CN114901663B - 一类芳香杂环类化合物及其在药物中的应用 - Google Patents

一类芳香杂环类化合物及其在药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种芳香杂环类化合物蛋白抑制剂，其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，还提供了与该类化合物的制备和用途有关方法，包含这种化合物的药物组合物及相关治疗癌症的方法。本发明公开的含芳香杂环类化合物对蛋白具有选择性的显著抑制活性，在肿瘤治疗领域具有广泛应用前景。

Description

一类芳香杂环类化合物及其在药物中的应用
技术领域
本发明涉及一种芳香杂环类化合物，及其制备方法，及该芳香杂环化合物在疾病治疗中的应用。
背景技术
具有芳香杂环结构的小分子化合物，在生命体内起到了重要的生理作用，例如，维生素B2(核黄素)等等。具有氨基取代基的芳香杂环或者芳香环(例如苯环)，构成芳香胺结构，该结构片段在药物分子中普遍存在，除了可以作为有效的分子结构连接片段，也可以作为与药物靶点蛋白相互作用的药效基团，发挥分子药理学作用，例如，以下上市药物，或者处于临床阶段的候选药物分子结构中，均含有芳香胺(苯胺)结构，具有广泛的药理作用。
RAS蛋白是一种三磷酸鸟苷(Guanosine triphosphate，GTP)结合蛋白，包括有活性的GTP结合构象和无活性的GDP结合构象，两种构象在一定条件下可以相互转化，构成RAS循环，调控多条下游信号通路的激活，RAS被称为细胞信号网络传递中的“分子开关”。临床数据显示，RAS是人类肿瘤中发生突变率最高的基因，所有肿瘤中，约20-30％有RAS突变，大约98％的胰腺癌，52％的结肠癌，43％的多发性骨髓瘤，及32％的肺腺癌中存在RAS基因突变。RAS最常见的突变方式是点突变，其中以第12位密码子突变最常见。KRAS-G12C突变占KRAS突变的约10-20％，在非小细胞肺癌中占14％。
寻找靶向RAS的药物非常困难。在近年来KRAS-G12C的成药性被发现后，KRAS-G12C抑制剂成为当前药物研发热点领域之一。目前进展较快的在研KRAS-G12C抑制剂主要包括AMG510和MRTX849。
本发明设计具有通式(AI)，(I)结构的化合物，发现具有此类含芳香胺结构的化合物表现出优异效果。
发明内容
本发明提供一种式(AI)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
其中，J为氮原子，或者CH；
环B为芳基，杂芳基；
C为以下基团：
其中，“3”位碳原子与环A连接，“7”位碳原子与环B连接；
U为氮原子或者CRU，其中RU为氢或者氘；
M为氧原子，或者硫原子；
X为氮原子或者CR1，Y为氮原子或者CR2，Z为氮原子或者CR3；
Ra，Rb各自独立地选自氢，氘，卤素；
R1，R2，R3，Rd，Re各自独立地选自氢，氘，卤素，烷基，氘代烷基，卤代烷基，环烷基，氘代环烷基，羟基，氨基，砜基，磺酰胺基，碳酰胺基，烯基，炔基；
环A为5至12元含氮杂环基，为以下结构：
R15a，R15b，R17a，R17b，R17c，R17d，R17e，R17f，R17g，R17h各自独立地选自氢，氘，卤素，烷基，氘代烷基，烯基烷基，炔基烷基，氘代烯基烷基，氘代炔基烷基；
或者R15a，R15b与其连接的氮原子共同组成含氮杂环基团；
Q为-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-S(O)2-；
L为炔基，烯基，卤代烷基。
本发明提供一种式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
其中，环B为芳基，杂芳基；
C为以下基团：
其中，“3”位碳原子与环A连接，“7”位碳原子与环B连接；
U为氮原子或者CRU，其中RU为氢或者氘；
M为氧原子，或者硫原子；
X为氮原子或者CR1，Y为氮原子或者CR2，Z为氮原子或者CR3；
Ra，Rb各自独立地选自氢，氘，卤素；
R1，R2，R3，Rd，Re各自独立地选自氢，氘，卤素，烷基，氘代烷基，卤代烷基，环烷基，氘代环烷基，羟基，氨基，砜基，磺酰胺基，碳酰胺基，烯基，炔基；
环A为5至7元含氮杂环基，为以下结构：
R15a，R15b，R17a，R17b，R17c，R17d，R17e，R17f，R17g，R17h各自独立地选自氢，氘，卤素，烷基，氘代烷基，烯基烷基，炔基烷基，氘代烯基烷基，氘代炔基烷基，且R15a，R15b不同时为氢；
或者R15a，R15b与其连接的氮原子共同组成含氮杂环基团；
Q为-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-S(O)2-；
L为炔基，烯基，卤代烷基；
以下结构片段：
选自以下基团：
环A选自以下基团：
选自以下基团：
选自以下基团：
且，不包括以下的化合物：
本发明提供一种式(I)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
其中，环B为芳基，杂芳基；
环C为以下基团：
其中，“3”位碳原子与环A连接，“7”位碳原子与环B连接；
U为氮原子或者CRU，其中RU为氢或者氘；
M为氧原子，或者硫原子；
X为氮原子或者CR1，Y为氮原子或者CR2，Z为氮原子或者CR3；
Ra，Rb各自独立地选自氢，氘，卤素；
Rd，Re各自独立地选自氢，氘，卤素，烷基，氘代烷基，羟基，氨基，砜基，磺酰胺基，碳酰胺基，烯基，炔基；
环A为5至7元含氮杂环基，为以下结构：
R15a，R15b，R17a，R17b，R17c，R17d，R17e，R17f，R17g，R17h各自独立地选自氢，氘，卤素，烷基，氘代烷基，且，R15a，R15b不同时为氢；
Q为-C(O)-，-C(S)-，-S(O)-，-S(O)2-；
L为炔基，烯基，卤代烷基；
以下结构片段：
优选以下基团：
环A优选自以下基团：
优选以下基团：
优选以下基团：
且，不包括以下的化合物：
本发明提供下列化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
本发明提供下列化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
本发明提供下列化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
本发明提供下列化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
本发明提供下列化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
本发明提供下列化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
本发明提供下列化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
本发明提供一种式(II)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
其中，X为氮原子或者CR4，Y为氮原子或者CR5，
U为氮原子或者CRU，其中RU为氢或者氘；
R1，R2a，R2b，R2c，R2d，R2e，R2f，R2g，R3a，R3b，R3c，R4，R5，R12，R13，R14，R15a，R15b各自独立地选自氢，氘，烷基，氘代烷基，卤代烷基，烯基烷基，炔基烷基，氘代烯基烷基，氘代炔基烷基，且，R15a，R15b不同时为氢；
或者R15a，R15b与其连接的氮原子共同组成含氮杂环基团；
R6a，R6b，R6c，R6d，R6e，R6f，R6g，R6h各自独立地选自氢，氘，甲基，三氘甲基；
R7为氢，氟，氯；
R8，R9，R10，R11各自独立地选自氢，氘，氟；
结构片段
选自以下结构：
结构片段
选自以下结构：
结构片段
选自以下结构：
结构片段
选自以下结构：
本发明提供一种式(II-1)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
其中，X为氮原子或者CR4，Y为氮原子或者CR5，
U为氮原子或者CRU，其中RU为氢或者氘；
R1，R2a，R2b，R2c，R2d，R2e，R2f，R2g，R3a，R3b，R3c，R4，R5，R12，R13，R14，R15a，R15b各自独立地选自氢，氘，烷基，氘代烷基；
R6为氢，氘，甲基，三氘甲基；
R7为氟，氯；
R8，R9，R10，R11各自独立地选自氢，氘，氟；
结构片段
优选以下结构：
其中，结构片段
优选以下结构：
结构片段
优选以下结构：
结构片段
优选以下结构：
本发明提供下列化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
本发明提供下列化合物，其立体异构体，互变异构体，稳定同位素衍生物，药学上可接受的盐，
本发明提供下列化合物，其立体异构体，互变异构体，稳定同位素衍生物，药学上可接受的盐，
本发明提供一种式(III)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
其中，X为氮原子或者CR4，Y为氮原子或者CR5，
R1，R2a，R2b，R2c，R2d，R2e，R2f，R2g，R4，R5，R12，R13，R14，R15a，R15b各自独立地选自氢，氘，烷基，氘代烷基，烯基烷基，炔基烷基，氘代烯基烷基，氘代炔基烷基，且，R15a，R15b不同时为氢；
或者R15a，R15b与其连接的氮原子共同组成含氮杂环基团；
R6a，R6b，R6c，R6d，R6e，R6f，R6g，R6h各自独立地选自氢，氘，甲基，三氘甲基；
R7为氟，氯；
R8，R9，R10，R11各自独立地选自氢，氘，氟；
结构片段
选自以下结构：
结构片段
选自以下结构：
结构片段
选自以下结构：
本发明提供一种式(III-1)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
其中，X为氮原子或者CR4，Y为氮原子或者CR5，
R1，R2a，R2b，R2c，R2d，R2e，R2f，R2g，R4，R5，R12，R13，R14，R15a，R15b各自独立地选自氢，氘，烷基，氘代烷基；
R6为氢，氘，甲基，三氘甲基；
R7为氟，氯；
R8，R9，R10，R11各自独立地选自氢，氘，氟；
结构片段
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结构片段
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优选以下结构：
本发明提供下列化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
本发明提供下列化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
本发明提供下列化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
本发明提供一种式(IV)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
其中，X为氮原子或者CR4，Y为氮原子或者CR5，
R1，R2a，R2b，R2c，R2d，R2e，R2f，R2g，R4，R5，R12，R13，R14，R15a，R15b各自独立地选自氢，氘，烷基，氘代烷基，烯基烷基，炔基烷基，氘代烯基烷基，氘代炔基烷基，且，R15a，R15b不同时为氢；
或者R15a，R15b与其连接的氮原子共同组成含氮杂环基团；
R6a，R6b，R6c，R6d，R6e，R6f，R6g，R6h各自独立地选自氢，氘，甲基，三氘甲基；
R7为氟，氯；
R8，R9，R10，R11各自独立地选自氢，氘，氟；
结构片段
选自以下结构：
结构片段
选自以下结构：
结构片段
选自以下结构：
本发明提供一种式(IV-1)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
其中，X为氮原子或者CR4，Y为氮原子或者CR5，
R1，R2a，R2b，R2c，R2d，R2e，R2f，R2g，R4，R5，R12，R13，R14，R15a，R15b各自独立地选自氢，氘，烷基，氘代烷基；
R6为氢，氘，甲基，三氘甲基；
R7为氟，氯；
R8，R9，R10，R11各自独立地选自氢，氘，氟；
结构片段
优选以下结构：
结构片段
优选以下结构：
结构片段
优选以下结构：
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本发明提供下列化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
本发明提供下列化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
本发明提供下列化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
本发明提供一种式(V)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
其中，X为氮原子或者CR4，Y为氮原子或者CR5，
R1，R2a，R2b，R2c，R2d，R2e，R2f，R2g，R4，R5，R12，R13，R14，R15a，R15b，R15c各自独立地选自氢，氘，烷基，氘代烷基，烯基烷基，炔基烷基，氘代烯基烷基，氘代炔基烷基，且，R15a，R15b不同时为氢；
或者R15a，R15b与其连接的氮原子共同组成含氮杂环基团；
R6a，R6b，R6c，R6d，R6e，R6f，R6g，R6h各自独立地选自氢，氘，甲基，三氘甲基；
R7为氟，氯；
R8，R9，R10，R11为氢，氘，氟；
结构片段
选自以下结构：
结构片段
选自以下结构：
结构片段
选自以下结构：
本发明提供一种式(V-1)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
其中，X为氮原子或者CR4，Y为氮原子或者CR5，
R1，R2a，R2b，R2c，R2d，R2e，R2f，R2g，R4，R5，R12，R13，R14，R15a，R15b，R15c各自独立地选自氢，氘，烷基，氘代烷基；
R6为氢，氘，甲基，三氘甲基；
R7为氟，氯；
R8，R9，R10，R11各自独立地选自氢，氘，氟；
结构片段
优选以下结构：
结构片段
优选以下结构：
结构片段
优选以下结构：
结构片段
优选以下结构：
本发明提供下列化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
本发明提供下列化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
本发明提供一种式(VI)化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
其中，环E的1位氮原子与环F的1′位的碳原子连接构成的轴手性立体构型为光学纯；
X为氮原子或者CR4，Y为氮原子或者CR5，
R1，R2a，R2b，R2c，R2d，R2e，R2f，R2g，R4，R5，R12，R13，R14，R15a，R15b为氢，氘，烷基，氘代烷基，烯基烷基，炔基烷基，氘代烯基烷基，氘代炔基烷基，且R15a，R15b不同时为氢；
或者R15a，R15b与其连接的氮原子共同组成含氮杂环基团；
R6a，R6b，R6c，R6d，R6e，R6f，R6g，R6h各自独立地选自氢，氘，甲基，三氘代甲基；
R7为氢，氟，氯；
R8，R9，R10，R11各自独立地选自氢，氘，氟；
R17为氢，烷基，氘代烷基，甲基，乙基，丙基，环丙基，氘代甲基，氘代乙基，氘代丙基，氘代环丙基。
本发明提供一种式(IIIM)化合物，其轴手性立体构型为R构型，其互变异构体或药学上可接受的盐，
其中，R1，R2a，R2b，R2c，R2d，R2e，R2f，R2g，R12，R13，R14，R15a，R15b各自独立地选自氢，氘，烷基，氘代烷基，烯基烷基，炔基烷基，氘代烯基烷基，氘代炔基烷基，且R15a，R15b不同时为氢；
或者R15a，R15b与其连接的氮原子共同组成含氮杂环基团；
R6a，R6b，R6c，R6d，R6e，R6f，R6g，R6h各自独立地选自氢，氘，甲基，三氘代甲基；
R7为氢，氟，氯；
R8，R9，R10，R11各自独立地选自氢，氘，氟；
R17为氢，氘，甲基，乙基，氘代甲基，氘代乙基；
结构片段
选自以下结构：
结构片段
选自以下结构：
结构片段
选自以下结构：
本发明提供下列化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
本发明提供下列化合物，其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐，
本发明提供下列化合物，其轴手性立体构型为R构型，互变异构体，稳定同位素衍生物，药学上可接受的盐，
本发明提供下列化合物，其立体异构体，互变异构体，稳定同位素衍生物，药学上可接受的盐，
本发明提供一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的本发明中任一项所述化合物或其立体异构体，互变异构体或药学上可接受的盐及可药用的载体。
本发明中任意一项所述的化合物或其可药用的盐或根据本发明所述的药物组合物，在制备用于预防和/或治疗与KRAS突变介导的癌症有关的疾病的药物中的用途，该用途包括可单独使用本发明中任意一项所述的化合物或其可药用的盐或根据本发明所述的药物组合物，或者与包括免疫疗法在内的其他治疗方法联合使用，预防和/或治疗与KRAS突变介导的癌症疾病。
本发明中任意一项所述的化合物或其可药用的盐或根据本发明所述的药物组合物，在制备用于预防和/或治疗与KRAS G12C突变介导的癌症有关的疾病的药物中的用途，该用途包括可单独使用本发明中任意一项所述的化合物或其可药用的盐或根据本发明所述的药物组合物，或者与包括免疫疗法在内的其他治疗方法联合使用，预防和/或治疗与KRAS G12C突变介导的癌症疾病。
本发明中的用途，其中所述与KRAS功能有关的各种癌症疾病为肝癌，食管癌，胃癌，肾细胞癌，肉瘤，胆管癌，结肠癌，前列腺癌，卵巢癌，乳腺癌，血液学癌症，胰腺癌，MYH相关息肉癌，结直肠癌，肺癌，子宫癌，间皮瘤，宫颈癌，膀胱癌。
附图说明
图1：显示中间体3M的单晶衍射结果。
发明详述
本说明书所使用的所有技术和科学术语均具有本领域普通技术人员通常所理解的含义。
术语“氢”在本文中是指-H。
术语“氘”在本文中是指-D。
术语“卤素”在本文中是指-F，-Cl，-Br和-I。
术语“氟”在本文中是指-F。
术语“氯”在本文中是指-Cl。
术语“溴”在本文中是指-Br。
术语“碘”在本文中是指-I。
术语“氰基”在本文中是指-CN。
术语“氨基”在本文中是指-NH2。
术语“羟基”在本文中是指-OH。
术语“烷基”在本文中是指具有1至10个碳原子的饱和脂肪族烃基，该术语包括直链和支链烃基。烷基的非限制性实例包括甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，新戊基，正己基等。本文所述烷基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氘，氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，羟基，羧基，氨基，烷基，烷氧基，酰基，酰氧基，氧代，酰胺基，酯基，胺基，环烷基，环烯基，杂环烷基，烯基，烯氧基，炔基，环烷氧基，杂环烷基氧基，芳氧基，杂芳氧基，芳基或杂芳基。
术语“芳基”在本文中是指6至10元全碳单环或稠合多环(即共享相邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即带有相邻碳原子对的环)基团。芳基可以在产生稳定结构的任意碳原子上与所定义的化学结构共价连接。本文所述芳基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氘，氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，羟基，羧基，氨基，烷基，烷氧基，酰基，酰胺基，酯基，胺基，磺酰基，亚磺酰基，环烷基，环烯基，杂环烷基，烯基，炔基和环烷氧基。
术语“杂芳基”在本文中是指由5至10个原子所组成的并且含有至少一个选自N，O或S等杂原子的芳香族基团。该术语可以具有单个环(非限制性实例包括呋喃，噻吩，咪唑，吡唑，吡啶，吡嗪，恶唑，噻唑等)或多个稠环(非限制性实例包括苯并噻吩，苯并呋喃，吲哚，异吲哚等)，其中稠环可以是或者可以不是包含杂原子的芳香族基团，假定连接点是通过芳族杂芳基基团的原子。本文所述杂芳基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氘，氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，羟基，氨基，烷基，烷氧基，酰基，酰氧基，酰胺基，酯基，胺基，磺酰基，亚磺酰基，环烷基，环烯基，杂环烷基，烯基，炔基和环烷氧基。
烯基，是一种含有碳碳双键的不饱和烃基。术语“烯基”在本文中是指分子中含有碳碳双键的烷基基团，其中所述烷基如前文中定义。本文所述烯基可以任选地被一个或多个下列取代基所取代：氘，氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，羟基，羧基，氨基，烷基，烷氧基，酰基，酰胺基，酯基，胺基，磺酰基，亚磺酰基，环烷基，环烯基，杂环烷基，环烷氧基，巯基，烷基巯基，氘代烷基巯基，砜基，亚砜基，氨基，硅基，膦酰基，氘代烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，炔基，烯基，芳基烷基，酯基。烯基非限制性实例包括乙烯基，丙烯基，烯丙基，异丙烯基，丁烯基，异丁烯基等。
炔基，是一种含有碳碳三键的不饱和烃基。术语“炔基”在本文中是指分子中含有碳碳三键的烷基基团，其中所述烷基如前文中定义。炔基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，其独立地选自氘，氟，氯，溴，碘，氰基，硝基，羟基，羧基，氨基，烷基，烷氧基，酰基，酰胺基，酯基，胺基，磺酰基，亚磺酰基，环烷基，环烯基，杂环烷基，环烷氧基，巯基，烷基巯基，氘代烷基巯基，砜基，亚砜基，氨基，硅基，膦酰基，氘代烷基，杂环烷基，芳基，杂芳基，炔基，烯基，芳基烷基，酯基。炔基非限制性实例包括乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-，2-或3-丁炔基等。
术语“杂环基”是指取代的或未取代的饱和或者不饱和且至少含有1至5个选自N，O或S杂原子的芳香环，非芳香环。芳香环，非芳香环可以是3至10元的单环，4至20元的螺环，并环或桥环，杂环基环中选择性取代的N，S可被氧化成各种氧化态。优选3至12元杂环。非限制性实施例包括氧杂环丙烷基，氧杂环丁基，氧杂环戊基，氧杂环己基，氧杂环己基，氧杂环辛基，氮杂环丙烷基，氮杂环丁基，氮杂环戊基，氮杂环己基，氮杂环丙烯基，1，3-二氧环戊基，1，4-二氧环戊基，1，3-二氧环戊基，1，3-二氧环己基，1，3-二硫环己基，氮杂环庚烯基，吗啉基，哌嗪基，吡啶基，呋喃基，噻吩基，吡咯基，吡喃基，N-烷基吡咯基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基，咪唑基，哌啶基，硫代吗啉基，二氢吡喃，噻二唑基，噁唑基，噁二唑基，吡唑基，1，4-二氧杂环己二烯基等。
术语“卤代烷基”是指前述定义“烷基”被卤素取代得到的烷基。其中卤素包括。氟，氯，溴，碘等。
术语“烯基烷基”是指前述定义“烷基”被前述定义“烯基”取代得到的烷基。
术语“炔基烷基”是指前述定义“烷基”被前述定义“炔基”取代得到的烷基。
术语“含氮杂环基”指含有氮原子的环系，该环系可以“骈合”芳香和非芳香环系，或者通过“螺碳原子”链接其他环系，其中氢原子可以被氘。卤素，烷基取代，例如以下结构：
等等。
术语“酰胺”(或“酰胺基”)包括C-酰胺基团和N-酰胺基团，即分别是-C(O)NRARB和-NRAC(O)RB基团。RA和RB独立地是如本文定义的氢或者经取代的或未经取代的烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，芳烷基，杂环基烷基或杂环基。酰胺基因此包括但不限于氨基甲酰基(-C(O)NH2)和甲酰胺基团(-NHC(O)H)。在一些实施方式中，酰胺是-NRAC(O)-(C1-5烷基)，该基团被称为“羰基氨基”，在另一些实施方式中，酰胺是-NHC(O)-烷基，该基团被称为“烷酰基氨基”。
术语“磺酰胺”包括S-磺酰胺基团和N-磺酰胺基团，即分别是-SO2NRCRD和-NRCSO2RD基团。RC和RD独立地是如本文定义的氢或者经取代的或未经取代的烷基，烯基，炔基，环烷基，芳基，芳烷基，杂环基烷基或杂环基。磺酰胺基团因此包括但不限于磺酰基(-SO2NH2)。在本文的一些实施方式中，磺酰胺是-NHSO2-烷基，其被称为“烷基磺酰基氨基”。
本发明还包括同位素标记的本发明化合物，即与上述所公开的结构相同，但该结构中一个或多个原子被与其具有相同质子数但不同中子数的原子所替代。结合本发明化合物的同位素实施例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟、氯、碘的同位素，分别如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl和131I等。本发明的化合物，其立体异构体、互变异构体或医药上可接受的盐，以及含有上述同位素和/或其他原子同位素的所述以上形式的化合物，均在本发明范围内。某些同位素标记的本发明化合物，如被3H或14C所标记的那些化合物可以用于药物组织分布试验中，因此，这些3H或14C同位素由于其容易制备和检测是特别优选的。
被较重的同位素如2H，18O所替代的某些本发明化合物由于具有更好的代谢稳定性而具有某些治疗优势，如可以增加体内半衰期和较少剂量等综合性能，因此，2H，18O在某些情况下也是优选的。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。贯穿本申请，本文提及本发明的化合物和方法的多个实施例。本发明不限于这些实施例，以下实施例只是提供实践本发明的方法，并不以任何方式限制本发明的范畴。
本发明提供的化合物可以通过本领域公知的标准合成方法来制备，本说明书提供了制备本发明化合物的一般方法。起始原料通常可通过商业化获得，或者通过本领域技术人员所熟知的方法进行制备。
流程1如下：
首先，以SM-1为起始原料，与SM2进行亲核取代反应得到M1，然后与SM-3进行进行反应得到M2，经过保护基脱除得到M3，然后进行进一步反应得到化合物II-1。
