WO2021239133A1 - 作为axl抑制剂的嘧啶类化合物 - Google Patents

作为axl抑制剂的嘧啶类化合物 Download PDF

Info

Publication number
WO2021239133A1
WO2021239133A1 PCT/CN2021/096942 CN2021096942W WO2021239133A1 WO 2021239133 A1 WO2021239133 A1 WO 2021239133A1 CN 2021096942 W CN2021096942 W CN 2021096942W WO 2021239133 A1 WO2021239133 A1 WO 2021239133A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
formula
compound
amino
alkoxy
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/CN2021/096942
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
马昌友
张林林
李冬冬
吴有智
冯海威
周秋华
裴俊杰
吴舰
徐丹
朱春霞
田舟山
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Nanjing Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Co Ltd
Priority to US17/928,612 priority Critical patent/US20230227484A1/en
Priority to AU2021280113A priority patent/AU2021280113B2/en
Priority to EP21811893.3A priority patent/EP4163278A4/en
Priority to CN202180039152.0A priority patent/CN115697993B/zh
Priority to CA3180623A priority patent/CA3180623A1/en
Priority to JP2022573620A priority patent/JP2023527242A/ja
Publication of WO2021239133A1 publication Critical patent/WO2021239133A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65586—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system at least one of the hetero rings does not contain nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65615—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing a spiro condensed ring system of the formula where at least one of the atoms X or Y is a hetero atom, e.g. S
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
    • Y02E10/00—Energy generation through renewable energy sources
    • Y02E10/50—Photovoltaic [PV] energy
    • Y02E10/549—Organic PV cells

Definitions

  • the present invention belongs to the field of medical technology, and particularly relates to pyrimidine compounds, which are AXL kinase inhibitors.
  • the present invention also relates to the use of the compound to treat diseases related to AXL activity.
  • Receptor tyrosine kinase is a multi-domain transmembrane protein that can be used as a sensor for extracellular ligands. Ligand receptor binding induces receptor dimerization and activation of its intracellular kinase domain, which in turn leads to the recruitment, phosphorylation and activation of multiple downstream signaling cascades (Robinson, DR, et al., Oncogene, 19:5548-5557, 2000). So far, 58 RTKs have been identified in the human genome. They can regulate a variety of cellular processes, including cell survival, growth, differentiation, proliferation, adhesion, and movement (Segaliny, AI, etc., J. Bone Oncol, 4:1 -12, 2015).
  • AXL (also known as UFO, ARK and Tyro7) belongs to the TAM family of receptor tyrosine kinases, which also includes Mer and Tyro3. Among them, AXL and Tyro3 have the most similar gene structures, while AXL and Mer have the most similar tyrosine kinase domain amino acid sequences. Like other receptor tyrosine kinases (RTKs), the structure of the TAM family includes an extracellular domain, a transmembrane domain, and a conserved intracellular kinase domain. The extracellular domain of AXL has a unique structure in which immunoglobulin and type III fibronectin repeat units are juxtaposed and is reminiscent of a structure of neutrophil adhesion molecules.
  • TAM tumorigenesis
  • Gas6 growth inhibitory specific protein 6
  • AXL and Gas6 After the combination of AXL and Gas6, it will cause receptor dimerization and AXL autophosphorylation, thereby activating multiple downstream signal transduction pathways and participating in multiple processes of tumorigenesis (Linger, RM, etc., Ther. Targets, 14 (10 ), 1073-1090, 2010; Rescigno, J. et al., Oncogene, 6(10), 1909-1913, 1991).
  • AXL is widely expressed in normal human tissues, such as monocytes, macrophages, platelets, endothelial cells, cerebellum, heart, skeletal muscle, liver, and kidney, etc. Among them, myocardium and skeletal muscle have the highest expression, and bone marrow CD34+ cells and stromal cells also have higher expressions. High expression, low expression in normal lymphoid tissues (Wu YM, Robinson DR, Kung HJ, Cancer Res, 64(20), 7311-7320, 2004; hung BI, etc., DNA Cell Biol, 22(8), 533-540 , 2003).
  • AXL gene is overexpressed or ectopic expressed in hematopoietic cells, mesenchymal cells and endothelial cells.
  • the overexpression of AXL kinase is particularly prominent.
  • the pro-survival signal of tumor cells can be reduced, the invasion ability of tumors can be blocked, and the sensitivity of targeted drug therapy and chemotherapy can be increased. Therefore, finding effective AXL inhibitors is an important direction of current tumor-targeted drug research and development.
  • the present invention provides a pyrimidine compound represented by formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • X is CH or N
  • R 1 is a 5-12 membered saturated heterocyclic ring or a 5-8 membered saturated carbocyclic ring, which is optionally substituted by one or more C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen, cyano, deuterium or Hydroxy substituted, and R 1 is not
  • R 2 is halogen
  • Ring A is selected from phenyl, 5-6 membered heteroaryl or 9-12 membered benzoheterocyclyl, wherein phenyl, 5-6 membered heteroaryl is optionally substituted by one or more R 3 , 9-
  • the 12-membered benzoheterocyclic group is optionally Or one or more R 3 substitutions;
  • R 3 is selected from: deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-10 cycloalkyloxy, Wherein said C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy is optionally substituted by hydroxy, halogen, cyano, C 1-3 alkoxy or 4-7 membered heterocycloalkyl;
  • R 3 is selected from: deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, Wherein said C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy is optionally substituted by hydroxy, halogen, cyano, C 1-3 alkoxy or 4-7 membered heterocycloalkyl;
  • R 4 and R 5 are independently selected from C 1-6 alkyl, hydroxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy or C 3-10 cycloalkyl, wherein The C 1-6 alkyl group is optionally substituted by deuterium, hydroxyl, halogen, cyano or C 1-3 alkoxy; or R 4 , R 5 can form a 3-6 membered group together with adjacent P atoms Phosphorus saturated monocyclic ring;
  • R 6 is selected from C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl or 5-7 membered heteroaryl;
  • R 7 and R 8 are independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl or 5-7 membered heteroaryl , Wherein the C 1-6 alkyl group is optionally substituted by hydroxy, halogen, cyano or C 1-3 alkoxy; or R 7 , R 8 and their adjacent N atoms together form a 3-6 member Nitrogen-containing saturated monocyclic ring;
  • R 9 and R 10 are independently selected from C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl or C 3-10 cycloalkyl;
  • R 11 is selected from C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 3-10 cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl or 5-7 membered heteroaryl;
  • R 12 is selected from C 3-10 cycloalkyl, 4-7 membered heterocycloalkyl or 5-7 membered heteroaryl, which is optionally substituted by one or more hydroxy, halogen, cyano, C 1-6 alkane Group or 3-7 membered heterocycloalkyl group.
  • X is CH.
  • X is N.
  • R 1 is a 5-12 membered saturated heterocyclic ring or a 5-7 membered saturated carbocyclic ring, which is optionally substituted by one or more C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen , Cyano, deuterium or hydroxyl substitution, and R 1 is not
  • R 1 is a 5-8 membered saturated heterocyclic ring or a 5-8 membered saturated carbocyclic ring, which is optionally substituted by one or more C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen , Cyano, deuterium or hydroxyl substitution, and R 1 is not
  • R 1 is a 5-8 membered saturated heterocyclic ring or a 5-8 membered saturated carbocyclic ring, which is optionally substituted by one or more methyl, methoxy, fluorine, chlorine, cyano, deuterium or Hydroxy substituted, and R 1 is not
  • R 1 is a 5-8 membered saturated heterocyclic ring or a 5-8 membered saturated carbocyclic ring, which is optionally substituted with one or more methyl, methoxy, chlorine, cyano, deuterium, or hydroxy , And R 1 is not
  • R 1 is a 5-8 membered saturated heterocyclic ring or a 5-8 membered saturated carbocyclic ring, which is optionally substituted with one or more methoxy, fluoro, cyano or hydroxyl groups, and R 1 is not for
  • R 1 is a 5-8 membered saturated heterocyclic ring or a 5-8 membered saturated carbocyclic ring, which is optionally substituted with one or more fluorine, cyano or deuterium, and R 1 is not
  • R 1 is a 5-8 membered saturated heterocyclic ring or a 5-8 membered saturated carbocyclic ring, which is optionally substituted with one or more fluorine or cyano groups, and R 1 is not
  • R 1 is a 5-8 membered saturated heterocyclic ring or a 5-8 membered saturated carbocyclic ring, which is optionally substituted with one or more deuterium, and R 1 is not
  • R 1 is a 5-8 membered saturated heterocyclic ring or a 5-8 membered saturated carbocyclic ring, which is optionally substituted by one or more methoxy groups, and R 1 is not
  • R 1 is a 5-8 membered saturated heterocyclic ring or a 5-8 membered saturated carbocyclic ring, which is optionally substituted with one or more hydroxyl groups, and R 1 is not
  • R 1 is a 5-8 membered saturated heterocyclic ring or a 5-8 membered saturated carbocyclic ring, which is optionally substituted with two fluorines, and R 1 is not
  • R 1 is a 5-8 membered saturated heterocyclic ring or a 5-8 membered saturated carbocyclic ring, which is optionally substituted with one cyano group, and R 1 is not
  • R 1 is a 5-8 membered saturated heterocyclic ring or a 5-8 membered saturated carbocyclic ring, which is optionally substituted with a methoxy group, and R 1 is not
  • R 1 is a 5-8 membered saturated heterocyclic ring or a 5-8 membered saturated carbocyclic ring, which is optionally substituted with one hydroxyl group, and R 1 is not
  • R 1 is a 5-8 membered saturated heterocyclic ring or a 5-8 membered saturated carbocyclic ring, which is optionally substituted with one fluorine, and R 1 is not
  • R 1 is an unsubstituted 5-8 membered saturated heterocyclic ring or an unsubstituted 5-8 membered saturated carbocyclic ring, and R 1 is not
  • R 1 is an unsubstituted 5-8 membered saturated heterocyclic ring, and R 1 is not
  • R 1 is a 5-7 membered saturated heterocyclic ring or a 5-7 membered saturated carbocyclic ring, which is optionally substituted by one or more C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogen , Cyano, deuterium or hydroxyl substitution, and R 1 is not
  • R 1 is a 5-7 membered saturated heterocyclic ring or a 5-7 membered saturated carbocyclic ring, which is optionally substituted by one or more methyl, methoxy, fluorine, chlorine, cyano, deuterium or Hydroxy substituted, and R 1 is not
  • R 1 is a 5-7 membered saturated heterocyclic ring or a 5-7 membered saturated carbocyclic ring, which is optionally substituted with one or more methyl, methoxy, chlorine, cyano, deuterium, or hydroxyl , And R 1 is not
  • R 1 is a 5-7 membered saturated heterocyclic ring or a 5-7 membered saturated carbocyclic ring, which is optionally substituted with one or more methoxy, fluoro, cyano or hydroxyl groups, and R 1 is not for
  • R 1 is a 5-7 membered saturated heterocyclic ring or a 5-7 membered saturated carbocyclic ring, which is optionally substituted with one or more fluorine, cyano, or deuterium, and R 1 is not
  • R 1 is a 5-7 membered saturated heterocyclic ring or a 5-7 membered saturated carbocyclic ring, which is optionally substituted with one or more fluorine or cyano groups, and R 1 is not
  • R 1 is a 5-7 membered saturated heterocyclic ring or a 5-7 membered saturated carbocyclic ring, which is optionally substituted with one or more deuterium, and R 1 is not
  • R 1 is a 5-7 membered saturated heterocyclic ring or a 5-7 membered saturated carbocyclic ring, which is optionally substituted with one or more methoxy groups, and R 1 is not
  • R 1 is a 5-7 membered saturated heterocyclic ring or a 5-7 membered saturated carbocyclic ring, which is optionally substituted with one or more hydroxyl groups, and R 1 is not
  • R 1 is a 5-7 membered saturated heterocyclic ring or a 5-7 membered saturated carbocyclic ring, which is optionally substituted with two fluorines, and R 1 is not
  • R 1 is a 5-7 membered saturated heterocyclic ring or a 5-7 membered saturated carbocyclic ring, which is optionally substituted with a cyano group, and R 1 is not
  • R 1 is a 5-7 membered saturated heterocyclic ring or a 5-7 membered saturated carbocyclic ring, which is optionally substituted by a methoxy group, and R 1 is not
  • R 1 is a 5-7 membered saturated heterocyclic ring or a 5-7 membered saturated carbocyclic ring, which is optionally substituted with a hydroxyl group, and R 1 is not
  • R 1 is a 5-7 membered saturated heterocyclic ring or a 5-7 membered saturated carbocyclic ring, which is optionally substituted with one fluorine, and R 1 is not
  • R 1 is an unsubstituted 5-7 membered saturated heterocyclic ring or an unsubstituted 5-7 membered saturated carbocyclic ring, and R 1 is not
  • R 1 is an unsubstituted 5-7 membered saturated heterocyclic ring, and R 1 is not
  • R 1 is
  • R 1 is
  • R 1 is
  • R 1 is
  • R 1 is
  • R 1 is
  • R 1 is
  • R 1 is
  • R 1 is
  • R 1 is
  • R 1 is
  • R 1 is
  • R 1 is
  • R 1 is
  • R 1 is
  • R 1 is
  • R 2 is F, Cl, or Br.
  • R 2 is Cl
  • ring A is phenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4 -Triazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, benzo five-membered heterocyclic group or benzo six-membered heterocyclic group, wherein the group is optionally substituted by one or more R 3 replace.
  • ring A is phenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4 -Triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, Wherein the group is optionally substituted with one or more R 3 .
  • ring A is phenyl, furyl, thiazolyl, pyridyl, Wherein the group is optionally substituted with one or more R 3 .
  • ring A is phenyl, pyridyl, Wherein the group is optionally substituted with one or more R 3 .
  • ring A is phenyl or pyridyl, where the group is optionally substituted with one or more R 3 .
  • ring A is phenyl, where the group is optionally substituted with one or more R 3 .
  • R 3 is selected from: deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-10 cycloalkyloxy, Wherein said C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy is optionally substituted by hydroxy, halogen, cyano, C 1-3 alkoxy or 4-7 membered heterocycloalkyl;
  • R 3 is selected from: deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, The C 1-6 alkyl group or C 1-6 alkoxy group is optionally substituted by hydroxy, halogen, cyano, C 1-3 alkoxy or 4-7 membered heterocycloalkyl.
  • R 3 is selected from: deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-10 cycloalkyloxy, The C 1-6 alkyl group or C 1-6 alkoxy group is optionally substituted by hydroxy, halogen, cyano, C 1-3 alkoxy or 4-7 membered heterocycloalkyl.
  • R 3 is selected from: deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, Wherein said C 1-6 alkyl group or C 1-6 alkoxy group is optionally substituted by hydroxy, F, Cl, Br, cyano, C 1-3 alkoxy group or 4-7 membered heterocycloalkyl group .
  • R 3 is selected from deuterium, fluorine, chlorine, bromine, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, Wherein said C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy is optionally methoxy, hydroxy, fluoro, cyano or replace.
  • R 3 is selected from deuterium, fluorine, chlorine, bromine, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, Wherein said C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy is optionally substituted by hydroxy, fluoro, cyano or replace.
  • R 3 is selected from fluorine, chlorine, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, Wherein said C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy is optionally methoxy, hydroxy, fluoro, cyano or replace.
  • R 3 is selected from fluorine, chlorine, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, Wherein said C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy is optionally substituted by hydroxy, fluoro, cyano or replace.
  • R 3 is selected from: deuterium, fluorine, chlorine, bromine, methyl, trifluoromethyl,
  • R 3 is selected from: deuterium, fluorine, chlorine, bromine, methyl, trifluoromethyl,
  • R 3 is selected from: fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl,
  • R 3 is selected from: deuterium, fluorine, chlorine, bromine, methyl, trifluoromethyl,
  • R 3 is selected from: fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl,
  • R 3 is selected from: fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl,
  • R 3 is selected from: fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl,
  • R 3 is selected from: fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl,
  • R 3 is selected from: fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl,
  • R 3 is fluorine, methyl
  • R 3 is fluorine, chlorine, methyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-10 cycloalkyloxy,
  • R 3 is fluorine, chlorine, cyano, methyl, C 1-3 alkoxy, C 3-6 cycloalkyloxy, or
  • R 4 and R 5 are independently selected from C 1-6 alkyl or C 3-10 cycloalkyl, wherein the C 1-6 alkyl is optionally deuterated, hydroxy, halogen, Cyano or C 1-3 alkoxy substitution; or R 4 , R 5 and their adjacent P atoms together form a 3-6 membered phosphorus-containing saturated monocyclic ring.
  • R 4 and R 5 are independently selected from C 1-6 alkyl, wherein said C 1-6 alkyl is optionally deuterated, hydroxyl, halogen, cyano or C 1 -3 Alkoxy substitution.
  • R 4 and R 5 are independently selected from a C 1-6 alkyl group, wherein the C 1-6 alkyl group is optionally substituted with deuterium.
  • R 4 and R 5 are independently selected from methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, CD 3 , CH 2 D, CHD 2 , CH 2 CD 3 , CD 2 CD 3. CH 2 CH 2 CD 3 , CH(CD 3 ) 2 or CD(CD 3 ) 2 .
  • R 4 and R 5 are independently selected from methyl or CD 3 .
  • R 4 and R 5 are both methyl groups.
  • R 4 and R 5 are both CD 3 .
  • R 6 is C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or 4-7 membered heterocycloalkyl.
  • R 6 is C 1-6 alkyl or C 3-10 cycloalkyl.
  • R 6 is methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, or cyclohexyl.
  • R 6 is methyl, isopropyl, or cyclopropyl.
  • R 7 and R 8 are independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl, or 4-7 membered heterocycloalkyl, wherein the C 1-6 alkane The group is optionally substituted by hydroxy, halogen, cyano or C 1-3 alkoxy; or R 7 , R 8 and their adjacent N atoms together form a 3-6 membered nitrogen-containing saturated monocyclic ring.
  • R 7 and R 8 are independently selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-7 cycloalkyl or 5-membered heterocycloalkyl, wherein the C 1-6 alkane The group is optionally substituted by hydroxyl, F, cyano or C 1-3 alkoxy; or R 7 , R 8 and their adjacent N atoms are formed together
  • R 7 and R 8 are independently selected from hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, CH 2 CH 2 OCH 3 , CF 3 . Or R 7 , R 8 and their adjacent N atoms form together
  • R 7 is hydrogen or methyl
  • R 8 is selected from hydrogen, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, cyclopropyl, cyclobutyl, CH 2 CH 2 OCH 3 , CF 3 , Or R 7 , R 8 and their adjacent N atoms form together
  • R 7 is hydrogen
  • R 8 is selected from hydrogen, methyl, cyclopropyl, CH 2 CH 2 OCH 3 or Or R 7 , R 8 and their adjacent N atoms form together
  • R 7 is hydrogen
  • R 8 is selected from hydrogen, methyl, cyclopropyl or Or R 7 , R 8 and their adjacent N atoms form together
  • R 9 and R 10 are independently selected from C 1-6 alkyl or C 3-10 cycloalkyl.
  • R 9 and R 10 are independently selected from C 1-6 alkyl.
  • R 9 and R 10 are independently selected from methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, or tert-butyl.
  • R 9 and R 10 are both methyl groups.
  • R 11 is 4-7 membered heterocycloalkyl.
  • R 11 is a 5-membered heterocycloalkyl.
  • R 12 is a C 3-10 cycloalkyl group or a 5-7 membered heteroaryl group, which is optionally substituted with one or more C 1-6 alkyl groups.
  • R 12 is a 5-7 membered heteroaryl group, which is optionally substituted with one or more C 1-6 alkyl groups.
  • R 12 is cyclopropyl or 5-membered heteroaryl, which is optionally substituted with one or more methyl groups.
  • R 12 is a 5-membered heteroaryl group, which is optionally substituted with one or more methyl groups.
  • R 12 is cyclopropyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl Or tetrazolyl, which is optionally substituted with one or more methyl groups.
  • R 12 is pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, 1,2,3-triazolyl or 1,2,4-triazolyl, which optionally Ground is substituted with one or more methyl groups.
  • R 12 is cyclopropyl, imidazolyl, oxazolyl, 1,2,4-triazolyl or tetrazolyl, which is optionally substituted with one or more methyl groups .
  • R 12 is imidazolyl, oxazolyl, or 1,2,4-triazolyl, which is optionally substituted with one or more methyl groups.
  • R 12 is selected from
  • R 12 is selected from
  • R 12 is selected from
  • R 12 is selected from
  • R 12 is selected from
  • R 3 is selected from deuterium, fluorine, chlorine, bromine, methyl, trifluoromethyl,
  • R 3 is selected from deuterium, fluorine, chlorine, bromine, methyl, trifluoromethyl,
  • R 3 is selected from fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl,
  • R 3 is selected from fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl,
  • R 3 is selected from fluorine, chlorine, methyl, trifluoromethyl,
  • R 3 is selected from fluorine, chlorine, methyl,
  • R 3 is selected from fluorine, chlorine, methyl,
  • R 3 is fluorine, chlorine, methyl,
  • R 3 is selected from fluorine, methyl,
  • R 3 is selected from fluorine, methyl,
  • R 3 is selected from fluorine, methyl,
  • R 3 is selected from fluorine
  • R 3 is selected from
  • the aforementioned compound of formula I has the structure shown in the compound of formula I-1 below or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 , R 2 and ring A are as defined in the compound of formula I.
  • ring A is selected from phenyl, pyridyl, Wherein said group is optionally substituted by one or two R 3 , and R 3 is defined as defined in the compound of formula I.
  • ring A is selected from phenyl, pyridyl, Wherein said group is optionally substituted by one or two R 3 , and R 3 is defined as defined in the compound of formula I.
  • the aforementioned compound of formula I has the structure shown in the compound of formula I-2 or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 , R 2 and ring A are as defined in the compound of formula I.
  • R 1 is selected from
  • R 1 is selected from
  • the aforementioned compound of formula I has the structure shown in formula II or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • n is an integer from 0-4;
  • R a is deuterium, halo, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-10 cycloalkyl group,
  • the C 1-6 alkyl group or C 1-6 alkoxy group may optionally be substituted by one or more deuterium, methoxy, hydroxyl, halogen or cyano groups, wherein R 4 , R 5 , R 7.
  • R 8 and R 12 are consistent with the definitions in the compound of formula I.
  • R a is deuterium, halo, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, Wherein the C 1-6 alkyl group or C 1-6 alkoxy group may optionally be substituted by one or more deuterium, halogen or cyano groups, wherein R 4 , R 5 , R 7 , R 8 , R 12 is consistent with the definition in the compound of formula I.
  • R a is deuterium, halo, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy,
  • the C 1-6 alkyl group or C 1-6 alkoxy group may optionally be substituted by one or more deuterium, halogen or cyano groups.
  • n 0, 1, or 2.
  • n 0 or 1.
  • n 1
  • R a is deuterium, chloro, fluoro, bromo, cyano, hydroxy, Or a methyl or methoxy group optionally substituted by one or more halogens, wherein R 4 , R 5 , R 7 , R 8 , R 12 are the same as defined in the compound of formula I.
  • R a is deuterium, chloro, fluoro, bromo, cyano, hydroxy, Or a methyl group or a methoxy group optionally substituted by one or more halogens, wherein R 4 , R 5 , R 7 , R 8 , and R 12 are the same as defined in the compound of formula I.
  • R a is deuterium, chloro, fluoro, cyano, hydroxy, or optionally substituted with one or more halogen substituted methyl or methoxy.
  • R a is deuterium, chloro, fluoro, bromo, cyano, hydroxy, Or a methyl group or a methoxy group optionally substituted by one or more fluorines, wherein R 4 , R 5 , R 7 , R 8 , and R 12 are the same as defined in the compound of formula I.
  • R a is deuterium, chloro, fluoro, cyano, hydroxy or optionally substituted with one or more fluorine-substituted methyl or methoxy group.
  • R a is deuterium, fluoro, chloro, bromo, methyl, trifluoromethyl,
  • R a is deuterium, chloro, fluoro, bromo, cyano, hydroxy, methyl, trifluoromethyl, methoxy,
  • R a is chloro, fluoro, cyano, hydroxy, methyl, trifluoromethyl, methoxy,
  • R a is chloro, fluoro, cyano, hydroxy, methyl, methoxy,
  • R a is fluoro, chloro, methyl
  • R a is chloro, fluoro, cyano, methyl, methoxy or
  • R a is deuterium, chloro, fluoro, cyano, hydroxy, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl or methoxy.
  • R a is chloro, fluoro, cyano, hydroxy, methyl, trifluoromethyl or methoxy.
  • R a is chloro, fluoro, cyano, hydroxy, methoxy, or methyl.
  • R a is chloro, fluoro, cyano, hydroxy, methoxy, Or methyl.
  • R a is Or methyl
  • R a is methyl
  • R a is
  • R 3 is The definitions of R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , and R 12 are as defined in the compound of formula I.
  • R 3 is The definitions of R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , and R 12 are as defined in the compound of formula I.
  • R 3 is The definitions of R 4 , R 5 , R 7 , R 8 , and R 12 are as defined in the compound of formula I.
  • R 3 is It can optionally be substituted with one or more deuteriums.
  • R 3 is It can optionally be substituted with one or more deuteriums.
  • R 3 is
  • R 3 is
  • the aforementioned compound of formula II has the structure shown in the compound of formula II-1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1, R 2, R 3, R a, n are as defined in compounds of formula II as defined herein.
  • the aforementioned compound of formula II has the structure shown in formula III or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 3 are as defined in formula II X, R 1, R.
  • the aforementioned compound of formula II has the structure shown in the following formula III-1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1, R 2, R 3 , R a are as defined in formula consistent with the compound as defined in II.
  • the aforementioned compound of formula I has the structure shown in formula IV or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • n is an integer from 0-4;
  • Ring B is selected from phenyl, 5-6 membered heteroaryl or optionally Substituted 9-12 membered benzoheterocyclyl;
  • R b is deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-10 cycloalkyloxy, Wherein the C 1-6 alkyl group or C 1-6 alkoxy group may optionally be substituted by one or more methoxy, hydroxyl, deuterium, halogen or cyano groups, wherein R 4 , R 5 , R 7. R 8 and R 12 are consistent with the definitions in the compound of formula I.
  • R b is deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, Wherein the C 1-6 alkyl group or C 1-6 alkoxy group may optionally be substituted by one or more deuterium, halogen or cyano groups, wherein R 4 , R 5 , R 7 , R 8 , R 12 is consistent with the definition in the compound of formula I.
  • the definitions of X, R 1 , and R 2 are consistent with the definitions in the compound of formula I;
  • n is an integer from 0-4;
  • Ring B is selected from phenyl, 5-6 membered heteroaryl or optionally Substituted 9-12 membered benzoheterocyclyl;
  • R b is deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, The C 1-6 alkyl group or C 1-6 alkoxy group may optionally be substituted by one or more deuterium, halogen or cyano groups.
  • n 0, 1, 2, or 3.
  • n 0, 1, or 2.
  • n is 0 or 1.
  • n 1
  • R b is deuterium, chlorine, fluorine, bromine, cyano, hydroxyl, Or a methyl group or a methoxy group optionally substituted by one or more halogens, wherein R 4 , R 5 , R 7 , R 8 , and R 12 are the same as defined in the compound of formula I.
  • R b is deuterium, chlorine, fluorine, bromine, cyano, hydroxyl, Or a methyl group or a methoxy group optionally substituted by one or more fluorines, wherein R 4 , R 5 , R 7 , R 8 , and R 12 are the same as defined in the compound of formula I.
  • R b is deuterium, chlorine, fluorine, bromine, cyano, hydroxyl, methyl, trifluoromethyl,
  • R b is chlorine, fluorine, cyano, hydroxyl, methyl, trifluoromethyl,
  • R b is chlorine, fluorine, cyano, hydroxyl, methyl,
  • R b is chlorine, fluorine, cyano, methyl, methoxy or
  • R b is deuterium, chlorine, fluorine, cyano, or optionally methyl or methoxy substituted with 1 or more halogens.
  • R b is deuterium, chlorine, fluorine, cyano, or optionally methyl or methoxy substituted with one or more fluorines.
  • R b is deuterium, fluorine, chlorine, bromine, methyl, trifluoromethyl,
  • R b is fluorine, chlorine, methyl,
  • R b is fluorine, chlorine, methyl,
  • R b is deuterium, chlorine, fluorine, cyano, methyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, or methoxy.
  • R b is chloro, fluoro, cyano, methyl or methoxy.
  • R b is chlorine, fluorine, cyano, Or methyl.
  • R b is chloro, fluoro, cyano or methyl.
  • R b is methyl
  • R b is
  • ring B is phenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4 -Triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, benzo five-membered heterocyclic or benzo six-membered heterocyclic group.
  • ring B is phenyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, 1,2,3-triazolyl, 1,2,4 -Triazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl,
  • ring B is phenyl, furyl, thiazolyl, pyridyl,
  • ring B is phenyl, pyridyl,
  • ring B is phenyl, pyridyl or
  • ring B is phenyl, pyridyl or
  • ring B is phenyl or pyridyl.
  • ring B is phenyl
  • the position of the B ring is adjacent.
  • R 1 is
  • R 1 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • R 1 is
  • R 1 is
  • R 1 is
  • R 1 is selected from
  • R 1 is
  • R 1 is
  • R 1 is
  • the aforementioned compound of formula IV has the structure shown in formula IV-1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 , R 2 , R b , n and ring B are the same as those of formula IV.
  • the aforementioned compound of formula IV has the structure shown in formula V or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • the aforementioned compound of formula IV has the structure shown in formula VI or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1 is
  • R 1 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • R 1 is
  • R 1 is
  • R 1 is
  • R 1 is
  • R 1 is
  • R b is fluorine, chlorine, methyl,
  • R b is deuterium, chlorine, fluorine, bromine, cyano, hydroxyl, methyl, trifluoromethyl,
  • R b is chlorine, fluorine, cyano, hydroxyl, methyl, trifluoromethyl,
  • R b is chlorine, fluorine, cyano, hydroxyl, methyl,
  • R b is chlorine, fluorine, cyano, methyl, methoxy,
  • R b is chlorine, fluorine, cyano, methyl, methoxy or
  • R b is methyl
  • R b is
  • the present invention provides the following compounds, or pharmaceutically acceptable salts thereof,
  • the compound The isomer of, chiral liquid chromatography was used for chiral resolution, the retention time of chiral HPLC was 1.96min, and the specific chromatographic resolution conditions were as follows:
  • Chromatographic column Chiralpak IA, 2x25cm, packing particle size 5um;
  • Mobile phase A n-hexane (10mM ammonia-methanol), mobile phase B: ethanol;
  • Detection wavelength 220/254nm dual wavelength detection
  • the compound The isomers of, chiral liquid chromatography for chiral resolution, chiral HPLC retention time is 3.58min
  • the specific chromatographic resolution conditions are as follows:
  • Chromatographic column Chiralpak IA, 2x25cm, packing particle size 5um;
  • Mobile phase A n-hexane (10mM ammonia-methanol), mobile phase B: ethanol;
  • Detection wavelength 220/254nm dual wavelength detection
  • the compound The isomer of, chiral liquid chromatography for chiral resolution, chiral HPLC retention time is 8.10min
  • the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IF, 2 x 25 cm, packing particle size 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A n-hexane (0.1% diethanolamine), mobile phase B: ethanol;
  • Detection wavelength 220/254nm dual wavelength detection
  • the compound The isomers of, chiral liquid chromatography for chiral resolution, chiral HPLC retention time is 1.67min
  • the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IG, 2cmx25cm, packing particle size 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (10mM ammonia-methanol), mobile phase B: ethanol;
  • Detection wavelength 220/254nm dual wavelength detection
  • the compound The isomers of, chiral liquid chromatography for chiral resolution, chiral HPLC retention time is 9.8min, the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IC, 2cmx25cm, packing particle size 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A n-hexane (10mM ammonia-methanol), mobile phase B: ethanol;
  • the compound The isomers of, chiral liquid chromatography for chiral resolution, chiral HPLC retention time is 13.5min, the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IC, 2cmx25cm, packing particle size 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (10mM ammonia-methanol), mobile phase B: methanol;
  • the compound The isomers of, chiral liquid chromatography for chiral resolution, chiral HPLC retention time is 10.8min, the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IF, 2cmx25cm, packing particle size 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (10mM ammonia-methanol), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers of, chiral liquid chromatography for chiral resolution, chiral HPLC retention time is 6.5min, the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IG, 2cmx25cm, packing particle size 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (10nM amine-methanol solution), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers of, chiral liquid chromatography for chiral resolution, chiral HPLC retention time is 12.4min, the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IE, 2cmx25cm, packing particle size 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers of, chiral liquid chromatography for chiral resolution, chiral HPLC retention time of 12.1min, the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IG, 2x25cm, packing 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A n-hexane (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers of, chiral liquid chromatography, chiral liquid chromatography, chiral HPLC retention time is 16.0min
  • the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IF, 2cmx25cm, packing particle size 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A n-hexane (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers of, chiral liquid chromatography, chiral liquid chromatography, chiral HPLC retention time is 18.4min
  • the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IG, 3cmx25cm, packing particle size 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A n-hexane (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers of, chiral liquid chromatography, chiral liquid chromatography, chiral HPLC retention time of 16.4min, the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IG, 2cmx25cm, packing particle size 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A n-hexane (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers were separated by chiral liquid chromatography.
  • the retention time of chiral HPLC was 12.7min.
  • the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IA, 2cmx25cm, packing particle size 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A n-hexane (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers of, chiral liquid chromatography for chiral resolution, chiral HPLC retention time is 13.7min, the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IF, 5cmx25cm, packing particle size 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers of, chiral liquid chromatography for chiral resolution, chiral HPLC retention time is 13.7min, the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IA, 2cmx25cm, packing particle size 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A n-hexane (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers were separated by chiral liquid chromatography.
  • the retention time of chiral HPLC was 17.9min.
  • the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IA, 5cmx25cm, packing particle size 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A n-hexane (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers of, chiral liquid chromatography for chiral resolution, chiral HPLC retention time is 3.65min
  • the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IF, 2cmx25cm, packing particle size 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A n-hexane (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers of, chiral liquid chromatography for chiral resolution, chiral HPLC retention time is 23.7min, the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IE, 3cmx25cm, packing particle size 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A n-hexane (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers of, chiral liquid chromatography, chiral liquid chromatography, chiral HPLC retention time is 1.85min
  • the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IA, 2cmx25cm, packing particle size 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A n-hexane (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers of isomers were separated by chiral liquid chromatography.
  • the retention time of chiral HPLC was 15.7min.
  • the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IG, 3cmx25cm, packing particle size 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A n-hexane (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers of, chiral liquid chromatography for chiral resolution, chiral HPLC retention time is 13.5min, the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IG, 2cmx25cm, packing particle size 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers were separated by chiral liquid chromatography.
  • the retention time of chiral HPLC was 11.4min.
  • the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK ID, 2cmx25cm, packing particle size 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers of, chiral liquid chromatography, chiral liquid chromatography, chiral HPLC retention time is 11.7min, the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IF, 2cmx25cm, packing particle size 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers of, chiral liquid chromatography, chiral liquid chromatography, chiral HPLC retention time is 11.7min, the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IF, 2cmx25cm, packing particle size 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers of, chiral liquid chromatography for chiral resolution, chiral HPLC retention time is 8.6min, the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK ID, 2x25cm, packing particle size 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers of, chiral liquid chromatography for chiral resolution, chiral HPLC retention time is 10.8min, the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK ID, 2x25cm, packing particle size 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers of, chiral liquid chromatography, chiral liquid chromatography, chiral HPLC retention time of 13.4min, the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IF, 5x25cm, packing 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol; flow rate: 1
  • the isomers of, chiral liquid chromatography for chiral resolution, chiral HPLC retention time is 16.2min, the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IF, 5x25cm, packing 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol; flow rate: 1
  • the isomers of, chiral liquid chromatography, chiral liquid chromatography, chiral HPLC retention time of 13.4min, the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IF, 5x25cm, packing 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers of, chiral liquid chromatography for chiral resolution, chiral HPLC retention time is 16.2min, the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IF, 5x25cm, packing 5um;
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomer of, chiral liquid chromatography for chiral resolution, chiral HPLC retention time is 5.9min
  • the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IE, 2x25cm, packing 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers of, chiral liquid chromatography, chiral liquid chromatography, chiral HPLC retention time is 9.0min
  • the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IE, 2x25cm, packing 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers of, chiral liquid chromatography for chiral resolution, chiral HPLC retention time is 9.1min, the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IE, 2x25cm, packing 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers of, chiral liquid chromatography, chiral liquid chromatography, chiral HPLC retention time of 10.6min, the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IE, 2x25cm, packing 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers were separated by chiral liquid chromatography.
  • the retention time of chiral HPLC was 7.9min.
  • the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IE, 2x25cm, packing 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers of, chiral liquid chromatography, chiral liquid chromatography, chiral HPLC retention time is 10.0min
  • the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IE, 2x25cm, packing 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers of, chiral liquid chromatography, chiral liquid chromatography, chiral HPLC retention time of 13.2min, the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IE, 2x25cm, packing 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers were separated by chiral liquid chromatography.
  • the retention time of chiral HPLC was 17.9min.
  • the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IE, 2x25cm, packing 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers of, chiral liquid chromatography for chiral resolution, chiral HPLC retention time is 6.7min, the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IE, 2x25cm, packing 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers of, chiral liquid chromatography for chiral resolution, chiral HPLC retention time is 8.45min
  • the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IE, 2x25cm, packing 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers of, chiral liquid chromatography, chiral liquid chromatography, chiral HPLC retention time of 13.2min, the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IF, 2x25cm, packing 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers were separated by chiral liquid chromatography.
  • the retention time of chiral HPLC was 17.9min.
  • the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Chromatographic column CHIRALPAK IF, 2x25cm, packing 5 ⁇ m;
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers of, chiral liquid chromatography for chiral resolution, chiral HPLC retention time is 7.5min, the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers of isomers were separated by chiral liquid chromatography, and the retention time of chiral HPLC was 11.2min.
  • the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers are separated by chiral liquid chromatography with a retention time of 6.7 min.
  • the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the isomers are separated by chiral liquid chromatography with a retention time of 7.8 min.
  • the specific chromatographic conditions are as follows:
  • Mobile phase A methyl tert-butyl ether (0.1% diethylamine), mobile phase B: ethanol;
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of formula I, I-1, I-2, II, II-1, III, III-1, IV, IV-1, V, or VI compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of formula I, I-1, I-2, II, II-1, III, III-1, IV, IV- 1. V, or VI compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered by any suitable route or method, for example, oral or parenteral (for example, intravenous) administration.
  • the therapeutically effective amount of the compound of formula I, I-1, I-2, II, II-1, III, III-1, IV, IV-1, V, or VI is from about 0.001 mg to 50 mg/Kg body weight/day , Preferably from 0.01 mg to 50 mg/Kg body weight/day.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is usually provided in the form of tablets, capsules or solutions.
  • the tablet may contain the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the carrier includes, but is not limited to, diluents, disintegrants, binders, lubricants, colorants or preservatives.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered by intravenous injection, intramuscular injection or subcutaneous injection. It is usually provided as a sterile aqueous solution or suspension or lyophilized powder, and adjusted to suitable pH and isotonicity.
  • the present invention also provides compounds of formula I, I-1, I-2, II, II-1, III, III-1, IV, IV-1, V, or VI in the preparation for prevention and/ Or use in drugs for treating diseases or disease states mediated by AXL protein kinase.
  • the present invention also provides a method for preventing and/or treating diseases or disease states mediated by AXL protein kinase, which comprises administering the formula I, I-1, I-2 of the present invention to an individual in need , II, II-1, III, III-1, IV, IV-1, V, or VI compound or the pharmaceutical composition of the present invention.
  • the present invention also provides the formula I, I-1, I-2, II, II-1, III, III of the present invention for preventing and/or treating diseases or disease states mediated by AXL protein kinase. -1, IV, IV-1, V, or VI compound or the pharmaceutical composition of the present invention.
  • diseases or disease states mediated by the AXL protein kinase include, but are not limited to, autoimmune diseases.
  • the present invention provides a method for preparing compounds of formula I, I-1, I-2, II, II-1, III, III-1, IV, IV-1, V, or VI, including but not Limited to the following synthesis schemes:
  • R 1 , R 2 , X and ring A are the same as those of formula I in the general formula.
  • the compound of formula H-1-1 and H-1-2 are prepared under the conditions of solvent (such as N,N-dimethylformamide or tetrahydrofuran) and alkali (such as sodium hydride or lithium hexamethyldisilazide)
  • solvent such as N,N-dimethylformamide or tetrahydrofuran
  • alkali such as sodium hydride or lithium hexamethyldisilazide
  • the compound of formula H-1-3, the compound of formula H-1-3 and formula H-1-4 are prepared in a solvent (such as n-butanol) and acid (such as trifluoroacetic acid or p-toluenesulfonic acid). .
  • the present invention provides a method for preparing compounds of formula I-1, II-1, III-1 or IV-1, including but not limited to the following synthetic schemes:
  • R 2 and ring A are the same as that of formula I-1 in the general formula, and the definition of R 1 is the same as that of general formula I.
  • the compound of formula H-2-1 and H-2-2 are prepared under solvent (e.g. N,N-dimethylformamide or tetrahydrofuran), alkali (e.g. sodium hydride or lithium hexamethyldisilazide)
  • solvent such as N,N-dimethylformamide
  • acid such as hydrochloric acid
  • compound of formula H-2-5 Formula H-2-5 in a solvent (such as dichloromethane), a reducing agent (such as sodium cyanoborohydride) and R 1 H or its acid addition salt (such as hydrochloride, R 1 H acid addition salt
  • a specific example is the reaction of 2-azabicyclo[3.1.0]hexane hydrochloride) to obtain a compound of formula H-2-6; optionally, an optically pure target product can be prepared by chiral resolution.
  • the "compounds” of the present invention may be asymmetric, for example, having one or more chiral centers. Unless otherwise specified, the “compound” of the present invention refers to any one stereoisomer or a mixture of two or more stereoisomers. Stereoisomers include, but are not limited to, enantiomers and diastereomers.
  • the compound containing asymmetric carbon atoms of the present invention can be isolated in an optically pure form or a mixture of two or more stereoisomers. The optically pure form can be resolved from a mixture of two or more stereoisomers, or synthesized by using chiral raw materials or chiral reagents.
  • the compounds of the present invention also include tautomeric forms.
  • the tautomeric form is derived from the exchange of a single bond with an adjacent double bond accompanied by the migration of a proton. E.g: Under certain conditions, it can be transformed into
  • C 1-6 means that the group can have 1 carbon atom, 2 carbon atoms, 3 carbon atoms, 4 carbon atoms, 5 carbon atoms, or 6 carbon atoms.
  • element refers to the number of skeletal atoms that make up the ring.
  • “5-7 membered” means that the number of backbone atoms constituting the ring is 5, 6, or 7.
  • pyridine is a six-membered ring and thiophene is a five-membered ring.
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a specific atom or group is replaced by a substituent, as long as the valence of the specific atom or group is normal and the substituted compound is stable.
  • substituent Means that two hydrogen atoms are replaced.
  • type and number of substituents can be arbitrary on the basis that they can be chemically realized.
  • any variable such as R 3
  • its definition in each case is independent.
  • R 3 when any variable (such as R 3 ) occurs more than once in the composition or structure of a compound, its definition in each case is independent.
  • R 3 when a group is substituted by one or more R 3 , then there are independent options for R 3 in each case.
  • combinations of substituents and/or variants thereof are only permitted if such combinations result in stable compounds.
  • alkyl refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group, including linear or branched saturated hydrocarbon groups having the indicated number of carbon atoms.
  • C 1-6 alkyl includes C 1 alkyl, C 2 alkyl, C 3 alkyl, C 4 alkyl, C 5 alkyl, C 6 alkyl, and examples include, but are not limited to, methyl , Ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, n-hexyl, 2-hexyl, 3-hexyl, etc. It can be divalent, such as methylene, ethylene.
  • alkoxy refers to a group having an alkyl-O- structure, and the alkyl group includes a linear or branched saturated monovalent hydrocarbon group.
  • C1-C3 alkoxy includes methoxy, ethoxy, n-propoxy, and isopropoxy.
  • C 2-6 alkenyl is used to indicate a linear or branched hydrocarbon group consisting of 2 to 6 carbon atoms containing at least one carbon-carbon double bond, and the carbon-carbon double bond may be located in the group. Anywhere in the regiment. Examples include, but are not limited to, vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, and the like.
  • C 2-6 alkynyl is used to indicate a straight-chain or branched hydrocarbon group consisting of 2 to 6 carbon atoms containing at least one carbon-carbon triple bond, and the carbon-carbon triple bond may be located in the group. Anywhere in the regiment. Examples include, but are not limited to, ethynyl, propynyl, butynyl, and the like.
  • heterocycloalkyl refers to a saturated monocyclic ring system having ring carbon atoms and 1 to 2 ring heteroatoms, where the heteroatoms are independently selected from nitrogen, sulfur, or oxygen atoms.
  • the point of attachment may be a carbon or nitrogen atom, as long as the atomic valence allows. Examples include, but are not limited to,
  • saturated carbocyclic ring refers to saturated cycloalkanes.
  • 5-12 membered saturated heterocyclic ring refers to a 5-12 membered saturated non-aromatic system having ring carbon atoms and 1, 2 or 3 ring heteroatoms or heteroatom groups, wherein the heteroatoms or heteroatom groups are independently selected from nitrogen , Sulfur, oxygen, sulfoxide, sulfone, In heterocyclic groups containing one or more nitrogen atoms, the point of attachment may be a carbon or nitrogen atom, as long as the valence allows.
  • the heterocyclic ring can be a monocyclic or polycyclic ring system, such as a bicyclic ring, in which two or more rings exist in the form of a fused ring, a bridged ring or a spiro ring, and at least one ring contains 1, 2 or 3 ring heteroatoms Or heteroatoms. Examples include, but are not limited to
  • 5-8 membered saturated heterocyclic ring refers to a 5-8 membered saturated non-aromatic system with ring carbon atoms and 1, 2 or 3 ring heteroatoms or heteroatom groups. Other definitions are consistent with 5-12 membered saturated heterocyclic ring .
  • 5-7 membered saturated heterocyclic ring refers to a 5-7 membered saturated non-aromatic system with ring carbon atoms and 1, 2 or 3 ring heteroatoms or heteroatoms. Other definitions are consistent with 5-12 membered saturated heterocyclic ring .
  • 5-7 membered heteroaryl refers to a monovalent aryl group containing at least one 5-, 6- or 7-membered ring independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur heteroatoms. Examples include, but are not limited to, pyridyl, pyrimidinyl, thienyl, imidazolyl.
  • 5-6 membered heteroaryl refers to a monovalent aryl group containing at least one 5-, 6-membered ring independently selected from nitrogen, oxygen, and sulfur heteroatoms. Examples include, but are not limited to, pyridyl, pyrimidinyl, thienyl, imidazolyl.
  • 9-12 membered benzoheterocyclyl refers to a bicyclic ring system with 9-12 ring atoms, one of which is a benzene ring, and the other is saturated, partially unsaturated or unsaturated containing 1-2 options
  • cycloalkyl refers to a monocyclic saturated hydrocarbon system without heteroatoms or double bonds.
  • 3-10 membered cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
  • middle refers to the chemical bond junction.
  • connection site is limited to Any atom on the single ring, as long as the valence allows.
  • attachment site is only located on any carbon atom on the benzene ring in the bicyclic ring, and it must meet the requirements of atomic valence bonds.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • R 3 may be on any atom of the ring is bonded, as long as the valences permit. Combinations of substituents and/or variants thereof are only permitted if such combinations will result in stable compounds. Those skilled in the art can understand that for any group containing one or more R 3 substituents, any substitution or substitution pattern that is impossible to exist in space and/or cannot be synthesized will not be introduced.
  • deuterium substitution means that one or more C-H bonds in a compound or group are replaced by C-D bonds.
  • the deuterium substitution can be mono-, di-, poly, or full-substitution.
  • the "deuteration” method adopts conventional methods in the art. For example, commercial deuterated raw materials can be used, or deuterium can be introduced into the compound according to the methods disclosed in the prior art.
  • an effective amount or “therapeutically effective amount” refers to a sufficient amount of a drug or medicament that is non-toxic but can achieve the desired effect.
  • pharmaceutically acceptable carrier refers to those carriers that have no obvious stimulating effect on the body and do not impair the biological activity and performance of the active compound. Including but not limited to any diluents, disintegrants, adhesives, glidants, and wetting agents that are approved by the State Food and Drug Administration and can be used in humans or animals.
  • pharmaceutically acceptable salt refers to a salt that retains the biological efficacy of the free acid and base of a specific compound without biological adverse effects.
  • acid including organic acid and inorganic acid
  • base including organic base and inorganic base
  • IMDM (Iscove's Modified Dulbecco's Medium): Iscove (person's name) modified Dulbecco (person's name) medium.
  • reaction conditions such as reactants, solvents, bases, amounts of compounds used, reaction temperature, reaction time, etc. are not limited to the following examples.
  • the compound of the present invention can also be conveniently prepared by combining various synthetic methods described in this specification or known in the art, and such a combination can be easily performed by a person skilled in the art.
  • the 2-amino-N,N-dimethylbenzenesulfonamide in step a) can be replaced with 3-amino-N,N-dimethylbenzenesulfonamide.
  • the 2-amino-N,N-dimethylbenzenesulfonamide in step a) can be replaced with 4-amino-N,N-dimethylbenzenesulfonamide.
  • the 2-amino-N,N-dimethylbenzenesulfonamide in step a) can be replaced with 1-(2-aminophenylsulfone)pyrrolidine.
  • the 2-amino-N,N-dimethylbenzenesulfonamide in step a) can be replaced with 3-(1-pyrrolylsulfonyl)aniline.
  • Example 1 According to the preparation method of Example 1, replace the 2-amino-N,N-dimethylbenzenesulfonamide in step a) with (2-aminophenyl)(pyrrolidin-1-yl)methanone. .
  • Example 1 According to the preparation method of Example 1, replace the 2-amino-N,N-dimethylbenzenesulfonamide in step a) with 3-amino-N,N-dimethylfuran-2-carboxamide. .
  • the 2-amino-N,N-dimethylbenzenesulfonamide in step a) can be replaced with 2-(1-methylethoxy)aniline.
  • the 2-amino-N,N-dimethylbenzenesulfonamide in step a) can be replaced with 4-amino-1,3-benzodioxin.
  • the 2-amino-N,N-dimethylbenzenesulfonamide in step a) can be replaced with 3-aminobenzeneacetonitrile.
  • the 2-amino-N,N-dimethylbenzenesulfonamide in step a) can be replaced with 2-amino-N-methylbenzamide.
  • the 2-amino-N,N-dimethylbenzenesulfonamide in step a) can be replaced with 2-amino-benzamide.
  • the 2-amino-N,N-dimethylbenzenesulfonamide in step a) can be replaced with 2-amino-N-methylbenzenesulfonamide.
  • the 2-amino-N,N-dimethylbenzenesulfonamide in step a) can be replaced with 2-(2-aminophenyl)propan-2-ol.
  • the 2-amino-N,N-dimethylbenzenesulfonamide in step a) can be replaced with 2-(5-methyl-2-oxazolyl)aniline.
  • the 2-amino-N,N-dimethylbenzenesulfonamide in step a) can be replaced with 2-(isopropylsulfonyl)aniline.
  • the 2-amino-N,N-dimethylbenzenesulfonamide in step a) can be replaced with 2-(methylsulfonyl)aniline.
  • the 2-amino-N,N-dimethylbenzenesulfonamide in step a) can be replaced with 2-amino-N-cyclopropylbenzenesulfonamide.
  • the 2-amino-N,N-dimethylbenzenesulfonamide in step a) can be replaced with 3-aminoisonicotinic acid methyl ester.
  • the 2-amino-N,N-dimethylbenzenesulfonamide in step a) can be replaced with 7-amino-isoindolin-1-one.
  • the 2-amino-N,N-dimethylbenzenesulfonamide in step a) can be replaced with N-(2-aminophenyl)methanesulfonamide.
  • step b) Replace (S)-7-(pyrrolidin-1-yl)-6,7,8,9-tetrahydro-5H-benzo[7]cyclo-2-amine in step b) with 3-( Tetrahydro-2H-pyran-4-yl)-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepine-7-amine to obtain the target product.
  • the 2-amino-N,N-dimethylbenzenesulfonamide in step a) can be replaced with 3-amino-N-methyl-2-pyridinecarboxamide.
  • the 2-amino-N,N-dimethylbenzenesulfonamide in step a) can be replaced with 2-amino-5-cyano-N-methylbenzamide.
  • the 2-amino-N,N-dimethylbenzenesulfonamide in step a) can be replaced with 2-amino-5-chloro-N-methylbenzamide.
  • the 2-amino-N,N-dimethylbenzenesulfonamide in step a) can be replaced with 2-(morpholin-4-methyl)aniline.
  • the 2-amino-N,N-dimethylbenzenesulfonamide in step a) can be replaced with N-(2-aminophenyl)cyclopropanesulfonamide.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

