RU2019119242A - Композиции на основе irna serpina1 и способы их применения - Google Patents

Композиции на основе irna serpina1 и способы их применения Download PDF

Info

Publication number
RU2019119242A
RU2019119242A RU2019119242A RU2019119242A RU2019119242A RU 2019119242 A RU2019119242 A RU 2019119242A RU 2019119242 A RU2019119242 A RU 2019119242A RU 2019119242 A RU2019119242 A RU 2019119242A RU 2019119242 A RU2019119242 A RU 2019119242A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dsrna
agent
nucleotides
double
antisense strand
Prior art date
Application number
RU2019119242A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019119242A3 (ru
RU2761667C2 (ru
Inventor
Марк К. ШЛЕГЕЛЬ
Майя Джанас
Васант Р. ДЖАДХАВ
Дональд Фостер
Мутхиах Манохаран
Каллантхоттатхил Г. РАДЖИВ
Александер В. КЕЛ'ИН
Клаус Хариссе
Джаяпракаш К. НАИР
Мартин А. МАЙЕР
Шигео Мацуда
Мутхусами Джаяраман
Алфика Сехгал
Кристофер Браун
Кевин ФИЦДЖЕРРАЛЬД
Стюарт Милстейн
Original Assignee
Элнилэм Фармасьютикалз, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. filed Critical Элнилэм Фармасьютикалз, Инк.
Publication of RU2019119242A publication Critical patent/RU2019119242A/ru
Publication of RU2019119242A3 publication Critical patent/RU2019119242A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2761667C2 publication Critical patent/RU2761667C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
    • C12N15/113—Non-coding nucleic acids modulating the expression of genes, e.g. antisense oligonucleotides; Antisense DNA or RNA; Triplex- forming oligonucleotides; Catalytic nucleic acids, e.g. ribozymes; Nucleic acids used in co-suppression or gene silencing
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/63—Introduction of foreign genetic material using vectors; Vectors; Use of hosts therefor; Regulation of expression
    • C12N15/79—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts
    • C12N15/85—Vectors or expression systems specially adapted for eukaryotic hosts for animal cells
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/10—Cells modified by introduction of foreign genetic material
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/10—Type of nucleic acid
    • C12N2310/14—Type of nucleic acid interfering nucleic acids [NA]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/31—Chemical structure of the backbone
    • C12N2310/315—Phosphorothioates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N2310/00—Structure or type of the nucleic acid
    • C12N2310/30—Chemical structure
    • C12N2310/35—Nature of the modification
    • C12N2310/351—Conjugate

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Claims (107)

1. Средство на основе двухнитевой РНК (dsRNA), которое ингибирует экспрессию гена ингибитора сериновой пептидазы, клады A, представителя 1 (Serpina1), содержащее смысловую нить и антисмысловую нить, образующие двухнитевой участок,
где смысловая нить содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем 3 нуклеотидами от нуклеотидной последовательности под SEQ ID NO:1, и антисмысловая нить содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем 3 нуклеотидами от нуклеотидной последовательности под SEQ ID NO:15,
при этом указанная антисмысловая нить содержит по меньшей мере одну нарушающую термостабильность модификацию двухнитевого участка в пределах первых 9 положений нуклеотидов 5′–области или ее предшественника,
при этом указанная смысловая нить содержит лиганд ASGPR, и
при этом каждая из смысловой нити и антисмысловой нити независимо имеет длину от 14 до 40 нуклеотидов.
2. Средство на основе двухнитевой РНК (dsRNA), которое ингибирует экспрессию гена ингибитора сериновой пептидазы, клады A, представителя 1 (Serpina1), содержащее смысловую нить и антисмысловую нить, образующие двухнитевой участок, причем указанная антисмысловая нить содержит участок комплементарности с mRNA, кодирующей Serpina1, где участок комплементарности содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем 3 нуклеотидами от нуклеотидной последовательности под SEQ ID NO:15,
при этом указанная антисмысловая нить содержит по меньшей мере одну нарушающую термостабильность модификацию в пределах первых 9 положений нуклеотидов 5′–области или ее предшественника,
при этом указанная смысловая нить содержит лиганд ASGPR,
при этом каждая из смысловой нити и антисмысловой нити независимо имеет длину от 14 до 40 нуклеотидов.
3. Средство на основе dsRNA по п. 1 или 2, где средство на основе dsRNA содержит по меньшей мере четыре нуклеотида, содержащих 2'–фтор–модификацию.
4. Средство на основе dsRNA по п. 1 или 2, соответствующее следующим характеристикам:
a) нарушающая термостабильность модификация находится в положении 4–8 5′–области антисмысловой нити;
b) каждая из смысловой и антисмысловой нитей независимо содержит по меньшей мере два нуклеотида, содержащих 2'–фтор–модификацию; и
c) лиганд ASGPR присоединен к каждому из концов смысловой нити.
5. Средство на основе dsRNA по п. 1 или 2, где антисмысловая нить соответствует по меньшей мере двум из следующих характеристик:
a) нарушающая термостабильность модификация находится в положении 4–8 антисмысловой нити;
b) по меньшей мере два нуклеотида содержат 2'–фтор–модификацию;
c) фосфотиоатная межнуклеотидная связь между положениями нуклеотидов 1 и 2 (считая от 5'–конца);
d) длина составляет от 18 до 35 нуклеотидов.
6. Средство на основе dsRNA по п. 1 или 2, где смысловая нить соответствует по меньшей мере одной из следующих характеристик:
a) лиганд ASGPR присоединен к каждому из концов смысловой нити;
b) по меньшей мере два нуклеотида содержат 2'–фтор–модификацию;
c) двухнитевой участок охватывает по меньшей мере 19 положений нуклеотидов, и при этом нарушающая термостабильность модификация находится в пределах указанного двухнитевого участка.
7. Средство на основе dsRNA по п. 1 или 2, где нарушающая термостабильность модификация выбрана из группы, состоящей из:
Figure 00000001
где B представляет собой нуклеотидное основание.
8. Средство на основе dsRNA по п. 1 или 2, где дестабилизирующая модификация находится в положении 7 антисмысловой нити.
9. Средство на основе dsRNA по п. 1 или 2, где лиганд ASGPR представляет собой одно или несколько производных GalNAc, присоединенных посредством двухвалентного или трехвалентного разветвленного линкера.
10. Средство на основе dsRNA по п. 9, где лиганд ASGPR представляет собой:
Figure 00000002
11. Двухнитевое средство для RNAi по п. 10, где средство для RNAi конъюгировано с лигандом, как показано на следующей схеме:
Figure 00000003
где X представляет собой O или S.
12. Молекула двухнитевой РНК, которая ингибирует экспрессию последовательности целевого гена ингибитора сериновой пептидазы, клады A, представителя 1 (Serpina1), содержащая смысловую нить и антисмысловую нить,
где смысловая нить содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем 3 нуклеотидами от нуклеотидной последовательности под SEQ ID NO:1, и антисмысловая нить содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем 3 нуклеотидами от нуклеотидной последовательности под SEQ ID NO:15,
при этом антисмысловая нить содержит по меньшей мере одну нарушающую термостабильность модификацию в пределах первых 9 положений нуклеотидов 5′–области,
при этом каждая из смысловой нити и антисмысловой нити независимо имеет длину от 14 до 40 нуклеотидов, и
при этом dsRNA характеризуется температурой плавления от приблизительно 40oC до приблизительно 80oC.
