Fvポリペプチドは、抗原結合のための標的構造をscFvが形成することを可能にするVhドメインとVLドメインとの間のポリペプチドリンカーを更に含みうる。
本開示においては、「短鎖抗体（scAb）」は、1つの軽鎖定常領域または1つの重鎖定常領域を含む単一ポリペプチド鎖であり、ここで、重鎖および軽鎖可変領域が柔軟性リンカーにより連結されている。短鎖抗体に関する言及は米国特許第5,260,203号（これを参照により本明細書に組み入れることとする）において見出されうる。
本開示においては、「ドメイン抗体（dAb）」は、重鎖の可変領域または軽鎖の可変領域のみを含む免疫学的に機能的な免疫グロブリンフラグメントである。1つの実施形態においては、2以上のVH領域がペプチドリンカーによる共有結合により連結されていて、2価ドメイン抗体を形成している。この2価ドメイン抗体の、2つのVH領域は、同じまたは異なる抗原を標的化しうる。
本開示においては、「相補性決定領域」（CDR；すなわち、CDR1、CDR2およびCDR3）は、抗原への結合に必要である、抗体の可変ドメインのアミノ酸残基を示す。各可変ドメインは、典型的には、CDR1、CDR2およびCDR3として特定される3つのCDRドメインを有する。
本開示においては、「フレームワーク領域」（FR）はCDR残基以外の可変ドメイン残基を意味する。各可変ドメインは、典型的には、FR1、FR2、FR3およびFR4として特定される4つのFRを有する。
本開示においては、「2価抗原結合性タンパク質」または「2価抗体」は2つの抗原結合部位を含む。2価抗体に含まれる２つの抗原結合部位は、同じ抗原特異性を有することが可能であり、あるいは該抗体は、異なる抗原に抗原結合部位が結合する、二重特異性抗体であることが可能である。
本開示においては、「多重特異性抗原結合性タンパク質」または「多重特異性抗体」は2以上の抗原またはエピトープを標的化する。
本開示においては、「リンカー」は、細胞毒性化合物をリガンドまたは抗体に共有結合させる化合物を意味する。幾つかの実施形態においては、PCT/US2016/063564およびPCT/US2016/063595（それらの両方の全体を、特にそれらに開示されているリンカーに関して、参照により本明細書に組み入れることとする）に開示されているリンカーが使用されうる。
本開示においては、「非置換または置換」は、置換されていなくても置換されていてもよい基を示すために用いられ、「置換（置換されている）」は、少なくとも1つの置換基を有する基に関するものであり、「置換基」は、親基に共有結合または結合している化学的部分を意味する。本発明の化合物における置換基および置換パターンは、容易に入手可能な出発物質から当技術分野で公知の技術および後記の方法によって容易に合成されうる化学的に安定な化合物が得られるように当業者により選択されうると理解される。置換基自体が2以上の基により置換されている場合、安定した構造が生じる限り、これらの複数の基は同じ炭素上または異なる炭素上に存在しうると理解される。例えば、置換基はヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ニトロ、シリル、アシル、アシルオキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OCO-CH2-O-アルキル、-OP(O)(O-アルキル)2または-CH2-OP(O)(O-アルキル)2でありうるが、これらに限定されるものではない。ある実施形態においては、本明細書中の構造式で言及されている基（例えば、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアリール基）は、所望により置換されていてもよい、すなわち、非置換である（置換されていない）または置換されている。ある実施形態においては、本明細書中の構造式で言及されている基（例えば、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはアリール基）は非置換である。
本明細書中で用いる「所望により置換されていてもよい」または「非置換または置換（されている）」なる語は、与えられた構造における1～6個の水素ラジカルを、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、ハロゲン、アルキル、ニトロ、シリル、アシル、アシルオキシ、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アミノ、アミノアルキル、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、-OCO-CH2-O-アルキル、-OP(O)(O-アルキル)2または-CH2-OP(O)(O-アルキル)2（これらに限定されるものではない）を含む特定の置換基のラジカルで置換することを意味する。好ましくは、「所望により置換されていてもよい」または「非置換または置換（されている）」なる語は、与えられた構造における1～4個の水素ラジカルを前記置換基により置換することを意味する。より好ましくは、1～3個の水素ラジカルが前記置換基により置換される。置換基は更に置換されうると理解される。
本開示においては、「ハロ」はフッ素、塩素、臭素またはヨウ素などを意味する。
本開示の或る実施形態においては、「アルキル」は、脂肪族または脂環式飽和または不飽和（不飽和、完全不飽和）炭化水素化合物の炭素原子から水素原子を除去することにより得られる1価部分である。飽和アルキルの例には、メチル、エチル、ブチル、n-ペンチル（アミル）、n-ヘキシル、n-ヘプチルなど、飽和環状アルキル基、例えばメチル、エチル、イソプロピル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、イソペンチルおよびネオペンチルなどが含まれる。
本開示の他の実施形態においては、「アルキル」なる語は、直鎖アルキル基、分岐鎖アルキル基、シクロアルキル（脂環式）基、アルキル置換シクロアルキル基およびシクロアルキル置換アルキル基を含む飽和脂肪族基を意味する。好ましい実施形態においては、直鎖または分岐鎖アルキルはその骨格内に30個以下の炭素原子（例えば、直鎖の場合はC1-30、分岐鎖の場合はC3-30）、より好ましくは20個以下の炭素原子を有する。
前記実施形態の両方において、ならびに本明細書、実施例および特許請求の範囲の全体を通じて、「アルキル」は非置換アルキル基および置換アルキル基の両方を含むと意図され、その後者は、1以上の炭化水素骨格炭素上の水素を置換する置換基を有するアルキル部分を意味し、ハロアルキル基、例えばトリフルオロメチルおよび2,2,2-トリフルオロエチルなどを包含する。
本開示においては、「アルコキシ」は-OR（ここで、Rはアルキル基である）を意味し、具体例には、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、sec-ブトキシ、イソブトキシおよびtert-ブトキシなどが含まれる。
本開示においては、「アルケニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素二重結合を有するアルキルである。不飽和アルケニル基の例としては、エテニル（ビニル、-CH=CH2）、1-プロペニル（-CH=CHCH3）、2-プロペニル、イソプロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルなどが挙げられる。
本開示においては、「アルキニル」は、少なくとも1つの炭素-炭素三重結合を有するアルキル基であり、不飽和アルキニル基の例には、エチニルおよび2-プロピニルなどが含まれる。
本開示においては、「カルボキシ」は-C(=O)OHを意味する。
本開示においては、「ホルミル」は-C(=O)Hを意味する。
本開示の或る実施形態においては、「アリール」は、芳香族化合物の芳香環原子から水素原子を除去することにより得られる1価部分を意味する。例えば、「C5-7アリール」は、芳香族化合物の芳香族環原子から水素原子を除去することにより得られる1価部分である、5～7個の環原子を有する部分であり、「C5-10アリール」は、芳香族化合物の芳香族環原子から水素原子を除去することにより得られる1価部分である、5～10個の環原子を有する部分である。ここで、接頭辞（C5-7、C5-10など）は、それらが炭素原子であるかヘテロ原子であるかに無関係に、環原子の数または環原子の数の範囲を示す。例えば、「C5-6アリール」は、5個または6個の環原子を有するアリール基を意味する。ここで、環原子は「カルボアリール基」の場合のように、全炭素原子でありうる。カルボアリール基の例には、ベンゼン、ナフタレン、アズレン、アントラセン、フェナントレン、ナフタセンおよびピレンに由来するものが含まれるが、これらに限定されるものではない。少なくとも1つが芳香族環である縮合環を含むアリール基の例には、インダン、インデン、イソインデン、テトラリン、アセナフテン、フルオレン、フェナレン、アセフェナントレンおよびアセアントレンに由来する基が含まれるが、これらに限定されるものではない。あるいは、環原子は、「ヘテロアリール基」の場合のように、1以上のヘテロ原子を含有しうる。
本開示の他の実施形態においては、本明細書中で用いる「アリール」は、環の各原子が炭素である、置換または非置換単環芳香族基を包含する。好ましくは、環は5～7員環、より好ましくは6員環である。「アリール」なる語はまた、2以上の炭素が2つの隣接環と共通であり該環の少なくとも1つが芳香族である、2以上の環式環を有する多環式環系を包含し、例えば、他の環式環はシクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび／またはヘテロシクリルでありうる。アリール基には、ベンゼン、ナフタレン、フェナントレン、フェノール、アニリンなどが含まれる。
本開示においては、「ヘテロアリール」は、1以上のヘテロ原子を含有するアリール、例えばピリジン、ピリミジン、ベンゾチオフェン、フリル、ジオキソラニル、ピロリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル、より詳細にはベンゾフラン、イソベンゾフラン、インドール、イソインドール、インドリジン、インドリン、イソインドリン、プリン（アデニンまたはグアニン）、ベンゾイミダゾール、インダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾジオキソール、ベンゾフラン、ベンゾトリアゾール、ベンゾチオフラン、ベンゾチアゾール、2つの縮合環を有するC9ヘテロアリールであってベンゾチアゾールに由来するもの、クロメン、イソクロマン、クロマン、イソクロマン、ベンゾジオキサン、キノリン、イソキノリン、キノリジン、ベンゾオキサジン、ベンゾジアジン、ピリドピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、フタラジン、ナフチリジン、2つの縮合環を有するC10ヘテロアリールであってプテリジンに由来するもの、2つの縮合環を有するC11ヘテロアリールであってベンゾジアゼピンに由来するもの、カルバゾール、ジベンゾフラン、ジベンゾチオフェン、カルボリン、ピリミジン、3つの縮合環を有するC13ヘテロアリールであってピリドインドールに由来するもの、アクリジン、キサンテン、チオキサンテン、フェノキサチイン、フェナジン、フェノキサジン、フェノチアジン、チアントレン、フェナントリジン、フェナントロリン、および3つの縮合環を有するC14ヘテロアリールであってフェナジンに由来するものを意味する。
本開示においては、「シクロアルキル」は、シクロアルキル基であるアルキル基を意味し、環式炭化水素化合物の脂環式環原子から水素原子を除去することにより得られる1価部分を意味する。シクロアルキル基の例には、以下に由来するものが含まれるが、これらに限定されるものではない：
飽和単環炭化水素化合物、例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、メチルシクロプロパン、ジメチルシクロプロパン、メチルシクロブタン、ジメチルシクロブタン、メチルシクロペンタン、ジメチルシクロペンタンおよびメチルシクロヘキサン；または
不飽和単環炭化水素化合物、例えばシクロプロペン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、メチルシクロプロペン、ジメチルシクロプロペン、メチルシクロブテン、ジメチルシクロブテン、メチルシクロペンテン、ジメチルシクロペンテンおよびメチルシクロヘキセン；ならびに飽和複素環式炭化水素化合物：ノルカラン、ノルフェネンおよびノルボルネン。
本開示においては、「ヘテロシクリル」は、複素環式化合物の環原子から水素原子を除去することにより得られる1価部分を意味する。
本開示においては、接頭辞（例えば、C1-12、C3-8など）は、それらが炭素原子であるかヘテロ原子であるかに無関係に、環原子の数または環原子の数の範囲を示す。例えば、本明細書中で用いる「C3-6ヘテロシクリル」なる語は、3～6個の環原子を有するヘテロシクリル基を意味する。
単環ヘテロシクリル基の例には、以下に由来するものが含まれるが、それらに限定されるものではない：
1N：アジリジン、アゼチジン、ピロリジン、ピロリン、2H-または3H-ピロール、ピペリジン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、アゼピン；
2N：イミダゾリジン、ピラゾリジン、イミダゾリン、ピラゾリン、ピペラジン；
1O：オキシラン、オキセタン、オキソラン、オキソール、オキサン、ジヒドロピラン、ピラン、オキセピン；
2O：ジオキソラン、ジオキサンおよびジオキサン；
3O：トリオキサン；
1N1O：テトラヒドロオキサゾール、ジヒドロオキサゾール、テトラヒドロイソオキサゾール、ジヒドロイソオキサゾール、モルホリン、テトラヒドロオキサジン、ジヒドロオキサジン；
1S：チイラン、チエタン、チオラン、チアン、チエパン；
1N1S：チアゾリン、チアゾリジン、チオモルホリン；
2N1O：オキサジアジン；
1O1S：オキサチオール、オキサチアン；および
1N1O1S：オキサチアジン。
本開示においては、「プロドラッグ」は、インビボ生理的条件（例えば、酵素的酸化、還元および／または加水分解）において、酵素または胃酸の作用により、直接的または間接的にピロロベンゾジアゼピン薬物に変換されうる化合物を意味する。
本開示においては、「薬学的に許容される塩」は、薬学的に許容される遊離酸により形成される酸付加塩であることが可能であり、ここで、遊離酸は有機酸または無機酸である。
有機酸には、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、ギ酸、プロピオン酸、シュウ酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、グルコン酸、メタンスルホン酸、グリコール酸、コハク酸、グルタミン酸およびアスパラギン酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。また、無機酸には、塩酸、臭素酸、硫酸およびリン酸が含まれるが、これらに限定されるものではない。
例えば、化合物が、アニオンである又は陰イオンでありうる（例えば、-COOHは-COO-でありうる）官能基を有する場合、塩を形成させるために適切なカチオンが使用されうる。適切な無機カチオンの例には、Na+およびK+、アルカリ土類カチオン、例えばCa2+およびMg2+、他のカチオン、例えばAl3+が含まれるが、これらに限定されるものではない。適切な有機カチオンの例には、アンモニウムイオン（すなわち、NH4 +）、および置換アンモニウムイオン（例えば、NH3R+、NH2R2 +、NHR3 +、NR4 +）が含まれるが、これらに限定されるものではない。
適切な置換アンモニウムイオンの幾つかの例は以下のものに由来する：エチルアミン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、トリエチルアミン、ブチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、ベンジルアミン、フェニルベンジルアミン、コリン、メグルミンおよびトロメタミン、ならびにアミノ酸、例えばリジンおよびアルギニン。典型的な第4級アンモニウムイオンの一例はN(CH3)4+である。
化合物が、カチオンまたは陽イオンでありうる（例えば、-NH2は-NH3 +でありうる）官能基を有する場合、適切なアニオンと共に塩が形成されうる。適切な無機アニオンの例には、以下の無機酸に由来するものが含まれるが、それらに限定されるものではない：塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硫酸、硝酸、亜硝酸、リン酸および亜リン酸。
適切な有機アニオンの例には、例えば以下の有機酸に由来するものが含まれるが、それらに限定されるものではない：2-アセトキシ安息香酸、酢酸、アスコルビン酸、アスパラギン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、桂皮酸、クエン酸、ジスルホン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルタロン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシマレイン酸、ヒドロキシナフタレンカルボン酸、イセチオン酸、乳酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、粘液酸（mucilous acid）、オレイン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パミ酸（pamic acid）、パントテン酸、フェニル酢酸、フェニルスルホン酸、プロピオン酸、ピルビン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、スルファニル酸および酒石酸など。適切な多量体有機アニオンの例には、以下の多量体酸に由来するものが含まれるが、それらに限定されるものではない：タンニン酸、カルボキシメチルセルロースなど。
本開示においては、「溶媒和物」は、本発明の化合物と溶媒分子（その例には、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸、エタノールアミンが含まれるが、これらに限定されるものではない）との分子複合体、またはそれらの混合溶媒に結合した本発明の化合物を意味する。
活性化合物に対応する溶媒和物を製造し、精製し、および／または取り扱うことが簡便である又は望ましいかもしれない。本明細書においては、「溶媒和物」なる語は、その通常の意味で、溶質（例えば、活性化合物および活性化合物の塩）および溶媒の複合体を示すものとして用いられる。溶媒が水である場合、溶媒和物は、例えば一水和物、二水和物または三水和物などのような水和物と簡便に呼称されうる。
本開示においては、「有効量」または「有効的治療量」は、（投与量、投与期間および手段に関して）目的の治療効果を達成するために必要な用量を意味する。有効量は、最小の治療効果を対象にもたらすのに必要な活性物質の最小量であり、毒性用量より少ない。例えば、投与量は、患者あたり約100ng～約100mg/kgの範囲、より典型的には約1μg/kg～約10mg/kgの範囲でありうる。活性化合物が塩、エステル、アミドまたはプロドラッグなどである場合、投与量は親化合物に基づいて計算され、したがって、使用される実際の質量は比例的に増加する。本発明のピロロベンゾジアゼピン化合物は、単位剤形当たり0.1mg～3000mg、1mg～2000mg、または10mg～1000mgの有効成分を含むように製剤化（処方）されうるが、それらに限定されるものではない。
有効成分は、約0.05μM～100μM、1μM～50μM、または5μM～30μMの活性化合物のピーク血漿濃度を得るように投与される。例えば、生理食塩水中の0.1 w/v %～5 w/v %の有効成分の溶液が、所望により、静脈内注射により投与されうる。
医薬組成物中の活性化合物の濃度は薬物の吸収、不活性化および排泄速度ならびに当業者に公知の他の要因により決定されうる。投与量は症状または疾患の重症度によって異なりうる。更に、与えられた患者に対する投与の量および方法は、患者の症状／疾患の度合、必要性、年齢、および薬物に対する反応性などを全般的に考慮して、投与監督者の専門的判断に従い調整されうる。本発明において記載されている濃度の範囲は単なる例示に過ぎず、特許請求されていうる組成物の提示具体例に本発明を限定することを意図するものではない。更に、有効成分は1回の投与で投与可能であり、あるいは複数回の投与にわたって、より少ない用量が投与されうる。
抗体または抗原結合性フラグメント
本発明は、ROR1タンパク質の細胞外ドメインに特異的に結合する抗体を開示する。本開示に開示されているとおり、本発明の抗体は、6つの相補性決定領域または範囲（CDR）を含むポリペプチドである。
幾つかの例においては、CDRは「フレームワーク」領域に含まれ、フレームワークは、CDRが適切な抗原結合特性を有しうるようにCDRを配向する。
本発明の抗体は、ヒトおよびマウス由来ROR1の細胞外ドメインに特異的に結合し、単離された形態の細胞外ドメインまたは細胞表面で発現されたROR1の細胞外ドメインに特異的に結合しうる。
本発明において開示されている抗体はROR1、特にヒトROR1およびマウスROR1に結合する。本開示に開示されている抗体は、ヒトもしくはマウス由来のROR1細胞外ドメインまたは細胞表面で発現されるROR1に特異的に結合可能であり、ROR1を標的化する標的化癌治療に有用でありうる。例えば、本発明の抗体は抗癌薬に結合され、特定の癌の治療に使用されうる。
更に、該抗体はマウスROR1に結合するため、マウス試験においてオンターゲット毒性が検証可能であり、マウスROR1を過剰発現するマウス癌細胞系を使用する同系モデルによりインビボ有効性が検証可能である。したがって、該抗体は、ROR1に関連した種々の薬物の開発において有用でありうる。
該抗体には、限定的なものではないが、モノクローナル抗体、二重特異性抗体、二重抗体、多重特異性抗体、多重抗体、ミニボディ、ドメイン抗体、抗体模倣物（または合成抗体）、キメラ抗体または抗体融合物（または抗体コンジュゲート）およびそれらのフラグメントが含まれることが可能であり、本明細書に開示されている抗体の種々の形態が含まれる。
幾つかの実施形態においては、本発明において開示されている抗体の抗体フラグメントには、Fab、Fab'、F(ab')2、scFab、Fv、dsFv、scFV、scFV-Fc、ミニボディ、ジアボディ、scAbまたはdAbが含まれうる。
幾つかの実施形態においては、本発明において開示されている抗体は、表2aおよび表2bに開示されている可変領域を含む軽鎖のみまたは重鎖のみのポリペプチドからなりうる。
本発明において開示されている1つの抗体は、本発明において開示されている別の抗体と特定の領域または配列を共有しうる。幾つかの実施形態においては、それは抗体または抗原結合性フラグメントの定常領域を共有しうる。幾つかの実施形態においては、それはFc領域を共有しうる。幾つかの実施形態においては、それは可変領域のフレームを共有しうる。
幾つかの実施形態においては、該抗体は、天然に存在する抗体の典型的な構造を有する。ラクダ科動物は単一重鎖からなる抗体を産生するが、この抗体の構造単位は一般に四量体ポリペプチドを含み、ここで、該四量体は、異なる2つのポリペプチド鎖からなる2つのポリペプチド鎖体のペアを含む。典型的な抗体においては、ポリペプチド鎖体の、1つのペアは、1つの全長軽鎖（約25kDa）および1つの全長重鎖（約50～70kDa）を含む。各鎖は特徴的なフォールディングパターンを示し、約90～110アミノ酸からなる幾つかの免疫グロブリンドメインからなる。これらのドメインは、抗体ポリペプチドを構成する基本単位である。各鎖のアミノ末端部分は、典型的には、抗原を認識する可変領域またはV領域と称される部分を含む。カルボキシ末端部分はアミノ末端よりも進化的に保存されており、定常領域またはC領域と称される部分を含む。ヒト軽鎖は一般にカッパ（K）またはラムダ（λ）軽鎖として分類され、これらは、それぞれ、1つの可変領域および1つの定常領域を含む。
重鎖は、典型的には、ミュー（μ）、デルタ（δ）、ガンマ（γ）、アルファ（α）またはイプシロン（ε）鎖として分類され、これらは、それぞれ、IgM、IgD、IgG、IgAおよびIgEアイソタイプとして定義される。IgGは、IgG1、IgG2、IgG3およびIgG4（これらに限定されるものではない）を含む多数のサブタイプを有する。IgMサブタイプには、IgMおよびIgM2が含まれる。IgAサブタイプには、IgA1およびIgA2が含まれる。ヒトにおいては、IgAおよびIgDアイソタイプは4つの重鎖および4つの軽鎖を含む。
IgGおよびIgEアイソタイプは2つの重鎖および2つの軽鎖を含み、IgMアイソタイプは5つの重鎖および5つの軽鎖を含む。重鎖定常領域は、典型的には、エフェクター機能を示す少なくとも1つのドメインを含む。重鎖定常領域ドメインの数はアイソタイプによって異なる。例えば、IgG重鎖は、それぞれ、CH1、CH2、およびCH3として公知の3つのC領域ドメインを含む。本発明において開示されている抗体はこれらのアイソタイプおよびサブタイプの任意の1つでありうる。幾つかの実施形態においては、該抗体はIgG1、IgG2a、IgG2b、IgG3またはIgG4サブタイプである。幾つかの実施形態においては、本発明の抗体はIgG1またはIgG2型である。もう1つの実施形態においては、本発明の抗体はIgG1型である。
本発明の重鎖可変領域および軽鎖可変領域はヒト定常領域の少なくとも一部に連結されうる。定常領域の選択は、抗体依存性細胞性細胞傷害性、抗体依存性細胞食作用および／または補体依存性細胞傷害性が要求されるか否かによって部分的に決定されうる。例えば、ヒトアイソタイプIgG1およびIgG3は補体依存性細胞傷害性を有し、ヒトアイソタイプIgG2およびIgG4はこの細胞傷害性を有さない。また、ヒトIgG1およびIgG3はヒトIgG2およびIgG4の場合より強力な細胞性エフェクター機能を誘導する。軽鎖定常領域はラムダまたはカッパでありうる。
幾つかの実施形態においては、該抗体はヒト抗体であることが可能であり、重鎖定常領域はIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4型でありうる。幾つかの実施形態においては、本発明の抗体はIgG1またはIgG2型である。
幾つかの実施形態においては、抗体はヒト抗体であり、マウスROR1を特異的に認識する。
全長軽鎖および重鎖においては、可変領域と定常領域とは、約12アミノ酸長以上である領域「J」により連結されており、重鎖は約10アミノ酸以上の「D」領域を含む。例えば、Fundamental Immunology, 2nd ed., Ch. 7 (Paul, W.編) 1989, New York: Raven Pressを参照されたい。典型的には、抗体の軽鎖／重鎖ペアの可変領域は抗原結合部位を形成する。
免疫グロブリン鎖の可変領域は一般に同じ全体構造を有し、「相補性決定部位または領域またはドメイン」またはCDR（相補性決定領域）と称される3つの超可変領域により連結された比較的保存されたフレームワーク領域（FR）を含む。重鎖／軽鎖ペアを含む各鎖に由来する可変領域のCDRは、典型的には、フレームワーク領域により整列されていて、標的タンパク質（ROR1）の特定のエピトープに特異的に結合する構造を形成している。天然に存在する軽鎖および重鎖領域のこれらの因子は、典型的には、N末端からC末端へと以下の順に含まれる：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3およびFR4。各可変領域に対応するアミノ酸配列の位置はカバト（Kabat）により決定されうる。各定義により決定されたCDRは、互いに比較された場合、重複するサブセットである可能性があり、あるいは1つのサブセットが別のサブセットを含むサブセットである可能性がある。しかし、本開示においては、前記方法のそれぞれにより定義される全てのCDRが本発明の範囲内に含まれる。当業者であれば、抗体の可変領域配列が与えられたら、前記の定義に従いCDR配列を容易に選択することが容易に可能であろう。
本発明の幾つかの実施形態による抗体または抗原結合性フラグメントの重鎖および軽鎖可変領域に含まれうるCDR配列は、それぞれ、表1a～表1fに開示されている。
本発明の幾つかの実施形態における、前記の軽鎖および重鎖CDR配列を含む抗体または抗原結合性フラグメントの重鎖および軽鎖可変領域配列は、それぞれ、以下の表2aおよび表2bに開示されている。
幾つかの実施形態においては、前記の表1aから表1fに開示されているそれぞれの軽鎖可変領域のCDRおよびそれぞれの重鎖可変領域のCDRは自由に組合されうる。
幾つかの実施形態においては、表2aおよび表2bに開示されている重鎖および軽鎖可変領域は種々の形態の抗体の製造のために自由に組合されることが可能であり、例えば、単一抗体、例えばScFVまたはドメイン抗体または全長抗体が形成されうる。
本発明において開示されている重鎖および軽鎖可変領域のそれぞれは種々の標的重鎖および軽鎖定常領域に結合して、無傷抗体のそれぞれ重鎖および軽鎖を形成しうる。更に、定常領域に結合したそれぞれの重鎖および軽鎖配列が更に組合されて、無傷抗体構造を形成しうる。
本発明の抗体の重鎖または軽鎖の任意の可変領域は定常領域の少なくとも一部に連結されうる。定常領域は、抗体依存性細胞性細胞傷害性、抗体依存性細胞食作用および／または補体依存性細胞傷害性などが要求されるかどうかに従い選択されうる。
前記の定常領域のうち適切なものはどのようなものであっても目的に応じて使用可能であり、例えばヒトまたはマウス由来の定常領域が使用されうる。幾つかの実施形態においては、配列番号91により表されるヒト重鎖定常領域IgG1が使用される。幾つかの実施形態においては、配列番号93により表されるヒトラムダ領域が軽鎖定常領域として使用される。
本発明において開示されている任意の可変領域が定常領域に結合して重鎖配列および軽鎖配列を形成しうる。幾つかの実施形態においては、本発明において開示されている重鎖可変領域は、配列番号59～66、100および101により表されるヒトIgG1定常領域に連結されうる。幾つかの実施形態においては、本発明において開示されている軽鎖可変領域はヒトラムダ定常領域に連結可能であり、これらは、それぞれ、配列番号67～74により表される。本発明の軽鎖および重鎖は種々の組合せで組合されて、2つの軽鎖および2つの重鎖を含む無傷抗体を形成しうる。
しかし、本発明において開示されている可変領域と組合されうるこれらの定常領域配列は例示的であると意図され、IgG1重鎖定常領域、IgG3もしくはIgG4重鎖定常領域、任意のカッパもしくはラムダ軽鎖定常領域、または他の可変領域であって安定性、発現、製造可能性などのような目的の特性を得るために修飾されたものを含む他の可変領域が使用されうると当業者に認識されるであろう。
本発明はまた、本発明において開示されている1以上の核酸配列に対して実質的な配列同一性を有する1以上の核酸配列を含む。実質的な同一性は、該核酸によりコードされる抗体または抗原結合性フラグメントが、配列変異の存在下でさえも、本開示で開示されている効果を維持していることを意味する。幾つかの実施形態においては、配列は、表2aに開示されている重鎖可変領域に対して約90%、95%または99%の同一性を有する。幾つかの実施形態においては、配列は、表2bに開示されている軽鎖可変領域に対して約90%、95%または99%の同一性を有する。例えば、本開示に開示されている抗体または抗原結合性フラグメントに対して90%、95%または99%の同一性を示す変異体の場合、変異は、CDRに存在するのではなく、可変領域のフレームワークに存在する。
幾つかの実施形態においては、本発明において開示されている抗体またはそのフラグメントをコードする核酸は、本開示に開示されているCDR、CDRを含む可変領域、および可変領域と定常領域とを含む全長抗体をコードする核酸である。アミノ酸配列が決定されたら、公知の逆転写プログラムを使用し、コドン使用頻度などを考慮して、核酸配列が容易に決定されうる。ヒトIgG1をコードする重鎖定常領域の核酸配列の一例は配列番号92により表されうる。ヒトラムダをコードする軽鎖定常領域の核酸配列の一例は配列番号94または95により表されうる。前記定常領域核酸を含む全長重鎖の核酸配列の具体例は配列番号75～82、102および103（ヒトIgG1定常領域を含む重鎖）により表されることが可能であり、全長軽鎖の核酸配列の具体例は配列番号83～90（ヒトラムダ定常領域を含む軽鎖）でありうる。
更に、表1a～表1fのCDR配列ならびに表2aおよび表2bの可変領域をコードする核酸配列が含まれる。これらの核酸は、前記に開示されている全長抗体をコードする核酸配列に含まれており、個別には示されていない。当業者は、本開示に開示されているCDRおよび可変領域のタンパク質配列に基づいて、配列番号75～90から、それらをコードする核酸配列を容易に特定しうるであろう。
本発明は更に、本発明に開示されている少なくとも1つの核酸に対する実質的な配列同一性を有する少なくとも1つの核酸配列を含む。実質的な同一性は、核酸変異が保存的置換を引き起こす場合であっても、あるいは核酸の変異がアミノ酸置換を伴わないアミノ酸変異を核酸変異が引き起こす場合であっても、該核酸によりコードされる抗体または抗原結合フラグメントが、本開示に開示されている効果を維持していることを意味する。
抗原に対する抗体の特異性およびアフィニティ
本発明の抗体または抗原結合性フラグメントは、抗体治療用物質または診断剤としての使用に適したアフィニティ、および特にROR1抗原のECDに対する特異性を有する。1つの実施形態においては、表6によれば、凝集体に対するアフィニティはKD < 1.0×10-9Mであり、もう1つの実施形態においては、KD < 1.0×10-10Mである。そのようなアフィニティを有する本発明の抗体または抗原結合性フラグメントは、より低いアフィニティ、例えば10-8Mまたは10-9Mを有する抗体と比較して、少ない用量で投与可能であるという利点を有する。抗体は前記のものに限定されないが、記載されているものは、皮下注射のようなより簡便な投与方法によって十分な有効性が得られうるため、大きな臨床的利点を有する。
抗体の可変領域
本発明は、前記の表2aおよび表2bに開示されている重鎖および軽鎖の可変領域を含む。更に、本発明は、軽鎖および重鎖可変領域（および対応する核酸配列）の免疫学的機能性フラグメント、誘導体、突然変異タンパク質および変異体を含む抗体を含む。本発明の重鎖および軽鎖の可変領域が種々の様態で組合されている抗体は「VHx/VLy」として表示可能であり、ここで、「x」は重鎖可変領域配列番号であり、「y」は軽鎖に対応する。一例においては、可変領域は以下の組合せを含みうる：VH43/VL51、VH43/VL52、VH43/VL53、VH43/VL54、VH43/VL55、VH43/VL56、VH43/VL57、VH43/VL58、VH44/VL51、VH44/VL52、VH44/VL53、VH44/VL54、VH44/VL55、VH44/VL56、VH44/VL57、VH44/VL58、VH45/VL51、VH45/VL52、VH45/VL53、VH45/VL54、VH45/VL55、VH45/VL56、VH45/VL57、VH45/VL58、VH46/VL51、VH46/VL52、VH46/VL53、VH46/VL54、VH46/VL55、VH46/VL56、VH46/VL57、VH46/VL58、VH47/VL51、VH47/VL52、VH47/VL53、VH47/VL54、VH47/VL55、VH47/VL56、VH47/VL57、VH47/VL58、VH48/VL51、VH48/VL52、VH48/VL53、VH48/VL54、VH48/VL55、VH48/VL56、VH48/VL57、VH48/VL58、VH49/VL51、VH49/VL52、VH49/VL53、VH49/VL54、VH49/VL55、VH49/VL56、VH49/VL57、VH49/VL58、VH50/VL51、VH50/VL52、VH50/VL53、VH50/VL54、VH50/VL55、VH50/VL56、VH50/VL57、VH50/VL58、VH98/VL51、VH98/VL52、VH98/VL53、VH98/VL54、VH98/VL55、VH98/VL56、VH98/VL57、VH98/VL58、VH99/VL51、VH99/VL52、VH99/VL53、VH99/VL54、VH99/VL55、VH99/VL56、VH99/VL57またはVH99/VL58。
抗体の種々の他の形態
本発明において開示されている抗体はまた、本発明において開示されている抗体の変異体である。例えば、抗原の一部は、前記で開示されている重鎖、軽鎖、可変領域またはCDR配列の残基の1以上における保存的アミノ酸置換を含む。保存的アミノ酸置換は、ポリペプチドの活性またはその抗原性に実質的に影響を及ぼさない置換を意味する。幾つかの実施形態においては、保存的アミノ酸置換は、以下のアミノ酸分類における同じ範疇に含まれる別の残基による置換を意味する。天然に存在するアミノ酸は、側鎖特性の共通の特性に基づいて以下のとおりに分類されうる：1）疎水性：ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile；2）中性、親水性：Cys、Ser、Thr、Asn、Gln；3）酸性：Asp、Glu；4）塩基性：His、Lys、Arg；5）鎖の方向に影響を及ぼす残基：Gly、Pro；および6）芳香族：Trp、Tyr、Phe。保存的アミノ酸置換はまた、天然に存在しないアミノ酸残基、例えばペプチド模倣体を含むことが可能であり、この残基は、典型的には、細胞によってではなく、化学合成によって導入される。
保存的アミノ酸置換の非限定的な例を表3に示すが、それらに限定されるものではない。
非保存的置換には、前記分類における他の範疇に属する残基による置換が含まれる。そのような置換は、ヒト抗体と相同である抗体の領域またはその非相同領域に施されうる。
抗体の製造
本開示においては、非ヒト抗体は、例えば任意の抗体産生動物、例えばマウス、ラット、ラット、ウサギ、ヤギ、ロバまたは非ヒト霊長類（例えばサル、例えばカニクイザルまたはアカゲザル）もしくは類人猿（例えば、チンパンジー）に由来しうる。非ヒト抗体は、当技術分野で公知の方法を用いて動物を免疫化することにより製造されうる。抗体はポリクローナルまたはモノクローナルであることが可能であり、あるいは組換えDNAの発現により細胞宿主内で合成されうる。完全ヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン遺伝子座を含む形質転換動物に抗原を投与することにより、またはヒト抗体レパートリーを発現するファージディスプレイライブラリーを抗原で処理し、ついで標的抗体を選択することにより製造されうる。
モノクローナル抗体（mAb）は、通常のモノクローナル抗体法、例えば、文献における標準的な体細胞ハイブリダイゼーション法を用いて製造されうる（KohlerおよびMilstein, 1975, Nature 256:495を参照されたい）。
本発明において開示されている一本鎖抗体は、アミノ酸架橋（短いペプチドリンカー）を使用して重鎖および軽鎖可変ドメイン（Fv領域）フラグメントを連結することにより製造されうる。本発明において開示されている一本鎖抗体には、表1a～表1fに列挙されている重鎖および軽鎖可変領域ドメインまたは表1a～表1fに開示されるCDRの組合せを含むscFvが含まれるが、これらに限定されるものではない。
また、本発明において開示されている抗体は、サブタイプスイッチングにより、異なるサブタイプ抗体へと修飾されうる。したがって、IgG抗体は例えばIgM抗体に由来することが可能であり、その逆も可能である。
したがって、本発明において開示されている抗体には、例えば、標的アイソタイプ（例えば、IgA、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgEおよびIgD）にスイッチングされた本発明の可変ドメイン組合せ抗体が含まれる。
抗体発現のための方法
本発明は更に、前記の少なくとも1つのポリヌクレオチドを含むプラスミド、発現ベクターおよび転写または発現カセットの形態の発現系および構築物；そのような発現系または構築物を含む宿主細胞；ならびに該発現系または宿主細胞を使用する、抗体の製造方法に関する。
本発明において開示されている抗体はハイブリドーマ細胞系またはハイブリドーマ以外の細胞系において発現されうる。哺乳類宿主細胞、昆虫宿主細胞または微生物宿主細胞を形質転換するために、抗体をコードする発現構築物が使用されうる。プラスミドのような構築物は、前記のとおりに、ポリヌクレオチドを宿主細胞内に導入するための種々の公知方法のいずれかを用いて製造されうる。具体的な方法は宿主細胞の種類によって異なりうる。異種ポリヌクレオチドを哺乳類細胞内に導入するための方法は当技術分野で広く知られており、例えばデキストラン媒介性導入、リン酸カルシウム沈殿、ポリブレン媒介性導入、プロトプラスト融合、電気泳動、リポソームを使用する導入ポリヌクレオチドのカプセル化、核酸と正荷電脂質との混合、および核内へのDNAの直接マイクロインジェクションを包含するが、これらに限定されるものではない。
療法および治療目的でのヒトROR1抗体の使用
癌においては、ROR1は癌患者の予後不良に関連しており、転移にも影響を及ぼすと報告されている。ROR1は、B細胞白血病、リンパ腫、急性骨髄性白血病（AML）、バーキットリンパ腫、慢性リンパ球性白血病（CLL）、マントル細胞リンパ腫（MCL）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、びまん性大B細胞リンパ腫（DLBCL）、濾胞リンパ腫（FL）および辺縁帯リンパ腫（MZL）などのような血液悪性疾患だけでなく、乳癌、腎癌、卵巣癌、胃癌、肝癌、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、皮膚癌、膀胱癌、精巣癌、子宮癌、前立腺癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、神経芽細胞腫、脳癌、結腸癌、扁平上皮癌、黒色腫、骨髄腫、子宮頸癌、甲状腺癌、頭頸部癌および副腎癌などを含む固形癌においても過剰発現する。抗癌抗体療法の場合、例えば、本開示に記載されているとおり、ROR1抗体は抗体単独の形態で使用可能であり、あるいはROR1を過剰発現する癌細胞を除去するための種々の細胞毒性物質に結合した形態で使用されうる。したがって、ROR1に結合する抗体は、単独で、または抗癌化学療法剤、細胞毒性剤もしくは放射性物質に結合させて使用可能であり、あるいは例えば、抗癌標的を標的化するためのCAR-T細胞のような細胞治療剤として具体化可能であり、それにより、本発明において開示されている抗体に由来する治療用物質をROR1発現細胞へと導く標的化治療用物質として使用されうる。
治療方法：医薬製剤および投与経路
抗体、抗体薬物コンジュゲートまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を使用する治療方法も提供する。ある実施形態においては、該抗体、抗体薬物コンジュゲートまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を患者に投与する。該抗体、抗体薬物コンジュゲートまたはそれらの薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物は、癌細胞の表面上で発現されるヒトROR1に結合し、それにより、癌細胞の転移を抑制する。幾つかの実施形態においては、細胞毒性剤に結合した形態の抗体が、癌細胞の表面上で発現されたヒトROR1に結合して、該細胞毒性剤を癌細胞へと特異的に送達して、癌細胞の細胞死を誘導する。幾つかの実施形態においては、同じまたは異なる標的に特異的な抗体の形態の抗体が、癌細胞の表面上で発現されたヒトROR1に結合し、それにより、癌細胞に対する多重特異性抗体の特異性を増強し、または免疫細胞のような他のタイプの細胞への癌細胞の結合を誘導し、癌細胞の死を誘導する。ある実施形態においては、該抗体はCAR-T細胞のような細胞治療剤の表面上で発現されて、ヒトROR1に結合し、それにより、該細胞治療剤を癌細胞へと特異的に送達して、それらの死を誘導する。
治療的有効量の該抗体薬物コンジュゲートと薬学的に許容される希釈剤、担体、可溶化剤、乳化剤、保存剤および／または補助剤とを含む医薬組成物も提供する。また、例えば、そのような医薬組成物を投与することによる癌患者の治療方法が含まれる。「患者」なる語はヒト患者を含む。
医薬組成物は、薬学的に許容される担体を含みうる。ここで、担体は賦形剤、希釈剤またはアジュバントを意味する。担体は、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アカシアゴム、アルギナート、ゼラチン、リン酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、セルロース、メチルセルロース、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、水、塩類液、PBSおよび他の緩衝溶液、メチルヒドロキシベンゾアート、プロピルヒドロキシベンゾアート、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよびミネラルオイルからなる群から選択されうる。該組成物は充填剤、抗凝固剤、滑沢剤、湿潤剤、香味剤、乳化剤、保存剤またはそれらの組合せを含みうる。