下文通过实施例与制备进一步解释并列举本发明化合物及相应的制备方法。应了解，尽管具体实施例中给出了典型或优选的反应条件，但是本领域技术人员也可以使用其它反应条件。最佳反应条件可随所用的特定反应底物或溶剂而发生改变，但所述条件可由所属领域的技术人员通过常规优化而确定。
中间体制备
中间体1：
第一步
于2000ml的单口瓶中加入2，6-二氯-5-氟烟酸(61.0g)，二氯甲烷(600ml)和N，N-二甲基甲酰胺(1ml)，降温至0℃，滴加草酰氯(36.9ml)的二氯甲烷(30ml)溶液，滴毕后逐渐升至室温搅拌16小时。减压浓缩至干，降温至0℃，加入1，4-二氧六环(600ml)，再滴加氨水(120ml)，滴毕后于0℃继续搅拌1小时。减压浓缩至干，浓缩物用乙酸乙酯和正己炕打浆，静置，过滤，滤饼用正己炕洗涤，干燥。滤液浓缩后，经硅胶柱层析纯化，共得白色固体38g。
第二步
0℃，滴加草酰氯(18.5ml)的二氯甲烷(20ml)溶液，滴毕后升温至75℃搅拌1小时。减压浓缩至干，降温至0℃，加入四氢呋喃(300ml)，滴加2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺(28.7g)的四氢呋喃(150ml)溶液，保持0℃继续搅拌1小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至有固体析出，冷却至0℃，保持15分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯和石油醚洗涤，干燥；滤液再经硅胶柱层析纯化，共获得白色固体51g。
第三步
于1000ml的单口瓶中加入2，6-二氯-5-氟-N-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨甲酰)烟酰胺(51.0g)和四氢呋喃(500ml)，降温至0℃，滴加双(三甲基硅基)氨基钾(278ml)，滴毕，逐渐升至室温搅拌1小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至有固体析出，冷却至0℃，保持30分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯和石油醚洗涤，干燥；滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，共获得浅黄色固体38g。
第四步
于500ml的单口瓶中加入上一步产物(24.0g)，乙腈(240ml)和N，N-二异丙基乙胺(68.2ml)，降温至0℃，滴加三氯氧磷(38.5ml)，滴毕，升温至80℃，搅拌2小时。减压浓缩至干，甲苯共沸两次，向残余物中加入乙腈(240ml)，降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺(68.2ml)，再分批加入(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(20.7g)，加毕后于室温搅拌1小时。缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至有固体析出，冷却至0℃，保持15分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯：石油醚洗涤，干燥；滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，共获得黄色固体18g。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.50(d，J＝4.9Hz，1H)，8.38(d，J＝8.5Hz，1H)，7.30(d，J＝4.8Hz，1H)，4.84(s，1H)，4.27-4.10(m，1H)，4.03-3.88(m，1H)，3.88-3.76(m，1H)，3.75-3.58(m，2H)，3.38-3.24(m，1H)，2.70-2.56(m，1H)，1.96(s，3H)，1.45(s，9H)，1.36-1.29(m，3H)，1.07(d，J＝6.7Hz，3H)，1.04-0.97(m，3H)；MS：m/z 531.2，[M+H]+。
中间体2：
于50ml的单口瓶中加入7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(2.0g)，乙腈(20ml)和N，N-二异丙基乙胺(5.8ml)，降温至0℃，滴加三氯氧磷(3.2ml)，滴毕，升温至80℃，搅拌2小时。减压浓缩至干，甲苯共沸两次，向残余物中加入乙腈(20ml)，降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺(5.8ml)，再分批加入(3S，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯(1.3g)，加毕，逐渐升至室温搅拌1小时。缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后经硅胶柱层析纯化，得黄色固体2g。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.50(dd，J＝4.8，1.7Hz，1H)，8.45(dd，J＝8.6，6.4Hz，1H)，7.28(d，J＝4.8Hz，1H)，4.43-4.27(m，2H)，3.74(br s，2H)，3.38(br s，2H)，2.70-2.55(m，1H)，1.94(d，J＝4.4Hz，3H)，1.45(s，9H)，1.30-1.21(m，6H)，1.08-1.04(m，3H)，1.02(t，J＝6.3Hz，3H)；MS：m/z 545.3，[M+H]+。
中间体3：
第一步
于2000ml的单口瓶中加入2，5，6-三氯烟酸(50.0g)和四氢呋喃(500ml)，分批加入N，N’-羰基二咪唑(39.4g)，加毕，逐渐升温至50℃搅拌2小时。冷却至室温，加入甲苯(100ml)，减压蒸馏，出去二分之一的溶剂，再降温至0℃，滴加氨水(60ml)，滴毕，保持0℃继续搅拌1小时。加水，分液，水相用乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得白色固体36g。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.36(s，1H)，6.76(br s，1H)，6.47(br s，1H)。
第二步
于500ml的单口瓶中加入2，5，6-三氯烟酰胺(15.3g)和四氢呋喃(150ml)，降温至0℃，滴加草酰氯(7.0ml)的二氯甲烷(7ml)溶液，滴毕，升温至75℃搅拌2小时。将反应液浓缩至干，降温至0℃，加入四氢呋喃(150ml)，滴加2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺(10.8g)的四氢呋喃(70ml)溶液，滴毕保持0℃继续搅拌1小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得白色固体12g。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.34(s，1H)，9.58(br s，1H)，8.68(s，1H)，8.34(d，J＝4.8Hz，1H)，7.16(d，J＝4.8Hz，1H)，3.33-3.23(m，1H)，2.22(s，3H)，1.17(d，J＝6.6Hz，6H)。
第三步
于500ml的单口瓶中加入上步产物(12.0g)和四氢呋喃(150ml)，降温至0℃，滴加双(三甲基硅基)氨基钾(74.8ml)，滴毕，于室温搅拌1小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得浅黄色固体9.6g。
第四步
于500ml的单口瓶中加入上步产物(26.0g)，乙腈(250ml)和N，N-二异丙基乙胺(16.3g)，降温至0℃，滴加三氯氧磷(11.9ml)，滴毕，升温至80℃搅拌2小时。减压浓缩至干，甲苯共沸两次，向残余物中加入乙腈(250ml)，降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺(16.4g)，再分批加入(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(15.0g)，加毕后于室温搅拌1小时。缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体23.5g。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.55-8.43(m，2H)，7.26(d，J＝4.9Hz，1H)，4.88(br s，1H)，4.26-4.09(m，1H)，4.02-3.88(m，1H)，3.88-3.77(m，1H)，3.77-3.61(m，1H)，3.33-2.92(m，2H)，2.72-2.55(m，1H)，1.98-1.90(m，3H)，1.45(s，9H)，1.36-1.28(m，3H)，1.06(d，J＝6.7Hz，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)；MS：m/z 547.2，[M+H]+。
中间体4：
于100ml的单口瓶中加入6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(3.0g)，乙腈(30ml)和N，N-二异丙基乙胺(8.1ml)，降温至0℃，滴加三氯氧磷(4.6ml)，滴毕，升温至80℃，搅拌2小时。减压浓缩至干，甲苯共沸两次，向残余物中加入乙腈(30ml)，降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺(5.8ml)，再分批加入(3S，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯(1.8g)，加毕，于室温搅拌1小时。缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体2.2g。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.53(d，J＝7.2Hz，1H)，8.50(dd，J＝4.8，1.6Hz，1H)，7.28(d，J＝4.8Hz，1H)，4.47-4.31(m，2H)，3.73(br s，2H)，3.52(br s，2H)，2.71-2.54(m，1H)，1.95(d，J＝7.3Hz，3H)，1.35(s，9H)，1.31-1.24(m，6H)，1.08-0.99(m，6H)；MS：m/z 561.2，[M+H]+。
中间体5：
第一步
于250ml的单口瓶中加入2，6-二氯-5-氟烟酰胺(1.2g)和四氢呋喃(40ml)，降温至0℃，滴加草酰氯(860mg)，滴毕后升温至70℃搅拌1小时。减压浓缩至干，降温至0℃，加入四氢呋喃(40ml)，滴加2-异丙基-4-(甲基-d3)吡啶-3-胺(783mg)的四氢呋喃(10ml)溶液，5分钟后滴加三乙胺(580mg)，加完继续搅拌30分钟。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得类白色固体1.45g。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ10.38(s，1H)，9.79(s，1H)，8.35(d，J＝4.9Hz，1H)，7.85(d，J＝7.0Hz，1H)，7.07(d，J＝4.9Hz，1H)，3.33-3.19(m，1H)，1.25(d，J＝6.8Hz，6H).MS：m/z 388.1，[M+H]+。
第二步
于250ml的单口瓶中加入上步产物(1.45g)和四氢呋喃(20ml)，降温至0℃，滴加双(三甲基硅基)氨基钾(8.3ml)，滴毕，逐渐升至室温搅拌1小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得类白色固体1.15g。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.64(d，J＝4.9Hz，1H)，8.28(d，J＝6.6Hz，1H)，7.19(d，J＝4.9Hz，1H)，6.64(br s，1H)，2.80-2.65(m，1H)，1.24(d，J＝6.7Hz，3H)，1.15(d，J＝6.7Hz，3H).MS：m/z 352.1，[M+H]+。
第三步
于250ml的单口瓶中加入上一步产物(1.1g)，乙腈(20ml)和N，N-二异丙基乙胺(1.0g)，降温至0℃，滴加三氯氧磷(970mg)，滴加再滴加2滴N-甲基吗啉，室温搅拌1小时。减压浓缩至干，甲苯共沸两次，向残余物中加入乙腈(20ml)，降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺(1.0g)，再加入(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(632mg)，加毕后于室温搅拌1小时。缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩硅胶柱层析纯化，获得黄色固体1.2g。MS：m/z 534.2，[M+H]+。
中间体6：
第一步
向250ml烧瓶中加入干燥的四氢呋喃(100ml)和草酰氯(3.0g)，搅拌下分批加入2，5，6-三氯烟酰胺(4.6g)，室温搅拌10分钟后于75℃搅拌1小时。将反应液减压浓缩至干，加入干燥的四氢呋喃(50ml)，2，4-二异丙基-3-氨基吡啶(3.0g)，滴加三乙胺(2.1g)，加完后搅拌20分钟。加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得白色固体6.8g。MS：m/z 429.1，[M+H]+。
第二步
在250ml单口瓶中，加入上步产物(6.7g)和干燥的四氢呋喃(50ml)，冰浴下，缓慢滴加1M的双(三甲基硅基)氨基钾(39ml)，加完后于室温搅拌40分钟。将反应液倒入100ml饱和氯化铵水溶液中，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得类白色固体4.58g。MS：m/z 393.1，[M+H]+。
第三步
在100ml单口瓶中，加入上步产物(2.0g)，乙腈(30ml)，N，N-二异丙基乙胺(4.5ml)和(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.1g)，滴加三氯氧磷(0.94ml)，加完后继续搅拌1小时。向反应液中加入饱和碳酸钠溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体1.7g。MS：m/z 575.2，[M+H]+。
中间体7：
于烧瓶中依次加入3-氨基-2-氯-吡啶-4-羧酸甲酯(9.2g)，异丙烯基硼酸频那醇酯(11.9g，)，碳酸钾(7.6g)、pdCl2(dppf)(5.5g)，1，4-二氧六环(85ml)，水(17ml)，加完后氮气充分置换，置于105℃油浴中搅拌回流反应3小时。将反应液垫硅藻土过滤，向滤液加入300ml水，乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯层，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后经硅胶柱层析纯化，得橙黄色固体9.3g。MS：m/z 193，[M+H]+。
于烧瓶中加入3-氨基-2-异丙烯基-吡啶-4-羧酸甲酯(9.3g)，5％钯碳(1.86g)，四氢呋喃(120ml)，加完后氢气充分置换，氢气球氛围下常温搅拌过夜。将反应液垫硅藻土过滤，滤液浓缩至干得9.5g油状物，直接用于下一步反应。
于烧瓶中加入3-氨基-2-异丙基-吡啶-4-羧酸甲酯(19g)，干燥的四氢呋喃(150ml)，分批次加入氢化铝锂(17g)，加完后氮气置换，于80℃回流反应3小时。缓慢滴加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干得产品，直接用于下一步反应。MS：m/z 167.1，[M+H]+。
向上一步产品加入二氯甲烷(300ml)，活性二氧化锰(86g)，加完后于室温下搅拌2.5小时。垫硅藻土过滤，滤液减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得产物12g。
于烧瓶中加入3-氨基-2-异丙基异烟醛(8.8g)，四氢呋喃(150ml)，氮气置换，降温至-55℃，滴加甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(1M，162ml)，滴加完成后于-55℃反应1.5小时。缓慢滴加氯化铵溶液淬灭反应，再加入400ml水，升温至室温，乙酸乙酯萃取2次，合并有机层，饱和食盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，直接用于下一步反应。MS：m/z181.1，[M+H]+。
向上一步产物加入二氯甲烷(200ml)，活性二氧化锰(47g)，加完后室温搅拌2.5小时。垫硅藻土过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色油状物7.0g。MS：m/z 179.1，[M+H]+。
向三口烧瓶中加入甲基三苯基溴化膦(15.4g)，叔丁醇钾(4.8g)，甲苯(200ml)，氮气置换后于60℃搅拌2小时。将反应液降温至40℃，滴加上一步产物(7.0g)的甲苯(20ml)溶液，滴加完成后继续搅拌30分钟。加入氯化铵溶液淬灭反应，再加入水，甲苯萃取2次，合并有机层，饱和盐水洗1次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得4.7g浅黄色液体。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01(d，J＝4.9Hz，1H)，6.81(d，J＝4.9Hz，1H)，5.37(t，J＝1.5Hz，1H)，5.12(s，1H)，3.85(s，2H)，3.11-3.01(m，1H)，2.08(s，3H)，1.33(d，J＝6.8Hz，6H)；MS：m/z 177.1，[M+H]+。
于烧瓶中加入2-异丙基-3-氨基-4-异丙烯基吡啶(3.0g)，四氢呋喃(30ml)和5％钯碳(0.6g)，加完后用氢气充分置换，氢气球压力下室温搅拌过夜。垫硅藻土过滤，减压浓缩至干，硅胶柱层析纯化，得黄色油状物3.0g。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.04(d，J＝5.0Hz，1H)，6.93(d，J＝5.0Hz，1H)，3.70(br s，2H)，3.13-3.01(m，1H)，2.97-2.84(m，1H)，1.33(d，J＝6.8Hz，6H)，1.27(d，J＝6.8Hz，6H)。
中间体8：
第一步
于50ml单口瓶中加入邻溴苯胺(3.0g)，碳酸钾(7.2g)，氘代碘甲烷(10.1g)和N，N-二甲基甲酰胺(30ml)，加完后升温至75℃搅拌2小时。反应完毕，反应液冷至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗两次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(正己烷洗脱)，得黄色液体3g。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.55(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.34-7.29(m，1H)，7.16(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，6.96-6.91(m，1H)。
第二步
于50ml三口瓶中加入上步产物(1.0g)，四氢呋喃(10ml)，降温至-75℃，滴加正丁基锂的正己烷溶液(2.9ml)，滴毕，继续搅拌1小时，再滴加硼酸三异丙酯(1.2g)，滴毕，继续搅拌2小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得淡黄色油状物400mg。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.12(s，2H)，6.68(d，J＝6.9Hz，1H)，7.43-7.31(m，2H)，7.11(t，J＝7.1Hz，1H).MS：m/z 172.1，[M+H]+。
中间体9：
第一步
于1000mL的反应瓶中加入3-氟苯胺(20.0g)，联硼酸频那醇酯(50.3g)，4，4-二-叔丁基联吡啶(0.96g)，正己烷(500ml)和铱催化剂(1.19g)，加完后氮气置换，于25℃下搅拌30分钟后，加热至65℃继续搅拌过夜。将反应液缓慢加入到水中淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，产品再用正己烷打浆，得白色固体6.0g。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.27(t，J＝7.7Hz，1H)，6.33(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，6.19(dd，J＝12.4，1.8Hz，1H)，5.84(s，6H)，1.24(s，12H).MS：m/z238.1，[M+H]+。
第二步
向50ml反应瓶中加入上步原料(2.0g)，N，N-二甲基甲酰胺(20ml)，碳酸钾(3.5g)和碘甲烷(4.8g)，加完后于75℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温，加入水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化(正己烷洗脱)，得类白色固体800mg。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.41(t，J＝8.0Hz，1H)，6.48(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.35(dd，J＝13.6，2.2Hz，1H)，2.94(s，6H)，1.26(s，12H)。
参考以上的制备方案，使用氘代碘甲烷替代碘甲烷，可以得到以下的中间体：
制备方法如下：
于50ml单口瓶中加入3-氟-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(500mg)，碳酸铯(2.1g)，氘代碘甲烷(1.5g)和异丙醇(10ml)，升温至65℃搅拌4小时。将反应液冷至室温，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得白色固体120mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.59(t，J＝8.0Hz，1H)，6.45(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，6.32(dd，J＝13.3，2.3Hz，1H)，1.36(s，12H).MS：m/z 272.2，[M+H]+。
中间体11：
第一步
在反应瓶中加入2-氯-4-甲基-3-硝基吡啶(19g)，碳酸钾(14g)，1，4-二氧六环(100ml)，重水(60ml)，加完后于100℃回流24小时。将反应液冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。照上述方法重复操作3次得产品。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.40(d，J＝5.0Hz，1H)，7.27(d，J＝5.0Hz，1H).MS：m/z 176.0，[M+H]+。
第二步
在500ml的单口瓶中，加入上步产物(15g)，碳酸铯(85.3g)，1，2-二甲氧基乙烷(240ml)，重水(60ml)，异丙烯基硼酸频那醇酯(17.6g)，[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(6.2g)，氮气置换，升温至80度回流反应3小时。将反应液冷却后加入200ml饱和碳酸氢钠溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得淡黄色油状物14g。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.54(d，J＝5.0Hz，1H)，7.18(d，J＝5.0Hz，1H)，5.37-5.31(m，1H)，5.20(s，1H)，2.20(t，J＝1.2Hz，3H)。
第三步
在500ml的单口瓶中加入上步产物(14g)，无水乙醇(200ml)和5％钯碳(7g)，氢气置换，在氢气袋压力下室温反应过夜。垫硅藻土过滤除去钯碳，滤液减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得淡黄色油状物8g。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.96(d，J＝4.8Hz，1H)，6.85(d，J＝4.8Hz，1H)，3.63(br s，2H)，3.12-2.97(m，1H)，1.31(d，J＝6.8Hz，6H)。
中间体12：
第一步
于500ml干燥三口瓶中加入2-溴苯胺(20.0g)和四氢呋喃(200ml)，氮气置换并降温到-78℃，缓慢滴加正丁基锂(2.5M in hexane，46.4mll)，滴毕，继续搅拌30分钟。滴加烯丙基溴(14.0g)，滴毕，自然升至室温，搅拌10小时。反应完毕，加饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色油状物(20.8g。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.47(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.21(td，J＝7.7，1.4Hz，1H)，6.68(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，6.62(td，J＝7.6，1.5Hz，1H)，6.06-5.94(m，1H)，5.39-5.30(m，1H)，5.27-5.22(m，1H)，4.53(s，1H)，3.92-3.84(m，2H).MS：m/z 212.0，[M+H]+。
第二步
