WO2022111521A1 - 一种芳香化合物、其制备方法及应用 - Google Patents

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王苏月
吕志坚
杨帅
方琪
黄焘
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to an aromatic compound, its preparation method and application.
  • KRAS is one of the main members of the RAS gene family. Among the members of the RAS family, oncogenic mutations are most commonly found in KRAS (85%), of which KRAS G12C is the most common type of KRAS mutation, while HRAS and NRAS are less common. Mutations in the KRAS gene are found in one in seven of all metastatic human cancers, making it the most frequently mutated oncogene: more than 30% in lung adenocarcinoma, more than 40% in colorectal cancer, and more than 40% in pancreatic cancer. Cancer has a mutation rate of over 90%. KRAS gene mutation is called "the most difficult mutation to deal with". After years of efforts, KRAS inhibitors have entered clinical phase I trials abroad. The present invention focuses on the invention of novel KRAS inhibitors and KRAS degraders. It is hoped that this will provide tumor patients with a new treatment method, solve the usual drug resistance problem, and increase the effective use cycle of drugs.
  • the invention provides an aromatic compound, its preparation method and application.
  • the aromatic compounds of the present invention can be used as protease degradation agents and/or inhibitors, and have good degradation and/or inhibitory effects on KRAS, especially KRAS G12C.
  • the present invention provides a kind of compound as shown in formula I or its pharmaceutically acceptable salt,
  • the carbon atoms marked with "*" are S-configuration carbon atoms, R-configuration carbon atoms or achiral carbon atoms;
  • Y is N or C(R 6 );
  • R 6 is H, C 1 -C 6 alkyl, F, OCH 3 , OH, CN, CONH 2 or COOH;
  • Z is O or NR 5 ;
  • R 5 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl substituted or unsubstituted by R 5-5 ,
  • R 5-1 , R 5-2 , R 5-3 , R 5-4 , R 5-6 and R 5-7 are independently hydrogen, R 5-1a substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkanes base, C 2 -C 6 alkenyl substituted or unsubstituted by R 5-2a , C 2 -C 6 alkynyl substituted or unsubstituted by R 5-3a , or C 1 substituted or unsubstituted by R 5-4a -C 6 alkoxy;
  • R 5-5 is cyano or halogen
  • R 5-1a is C 1 -C 6 alkoxy substituted or unsubstituted by R 5-1a-1 ;
  • R 5-1a-1 is C 1 -C 6 alkoxy
  • R 5-2a , R 5-3a and R 5-4a are independently C 1 -C 6 alkyl, cyano, halogen or -N(R 7 R 8 );
  • R 1 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl
  • R 2 is OR 2-1 , or C 6 -C 15 aryl substituted or unsubstituted by R 2-2 or substituted or unsubstituted by R 2-3 "heteroatom is selected from one of N, O and S One or more, the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4" 5-15-membered heteroaryl;
  • R 2-1 is C 6 -C 15 aryl substituted or unsubstituted by R 2-1a ;
  • R 2-2 , R 2-3 and R 2-1a are independently hydroxy, halogen, -N(R 9 R 10 ), C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy,
  • R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are independently H, C 1 -C 6 alkyl; or, R 7 and R 8 , R 9 and R 10 together with the attached N independently form a "heteroatom selected" From one or more of N, O and S, the number of heteroatoms is 1-3" 3-10-membered heterocycle;
  • R 2-2a and R 2-2b are independently C 1 -C 6 alkyl substituted or unsubstituted by R 2-2a-1 ;
  • R 2-2a-1 is C 1 -C 6 alkoxy substituted or unsubstituted by R 2-2a-1a ;
  • R 2-2a-1a is C 1 -C 6 alkoxy
  • R 3 is a C 6 -C 15 aryl substituted or unsubstituted by R 3-1 , or a "hetero atom substituted or unsubstituted by R 3-2 is selected from one or more of N, O and S, 5-15-membered heteroaryl with 1, 2, 3 or 4"heteroatoms;
  • R 3-1 and R 3-2 are independently hydroxyl, cyano, amino, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -LR 3-1a ,
  • a terminal is connected to R 3-1a
  • the b terminal is connected to a C 6 -C 15 aryl group or a "heteroatom selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1, 2, 3 or 4" 5-15-membered heteroaryl groups are connected;
  • n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8, n9, n10, n11, n12, n13, n14, n15, n16, n17, n18, n19, n20, n21, n22, n23, n24, n25 and n26 is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;
  • n1, m2 and m3 are independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5; m4 is independently 1, 2, 3, 4 or 5; m5, m6 and m7 are independently 0 or 1;
  • R 6a is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • Ring D is C 3 -C 6 cycloalkane, 3-10-membered or 11-18-membered heteroatom "hetero atoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1-3" ring, C 6 -C 10 aromatic ring, or a 5-10-membered heteroaromatic ring with "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3";
  • R 3-1a is the ligand of E3 ligase, and its structure can be, for example, -OR 3-1a-3 or R 3-1a-4 ;
  • Ring B can be a C 6 -C 10 aromatic ring
  • Ring C can be a 5-10-membered heteroaromatic ring with "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3";
  • R a , R b , R c , R d and R e independently can be hydrogen, hydroxy or C 1 -C 6 alkyl
  • o1, o2 and o3 can independently be 0, 1, 2, 3 or 4;
  • R 4 is F, OCH 3 , OH, CN, CONH 2 or COOH;
  • R 3 is a 6-membered heteroaryl group substituted or unsubstituted by R 3-2 "the heteroatom is selected from N, and the number of hetero atoms is 1", then R 5-1 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy substituted or unsubstituted by R 5-1a ;
  • R 5-1a , R 5-1a-1 , R 2-2 , R 2-1a , R 2-2a-1 , R 2-2a-1a , R 3-1 and R 3-2 are independently 1, 2, 3, 4 or 5, when 2, 3, 4 or 5, R 5-1a , R 5-1a-1 , R 2-2 , R 2-1a , R 2-2a -1 , R 2-2a-1a , R 3-1 and R 3-2 are independently the same or different;
  • the number of the above-mentioned substitutions is one or more.
  • the carbon atoms marked with "*" are S-configuration carbon atoms, R-configuration carbon atoms or achiral carbon atoms;
  • Y is N or CH
  • Z is O or NR 5 ;
  • R 5 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl substituted or unsubstituted by R 5-5 ,
  • R 5-1 , R 5-2 , R 5-3 , R 5-4 , R 5-6 and R 5-7 are independently hydrogen, R 5-1a substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkanes group, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or C 1 -C 6 alkoxy substituted or unsubstituted by R 5-2a ;
  • R 5-5 is cyano or halogen
  • R 5-1a is C 1 -C 6 alkoxy substituted or unsubstituted by R 5-1a-1 ;
  • R 5-1a-1 is C 1 -C 6 alkoxy
  • R 5-2a is C 1 -C 6 alkyl, cyano or halogen
  • R 1 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl
  • R 2 is OR 2-1 , or C 6 -C 15 aryl substituted or unsubstituted by R 2-2 ;
  • R 2-1 is C 6 -C 15 aryl substituted or unsubstituted by R 2-1a ;
  • R 2-2 and R 2-1a are independently hydroxy, halogen, amino, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy,
  • R 2-2a and R 2-2b are independently C 1 -C 6 alkyl substituted or unsubstituted by R 2-2a-1 ;
  • R 2-2a-1 is C 1 -C 6 alkoxy substituted or unsubstituted by R 2-2a-1a ;
  • R 2-2a-1a is C 1 -C 6 alkoxy
  • R 3 is a C 6 -C 15 aryl substituted or unsubstituted by R 3-1 , or a "hetero atom substituted or unsubstituted by R 3-2 is selected from one or more of N, O and S, 5-15-membered heteroaryl with 1, 2, 3 or 4"heteroatoms;
  • R 3-1 and R 3-2 are independently hydroxyl, cyano, amino, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -LR 3-1a ;
  • a terminal is connected to R 3-1a
  • the b terminal is connected to a C 6 -C 15 aryl group or a "heteroatom selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1, 2, 3 or 4" 5-15-membered heteroaryl groups are connected;
  • n1, n2, n3, n4, n5, n6 and n7 are independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • n1 and m2 are independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • Ring D is a C 3 -C 6 cycloalkane, a 3-10-membered heterocyclic ring with "hetero atoms selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1-3", C 6 - A C 10 aromatic ring or a 5-10-membered heteroaromatic ring with "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3";
  • R 3-1a is the ligand of E3 ligase, and its structure can be, for example,
  • R 3-1a-1 and R 3-1a-2 can independently be hydrogen, C 1 -C 6 alkyl,
  • Ring A can be a 5-6 membered heterocyclic ring with "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-2";
  • Ring B can be a C 6 -C 10 aromatic ring
  • Ring C can be a 5-10-membered heteroaromatic ring with "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3";
  • R a , R b , R c , R d and R e independently can be hydrogen, hydroxy or C 1 -C 6 alkyl
  • o1, o2 and o3 can independently be 0, 1, 2, 3 or 4;
  • R 4 is F, OCH 3 , OH, CN, CONH 2 or COOH;
  • R 3 is a 6-membered heteroaryl group substituted or unsubstituted by R 3-2 "the heteroatom is selected from N, and the number of hetero atoms is 1", then R 5-1 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy substituted or unsubstituted by R 5-1a ;
  • R 5-1a , R 5-1a-1 , R 2-2 , R 2-1a , R 2-2a-1 , R 2-2a-1a , R 3-1 and R 3-2 are independently 1, 2, 3, 4 or 5, when 2, 3, 4 or 5, R 5-1a , R 5-1a-1 , R 2-2 , R 2-1a , R 2-2a -1 , R 2-2a-1a , R 3-1 and R 3-2 are independently the same or different.
  • the definitions of certain groups are as follows, and the undefined groups are as described above (hereinafter referred to as a certain scheme): when R 5 is a C 1 -C 6 alkyl group, the The C 1 -C 6 alkyl group may be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, preferably methyl.
  • R 5 when R 5 is a C 2 -C 6 alkenyl substituted or unsubstituted by R 5-5 , the number of the R 5-5 can be 1, 2 or 3.
  • the C 2 -C 6 alkenyl when R 5 is a C 2 -C 6 alkenyl substituted or unsubstituted by R 5-5 , the C 2 -C 6 alkenyl may be a C 2 -C 4 alkenyl , preferably
  • R 5-1 , R 5-2 , R 5-3 , R 5-4 , R 5-6 and R 5-7 are independently substituted or unsubstituted by R 5-1a
  • the number of R 5-1a can be independently 1, 2 or 3.
  • R 5-1 , R 5-2 , R 5-3 , R 5-4 , R 5-6 and R 5-7 are independently C substituted or unsubstituted by R 5-1a
  • the C1 - C6 alkyl can be independently methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl , preferably methyl, ethyl or tert-butyl.
  • R 5-1 is C 2 -C 6 alkenyl substituted or unsubstituted by R 5-2a
  • the number of said R 5-2a can be 1, 2 or 3.
  • R 5-1 is C 2 -C 6 alkenyl substituted or unsubstituted by R 5-2a
  • the alkenyl can be C 2 -C 4 alkenyl, preferably vinyl.
  • R 5-1 , R 5-2 , R 5-3 , R 5-4 , R 5-6 and R 5-7 are independently substituted or unsubstituted by R 5-3a
  • the C 2 -C 6 alkynyl group may be a C 2 -C 4 alkynyl group, preferably an ethynyl group.
  • R 5-1 , R 5-2 , R 5-3 , R 5-4 , R 5-6 and R 5-7 are independently C 2 -C 6 alkynyl
  • the The C 2 -C 6 alkynyl group may be a C 2 -C 4 alkynyl group, preferably an ethynyl group.
  • R 5-1 , R 5-2 , R 5-3 , R 5-4 , R 5-6 and R 5-7 are independently C 2 -C substituted by R 5-3a
  • the number of said R 5-3a can be 1, 2 or 3.
  • R 5-1 , R 5-2 , R 5-3 , R 5-4 , R 5-6 and R 5-7 are independently C 1 -C 6 alkoxy
  • all Said C 1 -C 6 alkoxy can be independently methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy , preferably methoxy.
  • R 5-1 , R 5-2 , R 5-3 , R 5-4 , R 5-6 and R 5-7 are independently C substituted or unsubstituted by R 5-4a
  • the C 1 -C 6 alkoxy can be independently methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy , sec-butoxy or tert-butoxy, preferably methoxy.
  • R 5-1 , R 5-2 , R 5-3 , R 5-4 , R 5-6 and R 5-7 are independently C substituted or unsubstituted by R 5-4a
  • the number of said R 5-4a can be 1, 2 or 3.
  • the halogen can be fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine.
  • R 5-1a is C 1 -C 6 alkoxy substituted or unsubstituted by R 5-1a-1
  • the number of R 4-1a-1 can be 1, 2 or 3 indivual.
  • R 5-1a is C 1 -C 6 alkoxy substituted or unsubstituted by R 5-1a-1
  • the C 1 -C 6 alkoxy may be methoxy , ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy, preferably methoxy or ethoxy.
  • R 5-1a-1 is C 1 -C 6 alkoxy
  • the C 1 -C 6 alkoxy can be methoxy, ethoxy, propoxy, iso- Propoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy, preferably methoxy.
  • R 5-2a is a C 1 -C 6 alkyl group
  • the C 1 -C 6 alkyl group can be independently methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl , isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, preferably methyl.
  • the halogen can be fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine.
  • R 1 when R 1 is C 1 -C 6 alkyl, the C 1 -C 6 alkyl can be independently methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, preferably methyl.
  • R 2 when R 2 is C 6 -C 15 aryl substituted or unsubstituted by R 2-2 , the number of R 2-2 can be 1, 2, 3 or 4.
  • the C 6 -C 15 aryl group can be a C 6 -C 10 aryl group, preferably phenyl or naphthyl.
  • hetero atoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1, 2, 3 or 4
  • the number of R 2-3 can be 1, 2, 3 or 4.
  • hetero atoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1, 2, 3 or 4
  • the 5-15-membered heteroaryl group is "heteroaryl”
  • the “heteroatom is selected from one or more of N, O and S
  • the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4"
  • the 15-membered heteroaryl group can be a 5-15-membered monocyclic heteroaryl group with "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4" or Bicyclic heteroaryl.
  • hetero atoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1, 2, 3 or 4" 5-15-membered monocyclic heteroaryl groups are preferably "hetero atoms are selected from From N, the number of heteroatoms is 1-2" 5-6 membered monocyclic heteroaryl, more preferably pyridyl (for example ), or "hetero atoms are selected from N, the number of hetero atoms is 1-2" 8-10-membered bicyclic heteroaryl, preferably indazolyl, such as
  • R 2-1 when R 2-1 is C 6 -C 15 aryl substituted or unsubstituted by R 2-1a , the number of R 2-1a may be 1, 2, 3 or 4.
  • the C 6 -C 15 aryl group may be a C 6 -C 10 aryl group , preferably phenyl or naphthyl.
  • the halogen can be fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine.
  • R 2-2 when R 2-2 is independently C 1 -C 6 alkyl, the C 1 -C 6 alkyl can be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl , isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • R 2-2 when R 2-2 is independently C 1 -C 6 alkoxy, the C 1 -C 6 alkoxy can be methoxy, ethoxy, propoxy, iso- Propoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy, preferably methoxy.
  • the halogen can be fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine.
  • R 2-3 when R 2-3 is independently C 1 -C 6 alkyl, the C 1 -C 6 alkyl can be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl , isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • R 2-3 when R 2-3 is independently C 1 -C 6 alkoxy, the C 1 -C 6 alkoxy can be methoxy, ethoxy, propoxy, iso- Propoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy, preferably methoxy.
  • the halogen can be fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine.
  • R 2-1a when R 2-1a is C 1 -C 6 alkyl, the C 1 -C 6 alkyl can be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • R 2-1a is C 1 -C 6 alkoxy
  • the C 1 -C 6 alkoxy can be methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy , n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy, preferably methoxy.
  • R 2-2a when R 2-2a is C 1 -C 6 alkyl substituted or unsubstituted by R 2-2a -1 , the number of R 2-2a-1 can be 1, 2 or 3 .
  • R 2-2a when R 2-2a is a C 1 -C 6 alkyl substituted or unsubstituted by R 2-2a-1 , the C 1 -C 6 alkyl may be methyl, ethyl , propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, preferably methyl or ethyl.
  • R 2-2b is C 1 -C 6 alkyl substituted or unsubstituted by R 2-2a -1
  • the number of R 2-2a-1 can be 1, 2 or 3 .
  • R 2-2b is a C 1 -C 6 alkyl substituted or unsubstituted by R 2-2a-1
  • the C 1 -C 6 alkyl may be methyl, ethyl , propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, preferably methyl or ethyl.
  • R 2-2a-1 when R 2-2a-1 is C 1 -C 6 alkoxy substituted or unsubstituted by R 2-2a -1a , the number of R 2-2a-1a can be 1 or 2 or 3.
  • R 2-2a-1 when R 2-2a-1 is C 1 -C 6 alkoxy substituted or unsubstituted by R 2-2a-1a , the C 1 -C 6 alkoxy may be methyl Oxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy, preferably methoxy or ethoxy.
  • R 2-2a-1a is C 1 -C 6 alkoxy
  • the C 1 -C 6 alkoxy can be methoxy, ethoxy, propoxy, iso- Propoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy, preferably methoxy.
  • R 3 when R 3 is C 6 -C 15 aryl substituted or unsubstituted by R 3-1 , the number of R 3-1 can be 1, 2, 3 or 4.
  • the C 6 -C 15 aryl group can be a C 6 -C 10 aryl group, preferably phenyl or naphthyl.
  • hetero atoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1, 2, 3 or 4
  • the number of R 3-2 can be 1, 2, 3 or 4.
  • hetero atoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1, 2, 3 or 4
  • the 5-15-membered heteroaryl group is "heteroaryl”
  • the “heteroatom is selected from one or more of N, O and S
  • the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4"
  • the 15-membered heteroaryl group can be a 5-15-membered monocyclic heteroaryl group with "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4" or Bicyclic heteroaryl.
  • hetero atoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1, 2, 3 or 4" 5-15-membered monocyclic heteroaryl groups are preferably "hetero atoms are selected from From N, the number of heteroatoms is 1-2" 5-6 membered monocyclic heteroaryl, more preferably pyridyl (for example ).
  • R 3-1 when R 3-1 is a C 1 -C 6 alkyl group, the C 1 -C 6 alkyl group can be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, preferably methyl, ethyl or isopropyl.
  • the C 1 -C 6 alkyl can be methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy , n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy, preferably methoxy.
  • R 3-2 when R 3-2 is a C 1 -C 6 alkyl group, the C 1 -C 6 alkyl group can be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, preferably methyl, ethyl or isopropyl.
  • R 3-2 when R 3-2 is C 1 -C 6 alkoxy, the C 1 -C 6 alkoxy can be methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy , n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy, preferably methoxy.
  • the C 3 -C 6 cycloalkyl can be cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane or cyclohexane, preferably cyclobutane base( for example ), cyclopentyl ( for example ) or cyclohexane ( for example ).
  • ring D is a 3-10-membered heterocycle with "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3
  • the said A 3-10-membered heterocyclic ring with "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3" can be "heteroatoms selected from one or more of N, O and S" one or more, the number of heteroatoms is 1-3" 3-6 membered heterocycle, preferably tetrahydrofuran ( for example ), piperidine ( for example ) or piperazine ( for example ), or a 7-10-membered heterocycle with "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3", such as
  • ring D is an 11-18-membered heterocyclic ring with "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3"
  • the “The heteroatom is selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3".
  • the 11-18-membered heterocycle may be
  • the C 6 -C 10 aromatic ring can be a benzene ring or a naphthalene ring, preferably a benzene ring ( for example for ).
  • ring D is a 5-10-membered heteroaromatic ring with “heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3"
  • the "heteroatom is selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3" can be "heteroatom is selected from N, O and S”.
  • One or more of the heteroatoms, the number of heteroatoms is 1-3 "5-6 membered heteroaromatic rings, preferably pyridine rings ( for example ) or pyrazine ring ( for example ).
  • R 3-1a-1 is a C 1 -C 6 alkyl group
  • the C 1 -C 6 alkyl group can be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl , isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • R 3-1a-2 is a C 1 -C 6 alkyl group
  • the C 1 -C 6 alkyl group can be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl , isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • the "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-2" 5-6 membered heterocycloalkyl It can be a 5-6 membered heterocycloalkyl group with “heteroatoms selected from N, and the number of heteroatoms is 1-2", preferably a tetrahydropyrrolyl group ( for example ).
  • the C 6 -C 10 aromatic ring in ring B, can be a benzene ring or a naphthalene ring, preferably a benzene ring ( for example ).
  • the 5-10-membered heteroaromatic ring with "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3" can be It is a 5-10-membered monocyclic heteroaromatic ring or bicyclic heteroaromatic ring with "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3".
  • hetero atoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1-3" is preferably a 5-10-membered monocyclic heteroaromatic ring "hetero atoms are selected from N and S" One or more of, the number of heteroatoms is 1-2" 5-6 membered monocyclic heteroaromatic ring, more preferably thiazole ring ( for example ).
  • R a , R b , R c , R d and R e are independently C 1 -C 6 alkyl
  • the C 1 -C 6 alkyl may be methyl, ethyl , propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, preferably methyl or tert-butyl.
  • R 5 can be methyl
  • the C 1 -C 6 alkyl can be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, preferably methyl or tert-butyl.
  • the C 1 -C 6 alkyl can be methyl, ethyl, propyl , isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, preferably methyl or tert-butyl.
  • the 3-10-membered heterocycle can be a 5-6-membered heterocycloalkane with "the heteroatom is selected from N, and the number of heteroatoms is 1-2" base, preferably tetrahydropyrrolyl
  • the C 1 -C 6 alkyl can be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, preferably methyl or tert-butyl.
  • R 3-1a-1 and R 3-1a-2 are independently C 3 -C 6 cycloalkyl
  • the C 3 -C 6 cycloalkyl can be cyclopropane, cyclo Butane, cyclopentane or cyclohexane, preferably cyclopropyl.
  • R 6b is independently halogen
  • the halogen can be F, Cl.
  • R 3-1 and R 3-2 are independently -LR 3-1a , R 3-1 and R 3-2 are located at Ortho, meta, or para of a bond; such as meta or para, also such as para.
  • R 3-1a-1 and R 3-1a-2 are independently
  • D is a phenyl group, a cycloalkyl group or a 10-membered heterocyclic ring with "hetero atoms selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1-3".
  • R1 can be hydrogen or methyl.
  • R 2-2 and R 2-1a can be independently -OH, -F, -Cl, -NH2 , -OMe,
  • R 2-1 can be
  • R 2 may be
  • R 3-1a may be
  • R 3-1a is -L- for Among them, m5, m6 and m7 are independently 0; n24, n25 and n26 are independently 0.
  • R 3-1 and R 3-2 can be independently OH, Me, Et, CN,
  • the E3 ligase can be von Hippel-Lindau (VHL), CRBN, MDM2, cIAP, Cereblon, XIAP, E3A, anaphase promoting complex (APC), UBR5 (EDD1), SOCS/BC -box/eloBC/CUL5/RING, LNXp80, CBX4, CBLL1, HACE1, HECTD1, HECTD2, HECTD3, HECW1, HECW2, HERC1, HERC2, HERC3, HERC4, HUWE1, ITCH, NEDD4, NEDD4L, PPIL2, PRPF19, PIAS1, PIAS2 , PIAS3, PIAS4, RANBP2, RNF4, RBX1, SMURF1, SMURF2, STUB1, TOPORS, TRIP12, UBE3A, UBE3B, UBE3C, UBE4A, UBE4B, UBOX5, UBR5, WWP1, WWP2, Parkin
  • R4 can be F.
  • R 3 can be any organic compound
  • Y can be N.
  • Z can be NR5.
  • R 5 can be C 1 -C 6 alkyl
  • R 5 may be
  • R 5 may be
  • R 5-1 can be C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 1 -C 6 alkoxy substituted or unsubstituted by R 5-1a .
  • R 5-1 can be C 1 -C 6 alkyl or C 2 -C 6 alkenyl substituted or unsubstituted by R 5-1a .
  • R 5-1 can be C 2 -C 6 alkenyl.
  • R 5-2 can be C 1 -C 6 alkyl.
  • R 5-3 and R 5-4 can be independently hydrogen, or C 1 -C 6 alkyl substituted or unsubstituted by R 5-1a .
  • R 1 can be C 1 -C 6 alkyl.
  • R 2 can be C 6 -C 15 aryl substituted with R 2-2 .
  • R 2 can be phenyl substituted with R 2-2 .
  • R 2-2 can be hydroxyl, halogen, amino, C 1 -C 6 alkoxy,
  • R 2-2 can be hydroxyl, halogen, amino,
  • R 2-2 can be hydroxy or halo.
  • R 2-1a can be halogen.
  • R 3 may be C 6 -C 15 aryl substituted by R 3-1 , or "heteroatom selected from N, O, and S" substituted by R 3-2 .
  • R 3-1 may be C 6 -C 15 aryl substituted by R 3-1 , or "heteroatom selected from N, O, and S" substituted by R 3-2 .
  • One or more a 5-15-membered heteroaryl group with 1, 2, 3 or 4" heteroatoms.
  • R 3 can be C 6 -C 15 aryl substituted or unsubstituted by R 3-1 .
  • R 3 can be C 6 -C 15 aryl substituted with R 3-1 .
  • R3 can be phenyl substituted with R3-1 .
  • R 3-1 and R 3-2 can independently be hydroxyl, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -LR 3-1a .
  • R 3-1 and R 3-2 can be independently E.g
  • R 3-1 and R 3-2 can independently be cyano or C 1 -C 6 alkyl.
  • R 3-1 can be C 1 -C 6 alkyl or -LR 3-1a .
  • R 3-1 can be C 1 -C 6 alkyl.
  • -L- can be The a terminal is connected to R 3-1a , the b terminal is connected to a C 6 -C 15 aryl group or a "heteroatom selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1, 2, 3 or 4" 5-15 membered heteroaryl groups are connected.
  • -L- can be The a-end is connected to R 3-1a , and the b-end is connected to a C 6 -C 15 aryl group.
  • -L- can be, The a-end is connected to R 3-1a , and the b-end is connected to a C 6 -C 15 aryl group.
  • n8, n9, n10, n11, n12, n13, n14, n15, n16, n17, n18, n19, n20, n21, n22, n23, n24, n25 and n26 are independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
  • nl, n2 and n3 can be independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
  • n1 and m2 can be 0, 1, 2 or 3 independently.
  • m1 may be 0, 1, 2 or 3.
  • m3 can be independently 0, 1, 2 or 3.
  • m4 is independently 1, 2, 3, 4 or 5.
  • m5, m6 and m7 are independently 0 or 1, eg 0.
  • R 3-1a is a ligand of E3 ligase, and its structure can be, for example, -OR 3-1a-3 or R 3-1a-4 .
  • one of R 3-1a-1 and R 3-1a-2 can independently be hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl; R 3-1a- 1 and the other of R 3-1a-2 is
  • R 3-1a-1 and R 3-1a-2 can be independently hydrogen or
  • the number of R 3-1 and R 3-2 can be independently 1 or 2.
  • the number of R 2-2 can be 2 and different.
  • R 4 is F
  • Y is N or CH
  • Z is O or NR 5 ;
  • R 5 is C 1 -C 6 alkyl
  • R 5-1 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 1 -C 6 alkoxy substituted or unsubstituted by R 5-1a ;
  • R 5-2 is C 1 -C 6 alkyl
  • R 5-3 and R 5-4 are independently hydrogen, or C 1 -C 6 alkyl substituted or unsubstituted by R 5-1a ;
  • R 5-1a is C 1 -C 6 alkoxy substituted or unsubstituted by R 5-1a-1 ;
  • R 5-1a-1 is C 1 -C 6 alkoxy
  • R 1 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl
  • R 2 is OR 2-1 , or C 6 -C 15 aryl substituted or unsubstituted by R 2-2 ;
  • R 2-1 is C 6 -C 15 aryl substituted or unsubstituted by R 2-1a ;
  • R 2-2 is hydroxyl, halogen, amino
  • R 2-1a is halogen
  • R 2-2a and R 2-2b are independently C 1 -C 6 alkyl substituted or unsubstituted by R 2-2a-1 ;
  • R 2-2a-1 is C 1 -C 6 alkoxy substituted or unsubstituted by R 2-2a-1a ;
  • R 2-2a-1a is C 1 -C 6 alkoxy
  • R 3 is a C 6 -C 15 aryl substituted or unsubstituted by R 3-1 , or a "hetero atom substituted or unsubstituted by R 3-2 is selected from one or more of N, O and S, 5-15-membered heteroaryl with 1, 2, 3 or 4"heteroatoms;
  • R 3-1 and R 3-2 are independently hydroxyl, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -LR 3-1a ;
  • a terminal is connected to R 3-1a
  • the b terminal is connected to a C 6 -C 15 aryl group or a "heteroatom selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1, 2, 3 or 4" 5-15-membered heteroaryl groups are connected;
  • n1, n2, n3, n4, n5, n6 and n7 are independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • n1 and m2 are independently 0, 1, 2 or 3;
  • R 3-1a is
  • R 3-1a-1 and R 3-1a-2 are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl,
  • Ring A is a 5-6 membered heterocycloalkyl with "the heteroatom is selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-2";
  • Ring B is a C 6 -C 10 aromatic ring
  • Ring C is a 5-10 membered heteroaromatic ring with "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3";
  • R a , R b , R c , R d and Re are independently hydrogen, hydroxy or C 1 -C 6 alkyl
  • o1, o2 and o3 are independently 0, 1, 2, 3 or 4.
  • R 4 is F
  • Y is N or CH
  • Z is NR 5 ;
  • R 5-1 is C 1 -C 6 alkyl or C 2 -C 6 alkenyl substituted or unsubstituted by R 5-1a ;
  • R 5-3 and R 5-4 are independently hydrogen, or C 1 -C 6 alkyl substituted or unsubstituted by R 5-1a ;
  • R 5-1a is C 1 -C 6 alkoxy substituted or unsubstituted by R 5-1a-1 ;
  • R 5-1a-1 is C 1 -C 6 alkoxy
  • R 1 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl
  • R 2 is OR 2-1 , or C 6 -C 15 aryl substituted or unsubstituted by R 2-2 ;
  • R 2-1 is C 6 -C 15 aryl substituted or unsubstituted by R 2-1a ;
  • R 2-2 is hydroxyl, halogen, amino
  • R 2-1a is halogen
  • R 2-2a and R 2-2b are independently C 1 -C 6 alkyl substituted or unsubstituted by R 2-2a-1 ;
  • R 2-2a-1 is C 1 -C 6 alkoxy substituted or unsubstituted by R 2-2a-1a ;
  • R 2-2a-1a is C 1 -C 6 alkoxy
  • R 3 is a C 6 -C 15 aryl substituted or unsubstituted by R 3-1 , or a "hetero atom substituted or unsubstituted by R 3-2 is selected from one or more of N, O and S, 5-15-membered heteroaryl with 1, 2, 3 or 4"heteroatoms;
  • R 3-1 and R 3-2 are independently hydroxyl, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -LR 3-1a ;
  • a terminal is connected to R 3-1a
  • the b terminal is connected to a C 6 -C 15 aryl group or a "heteroatom selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1, 2, 3 or 4" 5-15-membered heteroaryl groups are connected;
  • n1, n2, n3, n4, n5, n6 and n7 are independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • n1 0, 1, 2 or 3;
  • R 3-1a is
  • R 3-1a-1 and R 3-1a-2 are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl,
  • Ring A is a 5-6 membered heterocycloalkyl with "the heteroatom is selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-2";
  • Ring B is a C 6 -C 10 aromatic ring
  • Ring C is a 5-10 membered heteroaromatic ring with "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3";
  • R a , R b , R c , R d and Re are independently hydrogen, hydroxy or C 1 -C 6 alkyl
  • o1, o2 and o3 are independently 0, 1, 2, 3 or 4.
  • R 4 is F
  • Y is N
  • Z is NR 5 ;
  • R 5-1 is C 2 -C 6 alkenyl
  • R 1 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl
  • R 2 is phenyl substituted by R 2-2 ;
  • R 2-2 is hydroxyl or halogen
  • R 3 is a C 6 -C 15 aryl group substituted by R 3-1 , or a "heteroatom selected from one or more of N, O and S" substituted by R 3-2 , and the number of hetero atoms is 1 , 2, 3 or 4" 5-15-membered heteroaryl;
  • R 3-1 and R 3-2 are independently hydroxyl, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -LR 3-1a ;
  • a-terminus is connected with R 3-1a
  • the b-terminus is connected with C 6 -C 15 aryl or "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4" 5-15-membered heteroaryl groups are connected;
  • n1, n2 and n3 are independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • n1 0, 1, 2 or 3;
  • R 3-1a is
  • R 3-1a-1 and R 3-1a-2 are independently hydrogen or
  • R 4 is F
  • Y is N
  • Z is NR 5 ;
  • R 5-1 is C 2 -C 6 alkenyl
  • R 1 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl
  • R 2 is phenyl substituted by R 2-2 ;
  • R 2-2 is hydroxyl or halogen
  • R 3 is a C 6 -C 15 aryl group substituted by R 3-1 , or a "heteroatom selected from one or more of N, O and S" substituted by R 3-2 , and the number of hetero atoms is 1 , 2, 3 or 4" 5-15-membered heteroaryl;
  • R 3-1 and R 3-2 are independently cyano or C 1 -C 6 alkyl
  • R 3-1 and R 3-2 are independently one or two.
  • R 4 is F
  • Y is N
  • Z is NR 5 ;
  • R 5-1 is C 2 -C 6 alkenyl
  • R 1 is C 1 -C 6 alkyl
  • R 2 is phenyl substituted by R 2-2 ;
  • R 2-2 is hydroxyl or halogen
  • R 3 is phenyl substituted by R 3-1 ;
  • R 3-1 is C 1 -C 6 alkyl
  • the number of R 2-2 is 2 and different.
  • R 4 is F
  • Y is N
  • Z is NR 5 ;
  • R 5-1 is C 2 -C 6 alkenyl
  • R 1 is C 1 -C 6 alkyl
  • R 2 is C 6 -C 15 aryl substituted by R 2-2 ;
  • R 2-2 is hydroxyl or halogen
  • R 3 is C 6 -C 15 aryl substituted by R 3-1 ;
  • R 3-1 is C 1 -C 6 alkyl or -LR 3-1a ;
  • a-end is connected with R 3-1a
  • the b-end is connected with C 6 -C 15 aryl
  • n1, n2 and n3 are independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • n1 0, 1, 2 or 3;
  • R 3-1a is
  • R 3-1a-1 and R 3-1a-2 are independently hydrogen or
  • the present invention provides a kind of above-mentioned preparation method of compound shown in formula I, it is method one, method two, method three or method four,
  • the first method includes the following steps: in a solvent, in the presence of a base, the compound shown in formula II-1 and the compound shown in formula II-2 are subjected to the reaction shown below to obtain the compound shown in formula I. ,
  • the second method includes the following steps: in a solvent, in the presence of a base and a catalyst, the compound shown in formula III-1 and the compound shown in formula III-2 or III-3 are subjected to the following reaction to obtain the Compounds shown in formula I,
  • Z is NR 5
  • R 5 is
  • the third method includes the following steps: in a solvent, in the presence of a base, the compound shown in formula IV-1 and the compound shown in IV-2 are subjected to the reaction shown below to obtain the compound shown in formula I,
  • Z is NR 5
  • R 5 is
  • Method 4 includes the following steps: in a solvent, in the presence of a base and a catalyst, the compound represented by formula V-1 and the compound represented by formula V-2 or V-3 are subjected to the following reaction to obtain the Compounds shown in formula I,
  • Z is O or NR 5 , and R 5 is C 1 -C 6 alkyl;
  • the present invention provides a pharmaceutical composition, which comprises the above-mentioned compound represented by formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutical adjuvant.
  • the compound represented by formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be a therapeutically effective amount.
  • the pharmaceutical excipients may include pharmaceutically acceptable carriers, diluents and/or excipients.
  • the pharmaceutical composition can exist in the form of conventional dosage forms in the art, such as tablets, pills, powders, liquids, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories and injections (solutions and suspensions), etc., preferably liquid, Suspensions, emulsions, suppositories and injections (solutions and suspensions), etc.
  • any of the excipients known and widely used in the art can be used.
  • carriers such as lactose, white sugar, sodium chloride, glucose, urea, starch, calcium carbonate, kaolin, crystalline cellulose and silicic acid, etc.
  • binders such as water, ethanol, propanol, ordinary syrup, glucose solution, starch Solution, gelatin solution, carboxymethyl cellulose, shellac, methyl cellulose and potassium phosphate, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • disintegrating agents such as dry starch, sodium alginate, agar powder and kelp powder, sodium bicarbonate, carbonic acid Calcium, fatty acid esters of polyethylene sorbitan, sodium lauryl sulfate, monoglyceryl stearate, starch and lactose, etc.
  • disintegration inhibitors such as white sugar, glyceryl tristearate, coconut oil, and hydrogenated Oils
  • adsorption promoters such as lactose, white sugar,
  • any excipient known and widely used in the art can be used, for example, carriers such as lactose, starch, coconut oil, hardened vegetable oils, kaolin and talc, etc.; binders , such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin and ethanol, etc.; disintegrating agents, such as agar and kelp powder.
  • carriers such as lactose, starch, coconut oil, hardened vegetable oils, kaolin and talc, etc.
  • binders such as gum arabic powder, tragacanth powder, gelatin and ethanol, etc.
  • disintegrating agents such as agar and kelp powder.
  • any excipient known and widely used in the art can be used, for example, polyethylene glycol, coconut oil, higher alcohols, esters of higher alcohols, gelatin and semi-synthetic glycerides and the like .
  • the solution or suspension can be sterilized (preferably by adding an appropriate amount of sodium chloride, glucose or glycerol, etc.) to prepare an injection of isotonic pressure with blood.
  • any carrier commonly used in the art can also be used.
  • water, ethanol, propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxylated isostearyl alcohol and fatty acid esters of polyethylene sorbitan, and the like can also be used.
  • usual solubilizers, buffers, pain relievers and the like may be added.
  • the content of the compound in the pharmaceutical composition is not particularly limited, and can be selected within a wide range, usually 5-95% by mass, preferably 30-80% by mass .
  • the administration method of the pharmaceutical composition is not particularly limited.
  • Various dosage forms can be selected for administration according to the patient's age, sex and other conditions and symptoms. For example, tablets, pills, solutions, suspensions, emulsions, granules or capsules are administered orally; injections can be administered alone or mixed with injection delivery solutions (such as glucose solutions and amino acid solutions) for intravenous injection; suppositories are administered medicine to the rectum.
  • the present invention provides the use of the above-mentioned compound represented by formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the above-mentioned pharmaceutical composition in preparing a kinase modulator.
  • the kinase modulator can be a kinase inhibitor or a kinase agonist.
  • the kinase can be KRAS, such as KRAS G12C.
  • the kinase modulators are used in vitro.
  • the present invention provides the use of the above-mentioned compound represented by formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the above-mentioned pharmaceutical composition in the preparation of a protease degrading agent.
  • the protease degrading agent is used in vitro.
  • the present invention provides an application of the above-mentioned compound represented by formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the above-mentioned pharmaceutical composition in the preparation of medicine.
  • the medicament may be a medicament for preventing and/or treating KRAS-related diseases or a medicament for preventing and/or treating cancer.
  • the KRAS is preferably KRAS G12C.
  • the KRAS-related disease may be cancer.
  • the cancer can be lung cancer, pancreatic cancer, pancreatic ductal cancer, colorectal cancer, colon cancer, rectal cancer, appendix cancer, esophageal squamous cell carcinoma, head and neck squamous cell carcinoma, or breast cancer.
  • the cancer may be a cancer characterized by KRAS mutations.
  • the present invention provides a compound shown in formula I, its pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, its tautomer, its isotopic compound, its nitrogen oxide, its metabolite, its prodrug , its crystalline form, or its solvate,
  • the carbon atoms marked with "*" are S-configuration carbon atoms, R-configuration carbon atoms or achiral carbon atoms;
  • Y is N or C(R 6 );
  • R 6 is H, C 1 -C 6 alkyl, F, OCH 3 , OH, CN, CONH 2 or COOH;
  • Z is O or NR 5 ;
  • R 5 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl substituted or unsubstituted by R 5-5 ,
  • R 5-1 , R 5-2 , R 5-3 , R 5-4 , R 5-6 and R 5-7 are independently hydrogen, R 5-1a substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkanes base, C 2 -C 6 alkenyl substituted or unsubstituted by R 5-2a , C 2 -C 6 alkynyl substituted or unsubstituted by R 5-3a , or C 1 substituted or unsubstituted by R 5-4a -C 6 alkoxy;
  • R 5-5 is cyano or halogen
  • R 5-1a is C 1 -C 6 alkoxy substituted or unsubstituted by R 5-1a-1 ;
  • R 5-1a-1 is C 1 -C 6 alkoxy
  • R 5-2a , R 5-3a and R 5-4a are independently C 1 -C 6 alkyl, cyano, halogen or -N(R 7 R 8 );
  • R 1 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl
  • R 2 is OR 2-1 , a C 6 -C 15 aryl substituted or unsubstituted by R 2-2 , or a "heteroatom substituted or unsubstituted by R 2-3 selected from one of N, O and S" or more, the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4" 5-15 membered heteroaryl;
  • R 2-1 is C 6 -C 15 aryl substituted or unsubstituted by R 2-1a ;
  • R 2-2 , R 2-3 and R 2-1a are independently hydroxy, halogen, -N(R 9 R 10 ), C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy,
  • R 7 , R 8 , R 9 and R 10 are independently H, C 1 -C 6 alkyl; or, R 7 and R 8 , R 9 and R 10 together with the attached N independently form a "heteroatom selected" From one or more of N, O and S, the number of heteroatoms is 1-3" 3-10-membered heterocycle;
  • R 2-2a and R 2-2b are independently C 1 -C 6 alkyl substituted or unsubstituted by R 2-2a-1 ;
  • R 2-2a-1 is C 1 -C 6 alkoxy substituted or unsubstituted by R 2-2a-1a ;
  • R 2-2a-1a is C 1 -C 6 alkoxy
  • R 3 is a C 6 -C 15 aryl substituted or unsubstituted by R 3-1 , or a "hetero atom substituted or unsubstituted by R 3-2 is selected from one or more of N, O and S, 5-15-membered heteroaryl with 1, 2, 3 or 4"heteroatoms;
  • R 3-1 and R 3-2 are independently hydroxyl, cyano, amino, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -LR 3-1a ,
  • a terminal is connected to R 3-1a
  • the b terminal is connected to a C 6 -C 15 aryl group or a "heteroatom selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1, 2, 3 or 4" 5-15-membered heteroaryl groups are connected;
  • n1, n2, n3, n4, n5, n6, n7, n8, n9, n10, n11, n12, n13, n14, n15, n16, n17, n18, n19, n20, n21, n22, n23, n24, n25 and n26 is independently 0, 1, 2, 3, 4, 5, or 6;
  • n1, m2 and m3 are independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5; m4 is independently 1, 2, 3, 4 or 5; m5, m6 and m7 are independently 0 or 1;
  • R 6a is independently H or C 1 -C 6 alkyl
  • Ring D is C 3 -C 6 cycloalkane, 3-10-membered or 11-18-membered heteroatom "hetero atoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1-3" ring, C 6 -C 10 aromatic ring, or a 5-10-membered heteroaromatic ring with "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3";
  • R 3-1a is the ligand of E3 ligase, and its structure can be, for example, -OR 3-1a-3 or R 3-1a-4 ;
  • Ring B can be a C 6 -C 10 aromatic ring
  • Ring C can be a 5-10-membered heteroaromatic ring with "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3";
  • R a , R b , R c , R d and R e independently can be hydrogen, hydroxy or C 1 -C 6 alkyl
  • o1, o2 and o3 can independently be 0, 1, 2, 3 or 4;
  • R 4 is F, OCH 3 , OH, CN, CONH 2 or COOH;
  • R 3 is a 6-membered heteroaryl group substituted or unsubstituted by R 3-2 "the heteroatom is selected from N, and the number of hetero atoms is 1", then R 5-1 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy substituted or unsubstituted by R 5-1a ;
  • R 5-1a , R 5-1a-1 , R 2-2 , R 2-1a , R 2-2a-1 , R 2-2a-1a , R 3-1 and R 3-2 are independently 1, 2, 3, 4 or 5, when 2, 3, 4 or 5, R 5-1a , R 5-1a-1 , R 2-2 , R 2-1a , R 2-2a -1 , R 2-2a-1a , R 3-1 and R 3-2 are independently the same or different;
  • the number of the above-mentioned substitutions is one or more.