医薬組成物は、公知方法に従い、任意の剤形として製剤化（処方）されうる。該組成物は、経口投与用製剤（例えば、散剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、丸剤または顆粒剤）または非経口投与用製剤（例えば、注射剤）に製剤化されうる。更に、該組成物は全身または局所製剤として製造されうる。
医薬組成物は、抗体コンジュゲート、その抗原結合性フラグメント、抗癌剤またはこれらの組合せを有効量で含みうる。「有効量」なる語は、予防または治療を要する個体に投与された場合に予防効果または治療効果を示すのに十分な量を意味する。有効量は、細胞または個体に応じて当業者によって適切に選択され、疾患の重症度、患者の年齢、体重、健康状態、性別、薬物感受性、投与期間、投与経路、排泄率、治療期間、および該組成物と混合または併用される薬物、および医学の分野でよく知られている他の要因を含む要因に基づいて決定されうる。有効量は医薬組成物当たり約0.1μg～約2gでありうる。
医薬組成物の投与量は、例えば、成体の場合、10μg/kg～約30mg/kg、選択的に0.1mg/kg～約30mg/kg、あるいは0.3mg/kg～約20mg/kgでありうる。投与は、1日1回、1日複数回、または1週～4週当たり1回、または1年当たり1～12回行われうる。
以下においては、本発明の理解を助けるために、好ましい実施形態（実施例）を示す。しかし、以下の実施例は、本発明の理解を促すために記載されており、本発明はこれらの実施例に限定されない。
（実施例）
実施例1：ROR1抗体の製造
実施例1-1：抗原
ヒトROR1の細胞外ドメイン（ECD）のC末端にFcが結合しているROR1 ECD-Fc型タンパク質を抗原として使用した。
具体的には、抗原を製造するために、ROR1の細胞外ドメインを含み、NCBI参照番号NP_0050032で表されるROR1アミノ酸配列のアミノ酸1～アミノ酸406に対応する残基を使用した。ROR1の細胞外ドメインをコードする遺伝子に関しては、OrigeneのcDNAを購入して使用した（Origene, RC214967）。また、後にROR1細胞外ドメインを精製するために、ヒトIgG1由来Fcタンパク質をコードする遺伝子を合成し、ROR1細胞外ドメインをコードする遺伝子の3’末端に連結した（以下「ROR1-Fc」と称される）。該遺伝子をpcDNA3.1ベクター内に導入することにより、哺乳類細胞系においてROR1-Fc核酸をコードするベクターを得た。
該発現ベクターをHEK293E細胞内に一過性にトランスフェクトして、8% CO2、37℃でDMEM- / F12培地内で培養し72時間ごとに培地を回収することによりROR1-Fcを発現させた。プロテインAアフィニティークロマトグラフィーを使用して、Fc-ROR1 ECDタンパク質を精製した。
実施例1-2：ファージライブラリースクリーニングによる抗体の選択
ライブラリーファージの調製
種々の抗原への結合能を有するヒト由来一本鎖可変フラグメント（scFv）ライブラリー（Yangら, 2009 Mol. Cells 27: 225）遺伝子を含有する大腸菌（Escherichia coli）2×1010個を、2X YT（Amresco, J902-500G）、カルベニシリン（Duchefa, C01090025）100μg/mlおよび2% グルコース（シグマ（sigma）, G7021）を含有する培地内で37℃（OD600 = 0.5～0.7）で2～3時間培養し、ついでヘルパーファージに感染させ、培養2X YT培地［2X YT、カルベニシリン、70μg/mlカナマイシン（Duchefa, K0126）、1mM IPGTG（Duchefa, I1401）］内で30℃で16時間培養して、ファージパッケージングを誘導した。ついで、培養細胞を遠心分離（6000rpm、15分、4℃）し、ついで4% PEG8000（sigma, P2139）および3% NaCl（Samchun, S2097）を上清に加え、完全に溶解させ、氷において1時間反応させた。もう一度遠心分離（8000rpm、20分、4℃）した後、PBS（リン酸緩衝食塩水, Gibco 10010-023）をペレットに加えて懸濁液を得、これを再び遠心分離（12000rpm、10分、4℃）した。ライブラリーファージを含有する上清を新たなチューブに入れ、使用するまで4℃で保存した。
ファージディスプレイによるパンニング
ヒトROR1タンパク質に結合する抗体をスクリーニングするために、実施例1-1で製造されたROR1-Fcタンパク質を使用して、以下に説明するとおりに合計3回のパニングを実施した。
具体的には、イムノチューブ（maxisorp 444202）において、10μg/mlの濃度のROR1-Fcおよび陰性対照-Fc（BCMA-Fc）をPBSに加えた。タンパク質をイムノチューブの表面に4℃で一晩吸着させ、ついで3% BSA（ウシ血清アルブミン）溶液をイムノチューブに加えて、ROR1-Fcが吸着されていない表面を保護した。イムノチューブを空にし、3% BSA溶液中に分散した1012 CFU抗体ファージライブラリーを、対照Fcタンパク質が吸着されるイムノチューブに入れ、室温で1時間反応させた（ネガティブセレクション）。ついで、陰性対照Fcに結合しなかったファージを回収し、ROR1-Fcが吸着していたイムノチューブに結合させた。非特異的に結合したファージを、PBS-T溶液（リン酸緩衝食塩水-0.05% Tween 20）を使用して5～30回洗浄することにより除去し、ついで、残存した抗原特異的ファージ抗体を、100mMトリエチルアミン溶液を使用して回収した。回収したファージを1M Trisバッファー（pH 7.4）で中和した。ER2537大腸菌（E. Coli）を37℃で1時間感染させ、感染した大腸菌を2×YT寒天培地上でプレーティングし、37℃で一晩培養した。翌日、培養した大腸菌を4mlの2×YTカルベニシリン培養液に懸濁させ、15% グリセロールを加えた。一部を-80℃で保存し、残りを、次の実験のためにファージを製造するために使用した。この過程を合計3回繰り返して、ROR1抗原特異的ファージプールを増幅し濃縮した。
モノクローナルファージ抗体スクリーニング（単一クローンスクリーニング）
以下の実験は、パニングにより得られたファージプールからのROR1に特異的に結合するモノクローナル抗体を選択するために行った。
濃縮プールからモノクローンを単離するために、ファージプールをLB-テトラサイクリン／カルベニシリン寒天培地内でプレーティングし、培養して、単一コロニーを得た。ついで単クローンをウェルあたり400μlの2×YT-テトラサイクリン／カルベニシリン培地を含有する96ディープウェルプレート内に接種し、一晩増殖させ、ついで10μlの培養物を、390μlの2×YT-テトラサイクリン／カルベニシリンを含有する新たな96ディープウェルプレートに加え、37℃で4時間インキュベートした。1 mM IPTGを培養液に加え、30℃で一晩インキュベートした。一晩培養した培養液を遠心分離して上清を得た。
ついで、ELISA法を以下のとおりに用いて、ROR1-Fc抗原に結合するモノクローナル可溶性scFvを発現するクローンを選択した（Steinberger Rader and Barbas III 2000 Phage display vectors In: Phage Display Laboratory Manual 1sted Cold Spring Harbor Laboratory Press NY USA pp119-1112）。具体的には、ウェル当たり100ngの、実施例1-1で製造した組換えヒトROR1-FcまたはFBMA-Fcを、96ウェルマイクロタイタープレート（Nunc-Immuno Plate, NUNC, USA）に入れ、それを4℃で一晩コーティングした。BCMA-Fcは、陰性対照として使用したタンパク質であり、ヒトBCMAタンパク質の細胞外ドメインがヒトFcに結合している組換えタンパク質である。各ウェルにそれぞれ200μLの3% BSAを入れ、37℃で2時間ブロッキングした。
モノクローナルファージ上清を、3% BSAと1:1混合することにより調製し、この混合物のそれぞれ100μLをウェルにローディングし、37℃で2時間反応させた。300μLのPBSTで5回洗浄した後、抗HA HRP結合抗体を加え、37℃で1時間反応させ、ついでPBSTで5回洗浄した。発色のために100μLのTMB（テトラメチルベンジジン, Sigma, T0440）を加え、ついで50μLの1N H2SO4を加えて反応を停止させた。吸光度を450nmおよび650nmで測定し、1μg/mLのROR1でコーティングした場合に450nmおよび650nmでの吸光度が10以上であるクローンをスクリーニングした（図1）。
次に、フローサイトメトリーを用いて、ROR1を発現する細胞系に結合するクローンをスクリーニングした。具体的には、100μlのモノクローナルscFv上清を、ROR1を過剰発現する細胞系（JeKo-1）と反応させ、ついでPBSで2回洗浄した。抗HA-FITC抗体（Sigma, H7411）と4℃で30分間反応させ、PBSで2回洗浄し、ついで200μlのPBSに懸濁させた後、FACSCaliburフローサイトメーター（BD Bioscience）を使用して、JeKo-1細胞系に結合するクローンをスクリーニングした（図2）。
この過程において、組換えヒトROR1タンパク質およびROR1発現細胞系に結合する10個の抗体クローン（AB4、A2F2、A2F3、BA6、CC9、C2E3、DG6、D2B12、A2F2 M1およびBA6 M1）をスクリーニングした。これらの抗体のそれぞれの重鎖可変領域および軽鎖可変領域のアミノ酸配列およびCDR配列を以下の表に示す。
可変領域およびCDR配列をコードする核酸配列は、AB4、A2F2、A2F3、BA6、CC9、C2E3、DG6、D2B12、A2F2 M1およびBA6 M1の順序で、以下の全長重鎖および軽鎖をコードする核酸配列の一部として含まれる：配列番号75（重鎖）および83（軽鎖）；配列番号76（重鎖）および84（軽鎖）；配列番号77（重鎖）および85（軽鎖）；配列番号78（重鎖）および86（軽鎖）；配列番号79（重鎖）および87（軽鎖）；配列番号80（重鎖）および88（軽鎖）；配列番号81（重鎖）および89（軽鎖）；配列番号82（重鎖）および90（軽鎖）；配列番号102（重鎖）および84（軽鎖）；配列番号103（重鎖）および86（軽鎖）。該核酸配列における定常領域をコードする核酸配列は配列番号92（重鎖）および配列番号94（軽鎖）または95（軽鎖）である。
実施例2：抗ROR1 scFVから完全IgG形態への変換およびその製造
実施例2-1：完全IgG形態への抗ROR1 scFVのクローニング
実施例1で得られたROR1特異的モノクローナルファージ抗体のそれぞれの配列を完全なIgG形態に変換するために、実施例1で得られたそれぞれのクローンの重鎖および軽鎖可変領域をコードする核酸を合成した（Genotech, South Korea）。ヒトIgG1サブタイプの重鎖および軽鎖定常領域（それぞれ配列番号91および93）をコードする遺伝子を合成した後、該遺伝子を、それぞれの重鎖および軽鎖可変領域をコードする核酸に連結した。それぞれの抗体の軽鎖および重鎖をコードする核酸を、それぞれ、pcDNA3.1に基づく発現ベクター内にクローン化して、CHO-S哺乳類細胞系において抗体核酸をコードするベクターを得た。
参照群に関しては、通常の抗ROR1抗体2A2（US 9,316,646）の可変領域にヒトIgG1が結合しているキメラ抗体を使用した。
IgG形態の本発明の抗体は、AB4、A2F2、A2F3、BA6、CC9、C2E3、DG6、D2B12 A2F2 M1およびBA6 M1の順序で、以下の重鎖および軽鎖の全長配列として開示されている：配列番号59（重鎖）および67（軽鎖）；配列番号60（重鎖）および68（軽鎖）；配列番号61（重鎖）および69（軽鎖）；配列番号62（重鎖）および70（軽鎖）；配列番号63（重鎖）および71（軽鎖）；配列番号64（重鎖）および72（軽鎖）；配列番号65（重鎖）および73（軽鎖）；配列番号66（重鎖）および74（軽鎖）；配列番号100（重鎖）および68（軽鎖）；配列番号：101（重鎖）および70（軽鎖）。
実施例2-2：抗ROR1 IgG抗体の発現
CHO-S細胞をCD-CHO（Gibco, 10743）培地内で1.5×106細胞/mlの濃度に調整し、ついで37℃、8% CO2で1日間培養した。DNAトランスフェクションの日に、2.5～3×106細胞/mlに増殖した細胞を、1% DMSOを含有するCD-CHO培地を使用して2.1×106細胞/mlの濃度に調製し、ついで37℃、8% CO2で3時間培養した。3000rpmで15分間遠心分離した後、上清を除去し、25% FBSを含有するRPMI 1640培地に再懸濁させた。ついで、実施例2-1の重鎖および軽鎖を発現するベクターを、培地1ml当たり1μgの割合でOpt-MEM培地内で希釈し、PEI（Polysciences, 23966, ストック濃度: 1mg/ml）を培地1ml当たり8μgの割合で希釈した。
ベクターとPEIとの混合物を室温で10分間固定し、ついで、前記のとおりに調製された細胞を含有するフラスコに入れた。5% CO2、37℃および100rpmで4時間培養した後、培養液と同体積のCD-CHOを加え、ついで8% CO2、37℃および110rpmで4日間培養した。
実施例2-3：抗ROR1 IgG抗体の単離および精製
平衡バッファー溶液（50mM Tris-HCl, pH7.5, 100mM NaCl）を、Mabセレクトシュア（selectsure）（GE healthcare, 5mL）に通過させることにより平衡にし、実施例3-2の培養液をカラム（Mabセレクトシュア（GE healthcare, 5mL））に通過させて、発現抗体が該カラムに結合するようにした。ついで、50mMクエン酸Na（pH 3.4）および100mM NaCl溶液で溶出した後、1M Tris-HCl（pH 9.0）を使用して中和し、最終pHを7.2にした。バッファー溶液をPBS（リン酸緩衝食塩水、pH7.4）と交換した。
実施例3：ROR1への抗ROR1 IgG抗体の結合特異性の分析
実施例3-1：ROR1抗原（細胞外ドメイン）への抗ROR1 IgG抗体の結合能の分析（ELISA） 実施例2において製造しスクリーニングしたそれぞれのクローンのIgG抗体の、抗原に対する特異的結合能を、以下のとおりに分析した。
抗ROR1抗体-抗原結合アフィニティを、ELISAに基づく溶液結合アッセイを用いて評価した。具体的には、96ウェルマイクロタイタープレート（Nunc-Immuno Plates, NUNC）をPBS溶液中1μg/mlの濃度の後記ROR1タンパク質で4℃で16時間コーティングし、非特異的結合部位を3% BSA（ウシ血清アルブミン）で2時間ブロッキングした。ここで、使用したROR1タンパク質は、ヒトROR1の場合、実施例1のROR1-Fcまたは組換えヒトROR1-His（Sino Biological, 13968-H08H）であった。前記のとおり、ELISAにおいて使用したROR1-HisはSino Biological社からのタンパク質（13968-H08H）であり、実施例1のROR1-Hisまたは組換えマウスROR1タンパク質を使用した（Acrobiosystems, RO1-M5221-100μg）。
ついで、実施例3で製造した抗ROR1抗体を、図2に記載されている濃度で96ウェルマイクロタイタープレートに加え、以下のとおりにELISAを用いて結合能を分析した。具体的には、2時間インキュベートした後、0.05% Tween 20を含有するPBSでプレートを5回洗浄し、ついでHRP結合Fabマルチクローナル抗体試薬（Perce, 31414）を1：10,000に希釈し、洗浄したマイクロタイタープレート内に配置した。37℃で1時間反応させた後、プレートに結合したROR1抗体を検出した。反応後、TMB（テトラメチルベンジジン, Sigma, T0440）を使用して発色を行った。0.5 mol/L硫酸を使用して酵素反応を停止させ、マイクロプレートリーダー（Molecular Device）を使用して450nmおよび650nmで吸光度を測定した（450nm～650nm）。
結果を図3a、図3bおよび図4に示す。本発明の抗ROR1抗体はヒトROR1およびマウスROR1に濃度依存的に結合することが確認された。更に、マウスROR1タンパク質との交差反応性を比較すると、本発明のROR1抗体は、参照群として使用された2A2抗体と比較して優れた結合能を有することが判明した。
実施例3-2：細胞表面発現ROR1抗原への抗ROR1 IgG抗体の特異的結合能の測定（FACS） ある抗原に対する抗体がインビボで治療用抗体として使用され、例えば、それが、細胞表面で発現される抗原に結合することが重要である。幾つかの抗原は精製抗原には結合するが、細胞表面発現抗原には結合しない。そのような場合、抗体をインビボで投与しても、それは抗原に結合できず、このことは、該抗原を発現している細胞に抗体が結合できないこと、および治療用抗体などがインビボ活性を示し得ないことを意味する。
したがって、本発明の抗ROR1抗体が細胞表面発現ROR1に結合することを確認するために、FACS分析を行った。
この実験では、ROR1タンパク質の人工的過剰発現をもたらすためにROR1遺伝子で一過性（CHO-ヒトROR1、CHO-ヒトROR2、CHO-マウスROR1）または安定（MC38-ヒトROR1）にトランスフェクトされた細胞系（それぞれ図5および図7）、ROR1発現細胞系（JeKo-1, Mino）（図6）、非ROR1発現細胞系（MCF7）（図6）およびFACSCalibur（BD Biosciences）装置を使用して、以下のとおりに、抗ROR1抗体とROR1とが結合する度合を測定した。MCF7は、ROR1を発現しない陰性対照であり、CHO-ヒトROR2は、ヒトROR2を発現する陰性対照である。JeKo-1、Mino、CHO-ヒトROR1、CHO-マウスROR1およびMC38-ヒトROR1は全て、ヒトROR1またはマウスROR1を発現する細胞系である。
具体的には、各細胞系を解離させ、PBSで洗浄した後、細胞数を数え、2×105細胞/200μl PBSに調整した。ついで、実施例3において製造したそれぞれのROR1モノクローナル抗体を、10μg/mLまたは10μg/mLから5倍希釈し、ついで4℃で1時間反応させた。反応後、細胞をPBS中で洗浄し、ついでFITC標識定常領域（Fc）特異的抗体（ヤギ抗ヒトIgG FITCコンジュゲート、Fc特異的、Sigma、F9512、濃度20mg/ml）を2μl/1×105細胞/200μl PBSに懸濁させ、4℃で1時間反応させた。一過性過剰発現ヒトROR1、ヒトROR2およびマウスROR1の発現度の特定には、商業的に入手可能なFACS分析抗体（抗ROR1：R&D Systems, FAB 2000G, 抗ROR2：R&D, FAB20641P）を使用した。反応後、細胞をPBS中で洗浄し、FACSCalibur装置を使用して分析した。陰性対照（第2 Ab）は、FITC標識定常領域（Fc）特異的抗体のみで処理した。ROR1モノクローナル抗体で処理されたそれぞれの実験群に関する変動測定値を対照群に関する変動測定値と比較した（MFI比：抗ROR1のMFI / 第2 AbのMFI）。
結果を図5、図6および図7に示す。これらの結果において、本発明の抗ROR1抗体は、細胞において本来的に発現されたヒトROR1（図6）および細胞において人工的に過剰発現したヒトROR1の細胞外ドメイン（図5および図7）に特異的かつ濃度依存的に結合することが判明した。
更に、それは、ファミリータンパク質であるヒトROR2には結合しないこと、およびそれは、マウスROR1に対する種間交差反応性を有することが確認された（図5）。細胞表面発現マウスROR1に対する交差反応性を比較すると、本発明のROR1抗体は、参照群として使用した2A2抗体より優れた結合度を有することが確認された（図5）。
実施例3-3：種々の癌における細胞表面発現ROR1抗原への抗ROR1 IgG抗体の結合能の測定（FACS）
ついで、本発明の抗ROR1抗体が種々のタイプの癌細胞系における細胞表面発現ROR1に結合することを確認するために、FACS分析を行った。ROR1は、B細胞白血病、リンパ腫、急性骨髄性白血病（AML）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（MCL）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、慢性リンパ球性白血病（CLL）、びまん性大B細胞リンパ腫（DLBCL）、濾胞リンパ腫（FL）および辺縁帯リンパ腫（MZL）などのような血液癌だけでなく、乳癌、腎癌、卵巣癌、胃癌、肝癌、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、皮膚癌、膀胱癌、精巣癌、子宮癌、前立腺癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、神経芽細胞腫、脳癌、結腸癌、扁平上皮癌、黒色腫、骨髄腫、子宮頸癌、甲状腺癌、頭頸部癌および副腎癌などを含む固形癌をも含む種々の癌細胞において発現される。
この実験では、以下の種々の癌細胞系を使用した：AGS（ATCC CRL-1739（商標）、ヒト胃腺癌）、NCI-N87（ATCC CRL-5822（商標）、ヒト胃癌）、MKN-28（KCLB 80102、ヒト胃腺癌）、SNU-1750（KCLB 01750、ヒト胃腺癌）、SNU-16（ATCC CRL5974（商標）、ヒト胃癌）、HCC1187（ATCC CRL-2322（商標）、ヒト乳癌TNMステージIIAグレード3）、MDA-MB- 231 ATCC HTB-26（商標）、ヒト乳癌）、MDA-MB-468（ATCC HTB-132（商標）、ヒト乳癌）、HCC70（ATCC CRL2315（商標）、ヒト乳癌TNMステージIIIA、グレード3）、HCC1143（ATCC CRL-2321（商標）、TNMステージIIA、グレード3、原発性乳癌）、BT20（ATCC HTB-19（商標）ヒト乳癌）、HCC1806（ATCC CRL-2335（商標）、ヒト乳癌TNMステージIIBグレード2）、HCC1937（ATCC CRL2336（商標）、TNMステージIIB、グレード3、原発性管癌）、BT474（ATCC HTB-20（商標）、管癌）、MCF7（ATCC HTB-22（商標）、乳癌転移部位）、H460（ATCC HTB-177（商標）、大細胞肺癌）、A549（ATCC CCL-185（商標）、肺癌）、NCI-H1975（ATCC CRL-5908（商標）、非小細胞肺癌）、H1437（ATCC CRL5872（商標）、ステージ1、腺癌非小細胞肺癌）、Calu-6（ATCC HTB-56（商標）、未分化肺癌）、HCT116（ATCC CCL-247（商標）、結腸直腸癌）、DLD-1（ATCC CCL- 221（商標）、デュークスC型、結腸直腸腺癌）、HT29（ATCC HTB-38（商標）、結腸直腸腺癌）、697（DSMZACC 42、急性骨髄芽球性白血病）、Kasumi-2（ATCC CRL-2724（商標）、急性骨髄芽球性白血病）、Mino（ATCC CRL3000（商標）、マントル細胞リンパ腫）、JeKo-1（ATCC CRL3006（商標）、マントル細胞リンパ腫）、Jurkat（ATCC TIB-152（商標）、急性T細胞白血病）。前記細胞系におけるROR1への本発明の抗ROR1抗体の結合を分析するために、FACS分析（FACSCalibur, BD Biosciences）を用いた。
具体的には、それぞれの細胞系を解離させ、PBS中で洗浄し、ついで細胞数を数え、2×105細胞/200μl PBSに調整した。ついで、それらを、実施例3において製造したROR1モノクローナル抗体のクローン名C2E3の抗体10μg/mLで処理し、4℃で1時間反応させた。反応後、細胞をPBS中で洗浄し、ついでFITC標識定常領域（Fc）特異的抗体（ヤギ抗ヒトIgG FITCコンジュゲート、Fc特異的、Sigma、F9512、濃度20mg/ml）を2μl/1×105細胞/200μl PBSに懸濁させ、4℃で1時間反応させた。反応後、細胞をPBS中で洗浄し、FACSCalibur装置を使用して分析した。陰性対照は、FITC標識定常領域（Fc）特異的抗体のみで処理した。それぞれの癌細胞系間のROR1発現の度合を比較するために、本発明のROR1モノクローナル抗体（C2E3）で処理された実験群に関する変動測定値を対照群に関する変動測定値で割り算した商（MFI比：抗ROR1のMFI / MFIまたは第2 Ab）が示されている。
結果を図8に示す。本発明の抗ROR1抗体は、胃癌、乳癌、肺癌、結腸癌、急性リンパ性白血病（ALL）およびマントル細胞リンパ腫（MCL）に由来する種々の癌細胞系において発現されたROR1に結合することが確認された。
実施例4：ROR1に対する抗ROR1 IgG抗体のアフィニティの測定
96ウェル黒色マイクロプレート（greiner bio one）をバイオセンサートレイケース上に載せ、8つのウェルのそれぞれに200μlの10×KBまたはDWを加えた。ついで抗ペンタ（Anti Penta）Hisバイオセンサーまたは8つのAR2Gバイオセンサー（ForteBio, USA）を挿入して、10分間水和させた。600μlのアッセイサンプルを、1×KBまたは10×KBを使用して適切なアッセイ濃度に2倍または3倍希釈し、30～0.021nMにした。抗原を固定化するために、組換えヒトROR1-His（Sino Biological, 13968-H08H）を10×KBまたは酢酸ナトリウムpH5バッファーで1μg/MLに希釈した。固定化をローディング工程において0.3nmの閾値で固定した。結合アッセイを3～10分間行い、解離アッセイを20分間行った。オクテット（Octet）プログラムテンプレートに従い、新たな96ウェル黒色マイクロプレート内にバッファーを順に配置した。ベースライン1として、200μlの10×XBまたはDWを配置した。ついで、ローディングする抗原であるROR1-HISタンパク質の1μl/mLのそれぞれ200μlを加えた。ベースライン2として、200μlの10×XBまたは1XKBを配置した。ついで、各ウェルに30～0.021nMの希釈抗体、および参照ブランクに対応する10×XBバッファーまたは1×KBのそれぞれ200μlを加えた。試験プレートの温度を30℃に固定した。全てのサンプルを導入した後、装置を起動し、アッセイが完了した後、結果をオクテット・アナリシス（Octet Analysis）90ソフトウェアにアップロードし、KD値を1：1フィッティングにより分析した。結果を以下の表6に示す。オクテットアッセイ法によりKD値を得ることにより、抗ROR1抗体がROR1抗原への強い結合能を有することが確認された。
実施例5：マウス腫瘍異種移植モデルにおける抗ROR1 IgG抗体の癌増殖抑制効力の分析 ROR1を発現する1×107細胞/頭部のヒトマントル細胞リンパ腫細胞系JeKo-1を重症複合免疫不全マウス（SCID）に移植することにより、ヒト癌異種移植マウスを作製した。異種移植後、腫瘍サイズが平均170mm3に達したら（第1日）、マウスを幾つかの群に分け、1mLシリンジを使用して、5つのタイプの抗ROR-1抗体を、週2回で合計5回（第1、4、7、10および14日）の投与として、10mg/kgでマウスに腹腔内注射した。陰性対照群には、ROR-1抗体に類似した構造を有するヒトIgG1（InVivoPlusヒトIgG1アイソタイプ対照, BioXCell, BP0297）のそれぞれ10mg/kgを、週2回で合計5回、腹腔内投与した。マウスに移植された腫瘍のサイズおよびマウスの重量を最初の投与の直前（第1日）、その後の各投与日の投与の直前および最終投与の2日後（第16日）に測定した。
結果を図9aおよび図9bに示す。本発明の抗ROR-1抗体は癌の増殖を抑制し、実験が終了した第16日におけるヒトIgG1抗体（HuIgG1）陰性対照と比較した場合の本発明の抗体の腫瘍増殖抑制率（%）（% TGI）はC2E3 360%、A2F2 289%、AB4 361%、BA6 317%およびCC9 294%であった。本発明の抗ROR1抗体は、HuIgG投与群と比較して統計的に有意な差を有することが判明した（一元配置分散分析、P値<0.05）（図9a）。体重測定の結果（図9b）は投与群間の有意差を示さなかった。実施例3-1および3-2に記載されているとおり、本発明の抗ROR1抗体はマウスROR1抗原に対する交差反応性を有する。したがって、投与された本発明の抗ROR1抗体は、異種移植ヒトマントル細胞リンパ腫細胞系JeKo-1により発現されたヒトROR1、およびマウス自体により発現されたマウスROR1に結合しうる。体重の測定は陰性対照群（HuIgG1）と本発明の抗ROR1抗体との間で類似した体重増加傾向を示し、これは、本発明の抗ROR1抗体の投与が毒性を誘発しないことを示していると言える。これらの結果は、本発明の抗体が癌治療用物質として有用でありうることを示している。
マウス腫瘍異種移植モデルにおいては、本発明のROR1抗体の5つ全てが癌の増殖を抑制することが判明した。これらのうち、幾つかの抗体（C2E3およびAB4）は、以下の実施例6および図10に示されているとおり、抗ヒトFc抗体により多量体化されると、ROR1過剰発現癌細胞系の自己活性（auto-active）細胞死を誘導しうることが判明した。しかし、自己活性細胞死の誘導、癌細胞の分裂および増殖の抑制、腫瘍血管新生の抑制ならびに免疫細胞の活性化のような種々の癌抑制メカニズムが可能である。したがって、以下の図10の結果は、本発明の抗ROR1抗体のそれぞれが、異なる作用メカニズムによりインビボで癌増殖を抑制しうることを示している。
実施例6：自己活性細胞死を抗ROR1 IgG抗体が誘導する能力の分析
実施例5に示されている腫瘍抑制能を示す本発明の抗体の可能なメカニズムを分析するために、細胞死を誘導するそれらの能力を分析した。
この目的のために、ROR1過剰発現細胞系JeKo-1を遠心分離して、血清含有培地を除去した。PBSで1回洗浄した後、5×106細胞を、無血清RPMI1640培地を使用して、6ウェルプレートの各ウェルに播いた。100μg/mLの本発明の抗ROR1抗体および300μg/mlの抗ヒトFc抗体（ThermoFisher, 31125）を同等のチューブに1：1の比で入れ、室温で10分間反応させて、抗ROR1抗体を抗ヒトFc抗体により架橋させた。該混合物のそれぞれ150μlを、15mlの培地を含有するウェルに入れて、処理される抗体の最終量をROR1抗体に関しては10μl/mL、および抗ヒトFc抗体に関しては30μl/mLにし、ついで、5% CO2および37℃で24時間培養することにより反応させた。
次に、ROR1抗体の単独体および架橋された抗ROR1抗体が自己活性細胞死を誘導する能力を有するのか否かを確認するために、各ウェルの細胞を集め、PBSで1回洗浄した。ついで、各群を、自己活性細胞死マーカーであるアネキシンVおよび細胞死マーカーPIと反応させ、該群が染色された度合をFACS分析により観察した。
結果を図10に示す。実験の結果において、抗ROR1抗体のみで処理された群に関しては自己活性細胞死が観察されなかったが、抗ヒトFcにより架橋された幾つかの抗ROR1抗体クローン（C2E3およびAB4）の場合には、アネキシンVおよびPIによる染色の度合が対照群と比較して増加した。特に、自動活性細胞死マーカーであるアネキシンVによる染色に関しては、対照と比較して、C2E3クローンでは23%の増加、およびAB4クローンでは10%の増加が認められた。自己活性細胞死を誘導するそのような能力が、ROR1に特異的な反応であるのかどうかを確認するために、アネキシンVおよびPIによる染色の度合を調べるために、C2E3クローンを使用して、ROR1非発現細胞系U266において、同じ方法を行った。ROR1非発現細胞系U266は自己活性細胞死を誘導し得ないことが確認された。このことは、前記の1つの架橋抗ROR1抗体が自己活性細胞死を誘導する能力がROR1特異的反応であることを証明している。抗体は、そのFc領域を介してFcガンマ受容体と結合することによりインビボで多量体を形成することが可能であり、したがって、抗ヒトFc抗体を使用する抗ROR1抗体多量体の形成は、インビボ現象に類似した状態を表していると言える。前記の分析結果は単一のメカニズムに関するものであり、本発明の抗ROR1抗体がROR1過剰発現癌細胞系において自己活性細胞死を誘導しうることを意味する。
ROR1抗体の多量体化による癌細胞系の自己活性細胞死の誘導は、全てのタイプのROR1抗体において観察される現象ではないことに注意すべきである。例えば、本発明のROR1抗体のうちのBA6クローンおよび参照群として使用した2A2抗体の場合、これらは、抗ヒトFc抗体によって多量体化された場合でも、ROR1過剰発現癌細胞系の自己活性細胞死を誘導しなかった。これは、本発明のROR1抗体が、異なる作用メカニズムによって癌細胞抑制能を有することを意味する。この差異は、それぞれのROR1抗体が結合するエピトープにおける差異によるものかもしれないが、この理論はその唯一の説明ではない。
実施例7：化合物1、2、3および4の製造
前記の化合物1、2、3および4を、特許WO2017-089895に記載されている方法を用いて製造した。
前記の化合物1、2、3、および4においては、MMAEまたはMMAFの構造は以下のとおりである。
実施例8：化合物5、6および7の製造
前記の化合物5、6および7は、韓国特許出願第10-2018-0036895号に記載されている方法を用いて製造した。
実施例9：ADCの製造
ADCを以下の2工程で製造し、一般的に使用されるLCB14-0511およびLCB14-0606を、韓国公開特許第10-2014-0035393号に記載されている方法を用いて製造した。
LCB14-0511およびLCB14-0606の構造式は次のとおりである。
工程1：プレニル化抗体の製造
本発明のROR1モノクローナル抗体（C2E3）のプレニル化反応混合物を調製し、30℃で16時間反応させた。反応混合物は24μM 抗体、200nM FTアーゼ（Calbiochem＃344145）、および0.144mM LCB14-0511またはLCB14-0606を含有するバッファー溶液（50 mM Tris-HCl（pH 7.4）、5mM MgCl2、10μM ZnCl2、0.144mM DTT）を含んでいた。反応が完了した後、プレニル化抗体を、PBSバッファー溶液で平衡化したG25セファロースカラム（AKTA精製器, GE healthcare）を使用して脱塩した。
参照群抗体として、ヒトIgG1が既存抗ROR1抗体2A2（US 9,316,646）の可変領域に結合しているキメラ抗体（2A2）を使用した。
工程2：薬物-コンジュゲート化の方法
<オキシム結合形成のコンジュゲート化>
プレニル化抗体とリンカー薬物との間のオキシム結合形成反応のための混合物を、100mM酢酸ナトリウムバッファー溶液pH5.2、10% DMSO、20μM抗体および200μMリンカー-薬物（実施例7および8からの社内化合物1、2、3、4、5および7）を混合し30℃で軽く撹拌することにより調製した。6時間または24時間反応させた後、FPLC（AKTA精製器, GE healthcare）法を行って、使用した余分な小さな化合物を除去した。タンパク質画分を集め、濃縮した。
<クリック反応によるコンジュゲート>
プレニル化抗体とリンカー薬物との間のオキシム結合形成反応のための混合物を、10% DMSO、20μM抗体および200μMリンカー-薬物（実施例8からの社内化合物6）、1mM硫酸銅（II）五水和物、2mM (BimC4A) 3（Sigma-Aldrich 696854）、10mMアスコルビン酸ナトリウムおよび10mMアミノグアニジン塩酸塩を混合することにより調製し、25℃で3時間反応させ、ついで20mM EDTAで処理し、30分間反応させた。反応後、FPLC（AKTA精製器, GE healthcare）法を行って、使用した余分な小さな化合物を除去した。タンパク質画分を集め、濃縮した。
実施例10：ADC特性の評価
実施例9において製造したADCを使用して、本発明のADCの特性を分析した。
この目的のために、疎水性相互作用クロマトグラフィー-高速液体クロマトグラフィー（HIC-HPLC）分析を行った。フェニル-5PWカラム（7.5×75mm、10μm、Tosoh Bioscience, USA）を使用する疎水性相互作用クロマトグラフィー-高速液体クロマトグラフィーにADCを付した。 1.5M硫酸アンモニウムを含有する50mMリン酸カリウムバッファー溶液（pH7.0）をバッファー溶液Aとして使用し、30% アセトニトリルを含有する50mMリン酸カリウムバッファー溶液（pH7.0）をバッファー溶液Bとして使用し、70% Aおよび30% Bを初期条件として安定化させた。70% A / 30% B対10% A / 90% Bの直線勾配を用いて、次の25分間にわたって溶出を行い、10% A / 90% Bで5分間の追加的溶出を行った。流速および温度をそれぞれ1.0ml/分および25℃に設定した。これに続いて、254mmおよび280mmの両方で検出を行った。ROR1抗体を使用し、プレニル化ROR1抗体を参照群として使用した。
また、サイズ排除クロマトグラフィー-高速液体クロマトグラフィー（SEC-HPLC）分析を行った。サイズ排除クロマトグラフィー-高速液体クロマトグラフィーは、SWXLガードカラム（6.0×40mm, Tosoh Bioscience, USA）およびG3000SW×lカラム（7.8×300mm, 5μｍ, Tosoh Bioscience, USA）を使用して、ADCに関して行った。250mMホスファートクロリドと15% イソプロピルアルコールとを含有する200mMリン酸カリウムバッファー溶液（pH7.0）を移動相として使用して、0.5ml/分の流速および25℃の条件下で30分間にわたって分析を行った。これに続いて、254mmおよび280mmの両方で検出を行った。ROR1抗体を使用し、プレニル化ROR1抗体を参照群として使用した。
実施例9において製造したADCのうちのADC2およびADC5の特性の分析の結果を図11ａおよび図11ｂに示す。
実施例11：インビトロ細胞毒性評価
実施例9において製造したADCの癌細胞系細胞増殖抑制活性を測定した。
この目的のために、商業的に入手可能な癌細胞系（Mino、Jeko-1、REC-1、H2228、NCIN87、HCC1806、MDA-MB-231、MCF-7およびDaudi細胞系）を使用した。96ウェルプレートにおいて、各ウェルに4,000～5,000個のそれぞれの癌細胞系を播いた。24時間の培養後、それらを0.0015～10.0nM(系列希釈3倍）の濃度の表8におけるADCで処理した。72時間後、WST-8（Dojindo Molecular Technology Inc.）色素を使用して生細胞数を測定した。
結果を以下の表8に示す。ROR1を過剰発現する癌細胞系においては、本発明の抗ROR1モノクローナル抗体は、通常の抗ROR1抗体に結合したADC（ADC8、9および10）より遥かに優れた細胞毒性を有することが確認された。更に、ピロロベンゾジアゼピンに基づくADCは、オーリスタチンに基づくADCと比較して強い細胞毒性を示すことが確認された。
* n.d：濃度が増加するにつれて細胞毒性が観察されたが、細胞は最大濃度で完全には死滅せず、IC50値を得ることができなかった。
*-：最大濃度で細胞毒性は弱い又は全く示されなかった。
* N/A：データ無し。
実施例12：インビボ癌増殖抑制効力の分析
実施例12-1：ROR1発現乳癌細胞系が移植されたマウスモデルにおけるADCによる癌増殖抑制効力の分析
ヒトROR-1発現乳癌細胞系MDA-MB-468の1×107細胞/頭を雌Balb/Cヌードマウスに移植して、ヒト癌移植マウスを作製した。移植後、腫瘍サイズが平均166mm3に達したら（第1日）、マウスを幾つかの群に分け、実施例9において製造したADC5の1mg/kgをマウスに静脈内注射した。対照群においては、10ml/kgのPBSをマウスに静脈内注射した。
マウスに移植された腫瘍のサイズおよびマウスの体重を最初の投与の直前（第1日）およびその後の56日間にわたって定期的に測定した。
また、ヒトROR-1発現乳癌細胞系MDA-MB-231の1×107細胞/頭を重症複合免疫不全（SCID）マウスに移植して、ヒト癌移植マウスを作製した。移植後、腫瘍サイズが平均110mm3に達したら（第1日）、マウスを幾つかの群に分け、実施例9において製造したADC5の0.5、1.0または2.0mg/kgをマウスに1回静脈内注射し、あるいは0.33mg/kgのADC5を、週2回、合計3回（第1、7および14日）静脈内注射した。対照群においては、10ml/kgのPBSをマウスに静脈内注射した。マウスに移植された腫瘍のサイズおよびマウスの体重を最初の投与の直前（第1日）およびその後の22日間にわたって定期的に測定した。
また、ヒトROR-1発現乳癌細胞系HCC1187の1×107細胞/頭を重症複合免疫不全（SCID）マウスに移植して、ヒト癌移植マウスを作製した。移植後、腫瘍サイズが平均110mm3に達したら（第1日）、マウスを幾つかの群に分け、実施例9において製造したADC5の1.25または0.31mg/kgをマウスに1回静脈内注射し、あるいは3.75mg/kgのADC2を1回静脈内注射した。対照群においては、10ml/kgのPBSをマウスに静脈内注射した。マウスに移植された腫瘍のサイズおよびマウスの体重を最初の投与の直前（第1日）およびその後の４1日間にわたって定期的に測定した。
結果を図12、図13および図14に示す。本発明のADCはROR1発現乳癌細胞系移植マウスモデルにおいて癌の増殖を抑制することが確認された。
実施例12-2：ROR1発現乳癌細胞系が移植されたマウスモデルにおけるADCによる癌増殖抑制効力の分析
ヒトROR-1発現肺癌細胞系Calu-3の1×107細胞/頭を雌のBalb/Cヌードマウスに移植して、ヒト癌移植マウスを作製した。移植後、腫瘍サイズが平均184mm3に達したら（第1日）、マウスを幾つかの群に分け、実施例9においてで製造したADC2の3mg/kgをマウスに1回静脈内注射し、あるいは実施例9において製造したADC5の0.25または1.0mg/kgを1回静脈内注射した。対照群においては、10ml/kgのPBSをマウスに静脈内注射した。マウスに移植された腫瘍のサイズおよびマウスの体重を最初の投与の直前（第1日）およびその後の35日間にわたって定期的に測定した。
結果を図15に示す。本発明のADCはROR1発現肺癌細胞系移植マウスモデルにおいて癌の増殖を抑制することが確認された。
実施例12-3：ROR1発現マントル細胞リンパ腫細胞系が移植されたマウスモデルにおけるADCによる癌増殖抑制効力の分析
ヒトROR-1発現ヒトマントル細胞リンパ腫細胞系Jeko-1の1×107細胞/頭部を重症複合免疫不全（SCID）マウスに移植して、ヒト癌移植マウスを作製した。移植後、腫瘍サイズが平均110mm3に達したら（第1日）、マウスを幾つかの群に分け、実施例9において製造したADC2の3mg/kgをマウスに1回静脈内注射し、あるいは実施例9において製造したADC5の0.25または1.0mg/kgを1回静脈内注射した。対照群においては、10ml/kgのPBSをマウスに静脈内注射した。マウスに移植された腫瘍のサイズおよびマウスの体重を最初の投与の直前（第1日）およびその後の33日間にわたって定期的に測定した。
結果を図16に示す。本発明のADCはROR1発現マントル細胞リンパ腫細胞系移植マウスモデルにおいて癌の増殖を抑制することが確認された。
実施例12-4：ROR1発現マントル細胞リンパ腫細胞系が移植されたマウスモデルにおけるADC間の癌増殖抑制効力の比較
ADCを構成する抗体および薬物に応じた癌増殖抑制効力を比較した。
この目的のために、ヒトROR-1発現ヒトマントル細胞リンパ腫細胞系Calu-3の1×107細胞/頭を重症複合免疫不全（SCID）マウスに移植して、ヒト癌移植マウスを作製した。移植後、腫瘍サイズが平均110mm3に達したら（第1日）、マウスを幾つかの群に分け、実施例9において製造したADC2（C2 MMAE）またはADC9（2A2 MMAE）の1mg/kgまたは4mg/kgをマウスに1回静脈内注射し、あるいは実施例9において製造したADC5（dPBD-ADC）またはADC10（2A2 dPBD）の0.25または1.0mg/kgを1回静脈内注射した。対照群においては、10ml/kgのPBSをマウスに静脈内注射した。マウスに移植された腫瘍のサイズおよびマウスの体重を最初の投与の直前（第1日）およびその後の37日間にわたって定期的に測定した。
結果を図17に示す。本発明の抗ROR1モノクローナル抗体に結合したADCは、通常の抗ROR1抗体に結合したADC（ADC9および10）より優れた癌増殖抑制効力を有することが確認された。更に、ピロロベンゾジアゼピンに基づくADCは、オーリスタチンに基づくADCより強い癌増殖抑制を示すことが確認された。
本開示は以下の配列情報を包含する。
<110> LIGACHEM BIOSCIENCES INC.
ABL BIO, INC.