13. Молекула двухнитевой РНК, которая ингибирует экспрессию последовательности целевого гена ингибитора сериновой пептидазы, клады A, представителя 1 (Serpina1), содержащая смысловую нить и антисмысловую нить, причем указанная антисмысловая нить содержит участок комплементарности с mRNA, кодирующей Serpina1, где участок комплементарности содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем 3 нуклеотидами от нуклеотидной последовательности под SEQ ID NO:15,
при этом антисмысловая нить содержит по меньшей мере одну нарушающую термостабильность модификацию в пределах первых 9 положений нуклеотидов 5′–области,
при этом каждая из смысловой нити и антисмысловой нити независимо имеет длину от 14 до 40 нуклеотидов, и
при этом dsRNA характеризуется температурой плавления от приблизительно 40oC до приблизительно 80oC.
14. Средство на основе dsRNA по п. 12 или 13, где dsRNA характеризуется температурой плавления от приблизительно 55oC до приблизительно 67oC.
15. Средство на основе dsRNA по п. 14, где dsRNA характеризуется температурой плавления от приблизительно 60oC до приблизительно 67oC.
16. Средство на основе dsRNA по любому из пп. 12–14, дополнительно содержащее лиганд ASGPR.
17. Средство на основе dsRNA по п. 16, где лиганд ASGPR представляет собой одно или несколько производных GalNAc, присоединенных посредством двухвалентного или трехвалентного разветвленного линкера.
18. Средство на основе dsRNA по п. 17, где лиганд ASGPR представляет собой:
Figure 00000004
19. Двухнитевое средство для RNAi по п. 18, где средство для RNAi конъюгировано с лигандом, как показано на следующей схеме:
ам,
где X представляет собой O или S.
20. dsRNA по любому из пп. 1–19, где dsRNA дополнительно соответствует по меньшей мере одной из следующих характеристик:
(i) антисмысловая нить содержит 2, 3, 4, 5 или 6 нуклеотидов, содержащих 2'–фтор–модификации;
(ii) антисмысловая нить содержит 1, 2, 3 или 4 фосфотиоатные межнуклеотидные связи;
(iii) смысловая нить конъюгирована с лигандом;
(iv) смысловая нить содержит 2, 3, 4 или 5 нуклеотидов, содержащих 2'–фтор–модификацию;
(v) смысловая нить содержит 1, 2, 3 или 4 фосфотиоатные межнуклеотидные связи;
(vi) dsRNA содержит по меньшей мере четыре нуклеотида, содержащих 2'–фтор–модификацию;
(vii) dsRNA содержит двухнитевой участок участок с длиной, составляющей 12–40 пар нуклеотидов; и
(viii) тупой конец на 5'–конце антисмысловой нити.
21. Средство на основе dsRNA по любому из пп. 1–4 или пп. 7–20, где каждая нить содержит 15–30 нуклеотидов.
22. Средство на основе ddRNA по любому из пп. 1–4 или пп. 7–20, где каждая нить содержит 19–30 нуклеотидов.
23. Средство на основе dsRNA по любому из пп. 1–20, где смысловая нить содержит 21 нуклеотид, а антисмысловая нить содержит 23 нуклеотида.
24. Средство на основе dsRNA по п. 2, где антисмысловая нить содержит участок комплементарности, содержащий по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем 3 нуклеотидами от нуклеотидов 1440–1480 из SEQ ID NO:1.
25. Средство на основе dsRNA по п. 2, где участок комплементарности содержит по меньшей мере 15 смежных нуклеотидов, отличающихся не более чем 3 нуклеотидами от нуклеотидной последовательности 5' – UUUUGUUCAAUCAUUAAGAAGAC – 3' (SEQ ID NO: 419).
26. Средство на основе dsRNA по п. 1 или 2, где смысловая нить содержит нуклеотидную последовательность 5' – CUUCUUAAUGAUUGAACAAAA – 3' (SEQ ID NO: 417), и антисмысловая нить содержит нуклеотидную последовательность 5' – UUUUGUUCAAUCAUUAAGAAGAC – 3' (SEQ ID NO: 419).
27. Средство на основе dsRNA по п. 1 или 2, где смысловая нить содержит нуклеотидную последовательность 5' – csusucuuAfaUfGfAfuugaacaaaa – 3' (SEQ ID NO: 33), и антисмысловая нить содержит нуклеотидную последовательность 5' – usUfsuugu(Tgn)caaucaUfuAfagaagsasc – 3' (SEQ ID NO: 34),
при этом a, g, c и u представляют собой 2′–O–метил–модифицированные (2′–OMe) A, G, C и U соответственно; Af, Gf, Cf и Uf представляют собой 2′–фтор–модифицированные A, G, C и U соответственно; s представляет собой фосфотиоатную связь; и (Tgn) представляет собой S–изомер нуклеиновой кислоты с тимидингликолевыми остатками (GNA).
28. Молекула двухнитевой РНК (dsRNA), которая ингибирует экспрессию гена ингибитора сериновой пептидазы, клады A, представителя 1 (Serpina1), содержащая смысловую нить и антисмысловую нить, образующие двухнитевой участок, где смысловая нить содержит нуклеотидную последовательность 5' – csusucuuAfaUfGfAfuugaacaaaaL96–3' (SEQ ID NO: 35), и антисмысловая нить содержит нуклеотидную последовательность 5' – usUfsuugu(Tgn)caaucaUfuAfagaagsasc – 3' (SEQ ID NO: 34),
при этом a, g, c и u представляют собой 2′–O–метил–модифицированные (2′–OMe) A, G, C и U соответственно; Af, Gf, Cf и Uf представляют собой 2′–фтор–модифицированные A, G, C и U соответственно; s представляет собой фосфотиоатную связь; (Tgn) представляет собой S–изомер нуклеиновой кислоты с тимидингликолевыми остатками (GNA); и L96 представляет собой N–[трис(GalNAc–алкил)–амидодеканоил)]–4–гидроксипролинол.
29. Вектор, содержащий средство на основе dsRNA по любому из пп. 1–28.
30. Клетка, содержащая средство на основе dsRNA по любому из пп. 1–28.
31. Фармацевтическая композиция, содержащая средство на основе dsRNA по любому из пп. 1–28.
32. Фармацевтическая композиция по п. 31, где средство для RNAi вводится в незабуференном растворе.
33. Фармацевтическая композиция по п. 32, где указанный незабуференный раствор представляет собой солевой раствор или воду.
34. Фармацевтическая композиция по п. 31, где указанная siRNA вводится с буферным раствором.
35. Фармацевтическая композиция по п. 34, где указанный буферный раствор содержит ацетат, цитрат, проламин, карбонат или фосфат или любую их комбинацию.
36. Фармацевтическая композиция по п. 34, где указанный буферный раствор представляет собой фосфатно–солевой буферный раствор (PBS).
37. Способ ингибирования экспрессии Serpina1 в клетке, при этом способ предусматривает приведение клетки в контакт со средством на основе dsRNA по любому из пп. 1–28, вектором по п. 29 или фармацевтической композицией по любому из пп. 31–36, за счет чего обеспечивается ингибирование экспрессии гена Serpina1 в клетке.
38. Способ по п. 37, где указанная клетка находится в организме субъекта.
39. Способ по п. 38, где субъектом является человек.
40. Способ по любому из пп. 37–39, где экспрессия Serpina1 ингибируется на по меньшей мере приблизительно 30%, приблизительно 40%, приблизительно 50%, приблизительно 60%, приблизительно 70%, приблизительно 80%, приблизительно 90%, приблизительно 95%, приблизительно 98% или приблизительно 100%.