  • the compound shown in formula I its pharmaceutically acceptable salts, its stereoisomers, its tautomers, its isotopic compounds, its nitrogen oxides, its metabolism product, its prodrug, its crystalline form, or its solvate,
  • the carbon atoms marked with "*" are S-configuration carbon atoms, R-configuration carbon atoms or achiral carbon atoms;
  • Y is N or CH
  • Z is O or NR 5 ;
  • R 5 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl substituted or unsubstituted by R 5-5 ,
  • R 5-1 , R 5-2 , R 5-3 , R 5-4 , R 5-6 and R 5-7 are independently hydrogen, R 5-1a substituted or unsubstituted C 1 -C 6 alkanes group, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl or C 1 -C 6 alkoxy substituted or unsubstituted by R 5-2a ;
  • R 5-5 is cyano or halogen
  • R 5-1a is C 1 -C 6 alkoxy substituted or unsubstituted by R 5-1a-1 ;
  • R 5-1a-1 is C 1 -C 6 alkoxy
  • R 5-2a is C 1 -C 6 alkyl, cyano or halogen
  • R 1 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl
  • R 2 is OR 2-1 , or C 6 -C 15 aryl substituted or unsubstituted by R 2-2 ;
  • R 2-1 is C 6 -C 15 aryl substituted or unsubstituted by R 2-1a ;
  • R 2-2 and R 2-1a are independently hydroxy, halogen, amino, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy,
  • R 2-2a and R 2-2b are independently C 1 -C 6 alkyl substituted or unsubstituted by R 2-2a-1 ;
  • R 2-2a-1 is C 1 -C 6 alkoxy substituted or unsubstituted by R 2-2a-1a ;
  • R 2-2a-1a is C 1 -C 6 alkoxy
  • R 3 is a C 6 -C 15 aryl substituted or unsubstituted by R 3-1 , or a "hetero atom substituted or unsubstituted by R 3-2 is selected from one or more of N, O and S, 5-15-membered heteroaryl with 1, 2, 3 or 4"heteroatoms;
  • R 3-1 and R 3-2 are independently hydroxyl, cyano, amino, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -LR 3-1a ;
  • a terminal is connected to R 3-1a
  • the b terminal is connected to a C 6 -C 15 aryl group or a "heteroatom selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1, 2, 3 or 4" 5-15-membered heteroaryl groups are connected;
  • n1, n2, n3, n4, n5, n6 and n7 are independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • n1 and m2 are independently 0, 1, 2, 3, 4 or 5;
  • Ring D is a C 3 -C 6 cycloalkane, a 3-10-membered heterocyclic ring with "hetero atoms selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1-3", C 6 - A C 10 aromatic ring or a 5-10-membered heteroaromatic ring with "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3";
  • R 3-1a is the ligand of E3 ligase, and its structure can be, for example,
  • R 3-1a-1 and R 3-1a-2 can independently be hydrogen, C 1 -C 6 alkyl,
  • Ring A can be a 5-6 membered heterocyclic ring with "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-2";
  • Ring B can be a C 6 -C 10 aromatic ring
  • Ring C can be a 5-10-membered heteroaromatic ring with "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3";
  • R a , R b , R c , R d and R e independently can be hydrogen, hydroxy or C 1 -C 6 alkyl
  • o1, o2 and o3 can independently be 0, 1, 2, 3 or 4;
  • R 4 is F, OCH 3 , OH, CN, CONH 2 or COOH;
  • R 3 is a 6-membered heteroaryl group substituted or unsubstituted by R 3-2 "the heteroatom is selected from N, and the number of hetero atoms is 1", then R 5-1 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or C 1 -C 6 alkoxy substituted or unsubstituted by R 5-1a ;
  • R 5-1a , R 5-1a-1 , R 2-2 , R 2-1a , R 2-2a-1 , R 2-2a-1a , R 3-1 and R 3-2 are independently 1, 2, 3, 4 or 5, when 2, 3, 4 or 5, R 5-1a , R 5-1a-1 , R 2-2 , R 2-1a , R 2-2a -1 , R 2-2a-1a , R 3-1 and R 3-2 are independently the same or different.
  • the definitions of certain groups are as follows, and the undefined groups are as described above (hereinafter referred to as a certain scheme): when R 5 is a C 1 -C 6 alkyl group, the The C 1 -C 6 alkyl group may be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, preferably methyl.
  • R 5 when R 5 is a C 2 -C 6 alkenyl substituted or unsubstituted by R 5-5 , the number of the R 5-5 can be 1, 2 or 3.
  • the C 2 -C 6 alkenyl when R 5 is a C 2 -C 6 alkenyl substituted or unsubstituted by R 5-5 , the C 2 -C 6 alkenyl may be a C 2 -C 4 alkenyl , preferably
  • R 5-1 , R 5-2 , R 5-3 , R 5-4 , R 5-6 and R 5-7 are independently substituted or unsubstituted by R 5-1a
  • the number of R 5-1a can be independently 1, 2 or 3.
  • R 5-1 , R 5-2 , R 5-3 , R 5-4 , R 5-6 and R 5-7 are independently C substituted or unsubstituted by R 5-1a
  • the C1 - C6 alkyl can be independently methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl , preferably methyl, ethyl or tert-butyl.
  • R 5-1 is C 2 -C 6 alkenyl substituted or unsubstituted by R 5-2a
  • the number of said R 5-2a can be 1, 2 or 3.
  • R 5-1 is C 2 -C 6 alkenyl substituted or unsubstituted by R 5-2a
  • the alkenyl can be C 2 -C 4 alkenyl, preferably vinyl.
  • R 5-1 , R 5-2 , R 5-3 , R 5-4 , R 5-6 and R 5-7 are independently substituted or unsubstituted by R 5-3a
  • the C 2 -C 6 alkynyl group may be a C 2 -C 4 alkynyl group, preferably an ethynyl group.
  • R 5-1 , R 5-2 , R 5-3 , R 5-4 , R 5-6 and R 5-7 are independently C 2 -C 6 alkynyl
  • the The C 2 -C 6 alkynyl group may be a C 2 -C 4 alkynyl group, preferably an ethynyl group.
  • R 5-1 , R 5-2 , R 5-3 , R 5-4 , R 5-6 and R 5-7 are independently C 2 -C substituted by R 5-3a
  • the number of said R 5-3a can be 1, 2 or 3.
  • R 5-1 , R 5-2 , R 5-3 , R 5-4 , R 5-6 and R 5-7 are independently C 1 -C 6 alkoxy
  • all Said C 1 -C 6 alkoxy can be independently methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy , preferably methoxy.
  • R 5-1 , R 5-2 , R 5-3 , R 5-4 , R 5-6 and R 5-7 are independently C substituted or unsubstituted by R 5-4a
  • the C 1 -C 6 alkoxy can be independently methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy , sec-butoxy or tert-butoxy, preferably methoxy.
  • R 5-1 , R 5-2 , R 5-3 , R 5-4 , R 5-6 and R 5-7 are independently C substituted or unsubstituted by R 5-4a
  • the number of said R 5-4a can be 1, 2 or 3.
  • the halogen can be fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine.
  • R 5-1a is C 1 -C 6 alkoxy substituted or unsubstituted by R 5-1a-1
  • the number of R 4-1a-1 can be 1, 2 or 3 indivual.
  • R 5-1a is C 1 -C 6 alkoxy substituted or unsubstituted by R 5-1a-1
  • the C 1 -C 6 alkoxy may be methoxy , ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy, preferably methoxy or ethoxy.
  • R 5-1a-1 is C 1 -C 6 alkoxy
  • the C 1 -C 6 alkoxy can be methoxy, ethoxy, propoxy, iso- Propoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy, preferably methoxy.
  • R 5-2a is a C 1 -C 6 alkyl group
  • the C 1 -C 6 alkyl group can be independently methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl , isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, preferably methyl.
  • the halogen can be fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine.
  • R 1 when R 1 is C 1 -C 6 alkyl, the C 1 -C 6 alkyl can be independently methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, preferably methyl.
  • R 2 when R 2 is C 6 -C 15 aryl substituted or unsubstituted by R 2-2 , the number of R 2-2 can be 1, 2, 3 or 4.
  • the C 6 -C 15 aryl group can be a C 6 -C 10 aryl group, preferably phenyl or naphthyl.
  • hetero atoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1, 2, 3 or 4
  • the number of R 2-3 can be 1, 2, 3 or 4.
  • hetero atoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1, 2, 3 or 4
  • the 5-15-membered heteroaryl group is "heteroaryl”
  • the “heteroatom is selected from one or more of N, O and S
  • the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4"
  • the 15-membered heteroaryl group can be a 5-15-membered monocyclic heteroaryl group with "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4" or Bicyclic heteroaryl.
  • heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4".
  • the number of heteroatoms is 1-2" 5-6 membered monocyclic heteroaryl, more preferably pyridyl (such as ), or an 8-10-membered bicyclic heteroaryl group with "heteroatoms selected from N, the number of heteroatoms is 1-2", preferably an indazolyl group, such as
  • R 2-1 when R 2-1 is C 6 -C 15 aryl substituted or unsubstituted by R 2-1a , the number of R 2-1a may be 1, 2, 3 or 4.
  • the C 6 -C 15 aryl group may be a C 6 -C 10 aryl group , preferably phenyl or naphthyl.
  • the halogen can be fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine.
  • R 2-2 when R 2-2 is a C 1 -C 6 alkyl group, the C 1 -C 6 alkyl group can be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • R 2-2 when R 2-2 is C 1 -C 6 alkoxy, the C 1 -C 6 alkoxy can be methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy , n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy, preferably methoxy.
  • the halogen can be fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine.
  • R 2-3 when R 2-3 is independently C 1 -C 6 alkyl, the C 1 -C 6 alkyl can be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl , isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • R 2-3 when R 2-3 is independently C 1 -C 6 alkoxy, the C 1 -C 6 alkoxy can be methoxy, ethoxy, propoxy, iso- Propoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy, preferably methoxy.
  • the halogen can be fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably fluorine or chlorine.
  • R 2-1a when R 2-1a is C 1 -C 6 alkyl, the C 1 -C 6 alkyl can be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • R 2-1a is C 1 -C 6 alkoxy
  • the C 1 -C 6 alkoxy can be methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy , n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy, preferably methoxy.
  • R 2-2a when R 2-2a is C 1 -C 6 alkyl substituted or unsubstituted by R 2-2a -1 , the number of R 2-2a-1 can be 1, 2 or 3 .
  • R 2-2a when R 2-2a is a C 1 -C 6 alkyl substituted or unsubstituted by R 2-2a-1 , the C 1 -C 6 alkyl may be methyl, ethyl , propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, preferably methyl or ethyl.
  • R 2-2b is C 1 -C 6 alkyl substituted or unsubstituted by R 2-2a -1
  • the number of R 2-2a-1 can be 1, 2 or 3 .
  • R 2-2b is a C 1 -C 6 alkyl substituted or unsubstituted by R 2-2a-1
  • the C 1 -C 6 alkyl may be methyl, ethyl , propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, preferably methyl or ethyl.
  • R 2-2a-1 when R 2-2a-1 is C 1 -C 6 alkoxy substituted or unsubstituted by R 2-2a -1a , the number of R 2-2a-1a can be 1 or 2 or 3.
  • R 2-2a-1 when R 2-2a-1 is C 1 -C 6 alkoxy substituted or unsubstituted by R 2-2a-1a , the C 1 -C 6 alkoxy may be methyl Oxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy, preferably methoxy or ethoxy.
  • R 2-2a-1a is C 1 -C 6 alkoxy
  • the C 1 -C 6 alkoxy can be methoxy, ethoxy, propoxy, iso- Propoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy, preferably methoxy.
  • R 3 when R 3 is C 6 -C 15 aryl substituted or unsubstituted by R 3-1 , the number of R 3-1 can be 1, 2, 3 or 4.
  • the C 6 -C 15 aryl group can be a C 6 -C 10 aryl group, preferably phenyl or naphthyl.
  • hetero atoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1, 2, 3 or 4
  • the number of R 3-2 can be 1, 2, 3 or 4.
  • hetero atoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1, 2, 3 or 4
  • the 5-15-membered heteroaryl group is "heteroaryl”
  • the “heteroatom is selected from one or more of N, O and S
  • the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4"
  • the 15-membered heteroaryl group can be a 5-15-membered monocyclic heteroaryl group with "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4" or Bicyclic heteroaryl.
  • hetero atoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1, 2, 3 or 4" 5-15-membered monocyclic heteroaryl groups are preferably "hetero atoms are selected from From N, the number of heteroatoms is 1-2" 5-6 membered monocyclic heteroaryl, more preferably pyridyl (for example ).
  • R 3-1 when R 3-1 is a C 1 -C 6 alkyl group, the C 1 -C 6 alkyl group can be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, preferably methyl, ethyl or isopropyl.
  • the C 1 -C 6 alkyl can be methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy , n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy, preferably methoxy.
  • R 3-2 when R 3-2 is a C 1 -C 6 alkyl group, the C 1 -C 6 alkyl group can be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, preferably methyl, ethyl or isopropyl.
  • R 3-2 when R 3-2 is C 1 -C 6 alkoxy, the C 1 -C 6 alkoxy can be methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy , n-butoxy, isobutoxy, sec-butoxy or tert-butoxy, preferably methoxy.
  • the C 3 -C 6 cycloalkane can be cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane or cyclohexane, preferably cyclobutyl ( for example ), cyclopentyl ( for example ) or cyclohexane ( for example ).
  • ring D is a 3-10-membered heterocycle with "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3
  • the said A 3-10-membered heterocyclic ring with "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3" can be "heteroatoms selected from one or more of N, O and S" one or more, the number of heteroatoms is 1-3" 3-6 membered heterocycle, preferably tetrahydrofuran ( for example ), piperidine ( for example ) or piperazine ( for example ), or a 7-10-membered heterocycle with "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3", such as
  • ring D is an 11-18-membered heterocyclic ring with "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3"
  • the “The heteroatom is selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3".
  • the 11-18-membered heterocycle may be
  • the C 6 -C 10 aromatic ring can be a benzene ring or a naphthalene ring, preferably a benzene ring ( for example for ).
  • ring D is a 5-10-membered heteroaromatic ring with “heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3"
  • the "heteroatom is selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3" can be "heteroatom is selected from N, O and S”.
  • One or more of the heteroatoms, the number of heteroatoms is 1-3 "5-6 membered heteroaromatic rings, preferably pyridine rings ( for example ) or pyrazine ring ( for example ).
  • R 3-1a-1 is a C 1 -C 6 alkyl group
  • the C 1 -C 6 alkyl group can be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl , isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • R 3-1a-2 is a C 1 -C 6 alkyl group
  • the C 1 -C 6 alkyl group can be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl , isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.
  • the "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-2" 5-6 membered heterocycloalkyl It can be a 5-6 membered heterocycloalkyl group with “heteroatoms selected from N, and the number of heteroatoms is 1-2", preferably a tetrahydropyrrolyl group ( for example ).
  • the C 6 -C 10 aromatic ring in ring B, can be a benzene ring or a naphthalene ring, preferably a benzene ring ( for example ).
  • the 5-10-membered heteroaromatic ring with "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3" can be It is a 5-10-membered monocyclic heteroaromatic ring or bicyclic heteroaromatic ring with "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3".
  • hetero atoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1-3" is preferably a 5-10-membered monocyclic heteroaromatic ring "hetero atoms are selected from N and S" One or more of, the number of heteroatoms is 1-2" 5-6 membered monocyclic heteroaromatic ring, more preferably thiazole ring ( for example ).
  • R a , R b , R c , R d and R e are independently C 1 -C 6 alkyl
  • the C 1 -C 6 alkyl may be methyl, ethyl , propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, preferably methyl or tert-butyl.
  • R 5 can be methyl
  • the C 1 -C 6 alkyl can be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, preferably methyl or tert-butyl.
  • the C 1 -C 6 alkyl can be methyl, ethyl, propyl , isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, preferably methyl or tert-butyl.
  • the 3-10-membered heterocycle can be a 5-6-membered heterocycloalkane with "the heteroatom is selected from N, and the number of heteroatoms is 1-2" base, preferably tetrahydropyrrolyl
  • the C 1 -C 6 alkyl can be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl, preferably methyl or tert-butyl.
  • R 3-1a-1 and R 3-1a-2 are independently C 3 -C 6 cycloalkyl
  • the C 3 -C 6 cycloalkyl can be cyclopropane, cyclo Butane, cyclopentane or cyclohexane, preferably cyclopropyl.
  • R 6b is independently halogen
  • the halogen can be F, Cl.
  • R 3-1 and R 3-2 are independently -LR 3-1a , R 3-1 and R 3-2 are located at Ortho, meta, or para of a bond; such as meta or para, also such as para.
  • R 3-1a-1 and R 3-1a-2 are independently
  • D is a phenyl group, a cycloalkyl group or a 10-membered heterocyclic ring with "hetero atoms selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1-3".
  • R1 can be hydrogen or methyl.
  • R 2-2 and R 2-1a can be independently -OH, -F, -Cl, -NH2 , -OMe,
  • R 2-1 can be
  • R 2 may be
  • R 3-1a may be
  • R 3-1a is -L- for Among them, m5, m6 and m7 are independently 0; n24, n25 and n26 are independently 0.
  • R 3-1 and R 3-2 can be independently OH, Me, Et, CN,
  • R 3 can be any organic compound
  • the E3 ligase can be von Hippel-Lindau (VHL), CRBN, MDM2, cIAP, Cereblon, XIAP, E3A, anaphase promotion complex (APC), UBR5 (EDD1), SOCS/BC -box/eloBC/CUL5/RING, LNXp80, CBX4, CBLL1, HACE1, HECTD1, HECTD2, HECTD3, HECW1, HECW2, HERC1, HERC2, HERC3, HERC4, HUWE1, ITCH, NEDD4, NEDD4L, PPIL2, PRPF19, PIAS1, PIAS2 , PIAS3, PIAS4, RANBP2, RNF4, RBX1, SMURF1, SMURF2, STUB1, TOPORS, TRIP12, UBE3A, UBE3B, UBE3C, UBE4A, UBE4B, UBOX5, UBR5, WWP1, WWP2, Parkin,
  • R4 is F.
  • R 3 is
  • Y can be N.
  • Z can be NR5.
  • R 5 can be C 1 -C 6 alkyl
  • R 5 may be
  • R 5 may be
  • R 5-1 can be C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 1 -C 6 alkoxy substituted or unsubstituted by R 5-1a .
  • R 5-1 can be C 1 -C 6 alkyl or C 2 -C 6 alkenyl substituted or unsubstituted by R 5-1a .
  • R 5-1 can be C 2 -C 6 alkenyl.
  • R 5-2 can be C 1 -C 6 alkyl.
  • R 5-3 and R 5-4 can be independently hydrogen, or C 1 -C 6 alkyl substituted or unsubstituted by R 5-1a .
  • R 1 can be C 1 -C 6 alkyl.
  • R 2 can be C 6 -C 15 aryl substituted with R 2-2 .
  • R 2 can be phenyl substituted with R 2-2 .
  • R 2-2 can be hydroxyl, halogen, amino, C 1 -C 6 alkoxy,
  • R 2-2 can be hydroxyl, halogen, amino,
  • R 2-2 can be hydroxy or halo.
  • R 2-1a can be halogen.
  • R 3 may be C 6 -C 15 aryl substituted by R 3-1 , or "heteroatom selected from N, O, and S" substituted by R 3-2 .
  • R 3-1 may be C 6 -C 15 aryl substituted by R 3-1 , or "heteroatom selected from N, O, and S" substituted by R 3-2 .
  • One or more a 5-15-membered heteroaryl group with 1, 2, 3 or 4" heteroatoms.
  • R 3 can be C 6 -C 15 aryl substituted or unsubstituted by R 3-1 .
  • R 3 can be C 6 -C 15 aryl substituted with R 3-1 .
  • R3 can be phenyl substituted with R3-1 .
  • R 3-1 and R 3-2 can independently be hydroxy, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -LR 3-1a .
  • R 3-1 and R 3-2 can be independently E.g
  • R 3-1 and R 3-2 can independently be cyano or C 1 -C 6 alkyl.
  • R 3-1 can be C 1 -C 6 alkyl or -LR 3-1a .
  • R 3-1 can be C 1 -C 6 alkyl.
  • -L- can be The a terminal is connected to R 3-1a , the b terminal is connected to a C 6 -C 15 aryl group or a "heteroatom selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1, 2, 3 or 4" 5-15 membered heteroaryl groups are connected.
  • -L- can be The a-end is connected to R 3-1a , and the b-end is connected to a C 6 -C 15 aryl group.
  • -L- can be, The a-end is connected to R 3-1a , and the b-end is connected to a C 6 -C 15 aryl group.
  • n8, n9, n10, n11, n12, n13, n14, n15, n16, n17, n18, n19, n20, n21, n22, n23, n24, n25 and n26 are independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
  • nl, n2 and n3 can be independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6.
  • n1 and m2 can be 0, 1, 2 or 3 independently.
  • m1 may be 0, 1, 2 or 3.
  • m3 can be independently 0, 1, 2 or 3.
  • m4 is independently 1, 2, 3, 4 or 5.
  • m5, m6 and m7 are independently 0 or 1, eg 0.
  • R 3-1a is a ligand of E3 ligase, and its structure can be, for example, -OR 3-1a-3 or R 3-1a-4 .
  • one of R 3-1a-1 and R 3-1a-2 can independently be hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl; R 3-1a- 1 and the other of R 3-1a-2 is
  • R 3-1a-1 and R 3-1a-2 can be independently hydrogen or
  • the number of R 3-1 and R 3-2 can be independently 1 or 2.
  • the number of R 2-2 can be 2 and different.
  • R 4 is F
  • Y is N or CH
  • Z is O or NR 5 ;
  • R 5 is C 1 -C 6 alkyl
  • R 5-1 is C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl or C 1 -C 6 alkoxy substituted or unsubstituted by R 5-1a ;
  • R 5-2 is C 1 -C 6 alkyl
  • R 5-3 and R 5-4 are independently hydrogen, or C 1 -C 6 alkyl substituted or unsubstituted by R 5-1a ;
  • R 5-1a is C 1 -C 6 alkoxy substituted or unsubstituted by R 5-1a-1 ;
  • R 5-1a-1 is C 1 -C 6 alkoxy
  • R 1 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl
  • R 2 is OR 2-1 , or C 6 -C 15 aryl substituted or unsubstituted by R 2-2 ;
  • R 2-1 is C 6 -C 15 aryl substituted or unsubstituted by R 2-1a ;
  • R 2-2 is hydroxyl, halogen, amino
  • R 2-1a is halogen
  • R 2-2a and R 2-2b are independently C 1 -C 6 alkyl substituted or unsubstituted by R 2-2a-1 ;
  • R 2-2a-1 is C 1 -C 6 alkoxy substituted or unsubstituted by R 2-2a-1a ;
  • R 2-2a-1a is C 1 -C 6 alkoxy
  • R 3 is a C 6 -C 15 aryl substituted or unsubstituted by R 3-1 , or a "hetero atom substituted or unsubstituted by R 3-2 is selected from one or more of N, O and S, 5-15-membered heteroaryl with 1, 2, 3 or 4"heteroatoms;
  • R 3-1 and R 3-2 are independently hydroxyl, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -LR 3-1a ;
  • a terminal is connected to R 3-1a
  • the b terminal is connected to a C 6 -C 15 aryl group or a "heteroatom selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1, 2, 3 or 4" 5-15-membered heteroaryl groups are connected;
  • n1, n2, n3, n4, n5, n6 and n7 are independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • n1 and m2 are independently 0, 1, 2 or 3;
  • R 3-1a is
  • R 3-1a-1 and R 3-1a-2 are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl,
  • Ring A is a 5-6 membered heterocycloalkyl with "the heteroatom is selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-2";
  • Ring B is a C 6 -C 10 aromatic ring
  • Ring C is a 5-10 membered heteroaromatic ring with "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3";
  • R a , R b , R c , R d and Re are independently hydrogen, hydroxy or C 1 -C 6 alkyl
  • o1, o2 and o3 are independently 0, 1, 2, 3 or 4.
  • R 4 is F
  • Y is N or CH
  • Z is NR 5 ;
  • R 5-1 is C 1 -C 6 alkyl or C 2 -C 6 alkenyl substituted or unsubstituted by R 5-1a ;
  • R 5-3 and R 5-4 are independently hydrogen, or C 1 -C 6 alkyl substituted or unsubstituted by R 5-1a ;
  • R 5-1a is C 1 -C 6 alkoxy substituted or unsubstituted by R 5-1a-1 ;
  • R 5-1a-1 is C 1 -C 6 alkoxy
  • R 1 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl
  • R 2 is OR 2-1 , or C 6 -C 15 aryl substituted or unsubstituted by R 2-2 ;
  • R 2-1 is C 6 -C 15 aryl substituted or unsubstituted by R 2-1a ;
  • R 2-2 is hydroxyl, halogen, amino
  • R 2-1a is halogen
  • R 2-2a and R 2-2b are independently C 1 -C 6 alkyl substituted or unsubstituted by R 2-2a-1 ;
  • R 2-2a-1 is C 1 -C 6 alkoxy substituted or unsubstituted by R 2-2a-1a ;
  • R 2-2a-1a is C 1 -C 6 alkoxy
  • R 3 is a C 6 -C 15 aryl substituted or unsubstituted by R 3-1 , or a "hetero atom substituted or unsubstituted by R 3-2 is selected from one or more of N, O and S, 5-15-membered heteroaryl with 1, 2, 3 or 4"heteroatoms;
  • R 3-1 and R 3-2 are independently hydroxyl, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -LR 3-1a ;
  • a terminal is connected to R 3-1a
  • the b terminal is connected to a C 6 -C 15 aryl group or a "heteroatom selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1, 2, 3 or 4" 5-15-membered heteroaryl groups are connected;
  • n1, n2, n3, n4, n5, n6 and n7 are independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • n1 0, 1, 2 or 3;
  • R 3-1a is
  • R 3-1a-1 and R 3-1a-2 are independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl,
  • Ring A is a 5-6 membered heterocycloalkyl with "the heteroatom is selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-2";
  • Ring B is a C 6 -C 10 aromatic ring
  • Ring C is a 5-10 membered heteroaromatic ring with "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3";
  • R a , R b , R c , R d and Re are independently hydrogen, hydroxy or C 1 -C 6 alkyl
  • o1, o2 and o3 are independently 0, 1, 2, 3 or 4.
  • R 4 is F
  • Y is N
  • Z is NR 5 ;
  • R 5-1 is C 2 -C 6 alkenyl
  • R 1 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl
  • R 2 is phenyl substituted by R 2-2 ;
  • R 2-2 is hydroxyl or halogen
  • R 3 is a C 6 -C 15 aryl group substituted by R 3-1 , or a "heteroatom selected from one or more of N, O and S" substituted by R 3-2 , and the number of hetero atoms is 1 , 2, 3 or 4" 5-15-membered heteroaryl;
  • R 3-1 and R 3-2 are independently hydroxyl, cyano, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, -LR 3-1a ;
  • a-terminus is connected with R 3-1a
  • the b-terminus is connected with C 6 -C 15 aryl or "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4" 5-15-membered heteroaryl groups are connected;
  • n1, n2 and n3 are independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • n1 0, 1, 2 or 3;
  • R 3-1a is
  • R 3-1a-1 and R 3-1a-2 are independently hydrogen or
  • R 4 is F
  • Y is N
  • Z is NR 5 ;
  • R 5-1 is C 2 -C 6 alkenyl
  • R 1 is hydrogen or C 1 -C 6 alkyl
  • R 2 is phenyl substituted by R 2-2 ;
  • R 2-2 is hydroxyl or halogen
  • R 3 is a C 6 -C 15 aryl group substituted by R 3-1 , or a "heteroatom selected from one or more of N, O and S" substituted by R 3-2 , and the number of hetero atoms is 1 , 2, 3 or 4" 5-15-membered heteroaryl;
  • R 3-1 and R 3-2 are independently cyano or C 1 -C 6 alkyl
  • R 3-1 and R 3-2 are independently one or two.
  • R 4 is F
  • Y is N
  • Z is NR 5 ;
  • R 5-1 is C 2 -C 6 alkenyl
  • R 1 is C 1 -C 6 alkyl
  • R 2 is phenyl substituted by R 2-2 ;
  • R 2-2 is hydroxyl or halogen
  • R 3 is phenyl substituted by R 3-1 ;
  • R 3-1 is C 1 -C 6 alkyl
  • the number of R 2-2 is 2 and different.
  • R 4 is F
  • Y is N
  • Z is NR 5 ;
  • R 5-1 is C 2 -C 6 alkenyl
  • R 1 is C 1 -C 6 alkyl
  • R 2 is C 6 -C 15 aryl substituted by R 2-2 ;
  • R 2-2 is hydroxyl or halogen
  • R 3 is C 6 -C 15 aryl substituted by R 3-1 ;
  • R 3-1 is C 1 -C 6 alkyl or -LR 3-1a ;
  • a-end is connected with R 3-1a
  • the b-end is connected with C 6 -C 15 aryl
  • n1, n2 and n3 are independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • n1 0, 1, 2 or 3;
  • R 3-1a is
  • R 3-1a-1 and R 3-1a-2 are independently hydrogen or
  • the present invention provides a pharmaceutical composition, which comprises the above-mentioned compound represented by formula I, its pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, its tautomer, its isotopic compound, its nitrogen oxide, Its metabolites, its prodrugs, its crystal forms, or its solvates, and pharmaceutical excipients.
  • Said compound shown in formula I, its pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, its tautomer, its isotopic compound, its nitrogen oxide, its metabolite, its prodrug, its crystal form, or a solvate thereof may be a therapeutically effective amount.
  • the pharmaceutical excipients may include pharmaceutically acceptable carriers, diluents and/or excipients.
  • the present invention provides a compound represented by formula I, its pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, its tautomer, its isotopic compound, its nitrogen oxide, its metabolite, its former Use of the drug, its crystal form, or its solvate, or the above-mentioned pharmaceutical composition in the preparation of a kinase modulator.
  • the kinase modulator can be a kinase inhibitor or a kinase agonist.
  • the kinase can be KRAS, such as KRAS G12C. Said KRAS inhibitor is used in vitro.
  • the present invention provides the use of the above-mentioned compound represented by formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or the above-mentioned pharmaceutical composition in the preparation of a protease degrading agent.
  • the protease degrading agent is used in vitro.
  • the present invention provides a compound represented by formula I, its pharmaceutically acceptable salt, its stereoisomer, its tautomer, its isotopic compound, its nitrogen oxide, its metabolite, its former Use of a medicine, its crystal form, or its solvate, or the above-mentioned pharmaceutical composition in the preparation of a medicine.
  • the medicament may be a medicament for preventing and/or treating KRAS-related diseases or a medicament for preventing and/or treating cancer.
  • the KRAS is preferably KRAS G12C.
  • the KRAS-related disease may be cancer.
  • the cancer can be lung cancer, pancreatic cancer, pancreatic ductal cancer, colorectal cancer, colon cancer, rectal cancer, appendix cancer, esophageal squamous cell carcinoma, head and neck squamous cell carcinoma, or breast cancer.
  • the cancer may be a cancer characterized by KRAS mutations.
  • the present invention also provides a method for treating KRAS-related diseases, comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of the above-mentioned compound represented by formula I, a pharmaceutically acceptable salt thereof, a stereoisomer thereof, and a tautomer thereof body, its isotopic compound, its nitrogen oxide, its metabolite, its prodrug, its crystalline form, or its solvate, or the above-mentioned pharmaceutical composition.
  • the KRAS is preferably KRAS G12C.
  • the KRAS-related disease may be cancer.
  • the cancer can be lung cancer, pancreatic cancer, pancreatic ductal cancer, colorectal cancer, colon cancer, rectal cancer, appendix cancer, esophageal squamous cell carcinoma, head and neck squamous cell carcinoma, or breast cancer.
  • the cancer may be a cancer characterized by KRAS mutations.
  • KRAS mutations have also been identified in hematological malignancies (eg, cancers affecting the blood, bone marrow, and/or lymph nodes). Accordingly, certain embodiments relate to administering the disclosed compounds (eg, in the form of pharmaceutical compositions) to patients in need of treatment of hematological malignancies.
  • malignancies include, but are not limited to, leukemias and lymphomas.
  • the presently disclosed compounds can be used to treat diseases such as acute lymphocytic leukemia (ALL), acute myeloid leukemia (AML), chronic lymphocytic leukemia (CLL), small lymphocytic lymphoma (SLL), Chronic myeloid leukemia (CML), acute monocytic leukemia (AMoL) and/or other leukemias.
  • ALL acute lymphocytic leukemia
  • AML acute myeloid leukemia
  • CLL chronic lymphocytic leukemia
  • SLL small lymphocytic lymphoma
  • CML chronic myeloid leukemia
  • AoL acute monocytic leukemia
  • the compounds are useful in the treatment of lymphomas, such as all subtypes of Hodgkin's lymphoma or non-Hodgkin's lymphoma.
  • the compounds are useful in the treatment of plasma cell malignancies such as multiple myeloma, mantle cell lymphoma, and Waldenstrom'
  • pharmaceutically acceptable means that salts, solvents, excipients, etc. are generally non-toxic, safe, and suitable for patient use.
  • patient is preferably a mammal, more preferably a human.
  • Stereoisomers may exist as single stereoisomers or as mixtures thereof (eg, racemates).
  • stereoisomer refers to a cis-trans isomer or an optical isomer.
  • stereoisomers can be separated, purified and enriched by asymmetric synthesis methods or chiral separation methods (including but not limited to thin layer chromatography, spin chromatography, column chromatography, gas chromatography, high pressure liquid chromatography, etc.) It can be obtained by chiral resolution by forming bonds with other chiral compounds (chemical bonding, etc.) or forming salts (physical bonding, etc.).
  • single stereoisomer means that the mass content of one stereoisomer of the compound of the present invention relative to all stereoisomers of the compound is not less than 95%.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” according to the present invention are discussed in Berge, et al., “Pharmaceutically acceptable salts", J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977), and have It will be apparent that the salts are substantially non-toxic and provide the desired pharmacokinetic properties, palatability, absorption, distribution, metabolism or excretion and the like.
  • the compound of the present invention may have an acidic group, a basic group or an amphoteric group, and typical pharmaceutically acceptable salts include those prepared by reacting the compound of the present invention with an acid, such as: hydrochloride, hydrobromic acid Salt, Sulfate, Pyrosulfate, Bisulfate, Sulfite, Bisulfite, Phosphate, Monohydrogen Phosphate, Dihydrogen Phosphate, Metaphosphate, Pyrophosphate, Nitrate, Acetate, Propionate, Caprate, Caprylate, Formate, Acrylate, Isobutyrate, Caproate, Heptanoate, Oxalate, Malonate, Succinate, Suberate, Benzoate, methylbenzoate, phthalate, maleate, mesylate, p-toluenesulfonate, (D,L)-tartaric acid, citric acid, maleic acid, (D,L)-Malic acid, fumaric acid, succin
  • its pharmaceutically acceptable salts may also include: alkali metal salts such as lithium, sodium or potassium salts; alkaline earth metal salts such as zinc, calcium or magnesium salts; organic base salts such as and ammonia, alkylamines (including but not limited to: methylamine, triethylamine), hydroxyalkylamines, amino acids (including but not limited to: lysine, arginine), N-methylglucamine the salt formed.
  • alkali metal salts such as lithium, sodium or potassium salts
  • alkaline earth metal salts such as zinc, calcium or magnesium salts
  • organic base salts such as and ammonia, alkylamines (including but not limited to: methylamine, triethylamine), hydroxyalkylamines, amino acids (including but not limited to: lysine, arginine), N-methylglucamine the salt formed.
  • tautomer in the present invention refers to a functional group isomer produced by the rapid movement of a certain atom in two positions in a molecule, such as an enol tautomer and a keto tautomer.
  • isotopic compound means that one or more atoms in the compound exist in the form of their unnatural abundance.
  • its unnaturally abundant form means that about 95% of it is deuterium.
  • solvate in the present invention refers to the substance formed by combining the compound of the present invention with a stoichiometric or non-stoichiometric solvent.
  • Solvent molecules in solvates can exist in ordered or non-ordered arrangements. Described solvent includes but is not limited to: water, methanol, ethanol and the like.
  • metabolic refers to a substance produced by the metabolic activity of microorganisms.
  • prodrug refers to a chemical derivative of a compound of the present invention which, if chemically reacted in vivo, converts to a compound of general formula I.
  • crystal form means that the ions or molecules in it are arranged in a strictly periodic manner in three-dimensional space in a certain manner, and have the regularity of periodic repetition at a certain distance; crystal form, or polymorphism.
  • amorphous means that the ions or molecules are in a disordered distribution state, that is, there is no periodic arrangement between ions and molecules.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • alkyl refers to a straight or branched chain alkyl group having the indicated number of carbon atoms.
  • alkyl groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, tert-butyl, isobutyl, sec-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, and It resembles an alkyl group.
  • alkoxy refers to the group -O-RX, wherein RX is an alkyl group as defined above.
  • alkenyl refers to a straight or branched chain unsaturated non-aromatic hydrocarbon or cycloalkenyl group having one or more carbon-carbon double bonds, preferably a C2 - C6 alkenyl group.
  • alkenyl groups include Cyclopropene, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, etc.
  • alkynyl refers to a straight or branched chain unsaturated non-aromatic hydrocarbon group having one or more carbon-carbon triple bonds, preferably a C 2 -C 6 alkynyl group, such as ethynyl, propynyl and the like.
  • amino refers to NH2 .
  • cycloalkyl refers to a straight or branched chain saturated alkyl group having the indicated number of carbon atoms. It can be monocyclic, bicyclic or polycyclic. Examples of cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • heterocycloalkyl refers to a saturated monocyclic group having heteroatoms, preferably 3-10 membered or 11-membered, containing 1, 2 or 3 ring heteroatoms independently selected from N, O and S. 18-membered saturated monocyclic, bicyclic or fused ring, preferably 3-7-membered saturated monocyclic (more preferably 5-6-membered saturated monocyclic), 10- or 11-membered bicyclic.
  • heterocycloalkyl groups are: pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyridyl, tetrahydropyrrolyl, azetidinyl, thiazolidinyl, oxazolidinyl , piperidinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperazinyl, azepanyl, diazepanyl, oxazepanyl and the like.
  • Preferred heterocyclyl groups are morpholin-4-yl, piperidin-1-yl, pyrrolidin-1-yl, thiomorpholin-4-yl and 1,1-dioxo-thiomorpholin-4 -base.
  • the "heterocycle” in the present invention loses one hydrogen atom, which is a heterocycloalkyl group. Therefore, the ring obtained after the heterocycloalkyl group in the present invention obtains one hydrogen atom is the heterocycle of the present invention. Similarly, the ring obtained after the aryl group, heteroaryl group and cycloalkyl group in the present invention obtains a hydrogen atom is the aromatic ring, heteroaromatic ring and cycloalkane of the present invention.
  • C 3 -C 6 cycloalkyl refers to cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • aryl refers to phenyl or naphthyl.
  • heteroaryl refers to an aromatic group containing a heteroatom, preferably containing 1, 2 or 3 aromatic 5-6 membered monocyclic or 9-10 membered bicyclic rings independently selected from nitrogen, oxygen and sulfur,
  • furanyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, thienyl isoxazolyl, oxazolyl, diazolyl, imidazolyl, pyrrolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl , thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, benzimidazolyl, indolyl, indazolyl, benzothiazolyl, benziisothiazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, quinoline base, isoquinolyl, etc.
  • the ligand of E3 ligase can be the group after the compound of formula A loses one atom or atomic group;
  • Q 1 , Q 3 , M 1 , M 2 and M 3 are independently C(R q1 )(R q2 ), N(R q3 ), O or S, and Q 2 is C(R q4 ) or N;
  • R m1 , R m2 , R m5 , R m13 and R m14 are independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, or C 2 -C 6 alkynyl;
  • R m3 is H or C 1 -C 6 alkyl
  • R m4 is halogen, OH, CN, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, NH 2 , NR m5 C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 15 aryl, "heteroatom One or more selected from N, O and S, the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4" 5-15-membered heteroaryl, C 3 -C 6 cycloalkyl, "heteroatom” One or more selected from N, O and S, the number of heteroatoms is 1-3" 3-10 membered heterocycloalkyl;
  • R m6 is one of halogen, OH, CN, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, NH 2 , C 6 -C 15 aryl, heteroatom selected from N, O and S or more, the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4" 5-15-membered heteroaryl or "the heteroatom is selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3" 3-10 membered heterocycloalkyl;
  • R m7 is a C 6 -C 15 aryl group, a heteroatom is selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4" 5-15-membered heteroaryl group Or "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3" 3-10 membered heterocycloalkyl;
  • Ring N is a C 3 -C 6 cycloalkane, a 3-10-membered heterocyclic ring with "hetero atoms selected from one or more of N, O and S, and the number of hetero atoms is 1-3", C 6 - A C 10 aromatic ring or a 5-10-membered heteroaromatic ring with "heteroatoms selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3";
  • R m8 and R m9 are independently H, OH or CN;
  • R m10 is C 1 -C 6 alkyl, -NH 2 , -NR m5 C 1 -C 6 alkyl, -NR m5 (CH 2 ) q8 C 6 -C 15 aryl, -NR m5 C 6 -C 15 Aryl, heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4" 5-15-membered heteroaryl, "heteroatoms are selected from N, One or more of O and S, the number of heteroatoms is 1-3" 3-10 membered heterocycloalkyl;
  • R m11 is -NH 2 , -NR m5 -C 1 -C 6 alkyl or -C 1 -C 6 alkyl;
  • R m15 and R m16 are independently H, deuterium, C 1 -C 6 alkyl, cyano-substituted C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 6 cycloalkyl, C 6 -C 15 aryl, one or more heteroatoms selected from N, O and S, the number of heteroatoms is 1, 2, 3 Or 4" 5-15-membered heteroaryl or "heteroatoms are selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1-3" 3-10-membered heterocycloalkyl ; or R m15 and R m16 together with the N atom they are connected to form a heteroatom selected from one or more of N, O and S, and the number of heteroatoms is 1, 2, 3 or 4" 5-15 yuan Heteroaryl or 3-10-membered heterocyclo
  • q1, q6, q9, q10 are independently 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • q2, q3, q4, q5, q7, q8, q11, q12, q13, q15, q16 are independently 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • q14 is 0 or 1.
  • the ligand of E3 ligase can be, for example, a group after the compounds of formula A-1 to formula A-4 lose one atom or atomic group;
  • Q 3 , M 1 , M 2 and M 3 are independently C(R q1 )(R q2 ), N(R q3 ), O or S, and Q 2 is C(R q4 ) or N;
  • halogen eg F, Cl, Br or I
  • the ligand of E3 ligase can be, for example, a group after the following compound loses one atom or atomic group;
  • the ligand of E3 ligase can be, for example, any of the following groups;
  • ligand is a biological field concept that refers to a molecule or group capable of binding to a target protein.
  • modulator refers to a composition that increases or decreases the level of a target molecule or the function of a target molecule relative to a standard control (eg, such as the absence of a modulator).
  • the reagents and raw materials used in the present invention are all commercially available.
  • the positive improvement effect of the present invention is that the aromatic compound of the present invention has a good inhibitory effect or/and degradation effect on KRAS, especially KRAS G12C.
  • Example 1 Synthesis of N-(2-(4-((S)-4-acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl)-6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxybenzene) yl)-2-oxopyrano[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl)-3-methylbenzyl)-6-((((2-(2,6-dioxopiperidine) pyridin-3-yl)-1,3-dioxoisoindol-4-yl)amino)hexanamide
  • Step A 2-(2,6-dioxo-piperidin-3-yl)-4-fluoro-isoindole-1,3-dione (200 mg, 0.72 mmol), 6 -aminocaproic acid (114mg, 0.87mmol) and N,N-diisopropylethylamine (185mg, 1.44mmol) were dissolved in N,N-dimethylformamide (3mL), the reaction solution was stirred at 100°C for 5 Hour.
  • Step B 2,6-dichloro-5-fluoronicotinic acid (21.2 g, 75 mmol) in dichloromethane solution (250 mL) was added dropwise oxalyl chloride (11.9 g, 93 mmol, dissolved in 50 mL of dichloromethane) methane), followed by the addition of 0.3 mL of N,N-dimethylformamide (DMF). After the reaction solution was stirred at room temperature overnight, the solvent was removed by swirl. The remainder was dissolved in dioxane (250 mL) and the temperature was controlled to 0 degrees Celsius with an ice bath.
  • oxalyl chloride 11.9 g, 93 mmol, dissolved in 50 mL of dichloromethane) methane
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • aqueous ammonia solution (content 28-30% ammonia, 19 mL, 112 mmol) was slowly added dropwise to the reaction solution. After the dropwise addition, the reaction solution was stirred at 0°C for 30 minutes. Then the solvent of the reaction solution was spun off, and the residue was added to a 1:1 ethyl acetate/petroleum ether mixed solution, stirred for 5 minutes, and then filtered. The filtered solid was washed with petroleum ether, then the solid was dried in vacuo to give the product 2,6-dichloro-5-fluoronicotinic acid amide (16.0 g, 74 mmol, white solid, 98% yield). MS (ESI) M/Z: 209.1 [M+H] + .
  • Step C under ice bath, slowly add oxalyl chloride (1.83 g, 14.4 mmol, dissolved in tetrahydrofuran (10 mL) solution of 2,6-dichloro-5-fluoronicotinic acid amide (2.5 g, 12 mmol). in 7 mL of dichloromethane). The reaction solution was heated at 75°C for one hour, and then the heating was stopped. Half of the solvent was removed from the reaction solution under reduced pressure, and then 10 mL of tetrahydrofuran was added under an ice bath.
  • Step D under ice bath, add 2,6-dichloro-N-((2-cyano-6-methylphenyl)carbamoyl)-5-fluoronicotinamide (1.4 g, 3.9 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) was slowly added dropwise potassium bis(trimethylsilyl)amide (KHMDS, 1 M in tetrahydrofuran, 8.2 mL, 8.2 mmol). After the dropwise addition, the ice bath was removed, and the reaction solution was stirred at room temperature overnight. Product formation was detected by liquid mass spectrometry. The reaction solution was quenched with ammonium chloride solution and extracted with ethyl acetate.
  • KHMDS potassium bis(trimethylsilyl)amide
  • Step E&F To 2-(7-Chloro-6-fluoro-2,4-dioxy-3,4-dihydropyridin[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl) -3-Toluonitrile (0.1 g, 0.31 mmol) in toluene (5 mL) was added N,N-diisopropylethylamine (DIPEA, 80 mg, 0.62 mmol) and phosphorus oxychloride (95 mg, 0.62 mmol). Reaction The liquid was heated to 50 degrees Celsius and stirred for 50 minutes.
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • Step G tert-butyl (S)-4-(7-chloro-1-(2,4-lutidine-3-yl)-6-fluoro-2-carbonyl-1,2 -Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate (0.14g, 0.28mmol), 2-fluoro-6-hydroxyphenylboronic acid (87mg , 0.56 mmol), Pd(dppf)Cl 2 CH 2 Cl 2 ([1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium dichloromethane complex, 25 mg, 0.03 mmol) and KOAc (potassium acetate, 0.14 g, 1.4 mmol) was mixed together and evacuated on an oil pump and displaced nitrogen several times.