<120> Antibody-drug conjugate comprising antibody against
human ROR1, and use for the same

<130> PA25-363

<140>
<141> 2020-08-27

<150> KR 10-2019-0109807
<151> 2019-09-04

<160> 103

<170> KopatentIn 3.0

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Gly



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Asp Val



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Asp Val



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Asp Val



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Asp Val



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<223> Synthetic: Heavy chain variable region


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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
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<223> Synthetic: Heavy chain variable region


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1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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65 70 75 80

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<223> Synthetic: Heavy chain variable region


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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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<220>
<223> Synthetic: Heavy chain variable region


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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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<223> Synthetic: Heavy chain variable region


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35 40 45

Ser Ser Ile Ser His Asn Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110

Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain variable region


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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
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Ser Val Ile Ser Pro Asp Gly Gly Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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<223> Synthetic: Heavy chain variable region


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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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Ser Ser Ile Ser Pro Ser Ser Gly Ser Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser
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Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80

Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
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<223> Synthetic: Light chain variable region


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<223> Synthetic: Light chain variable region


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Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
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Ser Gly Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
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<220>
<223> Synthetic: Light chain variable region


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Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
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Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
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Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80

Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Tyr Ser Leu
85 90 95

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<212> PRT
<213> Artificial Sequence

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<223> Synthetic: Light chain variable region


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Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
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Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
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<220>
<223> Synthetic: Heavy chain


<400> 62
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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450


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<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain


<400> 63
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Gly Ile Ser His Gly Ser Gly Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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Ala Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
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Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<210> 64
<211> 457
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<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain


<400> 64
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
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Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ala Lys Phe Ile Ser Ala Arg Lys Ser Leu Gly Arg Ser Tyr Ser Asn
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Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
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Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
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Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain


<400> 65
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
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Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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Ser Val Ile Ser Pro Asp Gly Gly Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Asp Val Val Glu Cys Asn Met Asn Pro Cys Ser Tyr Asp Asn
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Ala Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120 125

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130 135 140

Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
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Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr
195 200 205

Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys
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Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
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Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
245 250 255

Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
260 265 270

Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
275 280 285

Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
290 295 300

Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
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<210> 66
<211> 458
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain


<400> 66
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ser Ser Ile Ser Pro Ser Ser Gly Ser Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser
50 55 60

Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80

Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95

Cys Ala Lys Ala Pro Gly Trp Cys Gln Ala Pro Ser Cys Tyr Tyr Asp
100 105 110

Asn Ala Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125

Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
130 135 140

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
145 150 155 160

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
165 170 175

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
180 185 190

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
195 200 205

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
210 215 220

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
225 230 235 240

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
245 250 255

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
260 265 270

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
275 280 285

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
290 295 300

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
305 310 315 320

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
325 330 335

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
340 345 350

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
355 360 365

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
370 375 380

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
385 390 395 400

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
405 410 415

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
420 425 430

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
435 440 445

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455


<210> 67
<211> 216
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain


<400> 67
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30

Asn Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45

Ile Tyr Tyr Asp Asn Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80

Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ala Ser Leu
85 90 95

Ser Gly Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln
100 105 110

Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
115 120 125

Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
130 135 140

Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys
145 150 155 160

Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
165 170 175

Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
180 185 190

Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys
195 200 205

Thr Val Ala Pro Ala Glu Cys Ser
210 215


<210> 68
<211> 216
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain


<400> 68
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Pro Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30

Thr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45

Ile Tyr Ala Asn Ser Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80

Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ser Trp Asp Tyr Ser Leu
85 90 95

Ser Gly Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln
100 105 110

Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
115 120 125

Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
130 135 140

Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys
145 150 155 160

Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
165 170 175

Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
180 185 190

Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys
195 200 205

Thr Val Ala Pro Ala Glu Cys Ser
210 215


<210> 69
<211> 216
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain


<400> 69
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30

Asn Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45

Ile Tyr Ala Asp Ser His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80

Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Thr Trp Asp Tyr Ser Leu
85 90 95

Ser Gly Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln
100 105 110

Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
115 120 125

Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
130 135 140

Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys
145 150 155 160

Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
165 170 175

Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
180 185 190

Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys
195 200 205

Thr Val Ala Pro Ala Glu Cys Ser
210 215


<210> 70
<211> 216
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain


<400> 70
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30

Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45

Ile Tyr Tyr Asp Asn Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80

Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95

Ser Gly Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln
100 105 110

Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
115 120 125

Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
130 135 140

Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys
145 150 155 160

Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
165 170 175

Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
180 185 190

Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys
195 200 205

Thr Val Ala Pro Ala Glu Cys Ser
210 215


<210> 71
<211> 216
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain


<400> 71
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30

Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45

Ile Tyr Tyr Asp Ser Asn Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80

Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95

Ser Gly Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln
100 105 110

Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
115 120 125

Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
130 135 140

Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys
145 150 155 160

Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
165 170 175

Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
180 185 190

Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys
195 200 205

Thr Val Ala Pro Ala Glu Cys Ser
210 215


<210> 72
<211> 216
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain


<400> 72
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30

Asp Val Thr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45

Ile Tyr Ala Asp Ser Lys Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80

Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Tyr Ser Leu
85 90 95

Ser Gly Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln
100 105 110

Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
115 120 125

Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
130 135 140

Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys
145 150 155 160

Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
165 170 175

Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
180 185 190

Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys
195 200 205

Thr Val Ala Pro Ala Glu Cys Ser
210 215


<210> 73
<211> 216
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain


<400> 73
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30

Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45

Ile Tyr Asp Asp Ser His Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80

Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ala Trp Asp Asp Ser Leu
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Ser Gly Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln
100 105 110

Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu Glu
115 120 125

Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
130 135 140

Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys
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Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
165 170 175

Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
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Thr Val Ala Pro Ala Glu Cys Ser
210 215


<210> 74
<211> 216
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<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain


<400> 74
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15

Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
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Asp Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
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Ile Tyr Asp Asp Ser Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60

Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
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Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Ala Trp Asp Asp Ser Leu
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Ser Gly Tyr Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gln
100 105 110

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115 120 125

Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe Tyr
130 135 140

Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val Lys
145 150 155 160

Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys Tyr
165 170 175

Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser His
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Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu Lys
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Thr Val Ala Pro Ala Glu Cys Ser
210 215


<210> 75
<211> 1338
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain coding gene