于500ml干燥三口瓶中加入N-烯丙基-2-溴苯胺(20.5g)和四氢呋喃(200ml)，氮气保护并降温到-78℃，缓慢滴加正丁基锂(2.5M in hexane，38.7ml)，滴毕，继续搅拌30分钟。滴加碘甲烷(13.7g)，滴毕，自然升至室温，搅拌10小时。反应完毕，加饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色油状物19.5g。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.59(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.28(td，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.11(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，6.92(td，J＝7.6，1.6Hz，1H)，6.04-5.91(m，1H)，5.33-5.25(m，1H)，5.25-5.19(m，1H)，3.65(d，J＝6.3Hz，2H)，2.77(s，3H).MS：m/z 226.0，[M+H]+。
第三步
于500ml干燥三口瓶中加入N-烯丙基-2-溴-N-甲基苯胺(20.0g)和四氢呋喃(200ml)，氮气保护并降温到-78℃，滴加四甲基乙二胺(10.3g)，滴毕，搅拌10分钟后缓慢滴加正丁基锂(2.5M in hexane，38.9ml)，滴毕，继续搅拌30分钟。滴加硼酸三甲酯(10.1g)，滴毕，自然升至室温搅拌10小时。反应完毕，加饱和氯化铵水溶液淬灭，石油醚萃取3次，弃去有机相，水相用乙酸乙酯萃取4次，合并乙酸乙酯相，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得类白色固体7.3g。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.97(d，J＝5.6Hz，1H)，7.54-7.38(m，1H)，7.37-7.16(m，2H)，6.00-5.76(m，1H)，5.31-5.07(m，2H)，3.55(s，2H)，2.71(s，3H).MS：m/z 192.1，[M+H]+。
参考文献中的制备方案(Journal of the American Chemical Society(2018)，140(24)，7458-7461；Journal of Chemical Physics(2014)，141(6)，064317/1-064317/13；Journal of Labelled Compounds and Radiopharmaceuticals(1988)，25(3)，263-75)及相应的氘代试剂，制备得到以下的中间体：
参考文献中的制备方案(J.Med.Chem.2014，57，3011-3029；Journal OrganicChemitry (2006)，71(10)，3977-3979；Journal of Organic Chemistry(1986)，51(3)，412-413；Journal ofthe American Chemical Society(2014)，136(10)，3740-3743)及相应的氘代试剂，制备得到以下的中间体：
参考文献中的制备方案(Journal of Organic Chemistry(1999)，64(10)，3563-3566；ACS Catalysis(2018)，8(4)，3516-3524；Molecular Catalysis(2018)，460，1-6；ChemistrySelect(2018)，3(2)，713-718)及相应的氘代试剂，制备得到以下的中间体：
参考文献中的制备方案(Synthesis(1985)，(8)，775-778；ChemicalCommunications(Cambridge，United Kingdom)(2009)，(23)，3357-3359；Journal ofChemical Physics(2014)，141(6)，064317/1-064317/13；US20130079554；Journal ofLabelled Compounds and Radiopharmaceuticals(2011)，54(12)，743-748)及相应的氘代试剂，制备得到以下的中间体：
参考文献中的制备方案(Chemical Science(2015)，6(10)，5519-5525；Journalof Organic Chemistry(1979)，44(12)，1897-904；Angewandte Chemie，InternationalEdition(2011)，50(21)，4983-4987，S4983/1-S4983/162；)及相应的氘代试剂，制备得到以下的中间体：
中间体16：
以P1为原料，进行氘代取代，得到P2，最后制备得到中间体16。(参考文献OrganicProcess Research&Development(2017)，21(11)，1741-1744；CN103265498)。
参考专利US2013079554A1，采用Lindlar催化剂催化氢化相应的炔基化合物，并进行酰氯化得到以下的中间体17：
中间体17
中间体18：
以X1为原料，经过化学反应转化得到中间体18(参考文献US20190374542)。
或者采用另一种制备方法，具体制备方法如下：
步骤1
于250ml瓶中加入2-溴-4-氯-吡啶-3-胺(9.2g)，异丙烯基硼酸频哪醇酯(11.9g)，碳酸钾(7.6g)、PdCl2(dppf)(5.5gl)，1，4-二氧六环(85ml)和水(17ml)，氮气置换，升温至105℃，搅拌3小时。反应完毕，降温至室温，过滤，滤液中加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得橙黄色固体9.3g。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ7.92(d，J＝5.2Hz，1H)，7.11(d，J＝5.1Hz，1H)，5.54-5.51(m，1H)，5.36-5.34(m，1H)，4.37(s，2H)，2.18(t，J＝1.3Hz，3H)。
步骤2
于500ml中加入上步产物(10.0g)，乙烯基硼酸频哪醇酯(13.8g)，Pcy3(1.0g)，醋酸钯(0.5g)，碳酸铯(38.8g)，甲苯(200ml)，氮气置换，升温至120℃，搅拌反应12小时。反应完毕，降温至室温，加入水，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤2次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得棕色油状物7.1g。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.01(d，J＝4.9Hz，1H)，7.06(d，J＝4.9Hz，1H)，6.76(dd，J＝17.4，11.1Hz，1H)，5.80(dd，J＝17.4，1.2Hz，1H)，5.54-5.38(m，2H)，5.30-5.28(m，1H)，4.05(s，2H)，2.18(t，J＝1.2Hz，3H).MS：m/z 161.1，[M+H]-。
步骤3
于250ml单口瓶中加入上步产物(7.1g)，乙醇(150ml)，钯碳(0.7g)，氢气置换，室温搅拌过夜。反应毕，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得紫红色油状物5.5g。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.02(d，J＝4.9Hz，1H)，6.88(d，J＝4.9Hz，1H)，3.66(s，2H)，3.12-3.01(m，1H)，2.52(q，J＝7.6Hz，2H)，1.32(d，J＝6.7Hz，6H)，1.28(t，J＝7.5Hz，3H).MS：m/z165.1，[M+H]+。
然后参考中间体1，中间体2，中间体3和中间体4的制备方案，可以制备得到以下的中间体：
具体制备方法如下：
步骤1
于250ml的三口瓶中加入四氢呋喃(50ml)，氮气置换，降温至-5℃，缓慢滴入草酰氯(2.9g)，搅拌10分钟，分批加入2，5，6-三氯烟酰胺(4.3g)，升温至45℃，搅拌1小时。反应完毕，浓缩至干，加入四氢呋喃(25ml)，氮气置换，降温至-5℃，缓慢滴入2-异丙基-4-乙基吡啶-3-胺(2.1g)的四氢呋喃(18ml)溶液，室温搅拌1小时。反应完毕，浓缩至干，加入水和适量饱和碳酸钠水溶液至pH为7～8，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得粉红色固体粗品。加入石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1混合溶剂(110ml)，室温搅拌1小时，过滤，滤饼烘干，得类白色固体6.3g。MS：m/z 415.1，[M+H]+。
步骤2
于500ml三口瓶中加入上步产物(6.3g)和四氢呋喃(160ml)，氮气置换，降温至10～15℃，滴加LiHMDS(1M in THF，33.5ml)，室温搅拌2小时。反应完毕，加饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩至大量固体析出，加入MTBE(10ml)，过滤，滤饼烘干，得白色固体3.8g。MS：m/z 379.1，[M+H]+。
步骤3
于250ml三口瓶中加入上步产物(3.8g)，四氢呋喃(95ml)，DIPEA(7.8g)，(S)-4-N-叔丁基羰基-2-甲基哌嗪(2.0g)，氮气置换，冰浴下缓慢滴入三氯氧磷(3.1g)，升温至30℃，搅拌15分钟，加入(S)-4-N-叔丁基羰基-2-甲基哌嗪(1.0g)，搅拌反应30分钟。反应完毕，加饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩得棕色固体5.7g。MS：m/z 561.2，[M+H]+。
参考专利WO2019051291记载的超临界液相色谱(SFC)的分离方法，可以制备分离得到以下中间体。
中间体19：
化合物A(按照W02020050890，WO2019051291制备)称量5.00g于250mL圆底烧瓶中，加入50mL甲基四氢呋喃，于氮气保护下，75℃条件下保温搅拌30min，待溶解完全成为澄清溶液，加入溶解有10g的(+)-DBTA的20mL甲基四氢呋喃，将以上两个甲基四氢呋喃溶液混合后，继续在75℃条件下，滴加入50mL正庚烷，然后将以上混合物于25℃条件下，继续搅拌8小时，过滤固体，50℃条件下，鼓风干燥5h，得到目标复合物4g(＞99％ee)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.31(br.s，1H)，8.60(s，1H)，8.53-8.52(m，1H)，7.99-7-96(m，2H)，7.71-7-67(m，1H)，7.57-7.53(m，2H)，7.29-7.28(m，1H)，5.77(s，1H)，3.86-3.72(m，2H)，3.58-3.52(m，1H)，2.94-2.84(m，1H)，2.05(s，3H)，1.97-1.90(m，1H)，1.85-1.74(m，1H)，1.36-1.24(m，1H)，1.13-1.12(m，3H)，1.09-1.07(m，3H)，1.02-1.00(m，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ168.0，165.2，164.6，160.5，151.7，150.1，149.9，149.7，146.3，139.7，134.1，129.8，129.6，129.3，128.7，124.4，124.1，112.8，74.8，72.0，67.2，33.2，30.0，25.9，22.7，22.3，21.3，17.5。
然后按照中间体3的制备方案，制备得到以下的中间体3M(其单晶结构参见说明书附图1)：
中间体3M结构表征数据(1H NMR(400MHz，CDCl3))
序号 化学位移(ppm) 多重性(J值/Hz) 质子数
1 8.57 d(4.9) 1
2 8.05 s 1
3 7.14 dd(4.9，0.6) 1
4 5.01-4.64 m 1
5 4.45-3.82 m 3
6 3.68 br s 1
7 3.44-2.91 m 2
8 2.72-2.54 m 1
9 2.03 s 3
10 1.51 s 9
11 1.49 d(6.8) 3
12 1.22 d(6.8) 3
13 1.13 d(6.7) 3
参考中间体19的制备方案，以(-)-DBTA为拆分试剂，制备得到以下的中间体20：
可以制备得到以下中间体3P：
采用中间体19和中间体20，参考中间体4的制备方案，可以制备得到以下的中间体：
采用中间体19和中间体20，参考中间体5的制备方案，可以制备得到以下的中间体：
中间体22：
以乙烯腈为原料，以重氧水为同位素来源，参考文献方法制备得到中间体22。(参考文献Journal of Biosciences(Bangalore，India)(2009)，34(1)，21-26；JP61282089；US20030148480等等)。
具体制备方法如下：
向反应瓶中加入25ml pH 7.2的H2 18O，约2ml丙烯氰和10mg氰基水解酶，加毕于28℃反应过夜。将HCl的二氧六环溶液缓慢加入，调pH至2～3，再加入二氯甲烷萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得浅黄色油状物。然后溶解在二氯甲烷溶液中，加入二氯亚砜，回流反应2h。减压浓缩即得酰氯产物，直接用于反应使用。
中间体23：
于50ml三口瓶中加入四氢呋喃(20ml)，氮气置换，降温至-5℃，缓慢滴入草酰氯(1.3g)，搅拌10分钟，分批加入2，5，6-三氯烟酰胺(2.0g)，升温至45℃搅拌1小时。反应完毕，浓缩至断流，加入四氢呋喃(15ml)，氮气置换，降温至-5℃，缓慢滴入4，6-二异丙基吡啶-5-胺(1.1g)的四氢呋喃(10ml)溶液，室温搅拌1小时。反应完毕，加水淬灭，浓缩掉四氢呋喃，加入饱和碳酸钠水溶液调节水相pH为7～8，常温搅拌10分钟，过滤，滤饼烘干，得类白色固体2.6g。MS：m/z 430.1，[M+H]+。
于250ml三口瓶中加入上步产物(2.6g)，四氢呋喃(100ml)，氮气置换，降温至10～15℃，滴加LiHMDS(1M in THF，13.6ml)，室温搅拌3小时。反应完毕，加饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩至大量固体析出，加入甲基叔丁基醚(3ml)，常温搅拌10分钟，过滤，滤饼烘干，得白色固体1.7g。MS：m/z 394.1，[M+H]+。
于100ml三口瓶中加入上步产物(1.7g)，四氢呋喃(45ml)，DIPEA(3.3g)，(S)-4-N-叔丁基羰基-2-甲基哌嗪(861m g)，氮气置换，冰浴下缓慢滴入三氯氧磷(1.3g)，常温搅拌30分钟，加入(S)-4-N-叔丁基羰基-2-甲基哌嗪(430m gl)，常温搅拌30分钟。反应完毕，加饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，浓缩得棕色固体2.5g。MS：m/z 576.2，[M+H]+。
化合物制备
实施例1：
第一步
于50ml单口瓶中加入(S)-4-(6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体3)(1.0g)，2-(二甲氨基)苯基硼酸(424mg)，醋酸钾(502mg)，1，4-二氧六环(20ml)，水(4ml)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(132mg)，氮气置换后，升温至105℃，搅拌2小时。反应完毕，冷至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体800mg。
第二步
于50ml单口瓶中加入上步产物(800mg)和二氯甲烷(10ml)，在10℃～15℃下，滴加三氟乙酸(10ml)，滴毕，继续搅拌1小时。将反应液浓缩至干，向残余物加入二氯甲烷(10ml)，降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺(1.3ml)，再缓慢滴入丙烯酰氯(173mg)的二氯甲烷(1ml)溶液，滴毕，搅拌30分钟。缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体580mg。Rf：0.55(DCM∶MeOH＝10∶1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.44-8.31(m，2H)，7.37-7.28(m，1H)，7.23-7.13(m，1H)，7.13-7.02(m，1H)，7.01-6.78(m，3H)，6.22(dd，J＝16.8，3.4Hz，1H)，5.86-5.71(m，1H)，5.14-4.72(m，1H)，4.51-4.02(m，3H)，3.78-3.61(m，1H)，3.33-3.04(m，2H)，2.85-2.71(m，1H)，2.44(s，6H)，1.90(s，3H)，1.41-1.29(m，3H)，1.09(d，J＝6.6Hz，3H)，1.05-0.92(m，3H)；MS：m/z 586.2741，[M+H]+。
实施例2：
第一步
于50ml的单口瓶中加入(S)-4-(6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.2g)，3-氟-N，N-二甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(800mg)，醋酸钾(650mg)，1，4-二氧六环(20ml)，水(4ml)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(161mg)，氮气置换后升温至105℃搅拌2小时。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体920mg。
第二步
于50ml单口瓶中加入上步产物(920mg)和二氯甲烷(10ml)，在10℃～15℃下，滴加三氟乙酸(10ml)，滴毕，室温搅拌1小时。将反应液浓缩至干，向残余物加入二氯甲烷(10ml)，降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺(1.4ml)，再缓慢滴入丙烯酰氯(191mg)的二氯甲烷(1ml)溶液，滴毕，搅拌30分钟。缓慢倒入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体640mg。Rf：0.57(DCM∶MeOH＝10∶1).1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.51(d，J＝4.9Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.12-7.02(m，2H)，6.74-6.51(m，1H)，6.47-6.37(m，2H)，6.33(dd，J＝14.2，2.2Hz，1H)，5.82(dd，J＝10.4，1.5Hz，1H)，5.25-4.22(m，3H)，4.10-3.44(m，3H)，3.32-3.00(m，1H)，2.99(s，6H)，2.82-2.54(m，1H)，2.05-1.75(m，3H)，1.59-1.40(m，3H)，1.25-1.18(m，3H)，1.11-1.00(m，3H)；MS：m/z 604.2637，[M+H]+。
实施例3：
参考是实施例1的制备方案，制备得到化合物3-2。Rf：0.54(DCM∶MeOH＝10∶1)；具体制备如下：
第一步
于50ml的单口瓶中加入(S)-4-(6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg)，2-(双(甲基-d3)氨基)苯硼酸(101mg)，醋酸钾(109mg)，1，4-二氧六环(20ml)，水(4ml)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(29mg)，氮气置换后升温至95℃搅拌2小时。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体210mg。MS：m/z 638.4，[M+H]+。
第二步
于50ml单口瓶中加入上步产物(200mg)和二氯甲烷(15ml)，在10℃～15℃下，滴加三氟乙酸(10ml)，滴毕，室温搅拌1小时。反应完毕，降温至0℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至7～8，二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得黄色油状物，直接用于下一步。
于50ml反应瓶中加入上一步产物(160mg)，二氯甲烷(25ml)和N，N-二异丙基乙胺(196mg)，氮气保护下降温至0℃，再缓慢滴入丙烯酰氯(36mg)，滴毕，搅拌30分钟。反应完毕，加水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体100mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.48(d，J＝4.8Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.35(t，J＝6.6Hz，1H)，7.13-7.00(m，2H)，7.00-6.87(m，2H)，6.75-6.51(m，1H)，6.42(d，J＝16.7Hz，1H)，5.82(d，J＝10.5Hz，1H)，4.86-4.62(m，1H)，4.59-4.35(m，1H)，4.32-3.98(m，1H)，3.98-3.47(m，3H)，3.40-3.06(m，1H)，2.87-2.65(m，1H)，2.02(brs，3H)，1.57-1.38(m，3H)，1.25(d，J＝6.6Hz，3H)，1.08(br s，3H).MS：m/z 592.3163，[M+H]+。
实施例3-1M：
参考实施例3制备方案，采用中间体3M原料，制备得到化合物3-10M，Rf：0.52(DCM∶MeOH＝10∶1)。具体制备方法如下：
第一步
于500ml单口瓶中依次加入叔丁基(S)-4-(7-氯-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1，2-二氢吡啶基[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸(中间体3M)(6g)，(2-(双(甲基-d3)氨基)苯基)硼酸(2.8g)，醋酸钾(3.2g)，[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(448mg)，重水(12ml)和1，4-二氧六环(120ml)，氮气置换后，升温至95℃搅拌。反应完毕，加入水稀释，并用乙酸乙酯萃取4次，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体(6.1g)。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.49(d，J＝4.9Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.38-7.32(m，1H)，7.11-7.02(m，2H)，7.01-6.91(m，2H)，5.02-4.68(m，1H)，4.54-4.21(m，2H)，4.07-3.48(m，2H)，3.43-3.02(m，2H)，2.85(br s，1H)，2.01(s，3H)，1.61-1.51(m，3H)，1.53(s，9H)，1.29-1.26(m，3H)，1.15-1.02(m，3H)；MS：m/z 638.3494，[M+H]。
第二步
于100mL单口瓶中加入叔丁基(S)-4-(7-(2-(双(甲基-d3)氨基)苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸(2.8g)和二氯甲烷(40mL)，在0℃下，滴加三氟乙酸(15g，9.8ml)，滴毕，逐渐升至10～15℃继续搅拌1小时。反应完毕，降温至0℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至8～9，并用二氯甲烷萃取4次，合并有机反应液浓缩至干，得黄色油状物直接下一步反应。
上一步反应产物中，加入二氯甲烷(25mL)和N，N-二异丙基乙胺(1.7g)，氮气保护下降温至0℃，再缓慢滴入丙烯酰氯(476mg)，滴毕，搅拌30分钟。反应完毕，加水稀释，并用二氯甲烷萃取3次，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化得黄色固体(1.53g)。1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ8.48(d，J＝4.9Hz，1H)，8.06(s，1H)，7.38-7.31(m，1H)，7.13-7.01(m，2H)，7.00-6.90(m，2H)，6.74-6.53(m，1H)，6.42(dd，J＝16.7，1.5Hz，1H)，5.82(dd，J＝10.4，1.7Hz，1H)，5.18-4.28(m，3H)，4.05-3.47(m，3H)，3.40-3.04(m，1H)，2.83(br s，1H)，2.02(s，3H)，1.63-1.47(m，3H)，1.26(s，3H)，1.08(br s，3H)；MS：m/z 592.3074，[M+H]+。
实施例3-1：
于100mL单口瓶中加入叔丁基(S)-4-(7-(2-(双(甲基-d3)氨基)苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸(1.4g)和二氯甲烷(20mL)，在0℃下，滴加三氟乙酸(6g)，滴毕，逐渐升至10～15℃继续搅拌1小时。反应完毕，降温至0℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至8～9，并用二氯甲烷萃取4次，合并有机反应液浓缩至干，得黄色油状物直接下一步反应。
体系加入二氯甲烷(15mL)和N，N-二异丙基乙胺(1g)，氮气保护下降温至0℃，再缓慢滴入18O-丙烯酰氯(300mg)，滴毕，搅拌30分钟。反应完毕，加水稀释，并用二氯甲烷萃取3次，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化得黄色固体。
实施例3-2：