  • Step H (3S)-tert-butyl 4-(1-(2-cyano-6-methylphenyl)-6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl) )-2-oxo-1,2-dihydropyridyl[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate (160 mg, 0.27 mmol) in ammonia methanol (7M, 3 mL) solution, Raney nickel (20 mg) was added, evacuated and replaced with hydrogen several times, then the reaction was stirred under hydrogen atmosphere for 16 hours.
  • Step 1 (Step 1): 3S)-tert-butyl 4-(1-(2-(aminomethyl)-6-methylphenyl)-6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyl) Phenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridyl[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate (110 mg, 0.18 mmol) with HATU (N,N,N,N'-Tetramethyl-O-(7-azabenzotriazol-1-yl)urea hexafluorophosphate, 69 mg, 0.18 mmol) and 6-((2-(2, 6-Dioxypiperidin-3-yl)-1,3-dioxadolin-4-yl)amino)hexanoic acid ((70 mg, 0.18 mmol) was dissolved in anhydrous dichloromethane (2 mL) at room temperature The reaction was stirred at low temperature for 6
  • Mass spectrometry detected the conversion of all starting materials to product, which was purified by reverse phase (nitrile: water (1/1000 formic acid)) to give the product (3S)-tert-butyl 4-(1-(2-(( 6-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl1)-1,3-dioxoisoindol-4-yl)amino)hexaamino)methyl)-6-methyl Phenyl)-6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3- Methylpiperazine-1-carboxylate (100 mg, yellow solid, 57% yield).
  • Step J&K ((3S)-tert-butyl 4-(1-(2-((6-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1 ,3-Dioxisoindol-4-yl)amino)hexaamino)methyl)-6-methylphenyl)-6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2- Oxy-1,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate (0.1 g, 0.10 mmol) was dissolved in dichloromethane (2 mL) ), then add 1mL trifluoroacetic acid. The reaction solution was stirred at 20 degrees Celsius for 1 hour.Liquid mass spectrometry showed that the raw material had been reacted.Stop the reaction, the solvent was spun under reduced pressure and removed, and the crude product was azeotroped twice with dichloromethane (2 m
  • Step A 2,6-dichloro-5-fluoronicotinonitrile (50 g, 263.0 mmol) was added to 250 mL of concentrated sulfuric acid. The reaction solution was stirred at room temperature at 50 degrees Celsius for 3 hours, poured into ice water, extracted twice with ethyl acetate, the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and spin-dried to obtain the crude product 2,6-dichloro -5-Fluoronicotinamide (50.0 g, 74 mmol, white solid, 91.4% yield). MS (ESI) M/Z: 209.1; 211.1 [M+H] + .
  • Step B under ice bath, slowly add oxalyl chloride (36.63 g, 288.5 mmol) to a solution of 2,6-dichloro-5-fluoronicotinic acid amide (50 g, 240 mmol) in dichloroethane (500 mL) , dissolved in 150 mL of dichloromethane).
  • the reaction solution was heated at 80 degrees Celsius for one hour, and then the heating was stopped.
  • the reaction solution was spun off under reduced pressure to remove half of the solvent, and then placed under an ice bath and then added dropwise to the reaction solution 2-amino-3-methylbenzoic acid methyl ester (51.56g, 312.5mmol) in dichloroethane (100mL) solution.
  • Step C under -78 degrees Celsius dry ice bath, add 2-(3-(2,6-dichloro-5-fluoronicotinyl)ureido)-3-methylbenzoate ((50g) , 125.3 mmol) in tetrahydrofuran (500 mL) solution was slowly added dropwise with bis(trimethylsilyl) potassium amide (KHMDS, 1M solution in tetrahydrofuran, 250.6 mL, 250.6 mmol). After the addition was completed, the ice bath was removed, and the reaction The liquid was stirred at room temperature for 3 hours. Liquid phase mass spectrometry detected that the product was generated.
  • KHMDS bis(trimethylsilyl) potassium amide
  • Step D&E To 2-(7-chloro-6-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl )-methyl 3-methylbenzoate (4.5 g, 1.25 mmol) in acetonitrile (50 mL) was added N,N-diisopropylethylamine (DIPEA, 9.52 g, 74.38 mmol) and phosphorus oxychloride (11.38 g g, 74.38 mmol). The reaction solution was heated to 80 degrees Celsius and stirred for 60 minutes.
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine
  • phosphorus oxychloride 11.38 g g, 74.38 mmol
  • Step F the obtained tert-butyl (S)-4-(7-chloro-6-fluoro-1-(2-(methoxycarbonyl)-6-methylphenyl)-2-oxygen -1,2-Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate (2g, 3.67mmol), 2-fluorophenylboronic acid (1.03g , 7.36 mmol), Pd(dppf)Cl 2 ([1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride, 268.5 mg, 0.37 mmol) and KOAc (potassium acetate, 0.72 g, 7.36 mmol) mmol) were mixed together and evacuated on an oil pump and replaced with nitrogen several times.
  • Step G the obtained tert-butyl (S)-4-(6-fluoro-7-(2-fluorophenyl)-1-(2-(methoxycarbonyl)-6-methylbenzene) yl)-2-oxo-1,2-dihydropyridyl[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylic acid (1.5 g, 2.48 mmol, ) was dissolved in To a mixed solution of methanol (4 mL), tetrahydrofuran (4 mL) and water (4 mL), lithium hydroxide monohydrate (0.31 g, 7.44 mmol) was added. The reaction solution was stirred at 20°C for 1 hour.
  • Step H the obtained (S)-2-(4-(4-(4-(4-(4-(tert-butoxycarbonyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-6-fluoro-7 -(2-Fluorophenyl)-2-oxypyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl)-3-methylbenzoic acid (100 mg, 0.17 mmol) was dissolved in dichloromethane (5 mL) ), then 4-((4-aminobutyl)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1,3-dione (87.7mg, 0.26mmol); bis(dimethylamino)methylene-triazo[4,5-B]pyridine 3-oxide, hexafluorophosphate; 2-(7-azobenzotriazole)-N, N,N"",N""-tetramethylurea hexafluorophosphat
  • reaction solution was stirred at 20 degrees Celsius for 1 hour. Liquid mass spectrometry showed that the reaction substrate reacted completely, the reaction was stopped, quenched by adding water, extracted twice with dichloromethane, and the organic phase was dried with anhydrous sodium sulfate, Filtration and concentration.
  • Step I&J the obtained tert-butyl (3S)-4-(1-(2-((4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindindolin -4-yl)amino)butyl)carbamoyl)-6-methylphenyl)-6-fluoro-7-(2-fluorophenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyrido[2, 3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylic acid (100mg, 0.11mmol) was dissolved in dichloromethane (5mL), then 1mL of trifluoroacetic acid was added, and the reaction solution was heated at 20°C Stir for 1 hour.
  • Liquid mass spectrometry showed that the reaction substrate was completely reacted, the reaction was stopped, the solvent was removed under reduced pressure, the crude product was azeotroped twice with dichloromethane, the crude product was redissolved in 3 mL of dichloromethane, and DIPEA was added to the reaction solution. (N,N-diisopropylethylamine, 43 mg, 0.33 mmol) and acryloyl chloride (10 mg, 0.11 mmol). The reaction solution was stirred at minus 20 degrees Celsius for 1 hour. LCMS showed complete conversion of starting material to product. The reaction was stopped and the solvent was spun off.
  • step F was the same as in Example 2.
  • Step F tert-butyl (S)-4-(7-chloro-6-fluoro-1-(2-(methoxycarbonyl)-6-methylphenyl)-2-oxo-1 ,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate (2g, 3.67mmol),(2-fluoro-6-hydroxyphenyl ) boric acid (1.42g, 7.36mmol), Pd(dppf)Cl2([1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium dichloride, 268.5mg, 0.37mmol) and KOAc (potassium acetate, 0.72 g, 7.36 mmol) were mixed together and evacuated on the oil pump and replaced with nitrogen several times.
  • Step G the obtained tert-butyl (3S)-4-(6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-1-(2-(methoxycarbonyl)-6 -methylphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyridyl[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylic acid (1.0 g, 1.61 mmol) Dissolve in dichloromethane (10 mL), add methoxymethyl hypobromite (338 mg, 2.42 mmol), DIPEA (N, N-diisopropylethylamine, 623 mg, 4.83 mmol), respectively, at room temperature under stirring for 4 hours.
  • methoxymethyl hypobromite 338 mg, 2.42 mmol
  • DIPEA N, N-diisopropylethylamine, 623 mg, 4.83 mmol
  • Step H tert-butyl (3S)-4-(6-fluoro-7-(2-fluoro-6-(methoxymethoxy)phenyl)-1-(2-(methoxy) ( 500 mg, 0.85 mmol) was dissolved in a mixed solution of methanol (4 mL), tetrahydrofuran (4 mL) and water (4 mL), and then lithium hydroxide monohydrate (107 mg, 2.55 mmol) was added. The reaction solution was stirred at 20°C for 1 hour. LC-MS mass spectrometry showed about 20% product, and the reaction was stopped.
  • Step 1 (Step 1): the obtained 2-(4-((S)-4-(tert-butoxycarbonyl)-2-methylpiperazin-1-yl)-6-fluoro-7-(2 -Fluoro-6-(methoxymethoxy)phenyl)-2-oxopyrrolo[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl)-3-methylbenzoic acid (100 mg, 0.15 mmol ) was dissolved in dichloromethane (5 mL), then 4-((4-aminobutyl)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline-1, 3-Dione (61.9 mg, 0.18 mmol); bis(dimethylamino)methylidene-triazo[4,5-B]pyridine 3-oxide, hexafluorophosphate; 2-(7-azobenzene Triazole)-N,N,N"",N""-tetramethylurea he
  • reaction solution was stirred at 20 degrees Celsius for 1 hour. Liquid mass spectrometry showed that the reaction substrate was completely reacted. The reaction was stopped, quenched by adding water, and extracted twice with dichloromethane. The organic The phase was dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated, and the crude product was purified by silica gel column chromatography (mobile phase 0-10% methanol/dichloromethane) tert-butyl(3S)-4-(1- (2-((4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindindolin-4-yl)amino)butyl)carbamoyl)-6-methylphenyl)-6- Fluoro-7-(2-Fluoro-6-(methoxymethoxy)phenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)- 3-Meth
  • Step J&K tert-Butyl(3S)-4-(1-(2-((4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindindolin-4- yl)amino)butyl)carbamoyl)-6-methylphenyl)-6-fluoro-7-(2-fluoro-6-(methoxymethoxy)phenyl)-2-oxo-1,2 - Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate (60 mg, 0.06 mmol) was dissolved in dichloromethane (5 mL), then 1 mL was added Trifluoroacetic acid, the reaction solution was stirred at 20 degrees Celsius for 1 hour.
  • Liquid mass spectrometry showed that the reaction substrate was completely reacted, the reaction was stopped, the solvent was removed under reduced pressure, the crude product was azeotroped twice with dichloromethane, the crude product was redissolved in 3 mL of dichloromethane, and DIPEA was added to the reaction solution. (N,N-diisopropylethylamine, 22 mg, 0.18 mmol) and acryloyl chloride (5.5 mg, 0.06 mmol). The reaction solution was stirred at minus 20 degrees Celsius for 1 hour. LCMS showed complete conversion of starting material to product. The reaction was stopped and the solvent was spun off.
  • Example 6 Synthesis of N-(4-(4-((S)-4-acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl)-6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxybenzene) yl)-2-oxopyridin[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl)-3-isopropyl-5-methylbenzyl)-4-((2-(2,6-di Oxypiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisopropanediol-5-yl)amino)cyclohexane-1-carboxamide
  • Steps A-F are the same as those in Example 1, except that 2,2-lutidine-3-amino in StepB is replaced with 4-amino-3-isopropyl-5-toluonitrile.
  • Step G tert-Butyl(3S)-4-[1-(4-cyano-2-isopropyl-6-methylphenyl)-6-fluoro-7-(2-fluoro-6 -Hydroxyphenyl)-2-oxopyridine[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-methylpiperazine-1-carboxylic acid (4.78 g, 7.59 mmol) was dissolved in methanol (48.92 mL) In a 100 mL round-bottomed flask, ammonia methanol solution (7M, 30 mL) and Raney nickel (129.99 mg, 1.52 mmol) were added, and the reaction was carried out under a hydrogen atmosphere (4.5 atm) at room temperature for 16 hours.
  • reaction solution was filtered with celite, eluted with methanol, and concentrated to obtain tert-butyl(3S)-4-[1-[4-(aminomethyl)-2-isopropyl-6-methylphenyl]-6 -Fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-oxopyridine[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-methylpiperazine-1-carboxylic acid (4.2g , 6.62 mmol, 87.22% yield).
  • Step H 2-(2,6-Dioxypiperidin-3-yl)-5,6-difluoroindoline-1,3-dione (148 mg, 0.50 mmol), 4-( Aminomethyl)cyclohexane-1-carboxylic acid (79mg, 0.50mmol), N,N-diisopropylethylamine (194mg, 1.50mmol), N-methylpyrrolidone (2ml) were added to the reaction flask, 110 The reaction was carried out at °C for 5 hours.
  • Step I 4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindol-5-yl)amino)methyl ) cyclohexane-1-carboxylic acid (49 mg, 0.113 mmol), tert-butyl(3S)-4-(1-(4-(aminomethyl)-2-isopropyl-6-methylphenyl) -6-Fluoro-7-(2-Fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-oxy-1,2-dihydropyridin[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidine oxazine-1-carboxylate (60 mg, 0.094 mmol), N,N,N',N'-tetramethyl-O-(7-azabenzotriazol-1-yl)urea hexafluorophosphate (44 mg , 0.113 mmol
  • Step J&K tert-Butyl(3S)-4-(1-(4-((4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1 ,3-Dioxisoindol-5-yl)amino)methyl)cyclohexane-1-carboxamido)methyl)-2-isopropyl-6-methylphenyl)-6-fluoro- 7-(2-Fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-oxy-1,2-dihydropyridine[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate
  • the acid salt 50 mg, 0.047 mmol
  • dichloromethane (2 ml)
  • trifluoroacetic acid (1 ml) was added.
  • the reaction solution was stirred at 25°C for 1 hour. Mass spectrometry showed that the starting material had reacted. The reaction was stopped, the solvent was spun off under reduced pressure, and the crude product was azeotroped twice with dichloromethane. The crude product was redissolved in dichloromethane (2 ml), and DIPEA (N,N-diisopropylethylamine, 31 mg, 0.235 mmol) and acryloyl chloride (4.3 mg, 0.047 mmol) were added to the reaction solution, respectively. The reaction solution was stirred at 20°C for 2 hours. LCMS showed complete conversion of starting material to product. The reaction was stopped and the solvent was spun off.
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine, 31 mg, 0.235 mmol
  • acryloyl chloride 4.3 mg, 0.047 mmol
  • Example 18 Synthesis of N-(4-(4-((S)-4-acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl)-6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxybenzene) yl)-2-oxopyridin[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl)-3-isopropyl-5-methylbenzyl)-4-(2-(2,6-dioxo Piperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindolin-5-yl)amino)methyl)cyclohexane-1-carboxamide
  • Step A 2-(2,6-Dioxypiperidin-3-yl)-5,6-difluoroindoline-1,3-dione (148 mg, 0.50 mmol), 4-( Aminomethyl)cyclohexane-1-carboxylic acid (79mg, 0.50mmol), N,N-diisopropylethylamine (194mg, 1.50mmol), N-methylpyrrolidone (2ml) were added to the reaction flask, 110 The reaction was carried out at °C for 5 hours.
  • Step B 4-((2-(2,6-Dioxypiperidin-3-yl)-6-fluoro-1,3-dioxoisoindol-5-yl)amino)methyl ) cyclohexane-1-carboxylic acid (49 mg, 0.113 mmol), tert-butyl(3S)-4-(1-(4-(aminomethyl)-2-isopropyl-6-methylphenyl) -6-Fluoro-7-(2-Fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-oxy-1,2-dihydropyridin[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidine oxazine-1-carboxylate (60 mg, 0.094 mmol), N,N,N',N'-tetramethyl-O-(7-azabenzotriazol-1-yl)urea hexafluorophosphate (44 mg , 0.113 mmol), N, N-d
  • Step C&D tert-Butyl(3S)-4-(1-(4-((4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-6-fluoro-1 ,3-Dioxisoindol-5-yl)amino)methyl)cyclohexane-1-carboxamido)methyl)-2-isopropyl-6-methylphenyl)-6-fluoro- 7-(2-Fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-oxy-1,2-dihydropyridine[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate
  • the acid salt 50 mg, 0.047 mmol
  • dichloromethane (2 ml)
  • trifluoroacetic acid (1 ml) was added.
  • the reaction solution was stirred at 25°C for 1 hour. Mass spectrometry showed that the starting material had reacted. The reaction was stopped, the solvent was spun off under reduced pressure, and the crude product was azeotroped twice with dichloromethane. The crude product was redissolved in dichloromethane (2 ml), and DIPEA (N,N-diisopropylethylamine, 31 mg, 0.235 mmol) and acryloyl chloride (4.3 mg, 0.047 mmol) were added to the reaction solution, respectively. The reaction solution was stirred at 20°C for 2 hours. LCMS showed complete conversion of starting material to product. The reaction was stopped and the solvent was spun off.
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine, 31 mg, 0.235 mmol
  • acryloyl chloride 4.3 mg, 0.047 mmol
  • Example 22 Synthesis of N-(4-(4-((S)-4-acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl)-6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxybenzene) yl)-2-oxopyridin[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl)-3-isopropyl-5-methylbenzyl)-2-(2-(2-(2,6 -Dioxypiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)amino)-2-oxoethyl)phenyl)acetamide
  • Step A 1,4-phenylenediacetic acid (144 mg, 0.716 mmol), thionyl chloride (94 mg, 0.788 mmol), and tetrahydrofuran (2 ml) were added to the reaction flask and reacted at room temperature for 3 hours.
  • 1 mol/L hydrochloric acid was added to quench, and ethyl acetate was extracted.
  • Step B 2-(4-(2-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoquinolin-4-yl)amino) -2-Oxoethyl)phenyl)acetic acid (52 mg, 0.116 mmol), tert-butyl(3S)-4-(1-(4-(aminomethyl)-2-isopropyl-6-methylbenzene) yl)-6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-oxy-1,2-dihydropyridine[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methyl ylpiperazine-1-carboxylate (59 mg, 0.093 mmol), N,N,N',N'-tetramethyl-O-(7-azabenzotriazol-1-yl)urea hexafluorophosphate (42 mg, 0.111 mmol), N,N-diisopropy
  • Step C&D tert-butyl(3S)-4-(1-(4-((2-(4-(2-)((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl) )-1,3-Dioxyisoindolin-4-yl)amino)-2-oxoethyl)phenyl)acetamido)methyl)-2-isopropyl-6-methylphenyl) -6-Fluoro-7-(2-Fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-oxy-1,2-dihydropyridin[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperidine
  • the oxazine-1-carboxylate 50 mg, 0.047 mmol
  • dichloromethane (4 mL)
  • trifluoroacetic acid 2 mL
  • the reaction solution was stirred at 25°C for 1 hour. Mass spectrometry showed that the starting material had reacted. The reaction was stopped, the solvent was spun off under reduced pressure, and the crude product was azeotroped twice with dichloromethane. The crude product was redissolved in dichloromethane (2 mL), and DIPEA (N,N-diisopropylethylamine, 29 mg, 0.223 mmol) and acryloyl chloride (4.0 mg, 0.045 mmol) were added to the reaction solution, respectively. The reaction solution was stirred at 20°C for 2 hours. LCMS showed complete conversion of starting material to product. The reaction was stopped and the solvent was spun off.
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine, 29 mg, 0.223 mmol
  • acryloyl chloride 4.0 mg, 0.045 mmol
  • Example 23 Synthesis of N1-(4-(4-(S)-4-acryloyl-2-methylpiperazin- 1 -yl)-6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxybenzene yl)-2-oxopyridine[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl)-3-isopropyl-5-methylbenzyl)-N4-(2-(2,6-di Oxypiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindolin-4-yl)cyclohexane-1,4-dicarboxamide
  • Example 24 Synthesis of N-(4-(4-((S)-4-acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl)-6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxybenzene) yl)-2-oxopyridin[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl)-3-isopropyl-5-methylbenzyl)-7-(2-(2,6-dioxo Piperidin-3-yl)-1,3-dioxoisopropanol-4-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxamide
  • Step A 2-(2,6-Dioxypiperidin-3-yl)-4-fluoroisoindoline-1,3-dione (150 mg, 0.543 mmol), 2,7-dione Azaspiro[3.5]nonane-2-carboxylate tert-butyl ester (148 mg, 0.651 mmol), N,N-diisopropylethylamine (210 mg, 1.63 mmol), N-methylpyrrolidone (2 mL) were added to the reaction In a bottle, the reaction was carried out at 110°C for 5 hours.
  • Step B&C 7-(2-(2,6-Dioxypiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoquinolin-4-yl)-2,7-diazaspiro [3.5]
  • Nonane-2-carboxylate tert-butyl ester 250 mg, 0.518 mmol was dissolved in dichloromethane (6 mL), then trifluoroacetic acid (3 mL) was added. The reaction solution was stirred at 25°C for 1 hour. Mass spectrometry showed that the starting material had reacted. The reaction was stopped, the solvent was spun off under reduced pressure, and the crude product was azeotroped twice with dichloromethane.
  • the crude product was redissolved in dichloromethane (5 mL), and DIPEA (N,N-diisopropylethylamine, 321 mg, 2.480 mmol) was added to the reaction solution and stirred at 0 degrees Celsius for 30 minutes. Triphosgene in methyl chloride (48 mg, 0.298 mmol). The reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours. LCMS showed complete conversion of starting material to product. The reaction was stopped and the solvent was spun off.
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine, 321 mg, 2.480 mmol
  • Step D tert-Butyl(3S)-4-(1-(4-(aminomethyl)-2-isopropyl-6-methylphenyl)-6-fluoro-7-(2 -Fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-oxy-1,2-dihydropyridine[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate (50mg , 0.078mmol), 7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoquinolin-4-yl)-2,7-diazaspiro[3.5 ]
  • Nonane-2-carbonyl chloride 45 mg, 0.094 mmol
  • N,N-diisopropylethylamine 51 mg, 0.394 mmol
  • dichloromethane (2 ml) were added to the reaction flask, and the reaction was carried out at 50° C.
  • Step E&F tert-Butyl(3S)-4-(1-(4-((7-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxo isoindol-4-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-2-carboxamido)methyl)-2-isopropyl-6-methylphenyl)-6- Fluoro-7-(2-Fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-oxy-1,2-dihydropyridine[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperazine-1 -
  • the carboxylate salt (30 mg, 0.028 mmol) was dissolved in dichloromethane (6 mL), then trifluoroacetic acid (2 mL) was added.
  • the reaction solution was stirred at 25°C for 2 hours. Mass spectrometry showed that the starting material had reacted. The reaction was stopped, the solvent was spun off under reduced pressure, and the crude product was azeotroped twice with dichloromethane. The crude product was redissolved in dichloromethane (3 mL), and DIPEA (N,N-diisopropylethylamine, 17 mg, 0.132 mmol) and acryloyl chloride (2.4 mg, 0.026 mmol) were added to the reaction solution, respectively. The reaction solution was stirred at 20°C for 2 hours. LCMS showed complete conversion of starting material to product. The reaction was stopped and the solvent was spun off.
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine, 17 mg, 0.132 mmol
  • acryloyl chloride 2.4 mg, 0.026 mmol
  • Example 25 Synthesis of N-(4-(4-((S)-4-acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl)-6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxybenzene) yl)-2-oxopyridine[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl)-3-isopropyl-5-methylbenzyl)-2-(2,6-dioxopiperidine- 3-yl)-1,3-dioxoisopropyl-4-yl)-2,7-diazaspiro[3.5]nonane-7-carboxamide
  • Example 26 Synthesis of 1-[1-[2-(2,6-dioxo-3-piperidinyl)-1,3-dioxo-isoindolin-4-yl]-4-piperidine Iridinyl]-3-[[4-[6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxy-phenyl)-4-[(2S)-2-methyl-4-prop-2-enyl -Piperazin-1-yl]-2-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-1-yl]-3-isopropyl-5-methyl-phenyl]methyl]urea
  • Example 27 Synthesis of 4-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidinyl)-1,3-dioxo-isoindolin-4-yl]amino]-N-[ [4-[6-Fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxy-phenyl)-4-[(2S)-2-methyl-4-prop-2-enyl-piperazin-1-yl ]-2-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-1-yl]-3-isopropyl-5-methyl-phenyl]methyl]piperidine-1-carboxamide
  • Example 28 Synthesis of N-(4-(4-((S)-4-acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl)-6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxybenzene) yl)-2-oxopyrid[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl)-3-isopropyl-5-methylbenzyl)-9-(2-(2,6-dioxo Piperidin-3-yl)-1,3-dioxoisopropanol-4-yl)-3,9-diazaspiro-3-carboxamide
  • Example 29 Synthesis of N-(4-(4-((S)-4-acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl)-6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxybenzene) yl)-2-oxapyrino[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl)-3,5-dimethylbenzyl)-6-(((2-(2,6-dioxopipine) pyridin-3-yl)-1,3-dioxadolin-4-yl)amino)hexanamide
  • Step A (S)-4-(7-chloro-1-(4-cyano-2,6-dimethylphenyl)-6-fluoro-2-oxo-1,2 -dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate tert-butyl ester was dissolved in ammonia methanol (7M, 10 mL) solution, Raney nickel ( 20 mg), evacuated and replaced hydrogen several times, and then the reaction was stirred under hydrogen atmosphere for 5 hours.
  • Step B (3S)-4-(1-(4-(aminomethyl)-2,6-dimethylphenyl)-6-fluoro-7-(2-fluoro-6- Hydroxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate tert-butyl ester (100 mg, 0.165 mmol ) with HATU (N,N,N',N'-tetramethyl-O-(7-azabenzotriazol-1-yl)hexafluorophosphate urea, 69mg, 0.18mmol) and 6-((2 -(2,6-Dioxypiperidin-3-yl)-1,3-dioxadolin-4-yl)amino)hexanoic acid ((63.8 mg, 0.165 mmol) was dissolved in DMF (1 mL), The reaction was stirred at room temperature
  • Step C (3S)-4-(1-(4-((6-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxa Cyclopenten-4-yl)amino)adipate)-2,6-dimethylphenyl)-6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-oxo -1,2-Dihydropyridine[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate tert-butyl ester (60 mg, 0.06 mmol) was dissolved in dichloromethane (2 mL) , then add 1mL trifluoroacetic acid. The reaction solution was stirred at 20 degrees Celsius for 1 hour.
  • Liquid mass spectrometry showed that the raw material had been reacted. Stop the reaction, the solvent was spun under reduced pressure and removed, and the crude product was azeotroped twice with dichloromethane. The crude product was redissolved in 2 mL of dichloromethane, and DIPEA (N,N-diisopropylethylamine, 50 g, 0.4 mmol) and acryloyl chloride (15 mg, 0.1 mmol) were added to the reaction solution. The reaction solution was heated at 20 degrees Celsius. Stir for 2 hours. LCMS shows that the raw material has been completely converted into product. The reaction is stopped, and the solvent is removed.
  • DIPEA N,N-diisopropylethylamine, 50 g, 0.4 mmol
  • acryloyl chloride 15 mg, 0.1 mmol
  • Step B under ice bath, slowly add oxalyl chloride (1.46 g, 11.5 mmol, dissolved in tetrahydrofuran (10 mL) solution of 2,6-dichloro-5-fluoronicotinic acid (2.0 g, 9.57 mmol). in 7 mL of dichloromethane). The reaction solution was heated at 75°C for one hour, and then the heating was stopped. The reaction solution was spun off under reduced pressure to remove the solvent, and then placed in an ice bath and added with 10 mL of tetrahydrofuran.
  • Step C under ice bath, add 2,6-dichloro-N-(((4-cyano-2,6-dimethylphenyl)carbamoyl)-5-fluoronicotinamide ( 3.2 g, 8.4 mmol) in tetrahydrofuran (30 mL) solution was slowly added dropwise KHMDS (bis(trimethylsilyl) potassium amide, 1M solution in tetrahydrofuran, 16.8 mL, 16.8 mmol). After the dropwise addition, the ice bath was removed , the reaction solution was stirred overnight at room temperature. LCMS monitors that all raw materials have been converted into products.
  • KHMDS bis(trimethylsilyl) potassium amide
  • reaction solution is quenched with ammonium chloride solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the organic phase is dried with anhydrous sodium sulfate, filtered and spin-dried.
  • Thick product Purification by silica gel column chromatography (mobile phase 0-50% ethyl acetate-ethanol (3:1)/petroleum ether) afforded 4-(7-chloro-6-fluoro-2,4-dioxo-3,4- Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl)-3,5-dimethylbenzonitrile (1.4 g, 4.07 mmol, 48.5% yield).
  • MS (ESI) M/Z 345.1[M+H] + .
  • Step D&E To 4-(7-chloro-6-fluoro-2,4-dioxo-3,4-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl )-3,5-dimethylbenzonitrile (0.572g, 1.663mmol) in toluene (10mL) was added DIPEA (N,N-diisopropylethylamine, 416mg, 3.22mmol) and phosphorus oxychloride ( 493.6 mg, 3.22 mmol). The reaction solution was heated to 50°C and stirred for 60 minutes.
  • Step F tert-butyl (3S)-4-[7-chloro-1-(4-cyano-2,6-dimethyl-phenyl)-6-fluoro-2-oxo -pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-methyl-piperazine-1-carboxylate (0.16g, 0.304mmol), 2-fluoro-6-hydroxyphenylboronic acid (94.8mg , 0.608mmol), Pd(dppf)Cl 2 CH 2 Cl 2 ([1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium dichloromethane complex, 22.24mg, 0.03mmol) Mixed with KOAc (potassium acetate, 0.15 g, 1.52 mmol) and evacuated on water pump and replaced nitrogen several times.
  • KOAc potassium acetate, 0.15 g, 1.52 mmol
  • Step G tert-butyl (3S)-4-[1-(4-cyano-2,6-dimethyl-phenyl)-6-fluoro-7-(2-fluoro-6 -Hydroxy-phenyl)-2-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-methyl-piperazine-1-carboxylate (140 mg, 0.232 mmol) in MeOH (5 ml), Raney nickel (10 mg) was added to the system, evacuated and hydrogen was replaced several times, and then the reaction was stirred for 5 hours under a hydrogen atmosphere.
  • Step H tert-butyl (3S)-4-[1-[4-(aminomethyl)-2,6-dimethyl-phenyl]-6-fluoro-7-(2- Fluoro-6-hydroxy-phenyl)-2-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-methyl-piperazine-1-carboxylate (120mg 0.198mmol) in In DMF (2 ml), to the system was added 2-[2-(carboxymethoxy)ethoxy]acetic acid (42.22 mg, 0.237 mmol) and
  • Step 1 2-[2-[[[4-[4-[(2S)-4-tert-butoxycarbonyl-2-methyl-piperazin-1-yl]-6- Fluoro-7-(2-Fluoro-6-hydroxy-phenyl)-2-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-1-yl]-3,5-dimethyl-phenyl]methane Amino]-2-oxo-ethoxy]ethoxy]acetic acid (100mg, 0.13mmol) was dissolved in dichloromethane (2ml) and trifluoroacetic acid (1ml) was added during stirring and the system was stirred at room temperature for 1 hour TLC After monitoring the disappearance of the raw materials, the solvent was revolved to dryness, and then dissolved in dichloromethane (2 ml).
  • Example 41 Synthesis of 5-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidinyl)-1,3-dioxo-isoindolin-4-yl]amino]-N-[ [3-[6-Fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxy-phenyl)-4-[(2S)-2-methyl-4-prop-2-enyl-piperazin-1-yl ]-2-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-1-yl]-2,4-dimethyl-phenyl]methyl]pentanamide
  • Steps A-G are the same as in Example 1, except that 2-amino-3-methylbenzonitrile is replaced with 3-amino-2,4-dimethylbenzonitrile.
  • Step H 5-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidinyl)-1,3-dioxo-isoindolin-4-yl]amino]pentane
  • the acid (61.7 mg, 0.165 mmol) was dissolved in DMF (2 mL) and tert-butyl(3S)-4-[1-[3-(aminomethyl)-2,6-dimethyl-phenyl was added to the system ]-6-Fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxy-phenyl)-2-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-methyl-piperazine- 1-Carboxylic acid ester (100 mg, 0.165 mmol) N,N,N,N'-tetramethyl-O-(7-azabenzotriazol-1-yl)urea hexafluorophosphate (68.4 mg, 0.18 mmol) ) was added and N
  • Step 1 (Step 1): tert-butyl (3S)-4-[1-[3-[[5-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidinyl)-1,3- Dioxo-isoindolin-4-yl]amino]pentylamino]methyl]-2,6-dimethyl-phenyl]-6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxy-benzene yl)-2-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-3-methyl-piperazine-1-carboxylate (96 mg, 0.1 mmol) was dissolved in dichloromethane (2 ml) ) During the stirring process, add trifluoroacetic acid (1ml) to the system, stir at room temperature for 1 hour, monitor the disappearance of the raw materials by TLC, spin dry the solvent, then dissolve in dichloromethane (2ml) and add N,N-diisopropylethyl
  • Example 42 Synthesis of 6-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidinyl)-1,3-dioxo-isoindolin-4-yl]amino]-N-[ [3-[6-Fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxy-phenyl)-4-[(2S)-2-methyl-4-prop-2-enyl-piperazin-1-yl ]-2-oxo-pyrido[2,3-d]pyrimidin-1-yl]-2,4-dimethyl-phenyl]methyl]hexanamide
  • the synthetic route is the same as in Example 41, except 5-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidinyl)-1,3-dioxo-isoindolin-4-yl]amino]pentane
  • the acid was replaced with 6-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidinyl)-1,3-dioxo-isoindolin-4-yl]amino]hexanoic acid.
  • the synthetic route is the same as in Example 41, except 5-[[2-(2,6-dioxo-3-piperidinyl)-1,3-dioxo-isoindolin-4-yl]amino]pentane
  • the acid was replaced with 2-(3-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoquinolin-4-yl)amino)cyclobutyl)acetic acid.
  • Example 44 Synthesis of N-(4-(4-((S)-4-acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl)-6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxybenzene) yl)-2-oxopyridin[2,3-d]pyrimidin-1(2H)-yl)-3-isopropyl-5-methylbenzyl)-4-((2-(2,6- Dioxypiperidin-3-yl)-1-oxopropanol-4-yl)cyclohexane-1-carboxamide
  • Step A 3-(4-hydroxy-1-oxoisoquinolin-2-yl) piperidine-2,6-dione (100 mg, 0.38 mmol), 4-(p-tolyloxy) ring Hexane-1-carboxylate tert-butyl ester (136mg, 0.38mmol), potassium carbonate ((104mg, 0.76mmol) potassium iodide (6.3mg, 0.04mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (2ml), in The reaction was carried out at 80°C for 16 hours, and the mass spectrometry was monitored to complete the reaction.
  • Step B tert-butyl 4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoquinolin-4-yl)oxy)cyclohexane-1 -Carboxylic acid ester (132mg, 0.3mmol) was dissolved in dichloromethane (2ml), then trifluoroacetic acid (1ml) was added, reacted at room temperature for 2 hours, the reaction solution was concentrated to obtain crude product 4-((2-(2 ,6-Dioxypiperidin-3-yl)-1-oxoisoquinolin-4-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid (100 mg).
  • Step C tert-butyl (3S)-4-(1-(4-(aminomethyl)-2-isopropyl-6-methylphenyl)-6-fluoro-7-(2 -Fluoro-6-hydroxyphenyl)-2-oxo-1,2-dihydroquinazolin-4-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate (100 mg, 0.16 mmol), 4 -((2-(2,6-Dioxypiperidin-3-yl)-1-oxoisoquinolin-4-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxylic acid (61 mg, 0.16 mmol), 2 -(7-Azabenzotriazole)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate (60mg, 0.16mmol), N,N-diisopropylethylamine (41mg , 0.32mmol) was dissolved in N
  • Step D&E tert-Butyl(3S)-4-(1-(4-((4-((2-(2,6-Dioxypiperidin-3-yl)-1-oxoisoquinoline -4-yl)oxy)cyclohexane-1-carboxamido)methyl)-2-isopropyl-6-methylphenyl)-6-fluoro-7-(2-fluoro-6-hydroxyl) Phenyl)-2-oxy-1,2-dihydroquinazolin-4-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate (100 mg, 0.1 mmol) was dissolved in dichloromethane (2 ml) During the stirring process, trifluoroacetic acid (1ml) was added to the system, and the system was stirred at room temperature for 1 hour.