<400> 75
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agttgcgcag caagcgggtt cacattctcc tcttatgata tgtcttgggt aagacaggct 120

cctggtaagg gtctggaatg ggtatcctgg ataagtcctg actccggttc aatatactac 180

gccgatagtg tgaagggacg tttcaccatc agccgggaca acagcaaaaa taccttgtat 240

ctccaaatga atagcctccg ggctgaagac actgccgtat attactgcgc cagacctact 300

ggtcgttttg actattgggg gcaaggaaca ctggtaaccg tttcaagcgc ctccaccaag 360

ggcccctccg tgttccccct ggccccctcc tccaagtcca cctccggcgg caccgccgcc 420

ctgggctgcc tggtgaagga ctacttcccc gagcccgtga ccgtgtcctg gaactccggc 480

gccctgacct ccggcgtgca caccttcccc gccgtgctgc agtcctccgg cctgtactcc 540

ctgtcctccg tcgtgaccgt gccctcctcc tccctgggca cccagaccta catctgcaac 600

gtgaaccaca agccctccaa caccaaggtg gacaagaagg tggagcccaa gtcctgcgac 660

aagacccaca cctgccctcc ctgccccgcc cccgagctgc tgggcggccc ctccgtgttc 720

ctgttccctc ctaagcccaa ggacaccctg atgatctccc ggacccccga ggtgacttgc 780

gtggtggtgg acgtgtccca cgaggacccc gaggtgaagt tcaactggta cgtggacggc 840

gtggaggtgc acaacgccaa gaccaagccc cgggaggagc agtacaactc cacctaccgg 900

gtggtgtccg tgctgaccgt gctgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 960

aaggtgtcca acaaggccct gcccgccccc atcgagaaga ccatctccaa ggccaagggc 1020

cagccccggg agccccaggt gtacaccctg cccccctccc gggaggagat gaccaagaac 1080

caggtgtccc tgacctgcct ggtgaagggc ttctacccct ccgacatcgc cgtggagtgg 1140

gagtccaacg gccagcccga gaacaactac aagaccaccc cccccgtgct ggactccgac 1200

ggctccttct tcctgtactc caagctgacc gtggacaagt cccggtggca gcagggcaac 1260

gtgttctcct gctccgtgat gcacgaggcc ctgcacaacc actacaccca gaagtccctg 1320

tccctgtccc ccggcaag 1338


<210> 76
<211> 1338
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain coding gene


<400> 76
gaagtgcagc tgctggaatc cggcggaggc ctggtgcagc ctggcggctc tctgagactg 60

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cctggcaagg gcctggaatg ggtgtcctcc atctcccccg acggctccaa cacctactac 180

gccgactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240

ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc caagaacctg 300

cgggccttcg actactgggg ccagggcaca ctggtgaccg tgtcctccgc ctccaccaag 360

ggcccctccg tgttccccct ggccccctcc tccaagtcca cctccggcgg caccgccgcc 420

ctgggctgcc tggtgaagga ctacttcccc gagcccgtga ccgtgtcctg gaactccggc 480

gccctgacct ccggcgtgca caccttcccc gccgtgctgc agtcctccgg cctgtactcc 540

ctgtcctccg tcgtgaccgt gccctcctcc tccctgggca cccagaccta catctgcaac 600

gtgaaccaca agccctccaa caccaaggtg gacaagaagg tggagcccaa gtcctgcgac 660

aagacccaca cctgccctcc ctgccccgcc cccgagctgc tgggcggccc ctccgtgttc 720

ctgttccctc ctaagcccaa ggacaccctg atgatctccc ggacccccga ggtgacttgc 780

gtggtggtgg acgtgtccca cgaggacccc gaggtgaagt tcaactggta cgtggacggc 840

gtggaggtgc acaacgccaa gaccaagccc cgggaggagc agtacaactc cacctaccgg 900

gtggtgtccg tgctgaccgt gctgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 960

aaggtgtcca acaaggccct gcccgccccc atcgagaaga ccatctccaa ggccaagggc 1020

cagccccggg agccccaggt gtacaccctg cccccctccc gggaggagat gaccaagaac 1080

caggtgtccc tgacctgcct ggtgaagggc ttctacccct ccgacatcgc cgtggagtgg 1140

gagtccaacg gccagcccga gaacaactac aagaccaccc cccccgtgct ggactccgac 1200

ggctccttct tcctgtactc caagctgacc gtggacaagt cccggtggca gcagggcaac 1260

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tccctgtccc ccggcaag 1338


<210> 77
<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain coding gene


<400> 77
gaagtgcaac ttcttgagag tggtggagga ttggtacaac ctgggggtag tttgcgtctc 60

tcctgtgctg cttctggttt cacattttcc tcctatgaca tgagctgggt acggcaagct 120

ccaggaaaag ggcttgagtg ggtctcctgg atctctcccg gtggaggcag caagtattat 180

gcagactctg taaagggtag gtttactata tcacgcgata atagtaagaa tactttgtat 240

ttgcaaatga actccctccg agctgaggac acagcagtct attattgcgc ccgagttaac 300

ggtcgcttcg attactgggg ccaaggcaca ctggttacag tgtcctcagc ctccaccaag 360

ggcccctccg tgttccccct ggccccctcc tccaagtcca cctccggcgg caccgccgcc 420

ctgggctgcc tggtgaagga ctacttcccc gagcccgtga ccgtgtcctg gaactccggc 480

gccctgacct ccggcgtgca caccttcccc gccgtgctgc agtcctccgg cctgtactcc 540

ctgtcctccg tcgtgaccgt gccctcctcc tccctgggca cccagaccta catctgcaac 600

gtgaaccaca agccctccaa caccaaggtg gacaagaagg tggagcccaa gtcctgcgac 660

aagacccaca cctgccctcc ctgccccgcc cccgagctgc tgggcggccc ctccgtgttc 720

ctgttccctc ctaagcccaa ggacaccctg atgatctccc ggacccccga ggtgacttgc 780

gtggtggtgg acgtgtccca cgaggacccc gaggtgaagt tcaactggta cgtggacggc 840

gtggaggtgc acaacgccaa gaccaagccc cgggaggagc agtacaactc cacctaccgg 900

gtggtgtccg tgctgaccgt gctgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 960

aaggtgtcca acaaggccct gcccgccccc atcgagaaga ccatctccaa ggccaagggc 1020

cagccccggg agccccaggt gtacaccctg cccccctccc gggaggagat gaccaagaac 1080

caggtgtccc tgacctgcct ggtgaagggc ttctacccct ccgacatcgc cgtggagtgg 1140

gagtccaacg gccagcccga gaacaactac aagaccaccc cccccgtgct ggactccgac 1200

ggctccttct tcctgtactc caagctgacc gtggacaagt cccggtggca gcagggcaac 1260

gtgttctcct gctccgtgat gcacgaggcc ctgcacaacc actacaccca gaagtccctg 1320

tccctgtccc ccggcaagtg a 1341


<210> 78
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain coding gene


<400> 78
gaggtgcagc tgctggagtc cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggctc cctgcggctg 60

tcctgcgccg cctccggctt caccttctcc aactacgaca tgtcctgggt gcggcaggcc 120

cccggcaagg gcctggagtg ggtgtccgcc atctaccact ccggctcctc caagtactac 180

gccgactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240

ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc ccggggcggc 300

aacggcgcct gggacaccgg cttcgactac tggggccagg gcaccctggt gaccgtgtcc 360

tccgcctcca ccaagggccc ctccgtgttc cccctggccc cctcctccaa gtccacctcc 420

ggcggcaccg ccgccctggg ctgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg 480

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tccggcctgt actccctgtc ctccgtcgtg accgtgccct cctcctccct gggcacccag 600

acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc tccaacacca aggtggacaa gaaggtggag 660

cccaagtcct gcgacaagac ccacacctgc cctccctgcc ccgcccccga gctgctgggc 720

ggcccctccg tgttcctgtt ccctcctaag cccaaggaca ccctgatgat ctcccggacc 780

cccgaggtga cttgcgtggt ggtggacgtg tcccacgagg accccgaggt gaagttcaac 840

tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaac gccaagacca agccccggga ggagcagtac 900

aactccacct accgggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960

aaggagtaca agtgcaaggt gtccaacaag gccctgcccg cccccatcga gaagaccatc 1020

tccaaggcca agggccagcc ccgggagccc caggtgtaca ccctgccccc ctcccgggag 1080

gagatgacca agaaccaggt gtccctgacc tgcctggtga agggcttcta cccctccgac 1140

atcgccgtgg agtgggagtc caacggccag cccgagaaca actacaagac cacccccccc 1200

gtgctggact ccgacggctc cttcttcctg tactccaagc tgaccgtgga caagtcccgg 1260

tggcagcagg gcaacgtgtt ctcctgctcc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320

acccagaagt ccctgtccct gtcccccggc aag 1353


<210> 79
<211> 1374
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain coding gene


<400> 79
gaagttcaac tgttggaatc cgggggtggt ctggtccaac ctggagggtc tcttagactg 60

agttgtgctg cttcaggctt cacatttagc tcatatgata tgtcctgggt cagacaggcc 120

cccggcaaag gtcttgaatg ggtatctggt attagtcatg gatctggcaa caagtactac 180

gctgatagtg tcaaaggacg attcaccata tctcgtgaca actctaaaaa cactttgtac 240

ttgcagatga actcactgcg tgccgaagac acagccgtgt attattgcgc taagcgtctc 300

tcactccgca ggcgaccttc ctattacagc gacaacgcta tggatgtctg ggggcagggt 360

acactcgtca ccgtgtcatc agcctccacc aagggcccct ccgtgttccc cctggccccc 420

tcctccaagt ccacctccgg cggcaccgcc gccctgggct gcctggtgaa ggactacttc 480

cccgagcccg tgaccgtgtc ctggaactcc ggcgccctga cctccggcgt gcacaccttc 540

cccgccgtgc tgcagtcctc cggcctgtac tccctgtcct ccgtcgtgac cgtgccctcc 600

tcctccctgg gcacccagac ctacatctgc aacgtgaacc acaagccctc caacaccaag 660

gtggacaaga aggtggagcc caagtcctgc gacaagaccc acacctgccc tccctgcccc 720

gcccccgagc tgctgggcgg cccctccgtg ttcctgttcc ctcctaagcc caaggacacc 780

ctgatgatct cccggacccc cgaggtgact tgcgtggtgg tggacgtgtc ccacgaggac 840

cccgaggtga agttcaactg gtacgtggac ggcgtggagg tgcacaacgc caagaccaag 900

ccccgggagg agcagtacaa ctccacctac cgggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac 960

caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag tgcaaggtgt ccaacaaggc cctgcccgcc 1020

cccatcgaga agaccatctc caaggccaag ggccagcccc gggagcccca ggtgtacacc 1080

ctgcccccct cccgggagga gatgaccaag aaccaggtgt ccctgacctg cctggtgaag 1140

ggcttctacc cctccgacat cgccgtggag tgggagtcca acggccagcc cgagaacaac 1200

tacaagacca ccccccccgt gctggactcc gacggctcct tcttcctgta ctccaagctg 1260

accgtggaca agtcccggtg gcagcagggc aacgtgttct cctgctccgt gatgcacgag 1320

gccctgcaca accactacac ccagaagtcc ctgtccctgt cccccggcaa gtga 1374


<210> 80
<211> 1371
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain coding gene


<400> 80
gaggtgcagc tgctggagtc cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggctc cctgcggctg 60

tcctgcgccg cctccggctt caccttctcc aactacgcca tgtcctgggt gcggcaggcc 120

cccggcaagg gcctggagtg ggtgtcctcc atctcccaca actccggctc cacctactac 180

gccgactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240

ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc caagttcatc 300

tccgcccgga agtccctggg ccggtcctac tccaacggca tggacgtgtg gggccagggc 360

accctggtga ccgtgtcctc cgcctccacc aagggcccct ccgtgttccc cctggccccc 420

tcctccaagt ccacctccgg cggcaccgcc gccctgggct gcctggtgaa ggactacttc 480

cccgagcccg tgaccgtgtc ctggaactcc ggcgccctga cctccggcgt gcacaccttc 540

cccgccgtgc tgcagtcctc cggcctgtac tccctgtcct ccgtcgtgac cgtgccctcc 600

tcctccctgg gcacccagac ctacatctgc aacgtgaacc acaagccctc caacaccaag 660

gtggacaaga aggtggagcc caagtcctgc gacaagaccc acacctgccc tccctgcccc 720

gcccccgagc tgctgggcgg cccctccgtg ttcctgttcc ctcctaagcc caaggacacc 780

ctgatgatct cccggacccc cgaggtgact tgcgtggtgg tggacgtgtc ccacgaggac 840

cccgaggtga agttcaactg gtacgtggac ggcgtggagg tgcacaacgc caagaccaag 900

ccccgggagg agcagtacaa ctccacctac cgggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac 960

caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag tgcaaggtgt ccaacaaggc cctgcccgcc 1020

cccatcgaga agaccatctc caaggccaag ggccagcccc gggagcccca ggtgtacacc 1080

ctgcccccct cccgggagga gatgaccaag aaccaggtgt ccctgacctg cctggtgaag 1140

ggcttctacc cctccgacat cgccgtggag tgggagtcca acggccagcc cgagaacaac 1200

tacaagacca ccccccccgt gctggactcc gacggctcct tcttcctgta ctccaagctg 1260

accgtggaca agtcccggtg gcagcagggc aacgtgttct cctgctccgt gatgcacgag 1320

gccctgcaca accactacac ccagaagtcc ctgtccctgt cccccggcaa g 1371


<210> 81
<211> 1371
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain coding gene


<400> 81
gaagtacagt tgcttgaaag tggcggtggt cttgtccagc caggcggttc ccttcggctg 60

tcttgcgccg caagtggctt cactttcagc gactatgata tgtcttgggt ccgccaagca 120

ccaggaaagg gacttgaatg ggtgagtgta atcagtcctg acggagggtc aatttattat 180

gcagattcag tcaagggtcg attcactata tcccgagaca actccaaaaa tactctttat 240

cttcagatga actctttgag agctgaagac accgcagttt attactgtgc tcgggatgta 300

gtggagtgca atatgaatcc ctgctcatac gacaacgcaa tggatgtttg ggggcagggg 360

actctggtga cagtcagctc tgcctccacc aagggcccct ccgtgttccc cctggccccc 420

tcctccaagt ccacctccgg cggcaccgcc gccctgggct gcctggtgaa ggactacttc 480

cccgagcccg tgaccgtgtc ctggaactcc ggcgccctga cctccggcgt gcacaccttc 540

cccgccgtgc tgcagtcctc cggcctgtac tccctgtcct ccgtcgtgac cgtgccctcc 600

tcctccctgg gcacccagac ctacatctgc aacgtgaacc acaagccctc caacaccaag 660

gtggacaaga aggtggagcc caagtcctgc gacaagaccc acacctgccc tccctgcccc 720

gcccccgagc tgctgggcgg cccctccgtg ttcctgttcc ctcctaagcc caaggacacc 780

ctgatgatct cccggacccc cgaggtgact tgcgtggtgg tggacgtgtc ccacgaggac 840

cccgaggtga agttcaactg gtacgtggac ggcgtggagg tgcacaacgc caagaccaag 900

ccccgggagg agcagtacaa ctccacctac cgggtggtgt ccgtgctgac cgtgctgcac 960

caggactggc tgaacggcaa ggagtacaag tgcaaggtgt ccaacaaggc cctgcccgcc 1020

cccatcgaga agaccatctc caaggccaag ggccagcccc gggagcccca ggtgtacacc 1080

ctgcccccct cccgggagga gatgaccaag aaccaggtgt ccctgacctg cctggtgaag 1140

ggcttctacc cctccgacat cgccgtggag tgggagtcca acggccagcc cgagaacaac 1200

tacaagacca ccccccccgt gctggactcc gacggctcct tcttcctgta ctccaagctg 1260

accgtggaca agtcccggtg gcagcagggc aacgtgttct cctgctccgt gatgcacgag 1320

gccctgcaca accactacac ccagaagtcc ctgtccctgt cccccggcaa g 1371


<210> 82
<211> 1374
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain coding gene


<400> 82
gaagtgcagc tgcttgaatc aggaggcggc ctcgtacaac cagggggatc tctcagactg 60

tcctgcgctg ccagtggctt cactttcagc aactacgata tgtcatgggt gaggcaggca 120

cctggcaagg gtctggagtg ggtctcaagc ataagtccca gtagtggaag ctcaatttat 180

tacgccgaca gtgtaaaggg ccggttcacc attagtagag acaattctaa gaataccttg 240

taccttcaaa tgaatagtct gagagccgaa gataccgcag tttattattg cgctaaggcc 300

ccagggtggt gtcaggcccc ttcatgctat tatgataatg caatggacgt gtggggtcag 360

ggtactctgg tcacagtcag tagtgcctcc accaagggcc cctccgtgtt ccccctggcc 420

ccctcctcca agtccacctc cggcggcacc gccgccctgg gctgcctggt gaaggactac 480

ttccccgagc ccgtgaccgt gtcctggaac tccggcgccc tgacctccgg cgtgcacacc 540

ttccccgccg tgctgcagtc ctccggcctg tactccctgt cctccgtcgt gaccgtgccc 600

tcctcctccc tgggcaccca gacctacatc tgcaacgtga accacaagcc ctccaacacc 660

aaggtggaca agaaggtgga gcccaagtcc tgcgacaaga cccacacctg ccctccctgc 720

cccgcccccg agctgctggg cggcccctcc gtgttcctgt tccctcctaa gcccaaggac 780

accctgatga tctcccggac ccccgaggtg acttgcgtgg tggtggacgt gtcccacgag 840

gaccccgagg tgaagttcaa ctggtacgtg gacggcgtgg aggtgcacaa cgccaagacc 900

aagccccggg aggagcagta caactccacc taccgggtgg tgtccgtgct gaccgtgctg 960

caccaggact ggctgaacgg caaggagtac aagtgcaagg tgtccaacaa ggccctgccc 1020

gcccccatcg agaagaccat ctccaaggcc aagggccagc cccgggagcc ccaggtgtac 1080

accctgcccc cctcccggga ggagatgacc aagaaccagg tgtccctgac ctgcctggtg 1140

aagggcttct acccctccga catcgccgtg gagtgggagt ccaacggcca gcccgagaac 1200

aactacaaga ccaccccccc cgtgctggac tccgacggct ccttcttcct gtactccaag 1260

ctgaccgtgg acaagtcccg gtggcagcag ggcaacgtgt tctcctgctc cgtgatgcac 1320

gaggccctgc acaaccacta cacccagaag tccctgtccc tgtcccccgg caag 1374


<210> 83
<211> 648
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain coding gene


<400> 83
cagtctgtgc tgacacaacc accttctgcc tctgggactc caggccagcg ggttaccatt 60

agctgttctg gtagttctag taatatcggt aacaacaatg tgaattggta tcaacaactg 120

ccaggaaccg cccctaagtt gctcatatat tatgataaca agcggccttc aggcgttcct 180

gatcgtttct ccggctctaa aagtggcaca tccgccagtc ttgctatcag cggtctcaga 240

tccgaggacg aggccgacta ttattgtggt acatgggacg cttccctgtc aggttacgtc 300

tttggcggcg gcacaaaact gacagttctt ggccagccca aggccgcccc ctccgtgacc 360

ctgttccccc cctcctccga ggagctgcag gccaacaagg ccaccctggt gtgcctgatc 420

tccgacttct accccggcgc cgtgaccgtg gcctggaagg ccgactcctc ccccgtgaag 480

gccggcgtgg agaccaccac cccctccaag cagtccaaca acaagtacgc cgcctcctcc 540

tacctgtccc tgacccccga gcagtggaag tcccaccggt cctactcctg ccaggtgacc 600

cacgagggct ccaccgtgga gaagaccgtg gcccccgccg agtgctcc 648


<210> 84
<211> 648
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain coding gene


<400> 84
cagtctgtgc tgacccagcc tccccctgct tctggcaccc ctggccagag agtgaccatc 60

tcctgctccg gctcctcctc caacatcggc tccaacaccg tgtactggta tcagcagctg 120

cccggcaccg cccccaagct gctgatctac gccaactccc agcggccctc cggcgtgccc 180

gacagattct ccggctccaa gtccggcacc tccgcctccc tggccatctc cggcctgaga 240

tctgaggacg aggccgacta ctactgcggc tcctgggact actccctgtc cggctacgtg 300

ttcggcggag gcaccaagct gaccgtgctg ggccagccta aggccgctcc ctccgtgacc 360

ctgttccccc catcctccga ggaactgcag gccaacaagg ccaccctggt ctgcctgatc 420

tccgacttct accctggcgc cgtgaccgtg gcctggaagg ccgacagctc tcctgtgaag 480

gccggcgtgg aaaccaccac cccctccaag cagtccaaca acaaatacgc cgcctcctcc 540

tacctgtccc tgacccccga gcagtggaag tcccaccggt cctacagctg ccaggtcaca 600

cacgagggct ccaccgtgga aaagaccgtg gcccctgccg agtgctcc 648


<210> 85
<211> 648
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain coding gene


<400> 85
cagagtgttt tgacccagcc tccttccgcc agcggcaccc ctgggcaacg ggttacaatc 60

agctgttccg ggagcagcag taacattggt aataataacg tctcttggta tcagcagttg 120

cctggcacag cacctaagct cctgatttac gctgactccc accggccttc cggcgtccct 180

gatcgtttct ccgggtcaaa aagtggaacc tcagcaagcc ttgcaatcag cggactgcgg 240

tccgaagatg aagctgacta ctactgcgct acctgggatt actcattgtc cggctacgtc 300

tttggggggg gaaccaaatt gacagtcttg ggtcagccca aggccgcccc ctccgtgacc 360

ctgttccccc cctcctccga ggagctgcag gccaacaagg ccaccctggt gtgcctgatc 420

tccgacttct accccggcgc cgtgaccgtg gcctggaagg ccgactcctc ccccgtgaag 480

gccggcgtgg agaccaccac cccctccaag cagtccaaca acaagtacgc cgcctcctcc 540

tacctgtccc tgacccccga gcagtggaag tcccaccggt cctactcctg ccaggtgacc 600

cacgagggct ccaccgtgga gaagaccgtg gcccccgccg agtgctcc 648


<210> 86
<211> 648
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain coding gene


<400> 86
cagtccgtgc tgacccagcc cccctccgcc tccggcaccc ccggccagcg ggtgaccatc 60

tcctgctccg gctcctcctc caacatcggc tccaacgacg tgtcctggta ccagcagctg 120

cccggcaccg cccccaagct gctgatctac tacgacaaca accggccctc cggcgtgccc 180

gaccggttct ccggctccaa gtccggcacc tccgcctccc tggccatctc cggcctgcgg 240

tccgaggacg aggccgacta ctactgcggc gcctgggacg actccctgtc cggctacgtg 300

ttcggcggcg gcaccaagct gaccgtgctg ggccagccca aggccgcccc ctccgtgacc 360

ctgttccccc cctcctccga ggagctgcag gccaacaagg ccaccctggt gtgcctgatc 420

tccgacttct accccggcgc cgtgaccgtg gcctggaagg ccgactcctc ccccgtgaag 480

gccggcgtgg agaccaccac cccctccaag cagtccaaca acaagtacgc cgcctcctcc 540

tacctgtccc tgacccccga gcagtggaag tcccaccggt cctactcctg ccaggtgacc 600

cacgagggct ccaccgtgga gaagaccgtg gcccccgccg agtgctcc 648


<210> 87
<211> 651
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain coding gene


<400> 87
caaagcgtac tcacccagcc cccatccgca tctggcactc ctggtcaacg ggttacaatc 60

tcttgtactg ggtcaagttc caatattgga aataacgcag tgaactggta tcagcagctc 120

cctggcaccg cccctaaact cttgatatac tatgactcta atcggccaag tggagtcccc 180

gataggttct caggttctaa gagtggcaca agtgccagcc tggcaatctc agggctcagg 240

tccgaagatg aggctgatta ttactgcgga gcttgggatg atagcctgag tggctacgtc 300

ttcgggggag gaacaaaatt gaccgtactt ggccagccca aggccgcccc ctccgtgacc 360

ctgttccccc cctcctccga ggagctgcag gccaacaagg ccaccctggt gtgcctgatc 420

tccgacttct accccggcgc cgtgaccgtg gcctggaagg ccgactcctc ccccgtgaag 480

gccggcgtgg agaccaccac cccctccaag cagtccaaca acaagtacgc cgcctcctcc 540

tacctgtccc tgacccccga gcagtggaag tcccaccggt cctactcctg ccaggtgacc 600

cacgagggct ccaccgtgga gaagaccgtg gcccccgccg agtgctcctg a 651


<210> 88
<211> 648
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain coding gene


<400> 88
cagtccgtgc tgacccagcc cccctccgcc tccggcaccc ccggccagcg ggtgaccatc 60

tcctgcaccg gctcctcctc caacatcggc tccaacgacg tgacctggta ccagcagctg 120

cccggcaccg cccccaagct gctgatctac gccgactcca agcggccctc cggcgtgccc 180

gaccggttct ccggctccaa gtccggcacc tccgcctccc tggccatctc cggcctgcgg 240

tccgaggacg aggccgacta ctactgcggc acctgggact actccctgtc cggctacgtg 300

ttcggcggcg gcaccaagct gaccgtgctg ggccagccca aggccgcccc ctccgtgacc 360

ctgttccccc cctcctccga ggagctgcag gccaacaagg ccaccctggt gtgcctgatc 420

tccgacttct accccggcgc cgtgaccgtg gcctggaagg ccgactcctc ccccgtgaag 480

gccggcgtgg agaccaccac cccctccaag cagtccaaca acaagtacgc cgcctcctcc 540

tacctgtccc tgacccccga gcagtggaag tcccaccggt cctactcctg ccaggtgacc 600

cacgagggct ccaccgtgga gaagaccgtg gcccccgccg agtgctcc 648


<210> 89
<211> 648
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain coding gene


<400> 89
caaagtgtat tgactcaacc tccctccgct tccggtacac cagggcagcg agtaaccatc 60

agttgcagtg gcagcagctc caatatcgga agcaattatg taagttggta tcaacagttg 120

ccagggaccg ctccaaaact gttgatctat gacgacagtc accgtccttc aggtgtgccc 180

gaccgatttt caggcagcaa gagcggcaca tccgcctccc tcgctatctc cggcctccga 240

tccgaagatg aggccgacta ctattgtgga gcctgggacg actcccttag tggctatgtg 300

tttgggggag ggacaaagtt gaccgtactt ggccagccca aggccgcccc ctccgtgacc 360

ctgttccccc cctcctccga ggagctgcag gccaacaagg ccaccctggt gtgcctgatc 420

tccgacttct accccggcgc cgtgaccgtg gcctggaagg ccgactcctc ccccgtgaag 480

gccggcgtgg agaccaccac cccctccaag cagtccaaca acaagtacgc cgcctcctcc 540

tacctgtccc tgacccccga gcagtggaag tcccaccggt cctactcctg ccaggtgacc 600

cacgagggct ccaccgtgga gaagaccgtg gcccccgccg agtgctcc 648


<210> 90
<211> 648
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain coding gene


<400> 90
cagtcagttc ttacacaacc cccatccgct tctggcactc ccggccagcg cgtaactata 60

tcttgctctg ggagtagtag caatatcggt aataatgatg tctcatggta ccaacagctg 120

cctggaacag cccccaaact cctcatttat gatgactctc aaaggccaag tggtgtgcca 180

gacagatttt ccggtagcaa gagtggaaca tcagcaagtc ttgctataag tggcttgcgt 240

tccgaggacg aggccgacta ttattgtggc gcatgggatg actcactgag cggctacgtt 300

ttcgggggcg gtactaagtt gaccgttttg ggacagccca aggccgcccc ctccgtgacc 360

ctgttccccc cctcctccga ggagctgcag gccaacaagg ccaccctggt gtgcctgatc 420

tccgacttct accccggcgc cgtgaccgtg gcctggaagg ccgactcctc ccccgtgaag 480

gccggcgtgg agaccaccac cccctccaag cagtccaaca acaagtacgc cgcctcctcc 540

tacctgtccc tgacccccga gcagtggaag tcccaccggt cctactcctg ccaggtgacc 600

cacgagggct ccaccgtgga gaagaccgtg gcccccgccg agtgctcc 648


<210> 91
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain constant region


<400> 91
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330


<210> 92
<211> 993
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain constant region coding gene


<400> 92
gcctccacca agggcccctc cgtgttcccc ctggccccct cctccaagtc cacctccggc 60

ggcaccgccg ccctgggctg cctggtgaag gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgtcc 120

tggaactccg gcgccctgac ctccggcgtg cacaccttcc ccgccgtgct gcagtcctcc 180

ggcctgtact ccctgtcctc cgtcgtgacc gtgccctcct cctccctggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaacca caagccctcc aacaccaagg tggacaagaa ggtggagccc 300

aagtcctgcg acaagaccca cacctgccct ccctgccccg cccccgagct gctgggcggc 360

ccctccgtgt tcctgttccc tcctaagccc aaggacaccc tgatgatctc ccggaccccc 420

gaggtgactt gcgtggtggt ggacgtgtcc cacgaggacc ccgaggtgaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcacaacgcc aagaccaagc cccgggagga gcagtacaac 540

tccacctacc gggtggtgtc cgtgctgacc gtgctgcacc aggactggct gaacggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtgtc caacaaggcc ctgcccgccc ccatcgagaa gaccatctcc 660

aaggccaagg gccagccccg ggagccccag gtgtacaccc tgcccccctc ccgggaggag 720

atgaccaaga accaggtgtc cctgacctgc ctggtgaagg gcttctaccc ctccgacatc 780

gccgtggagt gggagtccaa cggccagccc gagaacaact acaagaccac cccccccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctgtac tccaagctga ccgtggacaa gtcccggtgg 900

cagcagggca acgtgttctc ctgctccgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc 960

cagaagtccc tgtccctgtc ccccggcaag tga 993


<210> 93
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain constant region


<400> 93
Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu
1 5 10 15

Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe
20 25 30

Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val
35 40 45

Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys
50 55 60

Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser
65 70 75 80

His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu
85 90 95

Lys Thr Val Ala Pro Ala Glu Cys Ser
100 105


<210> 94
<211> 318
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain constant region coding gene


<400> 94
cagcccaagg ccgccccctc cgtgaccctg ttccccccct cctccgagga gctgcaggcc 60

aacaaggcca ccctggtgtg cctgatctcc gacttctacc ccggcgccgt gaccgtggcc 120

tggaaggccg actcctcccc cgtgaaggcc ggcgtggaga ccaccacccc ctccaagcag 180

tccaacaaca agtacgccgc ctcctcctac ctgtccctga cccccgagca gtggaagtcc 240

caccggtcct actcctgcca ggtgacccac gagggctcca ccgtggagaa gaccgtggcc 300

cccgccgagt gctcctga 318


<210> 95
<211> 318
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain constant region coding gene


<400> 95
cagcctaagg ccgctccctc cgtgaccctg ttccccccat cctccgagga actgcaggcc 60

aacaaggcca ccctggtctg cctgatctcc gacttctacc ctggcgccgt gaccgtggcc 120

tggaaggccg acagctctcc tgtgaaggcc ggcgtggaaa ccaccacccc ctccaagcag 180

tccaacaaca aatacgccgc ctcctcctac ctgtccctga cccccgagca gtggaagtcc 240

caccggtcct acagctgcca ggtcacacac gagggctcca ccgtggaaaa gaccgtggcc 300

cctgccgagt gctcctga 318


<210> 96
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain CDR2


<400> 96
Ser Ile Ser Pro Asp Ala Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15

