TWI652012B - 殺真菌吡唑的固態形式 - Google Patents

殺真菌吡唑的固態形式 Download PDF

Info

Publication number
TWI652012B
TWI652012B TW103114460A TW103114460A TWI652012B TW I652012 B TWI652012 B TW I652012B TW 103114460 A TW103114460 A TW 103114460A TW 103114460 A TW103114460 A TW 103114460A TW I652012 B TWI652012 B TW I652012B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
polymorph
fluorophenyl
plant
solid
Prior art date
Application number
TW103114460A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201532520A (zh
Inventor
馬修 理查 歐伯豪瑟
Original Assignee
杜邦股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 杜邦股份有限公司 filed Critical 杜邦股份有限公司
Publication of TW201532520A publication Critical patent/TW201532520A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI652012B publication Critical patent/TWI652012B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/38—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/56—1,2-Diazoles; Hydrogenated 1,2-diazoles

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

所揭露者為4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物1)的固態形式。本發明並揭露製備化合物1之固態形式及將化合物1之一種固態形式轉化成另一種固態形式的方法。
所揭露者為保護植物或植物種子免受真菌病原體引起的疾病侵擾的組成物，該組成物包含生物有效量之化合物1的固態形式以及至少一種選自由界面活性劑、固態稀釋劑及液體載劑組成之群組的額外組分。本發明亦揭露包含化合物1的固態形式及至少一種其他殺線蟲劑、殺蟲劑及/或殺真菌劑之混合物的組成物。
本發明亦揭露用來保護植物或植物種子免受真菌病原體所引起的疾病侵擾之方法，包括將一生物有效量的化合物1的固態形式施用至植物或種子，或施用至該植物或種子的環境。