41. Способ лечения субъекта, у которого имеется ассоциированное с Serpina1 заболевание, предусматривающий введение субъекту терапевтически эффективного количества средства на основе dsRNA по любому из пп. 1–28, вектора по п. 29 или фармацевтической композиции по любому из пп. 31–36, за счет чего осуществляется лечение указанного субъекта.
42. Способ по п. 41, где субъектом является человек.
43. Способ по п. 41, где ассоциированное с Serpina1 заболевание представляет собой нарушение функции печени.
44. Способ по п. 43, где нарушение функции печени выбрано из группы, состоящей из хронического заболевания печени, воспаления печени, цирроза, фиброза печени и/или гепатоцеллюлярной карциномы.
45. Способ по п. 41, где двухнитевое средство для RNAi вводят в дозе, составляющей от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг или от приблизительно 0,5 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг.
46. Способ по п. 45, где двухнитевое средство для RNAi вводят в дозе, составляющей от приблизительно 10 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг.
47. Способ по п. 41, где двухнитевое средство для RNAi вводят подкожно.
48. Способ по п. 41, где двухнитевое средство для RNAi вводят внутривенно.
49. Способ по п. 41, где указанное средство для RNAi вводят в двух или более дозах.
50. Способ ингибирования развития гепатоцеллюлярной карциномы у субъекта с дефектным вариантом Serpina1, предусматривающий введение субъекту терапевтически эффективного количества средства на основе dsRNA по любому из пп. 1–28, вектора по п. 29 или фармацевтической композиции по любому из пп. 31–36, за счет чего обеспечивается ингибирование развития гепатоцеллюлярной карциномы у субъекта.
51. Способ по п. 50, где субъектом является примат или грызун.
52. Способ по п. 50, где субъектом является человек.
53. Способ по п. 50, где двухнитевое средство для RNAi вводят в дозе, составляющей от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг или от приблизительно 0,5 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг.
54. Способ по п. 53, где двухнитевое средство для RNAi вводят в дозе, составляющей от приблизительно 10 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг.
55. Способ по п. 50, где указанное средство для RNAi вводят в двух или более дозах.
56. Способ по п. 50, где двухнитевое средство для RNAi вводят подкожно.
57. Способ по п. 50, где двухнитевое средство для RNAi вводят внутривенно.
58. Способ снижения накопления неправильно свернутого Serpina1 в печени субъекта с дефектным вариантом Serpina1, предусматривающий введение субъекту терапевтически эффективного количества средства на основе dsRNA по любому из пп. 1–28, вектора по п. 29 или фармацевтической композиции по любому из пп. 31–36, за счет чего осуществляется снижение накопления неправильно свернутого Serpina1 в печени субъекта.
59. Способ по п. 58, где субъектом является примат или грызун.
60. Способ по п. 58, где субъектом является человек.
61. Способ по п. 58, где двухнитевое средство для RNAi вводят в дозе, составляющей от приблизительно 0,01 мг/кг до приблизительно 10 мг/кг или от приблизительно 0,5 мг/кг до приблизительно 50 мг/кг.
62. Способ по п. 61, где двухнитевое средство для RNAi вводят в дозе, составляющей от приблизительно 10 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг.
63. Способ по п. 58, где указанное средство для RNAi вводят в двух или более дозах.
64. Способ по п. 58, где двухнитевое средство для RNAi вводят подкожно.
65. Способ по п. 58, где двухнитевое средство для RNAi вводят внутривенно.
RU2019119242A 2016-11-23 2017-11-21 КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ iRNA SERPINA1 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ RU2761667C2 (ru)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662425907P 2016-11-23 2016-11-23
US62/425,907 2016-11-23
US201762548589P 2017-08-22 2017-08-22
US62/548,589 2017-08-22
US201762549099P 2017-08-23 2017-08-23
US62/549,099 2017-08-23
US201762561514P 2017-09-21 2017-09-21
US62/561,514 2017-09-21
PCT/US2017/062701 WO2018098117A1 (en) 2016-11-23 2017-11-21 SERPINA1 iRNA COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2021126115A Division RU2021126115A (ru) 2016-11-23 2017-11-21 КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ iRNA SERPINA1 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019119242A true RU2019119242A (ru) 2020-12-25
RU2019119242A3 RU2019119242A3 (ru) 2021-02-24
RU2761667C2 RU2761667C2 (ru) 2021-12-13

Family

ID=62195353

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2021126115A RU2021126115A (ru) 2016-11-23 2017-11-21 КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ iRNA SERPINA1 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
RU2019119242A RU2761667C2 (ru) 2016-11-23 2017-11-21 КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ iRNA SERPINA1 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2021126115A RU2021126115A (ru) 2016-11-23 2017-11-21 КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ iRNA SERPINA1 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ

Country Status (23)

Country Link
US (3) US10995336B2 (ru)
EP (1) EP3545093A1 (ru)
JP (1) JP7348067B2 (ru)
KR (1) KR20190082317A (ru)
CN (1) CN110114463B (ru)
AU (1) AU2017363604A1 (ru)
BR (1) BR112019010342A2 (ru)
CA (1) CA3044562A1 (ru)
CL (1) CL2019001388A1 (ru)
CO (1) CO2019005992A2 (ru)
CR (1) CR20190294A (ru)
DO (1) DOP2019000132A (ru)
IL (1) IL266746A (ru)
MA (1) MA46923A (ru)
MX (1) MX2019005898A (ru)
MY (1) MY199978A (ru)
PH (1) PH12019550076A1 (ru)
RU (2) RU2021126115A (ru)
SG (1) SG10201913877WA (ru)
TW (2) TWI788312B (ru)
UY (1) UY37494A (ru)
WO (1) WO2018098117A1 (ru)
ZA (1) ZA202103080B (ru)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA038792B1 (ru) 2013-05-22 2021-10-20 Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ RNAi Serpina1 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
TW201620526A (zh) 2014-06-17 2016-06-16 愛羅海德研究公司 用於抑制α－１抗胰蛋白酶基因表現之組合物及方法
TWI788312B (zh) 2016-11-23 2023-01-01 美商阿尼拉製藥公司 絲胺酸蛋白酶抑制因子Ａ１ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
CN110268060B (zh) 2017-01-10 2024-07-26 箭头药业股份有限公司 α-1抗胰蛋白酶(AAT)RNAi物质、包含AAT RNAi物质的组合物和使用方法
AU2019239971B2 (en) * 2018-03-21 2025-09-11 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 13 (HSD17b13) iRNA compositions and methods of use thereof
WO2020097044A1 (en) 2018-11-09 2020-05-14 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Modified double stranded oligonucleotides
AU2020279101B2 (en) * 2019-05-17 2025-07-24 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oral delivery of oligonucleotides
MX2021015003A (es) 2019-06-06 2022-01-24 Arrowhead Pharmaceuticals Inc Metodos para el tratamiento de la deficiencia de alfa-1 antitripsina (aatd).