Gly



<210> 97
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain CDR3


<400> 97
Gly Gly Asn Ala Ala Trp Asp Thr Gly Phe Asp Tyr
1 5 10


<210> 98
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain variable region


<400> 98
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30

Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ser Ser Ile Ser Pro Asp Ala Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Lys Asn Leu Arg Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110

Thr Val Ser Ser
115


<210> 99
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain variable region


<400> 99
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ser Ala Ile Tyr His Ser Gly Ser Ser Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Arg Gly Gly Asn Ala Ala Trp Asp Thr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120


<210> 100
<211> 446
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain


<400> 100
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30

Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ser Ser Ile Ser Pro Asp Ala Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Lys Asn Leu Arg Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110

Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125

Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140

Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160

Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175

Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190

Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205

Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270

Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320

Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350

Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415

Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445



<210> 101
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain


<400> 101
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ser Ala Ile Tyr His Ser Gly Ser Ser Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Arg Gly Gly Asn Ala Ala Trp Asp Thr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445

Pro Gly Lys
450


<210> 102
<211> 1338
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain coding gene


<400> 102
gaagtgcagc tgctggaatc cggcggaggc ctggtgcagc ctggcggctc tctgagactg 60

tcttgcgccg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgtcctgggt gcgacaggcc 120

cctggcaagg gcctggaatg ggtgtcctcc atctcccccg acgcctccaa cacctactac 180

gccgactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240

ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc caagaacctg 300

cgggccttcg actactgggg ccagggcaca ctggtgaccg tgtcctccgc ctccaccaag 360

ggcccctccg tgttccccct ggccccctcc tccaagtcca cctccggcgg caccgccgcc 420

ctgggctgcc tggtgaagga ctacttcccc gagcccgtga ccgtgtcctg gaactccggc 480

gccctgacct ccggcgtgca caccttcccc gccgtgctgc agtcctccgg cctgtactcc 540

ctgtcctccg tcgtgaccgt gccctcctcc tccctgggca cccagaccta catctgcaac 600

gtgaaccaca agccctccaa caccaaggtg gacaagaagg tggagcccaa gtcctgcgac 660

aagacccaca cctgccctcc ctgccccgcc cccgagctgc tgggcggccc ctccgtgttc 720

ctgttccctc ctaagcccaa ggacaccctg atgatctccc ggacccccga ggtgacttgc 780

gtggtggtgg acgtgtccca cgaggacccc gaggtgaagt tcaactggta cgtggacggc 840

gtggaggtgc acaacgccaa gaccaagccc cgggaggagc agtacaactc cacctaccgg 900

gtggtgtccg tgctgaccgt gctgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 960

aaggtgtcca acaaggccct gcccgccccc atcgagaaga ccatctccaa ggccaagggc 1020

cagccccggg agccccaggt gtacaccctg cccccctccc gggaggagat gaccaagaac 1080

caggtgtccc tgacctgcct ggtgaagggc ttctacccct ccgacatcgc cgtggagtgg 1140

gagtccaacg gccagcccga gaacaactac aagaccaccc cccccgtgct ggactccgac 1200

ggctccttct tcctgtactc caagctgacc gtggacaagt cccggtggca gcagggcaac 1260

gtgttctcct gctccgtgat gcacgaggcc ctgcacaacc actacaccca gaagtccctg 1320

tccctgtccc ccggcaag 1338


<210> 103
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain coding gene


<400> 103
gaggtgcagc tgctggagtc cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggctc cctgcggctg 60

tcctgcgccg cctccggctt caccttctcc aactacgaca tgtcctgggt gcggcaggcc 120

cccggcaagg gcctggagtg ggtgtccgcc atctaccact ccggctcctc caagtactac 180

gccgactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240

ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc ccggggcggc 300

aacgccgcct gggacaccgg cttcgactac tggggccagg gcaccctggt gaccgtgtcc 360

tccgcctcca ccaagggccc ctccgtgttc cccctggccc cctcctccaa gtccacctcc 420

ggcggcaccg ccgccctggg ctgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg 480

tcctggaact ccggcgccct gacctccggc gtgcacacct tccccgccgt gctgcagtcc 540

tccggcctgt actccctgtc ctccgtcgtg accgtgccct cctcctccct gggcacccag 600

acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc tccaacacca aggtggacaa gaaggtggag 660

cccaagtcct gcgacaagac ccacacctgc cctccctgcc ccgcccccga gctgctgggc 720

ggcccctccg tgttcctgtt ccctcctaag cccaaggaca ccctgatgat ctcccggacc 780

cccgaggtga cttgcgtggt ggtggacgtg tcccacgagg accccgaggt gaagttcaac 840

tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaac gccaagacca agccccggga ggagcagtac 900

aactccacct accgggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960

aaggagtaca agtgcaaggt gtccaacaag gccctgcccg cccccatcga gaagaccatc 1020

tccaaggcca agggccagcc ccgggagccc caggtgtaca ccctgccccc ctcccgggag 1080

gagatgacca agaaccaggt gtccctgacc tgcctggtga agggcttcta cccctccgac 1140

atcgccgtgg agtgggagtc caacggccag cccgagaaca actacaagac cacccccccc 1200

gtgctggact ccgacggctc cttcttcctg tactccaagc tgaccgtgga caagtcccgg 1260

tggcagcagg gcaacgtgtt ctcctgctcc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320

acccagaagt ccctgtccct gtcccccggc aag 1353
結果を図17に示す。本発明の抗ROR1モノクローナル抗体に結合したADCは、通常の抗ROR1抗体に結合したADC（ADC9および10）より優れた癌増殖抑制効力を有することが確認された。更に、ピロロベンゾジアゼピンに基づくADCは、オーリスタチンに基づくADCより強い癌増殖抑制を示すことが確認された。
本開示は以下の実施形態を包含する。
[１] 一般式I：
Ab-(X)y
（式中、
Abは、ROR1の細胞外ドメインに特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、該抗体は重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含むものである；
該抗体またはその抗原結合性フラグメントは、
配列番号1～5のいずれかのアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号6～13および96のいずれかのアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号14～21および97のいずれかのアミノ酸配列を含むCDRH3を含む重鎖可変領域と、
配列番号22～29のいずれかのアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号30～37のいずれかのアミノ酸配列を含むCDRL2、配列番号38～42のいずれかのアミノ酸配列を含むCDRL3を含む軽鎖可変領域とを含む；
Xは、独立して、少なくとも1つの活性物質とリンカーとを含む化学的残基である；
該リンカーは、Abと前記の少なくとも1つの活性物質とを連結する；
Yは1～20の整数である）
の抗体コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
[２] 抗体がCDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2およびCDRL3のCDR組合せを含み、ここで、 （a）CDRH1、CDRH2およびCDRH3が、それぞれ配列番号1、6および14のアミノ酸配列を含み、CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、それぞれ配列番号22、30および38のアミノ酸配列を含む；
（b）CDRH1、CDRH2およびCDRH3が、それぞれ配列番号2、7および15のアミノ酸配列を含み、CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、それぞれ配列番号23、31および39のアミノ酸配列を含む；
（c）CDRH1、CDRH2およびCDRH3が、それぞれ配列番号1、8および16のアミノ酸配列を含み、CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、それぞれ配列番号24、32および40のアミノ酸配列を含む；
（d）CDRH1、CDRH2およびCDRH3が、それぞれ配列番号3、9および17のアミノ酸配列を含み、CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、それぞれ配列番号25、33および41のアミノ酸配列を含む；
（e）CDRH1、CDRH2およびCDRH3が、それぞれ配列番号1、10および18のアミノ酸配列を含み、CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、それぞれ配列番号26、34および41のアミノ酸配列を含む；
（f）CDRH1、CDRH2およびCDRH3が、それぞれ配列番号4、11および19のアミノ酸配列を含み、CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、それぞれ配列番号27、35および42のアミノ酸配列を含む；
（g）CDRH1、CDRH2およびCDRH3が、それぞれ配列番号5、12および20のアミノ酸配列を含み、CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、それぞれ配列番号28、36および41のアミノ酸配列を含む；
（h）CDRH1、CDRH2およびCDRH3が、それぞれ配列番号3、13および21のアミノ酸配列を含み、CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、それぞれ配列番号29、37および41のアミノ酸配列を含む；
（i）CDRH1、CDRH2およびCDRH3が、それぞれ配列番号2、96および15のアミノ酸配列を含み、CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、それぞれ配列番号23、31および39のアミノ酸配列を含む；または
（j）CDRH1、CDRH2およびCDRH3が、それぞれ配列番号3、9および97のアミノ酸配列を含み、CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、それぞれ配列番号25、33および41のアミノ酸配列を含む、実施形態1に記載の抗体コンジュゲート。
[３] 抗体が、
配列番号43～50、98および99のいずれかのアミノ酸配列、
配列番号43～50、98および99のいずれかのアミノ酸配列に対する少なくとも90%の配列同一性、または
配列番号43～50、98および99のいずれかのアミノ酸配列に対する少なくとも95%の配列同一性
を含む重鎖可変領域を含む、実施形態1または2に記載の抗体コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[４] 抗体が、
配列番号51～58のいずれかのアミノ酸配列、
配列番号51～58のいずれかのアミノ酸配列に対する少なくとも90%の配列同一性、または
配列番号51～58のいずれかのアミノ酸配列に対する少なくとも95%の配列同一性
を含む軽鎖可変領域を含む、実施形態1～3のいずれかに記載の抗体コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
[５] 抗体が、それぞれ配列番号43および51、それぞれ配列番号44および52、それぞれ配列番号45および53、それぞれ配列番号46および54、それぞれ配列番号47および55、それぞれ配列番号48および56、それぞれ配列番号49および57、それぞれ配列番号50および58、それぞれ配列番号98および52、もしくはそれぞれ配列番号99および54のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域の組合せを含む、実施形態1～4のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[６] 抗体が、それぞれ配列番号59および67、それぞれ配列番号60および68、それぞれ配列番号61および69、それぞれ配列番号62および70、それぞれ配列番号63および71、それぞれ配列番号64および72、それぞれ配列番号65および73、またはそれぞれ配列番号66および74のアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域の組合せを含む、実施形態1～5のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[７] 抗体がモノクローナル抗体、ドメイン抗体（dAb）、一本鎖抗体（scab）、Fabフラグメント、Fab’フラグメント、F(ab’)2フラグメント、scFabフラグメント、Fvフラグメント、dsFvフラグメント、一本鎖可変フラグメント（scFv）、ScFv-Fcフラグメント、単一ドメイン重鎖抗体、単一ドメイン軽鎖抗体、バリアント抗体、多量体抗体、ミニボディ、ジアボディ、二重特異性抗体または多重特異性抗体である、実施形態1または2に記載の抗体コンジュゲート。
[８] 抗体がウサギ、マウス、キメラ、ヒト化または完全ヒトモノクローナル抗体である、実施形態1または2に記載の抗体コンジュゲート。
[９] 抗体がIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4タイプのものである、実施形態1～8のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[１０] ROR1がヒトROR1またはマウスROR1である、実施形態1～9のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[１１] 抗体と活性物質との間のリンカーが、切断可能な結合（例えば、酵素により切断可能な結合）を含む、実施形態1～10のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[１２] 抗体薬物コンジュゲートが、一般式IIa：
[化１]
［式中、
Gは糖、糖酸または糖誘導体である；
Wは-C(O)-、-C(O)NR’-、-C(O)O-、SO2NR’-、-P(O)R’’NR’-、-SONR’-または-PO2NR’-であり、ここで、C、SまたはPはフェニル環に直接結合している；
各Zは、独立して、C1-C8アルキル、ハロゲン、シアノまたはニトロである；
nは0～3の整数である；
mは0または1である；
Lは存在しない、またはC1-C50アルキレンもしくは1～50個の原子のヘテロアルキレンであり、あるいはLは少なくとも1つの分岐単位（BR）および少なくとも1つの連結単位を含有する；
R1およびR2は、独立して、水素、C1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキルである；あるいはR1とR2とが一緒になって(C3-C8)シクロアルキル環を形成している；
*は活性物質に対する連結点を表す；
[化２]
は抗体に対する連結点を表す］
により表される構造を有する、実施形態1～11のいずれかに記載の抗体コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
[１３] 抗体薬物コンジュゲートが、一般式II：
[化３]
［式中、
Gはグルクロン酸部分または
[化４]
である；
R3は水素またはカルボキシル保護基である；
R4のそれぞれは、独立して、水素またはヒドロキシル保護基である；
Bは活性物質である；
R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、C1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキルである；
Wは-C(O)-、-C(O)NR’-、-C(O)O-、SO2NR’-、-P(O)R’’NR’-、-SONR’-または-PO2NR’-であり、ここで、C、SまたはPはフェニル環に直接結合している；
R’およびR’’は、それぞれ独立して、水素、C1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルキルチオ、モノ-若しくはジ-C1-C8アルキルアミノ、C3-C20ヘテロアリールまたはC6-C20アリールである；
各Zは、独立して、C1-C8アルキル、ハロゲン、シアノまたはニトロである；
nは0～3の整数である；
Lは、
A）以下のうちの少なくとも1つを満たすC1-C50アルキレンもしくは1～50個の原子のヘテロアルキレン：
（i）Lは少なくとも1つの不飽和結合を含む；
（ii）Lは2価置換基により置換されており、ここで、Lにおける2つの原子は置換基におけるものと同じであり、これはヘテロアリーレンを構成している；
（iii）Lは1～50個の原子のヘテロアルキレンである；
（iv）Lは少なくとも1つのC1-C20アルキルにより置換されている；もしくは
（v）Lはヘテロアリーレン基により分断されている；または
B）イソプレノイドトランスフェラーゼにより認識されうる、以下の式III
[化５]
の、少なくとも1つのイソプレニル誘導体単位
を含む］
により表される構造を有する、実施形態1～12のいずれかに記載の抗体コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
[１４] Gが
[化６]
である；
R3が水素またはカルボキシル保護基である；および
各R4が、それぞれ独立して、水素またはヒドロキシル保護基である、実施形態12または13に記載の抗体コンジュゲート。
[１５] R3が水素であり、各R4が水素である、実施形態12～14のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[１６] R1およびR2が水素である、実施形態12～15のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[１７] Zが、独立して、C1-C8アルキル、ハロゲン、シアノまたはニトロである、実施形態12～16のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[１８] nが0である、実施形態12～17のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[１９] Wが-C(O)-、-C(O)NR’-、-C(O)O-、SO2NR’-、-P(O)R’’NR’-、-SONR’-または-PO2NR’-である；C、SまたはPがフェニル環に直接結合している；R’およびR’’が、それぞれ独立して、水素、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルキルチオ、モノ-若しくはジ-C1-C8アルキルアミノ、C3-C20ヘテロアリールまたはC6-C20アリールである化合物である、実施形態12～18のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[２０] Wが-C(O)-、-C(O)NR’-または-C(O)O-である、実施形態12～19のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[２１] Wが-C(O)NR’-である；および該C(O)がフェニル環に直接結合しており、NR’がLに結合している、実施形態12～20のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[２２] Gが、
[化７]
である；
Wが-C(O)NR’-であり、該C(O)がフェニル環に結合しており、NR’がLに結合している；ならびに
R3およびR4が水素である、実施形態12～21のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[２３] Lが、
（i）Lは少なくとも1つの不飽和結合を含む；
（ii）Lは2価置換基により置換されており、ここで、Lにおける2つの原子は置換基におけるものと同じであり、これはヘテロアリーレンを構成している；
（iii）Lは1～50個の原子のヘテロアルキレンである；
（iv）Lは少なくとも1つのC1-C20アルキルにより置換されている；または
（iii）Lはヘテロアリーレンにより分断されている；
の少なくとも1つを含むC1-C50アルキレンまたは1～50個の原子のヘテロアルキレンである、実施形態12～22のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[２４] Lが、
（i）不飽和結合；
（ii）ヘテロアリーレン；
（iii）1～50個の原子のヘテロアルキレン；または
（iv）少なくとも1つのC1-C20アルキル置換基
の少なくとも1つを含むC1-C50アルキレンまたは1～50個の原子のヘテロアルキレンである、実施形態12～23のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[２５] Lが、窒素を含む1～50個の原子のヘテロアルキレンである；リンカーが親水性アミノ酸の少なくとも2つの原子を含む；および該窒素が親水性アミノ酸のカルボニルとペプチド結合を形成している、実施形態12～23のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[２６] Wが-C(O)NR’-であり、Wの窒素が親水性アミノ酸の窒素原子である、実施形態12～25のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[２７] 親水性アミノ酸が、アルギニン、アスパルタート、アスパラギン、グルタマート、グルタミン、ヒスチジン、リジン、オルニチン、プロリン、セリンおよびトレオニンを含む群から選択されるいずれかである、実施形態25または26に記載の抗体コンジュゲート。
[２８] 該アミノ酸がリンカーのオキシムをリンカーのポリエチレングリコール単位に共有結合させている、実施形態25～27のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[２９] 該アミノ酸がアルギニン、アスパルタート、アスパラギン、グルタマート、グルタミン、ヒスチジン、リジン、オルニチン、プロリン、セリンおよびトレオニンから選択される、実施形態25～28のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[３０] 親水性アミノ酸が、中性pHの水溶液中で電荷を有する部分を有する側鎖を含む、実施形態25～29のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[３１] 親水性アミノ酸がアルパルタートまたはグルタマートである、実施形態25～30のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[３２] 親水性アミノ酸がオルニチンまたはリジンである、実施形態25～30のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[３３] 親水性アミノ酸がアルギニンである、実施形態25～30のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[３４] Lがペプチドを更に含み、該ペプチドが少なくとも1つの親水性アミノ酸を含み、中性pHの水溶液中で電荷を有する部分を有する側鎖を含む、実施形態25～33のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[３５] ペプチドの各アミノ酸が、独立して、アラニン、アスパルタート、アスパラギン、グルタマート、グルタミン、グリシン、リジン、オルニチン、プロリン、セリンおよびトレオニンから選択される、実施形態34に記載の抗体コンジュゲート。
[３６] ペプチドが少なくとも1つのアスパルタートまたはグルタマートを含む、実施形態34または35に記載の抗体コンジュゲート。
[３７] Wが-C(O)NR’-であり、それにおいて、Wの窒素がペプチドのN末端アミノ酸の窒素原子である、実施形態12～36のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[３８] ペプチドがリンカーのオキシムをリンカーのポリエチレングリコール単位に共有結合させている、実施形態37に記載の抗体コンジュゲート。
[３９] ペプチドが2～20アミノ酸を含む、実施形態34～38のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[４０] Lがチオエーテル結合により抗体に共有結合しており、チオエーテル結合が抗体のシステインの硫黄原子を含む、実施形態12～39のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[４１] 抗体が、抗体のC末端においてイソプレノイドトランスフェラーゼにより認識されるアミノ酸モチーフを含み、該チオエーテル結合が抗体のシステインの硫黄原子を含む、実施形態12～40のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[４２] アミノ酸モチーフがCYYX配列である；Cがシステインである；Yが脂肪族アミノ酸である；Xが、グルタミン、グルタマート、セリン、システイン、メチオニン、アラニンおよびロイシンから選択されるいずれかである；ならびにチオエーテル結合が抗体のシステインの硫黄原子を含む、実施形態41に記載の抗体コンジュゲート。
[４３] アミノ酸モチーフがCYYX配列である；ならびにYが、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニンおよびバリンから選択されるいずれかである、実施形態42または43に記載の抗体コンジュゲート。
[４４] アミノ酸モチーフがCVIMまたはCVLL配列である、実施形態41～43のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[４５] アミノ酸モチーフの前の1～20アミノ酸の少なくとも1つがグリシンである、実施形態41～44のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[４６] アミノ酸モチーフの前の1～20アミノ酸の少なくとも3つがグリシンまたはプロリンである、実施形態41～45のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[４７] アミノ酸モチーフの前の1～20アミノ酸の少なくとも1つがグリシン、アスパラギン酸、アルギニンおよびセリンから選択される、実施形態41～46のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[４８] アミノ酸モチーフの前の少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9または10アミノ酸がそれぞれグリシンである、実施形態41～47のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。[４９] LがC末端にアミノ酸配列GGGGGGGCVIMを更に含む、実施形態41～48のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[５０] Lが、一般式III：
[化８]
の、少なくとも1つのイソプレニル誘導体単位を更に含む、実施形態12～49のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[５１] Lが、オキシムを含む3～50個のヘテロアルキレンであり、該オキシムの酸素原子が、Wに連結されたLの側に存在し、該オキシムの炭素原子が、Abに連結されたLの側に存在する；または該オキシムの炭素原子が、Wに連結されたLの側に存在し、該オキシムの酸素原子が、Abに連結されたLの側に存在する、実施形態12～50のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[５２] Lがオキシムを更に含み、少なくとも1つのイソプレニル単位が該オキシムをAbに共有結合させている、実施形態12～51のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[５３] Lが、一般式VIII：
-(CH2)r(V(CH2)p)q-
または一般式IX：
-(CH2CH2X)w-
［式中、
Vは単結合、-O-、-S-、-NR21-、-C(O)NR22-、NR23C(O)-、NR24SO2-または-SO2NR25-である；
Xは-O-、C1-C8アルキレンまたは-NR21-である；
R21～R25は、独立してそれぞれ、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル(C6-C20)アリールまたは(C1-C6)アルキル(C3-C20)ヘテロアリールである；
rは0～10の整数である；
pは0～10の整数である；
qは1～20の整数である；および
wは1～20の整数である］
により表される連結単位を更に含む、実施形態12～52のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[５４] qが4～20の整数である、実施形態53に記載の抗体コンジュゲート。
[５５] qが2～12の整数である、実施形態53または54に記載の抗体コンジュゲート。
[５６] qが6～20の整数である、実施形態53または54に記載の抗体コンジュゲート。
[５７] qが2、5または11の整数である、実施形態53～55のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[５８] rが2の整数である、実施形態53～57のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[５９] pが2の整数である、実施形態53～58のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[６０] Vが-O-である、実施形態53～59のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[６１] rが2の整数である；
pが2の整数である；
qが2、5または11の整数である；および
Vが-O-である、実施形態53に記載の抗体コンジュゲート。
[６２] Xが-O-である、実施形態53～61のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[６３] wが6～20の整数である、実施形態63～62のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[６４] Xが-O-であり、wが6～20の整数である、実施形態53～63のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[６５] Lが、
[化９]
により表される少なくとも1つのポリエチレングリコール単位を更に含む、実施形態12～64のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[６６] Lが1～12個の-OCH2CH2-単位を更に含む、実施形態12～65のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[６７] Lが3～12個の-OCH2CH2-単位を更に含む、実施形態12～66のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[６８] Lが5～12個の-OCH2CH2-単位を更に含む、実施形態12～67のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[６９] Lが6～12個の-OCH2CH2-単位を更に含む、実施形態12～68のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[７０] Lが3個の-OCH2CH2-単位を更に含む、実施形態12～67のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[７１] Lがオキシムを更に含み、少なくとも1つのポリエチレングリコール単位が該オキシムを活性物質に共有結合させている、実施形態12～68のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[７２] Lが、1,3-双極子環状付加反応、ヘテロ-ジエール反応、求核置換反応、非アルドール型カルボニル反応、炭素-炭素多重結合への付加、酸化反応またはクリック反応により形成される単位を更に含む、実施形態12～71のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。[７３] 結合単位が、アセチレンとアジドとの反応により、またはアルデヒドもしくはケトン基とヒドラジンもしくはヒドロキシルアミンとの反応により形成される、実施形態72に記載の抗体コンジュゲート。
[７４] Lが、以下の一般式IV、V、VIまたはVII：
[化１０]
（式中、
L1は単結合、またはC1-C30のアルキレンである；および
R11は水素またはC1-C10のアルキルである）
により表される結合単位を更に含む、実施形態12～73のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[７５] L1が単結合である、実施形態74に記載の抗体コンジュゲート。
[７６] L1がC11-アルキレンである、実施形態74に記載の抗体コンジュゲート。
[７７] L1がC12-アルキレンである、実施形態74に記載の抗体コンジュゲート。
[７８] Lが、
[化１１]
［式中、
Vは単結合、-O-、-S-、-NR21-、-C(O)NR22-、NR23C(O)-、NR24SO2-または-SO2NR25-である；
R21～R25は、独立してそれぞれ、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルC6-C20アリール、またはC1-C6アルキルC3-C20ヘテロアリールである；
rは0～10の整数である；
pは0～10の整数である；
qは1～20の整数である；および
L1は単結合である］
を更に含む、実施形態74に記載の抗体コンジュゲート。
[７９] rが2または3の整数である、実施形態78に記載の抗体コンジュゲート。
[８０] pは1または2の整数である、実施形態78または79に記載の抗体コンジュゲート。[８１] qが1～6の整数である、実施形態78～80のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[８２] rが2または3の整数である；pが1または2の整数である；およびqが1～6の整数である、実施形態78に記載の抗体コンジュゲート。
[８３] イソプレノイドトランスフェラーゼがファルネシルトランスフェラーゼ（FTアーゼ）またはゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ（GGTアーゼ）である、実施形態12～83のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[８４] Lが、Abに共有結合している1以上の分岐リンカーを更に含み、ここで、
i）各分岐リンカーは、1次リンカー（PL）によりAbに共有結合している分岐単位（BR）を含む；
ii）各分岐リンカーは第1分岐（B1）を含み、ここで、第1活性物質が2次リンカー（SL）および切断基（CG）により分岐単位に共有結合している；
iii）各分岐リンカーは第2分岐（B2）を更に含み、ここで、a）第2活性物質が2次リンカー（SL）および切断基（CG）により分岐単位に共有結合しており、またはb）ポリエチレングリコール部分が分岐単位に共有結合している；
ここで、各切断基は加水分解されて、抗体-薬物コンジュゲートから活性物質を放出しうる、実施形態12～83のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[８５] 分岐単位が、
[化１２]
により表され、
L2、L3およびL4が、それぞれ独立して、結合または-CnH2n-である；
nが1～30の整数である；
G1、G2およびG3が、それぞれ独立して、結合、
[化１３]
である；
R30が水素またはC1-30アルキルである；
L5が直接結合またはC1-10アルキレンである；ならびに
R50が水素 C1-30アルキルである、実施形態84に記載の抗体コンジュゲート。
[８６] 抗体コンジュゲートが、Abに共有結合している少なくとも1つの分岐リンカー、および該分岐リンカーに共有結合している少なくとも2つの活性物質を含む、実施形態84または85に記載の抗体コンジュゲート。
[８７] 抗体コンジュゲートが、Abに共有結合している2以上の分岐リンカーを含み、該分岐リンカーが少なくとも2つの活性物質に結合している、実施形態84～86のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[８８] 抗体コンジュゲートが3個の分岐リンカーを含む、実施形態86または87に記載の抗体コンジュゲート。
[８９] 抗体コンジュゲートが4個の分岐リンカーを含む、実施形態86または87に記載の抗体コンジュゲート。
[９０] 抗体コンジュゲートが1個の分岐リンカーを含む、実施形態86または87に記載の抗体コンジュゲート。
[９１] それぞれの分岐リンカーがそれぞれ、2つの活性物質に結合している、実施形態86または87に記載の抗体コンジュゲート。
[９２] コンジュゲートが少なくとも2つの異なる活性物質を含む、実施形態86または87に記載の抗体コンジュゲート。
[９３] 分岐リンカーが少なくとも2つの活性物質に結合している、実施形態86～92のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[９４] 活性物質が、切断可能な結合により分岐リンカーに結合している、実施形態84～93のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[９５] 活性物質が第2リンカーを介して分岐単位に結合しており、分岐単位が第1リンカーにより抗ROR1抗体に結合している、実施形態84または85に記載の抗体コンジュゲート。[９６] 分岐単位が窒素原子である、実施形態84～95のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[９７] 分岐単位がアミドであり、第1リンカーが該アミドのカルボニルを含む、実施形態84～96のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[９８] 分岐単位がアミドであり、第2リンカーが該アミドのカルボニルを含む、実施形態84～96のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[９９] 分岐単位がリジン単位である、実施形態84～98のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[１００] 抗体コンジュゲートが、
[化１４]
（式中、
Bは活性物質である；
各nは、独立して、0～30の整数である；および
各nは、独立して、0～30の整数である）
により表される構造を含む、実施形態12～85のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[１０１] nが1～10の整数である、実施形態100記載の抗体コンジュゲート。
[１０２] nが4～20の整数である、実施形態100記載の抗体コンジュゲート。
[１０３] Lがオキシムを含み、少なくとも1つのポリエチレングリコール単位が該オキシムを活性物質に共有結合させている、実施形態100～102のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[１０４] 切断可能な結合が標的細胞内で切断可能である、実施形態11～103のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[１０５] 切断可能な結合が活性化因子（例えば、放射線、酸、塩基または酵素）により切断可能である、実施形態11～103のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[１０６] コンジュゲートが、以下の構造またはその薬学的に許容される塩：
[化１５]
（式中、Abは抗ROR1抗体であり、Bは活性物質であり、nは1～20の整数である）
により表される、実施形態1～11のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[１０７] コンジュゲートが、以下の構造またはその薬学的に許容される塩：
[化１６]
（式中、Abは抗ROR1抗体であり、Bは活性物質であり、nは1～20の整数である）により表される、実施形態1～11のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[１０８] コンジュゲートが、以下の構造またはその薬学的に許容される塩：
[化１７]
（式中、Abは抗ROR1抗体であり、Bは活性物質であり、nは1～20の整数である）
により表される、実施形態1～11のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[１０９] コンジュゲートが、以下の構造またはその薬学的に許容される塩：
[化１８]
（式中、Abは抗ROR1抗体であり、Bは活性物質であり、nは1～20の整数である）
により表される、実施形態1～11のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[１１０] 活性物質が化学療法剤または毒素である、実施形態1～109のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[１１１] 活性物質が免疫調節性化合物、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤またはこれらの組合せである、実施形態1～110のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[１１２] 活性物質が、
（a）エルロチニブ、ボルテゾミブ、フルベストラント、スーテント、レトロゾール、メシル酸イマチニブ、PTK787 / ZK 222584、オキサリプラチン、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、ラパマイシン、ラパチニブ、ロナファルニブ、ソラフェニブ、ゲフィチニブ、AG1478、AG1571、チオテパ、シクロホスファミド、ブスルファン、イムプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾドーパ、カルボクオン、メチュレドパ、ウレドパ、エチレンイミン、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、テイメチルオロメラミン、ブラタシン、ブラタシオノン、カンプトテシン、トポテカン、ブリオスタチン、カリスタチン、CC-1065、アドゼレシン、カルゼレシン、ビゼレシン、クリプトフィシン1、クリプトフィシン8、ドラスタチン、デュオカルマイシン、KW-2189、CB1-TM1、エレウテロビン、パンクラチスタチン、サルコディクチン、スポンギスタチン、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロルエタミン、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトキシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、カリケアマイシン、カリケアマイシンガンマ1、カリケアマイシンオメガ1、ダイネミシン、ダイネミシンA、クロドロネート、エスペラマイシン、ネオカルジノスタチン発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントリマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カトシノマイシン、カラビシン、カルニノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトミグリン、ストレプトゾシン、ツデルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、5-フルオロラシル、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チギアニン、アンシタビン、アザシチジン、6-アザシチジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、カルステロン、ドロモスタノロン、プロピオナート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン、フォリン酸、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトレキサート、デフォファミン、デモコルシン、ジアジクオン、エルフォルニチン、エリプチニウムアセタート、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レンチナン、ロニダイニン、メイタンシン、アンサミトシン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモール、ニトラエリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、2-エチルヒドラジド、プロカルバジン、多糖類-k、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアキズオン、2,2’,2’’-トリクロロトリエチルアミン、T-2毒素、ベラクリンA、ロリジンA、アンギジン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド、シクロホスファミド、チオテパ、パクリタキセル、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤、ドセタキセル、クロラムブシル、ゲムシタビン、6-チオグアニン、メルカプトプリン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、白金、エトポシド、イフォスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ノバントロン、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプテリン、キセロダ、イバンドロネート、CPT-11、トポイソメラーゼインヒビターRFS 2000、ジフルオロメチルオルニチン、レチノイン酸、カペシタビン、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは酸；
（b）モノカイン、リンホカイン、通常のポリペプチドホルモン、副甲状腺ホルモン、チロキシン、リラキシン、プロリラキシン、糖タンパク質ホルモン、濾胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、肝増殖因子線維芽細胞増殖因子、プロラクチン、胎盤ラクトゲン、腫瘍壊死因子、腫瘍壊死因子-α、腫瘍壊死因子-、ミュラー管抑制因子、マウスゴナドトロピン関連ペプチド、インヒビン、アクチビン、血管内皮増殖因子、トロンボポイエチン、エリスロポイエチン、骨誘導因子、インターフェロン、インターフェロン-、インターフェロン-、インターフェロン-、コロニー刺激因子（CSF）、マクロファージ-CSF、顆粒球-マクロファージ-CSF)、顆粒球-マクロファージ-CSF、顆粒球-CSF、インターロイキン（IL）、IL-1、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、腫瘍壊死因子、ポリペプチド因子、LIF、キットリガンド、またはそれらの混合物；
（c）ジフテリア毒素、ボツリヌス毒素、破傷風毒素、赤痢毒素、コレラ毒素、アマニチン、-アマチニン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン誘導体、インドリノベンゾジアゼピン、ピリドベンゾジアゼピン、テトロドトキシン、ブレベトキシン、シグアトキシン、リシン、AM毒素、オーリスタチン、ツブリシン、ゲルダナマイシン、メイタンシノイド、カリケアマイシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、メトトレキサート、ビンデシン、SG2285、ドラスタチン、ドラスタチン類似体、オーリスタチン、クリプトフィシン、カンプトテシン、リゾキシン、リゾキシン誘導体、CC-1065、CC-1065類似体もしくは誘導体、デュオカルマイシン、エンジイン抗生物質、エスペラマイシン、エポチロン、トキソイド、またはそれらの混合物；
（d）以下のものであるアフィニティリガンド：基質、インヒビター、活性物質、神経伝達物質、放射性同位体、またはそれらの混合物；
（e）放射能標識、32P、35S、蛍光色素、高電子密度試薬、酵素、ビオチン、ストレプトアビジン、ジオキシゲニン、ハプテン、免疫原性タンパク質、標的に相補的な配列を有する核酸分子、またはそれらの混合物；
（f）免疫調節性化合物、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤、またはそれらの混合物；
（g）タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストンまたはトレミフェン；
（h）4(5)-イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、レトロゾールまたはアナストロゾール；
（i）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、ゴセレリンまたはトロキサシタビン；
（j）アロマターゼインヒビター；
（k）プロテインキナーゼインヒビター；
（l）脂質キナーゼインヒビター；
（m）アンチセンスオリゴヌクレオチド；
（n）リボザイム；
（o）ワクチン；および
（p）抗血管新生剤
から選択される、実施形態1～111のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[１１３] Abが抗ROR1抗体である；
活性物質がピロロベンゾジアゼピン二量体である；
リンカーがAbをピロロベンゾジアゼピン二量体のN10またはN’10位に連結する；および yが1～20の整数である、実施形態1～110のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[１１４] 活性物質がピロロベンゾジアゼピン二量体である；
ピロロベンゾジアゼピン二量体がN10位においてXにより、またはN’10位においてX’により置換されており、ここで、XまたはX’はピロロベンゾジアゼピン二量体をリンカーに連結する；
XおよびX’が、それぞれ独立して、-C(O)O*、-S(O)O-*、-C(O)-*、-C(O)NRX-*、-S(O)2NRX-*、-P(O)R’NRX-*、-S(O)NRX-*または-PO2NRX-*である；
RXがC1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-20ヘテロアリールまたはC5-20アリールである；
RX’がOH、N3、CN、SH、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルチオ、C3-20ヘテロアリール、C5-20アリールまたはアミノである；
*がピロロベンゾジアゼピン二量体とリンカーとの間の結合部位である、実施形態113に記載の抗体コンジュゲート。
[１１５] XおよびX’が、それぞれ独立して、-C(O)O*、-C(O)-*または-C(O)NRX-*である、実施形態114に記載の抗体コンジュゲート。。
[１１６] ピロロベンゾジアゼピン二量体が、以下の一般式Xまたは一般式XI：
[化１９]
［式中、
点線は、結合価により許容される場合に存在可能な二重結合である；
RX1およびRX1’は、独立して、H、OH、=O、=CH2 CN、Rm、ORm、=CH-Rm’、=C(Rm’)2、OSO2-Rm、CO2Rm、CORm、ハロおよびジハロから選択される；
Rm’はRm、CO2Rm、CORm、CHO、CO2Hおよびハロから選択される；
各Rmは、独立して、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C5-20アリール、C5-20ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクリル、3～7員ヘテロシクロアルキルおよび5～7ヘテロアリールから選択される；あるいはRmはXまたはX`である；
RX2、RX2’、RX3、RX3’、RX5およびRX5’は、独立して、H、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRm 2、NO2、Me3SNおよびハロから選択される；
RX4およびRX4’は、独立して、H、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRm 2、NO2、Me3SN、ハロ、C1-6アルキル C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C5-12アリール、5～7ヘテロアリール、-CN、-NCO、-ORn、-OC(O)Rn、-OC(O)NRnRn'、-OS(O)Rn、-OS(O)2Rn、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)NRnRn'、-S(O)2NRnRn'、-OS(O)NRnRn'、-OS(O)2NRnRn'、-NRnRn'、-NRnC(O)Ro、-NRnC(O)ORo、-NRnC(O)NRoRo'、-NRnS(O)Ro、-NRnS(O)2Ro、-NRnS(O)NRoRo'、-NRnS(O)2NRoRo'、-C(O)Rn、-C(O)ORnおよび-C(O)NRnRn'から選択される；
RXおよびRX’は、それぞれ独立して、H、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NHNH2、ハロ、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルチオ、C3-20ヘテロアリール、C5-20アリールまたはモノ-もしくはジ-C1-8アルキルアミノから選択される；
YおよびY’は、それぞれ独立して、O、SおよびN(H)から選択される；
各Rx6は、独立して、C3-12アルキレン、C3-12アルケニレンまたはC3-12ヘテロアルキレンから選択される；
RX7およびRX7’は、独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5～7ヘテロアリール、-ORr、-OC(O)Rr、-OC(O)NRrRr'、-OS(O)Rr、-OS(O)2Rr、-SRr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-S(O)NRrRr'、-S(O)2NRrRr'、-OS(O)NRrRr'、-OS(O)2NRrRr'、-NRrRr'、-NRrC(O)Rs、-NRrC(O)ORs、-NRrC(O)NRsRs'、-NRrS(O)Rs、-NRrS(O)2Rs、-NRrS(O)NRsRs'、-NRrS(O)2NRsRs、-C(O)Rr、-C(O)ORsまたは-C(O)NRrRr'から選択される；
各Rr 、Rr’、RsおよびRs’は、独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-13シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C5-10アリールおよび5～7ヘテロアリールから選択される；
各RX8およびRX8’は、独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6ヘテロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C5-10アリール、5～7ヘテロアリール、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-S(O)NRmRm'、-S(O)2NRmRm'、-NRmRm'、-NRmC(O)Rm、NRmC(O)ORn、-NRmC(O)NRnRn'、-NRmS(O)Rn、-NRmS(O)2Rn、-NRmS(O)NRnRn'、-NRmS(O)2NRnRn'、-C(O)Rm、-C(O)ORmおよび-C(O)NRmRm'から選択される；
ZaはORX12a、NRX12aRX12aまたはSRX12aから選択される；
ZbはORX13a、NRX13aRX13aまたはSRX13aから選択される；
Za’はORX12a、NRX12aRX12aまたはSRX12aから選択される；
Zb’はORX13a’、NRX13a’RX13a’またはSRX13a’から選択される；
各RX12a、RX12a’、RX13a’およびRx13a’は、独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C5-10アリール、5～7ヘテロアリール、-C(O)RX15a、-C(O)ORX15aおよび-C(O)NRX15aRX15a’から選択される；
各RX15aおよびRx15a’は、独立して、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C5-20アリール、C5-20ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクリル、3～7員ヘテロシクロアルキルおよび5～7ヘテロアリールから選択される；
各RX13aおよびRX14aは、独立して、Hまたはアルキルである；あるいはRX13aおよびRX14aは、それが結合している原子と一緒になって、3～7員ヘテロシクリル、3～7員ヘテロシクロアルキルまたは3～7員ヘテロアリールを形成しており、RX13a’およびRX14a’は、所望により、それらが結合している原子に結合して、3～7員ヘテロシクリル、3～7員ヘテロシクロアルキルまたは3～7員ヘテロアリールを形成していてもよい；ならびに
Rn、Rn’、Ro、Ro’、RpおよびRp’のそれぞれは、独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-13シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C5-10アリールおよび5～7ヘテロアリールから選択される］
により表される、実施形態114または115に記載の抗体コンジュゲート。
[１１７] Rmが、独立して、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C5-20アリール、C5-20ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクリル、3～7員ヘテロシクロアルキルおよび5～7ヘテロアリールから選択される；ならびに
Rmが、置換されているC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C5-20アリール、C5-20ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクリル、3～7員ヘテロシクロアルキルまたは5～7ヘテロアリールである、実施形態116に記載の抗体コンジュゲート。
[１１８] RX4およびRX4’が、独立して、H、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRmRm'、NO2、Me3SN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C5-12 5～7ヘテロアリール、-CN、-NCO、-ORn、-OC(O)Rn、-OC(O)NRnRn'、-OS(O)Rn、-OS(O)2Rn、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)NRnRn'、-S(O)2NRnRn'、-OS(O)NRnRn'、-OS(O)2NRnRn'、-NRnRn'、-NRnC(O)Ro、-NRnC(O)ORo、-NRnC(O)NRoRo'、-NRnS(O)Ro、-NRnS(O)2Ro、-NRnS(O)NRoRo'、-NRnS(O)2NRoRo'、-C(O)Rn、-C(O)ORnおよび-C(O)NRnRn'から選択される；ならびに
RX4またはRX4’がC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C5-12アリールまたは5～7ヘテロアリールであり、更に、少なくとも1つのC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C5-10アリール、5～7ヘテロアリール、-ORp、-OC(O)Rp、-C(O)NRpRp'、-OS(O)Rp、-OS(O)2Rp、-SRp,-S(O)Rp、-S(O)2Rp、-S(O)NRpRp'、-S(O)2NRpRp'、-OS(O)NRpRp'、-OS(O)2NRpRp'、-NRpRp'、-NRpC(O)Rq、-NRpC(O)ORq、-NRpC(O)NRqRq'、-NRpS(O)Rq、-NRpS(O)2Rq、-NRpS(O)NRqRq'、-NRpS(O)2NRqRq'、-C(O)Rp、-C(O)ORpまたは-C(O)NRpRpにより置換されている、実施形態116または117に記載の抗体コンジュゲート。
[１１９] RX7およびRX7’が、独立して、H、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C3-6 シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C6-10 アリール、5～7ヘテロアリール、-ORr、-OC(O)Rr、-OC(O)NRrRr'、-OS(O)Rr、-OS(O)2Rr、-SRr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-S(O)NRrRr'、-S(O)2NRrRr'、-OS(O)NRrRr'、-OS(O)2NRrRr'、-NRrRr'、-NRrC(O)Rs、-NRrC(O)ORs、-NRrC(O)NRsRs'、-NRrS(O)Rs、-NRrS(O)2Rs、-NRrS(O)NRsRs'、-NRrS(O)2NRsRs、-C(O)Rr、-C(O)ORsまたは-C(O)NRrRr'から選択される；
RX7およびRX7’がC1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C3-6 シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C6-10 アリールまたは5～7ヘテロアリールであり、更に、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C3-6 シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C6-10 アリールまたは5～7ヘテロアリール、-ORt、-OC(O)Rt、-OC(O)NRtRt'、-OS(O)Rt、-OS(O)2Rt、-SRt、-S(O)Rt、-S(O)2Rt、-S(O)NRtRt'、-S(O)2NRtRt'、-OS(O)NRtRt'、-OS(O)2NRtRt'、-NRtRt'、-NRtC(O)Ru、-NRtC(O)ORu,-NRtC(O)NRuRu'、-NRtS(O)Ru、-NRtS(O)2Ru、-NRtS(O)NRuRu'、-NRtS(O)2NRuRu'、-C(O)Rt、-C(O)ORtまたは-C(O)NRtRt'である；ならびに
Rr、Rr’、Rs、Rs’、Rt、Rt’、RuおよびRu’が、それぞれ独立して、H、C1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-13 シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C5-10 アリールおよび5～7ヘテロアリールから選択される、実施形態116～118のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[１２０] RX1およびRX1’が共にRmである；ならびにRmがC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C5-7アリールまたはC3-6ヘテロアリールである、実施形態116～119のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[１２１] RX2、RX2’、RX3、RX3’、RX5およびRX5’のそれぞれが、独立して、HまたはOHから選択される、実施形態116～120のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[１２２] RX4およびRX4’が共にRmである；ならびにRmがC1-6アルコキシである、実施形態116～121のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[１２３] RX4およびRX4’が、それぞれ独立して、メトキシ、エトキシおよびブトキシから選択される、実施形態116～122のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[１２４] YおよびY’がOである、実施形態116～123のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[１２５] Rx6がC3-12アルキレン、C3-12アルケニレンまたはC3-12ヘテロアルキレンであり、ここで、Rx6は、-NH2、-NHRm、-NHC(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NHC(O)CH2-[OCH2CH2]n-RXXまたは-[CH2CH2O]n-RXXにより置換されている；
RXXがH、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NHNH2、ハロ、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルチオ、C3-20ヘテロアリール、C5-20アリールまたはモノ-若しくはジ-C1-8アルキルアミノである；ならびに
nが1～6の整数である、実施形態116～124のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[１２６] 活性物質が、一般式XIIまたは一般式XIII：
[化２０]
［式中、
XaおよびXa’は、それぞれ独立して、結合またはC1-6アルキレンである；
ZX’およびZXは、それぞれ独立して、水素、C1-8アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、
[化２１]
および-(CH2)m-OCH3から選択される；ならびに
各R80、R90およびR100は、独立して、水素、C1-8アルキル、C2-6アルケニルおよびC1-6アルコキシから選択される；
mは0～12の整数である］
により表される構造を有する、実施形態1～125のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。[１２７] ZX’およびZXが、それぞれ独立して、水素、
[化２２]
および-(CH2)m-OCH3から選択される；
R80、R90およびR100が、それぞれ独立して、水素、C1-3アルキルおよびC1-3アルコキシから選択される；ならびに
mが1～6の整数である、実施形態116～126のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[１２８] 活性物質が、
[化２３]
またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、実施形態1～127のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。
[１２９] 活性物質が、
[化２４]
またはそれらの薬学的に許容される塩（式中、破線が重ね書きされている結合はLへの連結点を表す）から選択される、実施形態1～127のいずれかに記載の抗体コンジュゲート。[１３０] 実施形態1～129のいずれかに記載の抗体薬物コンジュゲートと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
[１３１] 実施形態1～129のいずれかに記載の抗体コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、ROR1の過剰発現に関連した疾患の予防、改善または治療のための医薬組成物。
[１３２] 医薬組成物が、薬学的に有効な量の化学療法剤を更に含む、実施形態131に記載の医薬組成物。
[１３３] ROR1の過剰発現に関連した疾患が癌である、実施形態131または132に記載の医薬組成物。
[１３４] 癌が、慢性リンパ球性白血病（CLL）、B細胞白血病、リンパ腫、急性骨髄性白血病（AML）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（MCL）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、びまん性大B細胞リンパ腫（DLBCL）、濾胞リンパ腫（FL）および辺縁帯リンパ腫（MZL）、乳癌、腎癌、卵巣癌、胃癌、肝癌、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、皮膚癌、膀胱癌、精巣癌、子宮癌、前立腺癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、神経芽細胞腫、脳癌、結腸癌、扁平上皮癌、黒色腫、骨髄腫、子宮頸癌、甲状腺癌、頭頸部癌ならびに副腎癌から選択される、実施形態131～133のいずれかに記載の医薬組成物。
[１３５] 実施形態1～129のいずれかに記載の抗体薬物コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、対象におけるROR1の過剰発現に関連した疾患または障害の治療方法。
[１３６] ROR1の過剰発現に関連した疾患または障害が癌である、実施形態135に記載の方法。
[１３７] 癌が、慢性リンパ球性白血病（CLL）、B細胞白血病、リンパ腫、急性骨髄性白血病（AML）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（MCL）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、びまん性大B細胞リンパ腫（DLBCL）、濾胞リンパ腫（FL）および辺縁帯リンパ腫（MZL）、乳癌、腎癌、卵巣癌、胃癌、肝癌、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、皮膚癌、膀胱癌、精巣癌、子宮癌、前立腺癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、神経芽細胞腫、脳癌、結腸癌、扁平上皮癌、黒色腫、骨髄腫、子宮頸癌、甲状腺癌、頭頸部癌ならびに副腎癌から選択される、実施形態136に記載の方法。
[１３８] 実施形態1～129のいずれかに記載の抗体薬物コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、対象における癌の治療方法。
[１３９] 癌が、慢性リンパ球性白血病（CLL）、B細胞白血病、リンパ腫、急性骨髄性白血病（AML）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（MCL）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、びまん性大B細胞リンパ腫（DLBCL）、濾胞リンパ腫（FL）および辺縁帯リンパ腫（MZL）、乳癌、腎癌、卵巣癌、胃癌、肝癌、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、皮膚癌、膀胱癌、精巣癌、子宮癌、前立腺癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、神経芽細胞腫、脳癌、結腸癌、扁平上皮癌、黒色腫、骨髄腫、子宮頸癌、甲状腺癌、頭頸部癌ならびに副腎癌から選択される、実施形態138に記載の方法。
ある実施形態においては、活性物質は以下のものから選択される：
（a）エルロチニブ、ボルテゾミブ、フルベストラント、スーテント（スニチニブ）、レトロゾール、メシル酸イマチニブ、PTK787 / ZK 222584、オキサリプラチン、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、ラパマイシン、ラパチニブ、ロナファルニブ、ソラフェニブ、ゲフィチニブ、AG1478、AG1571、チオテパ、シクロホスファミド、ブスルファン、イムプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾドーパ、カルボクオン、メチュレドパ、ウレドパ、エチレンイミン、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、トリメチルオロメラミン、ブラタシン、ブラタシノン、カンプトテシン、トポテカン、ブリオスタチン、カリスタチン、CC-1065、アドゼレシン、カルゼレシン、ビゼレシン、クリプトフィシン1、クリプトフィシン8、ドラスタチン、デュオカルマイシン、KW-2189、CB1-TM1、エレウテロビン、パンクラチスタチン、サルコディクチン、スポンギスタチン、クロラムブシル、クロルナファジン、クロロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロルエタミン、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトキシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、カリケアマイシン、カリケアマイシンガンマ1、カリケアマイシンオメガ1、ダイネミシン、ダイネミシンA、クロドロネート、エスペラマイシン、ネオカルジノスタチン発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カトシノマイシン、カラビシン、カルニノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトミグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、5-フルオロラシル、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チギアニン、アンシタビン、アザシチジン、6-アザシチジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、カルステロン、ドロモスタノロン、プロピオナート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン、フォリン酸、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトレキサート、デフォファミン、デモコルシン、ジアジクオン、エルフォルニチン、エリプチニウムアセタート、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レンチナン、ロニダイニン、メイタンシン、アンサミトシン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダンモール、ニトラエリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、2-エチルヒドラジド、プロカルバジン、ポリサッカライド－ｋ、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアジクオン、2,2’,2’’-トリクロロトリエチルアミン、T-2毒素、ベラクリンA、ロリジンA、アンギジン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド、シクロホスファミド、チオテパ、パクリタキセル、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤、ドセタキセル、クロラムブシル、ゲムシタビン、6-チオグアニン、メルカプトプリン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、白金、エトポシド、イフォスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ノバントロン、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプテリン、キセロダ、イバンドロネート、CPT-11、トポイソメラーゼインヒビターRFS 2000、ジフルオロメチルオルニチン、レチノイン酸、カペシタビン、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは酸；