本发明公开了作为AXL抑制剂的嘧啶类化合物，该嘧啶类化合物的结构如通式I所示，各取代基的定义如说明书所述，本发明还提供了其制备方法。本发明的嘧啶类化合物具有显著的AXL抑制活性，能够用作AXL抑制剂。

Description

作为AXL抑制剂的嘧啶类化合物
本申请要求于2020年05月29日向中华人民共和国知识产权局提交的申请号为202010471712.7的中国发明专利申请、以及于2021年01月05日向中华人民共和国知识产权局提交的申请号为202110003579.7的中国发明专利申请的优先权。在此通过引用方式将其全部内容以其整体并入本文。
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别涉及嘧啶类化合物，所述化合物是AXL激酶抑制剂。本发明还涉及使用该化合物治疗与AXL活性相关的疾病。
背景技术
受体酪氨酸激酶(RTK)是多域跨膜蛋白，可作为细胞外配体的传感器。配体受体结合诱导受体二聚化并激活其胞内激酶结构域，继而导致多个下游信号级联反应的募集、磷酸化和激活(Robinson,D.R.等,Oncogene,19:5548-5557,2000)。迄今为止，已在人类基因组中鉴定出58个RTK，它们可调节多种细胞过程，包括细胞存活、生长、分化、增殖、粘附和运动(Segaliny,A.I.等,J.Bone Oncol,4:1-12,2015)。
AXL(又称为UFO、ARK和Tyro7)属于受体酪氨酸激酶TAM家族，该家族成员还包括Mer和Tyro3。其中，AXL和Tyro3具有最为相似的基因结构，而AXL和Mer具有最为相似的酪氨酸激酶域氨基酸序列。与其他受体酪氨酸激酶(RTKs)一样，TAM家族的结构包含胞外域、跨膜域和保守的胞内激酶域。AXL的细胞外结构域具有独特的使免疫球蛋白和III型纤维连接蛋白重复单元并置的结构并且使人联想到中性细胞粘附分子的结构。TAM家族成员有1个共同配体—生长抑制特异性蛋白6(Gas6)，该配体能够与所有TAM受体酪氨酸激酶结合。AXL与Gas6结合后，会导致受体二聚化和AXL自磷酸化，从而激活下游多条信号转导通路，并参与肿瘤发生的多个过程(Linger,R.M等，Ther.Targets，14(10),1073-1090，2010；Rescigno,J.等，Oncogene,6(10),1909-1913，1991)。
AXL广泛表达于人体正常组织，如单核细胞、巨噬细胞、血小板、内皮细胞、小脑、心脏、骨骼肌、肝脏和肾脏等，其中心肌和骨骼肌表达最高，骨髓CD34+细胞和基质细胞也有较高的表达，正常淋巴组织表达很低(Wu YM,Robinson DR,Kung HJ,Cancer Res,64(20),7311-7320,2004；hung BI等，DNA Cell Biol,22(8)，533-540，2003)。在对许多癌细胞的研究中发现，在造血细胞、间质细胞和内皮细胞中，AXL基因都存在着超表达或异位表达。在各类白血病和多数的实体瘤中，AXL激酶的超表达现象尤为突出。通过抑制AXL受体酪氨酸激酶可以降低肿瘤细胞的促存活信号、阻滞肿瘤的侵袭能力，增加靶向药物治疗和化疗敏感度。因此寻找有效的AXL抑制剂是当前肿瘤靶向药物研发的重要方向。
发明内容
一方面，本发明提供了一种式I所示的嘧啶类化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2021096942-appb-000001
其中，X为CH或N；
R 1为5-12元饱和杂环或5-8元饱和碳环，其任选地被一个或多个C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、氰基、氘或羟基取代，且R 1不为
Figure PCTCN2021096942-appb-000002
R 2为卤素；
环A选自苯基、5-6元杂芳基或9-12元苯并杂环基，其中苯基、5-6元杂芳基任选地被一个或多个R 3取代，9-12元苯并杂环基任选地被
Figure PCTCN2021096942-appb-000003
或一个或多个R 3取代；
R 3选自：氘、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基氧基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000004
Figure PCTCN2021096942-appb-000005
Figure PCTCN2021096942-appb-000006
其中所述的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选地被羟基、卤素、氰基、C 1-3烷氧基或4-7元杂环烷基取代；
在一个实施方案中，R 3选自：氘、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000007
Figure PCTCN2021096942-appb-000008
Figure PCTCN2021096942-appb-000009
其中所述的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选地被羟基、卤素、氰基、C 1-3烷氧基或4-7元杂环烷基取代；
R 4、R 5独立的选自C 1-6烷基、羟基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基或C 3-10环烷基，其中所述的C 1-6烷基任选地被氘、羟基、卤素、氰基或C 1-3烷氧基取代；或R 4、R 5可与相邻的P原子一起形成3-6元含磷饱和单环；
R 6选自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基、4-7元杂环烷基或5-7元杂芳基；
R 7、R 8独立地选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基、4-7元杂环烷基或5-7元杂芳基，其中所述的C 1-6烷基任选地被羟基、卤素、氰基或C 1-3烷氧基取代；或R 7、R 8和它们相邻的N原子一起形成3-6元含氮饱和单环；
R 9、R 10独立的选自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或C 3-10环烷基；
R 11选自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、4-7元杂环烷基或5-7元杂芳基；
R 12选自C 3-10环烷基、4-7元杂环烷基或5-7元杂芳基，其任选地被一个或多个羟基、卤素、氰基、C 1-6烷基或3-7元杂环烷基取代。
在一些实施方案中，X为CH。
在一些实施方案中，X为N。
在一些实施方案中，R 1为5-12元饱和杂环或5-7元饱和碳环，其任选地被一个或多个C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、氰基、氘或羟基取代，且R 1不为
Figure PCTCN2021096942-appb-000010
在一些实施方案中，R 1为5-8元饱和杂环或5-8元饱和碳环，其任选地被一个或多个C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、氰基、氘或羟基取代，且R 1不为
Figure PCTCN2021096942-appb-000011
在一些实施方案中，R 1为5-8元饱和杂环或5-8元饱和碳环，其任选地被一个或多个甲基、甲氧基、氟、氯、氰基、氘或羟基取代，且R 1不为
Figure PCTCN2021096942-appb-000012
在一些实施方案中，R 1为5-8元饱和杂环或5-8元饱和碳环，其任选地被一个或多个甲基、甲氧基、氯、氰基、氘或羟基取代，且R 1不为
Figure PCTCN2021096942-appb-000013
在一些实施方案中，R 1为5-8元饱和杂环或5-8元饱和碳环，其任选地被一个或多个甲氧基、氟、氰基或羟基取代，且R 1不为
Figure PCTCN2021096942-appb-000014
在一些实施方案中，R 1为5-8元饱和杂环或5-8元饱和碳环，其任选地被一个或多个氟、氰基或氘取代，且R 1不为
Figure PCTCN2021096942-appb-000015
在一些实施方案中，R 1为5-8元饱和杂环或5-8元饱和碳环，其任选地被一个或多个氟或氰基取代，且R 1不为
Figure PCTCN2021096942-appb-000016
在一些实施方案中，R 1为5-8元饱和杂环或5-8元饱和碳环，其任选地被一个或多个氘取代，且R 1不为
Figure PCTCN2021096942-appb-000017
在一些实施方案中，R 1为5-8元饱和杂环或5-8元饱和碳环，其任选地被一个或多个甲氧基，且R 1不为
Figure PCTCN2021096942-appb-000018
在一些实施方案中，R 1为5-8元饱和杂环或5-8元饱和碳环，其任选地被一个或多个羟基取代，且R 1不为
Figure PCTCN2021096942-appb-000019
在一些实施方案中，R 1为5-8元饱和杂环或5-8元饱和碳环，其任选地被两个氟取代，且R 1不为
Figure PCTCN2021096942-appb-000020
在一些实施方案中，R 1为5-8元饱和杂环或5-8元饱和碳环，其任选地被一个氰基取代，且R 1不为
Figure PCTCN2021096942-appb-000021
在一些实施方案中，R 1为5-8元饱和杂环或5-8元饱和碳环，其任选地被一个甲氧基取代，且R 1不为
Figure PCTCN2021096942-appb-000022
在一些实施方案中，R 1为5-8元饱和杂环或5-8元饱和碳环，其任选地被一个羟基取代，且R 1不为
Figure PCTCN2021096942-appb-000023
在一些实施方案中，R 1为5-8元饱和杂环或5-8元饱和碳环，其任选地被一个氟取代，且R 1不为
Figure PCTCN2021096942-appb-000024
在一些实施方案中，R 1为未被取代的5-8元饱和杂环或未被取代的5-8元饱和碳环，且R 1不为
Figure PCTCN2021096942-appb-000025
在一些实施方案中，R 1为未被取代的5-8元饱和杂环，且R 1不为
Figure PCTCN2021096942-appb-000026
在一些实施方案中，R 1为5-7元饱和杂环或5-7元饱和碳环，其任选地被一个或多个C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、氰基、氘或羟基取代，且R 1不为
Figure PCTCN2021096942-appb-000027
在一些实施方案中，R 1为5-7元饱和杂环或5-7元饱和碳环，其任选地被一个或多个甲基、甲氧基、氟、氯、氰基、氘或羟基取代，且R 1不为
Figure PCTCN2021096942-appb-000028
在一些实施方案中，R 1为5-7元饱和杂环或5-7元饱和碳环，其任选地被一个或多个甲基、甲氧基、氯、氰基、氘或羟基取代，且R 1不为
Figure PCTCN2021096942-appb-000029
在一些实施方案中，R 1为5-7元饱和杂环或5-7元饱和碳环，其任选地被一个或多个甲氧基、氟、氰基或羟基取代，且R 1不为
Figure PCTCN2021096942-appb-000030
在一些实施方案中，R 1为5-7元饱和杂环或5-7元饱和碳环，其任选地被一个或多个氟、氰基或氘取代，且R 1不为
Figure PCTCN2021096942-appb-000031
在一些实施方案中，R 1为5-7元饱和杂环或5-7元饱和碳环，其任选地被一个或多个氟或氰基取代，且R 1不为
Figure PCTCN2021096942-appb-000032
在一些实施方案中，R 1为5-7元饱和杂环或5-7元饱和碳环，其任选地被一个或多个氘取代，且R 1不为
Figure PCTCN2021096942-appb-000033
在一些实施方案中，R 1为5-7元饱和杂环或5-7元饱和碳环，其任选地被一个或多个甲氧基取代，且R 1不为
Figure PCTCN2021096942-appb-000034
在一些实施方案中，R 1为5-7元饱和杂环或5-7元饱和碳环，其任选地被一个或多个羟基取代，且R 1 不为
Figure PCTCN2021096942-appb-000035
在一些实施方案中，R 1为5-7元饱和杂环或5-7元饱和碳环，其任选地被两个氟取代，且R 1不为
Figure PCTCN2021096942-appb-000036
在一些实施方案中，R 1为5-7元饱和杂环或5-7元饱和碳环，其任选地被一个氰基取代，且R 1不为
Figure PCTCN2021096942-appb-000037
在一些实施方案中，R 1为5-7元饱和杂环或5-7元饱和碳环，其任选地被一个甲氧基，且R 1不为
Figure PCTCN2021096942-appb-000038
在一些实施方案中，R 1为5-7元饱和杂环或5-7元饱和碳环，其任选地被一个羟基取代，且R 1不为
Figure PCTCN2021096942-appb-000039
在一些实施方案中，R 1为5-7元饱和杂环或5-7元饱和碳环，其任选地被一个氟取代，且R 1不为
Figure PCTCN2021096942-appb-000040
在一些实施方案中，R 1为未被取代的5-7元饱和杂环或未被取代的5-7元饱和碳环，且R 1不为
Figure PCTCN2021096942-appb-000041
在一些实施方案中，R 1为未被取代的5-7元饱和杂环，且R 1不为
Figure PCTCN2021096942-appb-000042
在一些典型的实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021096942-appb-000043
Figure PCTCN2021096942-appb-000044
在一些典型的实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021096942-appb-000045
Figure PCTCN2021096942-appb-000046
在一些典型的实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021096942-appb-000047
Figure PCTCN2021096942-appb-000048
在一些典型的实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021096942-appb-000049
Figure PCTCN2021096942-appb-000050
在一些典型的实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021096942-appb-000051
Figure PCTCN2021096942-appb-000052
在一些典型的实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021096942-appb-000053
Figure PCTCN2021096942-appb-000054
在一些典型的实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021096942-appb-000055
Figure PCTCN2021096942-appb-000056
在一些典型的实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021096942-appb-000057
Figure PCTCN2021096942-appb-000058
在一些典型的实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021096942-appb-000059
Figure PCTCN2021096942-appb-000060
在一些典型的实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021096942-appb-000061
Figure PCTCN2021096942-appb-000062
在一些典型的实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021096942-appb-000063
Figure PCTCN2021096942-appb-000064
在一些典型的实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021096942-appb-000065
Figure PCTCN2021096942-appb-000066
在一些典型的实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021096942-appb-000067
Figure PCTCN2021096942-appb-000068
在一些更为典型的实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021096942-appb-000069
Figure PCTCN2021096942-appb-000070
在一些更为典型的实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021096942-appb-000071
在一些更为典型的实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021096942-appb-000072
在一些实施方案中，R 2为F、Cl或Br。
在一些典型的实施方案中，R 2为Cl。
在一些实施方案中，环A为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并五元杂环基或苯并六元杂环基，其中所述基团任选地被一个或多个R 3取代。
在一些实施方案中，环A为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000073
Figure PCTCN2021096942-appb-000074
其中所述基团任选地被一个或多个R 3取代。
在一些典型的实施方案中，环A为苯基、呋喃基、噻唑基、吡啶基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000075
其中所述基团任选地被一个或多个R 3取代。
在一些典型的实施方案中，环A为苯基、吡啶基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000076
其中所述基团任选地被一个或多个R 3取代。
在一些典型的实施方案中，环A为苯基或吡啶基，其中所述基团任选地被一个或多个R 3取代。
在一些更为典型的实施方案中，环A为苯基，其中所述基团任选地被一个或多个R 3取代。
在一些实施方案中，R 3选自：氘、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基氧基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000077
Figure PCTCN2021096942-appb-000078
Figure PCTCN2021096942-appb-000079
其中所述的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选地被羟基、卤素、氰基、C 1-3烷氧基或4-7元杂环烷基取代；
在一些实施方案中，R 3选自：氘、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000080
Figure PCTCN2021096942-appb-000081
其中所述的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选地被羟基、卤素、氰基、C 1-3烷氧基或4-7元杂环烷基取代。
R 3选自：氘、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基氧基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000082
Figure PCTCN2021096942-appb-000083
其中所述的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选地被羟基、卤素、氰基、C 1-3烷氧基或4-7元杂环烷基取代。
在一些典型的实施方案中，R 3选自：氘、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000084
Figure PCTCN2021096942-appb-000085
其中所述的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选地被羟基、F、Cl、Br、氰基、C 1-3烷氧基或4-7元杂环烷基取代。
在一些更典型的实施方案中，R 3选自氘、氟、氯、溴、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000086
Figure PCTCN2021096942-appb-000087
Figure PCTCN2021096942-appb-000088
其中所述的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选地被甲氧基、羟基、氟、氰基或
Figure PCTCN2021096942-appb-000089
取代。
在一些更典型的实施方案中，R 3选自氘、氟、氯、溴、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000090
Figure PCTCN2021096942-appb-000091
Figure PCTCN2021096942-appb-000092
其中所述的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选地被羟基、氟、氰基或
Figure PCTCN2021096942-appb-000093
取代。
在一些更典型的实施方案中，R 3选自氟、氯、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000094
Figure PCTCN2021096942-appb-000095
其中所述的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选地被甲氧基、羟基、氟、氰基或
Figure PCTCN2021096942-appb-000096
取代。
在一些更典型的实施方案中，R 3选自氟、氯、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000097
Figure PCTCN2021096942-appb-000098
其中所述的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选地被羟基、氟、氰基或
Figure PCTCN2021096942-appb-000099
取代。
在一些更典型的实施方案中，R 3选自：氘、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000100
Figure PCTCN2021096942-appb-000101
在一些更典型的实施方案中，R 3选自：氘、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000102
Figure PCTCN2021096942-appb-000103
在一些更典型的实施方案中，R 3选自：氟、氯、甲基、三氟甲基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000104
Figure PCTCN2021096942-appb-000105
Figure PCTCN2021096942-appb-000106
在一些更典型的实施方案中，R 3选自：氘、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000107
Figure PCTCN2021096942-appb-000108
在一些更典型的实施方案中，R 3选自：氟、氯、甲基、三氟甲基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000109
Figure PCTCN2021096942-appb-000110
在一些更典型的实施方案中，R 3选自：氟、氯、甲基、三氟甲基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000111
Figure PCTCN2021096942-appb-000112
在一些更典型的实施方案中，R 3选自：氟、氯、甲基、三氟甲基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000113
Figure PCTCN2021096942-appb-000114
在一些更典型的实施方案中，R 3选自：氟、氯、甲基、三氟甲基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000115
Figure PCTCN2021096942-appb-000116
在一些更典型的实施方案中，R 3选自：氟、氯、甲基、三氟甲基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000117
Figure PCTCN2021096942-appb-000118
在一些更为典型的实施方案中，R 3为氟、甲基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000119
在一些典型的实施方案中，R 3为氟、氯、甲基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基氧基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000120
Figure PCTCN2021096942-appb-000121
在一些典型的实施方案中，R 3为氟、氯、氰基、甲基、C 1-3烷氧基、C 3-6环烷基氧基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000122
或
Figure PCTCN2021096942-appb-000123
在一些实施方案中，R 4、R 5独立地选自C 1-6烷基或C 3-10环烷基，其中所述的C 1-6烷基任选地被氘、羟基、卤素、氰基或C 1-3烷氧基取代；或R 4、R 5和与它们相邻的P原子一起形成3-6元含磷饱和单环。
在一些更为典型的实施方案中R 4、R 5独立的选自C 1-6烷基，其中所述的C 1-6烷基任选地被氘、羟基、卤素、氰基或C 1-3烷氧基取代。
在一些典型的实施方案中，R 4、R 5独立地选自C 1-6烷基，其中所述的C 1-6烷基任选地被氘取代。
在一些更典型的实施方案中，R 4、R 5独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、CD 3、CH 2D、CHD 2、CH 2CD 3、CD 2CD 3、CH 2CH 2CD 3、CH(CD 3) 2或CD(CD 3) 2。
在一些更典型的实施方案中，R 4、R 5独立地选自甲基或CD 3。
在一些更典型的实施方案中，R 4、R 5均为甲基。
在一些更典型的实施方案中，R 4、R 5均为CD 3。
在一些实施方案中，R 6为C 1-6烷基、C 3-10环烷基或4-7元杂环烷基。
在一些实施方案中，R 6为C 1-6烷基或C 3-10环烷基。
在一些典型的实施方案中，R 6为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在一些更典型的实施方案中，R 6为甲基、异丙基或环丙基。
在一些实施方案中，R 7、R 8独立地选自氢、C 1-6烷基、C 3-10环烷基或4-7元杂环烷基，其中所述的C 1-6烷基任选地被羟基、卤素、氰基或C 1-3烷氧基取代；或R 7、R 8和与它们相邻的N原子一起形成3-6元含氮饱和单环。
在一些典型的实施方案中，R 7、R 8独立的选自氢、C 1-6烷基、C 3-7环烷基或5元杂环烷基，其中所述的C 1-6烷基任选地被羟基、F、氰基或C 1-3烷氧基取代；或R 7、R 8和与它们相邻的N原子一起形成
Figure PCTCN2021096942-appb-000124
Figure PCTCN2021096942-appb-000125
在一些更典型的实施方案中，R 7、R 8独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、 CH 2CH 2OCH 3、CF 3、
Figure PCTCN2021096942-appb-000126
或R 7、R 8和与它们相邻的N原子一起形成
Figure PCTCN2021096942-appb-000127
Figure PCTCN2021096942-appb-000128
在一些更典型的实施方案中，R 7为氢或甲基，且R 8选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、环丁基、CH 2CH 2OCH 3、CF 3、
Figure PCTCN2021096942-appb-000129
或R 7、R 8和与它们相邻的N原子一起形成
Figure PCTCN2021096942-appb-000130
在一些更典型的实施方案中，R 7为氢，且R 8选自氢、甲基、环丙基、CH 2CH 2OCH 3或
Figure PCTCN2021096942-appb-000131
或R 7、R 8和与它们相邻的N原子一起形成
Figure PCTCN2021096942-appb-000132
在一些最典型的实施方案中，R 7为氢，且R 8选自氢、甲基、环丙基或
Figure PCTCN2021096942-appb-000133
或R 7、R 8和与它们相邻的N原子一起形成
Figure PCTCN2021096942-appb-000134
在一些实施方案中，R 9、R 10独立的选自C 1-6烷基或C 3-10环烷基。
在一些更为典型的实施方案中，R 9、R 10独立地选自C 1-6烷基。
在一些更典型的实施方案中，R 9、R 10独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。
在一些最典型的实施方案中，R 9、R 10均为甲基。
在一些实施方案中，R 11为4-7元杂环烷基。
在一些更为典型的实施方案中，R 11为5元杂环烷基。
在一些实施方案中，R 12为C 3-10环烷基或5-7元杂芳基，其任选地被一个或多个C 1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R 12为5-7元杂芳基，其任选地被一个或多个C 1-6烷基取代。
在一些实施方案中，R 12为环丙基或5元杂芳基，其任选地被一个或多个甲基取代。
在一些实施方案中，R 12为5元杂芳基，其任选地被一个或多个甲基取代。
在一些更为典型的实施方案中，R 12为环丙基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基或四唑基，其任选地被一个或多个甲基取代。
在一些更为典型的实施方案中，R 12为吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、1,2,3-三唑基或1,2,4-三唑基，其任选地被一个或多个甲基取代。
在一些更为典型的实施方案中，R 12为环丙基、咪唑基、噁唑基、1,2,4-三唑基或四唑基，其任选地被一个或多个甲基取代。
在一些更为典型的实施方案中，R 12为咪唑基、噁唑基或1,2,4-三唑基，其任选地被一个或多个甲基取代。
在一些更典型的实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2021096942-appb-000135
Figure PCTCN2021096942-appb-000136
在一些更典型的实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2021096942-appb-000137
在一些更典型的实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2021096942-appb-000138
在一些最典型的实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2021096942-appb-000139
在一些最典型的实施方案中，R 12选自
Figure PCTCN2021096942-appb-000140
在一些更为典型的实施方案中，R 3选自氘、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000141
Figure PCTCN2021096942-appb-000142
在一些更为典型的实施方案中，R 3选自氘、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000143
Figure PCTCN2021096942-appb-000144
在一些更为典型的实施方案中，R 3选自氟、氯、甲基、三氟甲基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000145
Figure PCTCN2021096942-appb-000146
在一些更为典型的实施方案中，R 3选自氟、氯、甲基、三氟甲基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000147
Figure PCTCN2021096942-appb-000148
在一些更为典型的实施方案中，R 3选自氟、氯、甲基、三氟甲基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000149
Figure PCTCN2021096942-appb-000150
在一些更为典型的实施方案中，R 3选自氟、氯、甲基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000151
Figure PCTCN2021096942-appb-000152
在一些更为典型的实施方案中，R 3选自氟、氯、甲基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000153
Figure PCTCN2021096942-appb-000154
在一些更为典型的实施方案中，R 3为氟、氯、甲基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000155
Figure PCTCN2021096942-appb-000156
在一些更为典型的实施方案中，R 3选自氟、甲基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000157
在一些更为典型的实施方案中，R 3选自氟、甲基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000158
在一些更为典型的实施方案中，R 3选自氟、甲基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000159
在一些更为典型的实施方案中，R 3选自氟、
Figure PCTCN2021096942-appb-000160
在一些更为典型的实施方案中，R 3选自
Figure PCTCN2021096942-appb-000161
在一些实施方案中，前述式I化合物具有如下式I-1化合物所示的结构或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2021096942-appb-000162
其中，R 1、R 2、环A的定义如式I化合物中所定义的。
在一些实施方案中，环A选自苯基、吡啶基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000163
Figure PCTCN2021096942-appb-000164
其中所述基团任选地被一个或两个R 3取代，R 3的定义如式I化合物中定义的。
在一些实施方案中，环A选自苯基、吡啶基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000165
其中所述基团任选地被一个或两个R 3取代，R 3的定义如式I化合物中定义的。
在一些实施方案中，前述式I化合物具有如下式I-2化合物所示的结构或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2021096942-appb-000166
其中，R 1、R 2、环A的定义如式I化合物中所定义的。
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2021096942-appb-000167
在一些典型的实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2021096942-appb-000168
在一些实施方案中，前述式I化合物具有如式II所示的结构或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2021096942-appb-000169
其中X、R 1、R 2、R 3的定义与式I化合物中的定义一致；
n为0-4的整数；
在一些实施方案中，R a为氘、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基氧基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000170
Figure PCTCN2021096942-appb-000171
其中所述的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选地可以被一个或多个氘、甲氧基、羟基、卤素或氰基所取代，其中R 4、R 5、R 7、R 8、R 12与式I化合物中的定义一致。
在一些实施方案中，R a为氘、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000172
Figure PCTCN2021096942-appb-000173
其中所述的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选地可以被一个或多个氘、卤素或氰基所取代，其中R 4、R 5、R 7、R 8、R 12与式I化合物中的定义一致。
在一些实施方案中，R a为氘、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000174
其中所述的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选地可以被一个或多个氘、卤素或氰基所取代。
在一些实施方案中n为0、1或2。
进一步的在一些实施方案中n为0或1。
在一些更为典型的实施例中n为1。
在一些实施方案中，R a为氘、氯、氟、溴、氰基、羟基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000175
Figure PCTCN2021096942-appb-000176
或任选地被1个或多个卤素的甲基或甲氧基，其中R 4、R 5、R 7、R 8、R 12与式I化合物中的定义一致。
在一些实施方案中，R a为氘、氯、氟、溴、氰基、羟基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000177
或任选地被1个或多个卤素取代的甲基或甲氧基，其中R 4、R 5、R 7、R 8、R 12与式I化合物中的定义一致。
在一些实施方案中，R a为氘、氯、氟、氰基、羟基、或任选地被1个或多个卤素取代的甲基或甲氧基。
在一些实施方案中，R a为氘、氯、氟、溴、氰基、羟基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000178
或任选地被1个或多个氟取代的甲基或甲氧基，其中R 4、R 5、R 7、R 8、R 12与式I化合物中的定义一致。
在一些实施方案中，R a为氘、氯、氟、氰基、羟基或任选地被1个或多个氟取代的甲基或甲氧基。
在一些典型的实施方案中R a为氘、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000179
Figure PCTCN2021096942-appb-000180
在一些更为典型的实施方案中，R a为氘、氯、氟、溴、氰基、羟基、甲基、三氟甲基、甲氧基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000181
Figure PCTCN2021096942-appb-000182
在一些更为典型的实施方案中，R a为氯、氟、氰基、羟基、甲基、三氟甲基、甲氧基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000183
Figure PCTCN2021096942-appb-000184
在一些更为典型的实施方案中，R a为氯、氟、氰基、羟基、甲基、甲氧基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000185
Figure PCTCN2021096942-appb-000186
在一些更为典型的实施方案中R a为氟、氯、甲基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000187
Figure PCTCN2021096942-appb-000188
在一些更为典型的实施方案中，R a为氯、氟、氰基、甲基、甲氧基或
Figure PCTCN2021096942-appb-000189
在一些更为典型的实施方案中，R a为氘、氯、氟、氰基、羟基、甲基、三氟甲基、二氟甲基或甲氧基。
在一些更为典型的实施方案中，R a为氯、氟、氰基、羟基、甲基、三氟甲基或甲氧基。
在一些更为典型的实施方案中R a为氯、氟、氰基、羟基、甲氧基或甲基。
在一些更为典型的实施方案中R a为氯、氟、氰基、羟基、甲氧基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000190
或甲基。
在一些更为典型的实施方案中R a为
Figure PCTCN2021096942-appb-000191
或甲基。
在一些更为典型的实施方案中，R a为甲基。
在一些更为典型的实施方案中，R a为
Figure PCTCN2021096942-appb-000192
在一些实施方案中，R 3为
Figure PCTCN2021096942-appb-000193
Figure PCTCN2021096942-appb-000194
其中R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 9、R 10、R 12的定义如式I化合物中所定义的。
在一些实施方案中，R 3为
Figure PCTCN2021096942-appb-000195
其中R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、R 12的定义如式I化合物中所定义的。
在一些实施方案中，R 3为
Figure PCTCN2021096942-appb-000196
其中R 4、R 5、R 7、R 8、R 12的定义如式I化合物中所定义的。
在一些实施方案中，R 3为
Figure PCTCN2021096942-appb-000197
其任选地可以被一个或者多个氘取代。
在一些实施方案中R 3为
Figure PCTCN2021096942-appb-000198
其任选的可以被一个或者多个氘取代。
在一些实施方案中R 3为
Figure PCTCN2021096942-appb-000199
在一些实施方案中，R 3为
Figure PCTCN2021096942-appb-000200
在一些实施方案中，前述式II化合物具有如下式II-1化合物所示的结构或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2021096942-appb-000201
其中，R 1、R 2、R 3、R a、n的定义如式II所示化合物中所定义的。
在一些实施方案中，前述式II化合物具有如式III所示的结构或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2021096942-appb-000202
其中X、R 1、R 2、R 3、R a的定义与式II化合物中的定义一致。
在一些实施方案中，前述式II化合物具有如下式III-1所示的结构或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2021096942-appb-000203
其中R 1、R 2、R 3、R a的定义如式II所示化合物中所定义的一致。
在一些实施方案中，前述式I化合物具有如式IV所示的结构或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2021096942-appb-000204
其中X、R 1、R 2的定义与式I化合物中的定义一致；
n为0-4的整数；
环B选自苯基、5-6元杂芳基或任选地被
Figure PCTCN2021096942-appb-000205
取代的9-12元苯并杂环基；
R b为氘、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基氧基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000206
Figure PCTCN2021096942-appb-000207
其中所述的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选地可以被一个或多个甲氧基、羟基、氘、卤素或氰基所取代，其中R 4、R 5、R 7、R 8、R 12与式I化合物中的定义一致。
在一些实施方案中，R b为氘、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000208
Figure PCTCN2021096942-appb-000209
其中所述的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选地可以被一个或多个氘、卤素或氰基所取代，其中R 4、R 5、R 7、R 8、R 12与式I化合物中的定义一致。
在一些实施方案中，X、R 1、R 2的定义与式I化合物中的定义一致；
n为0-4的整数；
环B选自苯基、5-6元杂芳基或任选地被
Figure PCTCN2021096942-appb-000210
取代的9-12元苯并杂环基；
R b为氘、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000211
其中所述的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选地可以被一个或多个氘、卤素或氰基所取代。
在一些实施方案中n为0、1、2或3。
进一步的在一些实施方案中n为0、1或2。
再进一步的在一些实施方案中n为0或1。
在一些更为典型的实施方案中n为1。
在一些实施方案中，R b为氘、氯、氟、溴、氰基、羟基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000212
或任选地被1个或多个卤素取代的甲基或甲氧基，其中R 4、R 5、R 7、R 8、R 12与式I化合物中的定义一致。
在一些实施方案中，R b为氘、氯、氟、溴、氰基、羟基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000213
或任选地被1个或多个氟取代的甲基或甲氧基，其中R 4、R 5、R 7、R 8、R 12与式I化合物中的定义一致。
在一些更为典型的实施方案中，R b为氘、氯、氟、溴、氰基、羟基、甲基、三氟甲基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000214
Figure PCTCN2021096942-appb-000215
在一些更为典型的实施方案中，R b为氯、氟、氰基、羟基、甲基、三氟甲基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000216
Figure PCTCN2021096942-appb-000217
在一些更为典型的实施方案中，R b为氯、氟、氰基、羟基、甲基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000218
Figure PCTCN2021096942-appb-000219
在一些更为典型的实施方案中，R b为氯、氟、氰基、甲基、甲氧基或
Figure PCTCN2021096942-appb-000220
在一些实施方案中，R b为氘、氯、氟、氰基或任选的被1或多个卤素取代的甲基或甲氧基。
在一些典型的实施方案中，R b为氘、氯、氟、氰基或任选的被1个或多个氟取代的甲基或甲氧基。
在一些典型的实施方案中R b为氘、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000221
Figure PCTCN2021096942-appb-000222
在一些更为典型的实施方案中R b为氟、氯、甲基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000223
Figure PCTCN2021096942-appb-000224
在一些更为典型的实施方案中R b为氟、氯、甲基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000225
Figure PCTCN2021096942-appb-000226
在一些更为典型的实施方案中，R b为氘、氯、氟、氰基、甲基、三氟甲基、二氟甲基或甲氧基。
在一些更为典型的实施方案中，R b为氯、氟、氰基、甲基或甲氧基。
在一些更为典型的实施方案中R b为氯、氟、氰基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000227
或甲基。
在一些更为典型的实施方案中R b为氯、氟、氰基或甲基。
在一些更为典型的实施方案中，R b为甲基。
在一些更为典型的实施方案中，R b为
Figure PCTCN2021096942-appb-000228
在一些实施方案中，环B为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并五元杂环或苯并六元杂环基。
在一些实施方案中，环B为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000229
Figure PCTCN2021096942-appb-000230
在一些典型的实施方案中，环B为苯基、呋喃基、噻唑基、吡啶基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000231
在一些典型的实施方案中，环B为苯基、吡啶基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000232
在一些典型的实施方案中，环B为苯基、吡啶基或
Figure PCTCN2021096942-appb-000233
在一些典型的实施方案中，环B为苯基、吡啶基或
Figure PCTCN2021096942-appb-000234
在一些更为典型的实施方案中，环B为苯基或吡啶基。
在一些更为典型的实施方案中，环B为苯基。
在一些实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000235
与
Figure PCTCN2021096942-appb-000236
在B环的位置相邻。
在一些典型的实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021096942-appb-000237
Figure PCTCN2021096942-appb-000238
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021096942-appb-000239
Figure PCTCN2021096942-appb-000240
在一些典型的实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021096942-appb-000241
Figure PCTCN2021096942-appb-000242
在一些典型的实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021096942-appb-000243
Figure PCTCN2021096942-appb-000244
在一些典型的实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021096942-appb-000245
Figure PCTCN2021096942-appb-000246
在一些实施方案中，R 1选自
Figure PCTCN2021096942-appb-000247
Figure PCTCN2021096942-appb-000248
在一些典型的实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021096942-appb-000249
Figure PCTCN2021096942-appb-000250
在一些更为典型的实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021096942-appb-000251
在一些更为典型的实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021096942-appb-000252
在一些实施方案中，前述式IV化合物具有如式IV-1所示的结构或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2021096942-appb-000253
其中，R 1、R 2、R b、n与环B的定义与式IV一致。
在一些实施方案中，前述式IV化合物具有如式V所示的结构或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2021096942-appb-000254
其中X、R 1、R 2、R b、n的定义与式IV化合物中的定义一致。
在一些实施方案中，前述式IV化合物具有如式VI所示的结构或其药学上可接受的盐：
Figure PCTCN2021096942-appb-000255
其中X、R 1、R 2、R b的定义与式IV化合物中的定义一致。
在一些典型的实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021096942-appb-000256
Figure PCTCN2021096942-appb-000257
在一些实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021096942-appb-000258
Figure PCTCN2021096942-appb-000259
在一些典型的实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021096942-appb-000260
Figure PCTCN2021096942-appb-000261
在一些典型的实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021096942-appb-000262
Figure PCTCN2021096942-appb-000263
在一些典型的实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021096942-appb-000264
Figure PCTCN2021096942-appb-000265
在一些典型的实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021096942-appb-000266
Figure PCTCN2021096942-appb-000267
在一些更为典型的实施方案中，R 1为
Figure PCTCN2021096942-appb-000268
在一些更为典型的实施方案中R b为氟、氯、甲基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000269
Figure PCTCN2021096942-appb-000270
在一些更为典型的实施方案中，R b为氘、氯、氟、溴、氰基、羟基、甲基、三氟甲基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000271
Figure PCTCN2021096942-appb-000272
在一些更为典型的实施方案中，R b为氯、氟、氰基、羟基、甲基、三氟甲基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000273
Figure PCTCN2021096942-appb-000274
在一些更为典型的实施方案中，R b为氯、氟、氰基、羟基、甲基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000275
Figure PCTCN2021096942-appb-000276
在一些更为典型的实施方案中，R b为氯、氟、氰基、甲基、甲氧基、
Figure PCTCN2021096942-appb-000277
在一些更为典型的实施方案中，R b为氯、氟、氰基、甲基、甲氧基或
Figure PCTCN2021096942-appb-000278
在一些更为典型的实施方案中，R b为甲基。
在一些更为典型的实施方案中，R b为
Figure PCTCN2021096942-appb-000279
在一些特定的实施方案中，本发明提供了以下化合物，或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2021096942-appb-000280
Figure PCTCN2021096942-appb-000281
Figure PCTCN2021096942-appb-000282
Figure PCTCN2021096942-appb-000283
Figure PCTCN2021096942-appb-000284
Figure PCTCN2021096942-appb-000285
Figure PCTCN2021096942-appb-000286
Figure PCTCN2021096942-appb-000287
Figure PCTCN2021096942-appb-000288
进一步的，在一些特定的实施方案中，化合物
Figure PCTCN2021096942-appb-000289
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为1.96min，具体色谱拆分条件如下：
色谱柱：Chiralpak IA，2x25cm，填料粒径5um；
流动相A:正己烷(10mM氨-甲醇)，流动相B:乙醇；
流速：18ml/min；
梯度：16min内50％B等梯度；
检测波长：220/254nm双波长检测；
柱温：25℃。
进一步，在一些特定的实施方案中，化合物
Figure PCTCN2021096942-appb-000290
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为3.58min，具体色谱拆分条件如下：
色谱柱：Chiralpak IA，2x25cm，填料粒径5um；
流动相A:正己烷(10mM氨-甲醇)，流动相B:乙醇；
流速：18ml/min；
梯度：16min内50％B等梯度；
检测波长：220/254nm双波长检测；
柱温：25℃。
进一步的，在一些特定的实施方案中，化合物
Figure PCTCN2021096942-appb-000291
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为8.10min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IF，2 x 25厘米，填料粒径5μm；
流动相A:正己烷(0.1％二乙醇胺)，流动相B:乙醇；
流速：20ml/min；
梯度：21分钟内20％B等梯度；
检测波长：220/254nm双波长检测；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，化合物
Figure PCTCN2021096942-appb-000292
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为1.67min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IG，2cmx25cm，填料粒径5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(10mM氨-甲醇)，流动相B:乙醇；
流速：20ml/min；
梯度：10min内20％B等梯度；
检测波长：220/254nm双波长检测；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，化合物
Figure PCTCN2021096942-appb-000293
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分， 手性HPLC保留时间为9.8min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IC，2cmx25cm，填料粒径5μm；
流动相A:正己烷(10mM氨-甲醇)，流动相B:乙醇；
流速：20ml/min；
梯度：12min内50％B等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，化合物
Figure PCTCN2021096942-appb-000294
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为13.5min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IC，2cmx25cm，填料粒径5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(10mM氨-甲醇)，流动相B:甲醇；
流速：20ml/min；
梯度：27min内10％B等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，化合物
Figure PCTCN2021096942-appb-000295
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为10.8min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IF，2cmx25cm，填料粒径5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(10mM氨-甲醇)，流动相B:乙醇；
流速：15ml/min；
梯度：24min内30％B等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000296
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为6.5min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IG，2cmx25cm，填料粒径5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(10nM胺-甲醇溶液)，流动相B:乙醇；
流速：20ml/min；
梯度：11min内30％B等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000297
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为12.4min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IE，2cmx25cm，填料粒径5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：18ml/min；
梯度：17min内20％B等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000298
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为12.1min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IG，2x25cm，填料5μm；
流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：20ml/min；
梯度：18min内50％B等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000299
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为16.0min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IF，2cmx25cm，填料粒径5μm；
流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：20ml/min；
梯度：23min内30％B等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000300
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为18.4min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IG，3cmx25cm，填料粒径5μm；
流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：20ml/min；
梯度：21min内50％B等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000301
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为16.4min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IG，2cmx25cm，填料粒径5μm；
流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：20ml/min；
梯度：21min内30％B等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000302
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为12.7min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IA，2cmx25cm，填料粒径5μm；
流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：20ml/min；
梯度：16min内50％B等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000303
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为13.7min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IF，5cmx25cm，填料粒径5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：15ml/min；
梯度：15min内25％B等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000304
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为13.7min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IA，2cmx25cm，填料粒径5μm；
流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：20ml/min；
梯度：20min内30％B等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000305
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为17.9min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IA，5cmx25cm，填料粒径5μm；
流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：20ml/min；
梯度：29min内20％B等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000306
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为3.65min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IF，2cmx25cm，填料粒径5μm；
流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：15ml/min；
梯度：20min内30％B等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000307
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为23.7min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IE，3cmx25cm，填料粒径5μm；
流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：15ml/min；
梯度：32min内50％B等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000308
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为1.85min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IA，2cmx25cm，填料粒径5μm；
流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：15ml/min；
梯度：14min内50％B等梯度；
检测波长：254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000309
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为15.7min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IG，3cmx25cm，填料粒径5μm；
流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：20ml/min；
梯度：20min内20％B等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000310
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为13.5min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IG，2cmx25cm，填料粒径5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：20ml/min；
梯度：21min内10％B等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000311
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为11.4min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK ID，2cmx25cm，填料粒径5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：20ml/min；
梯度：24min内10％B等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000312
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为11.7min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IF，2cmx25cm，填料粒径5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：15ml/min；
梯度：18min内30％B等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000313
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为11.7min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IF，2cmx25cm，填料粒径5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：15ml/min；
梯度：18min内30％B等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000314
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为8.6min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK ID，2x25cm，填料粒径5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：20ml/min；
梯度：13min内25％B，等梯度；
检测波长220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000315
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为10.8min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK ID，2x25cm，填料粒径5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：20ml/min；
梯度：13min内25％B，等梯度；
检测波长220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000316
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为13.4min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IF，5x25cm，填料5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：1
5ml/min；
梯度：在17.5分钟内20％B，等梯度；
检测波长：220/254nm,柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000317
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为16.2min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IF，5x25cm，填料5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：1
5ml/min；
梯度：在17.5分钟内20％B，等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000318
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为13.4min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IF，5x25cm，填料5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：15ml/min；
梯度：在17.5分钟内20％B，等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000319
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为16.2min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IF，5x25cm，填料5um；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：15ml/min；
梯度：在17.5分钟内20％B，等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000320
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为5.9min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IE，2x25cm，填料5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：19ml/min；
梯度：在11分钟内35％B，等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000321
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为9.0min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IE，2x25cm，填料5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：19ml/min；
梯度：在11分钟内35％B，等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000322
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为9.1min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IE，2x25cm，填料5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：19ml/min；
梯度：在12分钟内35％B，等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000323
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为10.6min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IE，2x25cm，填料5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：19ml/min；
梯度：在12分钟内35％B，等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000324
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为7.9min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IE，2x25cm，填料5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：20ml/min；
梯度：在12分钟内25％B，等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000325
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为10.0min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IE，2x25cm，填料5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：20ml/min；
梯度：在12分钟内25％B，等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000326
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为13.2min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IE，2x25cm，填料5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：15ml/min；
梯度：在20分钟内30％B，等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000327
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为17.9min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IE，2x25cm，填料5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：15ml/min；
梯度：在20分钟内30％B，等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000328
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为6.7min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IE，2x25cm，填料5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：20ml/min；
梯度：在20分钟内30％B，等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000329
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为8.45min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IE，2x25cm，填料5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：20ml/min；
梯度：在20分钟内30％B，等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000330
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为13.2min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IF，2x25cm，填料5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：15ml/min；
梯度：在20分钟内30％B，等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000331
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为17.9min，具体色谱条件如下：
色谱柱：CHIRALPAK IF，2x25cm，填料5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：15ml/min；
梯度：在20分钟内30％B，等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000332
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为7.5min，具体色谱条件如下：
色谱CHIRALPAK IG，2x25cm，填料5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：20ml/min；
梯度：在9分钟内25％B，等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000333
的异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性 HPLC保留时间为11.2min，具体色谱条件如下：
色谱CHIRALPAK IG，2x25cm，填料5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：20ml/min；
梯度：在9分钟内25％B，等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000334
异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为6.7min，具体色谱条件如下：
色谱CHIRALPAK IG，2x25cm，填料5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：19ml/min；
梯度：在9分钟内30％B，等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
在一些特定的实施方案中，
Figure PCTCN2021096942-appb-000335
异构体，用手性液相色谱进行手性拆分，手性HPLC保留时间为7.8min，具体色谱条件如下：
色谱CHIRALPAK IG，2x25cm，填料5μm；
流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；
流速：19ml/min；
梯度：在9分钟内30％B，等梯度；
检测波长：220/254nm；
柱温：25℃。