Description

殺真菌吡唑的固態形式
本發明係關於4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺的固態形式、彼等之製備、組成物以及用於保護植物或植物種子免受真菌病原體疾病侵擾的使用方法。
化學化合物之固態可為非晶性(亦即原子位置無長程規則性)或晶性(亦即原子以規則重複式樣排列)。術語「多形體」意指一化學化合物之一種特定結晶形態(亦即晶格結構)，其可以一種以上之固態晶形存在。多形體可於例如晶形、密度、硬度、顏色、化學穩定性、熔點、吸濕性、懸浮性、溶解度及溶解速率之化學及物理(即物理化學)性質，並於例如生物可利用性(biological availability)、生物作用性(biological efficacy)及毒性之生物性質有所不同。
目前仍無法預測一化學化合物之固態結晶形態可存在的物理化學性質，如熔點或溶解度。此外，甚至仍無法預測一化合物固態是否存在一種以上的結晶形態。
PCT專利出版WO 2012/031061揭露4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺以及其製備方法和此化合 物用於保護植物或植物種子免受真菌病原體疾病侵擾的效用。因而揭露此化合物之新穎固態形態、彼等之組成物及其製備方法與使用。
本發明與4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物1)的固態形式有關。更特定言之，本發明係關於一種定名為形式A之化合物1多形體，其特徵在於藉由室溫粉末Cu(Kα1)-X射線繞射分析，圖式具有至少下列2θ反射位置：6.395、12.668、14.507、14.99、18.984、22.23、23.885、24.919及26.34度。本發明亦關於一種定名為形式B之化合物1多形體，其特徵在於藉由室溫粉末Cu(Kα1)-X射線繞射分析，圖式具有至少下列2θ反射位置：10.894、15.361、16.134、17.718、20.322、24.285、25.84、27.54及29.449度。
本發明關於轉化化合物1之一種固態形式成為形式B多形體的方法。更具體而言，本發明係關於一種製備定名為形式B之化合物1多形體的方法，該方法包含：以溶劑形成一或多種選自由形式A、非晶質形式及其與形式B之混合物組成之群組的化合物1固態形式之漿體，並在化合物1固態形式轉化成形式B多形體時維持該漿體。
本發明亦關於製備化合物1之形式B多形體的方法，包含，(A)在第一溶劑的存在下，接觸1-(2-溴-4-氟苯基)-2-丙酮及1-氯-3-氟-2-異硫氰氧基苯，以形成含有硫醯胺中間物的反應混合物，(B)可選擇地，分離該硫醯胺中間物，(C)在第二溶劑的存在下，接觸該硫醯胺中間物與甲基肼， 以形成含有化合物1的反應混合物，以及(D)使該化合物1結晶成為形式B多形體。
本發明亦關於一種用於保護植物或植物種子免受真菌病原體引起的疾病之組成物，包括(a)化合物1之形式B多形體；以及(b)至少一種選自由界面活性劑、固態稀釋劑及液體載劑組成之群組的額外組分。
本發明亦關於一種用於保護植物或植物種子免受真菌病原體引起的疾病之組成物，包括(a)化合物1之形式B多形體；及(b)至少一種其他殺線蟲劑、殺蟲劑及/或殺真菌劑。
本發明亦關於使用一種用來保護植物或植物種子免受真菌病原體所引起的疾病之使用方法，包括將一生物有效量的包含形式B多形體之化合物1施用至植物或種子，或施用至該植物或種子的環境。
圖1A顯示化合物1之形式A多形體的室溫Cu-Kα1-粉末X射線繞射圖示，其顯示對於以度為單位之2θ反射位置作圖的絕對X射線強度之計數。圖1B顯示化合物1之形式B多形體的室溫Cu-Kα1-粉末X射線繞射圖示，其顯示對於以度為單位之2θ反射位置作圖的絕對X射線強度之計數。
如本文中所使用，術語「包含」(comprises、comprising)、「包括」(includes、including)、「具有」(has、having)、「含有」(contains、 containing)、「特徵為」(characterized by)或該術語任何其他的變化，旨在涵蓋非排他性的包括範疇，並受任何明確表示的限制。例如，包括元素列表的組成物、混合物、製程或方法不必僅限於那些元素，而是可以包括未明確列出的或該組成物、混合物、製程或方法所固有的其他元素。
連接詞「由...組成」則排除任何未明確說明的元素、步驟或成分。如果是在申請專利範圍中，這樣的用字將會封閉申請專利範圍，使其除了在通常會與其相關的雜質之外，不包括那些在列舉以外的物質。當該連接詞「由...組成」出現在申請專利範圍主體的子句，而非緊接著序言，其只限制在該子句中提到的元素；其他元件並不排除於該項申請專利範圍之整體外。
連接詞「主要由...組成」被使用於定義包括除了那些字面上被揭露以外的材料、步驟、特徵、成份或元素的組成物或方法，但前提是這些額外的材料、步驟、特徵、成份或元素並不會顯著影響申請專利範圍所主張發明的基本和新穎特性。術語「主要由...組成」居於「包含」與「由...組成」之間的中間地帶。
當申請人用開放式術語，如「包含」，定義發明或其中一部分時，應容易理解(除非另有說明)該敘述應解釋為也使用術語「主要由...組成」或「由...組成」來說明該發明。
此外，除非有相反的明確說明，「或」是指涵括性的「或」，而不是指排他性的「或」。例如：以下任一者即滿足條件A或B：A是真(或存在的)且B是偽(或不存在的)，A是偽(或不存在的)且B是真(或存在的)，以及A和B都是真(或存在的)。
同樣地，位於本發明之元素或成份之前的不定冠詞「一」及「一個」旨在非限制性地說明該元素或成份的實例數目(即出現數)。因此「一」或「一個」應理解為包括一個或至少一個，且該元素或成分的單數詞形也包括複數，除非該數目顯然是指單數。
如本發明揭露之內容，該術語「無脊椎動物害蟲」包括由於為害蟲故對經濟有其重要性之節肢動物、腹足動物與線蟲。該術語「節肢動物」包括昆蟲、蟎、蜘蛛、蠍、蜈蚣、馬陸、球潮蟲與千足蟲(symphylans)。該術語「腹足動物」包括蝸牛、蛞蝓與其他柄眼目。該術語「線蟲」意指線形動物門之生物。
如本發明揭露之內容，「無脊椎動物害蟲之控制」意指抑制無脊椎動物害蟲之發育(包括死亡、進食減少、與/或擾亂交配)，並且相關描述為類似的定義。
如本揭露內容及申請專利範圍中所提到，「植物」包括植物界的成員，特別是所有生命階段的種子植物(spermatopsida)，包括幼嫩植物(如發芽種子發育成為幼苗)及成熟生殖階段(如產生花及種子的植物)。植物上的部分包括通常在生長介質表面下生長的向地部分，如根、塊莖、鱗莖和球莖，以及在生長介質上生長的部分，如葉子(包括莖及葉)、花、果實和種子。生長介質包括土壤、液體營養介質、膠體營養介質或土壤與泥煤、樹皮、鋸屑、沙、浮石、珍珠岩、蛭石及其他相似製品的混合。如本文中所提到，用語「幼苗」，無論是單獨使用或與其他字詞組合使用，意指從一種子胚芽發育的幼嫩植物。
如在本文中所提及，術語「真菌病原體」或「真菌植物病原體」包括擔子菌綱、子囊菌綱、卵菌綱及不完全菌綱中的病原體，其係廣泛具有經濟重要性之植物疾病的起因，影響觀賞植物、草坪、蔬菜作物、田間作物、穀物作物和水果作物。在本文中，「保護植物免於疾病」、「植物疾病控制」或「真菌病原體控制」包括預防性的行動(中斷真菌感染、形成菌落、症狀發展及孢子生產的週期)及/或治療性的行動(抑制在植物宿主組織的菌落形成)。
術語「水可互溶」用於「水可互溶溶劑」時，意指一液體溶劑(包括溶劑化合物之混合物)可以任何比例完全溶於水(且水可溶於該溶劑)中，其係處於包含該水可互溶溶劑之(如反應)媒介的溫度下。甲醇、乙醇、丙酮及乙腈皆屬水可互溶溶劑之實例。
反之，術語「水不互溶」用於「水不互溶有機化合物」、「水不互溶液體成分」或「水不互溶載液」物質時，表示該物質以任何比例不溶於水(而水溶於該物質)，其係處於所需溫度下(對於約在室溫下之調配組成物，如約20℃)。通常用為調配組成物中之載液或其他液體成分的水不互溶物質呈現極低水溶性，且水亦難溶於該水不互溶物質。通常用於製劑之水不互溶物質，其於20℃下以重量計之水溶性低於約1%，或低於約0.1%，或甚至低於約0.01%。
「連續液相」用於敘述液體調配組成物時，意指由該載液所形成之液相。連續液相提供大量液體媒介，供其他調配用成分溶解、分散(作為固態微粒)或乳化於(作為液滴)其中。若此載液為水性(可選擇地包含溶解 水溶性化合物之水)，一乳化於該水性載液之液體係由一水不互溶液體成分形成。
本揭露文件所使用之術語「室溫」代表在約18℃及約28℃之間的溫度。
術語「多形體」意指一化學化合物之一種特定結晶形態(亦即晶格結構)，其可以一種以上之固態晶形存在。
本發明之實施例包括：
實施例1。在發明內容中定名為形式A的4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物1)之多形體，其特徵在於室溫粉末Cu(Kα1)-X射線繞射圖式具有至少下列2θ反射位置：
實施例2。在發明內容中定名為形式B的4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(化合物1)之多形體，其特徵在於室溫粉末Cu(Kα1)-X射線繞射圖式具有至少下列2θ反射位置：
實施例3。發明內容中所述用於製備如實施例2之形式B多形體之方法，包含以溶劑形成一或多種選自形式A、非晶質形式及前揭任一者與形式B的混合物之群組的化合物1固態形式之漿體，並在該化合物1的固態形式轉化成形式B多形體時維持該漿體。
實施例4。如實施例3之方法，其中該化合物1固態形式包含形式A多形體。
實施例5。如實施例3之方法，其中該化合物1的固態形式包含一形式A多形體及形式B多形體的混合物。
實施例6。如實施例3至5中任一項之方法，其中如實施例2所述之形式B多形體的晶種被加到該漿體。
實施例7。如實施例3至6中任一項之方法，其中該漿體經攪動。
實施例8。如實施例3至6中任一項之方法，其中該漿體經攪動並加熱到30℃及該溶劑沸點之間的溫度。
實施例9。如實施例3至8中任一項之方法，其中該溶劑包含水、C4-C8酯、C1-C4烷醇、C3-C8酮、C4-C8醚、C2-C7腈或C7-C9芳烴中之一或多者。
實施例10。如實施例9之方法，其中所述溶劑包含水、乙酸丁酯、甲醇、1-丙醇或甲苯之一或多者。
實施例11。如實施例10之方法，其中該溶劑包含水或甲醇中之一或多者。
實施例12。發明內容中所述用於製備化合物1之結晶形式的方法包含，(A)在第一溶劑的存在下，接觸1-(2-溴-4-氟苯基)-2-丙酮及1-氯-3-氟-2-異硫氰氧基苯，以形成含有硫醯胺中間物的反應混合物，(B)可選擇地，分離該硫醯胺中間物，(C)在第二溶劑的存在下，接觸該硫醯胺中間物與甲基肼，以形成含有化合物1的反應混合物，以及(D)使化合物1結晶成為形式B多形體。
實施例13。如實施例12之方法，其中所述之硫醯胺中間物在步驟(B)分離。
實施例14。如實施例12之方法，其中所述之硫醯胺中間物未在步驟(B)分離。
實施例15。如實施例12至14中任一項之方法，其中所述之硫醯胺中間物是α-乙醯-2-溴-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-氟苯乙烷硫醯胺。
實施例16。如實施例12至15中任一項之方法，其中該第一溶劑包含C4-C8酯、C1-C4烷醇、C3-C8酮、C4-C8醚、C2-C7腈或C7-C9芳烴中之一或多者。
實施例17。如實施例16之方法，其中所述之第一溶劑包含四氫呋喃或甲基三級丁醚之一或多者。
實施例18。如實施例12至17中任一項之方法，其中該第一溶劑被冷卻到0℃及15℃之間的溫度。
實施例19。如實施例12至18中任一項之方法，其中該第二溶劑包含水、C4-C8酯、C1-C4烷醇、C3-C8酮、C4-C8醚、C2-C7腈或C7-C9芳烴中之一或多者。
實施例20。如實施例19之方法，其中所述之第二溶劑包含四氫呋喃、甲苯、甲醇或乙醇之一或多者。
實施例21。如實施例12至20中任一項之方法，其中該第二溶劑被加熱到30℃及該第二溶劑沸點之間的溫度。
實施例22。如實施例12至21中任一項之方法，其中該第一溶劑及該第二溶劑係相同的。
實施例23。如實施例12至22中任一項之方法，其中在步驟(D)中，化合物1在形式B多形體的晶種存在下結晶化。
實施例24。如實施例12至22中任一項之方法，其中在步驟(D)中，化合物1在第三溶劑及形式B多形體的晶種存在下結晶化。
實施例25。如實施例24之方法，其中該第三溶劑包括水、C1-C4烷醇、C5-C8烴或C7-C9芳烴之一或多者。
實施例26。如實施例25之方法，其中該第三溶劑包含水或甲醇中之一或兩者。
實施例27。如發明內容中所述用於製備化合物1的結晶形式之方法，包括：(A)在第一溶劑的存在下，接觸1-(2-溴-4-氟苯基)-2-丙酮及1-氯-3-氟-2-異硫氰氧基苯，以形成含有縮合產物鹽的反應混合物，(B)將該縮合產物鹽與烷基化劑接觸，以形成烷基化硫醯胺中間物，(C)任選分離該烷基化硫醯胺中間物，(D)在第二溶劑 的存在下，接觸烷基化硫醯胺中間物與甲基肼，以形成含有化合物1的反應混合物，以及(E)使化合物1結晶為形式B多形體。
實施例28。如實施例27之方法，其中所述之烷基化硫醯胺中間物在步驟(C)分離。
實施例29。如實施例27之方法，其中所述之烷基化硫醯胺中間物未在步驟(C)分離。
實施例30。如實施例27至29中任一項之方法，其中該烷基化硫醯胺中間物係3-(2-溴-4-氟苯基)-4-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-4-(甲硫)-3-丁烯-2-酮。
實施例31。如實施例27至30中任一項之方法，其中該第一溶劑包含C4-C8酯、C1-C4烷醇、C3-C8酮、C4-C8醚、C2-C7腈或C7-C9芳烴中之一或多者。
實施例32。如實施例31之方法，其中所述之第一溶劑包含四氫呋喃或甲基三級丁醚中之一或多者。
實施例33。如實施例27至32中任一項之方法，其中該第一溶劑被冷卻到0℃及15℃之間的溫度。
實施例34。如實施例27至33中任一項之方法，其中該第二溶劑包含水、C4-C8酯、C1-C4烷醇、C3-C8酮、C4-C8醚、C2-C7腈或C7-C9芳烴中之一或多者。
實施例35。如實施例34之方法，其中所述之第二溶劑包含四氫呋喃、甲苯、甲醇或乙醇之一或多者。
實施例36。如實施例27至35中任一項之方法，其中該第二溶劑被加熱到30℃及該第二溶劑沸點之間的溫度。
實施例37。如實施例27至36中任一項之方法，其中該第一溶劑及該第二溶劑係相同的。
實施例38。如實施例27至37中任一項之方法，其中在步驟(E)中，化合物1在形式B多形體存在下結晶化。
實施例39。如實施例27至37中任一項之方法，其中在步驟(E)中，化合物1在第三溶劑及形式B多形體的晶種存在下結晶化。
實施例40。如實施例39之方法，其中該第三溶劑包括水、C1-C4烷醇、C5-C8烴或C7-C9芳烴中之一或多者。
實施例41。如實施例40之方法，其中該第三溶劑包含水或甲醇中之一或兩者。
實施例42。如本發明內容所述之用於保護植物或植物種子免受真菌病原體引起的疾病之組成物，包括(a)化合物1的形式A多形體；及(b)至少一種選自由界面活性劑、固態稀釋劑及液體載劑組成之群組的額外組分。
實施例43。如本發明內容所述之用於保護植物或植物種子免受真菌病原體引起的疾病之組成物，包括(a)化合物1的形式B多形體；及(b)至少一種選自由界面活性劑、固態稀釋劑及液體載劑組成之群組的額外組分。
實施例44。如本發明內容所述之用於保護植物或植物種子免受真菌病原體引起的疾病之組成物，包括(a)化合物1的形式A多形體；及(b)至少一種其他殺線蟲劑、殺蟲劑及/或殺真菌劑。
實施例45。如本發明內容所述之用於保護植物或植物種子免受真菌病原體引起的疾病之組成物，包括(a)化合物1的形式B多形體；及(b)至少一種其他殺線蟲劑、殺蟲劑及/或殺真菌劑。
實施例46。如本發明內容所述之用來保護植物或植物種子免受真菌病原體所引起的疾病之使用方法，包括將一生物有效量的包含形式A多形體之化合物1投予至植物或種子，或投予至該植物或種子的環境。
實施例47。如本發明內容所述之用來保護植物或植物種子免受真菌病原體所引起的疾病之使用方法，包括將一生物有效量的包含形式B多形體之化合物1投予至植物或種子，或投予至該植物或種子的環境。
本發明實施例，包括以上實施例1-47以及任何其他在此所述之實施例，可以任何方式結合。
化合物1是4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺並具有下列分子結構：
目前已知化合物1之固態可製備為一種以上之固態形態。該等固態形態包括一非晶固態形態，其中分子位置並無長程規則性(如發泡體及玻璃體)。該等固態形態亦包括結晶形態，其中構成分子在三維方向以規則重複式樣排列。術語「多形體」指一化學化合物之特定結晶形態，其可存在為一種以上之固態結晶體結構(如晶格式)。術語「堆積多形體」指具有不同晶體堆積之化合物的特定結晶形態。本發明化合物1之結晶形態關於一種實施例，其包括一單一多形體(亦即單一結晶形態)，且關於一種實施例，其包括多形體之混合(亦即不同結晶形態)。多形體可以在化學、物理和生物特性有所不同，像是晶體形狀、密度、硬度、顏色、化學穩定性、熔點、吸濕性、懸浮率、溶解度、溶解速率和生物利用度。技術領域中具有通常知識者將明瞭，化合物1之一多形體相對於化合物1之另一多形體或多形體混合物，可展現出有益的效果(例如，適合製備有用的製劑、穩定性、改進生物效能)。關於化學穩定性、過濾性、溶解度、吸濕性、熔點、固態密度及流動性之差異可對於製造方法及製劑的開發，以及植物疾病防治的功效具有顯著影響。目前已實現化合物1特定多形體之製備及單離。
一化合物1之結晶多形體形式定名為形式A多形體。此固態形式未被溶劑化。形式A多形體可經X射線粉末繞射、單晶X射線結構分析及微差掃描熱量法(DSC)進行特徵化分析。
化合物1之形式A多形體的粉末X射線繞射圖式顯示於圖1A。相對應的2θ值表列於特性分析實例1的表2中。化合物1之形式A多形體可藉由具有至少下列2θ反射位置(以度表示)之室溫粉末Cu(Kα1)-X射線繞射圖式辨別：
單晶X射線繞射亦可用來分析形式A多形體的特性。特性分析實例3中提供形式A多形體之單晶X射線繞射的描述。形式A多形體的晶體具有單斜單位晶格且可展現多種形態，以不規則的片狀形態最為典型。
化合物1之形式A多形體亦可藉由微差掃描熱量法(DSC)進行特徵化分析。DSC指出形式A多形體之熔點約為168℃。特性分析實例9中提供DSC實驗之細節。形式A多形體的純固態形式是物理性及化學性穩定的。
純形式A多形體可如製備實例1和2所述，於化合物1之製備過程中直接製備。
化合物1的另一結晶多形體形式係定名為形式B多形體。此固態形式未被溶劑化。多形體形態B可經X射線粉末繞射、單晶X射線結構分析與微差掃描熱量法特徵化其性質。
化合物1之形式B多形體的粉末X射線繞射圖式顯示在圖1B中。相對應的2θ值表列於特性分析實例2的表3中。化合物1之形式B多形體可藉由具有至少下列2θ反射位置(以度表示)之室溫粉末Cu(Kα1)-X射線繞射圖式辨別：
單晶X射線繞射可用來分析形式B多形體的特性。特性分析實例4中提供形式B多形體之單晶X射線繞射的描述。形式B多形體的晶體有一個正交晶胞，並可能表現出多種形態，以稜鏡形態最為典型。
化合物1之形態B多形體亦可經由微差掃描熱量法加以特徵化。DSC指出形態B多形體之熔點約為143℃。特性分析實例9中提供DSC實驗之細節。
如製備實例4和5中所述，形式B多形體可以直接製備。形式B多形體也可以從被分離的形式A多形體或形式A和B的混合物中製備，藉由選擇性加熱然後冷卻回室溫或更低的溫度，如製備實例3、6、7和8所述，以形成多形體於溶劑中之漿體。
化合物1亦可以非晶固態之形態存在。化合物1之非晶質形式的粉末X射線繞射圖式(pXRD)，顯示橫跨2θ角、缺乏清楚反射訊號的廣域反射圖像，因而可輕易的與化合物1結晶形式的pXRD圖式區別開來。該非晶質固態形式可藉由技術領域中已知的標準方法製備，例如：將含有化合物1的溶液蒸發至乾、藉由將熔化的化合物1快速冷卻、藉由化合物1的溶液噴灑乾燥或藉由將含有化合物1的結冰溶液冷凍乾燥。
化合物1之形式A多形體的製備可藉由一製程完成，其中化合物1如製備實例1及2所述，係直接從其之起始材料製備。製備實例1和2提供略微不同的製備起始材料1-(2-溴-4-氟苯基)-2-丙酮(式2化合物)及1-氯-3-氟-2-異硫氰氧基苯(式3化合物)之方法。製備實例1和2亦提供對初始縮合產物鹽(式4化合物)稍微不同之處理，其可經酸化以形成硫醯胺中間物(式5化合物)或是經烷基化以形成烷基化硫醯胺中間物(式5a化合物)。任一中間物皆可與甲基肼反應，以形成式1化合物(4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺，化合物1)。
一個用來製備化合物特別有用的方法1顯示於流程1並且例示於製備實例1和2。該方法涉及以溶劑中的鹼處理式2化合物，接著進一步與式3化合物接觸，以形成初始縮合產物的鹽(式4化合物)。式4之鹽可用酸加以中和，以形成式5之硫醯胺中間物，或者可以被烷基化，以形成式5a之烷基化硫醯胺中間物。式5或5a之中間物可經任選單離或直接在溶劑存在下與甲基肼原位反應以形成式1化合物。
式2之起始酮可根據數種方法來製備。一個製備方式始於2-溴-4-氟苯乙腈，如世界專利公開案WO 2012/031061(合成實例7，步驟A) 中所述。式2之酮亦可從2-溴-4-氟苯乙酸開始製備，如本說明書中之製備實例1步驟A所述，以及從2-溴-4-氟苯胺開始製備，如製備實例2步驟A中所述。式3之起始異硫氰酸酯可如製備實例1步驟B所述，使用硫光氣從2-氯-6-氟苯胺(亦稱為2-氯-6-氟苯胺)製備。式3的起始異氰酸酯亦可以如製備實例2步驟B所述使用多重步驟過程製備。
流程1的第一步驟涉及使式2之酮與式3之異硫氰酸酯在鹼存在下縮合，以產生初始縮合產物(式4之化合物)之鹽。可用於縮合反應之鹼包括氫化物、醇鹽、氫氧化物或鈉或鉀的碳酸鹽，如氫化鈉、三級丁醇鉀、 乙醇鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉或碳酸鉀。胺鹼(例如，三乙基胺或N,N-二異丙基乙胺)也可以被用來進行縮合。一種特別有用的鹼是氫氧化鉀。
多種溶劑對縮合有用，並且可以是C4-C8酯、C1-C4烷醇、C3-C8酮、C4-C8醚、C2-C7腈或C7-C9芳烴或它們的混合物。有用的溶劑包括四氫呋喃、甲基-三級丁醚、甲苯、三級丁醇、乙醇、乙酸乙酯或它們的混合物。特別有用的溶劑是四氫呋喃和甲基-三級丁醚。溶劑的選用通常是依據其與所選的反應鹼基的相容性。用於縮合步驟的溶劑稱為第一溶劑。當鹼在該溶劑中的溶解度有限時，也可以使用相轉移催化劑。例如在製備實例2步驟C中，四丁基溴化銨被加到氫氧化鉀於四氫呋喃中之混合物。四丁基氫氧化銨形成，並且作為氫氧化鹼在醚溶劑中的可溶形式。同樣重要的是最小化水在反應中的量，因為水會導致式3化合物的水解。
縮合可以在從約-78℃的低溫到較高的溶劑沸點溫度下進行。特別有用的溫度範圍是從約-10℃至20℃。縮合可以透過添加式2與3之化合物的混合物至鹼在溶劑中之冷卻液來進行或是更佳地，先添加式2之酮至鹼在溶劑中之冷卻液並且允許其與鹼反應一段時間(1小時或更少)，然後加入式3之異硫氰酸酯。鹼對式2化合物之比例通常在1.0：1.0至1.5：1.0的範圍內，取決於鹼的溶解度和反應性，較佳為稍微過量之1.1：1.0至1.3：1.0的範圍。式3化合物對式2化合物的莫耳比範圍可介於0.9：1.0至1.2：1.0。式3化合物對式2化合物之特別有用的莫耳比範圍是0.95：1.00至1.10：1.00。
該初始縮合產物是硫醯胺中間物的鹽(式4化合物)。式4的縮合產物鹽一般並未被分離，而是使用酸來原位處理，以得到式5的中間物硫醯胺，或是使用烷化劑原位處理，以得到式5a的烷基化硫醯胺中間物。 多種酸可用於中和式4之鹽，例如醋酸、鹽酸或檸檬酸。所需的酸量是可以產生中性或非常輕微的酸性pH值。乙酸或檸檬酸用於將反應混合物小心中和為pH中性特別有用。含有硫醯胺中間物的反應混合物用水處理，並且以平常方法處理來分離α-乙醯-2-溴-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-氟苯-硫代乙醯胺(式5化合物)為固態(如製備實例2步驟C中所述)。各種烷基化劑，可用於轉換式4之鹽為式5a之烷基化硫醯胺中間物，其中R是低級烷基(例如，甲基、乙基或正丙基)。化合物，例如碘甲烷、碘乙烷、1-溴丙烷或二甲基硫酸酯是有用的烷基化劑。烷基化劑對式2化合物的典型比率是1.1：1.0至1.3：1.0。含式5a之烷基化硫醯胺中間物的反應混合物是以含水酸處理，並且以平常的方式分離出固態之該中間物。例如，當碘甲烷作為烷基化劑，3-(2-溴-4-氟苯基)-4-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-4-(甲硫)-3-丁烯-2-酮(式5a化合物，其中R=甲基)被分離(如製備實例1步驟C所述)。
流程1的第二個步驟涉及式5或5a之中間物與甲基肼的反應。所述之中間物與甲基肼在溶劑中反應前，可以被分離和純化，其中溶劑可與流程1第一步驟不同。或者，該中間物可與甲基肼在原始反應混合物中直接原位反應。未經事先分離即與甲基肼反應的甲基化中間物硫醯胺(式5a，其中R=甲基)實例，可見於世界專利公開案WO 2012/031061(合成實例7步驟C)。在先分離後才與甲基肼反應的甲基化中間物硫醯胺(式5a，其中R=甲基)實例，描述於製備實例1步驟D中。在先分離後才與甲基肼反應之硫醯胺中間物(式5)實例描述於製備實例2步驟D。
流程1第二步驟吡唑環的形成需要該硫醯胺中間物(或烷基化硫醯胺中間物)與甲基肼的緩衝溶液之間的反應。反應介質的pH會影響 位置異構吡唑的比例，位置異構吡唑可從甲基肼與中間物5或5a的酮基硫醯胺官能基互相反應而形成。該反應的位置異構產物是4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(式1化合物)及4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,5-二甲基-1H-吡唑-3-胺。為了促進吡唑異構體的最大比例(約16：1有利於化合物1)，pH值4至5被證實是最佳的。如果pH值太低，則反應進行得非常緩慢，如果pH值太高，則位置選擇性很差。此pH值範圍可使用各種緩衝系統來獲得。游離鹼甲基肼可與超過1當量的乙酸組合，以產生一個正確的緩衝溶液。乙酸的量可介於1.1至2.5的當量範圍內，較佳的游離甲基肼與乙酸的比率為1.0：2.0。可替代地，甲基肼硫酸鹽可以作為甲基肼來源，並且以大於一當量的三乙胺或乙酸鈉處理。鹼的量(三乙胺或乙酸鈉)可介於1.1至2.5當量的範圍內。甲基肼對硫醯胺中間物5或5a的莫耳比通常在1.1：1.0至5.0：1.0的範圍內。甲基肼對硫醯胺中間物特別有用的比率，是在1.2：1.0到2.5：1.0的範圍內。
多種溶劑對吡唑環的形成有用，而且可以是水、C4-C8酯、C1-C4烷醇、C3-C8酮、C4-C8醚、C2-C7腈或C7-C9芳烴或它們的混合物。溶劑的選擇通常依其與式5或5a之中間物和甲基肼試劑的相容性。甲基肼緩衝溶液通常需要極性，以便溶解或部分溶解組成緩衝溶液的鹽。像甲醇、乙醇或四氫呋喃/水混合物這類溶劑對甲基肼溶液特別有用。式5或5a之中間物可以在與甲基肼相同的溶劑中溶解，或是也可以在不同的溶劑中溶解。用於溶解硫醯胺中間物特別有用的溶劑是四氫呋喃、甲苯和乙醇。溶劑可以影響反應的位置選擇性，溶劑(甲基肼溶液在甲醇中與硫醯胺中間物在甲苯中)的混合物已被證實可提供高度位置選擇性。用於形成吡唑環之一或多種 溶劑被稱為第二溶劑。式5或5a之中間物可以被添加到甲基肼溶液，或是甲基肼溶液可以被添加到該中間物硫醯胺。無論哪一種添加順序皆可產生良好產率的期望吡唑。添加順序的決定通常取決於是否分離中間物硫醯胺。
吡唑的形成可以在約20℃至所用溶劑的沸點的溫度範圍下進行。特別有用的溫度範圍是從約40℃至75℃。該反應通常是由高壓液相色層分析儀監測，以確定加熱的持續時間。完成反應所需的時間一定程度上取決於反應的規模。最大化吡唑形成(產生式1化合物)通常所需的時間是在3至18小時的範圍內。
反應完成後，反應混合物通常用含水溶液稀釋以溶解鹽(三乙基胺硫酸鹽、醋酸鈉等)，並且降低製品的溶解度，從而促進高純度的製品結晶。反應混合物可用多種水溶液處理，像是碳酸鈉水溶液、碳酸鉀水溶液、含水鹽酸或中性水。另一種選擇是如製備實例2步驟D所述以其他溶劑來交換反應溶劑。溶劑交換有時可以用水溶解性很低和/或沸點較低的溶劑來取代具有若干水溶解度或沸點高的溶劑，以促進鹽在水相中的溶解，並從製品中除去溶劑。得自水溶液清洗和可選的溶劑交換之含有化合物1的有機相可根據兩種不同程序來處理。
第一個處理含有化合物1的有機相的選項涉及濃縮溶劑至約為其原體積的20-40%。這減少了化合物1可溶於其中之萃取溶劑(例如甲苯)的體積。化合物1所得的漿體係經形式B多形體的晶種處理，並且選擇性加熱至25-60℃下，以促進結晶成該所需的形式B多形體並且將任何形式A轉換成形式B。結晶時間的決定取決於以粉末X射線繞射分析該漿體的樣品等分。當形式B多形體完成結晶後，將漿體用另一溶劑(例如庚烷)稀釋， 其中化合物1溶解度較小，以促進化合物1之形式B多形體的過濾和回收。此種不事先分離固態的形式A多形體之直接轉換過程係描述於製備實例4中。或者，含有化合物1之漿體的溶劑可經交換以進行結晶過程。原來的萃取溶劑可以被最小化，並置換成第三溶劑以促進形式B多形體結晶。多種溶劑可用於結晶過程，並且可以是水、C4-C8酯、C1-C4烷醇、C3-C8酮、C4-C8醚、C2-C7腈或C7-C9芳烴或它們的混合物。用於結晶過程的溶劑稱為第三溶劑。第三溶劑中的漿體被以形式B多形體之晶種處理，選擇性加熱至25-60℃，並用粉末X射線繞射分析監測。當形式B多形體完成結晶後，將漿體用另一溶劑(例如水)稀釋，其中化合物1溶解度較小，以促進化合物1之形式B多形體的過濾和回收。此替代性之不事先分離固態的形式A多形體之直接轉換過程係描述於製備實例5中。
第二個處理含有化合物1的有機相的選項涉及將該有機相冷卻至5到25℃的範圍內並且過濾該沉澱出的製品。該濕固態可用水洗滌以除去殘留的鹽類並用如己烷或庚烷的有機溶劑洗滌以取代水和沸點更高的溶劑(例如：甲苯)，以促進乾燥。分離出來的化合物1固態或濕餅可接著進一步分離，其係藉由在真空烘箱中乾燥或除去附著在固態外表面的最後一點溶劑。單離的固態可由多種分析方法特性化。根據此過程製備化合物1通常會產生形式A多形體(如製備實例1和2所述)或形式A和形式B多形體的混合，其中以形式A為主。為了製備形式B多形體的純淨樣品，如製備實例1或2的方法所產生的分離固態製品經製備實例3及6至8中所述之多形體轉化過程處理。
多種程序可用來製備化合物1的形式B多形體。最佳化程序的選擇一般係取決於多種因素，包括反應的規模。轉換的溫度範圍可介於20℃和所用溶劑的沸點之間。在20-30℃的溫度範圍內進行轉換可提供溫和的條件。轉換所需的時間可以根據反應的規模和溶劑而變化，但通常可在1至18小時之間完成。多種溶劑可用於轉換過程。有用的溶劑包括水、C4-C8酯、C1-C4烷醇、C3-C8酮、C4-C8醚、C2-C7腈或C7-C9芳烴以及它們的混合物。特別有用的溶劑包括水、乙酸丁酯、甲醇、1-丙醇或甲苯。如製備實例3和5中所述，在室溫下甲醇和水的混合物特別有用。