参考实施例3制备方案，采用中间体5M原料，制备得到化合物3-6MIS，Rf：0.50(DCM∶MeOH＝10∶1)。
实施例3-3：
参考实施例3制备方案，采用中间体4M原料，制备得到化合物3-7MIS，Rf：0.52(DCM∶MeOH＝10∶1)。
实施例3-1P：
参考实施例3制备方案，采用中间体3P为原料，制备得到化合物3-10P，Rf：0.53(DCM∶MeOH＝10∶1)。具体制备方法如下：
于500ml单口瓶中依次加入叔丁基(S，S)-4-(7-氯-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1，2-二氢吡啶基[2，3-d]嘧啶-4-基)-二甲基哌嗪-1-甲酸(中间体3P)，(2-(双(甲基-d3)氨基)苯基)硼酸，醋酸钾，[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，重水和1，4-二氧六环，氮气置换后，升温搅拌。反应完毕，加入水稀释，并用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
于100mL单口瓶中加入上一步产物，和二氯甲烷，在0℃下，滴加三氟乙酸，滴毕，逐渐升温继续搅拌。反应完毕，降温，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至8～9，并用二氯甲烷萃取，合并有机反应液浓缩至干，得黄色油状物直接下一步反应。上一步体系加入二氯甲烷和N，N-二异丙基乙胺，氮气保护下降温，再缓慢滴入丙烯酰氯，滴毕，搅拌。反应完毕，加水稀释，并用二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化得黄色固体。
实施例4：
参考是实施例1的制备方案，制备得到化合物3-4。Rf：0.53(DCM∶MeOH＝10∶1)；具体制备如下：
第一步
在100ml单口瓶中，加入6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(2.0g)，甲苯(30ml)，N，N-二异丙基乙胺(2.1g)和1滴N-甲基吗啉，室温下滴加三氯氧磷(1.7g)，滴毕室温搅拌2小时。将反应液减压浓缩至干，向剩余物中加入乙腈(20ml)，N，N-二异丙基乙胺(2.1g)和(3S，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯(650mg)，加完升温至50℃搅拌3小时。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体1.03g。MS：m/z561.2，[M+H]+。
第二步
于100ml的单口瓶中加入上步产物(1.03g)，2-(双(甲基-d3)氨基)苯硼酸(630mg)，醋酸钾(540mg)，1，4-二氧六环(20ml)，水(1ml)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(135mg)，氮气置换后升温至80℃搅拌3小时。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体860mg。MS：m/z 652.4，[M+H]+。
第三步
于50ml单口瓶中加入上步产物(860mg)和二氯甲烷(10ml)，滴加三氟乙酸(2.5ml)，滴毕，室温搅拌2小时。反应完毕，降温至0℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至7～8，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。向残余物中加入二氯甲烷(20ml)，降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺(526mg)，再缓慢滴入丙烯酰氯(122mg)的二氯甲烷(5ml)溶液，滴毕，继续搅拌30分钟。反应完毕，缓慢倒入饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体410mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.49(d，J＝4.9Hz，1H)，8.19(s，1H)，7.41-7.32(m，1H)，7.16-7.03(m，2H)，7.02-6.91(m，2H)，6.72-6.59(m，1H)，6.48-6.38(m，1H)，5.83(dd，J＝10.5，1.8Hz，1H)，4.52-4.24(m，2H)，4.10-3.49(m，4H)，2.81-2.66(m，1H)，2.14-1.91(m，3H)，1.52-1.31(m，6H)，1.24(t，J＝6.0Hz，3H)，1.18-0.93(m，3H).MS：m/z 606.3299，[M+H]+。
实施例4-1M：
参考实施例4制备方案，采用中间体4M原料，制备得到化合物3-10M，Rf：0.52(DCM∶MeOH＝10∶1)。具体制备方法如下：
于500ml单口瓶中依次加入叔丁基(S，S)-4-(7-氯-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1，2-二氢吡啶基[2，3-d]嘧啶-4-基)-二甲基哌嗪-1-甲酸(中间体4M)，(2-(双(甲基-d3)氨基)苯基)硼酸，醋酸钾，[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，重水和1，4-二氧六环，氮气置换后，升温搅拌。反应完毕，加入水稀释，并用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
于100mL单口瓶中加上一步产物和二氯甲烷，在0℃下，滴加三氟乙酸，滴毕，逐渐升继续搅拌。反应完毕，降温，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至8～9，并用二氯甲烷萃取，合并有机反应液浓缩至干，得黄色油状物直接下一步反应。上一步产物中，加入二氯甲烷和N，N-二异丙基乙胺，氮气保护下降温至0℃，再缓慢滴入丙烯酰氯，滴毕，搅拌。反应完毕，加水稀释，并用二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化得黄色固体。
实施例4-1P：
参考实施例4制备方案，采用中间体4P原料，制备得到化合物3-12P，Rf：0.53(DCM∶MeOH＝10∶1)。具体制备方法如下：
于100ml单口瓶中依次加入叔丁基-(S，S)-4-(7-氯-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1，2-二氢吡啶基[2，3-d]嘧啶-4-基)-二甲基哌嗪-1-甲酸(中间体4P)，(2-(双(甲基-d3)氨基)苯基)硼酸，醋酸钾，[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，重水和1，4-二氧六环，氮气置换后，升温搅拌。反应完毕，加入水稀释，并用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
于50mL单口瓶中加上一步产物和二氯甲烷，滴加三氟乙酸，逐渐升继续搅拌。反应完毕，降温，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至8～9，并用二氯甲烷萃取，合并有机相浓缩，得黄色油状物直接下一步反应。在上一步产物中，加入二氯甲烷和N，N-二异丙基乙胺，氮气保护下降温至0℃，再缓慢滴入丙烯酰氯，滴毕，搅拌。反应完毕，加水稀释，并用二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化得黄色固体。
实施例5：
参考是实施例2的制备方案，制备得到化合物3-5。Rf：0.56(DCM∶MeOH＝10∶1)；具体制备如下：
第一步
于50ml的单口瓶中加入(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(400mg)，3-氟-N，N-双(甲基-d3)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(225mg)，醋酸钾(218mg)，1，4-二氧六环(20ml)，水(4ml)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(59mg)，氮气置换后升温至95℃搅拌2小时。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体385mg。1HNMR(400MHz，CDCl3)：δ8.54(d，J＝4.9Hz，1H)，7.74(d，J＝9.6Hz，1H)，7.19-7.10(m，2H)，6.42(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.34(dd，J＝14.4，2.5Hz，1H)，5.02-4.71(m，1H)，4.45-3.83(m，3H)，3.80-3.49(m，1H)，3.44-3.00(m，2H)，2.83-2.65(m，1H)，2.07(s，3H)，1.55-1.46(m，3H)，1.53(s，9H)，1.27-1.22(m，3H)，1.11-1.03(m，3H).MS：m/z 640.4，[M+H]+。
第二步
于50ml单口瓶中加入上步产物(170mg)和二氯甲烷(20ml)，在10℃～15℃下，滴加三氟乙酸(10ml)，滴毕，室温搅拌1小时。反应完毕，降温至0℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至8～9，二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得黄色油状物。向浓缩物中加入二氯甲烷(25ml)和N，N-二异丙基乙胺(102mg)，氮气保护下降温至0℃，再缓慢滴入丙烯酰氯(29mg)，滴毕，搅拌30分钟。反应完毕，加水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体130mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.57(d，J＝4.8Hz，1H)，7.75(d，J＝9.5Hz，1H)，7.22-7.10(m，2H)，6.75-6.53(m，1H)，6.48-6.38(m，2H)，6.34(dd，J＝14.4，2.4Hz，1H)，5.83(dd，J＝10.4，1.5Hz，1H)，5.21-4.24(m，3H)，4.10-3.46(m，3H)，3.37-2.98(m，1H)，2.78(br s，1H)，2.14-2.00(m，3H)，1.60-1.41(m，3H)，1.31-1.22(m，3H)，1.15-1.04(m，3H).MS：m/z 594.3290，[M+H]+。
实施例6：
参考是实施例2的制备方案，制备得到化合物3-7。Rf：0.53(DCM∶MeOH＝10∶1)。
实施例7：
参考是实施例1的制备方案，制备得到化合物3-10。Rf：0.54(DCM∶MeOH＝10∶1)。
实施例8：
参考是实施例2的制备方案，制备得到化合物3-13。Rf：0.55(DCM∶MeOH＝10∶1)；具体制备如下：
于50ml单口瓶中加入(3S)-4-(7-(2-(双(甲基-d3)氨基)-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(215mg)和二氯甲烷(20ml)，在10℃～15℃下，滴加三氟乙酸(10ml)，滴毕，室温搅拌1小时。反应完毕，降温至0℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至8～9，二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。在另一烧瓶中加入2-氟丙烯酸(46mg)和二氯甲烷(5ml)，缓慢滴入氯化亚砜(67mg)，滴毕常温搅拌30分钟。
将脱Boc产物溶于二氯甲烷(25ml)，加入N，N-二异丙基乙胺(132mg)，氮气保护下降温至0℃，再缓慢滴入上述制备的2-氟丙烯酰氯，滴毕搅拌30分钟。反应完毕，加水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体20mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.55(d，J＝4.9Hz，1H)，7.73(d，J＝9.5Hz，1H)，7.21-7.08(m，2H)，6.41(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.33(dd，J＝14.4，2.3Hz，1H)，5.41(dd，J＝47.4，3.4Hz，1H)，5.24(dd，J＝16.8，3.5Hz，1H)，4.95(br s，1H)，4.70-4.23(m，2H)，4.08-3.47(m，3H)，3.41-3.08(m，1H)，2.84-2.61(m，1H)，2.10-1.99(m，3H)，1.52(d，J＝6.4Hz，3H)，1.29-1.19(m，3H)，1.12-1.04(m，3H).MS：m/z 612.3200，[M+H]+。
实施例9：
参考是实施例1的制备方案，制备得到化合物4-4。Rf：0.56(DCM∶MeOH＝10∶1)。具体制备如下：
于50ml的单口瓶中加入(S，S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-(甲基-d3)吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，N，N-双(甲基-d3)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺，醋酸钾，1，4-二氧六环，水和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯，氮气置换后搅拌。加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
于50ml单口瓶中加入上步产物和二氯甲烷，在0℃下，滴加三氟乙酸，滴毕，于室温搅拌。反应完毕，降温至0℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至7～8，二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得淡黄色固体。取脱叔丁氧羰基(Boc)后产物溶入二氯甲烷，加入N，N-二异丙基乙胺，氮气保护下降温，再缓慢滴入丙烯酰氯，滴毕，搅拌。反应完毕，加水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
实施例10：
参考是实施例2的制备方案，制备得到化合物4-5。Rf：0.54(DCM∶MeOH＝10∶1)；具体制备如下：
第一步
于50ml的单口瓶中加入(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-(甲基-d3)吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(397mg)，3-氟-N，N-双(甲基-d3)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(200mg)，醋酸钾(230mg)，1，4-二氧六环(10ml)，水(0.5ml)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(60mg)，氮气置换后升温至90℃搅拌4小时。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体400mg。MS：m/z 643.4，[M+H]+。
第二步
于50ml单口瓶中加入上步产物(400mg)和二氯甲烷(20ml)，在0℃下，滴加三氟乙酸(5ml)，滴毕，于室温搅拌1小时。反应完毕，降温至0℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至7～8，二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得淡黄色固体330mg。
取脱叔丁氧羰基(Boc)后产物(115mg)溶入二氯甲烷(10ml)，加入N，N-二异丙基乙胺(121mg)，氮气保护下降温至0℃，再缓慢滴入丙烯酰氯(31mg)，滴毕，搅拌30分钟。反应完毕，加水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体100mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.55(d，J＝4.9Hz，1H)，7.74(d，J＝9.6Hz，1H)，7.20-7.09(m，2H)，6.74-6.52(m，1H)，6.46-6.37(m，2H)，6.33(dd，J＝14.4，2.4Hz，1H)，5.82(dd，J＝10.4，1.7Hz，1H)，5.17-4.24(m，3H)，4.10-3.45(m，3H)，3.35-3.00(m，1H)，2.84-2.58(m，1H)，1.58-1.44(m，3H)，1.29-1.18(m，3H)，1.10-1.03(m，3H).MS：m/z 597.3496，[M+H]+。
实施例11：
参考是实施例2的制备方案，制备得到化合物4-7。Rf：0.53(DCM∶MeOH＝10∶1)
实施例12：
参考是实施例1的制备方案，制备得到化合物4-10。Rf：0.56(DCM∶MeOH＝10∶1)。
实施例13：
参考是实施例2的制备方案，制备得到化合物5-1。Rf：0.55(DCM∶MeOH＝10∶1)；具体制备路线如下：
第一步
在100ml单口瓶中加入7-氯-1-(2，4-二异丙基吡啶-3-基)-6-氟吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1.5g)和乙腈(60ml)，降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺(3.1g)，滴加三氯氧磷(3.7g)，滴毕继续搅拌20分钟，再升温至80℃反应1小时。将反应液浓缩至干，向浓缩物中加入乙腈(50ml)，N，N-二异丙基乙胺(5ml)，降温至0℃，滴加(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(881mg)的二氯甲烷(10ml)溶液，滴毕室温反应1.5小时。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和氯化铵洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得浅黄色固体1.96g。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.67(d，J＝5.1Hz，1H)，7.80(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24(dd，J＝5.2，1.2Hz，1H)，4.98-4.65(m，1H)，4.42-3.86(m，3H)，3.81-3.51(br s，1H)，3.43-3.01(m，2H)，2.70-2.40(m，2H)，1.56-1.46(m，12H)，1.27-1.18(m，6H)，1.10(t，J＝7.1Hz，3H)，1.04(t，J＝7.0Hz，3H).MS：m/z 559.3，[M+H]+。
第二步
于50ml的单口瓶中加入上步产物(558mg)，3-氟-N，N-双(甲基-d3)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(325mg)，醋酸钾(294mg)，1，4-二氧六环(20ml)，水(4ml)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(73mg)，氮气置换后升温至95℃搅拌3小时。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体500mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.62(d，J＝5.1Hz，1H)，7.74(d，J＝9.6Hz，1H)，7.21(d，J＝5.2Hz，1H)，7.14(t，J＝8.6Hz，1H)，6.40(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.33(dd，J＝14.4，2.4Hz，1H)，5.01-4.73(m，1H)，4.46-3.86(m，3H)，3.72-3.51(m，1H)，3.44-3.01(m，2H)，2.78-2.50(m，2H)，1.56-1.46(m，12H)，1.26-1.18(m，6H)，1.02(t，J＝6.4Hz，3H)，0.97(t，J＝6.2Hz，3H).MS：m/z 668.4，[M+H]+。
第三步
于50ml单口瓶中加入上步产物(190mg)，二氯甲烷(10ml)和三氟乙酸(5ml)，滴毕，室温搅拌1小时。反应完毕，降温至0℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至弱碱性，二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。向浓缩物中加入二氯甲烷(10ml)，N，N-二异丙基乙胺(108mg)，氮气保护下降温至0℃，缓慢滴加丙烯酰氯(38mg)，滴毕搅拌30分钟。反应完毕，加水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体55mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.62(d，J＝5.2Hz，1H)，7.74(d，J＝9.6Hz，1H)，7.20(d，J＝5.2Hz，1H)，7.13(t，J＝8.6Hz，1H)，6.73-6.51(m，1H)，6.45-6.35(m，2H)，6.31(dd，J＝14.4，2.4Hz，1H)，5.81(dd，J＝10.4，1.7Hz，1H)，5.18-4.24(m，3H)，4.08-3.47(m，3H)，3.36-2.96(m，1H)，2.80-2.41(m，2H)，1.58-1.42(m，3H)，1.26-1.17(m，6H)，1.05-0.92(m，6H).MS：m/z 622.3699，[M+H]+。
实施例14：
参考是实施例1的制备方案，制备得到化合物5-6。Rf：0.56(DCM∶MeOH＝10∶1)；具体制备如下：
第一步
于50ml单口瓶中加入(S)-4-(6，7-二氯-1-(2，4-二异丙基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(280mg)，2-(双(甲基-d3)氨基)苯硼酸(100mg)，醋酸钾(147mg)，1，4-二氧六环(10ml)，水(0.5ml)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(73mg)，氮气置换后，升温至105℃，搅拌2小时。反应完毕，冷至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体154mg。MS：m/z 666.4，[M+H]+。
第二步
于50ml单口瓶中加入上步产物(154mg)和二氯甲烷(5ml)，在10℃～15℃下，滴加三氟乙酸(3ml)，滴毕，继续搅拌1.5小时。将反应液浓缩至干，向残余物加入二氯甲烷(10ml)，降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺(155mg)，再缓慢滴入丙烯酰氯(27mg)的二氯甲烷(1ml)溶液，滴毕，搅拌30分钟。缓慢倒入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体106mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.58(d，J＝5.1Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.39-7.30(m，1H)，7.18(br s，1H)，7.03(d，J＝8.2Hz，1H)，6.95(d，J＝4.3Hz，2H)，6.74-6.53(m，1H)，6.43(d，J＝16.6Hz，1H)，5.83(d，J＝10.4Hz，1H)，4.87-4.66(m，1H)，4.57-4.41(m，1H)，3.96-3.46(m，3H)，3.44-2.97(m，1H)，2.83-2.37(m，3H)，1.58-1.42(m，3H)，1.28-1.18(m，6H)，1.14-0.98(m，6H).MS：m/z 620.3399，[M+H]+。
实施例15：
参考是实施例2的制备方案，制备得到化合物5-9。Rf：0.54(DCM∶MeOH＝10∶1)。
实施例16：
参考是实施例1的制备方案，制备得到化合物4-4B。Rf：0.52(DCM∶MeOH＝10∶1)。
实施例17：
参考是实施例2的制备方案，制备得到化合物4-5B。Rf：0.55(DCM∶MeOH＝10∶1)。
实施例18：
第一步
于50ml的单口瓶中加入(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg)，2-(双(甲基-d3)氨基)苯硼酸(101mg)，醋酸钾(109mg)，1，4-二氧六环(20ml)，水(4ml)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(29mg)，氮气置换后升温至95℃搅拌2小时。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体201mg。MS：m/z 622.4，[M+H]+。
第二步
于50ml单口瓶中加入上步产物(200mg)和二氯甲烷(15ml)，在10℃～15℃下，滴加三氟乙酸(10ml)，滴毕，室温搅拌1小时。反应完毕，降温至0℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至7～8，二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得黄色油状物，直接用于下一步。