US20220259640A1 (en) 2019-07-08 2022-08-18 Md Healthcare Inc. Method for diagnosing brain tumor through bacterial metagenomic analysis
EP4007812A1 (en) * 2019-08-01 2022-06-08 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpin family f member 2 (serpinf2) irna compositions and methods of use thereof
GB2613225B (en) 2020-03-04 2024-01-03 Verve Therapeutics Inc Compositions and methods for targeted RNA delivery
US20230416739A1 (en) * 2020-11-13 2023-12-28 The George Washington University, A Congressionally Chartered Not-For-Profit Corporation B-spectrin (sptbn1) deficiency protects mice from high-fat diet-induced liver disease and cancer development
CA3204340A1 (en) 2021-01-30 2022-08-04 Ahmad Ali MORTAZAVI Conjugated oligonucleotide compounds, methods of making and uses thereof
EP4176061A1 (en) * 2021-01-30 2023-05-10 E-Therapeutics plc Nucleic acids containing abasic nucleotides
WO2023015223A2 (en) 2021-08-03 2023-02-09 Verve Therapeutics, Inc. Compositions and methods for targeted rna delivery
WO2023059948A1 (en) * 2021-10-08 2023-04-13 E-Therapeutics Plc Nucleic acids containing abasic nucleosides
US11879125B2 (en) * 2022-03-16 2024-01-23 Empirico Inc. GalNAc compositions for improving siRNA bioavailability
AU2023245603A1 (en) 2022-03-28 2024-11-07 Empirico Inc. Modified oligonucleotides
AU2023313030A1 (en) * 2022-07-27 2025-01-09 E-Therapeutics Plc Nucleic acid compounds
CN117070583B (zh) * 2023-10-16 2024-05-14 吉林凯莱英制药有限公司 抑制PCSK9基因表达的siRNA的制备方法
WO2025136994A1 (en) * 2023-12-19 2025-06-26 Sirius Therapeutics, Inc. Modifications of polynucleic acid molecules and uses thereof

Family Cites Families (228)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US564562A (en) 1896-07-21 Joseph p
US513030A (en) 1894-01-16 Machine for waxing or coating paper
US1861117A (en) 1927-11-14 1932-05-31 Scovill Manufacturing Co Self locking floating trim stud
US1861608A (en) 1929-12-21 1932-06-07 Emerson Electric Mfg Co Fan and means for directing the air current therethrough
US3687808A (en) 1969-08-14 1972-08-29 Univ Leland Stanford Junior Synthetic polynucleotides
US3974817A (en) 1974-07-18 1976-08-17 Colt Industries Operating Corporation Breakerless ignition control system
JPS5927900A (ja) 1982-08-09 1984-02-14 Wakunaga Seiyaku Kk 固定化オリゴヌクレオチド
FR2540122B1 (fr) 1983-01-27 1985-11-29 Centre Nat Rech Scient Nouveaux composes comportant une sequence d'oligonucleotide liee a un agent d'intercalation, leur procede de synthese et leur application
US4605735A (en) 1983-02-14 1986-08-12 Wakunaga Seiyaku Kabushiki Kaisha Oligonucleotide derivatives
US4948882A (en) 1983-02-22 1990-08-14 Syngene, Inc. Single-stranded labelled oligonucleotides, reactive monomers and methods of synthesis
US4824941A (en) 1983-03-10 1989-04-25 Julian Gordon Specific antibody to the native form of 2'5'-oligonucleotides, the method of preparation and the use as reagents in immunoassays or for binding 2'5'-oligonucleotides in biological systems
US4587044A (en) 1983-09-01 1986-05-06 The Johns Hopkins University Linkage of proteins to nucleic acids
US5118802A (en) 1983-12-20 1992-06-02 California Institute Of Technology DNA-reporter conjugates linked via the 2' or 5'-primary amino group of the 5'-terminal nucleoside
US5118800A (en) 1983-12-20 1992-06-02 California Institute Of Technology Oligonucleotides possessing a primary amino group in the terminal nucleotide
FR2567892B1 (fr) 1984-07-19 1989-02-17 Centre Nat Rech Scient Nouveaux oligonucleotides, leur procede de preparation et leurs applications comme mediateurs dans le developpement des effets des interferons
US5258506A (en) 1984-10-16 1993-11-02 Chiron Corporation Photolabile reagents for incorporation into oligonucleotide chains
US5367066A (en) 1984-10-16 1994-11-22 Chiron Corporation Oligonucleotides with selectably cleavable and/or abasic sites
US5430136A (en) 1984-10-16 1995-07-04 Chiron Corporation Oligonucleotides having selectably cleavable and/or abasic sites
US4828979A (en) 1984-11-08 1989-05-09 Life Technologies, Inc. Nucleotide analogs for nucleic acid labeling and detection
US4897355A (en) 1985-01-07 1990-01-30 Syntex (U.S.A.) Inc. N[ω,(ω-1)-dialkyloxy]- and N-[ω,(ω-1)-dialkenyloxy]-alk-1-yl-N,N,N-tetrasubstituted ammonium lipids and uses therefor
FR2575751B1 (fr) 1985-01-08 1987-04-03 Pasteur Institut Nouveaux nucleosides de derives de l'adenosine, leur preparation et leurs applications biologiques
GB8504906D0 (en) 1985-02-26 1985-03-27 Deane G Suction irrigation apparatus
US5405938A (en) 1989-12-20 1995-04-11 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
US5235033A (en) 1985-03-15 1993-08-10 Anti-Gene Development Group Alpha-morpholino ribonucleoside derivatives and polymers thereof
US5034506A (en) 1985-03-15 1991-07-23 Anti-Gene Development Group Uncharged morpholino-based polymers having achiral intersubunit linkages
US5166315A (en) 1989-12-20 1992-11-24 Anti-Gene Development Group Sequence-specific binding polymers for duplex nucleic acids
US5185444A (en) 1985-03-15 1993-02-09 Anti-Gene Deveopment Group Uncharged morpolino-based polymers having phosphorous containing chiral intersubunit linkages
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4762779A (en) 1985-06-13 1988-08-09 Amgen Inc. Compositions and methods for functionalizing nucleic acids
US5317098A (en) 1986-03-17 1994-05-31 Hiroaki Shizuya Non-radioisotope tagging of fragments
JPS638396A (ja) 1986-06-30 1988-01-14 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd ポリ標識化オリゴヌクレオチド誘導体
US4920016A (en) 1986-12-24 1990-04-24 Linear Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US4837028A (en) 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US4904582A (en) 1987-06-11 1990-02-27 Synthetic Genetics Novel amphiphilic nucleic acid conjugates
EP0366685B1 (en) 1987-06-24 1994-10-19 Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine Nucleoside derivatives
US5585481A (en) 1987-09-21 1996-12-17 Gen-Probe Incorporated Linking reagents for nucleotide probes
US5525465A (en) 1987-10-28 1996-06-11 Howard Florey Institute Of Experimental Physiology And Medicine Oligonucleotide-polyamide conjugates and methods of production and applications of the same
DE3738460A1 (de) 1987-11-12 1989-05-24 Max Planck Gesellschaft Modifizierte oligonukleotide
US5082830A (en) 1988-02-26 1992-01-21 Enzo Biochem, Inc. End labeled nucleotide probe
US5109124A (en) 1988-06-01 1992-04-28 Biogen, Inc. Nucleic acid probe linked to a label having a terminal cysteine
US5216141A (en) 1988-06-06 1993-06-01 Benner Steven A Oligonucleotide analogs containing sulfur linkages
US5175273A (en) 1988-07-01 1992-12-29 Genentech, Inc. Nucleic acid intercalating agents
US5262536A (en) 1988-09-15 1993-11-16 E. I. Du Pont De Nemours And Company Reagents for the preparation of 5'-tagged oligonucleotides
US5512439A (en) 1988-11-21 1996-04-30 Dynal As Oligonucleotide-linked magnetic particles and uses thereof
US5599923A (en) 1989-03-06 1997-02-04 Board Of Regents, University Of Tx Texaphyrin metal complexes having improved functionalization
US5457183A (en) 1989-03-06 1995-10-10 Board Of Regents, The University Of Texas System Hydroxylated texaphyrins
FR2645866B1 (fr) 1989-04-17 1991-07-05 Centre Nat Rech Scient Nouvelles lipopolyamines, leur preparation et leur emploi
US5391723A (en) 1989-05-31 1995-02-21 Neorx Corporation Oligonucleotide conjugates
US4958013A (en) 1989-06-06 1990-09-18 Northwestern University Cholesteryl modified oligonucleotides