另一方面，本发明还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式I、I-1、I-2、II、II-1、III、III-1、IV、IV-1、V、或VI化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，本发明还提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式I、I-1、I-2、II、II-1、III、III-1、IV、IV-1、V、或VI化合物或其药学上可接受的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体。
本发明所述的药物组合物可以通过任何适用的途径或方法给药，例如通过口服或肠胃外(例如，静脉内)给药。式I、I-1、I-2、II、II-1、III、III-1、IV、IV-1、V、或VI化合物的治疗有效量为从约0.001mg到50mg/Kg体重/天，优选从0.01mg到50mg/Kg体重/天。
对于口服途径给药，本发明的药物组合物通常以片剂、胶囊剂或溶液的形式提供。片剂可以包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。所述载体包括但不限于稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂或防腐剂。胶囊剂包括硬胶囊剂和软胶囊剂。
对于胃肠道外途径给药，本发明的药物组合物可以通过静脉内注射、肌内注射或皮下注射给药。其通常以无菌水溶液或混悬液或冻干粉末提供，并调节合适的pH和等渗性。
另一方面，本发明还提供了式I、I-1、I-2、II、II-1、III、III-1、IV、IV-1、V、或VI化合物在制备用于预防和/或治疗AXL蛋白激酶介导的疾病或疾病状态的药物中的用途。
另一方面，本发明还提供了用于预防和/或治疗AXL蛋白激酶介导的疾病或疾病状态的方法，其包括向有需要的个体给予本发明的式I、I-1、I-2、II、II-1、III、III-1、IV、IV-1、V、或VI化合物或本发明的药物组合物。
另一方面，本发明还提供了用于预防和/或治疗AXL蛋白激酶介导的疾病或疾病状态的本发明的式I、I-1、I-2、II、II-1、III、III-1、IV、IV-1、V、或VI化合物或本发明的药物组合物。
所述AXL蛋白激酶介导的疾病或疾病状态的实例包括但不限于自身免疫性疾病。
另一方面，本发明提供一种制备式I、I-1、I-2、II、II-1、III、III-1、IV、IV-1、V、或VI化合物的方法，包括但不限于以下合成方案：
合成方案1：
Figure PCTCN2021096942-appb-000336
其中R 1、R 2、X以及环A的定义与通式中式I的定义相同。
式H-1-1化合物与H-1-2在溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃)、碱(例如氢化钠或六甲基二硅基胺基锂)的条件下制备式H-1-3化合物，式H-1-3和式H-1-4在溶剂(例如正丁醇)中、酸(例如三氟醋酸或对甲苯磺酸)的条件下制备式I化合物。
另一方面，本发明提供一种制备式I-1、II-1、III-1或IV-1化合物的方法，包括但不限于以下合成方案：
合成方案2：
Figure PCTCN2021096942-appb-000337
其中R 2以及环A的定义与通式中式I-1的定义相同，R 1的定义与通式I的定义相同。
式H-2-1化合物与H-2-2在溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃)、碱(例如氢化钠或六甲基二硅基胺基锂)的条件下制备式H-2-3化合物，式H-2-3和式H-2-4在溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)、酸(例如盐酸)反应制备式H-2-5化合物，式H-2-5在溶剂(例如二氯甲烷)，还原剂(例如氰基硼氢化钠) 与R 1H或其酸加成盐(例如盐酸盐，R 1H酸加成盐的具体实例如2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐)反应，得式H-2-6的化合物；任选地，通过手性拆分制备得到光学纯的目标产物。
进一步的，本发明提供以下化合物作为合成式I化合物的中间体：
Figure PCTCN2021096942-appb-000338
进一步的，本发明提供以下化合物作为合成式I化合物的中间体：
Figure PCTCN2021096942-appb-000339
Figure PCTCN2021096942-appb-000340
相关定义
除非有特定说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义：
本发明“化合物”可以是不对称的，例如，具有一个或多个手性中心。除非另有说明，本发明的“化合物”指的是任意一种立体异构体或两种或两种以上的立体异构体的混合物。立体异构体包括但不限于对映异构体和非对映异构体。本发明的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或两种或两种以上的立体异构体的混合物的形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从两种或两种以上的立体异构体的混合物中进行拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本发明化合物还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。例如：
Figure PCTCN2021096942-appb-000341
在一定条件下可以转变成
Figure PCTCN2021096942-appb-000342
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可能发生或可能不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。
本文中的数字范围，是指给定范围中的各个整数。例如，“C 1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
术语“元”是指组成环的骨架原子的数目。例如，“5-7元”是指组成环的骨架原子的数目为5个、6个或7个。因此，举例而言，吡啶为六元环，而噻吩为五元环。
术语“取代”是指特定原子或基团上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子或基团的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为
Figure PCTCN2021096942-appb-000343
意味着两个氢原子被取代。除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R 3)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被一个或多个R 3所取代，则则在每种情况下的R 3都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
术语“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括直链的或支链的饱和烃基，所述烃基具有所示出的碳原子数。如术语“C 1-6烷基”包括C 1烷基、C 2烷基、C 3烷基、C 4烷基、C 5烷基、C 6烷基，实例包括，但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基、3-己基等。其可以是二价的，例如亚甲基、亚乙基。
术语“烷氧基”指具有烷基-O-结构的基团，烷基为包括直链的或支链的饱和一价烃基。如“C1-C3烷氧基”包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基。
术语“C 2-6烯基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳双键的由2至6个碳原子组成的碳氢基团，碳-碳双键可以位于该基团的任何位置上。实例包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等。
术语“C 2-6炔基”用于表示直链或支链的包含至少一个碳-碳三键的由2至6个碳原子组成的碳氢基团， 碳-碳三键可以位于该基团的任何位置上。实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等。
术语“杂环烷基”是指具有环碳原子和1至2个环杂原子的饱和单环体系，其中杂原子独立地选自氮、硫或氧原子。在含有一或多个氮原子的杂环烷基团中，连接点可为碳或氮原子，只要原子原子价容许。实例包括但不限于，
Figure PCTCN2021096942-appb-000344
术语“饱和碳环”指饱和的环烷烃。
术语“5-12元饱和杂环”是指具有环碳原子和1、2或3个环杂原子或杂原子团的5-12元饱和非芳香体系，其中杂原子或杂原子团独立地选自氮、硫、氧、亚砜、砜、
Figure PCTCN2021096942-appb-000345
在含有一或多个氮原子的杂环基团中，连接点可为碳或氮原子，只要原子价容许。杂环可为单环或多环体系，例如二环，其中两个或两个以上的环以并环、桥环或螺环形式存在，其中至少一个环含有1、2或3个环杂原子或杂原子团。实例包括，但不限于
Figure PCTCN2021096942-appb-000346
Figure PCTCN2021096942-appb-000347
术语“5-8元饱和杂环”是指具有环碳原子和1、2或3个环杂原子或杂原子团的5-8元饱和非芳香体系，其它定义与5-12元饱和杂环一致。
术语“5-7元饱和杂环”是指具有环碳原子和1、2或3个环杂原子或杂原子团的5-7元饱和非芳香体系，其它定义与5-12元饱和杂环一致。
术语“5-7元杂芳基”指包含至少一个独立地选自氮、氧和硫杂原子的5-，6-或7-元环的一价芳基。实例包括，但不限于，吡啶基、嘧啶基、噻吩基、咪唑基。
术语“5-6元杂芳基”指包含至少一个独立地选自氮、氧和硫杂原子的5-，6-元环的一价芳基。实例包括，但不限于，吡啶基、嘧啶基、噻吩基、咪唑基。
术语“9-12元苯并杂环基”指具有9-12个环原子的二环系统，其中一个环为苯环，另一个为饱和、部分不饱和或不饱和的含有1-2个选自氮、氧、硫杂原子的5-6元杂环基，二者共享一对相邻环原子。实例包括，但不限于
Figure PCTCN2021096942-appb-000348
术语“环烷基”指单环饱和烃体系，无杂原子，无双键。术语“3-10元环烷基”的实例包括，但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
术语
Figure PCTCN2021096942-appb-000349
中的
Figure PCTCN2021096942-appb-000350
是指化学键连接处。当双环中出现
Figure PCTCN2021096942-appb-000351
且连接位置不确定的情况下，表示连接位点仅限于
Figure PCTCN2021096942-appb-000352
所在的单环上的任意原子，只要原子价容许。例如，
Figure PCTCN2021096942-appb-000353
表示连接位点仅位于双环中的苯环上的任意碳原子，且需满足原子价键的要求。
术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
取代基R 3、R a、R b可以与环上的任意原子相键合，只要原子价容许。取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。本领域技术人员可以理解，对于包含一个或多个R 3取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
术语“氘取代”是指化合物或基团中的一个或多个C-H键被C-D键取代，氘取代可以是一取代、二取代、多取代或全取代。所述“氘代”方法采用本领域的常规方法，例如，可使用商品化氘代原料，或按照现有技术中公开的方法在化合物中引入氘。
术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。
术语“药学上可接受的载体”是指对机体无明显刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些载体。包括但不限于国家食品药品监督管理局许可的可于人或动物的任何稀释剂、崩解剂、粘合剂、助流剂、润湿剂。
术语“药学上可接受盐”是指保留了特定化合物的游离酸和碱的生物学效力而没有生物学不良作用的盐。例如酸(包括有机酸和无机酸)加成盐或碱(包括有机碱和无机碱)加成盐。
如无特殊说明，本发明的简称具有如下含义：
M：mol/L
mM：mmol/L
nM：nmol/L
1H NMR：核磁共振氢谱
MS(ESI+)：质谱
DMSO-d 6:氘代二甲基亚砜
CDCl 3:氘代氯仿
DTT：二硫苏糖醇
SEB：Supplemented Enzymatic Buffer(补充酶缓冲液)
IMDM(Iscove's Modified Dulbecco's Medium):Iscove(人名)改良的Dulbecco(人名)培养基。
室温：25℃。
具体实施方式
下面更具体地描述本发明的化合物的制备方法，但这些具体的制备方法不对本发明的范围构成任何限制。此外，反应条件如反应物、溶剂、碱、所用化合物的量、反应温度、反应时间等不限于下面的实例。
本发明的化合物还可以任选地将在本说明书中描述的或本领域已知的各种合成方法组合起来而方便制得，这样的组合可由本领域的技术人员容易地进行。
第一部分 制备
制备例1 7-氨基-2-甲基异吲哚啉-1-酮
Figure PCTCN2021096942-appb-000354
a)2-甲基-7-硝基异吲哚-1-酮的制备
将7-硝基异吲哚-1-酮(450mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入碳酸钾(690mg)和碘甲烷(430mg)室温搅拌过夜后，反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取后，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)标题化合物(300mg)。MS(ESI+):193.02(M+H).
b)7-氨基-2-甲基异吲哚啉-1-酮的制备
将2-甲基-7-硝基异吲哚-1-酮(300mg)溶于甲醇(30mL)中，加入钯炭(30mg)及水合肼(438mg)后室温搅拌6h后，反应液用硅藻土过滤后，浓缩至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得标题化合物 (245mg)。MS(ESI+):162.98(M+H).
制备例2 N-(2-氨基苯基)甲磺酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000355
向反应瓶中加入邻苯二胺(500mg)，三乙胺(1403mg)，无水二氯甲烷10mL，待全部溶解后于0℃下滴加甲磺酰氯(1095mg)的二氯甲烷溶液，滴加完毕后渐升至室温反应12h。反应完毕后以甲醇1ml淬灭反应液，再以1M的盐酸调节体系pH至8后浓缩至干，得粗产物。该粗产物，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得标题化合物505mg。
MS(ESI+):187.1(M+H).
制备例3 3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-7-胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000356
a)7-硝基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓的合成
将7-硝基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[D]氮杂卓(1920mg)、四氢吡喃-4-酮(1100mg)、醋酸(1110mg)溶于30ml甲醇中搅拌1h，分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(3180mg)反应过夜，反应完过滤，滤液浓缩至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得标题化合物1380mg。MS(ESI+):277.2(M+H).
b)3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-7-胺的合成
将7-硝基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓(1380mg)溶于50ml甲醇中，氮气保护下加入10％钯碳(150mg)，滴加80％的水合肼(2ml)，反应放出气体，反应3h后过滤，母液减压浓缩至干，得标题化合物1200mg。MS(ESI+):247.2(M+H).
制备例4 2-氨基-5-氰基-N-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000357
将2-氨基-5-氰基-N-甲基苯甲酸(500mg)、甲胺溶液(6.2mmol，3.1ml)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(2.36g)及N,N-二异丙基乙胺(1.2g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，室温搅拌4h后，反应液加入80mL乙酸乙酯稀释后饱和氯化钠水溶液50ml×3洗涤，取有机层浓缩至干，得标题化合物(550mg)。MS(ESI+):176.1(M+H).
制备例5 2-氨基-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000358
0℃条件下，向2-氨基-5-(三氟甲基)苯甲酸(100mg)和甲胺(31mg),N,N-二甲基甲酰胺(5ml),N,N-二异丙基乙胺(194mg),2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(285mg),加料完毕以后移至室温反应2.0h。反应完毕，加水20ml，分液，乙酸乙酯萃取有机层，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)后得标题化合物76mg。MS(ESI+):219.1(M+H).
制备例6 2-氨基-5-氯-N-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000359
依次向反应瓶中加入2-氨基-5-氯-苯甲酸(250mg)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(665mg)和N,N-二异丙基乙胺(377mg)，10mL无水N,N-二甲基甲酰胺溶解，室温下活化10min后缓慢滴加甲胺的四氢呋喃溶液(1.75mmol,0.9mL)加毕室温下反应1h。反应完毕，向反应液中加入100mL乙酸乙酯，以饱和氯化钠溶液洗涤三次，合并有机相，减压浓缩至干，得标题化合物粗品495mg。MS(ESI+):185.1(M+H).
制备例7 N-(2-氨基苯基)环丙烷磺酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000360
向反应瓶中加入邻苯二胺(500mg)，三乙胺(1403mg)，无水二氯甲烷10mL溶解后于0℃下滴加环丙磺酰氯(715mg)，滴加完毕后渐升至室温反应12h。反应完毕以甲醇1ml淬灭反应液，再以1M的盐酸调节体系pH至8后浓缩至干，得粗产物。该粗产物，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得标题化合物(1.094g)。MS(ESI+):213.1(M+H).
制备例8 4-氨基-2-甲氧基-N-甲基烟酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000361
将4-氨基-2-甲氧基烟酰胺(1680mg)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(4180mg)及N,N-二异丙基乙胺(2580mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入2M甲胺溶液(5mL)后室温搅拌1h。反应结束后，反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯萃取15ml×3，取有机层，浓缩至干，柱层析得标题化合物(900mg)。MS(ESI+):182.1(M+H).
制备例9 4-氨基-6-甲氧基-N-甲基烟酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000362
将4-氨基-6-甲氧基烟酰胺(1680mg)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(4180mg)及N,N-二异丙基乙胺(2580mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入2M甲胺溶液(5mL,10mmol)后室温搅拌1h。反应结束后，反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯萃取15ml×3，取有机层，浓缩至干，柱层析得黄色油状物(560mg)。MS(ESI+):182.1(M+H).
制备例10 6-氨基-N-甲基喹喔啉-5-羧酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000363
a)N,N-二(叔丁氧羰基)-5-溴喹喔啉-6-胺(2)的制备
将6-氨基-5-溴喹喔啉(1.0g)、4-二甲氨基吡啶(0.05g)、碳酸二叔丁酯(2.24g)及溶于四氢呋喃(25mL)中，40℃搅拌4h后，反应液倒入50mL水中稀释，而后用乙酸乙酯50ml×3萃取，取有机层浓缩至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝40:1)得标题化合物(1.5g)。MS(ESI+):424.1(M+H).
b)6-((叔丁氧羰基)氨基)喹喔啉-5-羧酸叔丁酯的制备
将N,N-二(叔丁氧羰基)-5-溴喹喔啉-6-胺(500mg)溶于四氢呋喃(20mL)中，温度降低至-78℃后，氮气保护下加入正丁基锂(0.74mL)，30min后反应结束。反应液加入5mL饱和氯化铵溶液淬灭，取四氢呋喃层，浓缩至干得标题化合物(320mg)。MS(ESI+):346.2(M+H).
c)6-氨基喹喔啉-5-羧酸的制备
将6-((叔丁氧羰基)氨基)氨基喹喔啉-5-羧酸叔丁酯(100mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(164mg)后，室温反应8h。反应结束后，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝40:1)得标题化合物(40mg).MS(ESI+):290.1(M+H).
d)6-氨基-N-甲基喹喔啉-5-羧酰胺的制备
将6-氨基喹喔啉-5-羧酸(40mg)、2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(161mg)及N,N-二异丙基乙胺(54mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入2M甲胺溶液(0.21mL,0.42mmol)后室温搅拌1h。反应结束后，反应液倒入30mL水中，乙酸乙酯萃取15ml×3，取有机层，浓缩至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得标题化合物(28mg)。MS(ESI+):203.1(M+H).
制备例11 (2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000364
将化合物4-氟-2-碘苯胺(2.0g)、二甲基氧化膦(0.79g)、磷酸钾(2.14g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.153g)及4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.097g)溶于DMF(15mL)中，氮气保护下加热至100℃反应16h后，反应液冷却，过滤，滤液旋干后加入1M盐酸溶液(30mL)调节pH至1～2，抽滤去除不溶物，滤液用二氯甲烷(30mL×2)洗涤，取水相，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，然后用二氯甲烷萃取(50mL×3)，旋干二氯甲烷得粗品，30mL乙酸乙酯和石油醚混合溶剂(5：1)打浆得标题产物(1.1g)。MS(ESI+):188.08(M+H).
制备例12 (2-氨基-5-氯苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000365
向反应瓶中依次加入向4-氯-2-碘苯胺(1g)，二甲基氧化膦(368mg)，磷酸钾(996mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(366mg)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(232mg)，N,N-二甲基甲酰胺/水(3：1，10ml)，氮气置换5次，油浴100℃反应3h。反应完毕，减压旋蒸除去溶剂，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1),得标题产物685mg。MS(ESI+):204.1(M+H).
制备例13 (2-氨基-5-甲基苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000366
依次向反应瓶中加入2-碘-4-甲基苯胺(1g)，二甲基氧化磷(505mg)，醋酸钯(97mg)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(249mg)，磷酸钾(1.35g)，15mL N,N-二甲基甲酰胺和3mL水溶解，氮气保护升温至110℃反应3h。反应完毕后冷却至室温，过滤除去不溶性无机盐和催化剂，滤液减压浓缩后加入30mL水稀释，用1M的盐酸调节pH至2，过滤除去不溶物，滤液经二氯甲烷洗涤后分出水层，水层以1M的氢氧化钠溶液调节pH至9后以二氯甲烷萃取，分出有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩至干，得标题产物1.6g。MS(ESI+):184.07(M+H).
制备例14 (2-氨基-5-氰基苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000367
将化合物4-氰基-2-碘苯胺(0.98g)、二甲基氧化膦(0.376g)、磷酸钾(1.02g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.073g)及4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.046g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，氮气保护下加热至100℃反应16h后，反应液冷却，过滤，滤液浓缩至干，加入1M盐酸溶液(30mL)调节pH至1～2，抽滤去除不溶物，滤液用二氯甲烷(30mL×2)洗涤，取水相，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，然后用二氯甲烷萃取(50mL×3)，浓缩至干得标题化合物(0.7g)。MS(ESI+):195.08(M+H).
制备例15 (2-氨基-5-甲氧基苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000368
将化合物4-甲氧基-2-碘苯胺(1.0g)、二甲基氧化膦(0.376g)、磷酸钾(1.02g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.073g)及4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.046g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，氮气保护下加热至100℃反应16h后，反应液冷却，过滤，滤液浓缩至干，加入1M盐酸溶液(30mL)调节pH至1～2，抽滤去除不溶物，滤液用二氯甲烷(30mL×2)洗涤，取水相，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，然后用二氯甲烷萃取(50mL×3)，浓缩至干，得标题化合物(0.7g)。MS(ESI+):200.8(M+H).
制备例16 (2-氨基苯基)双(甲基-d 3)氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000369
a)双(甲基-d 3)氧化膦的制备
向三口反应瓶中加入镁屑(3.6g)，氮气置换三次，然后加入无水乙醚30ml,-10℃冷却搅拌。将氘代碘甲烷(20g)用30ml乙醚稀释后慢慢滴入反应瓶中，滴完回流反应3h。回流完毕后冷却到0℃，慢慢滴入 亚磷酸二乙酯(6.35g)的乙醚稀释液20ml，滴加完毕加饱和碳酸钾冷水溶液(19.2g，20ml)淬灭，滤除生成的固体，滤饼用乙醇洗涤2次，滤液在-0.8Mpa和50℃下浓缩。再次过滤除去固体，滤液为标题产物(12g)。
b)(2-氨基苯基)双(甲基-d 3)氧化膦的制备
在100ml三口瓶中加入2-碘苯胺(2.19g)，双(甲基-d 3)氧化膦(1.68g)，磷酸钾(3.17g)，醋酸钯(916mg)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(578mg)，N,N-二甲基甲酰胺15ml，水3ml，氮气置换3次以后110℃反应3h。反应完毕后减压旋干，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20：1)得标题产物1.3g。MS(ESI+):176.1(M+H).
制备例17 (2-氨基-5-氟苯基)双(甲基-d 3)氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000370
在100ml三口瓶中加入4-氟-2-碘苯胺(1.18g)，双(甲基-d 3)氧化膦(1.68g)，磷酸钾(2.12g)，醋酸钯(92mg)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(58mg)，N,N-二甲基甲酰胺15ml，水3ml，氮气置换3次后，110℃反应3h。反应完毕，过滤除去固体，滤液减压浓缩至干，残余物加2M盐酸15ml析出黄色固体，抽滤除去不溶物。水相用15ml二氯甲烷洗涤2次后，水相加饱和碳酸钾溶液调pH至10，再用二氯甲烷15ml萃取两次，有机相浓缩至干得标题化合物(1g)。MS(ESI+):193.1(M+H).
制备例18 (4-氨基-1,3-亚苯基)双(二甲基氧化膦)
Figure PCTCN2021096942-appb-000371
在100ml三口瓶中加入2,4-二碘苯胺(2g)，双甲基氧化膦(1.6g)，磷酸钾(2.12g)，醋酸钯(92mg)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(58mg)，N,N-二甲基甲酰胺15ml，氮气置换3次后，110℃反应5h。反应完毕，过滤除去固体，滤液减压浓缩至干，残余物加2M盐酸3ml析出黄色固体，抽滤除去不溶物。水相用15ml二氯甲烷洗涤2次后，水相加饱和碳酸钾溶液调pH至7。水相浓缩至干，通过柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20：1v/v)得标题化合物(1.4g)。MS(ESI+):246.1(M+H).
制备例19 (2-氨基-5-二氟甲氧基苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000372
将化合物4-二氟甲氧基-2-碘苯胺(1.0g)、二甲基氧化膦(0.366g)、磷酸钾(1.00g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.073g)及4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.046g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，氮气保护下加热至100℃反应16h后，反应液冷却，过滤，滤液浓缩至干，加入1M盐酸溶液(30mL)调节pH至1～2，抽滤去除不溶物，滤液用二氯甲烷(30mL×2)洗涤，取水相，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，然后用二氯甲烷萃取(50mL×3)，浓缩至干，得标题化合物(0.7g)。MS(ESI+):235.2(M+H).
制备例20 (2-氨基-5-(1H-四唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000373
1)2-碘-4-(1H-四唑-1-基)苯胺
将化合物4-(1H-四唑-1-基)苯胺(0.97g)溶于冰醋酸(30ml)，0℃下搅拌冷却，分批加入N-碘代丁二酰亚胺(1.57g)，反应15min。然后向反应液中加入水(100ml)，乙酸乙酯(150ml)，加入碳酸钾固体调节pH至9，分液后有机相再用水(100ml)洗涤。有机相浓缩至干得到标题产物1.8g。
2)(2-氨基-5-(1H-四唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦
将化合物2-碘-4-(1H-四唑-1-基)苯胺(1.68g)、二甲基氧化膦(0.685g)、磷酸钾(2.48g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.267g)及4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.338g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，氮气保护下加热至100℃反应8h。反应液冷却，过滤，滤液浓缩至干，加入2M盐酸溶液(30mL)调节pH至2～3，抽滤去除不溶物。滤液加入碳酸钾调节pH至9，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。有机相浓缩至干，得标题化合物(0.3g)。MS(ESI+):238.2(M+H).
制备例21 3-(四氢呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure PCTCN2021096942-appb-000374
-7-胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000375
1)7-硝基-3-(四氢呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure PCTCN2021096942-appb-000376
向100ml反应瓶中加入二氯甲烷(40ml)，室温搅拌下依次加入7-硝基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂环(1.9g)、3-酮基四氢呋喃(0.86g)、醋酸(1.1g)，搅拌1小时。然后分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(4.2g)，室温搅拌过夜。反应完后加氢氧化钠溶液(100ml，1M)淬灭。然后分液，二氯甲烷相减压浓缩至干，所得残余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1v/v)得标题产物2.5g。
2)3-(四氢呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure PCTCN2021096942-appb-000377
-7-胺
向100ml反应瓶中加入甲醇(40ml)，氮气置换3次，室温搅拌下依次加入水合肼(10ml，80％w/w)、钯碳(0.25g，10％w/w)，搅拌1小时。然后过滤，母液减压浓缩至干，所得残余物经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝20：1v/v)得标题产物1.5g。MS(ESI+):233.2(M+H).
制备例22 (2-氨基-5-三氟甲氧基苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000378
将化合物4-三氟甲氧基-2-碘苯胺(1.0g)、二甲基氧化膦(0.366g)、磷酸钾(1.00g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.073g)及4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.046g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，氮气保护下加热至100℃反应16h后，反应液冷却，过滤，滤液浓缩至干，加入1M盐酸溶液(30mL)调节pH至1～2，抽滤去除不溶物，滤液用二氯甲烷(30mL×2)洗涤，取水相，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8～9，然后用二氯甲烷萃取(50mL×3)，浓缩至干，得标题化合物(0.7g)。MS(ESI+):254.1(M+H).
制备例23 (2-氨基-5-环丙基苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000379
1)2-碘-4-环丙基苯胺
将化合物4-环丙基苯胺(1.0g)溶于冰醋酸(30ml)，0℃下搅拌冷却，分批加入N-碘代丁二酰亚胺(1.57g)，反应15min。然后向反应液中加入水(100ml)，乙酸乙酯(150ml)，加入碳酸钾固体调节pH至9，分液后有机相再用水(100ml)洗涤。有机相浓缩至干得到标题产物1.2g。
2)(2-氨基-5-环丙基苯基)二甲基氧化膦
将化合物2-碘-4-环丙基苯胺(1.2g)、二甲基氧化膦(0.685g)、磷酸钾(2.48g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.267g)及4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.338g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，氮气保护下加热至100℃反应8h。反应液冷却，过滤，滤液浓缩至干，加入2M盐酸溶液(30mL)调节pH至2～3，抽滤去除不溶物。滤液加入碳酸钾调节pH至9，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。有机相浓缩至干，得标题化合物(0.3g)。MS(ESI+):210.1(M+H).
制备例24 (2-氨基-5-异丙氧基苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000380
1)2-碘-4-异丙氧基苯胺
将化合物4-异丙氧基苯胺(1.0g)溶于冰醋酸(30ml)，0℃下搅拌冷却，分批加入N-碘代丁二酰亚胺(1.57g)，反应15min。然后向反应液中加入水(100ml)，乙酸乙酯(150ml)，加入碳酸钾固体调节pH至9，分液后有机相再用水(100ml)洗涤。有机相浓缩至干得到标题产物1.2g。
2)(2-氨基-5-异丙氧基苯基)二甲基氧化膦
将化合物2-碘-4-异丙氧基苯胺(1.2g)、二甲基氧化膦(0.685g)、磷酸钾(2.48g)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0.267g)及4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.338g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，氮气保护下加热至100℃反应8h。反应液冷却，过滤，滤液浓缩至干，加入2M盐酸溶液(30mL)调节pH至2～3，抽滤去除不溶物。滤液加入碳酸钾调节pH至9，然后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。有机相浓缩至干，得标题化合物(0.3g)。MS(ESI+):226.1(M+H).
制备例25 (2-氨基-4-甲氧基-5-氟苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000381
将化合物2-溴-4-氟-5-甲氧基苯胺(2g)、二甲基氧化膦(0.85g)、磷酸钾(2.48g)、醋酸钯(0.10g)及4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.266g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中，氮气保护下加热至120℃反应48h。反应液浓缩至干，残渣通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝40:1v/v)，得标题化合物(0.5g)。MS(ESI+):218.1(M+H).
制备例26 (2-氨基-5-氟-6-氯苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000382
将化合物2-碘-3-氯4-氟苯胺(1.5g)、二甲基氧化膦(0.24g)、磷酸钾(0.65g)、醋酸钯(0.06g)及4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.09g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中，氮气保护下加热至120℃反应2h。反应液浓缩至干，残渣通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1v/v)，得标题化合物(0.35g)。MS(ESI+):222.1(M+H).
制备例27 (2-氨基-5-氟-6-氯苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000383
a)N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙酰胺
在室温下氮气气氛下向二氯甲烷(100mL)中加4-氟-3-甲氧基苯胺(5g)、三乙胺(3.94g)，然后搅拌下逐滴添加2,2-二甲基丙酰氯(4.27g)，将所得混合物在搅拌1h。室温下加水(100mL)使反应猝灭，并用二氯甲烷(3x100mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩。残渣经硅胶柱层析纯化，用石油醚：乙酸乙酯＝(1：1v/v)洗脱得到标题产物(7.7g)。MS(ESI+):226.1(M+H).
b)N-(4-氟-2-碘-3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙酰胺
向四氢呋喃(20mL)中加入N-(4-氟-3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙酰胺(1g)，于0℃于氮气气氛下逐滴添加正丁基锂(0.71g)，所得混合物在0℃氮气气氛下搅拌2小时。在-78℃下，向上述混合物中逐滴添加碘(1.41g，溶于于10mL四氢呋喃中)，滴加30min。将所得混合物在-78℃下再搅拌2小时。通过在0℃下添加饱和氯化铵水溶液(10mL)使反应猝灭。所得混合物用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩。残留物通过硅胶柱层析纯化，用石油醚：乙酸乙酯＝(1：1v/v)洗脱，得到标题产物(1.3g)。MS(ESI+):218.1(M+H).
c)N-[2-(二甲基磷酰基)-4-氟-3-甲氧基苯基]-2,2-二甲基丙酰胺
将化合物N-(4-氟-2-碘-3-甲氧基苯基)-2,2-二甲基丙酰胺(0.55g)、二甲基氧化膦(0.15g)、磷酸钾(1.0g)、醋酸钯(0.04g)及4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(0.18g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，氮气保护下加热至120℃反应2h。反应液浓缩至干，残渣通过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1v/v)，得标题化合物(0.31g)。MS(ESI+):302.1(M+H).
d)(2-氨基-5-氟-6-甲氧基苯基)二甲基氧化膦
将N-[2-(二甲基磷酰基)-4-氟-3-甲氧基苯基]-2,2-二甲基丙酰胺(290mg)加入盐酸(6M，6mL)中，在100℃氮气气氛下搅拌过夜。用饱和碳酸钠水溶液将混合物中和至pH＝8。水层用二氯甲烷(3x5mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液得到标题产物(170mg)。MS(ESI+):218.1(M+H).
实施例1 (S)-2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000384
a)2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺的制备
依次向反应瓶中加入10ml无水N,N-二甲基甲酰胺,2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺(200mg)，2,4,5-三氯嘧啶(183mg)，0℃下加入氢化钠(120mg，60％)，0℃反应3h。反应完毕加水20ml淬灭，反应液用20ml乙酸乙酯萃取，有机相浓缩至干，粗品柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得标题化合物(223mg)。
b)(S)-2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺的制备
依次向反应瓶中加入正丁醇(10ml)，2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺(223mg)，三氟醋酸0.25ml，(S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-胺(115mg),110℃反应5h。反应完毕浓缩至干，残余物加乙酸乙酯20ml，然后用1M氢氧化钠水溶液(10ml)洗涤3次，有机相浓缩至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得标题化合物(180mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.43(s,1H),8.54(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),8.12(s,1H),7.87(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.56(m,J＝8.7,7.4,1.6Hz,1H),7.31(d,J＝6.5Hz,2H),7.24(d,J＝8.2Hz,1H),7.13(s,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,1H),3.36–3.15(m,5H),2.87(m,1H),2.75(m,9H),2.38(m,2H),2.09–1.92(m,4H),1.57(m,2H).MS(ESI+):541.2(M+H).
实施例2 (S)-3-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000385
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成3-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺即可。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.59(s,1H),8.10(s,1H),8.02(ddd,J＝5.5,3.5,2.3Hz,1H),7.93–7.88(m,1H),7.56–7.49(m,2H),7.31(s,1H),7.24(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.19(s,1H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),3.36–3.11(m,5H),2.85(m,1H),2.73(m,9H),2.35(m,2H),2.08–1.92(m,4H),1.55(m,2H).MS(ESI+):541.2(M+H).
实施例3 (S)-4-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000386
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成4-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺即可。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.11(s,1H),7.87–7.79(m,2H),7.73(d,J＝8.6Hz,2H),7.47(d,J＝2.2Hz,1H),7.41(d,J＝12.3Hz,2H),7.13(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),3.48–3.14(m,5H),2.85(m,1H),2.71(m,9H),2.44(m,2H),2.04(m,4H),1.56(m,2H).MS(ESI+):541.2(M+H).
实施例4 (S)-5-氯-N 2-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)-N 4-(2-(吡咯烷-1-基 磺基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000387
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N，N-二甲基苯磺酰胺替换成1-(2-氨基苯基砜)吡咯烷即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.43(s,1H),9.32(s,1H),8.52(s,1H),8.27(s,1H),7.88(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.75–7.61(m,1H),7.36(dd,J＝12.0,4.7Hz,2H),7.28(d,J＝7.9Hz,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),3.14(t,J＝6.7Hz,5H),2.89(s,6H),2.73–2.59(m,2H),2.05(s,2H),1.79(s,4H),1.73–1.57(m,4H),1.45(s,2H).MS(ESI+):567.2(M+H).
实施例5 (S)-5-氯-N 2-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)-N 4-(3-(吡咯烷-1-基磺基)苯基)嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000388
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N，N-二甲基苯磺酰胺替换成3-(1-吡咯基磺酰)苯胺即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.27(s,1H),9.19(s,1H),8.24(t,J＝8.3Hz,1H),8.19(s,1H),7.89(d,J＝1.7Hz,1H),7.55(ddd,J＝11.0,7.8,4.7Hz,2H),7.38(d,J＝1.8Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝8.2Hz,1H),3.17(t,J＝6.7Hz,5H),3.04–2.76(m,6H),2.65–2.54(m,2H),2.06(s,2H),1.80(s,4H),1.69–1.58(m,4H),1.42(s,2H).MS(ESI+):567.2(M+H).
实施例6 (S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮
Figure PCTCN2021096942-appb-000389
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成(2-氨基苯基)(吡咯烷-1-基)甲酮即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.67(s,1H),9.27(s,1H),8.32(d,J＝8.2Hz,1H),8.17(s,1H),7.56(d,J＝7.6Hz,1H),7.45(dd,J＝8.2,4.7Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),7.19(t,J＝7.5Hz,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),3.50–3.41(m,5H),2.84(s,6H),2.59(d,J＝10.1Hz,2H),2.03(s,2H),1.81(m,8H),1.45(s,2H). MS(ESI+):531.3(M+H).
实施例7 (S)-3-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N,N-二甲基呋喃-2-甲酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000390
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成3-氨基-N,N-二甲基呋喃-2-羧酰胺即可。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.67(s,1H)，δ8.04(s,1H),7.55(d,J＝2.0Hz,1H),7.49–7.32(m,3H),7.23(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),3.46–3.11(m,10H),2.95–2.68(m,5H),2.40(m,2H),2.03(m,4H),1.60(m,2H).MS(ESI+):495.2(M+H).
实施例8 (S)-5-氯-4-(2-异丙氧基基)苯胺基-2-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)嘧啶
Figure PCTCN2021096942-appb-000391
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成2-(1-甲基乙氧基)苯胺即可。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.47(d,J＝8.1Hz,1H),8.05(d,J＝3.6Hz,2H),7.42(s,1H),7.30(s,1H),7.16(s,1H),7.04(dd,J＝17.9,8.1Hz,2H),6.93(dd,J＝15.4,7.8Hz,2H),4.70–4.54(m,1H),3.54–3.00(m,5H),2.96–2.68(m,4H),2.38(m,2H),2.03(m,4H),1.55(m,2H),1.41(m,6H).MS(ESI+):492.2(M+H).
实施例9 (S)-4-(苯并[d][1,3]二氧-4-基)-5-氯-2-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000392
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成4-氨基-1,3-苯并二恶茂即可。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.04(s,1H),7.51(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(d,J＝2.4Hz,1H),7.29(s,1H),7.25–7.19(m,1H),7.00(d,J＝7.8Hz,2H),6.83(t,J＝8.1Hz,1H),6.71(d,J＝7.7Hz,1H),5.99–5.93(m,2H),3.56–3.05(m,5H),2.85(m,1H),2.71(m,3H),2.37(m,2H),2.03(m,4H),1.60–1.47(m,2H). MS(ESI+):478.2(M+H).
实施例10 (S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000393
a)(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦
依次向反应瓶中加入无水N,N-二甲基甲酰胺10ml,(2-氨基苯基)二甲基氧膦(169mg)，2，4，5-三氯嘧啶(183mg)，0℃下加入氢化钠(120mg，60％)，0℃反应3h。反应完毕加水20ml淬灭，反应液用乙酸乙酯20ml萃取，有机相浓缩至干，粗品柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)得标题化合物(200mg)。
b)(S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦
依次向反应瓶中加入正丁醇10ml，(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧膦(158mg)，一水合对甲苯磺酸(190mg)，(S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-胺(115mg),110℃反应5h。反应完毕浓缩至干，残余物加乙酸乙酯20ml，然后用1M氢氧化钠水溶液(10ml)洗涤3次，有机相浓缩至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得标题化合物(115mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.88(s,1H),8.62–8.54(m,1H),8.08(s,1H),7.51–7.43(m,1H),7.37(d,J＝2.3Hz,1H),7.31(m,2H),7.22(s,1H),7.15(m,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),3.45–3.19(m,5H),2.91–2.68(m,4H),2.37(m,2H),2.02(m,4H),1.84(m,6H),1.56(m,2H).MS(ESI+):510.2(M+H).
实施例11 (S)-2-(3-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙腈
Figure PCTCN2021096942-appb-000394
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成3-氨基苯乙腈即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.17(s,1H),8.91(s,1H),8.28(s,1H),8.16(d,J＝17.6Hz,1H),7.68(t,J＝10.8Hz,1H),7.60(s,1H),7.37(t,J＝7.9Hz,1H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝7.8Hz,1H),6.98–6.88(m,1H),4.03(m,2H),2.84(s,1H),2.66(s,4H),2.39(m,4H),1.91(s,2H),1.72(s,4H),1.46(s,2H).MS(ESI+):473.2(M+H).
实施例12 (S)-2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000395
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成2-氨基-N-甲基苯甲酰胺即可。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.02(s,1H),8.74–8.48(m,1H),8.08(s,1H),7.51(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),7.43(ddd,J＝8.7,7.3,1.5Hz,1H),7.36(d,J＝2.3Hz,1H),7.26–7.22(m,1H),7.14–6.93(m,3H),6.55(m,1H),3.11(m,4H),3.02(m,3H),2.85(m,2H),2.77–2.66(m,3H),2.30(m,2H),1.95(m,4H),1.51(m,2H).MS(ESI+):491.2(M+H).
实施例13 (S)-2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000396
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成2-氨基-苯甲酰胺即可。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ11.18(s,1H),8.67(dd,J＝8.4,1.1Hz,1H),8.08(s,1H),7.60(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.47(ddd,J＝8.7,7.3,1.6Hz,1H),7.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.28(d,J＝2.4Hz,1H),7.18–7.08(m,2H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),3.48–3.12(m,5H),2.93–2.65(m,5H),2.38-2.02(m,7H),1.56(m,2H).MS(ESI+):477.2(M+H).
实施例14 (S)-2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯磺酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000397
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成2-氨基-N-甲基苯磺酰胺即可。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.06(s,1H),7.53(d,J＝2.3Hz,1H),7.49(dd,J＝8.2,1.6Hz,1H),7.24–7.11(m,3H),7.03(s,1H),6.59(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),6.47(ddd,J＝8.2,7.1,1.1Hz,1H),5.02(s,1H),3.57(s,3H),3.35–3.04(m,5H),2.95(m,2H),2.77(m,2H),2.37(m,2H),2.01–1.93(m,4H),1.62(m,2H).MS(ESI+):527.2(M+H).
实施例15 (S)-2-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙-2-醇
Figure PCTCN2021096942-appb-000398
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成2-(2-氨基苯基)丙-2-醇即可。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.96(s,1H),8.25(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.31(m,4H),7.08(m,2H),7.00(d,J＝7.8Hz,1H),3.41–3.08(m,5H),2.96–2.63(m,5H),2.34(m,2H),1.99(m,4H),1.70(s,6H),1.58–1.44(m,2H).MS(ESI+):492.2(M+H).
实施例16 (S)-2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-氟苯甲酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000399
a)2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-5-氟-苯甲酰胺
将2,4,5-三氯嘧啶(1.33mmol),2-氨基-5-氟-苯甲酰胺(1.1mmol)及四氢呋喃(10mL)加入到100mL三口瓶中，搅拌并降温至-20℃，滴加六甲基二硅基胺基锂的四氢呋喃溶液(1.65mmol，1mol/L)，自然升至室温反应8h。反应完毕后加入饱和氯化铵溶液淬灭，加30mL乙酸乙酯及30mL水萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，得标题化合物(470mg)。MS(ESI+):300.9(M+H).
b)(S)-2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-氟苯甲酰胺
将2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-5-氟-苯甲酰胺(0.9mmol),(S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-胺(1.08mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(0.09mmol)，2-二环己膦基-2’-(N,N-二甲胺)-联苯(0.27mmol)，碳酸铯(1.8mmol)，2-甲基四氢呋喃(10mL)及水(5mL)加入到50mL三口瓶中。氮气保护。之后于76℃下反应24h。水相用30mL乙酸乙酯萃取，有机层减压浓缩至干，硅胶柱层析得标题化合物28mg。 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.59(s,1H),9.35(s,1H),8.76(s,1H),8.35(s,1H),8.25(s,1H),7.88(s,1H),7.69(dd,J＝9.7,3.0Hz,1H),7.43(d,J＝1.9Hz,1H),7.38-7.28(m,2H),7.04(d,J＝8.2Hz,1H),2.96–2.71(m,7H),2.68–2.55(m,2H),2.08(br,2H),1.78(br,4H),1.47(br,2H).MS(ESI+):495.2(M+H).
实施例17 (S)-5-氯-N 4-(2-(5-甲基恶唑-2-基)苯基)-N 2-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000400
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成2-(5-甲基-2-恶唑基)苯胺即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.50(s,1H),9.37(s,1H),8.95(d,J＝7.3Hz,1H),8.26(s,1H),7.99(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.48–7.39(m,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.25–7.15(m,2H),7.02(d,J＝8.1Hz,1H),2.96-2.80(m,2H),2.69-2.54(m,7H),2.43(s,3H),1.92(br,2H),1.71(br,4H),1.52(br,2H).MS(ESI+):515.2(M+H).
实施例18 (S)-N 4-(2-(1H-咪唑-2-基)苯基)-5-氯-N 2-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000401
a)N-(2-(1H-咪唑-2-基)苯基)-2,5-二氯嘧啶-4-胺的制备
向反应瓶中依次加入2-(1H-咪唑-2-基)苯胺(200mg)和2,4,5-三氯嘧啶(200mg),N,N-二异丙基乙胺(390mg)，油浴80℃反应5.0h。反应完毕，加水(50ml)，水层用乙酸乙酯萃取(5ml*3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)后得标题化合物(152mg)。
b)2,5-二氯-N-(2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)苯基)嘧啶-4-胺的制备
向反应瓶中依次加入N-(2-(1H-咪唑-2-基)苯基)-2,5-二氯嘧啶-4-胺(150mg)，二氢吡喃(84mg)，对甲苯磺酸(19mg)，乙酸乙酯(10ml)。50℃反应3.5h。反应完毕后，饱和食盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，粗品柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1),得标题化合物(120mg)。
c)5-氯-N 2-((S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)-N 4-(2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺的制备
向反应瓶中依次加入(2,5-二氯-N-(2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)苯基)嘧啶-4-胺)(120mg)，5((S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-胺)(185mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(48mg)，2-二环己膦基-2’-(N,N-二甲胺)-联苯(20mg)，碳酸铯(460mg)，N,N-二甲基甲酰胺(9ml)，氮气置换5次.微波130℃反应1h。反应完毕后，抽滤除去固体，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干，粗品柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1),得标题化合物(95mg)。
d)(S)-N 4-(2-(1H-咪唑-2-基)苯基)-5-氯-N 2-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)嘧啶-2,4-二胺的制备
向反应瓶中依次加入5-氯-N 2-((S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)-N 4-(2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-咪唑-2-基)苯基)嘧啶-2,4-二胺(95mg)，樟脑磺酸(187mg)，二氯甲烷/甲醇(5ml：5ml)室温搅拌过夜，反应完毕后加水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压干燥所得固体经硅胶柱层析纯化得标题化合物(15mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ12.17(s,1H),8.75–8.58(m,2H),8.07(s,1H),7.58(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.32–7.28(m,1H),7.25–7.14(m,3H),7.11(d,J＝7.7Hz,1H),7.01–6.94(m,2H), 3.06(s,4H),2.71(m,5H),2.23(m,4H),1.56–1.48(m,2H),1.45(s,2H).MS(ESI+):500.2(M+H).
实施例19 (S)-2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-氟-N-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000402
a)2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺的制备
将2,4,5-三氯嘧啶(1.2mmol),2-氨基-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺(1.0mmol)及四氢呋喃(10mL)加入到100mL三口瓶，-20℃下滴加六甲基二硅基胺基锂(2.5mmol)，滴完升至室温搅拌8h。当原料反应完全后，停止反应。加入饱和氯化铵溶液淬灭。30mL乙酸乙酯及30mL水加入到反应液中，搅拌，萃取。水层用30mL乙酸乙酯再次萃取。合并有机相，依次用水洗，饱和食盐水洗，以及无水硫酸钠干燥。过滤，滤液减压浓缩至干，得到标题化合物(250mg)。
b)(S)-2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-5-氟-N-甲基苯甲酰胺的制备
将2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)-5-氟-N-甲基-苯甲酰胺(0.38mmol),(S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-胺(0.38mmol),三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.04mmol)，2-二环己膦基-2’-(N,N-二甲胺)-联苯(0.12mmol)，碳酸铯(0.76mmol)，2-甲基四氢呋喃(10mL)及水(5mL)加入到50mL三口瓶中。氮气保护。之后于76度下反应24h。水相用30mL乙酸乙酯萃取，有机层浓缩至干，硅胶柱层析得标题化合物(53mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),9.31(s,1H),8.82(d,J＝4.6Hz,1H),8.75-8.66(m,1H),8.20(s,1H),7.62(dd,J＝9.6,3.0Hz,1H),7.41(d,J＝2.0Hz,1H),7.36–7.26(m,2H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),2.96-2.76(m,5H),2.70-2.53(m,7H),1.93(m,2H),1.72(br,4H),1.51(m,2H).MS(ESI+):509.1(M+H).
实施例20 (S)-4-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基烟酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000403
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成4-氨基-N-甲基烟酰胺即可。MS(ESI+):492.2(M+H).
实施例21 (S)-2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基烟酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000404
a)2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)烟酸乙酯的制备
在0℃下向溶有2-氨基烟酸乙酯(543.59mg)的N,N二甲基甲酰胺溶液(15mL)中加入氢化钠(130.83mg)。将反应混合物搅拌20分钟。在0℃加入2,3,5-三氯嘧啶(500mg)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时。将反应液倾入水(100mL)中，再加入乙酸乙酯(100mL)萃取。有机相加入饱和氯化钠溶液(100mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩至干。粗品经层析硅胶柱纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到标题化合物(0.2g)。
b)(S)-2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)烟酸乙酯的制备
在20℃下向溶有2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)烟酸乙酯(200mg)的二甲亚砜溶液(10mL)中加入(S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-胺(220.68mg)，对甲苯磺酸(219.97mg)。将反应混合物在150℃下微波搅拌1小时。将反应液倾入水(100mL)中，再加入二氯甲烷(100mL)萃取。有机相加入饱和氯化钠溶液(100mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干。产品经层析硅胶板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得标题化合物(0.2g)。
c)(S)-2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)烟酸的制备
在20℃下将(S)-2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)烟酸乙酯(200mg)溶于甲醇(10mL)中，加入氢氧化钠(78.89mg)和水(1mL)。将反应混合物在80℃下搅拌3小时。反应液浓缩至干，得标题化合物(0.15g)。
d)(S)-2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基烟酰胺的制备
在20℃下向溶有(S)-2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)烟酸(150mg)的N,N二甲基甲酰胺(5mL)中加入2M甲氨四氢呋喃溶液(0.18mL)，二异丙基乙胺(121.43mg)。将反应混合物搅拌2分钟。加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(142.89mg)将反应混合物在20℃下搅拌3小时。将反应液倾入水(100mL)中，再加入二氯甲烷(100mL)萃取。有机相加入饱和氯化钠溶液(100mL*3)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干。产品经层析硅胶板纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得标题化合物(20mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.37(s,1H),9.35(s,1H),9.02(s,1H),8.59(s,1H),8.27(s,1H),8.24(s,1H),7.89(s,1H),7.44(s,1H),7.24(s,1H),6.96-7.05(m,1H),3.17(d,J＝4.8Hz,1H),2.70-2.98(m,9H),1.97-2.16(m,2H),1.77(m,4H),1.41–1.56(m,2H),1.24(d,J＝6.0Hz,2H).MS(ESI+):492.2(M+H).
实施例22 (S)-5-氯-N 4-(2-(异丙基磺基)苯基)-N 2-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7] 环-2-基)嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000405
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成2-(异丙基磺酰基)苯胺即可。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.59(s,1H),8.62–8.54(m,1H),8.14(s,1H),7.92(d,J＝6.9Hz,1H),7.60(t,J＝7.4Hz,1H),7.28(d,J＝9.1Hz,3H),7.10–6.92(m,2H),3.24(dd,J＝13.4,6.6Hz,1H),3.07(m,4H),2.96–2.88(m,1H),2.89–2.67(m,4H),1.97(m,4H),1.56(m,4H),1.30(t,J＝11.9Hz,6H).MS(ESI+):540.2(M+H).
实施例23 (S)-5-氯-N 4-(2-(甲磺酰基)苯基)-N 2-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000406
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成2-(甲基磺酰基)苯胺即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.37(m,2H),8.49(d,J＝7.4Hz,1H),8.24(m,1H),7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.73(t,J＝7.8Hz,1H),7.48–7.35(m,2H),7.30(d,J＝7.9Hz,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),3.27(s,3H),3.10(m,4H),2.62(m,3H),2.50(m,2H),2.17(m,2H),1.85(m,4H),1.41(d,J＝8.1Hz,2H).MS(ESI+):512.2(M+H).
实施例24 (S)-2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-环丙基苯磺酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000407
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成2-氨基-N-环丙基苯磺酰胺即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.43(s,1H),9.28(s,1H),8.49(d,J＝8.3Hz,1H),8.27(s,2H),7.87(td,J＝8.3,1.6Hz,1H),7.65(ddd,J＝8.6,7.3,1.7Hz,1H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.40–7.26(m,2H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),3.10(s,4H),2.81(dd,J＝14.4,7.6Hz,1H),2.63(s,3H),2.14(tt,J＝6.8,3.5Hz,3H),1.86(d,J＝6.4Hz,4H),1.42(s,2H),0.54–0.26(m,5H).MS(ESI+):553.2(M+H).
实施例25 (S)-N 4-(2-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基)-5-氯-N 2-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000408
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成2-(1H-1,2,4-噻唑-5-基)苯胺即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.48(s,1H),9.34(s,1H),8.82(d,J＝8.5Hz,1H),8.69(s,1H),8.22(d,J＝3.2Hz,2H),8.15(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.46(d,J＝2.2Hz,1H),7.45–7.30(m,2H),7.21(t,J＝7.5Hz,1H),7.03(d,J＝8.1Hz,1H),2.84(s,7H),2.61(t,J＝12.6Hz,2H),2.05(s,2H),1.77(s,4H),1.49(s,2H).MS(ESI+):501.2(M+H).
实施例26 (S)-5-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-N-甲基噻唑-4-甲酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000409
a)5-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)噻唑-4-羧酸乙酯的制备
将5-胺基噻唑-4-羧酸乙酯(1.27mmol),2,4,5-三氯嘧啶(1.90mmol)及四氢呋喃(10mL)加入到100mL单口瓶。搅拌并降温(外温-20度)。接着将氢化钠(3.8mmol)分次加到反应液中。逐渐升至室温搅拌8h。当原料反应完全后，停止反应。加入饱和氯化铵溶液淬灭。30mL乙酸乙酯及30mL水加入到反应液中，搅拌，萃取。水层用30mL乙酸乙酯再次萃取。合并有机相，依次用水洗，饱和食盐水洗，以及无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩至干，得到标题化合物(236mg)。
b)(S)-5-((5-氯-2-((7-(吡咯烷基-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基]胺基)嘧啶-4-基)胺基)噻唑-4-羧酸乙酯的制备
将5-((2,5-二氯嘧啶-4-基)胺基)噻唑-4-羧酸乙酯(0.31mmol),(S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-胺(0.34mmol),正丁醇(4mL)及三氟乙酸(0.1mL)加入到10mL微波管中，氮气保护后于120度下微波反应2h。浓缩至干，得标题化合物(196mg)。
MS(ESI+):513.1(M+H).
c)(S)-5-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)噻唑-4-羧酸的制备
将(S)-5-((5-氯-2-((7-(吡咯烷基-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基]胺基)嘧啶-4-基)胺基)噻唑-4-羧酸乙酯(0.38mmol),甲醇(5mL)及四氢呋喃(5mL)加入到50mL三口瓶中，搅拌。之后滴加氢氧化锂溶液，搅拌，过夜。待反应结束后，脱溶至干。向浓残中加入3mL水，2N氯化氢调pH至2左右，冻干，得标题化合物，直接下一步。
d)(S)-5-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)-N-甲基噻唑-4-甲酰胺的制备
将(S)-5-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)噻唑-4-羧酸(0.16mmol),甲胺的四氢呋喃溶液(0.24mmol),三乙胺(0.32mmol)及N,N-二甲基甲酰胺(5mL)加入到50mL单口瓶中，室温搅拌。之后加入卡特缩合剂(0.32mmol)，反应1小时。当反应结束后，加入30mL水及30mL乙酸乙酯，搅拌，萃取，有机层浓缩至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)，得标题化合物(37mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.10(s,1H),9.44(s,1H),8.71(s,1H),8.57(d,J＝4.8Hz,1H),8.32(s,1H),7.47(s,1H),7.33(d,J＝7.3Hz,1H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),3.06-2.97(m,2H),2.89–2.60(m,10H),2.24(br,2H),1.87(s,4H),1.50(br,2H).MS(ESI+):498.1(M+H).
实施例27 (S)-3-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基异烟酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000410
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成3-氨基异烟酸甲酯即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.98(s,1H),9.47(s,1H),8.46(d,J＝5.0Hz,1H),8.25–8.38(m,2H),7.85(d,J＝4.8Hz,1H),7.40(s,1H),7.25-7.32(m,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),3.91(s,3H),2.81-2.93(m,2H),2.89-2.60(m,7H),1.81-1.96(m,2H),1.65-1.77(m,4H),1.44-1.59(m,2H).MS(ESI+):493.2(M+H).
实施例28 (S)-7-((5-氯-2-(((7-(吡咯烷基-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基]氨基))嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基异吲哚-1-酮
Figure PCTCN2021096942-appb-000411
a)7-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基异吲哚-1-酮的制备
将7-氨基-2-甲基异吲哚啉-1-酮(50mg)、2，4，5-三氯嘧啶(113mg)溶于四氢呋喃(5mL)中，温度降低至-20℃后加入氢化钠(37.2mg)，3h后反应结束。反应液倒入冰水中淬灭，然后用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯相浓缩至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝40:1)得标题化合物(65mg)。MS(ESI+):308.96(M+H).
b)(S)-7-((5-氯-2-(((7-(吡咯烷基-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基]氨基))嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基异吲哚-1-酮的制备
将7-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基异吲哚-1-酮(55mg)及(S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9- 四氢-5H-苯并[7]环-2-胺(41mg)溶于正丁醇(5mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)后，氮气保护下加热至120℃反应8h。反应结束后反应液加入2mL饱和碳酸氢钠溶液，取有机相浓缩至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得标题化合物(75mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.67(s,1H),9.41(s,1H),8.73(d,J＝8.3Hz,1H),8.25(s,1H),7.53–7.41(m,2H),7.34(d,J＝8.2Hz,1H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.05(d,J＝8.1Hz,1H),4.49(s,2H),3.09(s,3H),2.97–2.81(m,2H),2.69–2.56(m,7H),1.97(s,2H),1.80–1.66(m,4H),1.53(s,2H).MS(ESI+):503.3(M+H).
实施例29 (S)-7-((5-氯-2-(((7-(吡咯烷基-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环戊烯-2-基]氨基))嘧啶-4-基)氨基)异吲哚-1-酮
Figure PCTCN2021096942-appb-000412
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成7-氨基-异吲哚啉-1-酮即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.72(s,1H),9.44(s,1H),8.81(s,1H),8.74(d,J＝8.3Hz,1H),8.24(d,J＝8.5Hz,2H),7.49(d,J＝7.0Hz,1H),7.36(d,J＝7.7Hz,1H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),4.41(s,2H),2.93–2.75(m,7H),2.73–2.60(m,2H),2.07(s,2H),1.77(d,J＝6.0Hz,4H),1.50(s,2H).MS(ESI+):489.1(M+H).
实施例30 (S)-N-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4基)氨基)苯基)甲磺酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000413
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成N-(2-氨基苯基)甲磺酰胺即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.25(s,1H),8.63(s,1H),8.24(s,1H),8.16(s,1H),7.96(d,J＝6.9Hz,1H),7.46–7.34(m,3H),7.31–7.12(m,2H),6.91(d,J＝8.1Hz,1H),3.01–2.72(m,8H),2.59(d,J＝11.3Hz,4H),2.08(s,2H),1.80(s,4H),1.41(s,2H).MS(ESI+):527.2(M+H).
实施例31 2-((5-氯-2-((3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000414
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成2-氨基-N-甲基苯甲酰胺；
将步骤b)中的(S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-胺的替换成3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-7-胺，即得目标产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.58(s,1H),9.35(s,1H),8.74(dd,J＝12.7,7.1Hz,2H),8.16(d,J＝7.2Hz,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.52–7.41(m,2H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),3.89(d,J＝8.1Hz,4H),2.91–2.59(m,12H),1.63(d,J＝11.6Hz,2H),1.52(dt,J＝11.8,8.0Hz,2H).MS(ESI+):507.2(M+H).
实施例32 2-((5-氯-2-((3-环戊基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000415
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成2-氨基-N-甲基苯甲酰胺；
将步骤b)中的(S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-胺的替换成3-环戊基-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-胺，即得目标产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.60(s,1H),9.39(s,1H),8.75(dd,J＝11.5,6.7Hz,2H),8.24–8.19(m,1H),7.76(d,J＝7.9Hz,1H),7.48(d,J＝9.1Hz,2H),7.40(d,J＝8.0Hz,1H),7.15(t,J＝7.5Hz,1H),7.04(d,J＝8.0Hz,1H),3.18(s,1H),2.96–2.75(m,11H),1.88(s,2H),1.62(d,J＝26.3Hz,2H),1.51(s,4H).MS(ESI+):491.2(M+H).
实施例33 (S)-3-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基吡啶酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000416
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成3-氨基-N-甲基-2-吡啶甲酰胺即可。MS(ESI+):492.2(M+H).
实施例34 (S)-2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基]氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氰基-N-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000417
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成2-氨基-5-氰基-N-甲基苯甲酰胺即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.98(s,1H),9.47(s,1H),8.97(d,2H),8.28(d,J＝9.4Hz,1H),8.24(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.42(d,J＝2.2Hz,1H),7.30(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),2.90(m,1H),2.83(m,4H),2.63(d,J＝6.2Hz,3H),2.56(m,4H),1.93(s,2H),1.71(m,4H),1.52(s,2H).MS(ESI+):516.1(M+H).
实施例35 (S)-2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000418
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N，N-二甲基苯磺酰胺替换成2-氨基-N-甲基-5-(三氟甲基)苯甲酰胺即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.92(s,1H),9.48(s,1H),9.01(m,2H),8.30(s,1H),8.16(d,J＝7.6Hz,1H),7.74(d,J＝8.9Hz,1H),7.52(d,J＝1.5Hz,1H),7.34(d,J＝8.1Hz,1H),7.08(d,J＝8.2Hz,1H),3.10(s,3H),2.84(d,J＝4.4Hz,3H),2.78–2.57(m,4H),2.33(s,2H),2.18(s,2H),1.85(s,4H),1.46(s,2H).MS(ESI+):559.2(M+H).
实施例36 (S)-5-氯-2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000419
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成2-氨基-5-氯-N-甲基苯甲酰胺即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.51(s,1H),9.39(s,1H),8.89(d,J＝4.5Hz,1H),8.74(d,J＝8.7Hz,1H),8.22(d,J＝10.7Hz,1H),7.84(d,J＝2.5Hz,1H),7.56–7.43(m,2H),7.32(d,J＝7.9Hz,1H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),2.98(m,5H),2.81(d,J＝4.5Hz,5H),2.70–2.57(m,2H),2.12(s,2H),1.81(s,4H),1.47(s,2H).MS(ESI+):525.1(M+H).
实施例37 (S)-2-((5-氯-2-(((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基))嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000420
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成2-氨基-5-甲氧基-N- 甲基苯甲酰胺即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.13(s,1H),9.26(s,1H),8.75(d,J＝4.5Hz,1H),8.54(d,J＝8.7Hz,1H),8.15(s,1H),7.45(d,J＝1.8Hz,1H),7.33-7.27(m,2H),7.04(dd,J＝9.1,2.9Hz,1H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),3.83(s,3H),2.89–2.71(m,10H),2.62-2.52(m,2H),2.00(br,2H),1.75(br,4H),1.49(br,2H).MS(ESI+):521.2(M+H).
实施例38 (S)-2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000421
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成2-氨基-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺即可。MS(ESI+):535.1(M+H).
实施例39 2-((5-氯-2-((S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-(四氢呋喃-3-基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000422
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成2-氨基-N-(四氢-3-呋喃基)苯甲酰胺即可。MS(ESI+):547.2(M+H).
实施例40 (S)-5-氯-N 4-(2-(吗啉甲基)苯基)-N 2-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)嘧啶-2,4-二胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000423
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成2-(吗啉-4-甲基)苯胺即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.06(s,1H),9.28(s,1H),8.33–8.10(m,2H),7.49(s,1H),7.38–7.21(m,3H),7.08(t,J＝7.3Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),3.61(d,J＝9.2Hz,6H),3.10–2.75(m,6H),2.67(s,1H),2.59(t,J＝11.9Hz,2H),2.40(s,4H),2.09(s,2H),1.79(s,4H),1.44(s,2H).MS(ESI+):533.2(M+H).
实施例41 (S)-N-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)环丙烷磺酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000424
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成N-(2-氨基苯基)环丙烷磺酰胺即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.27(s,1H),8.56(s,1H),8.18(d,J＝13.3Hz,1H),7.98(d,J＝7.6Hz,1H),7.48–7.36(m,2H),7.31(t,J＝7.1Hz,1H),7.24(t,J＝6.9Hz,2H),6.92(d,1H),3.02(s,6H),2.78(m,1H),2.57(m,3H),2.09(m,2H),1.82(m,4H),1.40(m,2H),0.84(m,Hz,4H).MS(ESI+):553.2(M+H).
实施例42 (S)-4-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-甲酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000425
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成4-氨基-6-甲氧基-N-甲基烟酰胺即可，该产物是制备实施例44的脱甲基副产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ14.30(s,1H),11.98(s,1H),10.69(d,1H),9.53(s,1H),8.36(s,1H),8.14(d,1H),7.44(m,2H),7.29(d,1H),7.04(d,1H),2.92-2.83(m,5H),2.68-2.33(m,7H),1.86(m,2H),1.69(m,4H),1.54(m,2H).MS(ESI+):508.2(M+H).
实施例43 (S)-4-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-6-甲氧基-N-甲基烟酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000426
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成4-氨基-6-甲氧基-N-甲基烟酰胺即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.63(s,1H),8.36(s,1H),8.30(d,2H),7.36(m,2H),7.13(d,1H),6.98(d,1H),6.26(s,1H),4.00(s,3H),3.07(s,3H),2.90(m,4H),2.74(m,2H),2.50(s,2H),1.87(m,3H),1.69(m,4H),1.54(m,2H).MS(ESI+):522.3(M+H).
实施例44 (S)-4-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲氧基-N-甲基烟酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000427
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成4-氨基-2-甲氧基-N-甲基烟酰胺即可
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.21(s,1H),9.48(s,1H),8.65(d,1H),8.53(m,1H),8.32(s,1H),8.12(d,1H),7.44(m,1H),7.33(d,1H),7.04(d,1H),3.96(s,3H),3.98-2.83(m,6H),2.40-2.61(m,5H),1.85(m,3H),1.69(m,4H),1.54(m,2H).MS(ESI+):522.3(M+H).
实施例45 (S)-2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-羟基-N-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000428
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成2-氨基-5-羟基-N-甲基苯甲酰胺即可。
1HNMR(400MHz,DMSOd 6)δ10.85(s,1H),9.57(s,1H),9.22(s,1H),8.63(d,J＝4.6Hz,1H),8.38(d,J＝8.8Hz,1H),8.12(s,1H),7.45(s,1H),7.32(d,J＝7.3Hz,1H),7.10(d,J＝2.7Hz,1H),6.02-6.91(m,2H),3.00–2.70(m,7H),2.65-2.56(m,2H),2.14–1.94(m,2H),1.78(s,4H),1.58-1.43(m,2H),1.23(s,3H).MS(ESI+):507.3(M+H).
实施例46 2-((5-氯-2-((3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟-N-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000429
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成2-氨基-5-氟-N-甲基苯甲酰胺；
将步骤b)中的(S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-胺的替换成3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-7-胺，即得目标产物。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.31(s,1H),9.32(s,1H),8.82(s,1H),8.65(s,1H),8.19(s,1H),7.63(d,1H),.39(d,1H),7.30(d,2H),7.00(d,1H),3.87(m,2H),3.87(m,2H),2.81-2.78(m,5H),2.70(m,3H),2.65(m,4H),1.63-1.56(m,2H),1.54-1.45(m,2H).MS(ESI+):525.2(M+H).
实施例47 (S)-(6-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化物
Figure PCTCN2021096942-appb-000430
a)5-碘喹喔啉-6-胺的制备
将喹喔啉-6-胺(2900mg)溶于50ml二氯甲烷和80ml饱和碳酸氢钠的混合液中，0℃下滴加氯化碘(3900mg)，反应1小时后分液，有机相减压旋蒸，所得粗品经硅胶柱层析纯化标题化合物(3g)。
b)(6-氨基喹喔啉-5-基)二甲基氧膦的制备
在100ml三口瓶中加入5-碘喹喔啉-6-胺(2710mg)，二甲基氧化膦(780mg)，磷酸钾(3180mg)，醋酸钯(112mg)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(518mg)，N,N-二甲基甲酰胺30ml，水6ml，氮气置换3次以后120℃反应24h。反应完毕后加二氯甲烷200ml，水100ml，分液，所得有机相过滤、减压浓缩至干，反相柱层析(乙腈/水)纯化得标题化合物(1.3g)。
c)6-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧膦的制备
将(6-氨基喹喔啉-5-基)二甲基氧膦(183mg)及2,4,5-三氯嘧啶(221mg)溶于THF(5mL)中，温度降低至-20℃后加入氢化钠(80mg,60％)，30min后移至室温继续反应5h。反应液加入5mL饱和氯化铵溶液淬灭，加乙酸乙酯10ml萃取，有机相浓缩至干，用硅胶柱层析得标题化合物(120mg)。
d)(S)-(6-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基膦氧化物的制备
将6-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)喹喔啉-5-基)二甲基氧膦(25mg)及(S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-胺(16.5mg)溶于正丁醇(3mL)中，加入三氟醋酸(0.3mL)后，120℃反应4h。反应液加入2M氢氧化钠溶液(2mL)中和，分液，水相乙酸乙酯萃取后合并有机相，浓缩至干柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得标题化合物(35mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.78(d,J＝3.0Hz,1H),9.17(dd,J＝9.6,4.1Hz,1H),8.83–8.65(m,2H),8.17(d,J＝2.6Hz,1H),8.09(d,J＝9.5Hz,1H),7.36–7.28(m,2H),7.07(d,J＝8.2Hz,2H),3.09(m,4H),2.89(m,1H),2.82–2.60(m,4H),2.33(m,2H),2.20–2.03(m,6H),1.96(m,4H),1.55(m,2H).MS(ESI+):562.2(M+H).
实施例48 (S)-6-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基喹喔啉-5-羧酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000431
a)6-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基喹喔啉-5-羧酰胺的制备
将6-氨基-N-甲基喹喔啉-5-羧酰胺(25mg)及2,4,5-三氯嘧啶(68mg)溶于四氢呋喃(5mL)中， 温度降低至-20℃后加入氢化钠(15mg)，30min后移至室温继续反应5h。反应液加入5mL饱和氯化铵溶液淬灭，取四氢呋喃层，水相乙酸乙酯萃取后合并有机相，浓缩至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得标题化合物(27mg)。MS:1/2[M+H] +:175.1.
b)(S)-6-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基喹喔啉-5-羧酰胺的制备
将6-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-N-甲基喹喔啉-5-羧酰胺(25mg)及(S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-胺(16.5mg)溶于正丁醇(3mL)中，加入三氟醋酸(0.3mL)后，120℃反应4h。反应液加入2M氢氧化钠溶液(2mL)中和，分液，水相乙酸乙酯萃取后合并有机相，浓缩至干，柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得标题化合物(1.5mg)。MS(ESI+):543.3(M+H).
实施例49 7-((5-氯-2-((3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基异吲哚-1-酮
Figure PCTCN2021096942-appb-000432
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成7-氨基-2-甲基异吲哚啉-1-酮；
将步骤b)中的(S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-胺的替换成3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂卓-7-胺，即得目标产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.67(s,1H),9.45(s,1H),8.25(s,1H),7.48(d,J＝8.3Hz,2H),7.36(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.14–7.07(m,1H),7.06(s,1H),4.49(s,2H),3.90(dd,J＝11.0,4.1Hz,2H),3.28(td,J＝11.7,2.0Hz,3H),3.09(s,3H),2.89–2.74(m,8H),1.75–1.60(m,2H),1.54(qd,J＝11.9,4.4Hz,2H).MS(ESI+):519.2(M+H).
实施例50 (2-((5-氯-2-((S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)(亚氨基)(甲基)-λ 6-磺胺酮
Figure PCTCN2021096942-appb-000433
a)2-胺基苯甲硫的制备
0℃条件下，向2-硝基苯甲硫醚(169mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中滴加三氯化钛(5ml),滴完后移至室温反应4.0h。反应完毕，加氢氧化钠(2M)调节pH到9，乙酸乙酯萃取有机层，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，得标题化合物(125mg)。MS(ESI+):140.1(M+H).
b)2,5-二氯-N-(2-(甲硫基)苯基)嘧啶-4-胺的制备
0℃条件下，向2-氨基苯甲硫醚(120mg)的N,N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入氢化钠(72mg),搅拌10min再加2，4，5-三氯嘧啶(329mg)，而后移至室温反应3.0h。反应完毕，1ml氯化铵淬灭，分液，乙酸乙酯萃取有机层，合并有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1)后得标题化合物(65mg)。MS(ESI+):286.2(M+H).
c)叔丁基(2,5-二氯嘧啶-4-基)(2-(甲硫基)苯基)氨基甲酸酯的制备
向2,5-二氯-N-(2-(甲硫基)苯基)嘧啶-4-胺(65mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(99mg),4-二甲氨基吡啶(14mg)，室温反应2h。反应完毕，减压旋蒸除去溶剂，柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20：1)，得标题化合物(72mg)。MS(ESI+):386.1(M+H).
d)叔丁基(2,5-二氯嘧啶-4-基)(2-(S-甲基磺酰亚胺基)苯基)氨基甲酸酯的制备
向叔丁基(2,5-二氯嘧啶-4-基)(2-(甲硫基)苯基)氨基甲酸酯(72mg)的乙醇(3ml)溶液中加入醋酸铵(57mg),二乙酸碘苯(122mg)，室温反应2h。反应完毕，减压旋蒸除去溶剂，粗品柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1),得标题化合物(55mg)。MS(ESI+):417.1(M+H).
e)叔丁基(2,5-二氯嘧啶-4-基)(2-(S-甲基-N-(2,2,2-三氟乙酰基)磺酰亚胺)苯基)氨基甲酸酯的制备
向叔丁基(2,5-二氯嘧啶-4-基)(2-(S-甲基磺酰亚胺基)苯基)氨基甲酸酯(55mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三氟乙酸(55mg),4-二甲氨基吡啶(2mg)，三乙胺(33mg)，室温反应3.0h，反应完毕，减压旋蒸除去溶剂，粗品柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1),得标题化合物(42mg)。MS(ESI+):513.1(M+H).
f)N-((2-((5-氯-2-((S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)(甲基)(氧基)-λ 6-磺胺基)-2,2,2-三氟乙酰胺的制备
向叔丁基(2,5-二氯嘧啶-4-基)(2-(S-甲基-N-(2,2,2-三氟乙酰基)磺酰亚胺)苯基)氨基甲酸酯(42mg)的正丁醇(3ml)溶液中加入(S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-胺(28mg)，三氟乙酸(0.1ml)，微波120℃反应2.0h，反应完毕，减压旋蒸除去溶剂，得标题化合物(25mg)。MS(ESI+):607.1(M+H).
g)(2-((5-氯-2-((S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)(亚氨基)(甲基)-λ 6-磺胺酮的制备
向反应瓶中依次加入N-((2-((5-氯-2-((S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)胺基)嘧啶-4-基)胺基)苯基)(甲基)(氧基)-λ 6-磺胺基)-2,2,2-三氟乙酰胺(25mg)，乙醇(3ml)，碳酸钾(41mg)，室温反应3h。反应完毕后，减压旋蒸除去溶剂，硅胶柱层析纯化，得标题化合物(6mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.82(s,1H),9.39(s,1H),8.66(d,J＝8.3Hz,1H),8.26(s,1H),7.93(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.71–7.58(m,1H),7.46–7.26(m,3H),7.00(d,J＝8.2Hz,1H),5.15(s,1H),3.12(s,4H),2.85(s,3H),2.67(m,3H),2.33(m,2H),2.04–1.88(m,2H),1.72(m,4H),1.58–1.43(m,2H).MS(ESI+):511.3(M+H).
实施例51 (S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷基-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基]氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000434
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.84(s,1H),9.28(s,1H),8.50(s,1H),8.17(s,1H),7.53(ddd,J＝13.9,8.8,3.1Hz,1H),7.41–7.29(m,2H),7.26(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),2.84(m,2H),2.56(s,7H),1.87(s,2H),1.81(s,3H),1.78(s,3H),1.70(s,4H),1.50(s,2H).MS(ESI+):528.2(M+H).
实施例52 (S)-(5-氯-2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷基-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基]氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氯苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000435
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成(2-氨基-5-氯苯基)二甲基氧化膦即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.12(s,1H),9.33(s,1H),8.57(s,1H),8.19(s,1H),7.69(dd,J＝13.7,2.4Hz,1H),7.49(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.42(d,J＝2.1Hz,1H),7.25(d,J＝8.1Hz,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),3.17(s,2H),2.95–2.75(m,2H),2.64-2.53(m,5H),1.91(s,2H),1.84(s,3H),1.80(s,3H),1.71(s,4H),1.52(s,2H).MS(ESI+):544.2(M+H).
实施例53 (S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷基-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基]氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000436
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成(2-氨基-5-甲基苯基)二甲基氧化膦即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.92(s,1H),9.25(s,1H),8.39(s,1H),8.14(s,1H),7.55–7.37(m,2H),7.29(ddd,J＝14.0,8.1,2.1Hz,2H),6.96(d,J＝8.2Hz,1H),2.96–2.76(m,2H),2.70–2.54(m,4H),2.44(s,3H),2.34(s,3H),1.89(d,J＝11.2Hz,2H),1.78(s,3H),1.74(s,3H),1.70(s,4H),1.51(s,2H).MS(ESI+):524.2(M+H).
实施例54 (S)-4-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-(二甲基磷酰基)苯甲腈
Figure PCTCN2021096942-appb-000437
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成(2-氨基-5-氰基苯基)二甲基氧化膦即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.72(s,1H),9.43(s,1H),8.85(s,1H),8.26(s,1H),8.17–8.09(m,1H),7.83(d,J＝9.0Hz,1H),7.40(s,1H),7.27(d,J＝8.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.1Hz,1H),2.88(s,2H),2.66(m,1H),2.51(s,4H),2.32(p,J＝1.8Hz,2H),2.00(s,2H),1.86(s,3H),1.84(s,3H),1.68(s,4H),1.52(s,2H).MS(ESI+):535.3(M+H).
实施例55 (S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷基-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基]氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000438
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成(2-氨基-5-甲氧基苯基)二甲基氧化膦即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.53(s,1H),9.21(s,1H),8.27(d,J＝6.9Hz,1H),8.12(s,1H),7.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.23(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.16(dd,J＝14.4,3.0Hz,1H),7.09(dd,J＝9.1,2.9Hz,1H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),3.82(s,3H),2.83(m,2H),2.55(d,J＝6.1Hz,4H),2.47-2.4(m,3H),1.87(m,2H),1.77(s,3H),1.74(s,3H),1.68(d,J＝6.2Hz,4H),1.50(s,2H).MS(ESI+):540.2(M+H).
实施例56 (S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)双(甲基-d 3)氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000439
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成(2-氨基苯基)双(甲基-d 3)氧化膦即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.11(s,1H),9.28(s,1H),8.57(d,J＝6.1Hz,1H),8.17(s,1H),7.60(ddd,J＝13.9,7.7,1.6Hz,1H),7.49(t,J＝7.9Hz,1H),7.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.31(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.19(td,J＝7.6,2.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),4.20–3.94(m,1H),3.17(d,J＝4.8Hz,2H),2.87(s,2H),2.53(s,4H),1.85(s,2H),1.73–1.64(m,4H),1.51(s,2H).MS(ESI+):516.3(M+H).
实施例57 (S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)双(甲基-d 3)氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000440
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成(2-氨基-5-氟苯基)双(甲基-d 3)氧化膦即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.80(s,1H),9.27(s,1H),8.49(s,1H),8.16(s,1H),7.52(ddd,J＝14.0,8.7,3.1Hz,1H),7.39–7.30(m,2H),7.26(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),2.93–2.66(m,2H),2.62–2.53(m,7H),1.88(d,J＝2.2Hz,2H),1.68(q,J＝3.9Hz,4H),1.44(s,2H).MS(ESI+):534.2(M+H).
实施例58 化合物58-1至58-4的制备
Figure PCTCN2021096942-appb-000441
a)(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)二甲基氧化膦
将化合物(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦(1.1g)、2,4,5-三氯嘧啶(1.18g)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.52g)，加热至70℃反应5h。反应液加50mL水稀释，然后用乙酸乙酯(80mL×3)萃取稀释液，乙酸乙酯层用饱和氯化钠溶液洗涤3次(50mL×3)，取有机层无水硫酸钠干燥，浓缩至干得粗品，乙醇(20mL)打浆得标题化合物(1.08g)。MS(ESI+):334.06(M+H)。
b)2-((5-氯-4-((2-(二甲基磷酰基)-4-氟苯基)氨基)嘧啶-2-基)氨基)-5,6,8,9-四氢-7H-苯并[7]环-7-酮的制备
向反应瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺(5ml)，2-氨基-5,6,8,9-四氢苯并[7]环烯-7-酮(200.00mg)，2,5-二氯-N-[2-(二甲基磷酰基)-4-氟苯基]嘧啶-4-胺(343.20mg)，氮气保护、搅拌下中加入4M盐酸的1，4-二氧六环溶液(80.00mg)。反应混合物在130℃下用微波辐射照射10分钟,减压浓缩,用N,N-二甲基甲酰胺(5ml)稀释。通过过滤收集沉淀固体，并用石油醚/乙酸乙酯(5:1)(2x5mL)洗涤以得到标题产物的滤液。滤液减压浓缩至5ml，用制备液相色谱纯化(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30×150mm,填料粒径5μm；流动相A:水(10mmol/L碳酸氢铵)，流动相B:乙腈；流速：60ml/min；梯度：10min内25％B至65％B；紫外检测波长220nm；产物保留时间：7.53min)得到标题产物纯品(100mg)。MS(ESI+):473.05(M+H).
c)化合58-1、58-2、58-3、58-4的制备
将2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(75.87mg)和硫酸镁(101.81mg)的搅拌混合，添加至二氯甲烷(5mL)中，在氮气气氛下，室温添加三乙胺(85.59mg)。搅拌10分钟，向混合物中添加2-[(5-氯-4-[[2-(二甲基磷酰基)-4-氟苯基]氨基]嘧啶-2-基)氨基]-5,6,8,9-四氢苯并[7]环烯-7-酮(100.00mg)，并在35℃下搅拌1h。向混合物中添加氰基硼氢化钠(39.87mg)，并在35℃下搅拌3h。过滤所得混合物，用二氯甲烷(3 x 10mL)洗涤滤饼。母液减压浓缩，所得残余物采用反相高效液相色谱法纯化(柱： XBridge-Prep-OBD C18柱，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:10mmol/L碳酸氢铵水溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：25％B～65％B，10min；检测波长：220nm；异构体混合物保留时间:8.62min)，得到了标题产物(4个异构体混合物)。
用手性液相色谱进行了手性拆分(Chiralpak IA，2x25cm，填料粒径5μm；流动相A:正己烷(10mM氨-甲醇)，流动相B:乙醇；流速：18ml/min；梯度：16min内50％B等梯度；检测波长：220/254nm；柱温：25℃)
异构体58-1(12.2mg).，手性HPLC保留时间为1.96min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.84(s,1H),9.27(s,1H),8.50(d,J＝8.4Hz,1H),8.17(s,1H),7.53(ddd,J＝13.9,8.7,3.0Hz,1H),7.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.39–7.30(m,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),2.95–2.82(m,3H),2.71–2.65(m,1H),2.48–2.41(m,2H),2.26(t,J＝6.6Hz,1H),1.99–1.84(m,3H),1.82(s,3H),1.80(s,1H),1.78(s,3H),1.77–1.71(m,1H),1.69–1.62(m,1H),1.47(s,1H),1.35(s,1H),0.62(q,J＝4.2,3.6Hz,1H),0.09(q,J＝5.6Hz,1H).MS(ESI+):540.15(M+H).
异构体58-2(10.6mg)，手性HPLC保留时间为3.58min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.83(s,1H),9.27(s,1H),8.50(s,1H),8.17(s,1H),7.53(ddd,J＝14.0,8.8,3.0Hz,1H),7.39–7.30(m,2H),7.27(d,J＝7.9Hz,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),2.91(t,J＝8.3Hz,2H),2.85–2.78(m,1H),2.68(s,1H),2.46(s,2H),2.26(t,J＝6.6Hz,1H),1.86(s,3H),1.80(d,J＝13.7Hz,8H),1.70–1.63(m,1H),1.46(s,1H),1.34(s,1H),0.61(d,J＝6.8Hz,1H),0.09(q,J＝5.6Hz,1H).MS(ESI+):540.15(M+H).
异构体58-3(12.7mg)，手性HPLC保留时间为1.39min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.82(s,1H),9.27(s,1H),8.49(s,1H),8.17(s,1H),7.53(ddd,J＝13.9,8.8,3.0Hz,1H),7.39–7.30(m,2H),7.30–7.23(m,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),2.96–2.87(m,2H),2.78(s,1H),2.68(s,1H),2.46(s,2H),2.26(t,J＝6.6Hz,1H),1.99–1.85(m,3H),1.80(d,J＝13.7Hz,8H),1.65(s,1H),1.48(s,1H),1.35(s,1H),0.62(s,1H),0.09(d,J＝8.0Hz,1H).MS(ESI+):540.15(M+H).
异构体58-4(12.2mg)，手性HPLC保留时间为1.58min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ10.84(s,1H),9.27(s,1H),8.50(s,1H),8.17(s,1H),7.53(ddd,J＝14.0,8.8,3.1Hz,1H),7.41–7.30(m,2H),7.26(d,J＝7.8Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),2.94-2.82(m,3H),2.69(s,1H),2.46(s,3H),2.05–1.84(m,3H),1.80(d,J＝13.7Hz,8H),1.66(s,1H),1.47(s,1H),1.36(s,1H),0.63(s,1H),0.10(s,1H).MS(ESI+):540.15(M+H).
实施例59 化合物59-1、59-2的制备
Figure PCTCN2021096942-appb-000442
参照实施例58的制备方法制备，将步骤b)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐即可。粗品经反相高效液相色谱法纯化(柱：XBridge-Prep-OBD C18柱，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:10mmol/L碳酸氢铵水溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：25B～65B，10min；检测波长：220nm；异构体混合物保留时间:8.62分钟)，得到了异构体的混合物。
用手性液相色谱进行异构体混合物的手性拆分(柱：CHIRALPAK IF，2x 25厘米，填料粒径5μm；流动相A:正己烷(0.1％二乙醇胺)，流动相B:乙醇；流速：20ml/min；梯度：21分钟内20％B等梯度；检测波长：220/254nm；柱温：25℃),经拆分得：
异构体59-1(16.8mg).，手性HPLC保留时间为8.10min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.83(s,1H),9.26(s,1H),8.49(s,1H),8.17(s,1H),7.53(ddd,J＝ 13.9,8.7,3.0Hz,1H),7.33(dq,J＝8.7,3.0Hz,2H),7.26(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),2.95–2.80(m,4H),2.39(s,3H),2.31–2.21(m,1H),1.81(s,3H),1.78(s,3H),1.77–1.61(m,2H),1.51(s,2H),1.38(s,2H),1.24(s,1H),0.60(q,J＝3.7Hz,1H),0.31(s,1H).MS(ESI+):540.15(M+H)
异构体59-2(15.3mg)，手性HPLC保留时间为10.29min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.83(s,1H),9.26(s,1H),8.49(s,1H),8.17(s,1H),7.53(ddd,J＝13.9,8.7,3.0Hz,1H),7.33(dq,J＝8.8,3.1Hz,2H),7.26(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),2.89(m,4H),2.43(m,3H),2.26(t,J＝6.7Hz,1H),1.81(s,3H),1.78(s,4H),1.76–1.72(m,1H),1.69–1.61(m,1H),1.51(s,2H),1.38(s,2H),0.59(q,J＝3.7Hz,1H),0.31(s,1H).MS(ESI+):540.15(M+H)
实施例60 化合物60-1、60-2的制备
Figure PCTCN2021096942-appb-000443
参照实施例58的制备方法制备，将步骤b)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐即可，粗品经反相高效液相色谱法纯化(柱：XBridge-Prep-OBD C18柱，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:10mmol/L碳酸氢铵水溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：25％B～65％B，10min；检测波长：220nm；异构体混合物保留时间:8.62分钟)，得到异构体混合物。
用手性液相色谱进行异构体混合物进行手性拆分(柱：CHIRALPAK IG，2cmx25cm，填料粒径5μm；流动相A:甲基叔丁基醚(10mM氨-甲醇)，流动相B:乙醇；流速：20ml/min,
梯度：10min内20％B等梯度；检测波长220/254nm；柱温：25℃)，经拆分得：
异构体60-1(28.7mg)，手性HPLC保留时间为1.67min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.84(s,1H),9.27(s,1H),8.50(s,1H),8.17(s,1H),7.53(ddd,J＝14.0,8.8,3.1Hz,1H),7.39–7.30(m,2H),7.27(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),3.65(d,J＝6.5Hz,1H),2.85(d,J＝37.1Hz,2H),2.73–2.62(m,3H),2.57(d,J＝14.5Hz,3H),1.92(d,J＝12.8Hz,2H),1.82(s,3H),1.78(s,3H),1.61(s,2H),1.48–1.20(m,4H).MS(ESI+):540.15(M+H)
异构体60-2(27.7mg)，手性HPLC保留时间为2.31min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.84(s,1H),9.27(s,1H),8.51(s,1H),8.17(s,1H),7.53(ddd,J＝13.9,8.8,3.0Hz,1H),7.41–7.30(m,2H),7.27(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),3.65(d,J＝6.5Hz,1H),2.86(m,2H),2.74–2.62(m,3H),2.57(d,J＝14.5Hz,3H),1.92(d,J＝14.3Hz,2H),1.82(s,3H),1.78(s,3H),1.61(d,J＝4.3Hz,2H),1.48–1.21(m,4H).MS(ESI+):540.15(M+H)
实施例61 (S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷基-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基]氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-羟基苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000444
将(S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷基-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基]氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基苯基)二甲基氧化膦(140mg)及二氯甲烷(10mL)加入到25mL单口瓶并搅拌。之后降温至-20℃。向反应液中滴加三溴化硼(150mg)。加毕，逐渐升温至室温，搅拌过夜。接着降温至-20℃，滴加碳酸氢钠得饱和溶液，并用二氯甲烷(10mL)萃取。合并有机层，浓缩至干，经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1v/v)纯化得标题产物16mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ10.19(s,1H),9.69(s,1H),9.17(s,1H),8.07(d,J＝16.1Hz,2H), 7.37(d,J＝2.3Hz,1H),7.28–7.16(m,1H),7.03(dd,J＝14.3,2.9Hz,1H),6.95(dd,J＝8.9,2.8Hz,1H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H),2.82(m,2H),2.55(m,4H),2.44(d,J＝12.7Hz,3H),1.84(s,2H),1.70(s,3H),1.69(s,4H),1.67(s,3H),1.50(s,2H).MS(ESI+):526.2(M+H).
实施例62 化合物62-1、62-2的制备
Figure PCTCN2021096942-appb-000445
参照实施例58的制备方法制备，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐即可，粗品经反相高效液相色谱法纯化(柱：Xselect CSH OBD柱，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:10mmol/L碳酸氢铵水溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：25％B～55％B，8min；检测波长：254/220nm)，得到异构体混合物60mg。
用手性液相色谱进行异构体混合物进行手性拆分(柱：CHIRALPAK IC，2cmx25cm，填料粒径5μm；流动相A:正己烷(10mM氨-甲醇)，流动相B:乙醇；流速：20ml/min，梯度：12min内50％B等梯度；检测波长220/254nm；柱温：25℃)，经拆分得：
异构体62-1(27.2mg).HPLC保留时间为7.9min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.84(s,1H),9.27(s,1H),8.50(s,1H),8.17(s,1H),7.53(m,1H),7.39–7.29(m,2H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),2.88(m,2H),2.73(m,2H),2.48(m,2H),2.43(m,2H),1.90–1.68(m,11H),1.50(s,2H),0.51(m,4H).MS(ESI+):554.2(M+H)
异构体62-2(28.2mg).HPLC保留时间为9.8min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.84(s,1H),9.27(s,1H),8.50(s,1H),8.17(s,1H),7.53(ddd,J＝13.9,8.7,3.1Hz,1H),7.39–7.30(m,2H),7.27(dd,J＝7.9,2.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),2.87(s,2H),2.73(t,J＝6.8Hz,2H),2.59(s,2H),2.51–2.41(m,2H),1.92–1.68(m,11H),1.50(s,2H),0.56–0.45(m,4H).MS(ESI+):554.2(M+H)
实施例63 化合物63-1、63-2、63-3、63-4的制备
Figure PCTCN2021096942-appb-000446
参照实施例58的制备方法制备，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐即可。粗品经制备高效液相纯化，条件如下(柱：Xselect CSH-OBD柱30x150mm填料粒径5μm；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵)，流动相B:乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：在8分钟内20％B～53％B；波长：210nm；保留时间:7.02min)得到白色的4个异构体混合物。
4个异构体混合物经手性高效液相色谱柱纯化(IC柱：CHIRALPAK ID，2x25cm(填料5μm)；流动相A:甲基叔丁基醚(10mM氨-甲醇)，流动相B:甲醇；流速：20ml/min；梯度：在27分钟内10％B，等梯度；检测波长：220/254nm；柱温：25℃)
得到异构体63-1(20mg)，HPLC保留时间13.5min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ10.83(s,1H),9.26(s,1H),8.50(s,1H),8.17(s,1H),7.53(t,J＝11.4Hz,1H),7.35(s,2H),7.30–7.23(m,1H),6.96(d,J＝8.2Hz,1H),4.33(s,1H),3.89(d,J＝7.5Hz,1H),3.69(s,1H),3.55(s,1H),3.44(s,2H),2.99(d,J＝9.3Hz,1H),2.87(s,2H),2.68(s,1H),2.33(m,1H),1.80(m,8H),1.72(d,J＝9.4Hz,1H),1.61(m,1H),1.40(m,2H).MS(ESI+):556.2(M+H)；
异构体63-2(14.7mg)，HPLC保留时间16.8min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.83(s,1H),9.26(s,1H),8.50(s,1H),8.17(s,1H),7.53(m,1H),7.35(m,2H),7.29–7.24(m,1H),6.96(d,J＝8.2Hz,1H),4.33(s,1H),3.89(d,J＝7.5Hz,1H),3.69(s,1H), 3.55(s,2H),2.99(m,1H),2.87(m,2H),2.68(m,2H),2.33(m,1H),1.80(m,8H),1.72(m,1H),1.61(m,1H),1.40(m,2H).MS(ESI+):556.2(M+H)；
以及异构体63-3和异构体63-4的混合物(42mg)
异构体63-3和异构体63-4的混合物经手性液相色谱(柱：Chiralpak IC，2x25cm，填料粒径5μm；流动相A:甲基叔丁基醚(10mM氨-甲醇)，流动相B:异丙醇；流速：20ml/min；梯度：21min内30％B，等梯度；检测波长：220/254nm；柱温：25℃))再次纯化得到：
异构体63-3(14.7mg)，HPLC保留时间9.2min。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.84(s,1H),9.26(s,1H),8.50(s,1H),8.17(s,1H),7.57–7.47(m,1H),7.39–7.24(m,3H),6.97(m,1H),4.33(m,1H),3.90(m,1H),3.69(m,1H),3.53(m,1H),3.00(m,1H),2.86(s,3H),2.70(m,2H),2.33(m,1H),1.80(m,8H),1.72(m,1H),1.61(m,1H),1.40(m,2H).MS(ESI+):556.2(M+H)；
异构体63-4(15mg)，HPLC保留时间18.9min。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.84(s,1H),9.26(s,1H),8.50(s,1H),8.17(s,1H),7.53(m,1H),7.39–7.22(m,3H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),4.33(d,J＝2.1Hz,1H),3.89(m,1H),3.71–3.67(m,1H),3.53(m,1H),3.00(m,1H),2.87(m,2H),2.70(m,1H),2.55(m,2H),2.33(m,1H),1.80(m,8H),1.72(m,1H),1.61(m,1H),1.39(m,2H).MS(ESI+):556.2(M+H).
实施例64 (2-((5-氯-2-(((S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)(甲基)(甲基亚胺基)-λ 6-磺胺酮的制备
Figure PCTCN2021096942-appb-000447
a)2—甲硫基硝基苯
依次向反应瓶中加入1-氟-2-硝基苯(1.4g)，异丙醇(15ml),甲硫醇钠(2.1g)，室温下反应3h。反应完毕，反应液冷却至0℃，抽滤，滤饼用水洗涤(10ml*2)，干燥后得标题产物1.62g。
b)亚氨基(甲基)(2-硝基苯基)-λ 6-磺胺酮的制备
依次向反应瓶中加入化合物2—甲硫基硝基苯(400mg)，乙醇(15ml)，碘苯二乙酸(1.5g)，乙酸铵(0.74g)，室温反应2h。反应完毕，减压浓缩除去溶剂，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1v/v)，得标题产物374mg。
c)甲基(甲基亚氨基)(2-硝基苯基)-λ 6磺胺酮的制备
依次向反应瓶中加入亚氨基(甲基)(2-硝基苯基)-λ 6-磺胺酮(370mg)，N,N-二甲基甲酰胺(2ml)，氢化钠(89mg，60％w/w)，滴加碘甲烷(315mg)，室温反应1h。反应完毕，减压浓缩除去溶剂，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝50/1v/v)，得标题产物289mg。
d)(2-氨基苯基)(甲基)(甲亚胺基)-λ 6磺胺酮的制备
冰浴条件下向甲基(甲基亚氨基)(2-硝基苯基)-λ 6磺胺酮(235mg)的四氢呋喃(5ml)溶液中滴加三氯化钛(6ml)，滴加完毕，逐渐升至室温反应2h。反应完毕，滴加2M氢氧化钠中和反应液至弱碱性，反应液抽滤，乙酸乙酯洗涤滤饼(10ml*3)，合并有机层，干燥后浓缩，得标题产物182mg。
e)(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)(甲基)(甲基亚胺基)-λ 6磺胺酮的制备
0℃条件下，向反应瓶中依次加入2,4,5-三氯嘧啶(217mg)，(2-氨基苯基)(甲基)(甲亚胺基)-λ 6磺胺酮(182mg)，N,N-二甲基甲酰胺(5ml)，氢化钠(48mg，60％w/w)。逐渐升至室温反应2h。反应完毕，用饱和氯化铵溶液淬灭，分液，乙酸乙酯萃取水相，合并有机层，无水硫酸钠干燥后浓缩，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1v/v)，得标题产物170mg。
f)(2-((5-氯-2-(((S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)(甲基)(甲基亚胺基)-λ 6-磺胺酮的制备
向反应瓶中依次加入(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)(甲基)(甲基亚胺基)-λ 6磺胺酮(170mg)， N,N-二甲基甲酰胺(5ml)，(S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-胺(118mg),一水合对甲苯磺酸(194mg)，400W微波120℃反应1h。反应完毕，减压浓缩除去溶剂，经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝20：1v/v)纯化后得标题产物46mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ10.83(s,1H),9.39(s,1H),8.75(d,J＝6.8Hz,1H),8.26(s,1H),7.89(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.64(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(s,1H),7.32(t,J＝7.6Hz,2H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),3.18(s,3H),2.88(s,2H),2.71(s,3H),2.67–2.52(m,7H),1.92(s,2H),1.71(s,4H),1.51(s,2H).MS(ESI+):525.2(M+H).
实施例65 (S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基]氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-氟-5-甲基苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000448
参照实施例47的制备方法制备，将步骤a)中的喹喔啉-6-胺替换成2-氟-4-甲基苯胺即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ8.96(s,1H),7.52(d,J＝12.2Hz,1H),7.42(d,J＝10.7Hz,1H),7.22(s,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),6.74(dd,J＝13.7,8.0Hz,2H),6.29(d,J＝28.4Hz,1H),2.85–2.67(m,2H),2.42(d,J＝12.2Hz,7H),1.89(s,2H),1.80(s,2H),1.68(d,J＝6.1Hz,4H),1.62(s,3H),1.59(s,3H),1.45(s,2H).MS(ESI+):542.2(M+H).
实施例66 2-((5-氯-2-((3-(四氢呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮
Figure PCTCN2021096942-appb-000449
-7-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000450
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成(2-氨基-5-氟苯基)二甲基膦氧化物；
将步骤b)中的(S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-胺的替换成3-(四氢呋喃-3-基)-2,3,4,5-四氢-1H-苯并[d]氮杂
Figure PCTCN2021096942-appb-000451
-7-胺，即得目标产物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ10.87(s,1H),9.31(s,1H),8.50(s,1H),8.17(s,1H),7.56–7.49(m,1H),7.37–7.28(m,3H),6.98(d,J＝7.9Hz,1H),3.86–3.71(m,3H),3.67-3.47(m,3H),3.22(br,1H),2.85-2.68(m,5H),2.64–2.57(m,2H),1.01-1.94(m,1H),1.81(s,3H),1.78(s,3H).MS(ESI+):530.1(M+H).
实施例67 化合物67-1、67-2的制备
Figure PCTCN2021096942-appb-000452
参照实施例58的制备方法制备，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐即可。粗品经制备高效液相纯化，条件如下(柱：Xselect CSH-OBD柱30x150mm填料粒径5μm；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵)，流动相B:乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：在8分钟内40％B～70％B；波长：254/220nm)得到2个异构体混合物200mg。
2个异构体混合物经手性高效液相色谱柱纯化：IC：柱：CHIRALPAK IC，2x25cm(填料5μm)；流动相A:正己烷(10mM氨-甲醇)，流动相B:乙醇；流速：20ml/min；梯度：在12分钟内30％B，等梯度；检测波长：220/254nm；柱温：25℃)
得到异构体67-1(91mg，36.98％)，HPLC保留时间11.2min：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.84(s,1H),9.27(s,1H),8.50(s,1H),8.17(s,1H),7.53(m,1H),7.38–7.29(m,2H),7.27(d,J＝8.2Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),3.31(s,3H),3.03(m,2H),2.84(m,4H),2.32(m,2H),1.80(m,6H),1.74(m,2H),1.55(m,2H).MS(ESI+):576.2(M+H).
得到异构体67-2(93.4mg，37.96％)，HPLC保留时间8.6min：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ10.84(s,1H),9.27(s,1H),8.50(s,1H),8.17(s,1H),7.53(ddd,J＝13.9,8.8,3.1Hz,1H),7.38–7.29(m,2H),7.27(d,J＝7.9Hz,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),3.31(s,3H),3.03(m,2H),2.84(m,4H),2.32(m,2H),1.80(m,6H),1.74(m,2H),1.55(m,2H).MS(ESI+):576.2(M+H).
实施例68 化合物68-1、68-2的制备
Figure PCTCN2021096942-appb-000453
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-甲基苯基)二甲基氧化膦，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成6,6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐即可。粗品经制备高效液相纯化，条件如下(柱：Xselect CSH-OBD柱30x150mm填料粒径5μm；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵)，流动相B:乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：在8分钟内45％B～75％B；波长：210nm；异构体混合物保留时间:6.57min)得到2个异构体混合物。
2个异构体混合物经手性高效液相色谱柱纯化(柱：CHIRALPAK IE，2x25cm(填料5μm)；流动相A:正己烷(10mM氨-甲醇)，流动相B:乙醇；流速：15ml/min；梯度：在25分钟内50％B，等梯度；检测波长：220/254nm；柱温：25℃)
得到异构体68-1(85mg)，HPLC保留时间19.4min：
1H NMR:(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.86(s,1H),9.24(s,1H),8.38(s,1H),8.15(s,1H),7.43(d,J＝15.2Hz,2H),7.29(m,2H),6.96(m,1H),3.41(s,3H),3.05(s,2H),2.86(m,4H),2.34(m,5H),1.76(m,8H),1.54(m2H).MS(ESI+):572.2(M+H).
得到异构体68-2(85mg)，HPLC保留时间14.9min：
1H NMR:(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.83(s,1H),9.22(s,1H),8.37(s,1H),8.14(d,J＝0.7Hz,1H),7.47–7.36(m,2H),7.28(m,2H),6.96(m,1H),3.50(s,3H),3.03(m,2H),2.85(m,4H),2.34(m,5H),1.76(m,8H),1.55(m,2H).MS(ESI+):572.2(M+H).
实施例69 化合物69-1、69-2的制备
Figure PCTCN2021096942-appb-000454
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-甲基苯基)二甲基氧化膦，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐即可，粗品经反相高效液相色谱法纯化(柱：Xselect CSH OBD柱，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:10mmol/L碳酸氢铵水溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：45％B～75％B，8min；检测波长：210nm；保留时间：6.57min)，得到异构体混合物60mg。
用手性液相色谱进行异构体混合物进行手性拆分(柱：CHIRALPAK IF，2cmx25cm，填料粒径5μm；流动相A:甲基叔丁基醚(10mM氨-甲醇)，流动相B:乙醇；流速：15ml/min,
梯度：24min内30％B等梯度；检测波长220/254nm；柱温：25℃；柱温：25℃)，经拆分得：
异构体69-1(76mg).HPLC保留时间为10.8min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ10.93(s,1H),9.26(s,1H),8.40(s,1H),8.15(s,1H),7.49–7.38 (m,2H),7.34-7.23(m,2H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),3.31(s,5H),2.84(m,4H),2.34(s,3H),2.01-1.88(m,1H),1.77(m,9H),1.47(m,2H),0.53(m,4H).
MS(ESI+):550.2(M+H).
异构体69-2(90mg).HPLC保留时间为19.6min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ10.93(s,1H),9.26(s,1H),8.40(s,1H),8.15(s,1H),7.49-7.38(m,2H),7.34-7.23(m,2H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),3.31(m,5H),2.84(m,4H),2.34(s,3H),2.01-1.88(m,1H),1.77(m,9H),1.47(m,2H),0.53(m,4H).
MS(ESI+):550.2(M+H).
实施例70 化合物70-1 70-2
Figure PCTCN2021096942-appb-000455
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-甲基苯基)二甲基氧化膦，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐即可。粗品经制备高效液相纯化，条件如下(柱：Xselect CSH-OBD柱30x150mm填料粒径5μm；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵)，流动相B:乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：在10分钟内10％B～40％B；波长：254/220nm；)得到2个异构体混合物160mg。
2个异构体混合物经手性高效液相色谱柱纯化(柱：CHIRALPAK IG，2x25cm，填料5μm)；流动相A:甲基叔丁基醚(10nM胺-甲醇溶液)，流动相B:乙醇；流速：20ml/min；梯度：在11分钟内30％B，等梯度；检测波长：220/254nm；柱温：25℃)得到：
异构体70-1(mg)，HPLC保留时间6.5min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.92(s,1H),9.25(s,1H),8.40(s,1H),8.15(s,1H),7.50–7.36(m,2H),7.30(ddd,J＝10.8,8.2,2.1Hz,2H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),3.70(s,1H),2.86(d,J＝35.4Hz,2H),2.72(dt,J＝6.5,3.0Hz,3H),2.64–2.53(m,3H),2.34(s,3H),1.92(d,J＝18.7Hz,2H),1.77(d,J＝13.5Hz,6H),1.64(s,2H),1.54–1.19(m,4H).MS(ESI+):536.2(M+H).
异构体70-2(mg)，HPLC保留时间9.2min：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.92(s,1H),9.25(s,1H),8.40(s,1H),8.15(s,1H),7.44(dd,J＝12.6,2.2Hz,2H),7.30(ddd,J＝11.0,8.1,2.2Hz,2H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),3.70(s,1H),2.89(s,2H),2.77–2.65(m,3H),2.65–2.54(m,3H),2.34(s,3H),1.92(d,J＝18.1Hz,2H),1.77(d,J＝13.5Hz,6H),1.64(s,2H),1.54–1.21(m,4H).MS(ESI+):536.2(M+H).
实施例71 化合物71-1、71-2的制备
Figure PCTCN2021096942-appb-000456
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-甲基苯基)二甲基氧化膦，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐即可。粗品经制备高效液相纯化，条件如下(柱：Xselect CSH-OBD柱30x150mm填料粒径5μm；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵)，流动相B:乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：在8分钟内35％B～85％B；波长：254/220nm；)得到2个异构体混合物140mg。
2个异构体混合物经手性高效液相色谱柱纯化(柱：CHIRALPAK IE，2x25cm，填料5μm)；流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：18ml/min；梯度：在17分钟内20％B，等梯度；检测波长：220/254nm柱温：25℃)得到：
异构体71-1(45.8mg)，HPLC保留时间12.4min：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.90(s,1H),9.24(s,1H),8.37(d,J＝5.8Hz,1H),8.15(s,1H), 7.47–7.37(m,2H),7.28(m,2H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),3.32(s,2H),2.95(d,J＝8.3Hz,2H),2.87(s,2H),2.42–2.36(m,3H),2.34(s,3H),1.76(m,8H),1.52(s,2H),1.38(s,2H),0.60(m,1H),0.32(m,1H).MS(ESI+):536.2(M+H).
异构体71-2(46.2mg)，HPLC保留时间14.5min：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.90(s,1H),9.24(s,1H),8.38(s,1H),8.15(s,1H),7.47–7.37(m,2H),7.34–7.22(m,2H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),3.33(s,2H),2.95(d,J＝8.3Hz,2H),2.90–2.82(m,2H),2.40(s,3H),2.34(s,3H),1.76(m,8H),1.52(m,2H),1.41–1.35(m,2H),0.60(m,1H),0.32(m,1H).MS(ESI+):536.2(M+H).
实施例72 化合物72-1、72-2、72-3、72-4
Figure PCTCN2021096942-appb-000457