ある実施形態においては、Lはチオエーテル結合により抗体に共有結合しており、該チオエーテル結合は該抗体のシステインの硫黄原子を含む。ある実施形態においては、アミノ酸モチーフはCYYX配列である；Cはシステインである；Yは脂肪族アミノ酸である；Xは、グルタミン、グルタマート、セリン、システイン、メチオニン、アラニンおよびロイシンから選択されるいずれかである；該チオエーテル結合は該抗体のシステインの硫黄原子を含む。ある実施形態においては、アミノ酸モチーフはCYYX配列である；ならびにYは、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニンおよびバリンから選択されるいずれかである。ある実施形態においては、アミノ酸モチーフはCVIM（配列番号１０４）またはCVLL（配列番号１０５）配列である。ある実施形態においては、アミノ酸モチーフの前の1～20アミノ酸の少なくとも1つはグリシンである。ある実施形態においては、アミノ酸モチーフの前の1～20アミノ酸の少なくとも3つはグリシンまたはプロリンである。ある実施形態においては、アミノ酸モチーフの前の1～20アミノ酸の少なくとも1つは、グリシン、アスパラギン酸、アルギニンおよびセリンから選択される。ある実施形態においては、アミノ酸モチーフの前の少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9または10アミノ酸はそれぞれグリシンである。
ある実施形態においては、LはC末端にアミノ酸配列GGGGGGGCVIM（配列番号１０６）を更に含む。
本開示は以下の配列情報を包含する。
SEQUENCE LISTING

<110> LIGACHEM BIOSCIENCES INC.
ABL BIO, INC.

<120> Antibody-drug conjugate comprising antibody against
human ROR1, and use for the same

<130> PA25-363

<140>
<141> 2020-08-27

<150> KR 10-2019-0109807
<151> 2019-09-04

<160> 106

<170> KopatentIn 3.0

<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain CDR1


<400> 1
Ser Tyr Asp Met Ser
1 5


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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain CDR1


<400> 2
Asp Tyr Tyr Met Ser
1 5


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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain CDR1


<400> 3
Asn Tyr Asp Met Ser
1 5


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<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain CDR1


<400> 4
Asn Tyr Ala Met Ser
1 5


<210> 5
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain CDR1


<400> 5
Asp Tyr Asp Met Ser
1 5


<210> 6
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain CDR2


<400> 6
Trp Ile Ser Pro Asp Ser Gly Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15

Gly



<210> 7
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain CDR2


<400> 7
Ser Ile Ser Pro Asp Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15

Gly



<210> 8
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain CDR2


<400> 8
Trp Ile Ser Pro Gly Gly Gly Ser Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15

Gly



<210> 9
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain CDR2


<400> 9
Ala Ile Tyr His Ser Gly Ser Ser Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15

Gly



<210> 10
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain CDR2


<400> 10
Gly Ile Ser His Gly Ser Gly Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15

Gly



<210> 11
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain CDR2


<400> 11
Ser Ile Ser His Asn Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15

Gly



<210> 12
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain CDR2


<400> 12
Val Ile Ser Pro Asp Gly Gly Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15

Gly



<210> 13
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain CDR2


<400> 13
Ser Ile Ser Pro Ser Ser Gly Ser Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
1 5 10 15

Lys Gly



<210> 14
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain CDR3


<400> 14
Pro Thr Gly Arg Phe Asp Tyr
1 5


<210> 15
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain CDR3


<400> 15
Asn Leu Arg Ala Phe Asp Tyr
1 5


<210> 16
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain CDR3


<400> 16
Val Asn Gly Arg Phe Asp Tyr
1 5


<210> 17
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain CDR3


<400> 17
Gly Gly Asn Gly Ala Trp Asp Thr Gly Phe Asp Tyr
1 5 10


<210> 18
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain CDR3


<400> 18
Arg Leu Ser Leu Arg Arg Arg Pro Ser Tyr Tyr Ser Asp Asn Ala Met
1 5 10 15

Asp Val



<210> 19
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain CDR3


<400> 19
Phe Ile Ser Ala Arg Lys Ser Leu Gly Arg Ser Tyr Ser Asn Gly Met
1 5 10 15

Asp Val



<210> 20
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain CDR3


<400> 20
Asp Val Val Glu Cys Asn Met Asn Pro Cys Ser Tyr Asp Asn Ala Met
1 5 10 15

Asp Val



<210> 21
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain CDR3


<400> 21
Ala Pro Gly Trp Cys Gln Ala Pro Ser Cys Tyr Tyr Asp Asn Ala Met
1 5 10 15

Asp Val



<210> 22
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain CDR1


<400> 22
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Asn Val Asn
1 5 10


<210> 23
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain CDR1


<400> 23
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Thr Val Tyr
1 5 10


<210> 24
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain CDR1


<400> 24
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Asn Val Ser
1 5 10


<210> 25
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain CDR1


<400> 25
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Asp Val Ser
1 5 10


<210> 26
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain CDR1


<400> 26
Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Ala Val Asn
1 5 10


<210> 27
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain CDR1


<400> 27
Thr Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Asp Val Thr
1 5 10


<210> 28
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain CDR1


<400> 28
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn Tyr Val Ser
1 5 10


<210> 29
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain CDR1


<400> 29
Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn Asp Val Ser
1 5 10


<210> 30
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain CDR2


<400> 30
Tyr Asp Asn Lys Arg Pro Ser
1 5


<210> 31
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain CDR2


<400> 31
Ala Asn Ser Gln Arg Pro Ser
1 5


<210> 32
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain CDR2


<400> 32
Ala Asp Ser His Arg Pro Ser
1 5


<210> 33
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain CDR2


<400> 33
Tyr Asp Asn Asn Arg Pro Ser
1 5


<210> 34
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain CDR2


<400> 34
Tyr Asp Ser Asn Arg Pro Ser
1 5


<210> 35
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain CDR2


<400> 35
Ala Asp Ser Lys Arg Pro Ser
1 5


<210> 36
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain CDR2


<400> 36
Asp Asp Ser His Arg Pro Ser
1 5


<210> 37
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain CDR2


<400> 37
Asp Asp Ser Gln Arg Pro Ser
1 5


<210> 38
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain CDR3


<400> 38
Gly Thr Trp Asp Ala Ser Leu Ser Gly Tyr Val
1 5 10


<210> 39
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain CDR3


<400> 39
Gly Ser Trp Asp Tyr Ser Leu Ser Gly Tyr Val
1 5 10


<210> 40
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain CDR3


<400> 40
Ala Thr Trp Asp Tyr Ser Leu Ser Gly Tyr Val
1 5 10


<210> 41
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain CDR3


<400> 41
Gly Ala Trp Asp Asp Ser Leu Ser Gly Tyr Val
1 5 10


<210> 42
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain CDR3


<400> 42
Gly Thr Trp Asp Tyr Ser Leu Ser Gly Tyr Val
1 5 10


<210> 43
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain variable region


<400> 43
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ser Trp Ile Ser Pro Asp Ser Gly Ser Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Arg Pro Thr Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110

Thr Val Ser Ser
115


<210> 44
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain variable region


<400> 44
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30

Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ser Ser Ile Ser Pro Asp Gly Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Lys Asn Leu Arg Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110

Thr Val Ser Ser
115


<210> 45
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain variable region


<400> 45
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ser Trp Ile Ser Pro Gly Gly Gly Ser Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Arg Val Asn Gly Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110

Thr Val Ser Ser
115


<210> 46
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain variable region


<400> 46
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ser Ala Ile Tyr His Ser Gly Ser Ser Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Arg Gly Gly Asn Gly Ala Trp Asp Thr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120


<210> 47
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain variable region


<400> 47
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ser Gly Ile Ser His Gly Ser Gly Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Lys Arg Leu Ser Leu Arg Arg Arg Pro Ser Tyr Tyr Ser Asp Asn
100 105 110

Ala Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125




<210> 48
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain variable region


<400> 48
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30

Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ser Ser Ile Ser His Asn Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Lys Phe Ile Ser Ala Arg Lys Ser Leu Gly Arg Ser Tyr Ser Asn
100 105 110

Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125




<210> 49
<211> 127
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain variable region


<400> 49
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15

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Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
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Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
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Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
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Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
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<223> Synthetic: Heavy chain


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Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
275 280 285

Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
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305 310 315 320

Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
325 330 335

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370 375 380

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Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
260 265 270

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
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Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
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Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
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Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
420 425 430

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
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Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
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<223> Synthetic: Light chain


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<223> Synthetic: Heavy chain coding gene


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ctgtcctccg tcgtgaccgt gccctcctcc tccctgggca cccagaccta catctgcaac 600

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aaggtgtcca acaaggccct gcccgccccc atcgagaaga ccatctccaa ggccaagggc 1020

cagccccggg agccccaggt gtacaccctg cccccctccc gggaggagat gaccaagaac 1080

caggtgtccc tgacctgcct ggtgaagggc ttctacccct ccgacatcgc cgtggagtgg 1140

gagtccaacg gccagcccga gaacaactac aagaccaccc cccccgtgct ggactccgac 1200

ggctccttct tcctgtactc caagctgacc gtggacaagt cccggtggca gcagggcaac 1260

gtgttctcct gctccgtgat gcacgaggcc ctgcacaacc actacaccca gaagtccctg 1320

tccctgtccc ccggcaag 1338


<210> 77
<211> 1341
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain coding gene