晶種通常用於多形體轉化過程。晶種是用來促進轉化和/或增加形式A多形體轉換成形式B多形體的速率。多形體轉化反應通常藉由多種方法攪動，即使並未明確說明。攪動之形式可為搖晃反應容器或使用磁力攪拌器或機械攪拌器攪拌。多形體轉化反應亦可藉由溶劑的沸騰動作攪動。高效的攪動作用對於多形體形式的轉換並沒有必要，但是攪動作用可提高該過程的效率，並縮短反應時間。
如製備實例9中所描述，多形體物B首次被發現。它是從一個不穩定的製劑分離出來，其中形式A多形體自發地轉變成形式B多形體，這是一些轉化實驗的晶種來源。
化合物1之形式A及形式B多形體的相對穩定性係經研究的。二種多形體形式均接受競爭性相互轉化實驗。特徵描述實例6、7及8說明了形式B多形體在本研究所使用的溫度(20-50℃)下，是熱力學上更為穩定的形式。特徵描述實例5描述形式B多形體的樣品的加熱以及其粉末X射線繞射圖式的監測。實驗的分析說明了從室溫加熱的化合物1的形式B多 形體可持續存在到大約138℃，然後轉換為形式A多形體。新形成的形式A多形體持續存在到它的熔點約160℃。形式B多形體經加熱而出現在熔點以下之固態-固態轉變，表示形式A和B多形體之間晶形互變的關係，即形式B多形體在低於轉變溫度時比較穩定，而形式A多形體在高於轉變溫度時比較穩定。特徵描述實例9描述了形式A和B多形體的微差掃描熱量法實驗。實驗分析顯示形式B多形體到形式A的吸熱轉變，說明該兩種形式之間的晶形互變關係，即形式B多形體在低於轉變溫度(約148℃)時係較為熱力學穩定，而形式A多形體在高於轉變溫度時係較為熱力學穩定。在這兩個實驗之間的轉變溫度的差異可能是因為加熱速率和其它實驗變量所致。特徵描述實例3和4從兩個晶體形式的單晶X-射線數據提供它們的計算密度。形式B多形體的密度(1.673g/cm3)高於形式A多形體的密度(1.604g/cm3)，此與密度規則一致，該規則指出最穩定的多形體將具有最高密度(R.Hilfiker(編)，「製藥工業的多晶形現象」，2006年，第33頁，Wiley-VCH，德國魏恩海姆)。
不需進一步闡述，精於此技藝人士藉由以上描述即可利用本發明。因此，下面的實例應理解為僅僅是說明性的，而且不管是以任何方式，都不作為此處揭露內容的限制。以下實例之起始材料未必經其他實例中所述程序之特定製備方法所製成。製備實例中所使用的分析方法描述於下文或特徵描述實例中。
質子-核磁共振(1H-NMR)
質子-NMR分析係在Bruker Advance 300/400儀器上執行。操作頻率為400MHz，譜頻範圍0-16ppm，延遲時間2秒，12μs脈寬，掃描的最小數量為8。樣本係藉由下列方法製備：秤量約0.01g的樣本或參考標準，加入0.6mL的DMSO-d6以溶解內容物並轉移到NMR管中。氘化DMSO(DMSO-d6)係得自劍橋同位素實驗室(Cambridge Isotope Laboratory)。1H NMR光譜係以四甲基矽烷之下場ppm記述；「s」代表單峰，「d」代表雙重峰，「t」代表三重峰，「m」代表多重峰，「dd」代表雙重雙重峰，「br s」代表寬單峰。
製備實例1 化合物1之形式A多形體(形式A)之合成 步驟A：1-(2-溴-4-氟苯基)-2-丙酮的製備
乙酸酐(950毫升，10莫耳)的混合物在室溫下送入氮氣起泡以脫氣。2-溴-4-氟苯乙酸(233g,1.0莫耳)被溶解於乙酸酐中，在冰浴中冷卻，並且滴加甲基咪唑(80mL,1.0莫耳)處理。讓混合物以經過18小時的時間溫熱至室溫。將反應混合物在真空下濃縮，將得到的褐色油狀物被加入到攪拌的冰/水混合物(500毫升)中，並且以經過18小時的時間溫熱至室溫。二乙基醚(400mL)被添加，該混合物被分配。水相用乙醚萃取，合併的有機相用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和1N鹽酸洗滌。醚溶液被乾燥(硫酸鎂4)，過濾並在真空下濃縮，以得到暗琥珀色油狀物(228g)。將原油溶於甲醇(600毫升)中，滴加1N氫氧化鈉水溶液(200毫升)並且在室溫下攪拌18小時。將反應混合物在真空下濃縮以除去大部分甲醇，用冰水稀釋，並用鹽酸水溶 液處理，以酸化混合物。該含水混合物用乙醚萃取，合併的有機相在真空下乾燥(硫酸鎂4)、過濾並濃縮，以得到暗琥珀色油狀物(215g)。原油進一步通過減壓蒸餾(6-7毫米汞柱)進行精製，沸點115至120℃，以得到標題製品，為澄清的黃色油狀物(171克)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.34-7.32(dd,1H),7.20-7.17(dd,1H),7.03-7.00(td,1H),3.84(s,2H),2.23(s,3H)。
步驟B：1-氯-3-氟-2-異硫氰基苯的製備
2-氯-6-氟苯胺(29.2克，0.20莫耳)的氯苯(200mL)溶液被以N、N-二甲基甲醯胺(0.10毫升)處理，然後在室溫下滴加硫光氣(27.6克，0.24莫耳)。將反應混合物加熱至回流，時間持續2.5小時，然後在室溫下攪拌18小時。懸浮液經矽膠墊過濾，並用己烷洗滌。將濾液在真空下濃縮，以得到原油，將其在矽膠上用己烷層析，以得到標題化合物，為淡黃色油狀物(31.5克)。
1H NMR(CDCl3)δ 7.23-7.19(m,1H),7.18-7.13(td,1H),7.10-7.04(m,1H)。
步驟C：製備3-(2-溴-4-氟苯基)-4-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-4-(甲硫)-3-丁烯-2-酮
在三級丁醇鉀(23.5g,0.21莫耳)於甲基三級丁基醚(350毫升)在0℃下的溶液中，滴加1-(2-溴-4-氟苯基)-2-丙酮(即步驟A的製品)(44.0g,0.19莫耳)的甲基三級丁基醚(70毫升)溶液15分鐘，溫度為10℃。在5-10℃ 攪拌混合物1小時，然後用1-氯-3-氟-2-異硫氰氧基苯(即步驟B的製品)(32.0g,0.17莫耳)的甲基三級丁基醚(40毫升)溶液處理。在10℃下攪拌反應混合物15分鐘，然後讓混合物溫熱。30分鐘後，當溫度為17℃時，懸浮液用碘甲烷(15毫升，0.24莫耳)的甲基三級丁基醚(15毫升)溶液處理並且使其持續溫熱2小時以上以達室溫。將所得到的薄懸浮液倒入1N鹽酸(250毫升)和冰(200克)的混合物中並經分配，用甲基三級丁基醚萃取該水相。將合併的有機相用飽和氯化鈉水溶液洗滌、乾燥(硫酸鎂)、過濾並在真空下濃縮，以得到漿化於冷甲醇(100毫升)中的固態。將漿體過濾，用冷甲醇(10℃)洗滌過濾塊，在真空下乾燥，以得到標題化合物，其為灰白色固態(63.2克)。
1H NMR(CDCl3)δ 12.75(s,1H),7.43-7.41(dd,1H),7.34-7.32(dd,1H),7.28-7.16(m,2H),7.10-7.05(m,2H),1.92(s,3H),1.86(s,3H)。
步驟D：4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺的製備
濃硫酸(16毫升，0.30莫耳)的乙醇(500mL)溶液係經甲基肼(15毫升，0.29莫耳)的乙醇(50毫升)溶液在室溫下滴加處理。反應溫熱並形成白色懸浮液。當混合物在30-35℃下，滴加三乙胺(63毫升，0.45莫耳)的乙醇(50mL)溶液。固態被溶解，溶液係經3-(2-溴-4-氟苯基)-4-[(2-氯-6-氟苯基)胺基]-4-(甲硫)-3-丁烯-2-酮(即步驟C製品)(63.2g,0.145莫耳)處理並且加熱至75℃達18小時。將反應混合物冷卻至25-28℃，並用1N氫氧化鈉溶液(600毫升)處理。所得到的漿體冷卻至15℃，並用水(300毫升)處理。將漿體過濾，用水洗滌固態，並在真空下乾燥，以得到白色固態之標題 化合物(54.5克)。在EZ-熔體裝置(標準研究系統光學熔點)測得的熔點為167.5-168.1℃。
1H NMR(CDCl3)δ 7.25-7.23(dd,1H),7.06-7.03(dd,1H),6.96-6.94(dt,1H),6.89-6.85(td,1H),6.79-6.75(m,1H),6.70-6.66(m,1H),5.46-5.43(br.d,1H),3.80(s,3H),2.10(s,3H)。
製備實例2 化合物1之形式A多形體(形式A)之合成 步驟A：1-(2-溴-4-氟苯基)-2-丙酮的製備
水(1升)用濃硫酸(202克，98%)處理經過30分鐘，然後該含水酸溶液被冷卻至2℃。2-溴-4-氟苯胺(190g,1.0莫耳)被添加經過5分鐘，且溶液進一步被冷卻至0℃。亞硝酸鈉(72.5克，1.05莫耳)的水(110毫升)溶液被添加經過60分鐘，同時保持內部溫度低於5℃。將所得的重氮鹽的漿體用乙酸異丙烯酯(220克，2.2莫耳)處理，接著加入五水硫酸銅(12.4克，0.05莫耳)，並攪拌30分鐘，在這段期間內硫酸銅溶解。以亞硫酸鈉(24克，0.2莫耳)的水(80mL)溶液滴加經過3小時，同時保持在10-20℃的溫度。在20℃下額外攪拌該混合物30分鐘後，加入己烷(1升)，並且分配混合物。水相用己烷(2×500毫升)萃取。將合併的有機相用氫氧化鈉水溶液(0.5當量濃度，500毫升)和水(500毫升)洗滌，並且減壓濃縮以得到褐色油狀物(200克)。
粗製品可通過減壓蒸餾進行純化，如製備實例1所述，或者可透過亞硫酸氫鹽加成物純化，如下所述。
庚烷(104毫升)中的粗1-(2-溴-4-氟苯基)-2-丙酮(26.2克，0.11莫耳)使用焦亞硫酸鈉(30克，0.16莫耳)的水溶液(52毫升)處理。將該混合物於25℃下攪拌12小時。將漿體過濾，將過濾塊用庚烷(50mL)洗滌，並且抽吸乾燥1小時，以得到亞硫酸氫鹽加合物，為淡黃色固態(39g)。亞硫酸氫鹽加合物，在60℃下用氫氧化鈉水溶液(10%，104毫升)處理1小時。混合物冷卻至25℃，並用己烷(2×100毫升)萃取。合併的有機相用水(20毫升)洗滌，在減壓下濃縮，以得到標題產物(19.2克)，為淺黃色油狀物。
1H NMR(CDCl3)δ 7.34-7.32(dd,1H),7.20-7.17(dd,1H),7.03-7.00(td,1H),3.84(s,2H),2.23(s,3H)。
步驟B：1-氯-3-氟-2-異硫氰基苯的製備
硫氰酸銨(38克，0.50莫耳)和無水丙酮(200mL)的混合物被加熱至45℃。苯甲醯氯(64克，0.46莫耳)被加入經過1小時，同時保持溫度在45-50℃下。混合物在45-50℃下額外再加熱一小時，然後冷卻至室溫。將漿體過濾，用無水丙酮(2×20毫升)沖洗固態。丟棄固態，並且立即使用該苯甲醯異硫氰酸酯溶液。
2-氯-6-氟苯胺(50.0克，0.345莫耳)的無水丙酮(80mL)溶液冷卻至5℃，並用該苯甲醯異硫氰酸酯溶液於5-10℃處理經過1小時。混合物被加熱2小時至25-30℃。水(500毫升)被加入經過1小時，充分攪拌，在室溫下再攪拌混合物1小時。過濾混合物，並用水(2×100毫升)洗滌，將所得N-[[(2-氯-6-氟苯基)胺基]硫氧甲基]苯甲醯胺抽吸乾燥以得到固態(96克)。
1H NMR(CDCl3)δ 11.95(s,1H),9.37(s,1H),7.93(m,2H),7.70(m,1H),7.59(m,2H),7.38(m,2H),7.16(m,1H)。
N-[[(2-氯-6-氟苯基)胺基]硫氧甲基]苯甲醯胺(96克，0.31莫耳)以用水(190毫升)及濃縮氫氧化鈉(32克的50%，0.40莫耳)製成的氫氧化鈉水溶液進行處理，並加熱到73-78℃持續3小時。將混合物冷卻至10℃，並用濃鹽酸(6克的36%，0.06莫耳)處理至pH值約7-9。攪拌30分鐘後，將漿體過濾，將過濾塊用冷(5℃)水(2×100毫升)洗滌並在真空烘箱中以70℃乾燥，以得到固態產物(60克)N-(2-氯-6-氟苯基)硫脲。
1H NMR(DMSO-d6)δ 7.64(s,1H),7.36(m,2H),7.19(m,1H),6.13(s,2H)。
N-(2-氯-6-氟苯基)硫脲(50.0克，0.245莫耳)在氯苯(1.3升)中溶解，並將溶液在真空下加熱至60℃，蒸出約20毫升的溶劑，以乾燥反應混合物。解除真空並將該混合物迅速加熱(在1小時內加熱至回流)至125-135℃，用氮氣緩慢地表面下鼓泡以除去釋放的氨。以高效液相層析術監測反應物，完成後，將混合物冷卻至室溫，在減壓下(10毫米汞柱)蒸出溶劑。當幾乎所有的氯苯都去除後，用環己烷(150毫升)稀釋混合物，並過濾除去少量不溶物。將濾液濃縮成一種粗的液體標題產物(1-氯-3-氟-2-異硫氰酸酯基苯)(40克)，並在氮氣下儲存。
1H NMR(CDCl3)δ 7.23-7.19(m,1H),7.18-7.13(td,1H),7.10-7.04(m,1H)。
步驟C：製備α-乙醯-2-溴-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-氟苯乙硫醯胺
氫氧化鉀(80克86%，1.23莫耳)和四丁基溴化銨(9.0克，0.028莫耳)的四氫呋喃(1.38升)溶液在氮氣下冷卻至10℃。1-(2-溴-4-氟苯基)-2-丙酮(即步驟A之產物)(230克，0.944莫耳)的四氫呋喃(460毫升)溶液於10-15℃下被加入經過1小時。然後將1-氯-3-氟-2-異硫氰氧基苯(即步驟B製品)(201克，1.04莫耳)的四氫呋喃溶液(460毫升)加入經過1小時，在10-15℃下攪拌混合物經過3小時。反應混合物進一步冷卻至0℃，並用乙酸(100克，1.67莫耳)處理經過30分鐘，使反應混合物pH值到約為7。加入水(1.15升)和甲苯(1.4升)並且分離各相。將有機相用飽和氯化鈉水溶液(20毫升)洗滌，並在減壓下濃縮至約250毫升體積。將所得漿體用己烷滴加處理(1.15升)，以使產物結晶。將該漿體冷卻至5-10℃，過濾並用己烷(400毫升)洗滌收集到的固態。固態標題產物(350克)在真空烘箱中乾燥。熔點138-142℃。
1H NMR(CDCl3)δ 15.30(s,1H),7.56(m,1H),7.46(m,1H),7.28(m,1H),7.22(m,1H),7.11(m,1H),6.95(m,1H),1.84(s,3H)。
步驟D：4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺的製備
醋酸鈉(41克，0.50莫耳)的甲醇(200毫升)溶液用甲基肼硫酸鹽(36克，0.25莫耳)在25℃、氮氣氣氛下進行處理。將混合物加熱至60℃，持續30分鐘，在這段時間內會形成一層薄漿。將混合物冷卻至室溫、過濾，並將不溶的固態用甲醇(50毫升)洗滌。濾液使用如下。
將α-乙醯-2-溴-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-氟苯-乙硫醯胺(即步驟C製品)(63克，0.15莫耳)的甲苯(300毫升)溶液加熱至60℃，並且以甲基肼醋酸溶液處理。硫化氫氣體在加入過程中放出並且在充滿漂白劑溶液的洗滌器氧化。將混合物加熱12小時，然後冷卻至室溫。加入水(1升)，並且分離各相。將水相用甲苯萃取，合併的有機相用鹽酸(100毫升1N)和水(100毫升)洗滌。將合併的有機相在減壓下進行濃縮，濃縮溶液用庚烷(300毫升)稀釋並冷卻至5℃。所得料漿被過濾，固態在真空下乾燥，以分離出標題產物(51克)。熔點為167-169℃
1H NMR(CDCl3)δ 7.25(m,1H),7.10(m,1H),7.00(m,1H),6.90(m,1H),6.80(m,2H),5.55(br s,1H),3.89(s,3H),2.17(s,3H)。
製備實例3 利用水及甲醇將化合物1的形式A多形體轉化成形式B多形體
化合物1(100克，0.242莫耳)的形式A多形體在甲醇(500毫升)和水(50毫升)中在室溫下漿化15分鐘。加入化合物1的形式B多形體的晶種(0.50克，1.21毫莫耳)。加入額外的水(50毫升)至該漿體，在室溫下攪拌18小時。過濾混合物，將過濾塊用甲醇(50毫升)洗滌並且抽吸乾燥3小時。X射線粉末繞射分析鑑定被分離的固態為化合物1的形式B多形體。
將濾液與第二批化合物1的形式A多形體(100克，0.242莫耳)組合，在室溫下漿化並且接種第一批形式B多形體。在室溫攪拌18小時後，使用與第一批相同的程序過濾、洗滌及乾燥混合物，以得到第二批固態。X射線粉末繞射分析鑑定第二批被分離的固態為化合物1的形式B多形體。
第二批的濾液與第三批化合物1的形式A多形體(100克，0.242莫耳)組合，程序如第二批。X射線粉末繞射分析鑑定第三批被分離的固態為化合物1的形式B多形體。
將第三批的濾液與化合物1的第四批形式A多形體(109克，0.264莫耳)組合。加入第一批的形式B多形體晶種。將漿體在室溫下攪拌3小時。將混合物過濾，用9：1的甲醇/水(200毫升)混合物洗滌過濾塊並且抽吸乾燥3小時。X射線粉末繞射分析鑑定第四批被分離的固態為化合物1的形式B多形體。四個批次的化合物1形式B多形體被合併以得到395克(96.6%產率)。
製備實例4 化合物1之形式B多形體(形式B)之合成
醋酸鈉(6.01克，0.0732莫耳)的甲醇(30毫升)溶液用甲基肼硫酸鹽(5.27克，0.0366莫耳)在25℃下以氮氣氣氛進行處理。混合物加熱到54℃持續45分鐘，這段時間內會形成一層厚漿。將混合物冷卻至室溫，以矽藻土過濾，並將不溶的固態用甲醇(20毫升)洗滌。濾液使用如下。
將α-乙醯-2-溴-N-(2-氯-6-氟苯基)-4-氟苯-乙硫醯胺(即製備實例2步驟C製品)(10.0克，0.0229莫耳)的甲苯(50毫升)溶液加熱至60℃，並且以甲基肼醋酸溶液處理經過30分鐘。硫化氫氣體在加入過程中放出並且在充滿漂白劑溶液的洗滌器氧化。將混合物加熱7小時，然後冷卻至35℃。加入水(150毫升)，並且分離各相。將水相用甲苯(50毫升)萃取，合併的有 機相用鹽酸(50毫升0.1N)和水(50毫升)洗滌。將合併的有機相用硫酸鈉乾燥、過濾，並在減壓下濃縮至其原體積的30%。
所得漿體被加熱到50℃，並用形式B多形體晶種處理。攪動持續進行5小時，然後將漿體冷卻至30℃，用庚烷(50毫升)處理，並在真空中濃縮。所得的厚漿體用庚烷(90毫升)稀釋，冷卻至5℃，攪拌30分鐘，過濾，將收集到的固態在真空烘箱內以50℃乾燥12小時，以得到4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(7.6g)。製品被確認是形式B多形體，確認方式為X射線粉末繞射分析。
製備實例5 化合物1之形式B多形體(形式B)之合成
使用與製備實例4前兩段相同的程序來產生化合物1在甲苯中的漿體。漿體用甲醇(50毫升)稀釋及濃縮以降低甲苯存在的量。將混合物用甲醇(40毫升)稀釋，在25℃下攪拌15分鐘，用形式B多形體晶種處理並且攪拌1小時。漿體進一步用水(10毫升)處理，在25-27℃下攪拌16小時，過濾，並在真空烘箱內以50℃乾燥6小時，以得到4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺(7.7g)。製品被確認是形式B多形體，確認方式為X射線粉末繞射分析。
製備實例6 製備化合物1形式B多形體(懸浮於甲苯中)
以一個250毫升4頸圓底燒瓶搭配熱電偶，一冷水回流冷凝器和氮氣入口，加入4.55克化合物1形式A多形體(通過pXRD確認)。加入甲苯(15克)，所得漿體在氮氣下攪拌。將該混合物以0.24克的化合物1形式B多形體接種(通過pXRD確認)。將該混合物加熱至43到48℃，加入約2克的甲苯以改善混合狀況。將漿體攪拌16.5小時。除去熱源並使反應器內容物冷卻至室溫經過6小時。在真空下，將漿體用布氏漏斗在濾紙上過濾。該過濾塊移到乾燥盤，並置於真空烘箱內，在60℃下真空(約18-28毫米汞柱)乾燥一夜。乾燥後得到一白色固態(4.6克)，pXRD分析顯示符合形式B多形體。
製備實例7 製備化合物1形式B多形體(懸浮於甲苯中)
以一個250毫升4頸圓底燒瓶搭配熱電偶，一冷水回流冷凝器和氮氣入口，加入20.7克化合物1形式A多形體(通過pXRD確認)。加入甲苯(85.1克)，所得漿體在氮氣下攪拌。混合物以0.92克的已知為形式A多形體與形式B多形體之混合物的化合物1試樣接種。混合物加熱到48℃持續15小時。除去熱源並將反應器內容物冷卻至22℃經過2.5小時。在真空下以粗玻璃燒結漏斗過濾漿體。該過濾塊移到乾燥盤，並置於真空烘箱內，在60℃下真空(約18-28毫米汞柱)乾燥一夜。得到一白色固態(18.8克)，pXRD分析顯示符合形式B多形體。
製備實例8 製備化合物1形式B多形體(懸浮於甲苯及正庚烷中)
以一個250毫升4頸圓底燒瓶搭配熱電偶、一冷水回流冷凝器、添加漏斗和氮氣入口，加入12.7克的化合物1形式A多形體(通過pXRD確認)。實例5的甲苯濾液(60.0克)被加入，在氮氣下攪拌所得漿體。混合物以0.27克的已知為形式A多形體與形式B多形體的混合物之化合物1試樣接種。混合物加熱到51℃持續15小時。除去熱源並將反應器內容物冷卻至20℃經過3.75小時。將正庚烷(12克)經添加漏斗滴加7分鐘到漿體中。將漿體攪拌45分鐘。在真空下以粗玻璃燒結漏斗過濾所得漿體。該過濾塊(15.0克)移到乾燥盤，並置於真空烘箱內，在50℃下真空(約18-28毫米汞柱)乾燥一夜。得到一白色固態(14.0克)，pXRD分析顯示符合形式B多形體。
製備實例9 晶體形式A和B在液體製劑的安定性
化合物1的形式A多形體依製備實例1所述製備。形式A多形體的存在被pXRD證實。化合物1的形式A多形體(50克)被加入到1夸脫的波士頓圓瓶。附加的製劑成分被秤重加到瓶子中，按照表1所示的順序。
將瓶子加蓋，將內容物在20℃下磁性攪拌18小時。該技術成分完全溶解在製劑成分中。所形成的7EC(乳化濃縮物，名義上70克有效成分/升)製劑被保存在室溫下35天。該試樣表現出從溶液沉澱而來的白色固態物質的明顯跡象。該試樣在室溫下再額外保存6個月。之後過濾製劑試樣，並收集白色固態。用水洗滌固態，並在烘乾箱烘乾(54℃)1小時。回收固態的質子核磁性共振與化合物1一致，然而粉末X光繞射光譜與化合物1形式A多形體不一致。這是化合物1形式B多形體第一次出現。
技術殺黴劑的固態的沉澱作用構成一個不良的製劑安定性，這可能導致不想要的效果，例如無法提供完整生物效力或堵塞施用裝置。
特徵描述實例1 化合物1形式A多形體之X射線粉末繞射
粉末X射線繞射係用來辨別多種化合物1樣品之晶相。數據係以Philips X’PERT自動粉末繞射計(Model 3040)獲得。該繞射計配備有自動變數防散射及發散狹縫、X’Celerator RTMS偵檢器及Ni濾器。輻射能係Cu-K(alphal)(λ=1.54059Å)(45kV，40mA)。數據係在室溫利用θ-θ幾何中具有0.02度之等效步級(equivalent step size)及每步320秒之計數時 間的連續掃描，從3度2θ收集到50度2θ。視需要將樣品以瑪瑙研缽及杵輕輕研磨，並在低背景值的矽標本載台上準備成一粉末狀物質薄層。使用MDI/Jade 9.1版本軟體以International Committee for Diffraction Data資料庫PDF4+ 2008進行相鑑定。化合物1之形式A的繞射極大值係利用MDI/Jade「Find Peaks」常式計算並列於表2。
特徵描述實例2 化合物1形式B多形體的X射線粉末繞射圖式
粉末X射線繞射係用來辨別多種化合物1樣品之晶相。數據係以Philips X’PERT自動粉末繞射計(Model 3040)獲得。該繞射計配備有自動變數防散射及發散狹縫、X’Celerator RTMS偵檢器及Ni濾器。輻射能係Cu-K(alphal)(λ=1.54059Å)(45kV，40mA)。數據係在室溫利用θ-θ幾何中具有0.02度之等效步級(equivalent step size)及每步320秒之計數時間的連續掃描，從3度2θ收集到50度2θ。視需要將樣品以瑪瑙研缽及杵輕輕研磨，並在低背景值的矽標本載台上準備成一粉末狀物質薄層。使用 MDI/Jade 9.1版本軟體以Diffraction Data International Committee for Diffraction Data資料庫PDF4+ 2008進行相鑑定。化合物1形式B的繞射極大值係利用MDI/Jade「Find Peaks」常式計算並列於表3。
特徵描述實例3 化合物1形式A多形體之單晶X射線繞射
形式A多形體的適當單晶是從甲醇蒸發殘留物生長而來。選擇大小約為0.520×0.300×0.060mm的無色不規則盤來收集數據並將其安裝在一聚合物環上。利用具有Apex-II偵檢器的Bruker Platform測角計收集單晶數據。繞射計配備有一利用Mo-Kα輻射(λ=0.71073Å)的入射光束單波器及一單蓋(monocap)準直器。在數據收集期間，將晶體置於-100℃氮氣流中冷卻。
利用包括Sainplus及SADABS的Apex-II套裝程式將數據編入索引及整合。單斜晶格參數測定如下：a=7.870(5)Å，b=28.037(16)Å， c=7.976(5)Å，β=103.875(10)°，體積=1708.6(17)Å3。空間群測定為P21/n。分子量係412.66g/mol，密度計算值為1.604g/cm3，且Z=4時μ(Mo)=2.59mm-1。數據簡化從5.46到52.92°之二θ範圍得到3487筆獨特的數據。構造解及精化修正係利用Shelxtl套裝程式進行，該程式設有以F2為基礎的精密分析，其具有取自下列之散射因子：Int.Tab.Vol C表4.2.6.8及6.1.1.4。最終精化分析統計包括數據/參數比例=15.57，F2配適度=1.06，R指數[I>4Σ(I)]R1=0.0564，wR2=0.1222，R指數(所有數據)R1=0.0940，wR2=0.1365，最大差異峰及洞=0.876及-0.720e/Å3。不對稱單元含有一個分子。原子分數座標(atomic fractional coordinates(×104))及當量等向取代參數(equivalent isotropic displacement parameters)列於表4及5。U(eq)定義為正交Uij張量之跡(trace)的三分之一。估計標準偏差示於括號中。
特徵描述實例4 化合物1形式B多形體的單晶X光繞射
合適的化合物1形式B多形體的單晶係長自乙腈。選擇大小約為0.480×0.260×0.260mm的無色稜鏡來收集數據並將其安裝在一聚合物環上。利用具有Apex-II偵檢器的Bruker Platform測角計收集單晶數據。繞射計配備有一利用Mo-Kα輻射(λ=0.71073Å)的入射光束單波器及一單蓋(monocap)準直器。在數據收集期間，將晶體置於-100℃氮氣流中冷卻。
利用包括Sainplus及SADABS的Apex-II套裝程式將數據編入索引及整合。斜方晶系晶格參數測定如下：a=14.285(3)Å，b=11.464(2)Å，c=20.010(3)Å，體積=3276.9(10)Å3。空間群測定為Pbca。分子量係412.66g/mol，密度計算值為1.673g/cm3，且Z=8時μ(Mo)=2.70mm-1。數據簡化從4.98到55.04°之二θ範圍得到3730筆獨特的數據。構造解及精化修正係利用Shelxtl套裝程式進行，該程式設有以F2為基礎的精密分析，其具有取自下列之散射因子：Int.Tab.Vol C表4.2.6.8及6.1.1.4。最終精化分析統計包括數據/參數比例=16.73，F2配適度=1.04，R指數[I>4Σ(I)]R1=0.0444，wR2=0.0902，R指數(所有數據)R1=0.0890，wR2=0.1067，最大差異峰及洞=0.538及-0.466e/Å3。不對稱單元含有一個分子。原子分數座標(atomic fractional coordinates(×104))及當量等向取代參數(equivalent isotropic displacement parameters)列於表6及7。U(eq)定義為正交Uij張量之跡(trace)的三分之一。估計標準偏差示於括號中。
特徵描述實例5 化合物1形式B多形體的溫度相依X射線粉末繞射
為了評估相對於溫度的化合物1形式B多形體的穩定性，在將形式B之樣品從25℃加熱到其熔點以上的同時，取得X射線粉末繞射圖示。測定是在Advanced Photon Source同步加速器的5-IDD射束線進行，該同步加速器位於Argonne National Laboratory(Argonne，IL，USA)。微 差掃描熱分析儀(DSC，Model DSC600，Linkam Scientific Instruments，Tadworth，U.K.)係以垂直方向安裝，使DSC插入X射線射束中。將DSC置於射束線中以在高度真空下接收100-200μm方束(square beam)。用聚亞醯胺薄膜(Kapton®，8μm厚，DuPont，Wilmington，DE，USA)取代標準石英窗。安裝內部熱電偶來記錄溫度。利用圓形電荷耦合元件(CCD)偵檢器(Model Mar165，直徑165mm，Marresearch GmbH，Norderstedt，Germany)偵測散射自樣品的X射線。該偵檢器配備有一鋁錐體，其覆蓋偵檢器且從偵檢器表面延伸100mm。此錐體配備有一射束終止支撐(beam stop support)及5×3mm鉛射束停止裝置(beam stop)。持續的用氦氣沖洗該錐體以將空氣散射最小化。
將化合物1形式B多形體之樣品(~20mg)裝載到有氣密封蓋體的低質量鋁盤(Model Tzero,TA Instruments,New Castle,DE,USA)中。使用5mm銷衝將該樣品在定位填實。利用此銷衝將該樣品緩慢的壓縮到該盤頂部以下約0.5mm處。利用以適當心軸擠壓的Tzero將蓋體牢固安裝。一小型彈簧(3-4圈的215μm粗不銹鋼金屬絲，7mm線圈直徑)被用來安裝及定位該樣品盤到DSC中央。
數據收集期間的運作參數如下。以每分鐘10℃之速率將溫度從25℃線性上升到215℃，接著以每分鐘20℃之速率從215℃線性下降至25℃。溫度是利用Linkam CI93溫度調節計及LNP冷卻泵控制之。利用Linkam Linksys32軟體收集數據。同時但獨立收集X射線數據。將波長調整到0.07293nm。將CCD偵檢器設定在高解析度，像素大小為79μm。樣品及CCD偵檢器之間的距離為115mm。曝露時間為0.1秒，圖框率為每 10秒1圖框。X射線系統是以Certified Scientific Software SPEC及APS EPICS控制之。數據簡化是利用經寫入以和SPEC軟體一起工作之巨集進行，以將來自偵檢器的二維圖示簡化成使散射X射線強度與散射角相關聯的標準一維pXRD圖示。該一維pXRD檔案被轉化成Jade®格式，以進一步利用MDI/Jade軟體版本9.1分析之。為了進行晶形鑑定，將試驗樣品的pXRD圖示分別與形式A及形式B的單晶參考圖示比較。
試樣的pXRD圖示分析顯示，化合物1的形式B多形體從常溫開始持續存在到加熱至138℃，此時轉化為形式A多形體。新形成的形式A多形體一直存在，直到它的熔點160℃，高於此溫度就沒有該樣品的結構。
在熔點以下，加熱多形體B導致固態-固態轉變表示多形體A和B之間互變性的關係，即形式B多形體在低於轉變溫度時比較穩定，而形式A多形體在高於轉變溫度時比較穩定。
特徵描述實例6 化合物1之形式A及形式B多形體在高溫的相對穩定度
使用數種有機溶劑和一化合物1樣品進行形式轉化實驗，該化合物已知為形式A多形體與形式B多形體的混合物。
在各實驗中，用磁力攪拌子將約0.5g的化合物1分散在螺紋蓋小玻璃瓶內的5至10mL溶劑中。該混合物之後在50℃攪拌約100小時。讓該混合物冷卻至20℃，之後在真空下以布氏漏斗用濾紙過濾。將經過濾的固態在50-60℃的真空烘箱中乾燥約18小時，並藉由pXRD分析之。下列表8按照所使用的溶劑類型顯示所得到的多形體形式。