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Abstract

式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、其制备方法及应用。所述化合物可作为蛋白酶降解剂和/或抑制剂，对KRAS尤其是KRAS G12C具有良好的降解和/或抑制作用。

Description

一种芳香化合物、其制备方法及应用
本申请要求申请日为2020/11/24的中国专利申请2020113314318的优先权；要求申请日为2021/11/16的中国专利申请2021113580414的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明涉及一种芳香化合物、其制备方法及应用。
背景技术
KRAS属于RAS基因家族主要成员之一，在RAS家族成员中，致癌突变最常见于KRAS(85％)，其中KRAS G12C是最常见的KRAS突变类型，而HRAS与NRAS则较为少见。在人类所有转移性癌症中，有七分之一存在KRAS基因突变，使其成为最常见的致癌突变基因：在肺腺癌中的突变率超过30％，大肠癌的突变率超过40％，胰腺癌的突变率超过90％。KRAS基因突变被称为“最难对付的突变”，经过多年的努力，国外已有KRAS抑制剂进入临床一期实验。本发明着重在全新的KRAS抑制剂和KRAS降解剂的发明。希望由此给肿瘤患者提供一种新的治疗手段，解决通常的耐药性问题，增加药物的有效使用周期。
发明内容
本发明提供了一种芳香化合物、其制备方法及应用。本发明的芳香化合物可作为蛋白酶降解剂和/或抑制剂，对KRAS尤其是KRAS G12C具有良好的降解和/或抑制作用。
本发明提供了一种如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，
Figure PCTCN2021132771-appb-000001
其中，标“*”的碳原子为S构型碳原子、R构型碳原子或非手性碳原子；
Y为N或C(R 6)；
R 6为H、C 1-C 6烷基、F、OCH 3、OH、CN、CONH 2或COOH；
Z为O或NR 5；
R 5为C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2021132771-appb-000002
被R 5-5取代或未取代的C 2-C 6烯基、
Figure PCTCN2021132771-appb-000003
R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为氢、被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基、被R 5-2a取代或未取代的C 2-C 6烯基、被R 5-3a取代或未取代的C 2-C 6炔基或被R 5-4a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
R 5-5为氰基或卤素；
R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
R 5-1a-1为C 1-C 6烷氧基；
R 5-2a、R 5-3a和R 5-4a独立地为C 1-C 6烷基、氰基、卤素或-N(R 7R 8)；
R 1为氢或C 1-C 6烷基；
R 2为OR 2-1、或被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基或被R 2-3取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”5-15元杂芳基；
R 2-1为被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基；
R 2-2、R 2-3和R 2-1a独立地为羟基、卤素、-N(R 9R 10)、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2021132771-appb-000004
R 7、R 8、R 9和R 10独立地为H、C 1-C 6烷基；或，R 7和R 8、R 9和R 10与所连接的N一起独立地形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环；
R 2-2a和R 2-2b独立地为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基；
R 2-2a-1为被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
R 2-2a-1a为C 1-C 6烷氧基；
R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
R 3-1和R 3-2独立地为羟基、氰基、氨基、卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-L-R 3-1a、
Figure PCTCN2021132771-appb-000005
-L-为
Figure PCTCN2021132771-appb-000006
Figure PCTCN2021132771-appb-000007
Figure PCTCN2021132771-appb-000008
a端与R 3-1a相连接，b端与C 6-C 15芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基相连接；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9、n10、n11、n12、n13、n14、n15、n16、n17、n18、n19、n20、n21、n22、n23、n24、n25和n26独立地为0、1、2、3、4、5或6；
m1、m2和m3独立地为0、1、2、3、4或5；m4独立地为1、2、3、4或5；m5、m6和m7独立地为0或1；
R 6a独立地为H或C 1-C 6烷基；
环D为C 3-C 6环烷烃、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元或11-18元杂环、C 6-C 10芳环或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环；
R 3-1a为E3连接酶的配体，其结构例如可为
Figure PCTCN2021132771-appb-000009
-O-R 3-1a-3或R 3-1a-4；
R 3-1a-1和R 3-1a-2独立地可为氢、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、
Figure PCTCN2021132771-appb-000010
Figure PCTCN2021132771-appb-000011
R 3-1a-3和R 3-1a-4独立地可为
Figure PCTCN2021132771-appb-000012
Figure PCTCN2021132771-appb-000013
W为C(＝O)或CH 2；R 6b独立地为H或卤素；环A可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-2个”的5-6元杂环；
环B可为C 6-C 10芳环；
环C可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环；
R a、R b、R c、R d和R e独立地可为氢、羟基或C 1-C 6烷基；
o1、o2和o3独立地可为0、1、2、3或4；
R 4为F、OCH 3、OH、CN、CONH 2或COOH；
条件是：当Y为N，R 3为被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N，杂原子个数为1个”的6元杂芳基时，则R 5-1为氢、被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；
R 5-1a、R 5-1a-1、R 2-2、R 2-1a、R 2-2a-1、R 2-2a-1a、R 3-1和R 3-2的个数独立地为1、2、3、4或5个，当为2、3、4或5个时，R 5-1a、R 5-1a-1、R 2-2、R 2-1a、R 2-2a-1、R 2-2a-1a、R 3-1和R 3-2独立地相同或不同；
如上所述的取代的个数为一个或多个。
在本发明某一方案中，所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，
其中，标“*”的碳原子为S构型碳原子、R构型碳原子或非手性碳原子；
Y为N或CH；
Z为O或NR 5；
R 5为C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2021132771-appb-000014
被R 5-5取代或未取代的C 2-C 6烯基、
Figure PCTCN2021132771-appb-000015
R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为氢、被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基、被R 5-2a取代或未取代的C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基或C 1-C 6烷氧基；
R 5-5为氰基或卤素；
R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
R 5-1a-1为C 1-C 6烷氧基；
R 5-2a为C 1-C 6烷基、氰基或卤素；
R 1为氢或C 1-C 6烷基；
R 2为OR 2-1、或被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基；
R 2-1为被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基；
R 2-2和R 2-1a独立地为羟基、卤素、氨基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2021132771-appb-000016
Figure PCTCN2021132771-appb-000017
R 2-2a和R 2-2b独立地为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基；
R 2-2a-1为被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
R 2-2a-1a为C 1-C 6烷氧基；
R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
R 3-1和R 3-2独立地为羟基、氰基、氨基、卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-L-R 3-1a；
-L-为
Figure PCTCN2021132771-appb-000018
Figure PCTCN2021132771-appb-000019
a端与R 3-1a相连接，b端与C 6-C 15芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基相连接；
n1、n2、n3、n4、n5、n6和n7独立地为0、1、2、3、4、5或6；
m1和m2独立地为0、1、2、3、4或5；
环D为C 3-C 6环烷烃、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环、C 6-C 10芳环或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数 为1-3个”的5-10元杂芳环；
R 3-1a为E3连接酶的配体，其结构例如可为
Figure PCTCN2021132771-appb-000020
R 3-1a-1和R 3-1a-2独立地可为氢、C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2021132771-appb-000021
Figure PCTCN2021132771-appb-000022
环A可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-2个”的5-6元杂环；
环B可为C 6-C 10芳环；
环C可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环；
R a、R b、R c、R d和R e独立地可为氢、羟基或C 1-C 6烷基；
o1、o2和o3独立地可为0、1、2、3或4；
R 4为F、OCH 3、OH、CN、CONH 2或COOH；
条件是：当Y为N，R 3为被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N，杂原子个数为1个”的6元杂芳基时，则R 5-1为氢、被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；
R 5-1a、R 5-1a-1、R 2-2、R 2-1a、R 2-2a-1、R 2-2a-1a、R 3-1和R 3-2的个数独立地为1、2、3、4或5个，当为2、3、4或5个时，R 5-1a、R 5-1a-1、R 2-2、R 2-1a、R 2-2a-1、R 2-2a-1a、R 3-1和R 3-2独立地相同或不同。
在本发明某一方案中，某些基团的定义如下，未定义的基团同前所述(以下简称在某一方案中)：当R 5为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基。
在本发明某一方案中：当R 5为被R 5-5取代或未取代的C 2-C 6烯基时，所述的R 5-5的个数可为1、2或3个。
在本发明某一方案中：当R 5为被R 5-5取代或未取代的C 2-C 6烯基时，所述的C 2-C 6 烯基可为C 2-C 4烯基，优选
Figure PCTCN2021132771-appb-000023
在本发明某一方案中：当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基时，R 5-1a的个数可独立地为1、2或3个。
在某一方案中：当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基、乙基或叔丁基。
在某一方案中：当R 5-1为被R 5-2a取代或未取代的C 2-C 6烯基时，所述的R 5-2a的个数可为1、2或3个。
在某一方案中：当R 5-1为被R 5-2a取代或未取代的C 2-C 6烯基时，所述的烯基可为C 2-C 4烯基，优选乙烯基。
在本发明某一方案中：当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为被R 5-3a取代或未取代的C 2-C 6炔基时，所述的C 2-C 6炔基可为C 2-C 4炔基，优选乙炔基。
在某一方案中：当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为C 2-C 6炔基时，所述的C 2-C 6炔基可为C 2-C 4炔基，优选乙炔基。
在某一方案中：当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为被R 5-3a取代的C 2-C 6炔基时，所述的R 5-3a的个数可为1、2或3个。
在某一方案中：当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可独立地为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基。
在某一方案中：当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为被R 5-4a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可独立地为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基。
在某一方案中：当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为被R 5-4a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基时，所述的R 5-4a的个数可为1、2或3个。
在某一方案中：当R 5-5为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，优选氟。
在某一方案中：当R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基时，R 4-1a-1的个数可为1、2或3个。
在某一方案中：当R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基或乙氧基。
在某一方案中：当R 5-1a-1为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基。
在某一方案中：当R 5-2a为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基。
在某一方案中：当R 5-2a为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，优选氟。
在某一方案中：当R 1为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基。
在某一方案中：当R 2为被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基时，R 2-2的个数可为1、2、3或4个。
在某一方案中：当R 2为被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基时，所述的C 6-C 15芳基可为C 6-C 10芳基，优选苯基或萘基。
在某一方案中：当R 2为被R 2-3取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基时，R 2-3的个数可为1、2、3或4个。
在某一方案中：当R 2为被R 2-3取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元单环杂芳基或双环杂芳基。
所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元单环杂芳基优选“杂原子选自N，杂原子个数为1-2个”的5-6元单环杂芳基，更优选吡啶基(例如
Figure PCTCN2021132771-appb-000024
)，或“杂原子选自N，杂原子个数为1-2个”的8-10元双环杂芳基，优选吲唑基，例如
Figure PCTCN2021132771-appb-000025
在某一方案中：当R 2-1为被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基时，R 2-1a的个数可为1、2、3或4个。
在某一方案中：当R 2-1为被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基时，所述的C 6-C 15芳基可为C 6-C 10芳基，优选苯基或萘基。
在某一方案中：当R 2-2独立地为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，优选氟或 氯。
在某一方案中：当R 2-2独立地为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中：当R 2-2独立地为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基。
在某一方案中：当R 2-3独立地为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
在某一方案中：当R 2-3独立地为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中：当R 2-3独立地为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基。
在某一方案中：当R 2-1a为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
在某一方案中：当R 2-1a为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中：当R 2-1a为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基。
在某一方案中：当R 2-2a为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基时，R 2-2a-1的个数可为1、2或3个。
在某一方案中：当R 2-2a为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基或乙基。
在某一方案中：当R 2-2b为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基时，R 2-2a-1的个数可为1、2或3个。
在某一方案中：当R 2-2b为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基或乙基。
在某一方案中：当R 2-2a-1为被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基时，R 2-2a-1a的个数可为1、2或3个。
在某一方案中：当R 2-2a-1为被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基或乙氧基。
在某一方案中：当R 2-2a-1a为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基。
在某一方案中：当R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基时，R 3-1的个数可为1、2、3或4个。
在某一方案中：当R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基时，所述的C 6-C 15芳基可为C 6-C 10芳基，优选苯基或萘基。
在某一方案中：当R 3为被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基时，R 3-2的个数可为1、2、3或4个。
在某一方案中：当R 3为被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元单环杂芳基或双环杂芳基。
所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元单环杂芳基优选“杂原子选自N，杂原子个数为1-2个”的5-6元单环杂芳基，更优选吡啶基(例如
Figure PCTCN2021132771-appb-000026
)。
在某一方案中：当R 3-1为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基、乙基或异丙基。
在某一方案中：当R 3-1为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基。
在某一方案中：当R 3-2为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基、乙基或异丙基。
在某一方案中：当R 3-2为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基。
在某一方案中：当环D为C 3-C 6环烷烃时，所述的C 3-C 6环烷基可为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷，优选环丁基(
Figure PCTCN2021132771-appb-000027
例如为
Figure PCTCN2021132771-appb-000028
)、环戊基(
Figure PCTCN2021132771-appb-000029
例如为
Figure PCTCN2021132771-appb-000030
)或环己烷(
Figure PCTCN2021132771-appb-000031
例如为
Figure PCTCN2021132771-appb-000032
)。
在某一方案中：当环D为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为 1-3个”的3-10元杂环可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-6元杂环，优选四氢呋喃(
Figure PCTCN2021132771-appb-000033
例如为
Figure PCTCN2021132771-appb-000034
)、哌啶(
Figure PCTCN2021132771-appb-000035
例如为
Figure PCTCN2021132771-appb-000036
)或哌嗪(
Figure PCTCN2021132771-appb-000037
例如为
Figure PCTCN2021132771-appb-000038
)，或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的7-10元杂环，例如
Figure PCTCN2021132771-appb-000039
Figure PCTCN2021132771-appb-000040
在某一方案中：当环D为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的11-18元杂环时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的11-18元杂环可为
Figure PCTCN2021132771-appb-000041
在某一方案中：当环D为C 6-C 10芳环时，所述的C 6-C 10芳环可为苯环或萘环，优选苯环(
Figure PCTCN2021132771-appb-000042
例如为
Figure PCTCN2021132771-appb-000043
为
Figure PCTCN2021132771-appb-000044
)。
在某一方案中：当环D为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳环，优选吡啶环(
Figure PCTCN2021132771-appb-000045
例如为
Figure PCTCN2021132771-appb-000046
)或吡嗪环(
Figure PCTCN2021132771-appb-000047
例如为
Figure PCTCN2021132771-appb-000048
)。
在某一方案中：当R 3-1a-1为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中：当R 3-1a-2为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中：环A中，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-2个”的5-6元杂环烷基可为“杂原子选自N，杂原子个数为1-2个”的5-6元杂环烷 基，优选四氢吡咯基(
Figure PCTCN2021132771-appb-000049
例如为
Figure PCTCN2021132771-appb-000050
)。
在某一方案中：环B中，所述的C 6-C 10芳环可为苯环或萘环，优选苯环(
Figure PCTCN2021132771-appb-000051
例如为
Figure PCTCN2021132771-appb-000052
)。
在某一方案中：环C中，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元单环杂芳环或双环杂芳环。
所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元单环杂芳环优选“杂原子选自N和S中的一种或多种，杂原子个数为1-2个”的5-6元单环杂芳环，更优选噻唑环(
Figure PCTCN2021132771-appb-000053
例如为
Figure PCTCN2021132771-appb-000054
)。
在某一方案中：当R a、R b、R c、R d和R e独立地为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基或叔丁基。
在某一方案中：R 5可为甲基、
Figure PCTCN2021132771-appb-000055
Figure PCTCN2021132771-appb-000056
在某一方案中：当R 6独立地为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基或叔丁基。
在某一方案中：当R 7、R 8、R 9和R 10独立地为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基或叔丁基。
在某一方案中：当R 7和R 8、R 9和R 10与所连接的N一起独立地形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环时，所述的3-10元杂环可 为“杂原子选自N，杂原子个数为1-2个”的5-6元杂环烷基，优选四氢吡咯基
Figure PCTCN2021132771-appb-000057
在某一方案中：当R 6a独立地为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基或叔丁基。
在某一方案中：当R 3-1a-1和R 3-1a-2独立地为C 3-C 6环烷基时，所述的C 3-C 6环烷基可为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷，优选环丙基。在某一方案中：当R 6b独立地为卤素时，所述的卤素可为F、Cl。
在某一方案中：当R 3-1和R 3-2独立地为-L-R 3-1a时，R 3-1和R 3-2位于
Figure PCTCN2021132771-appb-000058
键的邻位、间位或对位；例如间位或对位，又例如对位。
在某一方案中：R 3-1a-1和R 3-1a-2独立地为
Figure PCTCN2021132771-appb-000059
在某一方案中：-L-为
Figure PCTCN2021132771-appb-000060
Figure PCTCN2021132771-appb-000061
在某一方案中：D为苯基、环烷基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的10元杂环。
在某一方案中：R 1可为氢或甲基。
在某一方案中：
Figure PCTCN2021132771-appb-000062
可为
Figure PCTCN2021132771-appb-000063
Figure PCTCN2021132771-appb-000064
在某一方案中：R 2-2和R 2-1a可独立地为-OH、-F、-Cl、-NH 2、-OMe、
Figure PCTCN2021132771-appb-000065
在某一方案中：R 2-1可为
Figure PCTCN2021132771-appb-000066
在某一方案中：R 2可为
Figure PCTCN2021132771-appb-000067
Figure PCTCN2021132771-appb-000068
在某一方案中：-L-可为
Figure PCTCN2021132771-appb-000069
Figure PCTCN2021132771-appb-000070
Figure PCTCN2021132771-appb-000071
在某一方案中：
Figure PCTCN2021132771-appb-000072
为
Figure PCTCN2021132771-appb-000073
在某一方案中：R 3-1a可为
Figure PCTCN2021132771-appb-000074
Figure PCTCN2021132771-appb-000075
在某一方案中：R 3-1a为
Figure PCTCN2021132771-appb-000076
-L-为
Figure PCTCN2021132771-appb-000077
Figure PCTCN2021132771-appb-000078
其中，m5、m6和m7独立地为0；n24、n25和n26独立地为0。
在某一方案中：R 3-1和R 3-2可独立地为OH、Me、Et、CN、
Figure PCTCN2021132771-appb-000079
Figure PCTCN2021132771-appb-000080
Figure PCTCN2021132771-appb-000081
Figure PCTCN2021132771-appb-000082
Figure PCTCN2021132771-appb-000083
Figure PCTCN2021132771-appb-000084
Figure PCTCN2021132771-appb-000085
Figure PCTCN2021132771-appb-000086
Figure PCTCN2021132771-appb-000087
Figure PCTCN2021132771-appb-000088
Figure PCTCN2021132771-appb-000089
Figure PCTCN2021132771-appb-000090
在某一方案中：所述的E3连接酶可为von Hippel-Lindau(VHL)、CRBN、MDM2、cIAP、Cereblon、XIAP、E3A、后期促进复合物(APC)、UBR5(EDD1)、SOCS/BC-box/eloBC/CUL5/RING、LNXp80、CBX4、CBLL1、HACE1、HECTD1、HECTD2、HECTD3、HECW1、HECW2、HERC1、HERC2、HERC3、HERC4、HUWE1、ITCH、NEDD4、NEDD4L、PPIL2、PRPF19、PIAS1、PIAS2、PIAS3、PIAS4、RANBP2、RNF4、RBX1、SMURF1、SMURF2、STUB1、TOPORS、TRIP12、UBE3A、UBE3B、UBE3C、UBE4A、UBE4B、 UBOX5、UBR5、WWP1、WWP2、Parkin、A20/TNFAIP3、AMFR/gp78、ARA54、β-TrCP1/BTRC、BRCA1、CBL、CHIP/STUB1、E6、E6AP/UBE3A、F-box蛋白15/FBXO15、FBXW7/Cdc4、GRAIL/RNF128、HOIP/RNF31、cIAP-1/HIAP-2、cIAP-2/HIAP-1、cIAP(pan)、ITCH/AIP4、KAP1、MARCH8、Mind Bomb 1/MIB1、Mind Bomb 2/MIB2、MuRF1/TRIM63、NDFIP1、NEDD4、NleL、Parkin、RNF2、RNF4、RNF8、RNF168、RNF43、SART1、Skp2、SMURF2、TRAF-1、TRAF-2、TRAF-3、TRAF-4、TRAF-5、TRAF-6、TRIM5、TRIM21、TRIM32、UBR5或ZNRF3，优选VHL、CRBN、MDM2或cIAP。
在某一方案中：当R 1为C 1-C 6烷基时，与R 1相连的C原子的构型可为S构型。
在某一方案中：R 4可为F。
在某一方案中：R 3可为
Figure PCTCN2021132771-appb-000091
Figure PCTCN2021132771-appb-000092
在某一方案中：Y可为N。
在某一方案中：Z可为NR 5。
在某一方案中：R 5可为C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2021132771-appb-000093
在某一方案中：R 5可为
Figure PCTCN2021132771-appb-000094
在某一方案中：R 5可为
Figure PCTCN2021132771-appb-000095
在某一方案中：R 5-1可为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 1-C 6烷氧基。
在某一方案中：R 5-1可为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基或C 2-C 6烯基。
在某一方案中：R 5-1可为C 2-C 6烯基。
在某一方案中：R 5-2可为C 1-C 6烷基。
在某一方案中：R 5-3和R 5-4可独立地为氢、或被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基。
在某一方案中：R 1可为C 1-C 6烷基。
在某一方案中：R 2可为被R 2-2取代的C 6-C 15芳基。
在某一方案中：R 2可为被R 2-2取代的苯基。
在某一方案中：R 2-2可为羟基、卤素、氨基、C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2021132771-appb-000096
Figure PCTCN2021132771-appb-000097
在某一方案中：R 2-2可为羟基、卤素、氨基、
Figure PCTCN2021132771-appb-000098
在某一方案中：R 2-2可为羟基或卤素。
在某一方案中：R 2-1a可为卤素。
在某一方案中：R 3可为被R 3-1取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基。
在某一方案中：R 3可为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基。
在某一方案中：R 3可为被R 3-1取代的C 6-C 15芳基。
在某一方案中：R 3可为被R 3-1取代的苯基。
在某一方案中：R 3-1和R 3-2可独立地为羟基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-L-R 3-1a。
在某一方案中：R 3-1和R 3-2可独立地为
Figure PCTCN2021132771-appb-000099
例如
Figure PCTCN2021132771-appb-000100
在某一方案中：R 3-1和R 3-2可独立地为氰基或C 1-C 6烷基。
在某一方案中：R 3-1可为C 1-C 6烷基或-L-R 3-1a。
在某一方案中：R 3-1可为C 1-C 6烷基。
在某一方案中：-L-可为
Figure PCTCN2021132771-appb-000101
a端与R 3-1a相 连接，b端与C 6-C 15芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基相连接。
在某一方案中：-L-可为
Figure PCTCN2021132771-appb-000102
a端与R 3-1a相连接，b端与C 6-C 15芳基相连接。
在某一方案中：-L-可为、
Figure PCTCN2021132771-appb-000103
Figure PCTCN2021132771-appb-000104
Figure PCTCN2021132771-appb-000105
a端与R 3-1a相连接，b端与C 6-C 15芳基相连接。
在某一方案中：n8、n9、n10、n11、n12、n13、n14、n15、n16、n17、n18、n19、n20、n21、n22、n23、n24、n25和n26独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在某一方案中：n1、n2和n3可独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在某一方案中：m1和m2可独立地为0、1、2或3。
在某一方案中：m1可为0、1、2或3。
在某一方案中：m3可独立地为0、1、2或3。
在某一方案中：m4独立地为1、2、3、4或5。
在某一方案中：m5、m6和m7独立地为0或1，例如0。
在某一方案中：R 3-1a为E3连接酶的配体，其结构例如可为-O-R 3-1a-3或R 3-1a-4。
在某一方案中：R 3-1a-1和R 3-1a-2中的一个独立地可为氢、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基；R 3-1a-1和R 3-1a-2中的另一个为
Figure PCTCN2021132771-appb-000106
在某一方案中：R 3-1a-1和R 3-1a-2可独立地为氢或
Figure PCTCN2021132771-appb-000107
在某一方案中：R 3-1和R 3-2的个数可独立地为1个或2个。
在某一方案中：R 2-2的个数可为2个，且不同。
在某一方案中：
R 4为F；
Y为N或CH；
Z为O或NR 5；
R 5为C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2021132771-appb-000108
R 5-1为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 1-C 6烷氧基；
R 5-2为C 1-C 6烷基；
R 5-3和R 5-4独立地为氢、或被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基；
R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
R 5-1a-1为C 1-C 6烷氧基；
R 1为氢或C 1-C 6烷基；
R 2为OR 2-1、或被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基；
R 2-1为被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基；
R 2-2为羟基、卤素、氨基、
Figure PCTCN2021132771-appb-000109
R 2-1a为卤素；
R 2-2a和R 2-2b独立地为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基；
R 2-2a-1为被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
R 2-2a-1a为C 1-C 6烷氧基；
R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
R 3-1和R 3-2独立地为羟基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-L-R 3-1a；
-L-为
Figure PCTCN2021132771-appb-000110
Figure PCTCN2021132771-appb-000111
a端与R 3-1a相连接，b端与C 6-C 15芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基相连接；
n1、n2、n3、n4、n5、n6和n7独立地为0、1、2、3、4、5或6；
m1和m2独立地为0、1、2或3；
R 3-1a为
Figure PCTCN2021132771-appb-000112
R 3-1a-1和R 3-1a-2独立地为氢、C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2021132771-appb-000113
Figure PCTCN2021132771-appb-000114
环A为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-2个”的5-6元杂环烷基；
环B为C 6-C 10芳环；
环C为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环；
R a、R b、R c、R d和R e独立地为氢、羟基或C 1-C 6烷基；
o1、o2和o3独立地为0、1、2、3或4。
在某一方案中：
R 4为F；
Y为N或CH；
Z为NR 5；
R 5为
Figure PCTCN2021132771-appb-000115
R 5-1为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基或C 2-C 6烯基；
R 5-3和R 5-4独立地为氢、或被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基；
R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
R 5-1a-1为C 1-C 6烷氧基；
R 1为氢或C 1-C 6烷基；
R 2为OR 2-1、或被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基；
R 2-1为被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基；
R 2-2为羟基、卤素、氨基、
Figure PCTCN2021132771-appb-000116
R 2-1a为卤素；
R 2-2a和R 2-2b独立地为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基；
R 2-2a-1为被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
R 2-2a-1a为C 1-C 6烷氧基；
R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
R 3-1和R 3-2独立地为羟基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-L-R 3-1a；
-L-为
Figure PCTCN2021132771-appb-000117
a端与R 3-1a相连接，b端与C 6-C 15芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基相连接；
n1、n2、n3、n4、n5、n6和n7独立地为0、1、2、3、4、5或6；
m1为0、1、2或3；
R 3-1a为
Figure PCTCN2021132771-appb-000118
R 3-1a-1和R 3-1a-2独立地为氢、C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2021132771-appb-000119
Figure PCTCN2021132771-appb-000120
环A为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-2个”的5-6元杂环烷基；
环B为C 6-C 10芳环；
环C为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环；
R a、R b、R c、R d和R e独立地为氢、羟基或C 1-C 6烷基；
o1、o2和o3独立地为0、1、2、3或4。
在某一方案中：
R 4为F；
Y为N；
Z为NR 5；
R 5为
Figure PCTCN2021132771-appb-000121
R 5-1为C 2-C 6烯基；
R 1为氢或C 1-C 6烷基；
R 2为被R 2-2取代的苯基；
R 2-2为羟基或卤素；
R 3为被R 3-1取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
R 3-1和R 3-2独立地为羟基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-L-R 3-1a；
-L-为
Figure PCTCN2021132771-appb-000122
a端与R 3-1a相连接，b端与C 6- C 15芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基相连接；
n1、n2和n3独立地为0、1、2、3、4、5或6；
m1为0、1、2或3；
R 3-1a为
Figure PCTCN2021132771-appb-000123
R 3-1a-1和R 3-1a-2独立地为氢或
Figure PCTCN2021132771-appb-000124
在某一方案中：
R 4为F；
Y为N；
Z为NR 5；
R 5为
Figure PCTCN2021132771-appb-000125
R 5-1为C 2-C 6烯基；
R 1为氢或C 1-C 6烷基；
R 2为被R 2-2取代的苯基；
R 2-2为羟基或卤素；
R 3为被R 3-1取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
R 3-1和R 3-2独立地为氰基或C 1-C 6烷基；
R 3-1和R 3-2的个数独立地为1个或2个。
在某一方案中：
R 4为F；
Y为N；
Z为NR 5；
R 5为
Figure PCTCN2021132771-appb-000126
R 5-1为C 2-C 6烯基；
R 1为C 1-C 6烷基；
R 2为被R 2-2取代的苯基；
R 2-2为羟基或卤素；
R 3为被R 3-1取代的苯基；
R 3-1为C 1-C 6烷基；
R 2-2的个数为2个，且不同。
在某一方案中：
R 4为F；
Y为N；
Z为NR 5；
R 5为
Figure PCTCN2021132771-appb-000127
R 5-1为C 2-C 6烯基；
R 1为C 1-C 6烷基；
R 2为被R 2-2取代的C 6-C 15芳基；
R 2-2为羟基或卤素；
R 3为被R 3-1取代的C 6-C 15芳基；
R 3-1为C 1-C 6烷基或-L-R 3-1a；
-L-为
Figure PCTCN2021132771-appb-000128
a端与R 3-1a相连接，b端与C 6-C 15芳基相连接；
n1、n2和n3独立地为0、1、2、3、4、5或6；
m1为0、1、2或3；
R 3-1a为
Figure PCTCN2021132771-appb-000129
R 3-1a-1和R 3-1a-2独立地为氢或
Figure PCTCN2021132771-appb-000130
本发明中，所述的如式I所示化合物可为如下任一结构，
Figure PCTCN2021132771-appb-000131
Figure PCTCN2021132771-appb-000132
Figure PCTCN2021132771-appb-000133
Figure PCTCN2021132771-appb-000134
Figure PCTCN2021132771-appb-000135
Figure PCTCN2021132771-appb-000136
Figure PCTCN2021132771-appb-000137
Figure PCTCN2021132771-appb-000138
Figure PCTCN2021132771-appb-000139
Figure PCTCN2021132771-appb-000140
本发明提供了一种上述的如式I所示化合物的制备方法，其为方法一、方法二、方法三或方法四，
方法一包括以下步骤：溶剂中，在碱的存在下，将如式II-1所示化合物和如式II-2所 示化合物进行如下所示的反应，得所述的如式I所示化合物，
Figure PCTCN2021132771-appb-000141
方法二包括以下步骤：溶剂中，在碱和催化剂的存在下，将如式III-1所示化合物和如式III-2或III-3所示化合物进行如下所示的反应，得所述的如式I所示化合物，
Figure PCTCN2021132771-appb-000142
方法一或方法二中，Z为NR 5，R 5为
Figure PCTCN2021132771-appb-000143
方法三包括以下步骤：溶剂中，在碱的存在下，将如式IV-1所示化合物和IV-2所示化合物进行如下所示的反应，得所述的如式I所示化合物，
Figure PCTCN2021132771-appb-000144
方法三中，Z为NR 5，R 5为
Figure PCTCN2021132771-appb-000145
方法四包括以下步骤：溶剂中，在碱和催化剂的存在下，将如式V-1所示化合物和如式V-2或V-3所示化合物进行如下所示的反应，得所述的如式I所示化合物，
Figure PCTCN2021132771-appb-000146
方法四中，Z为O或NR 5，R 5为C 1-C 6烷基；
其中，Y、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5-1、R 5-3和R 5-4的定义同前所述。
在某一方案中，方法一、方法二、方法三或方法四中，所述的反应的条件和操作与本领域该类反应常规的条件和操作相同。
本发明提供了一种药物组合物，其包括上述如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，和药用辅料。所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐可为治疗有效量。
所述药物组合物中，所述药用辅料可包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
根据治疗目的，药物组合物可以本领域常规的剂型形式存在，如片剂、丸剂、粉剂、液体、悬浮液、乳液、颗粒剂、胶囊、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等，优选液体、悬浮液、乳液、栓剂和针剂(溶液及悬浮液)等。
为了使片剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋形剂。例如，载体，如乳糖、白糖、氯化钠、葡萄糖、尿素、淀粉、碳酸钙、高岭土、结晶纤维素和硅酸等；粘合剂，如水、乙醇、丙醇、普通糖浆、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明胶溶液，羧甲基纤维素、紫胶、甲基纤维素和磷酸钾、聚乙烯吡咯烷酮等；崩解剂，如干淀粉、藻酸钠、琼脂粉和海带粉，碳酸氢钠、碳酸钙、聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸钠、硬脂酸单甘酯、淀粉和乳糖等；崩解抑制剂，如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油和氢化油；吸附促进剂，如季胺碱和十二烷基硫酸钠等；润湿剂，如甘油、淀粉等；吸附剂，如淀粉、乳糖、高岭土、膨润土和胶体硅酸等；以及润滑剂，如纯净的滑石，硬脂酸盐、硼酸粉和聚乙二醇等。还可以根据需要选用通常的涂渍材料制成糖衣片剂、涂明胶膜片 剂、肠衣片剂、涂膜片剂、双层膜片剂及多层片剂。
为了使丸剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知的并广泛使用的赋形剂，例如，载体，如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高岭土和滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯树胶粉，黄蓍胶粉，明胶和乙醇等；崩解剂，如琼脂和海带粉等。
为了使栓剂形式的药物组合物成形，可使用本领域任何已知并广泛使用的赋性剂，例如，聚乙二醇，椰子油，高级醇，高级醇的酯，明胶和半合成的甘油酯等。
为了制备针剂形式的药物组合物，可将溶液或悬浮液消毒后(最好加入适量的氯化钠，葡萄糖或甘油等)，制成与血液等渗压的针剂。在制备针剂时，也可使用本领域内任何常用的载体。例如，水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的异硬脂醇，聚氧基化的异硬脂醇和聚乙烯脱水山梨醇的脂肪酸酯等。此外，还可加入通常的溶解剂、缓冲剂和止痛剂等。
本发明中，所述的化合物在药物组合物中的含量无特殊限制，可在很宽的范围内进行选择，通常可为质量百分比的5～95％，较佳的为质量百分比30～80％。
本发明中，所述药物组合物的给药方法没有特殊限制。可根据病人年龄、性别和其它条件及症状，选择各种剂型的制剂给药。例如，片剂、丸剂、溶液、悬浮液、乳液、颗粒剂或胶囊口服给药；针剂可以单独给药，或者和注射用输送液(如葡萄糖溶液及氨基酸溶液)混合进行静脉注射；栓剂为给药到直肠。
本发明提供了一种上述如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、或上述的药物组合物在制备激酶调节剂的应用。所述的激酶调节剂可为激酶抑制剂或激酶激动剂。所述的激酶可为KRAS，例如KRAS G12C。所述的激酶调节剂在体外使用。
本发明提供了一种上述如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、或上述的药物组合物在制备蛋白酶降解剂的应用。所述的蛋白酶降解剂在体外使用。
本发明提供了一种上述如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、或上述的药物组合物在制备药物中的应用。所述的药物可为预防和/或治疗KRAS相关疾病的药物或用于预防和/或治疗癌症的药物。所述的KRAS优选KRAS G12C。所述的KRAS相关疾病可为癌症。所述的癌症可为肺癌、胰腺癌、胰腺导管癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、阑尾癌、食管鳞癌、头颈鳞癌或乳腺癌。所述的癌症可为以KRAS突变为特征的癌症。
本发明提供了一种如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其氮氧化物、其代谢产物、其前药、其晶型、或其溶剂化物，
Figure PCTCN2021132771-appb-000147
其中，标“*”的碳原子为S构型碳原子、R构型碳原子或非手性碳原子；
Y为N或C(R 6)；
R 6为H、C 1-C 6烷基、F、OCH 3、OH、CN、CONH 2或COOH；
Z为O或NR 5；
R 5为C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2021132771-appb-000148
被R 5-5取代或未取代的C 2-C 6烯基、
Figure PCTCN2021132771-appb-000149
R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为氢、被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基、被R 5-2a取代或未取代的C 2-C 6烯基、被R 5-3a取代或未取代的C 2-C 6炔基或被R 5-4a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
R 5-5为氰基或卤素；
R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
R 5-1a-1为C 1-C 6烷氧基；
R 5-2a、R 5-3a和R 5-4a独立地为C 1-C 6烷基、氰基、卤素或-N(R 7R 8)；
R 1为氢或C 1-C 6烷基；
R 2为OR 2-1、被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基或被R 2-3取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”5-15元杂芳基；
R 2-1为被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基；
R 2-2、R 2-3和R 2-1a独立地为羟基、卤素、-N(R 9R 10)、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2021132771-appb-000150
R 7、R 8、R 9和R 10独立地为H、C 1-C 6烷基；或，R 7和R 8、R 9和R 10与所连接的N一起独立地形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元 杂环；
R 2-2a和R 2-2b独立地为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基；
R 2-2a-1为被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
R 2-2a-1a为C 1-C 6烷氧基；
R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
R 3-1和R 3-2独立地为羟基、氰基、氨基、卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-L-R 3-1a、
Figure PCTCN2021132771-appb-000151
-L-为
Figure PCTCN2021132771-appb-000152
Figure PCTCN2021132771-appb-000153
Figure PCTCN2021132771-appb-000154
a端与R 3-1a相连接，b端与C 6-C 15芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基相连接；
n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9、n10、n11、n12、n13、n14、n15、n16、n17、n18、n19、n20、n21、n22、n23、n24、n25和n26独立地为0、1、2、3、4、5或6；
m1、m2和m3独立地为0、1、2、3、4或5；m4独立地为1、2、3、4或5；m5、m6和m7独立地为0或1；
R 6a独立地为H或C 1-C 6烷基；
环D为C 3-C 6环烷烃、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元或11-18元杂环、C 6-C 10芳环或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环；
R 3-1a为E3连接酶的配体，其结构例如可为
Figure PCTCN2021132771-appb-000155
-O-R 3-1a-3或R 3-1a-4；
R 3-1a-1和R 3-1a-2独立地可为氢、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、
Figure PCTCN2021132771-appb-000156
Figure PCTCN2021132771-appb-000157
R 3-1a-3和R 3-1a-4独立地可为
Figure PCTCN2021132771-appb-000158
Figure PCTCN2021132771-appb-000159
W为C(＝O)或CH 2；R 6b独立地为H或卤素；环A可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-2个”的5-6元杂环；
环B可为C 6-C 10芳环；
环C可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环；
R a、R b、R c、R d和R e独立地可为氢、羟基或C 1-C 6烷基；
o1、o2和o3独立地可为0、1、2、3或4；
R 4为F、OCH 3、OH、CN、CONH 2或COOH；
条件是：当Y为N，R 3为被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N，杂原子个数为1个”的6元杂芳基时，则R 5-1为氢、被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；
R 5-1a、R 5-1a-1、R 2-2、R 2-1a、R 2-2a-1、R 2-2a-1a、R 3-1和R 3-2的个数独立地为1、2、3、4或5个，当为2、3、4或5个时，R 5-1a、R 5-1a-1、R 2-2、R 2-1a、R 2-2a-1、R 2-2a-1a、R 3-1和R 3-2独立地相同或不同；
如上所述的取代的个数为一个或多个。
在本发明某一方案中，所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构 体、其互变异构体、其同位素化合物、其氮氧化物、其代谢产物、其前药、其晶型、或其溶剂化物，
其中，标“*”的碳原子为S构型碳原子、R构型碳原子或非手性碳原子；
Y为N或CH；
Z为O或NR 5；
R 5为C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2021132771-appb-000160
被R 5-5取代或未取代的C 2-C 6烯基、
Figure PCTCN2021132771-appb-000161
R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为氢、被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基、被R 5-2a取代或未取代的C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基或C 1-C 6烷氧基；
R 5-5为氰基或卤素；
R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
R 5-1a-1为C 1-C 6烷氧基；
R 5-2a为C 1-C 6烷基、氰基或卤素；
R 1为氢或C 1-C 6烷基；
R 2为OR 2-1、或被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基；
R 2-1为被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基；
R 2-2和R 2-1a独立地为羟基、卤素、氨基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2021132771-appb-000162
Figure PCTCN2021132771-appb-000163
R 2-2a和R 2-2b独立地为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基；
R 2-2a-1为被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
R 2-2a-1a为C 1-C 6烷氧基；
R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
R 3-1和R 3-2独立地为羟基、氰基、氨基、卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-L-R 3-1a；
-L-为
Figure PCTCN2021132771-appb-000164
Figure PCTCN2021132771-appb-000165
a端与R 3-1a相连接，b端与C 6-C 15芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基相连接；
n1、n2、n3、n4、n5、n6和n7独立地为0、1、2、3、4、5或6；
m1和m2独立地为0、1、2、3、4或5；
环D为C 3-C 6环烷烃、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环、C 6-C 10芳环或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环；
R 3-1a为E3连接酶的配体，其结构例如可为
Figure PCTCN2021132771-appb-000166
R 3-1a-1和R 3-1a-2独立地可为氢、C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2021132771-appb-000167
Figure PCTCN2021132771-appb-000168
环A可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-2个”的5-6元杂环；
环B可为C 6-C 10芳环；
环C可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环；
R a、R b、R c、R d和R e独立地可为氢、羟基或C 1-C 6烷基；
o1、o2和o3独立地可为0、1、2、3或4；
R 4为F、OCH 3、OH、CN、CONH 2或COOH；
条件是：当Y为N，R 3为被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N，杂原子个数为1个” 的6元杂芳基时，则R 5-1为氢、被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；
R 5-1a、R 5-1a-1、R 2-2、R 2-1a、R 2-2a-1、R 2-2a-1a、R 3-1和R 3-2的个数独立地为1、2、3、4或5个，当为2、3、4或5个时，R 5-1a、R 5-1a-1、R 2-2、R 2-1a、R 2-2a-1、R 2-2a-1a、R 3-1和R 3-2独立地相同或不同。
在本发明某一方案中，某些基团的定义如下，未定义的基团同前所述(以下简称在某一方案中)：当R 5为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基。
在本发明某一方案中：当R 5为被R 5-5取代或未取代的C 2-C 6烯基时，所述的R 5-5的个数可为1、2或3个。
在本发明某一方案中：当R 5为被R 5-5取代或未取代的C 2-C 6烯基时，所述的C 2-C 6烯基可为C 2-C 4烯基，优选
Figure PCTCN2021132771-appb-000169
在本发明某一方案中：当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基时，R 5-1a的个数可独立地为1、2或3个。
在某一方案中：当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基、乙基或叔丁基。
在某一方案中：当R 5-1为被R 5-2a取代或未取代的C 2-C 6烯基时，所述的R 5-2a的个数可为1、2或3个。
在某一方案中：当R 5-1为被R 5-2a取代或未取代的C 2-C 6烯基时，所述的烯基可为C 2-C 4烯基，优选乙烯基。
在本发明某一方案中：当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为被R 5-3a取代或未取代的C 2-C 6炔基时，所述的C 2-C 6炔基可为C 2-C 4炔基，优选乙炔基。
在某一方案中：当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为C 2-C 6炔基时，所述的C 2-C 6炔基可为C 2-C 4炔基，优选乙炔基。
在某一方案中：当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为被R 5-3a取代的C 2-C 6炔基时，所述的R 5-3a的个数可为1、2或3个。
在某一方案中：当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可独立地为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基。
在某一方案中：当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为被R 5-4a取代或未取代 的C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可独立地为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基。
在某一方案中：当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为被R 5-4a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基时，所述的R 5-4a的个数可为1、2或3个。
在某一方案中：当R 5-5为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，优选氟。
在某一方案中：当R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基时，R 4-1a-1的个数可为1、2或3个。
在某一方案中：当R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基或乙氧基。
在某一方案中：当R 5-1a-1为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基。
在某一方案中：当R 5-2a为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基。
在某一方案中：当R 5-2a为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，优选氟。
在某一方案中：当R 1为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基。
在某一方案中：当R 2为被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基时，R 2-2的个数可为1、2、3或4个。
在某一方案中：当R 2为被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基时，所述的C 6-C 15芳基可为C 6-C 10芳基，优选苯基或萘基。
在某一方案中：当R 2为被R 2-3取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基时，R 2-3的个数可为1、2、3或4个。
在某一方案中：当R 2为被R 2-3取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元单环杂芳基或双环杂芳基。
所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元单环杂芳基优选“杂原子选自N，杂原子个数为1-2个”的5-6元单环杂芳基，更优 选吡啶基(例如
Figure PCTCN2021132771-appb-000170
)，或“杂原子选自N，杂原子个数为1-2个”的8-10元双环杂芳基，优选吲唑基，例如
Figure PCTCN2021132771-appb-000171
在某一方案中：当R 2-1为被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基时，R 2-1a的个数可为1、2、3或4个。
在某一方案中：当R 2-1为被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基时，所述的C 6-C 15芳基可为C 6-C 10芳基，优选苯基或萘基。
在某一方案中：当R 2-2为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
在某一方案中：当R 2-2为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中：当R 2-2为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基。
在某一方案中：当R 2-3独立地为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
在某一方案中：当R 2-3独立地为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中：当R 2-3独立地为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基。
在某一方案中：当R 2-1a为卤素时，所述的卤素可为氟、氯、溴或碘，优选氟或氯。
在某一方案中：当R 2-1a为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中：当R 2-1a为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基。
在某一方案中：当R 2-2a为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基时，R 2-2a-1的个数可为1、2或3个。
在某一方案中：当R 2-2a为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基或乙基。
在某一方案中：当R 2-2b为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基时，R 2-2a-1的个数可为1、2或3个。
在某一方案中：当R 2-2b为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基或乙基。
在某一方案中：当R 2-2a-1为被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基时，R 2-2a-1a的个数可为1、2或3个。
在某一方案中：当R 2-2a-1为被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基或乙氧基。
在某一方案中：当R 2-2a-1a为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基。
在某一方案中：当R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基时，R 3-1的个数可为1、2、3或4个。
在某一方案中：当R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基时，所述的C 6-C 15芳基可为C 6-C 10芳基，优选苯基或萘基。
在某一方案中：当R 3为被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基时，R 3-2的个数可为1、2、3或4个。
在某一方案中：当R 3为被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元单环杂芳基或双环杂芳基。
所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元单环杂芳基优选“杂原子选自N，杂原子个数为1-2个”的5-6元单环杂芳基，更优选吡啶基(例如
Figure PCTCN2021132771-appb-000172
)。
在某一方案中：当R 3-1为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基、乙基或异丙基。
在某一方案中：当R 3-1为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基。
在某一方案中：当R 3-2为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基、乙基或异丙基。
在某一方案中：当R 3-2为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基，优选甲氧基。
在某一方案中：当环D为C 3-C 6环烷烃时，所述的C 3-C 6环烷烃可为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷，优选环丁基(
Figure PCTCN2021132771-appb-000173
例如为
Figure PCTCN2021132771-appb-000174
)、环戊基(
Figure PCTCN2021132771-appb-000175
例如为
Figure PCTCN2021132771-appb-000176