<400> 77
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tcctgtgctg cttctggttt cacattttcc tcctatgaca tgagctgggt acggcaagct 120

ccaggaaaag ggcttgagtg ggtctcctgg atctctcccg gtggaggcag caagtattat 180

gcagactctg taaagggtag gtttactata tcacgcgata atagtaagaa tactttgtat 240

ttgcaaatga actccctccg agctgaggac acagcagtct attattgcgc ccgagttaac 300

ggtcgcttcg attactgggg ccaaggcaca ctggttacag tgtcctcagc ctccaccaag 360

ggcccctccg tgttccccct ggccccctcc tccaagtcca cctccggcgg caccgccgcc 420

ctgggctgcc tggtgaagga ctacttcccc gagcccgtga ccgtgtcctg gaactccggc 480

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ctgttccctc ctaagcccaa ggacaccctg atgatctccc ggacccccga ggtgacttgc 780

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caggtgtccc tgacctgcct ggtgaagggc ttctacccct ccgacatcgc cgtggagtgg 1140

gagtccaacg gccagcccga gaacaactac aagaccaccc cccccgtgct ggactccgac 1200

ggctccttct tcctgtactc caagctgacc gtggacaagt cccggtggca gcagggcaac 1260

gtgttctcct gctccgtgat gcacgaggcc ctgcacaacc actacaccca gaagtccctg 1320

tccctgtccc ccggcaagtg a 1341


<210> 78
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain coding gene


<400> 78
gaggtgcagc tgctggagtc cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggctc cctgcggctg 60

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ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc ccggggcggc 300

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gagatgacca agaaccaggt gtccctgacc tgcctggtga agggcttcta cccctccgac 1140

atcgccgtgg agtgggagtc caacggccag cccgagaaca actacaagac cacccccccc 1200

gtgctggact ccgacggctc cttcttcctg tactccaagc tgaccgtgga caagtcccgg 1260

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<210> 79
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain coding gene


<400> 79
gaagttcaac tgttggaatc cgggggtggt ctggtccaac ctggagggtc tcttagactg 60

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gctgatagtg tcaaaggacg attcaccata tctcgtgaca actctaaaaa cactttgtac 240

ttgcagatga actcactgcg tgccgaagac acagccgtgt attattgcgc taagcgtctc 300

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tcctccctgg gcacccagac ctacatctgc aacgtgaacc acaagccctc caacaccaag 660

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<210> 80
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain coding gene


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<223> Synthetic: Heavy chain coding gene


<400> 81
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<223> Synthetic: Heavy chain coding gene


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<223> Synthetic: Light chain coding gene


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<223> Synthetic: Light chain coding gene


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<223> Synthetic: Light chain coding gene


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<223> Synthetic: Light chain coding gene


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cctggaacag cccccaaact cctcatttat gatgactctc aaaggccaag tggtgtgcca 180

gacagatttt ccggtagcaa gagtggaaca tcagcaagtc ttgctataag tggcttgcgt 240

tccgaggacg aggccgacta ttattgtggc gcatgggatg actcactgag cggctacgtt 300

ttcgggggcg gtactaagtt gaccgttttg ggacagccca aggccgcccc ctccgtgacc 360

ctgttccccc cctcctccga ggagctgcag gccaacaagg ccaccctggt gtgcctgatc 420

tccgacttct accccggcgc cgtgaccgtg gcctggaagg ccgactcctc ccccgtgaag 480

gccggcgtgg agaccaccac cccctccaag cagtccaaca acaagtacgc cgcctcctcc 540

tacctgtccc tgacccccga gcagtggaag tcccaccggt cctactcctg ccaggtgacc 600

cacgagggct ccaccgtgga gaagaccgtg gcccccgccg agtgctcc 648


<210> 91
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain constant region


<400> 91
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15

Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30

Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45

Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60

Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80

Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95

Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110

Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125

Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140

Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160

Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175

Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190

His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205

Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220

Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240

Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255

Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270

Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285

Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300

Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320

Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330


<210> 92
<211> 993
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain constant region coding gene


<400> 92
gcctccacca agggcccctc cgtgttcccc ctggccccct cctccaagtc cacctccggc 60

ggcaccgccg ccctgggctg cctggtgaag gactacttcc ccgagcccgt gaccgtgtcc 120

tggaactccg gcgccctgac ctccggcgtg cacaccttcc ccgccgtgct gcagtcctcc 180

ggcctgtact ccctgtcctc cgtcgtgacc gtgccctcct cctccctggg cacccagacc 240

tacatctgca acgtgaacca caagccctcc aacaccaagg tggacaagaa ggtggagccc 300

aagtcctgcg acaagaccca cacctgccct ccctgccccg cccccgagct gctgggcggc 360

ccctccgtgt tcctgttccc tcctaagccc aaggacaccc tgatgatctc ccggaccccc 420

gaggtgactt gcgtggtggt ggacgtgtcc cacgaggacc ccgaggtgaa gttcaactgg 480

tacgtggacg gcgtggaggt gcacaacgcc aagaccaagc cccgggagga gcagtacaac 540

tccacctacc gggtggtgtc cgtgctgacc gtgctgcacc aggactggct gaacggcaag 600

gagtacaagt gcaaggtgtc caacaaggcc ctgcccgccc ccatcgagaa gaccatctcc 660

aaggccaagg gccagccccg ggagccccag gtgtacaccc tgcccccctc ccgggaggag 720

atgaccaaga accaggtgtc cctgacctgc ctggtgaagg gcttctaccc ctccgacatc 780

gccgtggagt gggagtccaa cggccagccc gagaacaact acaagaccac cccccccgtg 840

ctggactccg acggctcctt cttcctgtac tccaagctga ccgtggacaa gtcccggtgg 900

cagcagggca acgtgttctc ctgctccgtg atgcacgagg ccctgcacaa ccactacacc 960

cagaagtccc tgtccctgtc ccccggcaag tga 993


<210> 93
<211> 105
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain constant region


<400> 93
Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser Ser Glu
1 5 10 15

Glu Leu Gln Ala Asn Lys Ala Thr Leu Val Cys Leu Ile Ser Asp Phe
20 25 30

Tyr Pro Gly Ala Val Thr Val Ala Trp Lys Ala Asp Ser Ser Pro Val
35 40 45

Lys Ala Gly Val Glu Thr Thr Thr Pro Ser Lys Gln Ser Asn Asn Lys
50 55 60

Tyr Ala Ala Ser Ser Tyr Leu Ser Leu Thr Pro Glu Gln Trp Lys Ser
65 70 75 80

His Arg Ser Tyr Ser Cys Gln Val Thr His Glu Gly Ser Thr Val Glu
85 90 95

Lys Thr Val Ala Pro Ala Glu Cys Ser
100 105


<210> 94
<211> 318
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain constant region coding gene


<400> 94
cagcccaagg ccgccccctc cgtgaccctg ttccccccct cctccgagga gctgcaggcc 60

aacaaggcca ccctggtgtg cctgatctcc gacttctacc ccggcgccgt gaccgtggcc 120

tggaaggccg actcctcccc cgtgaaggcc ggcgtggaga ccaccacccc ctccaagcag 180

tccaacaaca agtacgccgc ctcctcctac ctgtccctga cccccgagca gtggaagtcc 240

caccggtcct actcctgcca ggtgacccac gagggctcca ccgtggagaa gaccgtggcc 300

cccgccgagt gctcctga 318


<210> 95
<211> 318
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Light chain constant region coding gene


<400> 95
cagcctaagg ccgctccctc cgtgaccctg ttccccccat cctccgagga actgcaggcc 60

aacaaggcca ccctggtctg cctgatctcc gacttctacc ctggcgccgt gaccgtggcc 120

tggaaggccg acagctctcc tgtgaaggcc ggcgtggaaa ccaccacccc ctccaagcag 180

tccaacaaca aatacgccgc ctcctcctac ctgtccctga cccccgagca gtggaagtcc 240

caccggtcct acagctgcca ggtcacacac gagggctcca ccgtggaaaa gaccgtggcc 300

cctgccgagt gctcctga 318


<210> 96
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain CDR2


<400> 96
Ser Ile Ser Pro Asp Ala Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15

Gly



<210> 97
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain CDR3


<400> 97
Gly Gly Asn Ala Ala Trp Asp Thr Gly Phe Asp Tyr
1 5 10


<210> 98
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain variable region


<400> 98
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30

Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ser Ser Ile Ser Pro Asp Ala Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Lys Asn Leu Arg Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110

Thr Val Ser Ser
115


<210> 99
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain variable region


<400> 99
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ser Ala Ile Tyr His Ser Gly Ser Ser Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Arg Gly Gly Asn Ala Ala Trp Asp Thr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120


<210> 100
<211> 446
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain


<400> 100
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asp Tyr
20 25 30

Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ser Ser Ile Ser Pro Asp Ala Ser Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Lys Asn Leu Arg Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110

Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala
115 120 125

Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu
130 135 140

Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly
145 150 155 160

Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser
165 170 175

Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu
180 185 190

Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr
195 200 205

Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr
210 215 220

Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe
225 230 235 240

Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro
245 250 255

Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val
260 265 270

Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr
275 280 285

Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val
290 295 300

Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys
305 310 315 320

Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335

Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro
340 345 350

Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val
355 360 365

Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly
370 375 380

Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp
385 390 395 400

Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp
405 410 415

Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His
420 425 430

Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445



<210> 101
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain


<400> 101
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30

Asp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45

Ser Ala Ile Tyr His Ser Gly Ser Ser Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60

Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95

Ala Arg Gly Gly Asn Ala Ala Trp Asp Thr Gly Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110

Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125

Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140

Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160

Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175

Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190

Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205

Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220

Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240

Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255

Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270

Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285

His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300

Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320

Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335

Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350

Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365

Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380

Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400

Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415

Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430

His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445

Pro Gly Lys
450


<210> 102
<211> 1338
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain coding gene


<400> 102
gaagtgcagc tgctggaatc cggcggaggc ctggtgcagc ctggcggctc tctgagactg 60

tcttgcgccg cctccggctt caccttctcc gactactaca tgtcctgggt gcgacaggcc 120

cctggcaagg gcctggaatg ggtgtcctcc atctcccccg acgcctccaa cacctactac 180

gccgactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240

ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc caagaacctg 300

cgggccttcg actactgggg ccagggcaca ctggtgaccg tgtcctccgc ctccaccaag 360

ggcccctccg tgttccccct ggccccctcc tccaagtcca cctccggcgg caccgccgcc 420

ctgggctgcc tggtgaagga ctacttcccc gagcccgtga ccgtgtcctg gaactccggc 480

gccctgacct ccggcgtgca caccttcccc gccgtgctgc agtcctccgg cctgtactcc 540

ctgtcctccg tcgtgaccgt gccctcctcc tccctgggca cccagaccta catctgcaac 600

gtgaaccaca agccctccaa caccaaggtg gacaagaagg tggagcccaa gtcctgcgac 660

aagacccaca cctgccctcc ctgccccgcc cccgagctgc tgggcggccc ctccgtgttc 720

ctgttccctc ctaagcccaa ggacaccctg atgatctccc ggacccccga ggtgacttgc 780

gtggtggtgg acgtgtccca cgaggacccc gaggtgaagt tcaactggta cgtggacggc 840

gtggaggtgc acaacgccaa gaccaagccc cgggaggagc agtacaactc cacctaccgg 900

gtggtgtccg tgctgaccgt gctgcaccag gactggctga acggcaagga gtacaagtgc 960

aaggtgtcca acaaggccct gcccgccccc atcgagaaga ccatctccaa ggccaagggc 1020

cagccccggg agccccaggt gtacaccctg cccccctccc gggaggagat gaccaagaac 1080

caggtgtccc tgacctgcct ggtgaagggc ttctacccct ccgacatcgc cgtggagtgg 1140

gagtccaacg gccagcccga gaacaactac aagaccaccc cccccgtgct ggactccgac 1200

ggctccttct tcctgtactc caagctgacc gtggacaagt cccggtggca gcagggcaac 1260

gtgttctcct gctccgtgat gcacgaggcc ctgcacaacc actacaccca gaagtccctg 1320

tccctgtccc ccggcaag 1338


<210> 103
<211> 1353
<212> DNA
<213> Artificial Sequence

<220>
<223> Synthetic: Heavy chain coding gene


<400> 103
gaggtgcagc tgctggagtc cggcggcggc ctggtgcagc ccggcggctc cctgcggctg 60

tcctgcgccg cctccggctt caccttctcc aactacgaca tgtcctgggt gcggcaggcc 120

cccggcaagg gcctggagtg ggtgtccgcc atctaccact ccggctcctc caagtactac 180

gccgactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240

ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc ccggggcggc 300

aacgccgcct gggacaccgg cttcgactac tggggccagg gcaccctggt gaccgtgtcc 360

tccgcctcca ccaagggccc ctccgtgttc cccctggccc cctcctccaa gtccacctcc 420

ggcggcaccg ccgccctggg ctgcctggtg aaggactact tccccgagcc cgtgaccgtg 480

tcctggaact ccggcgccct gacctccggc gtgcacacct tccccgccgt gctgcagtcc 540

tccggcctgt actccctgtc ctccgtcgtg accgtgccct cctcctccct gggcacccag 600

acctacatct gcaacgtgaa ccacaagccc tccaacacca aggtggacaa gaaggtggag 660

cccaagtcct gcgacaagac ccacacctgc cctccctgcc ccgcccccga gctgctgggc 720

ggcccctccg tgttcctgtt ccctcctaag cccaaggaca ccctgatgat ctcccggacc 780

cccgaggtga cttgcgtggt ggtggacgtg tcccacgagg accccgaggt gaagttcaac 840

tggtacgtgg acggcgtgga ggtgcacaac gccaagacca agccccggga ggagcagtac 900

aactccacct accgggtggt gtccgtgctg accgtgctgc accaggactg gctgaacggc 960

aaggagtaca agtgcaaggt gtccaacaag gccctgcccg cccccatcga gaagaccatc 1020

tccaaggcca agggccagcc ccgggagccc caggtgtaca ccctgccccc ctcccgggag 1080

gagatgacca agaaccaggt gtccctgacc tgcctggtga agggcttcta cccctccgac 1140

atcgccgtgg agtgggagtc caacggccag cccgagaaca actacaagac cacccccccc 1200

gtgctggact ccgacggctc cttcttcctg tactccaagc tgaccgtgga caagtcccgg 1260

tggcagcagg gcaacgtgtt ctcctgctcc gtgatgcacg aggccctgca caaccactac 1320

acccagaagt ccctgtccct gtcccccggc aag 1353


<210> 104
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial

<220>
<223> synthetic construct

<400> 104

Cys Val Ile Met
1


<210> 105
<211> 4
<212> PRT
<213> Artificial

<220>
<223> synthetic construct

<400> 105

Cys Val Leu Leu
1


<210> 106
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial

<220>
<223> synthetic construct

<400> 106

Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Cys Val Ile Met
1 5 10

Claims (139)

  1. 一般式I：
    Ab-(X)y
    （式中、
    Abは、ROR1の細胞外ドメインに特異的に結合する抗体またはその抗原結合性フラグメントであり、該抗体は重鎖可変領域および軽鎖可変領域を含むものである；
    該抗体またはその抗原結合性フラグメントは、
    配列番号1～5のいずれかのアミノ酸配列を含むCDRH1、配列番号6～13および96のいずれかのアミノ酸配列を含むCDRH2、および配列番号14～21および97のいずれかのアミノ酸配列を含むCDRH3を含む重鎖可変領域と、
    配列番号22～29のいずれかのアミノ酸配列を含むCDRL1、配列番号30～37のいずれかのアミノ酸配列を含むCDRL2、配列番号38～42のいずれかのアミノ酸配列を含むCDRL3を含む軽鎖可変領域とを含む；
    Xは、独立して、少なくとも1つの活性物質とリンカーとを含む化学的残基である；
    該リンカーは、Abと前記の少なくとも1つの活性物質とを連結する；
    Yは1～20の整数である）
    の抗体コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
  2. 抗体がCDRH1、CDRH2、CDRH3、CDRL1、CDRL2およびCDRL3のCDR組合せを含み、ここで、 （a）CDRH1、CDRH2およびCDRH3が、それぞれ配列番号1、6および14のアミノ酸配列を含み、CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、それぞれ配列番号22、30および38のアミノ酸配列を含む；
    （b）CDRH1、CDRH2およびCDRH3が、それぞれ配列番号2、7および15のアミノ酸配列を含み、CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、それぞれ配列番号23、31および39のアミノ酸配列を含む；
    （c）CDRH1、CDRH2およびCDRH3が、それぞれ配列番号1、8および16のアミノ酸配列を含み、CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、それぞれ配列番号24、32および40のアミノ酸配列を含む；
    （d）CDRH1、CDRH2およびCDRH3が、それぞれ配列番号3、9および17のアミノ酸配列を含み、CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、それぞれ配列番号25、33および41のアミノ酸配列を含む；
    （e）CDRH1、CDRH2およびCDRH3が、それぞれ配列番号1、10および18のアミノ酸配列を含み、CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、それぞれ配列番号26、34および41のアミノ酸配列を含む；
    （f）CDRH1、CDRH2およびCDRH3が、それぞれ配列番号4、11および19のアミノ酸配列を含み、CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、それぞれ配列番号27、35および42のアミノ酸配列を含む；
    （g）CDRH1、CDRH2およびCDRH3が、それぞれ配列番号5、12および20のアミノ酸配列を含み、CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、それぞれ配列番号28、36および41のアミノ酸配列を含む；
    （h）CDRH1、CDRH2およびCDRH3が、それぞれ配列番号3、13および21のアミノ酸配列を含み、CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、それぞれ配列番号29、37および41のアミノ酸配列を含む；
    （i）CDRH1、CDRH2およびCDRH3が、それぞれ配列番号2、96および15のアミノ酸配列を含み、CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、それぞれ配列番号23、31および39のアミノ酸配列を含む；または
    （j）CDRH1、CDRH2およびCDRH3が、それぞれ配列番号3、9および97のアミノ酸配列を含み、CDRL1、CDRL2およびCDRL3が、それぞれ配列番号25、33および41のアミノ酸配列を含む、請求項1に記載の抗体コンジュゲート。
  3. 抗体が、
    配列番号43～50、98および99のいずれかのアミノ酸配列、
    配列番号43～50、98および99のいずれかのアミノ酸配列に対する少なくとも90%の配列同一性、または
    配列番号43～50、98および99のいずれかのアミノ酸配列に対する少なくとも95%の配列同一性
    を含む重鎖可変領域を含む、請求項1または2に記載の抗体コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
  4. 抗体が、
    配列番号51～58のいずれかのアミノ酸配列、
    配列番号51～58のいずれかのアミノ酸配列に対する少なくとも90%の配列同一性、または
    配列番号51～58のいずれかのアミノ酸配列に対する少なくとも95%の配列同一性
    を含む軽鎖可変領域を含む、請求項1～3のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
  5. 抗体が、それぞれ配列番号43および51、それぞれ配列番号44および52、それぞれ配列番号45および53、それぞれ配列番号46および54、それぞれ配列番号47および55、それぞれ配列番号48および56、それぞれ配列番号49および57、それぞれ配列番号50および58、それぞれ配列番号98および52、もしくはそれぞれ配列番号99および54のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域および軽鎖可変領域の組合せを含む、請求項1～4のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  6. 抗体が、それぞれ配列番号59および67、それぞれ配列番号60および68、それぞれ配列番号61および69、それぞれ配列番号62および70、それぞれ配列番号63および71、それぞれ配列番号64および72、それぞれ配列番号65および73、またはそれぞれ配列番号66および74のアミノ酸配列を含む重鎖および軽鎖可変領域の組合せを含む、請求項1～5のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  7. 抗体がモノクローナル抗体、ドメイン抗体（dAb）、一本鎖抗体（scab）、Fabフラグメント、Fab’フラグメント、F(ab’)2フラグメント、scFabフラグメント、Fvフラグメント、dsFvフラグメント、一本鎖可変フラグメント（scFv）、ScFv-Fcフラグメント、単一ドメイン重鎖抗体、単一ドメイン軽鎖抗体、バリアント抗体、多量体抗体、ミニボディ、ジアボディ、二重特異性抗体または多重特異性抗体である、請求項1または2に記載の抗体コンジュゲート。
  8. 抗体がウサギ、マウス、キメラ、ヒト化または完全ヒトモノクローナル抗体である、請求項1または2に記載の抗体コンジュゲート。
  9. 抗体がIgG1、IgG2、IgG3またはIgG4タイプのものである、請求項1～8のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  10. ROR1がヒトROR1またはマウスROR1である、請求項1～9のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  11. 抗体と活性物質との間のリンカーが、切断可能な結合（例えば、酵素により切断可能な結合）を含む、請求項1～10のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  12. 抗体薬物コンジュゲートが、一般式IIa：
    ［式中、
    Gは糖、糖酸または糖誘導体である；
    Wは-C(O)-、-C(O)NR’-、-C(O)O-、SO2NR’-、-P(O)R’’NR’-、-SONR’-または-PO2NR’-であり、ここで、C、SまたはPはフェニル環に直接結合している；
    各Zは、独立して、C1-C8アルキル、ハロゲン、シアノまたはニトロである；
    nは0～3の整数である；
    mは0または1である；
    Lは存在しない、またはC1-C50アルキレンもしくは1～50個の原子のヘテロアルキレンであり、あるいはLは少なくとも1つの分岐単位（BR）および少なくとも1つの連結単位を含有する；
    R1およびR2は、独立して、水素、C1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキルである；あるいはR1とR2とが一緒になって(C3-C8)シクロアルキル環を形成している；
    *は活性物質に対する連結点を表す；
    は抗体に対する連結点を表す］
    により表される構造を有する、請求項1～11のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
  13. 抗体薬物コンジュゲートが、一般式II：
    ［式中、
    Gはグルクロン酸部分または
    である；
    R3は水素またはカルボキシル保護基である；
    R4のそれぞれは、独立して、水素またはヒドロキシル保護基である；
    Bは活性物質である；
    R1およびR2は、それぞれ独立して、水素、C1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキルである；
    Wは-C(O)-、-C(O)NR’-、-C(O)O-、SO2NR’-、-P(O)R’’NR’-、-SONR’-または-PO2NR’-であり、ここで、C、SまたはPはフェニル環に直接結合している；
    R’およびR’’は、それぞれ独立して、水素、C1-C8アルキルまたはC3-C8シクロアルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルキルチオ、モノ-若しくはジ-C1-C8アルキルアミノ、C3-C20ヘテロアリールまたはC6-C20アリールである；
    各Zは、独立して、C1-C8アルキル、ハロゲン、シアノまたはニトロである；
    nは0～3の整数である；
    Lは、
    A）以下のうちの少なくとも1つを満たすC1-C50アルキレンもしくは1～50個の原子のヘテロアルキレン：
    （i）Lは少なくとも1つの不飽和結合を含む；
    （ii）Lは2価置換基により置換されており、ここで、Lにおける2つの原子は置換基におけるものと同じであり、これはヘテロアリーレンを構成している；
    （iii）Lは1～50個の原子のヘテロアルキレンである；
    （iv）Lは少なくとも1つのC1-C20アルキルにより置換されている；もしくは
    （v）Lはヘテロアリーレン基により分断されている；または
    B）イソプレノイドトランスフェラーゼにより認識されうる、以下の式III
    の、少なくとも1つのイソプレニル誘導体単位
    を含む］
    により表される構造を有する、請求項1～12のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩。
  14. Gが
    である；
    R3が水素またはカルボキシル保護基である；および
    各R4が、それぞれ独立して、水素またはヒドロキシル保護基である、請求項12または13に記載の抗体コンジュゲート。
  15. R3が水素であり、各R4が水素である、請求項12～14のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  16. R1およびR2が水素である、請求項12～15のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  17. Zが、独立して、C1-C8アルキル、ハロゲン、シアノまたはニトロである、請求項12～16のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  18. nが0である、請求項12～17のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  19. Wが-C(O)-、-C(O)NR’-、-C(O)O-、SO2NR’-、-P(O)R’’NR’-、-SONR’-または-PO2NR’-である；C、SまたはPがフェニル環に直接結合している；R’およびR’’が、それぞれ独立して、水素、C1-C8アルキル、C3-C8シクロアルキル、C1-C8アルコキシ、C1-C8アルキルチオ、モノ-若しくはジ-C1-C8アルキルアミノ、C3-C20ヘテロアリールまたはC6-C20アリールである化合物である、請求項12～18のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  20. Wが-C(O)-、-C(O)NR’-または-C(O)O-である、請求項12～19のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  21. Wが-C(O)NR’-である；および該C(O)がフェニル環に直接結合しており、NR’がLに結合している、請求項12～20のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  22. Gが、
    である；
    Wが-C(O)NR’-であり、該C(O)がフェニル環に結合しており、NR’がLに結合している；ならびに
    R3およびR4が水素である、請求項12～21のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  23. Lが、
    （i）Lは少なくとも1つの不飽和結合を含む；
    （ii）Lは2価置換基により置換されており、ここで、Lにおける2つの原子は置換基におけるものと同じであり、これはヘテロアリーレンを構成している；
    （iii）Lは1～50個の原子のヘテロアルキレンである；
    （iv）Lは少なくとも1つのC1-C20アルキルにより置換されている；または
    （iii）Lはヘテロアリーレンにより分断されている；
    の少なくとも1つを含むC1-C50アルキレンまたは1～50個の原子のヘテロアルキレンである、請求項12～22のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  24. Lが、
    （i）不飽和結合；
    （ii）ヘテロアリーレン；
    （iii）1～50個の原子のヘテロアルキレン；または
    （iv）少なくとも1つのC1-C20アルキル置換基
    の少なくとも1つを含むC1-C50アルキレンまたは1～50個の原子のヘテロアルキレンである、請求項12～23のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  25. Lが、窒素を含む1～50個の原子のヘテロアルキレンである；リンカーが親水性アミノ酸の少なくとも2つの原子を含む；および該窒素が親水性アミノ酸のカルボニルとペプチド結合を形成している、請求項12～23のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  26. Wが-C(O)NR’-であり、Wの窒素が親水性アミノ酸の窒素原子である、請求項12～25のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  27. 親水性アミノ酸が、アルギニン、アスパルタート、アスパラギン、グルタマート、グルタミン、ヒスチジン、リジン、オルニチン、プロリン、セリンおよびトレオニンを含む群から選択されるいずれかである、請求項25または26に記載の抗体コンジュゲート。
  28. 該アミノ酸がリンカーのオキシムをリンカーのポリエチレングリコール単位に共有結合させている、請求項25～27のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  29. 該アミノ酸がアルギニン、アスパルタート、アスパラギン、グルタマート、グルタミン、ヒスチジン、リジン、オルニチン、プロリン、セリンおよびトレオニンから選択される、請求項25～28のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  30. 親水性アミノ酸が、中性pHの水溶液中で電荷を有する部分を有する側鎖を含む、請求項25～29のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  31. 親水性アミノ酸がアルパルタートまたはグルタマートである、請求項25～30のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  32. 親水性アミノ酸がオルニチンまたはリジンである、請求項25～30のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  33. 親水性アミノ酸がアルギニンである、請求項25～30のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  34. Lがペプチドを更に含み、該ペプチドが少なくとも1つの親水性アミノ酸を含み、中性pHの水溶液中で電荷を有する部分を有する側鎖を含む、請求項25～33のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  35. ペプチドの各アミノ酸が、独立して、アラニン、アスパルタート、アスパラギン、グルタマート、グルタミン、グリシン、リジン、オルニチン、プロリン、セリンおよびトレオニンから選択される、請求項34に記載の抗体コンジュゲート。
  36. ペプチドが少なくとも1つのアスパルタートまたはグルタマートを含む、請求項34または35に記載の抗体コンジュゲート。
  37. Wが-C(O)NR’-であり、それにおいて、Wの窒素がペプチドのN末端アミノ酸の窒素原子である、請求項12～36のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  38. ペプチドがリンカーのオキシムをリンカーのポリエチレングリコール単位に共有結合させている、請求項37に記載の抗体コンジュゲート。
  39. ペプチドが2～20アミノ酸を含む、請求項34～38のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  40. Lがチオエーテル結合により抗体に共有結合しており、チオエーテル結合が抗体のシステインの硫黄原子を含む、請求項12～39のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  41. 抗体が、抗体のC末端においてイソプレノイドトランスフェラーゼにより認識されるアミノ酸モチーフを含み、該チオエーテル結合が抗体のシステインの硫黄原子を含む、請求項12～40のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  42. アミノ酸モチーフがCYYX配列である；Cがシステインである；Yが脂肪族アミノ酸である；Xが、グルタミン、グルタマート、セリン、システイン、メチオニン、アラニンおよびロイシンから選択されるいずれかである；ならびにチオエーテル結合が抗体のシステインの硫黄原子を含む、請求項41に記載の抗体コンジュゲート。
  43. アミノ酸モチーフがCYYX配列である；ならびにYが、アラニン、イソロイシン、ロイシン、メチオニンおよびバリンから選択されるいずれかである、請求項42または43に記載の抗体コンジュゲート。
  44. アミノ酸モチーフがCVIMまたはCVLL配列である、請求項41～43のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  45. アミノ酸モチーフの前の1～20アミノ酸の少なくとも1つがグリシンである、請求項41～44のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  46. アミノ酸モチーフの前の1～20アミノ酸の少なくとも3つがグリシンまたはプロリンである、請求項41～45のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  47. アミノ酸モチーフの前の1～20アミノ酸の少なくとも1つがグリシン、アスパラギン酸、アルギニンおよびセリンから選択される、請求項41～46のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  48. アミノ酸モチーフの前の少なくとも1、2、3、4、5、6、7、8、9または10アミノ酸がそれぞれグリシンである、請求項41～47のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  49. LがC末端にアミノ酸配列GGGGGGGCVIMを更に含む、請求項41～48のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  50. Lが、一般式III：
    の、少なくとも1つのイソプレニル誘導体単位を更に含む、請求項12～49のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  51. Lが、オキシムを含む3～50個のヘテロアルキレンであり、該オキシムの酸素原子が、Wに連結されたLの側に存在し、該オキシムの炭素原子が、Abに連結されたLの側に存在する；または該オキシムの炭素原子が、Wに連結されたLの側に存在し、該オキシムの酸素原子が、Abに連結されたLの側に存在する、請求項12～50のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  52. Lがオキシムを更に含み、少なくとも1つのイソプレニル単位が該オキシムをAbに共有結合させている、請求項12～51のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  53. Lが、一般式VIII：
    -(CH2)r(V(CH2)p)q-
    または一般式IX：
    -(CH2CH2X)w-
    ［式中、
    Vは単結合、-O-、-S-、-NR21-、-C(O)NR22-、NR23C(O)-、NR24SO2-または-SO2NR25-である；
    Xは-O-、C1-C8アルキレンまたは-NR21-である；
    R21～R25は、独立してそれぞれ、水素、(C1-C6)アルキル、(C1-C6)アルキル(C6-C20)アリールまたは(C1-C6)アルキル(C3-C20)ヘテロアリールである；
    rは0～10の整数である；
    pは0～10の整数である；
    qは1～20の整数である；および
    wは1～20の整数である］
    により表される連結単位を更に含む、請求項12～52のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  54. qが4～20の整数である、請求項53に記載の抗体コンジュゲート。
  55. qが2～12の整数である、請求項53または54に記載の抗体コンジュゲート。
  56. qが6～20の整数である、請求項53または54に記載の抗体コンジュゲート。
  57. qが2、5または11の整数である、請求項53～55のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  58. rが2の整数である、請求項53～57のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  59. pが2の整数である、請求項53～58のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  60. Vが-O-である、請求項53～59のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  61. rが2の整数である；
    pが2の整数である；
    qが2、5または11の整数である；および
    Vが-O-である、請求項53に記載の抗体コンジュゲート。
  62. Xが-O-である、請求項53～61のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  63. wが6～20の整数である、請求項63～62のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  64. Xが-O-であり、wが6～20の整数である、請求項53～63のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  65. Lが、
    により表される少なくとも1つのポリエチレングリコール単位を更に含む、請求項12～64のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  66. Lが1～12個の-OCH2CH2-単位を更に含む、請求項12～65のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  67. Lが3～12個の-OCH2CH2-単位を更に含む、請求項12～66のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  68. Lが5～12個の-OCH2CH2-単位を更に含む、請求項12～67のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  69. Lが6～12個の-OCH2CH2-単位を更に含む、請求項12～68のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  70. Lが3個の-OCH2CH2-単位を更に含む、請求項12～67のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  71. Lがオキシムを更に含み、少なくとも1つのポリエチレングリコール単位が該オキシムを活性物質に共有結合させている、請求項12～68のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  72. Lが、1,3-双極子環状付加反応、ヘテロ-ディールス・アルダー反応、求核置換反応、非アルドール型カルボニル反応、炭素-炭素多重結合への付加、酸化反応またはクリック反応により形成される単位を更に含む、請求項12～71のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  73. 結合単位が、アセチレンとアジドとの反応により、またはアルデヒドもしくはケトン基とヒドラジンもしくはヒドロキシルアミンとの反応により形成される、請求項72に記載の抗体コンジュゲート。
  74. Lが、以下の一般式IV、V、VIまたはVII：
    （式中、
    L1は単結合、またはC1-C30のアルキレンである；および
    R11は水素またはC1-C10のアルキルである）
    により表される結合単位を更に含む、請求項12～73のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  75. L1が単結合である、請求項74に記載の抗体コンジュゲート。
  76. L1がC11-アルキレンである、請求項74に記載の抗体コンジュゲート。
  77. L1がC12-アルキレンである、請求項74に記載の抗体コンジュゲート。
  78. Lが、
    ［式中、
    Vは単結合、-O-、-S-、-NR21-、-C(O)NR22-、NR23C(O)-、NR24SO2-または-SO2NR25-である；
    R21～R25は、独立してそれぞれ、水素、C1-C6アルキル、C1-C6アルキルC6-C20アリール、またはC1-C6アルキルC3-C20ヘテロアリールである；
    rは0～10の整数である；
    pは0～10の整数である；
    qは1～20の整数である；および
    L1は単結合である］
    を更に含む、請求項74に記載の抗体コンジュゲート。
  79. rが2または3の整数である、請求項78に記載の抗体コンジュゲート。
  80. pは1または2の整数である、請求項78または79に記載の抗体コンジュゲート。
  81. qが1～6の整数である、請求項78～80のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  82. rが2または3の整数である；pが1または2の整数である；およびqが1～6の整数である、請求項78に記載の抗体コンジュゲート。
  83. イソプレノイドトランスフェラーゼがファルネシルトランスフェラーゼ（FTアーゼ）またはゲラニルゲラニルトランスフェラーゼ（GGTアーゼ）である、請求項12～83のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  84. Lが、Abに共有結合している1以上の分岐リンカーを更に含み、ここで、
    i）各分岐リンカーは、1次リンカー（PL）によりAbに共有結合している分岐単位（BR）を含む；
    ii）各分岐リンカーは第1分岐（B1）を含み、ここで、第1活性物質が2次リンカー（SL）および切断基（CG）により分岐単位に共有結合している；
    iii）各分岐リンカーは第2分岐（B2）を更に含み、ここで、a）第2活性物質が2次リンカー（SL）および切断基（CG）により分岐単位に共有結合しており、またはb）ポリエチレングリコール部分が分岐単位に共有結合している；
    ここで、各切断基は加水分解されて、抗体-薬物コンジュゲートから活性物質を放出しうる、請求項12～83のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  85. 分岐単位が、
    により表され、
    L2、L3およびL4が、それぞれ独立して、結合または-CnH2n-である；
    nが1～30の整数である；
    G1、G2およびG3が、それぞれ独立して、結合、
    である；
    R30が水素またはC1-30アルキルである；
    L5が直接結合またはC1-10アルキレンである；ならびに
    R50が水素 C1-30アルキルである、請求項84に記載の抗体コンジュゲート。
  86. 抗体コンジュゲートが、Abに共有結合している少なくとも1つの分岐リンカー、および該分岐リンカーに共有結合している少なくとも2つの活性物質を含む、請求項84または85に記載の抗体コンジュゲート。
  87. 抗体コンジュゲートが、Abに共有結合している2以上の分岐リンカーを含み、該分岐リンカーが少なくとも2つの活性物質に結合している、請求項84～86のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  88. 抗体コンジュゲートが3個の分岐リンカーを含む、請求項86または87に記載の抗体コンジュゲート。
  89. 抗体コンジュゲートが4個の分岐リンカーを含む、請求項86または87に記載の抗体コンジュゲート。
  90. 抗体コンジュゲートが1個の分岐リンカーを含む、請求項86または87に記載の抗体コンジュゲート。
  91. それぞれの分岐リンカーがそれぞれ、2つの活性物質に結合している、請求項86または87に記載の抗体コンジュゲート。
  92. コンジュゲートが少なくとも2つの異なる活性物質を含む、請求項86または87に記載の抗体コンジュゲート。
  93. 分岐リンカーが少なくとも2つの活性物質に結合している、請求項86～92のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  94. 活性物質が、切断可能な結合により分岐リンカーに結合している、請求項84～93のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  95. 活性物質が第2リンカーを介して分岐単位に結合しており、分岐単位が第1リンカーにより抗ROR1抗体に結合している、請求項84または85に記載の抗体コンジュゲート。
  96. 分岐単位が窒素原子である、請求項84～95のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  97. 分岐単位がアミドであり、第1リンカーが該アミドのカルボニルを含む、請求項84～96のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  98. 分岐単位がアミドであり、第2リンカーが該アミドのカルボニルを含む、請求項84～96のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  99. 分岐単位がリジン単位である、請求項84～98のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  100. 抗体コンジュゲートが、
    （式中、
    Bは活性物質である；
    各nは、独立して、0～30の整数である；および
    各nは、独立して、0～30の整数である）
    により表される構造を含む、請求項12～85のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  101. nが1～10の整数である、請求項100記載の抗体コンジュゲート。
  102. nが4～20の整数である、請求項100記載の抗体コンジュゲート。
  103. Lがオキシムを含み、少なくとも1つのポリエチレングリコール単位が該オキシムを活性物質に共有結合させている、請求項100～102のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  104. 切断可能な結合が標的細胞内で切断可能である、請求項11～103のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  105. 切断可能な結合が活性化因子（例えば、放射線、酸、塩基または酵素）により切断可能である、請求項11～103のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  106. コンジュゲートが、以下の構造またはその薬学的に許容される塩：
    （式中、Abは抗ROR1抗体であり、Bは活性物質であり、nは1～20の整数である）
    により表される、請求項1～11のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  107. コンジュゲートが、以下の構造またはその薬学的に許容される塩：
    （式中、Abは抗ROR1抗体であり、Bは活性物質であり、nは1～20の整数である）により表される、請求項1～11のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  108. コンジュゲートが、以下の構造またはその薬学的に許容される塩：
    （式中、Abは抗ROR1抗体であり、Bは活性物質であり、nは1～20の整数である）
    により表される、請求項1～11のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  109. コンジュゲートが、以下の構造またはその薬学的に許容される塩：
    （式中、Abは抗ROR1抗体であり、Bは活性物質であり、nは1～20の整数である）
    により表される、請求項1～11のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  110. 活性物質が化学療法剤または毒素である、請求項1～109のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  111. 活性物質が免疫調節性化合物、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤またはこれらの組合せである、請求項1～110のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  112. 活性物質が、
    （a）エルロチニブ、ボルテゾミブ、フルベストラント、スーテント、レトロゾール、メシル酸イマチニブ、PTK787 / ZK 222584、オキサリプラチン、5-フルオロウラシル、ロイコボリン、ラパマイシン、ラパチニブ、ロナファルニブ、ソラフェニブ、ゲフィチニブ、AG1478、AG1571、チオテパ、シクロホスファミド、ブスルファン、イムプロスルファン、ピポスルファン、ベンゾドーパ、カルボクオン、メチュレドパ、ウレドパ、エチレンイミン、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホルアミド、トリメチロールメラミン、ブラタシン、ブラタシオノン、カンプトテシン、トポテカン、ブリオスタチン、カリスタチン、CC-1065、アドゼレシン、カルゼレシン、ビゼレシン、クリプトフィシン1、クリプトフィシン8、ドラスタチン、デュオカルマイシン、KW-2189、CB1-TM1、エレウテロビン、パンクラチスタチン、サルコディクチン、スポンギスタチン、クロラムブシル、クロルナファジン、シクロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロルエタミン、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタード、カルムスチン、クロロゾトキシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチン、カリケアマイシン、カリケアマイシンガンマ1、カリケアマイシンオメガ1、ダイネミシン、ダイネミシンA、クロドロネート、エスペラマイシン、ネオカルジノスタチン発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントリマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カトシノマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、6-ジアゾ-5-オキソ-L-ノルロイシン、ドキソルビシン、モルホリノ-ドキソルビシン、シアノモルホリノ-ドキソルビシン、2-ピロリノ-ドキソルビシン、リポソームドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンC、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポルフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツデルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン、5-フルオロラシル、デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキサート、フルダラビン、6-メルカプトプリン、チアミプリン、チギアニン、アンシタビン、アザシチジン、6-アザシチジン、カルモフル、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジン、カルステロン、ドロモスタノロン、プロピオナート、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタン、フォリン酸、アセグラトン、アルドホスファミドグリコシド、アミノレブリン酸、エニルウラシル、アムサクリン、ベストラブシル、ビサントレン、エダトレキサート、デフォファミン、デモコルシン、ジアジクオン、エルフォルニチン、エリプチニウムアセタート、エトグルシド、硝酸ガリウム、ヒドロキシウレア、レンチナン、ロニダミン、メイタンシン、アンサミトシン、ミトグアゾン、ミトキサントロン、モピダモール、ニトラエリン、ペントスタチン、フェナメット、ピラルビシン、ロソキサントロン、2-エチルヒドラジド、プロカルバジン、多糖類-k、ラゾキサン、リゾキシン、シゾフィラン、スピロゲルマニウム、テヌアゾン酸、トリアキズオン、2,2’,2’’-トリクロロトリエチルアミン、T-2毒素、ベラクリンA、ロリジンA、アンギジン、ウレタン、ビンデシン、ダカルバジン、マンノムスチン、ミトブロニトール、ミトラクトール、ピポブロマン、ガシトシン、アラビノシド、シクロホスファミド、チオテパ、パクリタキセル、パクリタキセルのアルブミン改変ナノ粒子製剤、ドセタキセル、クロラムブシル、ゲムシタビン、6-チオグアニン、メルカプトプリン、シスプラチン、カルボプラチン、ビンブラスチン、白金、エトポシド、イフォスファミド、ミトキサントロン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ノバントロン、テニポシド、エダトレキサート、ダウノマイシン、アミノプテリン、キセロダ、イバンドロネート、CPT-11、トポイソメラーゼインヒビターRFS 2000、ジフルオロメチルオルニチン、レチノイン酸、カペシタビン、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物もしくは酸；
    （b）モノカイン、リンホカイン、通常のポリペプチドホルモン、副甲状腺ホルモン、チロキシン、リラキシン、プロリラキシン、糖タンパク質ホルモン、濾胞刺激ホルモン、甲状腺刺激ホルモン、黄体形成ホルモン、肝増殖因子線維芽細胞増殖因子、プロラクチン、胎盤ラクトゲン、腫瘍壊死因子、腫瘍壊死因子-α、腫瘍壊死因子-、ミュラー管抑制因子、マウスゴナドトロピン関連ペプチド、インヒビン、アクチビン、血管内皮増殖因子、トロンボポイエチン、エリスロポイエチン、骨誘導因子、インターフェロン、インターフェロン-、インターフェロン-、インターフェロン-、コロニー刺激因子（CSF）、マクロファージ-CSF、顆粒球-マクロファージ-CSF)、顆粒球-マクロファージ-CSF、顆粒球-CSF、インターロイキン（IL）、IL-1、IL-1、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、腫瘍壊死因子、ポリペプチド因子、LIF、キットリガンド、またはそれらの混合物；
    （c）ジフテリア毒素、ボツリヌス毒素、破傷風毒素、赤痢毒素、コレラ毒素、アマニチン、-アマチニン、ピロロベンゾジアゼピン、ピロロベンゾジアゼピン誘導体、インドリノベンゾジアゼピン、ピリドベンゾジアゼピン、テトロドトキシン、ブレベトキシン、シグアトキシン、リシン、AM毒素、オーリスタチン、ツブリシン、ゲルダナマイシン、メイタンシノイド、カリケアマイシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、メトトレキサート、ビンデシン、SG2285、ドラスタチン、ドラスタチン類似体、オーリスタチン、クリプトフィシン、カンプトテシン、リゾキシン、リゾキシン誘導体、CC-1065、CC-1065類似体もしくは誘導体、デュオカルマイシン、エンジイン抗生物質、エスペラマイシン、エポチロン、トキソイド、またはそれらの混合物；
    （d）以下のものであるアフィニティリガンド：基質、インヒビター、活性物質、神経伝達物質、放射性同位体、またはそれらの混合物；
    （e）放射能標識、32P、35S、蛍光色素、高電子密度試薬、酵素、ビオチン、ストレプトアビジン、ジオキシゲニン、ハプテン、免疫原性タンパク質、標的に相補的な配列を有する核酸分子、またはそれらの混合物；
    （f）免疫調節性化合物、抗癌剤、抗ウイルス剤、抗細菌剤、抗真菌剤、抗寄生虫剤、またはそれらの混合物；
    （g）タモキシフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、4-ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、LY117018、オナプリストンまたはトレミフェン；
    （h）4(5)-イミダゾール、アミノグルテチミド、酢酸メゲストロール、エキセメスタン、レトロゾールまたはアナストロゾール；
    （i）フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、ゴセレリンまたはトロキサシタビン；
    （j）アロマターゼインヒビター；
    （k）プロテインキナーゼインヒビター；
    （l）脂質キナーゼインヒビター；
    （m）アンチセンスオリゴヌクレオチド；
    （n）リボザイム；
    （o）ワクチン；および
    （p）抗血管新生剤
    から選択される、請求項1～111のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  113. Abが抗ROR1抗体である；
    活性物質がピロロベンゾジアゼピン二量体である；
    リンカーがAbをピロロベンゾジアゼピン二量体のN10またはN’10位に連結する；および yが1～20の整数である、請求項1～110のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  114. 活性物質がピロロベンゾジアゼピン二量体である；
    ピロロベンゾジアゼピン二量体がN10位においてXにより、またはN’10位においてX’により置換されており、ここで、XまたはX’はピロロベンゾジアゼピン二量体をリンカーに連結する；
    XおよびX’が、それぞれ独立して、-C(O)O*、-S(O)O-*、-C(O)-*、-C(O)NRX-*、-S(O)2NRX-*、-P(O)R’NRX-*、-S(O)NRX-*または-PO2NRX-*である；
    RXがC1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C3-20ヘテロアリールまたはC5-20アリールである；
    RX’がOH、N3、CN、SH、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルチオ、C3-20ヘテロアリール、C5-20アリールまたはアミノである；
    *がピロロベンゾジアゼピン二量体とリンカーとの間の結合部位である、請求項113に記載の抗体コンジュゲート。
  115. XおよびX’が、それぞれ独立して、-C(O)O*、-C(O)-*または-C(O)NRX-*である、請求項114に記載の抗体コンジュゲート。。
  116. ピロロベンゾジアゼピン二量体が、以下の一般式Xまたは一般式XI：
    ［式中、
    点線は、結合価により許容される場合に存在可能な二重結合である；
    RX1およびRX1’は、独立して、H、OH、=O、=CH2 CN、Rm、ORm、=CH-Rm’、=C(Rm’)2、OSO2-Rm、CO2Rm、CORm、ハロおよびジハロから選択される；
    Rm’はRm、CO2Rm、CORm、CHO、CO2Hおよびハロから選択される；
    各Rmは、独立して、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C5-20アリール、C5-20ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクリル、3～7員ヘテロシクロアルキルおよび5～7ヘテロアリールから選択される；あるいはRmはXまたはX`である；
    RX2、RX2’、RX3、RX3’、RX5およびRX5’は、独立して、H、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRm 2、NO2、Me3SNおよびハロから選択される；
    RX4およびRX4’は、独立して、H、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRm 2、NO2、Me3SN、ハロ、C1-6アルキル C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C5-12アリール、5～7ヘテロアリール、-CN、-NCO、-ORn、-OC(O)Rn、-OC(O)NRnRn'、-OS(O)Rn、-OS(O)2Rn、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)NRnRn'、-S(O)2NRnRn'、-OS(O)NRnRn'、-OS(O)2NRnRn'、-NRnRn'、-NRnC(O)Ro、-NRnC(O)ORo、-NRnC(O)NRoRo'、-NRnS(O)Ro、-NRnS(O)2Ro、-NRnS(O)NRoRo'、-NRnS(O)2NRoRo'、-C(O)Rn、-C(O)ORnおよび-C(O)NRnRn'から選択される；
    RXおよびRX’は、それぞれ独立して、H、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NHNH2、ハロ、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルチオ、C3-20ヘテロアリール、C5-20アリールまたはモノ-もしくはジ-C1-8アルキルアミノから選択される；
    YおよびY’は、それぞれ独立して、O、SおよびN(H)から選択される；
    各Rx6は、独立して、C3-12アルキレン、C3-12アルケニレンまたはC3-12ヘテロアルキレンから選択される；
    RX7およびRX7’は、独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C6-10アリール、5～7ヘテロアリール、-ORr、-OC(O)Rr、-OC(O)NRrRr'、-OS(O)Rr、-OS(O)2Rr、-SRr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-S(O)NRrRr'、-S(O)2NRrRr'、-OS(O)NRrRr'、-OS(O)2NRrRr'、-NRrRr'、-NRrC(O)Rs、-NRrC(O)ORs、-NRrC(O)NRsRs'、-NRrS(O)Rs、-NRrS(O)2Rs、-NRrS(O)NRsRs'、-NRrS(O)2NRsRs、-C(O)Rr、-C(O)ORsまたは-C(O)NRrRr'から選択される；
    各Rr 、Rr’、RsおよびRs’は、独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-13シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C5-10アリールおよび5～7ヘテロアリールから選択される；
    各RX8およびRX8’は、独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6ヘテロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C5-10アリール、5～7ヘテロアリール、-S(O)Rm、-S(O)2Rm、-S(O)NRmRm'、-S(O)2NRmRm'、-NRmRm'、-NRmC(O)Rm、NRmC(O)ORn、-NRmC(O)NRnRn'、-NRmS(O)Rn、-NRmS(O)2Rn、-NRmS(O)NRnRn'、-NRmS(O)2NRnRn'、-C(O)Rm、-C(O)ORmおよび-C(O)NRmRm'から選択される；
    ZaはORX12a、NRX12aRX12aまたはSRX12aから選択される；
    ZbはORX13a、NRX13aRX13aまたはSRX13aから選択される；
    Za’はORX12a、NRX12aRX12aまたはSRX12aから選択される；
    Zb’はORX13a’、NRX13a’RX13a’またはSRX13a’から選択される；
    各RX12a、RX12a’、RX13a’およびRx13a’は、独立して、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C5-10アリール、5～7ヘテロアリール、-C(O)RX15a、-C(O)ORX15aおよび-C(O)NRX15aRX15a’から選択される；
    各RX15aおよびRx15a’は、独立して、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C5-20アリール、C5-20ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクリル、3～7員ヘテロシクロアルキルおよび5～7ヘテロアリールから選択される；
    各RX13aおよびRX14aは、独立して、Hまたはアルキルである；あるいはRX13aおよびRX14aは、それが結合している原子と一緒になって、3～7員ヘテロシクリル、3～7員ヘテロシクロアルキルまたは3～7員ヘテロアリールを形成しており、RX13a’およびRX14a’は、所望により、それらが結合している原子に結合して、3～7員ヘテロシクリル、3～7員ヘテロシクロアルキルまたは3～7員ヘテロアリールを形成していてもよい；ならびに
    Rn、Rn’、Ro、Ro’、RpおよびRp’のそれぞれは、独立して、H、C1-7アルキル、C2-7アルケニル、C2-7アルキニル、C3-13シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C5-10アリールおよび5～7ヘテロアリールから選択される］
    により表される、請求項114または115に記載の抗体コンジュゲート。
  117. Rmが、独立して、C1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C5-20アリール、C5-20ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクリル、3～7員ヘテロシクロアルキルおよび5～7ヘテロアリールから選択される；ならびに
    Rmが、置換されているC1-12アルキル、C2-12アルケニル、C2-12アルキニル、C5-20アリール、C5-20ヘテロアリール、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクリル、3～7員ヘテロシクロアルキルまたは5～7ヘテロアリールである、請求項116に記載の抗体コンジュゲート。
  118. RX4およびRX4’が、独立して、H、Rm、OH、ORm、SH、SRm、NH2、NHRm、NRmRm'、NO2、Me3SN、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C5-12 5～7ヘテロアリール、-CN、-NCO、-ORn、-OC(O)Rn、-OC(O)NRnRn'、-OS(O)Rn、-OS(O)2Rn、-SRn、-S(O)Rn、-S(O)2Rn、-S(O)NRnRn'、-S(O)2NRnRn'、-OS(O)NRnRn'、-OS(O)2NRnRn'、-NRnRn'、-NRnC(O)Ro、-NRnC(O)ORo、-NRnC(O)NRoRo'、-NRnS(O)Ro、-NRnS(O)2Ro、-NRnS(O)NRoRo'、-NRnS(O)2NRoRo'、-C(O)Rn、-C(O)ORnおよび-C(O)NRnRn'から選択される；ならびに
    RX4またはRX4’がC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C5-12アリールまたは5～7ヘテロアリールであり、更に、少なくとも1つのC1-6アルキル、C1-6アルコキシ、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C5-10アリール、5～7ヘテロアリール、-ORp、-OC(O)Rp、-C(O)NRpRp'、-OS(O)Rp、-OS(O)2Rp、-SRp,-S(O)Rp、-S(O)2Rp、-S(O)NRpRp'、-S(O)2NRpRp'、-OS(O)NRpRp'、-OS(O)2NRpRp'、-NRpRp'、-NRpC(O)Rq、-NRpC(O)ORq、-NRpC(O)NRqRq'、-NRpS(O)Rq、-NRpS(O)2Rq、-NRpS(O)NRqRq'、-NRpS(O)2NRqRq'、-C(O)Rp、-C(O)ORpまたは-C(O)NRpRpにより置換されている、請求項116または117に記載の抗体コンジュゲート。
  119. RX7およびRX7’が、独立して、H、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C3-6 シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C6-10 アリール、5～7ヘテロアリール、-ORr、-OC(O)Rr、-OC(O)NRrRr'、-OS(O)Rr、-OS(O)2Rr、-SRr、-S(O)Rr、-S(O)2Rr、-S(O)NRrRr'、-S(O)2NRrRr'、-OS(O)NRrRr'、-OS(O)2NRrRr'、-NRrRr'、-NRrC(O)Rs、-NRrC(O)ORs、-NRrC(O)NRsRs'、-NRrS(O)Rs、-NRrS(O)2Rs、-NRrS(O)NRsRs'、-NRrS(O)2NRsRs、-C(O)Rr、-C(O)ORsまたは-C(O)NRrRr'から選択される；
    RX7およびRX7’がC1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C3-6 シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C6-10 アリールまたは5～7ヘテロアリールであり、更に、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、C3-6 シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C6-10 アリールまたは5～7ヘテロアリール、-ORt、-OC(O)Rt、-OC(O)NRtRt'、-OS(O)Rt、-OS(O)2Rt、-SRt、-S(O)Rt、-S(O)2Rt、-S(O)NRtRt'、-S(O)2NRtRt'、-OS(O)NRtRt'、-OS(O)2NRtRt'、-NRtRt'、-NRtC(O)Ru、-NRtC(O)ORu,-NRtC(O)NRuRu'、-NRtS(O)Ru、-NRtS(O)2Ru、-NRtS(O)NRuRu'、-NRtS(O)2NRuRu'、-C(O)Rt、-C(O)ORtまたは-C(O)NRtRt'である；ならびに
    Rr、Rr’、Rs、Rs’、Rt、Rt’、RuおよびRu’が、それぞれ独立して、H、C1-7 アルキル、C2-7 アルケニル、C2-7 アルキニル、C3-13 シクロアルキル、3～7員ヘテロシクロアルキル、C5-10 アリールおよび5～7ヘテロアリールから選択される、請求項116～118のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  120. RX1およびRX1’が共にRmである；ならびにRmがC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C5-7アリールまたはC3-6ヘテロアリールである、請求項116～119のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  121. RX2、RX2’、RX3、RX3’、RX5およびRX5’のそれぞれが、独立して、HまたはOHから選択される、請求項116～120のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  122. RX4およびRX4’が共にRmである；ならびにRmがC1-6アルコキシである、請求項116～121のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  123. RX4およびRX4’が、それぞれ独立して、メトキシ、エトキシおよびブトキシから選択される、請求項116～122のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  124. YおよびY’がOである、請求項116～123のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  125. Rx6がC3-12アルキレン、C3-12アルケニレンまたはC3-12ヘテロアルキレンであり、ここで、Rx6は、-NH2、-NHRm、-NHC(O)Rm、-NHC(O)Rm、-NHC(O)CH2-[OCH2CH2]n-RXXまたは-[CH2CH2O]n-RXXにより置換されている；
    RXXがH、OH、N3、CN、NO2、SH、NH2、ONH2、NHNH2、ハロ、C1-8アルキル、C3-8シクロアルキル、C1-8アルコキシ、C1-8アルキルチオ、C3-20ヘテロアリール、C5-20アリールまたはモノ-若しくはジ-C1-8アルキルアミノである；ならびに
    nが1～6の整数である、請求項116～124のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  126. 活性物質が、一般式XIIまたは一般式XIII：
    ［式中、
    XaおよびXa’は、それぞれ独立して、結合またはC1-6アルキレンである；
    ZX’およびZXは、それぞれ独立して、水素、C1-8アルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、
    および-(CH2)m-OCH3から選択される；ならびに
    各R80、R90およびR100は、独立して、水素、C1-8アルキル、C2-6アルケニルおよびC1-6アルコキシから選択される；
    mは0～12の整数である］
    により表される構造を有する、請求項1～125のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  127. ZX’およびZXが、それぞれ独立して、水素、
    および-(CH2)m-OCH3から選択される；
    R80、R90およびR100が、それぞれ独立して、水素、C1-3アルキルおよびC1-3アルコキシから選択される；ならびに
    mが1～6の整数である、請求項116～126のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  128. 活性物質が、
    またはそれらの薬学的に許容される塩から選択される、請求項1～127のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  129. 活性物質が、
    またはそれらの薬学的に許容される塩（式中、破線が重ね書きされている結合はLへの連結点を表す）から選択される、請求項1～127のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲート。
  130. 請求項1～129のいずれか1項に記載の抗体薬物コンジュゲートと薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
  131. 請求項1～129のいずれか1項に記載の抗体コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を含む、ROR1の過剰発現に関連した疾患の予防、改善または治療のための医薬組成物。
  132. 医薬組成物が、薬学的に有効な量の化学療法剤を更に含む、請求項131に記載の医薬組成物。
  133. ROR1の過剰発現に関連した疾患が癌である、請求項131または132に記載の医薬組成物。
  134. 癌が、慢性リンパ球性白血病（CLL）、B細胞白血病、リンパ腫、急性骨髄性白血病（AML）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（MCL）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、びまん性大B細胞リンパ腫（DLBCL）、濾胞リンパ腫（FL）および辺縁帯リンパ腫（MZL）、乳癌、腎癌、卵巣癌、胃癌、肝癌、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、皮膚癌、膀胱癌、精巣癌、子宮癌、前立腺癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、神経芽細胞腫、脳癌、結腸癌、扁平上皮癌、黒色腫、骨髄腫、子宮頸癌、甲状腺癌、頭頸部癌ならびに副腎癌から選択される、請求項131～133のいずれか1項に記載の医薬組成物。
  135. 請求項1～129のいずれか1項に記載の抗体薬物コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、対象におけるROR1の過剰発現に関連した疾患または障害の治療方法。
  136. ROR1の過剰発現に関連した疾患または障害が癌である、請求項135に記載の方法。
  137. 癌が、慢性リンパ球性白血病（CLL）、B細胞白血病、リンパ腫、急性骨髄性白血病（AML）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（MCL）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、びまん性大B細胞リンパ腫（DLBCL）、濾胞リンパ腫（FL）および辺縁帯リンパ腫（MZL）、乳癌、腎癌、卵巣癌、胃癌、肝癌、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、皮膚癌、膀胱癌、精巣癌、子宮癌、前立腺癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、神経芽細胞腫、脳癌、結腸癌、扁平上皮癌、黒色腫、骨髄腫、子宮頸癌、甲状腺癌、頭頸部癌ならびに副腎癌から選択される、請求項136に記載の方法。
  138. 請求項1～129のいずれか1項に記載の抗体薬物コンジュゲートまたはその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む、対象における癌の治療方法。
  139. 癌が、慢性リンパ球性白血病（CLL）、B細胞白血病、リンパ腫、急性骨髄性白血病（AML）、バーキットリンパ腫、マントル細胞リンパ腫（MCL）、急性リンパ芽球性白血病（ALL）、びまん性大B細胞リンパ腫（DLBCL）、濾胞リンパ腫（FL）および辺縁帯リンパ腫（MZL）、乳癌、腎癌、卵巣癌、胃癌、肝癌、肺癌、結腸直腸癌、膵臓癌、皮膚癌、膀胱癌、精巣癌、子宮癌、前立腺癌、非小細胞肺癌（NSCLC）、神経芽細胞腫、脳癌、結腸癌、扁平上皮癌、黒色腫、骨髄腫、子宮頸癌、甲状腺癌、頭頸部癌ならびに副腎癌から選択される、請求項138に記載の方法。
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