参照实施例58的制备方法制备，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐即可，粗品经反相高效液相色谱法纯化(柱：XBridge-Prep-OBD C18柱，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:10mmol/L碳酸氢铵水溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：25％B～50％B，8min；检测波长：254/220nm)，得到异构体混合物275mg。
用手性液相色谱进行异构体混合物进行手性拆分(柱：CHIRALPAK IG，2cmx25cm，填料粒径5μm；流动相A:甲基叔丁基醚(10mM氨-甲醇)，流动相B:乙醇；流速：20ml/min，梯度：45min内15％B，等梯度；检测波长220/254nm；柱温：25℃)，经拆分得：
异构体72-1(36.4mg)，HPLC保留时间为1.67min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.90(s,1H),9.24(s,1H),8.40(dd,J＝8.6,4.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.47–7.38(m,2H),7.29(ddd,J＝12.4,8.3,2.2Hz,2H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),4.33(t,J＝1.9Hz,1H),3.90(d,J＝7.5Hz,1H),3.70(s,1H),3.59–3.50(m,1H),2.99(dd,J＝9.6,1.8Hz,1H),2.86(s,2H),2.71(s,1H),2.53(s,1H),2.48(s,1H),2.34(s,4H),1.83–1.71(m,9H),1.65–1.58(m,1H),1.54–1.27(m,2H).MS(ESI+):552(M+H).
异构体72-2(56.8mg)，HPLC保留时间为6.119min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.90(s,1H),9.25(s,1H),8.39(dd,J＝9.0,4.5Hz,1H),8.15(s,1H),7.43(dd,J＝14.2,2.2Hz,2H),7.29(ddd,J＝13.1,8.3,2.2Hz,2H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),4.33(t,J＝1.9Hz,1H),3.90(d,J＝7.5Hz,1H),3.70(s,1H),3.53(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),3.01(dd,J＝9.6,1.8Hz,1H),2.86(s,2H),2.72(d,J＝8.8Hz,1H),2.57(d,J＝11.9Hz,1H),2.47(d,J＝15.3Hz,1H),2.33(s,4H),1.76(d,J＝13.5Hz,9H),1.65–1.58(m,1H),1.39(s,2H).MS(ESI+):552(M+H).
异构体72-3(60.3mg)，HPLC保留时间为7.224min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.92–10.87(m,1H),9.24(s,1H),8.40(d,J＝7.6Hz,1H),8.15(s,1H),7.47–7.38(m,2H),7.29(ddd,J＝11.7,8.3,2.1Hz,2H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),4.33(s,1H),3.90(d,J＝7.5Hz,1H),3.70(s,1H),3.54(d,J＝7.4Hz,1H),2.99(dd,J＝9.5,1.6Hz,1H),2.90–2.83(m,2H),2.72(d,J＝8.5Hz,1H),2.55(d,J＝8.1Hz,1H),2.48(s,1H),2.34(s,4H),1.76(d,J＝13.5Hz,9H),1.62(d,J＝9.3Hz,1H),1.39(s,2H).MS(ESI+):552(M+H)
异构体72-4(32.2mg)，HPLC保留时间为9.412min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.89(s,1H),9.24(s,1H),8.39(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),8.15(s,1H),7.43(dd,J＝14.4,2.1Hz,2H),7.29(ddd,J＝14.3,8.3,2.2Hz,2H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),4.34(t,J＝2.0Hz,1H),3.90(d,J＝7.5Hz,1H),3.71(s,1H),3.54(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),3.01(dd,J＝9.6,1.8Hz,1H),2.86(s,2H),2.73(d,J＝8.6Hz,1H),2.61–2.54(m,1H),2.47(s,1H),2.36(d,J＝9.2Hz,4H),1.76(d,J＝13.5Hz,9H),1.66–1.59(m,1H),1.39(s,2H).MS(ESI+):552(M+H).
实施例73 (S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基]氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲基吡啶-3-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000458
参照实施例47的制备方法制备，将步骤a)中的喹喔啉-6-胺替换成2-氨基-5-甲基砒啶即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ9.32(s,1H),8.47(s,1H),7.95(d,J＝13.2Hz,1H),7.66(s,1H),7.37(d,J＝2.3Hz,1H),7.11(d,J＝7.8Hz,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),2.75(m,7H),2.36(s,3H),2.29(m,2H),1.97(m,2H),1.91(s,3H),1.79(s,3H),1.75(m,4H),1.46(s,2H).MS(ESI+):525.4(M+H).
实施例74 (S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000459
参照实施例47的制备方法制备，将步骤a)中的喹喔啉-6-胺替换成4-三氟甲基苯胺即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)：δ9.74(s,1H),9.31(s,1H),8.18(s,1H),7.70(dd,J＝11.5,4.3Hz,1H),7.59(dd,J＝7.5,3.0Hz,1H),7.10(t,J＝8.5Hz,2H),7.06(d,J＝7.6Hz,1H),6.81(d,J＝7.9Hz,1H),2.83(s,7H),2.62(s,2H),2.04(s,2H),1.88(d,J＝13.8Hz,6H),1.77(s,4H),1.49(dd,J＝14.1,3.7Hz,2H).MS(ESI+):578.2(M+H).
实施例75 (S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基]氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(二氟甲氧基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000460
参照实施例10的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-二氟甲氧基苯基)二甲基氧化膦即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)δ10.96(s,1H),9.30(s,1H),8.55(s,1H),8.28(s,0.5H),8.18(s,1H),7.52–7.45(m,1H),7.44(d,J＝2.9Hz,0.25H),7.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.34–7.23(m,2H),7.09(s,0.25H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),2.87-2.80(m,2H),2.65(s,7H),1.91(s,2H),1.82(s,3H),1.79(s,3H),1.72(q,J＝3.2Hz,4H),1.51(s,2H).MS(ESI+):576.2(M+H).
实施例76 (S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基]氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲氧基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000461
参照实施例10的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-三氟甲氧基苯基)二甲基氧化膦即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ11.18(s,1H),9.35(s,1H),8.66(s,1H),8.22(d,J＝8.9Hz,1H),7.66(d,J＝14.0Hz,1H),7.52–7.37(m,2H),7.30(d,J＝7.3Hz,1H),7.00(d,J＝8.1Hz,1H),2.77(d,J＝75.5Hz,7H),2.57(d,J＝11.6Hz,2H),2.06(s,2H),1.91–1.69(m,10H),1.49(s,2H).MS(ESI+):594.2(M+H).
实施例77 (S)-4-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-(二甲基磷酰基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000462
参照实施例47的步骤b)～步骤d)的制备方法，将步骤b)中的5-碘喹喔啉-6-胺替换成4-氨基-3-碘-N-甲基苯甲酰胺即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ9.38(s,1H),8.72(s,1H),8.51(q,J＝4.5Hz,1H),8.29(s,1H),8.09–7.88(m,2H),7.47(d,J＝2.3Hz,1H),7.29(d,J＝8.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.1Hz,1H),2.82(d,J＝4.5Hz,5H),2.76(s,5H),2.58(t,J＝12.8Hz,2H),2.01(s,2H),1.87(s,3H),1.83(s,3H),1.76(d,J＝5.9Hz,4H),1.49(s,2H).MS(ESI+)：567.2(M+H).
实施例78 (S)-4-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-(二甲基磷酰基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000463
将(S)-4-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-(二甲基磷酰基)苄腈(120mg),2N氢氧化钠(2ml)及乙醇(10mL)加入到30mL微波管中。氮气保护下，于150℃下微波反应4小时，停止反应。反应液浓缩至干，残余物经硅胶柱层析纯化得标题产物40mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ11.35(s,1H),9.35(s,1H),8.59(s,1H),8.21(s,1H),8.09-7.92(m,2H),7.45(s,1H),7.25(s,1H),7.01(d,J＝8.0Hz,1H),3.39(s,2H),2.91–2.55(m,9H),2.08(br,2H),1.87–1.71(m,10H),1.52(br,2H).MS(ESI+):553.2(M+H).
实施例79 (S)-2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(二甲基磷酰基)-N-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2021096942-appb-000464
参照实施例47的步骤b)～步骤d)的制备方法，将步骤b)中的5-碘喹喔啉-6-胺替换成2-氨基-5-溴-N-甲基苯甲酰胺即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ9.41(s,1H),8.95(q,J＝4.6Hz,1H),8.84(d,J＝8.6Hz,1H),8.26(d,J＝2.2Hz,2H),8.07(d,J＝11.5Hz,1H),7.79(t,J＝9.8Hz,1H),7.49(d,J＝2.3Hz,1H),7.26(s,1H),7.03(d,J＝8.1Hz,1H),2.84(d,J＝4.4Hz,5H),2.71(s,5H),2.57(s,2H),1.98(s,2H),1.81–1.70(m,7H),1.68(d, J＝1.9Hz,3H),1.53(s,2H).MS(ESI+):567.2(M+H).
实施例80 (S)-(5-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2-甲基吡啶-4-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000465
参照实施例47的步骤b)～步骤d)的制备方法，将步骤b)中的5-碘喹喔啉-6-胺替换成4-碘-6-甲基吡啶-3-胺即可。
1H NMR(400MHz,CDCl 3,ppm)：δ8.86(dd,J＝8.8,5.5Hz,1H),8.44(s,1H),8.06(s,1H),7.44(s,1H),7.34(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.29(s,1H),7.13(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.1Hz,1H),3.40(m,2H),3.28(m,3H),2.87(m,1H),2.78(m,3H),2.52(s,3H),2.41(m,2H),2.04(m,4H),1.87(m,6H),1.65–1.51(m,2H).MS(ESI+):525.1(M+H).
实施例81 (S)-(3-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基]氨基)嘧啶-4-基)氨基)-6-甲基吡啶-2-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000466
参照实施例47的步骤b)～步骤d)的制备方法，将步骤b)中的5-碘喹喔啉-6-胺替换成4-碘-6-甲基吡啶-3-胺即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)δ9.37(s,1H),8.97(s,1H),8.29(s,1H),8.20(s,1H),7.42(d,J＝2.3Hz,1H),7.32(td,J＝5.4,2.6Hz,2H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),2.93(m,4H),2.74(m,1H),2.63(m,2H),2.51(m,5H),2.12(m,2H),1.78(m,10H),1.49(m,2H).MS(ESI+):525.1(M+H).
实施例82 (S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基]氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000467
参照实施例47的方法制备，将步骤a)中的喹喔啉-6-胺替换成5-三氟甲基吡啶二胺即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ9.47(s,1H),8.85(s,1H),8.39(dd,J＝13.3,2.5Hz,1H),8.33(s,1H),8.25(s,1H),7.60–7.49(m,2H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),2.84(m,2H),2.70(m,5H),1.89(m,8H),1.73(m,4H),1.49(m,2H).MS(ESI+):579.2(M+H).
实施例83 化合物83-1、83-2
Figure PCTCN2021096942-appb-000468
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-二氟甲氧基苯基)二甲基氧化膦即可，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐即可。
粗品经制备高效液相纯化，条件如下(柱：XBridge Prep OBD C18柱30x150mm填料粒径5μm；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵)，流动相B:乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：在8分钟内15％B～47％B；波长：254/220nm；柱温：25℃)得到2个异构体混合物87mg。
2个异构体混合物经手性高效液相色谱柱纯化(柱：CHIRALPAK IC，2x25cm，填料5μm)；流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：20ml/min；梯度：在12分钟内20％B，等梯度；检测波长：220/254nm；柱温：25℃)
异构体83-1(23.8mg)，HPLC保留时间6.4min：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.96(s,1H),9.28(s,1H),8.56(s,1H),8.18(s,1H),7.50–7.42(m,1.25H),7.40(d,J＝2.3Hz,1H),7.34–7.23(m,2.5H),7.08(s,0.25H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),3.68(s,1H),2.90(s,2H),2.76–2.63(m,2H),2.58(s,2H),1.92(s,2H),1.81(d,J＝13.7Hz,6H),1.63(s,2H),1.35(d,J＝4.0Hz,4H),1.24(s,2H).MS(ESI+):588.2(M+H).
异构体83-2(23.8mg)，HPLC保留时间10.4min：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.96(s,1H),9.28(s,1H),8.56(s,1H),8.18(s,1H),7.50–7.43(m,1H),7.40(d,J＝2.3Hz,0.25H),7.32–7.25(m,2.5H),7.08(s,0.25H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),3.71(s,1H),2.89(s,2H),2.75–2.69(m,2H),2.58(d,J＝11.5Hz,2H),2.05–1.86(m,2H),1.81(d,J＝13.7Hz,6H),1.64(s,2H),1.35(d,J＝4.6Hz,4H),1.24(s,2H).MS(ESI+):588.2(M+H).
实施例84 化合物84-1、84-2
Figure PCTCN2021096942-appb-000469
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-二氟甲氧基苯基)二甲基氧化膦即可，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷盐酸盐即可。粗品经制备高效液相纯化，条件如下(柱：XBridge Prep OBD C18柱30x150mm填料粒径5μm；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵)，流动相B:乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：在12分钟内17％B～45％B；异构体混合物保留时间:11.57min；波长：254/220nm；柱温：25℃)得到2个异构体混合物。
2个异构体混合物经手性高效液相色谱柱纯化(柱：CHIRALPAK IG，2x25cm，填料5μm)；流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：20ml/min；梯度：在18分钟内50％B，等梯度；检测波长：220/254nm；柱温：25℃)得到：
异构体84-1(24mg)，HPLC保留时间12.1min：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.94(s,1H),9.29(s,1H),8.54(s,1H),8.18(s,1H),7.54–7.06(m,5H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),4.13(dd,J＝10.6,2.8Hz,2H),3.58(d,J＝10.9Hz,2H),3.52(d,J＝6.0Hz,2H),3.11(s,1H),2.80(t,J＝11.1Hz,1H),2.65(s,3H),2.40–2.29(m,1H),1.80(d,J＝13.6Hz,8H),1.68(d,J＝7.8Hz,1H),1.09(s,2H).MS(ESI+):604.2(M+H).
异构体84-2(23mg)，HPLC保留时间15.5min：
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.94(s,1H),9.29(s,1H),8.54(s,1H),8.18(s,1H),7.54–7.06(m,5H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),4.13(dd,J＝10.6,2.8Hz,2H),3.58(d,J＝10.9Hz,2H),3.52(d,J＝6.0Hz,2H),3.11(s,1H),2.80(t,J＝11.1Hz,1H),2.65(s,3H),2.40–2.29(m,1H),1.80(d,J＝13.6Hz,8H),1.68(d,J ＝7.8Hz,1H),1.09(s,2H).MS(ESI+):604.2(M+H).
实施例85 化合物85-1、85-2
Figure PCTCN2021096942-appb-000470
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-二氟甲氧基苯基)二甲基氧化膦即可，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐即可，粗品经反相高效液相色谱法纯化(柱：XBridge-Prep-OBD C18柱，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:10mmol/L碳酸氢铵水溶液，流动相B:乙腈(0.1％甲酸)；流速：60mL/min；梯度：20％B～60％B，8min；检测波长：220nm；异构体混合物保留时间:6.12分钟；柱温：25℃)，得到异构体混合物75mg。
用手性液相色谱进行异构体混合物进行手性拆分(柱：CHIRALPAK IF，2cmx25cm，填料粒径5μm；流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：20ml/min，梯度：23min内30％B，等梯度；检测波长220/254nm；柱温：25℃)，经拆分得：
异构体85-1(22.3mg)，HPLC保留时间为16.0min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.95(s,1H),9.27(s,1H),8.55(s,1H),8.18(d,J＝1.1Hz,1H),7.51–7.42(m,1.3H),7.39(s,1H),7.34–6.98(m,2.5H),7.07(s,0.3H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),3.63–3.53(m,2H),3.45(d,J＝10.2Hz,2H),3.06(s,2H),2.51–2.39(m,3H)1.81(m,7H),1.79–1.64(m,5H),1.63–1.25(m,3H),1.24(s,1H).MS(ESI+):618.2(M+H).
异构体85-2(22.0mg)，HPLC保留时间为20.2min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.95(s,1H),9.27(s,1H),8.55(s,1H),8.18(s,1H),7.52–7.42(m,1H),7.39(d,J＝2.2Hz,1H),7.33–7.06(m,3H),7.08(s,0.4H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),3.57(s,2H),3.45(d,J＝10.2Hz,2H),3.05(s,2H),2.51(s,3H),1.82(m,7H),1.79-1.67(m,5H),1.67–1.39(m,3H),1.24(s,1H).MS(ESI+):618.2(M+H).
实施例86 化合物86-1、86-2
Figure PCTCN2021096942-appb-000471
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-氰基苯基)二甲基氧化膦，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐即可，粗品经反相高效液相色谱法纯化(柱：XBridge-Prep-OBD C18柱，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:水(0.05％盐酸)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：5％B～50％B，8min；检测波长：210nm；异构体混合物保留时间:6.02分钟)，得到异构体混合物70mg。
用手性液相色谱进行异构体混合物进行手性拆分(柱：CHIRALPAK IG，3cmx25cm，填料粒径5μm；流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：20ml/min，梯度：21min内50％B，等梯度；检测波长220/254nm；柱温：25℃)，经拆分得：
异构体86-1(24.8mg)，HPLC保留时间为14.6min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ11.74(s,1H),9.44(s,1H),8.87(s,1H),8.27(s,1H),8.13(d,J＝13.8Hz,1H),7.84(d,J＝8.9Hz,1H),7.42(s,1H),7.30(d,J＝7.7Hz,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),3.73(s,1H),3.02-2.76(m,3H),2.73(s,2H),2.58(d,J＝11.4Hz,2H),2.00(d,J＝14.2Hz,2H),1.87(m,7H),1.62(m,2H),1.36(s,3H),1.24(s,1H).MS(ESI+):547.2(M+H).
异构体86-2(24.9mg)，HPLC保留时间为18.4min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ11.74(s,1H),9.45(s,1H),8.88(s,1H),8.27(s,1H),8.14(dd,J＝13.9,2.0Hz,1H),7.85(d,J＝9.0Hz,1H),7.43(d,J＝2.3Hz,1H),7.38–7.21(m,1H),7.06(d,J＝8.1Hz,1H),3.81(s,1H),2.81(d,J＝48.5Hz,5H),2.62(s,2H),2.06(d,J＝18.6Hz,2H),1.87(d,J＝13.8Hz,7H),1.66(d,J＝51.2Hz,2H),1.54–1.27(m,4H).MS(ESI+):547.2(M+H).
实施例87 化合物87-1、87-2
Figure PCTCN2021096942-appb-000472
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-氰基苯基)二甲基氧化膦，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷盐酸盐即可，粗品经反相高效液相色谱法纯化(柱：XBridge-Prep-OBD C18柱，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:水(0.05％盐酸)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：5％B～30％B，8min；检测波长：210nm；异构体混合物保留时间:7.05分钟；柱温：25℃)，得到异构体混合物。
用手性液相色谱进行异构体混合物进行手性拆分(柱：CHIRALPAK IG，2cmx25cm，填料粒径5μm；流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：20ml/min，梯度：21min内30％B，等梯度；检测波长220/254nm；柱温：25℃)，经拆分得：
异构体87-1(23mg)，HPLC保留时间为16.4min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ11.71(s,1H),9.44(s,1H),8.84(s,1H),8.27(s,1H),8.13(dd,J＝13.9,2.0Hz,1H),7.88–7.76(m,1H),7.42(d,J＝2.3Hz,1H),7.33–7.23(m,1H),7.04(d,J＝8.2Hz,1H),4.15(d,J＝10.6Hz,2H),3.59(d,J＝10.8Hz,4H),3.14(s,1H),2.88–2.75(m,1H),2.67(d,J＝13.8Hz,3H),2.36(s,1H),1.87(d,J＝13.7Hz,8H),1.69(d,J＝7.7Hz,1H),1.11(s,2H).MS(ESI+):563.2(M+H).
异构体87-2(23.5mg)，HPLC保留时间为18.9min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ11.71(s,1H),9.44(s,1H),8.85(s,1H),8.27(s,1H),8.13(dd,J＝13.9,2.0Hz,1H),7.84(dd,J＝9.1,2.0Hz,1H),7.42(d,J＝2.3Hz,1H),7.35–7.25(m,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),4.15(d,J＝10.6Hz,2H),3.60(d,J＝11.6Hz,4H),3.15(s,1H),2.88–2.77(m,1H),2.69(s,3H),2.37(s,1H),1.87(d,J＝13.7Hz,8H),1.70(s,1H),1.11(s,2H).MS(ESI+):563.2(M+H).
实施例88 化合物88-1、88-2
Figure PCTCN2021096942-appb-000473
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-氰基苯基)二甲基氧化膦，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐即可，粗品经反相高效液相色谱法纯化(柱：XBridge-Prep-OBD C18柱，30×150mm填料粒径5μm；流动相A:水(10mmol/L碳酸氢铵水溶液)，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：20％B～60％B，6min；检测波长：220nm；柱温：25℃)，得到异构体混合物65mg。
用手性液相色谱进行异构体混合物进行手性拆分(柱：CHIRALPAK IA，2cmx25cm，填料粒径5μm；流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：20ml/min，梯度：16min内50％B，等梯度；检测波长220/254nm；柱温：25℃)，经拆分得：
异构体88-1(22.6mg)，HPLC保留时间为9.55min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ11.71(s,1H),9.44(s,1H),8.84(s,1H),8.27(s,1H),8.13(dd,J＝13.9,2.0Hz,1H),7.88–7.76(m,1H),7.42(d,J＝2.3Hz,1H),7.33–7.23(m,1H),7.04(d,J＝8.2Hz,1H),4.15(d,J＝10.6Hz,2H),3.59(d,J＝10.8Hz,4H),3.14(s,1H),2.88–2.75(m,1H),2.67(d,J＝13.8Hz,3H),2.36(s,1H),1.87(m,8H),1.69(d,J＝7.7Hz,1H),1.11(s,2H).MS(ESI+):577.2(M+H).
异构体88-2(23.5mg)，HPLC保留时间为12.7min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ11.71(s,1H),9.44(s,1H),8.85(s,1H),8.27(s,1H),8.13(dd,J＝13.9,2.0Hz,1H),7.84(dd,J＝9.1,2.0Hz,1H),7.42(d,J＝2.3Hz,1H),7.35–7.25(m,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),4.15(d,J＝10.6Hz,2H),3.60(d,J＝11.6Hz,4H),3.15(s,1H),2.88–2.77(m,1H),2.69(s,3H),2.37(s,1H),1.87(m,8H),1.70(s,1H),1.11(s,2H).MS(ESI+):577.2(M+H).
实施例89 化合物89-1、89-2
Figure PCTCN2021096942-appb-000474
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-甲基苯基)二甲基氧化膦，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷盐酸盐即可，粗品经反相高效液相色谱法纯化(柱：XBridge-Prep-OBD C18柱，30×150mm填料粒径5um；流动相A:10mmol/L碳酸氢铵水溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：15％B～50％B，8min；检测波长：220nm；异构体混合物保留时间:8.1分钟；柱温：25℃)，得到异构体混合物92mg。
用手性液相色谱进行异构体混合物进行手性拆分(柱：CHIRALPAK IF，5cmx25cm，填料粒径5μm；流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：15ml/min,
梯度：15min内25％B等梯度；检测波长220/254nm；柱温：25℃)，经拆分得：
异构体89-1(21.7mg).HPLC保留时间为13.7min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ10.93(s,1H),9.25(s,1H),8.40(s,1H),8.15(s,1H),7.48–7.31(m,2H),7.30–7.28(m,2H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),4.15(d,J＝10.8Hz,2H),3.56(d,J＝22.1Hz,3H),3.13(s,2H),2.78(d,J＝8.0Hz,1H),2.66(s,3H),2.33(s,4H),1.77(d,J＝13.5Hz,9H),1.09(s,2H).MS(ESI+):552.2(M+H).
异构体89-2(21.1mg)，HPLC保留时间为19.5min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ10.92(s,1H),9.25(s,1H),8.40(s,1H),8.15(s,1H),7.43(dd,J＝14.1,2.1Hz,2H),7.30(t,J＝7.5Hz,2H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),4.15(d,J＝10.7Hz,2H),3.59(s,3H),3.21-3.07(s,2H),2.78(d,J＝8.9Hz,1H),2.66(s,3H),2.33(s,4H),1.76(dd,J＝13.7,1.1Hz,9H),1.09(s,2H).MS(ESI+):552.2(M+H).
实施例90 化合物90-1、90-2
Figure PCTCN2021096942-appb-000475
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-甲基苯基)二甲基氧化膦，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐即可，粗品经反相高效液相色谱法纯化(柱：XBridge-Prep-OBD C18柱，30×150mm填料粒径5um；流动相A:10mmol/L碳酸氢铵水溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：25％B～60％B，8min；检测波长：220nm；异构体混合物保留时间:5.15分钟)，得到异构体混合物63mg。
用手性液相色谱进行异构体混合物进行手性拆分(柱：CHIRALPAK IA，2cmx25cm，填料粒径5μm；流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：20ml/min,
梯度：20min内30％B等梯度；检测波长220/254nm；柱温：25℃)，经拆分得：
异构体90-1(29.5mg).HPLC保留时间为13.7min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ10.92(s,1H),9.23(s,1H),8.40(s,1H),8.15(s,1H),7.50–7.34 (m,2H),7.29(dd,J＝16.0,8.4Hz,2H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),3.58(d,J＝7.4Hz,2H),3.47(s,2H),3.30(s,4H),3.04(s,2H),2.34(s,4H),1.77(d,J＝13.5Hz,12H),1.58(s,2H).MS(ESI+):566.2(M+H).
异构体90-2(20.2mg)，HPLC保留时间为16.6min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)δ10.92(s,1H),9.23(s,1H),8.40(s,1H),8.15(s,1H),7.47–7.35(m,2H),7.29(dd,J＝15.5,8.3Hz,2H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),3.58(d,J＝9.9Hz,2H),3.47(s,2H),3.31(s,4H),3.04(s,2H),2.34(s,4H),1.77(d,J＝13.5Hz,12H),1.59(s,2H).MS(ESI+):566.2(M+H).
实施例91 化合物91-1、91-2
Figure PCTCN2021096942-appb-000476
参照实施例58的制备方法制备，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成3-氧代-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷盐酸盐即可，粗品经反相高效液相色谱法纯化(柱：Xselect CSH OBD C18柱，30×150mm填料粒径5um；流动相A:10mmol/L碳酸氢铵水溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：15％B～52％B，8min；检测波长：220nm)，得到异构体混合物70mg。
用手性液相色谱进行异构体混合物进行手性拆分(柱：CHIRALPAK IA，5cmx25cm，填料粒径5μm；流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：20ml/min，梯度：29min内20％B，等梯度；检测波长220/254nm；柱温：25℃)，经拆分得：
异构体91-1(25.5mg).，HPLC保留时间为17.9min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)δ10.87(s,1H),9.28(s,1H),8.52(s,1H),8.17(s,1H),7.53(ddd,J＝13.9,8.8,3.0Hz,1H),7.33(dt,J＝18.0,6.2Hz,3H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),4.15(d,J＝10.8Hz,2H),3.56(m,3H),3.13(s,2H),2.78(d,J＝9.6Hz,1H),2.67(s,3H),2.37(s,1H),1.80(m,9H),1.08(s,2H).MS(ESI+):556.2(M+H).
异构体91-2(30.3mg)，HPLC保留时间为24.2min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)δ10.87(s,1H),9.28(s,1H),8.52(s,1H),8.17(s,1H),7.53(ddd,J＝13.9,8.8,3.0Hz,1H),7.33(dt,J＝18.0,6.2Hz,3H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),4.15(d,J＝10.8Hz,2H),3.56(m,3H),3.13(s,2H),2.78(d,J＝9.6Hz,1H),2.67(s,3H),2.37(s,1H),1.80(m,9H),1.08(s,2H).MS(ESI+):556.2(M+H).
实施例92 化合物92-1、92-2
Figure PCTCN2021096942-appb-000477
参照实施例58的制备方法制备，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐即可，粗品经反相高效液相色谱法纯化(柱：Xselect CSH OBD C18柱，30×150mm填料粒径5um；流动相A:10mmol/L碳酸氢铵水溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：15％B～50％B，8min；检测波长：220nm)，得到异构体混合物130mg。
用手性液相色谱进行异构体混合物进行手性拆分(柱：CHIRALPAK IF，2cmx25cm，填料粒径5μm；流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：15ml/min，梯度：20min内30％B等梯度；检测波长220/254nm；柱温：25℃)，经拆分得：
异构体92-1(28.9mg)，HPLC保留时间为3.65min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.86(s,1H),9.26(s,1H),8.51(s,1H),8.17(s,1H),7.53(ddd,J＝14.0,8.8,3.1Hz,1H),7.39–7.21(m,3H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),3.57(d,J＝10.1Hz,2H),3.45(d,J＝10.0Hz,2H),3.30(s,4H),3.04(s,2H),2.41(d,J＝20.5Hz,1H),1.90–1.56(m,14H).MS(ESI+):570.2(M+H).
异构体92-2(28.9mg)，HPLC保留时间为4.85min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.86(s,1H),9.26(s,1H),8.51(s,1H),8.17(s,1H),7.53(ddd,J＝14.0,8.8,3.1Hz,1H),7.39–7.31(m,2H),7.27(d,J＝8Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),3.57(d,J＝10.1Hz,2H),3.45(d,J＝10.0Hz,2H),3.30(s,4H),3.04(s,2H),2.41(d,J＝20.5Hz,1H),1.90–1.56(m,14H).MS(ESI+):570.2(M+H).
实施例93 化合物93-1、93-2
Figure PCTCN2021096942-appb-000478
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-氯苯基)二甲基氧化膦，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷盐酸盐即可，粗品经反相高效液相色谱法纯化(柱：Xselect CSH OBD C18柱，30×150mm填料粒径5um；流动相A:10mmol/L碳酸氢铵水溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：20％B～55％B，8min；检测波长：220nm；)，得到异构体混合物60mg。
用手性液相色谱进行异构体混合物进行手性拆分(柱：CHIRALPAK IE，3cmx25cm，填料粒径5μm；流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：15ml/min,
梯度：32min内50％B等梯度；检测波长220/254nm；柱温：25℃)，经拆分得：
异构体93-1(23.7mg)，HPLC保留时间为23.7min。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ11.11(s,1H),9.31(s,1H),8.57(s,1H),8.19(s,1H),7.69(dd,J＝13.6,2.6Hz,1H),7.49(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.41(d,J＝2.3Hz,1H),7.30–7.23(m,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),4.14(d,J＝10.6Hz,2H),3.63–3.51(m,4H),3.13(s,1H),2.80(t,J＝11.3Hz,1H),2.66(s,3H),2.36(d,J＝6.9Hz,1H),1.82(d,J＝13.7Hz,8H),1.68(d,J＝7.8Hz,1H),1.23-1.01(m,2H).MS(ESI+):572.2(M+H).
异构体93-2(22.3mg)，HPLC保留时间为27.9min。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ11.11(s,1H),9.31(s,1H),8.57(s,1H),8.19(s,1H),7.69(dd,J＝13.6,2.6Hz,1H),7.49(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.41(d,J＝2.3Hz,1H),7.30–7.23(m,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),4.14(d,J＝10.6Hz,2H),3.63–3.51(m,4H),3.13(s,1H),2.80(t,J＝11.3Hz,1H),2.66(s,3H),2.36(d,J＝6.9Hz,1H),1.82(d,J＝13.7Hz,8H),1.68(d,J＝7.8Hz,1H),1.23-1.01(m,2H).MS(ESI+):572.2(M+H).
实施例94 化合物94-1、94-2
Figure PCTCN2021096942-appb-000479
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-氯苯基)二甲基氧化膦，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐即可，粗品经反相高效液相色谱法纯化(柱：Xselect CSH OBD柱，30×150mm填料粒径5um；流动相A:10mmol/L碳酸氢铵水溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：25％B～65％B，8min；检测波长：254nm；柱温：25℃)得到异构体混合物65mg。
用手性液相色谱进行异构体混合物进行手性拆分(柱：CHIRALPAK IA，2cmx25cm，填料粒径5μm； 流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：15ml/min，梯度：14min内50％B等梯度；检测波长254nm；柱温：25℃)，经拆分得：
异构体94-1(25.1mg)，HPLC保留时间为1.85min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ11.10(s,1H),9.30(s,1H),8.56(s,1H),8.19(s,1H),7.69(dd,J＝13.6,2.5Hz,1H),7.49(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),7.40(d,J＝2.2Hz,1H),7.27–7.20(m,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),3.58(d,J＝10.1Hz,2H),3.45(d,J＝10.2Hz,2H),3.28(s,4H),3.04(s,2H),2.39(s,1H),1.82(m,12H),1.77(s,2H).MS(ESI+):586(M+H).
异构体94-2(23.4mg)，HPLC保留时间为2.73min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ11.10(s,1H),9.30(s,1H),8.56(s,1H),8.19(s,1H),7.69(dd,J＝13.6,2.5Hz,1H),7.49(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),7.40(d,J＝2.2Hz,1H),7.27–7.20(m,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),3.58(d,J＝10.1Hz,2H),3.45(d,J＝10.2Hz,2H),3.28(s,4H),3.04(s,2H),2.39(s,1H),1.82(m,12H),1.77(s,2H).MS(ESI+):586(M+H).
实施例95 化合物95-1、95-2
Figure PCTCN2021096942-appb-000480
参照实施例58的制备方法制备，将步骤b)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-腈即可，粗品经反相高效液相色谱法纯化(柱：XBridge-Prep-OBD C18柱，30×150mm填料粒径5um；流动相A:10mmol/L碳酸氢铵水溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：30％B～68％B，8min；检测波长：220nm；异构体混合物保留时间:7.85分钟)，得到异构体混合物。
用手性液相色谱进行异构体混合物进行手性拆分(柱：CHIRALPAK IF，5cmx25cm，填料粒径5μm；流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：15ml/min,
梯度：17.5min内20％B等梯度；检测波长220/254nm；柱温：25℃)，经拆分得：
异构体95-1(21.7mg).HPLC保留时间为13.4min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ10.82(s,1H),9.25(s,1H),8.49(s,1H),8.16(s,1H),7.53(ddd,J＝13.9,8.8,3.1Hz,1H),7.38–7.30(m,2H),7.26(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),3.06–2.97(m,2H),2.91–2.71(m,2H),2.55(s,3H),2.43(d,J＝9.0Hz,2H),2.15(t,J＝2.7Hz,2H),1.87(t,J＝3.2Hz,1H),1.79(d,J＝13.7Hz,6H),1.73(s,2H),1.45(d,J＝16.5Hz,2H).MS(ESI+):565.2(M+H).
异构体95-2(21.1mg)，HPLC保留时间为16.2min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ10.82(s,1H),9.25(s,1H),8.49(s,1H),8.16(s,1H),7.53(ddd,J＝14.0,8.7,3.0Hz,1H),7.37–7.29(m,2H),7.26(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),6.96(d,J＝8.2Hz,1H),3.07–2.97(m,2H),2.94–2.69(m,2H),2.54(s,1H),2.43(d,J＝9.0Hz,4H),2.15(t,J＝2.6Hz,2H),1.87(t,J＝3.2Hz,1H),1.79(d,J＝13.6Hz,6H),1.73(s,2H),1.45(d,J＝16.2Hz,2H).MS(ESI+):565.2(M+H).
实施例96 化合物96-1、96-2
Figure PCTCN2021096942-appb-000481
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-氯苯基)二甲基氧化膦，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-腈即可，粗品经反相高效液相色谱法纯化(柱：Xselect CSH OBD C18柱，30×150mm填料粒径5um；流动相 A:10mmol/L碳酸氢铵水溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：45％B～85％B，8min；检测波长：254nm)，得到异构体混合物58mg。
用手性液相色谱进行异构体混合物进行手性拆分(柱：CHIRALPAK IA，2cmx25cm，填料粒径5μm；流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：20ml/min,
梯度：37min内30％B等梯度；检测波长220/254nm；柱温：25℃)，经拆分得：
异构体96-1(17.4mg).HPLC保留时间为23min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ11.10(s,1H),9.30(s,1H),8.55(s,1H),8.19(s,1H),7.69(dd,J＝13.6,2.5Hz,1H),7.48(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.27–7.20(m,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),3.03(d,J＝9.2Hz,2H),2.83(s,2H),2.54(s,1H),2.43(d,J＝9.0Hz,4H),2.15(d,J＝2.7Hz,2H),1.82(m,9H),1.49(s,2H).MS(ESI+):581.2(M+H).
异构体96-2(23.1mg)，HPLC保留时间为30.8min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ11.10(s,1H),9.30(s,1H),8.55(s,1H),8.19(s,1H),7.69(dd,J＝13.6,2.5Hz,1H),7.48(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),7.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.27–7.20(m,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),3.03(d,J＝9.2Hz,2H),2.83(s,2H),2.54(s,1H),2.43(d,J＝9.0Hz,4H),2.15(d,J＝2.7Hz,2H),1.87(s,1H),1.82(d,J＝13.7Hz,6H),1.77-1.64(m,2H)1.49(s,2H).MS(ESI+):581.2(M+H).
实施例97 化合物97-1、97-2
Figure PCTCN2021096942-appb-000482
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-氰基苯基)二甲基氧化膦，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-腈即可，粗品经反相高效液相色谱法纯化(柱：YMC-Actus Triart C18柱，30×150mm填料粒径5um；流动相A:10mmol/L碳酸氢铵水溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：45％B～75％B，10min；检测波长：220nm；异构体混合物保留时间:8.72分钟)，得到异构体混合物48mg。
用手性液相色谱进行异构体混合物进行手性拆分(柱：CHIRALPAK IF，3cmx25cm，填料粒径5μm；流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：20ml/min,
梯度：26min内10％B等梯度；检测波长220/254nm；柱温：25℃)，经拆分得：
异构体97-1(20mg).，HPLC保留时间为16.2min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ11.72(s,1H),9.42(s,1H),8.85(s,1H),8.27(s,1H),8.13(dd,J＝13.8,2.0Hz,1H),7.90–7.77(m,1H),7.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.29(d,J＝8.1Hz,1H),7.02(d,J＝8.1Hz,1H),3.03(dd,J＝9.3,2.9Hz,2H),2.86(s,2H),2.69-2.66(m,1H),2.44(d,J＝9.2Hz,4H),2.15(d,J＝2.8Hz,2H),1.87(d,J＝13.7Hz,7H),1.75(s,2H),1.49(s,2H).MS(ESI+):572.2(M+H).
异构体97-2(20.2mg)，HPLC保留时间为23min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ11.72(s,1H),9.42(s,1H),8.85(s,1H),8.27(s,1H),8.13(dd,J＝14.0,2.0Hz,1H),7.83(d,J＝9.0Hz,1H),7.38(d,J＝2.2Hz,1H),7.32–7.25(m,1H),7.02(d,J＝8.1Hz,1H),3.03(d,J＝9.1Hz,2H),2.84(s,2H),2.69-2.66(m,1H),2.44(d,J＝9.0Hz,4H),2.15(d,J＝2.7Hz,2H),1.87(d,J＝13.8Hz,7H),1.75(s,2H),1.49(s,2H).MS(ESI+):572.2(M+H).
实施例98 化合物98-1、98-2
Figure PCTCN2021096942-appb-000483
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-甲基苯基)二甲基氧化膦，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-腈即可，粗品经反相高效液相色谱法纯化(柱：YMC-Actus Triart C18柱，30×150mm填料粒径5um；流动相A:10mmol/L碳酸氢铵水溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：50％B～66％B，10min；检测波长：220nm；异构体混合物保留时间:8.72分钟)，得到异构体混合物63mg。
用手性液相色谱进行异构体混合物进行手性拆分(柱：CHIRALPAK IF，3cmx25cm，填料粒径5μm；流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：15ml/min,
梯度：27min内20％B等梯度；检测波长220/254nm；柱温：25℃)，经拆分得：
异构体98-1(20.5mg).，HPLC保留时间为19.1min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.92(s,1H),9.23(s,1H),8.39(s,1H),8.15(s,1H),7.47–7.37(m,2H),7.34–7.24(m,2H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),3.03(d,J＝9.2Hz,2H),2.83(s,2H),2.69–2.66(m,1H),2.44(d,J＝9.2Hz,4H),2.34(s,3H),2.16(s,2H),1.88(s,1H),1.77(d,J＝13.5Hz,8H),1.49(s,2H).MS(ESI+):561.2(M+H).
异构体98-2(20.4mg),，HPLC保留时间为25.1min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.92(s,1H),9.24(s,1H),8.39(s,1H),8.15(d,J＝2.2Hz,1H),7.47–7.37(m,2H),7.34–7.24(m,2H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),3.02(d,J＝9.3Hz,2H),2.93–2.74(m,3H),2.34(s,4H),2.21(s,3H),2.16(s,2H),1.88(s,1H),1.84–1.66(m,8H),1.49(s,2H).MS(ESI+):561.2(M+H).
实施例99 化合物99-1、99-2
Figure PCTCN2021096942-appb-000484
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-二氟甲氧基苯基)二甲基氧化膦即可，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成3-氮杂双环[3.1.0]己烷-6-腈即可，粗品经反相高效液相色谱法纯化(柱：XBridge-Prep-OBD C18柱，30×150mm填料粒径5um；流动相A:10mmol/L碳酸氢铵水溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：35％B～64％B，10min；检测波长：220nm；异构体混合物保留时间:9.6分钟)，得到异构体混合物。
用手性液相色谱进行异构体混合物进行手性拆分(柱：CHIRALPAK IE，2cmx25cm，填料粒径5μm；流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：20ml/min,
梯度：24min内10％B等梯度；检测波长220/254nm；柱温：25℃)，经拆分得：
异构体99-1(22.5mg).HPLC保留时间为14.3min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ10.96(s,1H),9.27(s,1H),8.55(s,1H),8.18(s,1H),7.49–7.42(m,1H),7.37(d,J＝2.3Hz,1H),7.29(d,J＝8.6Hz,2H),7.26–7.20(m,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),3.03(d,J＝9.2Hz,2H),2.84(s,2H),2.55(s,1H),2.42(d,J＝9.2Hz,4H),2.16(t,J＝2.6Hz,2H),1.87(s,1H),1.81(d,J＝13.6Hz,6H),1.71(s,2H),1.50(s,2H).MS(ESI+):613.2(M+H).
异构体99-2(22.4mg)，HPLC保留时间为21.25min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ10.96(s,1H),9.27(s,1H),8.55(s,1H),8.18(s,1H),7.49–7.42(m,1H),7.37(d,J＝2.3Hz,1H),7.32–7.21(m,3H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),3.03(d,J＝9.2Hz,2H),2.84(s,2H),2.55(s,1H),2.42(d,J＝9.2Hz,4H),2.15(d,J＝2.6Hz,2H),1.87(s,1H),1.81(d,J＝13.7Hz,6H),1.71(s,2H),1.51(s,2H).MS(ESI+):613.2(M+H).
实施例100 化合物100-1、100-2
Figure PCTCN2021096942-appb-000485
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-三氟甲氧基苯基)二甲基氧化膦即可，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成3-氧杂-6-氮杂双环[3.1.1]庚烷盐酸盐即可，粗品经反相高效液相色谱法纯化(柱：YMC-Actus Triart C18柱，30×150mm填料粒径5um；流动相A:10mmol/L碳酸氢铵水溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：30％B～60％B，8min；检测波长：220nm)，得到异构体混合物70mg。
用手性液相色谱进行异构体混合物进行手性拆分(柱：CHIRALPAK IG，2cmx25cm，填料粒径5μm；流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：20ml/min,梯度：25min内30％B等梯度；检测波长220/254nm；柱温：25℃)，经拆分得：
异构体100-1(18.4mg).HPLC保留时间为17.1min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ11.15(s,1H),9.32(s,1H),8.65(s,1H),8.21(s,1H),7.66(dd,J＝13.8,2.9Hz,1H),7.46(d,J＝12.0Hz,1H),7.40(d,J＝4.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),4.13(dd,J＝10.5,5.5Hz,2H),3.67–3.46(m,4H),3.12(s,1H),2.91–2.77(m,1H),2.67(d,J＝11.1Hz,3H),2.35(d,J＝7.1Hz,1H),1.85–1.78(m,8H),1.65(d,J＝8Hz,1H),1.10(s,2H).MS(ESI+):622.2(M+H).
异构体100-2(18.2mg)，HPLC保留时间为22.4min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ11.15(s,1H),9.32(s,1H),8.65(s,1H),8.21(s,1H),7.66(dd,J＝13.8,2.9Hz,1H),7.46(d,J＝12.0Hz,1H),7.40(d,J＝4.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),4.13(dd,J＝10.5,5.5Hz,2H),3.67–3.46(m,4H),3.12(s,1H),2.91–2.77(m,1H),2.67(d,J＝11.1Hz,3H),2.35(d,J＝7.1Hz,1H),1.85–1.78(m,8H),1.65(d,J＝8Hz,1H),1.10(s,2H).MS(ESI+):622.2(M+H).
实施例101 化合物101-1、101-2
Figure PCTCN2021096942-appb-000486
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-三氟甲氧基苯基)二甲基氧化膦即可，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐即可，粗品经反相高效液相色谱法纯化(柱：YMC-Actus Triart C18柱，30×150mm填料粒径5um；流动相A:10mmol/L碳酸氢铵水溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：40％B～70％B，8min；检测波长：220nm)，得到异构体混合物63mg。
用手性液相色谱进行异构体混合物进行手性拆分(柱：CHIRALPAK IG，2cmx25cm，填料粒径5μm；流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：20ml/min,梯度：23min内30％B等梯度；检测波长220/254nm；柱温：25℃)，经拆分得：
异构体101-1(23.8mg).HPLC保留时间为15.3min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ11.16(s,1H),9.30(s,1H),8.65(s,1H),8.21(s,1H),7.66(dd,J＝13.9,2.8Hz,1H),7.44(d,J＝12.0Hz,1H),7.37(s,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),3.58(d,J＝10.1Hz,2H),3.45(d,J＝10.2Hz,2H),3.30(s,2H),3.07(s,2H),2.47-2.30(m,2H),1.85(s,7H),1.82(s.4H),1.76-1.65(m,4H).MS(ESI+):636.2(M+H).
异构体101-2(18.6mg)，HPLC保留时间为19.7min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ11.16(s,1H),9.30(s,1H),8.65(s,1H),8.21(s,1H),7.66(dd,J＝ 13.9,2.8Hz,1H),7.44(d,J＝12.0Hz,1H),7.37(s,1H),7.24(d,J＝7.9Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),3.58(d,J＝10.1Hz,2H),3.45(d,J＝10.2Hz,2H),3.30(s,2H),3.07(s,2H),2.47-2.30(m,2H),1.85(s,7H),1.82(s.4H),1.76-1.65(m,4H).MS(ESI+):636.2(M+H).
实施例102 化合物102-1、102-2
Figure PCTCN2021096942-appb-000487
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-三氟甲氧基苯基)二甲基氧化膦即可，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成3-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐即可，粗品经反相高效液相色谱法纯化(柱：YMC-Actus Triart C18色谱柱，30×150mm填料粒径5um；流动相A:10mmol/L碳酸氢铵水溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：20％B～60％B，8min；检测波长：254nm)，得到异构体混合物75mg。
用手性液相色谱进行异构体混合物进行手性拆分(柱：CHIRALPAK IG，3cmx25cm，填料粒径5μm；流动相A:正己烷(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：20ml/min,梯度：20min内20％B等梯度；检测波长220/254nm；柱温：25℃)，经拆分得：
异构体102-1(18.6mg).HPLC保留时间为15.7min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ11.16(s,1H),9.31(s,1H),8.66(s,1H),8.21(s,1H),7.66(dd,J＝13.9,2.8Hz,1H),7.45(d,J＝9.3Hz,1H),7.40(d,J＝2.2Hz,1H),7.26(d,J＝8.2Hz,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),3.73–3.57(m,1H),2.90(s,2H),2.68(d,J＝18.6Hz,3H),2.55(s,3H),1.83(d,J＝13.7Hz,8H),1.61(s,2H),1.34(s,4H).MS(ESI+):606.05(M+H).
异构体102-2(18.7mg)，HPLC保留时间为18.3min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ11.16(s,1H),9.31(s,1H),8.66(s,1H),8.21(s,1H),7.66(dd,J＝13.9,2.9Hz,1H),7.45(d,J＝9.5Hz,1H),7.40(d,J＝2.2Hz,1H),7.29–7.23(m,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),3.65(s,1H),2.90(s,2H),2.68(d,J＝19.3Hz,3H),2.55(s,3H),1.83(d,J＝13.7Hz,8H),1.63(d,J＝15.2Hz,2H),1.34(s,4H).MS(ESI+):606.10(M+H).
实施例103 化合物103-1、103-2
Figure PCTCN2021096942-appb-000488
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-三氟甲氧基苯基)二甲基氧化膦即可，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐即可，粗品经反相高效液相色谱法纯化(柱：Xselect CSH OBD色谱柱，30×150mm填料粒径5um；流动相A:10mmol/L碳酸氢铵水溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：30％B～65％B，8min；检测波长：220nm；异构体混合物保留时间:6.65分钟)，得到异构体混合物70mg。
用手性液相色谱进行异构体混合物进行手性拆分(柱：CHIRALPAK IG，2cmx25cm，填料粒径5μm；流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：20ml/min,
梯度：21min内10％B等梯度；检测波长220/254nm；柱温：25℃)，经拆分得：
异构体103-1(21.2mg).HPLC保留时间为13.5min。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ11.14(s,1H),9.30(s,1H),8.65(d,J＝9.3Hz,1H),8.20(s,1H),7.65(dd,J＝13.8,2.9Hz,1H),7.44(dd,J＝8.4,2.6Hz,1H),7.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.26(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),4.33(t,J＝1.9Hz,1H),3.89(d,J＝7.5Hz,1H),3.71–3.66(m,1H),3.53(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),2.99(dd,J＝9.5,1.8Hz,1H),2.87(s,2H),2.69(d,J＝6.9Hz,1H),2.55(s,1H),2.46(s,1H),2.32(d,J＝9.5Hz,1H),1.83(d,J＝13.8Hz,8H),1.72(dd,J＝9.3,2.1Hz,1H),1.65–1.58(m,1H),1.55–1.28(m,2H).MS(ESI+):622.2(M+H).
异构体103-2(21.7mg)，HPLC保留时间为17.8min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ11.11(s,1H),9.29(s,1H),8.63(t,J＝6.6Hz,1H),8.20(s,1H),7.65(dd,J＝13.9,2.8Hz,1H),7.45(dd,J＝9.2,2.8Hz,1H),7.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.25(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),4.33(t,J＝2.0Hz,1H),3.89(d,J＝7.5Hz,1H),3.68(d,J＝2.1Hz,1H),3.53(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),2.99(dd,J＝9.6,1.8Hz,1H),2.88(s,2H),2.68(dt,J＝14.3,7.9Hz,1H),2.59–2.52(m,1H),2.48(s,1H),2.33(d,J＝9.4Hz,1H),1.83(d,J＝13.7Hz,8H),1.72(dd,J＝9.4,2.1Hz,1H),1.61(dd,J＝9.4,2.4Hz,1H),1.43(s,2H).MS(ESI+):622.2(M+H).
实施例104 化合物104-1、104-2
Figure PCTCN2021096942-appb-000489
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-三氟甲氧基苯基)二甲基氧化膦即可，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐即可，粗品经反相高效液相色谱法纯化(柱：Xselect CSH OBD色谱柱，30×150mm填料粒径5um；流动相A:10mmol/L碳酸氢铵水溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：30％B～65％B，8min；检测波长：220nm；异构体混合物保留时间:6.65分钟)，得到异构体混合物75mg。
用手性液相色谱进行异构体混合物进行手性拆分(柱：CHIRALPAK ID，2cmx25cm，填料粒径5μm；流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：20ml/min,
梯度：24min内10％B等梯度；检测波长220/254nm；柱温：25℃)，经拆分得：
异构体104-1(21.6mg).HPLC保留时间为11.4min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ11.29(s,1H),,9.51(s,1H),8.66(s,1H),8.24(d,J＝1.4Hz,1H),7.68(dd,J＝13.8,2.9Hz,1H),7.53–7.47(m,1H),7.39(q,J＝7.9,6.3Hz,2H),7.06(t,J＝8.3Hz,1H),4.64(dd,J＝41.1,26.0Hz,2H),4.22(t,J＝9.7Hz,1H),3.66(dd,J＝18.8,9.5Hz,1H),3.53–3.28(m,2H),3.18(d,J＝11.4Hz,1H),2.85–2.66(m,4H),2.27(s,2H),2.17(t,J＝9.6Hz,1H),2.08(d,J＝11.1Hz,1H),1.84(d,J＝13.7Hz,6H),1.66–1.49(m,1H),1.42(p,J＝11.7Hz,1H).MS(ESI+):622.1(M+H).
异构体104-2(22.8mg)，HPLC保留时间为21.3min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ11.15(s,1H),9.30(s,1H),8.65(s,1H),8.20(s,1H),7.65(dd,J＝13.8,2.8Hz,1H),7.47–7.42(m,1H),7.39(d,J＝2.2Hz,1H),7.26(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),4.33(t,J＝2.0Hz,1H),3.90(d,J＝7.5Hz,1H),3.69(d,J＝2.2Hz,1H),3.53(dd,J＝7.6,1.7Hz,1H),2.99(dd,J＝9.4,1.8Hz,1H),2.88(s,2H),2.69(d,J＝7.1Hz,1H),2.55(s,2H),2.32(d,J＝9.5Hz,1H),1.83(d,J＝13.7Hz,8H),1.73(d,J＝2.1Hz,1H),1.65–1.58(m,1H),1.56–1.33(m,2H).MS(ESI+):622.1(M+H).
实施例105 化合物105-1、105-2
Figure PCTCN2021096942-appb-000490
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-氯苯基)二甲基氧化膦即可，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成(1R，4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐即可，粗品经反相高效液相色谱法纯化(柱：Xselect CSH OBD色谱柱，30×150mm填料粒径5um；流动相A:10mmol/L碳酸氢铵水溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：3％B～73％B，6min；检测波长：220nm；异构体混合物保留时间:7.05分钟)，得到异构体混合物70mg。
用手性液相色谱进行异构体混合物进行手性拆分(柱：CHIRALPAK IF，2cmx25cm，填料粒径5μm；流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：15ml/min,
梯度：18min内30％B等梯度；检测波长220/254nm；柱温：25℃)，经拆分得：
异构体105-1(26.4mg).HPLC保留时间为11.7min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ11.10(s,1H),9.31(s,1H),8.56(s,1H),8.19(s,1H),7.69(dd,J＝13.6,2.6Hz,1H),7.49(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.41(d,J＝2.3Hz,1H),7.28–7.21(m,1H),6.99(d,J＝8.1Hz,1H),4.34(d,J＝2.5Hz,1H),3.90(d,J＝7.5Hz,1H),3.70(s,1H),3.54(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),3.01(dd,J＝9.4,1.8Hz,1H),2.88(s,2H),2.71(s,1H),2.64–2.54(m,2H),2.34(d,J＝9.3Hz,1H),1.82(d,J＝13.7Hz,8H),1.73(d,J＝9.9Hz,1H),1.62(d,J＝8.6Hz,1H),1.41(s,2H).MS(ESI+):572.10(M+H).
异构体105-2(23.0mg)，HPLC保留时间为16.0min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ11.09(s,1H),9.30(s,1H),8.56(s,1H),8.19(s,1H),7.69(dd,J＝13.6,2.5Hz,1H),7.50(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.41(d,J＝2.3Hz,1H),7.24(dd,J＝7.7,1.9Hz,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),4.33(t,J＝1.9Hz,1H),3.90(d,J＝7.4Hz,1H),3.71(s,1H),3.54(dd,J＝7.5,1.6Hz,1H),3.00(dd,J＝9.5,1.8Hz,1H),2.85(d,J＝31.5Hz,2H),2.71(s,1H),2.55(s,2H),2.34(d,J＝9.4Hz,1H),1.82(d,J＝13.7Hz,8H),1.73(d,J＝9.1Hz,1H),1.66–1.59(m,1H),1.43(s,2H).MS(ESI+):572.10(M+H).
实施例106 化合物106-1、106-2
Figure PCTCN2021096942-appb-000491
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-氯苯基)二甲基氧化膦即可，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷盐酸盐即可，粗品经反相高效液相色谱法纯化(柱：Xselect CSH OBD色谱柱，30×150mm填料粒径5um；流动相A:10mmol/L碳酸氢铵水溶液，流动相B:乙腈；流速：60mL/min；梯度：3％B～73％B，6min；检测波长：220nm；异构体混合物保留时间:7.05分钟)，得到异构体混合物80mg。
用手性液相色谱进行异构体混合物进行手性拆分(柱：CHIRALPAK IF，2cmx25cm，填料粒径5μm；流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：15ml/min,
梯度：18min内30％B等梯度；检测波长220/254nm；柱温：25℃)，经拆分得：
异构体106-1(25.6mg).HPLC保留时间为11.7min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ11.10(s,1H),9.31(s,1H),8.56(s,1H),8.20(s,1H),7.69(dd,J＝13.7,2.6Hz,1H),7.50(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.42(d,J＝2.3Hz,1H),7.25(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),4.41–4.30(m,1H),3.91(d,J＝7.6Hz,1H),3.72(s,1H),3.60–3.50(m,1H),3.01(d,J＝9.4Hz,1H),2.80(d,J＝61.2Hz,3H),2.54(s,2H),2.37-2.33(m,1H),1.82(d,J＝13.7Hz,8H),1.74(d,J＝9.3Hz, 1H),1.63(d,J＝9.3Hz,1H),1.43(s,2H).MS(ESI+):572.10(M+H).
异构体106-2(27.9mg)，HPLC保留时间为16.0min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ11.10(s,1H),9.31(s,1H),8.56(s,1H),8.20(s,1H),7.69(dd,J＝13.7,2.6Hz,1H),7.50(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.42(d,J＝2.3Hz,1H),7.25(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),4.41–4.30(m,1H),3.91(d,J＝7.6Hz,1H),3.72(s,1H),3.60–3.50(m,1H),3.01(d,J＝9.4Hz,1H),2.80(d,J＝61.2Hz,3H),2.54(s,2H),2.37-2.33(m,1H),1.82(d,J＝13.7Hz,8H),1.74(d,J＝9.3Hz,1H),1.63(d,J＝9.3Hz,1H),1.43(s,2H).MS(ESI+):572.10(M+H).
实例107 (S)-(4-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)二甲基氧膦的制备
Figure PCTCN2021096942-appb-000492
a)2,5-二氯-N-(3-碘吡啶-4-基)嘧啶-4-胺的制备
依次向反应瓶中加入2,4,5-三氯嘧啶(200mg)，3-碘吡啶-4-胺(254mg)，四氢呋喃(10ml)，-10℃条件下滴加双三甲基硅烷基氨基锂(2.2ml，1M)，反应1h。反应完毕，加氯化铵饱和溶液(5ml)淬灭，用乙酸乙酯萃取(5ml*2)。分液后合并有机层，用无水硫酸钠干燥，有机相浓缩至干，残余物经硅胶柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝50/1),得标题产物216mg。
b)(S)-5-氯-N 4-(3-碘代吡啶-4-基)-N 2-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)嘧啶-2,4-二胺的制备
依次向反应瓶中加入化合物2,5-二氯-N-(3-碘吡啶-4-基)嘧啶-4-胺(176mg)，(S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-胺(110mg)，正丁醇(5ml)，三氟乙酸(0.1ml)，400W微波120℃反应5h。反应完毕后，浓缩至干，柱层析纯化(流动相：二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得标题产物86mg。
c)(S)-(4-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)二甲基氧化膦的制备
依次向反应瓶中加入(S)-5-氯-N 4-(3-碘代吡啶-4-基)-N 2-(7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)嘧啶-2,4-二胺(40mg)，二甲基氧化磷(11mg)，磷酸钾(22mg)，醋酸钯(2mg)，4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(4mg)，N,N-二甲基甲酰胺(10ml)，氮气氛围下加热至100℃反应3h。反应完毕，浓缩至干，经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20：1v/v)纯化得标题产物40mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ9.49(s,1H),8.77(s,1H),8.67(d,J＝8.4Hz,1H),8.47(d,J＝5.6Hz,1H),8.28(s,1H),8.22(s,1H),7.43(s,1H),7.34(d,J＝7.0Hz,1H),7.07(d,J＝8.1Hz,1H),2.83(s,7H),2.62(s,2H),2.04(s,2H),1.88(d,J＝13.8Hz,6H),1.77(s,4H),1.49(dd,J＝14.1,3.7Hz,2H).MS(ESI+):511.2(M+H).
实施例108 (S)-(4-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基]氨基)嘧啶-4-基)氨基)-1,3-亚苯基)双(二甲基氧化膦)
Figure PCTCN2021096942-appb-000493
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(4-氨基-1,3-亚苯基)双(二甲基氧化膦)即可。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)：δ8.81(ddd,J＝8.7,4.0,2.4Hz,1H),7.81(ddd,J＝13.7,11.4,1.9Hz,1H),7.74–7.67(m,1H),7.63–7.54(m,1H),7.33(dd,J＝14.2,2.3Hz,2H),7.17–7.11(m,2H),7.03(d,J＝8.1Hz,1H),3.19(m,4H),2.91–2.78(m,2H),2.71(m,2H),2.32(m,4H),2.01(m,4H),1.91(s,3H),1.88(s,3H),1.77(s,J＝1.7Hz,3H),1.74(s,J＝1.7Hz,3H),1.61(m,2H).MS(ESI+):586.3(M+H).
实例109 (S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(1H-四唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000494
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成(2-氨基-5-(1H-四唑-1-基)苯基)二甲基氧化膦即可。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)：δ11.23(s,1H),9.47(s,1H),8.91(dd,J＝8.9,4.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.81–7.66(m,2H),7.43(d,J＝2.3Hz,1H),7.20–7.08(m,2H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),3.13(m,4H),2.89–2.84(m,1H),2.78–2.64(m,4H),2.33(m,2H),2.02(m,4H),1.96(s,3H),1.93(s,3H),1.66(m,2H).MS(ESI+):578.2(M+H).
实例110 (S)-(5-溴2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基]氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000495
a)(2-氨基-5-溴苯基)二甲基氧化膦
将中间体4-溴-2-碘苯胺(1.5g),二甲氧磷(500mg),三(二亚苄基丙酮)二钯(480mg),4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽(900mg),三乙胺(101mg)及二氧六环(30mL)加入到100mL单口瓶。氮气保护下，将反应液置于60℃下反应3小时。反应液浓缩至干，残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20：1v/v)得标 题产物927mg。
b)(5-溴-2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
氮气保护下，将中间体(2-氨基-5-溴苯基)二甲基氧化膦(1.36g)，2,4,5-三氯嘧啶(1.3g),N,N-二甲基甲酰胺(15mL)及N,N-二异丙基乙胺(600mg)置入30mL微波管中。将反应液置于110℃下微波反应1.5小时后，停止反应。反应液浓缩至干，残余物用甲醇10mL打浆，抽滤，得到标题产物411mg。
c)(S)-(5-溴-2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦
将中间体(5-溴-2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(120mg),(S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-胺(69mg),正丁醇(4mL)及一水合对甲苯磺酸(120mg)加入到10mL微波管中。氮气保护，于120℃下微波反应1h。反应液浓缩至干，向残余物加入乙酸乙酯(20mL)，接着用2N氢氧化钠(10ml)洗涤3次。有机层浓缩至干，残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20：1v/v)得标题产物200mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ11.11(s,1H),9.31(s,1H),8.49(s,1H),8.19(s,1H),7.79(dd,J＝13.5,2.4Hz,1H),7.60(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),7.43(d,J＝2.3Hz,1H),7.22(d,J＝8.1Hz,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),2.96-2.66(m,5H),2.59–2.54(m,4H),1.87(s,2H),1.83(s,3H),1.80(s,3H),171-1.67(m,4H),1.53(br,2H).MS(ESI+):588.1(M+H).
实施例111 (S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基]氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基-5-氘代)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000496
将中间体(S)-(5-溴-2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(100mg),氘代甲醇(0.5mL),醋酸钯(4mg),正丁基二(1-金刚烷基)膦(12mg)，磷酸钾(72mg)及甲苯(4mL)加入到25mL单口瓶。氮气保护下，将反应液置于80℃下反应8小时。反应液脱溶至干，反应液浓缩至干，残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20：1v/v)得标题产物40mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ11.10(s,1H),9.27(s,1H),8.57(s,1H),8.17(s,1H),7.69-7.57(m,1H),7.49(d,J＝8.6Hz,1H),7.38(s,1H),7.31(d,J＝8.6Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),2.94–2.74(m,5H),2.61–2.55(m,4H),1.94–1.73(m,8H),1.73–1.62(s,4H),1.54-1.47(m,2H).MS(ESI+):511.1(M+H).
实施例112 (S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基]氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-环丙基苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000497
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成(2-氨基-5-环丙基苯基)二甲基氧化膦即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ10.91(s,1H),9.24(s,1H),8.25(s,1H),8.14(s,1H),7.44(d,J＝2.3Hz,1H),7.31(dd,J＝14.3,2.2Hz,1H),7.25(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.14(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),2.87(m,1H),2.73(m,6H),2.62–2.52(m,2H),2.05–1.92(m,3H),1.77(m,10H),1.51(s,2H), 1.01–0.95(m,2H),0.76–0.70(m,2H).MS(ESI+):550.2(M+H).
实施例113 (S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基]氨基)嘧啶-4-基)氨基)-6-甲基苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000498
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成(2-氨基-6-甲基苯基)二甲基氧化膦即可。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ11.96(s,1H),8.38(dd,J＝8.5,3.9Hz,1H),8.06(s,1H),7.40–7.33(m,1H),7.31–7.27(m,2H),7.01(d,J＝8.7Hz,1H),6.93(dd,J＝7.5,3.9Hz,1H),6.84(s,1H),2.93–2.72(m,6H),2.66(t,J＝12.8Hz,2H),2.46(s,3H),2.17(s,2H),1.98(s,3H),1.94(s,3H),1.86(s,5H),1.57–1.50(m,2H).MS(ESI+):524.2(M+H).
实施例114 (S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基]氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(异丙基氧基)苯基二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000499
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成(2-氨基-5-异丙氧基苯基)二甲基氧化膦即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ10.42(s,1H),8.43(dd,J＝9.2,5.1Hz,1H),8.05(s,1H),7.29(d,J＝7.8Hz,2H),7.06–6.98(m,2H),6.89(s,1H),6.81(dd,J＝15.0,2.9Hz,1H),4.54(p,J＝6.0Hz,1H),2.86(s,7H),2.71–2.63(m,2H),2.19(s,2H),1.88(d,J＝6.2Hz,4H),1.83(s,3H),1.80(s,3H),1.57(s,2H),1.38(s,3H),1.36(s,3H).MS(ESI+):568.3(M+H).
实施例115 (S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基]氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)苯基二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000500
a)2-碘-4-(甲氧基甲基)苯胺
在二氯甲烷(261mL)/水(135mL)的溶液中加入4-(甲氧基甲基)苯胺(9g)、碘(16.65g)和碳酸氢钠(16.53g)，22℃下搅拌16h。反应液用饱和硫代硫酸钠(10ml)在室温下下猝灭。所得混合物用二氯甲烷(3 x 100mL)萃取，接着用饱和氯化钠水溶液(1x100mL)洗涤合并的有机层，有机层再用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩。残渣经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1v/v)，得到标题产物(16g)。MS(ESI+):264.0(M+H).
b)2-氨基-5-(甲氧基甲基)苯基)二甲基氧化膦
在氮气气氛下，向N,N-二甲基甲酰胺(224mL)中加入2-碘-4-(甲氧基甲基)苯胺(16g，60.82mmol，1.00当量)、磷酸钾(14.20g)、醋酸钯(0.68g)和4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(1.76g)的搅拌溶液中添加二甲基氧化膦(5.22g)，于120℃下搅拌反应2小时。将混合物冷却至室温。过滤所得混合物，用N,N-二甲基甲酰胺(3x5mL)洗涤滤饼。滤液减压浓缩。用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1v/v)纯化残余物得到标题产物(12.9g)。MS(ESI+):214.1(M+H).
c)(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)苯基)二甲基氧化膦
在室温下向N,N-二甲基甲酰胺(22mL)中加入(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)苯基)二甲基氧化膦(1.10g)、2,4,5-三氯嘧啶(1.23g)和N,N-二异丙基乙胺(2.00g)搅拌3h。所得混合物用二氯甲烷(30mL)稀释。在0℃下加水(10ml)使反应猝灭。所得混合物用二氯甲烷(3x 50mL)萃取。合并的有机层用饱和氯化钠(1x50mL)洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤后，滤液减压浓缩。用硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1v/v)纯化残余物得到标题产物(1.28g)。
MS(ESI+):360.0(M+H).
d)(S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷基-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环戊-2-基]氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)苯基)二甲基氧化膦
向异丙醇(2mL)中加入(S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷基-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环戊-2-基]氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)苯基)二甲基氧化膦(50.00mg)和(S)-7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环烯-2-胺(31.98mg)，然后加入氯化氢的1，4-二氧六环溶液(10滴，4M),130℃下用微波辐射3.5小时。然后混合物冷却到室温，减压浓缩。粗品经反相高效液相色谱法纯化(柱为YMC Actus Triart C18，30*150mm，粒径5μm，流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵)，流动相B:乙腈，流速：60mL/min，梯度：20％B至50％B，8min，波长：220nm，保留时间：6.83min，柱温：25℃)，得标题产物(20.2mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ11.07(s,1H),9.26(s,1H),8.52(d,J＝4.6Hz,1H),8.17(s,1H),7.53(dd,J＝14.0,2.0Hz,1H),7.44(q,J＝3.1Hz,2H),7.26(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),4.42(s,2H),3.31(s,3H),3.01–2.75(m,2H),2.55(s,5H),2.50(s,2H),1.84(s,2H),1.81(s,3H),1.77(s,3H),1.70(q,J＝3.6,3.2Hz,4H),1.54(s,2H).MS(ESI+):554.2(M+H).
实施例116 化合物116-1、116-2
Figure PCTCN2021096942-appb-000501
a)2-[(5-氯-4-[[2-(二甲基磷酰基)-4-(甲氧基甲基)苯基]氨基]嘧啶-2-基)氨基]-5,6,8,9-四氢苯并[7]环烯-7-酮。
向异丙醇(20mL)中加入(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)苯基)二甲基氧化膦(1.10g)和2-氨基-5,6,8,9-四氢苯并[7]环烯-7-酮(0.54g)，然后加入氯化氢的1，4-二氧六环溶液(10滴，4M),130℃下用微波辐射0.5小时。然后混合物冷却到室温，过滤，收集沉淀固体并用异丙醇(1x10mL)洗涤得标题产物(1g)。MS(ESI+):499.2(M+H).
b)(2-((2-((7-(2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环烯-2-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)-5-(甲氧基甲基)苯基)二甲基氧化膦
参照实施例58步骤c)的制备方法制备，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐即可，粗品经反相高效液相色谱法纯化(柱：XBridge-Prep-OBD C18柱，30×150mm填料粒径5um；流动相A:10mmol/L碳酸氢铵水溶液，流动相B:乙腈(0.1％甲酸)；流速：60mL/min；梯度：5％B～45％B，8min；检测波长：220nm；柱温：25℃)，得到异构体混合物。
c)用手性液相色谱进行异构体混合物进行手性拆分(柱：CHIRALPAK ID，2x25cm，填料粒径5μm；流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：20ml/min，梯度：13min内25％B，等梯度；检测波长220/254nm；柱温：25℃)，经拆分得：
异构体116-1(47.4mg).HPLC保留时间为8.6min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ11.10(s,1H),9.31(s,1H),8.56(s,1H),8.20(s,1H),7.69(dd,J＝13.7,2.6Hz,1H),7.50(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),7.42(d,J＝2.3Hz,1H),7.25(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),4.41–4.30(m,1H),3.91(d,J＝7.6Hz,1H),3.72(s,1H),3.60–3.50(m,1H),3.01(d,J＝9.4Hz,1H),2.80(d,J＝61.2Hz,3H),2.54(s,2H),2.37-2.33(m,1H),1.82(d,J＝13.7Hz,8H),1.74(d,J＝9.3Hz,1H),1.63(d,J＝9.3Hz,1H),1.43(s,2H).MS(ESI+):566.2(M+H).
异构体116-2(38.2mg).HPLC保留时间为10.8min。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ11.07(s,1H),9.27(s,1H),8.53(d,J＝8.3Hz,1H),8.18(s,1H),7.54(dd,J＝14.0,2.0Hz,1H),7.45(dt,J＝5.0,2.6Hz,2H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),4.43(s,2H),3.66(s,1H),3.32(s,3H),2.89(s,2H),2.75–2.62(m,3H),2.52(s,2H),2.50(s,1H),1.91(s,2H),1.79(d,J＝13.5Hz,6H),1.62(s,2H),1.34(s,4H).MS(ESI+):566.2(M+H).
实施例117 (S)-(4-氯-2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并轮烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-6-甲基苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000502
参照实施例115的制备方法制备，将步骤a)中的4-(甲氧基甲基)苯胺替换成5-氯-3-甲基苯胺即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ12.11(s,1H),9.30(s,1H),8.29(dd,J＝6.2,3.7Hz,1H),8.17(s,1H),7.40(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.12(s,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),2.87-2.76(m,2H),2.68(d,J＝6.0Hz,4H),2.62(s,1H),2.54(s,2H),2.45(s,3H),1.93(s,2H),1.90(s,3H),1.87(s,3H),1.78-1.66(m,4H),1.47(s,2H).MS(ESI+):558.1(M+H).
实施例118 (S)-(4-氯-2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并轮烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000503
参照实施例115的制备方法制备(步骤b～d)，将步骤b)中的2-碘-4-(甲氧基甲基)苯胺替换成5-氯-4-氟-2-碘苯胺即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ11.09(s,1H),9.36(s,1H),8.70(s,1H),8.20(s,1H),7.73(dd,J＝13.7,9.3Hz,1H),7.36(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.26–7.22(m,1H),7.01(d,J＝8.2Hz,1H),2.92-2.75(m,3H),2.70–2.64(m,4H),2.59-2.53(m,2H),1.93(br,2H),1.83(s,3H),1.80(s,3H),1.72(br,4H),1.49(br,2H).MS(ESI+):562.1(M+H).
实施例119 (S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-氧杂-6-氮杂螺环[3.3]庚烷-6-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000504
向1,4-二氧六环(5ml)加入(S)-(5-溴-2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦(50mg),2-氧代-6-氮杂螺环[3.3]庚烷(18mg)，2-双环已基膦-2',6'-二异丙氧基联苯(6mg)，三(二亚苄基丙酮)二钯(6mg)，碳酸铯(55mg)，氮气保护，100℃反应3h。反应完毕，抽滤除去固体，滤饼用二氯甲烷洗涤两次(10ml x 2)，合并有机层，反应液脱溶至干，反应液浓缩至干，残余物经硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20：1v/v)得标题产物35mg。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ10.23(s,1H),9.15(s,1H),8.25(s,1H),8.10-8.02(m,1H),7.41(d,J＝2.3Hz,1H),7.17(d,J＝8.1Hz,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),6.66–6.59(m,2H),4.73(s,4H),4.02(s,4H),2.91–2.73(m,3H),2.59(br,4H),2.44–2.36(m,2H),1.85(br,2H),1.75-1.65(m,10H),1.52(br,2H).MS(ESI+):607.3(M+H).
实施例120 化合物120-1、120-2的制备
Figure PCTCN2021096942-appb-000505
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-甲基苯基)二甲基氧化膦，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成(3S)-吡咯烷-3-腈基盐酸盐即可。粗品经制备高效液相纯化，条件如下(柱：XBridge Prep OBD柱30x150mm填料粒径5um；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵)，流动相B:乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：在8分钟内30％B～68％B；波长：254/220nm；)得到2个异构体混合物。
2个异构体混合物经手性高效液相色谱柱纯化(柱：CHIRALPAK IF，5x25cm，填料5μm)；流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：15ml/min；梯度：在17.5分钟内20％B，等梯度；检测波长：220/254nm,柱温：25℃)得到：
异构体120-1(20mg)，HPLC保留时间13.4min：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.92(s,1H),9.25(s,1H),8.40(s,1H),8.15(s,1H),7.46–7.39(m,2H),7.34–7.25(m,2H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),3.29–3.20(m,1H),2.94–2.69(m,5H),2.62–2.54(m,3H),2.46(s,1H),2.34(s,3H),2.23–2.11(m,1H),1.99–1.81(m,3H),1.77(d,J＝13.5Hz,6H),1.52(s,2H).MS(ESI+):549.2(M+H).
异构体120-2(20mg)，HPLC保留时间16.2min：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.93(s,1H),9.25(s,1H),8.40(s,1H),8.15(s,1H),7.47–7.39(m,2H),7.35–7.25(m,2H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),3.23–3.25(m,1H),2.95–2.70(m,5H),2.57(d,J＝6.7Hz,4H),2.34(s,3H),2.23–2.11(m,1H),2.00–1.81(m,3H),1.77(d,J＝13.5Hz,6H),1.51(s,2H).MS(ESI+): 549.2(M+H).
实施例121 化合物121-1、121-2的制备
Figure PCTCN2021096942-appb-000506
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-甲基苯基)二甲基氧化膦，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成(3R)-3-氟吡咯烷盐酸盐即可。粗品经制备高效液相纯化，条件如下(柱：XBridge Prep OBD柱30x150mm，填料粒径5um；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵)，流动相B:乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：在8分钟内30％B～68％B；波长：254/220nm；)得到2个异构体混合物。
2个异构体混合物经手性高效液相色谱柱纯化(柱：CHIRALPAK IF，5x25cm，填料5μm)；流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：15ml/min；梯度：在17.5分钟内20％B，等梯度；检测波长：220/254nm,柱温：25℃)得到：
异构体121-1(20mg)，HPLC保留时间13.4min：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.92(s,1H),9.25(s,1H),8.40(s,1H),8.15(s,1H),7.51–7.38(m,2H),7.35–7.22(m,2H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),5.20(m,1H),2.99–2.69(m,5H),2.57(s,2H),2.45(s,2H),2.34(s,3H),2.09(ddd,J＝18.3,14.3,7.0Hz,1H),1.91(d,J＝26.4Hz,3H),1.77(d,J＝13.5Hz,6H),1.49(s,2H).
MS(ESI+):542.2(M+H).
异构体121-2(20mg)，HPLC保留时间16.2min：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.92(s,1H),9.25(s,1H),8.40(s,1H),8.15(s,1H),7.48–7.39(m,2H),7.35–7.24(m,2H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),5.20(d,J＝56.2Hz,1H),2.97–2.70(m,5H),2.57(s,3H),2.46(s,1H),2.34(s,3H),2.19–2.04(m,1H),1.87(s,3H),1.77(d,J＝13.5Hz,6H),1.49(s,2H).
MS(ESI+):542.2(M+H).
实施例122 化合物122-1、122-2的制备
Figure PCTCN2021096942-appb-000507
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-甲基苯基)二甲基氧化膦，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成(3S)-3-氟吡咯烷盐酸盐即可。粗品经制备高效液相纯化，条件如下(柱：YMC-Actus Triart C18柱，30x150mm，填料粒径5um；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵)，流动相B:乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：在8分钟内20％B～58％B；波长：254/220nm；)得到2个异构体混合物(63mg)。
2个异构体混合物经手性高效液相色谱柱纯化(柱：CHIRALPAK IE，2x25cm，填料5μm)；流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：19ml/min；梯度：在11分钟内35％B，等梯度；检测波长：220/254nm,柱温：25℃)得到：
异构体122-1(15.2mg)，HPLC保留时间5.9min：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.92(s,1H),9.25(s,1H),8.40(s,1H),8.15(s,1H),7.51–7.38(m,2H),7.35–7.22(m,2H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),5.20(m,1H),2.99–2.69(m,5H),2.57(s,2H),2.45(s,2H),2.34(s,3H),2.09(ddd,J＝18.3,14.3,7.0Hz,1H),1.91(d,J＝26.4Hz,3H),1.77(d,J＝13.5Hz,6H),1.49(s,2H).MS(ESI+):542.2(M+H).
异构体122-2(20.2mg)，HPLC保留时间9.0min：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.92(s,1H),9.25(s,1H),8.40(s,1H),8.15(s,1H),7.48–7.39(m,2H),7.35–7.24(m,2H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),5.20(d,J＝56.2Hz,1H),2.97–2.70(m,5H),2.57(s,3H),2.46(s,1H),2.34(s,3H),2.19–2.04(m,1H),1.87(s,3H),1.77(d,J＝13.5Hz,6H),1.49(s,2H).MS(ESI+):542.2(M+H).
实施例123 化合物123-1、123-2的制备
Figure PCTCN2021096942-appb-000508
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-甲基苯基)二甲基氧化膦，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成2-氧代-6-氮杂螺环[3.4]辛烷草酸盐即可。粗品经制备高效液相纯化，条件如下(柱：YMC-Actus Triart C18柱，30x150mm，填料粒径5um；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵)，流动相B:乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：在8分钟内20％B～58％B；波长：254/220nm；)得到2个异构体混合物(63mg)。
2个异构体混合物经手性高效液相色谱柱纯化(柱：CHIRALPAK IE，2x25cm，填料5μm)；流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：19ml/min；梯度：在12分钟内35％B，等梯度；检测波长：220/254nm,柱温：25℃)得到：
异构体123-1(18.9mg)，HPLC保留时间9.1min：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.92(s,1H),9.24(s,1H),8.40(s,1H),8.15(s,1H),7.43(d,J＝14.8Hz,2H),7.29(dd,J＝14.5,8.4Hz,2H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),4.57–4.34(m,4H),2.97–2.63(m,4H),2.62–2.52(m,3H),2.47(s,2H),2.34(d,J＝3.1Hz,3H),2.11–1.92(m,2H),1.77(d,J＝13.5Hz,8H),1.51(s,2H).MS(ESI+):566.2(M+H).
异构体123-2(19.6mg)，HPLC保留时间10.6min：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.92(s,1H),9.24(s,1H),8.40(s,1H),8.15(s,1H),7.53–7.40(m,2H),7.29(dd,J＝14.4,8.6Hz,2H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),4.68–4.30(m,4H),2.98–2.64(m,4H),2.62–2.53(m,3H),2.42(s,2H),2.34(d,J＝3.0Hz,3H),2.03(t,J＝7.0Hz,2H),1.77(d,J＝13.5Hz,8H),1.52(s,2H).MS(ESI+):566.2(M+H).
实施例124 化合物124-1、124-2的制备
Figure PCTCN2021096942-appb-000509
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-甲基苯基)二甲基氧化膦，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成(3R)-吡咯烷-3-醇盐酸盐即可。粗品经制备高效液相纯化，条件如下(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30x150mm，填料粒径5um；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵)，流动相B:乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：在8分钟内10％B～45％B；波长：254/220nm；)得到2个异构体混合物(71mg)。
2个异构体混合物经手性高效液相色谱柱纯化(柱：CHIRALPAK IE，2x25cm，填料5μm)；流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：20ml/min；梯度：在12分钟内25％B，等梯度；检测波长：220/254nm,柱温：25℃)得到：
异构体124-1(15.7mg)，HPLC保留时间7.9min：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.92(s,1H),9.25(s,1H),8.40(s,1H),8.15(s,1H),7.54–7.37(m,2H), 7.36–7.16(m,2H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),4.66(s,1H),4.18(s,1H),2.85(d,J＝29.2Hz,3H),2.73–2.60(m,1H),2.55(s,2H),2.42(d,J＝40.0Hz,3H),2.34(s,3H),2.12–1.81(m,3H),1.77(d,J＝13.5Hz,6H),1.52(d,J＝32.5Hz,3H).MS(ESI+):540.2(M+H).
异构体124-2(18.3mg)，HPLC保留时间10.0min：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.92(s,1H),9.25(s,1H),8.40(s,1H),8.15(s,1H),7.49–7.38(m,2H),7.35–7.21(m,2H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),4.65(d,J＝4.6Hz,1H),4.18(s,1H),2.82(dd,J＝20.0,11.6Hz,3H),2.67(dt,J＝6.1,3.1Hz,2H),2.54(s,1H),2.45(s,3H),2.34(s,3H),1.95(dt,J＝15.2,7.6Hz,3H),1.77(d,J＝13.5Hz,6H),1.53(s,3H).MS(ESI+):540.2(M+H).
实施例125 化合物125-1、125-2的制备
Figure PCTCN2021096942-appb-000510
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-甲基苯基)二甲基氧化膦，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成(3S)-吡咯烷-3-醇盐酸盐即可。粗品经制备高效液相纯化，条件如下(柱：YMC-Actus Triart C18柱，30x150mm，填料粒径5um；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵)，流动相B:乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：在8分钟内15％B～60％B；波长：254/220nm；)得到2个异构体混合物(56mg)。
2个异构体混合物经手性高效液相色谱柱纯化(柱：CHIRALPAK IE，2x25cm，填料5μm)；流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：15ml/min；梯度：在20分钟内30％B，等梯度；检测波长：220/254nm,柱温：25℃)得到：
异构体125-1(21.1mg)，HPLC保留时间13.2min：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δδ10.92(s,1H),9.25(s,1H),8.40(s,1H),8.15(s,1H),7.57–7.37(m,2H),7.35–7.20(m,2H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),4.65(d,J＝4.6Hz,1H),4.18(s,1H),2.89(s,1H),2.82(d,J＝9.3Hz,2H),2.66(s,2H),2.52(s,1H),2.40(d,J＝9.6Hz,3H),2.34(s,3H),1.97(dt,J＝13.1,7.0Hz,1H),1.84(s,2H),1.77(d,J＝13.5Hz,6H),1.53(d,J＝30.2Hz,3H).MS(ESI+):540.2(M+H).
异构体125-2(21.1mg)，HPLC保留时间17.9min：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.92(s,1H),9.25(s,1H),8.40(s,1H),8.15(s,1H),7.48–7.37(m,2H),7.34–7.22(m,2H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),4.65(s,1H),4.26–4.10(m,1H),2.89(s,1H),2.82(d,J＝9.3Hz,2H),2.66(s,2H),2.52(s,1H),2.40(d,J＝9.6Hz,3H),2.34(s,3H),1.97(dt,J＝13.1,7.0Hz,1H),1.84(s,2H),1.77(d,J＝13.5Hz,6H),1.52(d,J＝30.2Hz,3H).MS(ESI+):540.2(M+H).
实施例126 化合物126-1、126-2的制备
Figure PCTCN2021096942-appb-000511
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-甲基苯基)二甲基氧化膦，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成(3R)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐即可。粗品经制备高效液相纯化，条件如下(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30x150mm，填料粒径5um；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵)，流动相B:乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：在8分钟内10％B～55％B；波长：254/220nm；)得到2个异构体混合物。
2个异构体混合物经手性高效液相色谱柱纯化(柱：CHIRALPAK IE，2x25cm，填料5μm)；流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：20ml/min；梯度：在20分钟内30％B，等梯度；检测波长：220/254nm,柱温：25℃)得到：
异构体126-1(18.3mg)，HPLC保留时间6.7min：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.92(s,1H),9.25(s,1H),8.40(s,1H),8.15(s,1H),7.43(dd,J＝13.4,2.2Hz,2H),7.29(ddd,J＝15.0,8.4,2.0Hz,2H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),3.86(s,1H),3.18(s,3H),2.95–2.72(m,3H),2.69–2.58(m,1H),2.55(s,1H),2.46(s,4H),2.34(s,3H),2.04–1.80(m,3H),1.77(d,J＝13.5Hz,6H),1.66(s,1H),1.49(s,2H).MS(ESI+):554.2(M+H).
异构体126-2(16.7mg)，HPLC保留时间8.45min：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.92(s,1H),9.25(s,1H),8.40(d,J＝8.3Hz,1H),8.15(s,1H),7.49–7.39(m,2H),7.35–7.23(m,2H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),3.87(s,1H),3.18(s,3H),2.80(s,3H),2.69–2.59(m,1H),2.55(s,2H),2.44(s,3H),2.34(s,3H),2.02–1.81(m,3H),1.78(s,3H),1.75(s,3H),1.67(s,1H),1.49(s,2H).MS(ESI+):554.2(M+H).
实施例127 化合物127-1、127-2的制备
Figure PCTCN2021096942-appb-000512
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-甲基苯基)二甲基氧化膦，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成(3S)-3-甲氧基吡咯烷盐酸盐即可。粗品经制备高效液相纯化，条件如下(柱：YMC-Actus Triart C18柱，30x150mm，填料粒径5um；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵)，流动相B:乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：在8分钟内15％B～60％B；波长：254/220nm；)得到2个异构体混合物(56mg)。
2个异构体混合物经手性高效液相色谱柱纯化(柱：CHIRALPAK IF，2x25cm，填料5μm)；流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：15ml/min；梯度：在20分钟内30％B，等梯度；检测波长：220/254nm,柱温：25℃)得到：
异构体127-1(24.5mg)，HPLC保留时间13.2min：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.92(s,1H),9.25(s,1H),8.40(s,1H),8.15(s,1H),7.48–7.38(m,2H),7.34–7.22(m,2H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H),3.87(s,1H),3.18(s,3H),2.82(q,J＝14.8,8.1Hz,3H),2.64(d,J＝7.8Hz,1H),2.54(s,2H),2.44(s,3H),2.34(s,3H),2.03–1.80(m,3H),1.77(d,J＝13.5Hz,6H),1.66(s,1H),1.49(s,2H).MS(ESI+):554.2(M+H).
异构体127-2(22.3mg)，HPLC保留时间17.9min：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.92(s,1H),9.25(s,1H),8.39(s,1H),8.15(s,1H),7.43(dd,J＝13.5,2.2Hz,2H),7.29(ddd,J＝14.9,8.5,2.0Hz,2H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),3.86(dt,J＝7.2,3.6Hz,1H),3.18(s,3H),2.82(q,J＝14.8,8.1Hz,3H),2.64(d,J＝7.8Hz,1H),2.54(s,2H),2.44(s,3H),2.34(s,3H),2.03–1.80(m,3H),1.77(d,J＝13.5Hz,6H),1.65(t,J＝11.1Hz,1H),1.49(s,2H).MS(ESI+):554.2(M+H).
实施例128 (S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-环丙氧基苯基)二甲基氧化膦的制备
Figure PCTCN2021096942-appb-000513
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成(2-氨基-5-环丙氧 基苯基)二甲基氧化膦即可。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.56(s,1H),9.22(s,1H),8.32(s,1H),8.13(s,1H),7.38(m,1H),7.32(m,3H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),3.93(m,1H),2.87(m,2H),2.53(m,4H),2.42(m,3H),1.83(m,2H),1.77(m,3H),1.73(m,3H)1.69(m,4H),1.53(m,2H),0.82(m,2H),0.70(m,2H).MS(ESI+):566.2(M+H).
实施例129 (S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟-4-甲基苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000514
参照实施例115的制备方法制备，将步骤a)中的4-(甲氧基甲基)苯胺替换成4-氟-2-碘-5-甲基苯胺即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ10.79(s,1H),9.24(s,1H),8.36(s,1H),8.16(s,1H),7.45(dd,J＝13.8,9.5Hz,1H),7.37(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),7.22(s,1H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),2.89(s,1H),2.80(s,2H),2.56–2.48(m,4H),2.43(d,J＝9.4Hz,2H),2.23(s,3H),1.76(d,J＝13.6Hz,8H),1.72–1.64(m,4H),1.51(s,2H).MS(ESI+):542,2(M+H).
实施例130 (S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-甲基苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000515
参照实施例115的制备方法制备，将步骤a)中的4-(甲氧基甲基)苯胺替换成2-碘-5-甲基苯胺即可。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm)：δ10.78(s,1H),8.59(s,1H),8.39–8.32(m,1H),8.08(s,1H),7.44(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.18(s,1H),7.06–6.98(m,2H),6.94(dt,J＝7.9,2.0Hz,1H),3.09(s,4H),2.90–2.65(m,5H),2.32(s,5H),1.95(t,J＝3.9Hz,3H),1.81(d,J＝13.1Hz,6H),1.58–1.46(m,2H),1.26(p,J＝7.7,7.0Hz,1H).MS(ESI+):524.2(M+H).
实施例131 (S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-氟-4-甲氧基苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000516
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成(2-氨基-4-甲氧基-5-氟苯基)二甲基氧化膦即可。粗品经制备高效液相纯化，条件如下(柱：X select CSH OBD柱，30x150mm，填料粒径5um；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵)，流动相B:乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：在8分钟内15％B～50％B；波长：254/220nm；)得到标题产物(65mg)，HPLC保留时间7.65min。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.92(s,1H),9.24(s,1H),8.19(s,1H),8.10(dd,J＝8.1,4.1Hz,1H),7.50(dd,J＝13.4,11.5Hz,1H),7.33(d,J＝2.4Hz,1H),7.25(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),6.93(d,J＝8.1Hz,1H),3.59(s,3H),2.89(s,1H),2.77(s,1H),2.54(s,4H),2.42(s,3H),1.82(s,2H),1.76(d,J＝13.6Hz,6H),1.69(d, J＝6.3Hz,4H),1.51(s,2H).MS(ESI+):558.2(M+H).
实施例132 (S)-(2-氯-6-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-氟苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000517
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成(2-氨基-5-氟-6-氯苯基)二甲基氧化膦即可。粗品经制备高效液相纯化，条件如下(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30x150mm，填料粒径5um；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵)，流动相B:乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：在8分钟内15％B～55％B；波长：254/220nm；)得到标题产物(28.3mg)，HPLC保留时间7.07min。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ12.20(s,1H),9.28(s,1H),8.65(s,1H),8.18(s,1H),7.53(dd,J＝9.4,8.3Hz,1H),7.35(d,J＝2.3Hz,1H),7.29(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),2.87(s,2H),2.55–2.53(m,4H),2.49–2.29(m,3H),2.04(d,J＝13.9Hz,6H),1.86(s,2H),1.69(s,4H),1.52(s,2H).MS(ESI+):562.2(M+H).
实施例133 化合物133-1、133-2
Figure PCTCN2021096942-appb-000518
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-环丙氧基苯基)二甲基氧化膦，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成2-氮杂双环[2.1.1]己烷盐酸盐即可。粗品经制备高效液相纯化，条件如下(柱：YMC-Actus Triart C18柱，30x150mm，填料粒径5um；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵)，流动相B:乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：在8分钟内20％B～55％B；波长：254/220nm；)得到2个异构体混合物(65mg)。
2个异构体混合物经手性高效液相色谱柱纯化(柱：CHIRALPAK IG，2x25cm，填料5μm；流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：20ml/min；梯度：在9分钟内25％B，等梯度；检测波长：220/254nm,柱温：25℃)得到：
异构体133-1(21.5mg)，HPLC保留时间7.5min：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.53(s,1H),9.21(s,1H),8.32(s,1H),8.12(s,1H),7.38(d,J＝2.3Hz,1H),7.28–7.19(m,3H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),3.92(tt,J＝6.0,2.9Hz,1H),3.66(d,J＝6.5Hz,1H),2.89(s,2H),2.71(dt,J＝6.0,2.8Hz,1H),2.67(s,2H),2.54(s,2H),1.90(s,2H),1.75(d,J＝13.5Hz,6H),1.62(s,2H),1.40–1.30(m,5H),0.83(tt,J＝4.7,2.4Hz,2H),0.69(p,J＝3.7,3.0Hz,2H).MS(ESI+):578.2(M+H).
异构体133-2(21.8mg)，HPLC保留时间11.2min：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.55(s,1H),9.21(s,1H),8.32(s,1H),8.13(s,1H),7.39(d,J＝2.3Hz,1H),7.29–7.19(m,3H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H),3.92(tt,J＝6.0,2.9Hz,1H),3.66(s,1H),2.89(s,2H),2.74–2.64(m,3H),2.56(d,J＝12.5Hz,2H),1.89(s,2H),1.75(d,J＝13.5Hz,6H),1.62(s,2H),1.37-1.30(m,5H),0.82(td,J＝5.5,4.6,2.2Hz,2H),0.69(p,J＝3.8,3.0Hz,2H).MS(ESI+):578.2(M+H).
实施例134 (S)-(6-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-氟-2-甲氧基苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000519
参照实施例1的制备方法制备，将步骤a)中的2-氨基-N,N-二甲基苯磺酰胺替换成(6-氨基-3-氟-2-甲氧基苯基)二甲基氧化膦即可。粗品经制备高效液相纯化，条件如下(柱：XBridge Prep OBD柱，30x150mm，填料粒径5um；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵)，流动相B:乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：在8分钟内15％B～60％B；波长：254/220nm；)得到标题产物(26mg)，HPLC保留时间7.33min。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ12.06(s,1H),9.27(s,1H),8.45(s,1H),8.15(s,1H),7.43–7.27(m,3H),7.01(d,J＝8.1Hz,1H),4.01(d,J＝3.3Hz,3H),2.89(s,2H),2.54(d,J＝5.2Hz,4H),2.44(s,3H),1.84(d,J＝14.1Hz,8H),1.70(d,J＝5.8Hz,4H),1.53(s,2H).MS(ESI+):558.2(M+H).
实施例135 (S)-(6-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-氟-2-甲基苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000520
参照实施例47的制备方法制备，将步骤a)中的5-碘喹喔啉-6-胺替换成3-甲基-4-氟苯胺即可。
粗品经制备高效液相纯化，条件如下(柱：Xselect CSH OBD柱，30x150mm，填料粒径5um；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵)，流动相B:乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：在8分钟内15％B～50％B；波长：254/220nm；)得到标题产物(12.2mg)，HPLC保留时间7.65min。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ11.29(s,1H),9.21(s,1H),8.10(d,J＝20.0Hz,2H),7.38–7.29(m,2H),7.20(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),2.86(s,1H),2.72(s,1H),2.60(s,4H),2.48(s,2H),2.40(d,J＝2.8Hz,3H),1.87(d,J＝13.4Hz,8H),1.72(d,J＝5.9Hz,4H),1.48(s,2H).MS(ESI+):542.2(M+H).
实施例136 (S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-4-氰基-5-甲氧基苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000521
参照实施例47的制备方法制备，将步骤a)中的5-碘喹喔啉-6-胺替换成3-氰基-4-甲氧基苯胺即可。
粗品经制备高效液相纯化，条件如下(柱：YMC-Actus Triart C18柱，30x150mm，填料粒径5um；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵)，流动相B:乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：在8分钟内20％B～45％B；波长：254/220nm；)得到标题产物(9.6mg)，HPLC保留时间6.95min。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.71(s,1H),9.33(s,1H),8.64(s,1H),8.17(s,1H),7.36(d,J＝60.0Hz,1H),7.31(d,J＝4.0Hz,1H),7.21(s,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),3.99(s,3H),2.84(d,J＝16.5Hz,2H),2.51–2.45(m,4H),2.42(s,3H),1.84-1.80(m,8H),1.69(p,J＝2.9Hz,4H),1.50(s,2H).MS(ESI+):565.2(M+H).
实施例137 化合物137-1、137-2
Figure PCTCN2021096942-appb-000522
参照实施例58的制备方法制备，将步骤a)中的(2-氨基-5-氟苯基)二甲基氧化膦替换成(2-氨基-5-甲基苯基)二甲基氧化膦，将步骤c)中的2-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐替换成(3R)-吡咯烷-3-氰基盐酸盐即可。粗品经制备高效液相纯化，条件如下(柱：X Bridge Prep OBD C18柱，30x150mm，填料粒径5um；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵)，流动相B:乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：在8分钟内20％B～65％B；波长：254/220nm；)得到2个异构体混合物(50mg)。
2个异构体混合物经手性高效液相色谱柱纯化(柱：CHIRALPAK IE，2x25cm，填料5μm；流动相A:甲基叔丁基醚(0.1％二乙胺)，流动相B:乙醇；流速：19ml/min；梯度：在9分钟内30％B，等梯度；检测波长：220/254nm,柱温：25℃)得到：
异构体137-1(10.5mg)，HPLC保留时间6.7min：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.93(s,1H),9.25(s,1H),8.40(s,1H),8.15(s,1H),7.48–7.39(m,2H),7.35–7.25(m,2H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),3.23(s,2H),2.89–2.70(m,5H),2.55(d,J＝6.3Hz,3H),2.34(s,3H),2.15(td,J＝8.9,8.3,5.2Hz,1H),1.94–1.86(m,3H),1.77(d,J＝13.5Hz,6H),1.51(s,2H).
异构体137-2(10.6mg)，HPLC保留时间7.8min：
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ10.93(s,1H),9.25(s,1H),8.40(s,1H),8.15(s,1H),7.48–7.39(m,2H),7.35–7.25(m,2H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H),3.26-3.20(m,2H),2.89–2.70(m,6H),2.57(d,J＝6.3Hz,2H),2.34(s,3H),2.15(td,J＝8.9,8.3,5.2Hz,1H),1.94–1.86(m,3H),1.77(d,J＝13.5Hz,6H),1.51(s,2H).MS(ESI+):549.2(M+H).
实施例138 (S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-羟基丙-2-基)苯基))二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000523
参照实施例47的制备方法制备，将步骤a)中的5-碘喹喔啉-6-胺替换成2-(4-氨基苯基)丙-2-醇即可。
粗品经制备高效液相纯化，条件如下(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30x150mm，填料粒径5um；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵)，流动相B:乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：在8分钟内10％B～50％B；波长：254/220nm；)得到标题产物(11mg)，HPLC保留时间6.73min。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ11.00(s,1H),9.26(s,1H),8.44(s,1H),8.16(s,1H),7.59(t,J＝11.7Hz,2H),7.45(s,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),5.12(s,1H),2.90(s,6H),1.85(s,3H),1.79(s,3H),1.76(s,3H),1.70(s,5H),1.57(s,3H),1.46(s,6H).MS(ESI+):568.2(M+H).
实施例139 (S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(2-甲氧基丙烷-2-基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000524
参照实施例47的制备方法制备，将步骤a)中的5-碘喹喔啉-6-胺替换成4-(2-甲氧基丙烷-2-基)苯胺即可。
粗品经制备高效液相纯化，条件如下(柱：XBridge Prep OBD C18柱，30x150mm，填料粒径5um；流动相A：水(10mmol/L碳酸氢铵)，流动相B:乙腈；流速：60毫升/分钟；梯度：在8分钟内15％B～55％B；波长：254/220nm；)得到标题产物(19.3mg)，HPLC保留时间6.42min。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ11.11(s,1H),9.27(s,1H),8.53(d,J＝7.0Hz,1H),8.17(s,1H),7.52–7.43(m,3H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),3.01(s,3H),2.91(s,2H),2.54(d,J＝5.2Hz,5H),2.48(s,2H),1.85(s,2H),1.81(d,J＝13.5Hz,6H),1.69(s,4H),1.56(s,2H),1.49(s,6H).MS(ESI+):582.2(M+H).
实施例140 (S)-1-(4-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-3-(二甲基磷酰基)苯基)环丙烷-1-碳腈的制备
Figure PCTCN2021096942-appb-000525
参照实施例47的制备方法制备，将步骤a)中的5-碘喹喔啉-6-胺替换成1-(4-氨基苯基)环丙烷甲腈即可。
1HNMR(400MHz,DMSO-d 6,ppm):δ11.13(s,1H),9.30(s,1H),8.56(s,1H),8.26(s,1H),7.53(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),7.44(d,J＝2.3Hz,1H),7.36(dd,J＝14.0,2.4Hz,1H),7.28–7.22(m,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),2.95–2.77(m,3H),2.72–2.55(m,6H),2.00-1.88(m,2H),1.82(s,3H),1.78(s,3H),1.77–1.70(m,6H),1.62–1.48(m,4H).MS(ESI+):575.3(M+H).
实施例141 (S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]环烯-2-基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-(羟甲基)苯基)二甲基氧化膦
Figure PCTCN2021096942-appb-000526
向(S)-(2-((5-氯-2-((7-(吡咯烷-1-基)-6,7,8,9-四氢-5H-苯并[7]轮烯-2-基]氨基)嘧啶-4-基)氨基)-5-甲氧基甲基)二甲基氧化膦(500mg)中加入醋酸(10ml),溴化氢的醋酸溶液(1ml，30％w/w)，100℃下密闭反应16小时，反应完加2N氢氧化钠水溶液调节pH＝9，析出粘稠固体，粘稠固体经柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10：1v/v)得标题产物(50mg)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.85(s,1H),8.50(dd,J＝8.7,4.4Hz,1H),8.06(s,1H),7.67(s,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.20–7.12(m,1H),7.09–7.00(m,2H),6.90(dd,J＝8.0,2.4Hz,1H),4.67(d,J＝4.9Hz,2H),3.09(m,4H),2.88(dt,J＝13.3,6.7Hz,2H),2.76–2.62(m,4H),2.48(m,1H),2.25(m,1H),1.98(q,J＝3.9Hz,4H),1.83(dd,J＝13.1,4.3Hz,6H),1.60(d,J＝11.1Hz,2H).MS(ESI+):540.3(M+H).
第二部分生物活性测试
活性测试中所使用的阳性药1(BGB324)具体结构如下：
Figure PCTCN2021096942-appb-000527
阳性药2(TP0903)具体结构如下：
Figure PCTCN2021096942-appb-000528
以上化合物均从上海升泓生物科技有限公司购买。
测试1：化合物AXL激酶抑制活性
1.实验流程
a)AXL酶(Carna，08-107)配置及加入：用1×酶缓冲液(用200μL的Enzymatic buffer kinase 5X,10μL的500mM的MgCl 2，10μL的100mM的DTT，6.26μL的2500nM的SEB，加入773.75μL的H 2O，配置成1ml的1×酶缓冲液。)将AXL酶33.33ng/uL稀释到0.027ng/μL(1.67×，final conc.＝0.016ng/uL)，使用BioTek(MultiFlo FX)自动分液仪，化合物孔和阳性对照孔分别加6μL的1.67倍终浓度的酶溶液；在阴性对照孔中加6μL的1×Enzymatic buffer。
b)化合物配制及加入：使用DMSO将实施例中制备的化合物及阳性药从10mM稀释到100μM，用化合物滴定仪(Tecan，D300e)进行滴定，滴定仪自动喷入每孔所需浓度，第1个浓度为1μM，1/2log梯度稀释，共8个浓度。2500rpm离心30s，室温孵育15min。
c)ATP、底物配制及加入：ATP(Sigma，A7699)用1×酶缓冲液进行稀释，从10mM稀释到75μM(5×)，终浓度为15μM；底物TK Substrate 3-biotin(Cisbio，61TK0BLC)用1×酶缓冲液，从500μM稀释到5μM(5×)，终浓度为1μM,；ATP同底物等体积混合，使用BioTek自动分液仪4μL加入每孔；2500rpm离心30s，25℃反应45min。
d)检测试剂配制及加入：Streptavidin-XL665(Cisbio，610SAXLG)用HTRF KinEASE detection buffer(cisbio)从16.67μM稀释到250nM(4×)，终浓度为62.5nM；TK Antibody-Cryptate(Cisbio)用HTRF KinEASE detection buffer(cisbio)从100×稀释到5×，终浓度为1×；XL665同Antibody等体积混合，使用BioTek自动分液仪10μL加入每孔，2500rpm离心30s，25℃反应1小时。反应结束后，用多功能读板仪HTRF进行检测。
2.数据分析
使用GraphPad Prism 5软件log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，得到化合物对AXL激酶抑制的IC 50值。
抑制率计算公式如下：
Figure PCTCN2021096942-appb-000529
Conversion％_sample：是样品的转化率读数；
Conversion％_min：代表没有酶活孔的转化率读数；
Conversion％_max：代表没有化合物抑制孔的转化率读数。
3.实验结果
实验结果如表1所示，其中化合物的IC50作为“<”(小于)特定数值来表现的，是指IC50值低于所用试验的检测限。
表1.AXL IC 50数据
Figure PCTCN2021096942-appb-000530
Figure PCTCN2021096942-appb-000531
Figure PCTCN2021096942-appb-000532
Figure PCTCN2021096942-appb-000533
测试2：化合物对细胞增殖抑制检测
1.实验流程
MV-4-11(人髓性单核细胞白血病细胞株，培养基：IMDM+10％胎牛血清)购自南京科佰生物科技有限公司，置于37℃,5％CO 2的培养箱中培养。取对数生长期的细胞分别以8000个/孔、6000个/孔、2000个/孔、2000个/孔和3000个/孔的细胞密度铺在96孔板中，并同时设置空白对照组。
将待测化合物以及阳性药溶解在二甲基亚砜中以制备10mM的储液，并置于-80℃冰箱中长期保存。细胞铺板24h后，用二甲基亚砜稀释10mM的化合物储液得到200倍浓度的工作液(最高浓度200或2000μM，3倍梯度，共10个浓度)，每个浓度各取3μL加入到197μL的完全培养基中，稀释得到3倍浓度的工作液，然后取50μL加入到100μL的细胞培养液中(二甲基亚砜终浓度为0.5％,v/v)，每个浓度设置两个复孔。加药处理72h后，每孔加入50μl的
Figure PCTCN2021096942-appb-000534
(购自Promega)，按照说明书的操作流程在Envision(PerkinElmer)上测定荧光信号，使用GraphPad Prism 5软件log(inhibitor)vs.response-Variable slope拟合量效曲线，得到化合物对细胞增殖抑制的IC 50值。抑制率计算公式：
Figure PCTCN2021096942-appb-000535
其中：
受试物信号值：细胞+培养基+化合物组荧光信号均值；
空白组信号值：培养基组(含0.5％DMSO)荧光信号均值；
阴性对照组信号值：细胞+培养基组(含0.5％DMSO)荧光信号均值。
2.实验结果
实验结果如表2所示：
表2化合物对MV4-11细胞的抗增殖活性
Figure PCTCN2021096942-appb-000536
Figure PCTCN2021096942-appb-000537
Figure PCTCN2021096942-appb-000538
Figure PCTCN2021096942-appb-000539
测试3化合物的MV4-11体内药效
测试化合物以及阳性药对人急性单核细胞白血病细胞MV-4-11裸鼠移植瘤模型肿瘤体内生长的抑制作用。
1.小鼠模型的构建
收取对数生长期MV-4-11细胞，细胞计数后重悬后，调整细胞浓度至7.0×10 7细胞/mL；注射到裸鼠前右侧腋窝皮下，每只动物接种200μL(14×10 6细胞/只)，建立MV-4-11移植瘤模型。待瘤体积达到100～300mm 3，挑选健康状况良好、肿瘤体积相近的荷瘤鼠。
2.化合物的配置
将化合物以及阳性药，用适当的溶剂涡旋振荡后超声使化合物完全溶解后缓慢加入适量体积柠檬酸缓冲液，涡旋振荡，使液体混合均匀，得到浓度为0.1、0.5、1mg·mL -1的给药制剂。
溶剂对照组：PEG400&柠檬酸缓冲液(20:80，v:v)。
3.动物分组及给药
将建模的小鼠随机分组(n＝6)，于分组当天开始给予相关化合物和阳性药，21天后或溶剂对照组肿瘤体积达到2000mm 3结束实验(以先达到指标为准)，给药体积均为10mL·kg -1。化合物以及阳性药均采取灌胃方式给予，每天给予一次。实验开始后每周测量2次瘤径和动物体重，计算肿瘤体积。
4.数据分析
肿瘤体积(TV)计算公式为：肿瘤体积(mm 3)＝l×w 2/2，
其中，l表示肿瘤长径(mm)；w表示肿瘤短径(mm)。
相对肿瘤体积(RTV)的计算公式为：RTV＝TV t/TV initial
其中，TV initial为分组给药时测量到的肿瘤体积；TV t为给药期间每一次测量时的肿瘤体积。
肿瘤生长抑制率TGI(％)的计算公式为：TGI＝100％×[1－(TV t(T)－TV initial(T))/(TV t(C)－TV initial(C))]
其中，TV t(T)表示治疗组每次测量的肿瘤体积；TV initial(T)表示分组给药时治疗组的肿瘤体积；TV t(C)表示溶剂对照组每次测量的肿瘤体积；TV initial(C)表示分组给药时溶剂对照组的肿瘤体积。
相对肿瘤增殖率(％T/C)的计算公式为：％T/C＝100％×(RTV T/RTV C)
其中，RTV T表示治疗组RTV；RTV C表示溶剂对照组RTV。
试验数据用Microsoft Office Excel 2007软件进行计算和相关统计学处理。
5.实验结果
实验结果详见表3：
表3：化合物的MV4-11体内药效
Figure PCTCN2021096942-appb-000540
备注：表中的实验数据为实验结束(实验结束定义为：21天后或溶剂对照组肿瘤体积达到2000mm 3结束实验(以先达到指标为准))时，获得的相关数据。
测试4化合物的ICR小鼠药代动力学研究
1.化合物的灌胃处方配置
将各化合物用DMSO配制成10mg/mL的储备液。
混合溶媒配制：Tween 80:PEG400:Water＝1:9:90(v/v/v)
分别准确吸取浓度为10mg/mL的化合物DMSO储备液450μl至玻璃瓶，加入适当体积的DMSO和混合溶媒，最终制剂中溶媒的比例为DMSO:混合溶媒(v/v)＝10:90，涡旋(或超声)，分散均匀，分别得浓度为1mg/mL的4.5mL给药试液。
2.试验方案
取雄性6～10周龄ICR小鼠(小鼠来源：维通利华实验动物技术有限公司)，每组6只，小鼠禁食过夜，给药后4小时喂食。实验当天，小鼠分别灌胃给予10mg·kg -1化合物试液。给药后小鼠在0、5min、15min、30min、1h、2h、4h、8h、24h，由眼眶采血约100μL，置于EDTA-K 2抗凝管中。将全血样品于1500～1600g离心10min，将分离得到的血浆保存于-40～-20℃冰箱中，用于生物样品分析。LC-MS/MS方法测定血药浓度。
3.数据分析及结果
采用Pharsight Phoenix 7.0中的非房室模型计算药代动力学参数，具体结果详见下表。
表4：化合物的ICR小鼠药代动力学结果
Figure PCTCN2021096942-appb-000541
Figure PCTCN2021096942-appb-000542
NR:未测得

Claims (14)

  1. 一种式I所示的化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2021096942-appb-100001
    其中，X为CH或N；
    R 1为5-12元饱和杂环或5-8元饱和碳环，其任选地被一个或多个C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、氰基、氘或羟基取代，且R 1不为
    Figure PCTCN2021096942-appb-100002
    R 2为卤素；
    环A选自苯基、5-6元杂芳基或9-12元苯并杂环基，其中苯基、5-6元杂芳基任选地被一个或多个R 3取代，9-12元苯并杂环基任选地被
    Figure PCTCN2021096942-appb-100003
    或一个或多个R 3取代；
    R 3选自：氘、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基氧基、
    Figure PCTCN2021096942-appb-100004
    Figure PCTCN2021096942-appb-100005
    Figure PCTCN2021096942-appb-100006
    其中所述的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选地被羟基、卤素、氰基、C 1-3烷氧基或4-7元杂环烷基取代；
    R 4、R 5独立的选自C 1-6烷基、羟基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基或C 3-10环烷基，其中所述的C 1-6烷基任选地被氘、羟基、卤素、氰基或C 1-3烷氧基取代；或R 4、R 5可与相邻的P原子一起形成3-6元含磷饱和单环；
    R 6选自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基、4-7元杂环烷基或5-7元杂芳基；
    R 7、R 8独立地选自氢、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基、4-7元杂环烷基或5-7元杂芳基，其中所述的C 1-6烷基任选地被羟基、卤素、氰基或C 1-3烷氧基取代；或R 7、R 8和它们相邻的N原子一起形成3-6元含氮饱和单环；
    R 9、R 10独立的选自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基或C 3-10环烷基；
    R 11选自C 1-6烷基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-10环烷基、4-7元杂环烷基或5-7元杂芳基；
    R 12选自C 3-10环烷基、4-7元杂环烷基或5-7元杂芳基，其任选地被一个或多个羟基、卤素、氰基、C 1-6烷基或3-7元杂环烷基取代。
  2. 根据权利要求1所述的式I化合物，其中，R 1为5-8元饱和杂环或5-8元饱和碳环，其任选地被一个或多个C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、氰基、氘或羟基取代，且R 1不为
    Figure PCTCN2021096942-appb-100007
    Figure PCTCN2021096942-appb-100008
    或者，R 1为5-12元饱和杂环或5-7元饱和碳环，其任选地被一个或多个C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤素、氰基、氘或羟基取代，且R 1不为
    Figure PCTCN2021096942-appb-100009
  3. 根据权利要求1所述的式I化合物，其特征在于：
    环A为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、苯并五元杂环基或苯并六元杂环基，其中所述基团任选地被一个或多个R 3取代。
  4. 根据权利要求1所述的式I化合物，其特征在于：
    R 3选自：氘、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基氧基、
    Figure PCTCN2021096942-appb-100010
    Figure PCTCN2021096942-appb-100011
    其中所述的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选地被羟基、卤素、氰基、C 1-3烷氧基或4-7元杂环烷基取代；
    或者，R 3选自：氘、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、
    Figure PCTCN2021096942-appb-100012
    Figure PCTCN2021096942-appb-100013
    Figure PCTCN2021096942-appb-100014
    其中所述的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选地被羟基、卤素、氰基、C 1-3烷氧基或4-7元杂环烷基取代；
    优选地，R 3选自：氘、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、
    Figure PCTCN2021096942-appb-100015
    Figure PCTCN2021096942-appb-100016
    其中所述的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选地被羟基、卤素、氰基、C 1-3烷氧基或4-7元杂环烷基取代。
  5. 根据权利要求1所述的式I化合物，其特征在于，具有如下I-1或I-2化合物所示的结构，
    Figure PCTCN2021096942-appb-100017
    其中，R 1、R 2、环A的定义如式I化合物中所定义的。
  6. 一种式II所示的化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2021096942-appb-100018
    其中X、R 1、R 2、R 3的定义与式I化合物中的定义一致；
    n为0-4的整数；
    R a为氘、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基氧基、
    Figure PCTCN2021096942-appb-100019
    Figure PCTCN2021096942-appb-100020
    其中所述的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选地可以被一个或多个氘、甲氧基、羟基、卤素或氰基所取代，
    优选的R a为氘、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、
    Figure PCTCN2021096942-appb-100021
    其中所述的C1-6烷基或C1-6烷氧基任选地可以被一个或多个氘、卤素或氰基所取代，
    优选的R a为氘、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、
    Figure PCTCN2021096942-appb-100022
    其中所述的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选地可以被一个或多个氘、卤素或氰基所取代，
    其中R 4、R 5、R 7、R 8、R 12与式I化合物中的定义一致；
    优选地，所述的式II化合物具有如下II-1化合物所示的结构，
    Figure PCTCN2021096942-appb-100023
    其中，R 1、R 2、R 3、R a、n的定义如式II所示化合物中的定义一致。
  7. 根据权利要求6所述的式II化合物，其特征在于，具有如下III化合物所示的结构，
    Figure PCTCN2021096942-appb-100024
    其中X、R 1、R 2、R 3、R a的定义与式II化合物中的定义一致；
    优选地，所述的式II化合物具有如下III-1化合物所示的结构，
    Figure PCTCN2021096942-appb-100025
    其中R 1、R 2、R 3、R a的定义如式II所示化合物中所定义的一致。
  8. 一种式IV所示的化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2021096942-appb-100026
    其中X、R 1、R 2的定义与式I化合物中的定义一致；
    n为0-4的整数；
    环B选自苯基、5-6元杂芳基或任选地被
    Figure PCTCN2021096942-appb-100027
    取代的9-12元苯并杂环基；
    R b为氘、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 3-10环烷基氧基、
    Figure PCTCN2021096942-appb-100028
    Figure PCTCN2021096942-appb-100029
    其中所述的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选地可以被一个或多个甲氧基、羟基、氘、卤素或氰基所取代，
    优选地，R b为氘、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、
    Figure PCTCN2021096942-appb-100030
    Figure PCTCN2021096942-appb-100031
    其中所述的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选地可以被一个或多个氘、卤素或氰基所取代，
    优选地，R b为氘、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、
    Figure PCTCN2021096942-appb-100032
    其中所述的C 1-6烷基或C 1-6烷氧基任选地可以被一个或多个氘、卤素或氰基所取代，
    其中R 4、R 5、R 7、R 8、R 12与式I化合物中的定义一致；
    优选地，所述式IV化合物，具有如式IV-1所示的结构：
    Figure PCTCN2021096942-appb-100033
    其中，R 1、R 2、R b、n与环B的定义与式IV化合物中的定义一致；
    优选地，所述式IV化合物，具有如式V所示的结构：
    Figure PCTCN2021096942-appb-100034
    其中X、R 1、R 2、R b、n的定义与式IV化合物中的定义一致；
    优选地，所述式IV化合物，具有如式VI所示的结构或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2021096942-appb-100035
    其中X、R 1、R 2、R b的定义与式IV化合物中的定义一致。
  9. 下列化合物或其药学上可接受的盐：
    Figure PCTCN2021096942-appb-100036
    Figure PCTCN2021096942-appb-100037
    Figure PCTCN2021096942-appb-100038
    Figure PCTCN2021096942-appb-100039
    Figure PCTCN2021096942-appb-100040
    Figure PCTCN2021096942-appb-100041
    Figure PCTCN2021096942-appb-100042
    Figure PCTCN2021096942-appb-100043
    Figure PCTCN2021096942-appb-100044
  10. 制备式I化合物的方法，包括以下步骤：
    合成方案1：
    Figure PCTCN2021096942-appb-100045
    其中R 1、R 2、X以及环A的定义与通式中式I的定义相同；
    式H-1-1化合物与H-1-2在溶剂、碱的条件下制备式H-1-3化合物，式H-1-3和式H-1-4在溶剂中、酸的条件下制备式I化合物。
  11. 制备式I-1、II-1、III-1或IV-1化合物的方法，包括以下步骤：
    合成方案2：
    Figure PCTCN2021096942-appb-100046
    其中R 2以及环A的定义与通式中式I-1的定义相同，R 1的定义与通式I的定义相同；
    式H-2-1化合物与H-2-2在溶剂、碱的条件下制备式H-2-3化合物，式H-2-3和式H-2-4在溶剂、酸反应制备式H-2-5化合物，式H-2-5在溶剂，还原剂与R 1H或其酸加成盐反应，得式H-2-6的化合物；任选地，通过手性拆分制备得到光学纯的目标产物。
  12. 一种药物组合物，其包含治疗有效量的所述式I、I-1、I-2、II、II-1、III、III-1、IV、IV-1、V、或VI化合物或其药学上可接受的盐；优选地，所述药物组合物还包含一种或多种药学上可接受的载体；优选地，所述药物组合物通过口服给药，例如所述药物组合物为片剂、胶囊剂或溶液的形式；优选地，所述药物为通过肠胃外给药，例如所述药物组合物为无菌水溶液、混悬液或冻干粉末。
  13. 式I、I-1、I-2、II、II-1、III、III-1、IV、IV-1、V、或VI化合物或其药学上可接受的盐在制备用于预防和/或治疗AXL蛋白激酶介导的疾病或疾病状态的药物中的用途；优选地，所述AXL蛋白激酶介导的疾病或疾病状态包括自身免疫性疾病。
  14. 一种预防和/或治疗AXL蛋白激酶介导的疾病或疾病状态的方法，其包括向有需要的个体给予所述式I、I-1、I-2、II、II-1、III、III-1、IV、IV-1、V、或VI化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求12所述的药物组合物；优选地，所述AXL蛋白激酶介导的疾病或疾病状态包括自身免疫性疾病。
PCT/CN2021/096942 2020-05-29 2021-05-28 作为axl抑制剂的嘧啶类化合物 Ceased WO2021239133A1 (zh)

Priority Applications (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US17/928,612 US20230227484A1 (en) 2020-05-29 2021-05-28 Pyrimidine compound as axl inhibitor
AU2021280113A AU2021280113B2 (en) 2020-05-29 2021-05-28 Pyrimidine compound as AXL inhibitor
EP21811893.3A EP4163278A4 (en) 2020-05-29 2021-05-28 Pyrimidine compound as axl inhibitor
CN202180039152.0A CN115697993B (zh) 2020-05-29 2021-05-28 作为axl抑制剂的嘧啶类化合物
CA3180623A CA3180623A1 (en) 2020-05-29 2021-05-28 Pyrimidine compound as axl inhibitor
JP2022573620A JP2023527242A (ja) 2020-05-29 2021-05-28 Ａｘｌ阻害剤であるピリミジン系化合物

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010471712 2020-05-29
CN202010471712.7 2020-05-29
CN202110003579.7 2021-01-04
CN202110003579 2021-01-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2021239133A1 true WO2021239133A1 (zh) 2021-12-02

Family

ID=78723011

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2021/096942 Ceased WO2021239133A1 (zh) 2020-05-29 2021-05-28 作为axl抑制剂的嘧啶类化合物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20230227484A1 (zh)
EP (1) EP4163278A4 (zh)
JP (1) JP2023527242A (zh)
CN (1) CN115697993B (zh)
AU (1) AU2021280113B2 (zh)
CA (1) CA3180623A1 (zh)
WO (1) WO2021239133A1 (zh)

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022147622A1 (en) * 2021-01-07 2022-07-14 Ontario Institute For Cancer Research (Oicr) Isoindolinone aminopyrimidine compounds as inhibitors of nuak kinases, compositions and uses thereof
WO2023045816A1 (zh) * 2021-09-22 2023-03-30 南京正大天晴制药有限公司 作为axl抑制剂的苯并环庚烷类化合物
WO2023093859A1 (zh) * 2021-11-26 2023-06-01 南京正大天晴制药有限公司 Axl激酶抑制剂的盐、其制备方法和用途
WO2023093861A1 (zh) * 2021-11-26 2023-06-01 南京正大天晴制药有限公司 Axl激酶抑制剂的单对甲苯磺酸盐及其晶型
WO2024141040A1 (zh) * 2022-12-30 2024-07-04 南京正大天晴制药有限公司 作为axl抑制剂的药物组合物
WO2024199102A1 (zh) * 2023-03-24 2024-10-03 南京正大天晴制药有限公司 一种axl抑制剂的制备方法
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
US12195482B1 (en) 2022-06-28 2025-01-14 Arcus Biosciences, Inc. Compounds as inhibitors of AXL
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
WO2025080946A2 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2024199100A1 (zh) * 2023-03-24 2024-10-03 南京正大天晴制药有限公司 一种axl抑制剂中间体的制备方法
CN121226335B (zh) * 2025-12-01 2026-03-20 中国药科大学 一种2-氨基-4-苯胺基嘧啶类化合物及其制法和应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101796046A (zh) * 2007-07-16 2010-08-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 嘧啶衍生物934
CN102356075A (zh) * 2009-01-23 2012-02-15 里格尔药品股份有限公司 抑制jak途径的组合物和方法
CN103201280A (zh) * 2010-07-28 2013-07-10 里格尔药品股份有限公司 抑制jak途径的组合物和方法
CN106458914A (zh) * 2014-03-28 2017-02-22 常州捷凯医药科技有限公司 作为axl抑制剂的杂环化合物
WO2018102366A1 (en) * 2016-11-30 2018-06-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Anilinopyrimidines as haematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) inhibitors

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2555803T3 (es) * 2006-10-23 2016-01-08 Cephalon, Inc. Fusión de derivados bicíclicos 2,4-diaminopirimidina como utilizar inhibidores ALK y c-Met
ES2537480T3 (es) * 2008-07-09 2015-06-08 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Triazoles sustituidos con heteroarilo policíclicos útiles como inhibidores de Axl
WO2013173506A2 (en) * 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
EP3159338A4 (en) * 2014-06-17 2018-01-24 Korea Research Institute of Chemical Technology Pyrimidine-2,4-diamine derivative and anticancer pharmaceutical composition comprising same as effective ingredient

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101796046A (zh) * 2007-07-16 2010-08-04 阿斯利康(瑞典)有限公司 嘧啶衍生物934
CN102356075A (zh) * 2009-01-23 2012-02-15 里格尔药品股份有限公司 抑制jak途径的组合物和方法
CN103201280A (zh) * 2010-07-28 2013-07-10 里格尔药品股份有限公司 抑制jak途径的组合物和方法
CN106458914A (zh) * 2014-03-28 2017-02-22 常州捷凯医药科技有限公司 作为axl抑制剂的杂环化合物
WO2018102366A1 (en) * 2016-11-30 2018-06-07 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Anilinopyrimidines as haematopoietic progenitor kinase 1 (hpk1) inhibitors

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HUNG BI ET AL., DNA CELL BIOL, vol. 22, no. 8, 2003, pages 533 - 540
LINGER, RM ET AL., THER. TARGETS, vol. 14, no. 10, 2010, pages 1073 - 1090
RESCIGNO, J. ET AL., ONCOGENE, vol. 6, no. 10, 1991, pages 1909 - 1913
ROBINSON, DR ET AL., ONCOGENE, vol. 19, 2000, pages 5548 - 5557
See also references of EP4163278A4
SEGALINY, A.I. ET AL., J. BONE ONCOL, vol. 4, 2015, pages 1 - 12
WU YMROBINSON DRKUNG HJ, CANCER RES, vol. 64, no. 20, 2004, pages 7311 - 7320

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022147622A1 (en) * 2021-01-07 2022-07-14 Ontario Institute For Cancer Research (Oicr) Isoindolinone aminopyrimidine compounds as inhibitors of nuak kinases, compositions and uses thereof
WO2023045816A1 (zh) * 2021-09-22 2023-03-30 南京正大天晴制药有限公司 作为axl抑制剂的苯并环庚烷类化合物
WO2023093859A1 (zh) * 2021-11-26 2023-06-01 南京正大天晴制药有限公司 Axl激酶抑制剂的盐、其制备方法和用途
WO2023093861A1 (zh) * 2021-11-26 2023-06-01 南京正大天晴制药有限公司 Axl激酶抑制剂的单对甲苯磺酸盐及其晶型
US12195482B1 (en) 2022-06-28 2025-01-14 Arcus Biosciences, Inc. Compounds as inhibitors of AXL
WO2024141040A1 (zh) * 2022-12-30 2024-07-04 南京正大天晴制药有限公司 作为axl抑制剂的药物组合物
WO2024199102A1 (zh) * 2023-03-24 2024-10-03 南京正大天晴制药有限公司 一种axl抑制剂的制备方法
WO2024206858A1 (en) 2023-03-30 2024-10-03 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2025034702A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Rmc-6291 for use in the treatment of ras protein-related disease or disorder
WO2025080946A2 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer

Also Published As

Publication number Publication date
JP2023527242A (ja) 2023-06-27
EP4163278A1 (en) 2023-04-12
CA3180623A1 (en) 2021-12-02
AU2021280113A1 (en) 2023-02-09
CN115697993B (zh) 2024-12-10
CN115697993A (zh) 2023-02-03
EP4163278A4 (en) 2024-07-17
AU2021280113A8 (en) 2023-02-23
US20230227484A1 (en) 2023-07-20
AU2021280113B2 (en) 2023-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2021239133A1 (zh) 作为axl抑制剂的嘧啶类化合物
CN114901663B (zh) 一类芳香杂环类化合物及其在药物中的应用
JP7451765B2 (ja) Ｃｄｋ阻害剤としてのピリジンアセトアミド系誘導体、その調製方法及び用途
JP6807385B2 (ja) Ｒｅｔの阻害剤
CN108467369B (zh) 作为激酶抑制剂的联芳基酰胺化合物
CA3150400A1 (en) Pyridine oxynitride, preparation method therefor and use thereof
CN103153963B (zh) 环丙烷化合物
CN118005656A (zh) Kras g12c突变蛋白嘧啶并噻喃二酮类抑制剂的制备及其应用
US20250382290A1 (en) Salts of sos1 inhibitors
BR112021000332A2 (pt) Compostos químicos
TW201105326A (en) Diamino heterocyclic carboxamide compound
AU2018257203B2 (en) Novel tetrahydronaphthyl urea derivatives
CA3082363A1 (en) Benzenesulfonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof useful as ire1 small molecule inhibitors
WO2019101086A1 (zh) 卤代烯丙基胺类ssao/vap-1抑制剂及其应用
CN107001329A (zh) 作为激酶抑制剂的化合物和组合物
AU2018337138B2 (en) 2-substituted pyrazole amino-4-substituted amino-5-pyrimidine formamide compound, composition, and application thereof
CN110372666B (zh) 喹唑啉类化合物作为egfr三突变抑制剂及其应用
EP3891130B1 (en) Ire1 small molecule inhibitors
JP6849668B2 (ja) ピリジン又はピリミジン誘導体
TWI894448B (zh) Ctla-4小分子降解劑及其應用
TW200812979A (en) Substituted sulphoximines as Tie2 inhibitors and salts thereof, pharmaceutical compositions comprising same, methods of preparing same and uses of same
CN110225912A (zh) Gsk-3抑制剂
WO2025218778A9 (zh) 杂环化合物及其作为ret抑制剂的用途
TW202604908A (zh) 雜環化合物及其作為ｒｅｔ抑制劑的用途
WO2025087295A1 (zh) 一种pi3k抑制剂及其制备方法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 21811893

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 3180623

Country of ref document: CA

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2022573620

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021811893

Country of ref document: EP

Effective date: 20230102

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2021280113

Country of ref document: AU

Date of ref document: 20210528

Kind code of ref document: A

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 2021811893

Country of ref document: EP