)或环己烷(
Figure PCTCN2021132771-appb-000177
例如为
Figure PCTCN2021132771-appb-000178
)。
在某一方案中：当环D为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-6元杂环，优选四氢呋喃(
Figure PCTCN2021132771-appb-000179
例如为
Figure PCTCN2021132771-appb-000180
)、哌啶(
Figure PCTCN2021132771-appb-000181
例如为
Figure PCTCN2021132771-appb-000182
)或哌嗪(
Figure PCTCN2021132771-appb-000183
例如为
Figure PCTCN2021132771-appb-000184
)，或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的7-10元杂环，例如
Figure PCTCN2021132771-appb-000185
Figure PCTCN2021132771-appb-000186
在某一方案中：当环D为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的11-18元杂环时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的11-18元杂环可为
Figure PCTCN2021132771-appb-000187
在某一方案中：当环D为C 6-C 10芳环时，所述的C 6-C 10芳环可为苯环或萘环，优选苯环(
Figure PCTCN2021132771-appb-000188
例如为
Figure PCTCN2021132771-appb-000189
为
Figure PCTCN2021132771-appb-000190
)。
在某一方案中：当环D为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳环，优选吡啶环(
Figure PCTCN2021132771-appb-000191
例如为
Figure PCTCN2021132771-appb-000192
) 或吡嗪环(
Figure PCTCN2021132771-appb-000193
例如为例如
Figure PCTCN2021132771-appb-000194
)。
在某一方案中：当R 3-1a-1为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中：当R 3-1a-2为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
在某一方案中：环A中，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-2个”的5-6元杂环烷基可为“杂原子选自N，杂原子个数为1-2个”的5-6元杂环烷基，优选四氢吡咯基(
Figure PCTCN2021132771-appb-000195
例如为
Figure PCTCN2021132771-appb-000196
)。
在某一方案中：环B中，所述的C 6-C 10芳环可为苯环或萘环，优选苯环(
Figure PCTCN2021132771-appb-000197
例如为
Figure PCTCN2021132771-appb-000198
)。
在某一方案中：环C中，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元单环杂芳环或双环杂芳环。
所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元单环杂芳环优选“杂原子选自N和S中的一种或多种，杂原子个数为1-2个”的5-6元单环杂芳环，更优选噻唑环(
Figure PCTCN2021132771-appb-000199
例如为
Figure PCTCN2021132771-appb-000200
)。
在某一方案中：当R a、R b、R c、R d和R e独立地为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基或叔丁基。
在某一方案中：R 5可为甲基、
Figure PCTCN2021132771-appb-000201
Figure PCTCN2021132771-appb-000202
Figure PCTCN2021132771-appb-000203
在某一方案中：当R 6独立地为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基或叔丁基。
在某一方案中：当R 7、R 8、R 9和R 10独立地为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基或叔丁基。
在某一方案中：当R 7和R 8、R 9和R 10与所连接的N一起独立地形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环时，所述的3-10元杂环可为“杂原子选自N，杂原子个数为1-2个”的5-6元杂环烷基，优选四氢吡咯基
Figure PCTCN2021132771-appb-000204
在某一方案中：当R 6a独立地为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基可为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选甲基或叔丁基。
在某一方案中：当R 3-1a-1和R 3-1a-2独立地为C 3-C 6环烷基时，所述的C 3-C 6环烷基可为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷，优选环丙基。在某一方案中：当R 6b独立地为卤素时，所述的卤素可为F、Cl。
在某一方案中：当R 3-1和R 3-2独立地为-L-R 3-1a时，R 3-1和R 3-2位于
Figure PCTCN2021132771-appb-000205
键的邻位、间位或对位；例如间位或对位，又例如对位。
在某一方案中：R 3-1a-1和R 3-1a-2独立地为
Figure PCTCN2021132771-appb-000206
在某一方案中：-L-为
Figure PCTCN2021132771-appb-000207
Figure PCTCN2021132771-appb-000208
在某一方案中：D为苯基、环烷基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的10元杂环。
在某一方案中：R 1可为氢或甲基。
在某一方案中：
Figure PCTCN2021132771-appb-000209
可为
Figure PCTCN2021132771-appb-000210
Figure PCTCN2021132771-appb-000211
在某一方案中：R 2-2和R 2-1a可独立地为-OH、-F、-Cl、-NH 2、-OMe、
Figure PCTCN2021132771-appb-000212
在某一方案中：R 2-1可为
Figure PCTCN2021132771-appb-000213
在某一方案中：R 2可为
Figure PCTCN2021132771-appb-000214
Figure PCTCN2021132771-appb-000215
在某一方案中：-L-可为
Figure PCTCN2021132771-appb-000216
Figure PCTCN2021132771-appb-000217
Figure PCTCN2021132771-appb-000218
在某一方案中：
Figure PCTCN2021132771-appb-000219
为
Figure PCTCN2021132771-appb-000220
在某一方案中：R 3-1a可为
Figure PCTCN2021132771-appb-000221
Figure PCTCN2021132771-appb-000222
在某一方案中：R 3-1a为
Figure PCTCN2021132771-appb-000223
-L-为
Figure PCTCN2021132771-appb-000224
Figure PCTCN2021132771-appb-000225
其中，m5、m6和m7独立地为0；n24、n25和n26独立地为0。
在某一方案中：R 3-1和R 3-2可独立地为OH、Me、Et、CN、
Figure PCTCN2021132771-appb-000226
Figure PCTCN2021132771-appb-000227
Figure PCTCN2021132771-appb-000228
Figure PCTCN2021132771-appb-000229
Figure PCTCN2021132771-appb-000230
Figure PCTCN2021132771-appb-000231
在某一方案中：R 3可为
Figure PCTCN2021132771-appb-000232
Figure PCTCN2021132771-appb-000233
Figure PCTCN2021132771-appb-000234
Figure PCTCN2021132771-appb-000235
Figure PCTCN2021132771-appb-000236
Figure PCTCN2021132771-appb-000237
Figure PCTCN2021132771-appb-000238
在某一方案中：所述的E3连接酶可为von Hippel-Lindau(VHL)、CRBN、MDM2、 cIAP、Cereblon、XIAP、E3A、后期促进复合物(APC)、UBR5(EDD1)、SOCS/BC-box/eloBC/CUL5/RING、LNXp80、CBX4、CBLL1、HACE1、HECTD1、HECTD2、HECTD3、HECW1、HECW2、HERC1、HERC2、HERC3、HERC4、HUWE1、ITCH、NEDD4、NEDD4L、PPIL2、PRPF19、PIAS1、PIAS2、PIAS3、PIAS4、RANBP2、RNF4、RBX1、SMURF1、SMURF2、STUB1、TOPORS、TRIP12、UBE3A、UBE3B、UBE3C、UBE4A、UBE4B、UBOX5、UBR5、WWP1、WWP2、Parkin、A20/TNFAIP3、AMFR/gp78、ARA54、β-TrCP1/BTRC、BRCA1、CBL、CHIP/STUB1、E6、E6AP/UBE3A、F-box蛋白15/FBXO15、FBXW7/Cdc4、GRAIL/RNF128、HOIP/RNF31、cIAP-1/HIAP-2、cIAP-2/HIAP-1、cIAP(pan)、ITCH/AIP4、KAP1、MARCH8、Mind Bomb 1/MIB1、Mind Bomb 2/MIB2、MuRF1/TRIM63、NDFIP1、NEDD4、NleL、Parkin、RNF2、RNF4、RNF8、RNF168、RNF43、SART1、Skp2、SMURF2、TRAF-1、TRAF-2、TRAF-3、TRAF-4、TRAF-5、TRAF-6、TRIM5、TRIM21、TRIM32、UBR5或ZNRF3，优选VHL、CRBN、MDM2或cIAP。
在某一方案中：当R 1为C 1-C 6烷基时，与R 1相连的C原子的构型为S构型。
在某一方案中：R 4为F。
在某一方案中：R 3为
Figure PCTCN2021132771-appb-000239
Figure PCTCN2021132771-appb-000240
在某一方案中：Y可为N。
在某一方案中：Z可为NR 5。
在某一方案中：R 5可为C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2021132771-appb-000241
在某一方案中：R 5可为
Figure PCTCN2021132771-appb-000242
在某一方案中：R 5可为
Figure PCTCN2021132771-appb-000243
在某一方案中：R 5-1可为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 1-C 6烷氧基。
在某一方案中：R 5-1可为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基或C 2-C 6烯基。
在某一方案中：R 5-1可为C 2-C 6烯基。
在某一方案中：R 5-2可为C 1-C 6烷基。
在某一方案中：R 5-3和R 5-4可独立地为氢、或被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基。
在某一方案中：R 1可为C 1-C 6烷基。
在某一方案中：R 2可为被R 2-2取代的C 6-C 15芳基。
在某一方案中：R 2可为被R 2-2取代的苯基。
在某一方案中：R 2-2可为羟基、卤素、氨基、C 1-C 6烷氧基、
Figure PCTCN2021132771-appb-000244
Figure PCTCN2021132771-appb-000245
在某一方案中：R 2-2可为羟基、卤素、氨基、
Figure PCTCN2021132771-appb-000246
在某一方案中：R 2-2可为羟基或卤素。
在某一方案中：R 2-1a可为卤素。
在某一方案中：R 3可为被R 3-1取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基。
在某一方案中：R 3可为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基。
在某一方案中：R 3可为被R 3-1取代的C 6-C 15芳基。
在某一方案中：R 3可为被R 3-1取代的苯基。
在某一方案中：R 3-1和R 3-2可独立地为羟基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-L-R 3-1a。
在某一方案中：R 3-1和R 3-2可独立地为
Figure PCTCN2021132771-appb-000247
例如
Figure PCTCN2021132771-appb-000248
在某一方案中：R 3-1和R 3-2可独立地为氰基或C 1-C 6烷基。
在某一方案中：R 3-1可为C 1-C 6烷基或-L-R 3-1a。
在某一方案中：R 3-1可为C 1-C 6烷基。
在某一方案中：-L-可为
Figure PCTCN2021132771-appb-000249
a端与R 3-1a相连接，b端与C 6-C 15芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基相连接。
在某一方案中：-L-可为
Figure PCTCN2021132771-appb-000250
a端与R 3-1a相连接，b端与C 6-C 15芳基相连接。
在某一方案中：-L-可为、
Figure PCTCN2021132771-appb-000251
Figure PCTCN2021132771-appb-000252
Figure PCTCN2021132771-appb-000253
a端与R 3-1a相连接，b端与C 6-C 15芳基相连接。
在某一方案中：n8、n9、n10、n11、n12、n13、n14、n15、n16、n17、n18、n19、n20、n21、n22、n23、n24、n25和n26独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在某一方案中：n1、n2和n3可独立地为0、1、2、3、4、5或6。
在某一方案中：m1和m2可独立地为0、1、2或3。
在某一方案中：m1可为0、1、2或3。
在某一方案中：m3可独立地为0、1、2或3。
在某一方案中：m4独立地为1、2、3、4或5。
在某一方案中：m5、m6和m7独立地为0或1，例如0。
在某一方案中：R 3-1a为E3连接酶的配体，其结构例如可为-O-R 3-1a-3或R 3-1a-4。
在某一方案中：R 3-1a-1和R 3-1a-2中的一个独立地可为氢、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基； R 3-1a-1和R 3-1a-2中的另一个为
Figure PCTCN2021132771-appb-000254
在某一方案中：R 3-1a-1和R 3-1a-2可独立地为氢或
Figure PCTCN2021132771-appb-000255
在某一方案中：R 3-1和R 3-2的个数可独立地为1个或2个。
在某一方案中：R 2-2的个数可为2个，且不同。
在某一方案中：
R 4为F；
Y为N或CH；
Z为O或NR 5；
R 5为C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2021132771-appb-000256
R 5-1为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 1-C 6烷氧基；
R 5-2为C 1-C 6烷基；
R 5-3和R 5-4独立地为氢、或被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基；
R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
R 5-1a-1为C 1-C 6烷氧基；
R 1为氢或C 1-C 6烷基；
R 2为OR 2-1、或被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基；
R 2-1为被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基；
R 2-2为羟基、卤素、氨基、
Figure PCTCN2021132771-appb-000257
R 2-1a为卤素；
R 2-2a和R 2-2b独立地为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基；
R 2-2a-1为被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
R 2-2a-1a为C 1-C 6烷氧基；
R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
R 3-1和R 3-2独立地为羟基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-L-R 3-1a；
-L-为
Figure PCTCN2021132771-appb-000258
Figure PCTCN2021132771-appb-000259
a端与R 3-1a相连接，b端与C 6-C 15芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基相连接；
n1、n2、n3、n4、n5、n6和n7独立地为0、1、2、3、4、5或6；
m1和m2独立地为0、1、2或3；
R 3-1a为
Figure PCTCN2021132771-appb-000260
R 3-1a-1和R 3-1a-2独立地为氢、C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2021132771-appb-000261
Figure PCTCN2021132771-appb-000262
环A为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-2个”的5-6元杂环烷基；
环B为C 6-C 10芳环；
环C为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环；
R a、R b、R c、R d和R e独立地为氢、羟基或C 1-C 6烷基；
o1、o2和o3独立地为0、1、2、3或4。
在某一方案中：
R 4为F；
Y为N或CH；
Z为NR 5；
R 5为
Figure PCTCN2021132771-appb-000263
R 5-1为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基或C 2-C 6烯基；
R 5-3和R 5-4独立地为氢、或被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基；
R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
R 5-1a-1为C 1-C 6烷氧基；
R 1为氢或C 1-C 6烷基；
R 2为OR 2-1、或被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基；
R 2-1为被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基；
R 2-2为羟基、卤素、氨基、
Figure PCTCN2021132771-appb-000264
R 2-1a为卤素；
R 2-2a和R 2-2b独立地为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基；
R 2-2a-1为被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
R 2-2a-1a为C 1-C 6烷氧基；
R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
R 3-1和R 3-2独立地为羟基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-L-R 3-1a；
-L-为
Figure PCTCN2021132771-appb-000265
a端与R 3-1a相连接，b端与C 6-C 15芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基相连接；
n1、n2、n3、n4、n5、n6和n7独立地为0、1、2、3、4、5或6；
m1为0、1、2或3；
R 3-1a为
Figure PCTCN2021132771-appb-000266
R 3-1a-1和R 3-1a-2独立地为氢、C 1-C 6烷基、
Figure PCTCN2021132771-appb-000267
Figure PCTCN2021132771-appb-000268
环A为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-2个”的5-6元杂环烷基；
环B为C 6-C 10芳环；
环C为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环；
R a、R b、R c、R d和R e独立地为氢、羟基或C 1-C 6烷基；
o1、o2和o3独立地为0、1、2、3或4。
在某一方案中：
R 4为F；
Y为N；
Z为NR 5；
R 5为
Figure PCTCN2021132771-appb-000269
R 5-1为C 2-C 6烯基；
R 1为氢或C 1-C 6烷基；
R 2为被R 2-2取代的苯基；
R 2-2为羟基或卤素；
R 3为被R 3-1取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
R 3-1和R 3-2独立地为羟基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-L-R 3-1a；
-L-为
Figure PCTCN2021132771-appb-000270
a端与R 3-1a相连接，b端与C 6- C 15芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基相连接；
n1、n2和n3独立地为0、1、2、3、4、5或6；
m1为0、1、2或3；
R 3-1a为
Figure PCTCN2021132771-appb-000271
R 3-1a-1和R 3-1a-2独立地为氢或
Figure PCTCN2021132771-appb-000272
在某一方案中：
R 4为F；
Y为N；
Z为NR 5；
R 5为
Figure PCTCN2021132771-appb-000273
R 5-1为C 2-C 6烯基；
R 1为氢或C 1-C 6烷基；
R 2为被R 2-2取代的苯基；
R 2-2为羟基或卤素；
R 3为被R 3-1取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
R 3-1和R 3-2独立地为氰基或C 1-C 6烷基；
R 3-1和R 3-2的个数独立地为1个或2个。
在某一方案中：
R 4为F；
Y为N；
Z为NR 5；
R 5为
Figure PCTCN2021132771-appb-000274
R 5-1为C 2-C 6烯基；
R 1为C 1-C 6烷基；
R 2为被R 2-2取代的苯基；
R 2-2为羟基或卤素；
R 3为被R 3-1取代的苯基；
R 3-1为C 1-C 6烷基；
R 2-2的个数为2个，且不同。
在某一方案中：
R 4为F；
Y为N；
Z为NR 5；
R 5为
Figure PCTCN2021132771-appb-000275
R 5-1为C 2-C 6烯基；
R 1为C 1-C 6烷基；
R 2为被R 2-2取代的C 6-C 15芳基；
R 2-2为羟基或卤素；
R 3为被R 3-1取代的C 6-C 15芳基；
R 3-1为C 1-C 6烷基或-L-R 3-1a；
-L-为
Figure PCTCN2021132771-appb-000276
a端与R 3-1a相连接，b端与C 6-C 15芳基相连接；
n1、n2和n3独立地为0、1、2、3、4、5或6；
m1为0、1、2或3；
R 3-1a为
Figure PCTCN2021132771-appb-000277
R 3-1a-1和R 3-1a-2独立地为氢或
Figure PCTCN2021132771-appb-000278
本发明中，所述的如式I所示化合物可为如下任一结构，
Figure PCTCN2021132771-appb-000279
Figure PCTCN2021132771-appb-000280
Figure PCTCN2021132771-appb-000281
Figure PCTCN2021132771-appb-000282
Figure PCTCN2021132771-appb-000283
Figure PCTCN2021132771-appb-000284
Figure PCTCN2021132771-appb-000285
Figure PCTCN2021132771-appb-000286
Figure PCTCN2021132771-appb-000287
Figure PCTCN2021132771-appb-000288
本发明提供了一种药物组合物，其包括上述如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其氮氧化物、其代谢产物、其前药、其晶型、或其溶剂化物，和药用辅料。所述的如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、 其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其氮氧化物、其代谢产物、其前药、其晶型、或其溶剂化物可为治疗有效量。
所述药物组合物中，所述药用辅料可包括药学上可接受的载体、稀释剂和/或赋形剂。
本发明提供了一种上述如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其氮氧化物、其代谢产物、其前药、其晶型、或其溶剂化物、或上述的药物组合物在制备激酶调节剂的应用。所述的激酶调节剂可为激酶抑制剂或激酶激动剂。所述的激酶可为KRAS，例如KRAS G12C。所述的KRAS抑制剂在体外使用。
本发明提供了一种上述如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、或上述的药物组合物在制备蛋白酶降解剂的应用。所述的蛋白酶降解剂在体外使用。
本发明提供了一种上述如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其氮氧化物、其代谢产物、其前药、其晶型、或其溶剂化物、或上述的药物组合物在制备药物中的应用。所述的药物可为预防和/或治疗KRAS相关疾病的药物或用于预防和/或治疗癌症的药物。所述的KRAS优选KRAS G12C。所述的KRAS相关疾病可为癌症。所述的癌症可为肺癌、胰腺癌、胰腺导管癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、阑尾癌、食管鳞癌、头颈鳞癌或乳腺癌。所述的癌症可为以KRAS突变为特征的癌症。
本发明还提供了一种治疗KRAS相关疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效量的上述如式I所示化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体、其互变异构体、其同位素化合物、其氮氧化物、其代谢产物、其前药、其晶型、或其溶剂化物、或上述的药物组合物。所述的KRAS优选KRAS G12C。所述的KRAS相关疾病可为癌症。所述的癌症可为肺癌、胰腺癌、胰腺导管癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、阑尾癌、食管鳞癌、头颈鳞癌或乳腺癌。所述的癌症可为以KRAS突变为特征的癌症。
还已经在血液恶性肿瘤(例如，影响血液、骨髓和/或淋巴结的癌症)中鉴别出KRAS突变。因此，某些实施例涉及将所披露化合物(例如，呈药物组合物形式)施用需要治疗血液恶性肿瘤的患者。此类恶性肿瘤包括但不限于白血病和淋巴瘤。例如，当前所披露的化合物可以用于治疗诸如以下等疾病：急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、慢性髓性白血病(CML)、急性单核细胞白血病(AMoL)和/或其他白血病。在其他实施例中，这些化合物可用于治疗淋巴瘤，例如所有亚型的霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤。在各个实施例中，这些化合物可用于治疗浆细胞恶性肿瘤，例如多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤和华氏巨球蛋白血症。
如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。
本发明“化合物”、“药学上可接受的盐”、“互变异构体”、“同位素化合物”或“溶剂化物”中的取代基R 1、R 2、R 3和R 4中如存在立体异构体，则可以以单一的立体异构体或它们的混合物(例如外消旋体)的形式存在。术语“立体异构体”是指顺反异构体或旋光异构体。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。术语“单一的立体异构体”是指本发明化合物的一种立体异构体相对于该化合物的所有立体异构体的质量含量不低于95％。
本发明所述的“药学上可接受的盐”在Berge，et al.，“Pharmaceutically acceptable salts”，J.Pharm.Sci.,66,1-19(1977)中有讨论，并对药物化学家来说是显而易见，所述的盐是基本上无毒性的，并能提供所需的药代动力学性质、适口性、吸收、分布、代谢或排泄等。本发明所述化合物可以具有酸性基团、碱性基团或两性基团，典型的药学上可接受的盐包括通过本发明化合物和酸反应制备得到的盐，例如：盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、甲酸盐、丙烯酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、(D，L)-酒石酸，柠檬酸，马来酸，(D，L)-苹果酸，富马酸，丁二酸、琥珀酸盐、乳酸盐、三氟甲磺酸盐、萘-1-磺酸盐、扁桃酸盐、丙酮酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、水杨酸盐。当本发明化合物含有酸性基团时，其药学上可接受的盐还可以包括：碱金属盐，例如锂、钠或钾盐；碱土金属盐，例如锌、钙或镁盐；有机碱盐，例如和氨、烷基氨类(包括但不限于：甲胺、三乙胺)、羟基烷基氨类、氨基酸(包括但不限于：赖氨酸、精氨酸)、N-甲基葡糖胺等形成的盐。
本发明所述的“互变异构体”是指分子中某一原子在两个位置迅速移动而产生的官能团异构体，例如烯醇式和酮式互变异构体。
本发明所述的“同位素化合物”是指化合物中的一个或多个原子以其非天然丰度的形式存在。以氢原子为例，其非天然丰度的形式是指其中约95％为氘。
本发明所述的“溶剂化物”是指本发明化合物与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂合物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括 但不限于：水、甲醇、乙醇等。
术语“代谢产物”是指通过微生物新陈代谢活动中所产生的物质。
术语“前药”表示作为本发明的化合物的化学衍生物，该衍生物在体内如果发生化学反应转化成通式I所示的化合物。
术语“晶型”是指其中的离子或分子是按照一种确定的方式在三维空间作严格周期性排列，并具有间隔一定距离周期重复出现规律；因上述周期性排列的不同，可存在多种晶型，也即多晶型现象。术语“无定型”是指其中的离子或分子呈现杂乱无章的分布状态，即离子、分子间不具有周期性排列规律。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基及其类似烷基。
术语“烷氧基”是指基团-O-RX，其中，RX为如上文所定义的烷基。
术语“烯基”是指具有一个或多个碳碳双键的直链或支链不饱和非芳香烃基或环烯基，优选C 2-C 6烯基。烯基的实例包括
Figure PCTCN2021132771-appb-000289
Figure PCTCN2021132771-appb-000290
环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯等。
术语“炔基”是指具有一个或多个碳碳三键的直链或支链不饱和非芳香烃基，优选C 2-C 6炔基，例如乙炔基、丙炔基等。
术语“氨基”是指NH 2。
术语“羧基”是指COOH。
术语“环烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链饱和烷基。其可为单环、双环或多环。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“杂环烷基”是指具有杂原子的饱和的单环基团，优选含有1个、2个或3个独立选自N、O和S的环杂原子的3-10元或11-18元的饱和的单环、双环或稠环，优选3-7元饱和的单环(更优选5-6元饱和的单环)、10或11元的双环。杂环烷基的示例为：吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢吡咯基、氮杂环丁烷基、噻唑烷基、唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷基、二氮杂环庚烷基、氧氮杂环庚烷基等。优选的杂环基为吗啉-4-基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、硫 代吗啉-4-基和1,1-二氧代-硫代吗啉-4-基。
本发明中的“杂环”失去一个氢原子后的基团即为杂环烷基。因此，本发明中的杂环烷基得到一个氢原子后得到的环即为本发明的杂环。同样地，本发明中的芳基、杂芳基、环烷基得到一个氢原子后得到的环即为本发明的芳环、杂芳环、环烷烃。
本发明中，C 3-C 6环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基或环已基。
术语“芳基”是指苯基或萘基。
术语“杂芳基”是指含有杂原子的芳香基团，优选含有1个、2个或3个独立选自氮、氧和硫的芳族5-6元单环或9-10元双环，例如呋喃基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异唑基、噁唑基、二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、噻二唑基、苯并咪唑基、吲哚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、喹啉基、异喹啉基等。
本发明中，E3连接酶的配体可以为式A化合物失去一个原子或原子团后的基团；
Figure PCTCN2021132771-appb-000291
式A化合物中，Q 1、Q 3、M 1、M 2和M 3独立地为C(R q1)(R q2)、N(R q3)、O或S，Q 2为C(R q4)或N；R q1、R q2、R q3和R q4独立地为H、氘、卤素、CN、NO 2、OH、氧代(＝O)、NH 2、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6卤代烷基；
R 1’和R 2’独立地为H、D、卤素(例如F、Cl、Br或I)、CN、OH、NO 2、(CR m1R m2) q1COOR m3、氧代(＝O)、C 1-C 10烷基、R m4取代的C 1-C 10烷基、C 1-C 6烷氧基、R m6取代的C 1-C 6烷氧基、-OR m7、NH 2、O(CH 2) q2(CH 2) q3NH 2、(CH 2) q4(NR m5)(CH 2) q5NH 2、
Figure PCTCN2021132771-appb-000292
(CR m8R m9) q7NH 2、-S-C 1-C 6烷基、-COR m10、C 3-C 6环烷基、C 3-C 6环烯基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环烷基、C 6-C 15芳基、杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基、(CH 2) q9SO 2R m11、(CH 2) q10NR m5SO 2C 1-C 6烷基、-NR m5SO 2C 1-C 6烷基、-NR m5COC 1-C 6烷基、-NR m5(CH 2) q11CONR m5C 1-C 6烷基、(CH 2) q12NR m5(CH 2) q13(NR m5) q14SO 2R m12、-(CR m5R m13) q15COOR m14、(CH 2) q16CONR m15R m16；
R m1、R m2、R m5、R m13和R m14独立地为H、氘、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基；
R m3为H或C 1-C 6烷基；
R m4为卤素、OH、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、NH 2、NR m5C 1-C 6烷基、C 6-C 15芳 基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基、C 3-C 6环烷基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环烷基；
R m6为卤素、OH、CN、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、NH 2、C 6-C 15芳基、杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环烷基；
R m7为C 6-C 15芳基、杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环烷基；
环N为C 3-C 6环烷烃、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环、C 6-C 10芳环或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环；
R m8和R m9独立地为H、OH或CN；
R m10为C 1-C 6烷基、-NH 2、-NR m5C 1-C 6烷基、-NR m5(CH 2) q8C 6-C 15芳基、-NR m5C 6-C 15芳基、杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环烷基；
R m11为-NH 2、-NR m5-C 1-C 6烷基或-C 1-C 6烷基；
R m15和R m16独立地为H、氘、C 1-C 6烷基、氰基取代的C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、C 6-C 15芳基、杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环烷基；或R m15和R m16与其相连的N原子一起形成杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环烷基；
q1、q6、q9、q10独立地为0、1、2、3、4、5或6；
q2、q3、q4、q5、q7、q8、q11、q12、q13、q15、q16独立地为1、2、3、4、5或6；
q14为0或1。
本发明中，E3连接酶的配体例如可为式A-1至式A-4化合物失去一个原子或原子团后的基团；
Figure PCTCN2021132771-appb-000293
其中，Q 3、M 1、M 2和M 3独立地为C(R q1)(R q2)、N(R q3)、O或S，Q 2为C(R q4)或N；R q1、R q2、R q3和R q4独立地为H、氘、卤素、CN、NO 2、OH、氧代(＝O)、NH 2、羧基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6卤代烷基；
R 1’和R 2’独立地为H、D、卤素(例如F、Cl、Br或I)、CN、OH、NO 2、NH 2、COOH、氧代(＝O)或C 1-C 4烷基。
本发明中，E3连接酶的配体例如可为下列化合物失去一个原子或原子团后的基团；
Figure PCTCN2021132771-appb-000294
本发明中，E3连接酶的配体例如可为以下任意基团；
Figure PCTCN2021132771-appb-000295
术语“配体”是一个生物领域概念，指能与目标蛋白结合的分子或基团。
术语“调节剂”是指相对于标准对照(例如像不存在调节剂)，使靶标分子的水平或靶标分子的功能增加或降低的组合物。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的芳香化合物对KRAS尤其是KRAS G12C具有良好的抑制作用或/和降解作用。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：合成N-(2-(4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧吡喃并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苄基)-6-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-4-基)氨基)己酰胺
Figure PCTCN2021132771-appb-000296
合成路线：
Figure PCTCN2021132771-appb-000297
步骤A(Step A):将2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-4-氟基-异吲哚-1,3-二酮(200mg,0.72mmol),6-氨基己酸(114mg,0.87mmol)与N,N-二异丙基乙胺(185mg,1.44mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL),反应液在100摄氏度下搅拌5小时。液质联用质谱显示原料已反应完,经反相纯化得到6-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异喹啉-4-基)氨基)己酸(283mg,黄色固体，收率94％)。MS(ESI)M/Z：388.1[M+H] +。
步骤B(Step B):往2,6-二氯-5-氟烟酸(21.2g,75mmol)的二氯甲烷溶液(250mL)中滴加草酰氯(11.9g,93mmol,溶在50mL二氯甲烷中)，接着加入0.3mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)。反应液室温搅拌过夜后，旋除溶剂。将剩余的溶在二氧六环中(250mL)中，并用冰浴控温到0摄氏度。接着往反应液中缓慢滴加氨水溶液(含量28-30％氨,19mL,112mmol)。滴加完毕后，反应液在0摄氏度搅拌30分钟。然后将反应液的溶剂旋 除，剩余物加入1：1的乙酸乙酯/石油醚混合溶液，并搅拌5分钟，接着过滤。将过滤的固体用石油醚洗涤，然后把固体真空干燥，得到产物2,6-二氯-5-氟烟酸酰胺(16.0g,74mmol,白色固体，收率98％)。MS(ESI)M/Z：209.1[M+H] +。
步骤C(Step C):冰浴下，往2,6-二氯-5-氟烟酸酰胺(2.5g,12mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中缓慢加入草酰氯(1.83g,14.4mmol,溶在7mL二氯甲烷中)。反应液在75摄氏度加热一个小时，然后停止加热。反应液减压旋除一半溶剂，然后重新置于冰浴下加入10mL四氢呋喃。接着往反应液中滴加22-氨基-3-甲苯腈(1.46g,12mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。反应液在0摄氏度搅拌一个小时，然后用1：1的食盐水和饱和氯化铵溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品2,6-二氯-N-((2-氰基-6-甲基苯基)氨甲酰)-5-氟烟酰胺(1.4g,3.9mmol,收率32％)。MS(ESI)M/Z：367.1[M+H] +。
步骤D(Step D):冰浴下，往2,6-二氯-N-((2-氰基-6-甲基苯基)氨甲酰)-5-氟烟酰胺(1.4g,3.9mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中缓慢滴加双(三甲基硅烷基)氨基钾(KHMDS，1M的四氢呋喃溶液,8.2mL,8.2mmol)。滴加完毕后，冰浴移除，反应液在室温下搅拌过夜。液相质谱检测到有产物生成。反应液用氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗产品硅胶柱层析纯化(流动相0-50％乙酸乙酯-乙醇(3:1)/石油醚)得到2-(7-氯-6-氟-2,4-二氧基-3,4-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-甲苯腈(1.1g,3.3mmol,收率84％)。MS(ESI)M/Z：331.1[M+H] +。
步骤E&F(Step D&E):往2-(7-氯-6-氟-2,4-二氧基-3,4-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-甲苯腈(0.1g,0.31mmol)的甲苯(5mL)中加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，80mg,0.62mmol)和三氯氧磷(95mg,0.62mmol).反应液加热到50摄氏度，搅拌50分钟。停止加热，反应液直接置于旋转蒸发仪上旋除溶剂，得到粗品2-(4,7-二氯-6-氟-2-氧吡啶[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-甲苯腈(0.105g)，无需纯化，直接投入到下一步反应。
将2-(4,7-二氯-6-氟-2-氧吡啶[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-甲苯腈(0.105g,0.31mmol)溶于DMF(2mL)中，然后室温下加入(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(62mg,0.31mmol)。搅拌下，往上述反应液中滴加DIPEA(0.2g,9.5mmol)。滴加完毕反应液搅拌半小时，液相质谱监测反应，显示原料已经消耗完毕。反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗产品用硅胶柱层析纯化(流动相0-80％乙酸乙酯-乙醇(3:1)/石油醚)得到叔丁基(S)-4-(7-氯-1-(2-氰基-6-甲基苯基)-6-氟-2-氧代-1,2-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(0.14g,0.28mmol,黄色固体，收率90％)。MS(ESI)M/Z：513.4[M+H] +。
步骤G(Step G):将叔丁基(S)-4-(7-氯-1-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-氟-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(0.14g,0.28mmol),2-氟-6-羟基苯硼酸(87mg,0.56mmol),Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2([1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，25mg,0.03mmol)和KOAc(醋酸钾，0.14g,1.4mmol)混合在一起并在油泵抽真空并置换氮气数次。同时，二氧六环和水的混合液(20/1,4mL)用氮气鼓泡15分钟除氧，然后用注射器加入到上面的反应物中。反应液再置换氮气数次，然后加热到90摄氏度，在此温度下搅拌反应5小时。质谱监测到所有的原料转化成产物。反应降温，用水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(流动相1-5％甲醇/二氯甲烷)得到叔丁基(3S)-4-(1-(2-氰基-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸盐(100mg,0.17mmol,淡黄色固体，收率：57％)。MS(ESI)M/Z：589.6[M+H] +。
步骤H(Step H):将(3S)-叔丁基4-(1-(2-氰基-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧-1,2-二氢吡啶基[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(160mg,0.27mmol)溶于氨甲醇(7M,3mL)溶液中，加入雷尼镍(20mg)，抽真空并置换氢气数次，然后在氢气环境下搅拌反应16小时。质谱监测到所有的原料转化成产物，硅藻土过滤得溶液，浓缩得产品(3S)-叔丁基4-(1-(2-(氨基甲基)-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧-1,2-二氢吡啶基[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(110mg,0.18mmol,黄色固体，收率68％)。MS(ESI)M/Z：593.1[M+H] +。
步骤I(Step I):将3S)-叔丁基4-(1-(2-(氨基甲基)-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧-1,2-二氢吡啶基[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(110mg,0.18mmol)与HATU(N,N,N,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲,69mg,0.18mmol)和6-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧杂多林-4-基)氨基)己酸((70mg,0.18mmol)溶于无水二氯甲烷(2mL)中，室温下搅拌反应6小时。质谱检测到所有原料转化为产物，反相纯化(已腈：水(千分之一甲酸))得到产物(3S)-叔丁基4-(1-(2-((6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基l)-1,3-二氧异吲哚-4-基)氨基)六氨基)甲基)-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(100mg,黄色固体，收率57％)。
步骤J&K(Step J&K):将((3S)-叔丁基4-(1-(2-((6-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基l)-1,3-二氧异吲哚-4-基)氨基)六氨基)甲基)-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(0.1g,0.10mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，然后加入1mL三氟乙酸。反应液在20摄氏度下搅拌1小时。液质 联用质谱显示原料已反应完。停止反应，溶剂减压旋除掉，粗品再用二氯甲烷共沸2次。粗品再溶于2mL二氯甲烷中，往反应液中分别加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，50g,0.4mmol)和丙烯酰氯(15mg,0.1mmol)。反应液在20摄氏度下搅拌2小时.LCMS显示原料已完全转化成产物。反应停止，旋除溶剂。粗品经高效液相纯化得到N-(2-(4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧吡喃并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苄基)-6-(((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚-4-基)氨基)己酰胺(32mg,0.11mmol,淡黄色固体，收率：34％)。MS(ESI)M/Z：916.4[M+H] +。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.10(s,1H),10.24(s,1H),8.32–8.03(m,1H),7.87(s,1H),7.56(t,J＝7.7Hz,1H),7.26(dd,J＝16.8,6.1Hz,3H),7.17(s,1H),7.04(dd,J＝24.9,7.7Hz,2H),6.92–6.78(m,1H),6.78–6.62(m,2H),6.50(s,1H),6.27–6.11(m,1H),5.75(d,J＝11.6Hz,1H),5.05(dd,J＝12.6,5.2Hz,1H),4.81(d,J＝130.7Hz,1H),4.49–4.24(m,2H),4.15(s,2H),3.91(dd,J＝14.1,5.1Hz,1H),3.73(dd,J＝37.0,23.5Hz,1H),3.51(d,J＝8.3Hz,1H),3.24(d,J＝6.3Hz,2H),3.13(s,1H),2.87(dd,J＝18.0,4.9Hz,1H),2.07–2.00(m,1H),1.88(s,3H),1.71(s,1H),1.49(d,J＝6.5Hz,2H),1.41(d,J＝5.0Hz,2H),1.30(s,3H),1.21(d,J＝22.4Hz,5H).
实施例2：合成2-(4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟苯基)-2-氧吡啶[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-N-(4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异喹啉-4-基)氨基)丁基)-3-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2021132771-appb-000298
合成路线：
Figure PCTCN2021132771-appb-000299
步骤A(Step A):把2,6-二氯-5-氟烟腈(50g,263.0mmol)加入到250mL的浓硫酸中。反应液50摄氏度室温搅拌过3个小时，把反应液倒入到冰水中，用乙酸乙酯萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品产物2,6-二氯-5-氟烟酸酰胺(50.0g,74mmol,白色固体，收率91.4％)。MS(ESI)M/Z：209.1；211.1[M+H] +。
步骤B(Step B):冰浴下，往2,6-二氯-5-氟烟酸酰胺(50g,240mmol)的二氯乙烷(500mL)溶液中缓慢加入草酰氯(36.63g,288.5mmol,溶在150mL二氯甲烷中)。反应液在80摄氏度加热一个小时，然后停止加热。反应液减压旋除一半溶剂，然后重新置于冰浴下接着往反应液中滴加2-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯(51.56g,312.5mmol)的二氯乙烷(100mL)溶液。反应液在0摄氏度搅拌一个小时，然后用1：1的食盐水和饱和氯化铵溶液淬灭。过滤，旋干得到粗品2-(3-(2,6-二氯-5-氟烟酰基)脲基)-3-甲基苯甲酸甲酯(70g,175mmol,收率73％)。MS(ESI)M/Z：399.9；401.9[M+H] +。
步骤C(Step C):-78摄氏度度干冰浴下，往2-(3-(2,6-二氯-5-氟烟酰基)脲基)-3-甲基苯甲酸甲酯((50g,125.3mmol)的四氢呋喃(500mL)溶液中缓慢滴加双(三甲基硅烷基)氨基钾(KHMDS，1M的四氢呋喃溶液,250.6mL,250.6mmol)。滴加完毕后，冰浴移除，反应液在室温下搅拌3个小时。液相质谱检测到有产物生成。反应液用氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗产品硅胶柱层析纯化(流动相0-50％乙酸乙酯/石油醚)得到2-(7-氯-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯甲酸甲酯(4.5g,1.25mmol,收率9.9％)。MS(ESI)M/Z：364.0； 365.9[M+H] +。
步骤D&E(Step D&E):往2-(7-氯-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯甲酸甲酯(4.5g,1.25mmol)的乙腈(50mL)中加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，9.52g,74.38mmol)和三氯氧磷(11.38g,74.38mmol).反应液加热到80摄氏度，搅拌60分钟。停止加热，反应液直接置于旋转蒸发仪上旋除溶剂，得到粗品2-(4,7-二氯-6-氟-2-氧吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯甲酸甲酯(4.5g)，无需纯化，直接投入到下一步反应MS(ESI)M/Z：381.9；383.9[M+H] +。
将2-(4,7-二氯-6-氟-2-氧吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯甲酸甲酯(4.5g,11.8mmol)溶于DMF(50mL)中，然后室温下加入(S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.36mg,11.8mmol)。搅拌下，往上述反应液中滴加DIPEA(9.14g,70.8mmol)。滴加完毕反应液搅拌半小时，液相质谱监测反应，显示原料已经消耗完毕。反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗产品用硅胶柱层析纯化(流动相0-80％乙酸乙酯/石油醚)叔丁基(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-(甲氧羰基)-6-甲基苯基)-2-氧-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸盐(4.0g,7.34mmol,黄色固体，收率62％)。MS(ESI)M/Z：546.0；548.0[M+H] +。
步骤F(Step F):将得到的叔丁基(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-(甲氧羰基)-6-甲基苯基)-2-氧-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸盐(2g,3.67mmol),2-氟苯硼酸(1.03g,7.36mmol),Pd(dppf)Cl 2([1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯，268.5mg,0.37mmol)和KOAc(醋酸钾，0.72g,7.36mmol)混合在一起并在油泵抽真空并置换氮气数次。同时，二氧六环和水的混合液(10/1,40mL)用氮气鼓泡15分钟除氧，然后用注射器加入到上面的反应物中。反应液再置换氮气数次，然后加热到90摄氏度，在此温度下搅拌反应过夜。质谱监测到所有的原料转化成产物。反应降温，用水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(流动相0-80％乙酸乙酯/石油醚)得到叔丁基(S)-4-(6-氟-7-(2-氟苯基)-1-(2-(甲氧羰基)-6-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶基[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸(1.5g,2.48mmol,淡黄色固体，收率：67％)。MS(ESI)M/Z：606.3[M+H] +。
步骤G(Step G):将得到的叔丁基(S)-4-(6-氟-7-(2-氟苯基)-1-(2-(甲氧羰基)-6-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶基[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸(1.5g,2.48mmol,)溶于甲醇(4mL)，四氢呋喃(4mL)和水(4mL)的混合溶液中，然后加入一水合氢氧化锂(0.31g,7.44mmol)。反应液在20摄氏度下搅拌1小时。液质联用质谱显示有20％左右的产物，停止反应，加水稀释用醋酸调pH到3，用二氯甲烷萃取两次， 有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。减压旋除掉，粗品经高效液相纯化得到(S)-2-(4-(4-(4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟苯基)-2-氧吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯甲酸(200mg,0.34mmol,白色固体，收率：13.6％)。MS(ESI)M/Z：592.3[M+H] +
步骤H(Step H):将得到的(S)-2-(4-(4-(4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟苯基)-2-氧吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯甲酸(100mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后加入4-((4-氨基丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(87.7mg,0.26mmol)；双(二甲基氨基)甲叉-三唑[4,5-B]吡啶3-氧化物,六氟磷酸盐；2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N””,N””-四甲基脲六氟磷酸酯((96.9mg,0.26mmol，HATU)最后在混合液中加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，52.92mg,0.51mmol)。反应液在20摄氏度下搅拌1小时。液质联用质谱显示反应底物反应完全，停止反应，加水淬灭，用二氯甲烷萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。减压旋除掉，粗产品经硅胶柱层析纯化(流动相0-10％甲醇/二氯甲烷)得到叔丁基(3S)-4-(1-(2-((4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindindolin-4-yl)amino)butyl)carbamoyl)-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸(100mg,0.11mmol,淡黄色油状物，收率：64.4％)。MS(ESI)M/Z：918.3[M+H] +
步骤I&J(Step I&J):将得到的叔丁基(3S)-4-(1-(2-((4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindindolin-4-yl)amino)butyl)carbamoyl)-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸(100mg,0.11mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后加入1mL三氟乙酸,反应液在20摄氏度下搅拌1小时。液质联用质谱显示反应底物反应完全，停止反应，溶剂减压旋除掉，粗品再用二氯甲烷共沸2次，粗品再溶于3mL二氯甲烷中，往反应液中分别加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，43mg,0.33mmol)和丙烯酰氯(10mg,0.11mmol)。反应液在零下20摄氏度下搅拌1小时。LCMS显示原料已完全转化成产物。反应停止，旋除溶剂。粗品经高效制备液相纯化得到2-(4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟苯基)-2-氧吡喃并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)丁基)-3-甲基苯甲酰胺(37.8mg,0.04mmol,淡黄色固体，收率：39％)。MS(ESI)M/Z：871.9[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.10(s,1H),8.39–8.08(m,2H),7.60–7.19(m,8H),7.11–6.95(m,2H),6.92-6.72(m,1H),6.52-6.37(m,1H),6.25-6.13(m,1H),5.75(dd,J＝12.8, 2.0Hz,1H),5.04(dd,J＝12.8,5.6Hz,1H),4.95-4.64(m,1H),4.47–3.90(m,3H),3.76-3.45(m,2H),3.27–3.12(m,3H),3.09-2.94(m,3H),2.96–2.80(m,1H),2.68-2.55(m,2H),2.13-2.04(m,3H),2.04–1.96(m,1H),1.49-1.37(m,2H),1.28(dt,J＝17.6,8.8Hz,6H).
实施例3：合成2-(4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟苯基)-2-氧吡喃并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-N-(2-(2-((2-(2-，2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2021132771-appb-000300
合成路线：
Figure PCTCN2021132771-appb-000301
其合成步骤与实施例2相同。
MS(ESI)M/Z：887.8[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.10(s,1H),8.44–8.04(m,2H),7.60–7.17(m,8H),7.04(dd,J＝25.2,7.6Hz,2H),6.95-6.71(m,1H),6.55(t,J＝5.6Hz,1H),6.19(d,J＝18.4Hz,1H), 5.80–5.69(m,1H),5.04(dd,J＝12.4,5.2Hz,1H),4.84(d,J＝53.2Hz,1H),4.58–3.94(m,3H),3.80–3.42(m,4H),3.27-3.20(m,3H),3.19-3.03(m,3H),2.94–2.81(m,1H),2.72-2.53(m,1H),2.08-2.04(m,3H),2.03-1.97(m,1H),1.34–1.20(m,5H).
实施例4：合成2-(4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧吡喃并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)丁基)-3-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2021132771-appb-000302
合成路线：
Figure PCTCN2021132771-appb-000303
步骤F之前的合成与实施例2相同。
步骤F(Step F):将叔丁基(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-(甲氧羰基)-6-甲基苯基)-2-氧-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸盐(2g,3.67mmol),(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(1.42g,7.36mmol),Pd(dppf)Cl2([1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯，268.5mg,0.37mmol)和KOAc(醋酸钾，0.72g,7.36mmol)混合在一起并在油泵抽真空并置换 氮气数次。同时，二氧六环和水的混合液(10/1,40mL)用氮气鼓泡15分钟除氧，然后用注射器加入到上面的反应物中。反应液再置换氮气数次，然后加热到90摄氏度，在此温度下搅拌反应过夜。质谱监测到所有的原料转化成产物。反应降温，用水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(流动相0-80％乙酸乙酯/石油醚)叔丁基(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-(甲氧羰基)-6-甲基苯基)-2-氧-1,2-二氢吡啶基[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸(1.0g,1.61mmol,淡黄色固体，收率：44％)。MS(ESI)M/Z：622.0[M+H]+。
步骤G(Step G):将得到的叔丁基(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-(甲氧羰基)-6-甲基苯基)-2-氧-1,2-二氢吡啶基[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸(1.0g,1.61mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中,分别加入甲氧基甲基次溴酸盐(338mg,2.42mmol),DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，623mg,4.83mmol)，在室温下下搅拌4小时。质谱监测到所有的原料转化成产物。反应降温，用水淬灭，二氯甲烷萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(流动相0-80％乙酸乙酯/石油醚)得到叔丁基(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-(2-(甲氧基羰基)-6-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸(1.0g,1.50mmol,黄色固体，收率：93％)。MS(ESI)M/Z：666.2[M+H]+。
步骤H(Step H):叔丁基(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-1-(2-(甲氧基羰基)-6-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸(500mg,0.85mmol)溶于甲醇(4mL)，四氢呋喃(4mL)和水(4mL)的混合溶液中，然后加入一水合氢氧化锂(107mg,2.55mmol)。反应液在20摄氏度下搅拌1小时。液质联用质谱显示有20％左右的产物，停止反应。加水稀释用醋酸调pH到3，用二氯甲烷萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。减压旋除掉，粗品经高效液相纯化得到2-(4-((S)-4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-2-氧吡咯并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯甲酸(100mg,0.15mmol,白色固体，收率：18％)。MS(ESI)M/Z：652.0[M+H]+。
步骤I(Step I):将得到的2-(4-((S)-4-(叔丁氧基羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-2-氧吡咯并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苯甲酸(100mg,0.15mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后加入4-((4-氨基丁基)氨基)-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(61.9mg,0.18mmol)；双(二甲基氨基)甲叉-三唑[4,5-B]吡啶3-氧化物,六氟磷酸盐；2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N””,N””-四甲基脲六氟磷酸酯((68.4mg,0.18mmol，HATU)最后在混合液中加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA， 34.56mg,0.27mmol)。反应液在20摄氏度下搅拌1小时。液质联用质谱显示反应底物反应完全，停止反应，加水淬灭，用二氯甲烷萃取两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。减压旋除掉，粗产品经硅胶柱层析纯化(流动相0-10％甲醇/二氯甲烷)叔丁基(3S)-4-(1-(2-((4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindindolin-4-yl)amino)butyl)carbamoyl)-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(60mg,0.06mmol,淡黄色油状物，收率：40％)。MS(ESI)M/Z：978.2[M+H] +
步骤J&K(Step J&K):叔丁基(3S)-4-(1-(2-((4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1,3-dioxoisoindindolin-4-yl)amino)butyl)carbamoyl)-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-(甲氧基甲氧基)苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(60mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，然后加入1mL三氟乙酸,反应液在20摄氏度下搅拌1小时。液质联用质谱显示反应底物反应完全，停止反应，溶剂减压旋除掉，粗品再用二氯甲烷共沸2次，粗品再溶于3mL二氯甲烷中，往反应液中分别加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，22mg,0.18mmol)和丙烯酰氯(5.5mg,0.06mmol)。反应液在零下20摄氏度下搅拌1小时。LCMS显示原料已完全转化成产物。反应停止，旋除溶剂。粗品经高效制备液相纯化得到2-(4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧吡喃并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-N-(4-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)丁基)-3-甲基苯甲酰胺(9.2mg,0.01mmol,淡黄色固体，收率：17％)。MS(ESI)M/Z：887.8[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.10(s,1H),10.14(d,J＝8.4Hz,1H),8.32–8.09(m,2H),7.54(t,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.40(m,1H),7.35(d,J＝5.2Hz,2H),7.33-7.24(m,1H),7.10-7.03(m,1H),7.00(d,J＝6.8Hz,1H),6.90-6.77(m,1H),6.76–6.65(m,2H),6.50(s,1H),6.24-6.09(m,1H),5.75(d,J＝10.4Hz,1H),5.05(dd,J＝12.4,5.2Hz,1H),4.81(brs,1H),4.47–3.87(m,3H),3.67-3.54(m,2H),3.22(brs,3H),3.11-2.96(m,3H),2.95-2.81(m,1H),2.69–2.55(m,1H),2.07-1.96(m,4H),1.54-1.41(m,2H),1.41-1.32(m,2H),1.29–1.22(m,3H).
实施例5：合成2-(4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧吡喃并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-N-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙基)-3-甲基苯甲酰胺
Figure PCTCN2021132771-appb-000304
合成路线：
Figure PCTCN2021132771-appb-000305
其合成步骤与实施例2相同。
MS(ESI)M/Z：903.9[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.10(s,1H),10.15(s,1H),7.56–7.49(m,1H),7.43(d,J＝7.2Hz,1H),7.40-7.24(m,3H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),6.92–6.64(m,3H),6.58(t,J＝5.6Hz,1H),6.28-6.10(m,1H),5.75(d,J＝10.8Hz,1H),5.05(dd,J＝13.2,4.8Hz,1H),4.81(s,1H),4.47-3.98(m,3H),3.67–3.49(m,4H),3.43-3.38(m,3H),3.24-3.0(m,3H),2.96-2.81(m,1H),2.69-2.54(m,2H),1.99(d,J＝5.2Hz,4H),1.30–1.23(m,3H).