US5744101A (en) 1989-06-07 1998-04-28 Affymax Technologies N.V. Photolabile nucleoside protecting groups
US5143854A (en) 1989-06-07 1992-09-01 Affymax Technologies N.V. Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof
US5451463A (en) 1989-08-28 1995-09-19 Clontech Laboratories, Inc. Non-nucleoside 1,3-diol reagents for labeling synthetic oligonucleotides
US5134066A (en) 1989-08-29 1992-07-28 Monsanto Company Improved probes using nucleosides containing 3-dezauracil analogs
US5254469A (en) 1989-09-12 1993-10-19 Eastman Kodak Company Oligonucleotide-enzyme conjugate that can be used as a probe in hybridization assays and polymerase chain reaction procedures
US5591722A (en) 1989-09-15 1997-01-07 Southern Research Institute 2'-deoxy-4'-thioribonucleosides and their antiviral activity
DE69034150T2 (de) 1989-10-24 2005-08-25 Isis Pharmaceuticals, Inc., Carlsbad 2'-Modifizierte Oligonukleotide
US5264564A (en) 1989-10-24 1993-11-23 Gilead Sciences Oligonucleotide analogs with novel linkages
US5292873A (en) 1989-11-29 1994-03-08 The Research Foundation Of State University Of New York Nucleic acids labeled with naphthoquinone probe
CA2029273A1 (en) 1989-12-04 1991-06-05 Christine L. Brakel Modified nucleotide compounds
US5486603A (en) 1990-01-08 1996-01-23 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide having enhanced binding affinity
US5670633A (en) 1990-01-11 1997-09-23 Isis Pharmaceuticals, Inc. Sugar modified oligonucleotides that detect and modulate gene expression
US5646265A (en) 1990-01-11 1997-07-08 Isis Pharmceuticals, Inc. Process for the preparation of 2'-O-alkyl purine phosphoramidites
US5681941A (en) 1990-01-11 1997-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Substituted purines and oligonucleotide cross-linking
US7037646B1 (en) 1990-01-11 2006-05-02 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides
US6783931B1 (en) 1990-01-11 2004-08-31 Isis Pharmaceuticals, Inc. Amine-derivatized nucleosides and oligonucleosides
US5587470A (en) 1990-01-11 1996-12-24 Isis Pharmaceuticals, Inc. 3-deazapurines
US5459255A (en) 1990-01-11 1995-10-17 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-2 substituted purines
US5578718A (en) 1990-01-11 1996-11-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Thiol-derivatized nucleosides
AU7579991A (en) 1990-02-20 1991-09-18 Gilead Sciences, Inc. Pseudonucleosides and pseudonucleotides and their polymers
US5214136A (en) 1990-02-20 1993-05-25 Gilead Sciences, Inc. Anthraquinone-derivatives oligonucleotides
US5470967A (en) 1990-04-10 1995-11-28 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Oligonucleotide analogs with sulfamate linkages
US5264618A (en) 1990-04-19 1993-11-23 Vical, Inc. Cationic lipids for intracellular delivery of biologically active molecules
GB9009980D0 (en) 1990-05-03 1990-06-27 Amersham Int Plc Phosphoramidite derivatives,their preparation and the use thereof in the incorporation of reporter groups on synthetic oligonucleotides
ES2116977T3 (es) 1990-05-11 1998-08-01 Microprobe Corp Soportes solidos para ensayos de hibridacion de acidos nucleicos y metodos para inmovilizar oligonucleotidos de modo covalente.
JPH0874B2 (ja) 1990-07-27 1996-01-10 アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド 遺伝子発現を検出および変調するヌクレアーゼ耐性、ピリミジン修飾オリゴヌクレオチド
US5677437A (en) 1990-07-27 1997-10-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5623070A (en) 1990-07-27 1997-04-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Heteroatomic oligonucleoside linkages
US5602240A (en) 1990-07-27 1997-02-11 Ciba Geigy Ag. Backbone modified oligonucleotide analogs
US5489677A (en) 1990-07-27 1996-02-06 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleoside linkages containing adjacent oxygen and nitrogen atoms
US5541307A (en) 1990-07-27 1996-07-30 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogs and solid phase synthesis thereof
US5218105A (en) 1990-07-27 1993-06-08 Isis Pharmaceuticals Polyamine conjugated oligonucleotides
US5688941A (en) 1990-07-27 1997-11-18 Isis Pharmaceuticals, Inc. Methods of making conjugated 4' desmethyl nucleoside analog compounds
US5608046A (en) 1990-07-27 1997-03-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Conjugated 4'-desmethyl nucleoside analog compounds
US5138045A (en) 1990-07-27 1992-08-11 Isis Pharmaceuticals Polyamine conjugated oligonucleotides
US5610289A (en) 1990-07-27 1997-03-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. Backbone modified oligonucleotide analogues
US5618704A (en) 1990-07-27 1997-04-08 Isis Pharmacueticals, Inc. Backbone-modified oligonucleotide analogs and preparation thereof through radical coupling
MY107332A (en) 1990-08-03 1995-11-30 Sterling Drug Inc Compounds and methods for inhibiting gene expression.
US5245022A (en) 1990-08-03 1993-09-14 Sterling Drug, Inc. Exonuclease resistant terminally substituted oligonucleotides
US5512667A (en) 1990-08-28 1996-04-30 Reed; Michael W. Trifunctional intermediates for preparing 3'-tailed oligonucleotides
US5214134A (en) 1990-09-12 1993-05-25 Sterling Winthrop Inc. Process of linking nucleosides with a siloxane bridge
US5561225A (en) 1990-09-19 1996-10-01 Southern Research Institute Polynucleotide analogs containing sulfonate and sulfonamide internucleoside linkages
JPH06505704A (ja) 1990-09-20 1994-06-30 ギリアド　サイエンシズ，インコーポレイテッド 改変ヌクレオシド間結合
US5432272A (en) 1990-10-09 1995-07-11 Benner; Steven A. Method for incorporating into a DNA or RNA oligonucleotide using nucleotides bearing heterocyclic bases
KR930702373A (ko) 1990-11-08 1993-09-08 안토니 제이. 페이네 합성 올리고누클레오티드에 대한 다중 리포터(Reporter)그룹의 첨합
US5152817A (en) 1991-01-15 1992-10-06 Corning Incorporated Reactor for coating optical fibers
US5714331A (en) 1991-05-24 1998-02-03 Buchardt, Deceased; Ole Peptide nucleic acids having enhanced binding affinity, sequence specificity and solubility
US5539082A (en) 1993-04-26 1996-07-23 Nielsen; Peter E. Peptide nucleic acids
US5719262A (en) 1993-11-22 1998-02-17 Buchardt, Deceased; Ole Peptide nucleic acids having amino acid side chains
US5371241A (en) 1991-07-19 1994-12-06 Pharmacia P-L Biochemicals Inc. Fluorescein labelled phosphoramidites
US5283185A (en) 1991-08-28 1994-02-01 University Of Tennessee Research Corporation Method for delivering nucleic acids into cells
EP0538194B1 (de) 1991-10-17 1997-06-04 Novartis AG Bicyclische Nukleoside, Oligonukleotide, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte
US5594121A (en) 1991-11-07 1997-01-14 Gilead Sciences, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation with oligomers containing modified purines
CA2124087C (en) 1991-11-22 2002-10-01 James L. Winkler Combinatorial strategies for polymer synthesis
US6235887B1 (en) 1991-11-26 2001-05-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Enhanced triple-helix and double-helix formation directed by oligonucleotides containing modified pyrimidines
US5484908A (en) 1991-11-26 1996-01-16 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotides containing 5-propynyl pyrimidines
US5359044A (en) 1991-12-13 1994-10-25 Isis Pharmaceuticals Cyclobutyl oligonucleotide surrogates
US5565552A (en) 1992-01-21 1996-10-15 Pharmacyclics, Inc. Method of expanded porphyrin-oligonucleotide conjugate synthesis
US5595726A (en) 1992-01-21 1997-01-21 Pharmacyclics, Inc. Chromophore probe for detection of nucleic acid
FR2687679B1 (fr) 1992-02-05 1994-10-28 Centre Nat Rech Scient Oligothionucleotides.