特徵描述實例7 化合物1之形式A及形式B多形體在高溫的相對穩定度
使用數種有機溶劑和一化合物1樣品進行形式轉化實驗，該化合物已知為形式A多形體與形式B多形體的混合物。
在各實驗中，用磁力攪拌子將約0.7g的化合物1分散在螺紋蓋小玻璃瓶內的1至4mL溶劑中。該混合物之後在50℃攪拌約7天。讓該混合物緩慢冷卻至20℃，之後在真空下以布氏漏斗用濾紙過濾。讓濾出的固態物中所殘餘的溶劑在室溫下經過數天蒸發。固態物以pXRD分析。下列表9按照所使用的溶劑類型顯示所得到的多形體形式。
特徵描述實例8 化合物1形式A及形式B多形體的相對穩定性
使用幾種溶劑和一化合物1樣品進行形式轉化實驗，該化合物已知為形式A多形體與形式B多形體的混合物。
在各實驗中，用磁力攪拌子將約0.6-0.8g的化合物1分散在螺紋蓋小玻璃瓶內的4-10mL溶劑中。該混合物之後在20℃攪拌約7天。將攪拌棒移除，以氮氣流過未蓋小瓶17天以緩慢地將溶劑去除。固態物以pXRD分析。下列表10按照所使用的溶劑類型顯示所得到的多形體形式。
特徵描述實例9 差式掃描熱分析實驗
微差掃描熱量法被用來研究各種化合物1試樣的晶相。以使用標準槽(FC-03859)的TA儀器Q20-1220示差掃描熱卡計(V24.2 Build 107)取得資料。試樣的製備是秤取4至5毫克化合物1於一個黃金鍍鍋中(福斯克公司，布耳里奇，伊利諾州；零件編號DSC-M20)。相應的蓋子被緊緊地 壓接在鍋上，組裝的坩堝被插入卡計內。同一類型的空坩堝也是以相同方式製備，並插入作為參考。該儀器被初始化後，首先將樣品平衡在25℃，然後以2℃/分鐘加熱至最大溫度225℃。
化合物1形式A多形體的微差掃描熱量法溫度記錄圖被觀察到顯示出急劇熔化吸熱，信號最大值在約168℃，熔合熱為78J/g。
化合物1形式B多形體的微差掃描熱量法溫度記錄圖被觀察到顯示出一個寬的吸熱峰(信號最大值在約148℃，遷移熱為12J/g)及一個急劇熔化吸熱峰(信號最大值在約168℃，熔合熱為75J/g)。
從形式B多形體到形式A多形體的吸熱轉變顯示兩種形式之間的互變性關係，即形式B多形體在低於轉變溫度(約148℃)時熱力學上比較穩定，而形式A多形體在高於轉變溫度時熱力學上較為穩定。此係依據遷移熱法則(cf.e.g.R.Hilfiker(ed.),“Polymorphism in the Pharmaceutical Industry”,2006,Wiley-VCH,Weinheim,Germany)。
製劑/效用
化合物1的固態形式或包含一化合物1的固態形式與(b)至少一種選自本文表格描述的混合搭配物之一混合物(即組成物)，通常被用於提供其他組成物(即製劑)中的殺真菌活性成分，該組成物具有至少一種選自由界面活性劑、固態稀釋劑及液體載體(即攜帶活性以及可能的其它成分的液態流體；亦稱為液態稀釋劑)所組成之群組的額外成分。所選擇的製劑或組成物成分符合該活性成分的物理性質、應用模式及如土壤類型、濕度和溫度的環境因素。
組分(a)(即化合物1的固態形式)與組分(b)(例如，選自表A)和/或一或多種其他生物活性化合物或藥劑(c)(即殺蟲劑、其他殺真菌劑、殺線蟲劑、殺蟎劑、除草劑和其他生物劑)的混合物可以多種方式配製而成，包括：(i)組分(a)、組分(b)與選擇性地(c)一或多種其他生物活性化合物或藥劑可分開配製並分開施用，或以合適之重量比例同時施用，例如以桶混劑施用；或(ii)組分(a)、組分(b)與選擇性地(c)或一或多種其他生物活性化合物或藥劑可以合適之重量比例一起配製。
有用的製劑一般包括液體和固態組成物。液體組成物包括溶液(如可乳化濃縮物)、乳劑(包括微乳劑)、分散液、懸浮液及各形態之混合(如濃懸乳劑)。術語「懸浮液」尤指藉由添加化學添加劑以最小化或停止活性成分沉降，從而達成穩定之微粒物質分散液。在一微粒物質分散液或懸浮液中(如水性懸浮液濃縮物及油性分散液製劑)，一載液形成連續液相，其中分散或懸浮有微粒物質(如化合物1之固態形態)。在一由微粒物質懸浮液或分散液結合乳劑所構成之組成物中，該乳劑含有一第二(不互溶)液體(如濃懸乳劑製劑)，一載液形成連續液相，其中不僅有微粒物質懸浮，亦有第二液體之液滴(亦即非連續液相)乳化於其中。
根據形成連續液相之載液的性質，分散液及懸浮液可為水性(亦即主要包含水作為載液)或非水性(亦即包含水不互溶有機化合物作為載液，通常稱為「油」)。水性液體組成物一般分為可溶濃縮物、懸浮液濃縮物、膠囊懸浮液、濃縮乳劑、微乳劑以及濃懸乳劑。濃懸乳劑中形成連續液 相之載液為水性(亦即以水為主要成分)，而水不互溶液體成分則乳化於該水性載液中。非水性液體組成物一般包括可乳化濃縮物、微可乳化濃縮物、可分散濃縮物以及油性分散液。懸浮液濃縮物包含分散於連續液相中之微粒物質，在添加水後存在為微粒物質分散液。濃懸乳劑及油性分散液可為微粒物質分散液或乳劑，其在添加水後共存，該等相中之一或多種可包含活性成分。(在本發明之組成物中，微粒物質分散液包含化合物1之固態形式。)
固態組成物一般分為粉塵、粉末、細粒、顆粒、細珠、錠劑、片體、充填膜(包括種衣劑)及類似者，其可為水可分散型(「可沾濕」)或水溶性者。除了被應用於一般的液體及固態製劑種類以外，由成膜液體製成之膜體或衣劑特別適用於種子處理。活性成分可經囊封化(encapsulated，包括微囊封化)後進一步製成液態懸浮液或分散液或固態製劑，以在施用至標的的過程中保護活性成分，或控制或達成活性成分之緩釋。或者，整體製劑，包括活性成分，可經囊封化(或「包覆」)。囊封亦可控制或延緩活性成分之釋放。可先製備高強度組成物並使用為中間物，供後續製備低強度液體及固態製劑之用。
值得注意的是一個組成物實施例，其中包括化合物1的固態形式之固態組成物的粒狀體係與包括組分(b)的固態組成物的粒狀體一起混合。這些混合物可進一步與包含一種或多種其他生物活性化合物或試劑的顆粒混合，例如，額外的農藝用保護劑。或者，兩個或更多的農藝用保護劑(例如，一個組分(a)一化合物1的固態形式、一個組分(b)化合物、(c)一個非組分(a)或(b)的農藝用保護劑)可以經結合在一組粒狀體的固態組成物，其之後與包括一或多種其他農藝用保護劑之固態組成物之一或多組粒狀體混合。這 些粒劑混合物可為依據PCT專利公開第WO 94/24861號中揭露的一般粒劑混合物，或較佳為依據美國專利第6,022,552號教示的均質粒劑混合物。
通常在噴灑前會先將可噴灑製劑在適合的介質中擴展。此類液體及固態製劑係配製為可迅速稀釋於噴灑介質(通常是水)中。噴灑的量可從每公頃約一到數千公升，但更通常為從每公頃約十到數百公升。可噴灑製劑可在桶中與水或其他適合介質混合，藉由空中或地面施用而運用於葉處理，或施用於植物的生長介質。液體製劑與乾製劑可在播種時，直接計量加入滴流灌溉系統或犁溝。液體和固態製劑可以應用到農作物之種子和其他所需植被，作為播種前種子處理之用，透過系統性吸收以保護發育中的根及其它地下的植物部分及/或葉。
雖然依據本發明化合物1之固態形態可藉由組合一可溶解該固態形態之溶劑，而製備出液體溶液、可乳化濃縮物及乳劑，但僅在調製成之組分含有化合物1為固態(例如顆粒)時，該固態形態方能保有其性質。本發明殺真菌組成物中，該組成物包含化合物1之至少一固態形態，因此包括其中含有化合物1為固態之液體組成物(如分散液、懸浮液、濃懸乳劑)及化合物1之固態組成物。
雖然化合物1之所有多形體形態與非晶固態形態皆可用於製備本發明之殺真菌組成物，但形式B多形體對於形成展現優良之物理及化學穩定性之殺真菌組成物(特別是液體組成物)上尤其有用。雖然化合物1的所有多形體形式及非晶固態形式在接近室溫單離與保存時均係相對穩定的(亞穩態)，儘管如此，彼等與形式B多形體相比仍為熱力學上不穩定的。因此彼等固有地傾向轉化成形式B多形體。與溼氣接觸、處於較高的溫度 或長時間擱置可能促使轉化成更穩定的晶體形式。與溶劑接觸通常亦可促進晶體形式之轉換。因此包含化合物1之其他多形體形式、多形體形式混合物或非晶固態形式的液體組成物，特別容易自發性重新結晶成形式B多形體。因為晶核生成極少且生長緩慢，所形成的形式B多形體結晶將相對少而大。此可造成生物效力降低與活性成分沉澱之增加，因為高生物活性與懸浮性之達成條件必須建立於液體組成物中固態活性成分之較小粒徑。使用形式B多形體製備組成物用於保護植物或植物種子免受真菌病原體引起的疾病影響，可降低其之後於組成物中再結晶的風險。同樣的，含有比形式B不穩定之結晶形式的製劑，在儲存壽命當中可能因為結晶形式的比例變化而改變其生物活性。這種情況一般是非常不理想的，因為無法預期使用率(每公頃的有效成分量)的改變。因此，本發明關於一種重要的包括化合物1之形式B多形體的組成物，其係用於保護植物或植物種子免受真菌病原體引起的疾病。
製備實例9例示了一種由形式A多形體製作的不穩定製劑。該實例製劑可能導致生物有效性降低，起因是由於活性殺真菌劑在噴灑製劑中損失和/或由於大顆粒固態的生長和沉降堵塞施用設備。
含化合物1至少一種固態形式之液體和固態製劑通常皆包含有效量之活性成分、固態稀釋劑或液體載劑，以及界面活性劑，其比例如以下概略之範圍，以重量計加總為100%。在包含至少一種化合物1之固態形式之本發明組成物中的活性成分含量(亦即化合物1之固態形式及可選擇之其他活性成分)、稀釋劑以及界面活性劑成分之通用範圍如下：
固態稀釋劑包括例如，黏土如膨土、微晶高嶺石、厄帖浦石與高嶺土、石膏、纖維素、二氧化鈦、氧化鋅、澱粉、糊精、糖(例如乳糖、蔗糖)、二氧化矽、滑石、雲母、矽藻土、尿素、碳酸鈣、碳酸鈉與碳酸氫鈉及硫酸鈉。典型固態稀釋劑係描述於Watkins等人，Handbook of Insecticide Dust Diluents和Carriers，第2版，Dorland Books，Caldwell,New Jersey中。
液體稀釋劑包括例如，水、N,N-二甲基烷醯胺(例如，N,N-二甲基甲醯胺)、薴烯、二甲基亞碸、N-烷基吡咯啶酮(例如，N-甲基吡咯啶酮)、乙二醇、三甘醇、丙二醇、二丙烯甘醇、聚丙二醇、碳酸伸丙酯、碳酸伸丁酯、石蠟(例如，白礦油、正構烷烴、異烷烴)、烷基苯、烷基萘、甘油、三乙酸甘油酯(glycerol triacetate)、山梨糖醇、三乙醯甘油(triacetin)、芳烴、脫芳香脂族、烷基苯、烷基萘、如環己酮、2-庚酮、異佛酮及4-羥基-4-甲基-2-戊酮的酮、如乙酸異戊酯、乙酸己酯、乙酸庚酯、乙酸辛酯、乙酸壬酯、乙酸十三酯及乙酸異莰酯的醋酸酯、如烷化乳酸酯、二元酯及γ-丁內酯的其他酯類、以及醇類，其可為線性、分支、飽和或不飽和，如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、正己醇、2-乙基己醇、正辛醇、癸醇、異癸醇、異十八醇、鯨蠟醇、月桂醇、十三醇、油醇、環已醇、四氫 糠醇、二丙酮醇及苯甲醇。液體稀釋劑亦包括飽和以及不飽和脂肪酸的甘油酯類(典型為C6-C22)，如植物種子油和水果油(例如：橄欖油、蓖麻油、亞麻仁油、芝麻油、玉米油、花生油、葵花油、葡萄籽油、紅花油、棉籽油、黃豆油、油菜籽油、椰子油及棕櫚仁油)、動物源性脂肪(例如：牛油、豬肉脂、豬油、鱈魚肝油、魚油)及其混合物。液體稀釋劑也包括烷化脂肪酸(例如甲基化、乙基化、丁基化)，其中該脂肪酸可藉由水解來自植物和動物來源的甘油酯而獲得，並可用蒸餾純化。典型的液體稀釋劑係描述於Marsden，Solvents Guide，第2版，Interscience，New York，1950中。
本發明的固態和液體組成物通常包括一或多種界面活性劑。當加入至液體中時，界面活性劑(也已知為「表面活性劑」)通常會改變(最常為減少)液體的表面張力。取決於界面活性劑分子中親水性和親油性基的性質，界面活性劑可用作為潤濕劑、分散劑、乳化劑或消泡劑。
界面活性劑可以分類為非離子性、陰離子性或陽離子性。可用於本發明組成物的非離子界面活性劑包括但不限於：醇烷氧鹽，如基於天然及合成醇(其可為分支或線性)並從該醇類，及環氧乙烷、環氧丙烷、環氧丁烷或其混合物製備出的醇烷氧鹽；乙氧基胺、烷醇醯胺及乙氧基化烷醇醯胺；如乙氧基化黃豆、蓖麻和油菜籽油的烷氧基化三酸甘油酯；烷基酚烷氧鹽，如辛基酚乙氧化物(octylphenol ethoxylates)、壬基酚乙氧化物、二壬基酚乙氧化物及十二烷苯酚乙氧化物的烷基酚烷氧酯(由苯酚及環氧乙烷、環氧丙烷、環氧丁烷或其混合物所製備)；由環氧乙烷或環氧丙烷所製備的嵌段聚合物以及其中的終端嵌段由環氧丙烷所製備的反向嵌段聚合物；乙氧基化脂肪酸；乙氧基化脂肪酯和油；乙氧基化甲酯；乙氧基化三苯乙烯苯酚(包 括那些由環氧乙烷、環氧丙烷、環氧丁烷或其混合物所製備)；脂肪酸酯、甘油酯、羊毛脂為基礎的衍生物，如聚乙氧基化山梨醇酐脂肪酸酯、聚乙氧基化山梨糖醇脂肪酸酯及聚乙氧基化甘油脂肪酸酯的聚乙氧基化酯；其他如山梨醇酐酯的山梨醇酐衍生物；如無規共聚物、嵌段共聚物、醇酸樹脂PEG(聚乙二醇)、接枝或梳形聚合物及星形聚合物的聚合界面活性劑；聚乙二醇(PEGs)；聚乙二醇脂肪酸酯；聚矽氧為基礎的界面活性劑；以及如蔗糖酯、烷基聚葡萄糖苷和烷基多醣的糖衍生物。
可用的陰離子界面活性劑包括但不限於：烷芳基磺酸及其鹽類；羧基化醇(carboxylated alcohol)或烷基酚乙氧化物(alkylphenol ethoxylates)；二苯磺酸鹽衍生物；木質素及如木質磺酸鹽的木質素衍生物；順丁烯二酸或琥珀酸或該等酸酐；烯烴磺酸鹽；磷酸酯，如醇烷氧鹽的磷酸酯、烷基酚烷氧鹽的磷酸酯及苯乙烯苯酚乙氧化物磷酸酯；蛋白質為基礎的界面活性劑；肌胺酸衍生物；苯乙烯酚醚硫酸鹽；油和脂肪酸的硫酸鹽和磺酸鹽；乙氧基化烷基酚的硫酸鹽和磺酸鹽；醇類的硫酸鹽；乙氧基化醇類的硫酸鹽；胺和醯胺的磺酸鹽，如N,N-烷牛磺酸鹽；苯、異丙苯、甲苯、二甲苯及十二苯和十三苯的磺酸鹽；縮合萘的磺酸鹽；萘及烷基萘的磺酸鹽；分餾石油的磺酸鹽；磺琥珀醯胺酸鹽(sulfosuccinamates)；及磺琥珀酸鹽(sulfosuccinates)及其衍生物，如二烷基磺琥珀酸鹽。
可用的陽離子界面活性劑包括但不限於：醯胺及乙氧基化醯胺；胺，如N-烷基丙二胺、三伸丙三胺及二伸丙四胺，以及乙氧基化胺、乙氧基化二胺和丙氧基化胺(由胺及環氧乙烷、環氧丙烷、環氧丁烷或其混合物所製備)；胺鹽，如胺醋酸鹽及二胺鹽；四級銨鹽如簡單四級鹽、乙氧 基化四級鹽以及雙四級鹽；以及氧化胺，如烷二甲胺氧化物(alkyldimethylamine oxides)及雙-(2-羥乙基)-烷基胺氧化物(bis-(2-hydroxyethyl)-alkylamine oxides)。
亦可用於本發明組成物者為非離子界面活性劑與陰離子界面活性劑的混合物，或是非離子界面活性劑與陽離子界面活性劑的混合物。非離子、陰離子及陽離子界面活性劑及其建議用法係揭露於各式公開參考文獻，包括McCutcheon’s Emulsifiers and Detergents,annual American and International Editions published by McCutcheon’s Division,The Manufacturing Confectioner Publishing Co.；Sisely and Wood,Encyclopedia of Surface Active Agents,Chemical Publ.Co.,Inc.,New York,1964；以及A.S.Davidson and B.Milwidsky,Synthetic Detergents,Seventh Edition,John Wiley and Sons,New York,1987。
本發明組成物亦可包含製劑輔助劑及添加劑，該等製劑輔助劑及添加劑為熟悉該項技術領域者熟知作為製劑輔助(其中部分亦可視為提供固態稀釋劑、液體稀釋劑或界面活性劑之功能)。該製劑輔助劑及添加劑可控制：pH(緩衝溶液)、處理過程中的發泡(抗發泡劑，如聚有機矽氧烷)、活性成份的沉積(懸浮劑)、黏滯性(觸變增稠劑或假塑性增稠劑)、容器中之微生物生長(抗菌劑)、製品的凍結(抗凍劑)、染色(染劑/顏料分散劑)、洗除(成膜劑或黏著劑)、蒸發(蒸發延緩劑)、以及其他製劑特性。成膜劑包括例如聚乙酸乙烯、聚乙酸乙烯共聚物、聚乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯醇共聚物及蠟。製劑輔助劑及添加劑之實例包括列示於以下文獻者：McCutcheon’s Volume 2：Functional Materials,annual International and North American editions published by McCutcheon’s Division,The Manufacturing Confectioner Publishing Co.；以及PCT公開號WO 03/024222。
通常藉由將化合物1的固態形式及任何其他的活性成分溶解於一溶劑中，或在液體或乾稀釋劑中將其磨碎，使該活性成分併入本發明的組成物中。藉由簡單混合成分可製備出液劑，包括可乳化濃縮物。若打算用作為可乳化濃縮物之液體組成物的溶劑與水不互溶，則通常會在用水稀釋時，加入乳化劑以乳化該含活性成分之溶劑。粒徑高達2000μm的活性成分漿體可使用介質研磨機濕磨，以獲得平均直徑在3μm以下的粒子。懸浮濃縮物和油分散液通常需要0.1至3μm之活性成分粒度。含水漿體可製成成品懸浮濃縮物(參見如U.S.3,060,084)或藉由噴霧乾燥進一步加工成水分散粒劑。乾式製劑通常需要乾磨製程(鎚或空氣碾磨)，其產生的平均粒徑在2到10μm的範圍內。粒度可以通過施予一個額外的篩分步驟使其均勻化。粉塵及粉末製備方式係採取摻合及研磨(如以錘磨或液能研磨機)。粒劑及丸劑係透過將活性材料噴灑於預成形之粒狀載體或以黏聚技術製成。參見Browning,“Agglomeration”,Chemical Engineering,December 4,1967,pages 147-48；Perry’s Chemical Engineer’s Handbook,4th Ed.,McGraw-Hill,New York,1963,pages 8-57及以下，以及WO 91/13546。丸劑可如U.S.4,172,714中所述者製備。水分散性與水溶性粒劑可如U.S.4,144,050、U.S.3,920,442與DE 3,246,493中所教示者製備。錠劑可如U.S.5,180,587、U.S.5,232,701與U.S.5,208,030所教示者製備。膜衣可如GB 2,095,558與U.S.3,299,566所教示者製備。
化合物1技術固態形式的理想粒度範圍為100-300μm，以便於過濾和乾燥過程中的操作。該技術固態形式接著可被磨碎、研磨或過篩，使其達到所欲製劑之所需大小。
形式B多形體的粒徑分佈可以使用雷射繞射粒徑分析儀、光學顯微鏡或分析篩分來確定。粒徑分布參數D10、D50及D90被定義，其中D50代表分布的粒徑中位數，即50%的粒子小於而50%的粒子則大於該尺寸。相同地，D90代表所有粒子中90%粒子的粒徑小於該尺寸。
4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺之形式B多形體的粒子可被製造為具有500μm粒度分佈D90或更小或480μm或更小，或460μm或更小，或440μm或更小，或420μm或更小，或400μm或更小，或380μm或更小，或360μm或更小，或340μm或更小，或320μm或更小，或300μm或更小，或280μm或更小，或260μm或更小，或240μm或更小，或220μm或更小，或200μm或更小，或180μm或更小，或160μm或更小，或140μm或更小，或120μm或更小，或100μm或更小，或80μm或更小，或60μm或更小，或40μm或更小，或20μm或更小，或10μm或更小，或5μm或更小，或1μm或更小。
形式B多形體粒子可被製造為具有400μm粒度分佈D50或更小，380μm或更小，或360μm或更小，或340μm或更小，或320μm或更小，或300μm或更小，或280μm或更小，或260μm或更小，或240μm或更小，或220μm或更小，或200μm或更小，或180μm或更小，或160μm或更小，或140μm或更小，或120μm或更小，或100μm或更小，或80μm或更小，或70μm或更小，或60μm或更小，或50μm或更小， 45μm或更小，或40μm或更小，或35μm或更小，或30μm或更小，或25μm或更小，或20μm或更小，或15μm或更小，或10μm或更小，或5μm或更小，或1μm或更小。
根據美國藥典委員會，下面的參數可根據累積分佈來定義。QR(X)=顆粒尺寸小於或等於X(以μm為單位)的累積分佈，其中R反映分佈類型(例如3代表體積)。因此當X=X50，Q3(X)=0.5(中位數顆粒尺寸：50%的顆粒比較小，50%的顆粒比較大)。
4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺之形式B多形體的顆粒可被製造具有如下之體積累積分佈Q3(X)(X以μm為單位)：Q3(355)<0.50；或Q3(180)<0.50和Q3(355).50；或Q3(125)<0.50和Q3(180).50；或Q3(75)<0.50和Q3(125).50；或Q3(10)<0.50和Q3(75).50；或Q3(10).50。
關於製劑技術領域的進一步資訊，請參見T.S.Woods,“The Formulator’s Toolbox-Product Forms for Modern Agriculture”in Pesticide Chemistry and Bioscience,The Food-Environment Challenge,T.Brooks and T.R.Roberts,Eds.,Proceedings of the 9th International Congress on Pesticide Chemistry,The Royal Society of Chemistry,Cambridge,1999,pp.120-133。亦請參見U.S.3,235,361,Col.6,line 16 through Col.7,line 19 and Examples 10-41；U.S.3,309,192,Col.5,line 43 through Col.7,line 62 and Examples 8,12,15,39,41,52,53,58,132,138-140,162-164,166,167 and 169-182；U.S.2,891,855,Col.3,line 66 through Col.5,line 17 and Examples 1-4；Klingman,Weed Control as a Science,John Wiley and Sons, Inc.,New York,1961,pages 81-96；Hance et al.,Weed Control Handbook,8th Ed.,Blackwell Scientific Publications,Oxford,1989；以及Developments in formulation technology,PJB Publications,Richmond,UK,2000。
即使沒有進一步的闡述，相信使用上述製劑說明的本領域具有通常知識者仍能夠最大程度地利用本發明。因此，下面的製劑實例應理解為僅僅是說明性的，而且不管是以任何方式，都不作為此處揭露內容的限制。百分比均為按重量計且所有的製劑均以常規方式製備。
製劑實例A
高強度濃縮物
製劑實例B
可濕性粉末
製劑實例C
粒劑
製劑實例D
擠出丸劑
製劑實例E
可乳化濃縮物
製劑實例F
微乳液
製劑實例G
種子處理
製劑實例H
肥料黏著劑
實例I
懸浮濃縮物
實例J
水乳液
實例K
油分散液
實例L
懸浮乳液
製劑通常用水稀釋以便在施用之前形成水性組成物。用以直接施用於植物或其部分組織(例如噴灑桶組成物)的水性組成物典型包括至少約1ppm或更多(例如1ppm至100ppm)之根據本發明的殺真菌活性化合物。
本發明組成物可用作為植物病害防治劑。因此本發明進一步包含一種用於防治由真菌類植物病原體造成之植物病害的方法，該方法包含施予待保護植物或其部分或待保護植物種子或營養繁殖單元，一有效量之本發明組成物(例如一包含組分(a)或組分(a)與(b)或組分(a)、(b)與(c)之組成物)。本發明之此態樣亦可描述為一種用於保護植物或植物種子免於感染由真菌類病原體引起之病害的方法，其包含施予一殺真菌有效量的本發明組成物(直接或透過該植物或植物種子的環境(例如生長介質))至該植物(或其部分)或植物種子。
組分(a)化合物1的固態形式與組分(b)化合物和/或(c)一或多種其他生物活性化合物或劑可被施予到含有以基因工程引入(即轉殖)或藉由基因突變改良之遺傳物質的植物(包括農藝和非農藝植物)，以提供優勢特徵。該特徵之實例包括除草劑耐受性、食植物的害蟲抵抗性(例如，昆蟲、蟎、蚜蟲、蜘蛛、線蟲、蝸牛、植物病原性真菌、細菌及病毒)、改善植物 生長、增加對有害生長條件之耐受性，如高或低溫、低或高土壤濕度，以及高鹽分、增加開花與結果、提高產量、更快成熟、提高收成產品之品質及/或營養值或改善收成產品之儲存或處理性質。基因轉殖植物可經改良以表現多種特徵。含有以遺傳工程或基因突變方式提供之特徵的植物實例，包括表現殺蘇力菌毒素之玉米、棉、黃豆及馬鈴薯變種(如YIELD GARD®、KnockOut®、StarLink®、Bollgard®、NuCOTN®及NewLeaf®)、及玉米、棉、黃豆及油菜子之耐除草劑變種(如Roundup Ready®、Liberty Link®、IMI®、STS®及Clearfield®)、以及表現N-乙醯基轉換酶(GAT)以提供草甘膦除草劑之作物、或含有HRA基因以提供對抑制乙醯乳酸合成酶(ALS)之除草劑之抵抗性之作物。化合物1的固態形式及彼等之組成物可與經由遺傳工程導入或基因突變改良方式獲得之特徵產生協同交互作用，因此增加表現型表現或特徵之有效性或增加本化合物與組成物的植物疾病控制之效果。尤其，化合物1的固態形式及彼等之組成物可與對真菌病原體具有毒性的蛋白質表現型表現或其他天然產物協同交互作用，以提供大於相加效果的真菌疾病防治。
本發明之組成物亦視情況包含植物養分，例如，一種肥料組成物，其包含至少一種選自氮、磷、鉀、硫、鈣、鎂、鐵、銅、硼、錳、鋅及鉬之植物養分。值得注意的是包含至少一種肥料組成物之組成物，該肥料組成物包含至少一種選自氮、磷、鉀、硫、鈣及鎂之植物養分。本發明之組成物進一步包含至少一種植物養分，其可為液體或固態的形式。值得注意的是固態製劑為粒劑、小桿狀劑(small sticks)或片劑之形式。包含一種肥料組成物之固態製劑可經由將本發明之化合物或組成物與肥料組成物連同製劑 成分一起混合，接著以如粒化或擠壓之方法製備該製劑而製備。或者固態製劑可藉由噴灑在揮發溶劑中之一種本發明化合物或組成物的溶液或懸浮液至先前製備好之肥料組成物上，並接著將溶劑揮發而製備，該肥料組成物為尺寸穩定的混合物之形式，例如：粒劑、小桿狀劑(small sticks)或片劑。
植物病害防治通常藉由無論是在感染前或感染後，將一有效量之本發明組成物(例如包含組分(a)或組分(a)與(b)及可選地(c)之混合物),典型為一經配製之組成物，施予至待保護植物之部分如根、莖、葉、果、種子、塊莖、球莖或待保護植物生長之介質(土或砂)而達成。組分(a)或其混合物亦可施用於種子以保護種子與由該種子長出之幼苖。該些混合物亦可透過灌溉用水施用來處理植物。控制在採收前感染農產品的採收後病原體通常藉由田野施用本發明組成物來完成，並在感染發生在採收後的情況時，可將該組成物作為浸液、噴霧劑、燻蒸劑、經處理的包裹或箱子襯裡來施予至採收的作物。
根據本發明之組分(a)(即化合物1的固態形式)的適當施用率(例如，殺真菌有效量)以及組分(b)和可選地(c)的適當施用率(例如，生物有效量、殺真菌有效量或殺蟲有效量)，可受許多環境因素影響，應根據實際使用條件來決定。當以少於約1g/ha到約5,000g/ha活性成分之施用率處理時，通常可以保護葉子。當以每公斤種子約0.1至約10g的施用率處理種子時，通常可以保護種子和幼苗；且當以每公斤營養繁殖單元約0.1至約10g的施用率處理營養繁殖單元(例如：插枝及塊莖)時，通常可以保護營養繁殖單元。熟習該項技術者可藉由簡單實驗來迅速決定組分(a)及其混合物 或組成物(其根據此發明含有所需活性成分之特定組合)之施用率，以提供所欲之植物保護與植物病害以及選擇性地其他植物害蟲防治範圍。