实施例6：合成N-(4-(4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧吡啶[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-异丙基-5-甲基苄基)-4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异异丙二醇-5-基)氨基)环己烷-1-甲酰胺
Figure PCTCN2021132771-appb-000306
合成路线：
Figure PCTCN2021132771-appb-000307
步骤A-F与实施例1方法一样，将StepB中2,2-二甲基吡啶-3-氨基替换为4-氨基-3-异丙基-5-甲苯腈。
步骤G(StepG):叔丁基(3S)-4-[1-(4-氰基-2-异丙基-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧代吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸(4.78g,7.59mmol)溶于甲 醇(48.92mL)于100mL圆底烧瓶,然后将氨甲醇溶液(7M,30mL)和雷尼镍(129.99mg,1.52mmol)加入,反应在氢气环境(4.5atm)下常温反应16小时。反应液用硅藻土过滤，甲醇洗脱，浓缩得到叔丁基(3S)-4-[1-[4-(氨基甲基)-2-异丙基-6-甲基苯基]-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧代吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸(4.2g,6.62mmol,87.22％收率)。
步骤H(Step H)：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5,6-二氟吲哚啉-1,3-二酮(148mg，0.50mmol)，4-(氨基甲基)环己烷-1-羧酸(79mg，0.50mmol)，N,N-二异丙基乙胺(194mg，1.50mmol)，N-甲基吡咯烷酮(2ml)加入反应瓶中，110℃反应5小时。反应停止后降至室温，反应液直接通过C18柱色谱纯化，用(MeCN/H2O+1‰HCOOH)洗脱，得到黄色固体产物4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异吲哚-5-基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸(134mg，0.31mmol，收率62％)。MS(ESI)m/z：383.4[M+H] +。
步骤I(Step I)：4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异吲哚-5-基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸(49mg，0.113mmol)，叔丁基(3S)-4-(1-(4-(氨基甲基)-2-异丙基-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧基-1,2-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸盐(60mg，0.094mmol)，N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(44mg，0.113mmol)，N,N-二异丙基乙胺(25mg，0.189mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(2ml)加入反应瓶中，室温反应3小时。反应停止，反应液直接通过C18柱色谱纯化，用(MeCN/H2O+1‰HCOOH)洗脱，得到黄色固体产物叔丁基(3S)-4-(1-(4-((4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异吲哚-5-基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酰胺基)甲基)-2-异丙基-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧基-1,2-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸盐(50mg，0.047mmol，收率50％)。MS(ESI)m/z：1048.7[M+H] +。
步骤J&K(Step J&K)：叔丁基(3S)-4-(1-(4-((4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异吲哚-5-基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酰胺基)甲基)-2-异丙基-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧基-1,2-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸盐(50mg，0.047mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中，然后加入三氟乙酸(1ml)。反应液在25℃下搅拌1小时。质谱显示原料已反应完。停止反应，溶剂减压旋除掉，粗品再用二氯甲烷共沸2次。粗品再溶于二氯甲烷(2ml)中，往反应液中分别加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，31mg，0.235mmol)和丙烯酰氯(4.3mg，0.047mmol)。反应液在20摄氏度下搅拌2小时。LCMS显示原料已完全转化成产物。反应停止，旋除溶剂。粗品经高效制备液相(ACN/H2O+1‰HCOOH)纯化，得到黄色固体产物N-(4-(4-((S) -4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧吡啶[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-异丙基-5-甲基苄基)-4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异异丙二醇-5-基)氨基)环己烷-1-甲酰胺(37.5mg，0.037mmol，收率77％)。MS(ESI)m/z：1002.6[M+H] +。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),10.28(s,1H),8.27(dt,J＝11.7,7.4Hz,2H),7.56(d,J＝10.3Hz,1H),7.26(dd,J＝15.3,8.2Hz,1H),7.13(d,J＝7.2Hz,1H),7.05(s,1H),6.95(d,J＝13.3Hz,2H),6.86(dd,J＝27.4,16.6Hz,1H),6.76–6.65(m,2H),6.20(dd,J＝16.8,9.8Hz,1H),5.80–5.73(m,1H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.89(s,1H),4.39(s,1H),4.31–4.09(m,4H),4.02(d,J＝14.1Hz,1H),3.64(d,J＝13.4Hz,2H),3.14(t,J＝6.1Hz,3H),2.94–2.81(m,1H),2.63–2.54(m,1H),2.16(t,J＝11.9Hz,1H),2.04–1.97(m,1H),1.87–1.74(m,7H),1.62(s,1H),1.39(dd,J＝23.6,11.8Hz,2H),1.31(dd,J＝10.7,6.7Hz,3H),1.23(s,1H),1.03(d,J＝6.7Hz,3H),1.01–0.93(m,2H),0.90(d,J＝6.8Hz,3H)。
表1：遵循实施例6步骤A-K中所述的操作制备化合物7-17，如下
Figure PCTCN2021132771-appb-000308
Figure PCTCN2021132771-appb-000309
Figure PCTCN2021132771-appb-000310
Figure PCTCN2021132771-appb-000311
Figure PCTCN2021132771-appb-000312
Figure PCTCN2021132771-appb-000313
Figure PCTCN2021132771-appb-000314
Figure PCTCN2021132771-appb-000315
Figure PCTCN2021132771-appb-000316
实施例18：合成N-(4-(4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧吡啶[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-异丙基-5-甲基苄基)-4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异吲哚啉-5-基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酰胺
Figure PCTCN2021132771-appb-000317
合成步骤：
Figure PCTCN2021132771-appb-000318
步骤A(Step A)：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-5,6-二氟吲哚啉-1,3-二酮(148mg，0.50mmol)，4-(氨基甲基)环己烷-1-羧酸(79mg，0.50mmol)，N,N-二异丙基乙胺(194mg，1.50mmol)，N-甲基吡咯烷酮(2ml)加入反应瓶中，110℃反应5小时。反应停止后降至室温，反应液直接通过C18柱色谱纯化，用(MeCN/H2O+1‰HCOOH)洗脱，得到黄色固体产物4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异吲哚-5-基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸(134mg，0.31mmol，收率62％)。MS(ESI)m/z：383.4[M+H] +。
步骤B(Step B)：4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异吲哚-5-基)氨基)甲基)环己烷-1-羧酸(49mg，0.113mmol)，叔丁基(3S)-4-(1-(4-(氨基甲基)-2-异丙基-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧基-1,2-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸盐(60mg，0.094mmol)，N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(44mg，0.113mmol)，N,N-二异丙基乙胺(25mg，0.189mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(2ml)加入反应瓶中，室温反应3小时。反应停止，反应液直接通过C18柱色谱纯化，用(MeCN/H2O+1‰HCOOH)洗脱，得到黄色固体产物叔丁基(3S)-4-(1-(4-((4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异吲哚-5-基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酰胺基)甲基)-2-异丙基-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧基-1,2-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸盐(50mg，0.047mmol，收率50％)。MS(ESI)m/z：1048.7[M+H] +。
步骤C&D(Step C&D)：叔丁基(3S)-4-(1-(4-((4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异吲哚-5-基)氨基)甲基)环己烷-1-甲酰胺基)甲基)-2-异丙基-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧基-1,2-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸盐(50mg，0.047mmol)溶于二氯甲烷(2ml)中，然后加入三氟乙酸(1ml)。反应液在25℃下搅拌1小时。质谱显示原料已反应完。停止反应，溶剂减压旋除掉，粗品再用二氯甲烷共沸2次。粗品再溶于二氯甲烷(2ml)中，往反应液中分别加入DIPEA(N,N- 二异丙基乙胺，31mg，0.235mmol)和丙烯酰氯(4.3mg，0.047mmol)。反应液在20摄氏度下搅拌2小时。LCMS显示原料已完全转化成产物。反应停止，旋除溶剂。粗品经高效制备液相(ACN/H2O+1‰HCOOH)纯化，得到黄色固体产物N-(4-(4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧吡啶[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-异丙基-5-甲基苄基)-4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-6-氟-1,3-二氧异异丙二醇-5-基)氨基)环己烷-1-甲酰胺(37.5mg，0.037mmol，收率77％)。MS(ESI)m/z：1002.6[M+H] +。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),10.28(s,1H),8.27(dt,J＝11.7,7.4Hz,2H),7.56(d,J＝10.3Hz,1H),7.26(dd,J＝15.3,8.2Hz,1H),7.13(d,J＝7.2Hz,1H),7.05(s,1H),6.95(d,J＝13.3Hz,2H),6.86(dd,J＝27.4,16.6Hz,1H),6.76–6.65(m,2H),6.20(dd,J＝16.8,9.8Hz,1H),5.80–5.73(m,1H),5.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.89(s,1H),4.39(s,1H),4.31–4.09(m,4H),4.02(d,J＝14.1Hz,1H),3.64(d,J＝13.4Hz,2H),3.14(t,J＝6.1Hz,3H),2.94–2.81(m,1H),2.63–2.54(m,1H),2.16(t,J＝11.9Hz,1H),2.04–1.97(m,1H),1.87–1.74(m,7H),1.62(s,1H),1.39(dd,J＝23.6,11.8Hz,2H),1.31(dd,J＝10.7,6.7Hz,3H),1.23(s,1H),1.03(d,J＝6.7Hz,3H),1.01–0.93(m,2H),0.90(d,J＝6.8Hz,3H)。
表2：遵循上文方法步骤A-D中所述的操作制备化合物19-21，如下
Figure PCTCN2021132771-appb-000319
Figure PCTCN2021132771-appb-000320
Figure PCTCN2021132771-appb-000321
Figure PCTCN2021132771-appb-000322
实施例22：合成N-(4-(4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧吡啶[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-异丙基-5-甲基苄基)-2-(2-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)-2-氧乙基)苯基)乙酰胺
Figure PCTCN2021132771-appb-000323
合成路线：
Figure PCTCN2021132771-appb-000324
步骤A(Step A)：1,4-苯二乙酸(144mg，0.716mmol)，氯化亚砜(94mg，0.788mmol)，四氢呋喃(2ml)加入反应瓶中，室温反应3小时。向反应体系中加入4-氨基-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮(220mg，0.788mmol)，三乙胺(146mg，1.432mmol)，室温反应12小时。反应停止后加入1mol/L的盐酸淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗产品通过C18柱色谱纯化，用(MeCN/H2O+1‰HCOOH)洗脱，得到黄色固体产物2-(4-(2-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异喹啉-4-基)氨基)-2-氧乙基)苯基)乙酸(52mg，0.116mmol，收率16％)。MS(ESI)m/z：450.4[M+H] +。
步骤B(Step B)：2-(4-(2-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异喹啉-4-基)氨基)-2-氧乙基)苯基)乙酸(52mg，0.116mmol)，叔丁基(3S)-4-(1-(4-(氨基甲基)-2-异丙基-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧基-1,2-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸盐(59mg，0.093mmol)，N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(42mg，0.111mmol)，N,N-二异丙基乙胺(24mg，0.185mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(2mL)加入反应瓶中，室温反应3小时。反应停止，反应液直接通过C18柱色谱纯化，用(MeCN/H 2O+1‰HCOOH)洗脱，得到黄色固体产物叔丁基(3S)-4-(1-(4-((2-(4-(2-)((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)-2-氧乙基)苯基)乙酰胺基)甲基)-2-异丙基-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧基-1,2-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸盐(50mg，0.047mmol，收率50％)。MS(ESI)m/z：1066.5[M+H] +。
步骤C&D(Step C&D)：叔丁基(3S)-4-(1-(4-((2-(4-(2-)((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)-2-氧乙基)苯基)乙酰胺基)甲基)-2-异丙基-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧基-1,2-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸盐(50mg，0.047mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，然后加入三氟乙酸(2mL)。反应液在25℃下搅拌1小时。质谱显示原料已反应完。停止反应，溶剂减压旋除掉，粗品再用二氯甲烷共沸2次。粗品再溶于二氯甲烷(2mL)中，往反应液中分别加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，29mg，0.223mmol)和丙烯酰氯(4.0mg，0.045mmol)。反应液在20摄氏度下搅拌2小时。LCMS显示原料已完全转化成产物。反应停止，旋除溶剂。粗品经高效制备液相(ACN/H 2O+1‰HCOOH)纯化，得到黄色固体产物N-(4-(4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧吡啶[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-异丙基-5-甲基苄基)-2-(2-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)氨基)-2-氧乙基)苯基)乙酰胺(25mg，0.024mmol，收率51％)。MS(ESI)m/z：1020.6[M+H] +。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.15(s,1H),10.21(s,1H),9.85(s,1H),8.55(t,J＝5.7Hz,1H),8.46(d,J＝8.4Hz,1H),8.31–8.23(m,1H),7.80(t,J＝7.9Hz,1H),7.60(d,J＝7.3Hz,1H),7.38–7.19(m,5H),7.03(s,1H),6.93–6.81(m,2H),6.75–6.65(m,2H),6.20(dd,J＝16.2,9.3Hz,1H),5.76(dd,J＝10.5,2.1Hz,1H),5.13(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),4.89(dd,J＝14.2,10.5Hz,1H),4.41(d,J＝12.4Hz,1H),4.27(t,J＝9.5Hz,3H),4.14(d,J＝12.9Hz,1H),4.02(d,J＝13.8Hz,1H),3.80(s,2H),3.26(dd,J＝10.6,5.9Hz,1H),3.18–3.10(m,1H),2.93–2.84(m,1H),2.65–2.56(m,1H),2.07–2.00(m,1H),1.78(s,2H),1.28(ddd,J＝19.0,12.1,5.7Hz,8H),0.99(dd,J＝6.5,2.9Hz,3H),0.87(dd,J＝6.5,3.8Hz, 3H)。
实施例23：合成N 1-(4-(4-(S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧代吡啶[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-异丙基-5-甲基苄基)-N4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚啉-4-基)环己烷-1,4-二甲酰胺
Figure PCTCN2021132771-appb-000325
其合成步骤与实施例22相同。
MS(ESI)m/z：998.6[M+H] +。
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.15(s,1H),10.28(s,1H),9.76(s,1H),8.51(dd,J＝53.7,8.4Hz,1H),8.27(ddd,J＝21.4,10.9,5.6Hz,2H),7.87–7.78(m,1H),7.61(t,J＝7.7Hz,1H),7.31–7.20(m,1H),7.06(d,J＝12.2Hz,1H),6.95(d,J＝8.2Hz,1H),6.92–6.77(m,1H),6.76–6.57(m,2H),6.20(dd,J＝16.2,9.7Hz,1H),5.76(d,J＝12.3Hz,1H),5.15(ddd,J＝12.9,5.4,2.8Hz,1H),4.88(d,J＝17.3Hz,1H),4.41(d,J＝11.7Hz,1H),4.30–4.23(m,3H),4.08(dd,J＝61.5,13.1Hz,1H),3.67(dd,J＝30.6,12.1Hz,2H),2.93–2.85(m,1H),2.75–2.66(m,1H),2.65–2.56(m,2H),2.43–2.34(m,1H),2.27–2.16(m,1H),2.04(ddd,J＝20.2,10.3,3.9Hz,3H),1.85(dd,J＝23.4,9.1Hz,5H),1.69(s,1H),1.63(s,1H),1.55–1.40(m,3H),1.31(dd,J＝10.7,7.0Hz,3H),1.06–0.99(m,3H),0.91(dd,J＝14.2,6.8Hz,3H)。
实施例24：合成N-(4-(4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧吡啶[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-异丙基-5-甲基苄基)-7-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异异丙醇-4-基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷-2-甲酰胺
Figure PCTCN2021132771-appb-000326
合成路线：
Figure PCTCN2021132771-appb-000327
步骤A(Step A)：2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-4-氟异吲哚啉-1,3-二酮(150mg，0.543mmol)，2,7-二氮螺环[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(148mg，0.651mmol)，N,N-二异丙基乙胺(210mg，1.63mmol)，N-甲基吡咯烷酮(2mL)加入反应瓶中，110℃反应5小时。反应停止后降至室温，反应液直接通过C18柱色谱纯化，用(MeCN/H 2O+1‰HCOOH)洗脱，得到黄色固体产物7-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异喹啉-4-基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(250mg，0.518mmol，收率95％)。MS(ESI)m/z：483.4[M+H] +。
步骤B&C(Step B&C)：7-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异喹啉-4-基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷-2-羧酸叔丁酯(250mg，0.518mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，然后加入三氟乙酸(3mL)。反应液在25℃下搅拌1小时。质谱显示原料已反应完。停止反 应，溶剂减压旋除掉，粗品再用二氯甲烷共沸2次。粗品再溶于二氯甲烷(5mL)中，往反应液中加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，321mg，2.480mmol)0摄氏度下搅拌30分钟，往反应液中加入溶于二氯甲烷的三光气(48mg，0.298mmol)。反应液在室温下搅拌2小时。LCMS显示原料已完全转化成产物。反应停止，旋除溶剂。粗品经高效制备液相(ACN/H 2O+1‰HCOOH)纯化，得到黄色固体产物7-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异喹啉-4-基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷-2-羰基氯(180mg，0.404mmol，收率78％)。MS(ESI)m/z：445.3[M+H] +。
步骤D(Step D)：叔丁基(3S)-4-(1-(4-(氨基甲基)-2-异丙基-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧基-1,2-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸盐(50mg，0.078mmol)，7-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异喹啉-4-基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷-2-羰基氯(45mg，0.094mmol)，N,N-二异丙基乙胺(51mg，0.394mmol)，二氯甲烷(2ml)加入反应瓶中，50℃反应5小时。反应停止后降至室温，浓缩得到粗产品。粗产品通过C18柱色谱纯化，用(MeCN/H 2O+1‰HCOOH)洗脱，得到黄色固体产物叔丁基(3S)-4-(1-(4-((7-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异异吲哚-4-基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷-2-甲酰胺基)甲基)-2-异丙基-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧基-1,2-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸盐(30mg，0.028mmol，收率36％)。MS(ESI)m/z：1043.6[M+H] +。
步骤E&F(Step E&F)：叔丁基(3S)-4-(1-(4-((7-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异异吲哚-4-基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷-2-甲酰胺基)甲基)-2-异丙基-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧基-1,2-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸盐(30mg，0.028mmol)溶于二氯甲烷(6mL)中，然后加入三氟乙酸(2mL)。反应液在25℃下搅拌2小时。质谱显示原料已反应完。停止反应，溶剂减压旋除掉，粗品再用二氯甲烷共沸2次。粗品再溶于二氯甲烷(3mL)中，往反应液中分别加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，17mg，0.132mmol)和丙烯酰氯(2.4mg，0.026mmol)。反应液在20摄氏度下搅拌2小时。LCMS显示原料已完全转化成产物。反应停止，旋除溶剂。粗品经高效制备液相(ACN/H 2O+1‰HCOOH)纯化，得到黄色固体产物N-(4-(4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧吡啶[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-异丙基-5-甲基苄基)-7-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异异丙醇-4-基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷-2-甲酰胺(9.5mg，0.009mmol，收率32％)。MS(ESI)m/z：997.6[M+H] +。 1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),10.37(s,1H),8.40(s,1H),8.26(ddd,J＝15.7,13.0,10.8Hz,1H),7.68(t,J＝7.7Hz,1H),7.29(ddd,J＝31.6,17.0,10.0Hz,3H),7.10(s,1H), 6.99(s,1H),6.94–6.79(m,2H),6.73(d,J＝8.2Hz,1H),6.71–6.64(m,1H),6.21(d,J＝17.3Hz,1H),5.76(d,J＝11.4Hz,1H),5.32(s,1H),5.09(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.88(d,J＝14.3Hz,1H),4.41(d,J＝11.4Hz,1H),4.27(d,J＝12.6Hz,1H),4.17(dd,J＝30.0,10.1Hz,2H),4.02(d,J＝12.3Hz,1H),3.62(s,3H),3.21(s,3H),2.88(dd,J＝22.4,8.9Hz,1H),2.00(dd,J＝18.6,6.8Hz,3H),1.85(d,J＝15.5Hz,5H),1.45(dd,J＝12.3,7.1Hz,1H),1.34–1.28(m,3H),1.23(s,6H),1.05(d,J＝6.6Hz,2H),0.92(d,J＝5.5Hz,2H),0.85(t,J＝6.8Hz,1H).
实施例25：合成N-(4-(4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧吡啶[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-异丙基-5-甲基苄基)-2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异异丙基-4-基)-2,7-二氮螺环[3.5]壬烷-7-甲酰胺
Figure PCTCN2021132771-appb-000328
其合成步骤与实施例24相同。
MS(ESI)m/z：997.6[M+H] +
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.08(s,1H),10.60(s,1H),8.39(s,1H),8.30–8.21(m,1H),7.71–7.65(m,1H),7.34(dd,J＝7.7,3.4Hz,1H),7.27–7.20(m,2H),7.10(s,1H),6.99(s,1H),6.92–6.83(m,2H),6.75(d,J＝8.3Hz,1H),6.67(t,J＝8.7Hz,1H),6.25–6.16(m,1H),5.76(d,J＝12.0Hz,1H),5.32(t,J＝4.7Hz,1H),5.09(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),4.88(d,J＝17.1Hz,1H),4.41(d,J＝12.8Hz,1H),4.27(d,J＝13.2Hz,1H),4.21(dd,J＝15.2,6.1Hz,2H),4.02(d,J＝11.8Hz,1H),3.62(s,3H),3.21(s,3H),2.87(ddd,J＝16.2,13.7,5.3Hz,1H),1.99(dt,J＝12.0,6.8Hz,3H),1.85(d,J＝15.9Hz,5H),1.49–1.43(m,1H),1.31(dd,J＝10.4,6.9Hz,3H),1.25–1.23(m,6H),1.05(d,J＝6.6Hz,2H),0.92(d,J＝7.1Hz,2H),0.85(d,J＝7.0Hz,1H).
实施例26：合成1-[1-[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]-4-哌啶基]-3-[[4-[6-氟-7-(2-氟-6-羟基-苯基)-4-[(2S)-2-甲基-4-丙-2-烯基-哌嗪-1-基]-2-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-1-基]-3-异丙基-5-甲基-苯基]甲基]脲
Figure PCTCN2021132771-appb-000329
其合成步骤与实施例24相同。
MS(ESI)m/z：971.5[M+H] +
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),10.27(s,1H),8.32–8.22(m,1H),7.73–7.63(m,1H),7.34(t,J＝8.5Hz,2H),7.27(dd,J＝15.4,8.1Hz,1H),7.10(s,1H),6.99(s,1H),6.86(dd,J＝27.3,16.8Hz,1H),6.73(d,J＝8.3Hz,1H),6.69(t,J＝8.8Hz,1H),6.20(dd,J＝16.7,7.8Hz,2H),6.05(d,J＝7.7Hz,1H),5.76(d,J＝12.3Hz,1H),5.10(dd,J＝12.7,5.4Hz,1H),4.88(d,J＝18.4Hz,1H),4.41(d,J＝12.0Hz,1H),4.32–4.10(m,4H),4.02(d,J＝12.5Hz,1H),3.76–3.55(m,6H),3.01(t,J＝11.0Hz,2H),2.93–2.80(m,1H),2.64–2.53(m,2H),2.08–1.97(m,1H),1.92(d,J＝10.3Hz,2H),1.84(s,3H),1.54(d,J＝11.6Hz,2H),1.38–1.23(m,3H),1.03(t,J＝18.4Hz,3H),0.91(dd,J＝18.2,13.6Hz,3H).
实施例27：合成4-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]-N-[[4-[6-氟-7-(2-氟-6-羟基-苯基)-4-[(2S)-2-甲基-4-丙-2-烯基-哌嗪-1-基]-2-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-1-基]-3-异丙基-5-甲基-苯基]甲基]哌啶-1-甲酰胺
Figure PCTCN2021132771-appb-000330
其合成步骤与实施例24相同。
MS(ESI)m/z：971.5[M+H] +
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),8.34(d,J＝62.5Hz,2H),7.57(dt,J＝14.9,8.1Hz,2H),7.25(dt,J＝27.2,10.8Hz,3H),7.10(d,J＝15.2Hz,1H),7.06(d,J＝7.0Hz,1H),6.98(s,1H),6.87(dd,J＝27.5,16.5Hz,1H),6.75–6.65(m,1H),6.22(dd,J＝32.1,9.3Hz,2H),5.75(t,J＝11.7Hz,1H),5.05(dd,J＝12.7,5.3Hz,1H),4.86(s,1H),4.40(s,1H),4.25(d,J＝4.9Hz,3H),3.98(d,J＝12.8Hz,2H),3.71(d,J＝54.9Hz,4H),2.98–2.79(m,4H),2.58(d,J＝18.4Hz,1H),1.97(dd,J＝42.8,7.9Hz,4H),1.83(s,2H),1.45–1.21(m,6H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H),0.95(dd,J＝29.5,6.2Hz,3H),0.78(s,1H).
实施例28：合成N-(4-(4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧吡啶[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-异丙基-5-甲基苄基)-9-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异异丙醇-4-基)-3,9-二氮螺环-3-甲酰胺
Figure PCTCN2021132771-appb-000331
其合成步骤与实施例24相同。
MS(ESI)m/z：1025.4[M+H] +
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),10.21(s,1H),8.40(dt,J＝12.3,5.9Hz,1H),8.27(dd,J＝22.9,12.8Hz,1H),8.14(s,1H),7.70(dd,J＝16.5,8.8Hz,1H),7.39–7.22(m,3H),7.09(d,J＝12.5Hz,1H),7.00(s,1H),6.92–6.81(m,1H),6.75–6.63(m,2H),6.20(dd,J＝16.3,8.9Hz,1H),5.76(dd,J＝10.5,2.2Hz,1H),5.09(dd,J＝12.7,5.5Hz,1H),4.88(d,J＝18.1Hz,1H),4.41(d,J＝10.9Hz,1H),4.29(dt,J＝13.7,7.0Hz,3H),4.08(dd,J＝60.6,13.2Hz,1H),3.75–3.60(m,2H),3.29(s,7H),2.91–2.83(m,1H),2.66(dd,J＝13.7,6.6Hz,2H),2.58(d,J＝16.5Hz,4H),2.53(d,J＝4.4Hz,1H),2.38(t,J＝6.9Hz,2H),2.05–1.98(m,1H),1.83(s,3H),1.31(dd,J＝11.6,6.9Hz,3H),1.04(d,J＝6.1Hz,3H),0.95–0.87(m,3H).
实施例29：合成N-(4-(4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟 基苯基)-2-恶吡啉[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二甲基苄基)-6-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧杂多林-4-基)氨基)己酰胺
Figure PCTCN2021132771-appb-000332
合成路线：
Figure PCTCN2021132771-appb-000333
步骤A(Step A):将(S)-4-(7-氯-1-(4-氰基-2,6-二甲基苯基)-6-氟-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯溶于氨甲醇(7M,10mL)溶液中，加入雷尼镍(20mg)，抽真空并置换氢气数次，然后在氢气环境下搅拌反应5小时。质谱监测到所有的原料转化成产物，硅藻土过滤得溶液，浓缩得产品(3S)-4-(1-(4-(氨基甲基)-2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(450mg,0.74mmol,黄色固体，收率89％)。MS(ESI)M/Z：607.3[M+H] +。
步骤B(Step B):将(3S)-4-(1-(4-(氨基甲基)-2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.165mmol)与HATU(N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲,69mg,0.18mmol)和6-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧杂多林-4-基)氨基)己酸((63.8mg,0.165mmol)溶于DMF(1mL)中，室温下搅拌反应6小时。质谱检测到所有原料转化为产物，反相纯化(已腈：水(千分之一甲酸))得到产物(3S)-4-(1-(4-((6-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)胺基)己二酸基)-2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg,0.061mmol黄色固体，收率36.9％)。MS(ESI)M/Z：976.4[M+H] +
步骤C(Step C):将(3S)-4-(1-(4-((6-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)胺基)己二酸基)-2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg,0.06mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，然后加入1mL三氟乙酸。反应液在20摄氏度下搅拌1小时。液质联用质谱显示原料已反应完。停止反应，溶剂减压旋除掉，粗品再用二氯甲烷共沸2次。粗品再溶于2mL二氯甲烷中，往反应液中分别加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，50g,0.4mmol)和丙烯酰氯(15mg,0.1mmol)。反应液在20摄氏度下搅拌2小时.LCMS显示原料已完全转化成产物。反应停止，旋除溶剂。粗品经高效液相纯化得到N-(4-(4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-恶吡啉[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二甲基苄基)-6-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧杂多林-4-基)氨基)己酰胺(25.1mg,0.0027mmol,淡黄色固体，收率：45％)。MS(ESI)M/Z：930.4[M+H] +
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),10.25(s,1H),8.28(s,1H),7.62–7.54(m,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.02(d,J＝6.9Hz,1H),6.98(s,1H),6.86(d,J＝11.7Hz,1H),6.77–6.67(m,1H),6.53(s,1H),6.21(d,J＝15.7Hz,1H),5.77(d,J＝7.6Hz,1H),5.05(dd,J＝12.9,5.3Hz,1H),4.87(s,1H),4.50–3.95(m,6H),3.64(s,2H),2.89(s,1H),2.21–2.11(m,2H),2.01(s,1H),1.87(s,3H),1.59(d,J＝7.0Hz,3H),1.45(s,1H),1.36–1.29(m,4H),1.24(s,9H),0.85(d,J＝6.7Hz,2H).
表3：遵循实施例29中所述的操作制备化合物30-36，如下
Figure PCTCN2021132771-appb-000334
Figure PCTCN2021132771-appb-000335
Figure PCTCN2021132771-appb-000336
Figure PCTCN2021132771-appb-000337
Figure PCTCN2021132771-appb-000338
Figure PCTCN2021132771-appb-000339
实施例36：合成(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2-[2-[2-[[4-[6-氟-7-(2-氟-6-羟基-苯基)-2-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-1-基]-3，5-二甲基-苯基]甲氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺
Figure PCTCN2021132771-appb-000340
合成路线：
Figure PCTCN2021132771-appb-000341
步骤B(Step B):冰浴下，往2,6-二氯-5-氟烟酸(2.0g,9.57mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中缓慢加入草酰氯(1.46g,11.5mmol,溶在7mL二氯甲烷中)。反应液在75摄 氏度加热一个小时，然后停止加热。反应液减压旋除溶剂，然后重新置于冰浴下加入10mL四氢呋喃。接着往反应液中滴加4-氨基-3,5-二甲基苯甲腈(1.40g,9.57mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。反应液在摄氏度搅拌一个小时，然后升至室温(25摄氏度)搅拌一小时。然后旋干溶剂，再加入10m(石油醚：乙酸乙酯10：1)超声五分钟，抽滤得到2,6-二氯-N-(((4-氰基-2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-5-氟烟酰胺(3.2g,8.4mmol,收率88％)。MS(ESI)M/Z：381.1[M+H] +。
步骤C(Step C):冰浴下，往2,6-二氯-N-(((4-氰基-2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-5-氟烟酰胺(3.2g,8.4mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中缓慢滴加KHMDS(双(三甲基硅烷基)氨基钾，1M的四氢呋喃溶液,16.8mL,16.8mmol)。滴加完毕后，冰浴移除，反应液在室温下搅拌过夜。LCMS监测到所有原料都已经转化成产物。反应液用氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗产品硅胶柱层析纯化(流动相0-50％乙酸乙酯-乙醇(3:1)/石油醚)得到4-(7-氯-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二甲基苄腈(1.4g,4.07mmol,收率48.5％)。MS(ESI)M/Z：345.1[M+H] +。
步骤D&E(Step D&E):往4-(7-氯-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二甲基苄腈(0.572g,1.663mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，416mg,3.22mmol)和三氯氧磷(493.6mg,3.22mmol)。反应液加热到50摄氏度，搅拌60分钟。停止加热，反应液直接置于旋转蒸发仪上旋除溶剂，得到粗品4,7-二氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，0.83g，无需纯化，直接投入到下一步反应。
将4,7-二氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0.53g,1.663mmol)溶于DMF(10mL)中，然后室温下加入(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(332.6mg,1.663mmol)。搅拌下，往上述反应液中滴加DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，1.07g,8.3mmol)。滴加完毕反应液搅拌半小时，质谱显示原料已经消耗完毕。反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗产品用硅胶柱层析纯化(流动相0-80％乙酸乙酯-乙醇(3:1)/石油醚)得到叔丁基(3S)-4-[7-氯-1-(4-氰基-2，6-二甲基-苯基)-6-氟-2-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-羧酸酯(0.48g,0.91mmol,浅黄色固体，收率54.7％)。MS(ESI)M/Z：527.2[M+H]+。
步骤F(Step F):将叔丁基(3S)-4-[7-氯-1-(4-氰基-2，6-二甲基-苯基)-6-氟-2-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-羧酸酯(0.16g,0.304mmol),2-氟-6-羟基苯硼酸(94.8mg,0.608mmol),Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2([1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络 合物，22.24mg,0.03mmol)和KOAc(醋酸钾，0.15g,1.52mmol)混合在一起并在水泵抽真空并置换氮气数次。同时，二氧六环和水的混合液(10/1,2mL)用注射器加入到上面的反应物中。反应液再置换氮气数次，然后加热到90摄氏度，在此温度下搅拌反应5小时。LCMS监测到所有的原料转化成产物。反应降温，用水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(流动相1-5％甲醇/二氯甲烷)得到叔丁基(3S)-4-[1-(4-氰基-2，6-二甲基-苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基-苯基)-2-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-羧酸酯基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(140mg,0.232mmol,淡黄色固体，收率：76.3％)。
步骤G(Step G):将叔丁基(3S)-4-[1-(4-氰基-2，6-二甲基-苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基-苯基)-2-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-羧酸酯(140mg,0.232mmol)溶于MeOH(5ml)中，向体系中加入雷尼镍(10mg)抽真空并置换氢气数次，然后在氢气环境下搅拌反应5小时。质谱监测到所有的原料转化成产物，硅藻土过滤得溶液，浓缩得产品叔丁基(3S)-4-[1-[4-(氨甲基)-2，6-二甲基-苯基]-6-氟-7-(2-氟-6-羟基-苯基)-2-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-羧酸酯(120mg 0.198mmol,黄色固体，收率85％)。MS(ESI)M/Z：607.3[M+H] +。
步骤H(Step H):将叔丁基(3S)-4-[1-[4-(氨甲基)-2，6-二甲基-苯基]-6-氟-7-(2-氟-6-羟基-苯基)-2-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-羧酸酯(120mg 0.198mmol)溶于DMF(2ml)，向体系中加入2-[2-(羧甲氧基)乙氧基]乙酸(42.22mg，0.237mmol)和
N,N-二异丙基乙胺(76.6mg，0.594mmol)然后在100℃下搅拌过夜，质谱监测到反应完全，反应液冷却至室温用流动相(乙腈/水0～100％)纯化得到2-[2-[2-[[4-[4-[(2S)-4-叔丁氧基羰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-6-氟-7-(2-氟-6-羟基-苯基)-2-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-1-基]-3，5-二甲基-苯基]甲胺基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙酸(100mg，0.13mmol浅黄色固体，收率65％)
MS(ESI)M/Z：767.3[M+H] +。
步骤I(Step I):2-[2-[2-[[4-[4-[(2S)-4-叔丁氧基羰基-2-甲基-哌嗪-1-基]-6-氟-7-(2-氟-6-羟基-苯基)-2-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-1-基]-3，5-二甲基-苯基]甲胺基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙酸(100mg，0.13mmol)溶于二氯甲烷(2ml)搅拌过程中加入三氟乙酸(1ml)体系在室温下搅拌1小时TLC监测原料消失后旋干溶剂，再用二氯甲烷(2ml)溶解向溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(76.6mg，0.594mmol)在0℃下加入丙烯酰氯(11.7mg，0.13mmol)，搅拌1小时后质谱确认反应完全，旋干溶剂，加少量水洗涤后用乙酸乙酯萃取，得到有机相后旋干，flash纯化(流动相乙腈/水0～100％)得到(2S，4R)-1-[(2S)-2-[[2- [2-[2-[[4-[6-氟-7-(2-氟-6-羟基-苯基)-2-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-1-基]-3，5-二甲基-苯基]甲氨基]-2-氧代-乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]-3，3-二甲基-丁酰基]-4-羟基-N-[(1S)-1-[4-(4-甲基噻唑-5-基)苯基]乙基]吡咯烷-2-甲酰胺(30mg 0.026mmol收率20％)。
MS(ESI)M/Z：1147.3[M+H] +
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ8.97(s,1H),8.84–8.73(m,1H),8.45(d,J＝34.6Hz,2H),8.31(s,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,2H),7.39–7.23(m,2H),7.02(s,1H),6.86(s,1H),6.70(d,J＝39.6Hz,2H),6.19(s,1H),5.76(d,J＝10.1Hz,1H),5.26(d,J＝65.4Hz,2H),4.86(s,2H),4.56(d,J＝9.5Hz,1H),4.47(s,2H),4.34–4.04(m,6H),3.99(s,3H),3.64(d,J＝14.9Hz,8H),3.09(s,1H),2.64(s,1H),2.45(s,2H),2.37(s,1H),2.02(d,J＝51.6Hz,2H),1.88(s,3H),1.76(s,1H),1.45(s,1H),1.30(s,3H),1.23(s,3H),0.92(s,9H),0.85(s,1H).
表4：遵循实施例36步骤B-I中所述的操作制备化合物37-40，如下
Figure PCTCN2021132771-appb-000342
Figure PCTCN2021132771-appb-000343
Figure PCTCN2021132771-appb-000344
Figure PCTCN2021132771-appb-000345
Figure PCTCN2021132771-appb-000346
实施例41：合成5-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]-N-[[3-[6-氟-7-(2-氟-6-羟基-苯基)-4-[(2S)-2-甲基-4-丙-2-烯基-哌嗪-1-基]-2-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-1-基]-2，4-二甲基-苯基]甲基]戊酰胺
Figure PCTCN2021132771-appb-000347
合成路线
Figure PCTCN2021132771-appb-000348
步骤A-G(Step A-G)同实施例1，将2-氨基-3-甲基苯甲腈替换为3-氨基-2,4-二甲基苯甲腈。
步骤H(Step H):将5-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]戊酸(61.7mg，0.165mmol)溶于DMF(2mL),向体系中加入叔丁基(3S)-4-[1-[3-(氨甲基)-2，6-二甲基-苯基]-6-氟-7-(2-氟-6-羟基-苯基)-2-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-羧酸酯(100mg，0.165mmol)N,N,N,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(68.4mg，0.18mmol)再加入和N,N-二异丙基乙胺(76.6mg，0.594mmol)室温下搅拌3小时，质谱监测反应完全。flash纯化(流动相乙腈/水0～100％)得到叔丁基(3S)-4-[1-[3-[[5-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]戊氨基]甲基]-2，6-二甲基-苯基]-6-氟-7-(2-氟-6-羟基-苯基)-2-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-羧酸酯(96mg，0.1mmol收率60％)MS(ESI)M/Z：962.4[M+H] +
步骤I(Step I):叔丁基(3S)-4-[1-[3-[[5-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]戊氨基]甲基]-2，6-二甲基-苯基]-6-氟-7-(2-氟-6-羟基-苯基)-2-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-4-基]-3-甲基-哌嗪-1-羧酸酯(96mg，0.1mmol)溶于二氯甲烷(2ml)搅拌过程中加入三氟乙酸(1ml)体系在室温下搅拌1小时TLC监测原料消失后旋干溶剂，再用二氯甲烷(2ml)溶解向溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(76.6mg，0.594mmol)在0℃下加入丙烯酰氯(9.5mg，0.1mmol)，搅拌1小时后质谱确认反应完全，旋干溶剂，加少量水洗涤后用乙酸乙酯萃取，得到有机相后旋干，flash纯化(流动相乙腈/水0～100％)得到5-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]-N-[[3-[6-氟-7-(2-氟-6-羟基-苯基)-4-[(2S)-2-甲基-4-丙-2-烯基-哌嗪-1-基]-2-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-1-基]-2，4-二甲基-苯基]甲基]戊酰胺(39.34mg 0.043mmol收率43％)
MS(ESI)M/Z：916.3[M+H] +
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.10(s,1H),10.54(s,2H),8.36(d,J＝7.9Hz,1H),8.26–8.21(m,1H),7.56(t,J＝7.8Hz,1H),7.26(dd,J＝15.4,8.1Hz,1H),7.13(t,J＝7.6Hz,1H),7.09(d,J＝8.7Hz,2H),7.01(d,J＝7.0Hz,1H),6.76–6.72(m,1H),6.66(t,J＝8.8Hz,1H),6.57(s,1H),5.99(dd,J＝222.5,12.7Hz,1H),5.11–4.83(m,2H),4.29(dd,J＝15.1,5.6Hz,2H),4.18(dd,J＝15.3,5.3Hz,2H),2.94–2.83(m,2H),2.62–2.52(m,2H),2.20(t,J＝6.5Hz,3H),2.04(dd,J＝19.0,13.3Hz,2H),1.94(d,J＝17.0Hz,6H),1.84(d,J＝11.2Hz,2H),1.58(s,6H),1.35–1.22(m,2H),1.08–0.97(m,1H).
实施例42：合成6-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]-N-[[3-[6-氟-7-(2-氟-6-羟基-苯基)-4-[(2S)-2-甲基-4-丙-2-烯基-哌嗪-1-基]-2-氧代-吡啶并[2，3- d]嘧啶-1-基]-2，4-二甲基-苯基]甲基]己酰胺
Figure PCTCN2021132771-appb-000349
合成路线同实施例41，将5-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]戊酸替换为6-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]己酸。
MS(ESI)M/Z：930.5[M+H] +
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.10(s,1H),10.37(s,1H),8.32–8.22(m,1H),8.19(t,J＝5.6Hz,1H),7.57(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),7.27(dd,J＝15.3,8.3Hz,1H),7.12–7.07(m,2H),7.01(d,J＝7.0Hz,1H),6.95–6.78(m,1H),6.74(d,J＝8.3Hz,1H),6.67(t,J＝8.9Hz,1H),6.54(t,J＝5.7Hz,1H),6.20(dd,J＝16.9,9.7Hz,1H),5.76(dd,J＝10.4,2.2Hz,1H),5.05(dd,J＝12.8,5.4Hz,1H),4.88(d,J＝23.7Hz,1H),4.43–4.24(m,2H),4.22–3.99(m,2H),3.63(d,J＝13.1Hz,2H),3.49–3.32(m,4H),3.31–3.25(m,3H),2.94–2.83(m,1H),2.16(t,J＝7.4Hz,1H),2.03(ddd,J＝12.7,8.4,4.4Hz,1H),1.81(t,J＝25.5Hz,6H),1.56(dd,J＝13.1,5.8Hz,3H),1.38–1.26(m,4H),1.02(t,J＝6.9Hz,3H).
实施例43：合成2-[3-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]环丁基]-N-[[3-[6-氟-7-(2-氟-6-羟基-苯基)-4-[(2S)-2-甲基-4-丙-2-烯基-哌嗪-1-基]-2-氧代-吡啶并[2，3-d]嘧啶-1-基]-2，4-二甲基-苯基]甲基]乙酰胺
Figure PCTCN2021132771-appb-000350
合成路线同实施例41，将5-[[2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1，3-二氧代-异吲哚啉-4-基]氨基]戊酸替换为2-(3-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1,3-二氧异喹啉-4-基)氨基)环丁基)乙酸。
MS(ESI)M/Z：928.4[M+H] +
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ11.10(s,1H),10.77–9.99(m,2H),8.23(ddd,J＝25.9,17.5,9.1Hz,2H),7.59(dd,J＝15.1,6.9Hz,1H),7.27(dd,J＝15.3,8.1Hz,1H),7.12–7.04(m,2H),6.98(dd,J＝45.4,8.6Hz,1H),6.86(dd,J＝27.1,16.8Hz,1H),6.74(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(t,J＝8.0Hz,1H),6.45(dd,J＝30.5,6.6Hz,1H),6.26–6.13(m,1H),5.80–5.71(m,1H),5.13–5.00(m,1H),4.88(d,J＝24.0Hz,1H),4.45–4.23(m,3H),4.23–4.09(m,2H),4.05–3.92(m,1H),3.64(d,J＝13.2Hz,2H),3.17–3.03(m,1H),2.96–2.85(m,1H),2.65–2.51(m,4H),2.45–2.39(m,1H),2.33(dd,J＝21.4,9.3Hz,1H),2.21(s,1H),2.16–2.06(m,1H),2.02(dd,J＝15.8,8.5Hz,1H),1.82(dd,J＝28.5,22.1Hz,6H),1.68(d,J＝10.4Hz,1H),1.37–1.25(m,3H).
实施例44：合成N-(4-(4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧代吡啶[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-异丙基-5-甲基苄基)-4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异丙酚-4-基)环己烷-1-甲酰胺
Figure PCTCN2021132771-appb-000351
合成路线
Figure PCTCN2021132771-appb-000352
步骤A(StepA):将3-(4-羟基-1-氧异喹啉-2-基)哌啶-2,6-二酮(100mg,0.38mmol),4-(对甲苯氧基)环己烷-1-羧酸叔丁酯(136mg,0.38mmol),碳酸钾((104mg,0.76mmol)碘化钾(6.3mg,0.04mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml)，在80℃下反应16小时，质谱监测反应完全，加少量水洗涤后用乙酸乙酯萃取，得到有机相后旋干，flash纯化(流动相乙腈/水0～100％)得到叔丁基4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异喹啉-4-基)氧基)环己烷-1-羧酸酯(132mg，收率78％)。
步骤B(StepB):将叔丁基4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异喹啉-4-基)氧基)环己烷-1-羧酸酯(132mg，0.3mmol)溶于二氯甲烷(2ml),然后将三氟乙酸(1ml)加入，在常温下反应2小时，反应液浓缩得到粗产品4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异喹啉-4-基)氧基)环己烷-1-羧酸(100mg)。
步骤C(StepC):将叔丁基(3S)-4-(1-(4-(氨基甲基)-2-异丙基-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸盐(100mg,0.16mmol),4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异喹啉-4-基)氧基)环己烷-1-羧酸(61mg,0.16mmol),2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(60mg,0.16mmol),N，N- 二异丙基乙胺(41mg,0.32mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2ml),常温反应1小时，质谱监测反应完全，flash纯化(流动相乙腈/水0～100％)得到叔丁基(3S)-4-(1-(4-((4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异喹啉-4-基)氧基)环己烷-1-甲酰胺基)甲基)-2-异丙基-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧基-1,2-二氢喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸盐(100mg，收率63％)。
步骤D&E(StepD&E):叔丁基(3S)-4-(1-(4-((4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧异喹啉-4-基)氧基)环己烷-1-甲酰胺基)甲基)-2-异丙基-6-甲基苯基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧基-1,2-二氢喹唑啉-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸盐(100mg，0.1mmol)溶于二氯甲烷(2ml)搅拌过程中加入三氟乙酸(1ml)体系在室温下搅拌1小时TLC监测原料消失后旋干溶剂，再用二氯甲烷(2ml)溶解向溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(76.6mg，0.6mmol)在0℃下加入丙烯酰氯(9.5mg，0.1mmol)，搅拌1小时后质谱确认反应完全，旋干溶剂，加少量水洗涤后用乙酸乙酯萃取，得到有机相后旋干，flash纯化(流动相乙腈/水0～100％)得到N-(4-(4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧代吡啶[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-异丙基-5-甲基苄基)-4-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异丙酚-4-基)环己烷-1-甲酰胺(38mg 0.04mmol收率40％)。MS(ESI)M/Z：1002.3[M+H] +
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.98(s,1H),10.31(s,1H),8.45–8.16(m,2H),7.47(dd,J＝10.5,5.0Hz,1H),7.29(tt,J＝14.9,7.5Hz,3H),7.07(s,1H),6.95(s,1H),6.92–6.80(m,1H),6.75–6.65(m,2H),6.20(dd,J＝16.3,9.4Hz,1H),5.76(d,J＝12.2Hz,1H),5.11(dt,J＝13.2,4.4Hz,1H),4.88(d,J＝17.3Hz,1H),4.75(s,1H),4.56–4.10(m,7H),4.02(d,J＝13.5Hz,1H),3.64(d,J＝13.8Hz,2H),3.16–3.03(m,1H),2.97–2.85(m,2H),2.60(t,J＝20.2Hz,2H),2.48–2.41(m,1H),2.39–2.22(m,1H),2.15(d,J＝9.8Hz,1H),2.04–1.93(m,2H),1.85(d,J＝21.6Hz,5H),1.71–1.57(m,3H),1.46–1.23(m,4H),1.03(t,J＝6.3Hz,3H),0.91(s,3H).