US5633360A (en) 1992-04-14 1997-05-27 Gilead Sciences, Inc. Oligonucleotide analogs capable of passive cell membrane permeation
US5434257A (en) 1992-06-01 1995-07-18 Gilead Sciences, Inc. Binding compentent oligomers containing unsaturated 3',5' and 2',5' linkages
EP0646178A1 (en) 1992-06-04 1995-04-05 The Regents Of The University Of California expression cassette with regularoty regions functional in the mammmlian host
AU4541093A (en) 1992-06-18 1994-01-24 Genpharm International, Inc. Methods for producing transgenic non-human animals harboring a yeast artificial chromosome
EP0577558A2 (de) 1992-07-01 1994-01-05 Ciba-Geigy Ag Carbocyclische Nukleoside mit bicyclischen Ringen, Oligonukleotide daraus, Verfahren zu deren Herstellung, deren Verwendung und Zwischenproduckte
US5272250A (en) 1992-07-10 1993-12-21 Spielvogel Bernard F Boronated phosphoramidate compounds
EP0786522A2 (en) 1992-07-17 1997-07-30 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Enzymatic RNA molecules for treatment of stenotic conditions
US5783701A (en) 1992-09-08 1998-07-21 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Sulfonamide inhibitors of aspartyl protease
US5574142A (en) 1992-12-15 1996-11-12 Microprobe Corporation Peptide linkers for improved oligonucleotide delivery
KR100283601B1 (ko) 1993-02-19 2001-03-02 아만 히데아키 글리세롤 유도체, 디바이스 및 의약 조성물
GB9304618D0 (en) 1993-03-06 1993-04-21 Ciba Geigy Ag Chemical compounds
CA2159631A1 (en) 1993-03-30 1994-10-13 Sanofi Acyclic nucleoside analogs and oligonucleotide sequences containing them
HU9501974D0 (en) 1993-03-31 1995-09-28 Sterling Winthrop Inc Oligonucleotides with amide linkages replacing phosphodiester linkages
DE4311944A1 (de) 1993-04-10 1994-10-13 Degussa Umhüllte Natriumpercarbonatpartikel, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Wasch-, Reinigungs- und Bleichmittelzusammensetzungen
US6191105B1 (en) 1993-05-10 2001-02-20 Protein Delivery, Inc. Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin
US6015886A (en) 1993-05-24 2000-01-18 Chemgenes Corporation Oligonucleotide phosphate esters
US6294664B1 (en) 1993-07-29 2001-09-25 Isis Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of oligonucleotides
US5502177A (en) 1993-09-17 1996-03-26 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives for labeled binding partners
US5457187A (en) 1993-12-08 1995-10-10 Board Of Regents University Of Nebraska Oligonucleotides containing 5-fluorouracil
US5446137B1 (en) 1993-12-09 1998-10-06 Behringwerke Ag Oligonucleotides containing 4'-substituted nucleotides
US5519134A (en) 1994-01-11 1996-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Pyrrolidine-containing monomers and oligomers
US5596091A (en) 1994-03-18 1997-01-21 The Regents Of The University Of California Antisense oligonucleotides comprising 5-aminoalkyl pyrimidine nucleotides
US5627053A (en) 1994-03-29 1997-05-06 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. 2'deoxy-2'-alkylnucleotide containing nucleic acid
US6054299A (en) 1994-04-29 2000-04-25 Conrad; Charles A. Stem-loop cloning vector and method
US5525711A (en) 1994-05-18 1996-06-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Pteridine nucleotide analogs as fluorescent DNA probes
US5543152A (en) 1994-06-20 1996-08-06 Inex Pharmaceuticals Corporation Sphingosomes for enhanced drug delivery
US5597696A (en) 1994-07-18 1997-01-28 Becton Dickinson And Company Covalent cyanine dye oligonucleotide conjugates
US5597909A (en) 1994-08-25 1997-01-28 Chiron Corporation Polynucleotide reagents containing modified deoxyribose moieties, and associated methods of synthesis and use
US5580731A (en) 1994-08-25 1996-12-03 Chiron Corporation N-4 modified pyrimidine deoxynucleotides and oligonucleotide probes synthesized therewith
US5556752A (en) 1994-10-24 1996-09-17 Affymetrix, Inc. Surface-bound, unimolecular, double-stranded DNA
JP3269301B2 (ja) 1994-12-28 2002-03-25 豊田合成株式会社 ガラスラン用ゴム配合物
WO1996027606A1 (en) 1995-03-06 1996-09-12 Isis Pharmaceuticals, Inc. Improved process for the synthesis of 2'-o-substituted pyrimidines and oligomeric compounds therefrom
US6166197A (en) 1995-03-06 2000-12-26 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomeric compounds having pyrimidine nucleotide (S) with 2'and 5 substitutions
CA2220950A1 (en) 1995-05-26 1996-11-28 Somatix Therapy Corporation Delivery vehicles comprising stable lipid/nucleic acid complexes
US5545531A (en) 1995-06-07 1996-08-13 Affymax Technologies N.V. Methods for making a device for concurrently processing multiple biological chip assays
US7422902B1 (en) 1995-06-07 2008-09-09 The University Of British Columbia Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer
US5976567A (en) 1995-06-07 1999-11-02 Inex Pharmaceuticals Corp. Lipid-nucleic acid particles prepared via a hydrophobic lipid-nucleic acid complex intermediate and use for gene transfer
US5981501A (en) 1995-06-07 1999-11-09 Inex Pharmaceuticals Corp. Methods for encapsulating plasmids in lipid bilayers
US5858397A (en) 1995-10-11 1999-01-12 University Of British Columbia Liposomal formulations of mitoxantrone
US5854033A (en) 1995-11-21 1998-12-29 Yale University Rolling circle replication reporter systems
US5858401A (en) 1996-01-22 1999-01-12 Sidmak Laboratories, Inc. Pharmaceutical composition for cyclosporines
US5994316A (en) 1996-02-21 1999-11-30 The Immune Response Corporation Method of preparing polynucleotide-carrier complexes for delivery to cells
US6639062B2 (en) 1997-02-14 2003-10-28 Isis Pharmaceuticals, Inc. Aminooxy-modified nucleosidic compounds and oligomeric compounds prepared therefrom
US6576752B1 (en) 1997-02-14 2003-06-10 Isis Pharmaceuticals, Inc. Aminooxy functionalized oligomers
US6034135A (en) 1997-03-06 2000-03-07 Promega Biosciences, Inc. Dimeric cationic lipids
JP3756313B2 (ja) 1997-03-07 2006-03-15 武 今西 新規ビシクロヌクレオシド及びオリゴヌクレオチド類縁体
US6770748B2 (en) 1997-03-07 2004-08-03 Takeshi Imanishi Bicyclonucleoside and oligonucleotide analogue
CA2294988C (en) 1997-07-01 2015-11-24 Isis Pharmaceuticals Inc. Compositions and methods for the delivery of oligonucleotides via the alimentary canal
JP4236812B2 (ja) 1997-09-12 2009-03-11 エクシコン エ／エス オリゴヌクレオチド類似体
US6794499B2 (en) 1997-09-12 2004-09-21 Exiqon A/S Oligonucleotide analogues
US6617438B1 (en) 1997-11-05 2003-09-09 Sirna Therapeutics, Inc. Oligoribonucleotides with enzymatic activity
US6528640B1 (en) 1997-11-05 2003-03-04 Ribozyme Pharmaceuticals, Incorporated Synthetic ribonucleic acids with RNAse activity
US6320017B1 (en) 1997-12-23 2001-11-20 Inex Pharmaceuticals Corp. Polyamide oligomers
EA200000702A1 (ru) 1997-12-24 2000-12-25 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Пролекарства ингибиторов аспартилпротеаз
US6436989B1 (en) 1997-12-24 2002-08-20 Vertex Pharmaceuticals, Incorporated Prodrugs of aspartyl protease inhibitors
US7045610B2 (en) 1998-04-03 2006-05-16 Epoch Biosciences, Inc. Modified oligonucleotides for mismatch discrimination
AU747597B2 (en) 1998-07-20 2002-05-16 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal encapsulated nucleic acid-complexes
JP2002527061A (ja) 1998-10-09 2002-08-27 インジーン・インコーポレイテッド ｓｓＤＮＡの酵素的合成
MXPA01003643A (es) 1998-10-09 2003-07-21 Ingene Inc Produccion de adnss in vivo.
TNSN00027A1 (fr) 1999-02-12 2005-11-10 Vertex Pharma Inhibiteurs de l'aspartyle protease
EP1156812A4 (en) 1999-02-23 2004-09-29 Isis Pharmaceuticals Inc MULTIPARTICULAR FORMULATION
US7084125B2 (en) 1999-03-18 2006-08-01 Exiqon A/S Xylo-LNA analogues
US7053207B2 (en) 1999-05-04 2006-05-30 Exiqon A/S L-ribo-LNA analogues
US6525191B1 (en) 1999-05-11 2003-02-25 Kanda S. Ramasamy Conformationally constrained L-nucleosides
US6147200A (en) 1999-08-19 2000-11-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. 2'-O-acetamido modified monomers and oligomers
IT1318539B1 (it) 2000-05-26 2003-08-27 Italfarmaco Spa Composizioni farmaceutiche a rilascio prolungato per lasomministrazione parenterale di sostanze idrofile biologicamente
JP4413493B2 (ja) 2000-10-04 2010-02-10 サンタリス ファーマ アー／エス プリンｌｎａ類似体の改善された合成方法
AU2002323151A1 (en) 2001-08-13 2003-03-03 University Of Pittsburgh Application of lipid vehicles and use for drug delivery
US20050137153A1 (en) * 2002-02-20 2005-06-23 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of alpha-1 antitrypsin (AAT) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
US8101348B2 (en) 2002-07-10 2012-01-24 Max-Planck-Gesellschaft Zur Foerderung Der Wissenschaften E.V. RNA-interference by single-stranded RNA molecules
AU2003291755A1 (en) 2002-11-05 2004-06-07 Isis Pharmaceuticals, Inc. Oligomers comprising modified bases for binding cytosine and uracil or thymine and their use
WO2004041889A2 (en) 2002-11-05 2004-05-21 Isis Pharmaceuticals, Inc. Polycyclic sugar surrogate-containing oligomeric compounds and compositions for use in gene modulation
WO2006006948A2 (en) 2002-11-14 2006-01-19 Dharmacon, Inc. METHODS AND COMPOSITIONS FOR SELECTING siRNA OF IMPROVED FUNCTIONALITY
AU2003295600A1 (en) 2002-11-14 2004-06-15 Dharmacon, Inc. Functional and hyperfunctional sirna
EP1661905B9 (en) 2003-08-28 2012-12-19 IMANISHI, Takeshi Novel artificial nucleic acids of n-o bond crosslinkage type
US8053232B2 (en) * 2004-01-23 2011-11-08 Virxsys Corporation Correction of alpha-1-antitrypsin genetic defects using spliceosome mediated RNA trans splicing
ATE452188T1 (de) 2004-02-10 2010-01-15 Sirna Therapeutics Inc Rna-interferenz-vermittelte hemmung der genexpression unter verwendung multifunktioneller sina (short interfering nucleic acid)
WO2005116204A1 (ja) 2004-05-11 2005-12-08 Rnai Co., Ltd. Ｒｎａ干渉を生じさせるポリヌクレオチド、および、これを用いた遺伝子発現抑制方法
CA2584207A1 (en) 2004-10-19 2006-04-27 Replicor, Inc. Antiviral oligonucleotides
JP2008537551A (ja) 2005-03-31 2008-09-18 カランド ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド リボヌクレオチドレダクターゼサブユニット２の阻害剤およびその使用
WO2007090071A2 (en) 2006-01-27 2007-08-09 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-modified bicyclic nucleic acid analogs
US7569686B1 (en) 2006-01-27 2009-08-04 Isis Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for synthesis of bicyclic nucleic acid analogs
EP1989307B1 (en) 2006-02-08 2012-08-08 Quark Pharmaceuticals, Inc. NOVEL TANDEM siRNAS
KR101221589B1 (ko) 2006-04-07 2013-01-15 이데라 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 Ｔｌｒ７ 및 ｔｌｒ８에 대한 안정화된 면역 조절성 ｒｎａ〔ｓｉｍｒａ〕 화합물
AU2007249349B2 (en) 2006-05-11 2012-03-08 Isis Pharmaceuticals, Inc. 5'-Modified bicyclic nucleic acid analogs
CA2927045A1 (en) 2006-10-03 2008-04-10 Muthiah Manoharan Lipid containing formulations
US20100105134A1 (en) 2007-03-02 2010-04-29 Mdrna, Inc. Nucleic acid compounds for inhibiting gene expression and uses thereof
KR101629017B1 (ko) 2007-05-22 2016-06-10 아크투루스 쎄라퓨틱스, 인크. 히드록시메틸 치환된 ｒｎａ 올리고뉴클레오티드 및 ｒｎａ 복합체
CA2688321A1 (en) 2007-05-30 2008-12-11 Isis Pharmaceuticals, Inc. N-substituted-aminomethylene bridged bicyclic nucleic acid analogs
DK2173760T4 (en) 2007-06-08 2016-02-08 Isis Pharmaceuticals Inc Carbocyclic bicyclic nukleinsyreanaloge
AU2008272918B2 (en) 2007-07-05 2012-09-13 Isis Pharmaceuticals, Inc. 6-disubstituted bicyclic nucleic acid analogs
EP2357231A2 (en) 2007-07-09 2011-08-17 Idera Pharmaceuticals, Inc. Stabilized immune modulatory RNA (SIMRA) compounds
WO2009073809A2 (en) 2007-12-04 2009-06-11 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Carbohydrate conjugates as delivery agents for oligonucleotides
CN101977626A (zh) * 2008-01-21 2011-02-16 德莫迪斯公司 丝氨酸蛋白酶抑制剂在治疗皮肤病中的用途
CA2713379A1 (en) 2008-01-31 2009-11-05 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Optimized methods for delivery of dsrna targeting the pcsk9 gene
US20110130440A1 (en) 2008-03-26 2011-06-02 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Non-natural ribonucleotides, and methods of use thereof
CA2721333C (en) 2008-04-15 2020-12-01 Protiva Biotherapeutics, Inc. Novel lipid formulations for nucleic acid delivery
EP2321414B1 (en) 2008-07-25 2018-01-10 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Enhancement of sirna silencing activity using universal bases or mismatches in the sense strand
DK2341943T3 (en) 2008-09-22 2019-02-25 Dicerna Pharmaceuticals Inc COMPOSITIONS AND METHODS OF SPECIFIC INHIBITION OF DSRNA REPRINT WITH MODIFICATIONS
SG171879A1 (en) 2008-12-03 2011-07-28 Marina Biotech Inc Usirna complexes
KR101728655B1 (ko) 2008-12-18 2017-04-19 다이서나 파마수이티컬, 인크. 유전자 발현의 특이적 억제를 위한 연장된 다이서 기질 제제 및 방법
WO2010141511A2 (en) 2009-06-01 2010-12-09 Halo-Bio Rnai Therapeutics, Inc. Polynucleotides for multivalent rna interference, compositions and methods of use thereof
KR101766408B1 (ko) 2009-06-10 2017-08-10 알닐람 파마슈티칼스 인코포레이티드 향상된 지질 조성물
JP5894913B2 (ja) 2009-06-15 2016-03-30 アルナイラム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＡｌｎｙｌａｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｐｃｓｋ９遺伝子を標的とする、脂質で製剤化されたｄｓｒｎａ
WO2011005860A2 (en) 2009-07-07 2011-01-13 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. 5' phosphate mimics
US9512164B2 (en) 2009-07-07 2016-12-06 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotide end caps
EP2470656B1 (en) 2009-08-27 2015-05-06 Idera Pharmaceuticals, Inc. Composition for inhibiting gene expression and uses thereof
US10913767B2 (en) 2010-04-22 2021-02-09 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Oligonucleotides comprising acyclic and abasic nucleosides and analogs
EP2563922A1 (en) 2010-04-26 2013-03-06 Marina Biotech, Inc. Nucleic acid compounds with conformationally restricted monomers and uses thereof
WO2012178033A2 (en) * 2011-06-23 2012-12-27 Alnylam Pharmaceuticals, Inc. Serpina1 sirnas: compositions of matter and methods of treatment
EP2753631A1 (en) 2011-09-07 2014-07-16 Marina Biotech, Inc. Synthesis and uses of nucleic acid compounds with conformationally restricted monomers
US9340784B2 (en) 2012-03-19 2016-05-17 Ionis Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for modulating alpha-1-antitrypsin expression
DK2992098T3 (da) 2013-05-01 2019-06-17 Ionis Pharmaceuticals Inc Sammensætninger og fremgangsmåder til modulering af hbv- og ttr-ekspression
EA038792B1 (ru) * 2013-05-22 2021-10-20 Элнилэм Фармасьютикалз, Инк. КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ RNAi Serpina1 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
US9458457B2 (en) 2013-07-03 2016-10-04 Dicerna Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the specific inhibition of alpha-1 antitrypsin by double-stranded RNA
KR20150114637A (ko) * 2014-04-01 2015-10-13 부산대학교 산학협력단 ＳｅｒｐｉｎＡ1 유전자의 발현을 저해하는 저해제를 유효성분으로 포함하는 위암 치료용 약학적 조성물
IL316808A (en) * 2014-08-20 2025-01-01 Alnylam Pharmaceuticals Inc Modified double-stranded RNA materials and their uses
TWI788312B (zh) * 2016-11-23 2023-01-01 美商阿尼拉製藥公司 絲胺酸蛋白酶抑制因子Ａ１ ｉＲＮＡ組成物及其使用方法
CN110268060B (zh) 2017-01-10 2024-07-26 箭头药业股份有限公司 α-1抗胰蛋白酶(AAT)RNAi物质、包含AAT RNAi物质的组合物和使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
TW201829443A (zh) 2018-08-16
US20210269796A1 (en) 2021-09-02
JP7348067B2 (ja) 2023-09-20
UY37494A (es) 2018-06-29
JP2020500929A (ja) 2020-01-16
RU2021126115A (ru) 2021-09-16
CA3044562A1 (en) 2018-05-31
US20250043279A1 (en) 2025-02-06
PH12019550076A1 (en) 2020-01-20
CL2019001388A1 (es) 2019-10-04
WO2018098117A8 (en) 2021-05-14
MA46923A (fr) 2019-10-02
KR20190082317A (ko) 2019-07-09
CO2019005992A2 (es) 2019-06-28
SG10201913877WA (en) 2020-03-30
WO2018098117A1 (en) 2018-05-31
MX2019005898A (es) 2020-01-27
US20190316127A1 (en) 2019-10-17
TWI788312B (zh) 2023-01-01
CR20190294A (es) 2019-08-29
MY199978A (en) 2023-12-01
US10995336B2 (en) 2021-05-04
US11725207B2 (en) 2023-08-15
CN110114463B (zh) 2024-08-30
DOP2019000132A (es) 2019-08-15
EP3545093A1 (en) 2019-10-02
AU2017363604A1 (en) 2019-06-06
RU2019119242A3 (ru) 2021-02-24
ZA202103080B (en) 2023-03-29
IL266746A (en) 2019-07-31
BR112019010342A2 (pt) 2019-10-22
CN110114463A (zh) 2019-08-09
TW202313978A (zh) 2023-04-01
RU2761667C2 (ru) 2021-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2019119242A (ru) Композиции на основе irna serpina1 и способы их применения
TWI870358B (zh) 用於抑制17β-HSD第13型(HSD17B13)表現之RNAi藥劑、其組合物及使用方法
TWI811238B (zh) 用於抑制脂蛋白元C-III(APOC3)表現之RNAi試劑及組合物
JP2020500929A5 (ru)
TWI823866B (zh) 用於抑制類血管生成素蛋白-3(ANGPTL3)表現的RNAi藥劑及組合物及使用方法
CN105377887B (zh) 用于调节载脂蛋白(a)表达的组合物和方法
JP2023036613A (ja) 第ｘｉｉ因子遺伝子発現を阻害するための組成物および方法
HRP20211971T1 (hr) Pripravci i postupci za inhibiciju ekspresije gena hao1 (hidroksikiselina oksidaza 1 (glikolat oksidaza))
RU2015154721A (ru) КОМПОЗИЦИИ НА ОСНОВЕ RNAi SERPINA1 И СПОСОБЫ ИХ ПРИМЕНЕНИЯ
JP2017532038A5 (ru)
HRP20221498T1 (hr) Pripravci serpinc1 irnk i postupci njihove upotrebe
RU2013148024A (ru) Композиции и способы ингибирования экспрессии гена tmprss6
AU2016331084A1 (en) Compositions and methods for inhibiting gene expression of LPA
JP2023545502A (ja) リポタンパク質（ａ）を阻害するためのｒｎａ組成物および方法
JP2014518612A5 (ru)
JP2011505833A5 (ru)
JP2023519246A (ja) ＰＮＰＬＡ３の発現を阻害するためのＲＮＡｉ薬、その医薬組成物、及び使用方法
CN116171160A (zh) 用于治疗代谢综合征的组合物和方法
CN119137272A (zh) 血管紧张素原调节组合物和其使用方法
US12042509B2 (en) Prekallikrein-modulating compositions and methods of use thereof
JP7854774B2 (ja) 第ｘｉｉ因子遺伝子発現を阻害するための組成物および方法
KR20260016935A (ko) 안지오텐시노겐을 표적으로 하는 핵산 및 이의 용도
TW202444904A (zh) 用於抑制粒線體醯胺肟還原組分1(MARC1)之表現之RNAi藥劑、其醫藥組合物及使用方法

Legal Events

Date Code Title Description
HC9A Changing information about inventors