化合物1的固態形式對於防治由真菌類病原體造成之植物病害特別有效，特別是擔子菌綱(Basidomycete)與子囊菌綱(Ascomycete)中之真菌類病原體。組合這些化合物及其它殺真菌化合物能防治由擔子菌綱、子囊菌綱、卵菌綱及不完全菌綱中廣泛範圍真菌類植物病原體所引起的病害。因此，本文中所述之混合物或組成物能防治廣泛範圍的植物病害與作物的葉片病原體，作物包括：穀類作物如小麥、大麥、燕麥、黑麥、黑小麥、稻米、玉米、高粱及小米；藤本作物如食用葡萄及酒用葡萄；田間作物如油菜(芥花)、向日葵；甜菜(sugar beets)、甘蔗(sugar cane)、黃豆(soybean)、花生(peanuts)(落花生(groundnut))、菸草(tobacco)、紫花苜蓿(alfalfa)、苜蓿(clover)、胡枝子(lespedeza)、百脈根(trefoil)及苕子(vetch)；梨果如蘋果、梨、野蘋果(crabapple)、枇杷(loquat)、山楂(mayhaw)及榲桲(quince)；核果如桃子、櫻桃、梅子、杏、油桃及杏仁(almond)；柑橘類水果如檸檬、萊姆、甜橙、葡萄柚、柑(紅橘)及金桔；根莖類蔬菜以及田間作物(及其葉子)，如朝鮮薊、根甜菜及甜菜、胡蘿蔔、木薯、薑、人參、山葵、防風、馬鈴薯、蘿蔔、蕪青甘藍、番薯、蕪菁及山藥(yam)；球莖類蔬菜，如大蒜、韭菜、洋蔥及青蔥；葉菜類蔬菜，例如：芝麻菜(arugula(roquette))、芹菜、水芹、菊苣(苦苣)、茴香、結球萵苣及葉萵苣、香芹、紫萵苣、紅包生菜(red chicory)、大黃、菠菜及紅頭菜；十字花科(芸苔)葉菜類，如青花菜、青花菜葉(苦油菜(rapini))、球芽甘藍(Brussels sprout)、甘藍菜、小白菜、花椰菜、羽衣甘藍、芥藍、球莖甘藍、芥菜與青菜(greens)；豆類蔬菜(肉質的或乾燥的)， 例如：羽扇豆、豆(菜豆屬(Phaseolus spp.))(包括蠶豆(field bean)、菜豆(kidney bean)、利馬豆(lima bean)、白豆(navy bean)、斑豆(pinto bean)、紅花菜豆(runner bean)、四季豆(snap bean)、寬葉菜豆(tepary bean)及敏豆(wax bean))、豆(豇豆屬(Vigna spp.)(包括紅豆(adzuki bean)、長豇豆(asparagus bean)、黑眼豆(blackeyed pea)、短豇豆(catjang)、長豆(Chinese longbean,cowpea)、紅小豆(crowder pea)、蛾豆(moth bean)、綠豆(mung bean)、米豆(rice bean)、南方豆(southern pea)、黑綠豆(urd bean)及長豇豆(yardlong bean))、蠶豆(fava)、鷹嘴豆(回鶻豆(garbanzo))、瓜爾豆(guar)、大豆(jackbean)、鵲豆(lablab bean)、扁豆(lentil)及豌豆(pea(豌豆屬(Pisum spp.)))(包括豆苗(dwarf pea)、軟莢豌豆(edible-podded pea)、英國豆(English pea)、紫花豌豆(field pea)、豌豆(garden pea)、青豆(green pea)、雪豆(snowpea)、蜜糖豆(sugar snap pea)、樹豆(pigeon pea)及黃豆(soybean))；水果類蔬菜，如茄子(eggplant)、酸漿(groundcherry)(Physalis spp。)、香瓜茄(pepino)與番椒(pepper)(包括青椒(bell pepper)、辣椒(chili pepper)、料理用番椒(cooking pepper)、甘椒(pimento)、甜椒(sweet pepper)；綠番茄(tomatillo)及番茄(tomato)；瓜類蔬菜，例如：佛手瓜(水果)、冬瓜(Chinese preserving melon)、醃菜用西瓜(citron melon)、黃瓜、胡瓜(gherkin)、食用葫蘆(包括瓢瓜(hyotan)、瓠瓜(cucuzza、絲瓜(hechima)及稜角絲瓜(Chinese okra)、苦瓜屬(Momordica spp.)(包括苦瓜(balsam apple)、苦瓜(balsam pear)、苦瓜(bittermelon)及小黃瓜(Chinese cucumber))、綱紋甜瓜(muskmelon)(包括洋香瓜(cantaloupe)及南瓜(pumpkin))、南瓜(summer and winter squash)(包括奶油瓜(butternut squash)、南瓜(calabaza)、筍瓜(hubbard squash)、橡 果形南瓜(acorn squash)、義大利麵瓜(spaghetti squash)及西瓜(watermelon)；漿果，如黑莓(blackberry)(包括賓格爾莓(bingleberry)、波伊森莓(boysenberry)、露珠莓(dewberry)、羅甘梅(lowberry)、紫藍莓(marionberry)、俄勒岡常綠莓(olallieberry)及楊氏草莓(youngberry))、藍莓(blueberry)、蔓越苺(cranberry)、穗醋栗(currant)、接骨木果實(elderberry)、醋栗(gooseberry)、越橘果(huckleberry)、羅甘梅(loganberry)、覆盆子(raspberry)以及草莓(strawberry)；堅果如杏仁(almond)、山毛櫸堅果(beech nut)、巴西栗子(Brazil nut)、白胡桃(butternut)、腰果(cashew)、栗實(chestnut)、毛枝栗(chinquapin)、大榛子(filbert)(榛(hazelnut))、山核桃(hickory nut)、澳洲胡桃(macadamia nut)、胡桃(pecan)及胡桃(walnut)；熱帶果樹及其他作物，如香蕉(banana)、巴氏蕉(plantain)、芒果(mango)、椰子(coconut)、木瓜(papaya)、番石榴(guava)、酪梨(avocado)、荔枝(lichee)、龍舌蘭(agave)、咖啡(coffee)、可可(cacao)、甘蔗(sugar cane)、油棕櫚(oil palm)、芝麻(sesame)、橡膠(rubber)以及香料(spices)；纖維作物，如棉花(cotton)、亞麻(flax)以及麻(hemp)；草坪植物(包括暖季性(warm-season)及寒季性(cool-season)草坪)，例如小糠草(bentgrass)、肯塔基藍草(Kentucky bluegrass)、奧古斯丁草(St.Augustine grass)。
這些病原體包括：卵菌類(Oomycetes)，包括疫病菌屬(Phytophthora)病原體，如馬鈴薯疫病菌(Phytophthora infestans)、大豆疫病菌(Phytophthora megasperma)、柑橘疫病菌(Phytophthora parasitica)、樟樹疫病菌(Phytophthora cinnamomi)與番椒疫病菌(Phytophthora capsici)，草苗立枯病菌屬(Pythium)病原體如胡瓜猝倒病菌(Pythium aphanidermatum)，以及霜霉科(Peronosporaceae)中之病原體如葡萄露菌病菌(Plasmopara viticola)、小葉菜類露菌病菌(Peronospora spp.)(包括菸草露菌病菌(Peronospora tabacina)及露菌病菌(Peronospora parasitica))、假霜霉屬病菌(Pseudoperonospora spp.)(包括甜瓜露菌病菌(Pseudoperonospora cubensis))及萵苣露菌病菌(Bremia lactucae)；子囊菌綱，包括馬鈴薯葉燒病菌屬(Alternaria)病原體如茄鏈隔孢菌(Alternaria solani)及甘藍鏈隔孢菌(Alternaria brassicae)、赤枯病菌屬(Guignardia)病原體如黑腐病菌(Guignardia bidwelli)、蘋果黑星病菌屬(Venturia)病原體如蘋果黑星菌(Venturia inaequalis)、殼針孢菌屬(Septoria)病原體如小麥穎枯病菌(Septoria nodorum)及小麥葉斑病菌(Septoria tritici)、白粉病(powdery mildew)疾病病原體如科布氏白粉菌屬病菌(Blumeria spp.)(包括禾本科布氏白粉菌(Blumeria graminis)及白粉菌屬病菌(Erysiphe spp.)(包括亞麻白粉病菌(Erysiphe polygoni))、葡萄鉤絲殼(Uncinula necatur)、黃麻白粉病菌(Sphaerotheca fuliginea)和白叉絲單囊殼(Podosphaera leucotricha)及小麥基腐病菌(Pseudocercosporella herpotrichoides)、灰黴屬(Botrytis)病原體如灰色葡萄孢菌(Botrytis cinerea)、桃褐腐病菌(Monilinia fructicola)、核盤菌屬(Sclerotinia)病原體如核盤菌(Sclerotinia sclerotiorum)和小粒菌核病菌(Sclerotinia.minor)、稻熱病菌(Magnaporthe grisea)及葡萄擬莖點霉病菌(Phomopsis viticola)、長蠕孢黴屬(Helminthosporium)病原體如小麥褐斑長蠕孢黴(Helminthosporium tritici repentis)及大麥網斑病菌(Pyrenophora teres)、炭疽病病原體如炭疽病菌屬病菌(Glomerella)或炭疽刺盤孢菌屬病菌(Colletotrichum spp.)(如禾本科炭疽刺盤孢菌(Colletotrichum graminicola) 及瓜類炭疽病菌(Colletotrichum orbiculare))及小麥全蝕病菌(Gaeumannomyces graminis)；擔子菌綱(Basidiomycetes)，包括會引起銹病的銹病菌屬病菌(Puccinia spp.)(如小麥葉銹病菌(Puccinia recondita)、小麥條形柄銹菌(Puccinia striiformis)、大麥柄銹菌(Puccinia hordei)、小麥柄銹菌(Puccinia graminis)及落花生柄銹菌(Puccinia arachidis))、咖啡駝孢銹菌(Hemileia vastatrix)及豆薯層銹菌(Phakopsora pachyrhizi)；其他病原體包括絲核菌(Rhizoctonia spp.)(如立枯絲核菌(Rhizoctonia solani)及稻赤色菌核病菌(Rhizoctonia oryzae))；鐮刀菌屬(Fusarium)病原體如石竹類立枯病菌(Fusarium roseum)、禾穀鐮刀菌(Fusarium graminearum)與尖鐮孢菌(Fusarium oxysporum)；棉花黃萎病菌；白絹菌；大麥雲紋病菌；球座尾孢菌(Cercosporidium personatum)、花生尾孢菌(Cercospora arachidicola)與甜菜葉斑病菌(Cercospora beticola)；絮狀蠟盤菌(Rutstroemia floccosum)(亦已知為Sclerontina homoeocarpa)；根黴屬(Rhizopus spp.)(如匍枝根黴(Rhizopus stolonifer))；麴菌屬病菌(Aspergillus spp.)(如黃麴黴(Aspergillus flavus)及寄生麴黴(Aspergillus parasiticus))；以及其他與該等病原體密切相關之屬或種。一般而言，病原體係指涉病害，並因此在前述詞句中，用語「病原體」亦指由該病原體造成之植物病害。更精確而言，植物病害係由病原體造成。因此，例如白粉病係由白粉病病原體造成之植物病害，葉枯病(Septoria)係由葉枯病病原體造成之植物病害，而葉鏽病係由葉鏽病病原體造成之植物病害。某些殺真菌化合物亦具有殺細菌性，因而除了其殺真菌活性外，該些組成物或組合亦可具有抗細菌活性，例如梨及蘋果火傷病菌(Erwinia amylovora)、黑腐病菌(Xanthomonas campestris)、細菌性斑點病菌 (Pseudomonas syringae)，以及其他相關種。此外，根據本發明的化合物1的固體形式及它們的混合物和組成物可用於治療水果和蔬菜採後由真菌和細菌造成的疾病。這些感染可發生在採收之前、採收期間及採收之後。例如，感染可發生在採收之前並接著保持休眠狀態直到成熟期間的某個時間點(例如宿主開始變化組織的方式使得感染得以進展)；感染亦可由機械損傷或蟲損傷造成的表面傷口引起。在這方面，施用根據本發明之化合物、混合物和組成物可以減少從收穫到消費的任何時間可能發生的因採收後疾病所造成的損失(亦即數量和質量的損失)。以本發明之化合物處理採收後病害可增加易腐的可食用植物部份(例如水果、種子、葉、莖、球莖、塊莖)在採收後可冷藏或不冷藏的儲存時間，並維持可食用且無明顯的或有害的由真菌或其他微生物引起的降解或污染。在採收之前或之後以本發明之化合物、混合物和組成物處理可食用植物部份亦可減少真菌或其他微生物毒性代謝物的形成，例如黴菌毒素(如黃麴毒素)。
在本發明之殺真菌組成物中，組分(a)之化合物1的固態形式可與附加的組分(b)之殺真菌化合物協同作用以提供上述的有益結果，如擴大所防治之植物疾病的範圍、延長預防性或治療性保護之持續時間、以及抑制抗藥性真菌致病體的增生。在特定實施例中，根據本發明提供之組成物所包含之組分(a)與組分(b)之比例，對於防治特定真菌病害特別有用(例如早疫病菌(Alternaria solani)、布氏白粉菌(Blumeria graminis f.sp.tritici、灰黴病菌(Botrytis cinerea)、小麥葉銹病菌(Puccinia recondita f.sp.tritici)、樹木苗立枯病菌(Rhizoctonia solani)、小麥穎枯病菌(Septoria nodorum)、小麥殼針孢葉枯病(Septoria tritici))。
殺真菌劑之混合物亦可能提供相較於基於個別組分之活性所預測者明顯更佳之植物疾病防治。此種協作用經描述為「混合物中兩種成分之合作行為，使總效相較於此兩者(或多者)各自使用之效果的總和更為顯著或持久」(見P.M.L.Tames,Neth.J.Plant Pathology 1964,70,73-80)。在施用至植物或種子的活性成分(例如殺真菌化合物)之組合展現協同效果的提供植物病害防治的方法中，該等活性成分係以協同性重量比例以及協同性(即協同有效)量施予。病害防治、抑制與預防的量度方式不能超過100%。因此顯著的協同效果表現通常需要使用其中活性成分分開提供時遠低於100%效果之活性成分施用率，以使得彼等之加成性效果顯著低於100%，而允許效果因為協同效果增加之可能性。在另一方面，太低之活性成分施用率即使在協同效果的益處下，仍可能無法在混合物中顯示出許多活性。所屬技術領域中具有通常知識者可以透過簡單的實驗很容易地識別和優化提供協同效應之殺真菌化合物的重量比及施用率(即，量)。
也可將化合物1的固態形式與一或多種其他具有生物活性的化合物或劑包括殺蟲劑、殺真菌劑、殺線蟲劑、殺菌劑、殺蟎劑、除草劑、除草劑解毒劑、如昆蟲蛻皮抑制劑及生根興奮劑(rooting stimulants)的生長調節素、化學滅菌劑、化學傳訊素(semiochemicals)、驅蟲劑(repellents)、引誘劑、費洛蒙、激食因子(feeding stimulants)、其他具有生物活性的化合物或蟲生細菌、病毒或真菌混合，以形成一多成分殺蟲劑，提供更廣泛的農藝及非農藝利用範圍。
特別注意的是一種組成物，其除了成分(a)的化合物1固態形式之外，尚包括成分(b)至少一選自由以下所組成群組之殺真菌化合物：(b1) 苯并咪唑胺甲酸甲酯(MBC)類殺真菌劑；(b2)二羧醯亞胺類(dicarboximide)殺真菌劑；(b3)脫甲基作用抑制劑(DMI)類殺真菌劑；(b4)苯醯胺類殺真菌劑；(b5)胺/嗎啉(amine/morpholine)；(b6)磷脂質生合成抑制劑類殺真菌劑；(b7)羧醯胺類(carboxamide)殺真菌劑；(b8)羥基(2-胺基-)嘧啶類殺真菌劑；(b9)苯胺嘧啶類殺真菌劑；(b10)N-苯基胺甲酸酯類殺真菌劑；(b11)醌外抑制劑(QoI)類殺真菌劑；(b12)苯基吡咯類殺真菌劑；(b13)喹啉類殺真菌劑；(b14)脂質過氧化抑制劑類殺真菌劑；(b15)黑色素生合成抑制劑-還原酶(MBI-R)類殺真菌劑；(b16)黑色素生合成抑制劑-脫水酶(MBI-D)類殺真菌劑；(b17)羥基苯胺類殺真菌劑；(b18)鯊烯-環氧酶抑制劑類殺真菌劑；(b19)多氧菌素類(polyoxin)殺真菌劑；(b20)苯脲類殺真菌劑；(b21)醌內抑制劑(QiI)類殺真菌劑；(b22)苯甲醯胺類殺真菌劑；(b23)吡喃醣醛酸(enopyranuronic acid)抗生素類殺真菌劑；(b24)吡喃六碳醣(hexopyranosyl)抗生素類殺真菌劑；(b25)吡喃葡醣苷基(glucopyranosyl)抗生素：蛋白質合成類殺真菌劑；(b26)吡喃葡醣苷基抗生素：繭蜜糖酶及肌醇生合成殺真菌劑；(b27)氰乙醯胺肟類(cyanoacetamideoxime)殺真菌劑；(b28)胺基甲酸酯類殺真菌劑；(b29)氧化磷酸化解偶合類殺真菌劑；(b30)有機錫類殺真菌劑；(b31)羧酸類殺真菌劑；(b32)雜芳香族類殺真菌劑；(b33)膦酸鹽類殺真菌劑；(b34)鄰胺甲醯苯甲酸類殺真菌劑；(b35)苯并三(benzotriazine)殺真菌劑；(b36)苯-磺醯胺類殺真菌劑；(b37)嗒酮類(pyridazinone)殺真菌劑；(b38)噻吩-羧醯胺類殺真菌劑；(b39)嘧啶醯胺類殺真菌劑；(b40)羧酸醯胺(CAA)類殺真菌劑；(b41)四環素類抗生素殺真菌劑；(b42)硫胺甲酸酯類殺真菌劑；(b43)苯甲醯胺類殺真菌劑；(b44)誘發寄主植物防禦類殺真菌劑；(b45)多重 位點接觸活性類殺真菌劑；(b46)除(b1)至(b45)類以外的殺真菌劑；以及(b1)至(b46)類的化合物鹽類。
以下進一步說明此等殺真菌化合物。
(b1)「苯并咪唑胺基甲酸甲酯(MBC)殺真菌劑」(FRAC(殺菌劑抗藥性執行委員會)編碼1)藉由在微管組裝時結合到β-微管蛋白上以抑制有絲分裂。抑制微管組合可干擾細胞分裂、細胞內傳輸以及細胞結構。苯并咪唑胺基甲酸甲酯類殺真菌劑包括苯并咪唑以及多保淨(thiophanate)殺真菌劑。該苯并咪唑包括免賴得(benomyl)、貝芬替(carbendazim)、麥穗寧(fuberidazole)以及涕必靈(thiabendazole)。該保多淨類包括保多淨以及甲基保多淨(thiophanate-methyl)。
(b2)「二羧亞醯胺殺真菌劑」(FRAC編碼2)透過干擾NADH細胞色素c還原酶以用來抑制真菌中的脂質過氧化。實例包括克氯得(chlozolinate)、依普同(iprodione)、撲滅寧(procymidone)以及免克寧(vinclozolin)。
(b3)「去甲基抑制劑(DMI)殺真菌劑」(FRAC編碼3)抑制在固醇生產上具有作用的C14-去甲基酶。固醇，如麥角脂醇，為膜結構及機能所需，因而為機能細胞壁發展之必要物質。因此，曝露於這些殺真菌劑中會造成易感真菌的不正常生長並最終導致死亡。DMI殺真菌劑可分為幾種化學類別：唑(包括三唑及咪唑)、嘧啶、哌嗪及吡啶。該三唑類包括阿扎康唑(azaconazole)、比多農(bitertanol)、溴克座(bromuconazole)、環克座(cyproconazole)、待克利(difenoconazole)、達克利(diniconazole)(包括達克利-M)、依普座(epoxiconazole)、乙環唑(etaconazole)、芬克座(fenbuconazole)、氟喹唑(fluquinconazole)、護矽得(flusilazole)、護汰芬 (flutriafol)、菲克利(hexaconazole)、易胺座(imibenconazole)、種菌唑(ipconazole)、滅特座(metconazole)、邁克尼(myclobutanil)、平克座(penconazole)、普克利(propiconazole)、丙硫菌唑(prothioconazole)、奎因克座(quinconazole)、矽氟唑(simeconazole)、得克利(tebuconazole)、四克利(tetraconazole)、三泰芬(triadimefon)、三泰隆(triadimenol)、滅菌唑(triticonazole)及單克素(uniconazole)。該咪唑類包括克霉唑(clotrimazole)、滅癬洗劑(econazole)、依滅列(imazalil)、異康唑(isoconazole)、咪康唑(miconazole)、惡咪唑(oxpoconazole)、撲克拉(prochloraz)、披扶座(pefurazoate)及賽福座(triflumizole)。該嘧啶包括芬瑞莫(fenarimol)、尼瑞莫(nuarimol)及嘧菌醇(triarimol)。哌包括賽福寧(triforine)。該吡啶包括得滅多(buthiobate)及比芬諾(pyrifenox)。生化研究顯示所有上面提及的殺真菌劑係DMI殺真菌劑，如K.H.Kuck等人在Modern Selective Fungicides-Properties,Applications and Mechanisms of Action,H.Lyr(Ed.),Gustav Fischer Verlag：New York，1995，205-258中所述。
(b4)「苯醯胺殺真菌劑」(FRAC編碼4)為卵菌真菌中RNA聚合酶的特異性抑制劑。曝露於這些殺真菌劑中的易感性真菌顯示其將尿苷結合至rRNA之能力降低。藉由曝露於此類殺真菌劑可防止易感真菌之生長以及發展。苯醯胺類殺真菌劑包括醯丙胺酸(acylalanine)、唑啶酮(oxazolidinone)及丁內酯殺真菌劑。該醯丙胺酸類包括本達樂(benalaxyl)、右本達樂(benalaxyl-M)、呋霜靈(furalaxyl)、滅達樂(metalaxyl)、滅達樂-M(亦已知為右滅達樂)。該唑啶酮包括毆殺斯(oxadixyl)。該丁內酯包括呋醯胺(ofurace)。
(b5)「胺/嗎啉殺真菌劑」(FRAC編碼5)抑制固醇生物合成路徑內的兩個目標位點，即△8→△7異構酶及△14還原酶。固醇，如麥角脂醇，為膜結構及機能所需，因而為機能細胞壁發展之必要物質。因此，暴露於此種殺真菌劑將使易感真菌產生異常成長，最終死亡。該胺/嗎啉類殺真菌劑(又稱為非DMI固醇生物合成抑制劑)包括嗎啉類、哌啶以及螺縮酮-胺殺真菌劑。該嗎啉包括愛地福(aldimorph)、十二環嗎啉(dodemorph)、芬普福(fenpropimorph)、三得芬(tridemorph)以及三芬醯胺(trimorphamide)。該哌啶包括苯鏽啶(fenpropidin)以及粉病靈(piperalin)。該螺縮酮胺包括葚孢菌素(spiroxamine)。
(b6)「磷脂生物合成抑制劑殺真菌劑」(FRAC編碼6)藉由影響磷脂生物合成來抑制真菌生長。磷脂生合成殺真菌劑包括硫代磷酸酯(phosphorothiolate)及二硫(dithiolane)殺真菌劑。該硫代磷酸酯包括護粒松(edifenphos)、丙基喜樂松(iprobenfos)以及白粉松(pyrazophos)。該二硫包括亞賜圃(isoprothiolane)。
(b7)「羧醯胺殺真菌劑」(FRAC編碼7)藉由破壞克氏循環(Krebs Cycle)(TCA循環)中名為琥珀酸脫氫酶的關鍵酶來抑制複合物II(琥珀酸脫氫酶)真菌呼吸。抑制呼吸作用可防止真菌製造ATP，從而抑制成長以及繁殖。羧醯胺殺真菌劑包括苯甲醯胺(benzamide)、呋喃羧醯胺(furan carboxamide)、噻羧醯胺(oxathiin carboxamide)、噻唑羧醯胺(thiazole carboxamide)、吡唑羧醯胺(pyrazole carboxamide)及吡啶羧醯胺(pyridine carboxamide)。該苯甲醯胺包括麥鏽靈(benodanil)、福多寧(flutolanil)以及滅普寧(mepronil)。該呋喃羧醯胺包括甲呋醯胺(fenfuram)。該噻羧醯胺包括萎鏽靈(carboxin) 以及嘉保信(oxycarboxin)。該噻唑羧醯胺包括賽氟滅(thifluzamide)。該吡唑羧醯胺類包括百殺芬(bixafen)、福拉比(furametpyr)、異派來桑(isopyrazam)、巴斯夫(fluxapyroxad)、賽得先(sedaxane)(N-[2-(1S,2R)-[1,1'-二環丙基]-2-基苯基]-3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺)及派福芬(penflufen)(N-[2-(1,3-二甲丁基)苯基]-5-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-4-羧醯胺(PCT專利申請第WO 2003/010149號))。該哌啶羧醯胺包括白克列(boscalid)。
(b8)「羥基(2-胺基-)嘧啶殺真菌劑殺真菌劑」(FRAC編碼8)藉由干擾腺苷去胺酶以抑制核酸合成。實例包括布瑞莫(bupirimate)、二甲依瑞莫(dimethirimol)以及依瑞莫(ethirimol)。
(b9)「苯胺嘧啶殺真菌劑」(FRAC編碼9)可用來抑制胺基酸甲硫胺酸的生物合成及破壞水解酶(在感染期間能溶解植物細胞)的分泌。實例包括賽普洛(cyprodinil)、滅派林(mepanipyrim)以及派美尼(pyrimethanil)。
(b10)「N-苯基胺甲酸酯類殺真菌劑」(FRAC編碼10)藉由結合到β-微管蛋白並擾亂微管組裝來抑制有絲分裂。抑制微管組合可干擾細胞分裂、細胞內傳輸以及細胞結構。實例包括乙霉威(diethofencarb)。
(b11)「醌外抑制劑(QoI)殺真菌劑」(FRAC編碼11)藉由影響泛醌氧化酶(ubiquinol oxidase)而抑制真菌中的複合體III粒線體呼吸。泛醌氧化被阻斷於細胞色素bc1複合體「醌外」(Qo)位點，其位於真菌之內粒線體膜中。抑制粒線體呼吸可防止正常真菌成長以及發展。醌外抑制劑類殺真菌劑(亦已知為嗜球果傘素(strobilurin)類殺真菌劑)包括甲氧丙烯酸酯(methoxyacrylate)、甲氧胺基甲酸酯(methoxycarbamate)、羥亞胺基乙酸酯 (oximinoacetate)、羥亞胺基乙醯胺(oximinoacetamide)、唑啶二酮(oxazolidinedione)、二氫二(dihydrodioxazine)、咪唑啉酮(imidazolinone)與苯甲基胺基甲酸酯(benzylcarbamate)殺真菌劑。該甲氧丙烯酸酯類包括亞托敏(azoxystrobin)、烯肟菌酯(enestroburin)(SYP-Z071)以及啶氧菌酯(picoxystrobin)。該甲氧胺基甲酸酯類包括百克敏(pyraclostrobin)及唑胺菌酯(pyrametostrobin)。該羥亞胺基乙酸酯類包括克收欣(kresoxim-methyl)、唑菌酯(pyraoxystrobin)及三氟敏(trifloxystrobin)。羥亞胺基乙醯胺包括醚菌胺、苯氧菌胺、肟醚菌胺、α-[甲氧亞胺]-N-甲基-2-[[[1-[3-(三氟甲基)苯基]乙氧基]亞胺基]甲基]苯乙醯胺以及2-[[[3-(2,6-二氯苯基)-1-甲基-2-丙烯-1-亞基]胺]氧]甲基]-α-(甲氧亞胺)-N-甲基苯乙醯胺。該唑啶二酮包括凡殺同(fluoxastrobin)。該二氫二包括氟嘧菌酯(fluoxastrobin)。該咪唑啉酮包括咪唑菌酮(fenamidone)。該苯甲基胺基甲酸酯包括防霉丹(pyribencarb)。
(b12)「苯基吡咯殺真菌劑」(FRAC編碼12)抑制真菌內與滲透信號轉導相關的MAP蛋白質激酶。拌種咯(Fenpiclonil)以及護汰寧(fludioxonil)為此類殺真菌劑之實例。
(b13)「喹啉殺真菌劑」(FRAC編碼13)可藉由在早期的細胞信號中影響G-蛋白而用來抑制訊息轉導。已顯示它們干擾真菌(造成白粉病)的萌芽與/或附著器(appressorium)形成。快諾芬(quinoxyfen)為此類殺真菌劑之實例。
(b14)「脂質過氧化抑制劑殺真菌劑」(FRAC編碼14)可用來抑制脂質過氧化而影響真菌中的膜合成。此類殺真菌劑之成員(如依得利(etridiazole)) 亦可能影響其他生物程序，例如呼吸作用以及黑色素之生物合成。脂質過氧化作用殺真菌劑包括芳族碳以及1,2,4-噻二唑殺真菌劑。該芳香族碳殺真菌劑包括聯苯、地茂散(chloroneb)、氯硝胺(dicloran)、五氯硝基苯(quintozene)、四氯硝基苯(tecnazene)以及脫克松(tolclofos-methyl)。1,2,4-噻二唑殺真菌劑包括依得利(etridiazole)。
(b15)「黑色素生物合成抑制劑-還原酶(MBI-R)殺真菌劑」(FRAC編碼16.1)會抑制黑色素生物合成中的萘酚還原步驟。黑色素為某些真菌感染宿主植物所必須。黑色素生物合成抑制劑-還原酶類殺真菌劑包括異苯并呋喃酮(isobenzofuranone)、吡咯并喹啉酮(pyrroloquinolinone)以及三唑苯并噻唑(triazolobenzothiazole)殺真菌劑。該異苯并呋喃酮包括熱必斯(fthalide)。該吡咯并喹啉酮包括百快隆(pyroquilon)。該三唑苯并噻唑包括三賽唑(tricyclazole)。
(b16)「黑色素生物合成抑制劑-脫水酶(MBI-D)殺真菌劑」(FRAC編碼16.2)會抑制黑色素生物合成中的小柱孢酮脫水酶(scytalone dehydratase)。黑色素為某些真菌傳染宿主植物所必需。黑色素生物合成抑制物-脫水酶殺真菌劑包括環丙烷羧醯胺、羧醯胺以及丙醯胺殺真菌劑。該環丙烷羧醯胺包括加普胺(carpropamid)。該羧醯胺包括雙氯氰菌胺(diclocymet)。該丙醯胺包括氰菌胺(fenoxanil)。
(b17)「羥基苯胺殺真菌劑(FRAC編碼17)會抑制在固醇生產上具有作用的C4-去甲基酶。實例包括環醯菌胺(fenhexamid)。
(b18)「鯊烯-環氧酶抑制劑殺真菌劑」(FRAC編碼18)在麥角固醇生物合成的路徑中會抑制鯊烯-環氧酶。固醇如麥角固醇為膜結構及機能所需， 因而為機能細胞壁發展之必要物質。因此，曝露於這些殺真菌劑將使易感真菌產生異常成長，最終死亡。鯊烯-環氧酶抑制劑類殺真菌劑包括硫胺甲酸酯(thiocarbamate)以及烯丙基胺(allylamine)殺真菌劑。該硫胺甲酸酯包括稗草畏(pyributicarb)。該烯丙基胺包括納芙迪芬(naftifine)以及特比萘酚(terbinafine)。
(b19)「多氧菌素殺真菌劑」(FRAC編碼19)會抑制幾丁質合成酶。實例包括多氧菌素(polyoxin)。
(b20)「苯脲殺真菌劑」(FRAC編碼20)可用來影響細胞分裂。實例包括賓克隆(pencycuron)。
(b21)「醌內抑制劑(QiI)殺真菌劑」(FRAC編碼21)藉由影響泛醌氧化酶而抑制真菌中的複合體III粒線體呼吸。泛醌的還原被阻斷於細胞色素bc1複合體「醌內」(Qi)位置，其位於真菌之內粒線體膜中。抑制粒線體呼吸可防止正常真菌成長以及發展。醌內抑制劑類殺真菌劑包括氰咪唑(cyanoimidazole)以及胺磺醯基三唑(sulfamoyltriazole)殺真菌劑。該氰咪唑包括賽座滅(cyazofamid)。該胺磺醯基三唑殺真菌劑包括吲唑磺菌胺(amisulbrom)。
(b22)「苯甲醯胺殺真菌劑」(FRAC編碼22)藉由結合到β-微管蛋白並擾亂微管組裝來抑制有絲分裂。抑制微管組合可干擾細胞分裂、細胞內傳輸以及細胞結構。實例包括座賽胺(zoxamide)。
(b23)「吡喃醣醛酸類抗生素殺真菌劑」(FRAC編碼23)藉由影響蛋白質生物合成來抑制真菌生長。實例包括保米黴素(blasticidin-S)。
(b24)「吡喃六碳醣類抗生素殺真菌劑」(FRAC編碼24)藉由影響蛋白質生物合成來抑制真菌生長。實例包括嘉賜黴素(kasugamycin)。
(b25)「吡喃葡醣類抗生素：蛋白質合成殺真菌劑」(FRAC編碼25)藉由影響蛋白質生物合成抑制真菌生長。實例包括鏈黴素(streptomycin)。
(b26)「吡喃葡醣類抗生素：繭蜜糖酶以及肌醇生物合成殺真菌劑」(FRAC編碼26)抑制肌醇生物合成途徑中之繭蜜糖酶。實例包括維利黴素(validamycin)。
(b27)「氰乙醯胺肟殺真菌劑」(FRAC編碼27)包括克絕(cymoxanil)。
(b28)「胺甲酸酯殺真菌劑」(FRAC編碼28)被認為是真菌生長的多作用點抑制劑。其可干擾細胞膜中之脂肪酸合成，其之後阻斷細胞膜滲透性。普拔克(Propamacarb)、普拔克-鹽酸鹽(propamacarb-hydrochloride)、愛得寶(iodocarb)與胺丙威(prothiocarb)是此類殺真菌劑的實例。
(b29)「氧化磷酸化解偶合殺真菌劑」(FRAC編碼29)藉由解偶合氧化磷酸化作用抑制真菌呼吸。抑制呼吸作用會防止真菌正常成長以及發展。此類藥劑包括2,6-二硝苯胺如扶吉胺(fluazinam)、嘧啶酮腙(pyrimidonehydrazone)如富米綜(ferimzone)以及二硝苯基巴豆酸酯如白粉克(dinocap)、氧乙酸基白粉克(meptyldinocap)以及百蟎克(binapacryl)。
(b30)「有機錫殺真菌」(FRAC編碼30)在氧化磷酸化的路徑中會抑制腺苷三磷酸(ATP)的合成。實例包括三苯醋錫(fentin acetate)、三苯氯錫(fentin chloride)以及三苯羥錫(fentin hydroxide)。
(b31)「羧酸殺真菌劑」(FRAC編碼31)藉由影響第二型去氧核糖核酸(DNA)拓撲異構酶(旋轉酶)以抑制真菌生長。實例包括歐索林酸(oxolinic acid)。
(b32)「雜芳族殺真菌劑」(FRAC編碼32)可用來影響DNA/核糖核酸(RNA)的合成。雜芳族類殺真菌劑包括異唑(isoxazole)以及異噻唑酮(isothiazolone)殺真菌劑。該異噁唑包括殺紋寧(hymexazole)，而異噻唑酮包括辛噻酮(octhilinone)。