于50ml反应瓶中加入上一步产物(170mg)，二氯甲烷(25ml)和N，N-二异丙基乙胺(196mg)，氮气保护下降温至0℃，再缓慢滴入丙烯酰氯(36mg)，滴毕，搅拌30分钟。反应完毕，加水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体110mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.50(d，J＝4.9Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.9，2.7Hz，1H)，7.40-7.32(m，1H)，7.12-7.05(m，2H)，7.05-6.93(m，2H)，6.74-6.51(m，1H)，6.42(d，J＝16.7Hz，1H)，5.83(dd，J＝10.4，1.7Hz，1H)，5.25-4.21(m，3H)，4.11-3.49(m，3H)，3.39-3.00(m，1H)，2.89-2.65(m，1H)，2.09-1.99(m，3H)，1.49-1.36(m，3H)，1.26(d，J＝6.7Hz，3H)，1.08(d，J＝6.7Hz，3H).MS：m/z 576.3458，[M+H]+。
实施例19：
第一步
于50ml的单口瓶中加入(3S，5S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(136mg)，3-氟-N，N-双(甲基-d3)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(100mg)，醋酸钾(74mg)，1，4-二氧六环(10ml)，水(2ml)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(20mg)，氮气置换后升温至95℃搅拌过夜。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体150mg。MS：m/z 654.4，[M+H]+。
第二步
于50ml单口瓶中加入上步产物(150mg)和二氯甲烷(20ml)，在10℃～15℃下，滴加三氟乙酸(15ml)，滴毕，室温搅拌1小时。反应完毕，降温至0℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至8～9，二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得黄色固体130mg。在另一烧瓶中加入2-氟丙烯酸(40mg)和二氯甲烷(5ml)，缓慢滴入氯化亚砜(57mg)，滴毕，常温搅拌30分钟。
将脱Boc产物(100mg)溶于二氯甲烷(10ml)，加入N，N-二异丙基乙胺(116mg)，氮气保护下降温至0℃，再缓慢滴入上述制备的2-氟丙烯酰氯，滴毕搅拌30分钟。反应完毕，加水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体40mg。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.47(d，J＝4.8Hz，1H)，8.29(dd，J＝10.2，1.9Hz，1H)，7.25(t，J＝4.3Hz，1H)，7.06(t，J＝8.7Hz，1H)，6.58-6.44(m，2H)，5.42(s，1H)，5.33(dd，J＝30.0，4.0Hz，1H)，4.43(br s，2H)，4.12-3.80(m，2H)，3.66(d，J＝9.8Hz，2H)，2.74-2.60(m，1H)，1.94(d，J＝6.5Hz，3H)，1.36-1.21(m，6H)，1.08(dd，J＝6.6，2.6Hz，3H)，0.98(dd，J＝10.9，6.7Hz，3H).MS：m/z 626.3378，[M+H]+。
实施例20：
第一步
于50ml的单口瓶中加入(S)-4-(6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-(甲基-d3)吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(270mg)，2-(双(甲基-d3)氨基)苯硼酸(140mg)，醋酸钾(145mg)，1，4-二氧六环(20ml)，水(4ml)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(73mg)，氮气置换后升温至95℃搅拌5小时。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体150mg。MS：m/z 641.4，[M+H]+。
第二步
于50ml单口瓶中加入上步产物(150mg)和二氯甲烷(10ml)，在0℃下，滴加三氟乙酸(10ml)，滴毕，于10～15℃搅拌1小时。反应完毕，降温至0℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至7～8，二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得淡黄色固体。向浓缩物中加入二氯甲烷(10ml)和N，N-二异丙基乙胺(65mg)，氮气保护下降温至0℃，再缓慢滴入丙烯酰氯(35mg)的二氯甲烷(3ml)溶液，滴毕，搅拌30分钟。反应完毕，加水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体95mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.49(d，J＝4.9Hz，1H)，8.07(s，1H)，7.40-7.31(m，1H)，7.13-7.01(m，2H)，7.01-6.88(m，2H)，6.74-6.52(m，1H)，6.43(dd，J＝16.7，1.2Hz，1H)，5.83(dd，J＝10.4，1.7Hz，1H)，5.33-4.19(m，3H)，4.10-3.45(m，3H)，3.43-2.95(m，1H)，2.92-2.56(m，1H)，1.65-1.42(m，3H)，1.30-1.20(m，3H)，1.09(br s，3H).MS：m/z 595.3307，[M+H]+。
实施例20-1M：
参考实施例3制备方案，采用中间体5M原料，制备得到化合物4-10M，Rf：0.53(DCM∶MeOH＝10∶1)。
实施例20-1P：
参考实施例3制备方案，采用中间体5P原料，制备得到化合物4-10P，Rf：0.52(DCM∶MeOH＝10∶1)。
实施例20：
第一步
在100ml单口瓶中加入7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-(甲基-d3)吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(616mg)，乙腈(20ml)和N，N-二异丙基乙胺(452mg)，降温至10℃以下，滴加三氯氧磷(402mg)，滴毕，再加入2滴N-甲基吗啉，加毕于10℃～20℃搅拌反应1小时。将反应液减压浓缩至干，依次加入乙腈(20ml)，N，N-二异丙基乙胺(452mg)和(3S，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(375mg)，加完室温搅拌30分钟，加入N，N-二甲基甲酰胺(5ml)，升温至50℃搅拌2小时。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体610mg。MS：m/z548.3，[M+H]+。
第二步
于50ml的单口瓶中加入上步产物(202mg)，3-氟-N，N-双(甲基-d3)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(100mg)，醋酸钾(109mg)，1，4-二氧六环(10ml)，水(0.5ml)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(27mg)，氮气置换后升温至95℃搅拌3小时。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄绿色固体195mg。MS：m/z 657.4，[M+H]+。
第三步
于50ml单口瓶中加入上步产物(190mg)和二氯甲烷(10ml)，在10℃～15℃下，滴加三氟乙酸(2.5ml)，滴毕，室温搅拌2小时。反应完毕，降温至0℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至8～9，二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得黄色固体180mg。在另一烧瓶中加入2-氟丙烯酸(25mg)和二氯甲烷(5ml)，缓慢滴入氯化亚砜(36mg)，滴毕常温搅拌30分钟。
将脱Boc产物(100mg)溶于二氯甲烷(10ml)，加入N，N-二异丙基乙胺(139mg)，氮气保护下降温至0℃，再缓慢滴入上述制备的2-氟丙烯酰氯，滴毕搅拌30分钟。反应完毕，加水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体43mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.55(d，J＝4.5Hz，1H)，7.85(d，J＝9.3Hz，1H)，7.23-7.04(m，2H)，6.42(d，J＝8.5Hz，1H)，6.34(d，J＝14.3Hz，1H)，5.41(d，J＝47.4Hz，1H)，5.24(dd，J＝16.7，2.7Hz，1H)，4.30(br s，2H)，4.06-3.53(m，4H)，2.80-2.63(m，1H)，1.38(d，J＝5.9Hz，6H)，1.31-1.18(m，3H)，1.10(dd，J＝15.8，6.5Hz，3H).MS：m/z 629.3557，[M+H]+。
实施例21：
第一步
于50ml的单口瓶中加入(S)-4-(6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg)，3-氟-N，N-双(甲基-d3)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(54mg)，醋酸钾(53mg)，1，4-二氧六环(20ml)，水(4ml)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(15mg)，氮气置换后升温至95℃搅拌2小时。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体110mg。MS：m/z 656.3，[M+H]+。
第二步
于50ml单口瓶中加入上步产物(110mg)和二氯甲烷(20ml)，在10℃～15℃下，滴加三氟乙酸(10ml)，滴毕，室温搅拌1小时。反应完毕，降温至0℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至7～8，二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，得黄色油状物。向浓缩物中加入二氯甲烷(25ml)和N，N-二异丙基乙胺(61mg)，氮气保护下降温至0℃，再缓慢滴入丙烯酰氯(19mg)，滴毕，搅拌30分钟。反应完毕，加水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体47mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.51(d，J＝4.8Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.13-6.97(m，2H)，6.75-6.49(m，1H)，6.48-6.35(m，2H)，6.31(d，J＝14.2Hz，1H)，5.81(d，J＝10.6Hz，1H)，5.21-4.23(m，3H)，4.08-3.43(m，3H)，3.36-2.97(m，1H)，2.83-2.55(m，1H)，2.05-1.90(m，3H)，1.59-1.40(m，3H)，1.25-1.18(m，3H)，1.12-1.00(m，3H).MS：m/z610.3001，[M+H]+。
实施例22：
向反应瓶中加入7-(2-(双(甲基-d3)氨基)-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-异丙基-4-(甲基-d3)吡啶-3-基)-4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2(1H)-酮(115mg)，二氯甲烷(10ml)，N，N-二异丙基乙胺(82mg)，2-氟丙烯酸(50mg)和2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(150mg)，加完后室温搅拌30分钟。反应完毕，加水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体100mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.54(d，J＝4.9Hz，1H)，7.73(d，J＝9.5Hz，1H)，7.18-7.09(m，2H)，6.41(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，6.33(dd，J＝14.4，2.4Hz，1H)，5.40(dd，J＝47.4，3.4Hz，1H)，5.24(dd，J＝16.8，3.6Hz，1H)，4.95(br s，1H)，4.69-4.32(m，2H)，4.16-3.88(m，1H)，3.83-3.44(m，2H)，3.42-3.02(m，1H)，2.80-2.61(m，1H)，1.52(d，J＝6.6Hz，3H)，1.24(dd，J＝6.7，2.7Hz，3H)，1.07(dd，J＝6.7，4.5Hz，3H).MS：m/z615.3415，[M+H]+。
实施例23：
参考实施例1～3，制备得到化合物2-2N。Rf0.54(DCM∶MeOH＝10∶1)；具体制备如下：
第一步
于50ml的单口瓶中加入(S)-4-(6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g)，2-(二甲氨基)苯基硼酸(390mg)，醋酸钾(582mg)，1，4-二氧六环(30ml)，水(3ml)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(124mg)，氮气置换后，升温至105℃，搅拌2.5小时。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体850mg。MS：m/z 658.3，[M+H]+。
第二步
于50ml单口瓶中加入上步产物(707mg)，二氯甲烷(15ml)和三氟乙酸(10ml)，加毕，室温搅拌1.5小时。反应完毕，减压浓缩至干，向浓缩物中加入二氯甲烷(20ml)，N，N-二异丙基乙胺(0.94ml)，氮气保护下降温至0℃，缓慢滴加丙烯酰氯(117mg)，滴毕搅拌20分钟。反应完毕，加水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体617mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.57(d，J＝5.0Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.40-7.31(m，1H)，7.11-7.02(m，2H)，7.02-6.89(m，2H)，6.73-6.52(m，1H)，6.42(d，J＝16.6Hz，1H)，5.82(d，J＝10.4Hz，1H)，5.25-4.17(m，5H)，4.08-3.43(m，3H)，3.41-2.93(m，1H)，2.80(br s，1H)，2.51(s，6H)，1.89(s，3H)，1.60-1.38(m，3H)，1.30-1.21(m，3H)，1.19-1.01(m，3H).MS：m/z 612.2870，[M+H]+。
实施例24：
参考实施例1～3，制备得到化合物2-4N。Rf0.53(DCM∶MeOH＝10∶1)；具体制备如下：
第一步
在100ml单口瓶中加入6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(780mg)，乙腈(20ml)，三氯氧磷(0.9ml)和N，N-二异丙基乙胺(1.74ml)，加毕于80℃搅拌2.5小时。减压浓缩至干，向残余物中加入N，N-二甲基乙酰胺(20ml)，N，N-二异丙基乙胺(1.74ml)和(3S，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(535mg)，加毕于室温搅拌30分钟。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体851mg。MS：m/z587.2，[M+H]+。
第二步
于100ml的单口瓶中加入上步产物(851mg)，2-(二甲氨基)苯基硼酸(288mg)，醋酸钾(428mg)，1，4-二氧六环(20ml)，水(2ml)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(110mg)，氮气置换后，升温至105℃，搅拌2.5小时。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体750mg。MS：m/z 672.3，[M+H]+。
第三步
于100ml单口瓶中加入上步产物(567mg)，二氯甲烷(15ml)和三氟乙酸(10ml)，加毕，室温搅拌1.5小时。反应完毕，减压浓缩至干，向浓缩物中加入二氯甲烷(15ml)，N，N-二异丙基乙胺(0.74ml)，氮气保护下降温至0℃，缓慢滴加丙烯酰氯(91mg)，滴毕搅拌20分钟。反应完毕，加水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体484mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.62-8.52(m，1H)，8.15(d，J＝3.7Hz，1H)，7.40-7.30(m，1H)，7.06(d，J＝8.1Hz，2H)，6.97(d，J＝3.7Hz，2H)，6.70-6.57(m，1H)，6.45-6.34(m，1H)，5.81(dd，J＝10.4，1.6Hz，1H)，5.03-4.56(m，2H)，4.48-4.17(m，2H)，4.09-3.35(m，4H)，2.84-2.70(m，1H)，2.51(d，J＝1.2Hz，6H)，1.86(d，J＝4.6Hz，3H)，1.48-1.22(m，9H)，1.22-0.96(m，3H).MS：m/z 626.3022，[M+H]+。
实施例25：
参考实施例1～3，制备得到化合物3-2N。Rf0.56(DCM∶MeOH＝10∶1)；
实施例26：
参考实施例1～3，制备得到化合物3-14N。Rf0.54(DCM∶MeOH＝10∶1)；具体制备如下：
第一步
于50ml的单口瓶中加入(S)-4-(6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-(丙-1-烯-2-基-3，3，3-d3)吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.2g)，2-(双(甲基-d3)氨基)苯硼酸(715mg)，醋酸钾(620mg)，1，4-二氧六环(30ml)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(154mg)，氮气置换后升温至90℃搅拌3小时。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体1.3g。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.57(d，J＝4.9Hz，1H)，8.02(d，J＝3.8Hz，1H)，7.39-7.31(m，1H)，7.11-6.90(m，4H)，5.05-4.60(m，3H)，4.50-3.89(m，3H)，3.78-3.52(m，1H)，3.44-2.96(m，2H)，2.81(br s，1H)，1.57-1.40(m，3H)，1.53(s，9H)，1.30-1.22(m，3H)，1.17-1.00(m，3H).MS：m/z 667.4，[M+H]+。
第二步
于50ml单口瓶中加入上一步产物(1.3g)和二氯甲烷(20ml)，在0℃下，滴加三氟乙酸(20ml)，滴毕，逐渐升至10～15℃继续搅拌1小时。反应完毕，降温至0℃，将反应液缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至7～8，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体11g。将该产品溶于二氯甲烷(30ml)，加入N，N-二异丙基乙胺(504mg)，氮气保护下降温至0℃，缓慢滴入丙烯酰氯(265mg)的二氯甲烷(3ml)溶液，滴毕，搅拌30分钟。反应完毕，加水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体900mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.56(d，J＝5.0Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.39-7.31(m，1H)，7.11-7.01(m，2H)，7.01-6.89(m，2H)，6.73-6.52(m，1H)，6.42(dd，J＝16.7，1.5Hz，1H)，5.82(dd，J＝10.4，1.7Hz，1H)，5.30-4.17(m，5H)，4.08-3.43(m，3H)，3.41-2.92(m，1H)，2.80(br s，1H)，1.64-1.39(m，3H)，1.30-1.21(m，3H)，1.20-0.97(m，3H).MS：m/z621.3443，[M+H]+。
实施例27：
参考实施例1～3，制备得到化合物3-15N。Rf0.52(DCM∶MeOH＝10∶1)；
实施例28：
参考实施例1～3，制备得到化合物3-16N。Rf0.54(DCM∶MeOH＝10∶1)；具体制备如下：
第一步
在100ml单口瓶中，加入6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-(丙-1-烯-2-基-3，3，3-d3)吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(1.3g)，甲苯(20ml)，N，N-二异丙基乙胺(1.3g)和2滴N-甲基吗啉，室温下滴加三氯氧磷(1.0g)，加毕升温至80℃搅拌1小时。将反应液减压浓缩至干，向其加入乙腈(20ml)，N，N-二异丙基乙胺(1.3g)和(3S，5S)-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(700mg)，加完后于50℃搅拌2小时。将反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体515mg。MS：m/z 590.3，[M+H]+。
第二步
于50ml的单口瓶中加入上步产物(510mg)，2-(双(甲基-d3)氨基)苯硼酸(300mg)，醋酸钾(254mg)，1，4-二氧六环(10ml)，水(0.5ml)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(63mg)，氮气置换后升温至85℃搅拌2小时。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体530mg。MS：m/z 681.4，[M+H]+。
第三步
于50ml单口瓶中加入上步产物(530mg)和二氯甲烷(10ml)，室温下，滴加三氟乙酸(2.5ml)，滴毕，继续搅拌1小时。反应完毕，降温至0℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至弱碱性，二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。向浓缩物中加入二氯甲烷(20ml)，N，N-二异丙基乙胺(302mg)，氮气保护下降温至0℃，缓慢滴加丙烯酰氯(77mg)的二氯甲烷溶液(5ml)，滴毕搅拌30分钟。反应完毕，加水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体290mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.58(dd，J＝4.9，3.6Hz，1H)，8.16(d，J＝3.7Hz，1H)，7.41-7.31(m，1H)，7.15-7.02(m，2H)，6.97(d，J＝4.4Hz，2H)，6.70-6.57(m，1H)，6.47-6.34(m，1H)，5.82(dd，J＝10.4，1.8Hz，1H)，5.05-4.56(m，2H)，4.56-4.18(m，2H)，4.09-3.36(m，4H)，2.85-2.69(m，1H)，1.56-1.32(m，6H)，1.32-1.24(m，3H)，1.24-0.93(m，3H).MS：m/z 635.3578，[M+H]+。
实施例29：
参考实施例1～3，制备得到化合物3-10N。Rf：0.54(DCM∶MeOH＝10∶1)；具体制备如下：
第一步
于100ml的单口瓶中加入2，5，6-三氯烟酰胺(594mg)和四氢呋喃(10ml)，氮气保护，降温至0℃，滴加草酰氯(390mg)，滴毕，升温至70℃搅拌1小时。将反应液冷至室温，减压浓缩，并用甲苯共沸一次，向剩余物加入四氢呋喃(100ml)，降温至0℃，并加入2-异丙基-4-(异丙烯基-d5)吡啶-3-胺(400mg)，滴加三乙胺(246mg)，滴毕，室温搅拌0.5小时。反应完毕，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得白色固体400mg。MS：m/z 432.1，[M+H]+。
第二步
于100ml的单口瓶中加入上步产物(400mg)和四氢呋喃(10ml)，降温至0℃，滴加双(三甲基硅基)氨基钾(2.1ml)，滴毕，室温搅拌0.5小时。反应完毕，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得白色固体270mg。MS：m/z 396.1，[M+H]+。
第三步
于50ml的单口瓶中加入上步产物(270mg)，乙腈(10ml)，N，N-二异丙基乙胺(264mg)和一滴N-甲基吗啉，滴加三氯氧磷(209mg)，滴毕，升温至80℃，搅拌1小时。减压浓缩，并用甲苯共沸一次，向残余物中加入乙腈(10ml)和N，N-二异丙基乙胺(264mg)，再加入(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(273mg)，加毕，室温搅拌0.5小时。反应完毕加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体160mg。MS：m/z 578.2，[M+H]+。
第四步
于50ml的单口瓶中加入上步产物(160mg)，2-(双(甲基-d3)氨基)苯硼酸(50mg)，醋酸钾(79mg)，1，4-二氧六环(10ml)，水(0.5ml)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(20mg)，氮气置换后，升温至80℃，搅拌2小时。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体110mg。MS：m/z 669.4，[M+H]+。
第五步
于50ml单口瓶中加入上步产物(110mg)和二氯甲烷(5ml)，滴加三氟乙酸(1ml)，滴毕，室温搅拌1小时。反应完毕，降温至0℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至7～8，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。向残余物中加入二氯甲烷(5ml)，降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺(78mg)，再缓慢滴入丙烯酰氯(21mg)的二氯甲烷(1ml)溶液，滴毕，搅拌30分钟。反应完毕，缓慢倒入饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体45mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.58(d，J＝4.9Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.40-7.32(m，1H)，7.13-6.90(m，4H)，6.74-6.54(m，1H)，6.43(d，J＝16.8Hz，1H)，5.84(d，J＝10.4Hz，1H)，5.29-4.19(m，3H)，4.09-3.45(m，3H)，3.41-2.94(m，1H)，2.81(br s，1H)，1.87(s，3H)，1.60-1.40(m，3H)，1.36-1.21(m，3H)，1.12(br s，3H).MS：m/z 623.3569，[M+H]+。
实施例30：
参考实施例1～3，制备得到化合物3-12N。Rf0.56(DCM∶MeOH＝10∶1)。
实施例31：
第一步
于50ml的单口瓶中加入(3S，5S)-4-(7-氯-1-(2，4-二异丙基吡啶-3-基)-6-氟-2-氧代-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(176mg)，3-氟-N，N-双(甲基-d3)-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(100mg)，醋酸钾(91mg)，1，4-二氧六环(10ml)，水(1ml)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(44mg)，氮气置换后升温至105℃搅拌2.5小时。完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得橙黄色固体207mg。MS：m/z 682.4，[M+H]+。
第二步
于50ml单口瓶中加入上步产物(100mg)，二氯甲烷(5ml)和三氟乙酸(2ml)，滴毕，室温搅拌1.5小时。反应完毕，降温至0℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至弱碱性，二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干，备用。在另一烧瓶中加入2-氟丙烯酸(20mg)和二氯甲烷(5ml)，缓慢滴入氯化亚砜(31mg)，滴毕常温搅拌30分钟。
将脱Boc产物溶于二氯甲烷(10ml)，加入N，N-二异丙基乙胺(95mg)，氮气保护下降温至0℃，再缓慢滴入上述制备的2-氟丙烯酰氯，滴毕搅拌30分钟。反应完毕，加水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机层，食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得浅黄色固体30mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.64(d，J＝5.1Hz，1H)，7.86(d，J＝9.4Hz，1H)，7.22(t，J＝5.4Hz，1H)，7.19-7.10(m，1H)，6.44-6.37(m，1H)，6.33(dd，J＝14.4，2.4Hz，1H)，5.42(dd，J＝47.4，3.5Hz，1H)，5.24(dd，J＝16.8，3.5Hz，1H)，4.41-4.25(m，2H)，4.06-3.51(m，4H)，2.74-2.62(m，1H)，2.62-2.51(m，1H)，1.40(dd，J＝6.3，1.4Hz，6H)，1.27-1.17(m，6H)，1.10-0.95(m，6H).MS：m/z 654.3663，[M+H]+。
实施例32：
参考实施例1～3，制备得到化合物1-38。Rf0.53(DCM∶MeOH＝10∶1)。
实施例33：
参考实施例1～3，制备得到化合物1-39。Rf0.54(DCM∶MeOH＝10∶1)。
实施例34：
参考实施例1～3，制备得到化合物1-42。Rf：0.55(DCM∶MeOH＝10∶1)。
实施例35：
参考实施例1～3，制备得到化合物1-43。Rf0.54(DCM∶MeOH＝10∶1)。
实施例36：
第一步
于100ml的单口瓶中加入2，5，6-三氯烟酰胺(0.86g)和四氢呋喃(20m1)，氮气保护，降温至0℃，滴加草酰氯(0.37ml)，滴毕，升温至75℃搅拌2小时。将反应液冷至室温，减压浓缩，并用甲苯共沸两次，向剩余物加入四氢呋喃(20ml)，降温至0℃，并加入2-异丙基-4-(乙烯基-2，2-d2)吡啶-3-胺(484mg)的四氢呋喃(10ml)溶液，加毕，回温至10℃～15℃搅拌1小时。反应完毕，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得白色固体760mg。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.34(s，1H)，9.60(s，1H)，8.68(s，1H)，8.46(d，J＝5.1Hz，1H)，7.52(d，J＝5.1Hz，1H)，6.87-6.77(m，1H)，3.35-3.25(m，1H)，1.18(d，J＝6.8Hz，6H).MS：m/z 415.0，[M+H]+。
第二步
于50ml的单口瓶中加入上步产物(760mg)和四氢呋喃(8ml)，降温至0℃，滴加双(三甲基硅基)氨基钾(4.6ml)，滴毕，回温至10℃～15℃搅拌1小时。反应完毕，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得白色固体260mg。1H NMR(400MHz，DMSO)：δ12.28(s，1H)，8.64(d，J＝5.1Hz，1H)，8.60(s，1H)，7.66(d，J＝5.1Hz，1H)，6.71-6.61(m，1H)，2.96-2.81(m，1H)，1.09(d，J＝6.7Hz，3H)，1.01(t，J＝6.6Hz，3H).MS：m/z379.1，[M+H]+。
第三步
于100ml的单口瓶中加入上步产物(260mg)，乙腈(10ml)和N，N-二异丙基乙胺(445mg)，降温至10℃以下，滴加三氯氧磷(423mg)，滴毕，再加入2滴N-甲基吗啉，回温至10℃～20℃，搅拌2小时。减压浓缩，并用甲苯共沸一次，在0℃～5℃条件下，向残余物中加入乙腈(10ml)和N，N-二异丙基乙胺(445mg)，再加入(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(207mg)，加毕，回温至10℃～15℃搅拌1小时。反应完毕加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体280mg。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.60(d，J＝5.1Hz，1H)，8.46(d，J＝19.4Hz，1H)，7.63(dd，J＝5.1，1.2Hz，1H)，6.45-6.32(m，1H)，4.88(d，J＝37.7Hz，1H)，4.19(dd，J＝36.6，13.6Hz，1H)，4.03-3.56(m，3H)，3.31-2.95(m，2H)，2.66-2.55(m，1H)，1.46(s，9H)，1.34(dd，J＝12.1，6.7Hz，3H)，1.07(d，J＝6.6Hz，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H).MS：m/z 561.2，[M+H]+。
第四步
于50ml的单口瓶中加入上步产物(280mg)，2-(双(甲基-d3)氨基)苯硼酸(111mg)，醋酸钾(147mg)，1，4-二氧六环(10ml)，水(2ml)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(37mg)，氮气置换后，升温至80℃，搅拌16小时。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体200mg。MS：m/z 652.4，[M+H]+。
第五步
于50ml单口瓶中加入上步产物(200mg)和二氯甲烷(5ml)，在0℃下，滴加三氟乙酸(5ml)，滴毕，逐渐升至10～15℃继续搅拌1小时。反应完毕，降温至0℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至7～8，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。向残余物中加入二氯甲烷(5ml)，降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺(240mg)，再缓慢滴入丙烯酰氯(42mg)的二氯甲烷(1ml)溶液，滴毕，搅拌30分钟。反应完毕，缓慢倒入饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，薄层层析纯化(乙酸乙酯)，得黄色固体90mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.58(d，J＝5.1Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.40-7.30(m，2H)，7.03(d，J＝8.1Hz，1H)，6.99-6.86(m，2H)，6.74-6.51(m，1H)，6.43(d，J＝16.5Hz，1H)，6.28(br s，1H)，5.83(dd，J＝10.4，1.6Hz，1H)，5.44-4.18(m，3H)，4.10-3.45(m，3H)，3.43-2.97(m，1H)，2.88(br s，1H)，1.66-1.38(m，3H)，1.30-1.21(m，3H)，1.09(br s，3H).MS：m/z 606.3184，[M+H]+。
实施例37：
第一步
于100ml的单口瓶中加入2，5，6-三氯烟酰胺(1.27g)和四氢呋喃(20ml)，氮气保护，降温至0℃，滴加草酰氯(0.55ml)，滴毕，升温至75℃搅拌2小时。将反应液冷至室温，减压浓缩，并用甲苯共沸两次，向剩余物加入四氢呋喃(20ml)，降温至0℃，并加入2-异丙基-3-氨基-4-乙烯基吡啶(700mg)的四氢呋喃(10ml)溶液，加毕，回温至10℃～15℃搅拌1小时。反应完毕，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得白色固体1.15g。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.34(s，1H)，9.61(br s，1H)，8.68(s，1H)，8.46(d，J＝5.1Hz，1H)，7.52(d，J＝5.1Hz，1H)，6.82(dd，J＝17.6，11.0Hz，1H)，6.09(d，J＝17.6Hz，1H)，5.57(d，J＝11.8Hz，1H)，3.37-3.25(m，1H)，1.18(d，J＝6.7Hz，6H).MS：m/z 413.0，[M+H]+。
第二步
于100ml的单口瓶中加入上步产物(1.63g)和四氢呋喃(30ml)，降温至0℃，滴加双(三甲基硅基)氨基钾(8.3ml)，滴毕，回温至10℃～15℃搅拌1小时。反应完毕，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得白色固体1.2g。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.28(s，1H)，8.64(d，J＝5.1Hz，1H)，8.60(s，1H)，7.66(d，J＝5.1Hz，1H)，6.66(dd，J＝17.3，11.0Hz，1H)，6.11(dd，J＝17.2，0.8Hz，1H)，5.47(dd，J＝11.0，0.8Hz，1H)，2.96-2.83(m，1H)，1.09(d，J＝6.7Hz，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H).MS：m/z 377.1，[M+H]+。
第三步
于100ml的单口瓶中加入上步产物(630mg)，乙腈(6ml)和N，N-二异丙基乙胺(1.7ml)，降温至0～5℃，滴加三氯氧磷(0.9ml)，滴毕，升温至80℃，搅拌1小时。减压浓缩，并用甲苯共沸一次，在0℃～5℃条件下，向残余物中加入乙腈(6ml)和N，N-二异丙基乙胺(1.7ml)，再加入(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(502mg)，加毕，回温至10℃～15℃搅拌1小时。反应完毕加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体600mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.67(d，J＝5.1Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.41(dd，J＝5.1，2.1Hz，1H)，6.40-6.22(m，1H)，5.88(dd，J＝17.4，5.6Hz，1H)，5.37(dd，J＝11.4，4.8Hz，1H)，4.86(br s，1H)，4.43-3.83(m，3H)，3.68(br s，1H)，3.45-2.90(m，2H)，2.72-2.49(m，1H)，1.54-1.45(m，3H)，1.52(s，9H)，1.24(dd，J＝6.7，2.8Hz，3H)，1.13(dd，J＝6.6，5.4Hz，3H).MS：m/z 559.2，[M+H]+。
第四步
于50ml的单口瓶中加入上步产物(1.6g)，2-(二甲氨基)苯基硼酸(613mg)，醋酸钾(842mg)，1，4-二氧六环(30ml)，水(5ml)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(212mg)，氮气置换后，升温至80℃，搅拌16小时。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体1.4g。MS：m/z 644.3，[M+H]+。
第五步
于50ml单口瓶中加入上步产物(1.4g)和二氯甲烷(15ml)，在0℃下，滴加三氟乙酸(15ml)，滴毕，逐渐升至10～15℃继续搅拌1小时。反应完毕，减压浓缩至干，向残余物中加入二氯甲烷(10ml)，降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺(1.9ml)，再缓慢滴入丙烯酰氯(295mg)的二氯甲烷(1ml)溶液，滴毕，搅拌30分钟。反应完毕，缓慢倒入饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体800mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.58(d，J＝5.1Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.39-7.30(m，2H)，7.05(d，J＝8.2Hz，1H)，6.99-6.85(m，2H)，6.74-6.50(m，1H)，6.43(dd，J＝16.7，1.2Hz，1H)，6.38-6.17(m，1H)，5.83(dd，J＝10.4，1.8Hz，2H)，5.32(brs，1H)，5.18-4.19(m，3H)，4.10-3.45(m，3H)，3.43-2.97(m，1H)，2.88(br s，1H)，2.49(s，6H)，1.65-1.42(m，3H)，1.30-1.24(m，3H)，1.17-1.01(m，3H).MS：m/z 598.2708，[M+H]+。
实施例38：
第一步
于50ml的单口瓶中加入(S)-4-(6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.0g)，2-吡咯烷基苯硼酸(420mg)，醋酸钾(540mg)，1，4-二氧六环(20ml)，水(1ml)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(134mg)，氮气置换后升温至85℃搅拌3小时。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体650mg。MS：m/z 658.3，[M+H]+。
第二步
于50ml单口瓶中加入上步产物(630mg)和二氯甲烷(10ml)，室温下，滴加三氟乙酸(2.5ml)，滴毕，继续搅拌1小时。反应完毕，降温至0℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至弱碱性，二氯甲烷萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。向浓缩物中加入二氯甲烷(20ml)，N，N-二异丙基乙胺(370mg)，氮气保护下降温至0℃，缓慢滴加丙烯酰氯(95mg)的二氯甲烷溶液(1ml)，滴毕搅拌30分钟。反应完毕，加水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体315mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.50(d，J＝4.9Hz，1H)，8.06-7.98(m，1H)，7.35-7.24(m，1H)，7.15-7.04(m，1H)，6.99-6.86(m，1H)，6.78(d，J＝8.4Hz，1H)，6.71(t，J＝7.5Hz，1H)，6.68-6.56(m，1H)，6.44(dd，J＝16.6，1.2Hz，1H)，5.84(dd，J＝10.4，1.8Hz，1H)，5.35-4.19(m，3H)，4.11-3.56(m，3H)，3.42-3.01(m，1H)，3.00-2.66(m，5H)，2.14-1.97(m，3H)，1.94-1.69(m，4H)，1.64-1.41(m，3H)，1.38-1.21(m，3H)，1.17-0.97(m，3H).MS：m/z612.2891，[M+H]+。
实施例39：
第一步
于50mL的单口瓶中加入(S)-4-(6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.4g)，2-(烯丙基(甲基)氨基)苯硼酸(1.26g)，醋酸钾(1.3g)，1，4-二氧六环(20ml)，水(5ml)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(322mg)，氮气置换后，升温至90℃，搅拌14小时。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得红色固体2.1g。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.59(d，J＝4.9Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.62(dd，J＝7.9，1.5Hz，1H)，7.28(td，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.17(d，J＝5.0Hz，1H)，6.67(t，J＝7.6Hz，1H)，6.60(d，J＝8.3Hz，1H)，5.96(s，1H)，5.11-4.81(m，1H)，4.52-3.55(m，4H)，3.44-2.98(m，2H)，2.83-2.68(m，1H)，2.42(d，J＝3.8Hz，3H)，2.10(s，3H)，1.57-1.47(m，3H)，1.53(s，9H)，1.30-1.23(m，3H)，1.07(d，J＝6.8Hz，3H).MS：m/z 618.3，[M+H]+。
第二步
于120ml的封管中加入上步产物(1.5g)，碳酸钾(671mg)，N，N-二甲基甲酰胺(30ml)和烯丙基溴(588mg)，氮气置换后，升温至65℃，搅拌16小时。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体890mg。MS：m/z 658.3，[M+H]+。
第三步
于50ml单口瓶中加入上步产物(890mg)和二氯甲烷(10mL)，在0℃下，滴加三氟乙酸(10ml)，滴毕，于室温搅拌1小时。反应完毕，减压浓缩至干，向剩余物中加入二氯甲烷(10ml)，降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺(1.3ml)，再缓慢滴入丙烯酰氯(184mg)的二氯甲烷溶液(1ml)，滴毕，搅拌30分钟。缓慢倒入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体410mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.48(d，J＝4.9Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.35(td，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.17-6.88(m，4H)，6.74-6.52(m，1H)，6.42(dd，J＝16.7，1.5Hz，1H)，5.83(dd，J＝10.4，1.7Hz，1H)，5.42(br s，1H)，5.20-4.18(m，5H)，4.10-3.43(m，3H)，3.39-2.97(m，3H)，2.81(br s，1H)，2.55(s，3H)，2.06-1.87(m，3H)，1.70-1.44(m，3H)，1.29-1.21(m，3H)，1.20-0.95(m，3H).MS：m/z 612.2903，[M+H]+。
实施例40：
第一步
于100ml的单口瓶中加入2，5，6-三氯烟酰胺(1.27g)和四氢呋喃(20ml)，氮气保护，降温至0℃，滴加草酰氯(0.55ml)，滴毕，升温至75℃搅拌1小时。将反应液冷至室温，减压浓缩，并用甲苯共沸两次，向剩余物加入四氢呋喃(20ml)，降温至0℃，并加入2-异丙基-4-(异丙烯基-1，1-d2)吡啶-3-胺(560mg)的四氢呋喃(10ml)溶液，加毕，回温至10℃～15℃搅拌1小时。反应完毕，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得白色固体800mg。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ11.51(s，1H)，9.90(s，1H)，8.64(d，J＝5.5Hz，2H)，7.64(s，1H)，3.56-3.37(m，1H)，2.07(s，3H)，1.34(d，J＝6.8Hz，6H).MS：m/z 429.1，[M+H]+。
第二步
于10ml的单口瓶中加入上步产物(0.8g)和四氢呋喃(50ml)，降温至0℃，滴加双(三甲基硅基)氨基钾(4.1ml)，滴毕，回温至10℃～15℃搅拌1小时。反应完毕，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体0.6g。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ12.34(s，1H)，8.65(d，J＝4.9Hz，1H)，8.60(s，1H)，7.31(d，J＝4.9Hz，1H)，3.05-2.93(m，1H)，1.84(s，3H)，1.12(d，J＝6.6Hz，3H)，1.04(d，J＝6.6Hz，3H).MS：m/z 393.1，[M+H]+。
第三步
于50ml的单口瓶中加入上步产物(600mg)，乙腈(10ml)和N，N-二异丙基乙胺(1.6ml)，降温至10℃以下，滴加三氯氧磷(0.85ml)，滴毕，升温至80℃，搅拌1小时。减压浓缩，并用甲苯共沸一次，在0℃～5℃条件下，向残余物中加入乙腈(10ml)和N，N-二异丙基乙胺(1.6ml)，再加入(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(336mg)，加毕，回温至10℃～15℃搅拌1小时。反应完毕加入饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体500mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.67(d，J＝5.0Hz，1H)，8.02(d，J＝3.7Hz，1H)，7.13(d，J＝5.0Hz，1H)，4.88-4.δ2(m，1H)，4.40-3.86(m，3H)，3.79-3.47(m，1H)，3.43-2.95(m，2H)，2.80-2.62(m，1H)，1.89(d，J＝1.6Hz，3H)，1.57-1.41(m，3H)，1.52(s，9H)，1.32-1.24(m，3H)，1.13(t，J＝6.2Hz，3H).MS：m/z 575.2，[M+H]+。
第四步
于50ml的单口瓶中加入上步产物(500mg)，2-(双(甲基-d3)氨基)苯硼酸(223mg)，醋酸钾(255mg)，1，4-二氧六环(10ml)，水(2ml)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(66mg)，氮气置换后，升温至80℃，搅拌3小时。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体410mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.56(d，J＝5.0Hz，1H)，8.02(d，J＝3.6Hz，1H)，7.35(td，J＝7.5，2.0Hz，1H)，7.10-6.90(m，4H)，5.02-4.62(m，2H)，4.49-3.86(m，2H)，3.80-3.48(m，1H)，3.46-2.97(m，2H)，2.81(s，1H)，1.88(s，3H)，1.53(s，9H)，1.53-1.41(m，3H)，1.32-1.22(m，3H)，1.10(br s，3H).MS：m/z 666.4，[M+H]+。
第五步
于50ml单口瓶中加入上步产物(200mg)和二氯甲烷(5ml)，在0℃下，滴加三氟乙酸(5ml)，滴毕，逐渐升至10～15℃继续搅拌1小时。反应完毕，降温至0℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至7～8，二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩至干。向残余物中加入二氯甲烷(5ml)，降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺(240mg)，再缓慢滴入丙烯酰氯(42mg)的二氯甲烷(1ml)溶液，滴毕，搅拌30分钟。反应完毕，缓慢倒入饱和氯化铵水溶液淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体110mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.55(d，J＝5.0Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.40-7.30(m，1H)，7.10-7.00(m，2H)，7.00-6.88(m，2H)，6.73-6.51(m，1H)，6.40(d，J＝16.9Hz，1H)，5.81(d，J＝10.4Hz，1H)，5.25-4.16(m，3H)，4.09-3.45(m，3H)，3.41-2.92(m，1H)，2.79(br s，1H)，1.87(s，3H)，1.60-1.38(m，3H)，1.30-1.21(m，3H)，1.09(br s，3H).MS：m/z 620.3，[M+H]+。
实施例41：
第一步
于50ml的单口瓶中加入(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-(丙-1-烯-2-基-3，3，3-d3)吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg)，2-(双(甲基-d3)氨基)苯硼酸(74mg)，醋酸钾(105mg)，1，4-二氧六环(10ml)，水(1ml)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(52mg)，氮气置换后升温至105℃搅拌3.5小时。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体231mg。MS：m/z 651.4，[M+H]+。
第二步
于50ml单口瓶中加入上步产物(231mg)和二氯甲烷(6ml)，室温下，滴加三氟乙酸(4ml)，滴毕，继续搅拌1小时。减压浓缩至干，向浓缩物中加入二氯甲烷(10ml)，N，N-二异丙基乙胺(233mg)，氮气保护下降温至0℃，缓慢滴加丙烯酰氯(39mg)的二氯甲烷溶液(1ml)，滴毕搅拌30分钟。反应完毕，加水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体182mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.60(d，J＝5.0Hz，1H)，7.73(d，J＝9.0Hz，1H)，7.38(td，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.13-7.03(m，3H)，6.98(t，J＝7.4Hz，1H)，6.74-6.54(m，1H)，6.43(d，J＝16.8Hz，1H)，5.84(d，J＝10.4Hz，1H)，5.12-4.20(m，5H)，4.10-3.46(m，3H)，3.40-2.99(m，1H)，2.91-2.68(m，1H)，1.54-1.32(m，3H)，1.31-1.23(m，3H)，1.15-1.06(m，3H).MS：m/z 605.3740，[M+H]+。
实施例42：
第一步
于100ml的单口瓶中加入7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-基)吡啶并[2，3-d]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(307mg)，乙腈(15ml)和N，N-二异丙基乙胺(530mg)，滴加三氯氧磷(629mg)，滴毕，升温至80℃，搅拌2小时。减压浓缩至干，甲苯共沸两次，向残余物中加入N，N-二甲基乙酰胺(10ml)，N，N-二异丙基乙胺(530mg)和(3S，5S)-3，5-二甲基-1-哌嗪羧酸叔丁酯(228mg)，加毕，室温搅拌0.5小时。缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩后经硅胶柱层析纯化，得黄色固体257mg。MS：m/z 571.3，[M+H]+。
第二步
于50ml的单口瓶中加入上步产物(257mg)，2-(双(甲基-d3)氨基)苯硼酸(93mg)，醋酸钾(133mg)，1，4-二氧六环(15ml)，水(1.5ml)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(66mg)，氮气置换后升温至105℃搅拌2.5小时。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体269mg。MS：m/z 662.4，[M+H]+。
第三步
于50ml单口瓶中加入上步产物(269mg)和二氯甲烷(6ml)，室温下，滴加三氟乙酸(4ml)，滴毕，继续搅拌2小时。减压浓缩至干，向浓缩物中加入二氯甲烷(10ml)，N，N-二异丙基乙胺(258mg)，氮气保护下降温至0℃，缓慢滴加丙烯酰氯(44mg)，滴毕搅拌30分钟。反应完毕，加水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体216mg。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.60(dd，J＝4.9，3.2Hz，1H)，7.84(dd，J＝9.0，4.3Hz，1H)，7.38(t，J＝7.7Hz，1H)，7.12-7.03(m，3H)，6.98(td，J＝7.4，1.4Hz，1H)，6.71-6.58(m，1H)，6.42(ddd，J＝16.7，3.4，1.8Hz，1H)，5.82(dd，J＝10.5，1.4Hz，1H)，4.95-4.88(m，1H)，4.77(d，J＝16.2Hz，1H)，4.42-4.30(m，1H)，4.30-4.18(m，1H)，4.05-3.76(m，3H)，3.76-3.42(m，1H)，2.87-2.74(m，1H)，1.87(s，3H)，1.41(d，J＝5.9Hz，3H)，1.32-1.25(m，6H)，1.16-1.08(m，3H).MS：m/z 616.3749，[M+H]+。
实施例43：
第一步
于100ml的单口瓶中加入(S)-4-(6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.0g)，2-氨基苯硼酸频哪醇酯(1.5g)，醋酸钾(1.6g)，1，4-二氧六环(20ml)，水(4ml)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(0.4g)，氮气置换后升温至80℃搅拌10小时。反应完毕，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱层析纯化，得红色固体2.8g。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.55(d，J＝4.9Hz，1H)，8.14(d，J＝2.2Hz，1H)，7.59(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.21-7.11(m，2H)，6.72(td，J＝7.6，0.9Hz，1H)，6.60(d，J＝8.1Hz，1H)，5.19-4.75(m，1H)，4.63-4.12(m，4H)，4.12-3.52(m，2H)，3.47-2.99(m，2H)，2.90-2.68(m，1H)，2.11-.203(m，3H)，1.61-1.47(m，3H)，1.53(s，9H)，1.30-1.21(m，3H)，1.09-1.03(m，3H).MS：m/z 604.3，[M+H]+。
第二步
于100ml单口瓶中依次加入上步产物(2.0g)，碳酸钾(1.4g)，N，N-二甲基甲酰胺(15ml)和3-溴丙烯(0.8g)，加毕，升温至65℃，搅拌4.5小时。反应完毕，向反应液中加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体1.5g。MS：m/z 644.3，[M+H]+。
第三步
于100ml单口瓶中加入上步产物(1.5g)，二氯甲烷(10ml)和三氟乙酸(2ml)，加毕，室温搅拌15分钟。反应完毕，减压浓缩至干，向浓缩物中加入二氯甲烷(15ml)，N，N-二异丙基乙胺(1.5g)，氮气保护下降温至0℃，缓慢滴加丙烯酰氯(190mg)，滴毕搅拌15分钟。反应完毕，加水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，经高效液相制备得黄色固体0.55g。1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ8.56(d，J＝4.9Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.56(d，J＝7.7Hz，1H)，7.23(td，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.16(d，J＝4.2Hz，1H)，6.74-6.53(m，1H)，6.68(t，J＝7.3Hz，1H)，6.59(d，J＝8.4Hz，1H)，6.44(d，J＝16.8Hz，1H)，6.07(br s，1H)，5.84(dd，J＝10.4，1.6Hz，1H)，5.66-5.52(m，1H)，5.27-4.26(m，3H)，5.06(dd，J＝10.4，1.2Hz，1H)，4.94(d，J＝17.5Hz，1H)，4.12-3.55(m，3H)，3.46(s，2H)，3.36-3.01(m，1H)，2.87-2.63(m，1H)，2.17-2.05(m，3H)，1.62-1.45(m，3H)，1.29-1.21(m，3H)，1.07(d，J＝5.8Hz，3H).MS：m/z 598.2722，[M+H]+。
实施例44：
参考实施例39和实施例43，制备得到化合物B-7。Rf：0.53(DCM∶MeOH＝10∶1)。具体制备方法如下：
于100ml的封管中加入起始原料，碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺和氘代烯丙基溴，升温搅拌。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
于50ml单口瓶中加入上步产物和二氯甲烷，滴加三氟乙酸(10ml)，滴毕，于室温搅拌。反应完毕，减压浓缩至干，向剩余物中加入二氯甲烷，降温后加入N，N-二异丙基乙胺，再缓慢滴入丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，搅拌30分钟。缓慢倒入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
实施例45：
参考实施例39和实施例43，制备得化合物B-13。Rf：0.54(DCM∶MeOH＝10∶1)。具体制备方法如下：
于50ml的封管中加入起始原料，碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺和氘代烯丙基溴，氮气置换后，升温搅拌16小时。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
于50ml单口瓶中加入上步产物和二氯甲烷，在0℃下，滴加三氟乙酸(10ml)，滴毕，于室温搅拌1小时。反应完毕，减压浓缩至干，向剩余物中加入二氯甲烷，降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺，再缓慢滴入氘代丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，搅拌。缓慢倒入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
实施例46：
参考实施例39和实施例43，制备得化合物B-19。Rf：0.52(DCM∶MeOH＝10∶1)。具体制备方法如下：
于100ml的封管中加入起始原料，碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺和氘代烯丙基溴，氮气置换后，升温至65℃，搅拌16小时。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
于50ml单口瓶中加入上步产物和二氯甲烷，在0℃下，滴加三氟乙酸(10ml)，滴毕，于室温搅拌。反应完毕，减压浓缩至干，向剩余物中加入二氯甲烷，降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺，再缓慢滴入氘代丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，搅拌30分钟。缓慢倒入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
实施例47：
参考实施例39和实施例43，制备得化合物B-25。Rf：0.53(DCM∶MeOH＝10∶1)。具体制备方法如下：
于120ml的封管中加入起始原料，碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺和氘代烯丙基溴，氮气置换后，升温至65℃，搅拌16小时。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
于50ml单口瓶中加入上步产物和二氯甲烷，滴加三氟乙酸(10ml)，滴毕，于室温搅拌1小时。反应完毕，减压浓缩至干，向剩余物中加入二氯甲烷，降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺，再缓慢滴入氘代丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，搅拌。缓慢倒入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
实施例48：
参考实施例39和实施例43，制备得化合物B-40。Rf：0.54(DCM∶MeOH＝10∶1)。具体制备方法如下：
于50ml的封管中加入起始原料，碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺和氘代烯丙基溴，氮气置换后，升温至65℃，搅拌。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
于50ml单口瓶中加入上步产物和二氯甲烷，在0℃下，滴加三氟乙酸(10ml)，滴毕，于室温搅拌。反应完毕，减压浓缩至干，向剩余物中加入二氯甲烷，降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺，再缓慢滴入氘代丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，搅拌30分钟。缓慢倒入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
实施例49：
参考实施例39和实施例43，制备得化合物B-41。Rf：0.54(DCM∶MeOH＝10∶1)。具体制备方法如下：
于120ml的封管中加入起始原料，碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺和氘代烯丙基溴，氮气置换后，升温至65℃，搅拌16小时。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
于50ml单口瓶中加入上步产物和二氯甲烷，在0℃下，滴加三氟乙酸(10ml)，滴毕，于室温搅拌1小时。反应完毕，减压浓缩至干，向剩余物中加入二氯甲烷，降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺，再缓慢滴入氘代丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，搅拌30分钟。缓慢倒入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
实施例50：
参考实施例39和实施例43，制备得到化合物C-7。Rf：0.53(DCM∶MeOH＝10∶1)。具体制备方法如下：
于100ml的封管中加入起始原料，碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺和氘代烯丙基溴，氮气置换后，升温至65℃，搅拌16小时。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
于50ml单口瓶中加入上步产物和二氯甲烷，在0℃下，滴加三氟乙酸(10ml)，滴毕，于室温搅拌。反应完毕，减压浓缩至干，向剩余物中加入二氯甲烷，降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺，再缓慢滴入氘代丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，搅拌30分钟。缓慢倒入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
实施例51：
参考实施例39和实施例43，制备得化合物C-13。Rf：0.51(DCM∶MeOH＝10∶1)。具体制备方法如下：
于120ml的封管中加入起始原料，碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺和氘代烯丙基溴，氮气置换后，升温至65℃，搅拌。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
于50ml单口瓶中加入上步产物和二氯甲烷，在0℃下，滴加三氟乙酸(10ml)，滴毕，于室温搅拌1小时。反应完毕，减压浓缩至干，向剩余物中加入二氯甲烷，降温，加入N，N-二异丙基乙胺，再缓慢滴入氘代丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，搅拌30分钟。缓慢倒入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
实施例52：
参考实施例39和实施例43，制备得到化合物C-19。Rf：0.54(DCM∶MeOH＝10∶1)。具体制备方法如下：
于120ml的封管中加入起始原料，碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺和氘代烯丙基溴，氮气置换后，升温至65℃，搅拌16小时。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
于50ml单口瓶中加入上步产物和二氯甲烷，在0℃下，滴加三氟乙酸(10ml)，滴毕，于室温搅拌1小时。反应完毕，减压浓缩至干，向剩余物中加入二氯甲烷，降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺，再缓慢滴入氘代丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，搅拌30分钟。缓慢倒入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
实施例53：
参考实施例39和实施例43，制备得化合物C-25。Rf：0.54(DCM∶MeOH＝10∶1)。具体制备方法如下：
于120ml的封管中加入起始原料，碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺和氘代烯丙基溴，氮气置换后，升温至65℃，搅拌16小时。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
于50ml单口瓶中加入上步产物和二氯甲烷，在0℃下，滴加三氟乙酸(10ml)，滴毕，于室温搅拌1小时。反应完毕，减压浓缩至干，向剩余物中加入二氯甲烷，降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺，再缓慢滴入氘代丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，搅拌30分钟。缓慢倒入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
实施例54：
参考实施例39和实施例43，制备得化合物C-40。Rf：0.54(DCM∶MeOH＝10∶1)。具体制备方法如下：
于120ml的封管中加入起始原料，碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺和氘代烯丙基溴，氮气置换后，升温至65℃，搅拌16小时。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
于50ml单口瓶中加入上步产物和二氯甲烷，在0℃下，滴加三氟乙酸(10ml)，滴毕，于室温搅拌1小时。反应完毕，减压浓缩至干，向剩余物中加入二氯甲烷，降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺，再缓慢滴入氘代丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，搅拌30分钟。缓慢倒入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
实施例55：
参考实施例39和实施例43，制备得化合物C-41。Rf：0.55(DCM∶MeOH＝10∶1)。具体制备方法如下：
于120ml的封管中加入起始原料，碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺和氘代烯丙基溴，氮气置换后，升温至65℃，搅拌16小时。反应完毕，加入水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
于50ml单口瓶中加入上步产物和二氯甲烷，在0℃下，滴加三氟乙酸(10ml)，滴毕，于室温搅拌。反应完毕，减压浓缩至干，向剩余物中加入二氯甲烷，降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺，再缓慢滴入氘代丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，搅拌30分钟。缓慢倒入饱和氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
实施例56：
参考实施例1，制备得到化合物2-5。Rf：0.54(DCM∶MeOH＝10∶1)。具体制备方法如下：
第一步
于50ml单口瓶中加入(S)-4-(6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-乙基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，2-(氘代二甲氨基)苯基硼酸，醋酸钾，1，4-二氧六环，水和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯，氮气置换后，升温至，搅拌。反应完毕，冷至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
第二步
于50ml单口瓶中加入上步产物和二氯甲烷，在10℃～15℃下，滴加三氟乙酸，滴毕，继续搅拌1小时。将反应液浓缩至干，向残余物加入二氯甲烷，降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺，再缓慢滴入丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，搅拌30分钟。缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体。
实施例57：
参考实施例1，制备得到化合物3-20。Rf：0.52(DCM∶MeOH＝10∶1)。具体制备方法如下：
第一步
于50ml单口瓶中加入(S)-4-(6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-乙基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，2-(氘代二甲氨基)苯基硼酸，醋酸钾，1，4-二氧六环，水和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯，氮气置换后，升温至，搅拌。反应完毕，冷至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
第二步
于50ml单口瓶中加入上步产物和二氯甲烷，在10℃～15℃下，滴加三氟乙酸，滴毕，继续搅拌1小时。将反应液浓缩至干，向残余物加入二氯甲烷，降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺，再缓慢滴入丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，搅拌30分钟。缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体。
实施例58：
参考实施例1，制备得到化合物2-8。Rf：0.54(DCM∶MeOH＝10∶1)。具体制备方法如下：
第一步
于50ml单口瓶中加入(S)-4-(6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-乙基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯，2-(氘代二甲氨基)苯基硼酸，醋酸钾，1，4-二氧六环，水和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯，氮气置换后，升温至，搅拌。反应完毕，冷至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
第二步
于50ml单口瓶中加入上步产物和二氯甲烷，在10℃～15℃下，滴加三氟乙酸，滴毕，继续搅拌1小时。将反应液浓缩至干，向残余物加入二氯甲烷，降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺，再缓慢滴入丙烯酰氯的二氯甲烷溶液，滴毕，搅拌30分钟。缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得淡黄色固体。
实施例59：
参考实施例1，制备得到化合物3-13M。Rf：0.53(DCM∶MeOH＝10∶1)。具体制备方法如下：
于500ml的单口瓶中加入中间体19，乙腈和N，N-二异丙基乙胺，降温至0℃，滴加三氯氧磷，滴毕，升温至80℃搅拌2小时。减压浓缩至干，甲苯共沸两次，向残余物中加入乙腈，降温至0℃，加入N，N-二异丙基乙胺，再分批加入氘代-(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪，加毕后于室温搅拌1小时。缓慢倒入饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
于500ml单口瓶中依次加入上一步中间体3M类似物，(2-(双(甲基-d3)氨基)苯基)硼酸，醋酸钾，[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，重水和1，4-二氧六环，氮气置换后，升温至95℃搅拌。反应完毕，加入水稀释，并用乙酸乙酯萃取4次，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
于100mL单口瓶中加叔丁基(S)-4-(7-(2-(双(甲基-d3)氨基)苯基)-6-氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸和二氯甲烷，在0℃下，滴加三氟乙酸，滴毕，逐渐升至10～15℃继续搅拌1小时。反应完毕，降温至0℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至8～9，并用二氯甲烷萃取4次，合并有机反应液浓缩至干，得黄色油状物直接下一步反应。
体系加入二氯甲烷(25mL)和N，N-二异丙基乙胺，氮气保护下降温至0℃，再缓慢滴入丙烯酰氯，滴毕，搅拌30分钟。反应完毕，加水稀释，并用二氯甲烷萃取3次，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，硅胶柱层析纯化得黄色固体。
实施例60：
第一步
于500ml单口瓶中依次加入叔丁基(S)-4-(7-氯-6-氯-1-(二异丙基吡啶-3-基)-2-氧-1，2-二氢吡啶基[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸，(2-(双(甲基-d3)氨基)苯基)硼酸，醋酸钾，[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，重水和1，4-二氧六环，氮气置换后，升温搅拌。反应完毕，加入水稀释，并用乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。
第二步
于100mL单口瓶中加入上一步原料和二氯甲烷，在0℃下，滴加三氟乙酸，滴毕，逐渐升至10～15℃继续搅拌。反应完毕，降温至0℃，缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH至8～9，并用二氯甲烷萃取4次，合并有机反应液浓缩至干，得黄色油状物直接下一步反应。上一步反应产物中，加入二氯甲烷和N，N-二异丙基乙胺，氮气保护下降温，再缓慢滴入丙烯酰氯，滴毕，搅拌30分钟。反应完毕，加水稀释，并用二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱层析纯化得黄色固体。MS：m/z 615.3，[M+H]+。
实施例61：
于50ml的单口瓶中加入(S)-4-(6，7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1，2-二氢吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(中间体3)，2-氨基苯硼酸频哪醇酯，醋酸钾，1，4-二氧六环，水和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯，氮气置换后升温至搅拌反应完毕，加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，硅胶柱层析纯化，得红色固体。MS：m/z 604.3，[M+H]+。
于50ml单口瓶中依次加入上步产物，碳酸钾，N，N-二甲基甲酰胺和炔丙基溴，加毕，升温至65℃，搅拌。反应完毕，向反应液中加水稀释，乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得黄色固体。MS：m/z 642.3，[M+H]+。
于25ml单口瓶中加入上步产物，二氯甲烷和三氟乙酸，加毕，室温搅拌15分钟。反应完毕，减压浓缩至干，向浓缩物中加入二氯甲烷，N，N-二异丙基乙胺，氮气保护下降温至0℃，缓慢滴加丙烯酰氯，滴毕搅拌15分钟。反应完毕，加水稀释，二氯甲烷萃取，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，硅胶柱层析制备得黄色固体。MS：m/z 596.2，[M+H]+。
生物测试
1.NCI-H358的细胞增殖抑制活性IC50值[3D模型测试]
将100μl高浓度的琼脂糖凝胶铺板于96孔板中作为底层琼脂糖凝胶层；将低浓度的琼脂糖和含细胞的生长培养基混合后铺于底层琼脂层上，冷却凝固后37℃培养过夜；将受试化合物用DMSO配制成母液，用RPMI 1640生长培养基进行梯度稀释，向含有上层琼脂凝胶-细胞的96孔中加入梯度稀释的不同浓度的待测化合物溶液，设置溶剂对照孔，放置于二氧化碳培养箱培养；期间更换含药培养基，观察细胞生长情况；培养结束后，细胞用NBT进行染色后计数细胞集落形成数，并得出化合物抑制细胞增殖的IC50值。
本发明部分代表性化合物的活性如下：
其中“A”代表IC50值(nM)＜50；
“B”代表IC50值(nM)50～150(不含150)；
“C”代表IC50值(nM)150～300；
“D”代表IC50值(nM)＞300；
化合物1-30，化合物1-34，化合物3-2，化合物3-4，化合物5-6等化合物对KRASG12C突变型细胞H358显示了显著的细胞抗增殖活性。
2.CellTiter-Glo试剂检测MIA-PACA2细胞增殖活力
将指数生长期的MIA PaCa-2细胞用胰酶-EDTA消化，以每孔2000～3000个细胞铺板于96孔板，于37℃，5％CO2条件下培养过夜。将受试化合物用DMSO配制成母液，用DMEM生长培养基进行浓度梯度稀释后加入96孔板中，于37℃，5％CO2条件下培养箱中孵育72小时。孵育结束后，每孔加入等体积CellTiter-Glo检测试剂，振荡后孵育，用酶标仪测定化学发光值，GraphPad Prism软件拟合并计算受试物抑制MIA PaCa-2细胞增殖IC50值。
其中“A”代表IC50值(nM)＜50；“B”代表IC50值(nM)50～150(不含150)；“C”代表IC50值(nM)150～300；“D”代表IC50值(nM)＞300；
化合物1-30，化合物3-2，化合物3-4，化合物4-2，化合物5-1，化合物2-2N，化合物3-10N，化合物3-14N，化合物3-16N，化合物4-6N，化合物1-37a，化合物B-2a等化合物对KRASG12C突变型细胞MIA PaCa-2显示了显著的细胞抗增殖活性。
3.CellTiter-Glo试剂检测NCI-H358细胞增殖活力
将指数生长期的NCI-H358细胞用胰酶-EDTA消化，以每孔2000～3000个细胞铺板于96孔板，于37℃，5％CO2条件下培养过夜。将受试化合物用DMSO配制成母液，用RPMI1640生长培养基进行梯度稀释后加入96孔板中，于37℃，5％CO2条件下培养箱中孵育72小时。孵育结束后，每孔加入等体积CellTiter-Glo检测试剂，振荡后孵育，用酶标仪测定化学发光值，GraphPad Prism软件拟合并计算受试物抑制NCI-H358细胞增殖IC50值。
其中“A”代表IC50值(nM)小于或者等于50；“B”代表IC50值(nM)大于50；
实验结果表明：化合物2-5，化合物2-8，化合物3-20，化合物3-13M，化合物3-10M，化合物3-12M，等化合物对KRAS G12C突变型细胞H358显示了显著的细胞抗增殖活性。
具有轴手性R构型化合物3-10M，对NCI-H358的细胞增殖抑制活性，显著优于其对应的轴手性S构型化合物3-10P，R构型化合物3-10M的细胞增殖抑制活性是其对应的轴手性S构型化合物3-10P的5倍以上。
具有轴手性R构型化合物3-12M，对NCI-H358的细胞增殖抑制活性，显著优于其对应的轴手性S构型化合物3-12P；
具有轴手性R构型化合物4-10M对NCI-H358的细胞增殖抑制活性，显著优于其对应的轴手性S构型化合物4-10P。
4.检测化合物对H358细胞增殖活力抑制试验
参照生物测试试验3的方法，测试化合物对NCI-H358细胞增殖活力的抑制作用，实验结果如下：
其中“A”代表IC50值(nM)小于或者等于50；“B”代表IC50值(nM)大于50；
实验结果表明：化合物3-5MIS，化合物3-6MIS，化合物3-7MIS，对KRAS G12C突变型细胞H358显示了显著的细胞抗增殖活性。
5.化合物的初步安全性实验
供试样品：化合物3-2，化合物3-4，化合物3-10M。
动物种属及数量：Balb/c；每组6只(雌雄各半)；
给药方式：口服灌胃；
动物分组和给药剂量：溶媒空白组，化合物3-2组(200mg/kg，400mg/kg，800mg/kg)，化合物3-4(200mg/kg，400mg/kg，800mg/kg)，化合物3-10M(200mg/kg，400mg/kg，800mg/kg)；
给药频率：每天1次，给药5天。
试验过程：
给药后进行笼旁观察急性毒性反应4小时，对出现明显异常表现的动物，进行详细临床观察。一般临床观察包括试验期间每天2次(上午和下午各观察1次)。观察死亡、发病、呼吸、分泌物、粪便以及饮食、饮水情况等，并记录给药期间小鼠体重变化。给药结束后对各组动物进行安乐死处理，所有动物均进行解剖及大体观察。
实验结果：化合物3-2，化合物3-4和化合物3-10M在给药周期内，所有剂量组动物进水进食正常，活动正常，体重正常，无明显异常表现。初步提示化合物化合物3-2，化合物3-4和化合物3-10M的最大耐受剂量大于800mg/kg。
6.肿瘤细胞MIA PaCa-2异种移植瘤模型药效学试验
模型建立和给药方案：
动物种属及数量：Balb/c Nude，每组6只；
供试样品：化合物3-2，化合物3-4，化合物3-10M；
试验组别：空白溶剂对照组；化合物3-2(10mg/kg，QD×15天)，化合物3-4(10mg/kg，QD×15天)；化合物3-10M(10mg/kg，QD×15天)；
动物模型建立：体外培养并收集对数生长期的MIA paca-2肿瘤细胞，以5×106个细胞/只数量皮下接种于裸鼠的右侧背部皮下，待瘤体积生长至150～300mm3时对荷瘤裸鼠进行随机分组。随后，对每组动物进行给药，并将首次给药当天定义为试验第1天；
给药途径和频率：口服灌胃；每天1次；
一般状态观察：观察时间与频率：每天1次；观察指标或内容：包括但不限于动物给药局部、外观体征、一般行为活动、精神状态、死亡等情况及其它异常表现。试验结束后对动物实施安乐死。
肿瘤体积计算：V＝1/2×长径×短径2(mm3)。用肿瘤生长抑制率TGI(％)评价化合物的抑瘤疗效。TGI(％)＝[1-(治疗组给药结束时平均瘤体积-治疗组给药开始时平均瘤体积)/(对照组给药结束时平均瘤体积-对照组给药开始时平均瘤体积)]×100％。
“+”表示抑瘤率＜60％；“++”表示抑瘤率60％～80％；“+++”表示抑瘤率＞80％。
化合物 抑瘤率(％)
3-2 +++
3-4 +++
3-10M +++
实验结果：
(1)化合物3-2，化合物3-4和化合物3-10M对胰腺癌MIA-paca-2细胞裸小鼠皮下移植瘤生长具有显著抑制作用。
(2)在给药试验周期中，实验动物进水进食正常，活动正常，体重正常，并没有展现出毒性。
7.化合物对KRAS(G12C)酶活性的影响
实验原理：Eu标记的GST抗体结合带GST标签的KRASG12C蛋白；d2标记的6HIS抗体结合带6HIS标签的c-Raf蛋白；当KRASG12C蛋白与GTP结合后被激活，与c-Raf蛋白结合，从而将Eu与d2拉近；Eu作为供体受到光源(320nm)激发后，将能量共振转移到临近的受体d2上，受体将发出665nm发射光；665nm波长信号强度与KRASG12C蛋白结合c-Raf蛋白的量成正比；当添加抑制剂后，KRASG12C和c-Raf的结合被抑制。以此评价化合物对KRASG12C酶活性的抑制水平。
其中化合物AMG510按照文献(Jouranl.Medicinal.Chemistry.2020，63，52-65)方法制备得到。
化合物稀释：
取化合物储液，将待测化合物在DMSO中梯度稀释；以上稀释好的化合物加入定量体积的酶反应缓冲液中；在微孔板振荡器上震荡20min。
化合物测试：
转移4μL的酶到384反应板中，加入1μL的待测化合物到384反应板中；用封板膜封板，将化合物反应板1000rpm离心1min，孵育60min；转移5μL底物及抗体混合物到384孔反应板中，用封板膜封板后1000rpm离心1min，室温孵育120min；使用多功能酶标仪设置激发光为320nM，发射光为615nM和665nM，读615nm(Eu)和665nm(d2)的荧光信号。
数据分析：
Ratio阳性对照：10个阳性对照孔比值的平均值；Ratio阴性对照：10个阴性对照孔比值的平均值。
实验结果：
其中“A”代表IC50值(nM)小于或者等于10；“B”代表IC50值(nM)大于10，且小于或者等于40；“C”代表IC50值(nM)大于40；
化合物 IC50(nM)
3-10M A
AMG510 C
实验结果表明，化合物3-10M的KRASG12C酶抑制活性显著大于AMG510。
8.化合物对肿瘤细胞MIA PaCa-2的增殖抑制检测
抑制活性测试方法同生物测试部分试验2。
供试样品：化合物1-30，化合物2-4N，化合物3-2，化合物3-4；化合物3-10M；
实验结果：其中“A”代表IC50值(nM)＜10；“B”代表IC50值(nM)10～40(不含40)；“C”代表IC50值(nM)40～100；“D”代表IC50值(nM)＞100；
实验结果表明，化合物1-30，化合物2-4N，化合物3-2，化合物3-4，化合物3-10M的MIAPaCa-2的细胞抑制活性均优于AMG510。
9.有关治疗安全窗的分析
连续给药安全性试验揭示，化合物3-2，化合物3-4，化合物3-10M，五天连续给药试验中，从剂量200mg/kg逐渐递增至800mg/kg，所有剂量组动物进水进食正常，活动正常，体重正常，无明显异常表现。
另一方面，体内药效学试验揭示，化合物3-2，3-4，3-10M的肿瘤抑制起效剂量小于10mg/kg，这些化合物治疗安全窗宽(毒性剂量与起效剂量的比值大于80倍)，具有重大的应用潜力。
10.化合物1-30和3-2药代动力学研究
动物种属及数量：SD雄性大鼠，6只；
供试样品及配制方法：化合物1-30，化合物3-2；分别精密称取适量药物，按配制终体积10％DMSO，60％PEG400，30％H2O的比例依次加入，超声、涡漩混匀。分别配制成5mg/ml药物浓度。
给药剂量和给药体积：20mg/kg，4mL/kg；
给药途径：灌胃给药；
采血方式：眼眶静脉丛；
试验主要过程：健康成年SD大鼠6只，分成2组禁食过夜(自由饮水)后，灌胃给药，于给药后0.5h采集全血，经EDTA-K2抗凝后于离心5min分离血浆，于-80℃保存待测。
试验结果：
(1)化合物1-30研究组结果
化合物 相对含量
1-30原型 ＜10％
1-30代谢产物TMA-1 ＞30％
(2)化合物3-2研究组结果
化合物 相对含量
3-2原型 ＞30％
3-2代谢产物TMA-1 ＜10％
其中，TMA-1为化合物1-30脱除双甲基的代谢产物(即是：化合物3-2脱除氘代双甲基的代谢产物)。
从以上数据可以看出，化合物1-30的原型药物剩余量相对含量显著少于化合物3-2原型药物相对含量；化合物1-30脱除双甲基代谢产物(TMA-1)相对含量，大于化合物3-2的脱除脱双氘代甲基代谢产物(TMA-1)相对含量，化合物3-2的代谢稳定性优于化合物1-30。
11.肿瘤细胞NCI-H358异种移植瘤模型药效学试验
动物种属及数量：Balb/c Nude；每组6只；
供试样品：化合物3-2，化合物TMA-1(参照WO2019051291中实施例3，实施例6，实施例9等相应方法制备得到)；
试验组别：空白溶，组，化合物3-2(8mg/kg，QD×17天)，化合物TMA-1(8mg/kg，QD×17天)；
动物模型建立：
体外培养并收集对数生长期的NCI-H358肿瘤细胞，以5×106个细胞/只数量皮下接种于裸鼠的右侧背部皮下，待瘤体积生长至150～300mm3时对荷瘤裸鼠进行随机分组。随后，对每组动物进行给药，并将首次给药当天定义为试验第1天；
给药途径和频率：口服灌胃；每天1次；
一般状态观察：观察时间与频率：每天1次；观察指标或内容：包括但不限于动物给药局部、外观体征、一般行为活动、精神状态、死亡等情况及其它异常表现。试验结束后对动物实施安乐死。
肿瘤体积计算：V＝1/2×长径×短径2(mm3)。
“+”表示抑瘤率＜50％；“++”表示抑瘤率50％～100％；“+++”表示抑瘤率＞100％。
化合物 抑瘤率(％)
3-2 +++
TMA-1 +
实验结果：
化合物3-2，对肺癌NCI-H358细胞裸小鼠皮下移植瘤生长具有显著抑制作用，显著优于TMA-1，在给药试验周期中，实验动物进水进食正常，活动正常，体重正常，并没有展现出毒性。
12.化合物1-30和化合物1-34的急性毒性试验
供试样品：化合物1-30，化合物1-34。
动物种属及数量：SD大鼠；每组6只(雌雄各半)；
给药方式：口服灌胃；
动物分组和给药剂量：溶媒空白组，化合物1-30组(500mg/kg，1000mg/kg，2000mg/kg)，化合物1-34(500mg/kg，1000mg/kg，2000mg/kg)；
给药频率：给药1次。
试验过程：
给药当天药后笼旁观察：观察频率和时间：各组动物给药后笼旁观察急性毒性反应4小时，对出现明显异常表现的动物，进行详细临床观察。观察死亡、发病、呼吸、分泌物、粪便以及饮食、饮水情况等，并记录给药期间大鼠体重变化。详细临床观察内容包括但不限于行为活动、皮肤、被毛、眼、耳、鼻、腹部、外生殖器、肛门、四肢、足、呼吸。观察期结束后对各组动物进行安乐死处理，所有动物均进行解剖及大体观察。
实验结果：化合物1-30，化合物1-34，以500、1000、2000mg/kg的剂量单次灌胃给予SD大鼠，各组动物均未见死亡或濒死，各剂量组动物大体观察未见与供试品相关的改变。在本试验条件下，化合物1-30，化合物1-34，最大耐受剂量(MTD)分别大于或者等于2000mg/kg。
13.化合物1-30和化合物1-34的14天重复给药安全性试验
供试样品：化合物1-30，化合物1-34。
动物种属及数量：SD大鼠；每组6只(雌雄各半)；
给药方式：口服灌胃；
动物分组和给药剂量：溶媒空白组，化合物1-30组(50mg/kg，150mg/kg，400mg/kg)，化合物1-34(50mg/kg，150mg/kg，400mg/kg)；
给药频率：每天1次，给药14天。
试验过程：
给药后进行笼旁观察急性毒性反应4小时，对出现明显异常表现的动物，进行详细临床观察。一般临床观察包括试验期间每天2次(上午和下午各观察1次)。观察死亡、发病、呼吸、分泌物、粪便以及饮食、饮水情况等，并记录给药期间大鼠体重变化。详细临床观察内容包括但不限于行为活动、皮肤、被毛、眼、耳、鼻、腹部、外生殖器、肛门、四肢、足、呼吸。给药结束后对各组动物进行安乐死处理，所有动物均进行解剖及大体观察。
实验结果：化合物1-30，化合物1-34，在给药周期(14天)内，所有剂量组动物进水进食正常，活动正常，体重正常，无明显异常表现。
14.化合物1-30的胶囊制剂产品初步研究
配方组成：
胶囊制备方法：
将已称好的化合物1-30，淀粉，羧甲淀粉钠加入湿法混合制粒机中进行混合。称取纯化水，在搅拌状态下，缓缓加入适量淀粉，搅拌分散均匀制备得到黏合剂——淀粉浆。采用湿法混合制粒机，控制搅拌转速和剪切转速，缓缓加入淀粉浆，搅拌，剪切，制得软材。将制得的软材采用摇摆式制粒机24目筛制粒，得湿颗粒，然后鼓风干燥得干燥颗粒。将干燥颗粒采用摇摆式制粒机筛整粒，得整粒后的颗粒，称量。将整粒后的颗粒混合数次，再加入硬脂酸镁并混合，得总混颗粒。采用手工胶囊填充板，将总混颗粒充填至1号明胶空心胶囊，筛选出合格胶囊。最终得到外观整洁的胶囊样品。

Claims (20)

1.一种式(I)化合物，其立体异构体，或其药学上可接受的盐，
其中，C为以下基团：
其中，“3”位碳原子与环A连接，“7”位碳原子与环B连接；
U为氮原子；
M为氧原子；
Ra选自氟或氯；
Rb为氢；
结构片段：选自以下基团：
环A选自以下基团：
选自以下基团：
选自以下基团：
2.一种式(I)化合物，其立体异构体，或其药学上可接受的盐，
其中，C为以下基团：
其中，“3”位碳原子与环A连接，“7”位碳原子与环B连接；
U为氮原子；
M为氧原子；
Ra选自氟或氯；
Rb为氢；结构片段：选自以下基团：
环A选自以下基团：
选自以下基团：
选自以下基团：
3.下列化合物，其立体异构体，或其药学上可接受的盐，
4.下列化合物，其立体异构体，或其药学上可接受的盐，
5.下列化合物，其立体异构体，或其药学上可接受的盐，
6.下列化合物，其立体异构体，或其药学上可接受的盐，
7.一种式(III)化合物，其立体异构体，或其药学上可接受的盐，
其中，X为氮原子；Y为CR5；
R1，R2a，R2b，R2c，R2d，R2e，R2f，R2g，R5各自独立地为氢；
R7选自氟或氯；
结构片段选自以下结构：
结构片段选自以下结构：
结构片段选自以下结构：
8.下列化合物，其立体异构体，或其药学上可接受的盐，
9.一种式(IV)化合物，其立体异构体，或其药学上可接受的盐，
其中，X为氮原子；Y为CR5；
R1，R2a，R2b，R2c，R2d，R2e，R2f，R2g，R5各自独立地为氢；R7为氟或氯；
结构片段选自以下结构：
结构片段选自以下结构：
结构片段选自以下结构：
10.下列化合物，其立体异构体，或其药学上可接受的盐，
11.一种式(V)化合物，其立体异构体，或其药学上可接受的盐，
其中，X为氮原子；Y为CR5；
R1，R2a，R2b，R2c，R2d，R2e，R2f，R2g，R5各自独立地为氢；R7为氟或氯；
结构片段选自以下结构：
结构片段选自以下结构：
结构片段选自以下结构：
12.下列化合物，其立体异构体，或其药学上可接受的盐，
13.一种式(VI)化合物，其立体异构体，或其药学上可接受的盐，
其中，环E的1位氮原子与环F的1′位的碳原子连接构成的轴手性立体构型为R构型；
X为氮原子；Y为CR5；
R1，R2a，R2b，R2c，R2d，R2e，R2f，R2g，R5，R12，R13，R14各自独立地为氢；
R15b选自氘代甲基；
R6b，R6c，R6d，R6e，R6f，R6g各自独立地为氢；
R6a选自氢或甲基；
R6h为甲基；
R7选自氟或氯；
R8，R11各自独立地选自氢或氟；
R9，R10各自独立地为氢；
R17选自甲基，乙基或氘代甲基。
14.一种式(IIIM)化合物，其轴手性立体构型为R构型，或其药学上可接受的盐，
其中，R1，R2a，R2b，R2c，R2d，R2e，R2f，R2g各自独立地为氢；R7选自氟或氯；
R17为甲基或氘代甲基；
结构片段为以下结构：
结构片段选自以下结构：
结构片段选自以下结构：
15.下列化合物，其立体异构体，或其药学上可接受的盐，
16.下列化合物，其立体异构体，或其药学上可接受的盐，
17.一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1至16中任一项所述化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐及可药用的载体。
18.根据权利要求1至16中任意一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求17所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗KRAS突变介导的癌症的药物中的用途，该用途包括可单独使用权利要求1至16中任意一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求17所述的药物组合物，或者与免疫疗法联合使用，预防和/或治疗KRAS突变介导的癌症。
19.根据权利要求1至16中任意一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求17所述的药物组合物在制备用于预防和/或治疗KRAS G12C突变介导的癌症的药物中的用途，该用途包括可单独使用权利要求1至16中任意一项所述的化合物或其可药用的盐或根据权利要求17所述的药物组合物，或者与免疫疗法联合使用，预防和/或治疗KRAS G12C突变介导的癌症。
20.根据权利要求18或19中的用途，其中所述癌症为肝癌，食管癌，胃癌，肾细胞癌，肉瘤，胆管癌，前列腺癌，卵巢癌，乳腺癌，血液学癌症，胰腺癌，MYH相关息肉癌，结直肠癌，肺癌，子宫癌，间皮瘤，宫颈癌，膀胱癌。
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