实施例45：合成N-(4-(4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧代吡啶[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-异丙基-5-甲基苄基)-4-(2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异异丙醇-4-氧基)苯甲酰胺
Figure PCTCN2021132771-appb-000353
合成路线同实施例44将4-(对甲苯氧基)环己烷-1-羧酸叔丁酯替换为4-(羟甲基)苯甲酸叔丁酯
MS(ESI)M/Z：965.5[M+H] +
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.99(s,1H),9.05(t,J＝5.9Hz,1H),8.28(dd,J＝27.8,18.7Hz,2H),7.93(d,J＝8.2Hz,2H),7.59(t,J＝7.7Hz,2H),7.49(t,J＝7.8Hz,1H),7.37–7.31(m,2H),7.26(dd,J＝15.4,8.1Hz,1H),7.16(s,1H),7.03(s,1H),6.93–6.80(m,1H),6.73(d,J＝8.3Hz,1H),6.68(t,J＝8.8Hz,1H),6.20(dd,J＝14.8,9.0Hz,1H),5.81–5.70(m,1H),5.33(s,2H),5.12(dd,J＝13.3,5.1Hz,1H),4.90(s,1H),4.48(dd,J＝20.1,11.6Hz,3H),4.35–4.24(m,2H),4.05–3.97(m,1H),3.64(d,J＝13.8Hz,2H),3.20–3.01(m,2H),2.98–2.84(m,1H),2.58(d,J＝17.6Hz,1H),2.04–1.93(m,1H),1.83(s,3H),1.31(dd,J＝9.9,6.9Hz,3H),1.25(d,J＝12.7Hz,1H),1.04(d,J＝6.5Hz,3H),0.94–0.88(m,3H).
实施例46：合成N-(4-(4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-氧代吡啶[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-异丙基-5-甲基苄基)-5-((2-(2,6-二氧哌啶-3-基)-1-氧代异丙酚-4-基)吡嗪-2-甲酰胺
Figure PCTCN2021132771-appb-000354
合成路线同实施例44将4-(对甲苯氧基)环己烷-1-羧酸叔丁酯替换为5-羟基吡嗪- 2-羧酸叔丁酯
MS(ESI)M/Z：953.4[M+H] +
1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ10.96(s,1H),10.20(s,1H),9.34(t,J＝6.5Hz,1H),8.72(d,J＝1.0Hz,1H),8.67(d,J＝1.0Hz,1H),8.33–8.21(m,1H),7.71(d,J＝7.5Hz,1H),7.65(t,J＝7.5Hz,1H),7.57(d,J＝7.5Hz,1H),7.27(dd,J＝15.5,8.0Hz,1H),7.20(s,1H),7.06(s,1H),6.90–6.80(m,1H),6.71(dt,J＝17.5,9.5Hz,2H),6.20(dd,J＝16.0,9.0Hz,1H),5.80–5.72(m,1H),5.10(dd,J＝13.0,5.0Hz,1H),4.88(d,J＝18.0Hz,1H),4.48(d,J＝6.5Hz,2H),4.39(s,1H),4.30(dd,J＝27.0,15.5Hz,2H),4.23–4.13(m,2H),4.01(d,J＝13.5Hz,1H),3.74–3.59(m,2H),3.55–3.43(m,1H),3.18–3.01(m,1H),2.93–2.84(m,1H),2.34(dt,J＝13.0,8.5Hz,1H),2.00–1.92(m,1H),1.82(s,3H),1.31(dd,J＝11.0,6.5Hz,3H),1.04(d,J＝6.5Hz,3H),0.95–0.88(m,3H).
实施例47：合成4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2021132771-appb-000355
合成路线：
Figure PCTCN2021132771-appb-000356
步骤A(Step A):往2,6-二氯-5-氟烟酸(21.2g,75mmol)的二氯甲烷溶液(250mL)中滴加草酰氯(11.9g,93mmol,溶在50mL二氯甲烷中)，接着加入0.3mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)。反应液室温搅拌过夜后，旋除溶剂。将剩余的溶在二氧六环中(250mL)中，并用冰浴控温到0摄氏度。接着往反应液中缓慢滴加氨水溶液(含量28-30％氨,19mL,112mmol)。滴加完毕后，反应液在0摄氏度搅拌30分钟。然后将反应液的溶剂旋除，剩余物加入1：1的乙酸乙酯/石油醚混合溶液，并搅拌5分钟，接着过滤。将过滤的固体用石油醚洗涤，然后把固体真空干燥，得到产物2,6-二氯-5-氟烟酸酰胺(16.0g,74mmol,白色固体，收率98％)。MS(ESI)M/Z：209.1[M+H] +。
步骤B(Step B):冰浴下，往2,6-二氯-5-氟烟酸酰胺(2.5g,12mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中缓慢加入草酰氯(1.83g,14.4mmol,溶在7mL二氯甲烷中)。反应液在75摄氏度加热一个小时，然后停止加热。反应液减压旋除一半溶剂，然后重新置于冰浴下加入10mL四氢呋喃。接着往反应液中滴加2,4-二甲基吡啶-3-胺(1.46g,12mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。反应液在0摄氏度搅拌一个小时，然后用1：1的食盐水和饱和氯化铵溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品2,6-二氯-N-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基甲酰)-5-氟烟酸酰胺(1.4g,3.9mmol,收率32％)。MS(ESI)M/Z：358.1[M+H] +。
步骤C(Step C):冰浴下，往2,6-二氯-N-((2,4-二甲基吡啶-3-基)氨基甲酰)-5-氟烟酸酰胺(1.4g,3.9mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中缓慢滴加双(三甲基硅烷基)氨基钾(KHMDS，1M的四氢呋喃溶液,8.2mL,8.2mmol)。滴加完毕后，冰浴移除，反应液在室温下搅拌过夜。液相质谱检测到有产物生成。反应液用氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗产品硅胶柱层析纯化(流动相0-50％乙酸乙酯-乙醇(3:1)/石油醚)得到7-氯-1-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.1g,3.3mmol,收率84％)。MS(ESI)M/Z：321.1[M+H] +。
步骤D&E(Step D&E):往7-氯-1-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.1g,0.31mmol)的甲苯(5mL)中加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，80mg,0.62mmol)和三氯氧磷(95mg,0.62mmol).反应液加热到50摄氏度，搅拌50分钟。停止加热，反应液直接置于旋转蒸发仪上旋除溶剂，得到粗品4,7-二氯-1-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0.105g)，无需纯化，直接投入到下一步反应。
将4,7-二氯-1-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0.105g,0.31mmol)溶于DMF(2mL)中，然后室温下加入(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(62mg,0.31mmol)。搅拌下，往上述反应液中滴加DIPEA(0.2g,9.5mmol)。滴加完毕反应液搅拌半小时，液相质谱监测反应，显示原料已经消耗完毕。反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗产品用硅胶柱层析纯化(流动相0-80％乙酸乙酯-乙醇(3:1)/石油醚)得到叔丁基(S)-4-(7-氯-1-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-氟-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(0.14g,0.28mmol,黄色固体，收率90％)。MS(ESI)M/Z：445.1[M+H] +。
步骤F(Step F):将叔丁基(S)-4-(7-氯-1-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-氟-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(0.14g,0.28mmol),2-氟-6-羟基苯硼酸(87mg,0.56mmol),Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2([1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，25mg,0.03mmol)和KOAc(醋酸钾，0.14g,1.4mmol)混合在一起并在油泵抽真空并置换氮气数次。同时，二氧六环和水的混合液(20/1,4mL)用氮气鼓泡15分钟除氧，然后用注射器加入到上面的反应物中。反应液再置换氮气数次，然后加热到90摄氏度，在此温度下搅拌反应5小时。质谱监测到所有的原料转化成产物。反应降温，用水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(流动相1-5％甲醇/二氯甲烷)得到叔丁基(3S)-4-(1-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(100mg,0.17mmol,淡黄色固体，收率：57％)。MS(ESI)M/Z：579.1[M+H] +。
步骤G&H(Step G&H):将叔丁基(3S)-4-(1-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(0.1g,0.17mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，然后加入1mL三氟乙酸。反应液在20摄氏度下搅拌1小时。液质联用质谱显示原料已反应完。停止反应，溶剂减压旋除掉，粗品再用二氯甲烷共沸2次。粗品再溶于2mL二氯甲烷中，往反应液中分别加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，0.11g,0.85mmol)和丙烯酰氯(25mg,0.17mmol)。反应液在20摄氏度下搅拌2小时.LCMS显示原料已完全转化成产物。反应停止，旋除溶剂。粗品经高效液相纯化得到4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(45.5mg,0.11mmol,淡黄色固体，收率：49％)。
MS(ESI)M/Z：533.1[M+H] +。1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.31(s,1H),8.36–8.21(m,2H),7.29(dd,J＝15.3,8.2Hz,1H),7.20(d,J＝5.0Hz,1H),6.96–6.80(m,1H),6.78–6.63(m,2H),6.21(dd,J＝16.3,5.9Hz,1H),5.77(dd,J＝10.4,2.2Hz,1H),4.92(s,1H),4.46–4.23(m,2H),4.20–3.97(m,1H),3.78–3.43(m,2H),3.30–3.01(m,1H),2.09(d,J＝10.0Hz,3H),1.95(s,3H),1.33(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例48：合成4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2021132771-appb-000357
合成路线：
Figure PCTCN2021132771-appb-000358
步骤B(Step B):冰浴下，往2,6-二氯-5-氟烟酸(2.0g,9.57mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中缓慢加入草酰氯(1.46g,11.5mmol,溶在7mL二氯甲烷中)。反应液在75摄氏度加热一个小时，然后停止加热。反应液减压旋除一半溶剂，然后重新置于冰浴下加入10mL四氢呋喃。接着往反应液中滴加2-异丙基-6-甲基苯胺(1.43g,9.57mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。反应液在0摄氏度搅拌一个小时，然后用1：1的食盐水和饱和氯化铵溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品2,6-二氯-5-氟-N-((2-异丙基-6-甲基苯基)氨基甲酰)烟酸酰胺(3.6g,9.37mmol,收率98％)。MS(ESI)M/Z：385.1[M+H] +。
步骤C(Step C):冰浴下，往2,6-二氯-5-氟-N-((2-异丙基-6-甲基苯基)氨基甲酰)烟酸酰胺(3.6g,9.37mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中缓慢滴加KHMDS(双(三甲基硅烷基)氨基钾，1M的四氢呋喃溶液,19.7mL,19.7mmol)。滴加完毕后，冰浴移除，反应液在室温下搅拌过夜。LCMS监测到所有原料都已经转化成产物。反应液用氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗产品硅胶柱层析纯化(流动相0-50％乙酸乙酯-乙醇(3:1)/石油醚)得到7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.4g,3.22mmol,收率34％)。MS(ESI)M/Z：348.1[M+H] +。
步骤D&E(Step D&E):往7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.5g,1.44mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，372mg,2.88mmol)和三氯氧磷(441mg,2.88mmol)。反应液加热到50摄氏度，搅拌50分钟。停止加热，反应液直接置于旋转蒸发仪上旋除溶剂，得到粗品4,7-二氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，0.53g，无需纯化，直接投入到下一步反应。
将4,7-二氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0.53g,1.44mmol)溶于DMF(4mL)中，然后室温下加入(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(288mg,1.44mmol)。搅拌下，往上述反应液中滴加DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，0.93g,7.2mmol)。滴加完毕反应液搅拌半小时，质谱显示原料已经消耗完毕。反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗产品用硅胶柱层析纯化(流动相0-80％乙酸乙酯-乙醇(3:1)/石油醚)得到(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.58g,1.1mmol,黄色固体，收率76％)。MS(ESI)M/Z：531.1[M+H]+。
步骤F(Step F):将(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.58g,1.1mmol),2-氟-6-羟基苯硼酸(340mg,2.2mmol),Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2([1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，90mg,0.11mmol)和KOAc(醋酸钾，0.54g,5.5mmol)混合在一起并在油泵抽真空并置换氮气数次。同时，二氧六环和水的混合液(20/1,12mL)用氮气鼓泡15分钟除氧，然后用注射器加入到上面的反应物中。反应液再置换氮气数次，然后加热到90摄氏度，在此温度下搅拌反应5小时。LCMS监测到所有的原料转化成产物。反应降温，用水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(流动相1-5％甲醇/二氯甲烷)得到(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(420mg,0.67mmol,淡黄色固体，收率：61％)。
MS(ESI)M/Z：606.1[M+H]+。
步骤G&H(Step G&H):将(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.4g,0.66mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，然后加入2mL三氟乙酸。反应液在20摄氏度下搅拌1小时。质谱显示原料已反应完。停止反应，溶剂减压旋除掉，粗品再用二氯甲烷共沸2次。粗品 再溶于3mL二氯甲烷中，往反应液中分别加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，0.43g,3.3mmol)和丙烯酰氯(60mg,0.66mmol)。反应液在20摄氏度下搅拌2小时。LCMS显示原料已完全转化成产物。反应停止，旋除溶剂。粗品经高效制备液相纯化得到4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(47.9mg,0.085mmol,淡黄色固体，收率：26％)。
MS(ESI)M/Z：560.1[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.13(s,1H),8.35–8.19(m,1H),7.31–7.18(m,3H),7.14–7.07(m,1H),6.93–6.79(m,1H),6.69(dd,J＝20.7,8.5Hz,2H),6.25–6.13(m,1H),5.77(dd,J＝10.4,2.3Hz,1H),4.98–4.81(m,1H),4.47–3.96(m,3H),3.78–3.42(m,2H),3.29–3.01(m,2H),1.85(s,3H),1.35–1.27(m,3H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H),0.92(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例49：合成4-((S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2021132771-appb-000359
合成路线：
Figure PCTCN2021132771-appb-000360
步骤B(Step B):冰浴下，往2,6-二氯-5-氟烟酸酰胺(2.0g,9.57mmol)的四氢呋喃 (10mL)溶液中缓慢加入草酰氯(1.46g,11.5mmol,溶在7mL二氯甲烷中)。反应液在75摄氏度加热一个小时，然后停止加热。反应液减压旋除一半溶剂，然后重新置于冰浴下加入10mL四氢呋喃。接着往反应液中滴加2-异丙基-4-甲基-3-胺基吡啶(1.44g,9.57mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。反应液在0摄氏度搅拌一个小时，然后用1：1的食盐水和饱和氯化铵溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品2,6-二氯-5-氟-N-((2-异丙基-4-甲基-吡啶-3-基)氨基甲酰)烟酸酰胺(2.4g,6.23mmol,收率65％)，此粗产品无需纯化，直接投入下一步反应.MS(ESI)M/Z：385.1[M+H] +。
步骤C(Step C):冰浴下，往2,6-二氯-5-氟-N-((2-异丙基-4-甲基-吡啶-3-基)氨基甲酰)烟酸酰胺(2.4g,6.23mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中缓慢滴加双(三甲基硅烷基)氨基钾(1M的四氢呋喃溶液,13.1mL,13.1mmol)。滴加完毕后，冰浴移除，反应液在室温下搅拌过夜。液相质谱监测到所有原料都已经转化成产物。反应液用氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗产品硅胶柱层析纯化(流动相0-50％乙酸乙酯-乙醇(3:1)/石油醚)得到7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.5g,4.3mmol,收率：69％)。MS(ESI)M/Z：349.1[M+H] +。
步骤D&E(Step D&E):往7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.75g,1.9mmol)的甲苯(12mL)溶液中加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，500mg,3.8mmol)和三氯氧磷(600mg,3.8mmol)。反应液加热到50摄氏度，搅拌50分钟。停止加热，反应液直接置于旋转蒸发仪上旋除溶剂，得到粗品4,7-二氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，0.711g，无需纯化，直接投入到下一步反应。
将4,7-二氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0.711g,1.9mmol)溶于DMF(6mL)中，然后室温下加入(S)-1,3-二甲基哌嗪(220mg,1.9mmol)。搅拌下，往上述反应液中滴加DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，1.23g,9.5mmol)。滴加完毕反应液搅拌半小时，质谱显示原料已经消耗完毕。反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗产品用硅胶柱层析纯化(流动相0-80％乙酸乙酯-乙醇(3:1)/石油醚)得到(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.31g,0.7mmol,黄色固体，收率36％)。MS(ESI)M/Z：445.1[M+H] +。
步骤F(Step F):将(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶 并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.31g,0.7mmol)，2-氟-6-羟基苯硼酸(220mg,1.4mmol),Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2([1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，52mg,0.07mmol)和KOAc(醋酸钾，0.34g,3.5mmol)混合在一起并在油泵抽真空并置换氮气数次。同时，二氧六环和水的混合液(20/1,6mL)用氮气除氧15分钟，然后用注射器加入到上面的反应物中。反应液再置换氮气数次，然后加热到90摄氏度，在此温度下搅拌反应5小时。LCMS监测到所有的原料转化成产物。反应降温，用水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗产品经高效液相制备纯化得到4-((S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(31.6mg,0.06mmol,淡黄色固体，收率：26％)。MS(ESI)M/Z：521.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.21(s,1H),8.38(d,J＝4.8Hz,1H),8.25(dd,J＝18.2,9.2Hz,1H),7.27(dd,J＝15.3,8.2Hz,1H),7.18(d,J＝5.0Hz,1H),6.76–6.63(m,2H),4.92(d,J＝32.5Hz,1H),4.35–4.14(m,1H),3.81–3.58(m,1H),2.92–2.80(m,1H),2.78–2.61(m,2H),2.30–2.18(m,4H),2.14–2.02(m,1H),1.89(d,J＝4.3Hz,3H),1.47(dd,J＝13.9,6.7Hz,3H),1.07(d,J＝6.7Hz,3H),0.96–0.88(m,3H).
实施例50：合成6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-4-((S)-3-甲基吗啉代)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2021132771-appb-000361
合成路线：
Figure PCTCN2021132771-appb-000362
其合成步骤与实施例49相同。
MS(ESI)M/Z：521.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.22(s,1H),8.51–8.24(m,2H),7.32–7.22(m,1H),7.21–7.06(m,1H),6.81–6.53(m,2H),5.01–4.65(m,1H),4.26–4.07(m,1H),3.99–3.56(m,5H),2.70(dd,J＝12.8,6.3Hz,1H),1.97–1.83(m,3H),1.55–1.37(m,3H),1.12–1.02(m,3H),1.00–0.83(m,3H).
实施例51：合成4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(3-氟苯氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2021132771-appb-000363
Figure PCTCN2021132771-appb-000364
步骤A(Step A):往2,6-二氯-5-氟烟酸(10g,35mmol)的二氯甲烷溶液(200mL)中滴加草酰氯(5.6g,44mmol,溶在30mL二氯甲烷中)，接着加入0.15mLN，N-二甲基甲酰胺(DMF)。反应液室温搅拌过夜后，旋除溶剂。将剩余的溶在二氧六环中(200mL)中，并用冰浴控温到0摄氏度。接着往反应液中缓慢滴加氨水溶液(含量28-30％氨,9mL,53mmol)。滴加完毕后，反应液在0摄氏度搅拌30分钟。然后将反应液的溶剂旋除，剩余物加入1：1的乙酸乙酯/石油醚混合溶液，并搅拌5分钟，接着过滤。将过滤的固体用石油醚洗涤，然后把固体真空干燥，得到产物2,6-二氯-5-氟烟酸酰胺(6g,28mmol,白色固体，收率80％)。MS(ESI)M/Z：209.1[M+H] +。
步骤B(Step B):冰浴下，往2,6-二氯-5-氟烟酸酰胺(2g,10mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中缓慢加入草酰氯(1.46g,11.5mmol,溶在7mL二氯甲烷中)。反应液在75摄氏度加热一个小时，然后停止加热。反应液减压旋除一半溶剂，然后重新置于冰浴下加入10mL四氢呋喃。接着往反应液中滴加2,4-二甲基苯胺(1.46g,12mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。反应液在0摄氏度搅拌一个小时，然后用1：1的食盐水和饱和氯化铵溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品2,6-二氯-N-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰)-5-氟烟酸酰胺(2.6g,7.5mmol,收率75％)。MS(ESI)M/Z：356.2[M+H] +。
步骤C(Step C):冰浴下，往2,6-二氯-N-((2,6-二甲基苯基)氨基甲酰)-5-氟烟酸酰胺 (1.4g,3.9mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中缓慢滴加双(三甲基硅烷基)氨基钾(KHMDS，1M的四氢呋喃溶液,8.2mL,8.2mmol)。滴加完毕后，冰浴移除，反应液在室温下搅拌过夜。液相质谱检测到有产物生成。反应液用氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗产品硅胶柱层析纯化(流动相0-50％乙酸乙酯-乙醇(3:1)/石油醚)得到7-氯-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.9g,2.8mmol,收率71％)。MS(ESI)M/Z：320.4[M+H] +。
步骤D&E(Step D&E):往7-氯-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1g,3.1mmol)的甲苯(30mL)中加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA，0.8g,6.2mmol)和三氯氧磷(0.95g,6.2mmol).反应液加热到50摄氏度，搅拌50分钟。停止加热，反应液直接置于旋转蒸发仪上旋除溶剂，得到粗品4,7-二氯-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，无需纯化，直接投入到下一步反应。
将4,7-二氯-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(1g,3.1mmol)溶于DMF(2mL)中，然后室温下加入(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(620mg,3.1mmol)。搅拌下，往上述反应液中滴加DIPEA(2g,95mmol)。滴加完毕反应液搅拌半小时，液相质谱监测反应，显示原料已经消耗完毕。反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗产品用硅胶柱层析纯化(流动相0-80％乙酸乙酯-乙醇(3:1)/石油醚)得到叔丁基(S)-4-(7-氯-1-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-氟-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(1.4g,2.8mmol,黄色固体，收率90％)。MS(ESI)M/Z：502.7[M+H] +。
步骤F(Step F):将叔丁基(S)-4-(7-氯-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(1.4g,2.8mmol),3-氟苯酚(0.63g,5.6mmol)，Cs 2CO 3(碳酸铯，1.82g,5.6mmol)溶于二氧六环和水的混合液(10/1,20mL)然后加热到90摄氏度，在此温度下搅拌反应5小时。质谱监测到所有的原料转化成产物。反应降温，用水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(流动相1-5％甲醇/二氯甲烷)得到叔丁基(3S)-4-(1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(3-氟苯氧基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(1.21g,2.1mmol,淡黄色固体，收率：75％)。MS(ESI)M/Z：578.4[M+H] +。
步骤G&H(Step G&H):将叔丁基(3S)-4-(1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(3-氟苯氧基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(150m g,0.26mmol)溶于二氯甲烷(4mL)，然后加入1mL三氟乙酸。反应液在20摄氏度下搅拌1小时。液质联用质谱显示原料已反应完。停止反应，溶剂减压旋除掉，粗品再用二氯甲烷共沸2次。 粗品再溶于2mL二氯甲烷中，往反应液中分别加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，0.17g,1.3mmol)和丙烯酰氯(38mg,0.17mmol)。反应液在20摄氏度下搅拌2小时.LCMS显示原料已完全转化成产物。反应停止，旋除溶剂。粗品经高效液相纯化得到4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(3-氟苯氧基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(79mg,0.15mmol,淡黄色固体，收率：57％)。MS(ESI)M/Z：532.5[M+H] +。
实施例52：合成4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)--6-氟-7-(2-氟苯氧基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2021132771-appb-000365
合成路线：
Figure PCTCN2021132771-appb-000366
其合成步骤与实施例51相同。
MS(ESI)M/Z：560.4[M+H] +。
实施例53：4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)--6-氟-7-(萘-2-基氧基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2021132771-appb-000367
合成路线：
Figure PCTCN2021132771-appb-000368
其合成步骤与实施例51相同。
MS(ESI)M/Z：592.7[M+H] +。
实施例54：合成4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)--6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-甲基萘-6-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2021132771-appb-000369
合成路线：
Figure PCTCN2021132771-appb-000370
其合成步骤与实施例47相同。
MS(ESI)M/Z：568.5[M+H] +。
实施例55：合成4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)--6-氟-7-(2-胺-6-氟苯基)-1-(2-甲基萘-1-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2021132771-appb-000371
合成路线：
Figure PCTCN2021132771-appb-000372
其合成步骤与实施例47相同。
MS(ESI)M/Z：567.3[M+H] +。
实施例56：合成2-(4-((S)-4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-(2-氨基-6-氟苯基)-6-氟-2-氧吡喃并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3-甲基苄腈
Figure PCTCN2021132771-appb-000373
合成路线：
Figure PCTCN2021132771-appb-000374
其合成步骤与实施例47相同。
MS(ESI)M/Z：542.7[M+H] +
实施例57：合成4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟苯基)-1-(2-羟基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2021132771-appb-000375
合成路线：
Figure PCTCN2021132771-appb-000376
其合成步骤与实施例47相同。
MS(ESI)M/Z：518.4[M+H] +
实施例58：合成4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟苯基)-1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2021132771-appb-000377
Figure PCTCN2021132771-appb-000378
其合成步骤与实施例47相同。
MS(ESI)M/Z：532.7[M+H] +
实施例59:合成(S)4-(1-(2,6-二甲基苯基)-6-氟-7-(3-氟苯氧基)-2-氧-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯
Figure PCTCN2021132771-appb-000379
合成路线：
Figure PCTCN2021132771-appb-000380
其合成步骤与实施例51相同。
MS(ESI)M/Z：578.6[M+H] +
实施例60：合成4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2021132771-appb-000381
合成路线：
Figure PCTCN2021132771-appb-000382
步骤B(Step B):冰浴下，往2,6-二氯-5-氟烟酸(2.0g,9.57mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中缓慢加入草酰氯(1.46g,11.5mmol,溶在7mL二氯甲烷中)。反应液在75摄氏度加热一个小时，然后停止加热。反应液减压旋除溶剂，然后重新置于冰浴下加入10mL四氢呋喃。接着往反应液中滴加2-异丙基-6-甲基苯胺(1.43g,9.57mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。反应液在0摄氏度搅拌一个小时，然后用1：1的食盐水和饱和氯化铵溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品2,6-二氯-5-氟-N-((2-异丙基-6-甲基苯基)氨基甲酰)烟酸酰胺(3.6g,9.37mmol,收率98％)。MS(ESI)M/Z：385.1[M+H] +。
步骤C(Step C):冰浴下，往2,6-二氯-5-氟-N-((2-异丙基-6-甲基苯基)氨基甲酰)烟酸酰胺(3.6g,9.37mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中缓慢滴加KHMDS(双(三甲基硅烷基)氨基钾，1M的四氢呋喃溶液,19.7mL,19.7mmol)。滴加完毕后，冰浴移除，反应液在室温下搅拌过夜。LCMS监测到所有原料都已经转化成产物。反应液用氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗产品硅胶柱层析纯化(流动相0-50％乙酸乙酯-乙醇(3:1)/石油醚)得到7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.4g,3.22mmol,收率34％)。MS(ESI)M/Z：348.1[M+H] +。
步骤D&E(Step D&E):往7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.5g,1.44mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，372mg,2.88mmol)和三氯氧磷(441mg,2.88mmol)。反应液加热到50摄氏度，搅拌50分钟。停止加热，反应液直接置于旋转蒸发仪上旋除溶剂，得到粗品4,7-二氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，0.53g，无需纯化，直接投入到下一步反应。
将4,7-二氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0.53g,1.44mmol)溶于DMF(4mL)中，然后室温下加入(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(288mg,1.44mmol)。搅拌下，往上述反应液中滴加DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，0.93g,7.2mmol)。滴加完毕反应液搅拌半小时，质谱显示原料已经消耗完毕。反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗产品用硅胶柱层析纯化(流动相0-80％乙酸乙酯-乙醇(3:1)/石油醚)得到(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.58g,1.1mmol,黄色固体，收率76％)。MS(ESI)M/Z：531.1[M+H] +。
步骤F(Step F):将(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.58g,1.1mmol),2-氟-苯硼酸(308mg,2.2mmol),Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2([1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，90mg,0.11mmol)和KOAc(醋酸钾，0.54g,5.5mmol)混合在一起并加入二氧六环和水的混合液(20/1,12mL)。反应液置换氮气数次，然后加热到90摄氏度，在此温度下搅拌反应5小时。LCMS监测到所有的原料转化成产物。反应降温，用水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(流动相1-5％甲醇/二氯甲烷)得到(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(394.6mg,0.67mmol,淡黄色固体，收率：61％)。
MS(ESI)M/Z：590.3[M+H] +。
步骤G&H(Step G&H):将(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.39g,0.66mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，然后加入2mL三氟乙酸。反应液在20摄氏度下搅拌1小时。质谱显示原料已反应完。停止反应，溶剂减压旋除掉，粗品再用二氯甲烷共沸2次。粗品再溶于3mL二氯甲烷中，往反应液中分别加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，0.43g,3.3mmol)和丙烯酰氯(60mg,0.66mmol)。反应液在20摄氏度下搅拌2小时。LCMS显示原料已完全转化成产物。反应停止，旋除溶剂。粗品经高效制备液相纯化得到4-((S)-4- 丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(46.2mg,0.085mmol,淡黄色固体，收率：26％)。
MS(ESI)M/Z：544.3[M+H] +。
实施例61：合成4-(-4-丙烯酰-哌嗪-1-基)-1-(2,4-二甲基吡啶-3-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2021132771-appb-000383
合成路线：
Figure PCTCN2021132771-appb-000384
步骤D&E(Step D&E):往7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.5g,1.44mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，372mg,2.88mmol)和三氯氧磷(441mg,2.88mmol)。反应液加热到50摄氏度，搅拌50分钟。停止加热，反应液直接置于旋转蒸发仪上旋除溶剂，得到粗品4,7-二氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，0.53g，无需纯化，直接投入到下一步反应。
将4,7-二氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0.5g,1.44mmol)溶于DMF(10mL)中，然后室温下加入叔丁氧羰基哌嗪(268mg,1.44mmol)。搅 拌下，往上述反应液中滴加DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，0.93g,7.2mmol)。滴加完毕反应液搅拌半小时，质谱显示原料已经消耗完毕。反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗产品用硅胶柱层析纯化(流动相0-80％乙酸乙酯-乙醇(3:1)/石油醚)得到4-(7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.566g,1.1mmol,黄色固体，收率76％)。MS(ESI)M/Z：516.1[M+H] +。
步骤F(Step F):将(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.1g,0.19mmol),2-氟-6-羟基苯硼酸(60.2mg,0.388mmol),Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2([1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，20mg,0.027mmol)和KOAc(醋酸钾，0.78g,7.9mmol)混合在一起并在水泵抽真空并置换氮气数次。同时，二氧六环和水的混合液(10/1,2mL)用注射器加入到上面的反应物中。反应液再置换氮气数次，然后加热到90摄氏度，在此温度下搅拌反应5小时。LCMS监测到所有的原料转化成产物。反应降温，用水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(流动相1-5％甲醇/二氯甲烷)得到4-(6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(80mg,0.135mmol,淡黄色固体，收率：71％)。
MS(ESI)M/Z：592.1[M+H] +。
步骤G&H(Step G&H):将(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(80mg,0.135mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，然后加入0.5mL三氟乙酸。反应液在25摄氏度下搅拌1小时。质谱显示原料已反应完。停止反应，溶剂减压旋除掉，粗品再用二氯甲烷共沸2次。粗品再溶于1mL二氯甲烷中，往反应液中分别加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，87mg,0.67mmol)和丙烯酰氯(12.2mg,0.135mmol)。反应液在20摄氏度下搅拌2小时。LCMS显示原料已完全转化成产物。反应停止，旋除溶剂。粗品经高效制备液相纯化得到4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(28.3mg,0.052mmol,淡黄色固体，收率：38％)。
MS(ESI)M/Z：546.1[M+H] +。
实施例62：4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-7-(萘-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2021132771-appb-000385
合成路线：
Figure PCTCN2021132771-appb-000386
步骤F(Step F):将(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.388mmol),2-萘硼酸(650mg,3.88mmol),Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2([1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，85mg,0.116mmol)和KOAc(醋酸钾，614.7mg,1.887mmol)混合在一起并在水泵抽真空并置换氮气数次。同时，二氧六环和水的混合液(10/1,2mL)用注射器加入到上面的反应物中。反应液再置换氮气数次，然后加热到90摄氏度，在此温度下搅拌反应16小时。LCMS监测到所有的原料转化成产物。反应降温，用水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(流动相1-5％甲醇/二氯甲烷)得到叔丁基4-(6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-7-(萘-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(90mg,0.148mmol,淡黄色固体，收率：37.1％)。
MS(ESI)M/Z：608.3[M+H] +。
步骤G&H(Step G&H):将(3S)-4-(6-氟-7-萘基-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(90mg,0.148mmol)溶于二氯甲烷 (1mL)，然后加入0.5mL三氟乙酸。反应液在25摄氏度下搅拌1小时。质谱显示原料已反应完。停止反应，溶剂减压旋除掉，粗品再用二氯甲烷共沸2次。粗品再溶于1mL二氯甲烷中，往反应液中分别加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，87mg,0.67mmol)和丙烯酰氯(14.35mg,0.158mmol)。反应液在20摄氏度下搅拌2小时。LCMS显示原料已完全转化成产物。反应停止，旋除溶剂。粗品经高效制备液相纯化得到4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-7-(萘-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(33.8mg,0.06mmol,淡黄色固体，收率：40.5％)。
MS(ESI)M/Z：562.2[M+H] +。
实施例63：合成4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟--7-(萘-2-基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2021132771-appb-000387
合成路线：
Figure PCTCN2021132771-appb-000388
步骤F(Step F):将(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg,0.378mmol),2-萘硼酸(130mg,0.756mmol),Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2([1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，83 mg,0.11mmol)和Cs 2CO 3(碳酸铯，246.3mg,0.756mmol)混合在一起并加入二氧六环和水的混合液(20/1,12mL)。反应液置换氮气数次，然后加热到90摄氏度，在此温度下搅拌反应5小时。LCMS监测到所有的原料转化成产物。反应降温，用水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(流动相1-5％甲醇/二氯甲烷)得到(S)-4-(6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-7-(萘-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶基[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(90mg,0.145mmol,淡黄色固体，收率：61％)。
MS(ESI)M/Z：622.3[M+H] +。
步骤G&H(Step G&H):将叔丁基(S)-4-(6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-7-(萘-2-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶基[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(90mg,0.145mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，然后加入0.5mL三氟乙酸。反应液在25摄氏度下搅拌1小时。质谱显示原料已反应完。停止反应，溶剂减压旋除掉，粗品再用二氯甲烷共沸2次。粗品再溶于3mL二氯甲烷中，往反应液中分别加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，87mg,0.67mmol)和丙烯酰氯(13.12mg,0.145mmol)。反应液在25摄氏度下搅拌2小时。LCMS显示原料已完全转化成产物。反应停止，旋除溶剂。粗品经高效制备液相纯化得到4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟--7-(萘-2-基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(56.5mg,0.098mmol,淡黄色固体，收率：67％)。MS(ESI)M/Z：576.3[M+H] +。
实施例64：合成4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2021132771-appb-000389
合成路线：
Figure PCTCN2021132771-appb-000390
步骤F(Step F):将(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.194mmol),2-氟-苯硼酸(54mg,0388mmol),Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2([1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，42.5mg,0.058mmol)和KOAc(醋酸钾，95mg,0.97mmol)混合在一起并在水泵抽真空并置换氮气数次。同时，二氧六环和水的混合液(10/1,1mL)用注射器加入到上面的反应物中。反应液再置换氮气数次，然后加热到90摄氏度，在此温度下搅拌反应16小时。LCMS监测到所有的原料转化成产物。反应降温，用水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(流动相1-5％甲醇/二氯甲烷)得到4-(6-氟-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-氧-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(56mg,0.097mmol,淡黄色固体，收率：50％)。MS(ESI)M/Z：576.3[M+H] +。
步骤G&H(Step G&H):将4-(6-氟-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-氧-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(56mg,0.148mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，然后加入0.5mL三氟乙酸。反应液在25摄氏度下搅拌1小时。质谱显示原料已反应完。停止反应，溶剂减压旋除掉，粗品再用二氯甲烷共沸2次。粗品再溶于1mL二氯甲烷中，往反应液中分别加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，87mg,0.67mmol)和丙烯酰氯(14.35mg,0.158mmol)。反应液在20摄氏度下搅拌2小时。LCMS显示原料已完全转化成产物。反应停止，旋除溶剂。粗品经高效制备液相纯化得到4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(18.8mg,0.06mmol,淡黄色固体，收率：40.5％)。MS(ESI)M/Z：530.2[M+H] +。
实施例65：4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(3-氟苯氧基)-1-(2-异丙基-6-甲基 苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2021132771-appb-000391
合成路线：
Figure PCTCN2021132771-appb-000392
步骤F(Step F):将(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150mg,0.194mmol),3-氟-苯酚(98mg,0388mmol),KOAc(醋酸钾，474.5mg,0.97mmol)混合在一起并在水泵抽真空并置换氮气数次。同时，二氧六环和水的混合液(10/1,3mL)用注射器加入到上面的反应物中。反应液再置换氮气数次，然后加热到90摄氏度，在此温度下搅拌反应16小时。LCMS监测到所有的原料转化成产物。反应降温，用水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(流动相1-5％甲醇/二氯甲烷)得到4-(6-氟-7-(3-氟苯氧基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-氧-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(90mg,0.152mmol,淡黄色固体，收率：78.3％)。
MS(ESI)M/Z：592.3[M+H]+。
步骤G&H(Step G&H):将4-(6-氟-7-(3-氟苯氧基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基) -2-氧-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(90mg,0.152mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，然后加入0.5mL三氟乙酸。反应液在25摄氏度下搅拌1小时。质谱显示原料已反应完。停止反应，溶剂减压旋除掉，粗品再用二氯甲烷共沸2次。粗品再溶于1mL二氯甲烷中，往反应液中分别加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，58.93mg,0.456mmol)和丙烯酰氯(13.78mg,0.152mmol)。反应液在25摄氏度下搅拌2小时。LCMS显示原料已完全转化成产物。反应停止，旋除溶剂。粗品经高效制备液相纯化得到4-(4-丙烯酰基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(3-氟苯氧基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(35.6mg,0.065mmol,淡黄色固体，收率：42.2％)。
MS(ESI)M/Z：546.2[M+H]+。
实施例66：合成(S)-4-(4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯)-2-氧吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二甲基苄腈
Figure PCTCN2021132771-appb-000393
合成路线：
Figure PCTCN2021132771-appb-000394
步骤B(Step B):冰浴下，往2,6-二氯-5-氟烟酸(2.0g,9.57mmol)的四氢呋喃(20 mL)溶液中缓慢加入草酰氯(1.46g,11.5mmol,溶在7mL二氯甲烷中)。反应液在75摄氏度加热一个小时，然后停止加热。反应液减压旋除溶剂，然后重新置于冰浴下加入10mL四氢呋喃。接着往反应液中滴加4-氨基-3,5-二甲基苯甲腈(1.40g,9.57mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液。反应液在摄氏度搅拌一个小时，然后升至室温(25摄氏度)搅拌一小时。然后旋干溶剂，再加入10m(石油醚：乙酸乙酯10：1)超声五分钟，抽滤得到2,6-二氯-N-(((4-氰基-2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-5-氟烟酰胺(3.2g,8.4mmol,收率88％)。MS(ESI)M/Z：381.1[M+H] +。
步骤C(Step C):冰浴下，往2,6-二氯-N-(((4-氰基-2,6-二甲基苯基)氨基甲酰基)-5-氟烟酰胺(3.2g,8.4mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中缓慢滴加KHMDS(双(三甲基硅烷基)氨基钾，1M的四氢呋喃溶液,16.8mL,16.8mmol)。滴加完毕后，冰浴移除，反应液在室温下搅拌过夜。LCMS监测到所有原料都已经转化成产物。反应液用氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗产品硅胶柱层析纯化(流动相0-50％乙酸乙酯-乙醇(3:1)/石油醚)得到4-(7-氯-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二甲基苄腈(1.4g,4.07mmol,收率48.5％)。MS(ESI)M/Z：345.1[M+H] +。
步骤D&E(Step D&E):往4-(7-氯-6-氟-2,4-二氧代-3,4-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二甲基苄腈(0.572g,1.663mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，416mg,3.22mmol)和三氯氧磷(493.6mg,3.22mmol)。反应液加热到50摄氏度，搅拌60分钟。停止加热，反应液直接置于旋转蒸发仪上旋除溶剂，得到粗品4,7-二氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，0.83g，无需纯化，直接投入到下一步反应。
将4,7-二氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0.53g,1.663mmol)溶于DMF(10mL)中，然后室温下加入(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(332.6mg,1.663mmol)。搅拌下，往上述反应液中滴加DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，1.07g,8.3mmol)。滴加完毕反应液搅拌半小时，质谱显示原料已经消耗完毕。反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗产品用硅胶柱层析纯化(流动相0-80％乙酸乙酯-乙醇(3:1)/石油醚)得到(S)-4-(7-氯-1-(4-氰基-2,6-二甲基苯基)-6-氟-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.48g,0.91mmol,浅黄色固体，收率54.7％)。MS(ESI)M/Z：527.2[M+H] +。
步骤F(Step F):将(S)-4-(7-氯-1-(4-氰基-2,6-二甲基苯基)-6-氟-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.16g,0.304mmol),2-氟-6-羟基 苯硼酸(94.8mg,0.608mmol),Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2([1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，22.24mg,0.03mmol)和KOAc(醋酸钾，0.15g,1.52mmol)混合在一起并在水泵抽真空并置换氮气数次。同时，二氧六环和水的混合液(10/1,2mL)用注射器加入到上面的反应物中。反应液再置换氮气数次，然后加热到90摄氏度，在此温度下搅拌反应5小时。LCMS监测到所有的原料转化成产物。反应降温，用水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(流动相1-5％甲醇/二氯甲烷)得到(S)-4-(7-氯-1-(4-氰基-2,6-二甲基苯基)-6-氟-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(140mg,0.232mmol,淡黄色固体，收率：76.3％)。MS(ESI)M/Z：603.2[M+H] +。
步骤G&H(Step G&H):将(S)-4-(7-氯-1-(4-氰基-2,6-二甲基苯基)-6-氟-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(40mg,0.066mmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)，然后加入0.3mL三氟乙酸。反应液在25摄氏度下搅拌1小时。质谱显示原料已反应完。停止反应，溶剂减压旋除掉，粗品再用二氯甲烷共沸2次。粗品再溶于0.5mL二氯甲烷中，往反应液中分别加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，42.6m g,0.33mmol)和丙烯酰氯(6mg,0.066mmol)。反应液在20摄氏度下搅拌2小时。LCMS显示原料已完全转化成产物。反应停止，旋除溶剂。粗品经高效制备液相纯化得到(S)-4-(4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(2-氟苯基)-2-氧吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(2H)-基)-3,5-二甲基苄腈(19.1mg,0.052mmol,黄色固体，收率：78％)。
MS(ESI)M/Z：557.2[M+H] +。
实施例67：4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(4-氨基-2-氟苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮
Figure PCTCN2021132771-appb-000395
合成路线：
Figure PCTCN2021132771-appb-000396
步骤A(Step A)：将(S)-叔丁基4-(7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-氧-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4--3-甲基哌嗪-1-羧酸基酯(100mg,0.19mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中并加入三氟乙酸(1mL)并在室温下搅拌1小时，液相质谱监测显示原料消失后，减压浓缩除去二氯甲烷和三氟乙酸，并加入二氯甲烷(10mL)再次减压浓缩直至二氯甲烷和三氟乙酸被完全除去，加入二氯甲烷(1mL)，DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)(73.2g，0.57mmol)和丙烯酰氯(34mg，0.38mmol)并在室温下搅拌2小时，液相质谱监测显示原料消失后，减压浓缩除去溶剂并将所得固体溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中制备纯化得到(S)-4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮(74.4mg,黄色固体，收率81.1％)。MS(ESI)M/Z：484.1[M+H] +
步骤B(Step B)将(S)-4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2-酮(74mg,0.15mmol),3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-
1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(54mg,0.23mmol),碳酸钠(78mg,0.75mmol)溶解在用氮气气置换空气15分钟的1,4-二氧六环和水混合溶液(1mL，4/1)中，加入Pd(PPh 3) 4(10mg,0.008mg)再次用氮气气置换空气，并在90℃下搅拌4h。液相质谱监测显示原料消失后，用乙酸乙酯(2×40mL)萃取两次，有机层用盐水清洗，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。粗品经制备纯化得到4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-7-(4-氨基-2-氟苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(40mg,淡黄色固体，收率47.8％)。MS(ESI)M/Z：559.2[M+H] +
实施例68：(S)-N-(4-(4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-氧-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙氧基)丙酰胺
Figure PCTCN2021132771-appb-000397
合成路线：
Figure PCTCN2021132771-appb-000398
步骤A(Step A)将(S)-叔丁基4-(7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-氧-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4--3-甲基哌嗪-1-羧酸基酯(400mg,0.76mmol),3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)苯胺(269mg,1.13mmol),碳酸钠(399.0mg,3.80mmol)溶解在用氮气气置换空气15分钟的1,4-二氧六环和水混合溶液(1mL，4/1)中，加入Pd(PPh 3) 4(44mg,0.038mg),再次用氮气气置换空气，并在90℃下搅拌4h。液相质谱监测显示原料消失后，用乙酸乙酯(2×40mL)萃取两次，有机层用盐水清洗，无水硫酸钠干燥，过滤，最后减压浓缩。粗品经制备纯化得到(S)4-(7-(4-氨基-2-氟苯基)-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-氧-1,2-二氢吡啶基-叔丁基[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸(400mg,淡黄色固体，收率87.1％)。MS(ESI)M/Z：605.3[M+H] +
步骤B(Step B)将(S)4-(7-(4-氨基-2-氟苯基)-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-氧-1,2-二氢吡啶基-叔丁基[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸(38mg,0.06mmol),3-丁氧基丙酸(11mg,0.075mmol),BOP(33mg,0.075mmol),DINAP(24mg,0.188mmol)溶与二氯甲烷中搅拌2h。LCMS监测显示原料消失后，减压蒸馏除去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到合成(S)-叔丁基4-(6-氟-7-(2-氟-4-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙酰胺基)苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-氧代1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸(20mg，白色固体，收率45.0％)。MS(ESI)M/Z：735.3[M+H] +
步骤C(Step C)将(S)-叔丁基4-(6-氟-7-(2-氟-4-(3-(2-甲氧基乙氧基)丙酰胺基)苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-氧代1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸(20mg,0.027mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中并加入三氟乙酸(0.5mL)并在室温下搅拌1小时，液相质谱监测显示原料消失后，减压浓缩除去二氯甲烷和三氟 乙酸，并加入二氯甲烷(10mL)再次减压浓缩直至二氯甲烷和三氟乙酸被完全除去，加入二氯甲烷(1mL)，DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)(7.0g，0.054mmol)和丙烯酰氯(2.43mg，0.027mmol)并在室温下搅拌2小时，液相质谱监测显示原料消失后，减压浓缩除去溶剂并将所得固体溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中制备纯化得到A(12.0mg,黄色固体，收率64.5％)。MS(ESI)M/Z：689.3[M+H] +
实施例69：(S)-1-(4-(4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)脲
Figure PCTCN2021132771-appb-000399
合成路线
Figure PCTCN2021132771-appb-000400
步骤A(Step A):将(S)4-(7-(4-氨基-2-氟苯基)-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-氧-1,2-二氢吡啶基-叔丁基[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸(50mg,0.08mmol)溶解已腈(1mL)中并加入DIPEA(41.0mg,0.32mmoL)，加入4-硝基苯基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸酯(62mg，0.261mmol)，在90℃反应2h,LCMS监测显示原料消失后，减压蒸馏除去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到合成(S)叔丁基4-(6-氟-7-(2-氟-4-(3-(2-甲氧基乙基)脲基)苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-氧代1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸(30mg，白色固体，收率50.0％)。MS(ESI)M/Z：706.3[M+H] +
步骤B(Step B):将(S)叔丁基4-(6-氟-7-(2-氟-4-(3-(2-甲氧基乙基)脲基)苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-氧代1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸(28mg,0.04mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中并加入三氟乙酸(0.5mL)并在室温下搅拌1小时，液相质谱监测显示原料消失后，减压浓缩除去二氯甲烷和三氟乙酸，并加入二氯甲烷(10mL)再次减压浓缩直至二氯甲烷和三氟乙酸被完全除去，加入二氯甲 烷(1mL)，DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)(10.0mg，0.076mmol)和丙烯酰氯(3.60mg，0.04mmol)并在室温下搅拌2小时，液相质谱监测显示原料消失后，减压浓缩除去溶剂并将所得固体溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中制备纯化得到(S)-1-(4-(4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟苯基)-3-(2-甲氧基乙基)脲(24.0mg,黄色固体，收率91.0％)。
MS(ESI)M/Z：660.3[M+H] +。
实施例70：(S)-1-(4-(4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟苯基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)脲
Figure PCTCN2021132771-appb-000401
合成路线
Figure PCTCN2021132771-appb-000402
步骤A(Step A):将(S)4-(7-(4-氨基-2-氟苯基)-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-氧-1,2-二氢吡啶基-叔丁基[2，3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸(70mg,0.11mmol)溶解已腈(1mL)中并加入DIPEA(56.76mg,0.44mmoL)，加入4-硝基苯基(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基甲酸酯(62.7mg，0.22mmol)，在90℃反应2h,LCMS监测显示原料消失后，减压蒸馏除去溶剂，所得残余物用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到合成(S)-叔丁基4-(6-氟-7-(2-氟-4-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基) 脲基)苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸(40mg，白色固体，收率50.0％)。MS(ESI)M/Z：750.3[M+H] +
步骤B(Step B):将(S)-叔丁基4-(6-氟-7-(2-氟-4-(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)脲基)苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-甲酸(40mg,0.05mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中并加入三氟乙酸(0.5mL)并在室温下搅拌1小时，液相质谱监测显示原料消失后，减压浓缩除去二氯甲烷和三氟乙酸，并加入二氯甲烷(10mL)再次减压浓缩直至二氯甲烷和三氟乙酸被完全除去，加入二氯甲烷(1mL)，DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)(13mg，0.1mmol)和丙烯酰氯(4.50mg，0.05mmol)并在室温下搅拌2小时，液相质谱监测显示原料消失后，减压浓缩除去溶剂并将所得固体溶解在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中制备纯化得到(S)-1-(4-(4-(4-丙烯酰基-2-甲基哌嗪-1-基)-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-基)-3-氟苯基)-3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)脲(20.0mg,黄色固体，收率91.0％)。MS(ESI)M/Z：704.3[M+H] +
实施例71：合成(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶基[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺
Figure PCTCN2021132771-appb-000403
合成路线：
Figure PCTCN2021132771-appb-000404
步骤B(Step B):冰浴下，往2,6-二氯-5-氟烟酸(2.0g,9.57mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中缓慢加入草酰氯(1.46g,11.5mmol,溶在7mL二氯甲烷中)。反应液在75摄氏度加热一个小时，然后停止加热。反应液减压旋除一半溶剂，然后重新置于冰浴下加入10mL四氢呋喃。接着往反应液中滴加2-异丙基-6-甲基苯胺(1.43g,9.57mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液。反应液在0摄氏度搅拌一个小时，然后用1：1的食盐水和饱和氯化铵溶液淬灭。用乙酸乙酯萃取2次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品2,6-二氯-5-氟-N-((2-异丙基-6-甲基苯基)氨基甲酰)烟酸酰胺(3.6g,9.37mmol,收率98％)。MS(ESI)M/Z：385.1[M+H] +。
步骤C(Step C):冰浴下，往2,6-二氯-5-氟-N-((2-异丙基-6-甲基苯基)氨基甲酰)烟酸酰胺(3.6g,9.37mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中缓慢滴加KHMDS(双(三甲基硅烷基)氨基钾，1M的四氢呋喃溶液,19.7mL,19.7mmol)。滴加完毕后，冰浴移除，反应液在室温下搅拌过夜。LCMS监测到所有原料都已经转化成产物。反应液用氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗产品硅胶柱层析纯化(流动相0-50％乙酸乙酯-乙醇(3:1)/石油醚)得到7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.4g,3.22mmol,收率34％)。MS(ESI)M/Z：348.1[M+H] +。
步骤D&E(Step D&E):往7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(0.5g,1.44mmol)的甲苯(10mL)溶液中加入DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，372mg,2.88mmol)和三氯氧磷(441mg,2.88mmol)。反应液加热到50摄氏度，搅拌50分钟。停止加热，反应液直接置于旋转蒸发仪上旋除溶剂，得到粗品4,7-二氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮，0.53g，无需纯化，直接投入到下一步反应。
将4,7-二氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2(1H)-酮(0.53g,1.44mmol)溶于DMF(4mL)中，然后室温下加入(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(288mg,1.44mmol)。搅拌下，往上述反应液中滴加DIPEA(N,N-二异丙基乙胺，0.93g,7.2mmol)。滴加完毕反应液搅拌半小时，质谱显示原料已经消耗完毕。反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干。粗产品用硅胶柱层析纯化(流动相0-80％乙酸乙酯-乙醇(3:1)/石油醚)得到(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.58g,1.1mmol,黄色固体，收率76％)。MS(ESI)M/Z：531.1[M+H] +。
步骤F(Step F):将(S)-4-(7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.58g,1.1mmol),2-氟-6-羟基苯硼酸(340mg,2.2mmol),Pd(dppf)Cl 2CH 2Cl 2([1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物，90mg,0.11mmol)和KOAc(醋酸钾，0.54g,5.5mmol)混合在一起并在油泵抽真空并置换氮气数次。同时，二氧六环和水的混合液(20/1,12mL)用氮气鼓泡15分钟除氧，然后用注射器加入到上面的反应物中。反应液再置换氮气数次，然后加热到90摄氏度，在此温度下搅拌反应5小时。LCMS监测到所有的原料转化成产物。反应降温，用水淬灭，乙酸乙酯萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗产品经硅胶柱层析纯化(流动相1-5％甲醇/二氯甲烷)得到(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(420mg,0.67mmol,淡黄色固体，收率：61％)。MS(ESI)M/Z：606.1[M+H] +。
步骤G&H(Step G&H):将(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.3g,0.495mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，然后加入2mL三氟乙酸。反应液在20摄氏度下搅拌1小时。质谱显示原料已反应完。停止反应，溶剂减压旋除掉，粗品再用二氯甲烷共沸2次。粗品再溶于3mL二氯甲烷中，往反应液中分别加入4-硝基苯基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸酯 (0.119g，0.495mmol)，在冰浴下缓慢加入1M的KHMDS(2ml)。反应液在65摄氏度下搅拌12小时。LCMS显示原料已完全转化成产物。反应停止，旋除溶剂。粗品经高效制备液相纯化得到(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶基[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺(42.3mg,0.085mmol,淡黄色固体，收率：14.4％)MS(ESI)M/Z：592.6[M+H] +。
实施例72：合成(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶基[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺
Figure PCTCN2021132771-appb-000405
合成路线：
Figure PCTCN2021132771-appb-000406
步骤G&H(Step G&H):将(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-羰基-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.3g,0.495mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，然后加入2mL三氟乙酸。反应液在20摄氏度下搅拌1小时。质谱显示原料已反应完。停止反应，溶剂减压旋除掉，粗品再用二氯甲烷共沸2次。粗品再溶于3mL二氯甲烷中，往反应液中分别加入4-硝基苯基(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)氨基甲酸酯(0.216g，0.76mmol)，在冰浴下缓慢加入1M的KHMDS(2ml)。反应液在65摄氏度下搅拌12小时。LCMS显示原料已完全转化成产物。反应停止，旋除溶剂。粗品经高效制备液相纯化得到(3S)-4-(6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶基[2,3-d]嘧啶-4-基)-N-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙基)-3-甲基哌嗪-1-羧酰胺(51.3mg,0.085mmol,淡黄色固体，收率：16.3％)MS(ESI)M/Z：636.7[M+H] +。
生物活性
测试方法(1)
实验材料：
KRAS G12C(SignalChem,Cat.No.R06-32DH-BULK)
SOS1exchange domain(564-1049)protein(Cytoskeleton,Inc.,Cat.No.GE02-XL)
Transcreener GDP FI Assay(BellBrook,Cat.No.3014-1K)
384-well plate(Perkin Elmer,Cat.No.6007279)
BAY-293(MCE,Cat.No.HY-114398)
AMG-510(MCE,Cat.HY-114277)
实验步骤：
1.化合物的处理
配制400倍终浓度的化合物，如检测终浓度为25μM，配制成400倍浓度，即10mM。用自动微孔移液器将化合物梯度稀释成设置的浓度点个数。
2.转移化合物到384孔板反应板
用超声波纳升液体处理系统将上述稀释好的化合物从Echo 384孔板中转移75nL到384孔反应板中，阴性对照和阳性对照均转移75nL的100％DMSO。
3.配制1倍反应缓冲液
1倍反应缓冲液中含50mM Tris(pH7.5)，50mM NaCl，1mM EDTA，0.1％BSA，14mM MgCl 2，0.01％Tween-20，1mM DTT。
4.配制3倍KRAS G12C酶溶液，6倍SOS1酶溶液，6倍GTP溶液，3倍检测溶液
用1倍反应缓冲液分别配制3倍KRAS G12C酶溶液，6倍SOS1酶溶液，6倍GTP(BellBrook,Cat.No.3014-1K)溶液，3倍检测溶液(Antibody-IRDye和GDP-Tracer)。
5.转移3倍KRAS G12C酶溶液
转移10μl 3倍KRAS G12C酶溶液到反应板中，对于阴性对照孔，用10μL的1倍反应缓冲液替代酶溶液。1000rpm离心1分钟，室温下孵育15分钟。
6.转移6倍SOS1酶溶液
转移5μL 6倍SOS1酶溶液到反应板中。
7.转移6倍GTP溶液
转移5μL 6倍GTP溶液到反应板中。
8.转移3倍检测溶液
转移10μL 3倍检测溶液到反应板中。1000rpm离心1分钟。
9.读数
用酶标仪SpectraMax Paradigm连续读取2小时内(每5分钟读取一次)荧光信号数值(Ex580/Em620)。
10.抑制率计算与IC 50拟合
从读板仪器上复制数值并计算斜率值，其中最大值是指阳性对照的读值，最小值是指阴性对照的读值。抑制率(％)＝(最大值-样本值)/(最大值-最小值)×100％。
将数据导入MS Excel并用XLFit excel add-in version5.4.0.8拟合IC 50值；
拟合公式：Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC 50/X)^HillSlope)。
本发明化合物在1μM和10μM时对KRAS G12C的抑制率、抑制KRAS G12C的IC 50如表1所示。
测试方法(2)对癌细胞的抑制活性,NCI-H358
检测方法：CTG方法
实验方法：
1.将处于对数生长期的细胞(NCI-H358)重新悬浮于生长培养基并稀释至目标密度。将上述细胞悬浮液按照每孔100μl接种至96孔板中，在37℃，5％CO 2培养箱中孵育过夜。
2.将待测化合物溶解在DMSO中，配制成浓度为10mM的储备液。首先用DMSO将储备液稀释至2mM，10个浓度，3倍梯度稀释。然后用生长培养基稀释至30μM。按50μL/孔加入接种细胞的96孔板中。
3.将加入待测化合物的细胞置于37℃，5％CO 2培养箱中孵育72小时。室温下平衡96孔板，每孔中加入40μL
Figure PCTCN2021132771-appb-000407
试剂(Promega G7573)，混合2分钟，室温孵育60分钟，EnVision RMultilabel Reader读取发光值，用GraphPad Prism 5.0software软件计算化合物的IC 50。
测试方法(3)
Western Blot protocol
细胞铺板：
1.将处于对数生长期的细胞重新悬浮于生长培养基并稀释至目标密度。将上述细胞悬浮液按照每孔2ml接种至6孔板中，在37℃，5％CO 2培养箱中孵育过夜。
2.将待测化合物溶解在DMSO中，配制成浓度为10mM的储备液。首先用DMSO将储备液分别稀释至3mM，2mM，1mM，然后用生长培养基分别稀释至150μM，100μM，50μM。弃去6孔板培养基，加入200μL稀释化合物使6孔板体积为2mL。37℃，5％CO 2培养箱中分别孵育8小时，24小时，48小时。
样品制备(8小时、24小时、48小时)
1.将6孔板平衡到室温。
2.用150μL含蛋白酶/磷酸酶抑制剂的RIPA裂解缓冲液重悬细胞，将样品置于冰中孵育30分钟以完成细胞裂解。
3.样品13000rpm,4℃，离心10min,去沉淀。BCA定量，用4X上样缓冲液制备蛋白样品，95℃水浴煮沸15min。
WB实验步骤
1.将15μL细胞裂解液加入SDS-PAGE凝胶中，200v电泳40分钟，直到蓝色条带脱离凝胶。
2.使用电转移将凝胶转至PVDF膜(2.5A,3分钟)。
3.用5％BSA缓冲液将PVDF膜室温下孵育1小时。
4.一抗孵育:稀释抗体KRAS(1:1000)和a-tubulin(1:1000)，4℃过夜。
5.二抗孵育:以1:3000的比例稀释抗体，室温孵育1小时。
6.使用Westem ECL显影液显影。
蛋白降解的结果如表1所示。
表1
Figure PCTCN2021132771-appb-000408
Figure PCTCN2021132771-appb-000409
Figure PCTCN2021132771-appb-000410
Figure PCTCN2021132771-appb-000411
Figure PCTCN2021132771-appb-000412
Figure PCTCN2021132771-appb-000413
Figure PCTCN2021132771-appb-000414
Figure PCTCN2021132771-appb-000415
Figure PCTCN2021132771-appb-000416
Figure PCTCN2021132771-appb-000417
Figure PCTCN2021132771-appb-000418
Figure PCTCN2021132771-appb-000419
Figure PCTCN2021132771-appb-000420
Figure PCTCN2021132771-appb-000421
Figure PCTCN2021132771-appb-000422
备注：NT表示未测试。

Claims (13)

  1. 一种如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2021132771-appb-100001
    其中，标“*”的碳原子为S构型碳原子、R构型碳原子或非手性碳原子；
    Y为N或C(R 6)；
    R 6为H、C 1-C 6烷基、F、OCH 3、OH、CN、CONH 2或COOH；
    Z为O或NR 5；
    R 5为C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2021132771-appb-100002
    被R 5-5取代或未取代的C 2-C 6烯基、
    Figure PCTCN2021132771-appb-100003
    R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为氢、被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基、被R 5-2a取代或未取代的C 2-C 6烯基、被R 5-3a取代或未取代的C 2-C 6炔基或被R 5-4a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
    R 5-5为氰基或卤素；
    R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
    R 5-1a-1为C 1-C 6烷氧基；
    R 5-2a、R 5-3a和R 5-4a独立地为C 1-C 6烷基、氰基、卤素或-N(R 7R 8)；
    R 1为氢或C 1-C 6烷基；
    R 2为OR 2-1、被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基或被R 2-3取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”5-15元杂芳基；
    R 2-1为被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基；
    R 2-2、R 2-3和R 2-1a独立地为羟基、卤素、-N(R 9R 10)、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、
    Figure PCTCN2021132771-appb-100004
    R 7、R 8、R 9和R 10独立地为H、C 1-C 6烷基；或，R 7和R 8、R 9和R 10与所连接的N一起独立地形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环；
    R 2-2a和R 2-2b独立地为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基；
    R 2-2a-1为被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
    R 2-2a-1a为C 1-C 6烷氧基；
    R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
    R 3-1和R 3-2独立地为羟基、氰基、氨基、卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-L-R 3-1a、
    Figure PCTCN2021132771-appb-100005
    -L-为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100006
    Figure PCTCN2021132771-appb-100007
    Figure PCTCN2021132771-appb-100008
    a端与R 3-1a相连接，b端与C 6-C 15芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基相连接；
    n1、n2、n3、n4、n5、n6、n7、n8、n9、n10、n11、n12、n13、n14、n15、n16、n17、n18、n19、n20、n21、n22、n23、n24、n25和n26独立地为0、1、2、3、4、5或6；
    m1、m2和m3独立地为0、1、2、3、4或5；m4独立地为1、2、3、4或5；m5、m6和m7独立地为0或1；
    R 6a独立地为H或C 1-C 6烷基；
    环D为C 3-C 6环烷烃、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元或11-18元杂环、C 6-C 10芳环或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环；
    R 3-1a为E3连接酶的配体，其结构例如可为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100009
    -O-R 3-1a-3或R 3-1a-4；
    R 3-1a-1和R 3-1a-2独立地可为氢、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基、
    Figure PCTCN2021132771-appb-100010
    Figure PCTCN2021132771-appb-100011
    R 3-1a-3和R 3-1a-4独立地可为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100012
    Figure PCTCN2021132771-appb-100013
    W为C(＝O)或CH 2；R 6b独立地为H或卤素；环A可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-2个”的5-6元杂环；
    环B可为C 6-C 10芳环；
    环C可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环；
    R a、R b、R c、R d和R e独立地可为氢、羟基或C 1-C 6烷基；
    o1、o2和o3独立地可为0、1、2、3或4；
    R 4为F、OCH 3、OH、CN、CONH 2或COOH；
    条件是：当Y为N，R 3为被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N，杂原子个数为1个”的6元杂芳基时，则R 5-1为氢、被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；
    R 5-1a、R 5-1a-1、R 2-2、R 2-1a、R 2-2a-1、R 2-2a-1a、R 3-1和R 3-2的个数独立地为1、2、3、4或 5个，当为2、3、4或5个时，R 5-1a、R 5-1a-1、R 2-2、R 2-1a、R 2-2a-1、R 2-2a-1a、R 3-1和R 3-2独立地相同或不同；
    如上所述的取代的个数为一个或多个。
  2. 如权利要求1所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，
    Figure PCTCN2021132771-appb-100014
    其中，标“*”的碳原子为S构型碳原子、R构型碳原子或非手性碳原子；
    Y为N或CH；
    Z为O或NR 5；
    R 5为C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2021132771-appb-100015
    被R 5-5取代或未取代的C 2-C 6烯基、
    Figure PCTCN2021132771-appb-100016
    R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为氢、被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基、被R 5-2a取代或未取代的C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基或C 1-C 6烷氧基；
    R 5-5为氰基或卤素；
    R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
    R 5-1a-1为C 1-C 6烷氧基；
    R 5-2a为C 1-C 6烷基、氰基或卤素；
    R 1为氢或C 1-C 6烷基；
    R 2为OR 2-1、或被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基；
    R 2-1为被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基；
    R 2-2和R 2-1a独立地为羟基、卤素、氨基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、
    Figure PCTCN2021132771-appb-100017
    Figure PCTCN2021132771-appb-100018
    R 2-2a和R 2-2b独立地为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基；
    R 2-2a-1为被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
    R 2-2a-1a为C 1-C 6烷氧基；
    R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
    R 3-1和R 3-2独立地为羟基、氰基、氨基、卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或-L-R 3-1a；
    -L-为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100019
    Figure PCTCN2021132771-appb-100020
    a端与R 3-1a相连接，b端与C 6-C 15芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基相连接；
    n1、n2、n3、n4、n5、n6和n7独立地为0、1、2、3、4、5或6；
    m1和m2独立地为0、1、2、3、4或5；
    环D为C 3-C 6环烷烃、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环、C 6-C 10芳环或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环；
    R 3-1a为E3连接酶的配体，其结构例如可为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100021
    R 3-1a-1和R 3-1a-2独立地可为氢、C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2021132771-appb-100022
    Figure PCTCN2021132771-appb-100023
    环A可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-2个”的5-6元杂环；
    环B可为C 6-C 10芳环；
    环C可为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环；
    R a、R b、R c、R d和R e独立地可为氢、羟基或C 1-C 6烷基；
    o1、o2和o3独立地可为0、1、2、3或4；
    R 4为F、OCH 3、OH、CN、CONH 2或COOH；
    条件是：当Y为N，R 3为被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N，杂原子个数为1个”的6元杂芳基时，则R 5-1为氢、被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基或C 1-C 6烷氧基；
    R 5-1a、R 5-1a-1、R 2-2、R 2-1a、R 2-2a-1、R 2-2a-1a、R 3-1和R 3-2的个数独立地为1、2、3、4或5个，当为2、3、4或5个时，R 5-1a、R 5-1a-1、R 2-2、R 2-1a、R 2-2a-1、R 2-2a-1a、R 3-1和R 3-2独立地相同或不同。
  3. 如权利要求1所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    当R 5为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当R 5为被R 5-5取代或未取代的C 2-C 6烯基时，所述的R 5-5的个数为1、2或3个；
    和/或，当R 5为被R 5-5取代或未取代的C 2-C 6烯基时，所述的C 2-C 6烯基为C 2-C 4烯基；
    和/或，当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基时，R 5-1a的个数独立地为1、2或3个；
    和/或，当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当R 5-1为被R 5-2a取代或未取代的C 2-C 6烯基时，所述的R 5-2a的个数为1、2或3个；
    和/或，当R 5-1为被R 5-2a取代或未取代的C 2-C 6烯基时，所述的烯基为C 2-C 4烯基；
    和/或，当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为被R 5-3a取代或未取代的C 2-C 6炔基时，所述的C 2-C 6炔基为C 2-C 4炔基；
    和/或，当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为被R 5-3a取代的C 2-C 6炔基时，所述的R 5-3a的个数可为1、2或3个；
    和/或，当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为为被R 5-4a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基独立地为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
    和/或，当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为被R 5-4a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基时，所述的R 5-4a的个数可为1、2或3个；
    和/或，当R 5-5为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基时，R 4-1a-1的个数为1、2或3个；
    和/或，当R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
    和/或，当R 5-1a-1为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
    和/或，当R 5-2a为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当R 5-2a为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当R 1为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基独立地为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当R 2为被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基时，R 2-2的个数为1、2、3或4个；
    和/或，当R 2为被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基时，所述的C 6-C 15芳基为C 6-C 10芳基；
    和/或，当R 2为被R 2-3取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基时，R 2-3的个数为1、2、3或4个；
    和/或，当R 2为被R 2-3取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元单环杂芳基或双环杂芳基；
    和/或，当R 2-1为被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基时，R 2-1a的个数为1、2、3或4 个；
    和/或，当R 2-1为被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基时，所述的C 6-C 15芳基为C 6-C 10芳基；
    和/或，当R 2-2为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当R 2-2为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当R 2-2为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
    和/或，当R 2-3为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当R 2-3为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当R 2-3为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
    和/或，当R 2-1a为卤素时，所述的卤素为氟、氯、溴或碘；
    和/或，当R 2-1a为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当R 2-1a为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
    和/或，当R 2-2a为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基时，R 2-2a-1的个数为1、2或3个；
    和/或，当R 2-2a为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当R 2-2b为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基时，R 2-2a-1的个数为1、2或3个；
    和/或，当R 2-2b为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当R 2-2a-1为被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基时，R 2-2a-1a的个数为1、2或3个；
    和/或，当R 2-2a-1为被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
    和/或，当R 2-2a-1a为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧 基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
    和/或，当R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基时，R 3-1的个数为1、2、3或4个；
    和/或，当R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基时，所述的C 6-C 15芳基为C 6-C 10芳基；
    和/或，当R 3为被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基时，R 3-2的个数为1、2、3或4个；
    和/或，当R 3为被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元单环杂芳基或双环杂芳基；
    和/或，当R 3-1为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当R 3-1为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
    和/或，当R 3-2为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当R 3-2为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基；
    和/或，当环D为C 3-C 6环烷烃时，所述的C 3-C 6环烷烃为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；
    和/或，当环D为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元或11-18杂环时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-6元杂环、“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的7-10元杂环，或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的11-18元杂环；
    和/或，当环D为C 6-C 10芳环时，所述的C 6-C 10芳环为苯环或萘环；
    和/或，当环D为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-6元杂芳环；
    和/或，当R 3-1a-1为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当R 3-1a-2为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，环A中，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-2个”的5-6元杂环为“杂原子选自N，杂原子个数为1-2个”的5-6元杂环；
    和/或，环B中，所述的C 6-C 10芳环为苯环或萘环；
    和/或，环C中，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元单环杂芳环或双环杂芳环；
    和/或，当R a、R b、R c、R d和R e独立地为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当R 6独立地为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当R 7、R 8、R 9和R 10独立地为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当R 7和R 8、R 9和R 10与所连接的N一起独立地形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环时，所述的3-10元杂环为“杂原子选自N，杂原子个数为1-2个”的5-6元杂环烷基；
    和/或，当R 6a独立地为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；
    和/或，当R 3-1a-1和R 3-1a-2独立地为C 3-C 6环烷基时，所述的C 3-C 6环烷基为环丙烷、环丁烷、环戊烷或环己烷；
    和/或，当R 6b独立地为卤素时，所述的卤素为F、Cl；
    和/或，当R 3-1和R 3-2独立地为-L-R 3-1a时，R 3-1和R 3-2位于
    Figure PCTCN2021132771-appb-100024
    键的邻位、间位或对位；
    和/或，n8、n9、n10、n11、n12、n13、n14、n15、n16、n17、n18、n19、n20、n21、n22、n23、n24、n25和n26独立地为0、1、2、3、4、5或6；
    和/或，m3独立地为0、1、2或3；
    和/或，m4独立地为1、2、3、4或5；
    和/或，m5、m6和m7独立地为0或1；
    和/或，R 3-1a-1和R 3-1a-2中的一个独立地为氢、C 1-C 6烷基、C 3-C 6环烷基；R 3-1a-1和R 3- 1a-2中的另一个为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100025
  4. 如权利要求3所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    当R 5为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基；
    和/或，当R 5为被R 5-5取代或未取代的C 2-C 6烯基时，所述的C 2-C 6烯基为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100026
    Figure PCTCN2021132771-appb-100027
    和/或，当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基独立地为甲基、乙基或叔丁基；
    和/或，当R 5-1为被R 5-2a取代或未取代的C 2-C 6烯基时，所述的烯基为乙烯基；
    和/或，当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为被R 5-3a取代或未取代的C 2-C 6炔基时，所述的C 2-C 6炔基为乙炔基；
    和/或，当R 5-1、R 5-2、R 5-3、R 5-4、R 5-6和R 5-7独立地为被R 5-4a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基独立地为甲氧基；
    和/或，当R 5-5为卤素时，所述的卤素为氟；
    和/或，当R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基为甲氧基或乙氧基；
    和/或，当R 5-1a-1为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基为甲氧基；
    和/或，当R 5-2a为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基；
    和/或，当R 5-2a为卤素时，所述的卤素为氟；
    和/或，当R 1为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基；
    和/或，当R 2为被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基时，所述的C 6-C 15芳基为苯基或萘基；
    和/或，当R 2为被R 2-3取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一 种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基为“杂原子选自N，杂原子个数为1-2个”的5-6元单环杂芳基，例如吡啶基，又例如
    Figure PCTCN2021132771-appb-100028
    或“杂原子选自N，杂原子个数为1-2个”的8-10元双环杂芳基，例如吲唑基，又例如
    Figure PCTCN2021132771-appb-100029
    和/或，当R 2-1为被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基时，所述的C 6-C 15芳基为苯基或萘基；
    和/或，当R 2-2为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
    和/或，当R 2-2为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基为甲氧基；
    和/或，当R 2-1a为卤素时，所述的卤素为氟或氯；
    和/或，当R 2-1a为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基为甲氧基；
    和/或，当R 2-2a为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基或乙基；
    和/或，当R 2-2b为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基或乙基；
    和/或，当R 2-2a-1为被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基为甲氧基或乙氧基；
    和/或，当R 2-2a-1a为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基为甲氧基；
    和/或，当R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基时，所述的C 6-C 15芳基为苯基或萘基；
    和/或，当R 3为被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元单环杂芳基时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元单环杂芳基为“杂原子选自N，杂原子个数为1-2个”的5-6元单环杂芳基，优选吡啶基，例如
    Figure PCTCN2021132771-appb-100030
    和/或，当R 3-1为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基或异丙基；
    和/或，当R 3-1为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷基为甲氧基；
    和/或，当R 3-2为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基、乙基或异丙基；
    和/或，当R 3-2为C 1-C 6烷氧基时，所述的C 1-C 6烷氧基可为甲氧基；
    和/或，当环D为C 3-C 6环烷烃时，所述的C 3-C 6环烷烃为环丁基、环戊基、环己烷，
    Figure PCTCN2021132771-appb-100031
    例如为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100032
    和/或，当环D为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环为四氢呋喃、哌啶或哌嗪、
    Figure PCTCN2021132771-appb-100033
    例如为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100034
    当环D为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的11-18元杂环时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的11-18元杂环为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100035
    和/或，当环D为C 6-C 10芳环时，所述的C 6-C 10芳环为苯环，
    Figure PCTCN2021132771-appb-100036
    例如为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100037
    为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100038
    和/或，当环D为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环为吡啶环或吡嗪环，
    Figure PCTCN2021132771-appb-100039
    例如为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100040
    Figure PCTCN2021132771-appb-100041
    和/或，环A中，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-2个”的5-6元杂环为四氢吡咯，
    Figure PCTCN2021132771-appb-100042
    例如为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100043
    和/或，环B中，所述的C 6-C 10芳环可为苯环，
    Figure PCTCN2021132771-appb-100044
    例如为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100045
    和/或，环C中，当所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元单环杂芳环时，所述的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元单环杂芳环为“杂原子选自N和S中的一种或多种，杂原子个数为1-2个”的5-6元单环杂芳环，优选噻唑环，
    Figure PCTCN2021132771-appb-100046
    例如为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100047
    和/或，当R a、R b、R c、R d和R e独立地为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基或叔丁基；
    和/或，当R 6独立地为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基或叔丁基；
    和/或，当R 7、R 8、R 9和R 10独立地为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基或叔丁基；
    和/或，当R 7和R 8、R 9和R 10与所连接的N一起独立地形成“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的3-10元杂环时，所述的3-10元杂环为四氢吡咯基，例如
    Figure PCTCN2021132771-appb-100048
    和/或，当R 6a独立地为C 1-C 6烷基时，所述的C 1-C 6烷基为甲基或叔丁基；
    和/或，当R 3-1a-1和R 3-1a-2独立地为C 3-C 6环烷基时，所述的C 3-C 6环烷基为环丙基。
  5. 如权利要求4所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    R 5为甲基、
    Figure PCTCN2021132771-appb-100049
    Figure PCTCN2021132771-appb-100050
    和/或，R 1为氢或甲基；
    和/或，R 2-2和R 2-1a独立地为-OH、-F、-Cl、-NH 2、-OMe、
    Figure PCTCN2021132771-appb-100051
    Figure PCTCN2021132771-appb-100052
    和/或，R 2-1为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100053
    和/或，-L-为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100054
    Figure PCTCN2021132771-appb-100055
    Figure PCTCN2021132771-appb-100056
    和/或，R 3-1a为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100057
    Figure PCTCN2021132771-appb-100058
    Figure PCTCN2021132771-appb-100059
    和/或，
    Figure PCTCN2021132771-appb-100060
    为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100061
  6. 如权利要求5所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    Figure PCTCN2021132771-appb-100062
    为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100063
    Figure PCTCN2021132771-appb-100064
    Figure PCTCN2021132771-appb-100065
    和/或，R 2为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100066
    Figure PCTCN2021132771-appb-100067
    和/或，R 3为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100068
    Figure PCTCN2021132771-appb-100069
    Figure PCTCN2021132771-appb-100070
    Figure PCTCN2021132771-appb-100071
    Figure PCTCN2021132771-appb-100072
    Figure PCTCN2021132771-appb-100073
    Figure PCTCN2021132771-appb-100074
    和/或，所述的E3连接酶为VHL、CRBN、MDM2、cIAP、Cereblon、XIAP、E3A、APC、UBR5(EDD1)、SOCS/BC-box/eloBC/CUL5/RING、LNXp80、CBX4、CBLL1、HACE1、HECTD1、HECTD2、HECTD3、HECW1、HECW2、HERC1、HERC2、HERC3、HERC4、HUWE1、ITCH、NEDD4、NEDD4L、PPIL2、PRPF19、PIAS1、PIAS2、PIAS3、PIAS4、RANBP2、RNF4、RBX1、SMURF1、SMURF2、STUB1、TOPORS、TRIP12、UBE3A、UBE3B、UBE3C、UBE4A、UBE4B、UBOX5、UBR5、WWP1、WWP2、Parkin、A20/TNFAIP3、 AMFR/gp78、ARA54、β-TrCP1/BTRC、BRCA1、CBL、CHIP/STUB1、E6、E6AP/UBE3A、F-box蛋白15/FBXO15、FBXW7/Cdc4、GRAIL/RNF128、HOIP/RNF31、cIAP-1/HIAP-2、cIAP-2/HIAP-1、cIAP(pan)、ITCH/AIP4、KAP1、MARCH8、Mind Bomb 1/MIB1、Mind Bomb 2/MIB2、MuRF1/TRIM63、NDFIP1、NEDD4、NleL、Parkin、RNF2、RNF4、RNF8、RNF168、RNF43、SART1、Skp2、SMURF2、TRAF-1、TRAF-2、TRAF-3、TRAF-4、TRAF-5、TRAF-6、TRIM5、TRIM21、TRIM32、UBR5或ZNRF3，优选VHL、CRBN、MDM2或cIAP。
  7. 如权利要求1所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，
    当R 1为C 1-C 6烷基时，与R 1相连的C原子的构型为S构型；
    和/或，R 4为F；
    和/或，R 3为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100075
    Figure PCTCN2021132771-appb-100076
    和/或，Y为N；
    和/或，Z为NR 5；
    和/或，R 5为C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2021132771-appb-100077
    优选R 5为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100078
    更优选R 5为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100079
    和/或，R 5-1为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 1-C 6烷氧基，优选R 5-1为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基或C 2-C 6烯基，更优选R 5-1为C 2-C 6烯基；
    和/或，R 5-2为C 1-C 6烷基；
    和/或，R 5-3和R 5-4独立地为氢、或被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基；
    和/或，R 1为C 1-C 6烷基；
    和/或，R 2为被R 2-2取代的C 6-C 15芳基，优选R 2为被R 2-2取代的苯基；
    和/或，R 2-2为羟基、卤素、氨基、C 1-C 6烷氧基、
    Figure PCTCN2021132771-appb-100080
    优选R 2-2为羟基、卤素、氨基、
    Figure PCTCN2021132771-appb-100081
    更优选R 2-2为羟基或卤素；
    和/或，R 2-1a为卤素；
    和/或，R 3为被R 3-1取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基，优选R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基，更优选R 3为被R 3-1取代的C 6-C 15芳基，进一步优选R 3为被R 3- 1取代的苯基；
    和/或，R 3-1和R 3-2独立地为羟基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-L-R 3-1a，优选R 3-1和R 3-2独立地为氰基或C 1-C 6烷基，更优选R 3-1为C 1-C 6烷基或-L-R 3-1a，进一步优选 3-1为C 1-C 6烷基；
    和/或，-L-为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100082
    a端与R 3-1a相连接，b端与C 6-C 15芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基相连接，优选-L-为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100083
    a端与R 3-1a相连接，b端与C 6-C 15芳基相连接；
    和/或，n1、n2和n3独立地为0、1、2、3、4、5或6；
    和/或，m1和m2独立地为0、1、2或3；
    和/或，R 3-1a-1和R 3-1a-2独立地为氢或
    Figure PCTCN2021132771-appb-100084
    和/或，R 3-1和R 3-2的个数可独立地为1个或2个；
    和/或，R 2-2的个数可为2个，且不同。
  8. 如权利要求1所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示化合物为以下任一方案，
    方案1：
    R 4为F；
    Y为N或CH；
    Z为O或NR 5；
    R 5为C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2021132771-appb-100085
    R 5-1为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 1-C 6烷氧基；
    R 5-2为C 1-C 6烷基；
    R 5-3和R 5-4独立地为氢、或被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基；
    R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
    R 5-1a-1为C 1-C 6烷氧基；
    R 1为氢或C 1-C 6烷基；
    R 2为OR 2-1、或被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基；
    R 2-1为被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基；
    R 2-2为羟基、卤素、氨基、
    Figure PCTCN2021132771-appb-100086
    R 2-1a为卤素；
    R 2-2a和R 2-2b独立地为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基；
    R 2-2a-1为被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
    R 2-2a-1a为C 1-C 6烷氧基；
    R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
    R 3-1和R 3-2独立地为羟基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-L-R 3-1a；
    -L-为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100087
    Figure PCTCN2021132771-appb-100088
    a端与R 3-1a相连接，b端与C 6-C 15芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基相连接；
    n1、n2、n3、n4、n5、n6和n7独立地为0、1、2、3、4、5或6；
    m1和m2独立地为0、1、2或3；
    R 3-1a为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100089
    R 3-1a-1和R 3-1a-2独立地为氢、C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2021132771-appb-100090
    Figure PCTCN2021132771-appb-100091
    环A为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-2个”的5-6元杂环；
    环B为C 6-C 10芳环；
    环C为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环；
    R a、R b、R c、R d和R e独立地为氢、羟基或C 1-C 6烷基；
    o1、o2和o3独立地为0、1、2、3或4；
    方案2：
    R 4为F；
    Y为N或CH；
    Z为NR 5；
    R 5为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100092
    R 5-1为被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基或C 2-C 6烯基；
    R 5-3和R 5-4独立地为氢、或被R 5-1a取代或未取代的C 1-C 6烷基；
    R 5-1a为被R 5-1a-1取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
    R 5-1a-1为C 1-C 6烷氧基；
    R 1为氢或C 1-C 6烷基；
    R 2为OR 2-1、或被R 2-2取代或未取代的C 6-C 15芳基；
    R 2-1为被R 2-1a取代或未取代的C 6-C 15芳基；
    R 2-2为羟基、卤素、氨基、
    Figure PCTCN2021132771-appb-100093
    R 2-1a为卤素；
    R 2-2a和R 2-2b独立地为被R 2-2a-1取代或未取代的C 1-C 6烷基；
    R 2-2a-1为被R 2-2a-1a取代或未取代的C 1-C 6烷氧基；
    R 2-2a-1a为C 1-C 6烷氧基；
    R 3为被R 3-1取代或未取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代或未取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
    R 3-1和R 3-2独立地为羟基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-L-R 3-1a；
    -L-为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100094
    a端与R 3-1a相连接，b端与C 6-C 15芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基相连接；
    n1、n2、n3、n4、n5、n6和n7独立地为0、1、2、3、4、5或6；
    m1为0、1、2或3；
    R 3-1a为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100095
    R 3-1a-1和R 3-1a-2独立地为氢、C 1-C 6烷基、
    Figure PCTCN2021132771-appb-100096
    Figure PCTCN2021132771-appb-100097
    环A为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-2个”的5-6元杂环；
    环B为C 6-C 10芳环；
    环C为“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1-3个”的5-10元杂芳环；
    R a、R b、R c、R d和R e独立地为氢、羟基或C 1-C 6烷基；
    o1、o2和o3独立地为0、1、2、3或4；
    方案3：
    R 4为F；
    Y为N；
    Z为NR 5；
    R 5为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100098
    R 5-1为C 2-C 6烯基；
    R 1为氢或C 1-C 6烷基；
    R 2为被R 2-2取代的苯基；
    R 2-2为羟基或卤素；
    R 3为被R 3-1取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
    R 3-1和R 3-2独立地为羟基、氰基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、-L-R 3-1a；
    -L-为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100099
    a端与R 3-1a相连接，b端与C 6-C 15芳基或“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基相连接；
    n1、n2和n3独立地为0、1、2、3、4、5或6；
    m1为0、1、2或3；
    R 3-1a为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100100
    R 3-1a-1和R 3-1a-2独立地为氢或
    Figure PCTCN2021132771-appb-100101
    方案4：
    R 4为F；
    Y为N；
    Z为NR 5；
    R 5为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100102
    R 5-1为C 2-C 6烯基；
    R 1为氢或C 1-C 6烷基；
    R 2为被R 2-2取代的苯基；
    R 2-2为羟基或卤素；
    R 3为被R 3-1取代的C 6-C 15芳基、或被R 3-2取代的“杂原子选自N、O和S中的一种或多种，杂原子个数为1、2、3或4个”的5-15元杂芳基；
    R 3-1和R 3-2独立地为氰基或C 1-C 6烷基；
    R 3-1和R 3-2的个数独立地为1个或2个；
    方案5：
    R 4为F；
    Y为N；
    Z为NR 5；
    R 5为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100103
    R 5-1为C 2-C 6烯基；
    R 1为C 1-C 6烷基；
    R 2为被R 2-2取代的苯基；
    R 2-2为羟基或卤素；
    R 3为被R 3-1取代的苯基；
    R 3-1为C 1-C 6烷基；
    R 2-2的个数为2个，且不同；
    方案6：
    R 4为F；
    Y为N；
    Z为NR 5；
    R 5为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100104
    R 5-1为C 2-C 6烯基；
    R 1为C 1-C 6烷基；
    R 2为被R 2-2取代的C 6-C 15芳基；
    R 2-2为羟基或卤素；
    R 3为被R 3-1取代的C 6-C 15芳基；
    R 3-1为C 1-C 6烷基或-L-R 3-1a；
    -L-为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100105
    a端与R 3-1a相连接，b端与C 6-C 15芳基相连接；
    n1、n2和n3独立地为0、1、2、3、4、5或6；
    m1为0、1、2或3；
    R 3-1a为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100106
    R 3-1a-1和R 3-1a-2独立地为氢或
    Figure PCTCN2021132771-appb-100107
  9. 如权利要求1所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式I所示化合物为以下任一结构，
    Figure PCTCN2021132771-appb-100108
    Figure PCTCN2021132771-appb-100109
    Figure PCTCN2021132771-appb-100110
    Figure PCTCN2021132771-appb-100111
    Figure PCTCN2021132771-appb-100112
    Figure PCTCN2021132771-appb-100113
    Figure PCTCN2021132771-appb-100114
    Figure PCTCN2021132771-appb-100115
    Figure PCTCN2021132771-appb-100116
    Figure PCTCN2021132771-appb-100117
    Figure PCTCN2021132771-appb-100118
  10. 一种如权利要求1-9中任一项所述的如式I所示化合物的制备方法，其为方法一、方法二、方法三或方法四，
    方法一包括以下步骤：溶剂中，在碱的存在下，将如式II-1所示化合物和如式II-2所示化合物进行如下所示的反应，得所述的如式I所示化合物，
    Figure PCTCN2021132771-appb-100119
    方法二包括以下步骤：溶剂中，在碱和催化剂的存在下，将如式III-1所示化合物和如式III-2或III-3所示化合物进行如下所示的反应，得所述的如式I所示化合物，
    Figure PCTCN2021132771-appb-100120
    方法一或方法二中，Z为NR 5，R 5为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100121
    方法三包括以下步骤：溶剂中，在碱的存在下，将如式IV-1所示化合物和IV-2所示化合物进行如下所示的反应，得所述的如式I所示化合物，
    Figure PCTCN2021132771-appb-100122
    方法三中，Z为NR 5，R 5为
    Figure PCTCN2021132771-appb-100123
    方法四包括以下步骤：溶剂中，在碱和催化剂的存在下，将如式V-1所示化合物和如式V-2或V-3所示化合物进行如下所示的反应，得所述的如式I所示化合物，
    Figure PCTCN2021132771-appb-100124
    方法四中，Z为O或NR 5，R 5为C 1-C 6烷基；
    其中，Y、R 1、R 2、R 3、R 4、R 5-1、R 5-3和R 5-4的定义如权利要求1-9中任一项所述。
  11. 一种药物组合物，其包括如权利要求1-9中任一项所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐，和药用辅料；所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐可为治疗有效量。
  12. 一种如权利要求1-9中任一项所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求11所述的药物组合物在制备蛋白酶降解剂和/或KRAS抑制剂的应用，所述的蛋白酶降解剂优选KRAS G12C降解剂，KRAS抑制剂优选KRAS G12C抑制剂。
  13. 一种如权利要求1-9中任一项所述的如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求11所述的药物组合物在制备药物中的应用；
    所述的药物可为预防和/或治疗KRAS相关疾病的药物或用于预防和/或治疗癌症的药物；
    所述的KRAS优选KRAS G12C；
    所述的KRAS相关疾病可为癌症；
    所述的癌症可为肺癌、胰腺癌、胰腺导管癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、阑尾癌、食管鳞癌、头颈鳞癌或乳腺癌；所述的癌症可为以KRAS突变为特征的癌症。
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