(b33)「膦酸鹽殺真菌劑」(FRAC編碼33)包括亞磷酸及其各種鹽類，包括福賽得(fosetyl-aluminum)。
(b34)「鄰胺甲醯苯甲酸殺真菌劑」(FRAC編碼34)包括克枯爛(teclofthalam)。
(b35)「苯並三嗪殺真菌劑」(FRAC編碼35)包括咪唑嗪(triazoxide)。
(b36)「苯磺醯胺殺真菌劑」(FRAC編碼36)包括氟硫滅(flusulfamide)。
(b37)「噠嗪酮殺真菌劑」(殺菌劑抗藥性行動委員會(FRAC)編碼37)包括達滅淨(diclomezine)。
(b38)「噻吩羧醯胺殺真菌劑」(FRAC編碼38)可用來影響ATP的生產。實例包括矽噻菌胺(silthiofam)。
(b39)「嘧啶醯胺殺真菌劑」(FRAC編碼39)藉由影響磷脂生物合成以抑制真菌生長，其包括二氟林(diflumetorim)。
(b40)「羧酸醯胺(CAA)殺真菌劑」(FRAC編碼40)可用來抑制磷脂生物合成以及細胞壁沈積。抑制此等程序可防止目標真菌成長並導致其死亡。羧酸醯胺類殺真菌劑包括肉桂酸醯胺、纈胺醯胺胺基甲酸酯(valinamide carbamate)以及苦杏仁酸醯胺殺真菌劑。該肉桂酸醯胺包括達滅芬(dimethomorph)以及氟嗎啉(flumorph)。該纈胺醯胺胺基甲酸酯包括苯噻菌胺(benthiavalicarb)、苯噻菌胺-異丙基(benthiavalicarb-isopropyl)、丙森鋅(iprovalicarb)及瓦芬耐(valifenalate)(valiphenal)。苦杏仁酸醯胺包括曼普胺(mandipropamid)、N-[2-[4-[[3-(4-氯苯基)-2-丙炔-1-基]氧基]-3-甲氧苯基]乙基]-3-甲基-2-[(甲磺醯基)胺基]丁醯胺以及N-[2-[4-[[3-(4-氯苯基)-2-丙炔-1-基]氧基]-3-甲氧苯基]乙基]-3-甲基-2-[(乙磺醯基)胺基]丁醯胺。
(b41)「四環素抗生素殺真菌劑」(FRAC編碼41)藉由影響複合物1菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)氧化還原酶以抑制真菌生長。實例包括氧四環素(oxytetracycline)。
(b42)「硫胺甲酸鹽殺真菌劑(b42)」(FRAC編碼42)包括滅速克(methasulfocarb)。
(b43)「苯甲醯胺殺真菌劑」(FRAC編碼43)藉由非定域化類血影蛋白(spectrin-like proteins)以抑制真菌生長。實例包括氟啶醯菌胺(acylpicolide)殺真菌劑如氟比來(fluopicolide)以及氟吡菌醯胺(fluopyram)。
(b44)「誘發寄主植物防禦的殺真菌劑」(FRAC編碼P)會誘發寄主植物的防禦機制。誘發寄主植物防禦類殺真菌劑包括苯并噻二唑(benzo-thiadiazole)、苯并異噻唑(benzisothiazole)以及噻二唑-羧醯胺(thiadiazole-carboxamide)殺真菌劑。該苯并噻二唑類包括阿拉酸式苯-S-甲基。該苯并異噻唑包括撲殺熱(probenazole)。該噻二唑-羧醯胺包括噻醯菌胺(riadinil)以及異噻菌胺(isotianil)。
(b45)「多點接觸活性殺真菌劑」透過多個位點的作用以抑制真菌生長，並具有接觸/預防活性。該類殺真菌劑包括：(b45.1)「銅殺真菌劑」(FRAC編碼M1)、(b45.2)「硫殺真菌劑」(FRAC編碼M2)、(b45.3)「二硫胺甲酸酯殺真菌劑」(FRAC編碼M3)、(b45.4)「酞醯亞胺殺真菌劑」(FRAC編碼M4)、(b45.5)「氯腈殺真菌劑」(FRAC編碼M5)、(b45.6)「磺醯胺殺真菌劑」(FRAC編碼M6)、(b45.7)「胍殺真菌劑」(FRAC編碼M7)、(b45.8)「三氮雜苯殺真菌劑」(FRAC編碼M8)及(b45.9)「醌殺真菌劑」(FRAC編碼M9)。「銅殺真菌劑」係含有銅的無機化合物，一般處於銅(II)氧化態；實例包括氧氯化銅、硫酸銅及氫氧化銅、包括組成物像是波多混合液(三元硫酸銅)。「硫殺真菌劑」係含有硫原子環或硫原子鏈的無機化學物；實例包括元素硫。「二硫胺甲酸酯殺真菌劑」含有二硫胺甲酸酯分子部分；實例包括鋅錳乃浦(mancozeb)、免得爛(metiram)、甲基鋅乃浦(propineb)、富爾邦(ferbam)、錳乃浦(maneb)、得恩地(thiram)、鋅乃浦(zineb)及福美鋅(ziram)。 「酞醯亞胺殺真菌劑」含有酞醯亞胺分子部分；實例包括福爾培(folpet)、蓋普丹(captan)及四氯丹(captafol)。「氯腈殺真菌劑」含有一個經氯基及氰基取代的芳環；實例包括四氯異苯腈(chlorothalonil)。「磺醯胺殺真菌劑」包括益發靈(dichlofluanid)及甲基益發靈(tolyfluanid)。「胍類殺真菌劑」包括多果定(dodine)、雙胍鹽(guazatine)和雙胍辛(imoctadine)，包括雙胍辛烷苯磺酸鹽(iminoctadine albesilate)和雙胍辛胺三乙酸鹽(iminoctadine triacetate)。「三氮雜苯殺真菌劑」包括敵菌靈(anilazine)。「醌殺真菌劑」包括腈硫醌(dithianon)。
(b46)「分類(b1)到(b45)以外的殺真菌劑」包括某些其作用模式可能仍不為人知的殺真菌劑。這些包括：(b46.1)「噻唑羧醯胺殺真菌劑」(FRAC編碼U5)、(b46.2)「苯基乙酸醯胺殺真菌劑」(FRAC編碼U6)、(b46.3)「喹唑啉酮殺真菌劑」(FRAC編碼U7)及(b46.4)「二苯基酮殺真菌劑」(FRAC編碼U8)。該噻唑羧醯胺類包括噻唑菌胺(ethaboxam)。該苯基乙酸醯胺類包括賽芬胺(cyflufenamid)以及N-[[(環丙甲氧基)胺基][6-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯基]-亞甲基]苯乙醯胺。該喹唑啉酮類包括丙氧喹啉(proquinazid)以及2-丁氧基-6-碘-3-丙基-4H-1-苯并哌喃-4-酮。該二苯基酮類包括滅芬農(metrafenone)及派芬農(pyriofenone)。該(b46)分類也包括貝殺新(bethoxazin)、新阿蘇仁(neo-asozin)(鐵甲砷酸銨(ferric methanearsonate))、芬派殺(fenpyrazamine)、吡咯尼群(pyrrolnitrin)、滅蟎猛(quinomethionate)、泰伏勤(tebufloquin)、N-[2-[4-[[3-(4-氯苯基)-2-丙炔-1-基]氧基]-3-甲氧苯基]乙基]-3-甲基-2-[(甲磺醯基)胺基]丁醯胺、N-[2-[4-[[3-(4-氯苯基)-2-丙炔-1-基]氧基]-3-甲氧苯基]乙基]-3-甲基-2-[(乙磺醯基)胺基]丁醯胺、2-[[2-氟基-5-(三氟甲基)苯基]硫基]-2-[3-(2-甲氧苯基)-2-四氫噻唑亞基]乙腈、3-[5-(4-氯苯基)-2,3-二甲基-3-異噁唑啶基]吡啶、N-[1-[[[1-(4-氰苯基)乙基]磺醯基]甲基]丙基]胺基甲酸-4-氟苯酯、5-氯-6-(2,4,6-三氟苯基)-7-(4-甲基哌啶-1-基)[1,2,4]三唑[1,5-a]嘧啶、N-(4-氯-2-硝苯基)-N-乙基-4-甲苯磺醯胺、N-[[(環丙甲氧基)胺基][6-(二氟甲氧基)-2,3-二氟苯基]亞甲基]苯乙醯胺、N'-[4-[4-氯-3-(三氟甲氧)苯氧基]-2,5-二甲苯基]-N-乙基-N-甲基甲脒及1-[(2-丙烯硫基)羰基]-2-(1-甲基乙基)-4-(2-甲苯基)-5-胺基-1H-吡唑-3-酮。
因此值得注意的是一混合物(即組成物)，其包含如組分(a)之化合物1固態形式及如組分(b)之至少一選自由上述分類(b1)到(b46)所組成之群組的殺真菌化合物。同樣值得注意的是，其中組分(b)包含至少一殺真菌劑且該殺菌劑來自選自(b1)到(b46)的兩個不同群組之各者的實施例。亦值得注意的組成物包含該混合物(以殺真菌有效量)並進一步包含至少一種選自由界面活性劑、固態稀釋劑以及液體稀釋劑所組成之群組的額外組分。包含化合物1之一固體形態與至少一種選自上列關於(b1)至(b46)類特定化合物之群組的殺真菌化合物之混合物(亦即組成物)尤其值得注意。亦值得特別注意的組成物包含該混合物(以殺真菌有效量)並進一步包含至少一種選自由界面活性劑、固態稀釋劑以及液體稀釋劑所組成之群組的額外界面活性劑。
可用來配製本發明化合物之其他生物活性化合物或藥劑的實例為殺蟲劑，例如：阿巴美丁、毆殺松、亞滅培、愛撕特普羅(acetoprole)、碳醛、阿蜜多福昧(amidoflumet)(S-1955)、阿米曲拉、除虫菌素、印楝素、穀硫磷、聯苯菊酯、聯苯肼酯、必斯其福隆(bistrifluron)、噻嗪酮、克百威、殺螟丹、滅蟎猛、溴蟲腈、氟啶脲、氯蟲醯胺(DPX-E2Y45)、毒死蜱、甲基毒死蜱、乙酯殺蟎醇、環蟲醯肼、可尼丁、氰特破(3-溴基-1-(3-氯-2-吡啶基)-N-[4-氰基-2-甲基-6-[(methylamino)羰基]苯基]-1H-吡唑-5-羧醯胺)、丁氟蟎酯、氟氯氰菊酯、高效氟氯氰菊酯、格林奈、精高效氯氟氰菊酯、高效氯氟氰菊酯、環己錫、氯氰菊酯、環丙三氨三、溴氰菊酯、丁醚脲、二嗪農、開樂散、地特靈、除蟎靈、除虫脲、四氟甲醚菊酯、樂果、呋蟲胺、苯蟲醚、依馬菌素、硫丹、高效氰戊菊酯、乙蟲清、乙蟎唑、克線磷、喹蟎 醚、苯丁錫氧化物、苯硫威芬硫克、芬諾克、甲氰菊酯、唑蟎酯、芬化利、芬普尼、氟尼胺、氟蟲醯胺、護賽寧、氟胺氰菊酯、福翻雅寧(flufenerim)、氟芬隆、福諾佛(fonophos)、氯蟲醯肼、六伏隆、噻蟎酮、愛美松、新煙鹼類(imicyafos)、益達胺、因得克、異柳磷、祿芬隆、馬拉硫磷、美派寧、美氟綜、四聚乙醛、甲胺磷、殺撲磷、納乃得、美賜平、甲氧滴滴涕、滅芬諾、甲氧苄氟菊酯、久效磷、烯啶蟲胺、尼殺賽、諾伐隆、諾米福馬林(noviflumuron)、毆殺滅、對硫磷、對硫磷-甲基、氯菊酯、甲拌磷、裕必松、益滅松、磷胺、抗蚜威、丙溴磷、丙氟菊酯、克蟎特、胺丙威、破陲翻不特(protrifenbute)、派滅淨、吡嗪氟蟲腈、除蟲菊、畢達本、啶蟲丙醚、皮難福歸納總(pyrifluquinazon)、吡啶氟美腈、百利普芬、魚藤酮、魚尼丁、賜托拉、賜諾殺、撕霹靂的可分(spiridiclofen)、螺甲蟎酯、螺蟲乙酯、劉卅佛(sulfoxaflor)、硫丙磷、得芬諾、吡蟎胺、伏蟲隆、七氟菊酯、特丁硫磷、殺蟲威、四氟醚菊酯、賽果培、賽速安、硫敵克、殺蟲單、脫芬瑞、泰滅寧、唑蚜威、敵百蟲、三福和殺蟲脲。
可用於配製本發明之化合物的其他殺蟲劑實例為：滅蟎醌、氟丙菊酯、阿費多派隆本(afidopyropen)、丙硫克百威、殺蟲磺、硼酸鹽、硫線磷、西維因、卡索耳(carzol)、四蟎嗪、賽克尼洛(cyclaniliprole)、乙氰菊酯，環氧蟲啶、氯氰菊酯、順式氯氰菊酯、澤塔-氯氰菊酯、殺蟲雙、醚菊酯、殺螟松、福洛門多昆(flometoquin)、氟菌螨酯、弗皮洛(flupiprole)、丁烯酸內酯、氟胺氰菊酯、氟胺氰菊酯、伐蟲脒、噻唑磷、擬除蟲菊酯、殺蟲皂、黴波福林(meperfluthrin)、黴希迪卡(methiodicarb)、模諾福洛林(monofluorothrin)、尼古丁、吡唑醯胺类杀螨剂、嘧蟎胺、氟矽菊酯、螺蟎 酯、沙福薩洛(sulfoxaflor)、胺菊酯、四氟醚菊酯、菜弗門諾平(triflumezopyrim)和1-[(2-氯-5-噻唑基基)甲基]-3-(3,5-二氯苯基)-2-羥基-9-甲基-4-氧代-4H-pyrido[1,2-a]嘧啶內鹽。
可用來配製本發明化合物之其他生物活性化合物或藥劑的實例為殺線蟲劑，例如：得滅克、新煙鹼類、殺線威和苯線磷。可用來配製本發明之化合物的其他殺線蟲劑實例為：阿維菌素、硫线磷、呋喃丹、氯化苦、棉隆、1,3-二氯丙烯、二甲基二硫醚、滅線磷、苯線磷、弗芬梭分(flufensulfone)、氟吡菌醯胺、噻唑磷、新煙鹼類、異菌脲、威百畝(鈉和鉀)、螺蟲乙酯、特丁磷、硫雙威、迪歐薩芬(tioxazafen)和8-氯N-[(2-氯-5-甲氧基苯基)磺醯]-6-(三氟甲基)-咪唑[1,2-a]吡啶-2-甲醯胺。
可用來配製本發明化合物之其他生物活性化合物或藥劑的實例為殺菌劑，例如鏈黴素：及殺蟎劑如三亞蹣、蟎離丹、克氯苯、西諾比拉芬(cyenopyrafen)、錫蟎丹、大克蟎、得氯蟎、依殺蟎、芬殺蟎、芬佈賜、芬普寧、芬普蟎、合賽多、毆蟎多、畢達本與得芬瑞。
可用來配製本發明化合物的其它生物製劑的實例為蟲生細菌，如蘇力菌鮎澤亞種(Bacillus thuringiensis subsp.aizawai)、蘇力菌庫斯塔克亞種(Bacillus thuringiensis subsp.kurstaki)、與蘇力菌的莢膜δ-內毒素(如：Cellcap、MPV、MPVII)；根定殖的細菌如堅強芽孢桿菌(Bacillus firmus)；線蟲寄生細菌如西澤巴氏桿菌(Pasteuria nishizawae)；如綠僵菌(green muscardine fungus)的蟲生真菌；及蟲生病毒(entomopathogenic virus)(包括自然存在者及經基因改良者)，其包含桿狀病毒、核多角體病毒(nucleopolyhedro virus(NPV))，如：棉鈴蟲核多角體病毒(Helicoverpa zea nucleopolyhedrovirus(HzNPV))、芹菜夜蛾(Anagrapha falcifera nucleopolyhedrovirus(AfNPV))；及顆粒體病毒(GV)，如蘋果蠹蛾顆粒體病毒(Cydia pomonella granulosis virus(CpGV))。
農藝用保護劑(殺蟲劑、殺真菌劑、殺線蟲劑、殺蟎劑、除草劑與生物劑)的一般參考文獻包括The Pesticide Manual,13th Edition,C.D.S.Tomlin,Ed.,British Crop Protection Council,Farnham,Surrey,U.K.,2003及The BioPesticide Manual,2nd Edition,L.G.Copping,Ed.,British Crop Protection Council,Farnham,Surrey,U.K.,2001。
對於其中使用一或多種這些各式混合伙伴藥劑的實施例而言，這些各式混合伙伴藥劑(總計)對化合物1固態形式之重量比例典型為介於約1：3000與約3000：1。值得注意的是介於約1：300至約300：1間之重量比例(例如介於約1：30至約30：1間之比例)。熟習該項技術者可經由簡單實驗，迅速決定活性成分達成所需生物活性範圍必要之生物有效量。顯而易見地是，包含這些額外成分可擴展真菌疾病防治的範圍，使其超出單獨使用化合物1固態形式所防治的範圍。
以下表A所列者係特定組成物的實施例，其包含化合物1固態形式(形式B多形體)及一額外的殺真菌劑。
以下表B所列者係特定組成物的實施例，其包含化合物1固態形式(形式B多形體)及一額外的無脊椎動物害蟲防治劑。
在農藝和非農藝應用中，由真菌病原體引起的疾病係藉由施予生物有效量之化合物1的固態形式(其通常為組成物的形式)到真菌病原體的環境(包括農藝和/或非農藝的疾病地點)、施予到所欲保護之區域或直接施予到要控制的真菌病原體上加以防治。
因此，本發明包括一種方法，在農藝和/或非農藝應用中，可保護植物或植物種子免於真菌性病原體引起的疾病，包括以生物有效量的化合物1的固態形式或包含至少一種該化合物的組成物或包含至少一種該化 合物及至少一種額外的生物活性化合物或劑的組成物，將其施予至植物或種子，或施予至該植物或種子環境。包含化合物1的固態形式與至少一種額外生物活性化合物或劑之適合組成物之實例包括粒劑組成物，其中該額外活性化合物與本發明之化合物存在於同一個粒劑上，或者在那些與本發明化合物不同之粒劑上。
本發明方法之實施例包括接觸環境。值得注意的是其中該環境係一植物的方法。亦值得注意的是其中該環境係一動物的方法。亦值得注意的是其中該環境係一種子的方法。
為達成與本發明之化合物1的固態形式或組成物接觸以保護農作物免遭真菌病原體引起的疾病侵害，該化合物1的固態形式或組成物通常施用於種植之前的作物種子、作物植物之葉枝(例如，葉、莖、花、果實)或作物種植之前或之後的土壤或其他生長介質。
一種接觸之方法的實施例係透過噴灑。再者，一包含本發明化合物之粒劑組成物可用於植物之葉或土壤。藉由以包含化合物1固態形式之組成物用做為液體製劑之土壤試劑、粒劑製劑至土壤、苗箱處理或移植物之浸泡液接觸植物，經植物的吸收本發明之化合物亦可有效地傳送。值得注意的是此本發明之組成物為土壤試劑液體製劑之形式。值得注意的是一種可保護植物或植物種子免於真菌性病原體引起的疾病之方法，其包括對植物或種子，或對植物或種子之環境施予生物有效量的化合物1的固態形式，或包含生物有效量之化合物1的固態形式的組成物。進一步值得注意的是化合物1的固態形式向疾病地點局部施用亦為有效的。其他接觸方法包括藉由直接及滯留性噴霧、空中噴霧、凝膠、種子塗佈、微囊封、系統性吸收、誘餌、 耳標、食團、噴霧器、煙燻劑、氣霧劑、粉劑及許多其他方法施用本發明之化合物1的固態形式或組成物。接觸方法之一個實施例涉及包含本發明之化合物1的固態形式或組成物之尺寸穩定的肥料粒劑、桿狀劑或片劑。化合物1的固態形式也可以浸漬到建材中。
化合物1的固態形式也可用於種子處理以保護種子免受真菌病原體疾病侵擾。在本發明揭露及申請專利範圍之內容中，處理種子表示將該種子接觸生物有效劑量之化合物1的固態形式，其通常配製成本發明之組成物。該種子處理保護該種子免於真菌病原體引起的疾病，通常亦可保護從該發芽種子發育出來的幼苗的根部及其它與土壤接觸的植物部份。該種子處理亦可能藉由發育植物中之化合物1或第二活性成分易位，提供葉部保護。種子處理可應用於所有種類之種子，包括那些經基因轉形以表現特定特徵之植物將自其發芽的種子。基因轉形植物之代表性實例包括那些表現對寄生性線蟲有毒之蛋白者，如蘇力菌毒素，或那些表現除草劑之抗藥性者，如草甘膦乙醯基轉換酶，其提供對草甘膦之抵抗性。
一種種子處理方法係藉由在播撒種子之前以化合物1的固態形式(亦即，呈調配組成物形式)向種子噴霧或噴灑。配製成用於種子處理之組成物，通常包含成膜劑或黏合劑。因此，本發明之種子塗佈組成物通常包含生物有效量之化合物1的固態形式及成膜劑或黏合劑。可藉由噴灑可流動懸浮濃縮物之方式直接投至種子之翻滾床塗覆該種子，接著將種子乾燥。再者，其他製劑的形式，如濕粉劑、溶液、濃懸乳劑(suspoemulsions)、可乳化濃縮物及含水乳液可噴灑至種子上。此過程係對種子的膜塗覆應用特別有用。各式不同的塗膜機與製程可供熟悉該項技術之人士所用。合適的製程包 括列於P.Kosters et al.,Seed Treatment：Progress and Prospects,1994 BCPC Mongraph No.57中者，及列於其中之參考文獻。
化合物1的固態形式及彼等之組成物，無論是單獨或與其他殺蟲劑、殺線蟲劑及殺真菌劑結合，均對於作物的種子處理特別有用，該作物包括但不限於玉米、大豆、棉花、穀物(例如小麥、燕麥、大麥、黑麥和米)、馬鈴薯、蔬菜和油菜。
可與化合物1的固態形式配製成可用於種子處理之混合物之其他殺蟲劑或殺線蟲劑，包括但不限於阿巴汀(abamectin)、亞滅培(acetamiprid)、阿納寧(acrinathrin)、三亞蹣(amitraz)、阿佛菌素(avermectin)、印楝素(azadirachtin)、免速達(bensultap)、畢芬寧(bifenthrin)、布芬淨(buprofezin)、硫線磷(cadusafos)、加保利(carbaryl)、加保扶(carbofuran)、培丹(cartap)、剋安勃(chlorantraniliprole)、克凡派(chlorfenapyr)、陶斯松(chlorpyrifos)、可尼丁(clothianidin)、氰特破(cyantraniliprole)、賽扶寧(cyfluthrin)、β-賽扶寧(beta-cyfluthrin)、賽洛寧(cyhalothrin)、γ-賽洛寧(gamma-cyhalothrin)、λ-賽洛寧(lambda-cyhalothrin)、賽滅寧(cypermethrin)、α-賽滅寧(alpha-cypermethrin)、ζ-賽滅寧(zeta-cypermethrin)、賽滅淨(cyromazine)、第滅寧(deltamethrin)地特靈(dieldrin)、達特南(dinotefuran)、苯蟲醚(diofenolan)、因滅汀(emamectin)、安殺番(endosulfan)、益化利(esfenvalerate)、乙蟲清(ethiprole)、依芬寧(etofenprox)、依殺蟎(etoxazole)、芬硫克(fenothiocarb)、芬諾克(fenoxycarb)、芬化利(fenvalerate)、芬普尼(fipronil)、氟尼胺(flonicamid)、氟蟲醯胺(flubendiamide)、氟芬隆(flufenoxuron)、福化利(fluvalinate)、覆滅蟎(formetanate)、福賽絕 (fosthiazate)、六伏隆(hexaflumuron)、愛美松(hydramethylnon)、益達胺(imidacloprid)、因得克(indoxacarb)、祿芬隆(lufenuron)、美氟綜(metaflumizone)、滅蟲威(methiocarb)、納乃得(methomyl)、美賜平(methoprene)、滅芬諾(methoxyfenozide)、烯啶蟲胺(nitenpyram)、尼殺賽(nithiazine)、諾伐隆(novaluron)、毆殺滅(oxamyl)、派滅淨(pymetrozine)、除蟲菊酯(pyrethrin)、畢達本(pyridaben)、啶蟲丙醚(pyridalyl)、百利普芬(pyriproxyfen)、魚尼丁(ryanodine)、賜諾特(spinetoram)、賜諾殺(spinosad)、賜派芬(spirodiclofen)、螺甲蟎酯(spiromesifen)、螺蟲乙酯(spirotetramat)、賜殺羅(sulfoxaflor)、得芬諾(tebufenozide)、治滅寧(tetramethrin)、賽果培(thiacloprid)、賽速安(thiamethoxam)、硫敵克(thiodicarb)、殺蟲單(thiosultap-sodium)、泰滅寧(tralomethrin)、唑蚜威(triazamate)、三福隆(triflumuron)、蘇力菌(Bacillus thuringiensis)δ-內毒素、蘇力菌(Bacillus thuringiensis)的所有品系及核多角體病毒(Nucleo polyhydrosis viruses)的所有品系。
可與化合物1的固態形式配製成可用於種子處理之混合物之殺真菌劑包括但不限於安美速(amisulbrom)、亞托敏(azoxystrobin)、白克列(boscalid)、貝芬替(carbendazim)、萎鏽靈(carboxin)、克絕(cymoxanil)、環克座(cyproconazole)、待克利(difenoconazole)、達滅芬(dimethomorph)、扶吉胺(fluazinam)、護汰寧(fludioxonil)、氟喹唑(fluquinconazole)、氟吡菌胺(fluopicolide)、氟嘧菌酯(fluoxastrobin)、護汰芬(flutriafol)、巴斯夫(fluxapyroxad)、依普克唑(ipconazole)、依普同(iprodione)、滅達樂(metalaxyl)、精甲霜靈(mefenoxam)、滅特座(metconazole)、邁克尼 (myclobutanil)、巴克素(paclobutrazole)、賓福芬(penflufen)、啶氧菌酯(picoxystrobin)、丙硫菌唑(prothioconazole)、百克敏(pyraclostrobin)、賽達傷(sedaxane)、矽噻菌胺(silthiofam)、得克利(tebuconazole)、腐絕(thiabendazole)、甲基多保淨(thiophanate-methyl)、得恩地(thiram)、三氟敏(trifloxystrobin)及滅菌唑(triticonazole)。
用於種子處理之包含化合物1的固態形式的組成物，可進一步包含能夠提供保護的細菌及真菌，避免植物受到植物致病性真菌或細菌及/或如線蟲之土媒動物的傷害。展現出殺線蟲特性的細菌可能包括但不限於堅強芽孢桿菌(Bacillus firmus)、仙人掌桿菌(Bacillus cereus)、枯草芽孢桿菌(Bacillius subtiliis)、穿透巴斯德芽孢菌(Pasteuria penetrans)及西澤巴氏桿菌(Pasteuria nishizawae)。合適的堅強芽孢桿菌(Bacillus firmus)品系係CNCM I-1582(GB-126)品系，其可在市面購得為BioNemTM。合適的仙人掌桿菌(Bacillus cereus)品系係NCMM I-1592品系。這兩個芽孢桿菌屬的品系均揭露於US 6,406,690中。其他具有殺線蟲活性的合適細菌為液化澱粉芽孢桿菌(B.amyloliquefaciens)IN937a及枯草桿菌(B.subtilis)菌株GB03。展現出殺真菌特性的細菌可能包括但不限於短小芽孢桿菌(B.pumilus)品系GB34。展現出殺線蟲特性的真菌品種可能包括但不限於疣孢漆斑黴(Myrothecium verrucaria)、淡紫擬青黴(Paecilomyces lilacinus)及淡紫紫孢菌(Purpureocillium lilacinum)。
種子處理亦可包括一或多個天然來源的殺線蟲劑，例如稱為哈拼(harpin)的誘導蛋白，其係分離自某些細菌性植物病原體如梨及蘋果火 傷病菌(Erwinia amylovora)。一實例為Harpin-N-Tek種子處理科技，可購得為N-HibitTM Gold CST。
種子處理亦可包括一或多個豆科植物根部根瘤菌的品種，如微共生(microsymbiotic)的固氮細菌：慢生性大豆根瘤菌(Bradyrhizobium japonicum)。這些孕育劑可選擇性地包括一或多個脂殼寡糖(lipo-chitooligosaccharides(LCOs))，其係根瘤菌在豆科植物的根部開始形成根瘤時產生的結瘤(Nod)因子。例如Optimize®牌種子處理科技結合LCO Promoter TechnologyTM與一種孕育劑。
種子處理亦可包括一或多個異黃酮，其可藉由菌根真菌來增加根部拓殖(root colonization)的程度。菌根真菌藉由加強根部養分吸收(如水、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽和金屬)來改善植物生長。異黃酮的實例包括但不限於金雀異黃酮(genistein)、鷹嘴豆芽素(biochanin A)、芒柄花素(formononetin)、大豆黃酮(daidzein)、大豆黃素(glycitein)、柑果苷素(hesperetin)、柚苷配基(naringenin)及紅車軸草素(pratensein)。芒柄花素(formononetin)可取得為菌根孕育劑製品(如PHC Colonize® AG)中的活性成分。
種子處理亦可包括一或多個在植物接觸病原體後誘發系統性後天抗性(systemic acquired resistance)的植物活化劑。誘發該等保護機制的植物活化劑的一個實例係阿拉酸式苯-S-甲基。
經處理之種子通常包含每100kg種子約0.1g至1kg(即處理前種子重量之約0.0001%至1%)之量的化合物1的固態形式。用於種子處理之可流動懸浮配方通常包含約0.5至約70%的活性成分、約0.5至約30% 的成膜黏著劑、約0.5至約20%分散劑、0至約5%的增稠劑、0至約5%的色素及/或染料、0至約2%的防沫劑、0至約1%的防腐劑與0至約75%的揮發性液體稀釋劑。
化合物1的固態形式能直接應用，無需其他佐劑；然而最常的應用係一製劑其包含一種或多種活性成分及適合載劑、稀釋液、界面活性劑，視所預期目的使用而決定亦可能與食物結合。一種施用方法包括噴灑本發明化合物之水分散液或精製油溶液。與噴霧油、噴霧油濃縮物、黏展劑、佐劑、其他溶劑、及像是向日葵基丁氧化物之增效劑組合通常可增強化合物功效。對於非農藝用途而言，該等噴霧可自諸如罐、瓶或其他容器之噴霧容器，藉助於泵或藉由使其自加壓容器(例如，加壓氣霧劑噴霧罐)釋放而施用。該等噴霧組成物可採用多種形式，例如噴霧、薄霧、泡沫、煙霧或霧。因此，視應用需要，該等噴霧組成物可進一步包含推進劑、發泡劑等。值得注意的是包含生物有效量之化合物1固態形式或其組成物和一載劑的噴霧組成物。此類噴霧組成物之一實施例包含生物有效量之化合物1固態形式或其組成物和一推進劑。代表性推進劑包括(但不限於)甲烷、乙烷、丙烷、丁烷、異丁烷、丁烯、戊烷、異戊烷、新戊烷、戊烯、氫氟碳化物、氯氟碳化物、二甲醚及前述物質之混合物。
儘管藉由水稀釋有效濃度之本殺真菌組成物所形成之噴霧組成物可以提供足夠效能控制真菌病原，亦可加入另外配製佐劑製品到噴灑槽混合物中。彼等額外的佐劑一般稱為「噴灑佐劑」或「槽混合佐劑」，並包括任何混合至噴灑槽中以改善殺蟲劑之表現或改變噴灑混合物之物理性質的物質。佐劑可為陰離子或非離子表面活性劑、乳化劑、以石油為基底的作 物油、衍生自作物的種子油、酸化劑、緩衝劑、增稠劑或消泡劑。佐劑係用來增強效能(例如：生物利用性、黏附性、穿透性、覆蓋的均勻性及保護的耐久性)，或減少或消除與不相容性、發泡、飄移、蒸發、揮發及降解有關的噴灑施用問題。為了獲得最佳性能，依據活性成份、製劑及標的(例如，作物、害蟲)之特性選擇佐劑。
添加至噴灑混合物的佐劑量一般在約2.5體積百分比至0.1體積百分比之範圍內。添加至噴灑混合物的佐劑之施用率一般在每公頃約1至5L之間。噴灑佐劑的代表性實例包括：Adigor®(Syngenta)47%在液態烴類中的甲基化油菜籽油、Silwet®(Helena Chemical Company)經聚伸烷氧化物修飾之七甲基三矽氧烷及Assist®(BASF)17%界面活性劑摻合於83%以石蠟為基底的礦物油。
非農藝用途係指在作物植物以外的領域保護植物或植物種子免受真菌病原體引起的疾病侵擾。本化合物及組成物的非農藝用途包括防治真菌病原體在倉儲穀物、豆類和其他食物以及紡織品或建材所引起的疾病。本固態形式及組成物之非農藝用途亦包括在觀賞植物、森林中、在庭院中、路旁及鐵路築路用地旁及在諸如草地、高爾夫球場及牧場之草皮上的真菌病原體控制。本發明之化合物及組成物之非農藝用途亦包括在可由人類及/或伴侶動物、農場動物、牧場動物、動物園動物或其他動物居住之房屋及其他建築物中的真菌病原體控制。
化合物1的固態形式亦適合用來處理種子以外的植物繁殖材料，例如果實、塊莖或植物苗。該植物繁殖材料可在種植之前以該化合物處理，或在種植該繁殖材料之後將該化合物施用到種植的位置。
針對農藝施用，有效防治所需之施用率(即「生物有效量」)將取決於以下因素，如需要控制的特定病原真菌物種、真菌生命階段、疾病的程度、位置、一年中的時間、宿主作物、環境濕度、溫度等。在正常情狀下，在農藝的生態系統中，施用率約每公頃0.01至2kg的活性成分足以控制真菌病原體引起的疾病，但少量如0.0001kg/公頃可能即足夠或可能需要多如8kg/公頃。在非農藝應用上，所需有效的使用率範圍從約1.0至50mg/平方公尺，但少量如0.1mg/平方公尺可能即足夠或可能需要多如150mg/平方公尺。所屬技術領域中具有通常知識者可以容易地確定要達到對真菌病原體引起的疾病之預期控制程度所需的生物有效量。

Claims (16)

  1. 一種定名為形式B之4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺之多形體，其特徵在於一室溫粉末Cu(Kα1)-X射線繞射圖式具有至少下列2θ反射位置
  2. 一種定名為形式A之4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺之多形體，其特徵在於一室溫粉末Cu(Kα1)-X射線繞射圖式具有至少下列2θ反射位置
  3. 一種用於製備如請求項1所述之形式B多形體的方法，其包含以一溶劑形成一或多種選自形式A、非晶質形式及前述任一者與形式B的混合物之族群的4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺的固態形式之一漿體，並在該4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺的固態形式轉變為形式B多形體時維持該漿體。
  4. 如請求項3所述之方法，其中該4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺的固態形式包含形式A多形體。
  5. 如請求項3所述之方法，其中該4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺的固態形式包含形式A多形體和形式B多形體的一混合物。
  6. 如請求項3所述之方法，其中如請求項1所述之形式B多形體的晶種被加入該漿體。
  7. 如請求項3所述之方法，其中該漿體經攪動。
  8. 如請求項3所述之方法，其中該溶劑包含水、一C4-C8酯、一C1-C4烷醇、一C3-C8酮、一C4-C8醚、一C2-C7腈或一C7-C9芳烴中之一或多者。
  9. 如請求項8所述之方法，其中該溶劑包含水或甲醇中之一或多者。
  10. 一種用於製備如請求項1所述之形式B多形體的方法，其包括(A)在一第一溶劑存在下，使1-(2-溴-4-氟苯基)-2-丙酮與1-氯-3-氟-2-異硫氰氧基苯接觸，以形成含有一硫醯胺中間物的一反應混合物，(B)可任選地分離該硫醯胺中間物，(C)在一第二溶劑存在下，使該硫醯胺中間物與甲基肼接觸，以形成一包含4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺的一反應混合物，以及(D)使該4-(2-溴-4-氟苯基)-N-(2-氯-6-氟苯基)-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-胺結晶為該形式B多形體。
  11. 如請求項10所述之方法，其中在步驟(D)中，化合物1係於形式B多形體的晶種存在下結晶。
  12. 如請求項10所述之方法，其中在步驟(D)中，化合物1係於一第三溶劑及形式B多形體的晶種存在下結晶。
  13. 如請求項12所述之方法，其中該第三溶劑包含水或甲醇中之一或兩者。
  14. 一種用於保護一植物或植物種子免受真菌病原體引起的疾病之組成物，其包括(a)如請求項1所述之形式B多形體；以及(b)至少一選自由界面活性劑、固態稀釋劑及液體載劑組成之群組的額外組分。
  15. 一種用於保護一植物或植物種子免受真菌病原體引起的疾病之組成物，其包括(a)如請求項1所述之形式B多形體；以及(b)至少一其他殺線蟲劑、殺蟲劑及/或殺真菌劑。
  16. 一種用來保護一植物或植物種子免受真菌病原體引起的疾病之方法，其包括將一生物有效量的如請求項1所述的形式B多形體，施用至一植物或種子，或施用至該植物或種子的環境。
TW103114460A 2013-05-20 2014-04-22 殺真菌吡唑的固態形式 TWI652012B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361825139P 2013-05-20 2013-05-20
US61/825,139 2013-05-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201532520A TW201532520A (zh) 2015-09-01
TWI652012B true TWI652012B (zh) 2019-03-01

Family

ID=50885022

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103114460A TWI652012B (zh) 2013-05-20 2014-04-22 殺真菌吡唑的固態形式

Country Status (16)

Country Link
US (2) US9688639B2 (zh)
EP (1) EP2999695A1 (zh)
JP (1) JP2016520095A (zh)
KR (1) KR20160009657A (zh)
CN (1) CN105308025A (zh)
AR (1) AR096365A1 (zh)
AU (1) AU2014268872A1 (zh)
BR (1) BR112015029006A2 (zh)
CA (1) CA2912067A1 (zh)
MX (1) MX2015015828A (zh)
MY (1) MY172149A (zh)
RU (1) RU2652138C2 (zh)
TW (1) TWI652012B (zh)
UA (1) UA120837C2 (zh)
WO (1) WO2014189753A1 (zh)
ZA (1) ZA201508015B (zh)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI504350B (zh) 2010-09-01 2015-10-21 Du Pont 殺真菌吡唑及其混合物
CN104673605A (zh) * 2014-12-04 2015-06-03 贵州宝洞酱藏酒业有限公司 一种养生酒及其制备方法
AR106472A1 (es) 2015-10-26 2018-01-17 Gilead Apollo Llc Inhibidores de acc y usos de los mismos
PL3380479T3 (pl) 2015-11-25 2023-05-08 Gilead Apollo, Llc Triazolowe inhibitory acc i ich zastosowania
AU2016361412A1 (en) 2015-11-25 2018-05-24 Gilead Apollo, Llc Pyrazole ACC inhibitors and uses thereof
EA201890949A1 (ru) 2015-11-25 2018-12-28 Джилид Аполло, Ллс СЛОЖНОЭФИРНЫЕ ИНГИБИТОРЫ АЦЕТИЛ-КоА-КАРБОКСИЛАЗЫ И ВАРИАНТЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
BR112018009212B1 (pt) * 2015-11-25 2022-06-14 Gilead Apollo, Llc Método para controlar patógenos fúngicos agrícolas
MA49639A (fr) * 2017-07-17 2020-05-27 Adama Makhteshim Ltd Polymorphes de 5-fluoro-4-imino-3-méthyl-1-tosyl-3,4-dihydropyrimidin-2-one
KR20220034151A (ko) 2019-07-10 2022-03-17 바이엘 악티엔게젤샤프트 2-(페닐이미노)-1,3-티아졸리딘-4-온의 제조 방법
BR112022000185A2 (pt) 2019-07-10 2022-02-22 Bayer Ag Método de preparação de 2-(fenilimino)-1,3-tiazolidin-4-onas
CN115583898A (zh) * 2021-07-06 2023-01-10 苏州开拓药业股份有限公司 一种异硫氰酸芳基酯的制备方法

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004002393A (ja) * 2002-04-19 2004-01-08 Nissan Chem Ind Ltd 結晶多形インド−ル化合物およびその製造方法
AU2007306270C1 (en) * 2006-10-13 2024-02-22 BASF Agro B.V. Crystalline form of 2-chloro-5-[3,6-dihydro-3-methyl-2,6-dioxo-4-(trifluoromethyl)-1-(2H)-pyrimidinyl]-4-fluoro-N- [[methyl-(1-methyl-ethyl)amino]sulphonyl]benzamide
PT2176229E (pt) * 2007-07-12 2013-11-13 Basf Se Nova forma cristalina de 3-(difluorometil)-1-metil-n-(3',4',5'-trifluoro[1,1'-bifenil]-2-il)-1h-pirazole-4-carboxamida
AR075713A1 (es) * 2009-03-03 2011-04-20 Du Pont Pirazoles fungicidas
TWI504350B (zh) * 2010-09-01 2015-10-21 Du Pont 殺真菌吡唑及其混合物
TW201245155A (en) * 2010-09-01 2012-11-16 Du Pont Fungicidal pyrazoles
TWI568721B (zh) * 2012-02-01 2017-02-01 杜邦股份有限公司 殺真菌之吡唑混合物

Also Published As

Publication number Publication date
MX2015015828A (es) 2016-03-04
EP2999695A1 (en) 2016-03-30
AU2014268872A1 (en) 2015-11-12
CN105308025A (zh) 2016-02-03
MY172149A (en) 2019-11-14
RU2015154479A (ru) 2017-06-26
US20160075661A1 (en) 2016-03-17
US20170260142A1 (en) 2017-09-14
ZA201508015B (en) 2019-08-28
TW201532520A (zh) 2015-09-01
CA2912067A1 (en) 2014-11-27
JP2016520095A (ja) 2016-07-11
US9688639B2 (en) 2017-06-27
WO2014189753A1 (en) 2014-11-27
BR112015029006A2 (pt) 2017-07-25
AR096365A1 (es) 2015-12-23
KR20160009657A (ko) 2016-01-26
RU2652138C2 (ru) 2018-04-25
UA120837C2 (uk) 2020-02-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI652012B (zh) 殺真菌吡唑的固態形式
TWI568721B (zh) 殺真菌之吡唑混合物
JP6743032B2 (ja) 硝化抑制剤としてのピラゾール化合物
TW202200013A (zh) 殺真菌劑鹵甲基酮及水合物及其混合物
CN115551353B (zh) 经取代的甲苯基杀真菌剂及其混合物
CN107580592B (zh) 作为硝化抑制剂的硫醚化合物
JP2015044791A (ja) 農園芸用有害生物防除剤及び有害生物の防除方法
CN111566097B (zh) 噁二唑化合物或其盐类及含有该化合物的农园艺用杀菌剂、以及其使用方法
JP2026048856A (ja) ピラゾール誘導体を含有する殺菌性混合物
KR20240026930A (ko) 복소 고리 화합물 및 그것을 함유하는 조성물의 저항성 유해 절족 동물 방제 방법
EP3750888A1 (en) Crystalline form a of 1,4-dimethyl-2-[2-(pyridin-3-yl)-2h-indazol-5-yl]-1,2,4-triazolidine-3,5-dione
TWI918630B (zh) 殺真菌之嗒酮
JP2019026575A (ja) 新規化合物およびこれを有効成分とする農園芸用殺菌剤
AU2023379602A1 (en) Mixtures of succinate dehydrogenase inhibitors and picolinamides
JP2017075125A (ja) チエニルイソキサゾール誘導体及びそれを有効成分として含有する殺線虫剤
CN117440946A (zh) N-官能化的烷氧基吡唑化合物作为硝化抑制剂的用途
KR20230170709A (ko) 살진균 피리돈
TW202612587A (zh) 殺真菌劑混合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees