NO311522B1 - Pyrimido[5,4-d]pyrimidiner, legemiddel inneholdende disse forbindelser, deres anvendelse og fremgangsmåte for fremstillingderav - Google Patents

Pyrimido[5,4-d]pyrimidiner, legemiddel inneholdende disse forbindelser, deres anvendelse og fremgangsmåte for fremstillingderav Download PDF

Info

Publication number
NO311522B1
NO311522B1 NO19984082A NO984082A NO311522B1 NO 311522 B1 NO311522 B1 NO 311522B1 NO 19984082 A NO19984082 A NO 19984082A NO 984082 A NO984082 A NO 984082A NO 311522 B1 NO311522 B1 NO 311522B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
group
phenyl
pyrimido
pyrimidine
Prior art date
Application number
NO19984082A
Other languages
English (en)
Other versions
NO984082L (no
NO984082D0 (no
Inventor
Frank Himmelsbach
Georg Dahmann
Thomas Von Rueden
Thomas Metz
Original Assignee
Thomae Gmbh Dr K
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Thomae Gmbh Dr K filed Critical Thomae Gmbh Dr K
Publication of NO984082L publication Critical patent/NO984082L/no
Publication of NO984082D0 publication Critical patent/NO984082D0/no
Publication of NO311522B1 publication Critical patent/NO311522B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører pyrimido[5,4-d]pyrimidiner, legemiddel inneholdene disse forbindelser, deres anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling derav.
I den ikke for-offentliggjorte PCT/EP 95/03482-søknad blir allerede pyrimido[5,4-d]pyrimidiner med den generelle formel
deres tautomerer, deres stereoisomerer og deres salter, særlig deres fysiologisk aksepable salter med uorganiske eller organiske syrer eller baser, beskrevet, og disse har verdifulle farmakologiske egenskaper, særlig en hemmende virkning på signaltransduksjonen formidlet gjennom tyrosinkinaser, deres anvendelse for behandling av sykdommer, særlig tumorsykdommer, og deres fremstilling.
Det ble nå funnet at ytterligere pyrimido[5,4-d]pyrimidiner formel I oppviser de samme verdifulle farmakologiske egenskaper.
Gjenstand for foreliggende oppfinnelse er således de nye pyrimido[5,4-d]-pyrimidiner med den generelle formel I
kjennetegnet ved at
Ra er et hydrogenatom,
RD er en 3-klorfenyl-, 3-klor-4-fluor-fenyl-, 3-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)fenyl-,
4-amino-3,5-dibromfenyl-, 4-amino-3,5-diklorfenyl-, 4-(benzyl)fenyl-, 3-(benzyl-oksy)fenyl-, 4-(benzyloksy)fenyl-, 4-(benzyloksy-3-klorfenyl-, 3-(hydroksymetyl)fenyl-, 4-bifenyl-, 4-fenoksyfenyl-, 3-klor-4-fenoksyfenyl-, 3-fenoksyfenyl-, 3-cyano-fenyl-, 3-trifluormetoksyfenyl-, 3-trifluormetyl-fenyl-, 3,4-difluorfenyl-, 3-nitrofenyl-, 3-etinylfenyl-, 4-amino-3-nitrofenyl-, 4-klor-3-nitrofenyl-, 3-klor-4-cyanofenyl- eller 4-klor-3-cyanofenyl-gruppe, eller
Ra og Rb er sammen med det derimellom liggende nitrogenatom en
1- indolinyl-eller 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylgruppe, og Rc er en 3-tetrahydrofuranyloksy- eller 4-tetrahydropyranyloksygruppe,
en i 3-stilling med en amino-, metylamino- eller etylaminogruppe substituert
1 -pyrrolidinylgruppe,
en i 4-stilling med en 4-hydroksyfenylgruppe og i tillegg i 2-stilling med en
metylgruppe substituert 1-pyrrolidinylgruppe,
en i 2-stilling med en aminometyl-, (l-pyrrolidinyl)metyl- eller dimetylamino-metylgruppe substituert 1-piperidinylgruppe,
en 1-piperidinylgruppe, som i 3-stillingen er substituert med en amino-, aminometyl-, aminokarbonyl-, aminokarbonylmetyl-, acetylaminometyl- eller metyl-sulfonylaminometylgruppe,
en 1-piperidinylgruppe, som eventuelt i 4-stillingen er substituert med en amino-, hydroksy-, formylamino-, metoksy-, metylamino-, etylamino-, morfolino-karbonylamino-, metoksykarbonylamino-, acetylamino-, aminometyl-, metylaminometyl-, etylaminometyl-, 2-karboksyetyl-, 2-metoksy-karbonyletyl-, 2-(morfolinokarbonyl)etyl-, 2-aminoetyl-, 2-aminokarbonyletyl-, 2- metylaminokarbonyletyl-, 2-dimetylaminokarbonyletyl-, 2-(pyrrolidino-karbonyl)etyl-, karboksymetyloksy-, metoksykarbonylmetyloksy-, amino-karbonylmetyloksy-, metylaminokarbonylmetyloksy-, dimetylaminokarbonyl-metyloksy-, morfolinokarbonylmetyloksy, (1 -pyrrolidinyl)karbonyl-metyloksy-, morfolino-, 1-pyrrolidinyl-, 1-piperidinyl-, 4-piperidinyl-, 1-metyl-4-piperidinyl-, 1-piperazinyl-, 4-metyM-piperazinyl-, 4-dimetylamino-1-piperidinyl-, 4-amino-1-piperidinyl-, 2-okso-1-pyrrolidinyl-, 4-hydroksy-1-piperidinyl-, 4-metylamino-1-piperidinyl-, 3-okso-1-piperazinyl-, 4-metyl-3-okso-1-piperazinyl-, N-acetyl-N-metyl-amino-, N-metyl-N-metylsulfonyl-amino-, (l-piperidinyl)metyl-, (1 -piperazinyl)metyl-, (4-metyl-1 -piperazinyl)metyl-, morfolinometyl-, (l-pyrrolidinyl)metyl-, di-(Ci^alkyl)-aminometyl, acetylaminometyl-, metyl-sulfonylaminometyl-, cyanometyl-, (l-piperazinyl)karbonyl-, (4-metyl-1-piperazinyl)karbonyl-, 2-okso-1-imidazolidinyl- eller 3-metyl-2-okso-1-imidazolidinyl-gruppe,
en 1-piperidinylgruppe, som er substituert med en metylgruppe og i tillegg i 4-stillingen er substituert med en aminogruppe,
en 1 -azacykloheptyl- eller 4-amino-1 -azacykloheptylgruppe,
en morfolino- eller 2,6-dimetylmorfolinogruppe, en i 4-stilling med en 2-aminoetyl-, 2-metoksyfenyl-, 3-metoksyfenyl-, 4-metoksyfenyl- eller morfolinokarbonylgruppe substituert 1-piperazinylgruppe,
en 1-homopiperazinyl-eller 4-metyl-1-homopiperazinylgruppe,
en 8-aza-bicyklo[3.2.1]-8-oktylgruppe som i 3-stilling er substituert med en
amino-, metylamino-, dimetylamino- eller acetylaminogruppe, eller
en (R4NR5)-gruppe, hvor
R4 er et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe,
R5 er et hydrogenatom,
en isopropyl- eller tert.-butylgruppe,
en metylgruppe, som er substituert med en 2-piperidinyl-, 3-piperidinyl-,
4-piperidinyl-, 1 -metyl-4-piperidinyl-, 1 -tert.butyloksykarbonyl-4-piperidinyl-, 1 -acetyl-4-piperidinyl-, 1 -(morfolinokarbonyl)-4-piperidinyl-, 1 -etyl-2-pyrrolidinyl-, 1 -etyl-3-pyrrolidinyl-, 3-aminometyl-cyklopentyl-,
3- tetrahydrofuryl-, 4-Kinuklidinyl-, 1-piperazinyl-karbonyl-, 4-metyl-1-piperazinyl-karbonyl- eller 4-acetyl-1 -piperazinyl-karbonyl-gruppe,
en etylgruppe, som i 1-stilling er substituert med en karboksy-,
metoksy-karbonyl-, aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylamino-karbonyl-, 1-pyrrolidinyl-karbonyl-, morfolinokarbonyl-, 1 -piperazinyl-karbonyl-, 4-metyl-1 -piperazinyl-karbonyl-, 4-acetyl-1-piperazinyl-karbonylgruppe eller i 2-stilling med en hydroksy-, amino-, cyano-, 4-piperidinyl-, 1-acetyl-4-piperidinyl-, 1-metoksykarbonyl-4- piperidinyl-, 1-metyl-2-pyrrolidinyl-, 1-piperazinyl-, 3-okso-1 -piperazinyl-, 4-metyl-3-okso-1 -piperazinyl-, 4-tert.butyloksykarbonyl-1-piperazinyl-, 4-acetyl-1-piperazinyl-, 4-(morfolinokarbonyl)-1-piperazinyl-, 2-okso-1-imidazoli-dinyl-, 3-metyl-2-okso-1-imidazolidinyl- eller 4-amino-cykloheksyl-gruppe,
en 2,2-dimetoksy-etyl-gruppe,
en 1-propylgruppe, som i 2-stilling er substituert med en aminogruppe og eventuelt i tillegg i 2-stilling med en metylgruppe,
en 1-propylgruppe, som i 3-stilling er substituert med en amino-,
morfolino-, acetylamino-, metylsulfonylamino-, metoksykarbonylamifio-eller morfolinokarbonylaminogruppe,
en 2-propylgruppe, som i 1-stilling er substituert med en amino-,
fenoksy-, 4-aminofenyl-, 1-piperidinyl- eller dietylaminogruppe,
en 2-propylgruppe, som i 1-stilling er substituert med en aminogruppe,
og i tillegg i 2-stilling med en metylgruppe,
en 2-propylgruppe, som i 2-stilling er substituert med en (1-piperazinyl)-karbonyl-, (4-metyl-1-piperazinyl)karbonyl- eller (4-acetyl-1-piperazinyl)-karbonylgruppe,
en 4-amino-butyl- eller en 5-aminopentylgruppe,
en fenylgruppe, som i 4-stilling er substituert med en acetylamino-,
dimetylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-amino-, etylamino-karbonyl-amino- eller N-(dimetylaminokarbonyl)-N-metyl)-aminogruppe, en cykloheksylgruppe, som i 4-stilling er substituert med en hydroksy-,
amino-, metylamino-, etylamino-, dimetylamino-, metoksykarbonylamino-, N-acetyl-N-metylamino-, dimetylaminokarbonylamino-, etylaminokarbonylamino-, benzoylamino-, fenylsulfonylamino-, fenylacetylamino-, 2-fenylpropionylamino-, morfolino-, 1-pyrrolidinyl-, 1 -piperidinyl-, 4-amino-1 -piperidinyl-, 4-dimetylamino-1 -piperidinyl-,
1- piperazinyl-, 1-metyl-4-piperazinyl-, 3-okso-1-piperazinyl-, 4-metyl-3-okso-1 -piperazinyl-, 4-acetyl-1-piperazinyl-, cyano-, karboksy-, morfolinokarbonyl-, (l-pyrrolidinyl)karbonyl-, metoksykarbonyl-, (4-metyl-1-piperazinyl)karbonyl-, (l-piperazinyl)karbonyl-, (2,6-dimetyl-morfolino)karbonyl-, tiomorfolino-karbonyl-, S-oksydo-tiomorfolino-karbonyl-, S,S-dioksydo-tiomorfolino-karbonyl-, (4-acetyl-1 -piperazinyl)-karbonyl-, aminometyl-, metylaminometyl-, etylaminometyl-, dimetyl-aminometyl-, 1-piperidinyl-metyl-, 1-pyrrolidinyl-metyl-, morfolino-metyl-, 1 -piperazinyl-etyl-, 4-metyl-1 -piperazinyl-metyl-, 2-aminoetyl-,
2- (morfolinokarbonyl)-etyl eller 2-(1 -pyrrolidinyl-karbonyl)-etylgruppe; en 3-amino-cykloheksyl- eller 3-dimetylamino-cykloheksylgruppe;
en 4-okso-cykloheksylgruppe;
en cykloheksylmetylgruppe, som i cykloheksyldelen i 4-stilling er substituert med en amino-, aminometyl- eller benzyloksykarbonylamino-gruppe eller i 3-stilling med en aminometylgruppe;
en 3-piperidinylgruppe som eventuelt i 1-stilling er substituert med en
metyl- eller etylgruppe;
en 4-piperidinylgruppe, som eventuelt i 1-stilling er substituert med en formyl-, cyano-, metyl-, tert.butyloksykarbonyl-, metoksykarbonyl-, 2- aminoetyl-, morfolinokarbonyl- eller (N,N-dimetylamino)karbonyl-gruppe,
en cyklopentylgruppe, som i 1-stilling er substituert med en hydroksymetyl- eller i 3-stilling med en amino-, karboksy-, metoksykarbonyl- eller morfolinokarbonylgruppe;
en 4-aminobenzylgruppe;
en 4-tetrahydropyranyl-, 4-S-oksydo-tetrahydrotiopyranyl- eller
4-S,S-dioksydo-tetrahydrotiopyranylgruppe;
en 3-kinuklidinyl-, 1-benzyl-4-(azacykloheptyl)-1-tert.butyloksykarbonyl-4-(azacykloheptyl)-, 4-(azacykloheptyl)- eller l-(morfolinokarbonyl)-3- pyrrolidinylgruppe,
under den forutsetning at forbindelsene
4-[(4-amino-3,5-dibrom-fenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroksy-cykloheksyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-amino-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-amino-1-pyrrolidinyl]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(2-aminoetyl)-1-piperazinyl]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-amino-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-piperidinylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-metyl-3-piperidinylamino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(N-acetyl-N-metylamino)cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(1-pyrrolidinyl)cykloheksylamin
[5,4-d]pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(morfolino)-cykloheksylamino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[trans-4-(2-(morfolinokarbonyl)etyl)-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
4-[(4-amino-3-nitro-fenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroksycykloheksyl)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
4-[(4-klor-3-nitro-fenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroksycykloheksyl)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
4-[(4-amino-3,5-diklor-fenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroksycykloheksyl)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-(hydroksymetyl)-cyklopentylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[N-metyl-N-(2-hydroksyetyl)amino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-(metoksykarbonylamino)-1-propylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-(mofrolino)-1-propylamino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(1-piperazinyl)-1-etylamino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(1-acetyl-4-piperazinyl)etylamino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin,
4-[(4-amino-3-nitrofenyl)amino]-6-(morfolino)-pyrimido[5,4-d]pyrim 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(4-tetrahydropyranyloksy)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(3-tetrahydrofuranyloksy)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
samt forbindelsene, i hvilke
RaNRb-gruppen er en 3-klor-fenylamino-, (3-klor-4-fluor-fenyl)amino-, (3-nitrofenyl)-amino- eller (3-etinylfenyl)gruppe, dersom Rc samtidig er en 4-tetrahydropyranyl-amino-, tetrahydrofurfurylamino-, 4-okso-cykloheksylamino-, morfolino-, 4-piperidinyl-amino-, isopropylamino-, 1-metyl-4-piperidinylamino-, tert.butylamino-, N-(4-hydroksy-cykloheksyl)-N-metylamino-, 4-hydroksy-cykloheksylamino-, 4-amtno-cykloheksylamino-, 4-dimetylamino-cykloheksylamino-, trans-4-karboksy-cykloheksylamino-, trans-4-(1-pyrrolidinyl)karbonyl-cykloheksylamino- eller trans-4-morfolinokarbonyl-cykloheksylaminogruppe er unntatt,
deres tautomerer, deres stereoisomerer og deres salter.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre pyrimido[5,4-d]pyrimidiner med den generelle formel I ifølge krav 1, kjennetegnet ved at
Ra er et hydrogenatom,
Rb en 3-klor-fenyl-, 3-klor-4-fluor-fenyl-, 3-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)-fenyl-,
4-amino-3,5-dibromfenyl-, 4-amino-3,5-diklorfenyl-, 4-(benzyl)fenyl-, 3-(benzyl-oksy)fenyl-, 4-(benzyloksy)-fenyl-, 3-(hydroksymetyl)fenyl-, 4-bifenyl-, 3- fenoksyfenyl-, 4-fenoskyfenyl-, 3-trifluormetoksyfenyl-, 3-cyanofenyl-, 3-tri-klorfluormetyl-fenyl-, 3,4-difluorfenyl-, 3-nitrofenyl-, 3-etinylfenyl-, 4-amino-3-nitrofenyl-, 3-klor-4-cyano-fenyl- eller 4-klor-3-cyano-fenylgruppe,
eller Ra og Rb er sammen med det derimellom liggende nitrogenatom en
1-indolinyl- eller 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-ylgruppe,
Rc en i 4-stilling med en 4-hydroksyfenylgruppe og i tillegg i 2-stilling med en
metylgruppe substituert 1-pyrrolidinylgruppe,
en 1-piperidinylgruppe, som eventuelt i 4-stilling er substituert med en amino-,
metylamino, hydroksy-, formylamino-, metoksykarbonylamino-, N-metyl-N-sulfonylamino-, aminometyl-, morfolino-, 1-pyrrolidinyl-, 1-piperazinyl-, 1-metyl-4- piperazinyl-, (1 -metyl-4-piperazinyl)-metyl-, 4-dimetylamino-1 -piperidinyl,
4-piperidinyl- eller 1-metyl-4-piperidinylgruppe,
en 4-amino-3-metyl-1-piperidinylgruppe,
en 4-amino-4-metyl-1-piperidinylgruppe,
en i 3-stilling med en aminometyl-, di-(Ci^alkyl)-aminometyl, aminokarbonyl-eller aminokarbonylmetyl-gruppe substituert 1-piperidinylgruppe,
en 1 -azacykloheptyl- eller 4-amino-1 -azacykloheptylgruppe,
en morfolinogruppe,
en i 4-stilling med en 2-metoksyfenyl-, 3-metoksyfenyl- eller 4-metoksyfenyl-gruppe substituert 1-piperazinylgruppe,
en 1 -homopiperazinyl- eller 4-metyl-1 -homopiperazinylgruppe,
en i 3-stilling med en amino- eller acetylaminogruppe substituert 8-aza-bi—
cyklo-[3.2.1 ]-8-oktylgruppe, eller
en (R4NR5)-gruppe, hvor
R4 er et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe,
R5 et hydrogenatom,
en metylgruppe, som er substituert med en 3-tetrahydrofurfuryl-,
4-piperidinyl-, 1 -metyl-4-piperidinyl-, 1 -tert.butyloksykarbonyl-4-piperidinyl- eller 4-chinuclidinylgruppe,
en etylgruppe, som i 2-stilling er substituert med en hydroksy-, amino-,
4-tert.butyloksykarbonyl-1-piperazinyl- eller 4-(morfolinokarbonyl)-1-piperazinylgruppe,
en 2,2-dimetoksy-etylgruppe,
en 1-propylgruppe, som i 2-stilling er substituert med en aminogruppe
og eventuelt i tillegg i 2-stilling med en metylgruppe,
en 1-propylgruppe, som i 3-stilling er substituert med en aminogruppe, en 2-propylgruppe, som i 1-stilling er substituert med en fenoksy-,
4-aminofenyl-, 1-piperidinyl- eller dietylaminogruppe,
en 2-propylgruppe, som i 1-stilling er substituert med en aminogruppe
og i tillegg i 2-stilling med en metylgruppe,
en 4-amino-butyl- eller en 5-aminopentylgruppe,
en cykloheksylgruppe, som i 4-stilling er substituert med en hydroksy-,
dimetylamino-, 1-metyl-4-piperazinyl-, 1-piperazinyl-karbonyl-, 1-metyl-4-piperazinyl-karbonyl-, 4-dimetylamino-1 -piperidinyl-, karboksy-, morfolinokarbonyl-, (l-pyrrolidinyl)karbonyl-, metoksykarbonyl-, aminometyl-, metylamino-, metyloksykarbonylamino-, 2-(morfolinokarbonyl)-etyl- eller 2-(1-pyrrolidinyl-karbonyl)etyl-gruppe,
en cykloheksylmetylgruppe, som i cykloheksyldelen 4-stilling er substituert med en amino-, aminometyl- eller benzyloksykarbonylamino-gruppe eller i 3-stilling med en aminometylgruppe,
en 1-metyl-3-piperidinylgruppe,
en 4-piperidinylgruppe, som i 1-stilling er substituert med en cyano-,
metyl-, tert.butyloksykarbonyl-, (N,N-dimetylamino)karbonyl- eller - metoksykarbonylgruppe,
en 4-aminobenzylgruppe,
en 3-kinuklidinyl-, 1-benzyl-4-(azacykloheptyl)-, 1-tert.butyloksykarbo-nyl-4-(azacykloheptyl)- eller 4-(Azacykloheptyl)gruppe,
under den forutsetning at forbindelsene
4-[(4-amino-3,5-dibrom-fenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroksy-cykloheksyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
4-[(4-amino-3,5-diklor-fenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroksycykloheksyl)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
4-[(4-amino-3-nitrofenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroksycykloheksyl)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
4-[(4-amino-3-nitrofenyl)amino]-6-(morfolino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin 4-[(4-klor-3-nitrofenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroksycykloheksyl)-amino]pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
samt forbindelsene, i hvilke
RaNRD-gruppen er en (3-klorfenyl)amino-, (3-nitrofenyl)amino- eller (3-etinylfenyl)aminogruppe, dersom Rc samtidig er en tetrahydrofurfurylamino-, morfolino-, 1 -metyl-4-piperidinylamino-, N-(4-hydroksy-cykloheksyl)-N-metylamino-, 4-hydroksy-cykloheksylamino-, 4-dimetylamino-cykloheksylamino-, trans-4-karboksy-cykloheksylamino-, trans-4-(1-pyrrolidinyl)karbonyl-cykloheksylamino- eller trans-4-morfolinokarbonyl-cykloheksylaminogruppe;
og forbindelsene hvor
RaNRb-gruppen er en (3-klor-4-fluor-fenyl)aminogruppe, dersom Rc samtidig er en 1-metyl-3-piperidinylamino-, tetrahydrofurfurylamino-, 3-(metoksykarbonylamino)-1 -propylamino-, N-metyl-N-(2-hydroksyetyl)amino-, 4-amino-1-piperidinyl-, morfolino-, 1-metyl-4-piperidinylamino-, 4-hydroksycykloheksyl-amino-, 4-dimetylamino-cykloheksylamino-, N-(4-hydroksycykloheksyl)-N-metylamino-, trans-4-karboksy-cykloheksylamino-, trans-4-(2- (morfolinokarbonyl)etyl)-cykloheksylamino-, trans-4-(1-pyrrolidinyl)karbonylcykloheksyl-amino- eller trans-4-morfolinokarbonyl-cykloheksylaminogruppe er unntatt, deres tautomerer, deres stereoisomerer og deres salter.
Det er videre beskrevet pyrimido[5,4-d]pyrimidiner med den generelle formel I ifølge krav 1, kjennetegnet ved at de er -
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-metoksykarbonylamino-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[(3-chinuclidinyl)amino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-formylamino-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(aminometyl)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1 -metoksykarbonyl-4-piperidinyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-amino-propylamino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-amino-benzylamino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin,
4-[(4-amino-3,5-diklor-fenyl)amino]-6-[trans-4-(morfolinokarbonyl)cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
4-[(4-amino-3,5-diklor-fenyl)amino]-6-[trans-4-(pyrrolidinokarbonyl)cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(4-piperidinyl)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(aminometyl)-cykloheksyl-metyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-kinuklidinyl-metyl-amino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-amino-2-metyl-1-propylamino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[N-metyl-N-(1-metyl-4-piperidinyl)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-piperidinyl-metyl-amino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(morfolino)-1-piperidinyl]-pyrim
pyrimidin, - 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(1 -pyrrolidinyl)-1 -piperidinyl]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-(aminometyl)cykloheksylmetyl-amin
pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(1 -metyl-4-piperidinyl)-1 -piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(1-metyl-4-piperazinyl)-cykloheksylam
pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fIuor-fenyl)amino]-6-[4-hydroksy-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[(1-cyano-4-piperidinyl)amino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[(1-metyl-4-piperidinyl)-metylamino]-pyrim
[5,4-d]pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(4-(morfolinokarbonyl)-1-piperazinyl)-etylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-amino-1-azacykloheptyl]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(azacykloheptyl)-amino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[trans-4-aminometyl-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-aminometyl-1-piperidinyl]-pyrimido[5,^
pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(1 -metyl-4-piperidinyl)-1 -piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-amino-4-metyl-1-piperidinyl]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[endo-3-acetylamino-8-azabicyklo[3.2.1]-8-oktyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(4-amino-1 -piperidinyl)-metyl-1 -piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
4-[(benzyloksy-fenyl)amino]-6-[trans-4-dimetylamino-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, -
(3'S)-4-[3-klor-fenylamino]-6-[(3'-chinuclidinyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrim 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-dimetylaminokarbonyl-4-piperidinylam
pyrimido[5,4-d]pyrimidin,
(3'S)-4-[(3-klor-fluorfenyl)amino]-6-[(3'-chinuclidinyl)amino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin,
(3'R)-4-[(3-klor-4-fluofrenyl)amino]-6-[(3'-c^^
pyrimidin,
og deres salter.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre forbindelse, kjennetegnet ved at den er
4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-[4-amino-4-metyl-1-piperidinyl]pyrimido[5,4-d]-pyrimidin.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre fysiologisk akseptable salter, kjennetegnet ved at de er av forbindelsene ifølge minst ett av kravene 1 til 4 med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I ifølge kravene 1 til 5, kjennetegnet ved at
a) en forbindelse med den generelle formel
hvor
Rc er definert som i kravene 1 til 5 og
Z-| er en utgående gruppe,
omsettes med et amin med den generelle formel
hvor
Ra °9 Rb er som definert som i kravene 1 til 7, eller
b) at det for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, i hvor Rc er en rest som nevnt for Rc i kravene 1 til 7 og som over et oksygen- eller nitrogenatom er forbundet med pyrimido[5,4-d]pyrimidinet, omsettes en forbindelse med den generelle formel
hvor
Ra og RD er som definert i kravene 1 til 7 og
2- 2 betyr en utgående gruppe, med en forbindelse med den generelle formel
hvor
Rc er de for Rc i kravene 1 til 7 nevnte rester som over et oksygen- eller
nitrogenatom er forbundet med pyrimido[5,4-d]pyrimidinet, og
om ønsket overføres en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I, og som inneholder en amino-, alkylamino- eller iminogruppe, ved acylering eller sulfonylering i en tilsvarende acyl- eller sulfonylforbindelse med
den generelle formel I, og/eller
en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I, og som inneholder en amino-, alkylamino- eller iminogruppe, overføres ved alkylering eller reduktiv alkylering i en tilsvarende alkylforbindelse med den generelle formel I,
og/eller
en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I, og som inneholder en karboksygruppe, overføres ved forestring i en tilsvarende ester med
den generelle formel I, og/eller
en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I, og som inneholder en karboksy- eller estergruppe, overføres ved amidering i et tilsvarende
amid med den generelle formel I, og/eller
en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I, og som inneholder en primær eller sekundær hydroksygruppe, overføres ved oksydasjon i en tilsvarende karbonylforbindelse med den generelle formel I, og/eller
om nødvendig avspaltes igjen en ved den i det foregående nevnte omsetning
anvendt beskyttelsesrest, og/eller - om ønsket skilles en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I
i sine stereoisomerer, og/eller
en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I overføres i sine salter, og særlig for den farmasøytiske anvendelse i sine fysiologisk akseptable salter.
Omsetningen ovenfor i (a) gjennomføres hensiktsmessig i et løsningsmiddel så som isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioksan, toluen, klorbenzen, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, etylenglykolmonometyleter, etylenglykoldietyleter eller sulfolan, eventuelt i nærvær av en uorganisk base, f.eks. natriumkarbonat eller kaliumhydroksyd, eller en tertiær organisk base, f.eks. trietylamin eller pyridin, hvorunder sistnevnte samtidig også kan tjene som løsningsmiddel, og eventuelt i nærvær av en reaksjonsakselerator så som et kobbersalt, et passende aminhydro-halogenid eller alkalihalogenid, ved temperaturer mellom 0 og 200°C, fortrinnsvis imidlertid ved temperaturer mellom 60 og 150°C. Omsetningen kan imidlertid også gjennomføres uten løsningsmiddel eller i et overkudd av den anvendte forbindelse med den generelle formel III.
Dersom Z-| betyr en hydroksygruppe, er det hensiktsmessig å gjennomføre omsetningen i nærvær av heksametyldisilazan, fortrinnsvis uten ytterligere løsnings-iddel og eventuelt i nærvær en reaksjonsakselerator så som en organisk syre som f.eks. toluensulfonsyre, ved temperaturer mellom 0 og 200°C, fortrinnsvis imidlertid ved temperaturer mellom 60 og 180°C.
Det er hensiktsmessig å gjennomføre omsetningen ovenfor i b) i et løsnings-middel så som isopropanol, butanol, tetrahydrofuran, dioksan, toluen, klorbenzen, dimetylformamid, dimetylsulfoksyd, etylenglykolmonometyleter, etylenglykoldietyleter eller sulfolan, eventuelt i nærvær en uorganisk base, f.eks. natriumkarbonat eller kaliumhydroksyd, eller en tertiær organisk base, f.eks. trietylamin eller pyridin, idet sistnevnte samtidig også kan tjene som løsningsmiddel, og eventuelt i nærvær en reaksjonsakselerator så som et kobbersalt, et passende amin-hydrohalogenid eller alkalihalogenid, ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis imidlertid ved temperaturer mellom 20 og 120°C. Omsetningen kan imidlertid også gjennomføres uten løsningsmiddel eller i et overskudd av den anvendte forbindelse med den generelle formel V. —
Med en alkohol med den generelle formel V gjennomføres omsetningen for-rinnsvis i en tilsvarende alkohol og eventuelt i nærvær en organisk eller uorgaisk base, som med det tilsvarende alkalimetallalkoholat ved temperaturer mellom 0 og 100°C.
Oppnår man ifølge oppfinnelsen
en forbindelse med den generelle formel I, som inneholder en amino-, alkylamino- eller iminogruppe, så kan denne ved acylering eller sulfonylering overføres i en tilsvarende acyl- eller sulfonylforbindelse med den generelle
formel I, eller
en forbindelse med den generelle formel I, som inneholder en amino-, alkylamino- eller iminogruppe, så kan denne ved alkylering eller reduktiv alkylering
overføres i en tilsvarende alkylforbindelse med den generelle formel I, eller en forbindelse med den generelle formel I som inneholder en karboksygruppe,
så kan denne ved forestring overføres i en tilsvarende ester med den
generelle formel I, eller
en forbindelse med den generelle formel I, som inneholder en karboksy- eller estergruppe, så kan denne ved amidering overføres i et tilsvarende amid med
den generelle formel I, eller
en forbindelse med den generelle formel I, som inneholder en primær eller sekundær hydroksygruppe, så kan denne ved oksydasjon overføres i en tilsvarende karbonylforbindelse med den generelle formel I.
Den etterfølgende forestring gjennomføres eventuelt i et løsningsmiddel eller i en løsningsmiddelblanding så som metylen klorid, dimetylformamid, benzen, toluen, klorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran eller dioksan eller særlig fordelaktig i en passende alkohol, eventuelt i nærvær en syre så som saltsyre eller i nærvær et vannuttrekkende middel, f.eks. i nærvær av klormaursyreisobutylester, tionylklorid, trimetylklorsilan, svovelsyre, metansulfonsyre, p-toluenulfonsyre, fosfortriklorid, fosforpentoksyd, N.N-dicykloheksylkarbodiimid, N,N'-dicykloheksylkarbodi-imid/N-hydroksysuksinimid eller 1-hydroksy-benztriazol og eventuelt i tillegg i nærvær av4-dimetylamino-pyridin, N.N-karbonyldiimidazol ellertrifenylfosfin/karbontetra-klorid, og det er hensiktmessig å anvende temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis temperaturer mellom 0 og 80°C.
Den etterfølgende acylering eller sulfonylering gjennomføres eventuelt i et løsningsmiddel eller i en løsningsmiddelblanding så som metylen klorid, dimetyl- - formamid, benzen, toluen, klorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran eller dioksan, med et passend acyl- eller sulfonylderivat, eventuelt i nærvær en tertiær organisk base eller i nærvær en uorganisk base eller i nærvær et vannuttrekkende middel, f.eks. i nærvær av klormaursyreisobutylester, tionylklorid, trimetylklorsilan, svovelsyre, metansulfonsyre, p-toluenulfonsyre, fosfortriklorid, fosforpentoksyd, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, N.N-dicykloheksylkarbodiimid/N-hydroksysuksinimid eller 1-hydroksy-benztriazol og eventuelt i tillegg i nærvær av 4-dimetylamino-pyridin, N.N-karbonyldiimidazol ellertrifenylfosfin/karbontetraklorid, hensiksmessig ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 80°C.
Den etterfølgende alkylering gjennomføres eventuelt i et løsningsmiddel eller i en løsningsmiddelblanding så som metylen klorid, dimetylformamid, benzen, toluen, klorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran eller dioksan med et alkylerings-middel så som et passende halogenid eller en sulfonsyreester, f.eks. med metyljodid, etylbromid, dimetylsulfat eller benzylklorid, eventuelt i nærvær en tertiær organisk base eller i nærvær en uorganisk base, hensiktsmessig ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 100°C.
Den etterfølgendedie reduktive alkylering gjennomføres med en passende karbonylforbindelse så som formaldehyd, acetaldehyd, propionaldehyd, aceton eller butyraldehyd i nærvær et komplekst metallhydrid så som natriumborhydrid, litiumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid, og det er hensiksmessig å anvende en pH-verdi på 6-7 og romtemperatur, eller den gjennomføres i nærvær en hydro-generingskatalysator, f.eks. med hydrogen i nærvær av palladium/karbon, ved et hydrogentrykk fra 1 til 5 bar. Metylering gjennomføres imidlertid fortrinnsvis i nærvær av maursyre som reduksjonsmiddel ved forhøyede temperaturer, f.eks. ved temperaturer mellom 60 og 120°C.
Den etterfølgende amidering gjennomføres ved omsetning av et passende karboksylsyrederivate som er i stand til å reagere, med et passende amin og eventuelt i et løsningsmiddel eller i en løsningsmiddelblanding så som metylen klorid, dimetylformamid, benzen, toluen, klorbenzen, tetrahydrofuran, benzen/tetrahydrofuran eller dioksan, idet det anvendte amin samtidig kan tjene som løsningsmiddel, eventuelt i nærvær en tertiær organisk base eller i nærvær en uorganisk base, eller med en passende karboksylsyre i nærvær et vannuttrekkende middel, f.eks. i nærvær av klormaursyreisobutylester, tionylklorid, trimetylklorsilan, svovelsyre, metansulfonsyre, p-toluenulfonsyre, fosfortriklorid, fosforpentoksyd, 0-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N,-tetrametyluronium-tetrafluoroborat, N,N'-dicykloheksylarbodiimid, N,N'-dicykloheksylkarbodiimid/N-hydroksysuksinimid eller 1-hydroksy-benztriazol og eventuelt i tillegg i nærvær av 4-dimetylamino-pyridin, N,N'-karbonyldiimidazol eller trifenylfosfm/karbontetraklorid, hensiksmessig ved temperaturer mellom 0 og 150°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 0 og 80°C.
Den etterfølgende oksydasjon gjennomføres eventuelt i et løsningsmiddel så som metylenklorid, vann, dimetylformamid, benzen, klorbenzen, tetrahydrofuran eller dioksan med et oksydasjonsmiddel så som kromsvovelsyre, kromtrioksyd og pyridin, pyridiniumdikromat, pyridiniumklorkromat, oksalylklorid/dimetylsulfoksyd/trietylamin, tetra-n-propylperruthenat/N-metylmorfolin-N-oksyd, rutheniumtriklorid/natrium-metaperjodat eller Dess-Martin-Reagens, og det er hensiktsmessig å velge temperaturen mellom -80 og 100°C, fortrinnsvis mellom -80°C og romtemperatur.
Ved de i det foregående beskrevne omsetninger kan eventuelt tilstedeværende reaktive grupper så som hydroksy-, karboksy-, amino-, alkylamino- eller iminogrupper under reaksjonen beskyttes med vanlige beskyttelsesgrupper, som etter omsetningen igjen spaltes av.
Eksempelvis kommer det i betraktning
som beskyttelsesrest for en hydroksygruppe trimetylsilyl-, acetyl-, benzoyl-,
metyl-, etyl-, tert.butyl-, trityl-, benzyl- eller tetrahydropyranylgruppen,
som beskyttelsesrester for en karboksygruppe trimetylsilyl-, metyl-, etyl-,
tert.butyl-, benzyl- eller tetrahydropyranylgruppen,
som beskyttelsesrester for en fosfonogruppe en alkylgruppe så som metyl-,
etyl-, isopropyl- eller n-butylgruppe, fenyl- eller benzylgruppen,
som beskyttelsesrester for en amino-, alkylamino- eller iminogruppe formyl-,
acetyl-, trifluoracetyl-, etoksykarbonyl-, tert.-butoksykarbonyl-, benzyloksy-karbonyl-, benzyl-, metoksybenzyl- eller 2,4-dimetoksybenzylgruppen og for
aminogruppen i tillegg ftalylgruppen, og
som beskyttelsesrester for nitrogenatomet en 1-aza-bicykloalkylgruppe så
som chinuclidinylgruppen, benzylgruppen eller boran.
Den eventuelt påfølgende avspalting av en anvendt beskyttelsesrest skjer eksempelvis hydrolytisk i et vandig løsningsmiddel, f.eks. i vann, isopropanol/vann, eddiksyre/vann, tetrahydrofuran/vann eller dioksan/vann, i nærværen syre så som trifluoreddiksyre, saltsyre eller svovelsyre eller i nærvær en alkalibase som natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd eller, aprotisk, f.eks. i nærvær av jodtrimetylsilart, ved temperaturer mellom 0 og 120°C, fortrinnsvis ved temperaturer mellom 10 og 100°C.
Avspaltingen av en benzyl-, metoksybenzyl- eller benzyloksykarbonylrest skjer imidlertid eksempelvis hydrogenolytisk, f.eks. med hydrogen i nærvær av en
katalysator så som palladium/karbon, i et egnet løsningsmiddel som metanol, etanol, eddiksyreetylester eller iseddik, eventuelt under tilsetning av en syre så som saltsyre, ved temperaturer mellom 0 og 100°C, fortrinnsvis imidlertid ved temperaturer mellom 20 og 60°C, og ved et hydrogentrykk fra 1 til 7 bar, fortrinnsvis imidlertid fra 3 til 5
bar. Avspaltingen av en 2,4-dimetoksybenzylrest finner imidlertid fortrinnsvis sted i trifluoreddiksyre i nærvær av anisol.
Avspaltingen av en tert.-butyl- eller tert.-butyloksykarbonylrest finner fortrinnsvis sted ved behandling med en syre så som trifluoreddiksyre eller saltsyre eller ved behandling med jodtrimetylsilan, eventuelt under anvendelse av et løsnings-middel så som metylen klorid, dioksan, metanol eller dietyleter.
Avspaltingen av en trifluoracetylrest finner fortrinnsvis sted ved behandling med en syre så som saltsyre, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel så som eddiksyre, ved temperaturer mellom 50 og 120°C eller ved behandling med natronlut, eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, ved temperaturer mellom 0 og 50°C.
Avspaltingen en ftalylrest finner fortrinnsvis sted i nærvær av hydrazin eller et primært amin så som metylamin, etylamin eller n-butylamin i et løsningsmiddel som metanol, etanol, isopropanol, toluen/vann eller dioksan, ved temperaturer mellom 20 og 50°C.
Spaltingen av komplekset av en 1-aza-bicykloalkylgruppe så som chinuclidinylgruppen med boran finner fortrinnsvis sted ved behandling med en syre så som saltsyre og eventuelt i nærvær av et løsningsmiddel så som metanol, etanol, eddiksyre eller dioksan, ved temperaturer mellom 0°C og raksjonsblandingens koke-temperatur. Ved denne omsetning kan en eventuelt tilstedeværende estergruppe samtidig overføres i den tilsvarende karboksygruppe.
Videre kan de oppnådde forbindelser med den generelle formel I, som allerede innledningsvis nevnt, skilles i sine enantiomerer og/eller diastereomerer.
Således kan eksempelvis cis-/trans-blandinger skilles i sine cis- og trans-isomerer, og forbindelser med minst ett optisk aktivt karbonatom i sine enantiomerer. -
Således lar seg eksempelvis de oppnådde cis-/trans-blandinger skille ved kromatografi i sine cis- og trans-isomerer, de oppnådde forbindelser med den generelle formel I, som opptrer i racemater, lar seg skille ved hjelp av i og for seg kjente metoder (se Allinger N. L. og Eliel E. L. i "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) i sine optiske antipoder, og forbindelser med den generelle formel I med minst 2 asymmetriske karbonatomer lar seg på grunn av sine fysikaliske/kjemiske forskjeller skille ved hjelp av i og for seg kjente metoder, f.eks. ved kromatografi og/eller fraksjonert krystallisering, i sine diastereomerer, som, dersom de oppstår i racemsik form, deretter som ovenfor angitt kan skilles i enantiomerene.
Enantiomerskillingen finner fortrinnsvis sted ved søyleskilling på chirale faser eller ved omkrystallisering fra et optisk aktivt løsningsmiddel, eller ved omsetning med en optisk aktiv substans som danner salter eller derivater med den racemiske forbindelse, som f.eks. optisk aktiv substans som danner estere eller amider, særlig syrer og deres aktiverte derivater eller alkoholer, og skilling av den på denne måte oppnådde diastereomere saltblanding eller derivat, f.eks. på grunn av forskjellige løseligheter, idet det fra de rene diastereomere salter eller derivater kan settes fri de frie antipoder ved innvirkning av egnede midler. Spesielt anvendbare optisk aktive syrer er f.eks. D- og L-formene av vinsyre eller dibenzoylvinsyre, di-o-tolylvinsyre, eplesyre, mandelsyre, kamfersulfonsyre, glutaminsyre, asparaginsyre eller Chinasyre. Som optisk aktiv alkohol kommer eksempelvis (+)- eller (-)-mentol og som optisk aktiv acylrest i amider, eksempelvis (+)-eller (-)-mentyloksykarbonyl, i betraktning.
Videre kan de oppnådde forbindelser med formelen I overføres i sine salter med uorganiske eller organiske syrer, særlig sine fysiologisk akseptable salter for farmasøytisk anvendelse. Som syrer kommer for dette formål eksempelvis saltsyre, bromhydrogenyre, svovelsyre, fosforsyre, fumarsyre, ravsyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre eller maleinsyre i betraktning.
Dessuten kan de således oppnådde nye forbindelser med formelen I, dersom disse inneholder en karboksy-, fosfono-, O-alkyl-fosfono-, sulfo- eller 5-tetrazolyl-gruppe, om ønsket deretter overføres i sine salter med uorganiske eller organiske baser, særlig for den farmasøytiske anvendelse i sine fysiologisk akseptable salter. Som baser kommer for dette formål eksempelvis natriumhydroksyd, kalium- - hydroksyd, arginin, cykloheksylamin, etanolamin, dietanolamin og trietanolamin i betraktning.
De som utgangsstoffer anvendte forbindelser med de generelle formler II til V er delvis kjent fra litteraturen eller man oppnår disse ifølge fremgangsmåter som i og for seg er kjent fra litteraturen (se eksempler I til XLVIII).
Som allerede innledningsvis nevnt, oppviser forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I og deres fysiologisk akseptable salter verdifulle farmakologiske egenkaper, særlig en spesifikk hemmende virkning på den signaltransduksjon som formidles gjennom "Epidermal Growth Factor-reseptor (EGF-R)", idet denne eksempelvis kan utvirkes ved en inhibering av ligandbindingen, reseptor-dimeriseringen eller tyrosinkinasen som sådan. Dessuten er det mulig at signal-overføringen til ytterligere komponenter som ligger lenger bort blokkeres.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig videre legemiddel, kjennetegnet ved at det inneholder en forbindelse ifølge minst ett av kravene 1 til 4 eller et fysiologisk akseptabelt salt ifølge krav 5 med tillegg av eventuelt ett eller flere inerte bærerstoffer og/eller fortynningsmidler.
Det er videre beskrevet fremgangsmåte for fremstilling av et legemiddel ifølge krav 6, kjennetegnet ved at det på ikke-kjemisk måte innarbeides en forbindelse ifølge minst ett av kravene 1 til 5 i ett eller flere inerte bærerstoffer og/eller fortynningsmidler.
Foreliggende oppfinnelse vedrører videre anvendelse av en forbindelse ifølge minst ett av kravene 1 til 5 for fremstilling av et legemiddel som er egnet for behandling av benigne eller maligne tumorer, særlig tumorer av epithelial og neuroepithelial opprinnelse, metastaseringen samt den abnorme proliferasjon vaskulære endothelceller (neoangiogenese).
De biologiske egenkaper for de nye forbindelser ble testet som følger: Hemmingen av den EGF-R-formidlede signaloverføring kan f.eks. påvises med celler som eksprimerer humant EGF-R og hvor deres overlevelse og proliferasjon avhenger av stimulering gjennom EGF hhv. TGF-alfa. Her ble det anvendt en interleukin-3- (IL-3) avhengig cellelinje av murin opprinnelse, som ble genetisk forandret på en slik måte at de eksprimerer funksjonelle humane EGF-R. Proliferasjonen for disse celler som kalles F/L-HERc kan derfor enten stimuleres-gjennom murint IL-3 eller gjennom EGF (se von Ruden, T. et al. i EMBO J. 7, 2749-2756 (1988) og Pierce, J. H. et al. i Science 239, 628-631 (1988)).
Som utgangsmateriale for F/L-HERc-cellene tjente cellelinjen FDC-Pi , og fremstillingen derav er blitt beskrevet av Dexter, T. M. et al. i J. Exp. Med. 152. 1036-1047 (1980). Alternativt kan imidlertid også andre vekstsfaktor-avhengige celler anvendes (se eksempelvis Pierce, J. H. et al. i Science 239, 628-631 (1988), Shibuya, H. et al. i Cell 70, 57-67 (1992) og Alexander, W. S. et al. i EMBO J. 10, 3683-3691 (1991)). For ekspresjon av humant EGF-R cDNA (se Ullrich, A. et al. i Nature 309, 418-425 (1984)) ble rekombinante retrovirer anvendt, som beskrevet i von Ruden, T. et al., EMBO J. 7, 2749-2756 (1988), med den forskjell at det for ekspresjon av EGF-R cDNA ble anvendt den retrovirale vektor LXSN (se Miller, A. D. et al. i BioTechniques 7, 980-990 (1989)), og som innpakningscelle tjente linjen GP+E86 (se Markowitz, D. et al. i J. Virol. 62,1120-1124 (1988)).
Testen ble utført som følger:
F/L-HERc-celler ble kultivert i RPMI/1640 medium (BioWhittaker), supple-mentert med 10 % foetalt storfeserum (FCS, Boehringer Mannheim), 2 mM Glutamin (BioWhittaker), standardantibiotika og 20 ng/ml humant EGF (promega), ved 37°C og 5% C02- For undersøkelse av den inhiberende aktivitet for forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble 1,5 x 10<4> celler kultivert pr. fordypning i triplikater i 96-hull-plater i det ovenfor angitte medium (200ul), idet cellenes proliferasjon ble stimulert enten med EGF (20 ng/ml) eller murint IL-3. Som kilde for IL-3 tjente kulturrester fra cellelinjen X63/0 mlL-3 (se Karasuyama, H. et al.i Eur. J. Immunol. 18, 97-104
(1988)). Forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble oppløst i 100% dimetylsulfoksyd (DMSO) og tilsatt kulturene i forskjellige fortynninger, idet den maksimale DMSO-konsentrasjon utgjorde 1%. Kulturene ble inkubert i 48 timer ved 37°C.
For bestemmelse av den inhiberende aktivitet for forbindelsene ifølge oppfinnelsen ble det relative celletall målt med Cell Titer 96™ AQueous Non-Radio-active Cell Proliferation Assay (promega) i O.D.-enheter. Det relative celletall ble beregnet i prosent av kontrollen (F/LHERc-celler uten Inhibitor), og virkestoff-konsentrasjonen, som hemmer cellenes proliferasjon med 50% (IC50), avledet.
De følgende resultater ble oppnådd:
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen forbindelser inhiberer også den EGF-stimulerte proliferasjon for den menneskelige tumorcellelinje KB, som stammer fra et oralt epidermoid karzinom og overeksprimerer EGF-reseptoren (f.eks. Aboud-Pirak, E. et al, J. Nati. Cancer. Inst. 80, 1605-11 (1988)). KB-celler (levert av ATCC) ble passagert i DMEM (BioWhittaker) i nærvær av 10% FCS (Boehringer Mannheim), 50uM beta-merkaptoetanol og standardantibiotika. Som indikator for den EGF/TGF-alfa-stimulerte celleproliferasjon ble den EGF-induserte DNA-syntese bestemt ved måling av innbyggingen av radioaktivt markert Thymidin. For dette formål ble cellene vasket to ganger og 1500 celler pr. fordypning i en 96-hull-plate i 200ul IMDM (BioWhittaker) uten serum i nærvær av 50uM beta-merkaptoetanol, standardantibiotika, TGF-alfa [10ng/ml] eller EGF [20ng/ml] utplattert med forskjellige konsentrasjoner av substansene ifølge oppfinnelsen (triplikater, maksimale DMSO-konsentrasjon 1%, se proliferasjons-test med F/L-HERc-celler). Etter 60 timer ble det i ca. 16 -18 timer tilsatt [<3>H]-Thymidin (0.1uCi i 10ul). Den påfølgende måling avThymidin-innbyggingen ga for forbindelsene 4, 7, 8,16, 17, 18,19, 20, 21 og 22 i eksempel 1 IC5fJ-verdier fra 0.01 -1 uM for hemmingen av den EGF/TGF-alfa-stimulerte KB-celle-proliferasjon.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med den generelle formel I hemmer således signaltransduksjonen gjennom tyrosinkinaser, noe som ble vist ved eksemplet for den humane EGF-reseptor, og er derfor nyttige for behandling av patofysiologiske prosesser, som fremkalles av overfunksjon av tyrosinkinaser. Det er f.eks. benigne eller maligne tumorer, særlig tumorer av epithelial og neuroepithelial opprinnelse, metastasenng, samt den abnorme proliferasjon av vaskulære endotelceller (neoangiogenese).
Dessuten kan forbindelsene med den generelle formel I og deres fysiologisk akseptable salter anvendes for behandling av andre sykdommer som er forårsaket av aberrant funksjon av tyrosinkinaser, som f.eks. epidermal hyperproliferasjon (psoriasis), betennelsesprosesser, sykdommer i immunsystemet, hyperproliferasjon av hematopoetiske celler, etc.
På grunn av deres biologiske egenkaper kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen anvendes alene eller i kombinasjon med andre farmakologisk virksomme forbindelser, eksempelvis i tumorterapien i monoterapi eller i kombinasjon med andre anti-tumor-terapeutika, eksempelvis i kombinasjon med topoisomerase-inhibitorer (f.eks. etoposider), mitoseinhibitorer (f.eks. vinblastin), med forbindelser som gir vekselvirkning med nukleinsyrer (f.eks. cis-platin, cyklofosfamid, adriamycin), hormon-antagonister (f.eks. tamoksyfen), inhibitorer for metaboliske prosesser (f.eks. 5-FU etc), zytokiner (f.eks. interferoner), antilegemer etc. Disse kombinasjoner kan administreres enten simultant eller sekvensielt.
Ved den farmasøytiske anvendelse anvendes forbindelsene ifølge oppfinnelsen vanligvis ved varmblods-hvirveldyr, særlig når det gjelder mennesker, i doseringer på 0,01-100 mg/kg legemsvekt, fortrinnsvis 0,1-15 mg/kg. For admini-strering innarbeides disse med ett eller flere vanlige inerte bærerstoffer og/eller fortynningsmidler, f.eks. med maisstivelse, melkesukker, rørsukker, mikrokrystallinsk cellulose, magnesiumstearat, polyvinylpyrrolidon, sitronsyre, vinsyre, vann, vann/ etanol, vann/glycerol, vann/sorbit, vann/polyetylenglykol, propylenglykol, stearyl-alkohol, karboksymetylcellulose eller fettholdige substanser som hardfett eller egnede blandingen derav, i vanlige galeniske tilberedninger, så som tabletter, dragéer, kapsler, pulvere, suspensjoner, løsninger, spray eller suppositorier.
De følgende eksempler skal forklare den foreliggende oppfinnelse:
Eksempel I
4-Hydroksy-6-metylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og
4-hydroksy-6-metylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
2,0 g 4-hydroksy-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og 8 g 3-klorperoksybenzosyre (innhold: 50 %) omrøres kraftig i 50 ml metylenklorid i 3 timer. Utfellingen blir frafiltrert, vasket med eddiksyreester og tørket. Utbytte: 2,2 g
Rfwerdi: 0,27 og 0,50 (silikagel; metylenklorid/eddiksyreester/metanol = 10:4:3)
Eksempel II
4-Hydroksy-6-(morfolino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin 16 g av en blanding av 4-hydroksy-6-metylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og 4-hydroksy-6-metylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin oppvarmes i 25 ml morfolin i 4 timer på 135°C (badtemperatur). Etter avkjøling foretas inndamping, resten gnis ut med vann, det faste stoff suges av, vaskes med vann og og tørkes.
Utbytte: 7,8 g,
smeltepunkt: >240°C
Rf-verdi: 0,60 (silikagel; metylenklorid/eddiksyreester/metanol = 10:4:3)
Eksempel III
4-Klor-6-(morfolino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
7,8 g 4-hydroksy-6-(morfolino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin blir oppvarmet med 100 ml tionylklorid under tilsetning av 4 dråper dimetylformamid i 1,5 timer under tilbakeløp. Reaksjonsblandingen blir inndampet, blandet med metylenklorid og igjen inndampet. Resten blir så fordelt mellom metylenklorid og en vandig kalium-karbonatløsning. Den vandige fase blir så igjen ekstrahert to ganger med metylenklorid, de forenede organiske faser blir tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Resten blir gnidd ut med dietyleter og suget av.
Utbytte: 8,0 g (90% av teoretisk),
smeltepunkt: 238-240°C (spaltn.)
Rf verdi: 0,60 (silikagel; petroleter/eddiksyreester = 2:1)
Analogt med eksempel III blir følgende forbindelse oppnådd:
(1) 4-klor-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 90-92°C
Rf-verdi: 0,63 (silikagel; petroleter/eddiksyreester = 7:3)
Eksempel IV
5-Amino-2-metyltio-pyrimidin-4-karboksylsyre
131,4 g 5-brom-2-metyltio-pyrimidin-4-karboksylsyre, 860 ml kons. vandig ammoniakk og 2,42 g kobber(ll)-sulfat, oppløst i 34 ml vann, blir ristet i en trykkbeholder i 4 timer ved 95°C. Etter avkjøling suges fellingen fra. Fellingen blir oppløst i 600 ml varmt vann og løsningen filtrert over aktivkull. Filtratet blir avkjølt i isbad og med konsentrert saltsyre brakt på en pH-verdi på 3. Fellingen blir suget av og renset ved oppløsning i fortynnet natronlut og utfelling med saltsyre.
Utbytte: 54,6 g (56% av teoretisk),
smeltepunkt: 187°C
Rf-verdi: 0,35 (silikagel; eddiksyreester/metanol = 2:1)
Eksempel V
4-Hydroksy-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
25 g 5-amino-2-metyltio-pyrimidin-4-karboksylsyre og 150 ml formamid blir omrørt i et oljebad, idet oljebadtemperaturen i løpet av en halv time økes til 180°C. Det blir omrørt i ytterligere 1,5 timer ved denne temperatur. Så helles reaksjonsblandingen varm på 750 ml av en is/vann-blanding. Etter 2 timer suges det av, vaskes med vann og tørkes. Smeltepunkt: >240°C
Rf-verdi: 0,63 (silikagel; metylenklorid/eddiksyreester/metanol = 10:4:3)
Eksempel VI
4-Hydroksy-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
En blanding av 69 g 5-amino-2-metyltio-pyrimidin-4-karbonsyre, 155 g formamidinacetat og 300 ml etoksyetanol blir oppvarmet på koking i 2 timer. Deretter blir reaksjonsblandingen avkjølt til 10°C, blandet med 250 ml vann og fikk stå en time ved 10°C. Så blir det suget av, vasket med vann og tørket.
Utbytte: 59 g (82% av teoretisk), smeltepunkt: >240°C
Rf verdi: 0,63 (silikagel; metylenklorid/eddiksyreester/metanol = 10:4:3)
Eksempel VII
3-(Aminokarbonylmetyl)-piperidin
16,8 g etyl-3-pyridylacetat og 1 I metanolisk ammoniakkløsning rystes i en trykkbeholder i 40 timer ved 100°C. Etter avkjøling blir det inndampet, fellingen blir gnidd ut med eter og suget av. 12,7 g av det således oppnådde 3-(aminokarbonylmetyl)-pyridins blir hydrogenert med 250 ml etanol og 3 g rhodium/platina-katalysator i 2 timer ved 50°C under 3 bar hydrogentrykk. Etter avkjøling blir filtrert, inndampet, fellingen blir gnidd ut med eter og suget av.
Utbytte 13,3 g (96% av teoretisk),
Rf-verdi: 0,15 (silikagel; metylenklorid/metanol/kons. ammoniakk = 16:4:1)
Eksempel VIII
3-(4-Amino-fenyl)-propionsyre
En blanding av 155 g 4-nitro-kanelsyre i 1 I metanol tilsettes 15 g palladium på karbon (10 %) og 30 ml vann og blir hydrogenert ved romtemperatur og 3 bar, inntil det etter ca. 2 timer ikke lenger tas opp noe hydrogen. Etter filtrering og fordamping av løsningsmidlet i en rotasjonsfordamper tilsettes for fjerning av vannrester to ganger 300 ml toluen og løsningsmidlet destilleres av i rotasjonsfordamperen. Utbytte: 132 g (100% av teoretisk),
smeltepunkt: 124-128°C.
Eksempel IX
3-(trans-4-Acetylamino-cykloheksyl)-propionsyre
En blanding av 397 g 3-(4-amino-fenyl)-propionsyre, 125 g natriumhydroksyd og 160 g Raney-nikkel i 5,7 I vann blir hydrogenert ved 170°C og 100 bar, inntil det etter ca. 30 timer ikke lenger tas opp mer hydrogen. Etter filtrering og vasking av resten med vann får man som filtrat 6,3 I av en farveløs løsning, som tilsettes en løsning av 192 g natriumhydroksyd i 400 ml vann og deretter dråpevis i løpet av 35 minutter 454 ml acetanhydrid. Etter fem timer filtreres fellingen fra, filtratet bringes ved tilsetning av konsentrert saltsyre på pH-verdi 4 og omrøres tre timer ved 0°C. Så blir det suget av, ettervasket med 250 ml isvann og tørket ved 70°C. Utbytte: 216 g (42% av teoretisk),
smeltepunkt: 193-196°C
Eksempel X
3- (trans-4-Amino-cykloheksyl)-propionsyremetylester-hydroklorid
En blanding av 185 g 3-(trans-4-acetylamino-cykloheksyl)-propionsyre, 500 ml vann og 500 ml konsentrert saltsyre blir oppvarmet på koking i 68 timer. Så dampes det inn til tørrhet i rotasjonsfordamperen, det tilsettes fem ganger 300 ml av en blanding metanol/toluen (2:1)og i hvert tilfelle inndampes det på nytt. Resten blir rørt ut med 450 ml av en blanding aceton/tert.-butylmetyleter (1:2), det blir suget av og tørket i vakuum over natriumhydroksyd. For å gjøre forestringen fullstendig blir det oppløst i 1 I metanol og under iskjøling dråpevis tilsatt 50 ml tionylklorid. Etter 30 minutter blir løsningsmidlet destillert av i rotasjonsfordamperen, resten blir tilsatt 300 ml metanol og igjen inndampet. Resten blir rørt med 450 ml av en blanding aceton/tert.-butylmetyleter (1:2), og det blir suget av og tørket.
Utbytte: 178 g (92% av teoretisk),
smeltepunkt: 196-198°C
Eksempel XI
4- Amino-2,6-dibromanilin
20 g 2,6-dibrom-4-nitroanilin blir tatt opp i 250 ml etanol, 250 ml eddiksyreetylester, 100 ml dimetylformamid og 90 ml metylenklorid, tilsatt 3,3 g 5% fuktig platina/aktivkull-katalysator, og hydrogenert 1 time ved romtemperatur og 345 kPa. Så blir løsningsmidlet avdestillert i rotasjonsfordamperen, resten gnidd ut med dietyleter, avsuget og ettervasket flere ganger med petroleter.
Utbytte: 8 g (45% av teoretisk),
smeltepunkt: 127-132°C
Rf-verdi: 0,59 (silikagel; petroleter/eddiksyreester = 10:5)
Eksempel XII
4-Amino-1-tert.butyloksykarbonyl-piperidin 10 g 4-amino-piperidin blir ved 0°C i 120 ml av en blanding dioksan/-vann (1:1) tilsatt 22 g di-tert.-butyldikarbonat og 14 ml trietylamin og omrørt 12 timer ved romtemperatur. Deretter avdestilleres dioksanet i rotasjonsfordamperen og den vandige fase blir ekstrahert seks ganger med eddiksyreester. De forenede organiske faser blir tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet avdestillert i rotasjonsfordamperen. Resten krystalliserer langsomt.
Utbytte: 16 g (80% av teoretisk),
smeltepunkt: 47-52°C
Rf-verdi: 0,69 (Aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol = 9:1)
Analogt med eksempel XII blir følgende forbindelser oppnådd:
(1) 1-tert.-butyloksykarbonylamino-2-metyl-2-propylamin
Fremstilt fra 1,2-diamino-2-metylpropan.
Gul olje.
Rf-verdi: 0,45 (Aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol = 20:1)
(2) 3-aminokarbonyl-1 -tert.-butyloksykarbonyl-piperidin
Smeltepunkt 172-177°C
Rf-verdi: 0,50 (Aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol = 10:0,8)
Eksempel XIII
4-Aminometyl-1-tert.butyloksykarbonyl-piperidin
10 g 4-aminometyl-piperidin blir ved 0°C i 120 ml av en blanding dioksan/vann (1:1) tilsatt 19 g di-tert.butyldikarbonat og 12 ml trietylamin og omrørt i 12 timer ved romtemperatur. Så avdestilleres dioksanet i rotasjonsfordamperen og den vandige fase ekstraheres seks ganger med eddiksyreester. De forende organiske faser blir tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet avdestillert i rotasjonsfordamperen. Resten blir renset ved kromatografi over en aluminiumoksydsøyle med
metylenklorid/metanol = 50:1.
Utbytte: 7,4 g (39% av teoretisk),
Rf-verdi: 0,48 (aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol = 10:1)
Analogt med eksempel XIII blir følgende forbindelse oppnådd:
(1) 4-amino-1-tert.-butyloksykarbonyl-azacykloheptan
Farveløs olje.
Rf-verdi: 0,36 (Aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol = 9:1)
Eksempel XIV
3-Aminometyl-piperidin
Til 8 g litiumaluminiumhydrid i 250 ml tetrahydrofuran blir det ved romtemperatur under røring porsjonsvis dryppet til 7 g piperidin-3-karboksylsyreamid i 30 ml tetrahydrofuran. Deretter blir det oppvarmet i 10 timer til koking. Man avkjøler til 0°C og drypper forsiktig til 10% kalilut inntil det er blitt dannet en hvit felling. Man dekanterer og vasker fellingen fire ganger ved tilsetning av hver gang 50 ml tetrahydrofuran og avdekanterer. De organiske faser forenes, løsningsmidlet destilleres av i rotasjonsfordamperen og resten renses søylekromatografisk på aluminiumoksyd med en blanding metylenklorid/metanol (16:1).
Utbytte: 4,8 g (77% av teoretisk) som farveløs olje.
Analogt med eksempel XIV blir følgende forbindelse oppnådd:
(1) 4-aminometyl-chinuclidin
Farveløs olje
Rf verdi: ca. 0,3 [trekker dreiespor (tysk: zieht Scweifspur)]; aluminiumoksyd;
metylenklorid/metanol = 7:3)
Massespektrum: M<+> = 140
Fremstilt av 4-cyano-chinuclidin (se eksempel 3 i EP-A-0,213,337).
Eksempel XV
trans-4-tert.Butyloksykarbonylaminometyl-cykloheksankarboksylsyre
4,6 g trans-4-aminometyl-cykloheksankarboksylsyre blir oppløst i 65 mM N
natronlut og tilsatt 6,6 g di-tert.butyldikarbonat i 50 ml tetrahydrofuran. Etter 12 timer blir det ekstrahert seks ganger med eddiksyreester. De forenede organiske faser blir etter hverandre vasket med en 2N sitronenyreløsning og mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet blir avdestillert i rotasjonsfordamperen. Resten blir tørket ved 0,1 torr.
Utbytte: 6,5 g (87% av teoretisk), smeltepunkt: 137-140°C
Eksempel XVI
trans-4-(tert.Butyloksykarbonylaminometyl)-benzyloksykarbonylamino-cykloheksan
5,5 g trans-4-tert.butyloksykarbonylaminometyl-cykloheksankarboksylsyre blir oppløst i 250 ml dioksan, tilsatt 6,5 ml trietylamin og 5,6 ml difenylfosforylazid og oppvarmet 1,5 timer på 130°C. Deretter blir 8,7 ml benzylalkohol tilsatt, og det blir oppvarmet ytterligere 14 timer til koking. Etter avkjøling blir dioksanet avdestillert i rotasjonsfordamperen, resten tatt opp i eddiksyreester, vasket med mettet natrium-kloridløsning, tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet avdestillert i rotasjonsfordamperen. Resten blir gnidd ut med petroleter/eter (5:1), suget av og tørket. Utbytte: 6,6 g (86% av teoretisk), smeltepunkt: 117-122°C
Eksempel XVII
trans-4-(Aminometyl)-benzyloksykarbonylamino-cykloheksan
1,3 g trans-4-(tert.butyloksykarbonylaminometyl)-benzyloksykarbonylamino-cykloheksan blir oppløst i 50 ml metylenklorid og tilsatt 5 ml trifluoreddiksyre. Etter 1 time blir 33 ml 2N natronlut dryppet til. Etter faseskillingen blir den vandige fase ekstrahert tre ganger med metylenklorid, de forenede organiske faser blir tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet avdestillert i rotasjonsfordamperen. Resten blir anvendt uten ytterligere rensing.
Utbytte: 870 mg (93% av teoretisk) av en farveløs voks,
Rf-verdi: 0,15 (aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol = 20:1)
Eksempel XVIII
trans-4-Amino-(tert.butyloksykarbonylaminometyl)-cykloheksan
1,4 g trans-4-(tert.butyloksykarbonylaminometyl)-benzyloksykarbonylamino-cykloheksan blir oppløst i 30 ml metanol, tilsatt 0,3 g palladium/aktivkull-katalysator og hydrogenert 1 time ved romtemperatur og 345 kPa. Deretter filtreres og løsnings-midlet blir avdestillert i rotasjonsfordamperen. Resten blir anvendt uten ytterligere rensing. Utbytte: 1,02 g (100% av teoretisk) av en farveløs voks,
Rf-verdi: 0,28 (Aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol = 10:1)
Eksempel XIX
1-Benzyl-azacykloheptan-4-on-oksim
7,2 g 1-benzyl-azacykloheptan-4-on blir ved 60°C satt til en løsning av 3,1 g hydroksylaminhydroklorid og 2,9 g natriumacetat i 30 ml vann. Etter 2 timer blir det avkjølt og innstilt alkalisk med 2N natronlut. Blandingen blir ekstrahert fire ganger med dietyleter, vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet avdestillert i rotasjonsfordamperen. Resten blir utgnidd med petroleter, avsuget og anvendt uten ytterligere rensing.
Utbytte: 5,9 g (90% av teoretisk), smeltepunkt: 73-76°C
Rf-verdi: 0,16 (Aluminiumoksyd; petroleter/eddiksyreester = 1:1)
Eksempel XX
4-Amino-1 -benzyl-azacykloheptan
2,18 g 1-benzyl-azacykloheptan-4-on-oksim blir oppløst i 30 ml tetrahydrofuran og 2 ml konsentrert ammoniakkløsning, tilsatt 0,9 g Raney-nikkel og hydrogenert i 12 timer ved romtemperatur og 345 kPa. Så blir det filtrert og løsningsmidlet avdestillert i rotasjonsfordamperen. Resten blir blandet med vann, blandingen blir ekstrahert tre ganger med metylenklorid, tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet avdestillert i rotasjonsfordamperen. Resten blir søylekromatografisk renset på aluminiumoksyd med en blanding metylenklorid/metanol (30:1).
Utbytte: 1,55 g (76% av teoretisk) som farveløs olje,
Rf-verdi: 0,43 (aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol = 9:1)
Eksempel XXI
4-Amino-azacykloheptan
13,4 g 4-amino-1-benzyl-azacykloheptan blir oppløst i 200 ml metanol, tilsatt 10 g palladiumdihydroksyd og hydrogenert i 1 time ved romtemperatur og 345 kPa. Så blir det filtrert og løsningsmidlet avdestillert i rotasjonsfordamperen.
Resten blir destillert ved 0,7 torr.
Utbytte: 7,6 g (100% av teoretisk) som farveløs olje,
kp.: 43°C ved 0,7 torr.
Eksempel XXII
4-(N-metyl-N-acetylamino)-aminocykloheksan
2,5 g 4-(N-metyl-N-acetylamino)-anilin blir oppløst i 50 ml metanol og 15 ml 1N saltsyre, tilsatt 2 g rhodium/aktivkull og hydrogenert i 8 timer ved 70°C og 345 kPa. Så blir det filtrert og løsningsmidlet avdestillert i rotasjonsfordamperen. Resten blir gjort alkalisk med 50% natronlut, blandingen blir ekstrahert tre ganger med metylenklorid, tørket over magnesiumsulfat og løsningsmidlet avdestillert i rotasjonsfordamperen. Resten blir søylekromatografisk renset på silikagel med en blanding metylenklorid/eddiksyreester/metanol (10:4:3).
Utbytte: 0,7 g (28% av teoretisk) som farveløs olje,
Rf-verdi: 0,40 (aluminiumoksyd; metylenklorid/eddiksyreester/metanol/metanol = 10:4:3)
Eksempel XXIII
4-Tetrahydropyranon-oksim
Til en blanding av 5,2 g hydroksylamin-hydroklorid og 4,8 g natriumacetat i 50 ml vann blir ved 60°C under røring dryppet til 5.0 g 4-tetrahydropyranon. Etter en ytterligere time ved 60°C får det hele kjøle seg av og løsningen blir ekstrahert tre ganger med 50 ml eter hver gang. Så blir de forenede organiske faser tørket over natriumsulfat, løsemidlet avdestillert i rotasjonsfordamperen og resten uten ytterligere rensing anvendt i den neste reaksjon.
Utbytte: 4,2 g (74% av teoretisk), smeltepunkt: 50-52X
Rf-verdi: 0,30 (silikagel; petroleter/eddiksyreester =1:1)
Eksempel XXIV
4-Amino-tetrahydropyran
4,2 g 4-tetrahydropyranon-oksim blir oppløst i 100 ml etanol og etter tilsetning av 0,5 g palladium på karbon (10%) hydrogenert i en Parr-apparatur i 2,5 timer ved 90°C og 34,5 kPa hydrogentrykk. Etter avkjøling blir løsemidlet avdestillert i rotasjonsfordamperen og resten uten ytterligere rensing videreanvendt.
Utbytte: 0,7 g (19% av teoretisk) av en farveløs olje,
Rf-verdi: 0,45 (silikagel; metylenklorid/eddiksyreester/metanol = 10:4:2)
Eksempel XXV
1-(2-Benzylidenamino-etyl)-piperazin
12,9 g 1-(2-amino-etyl)-piperazin og 10,6 g benzaldehyd blir i 125 ml toluen på vannavskiller oppvarmet til koking, inntil det etter ca. 4 timer ikke lenger ble skilt fra noe vann. Etter avkjøling blir løsemidlet avdestillert i rotasjonsfordamperen og resten videreanvendt uten ytterligere rensing.
Utbytte: 21,7 g (100% av teoretisk) av en lett brunaktig olje,
Rf-verdi: 0,70 (silikagel; metylenklorid/metanol = 10:1)
Eksempel XXVI
N-benzyl-3-metyl-4-piperidon-3-karboksylsyreetylester
8,88 g N-benzyl-4-piperidon-3-karboksylsyreetylester i 30 ml tetrahydrofuran blir under isavkjøling tilsatt 4,2 g kalium-tetr.butylat og 2,1 g metyljodid. Etter 12 timer ved romtemperatur blir filtrert, resten vasket med tetrahydrofuran og de forenede filtrater befridd fra løsningsmiddel i rotasjonsfordamperen. Den gjenværende rest blir renset søylekromatografisk på silikagel med metylenklorid.
Utbytte: 3,41 g (36% av teoretisk) av en gul olje,
Rf-verdi: 0,80 (silikagel; metylenklorid/metanol = 50:1)
Eksempel XXVII
N-benzyl-3-metyl-4-piperidon
3,29 g N-benzyl-3-metyl-4-piperidon-3-karboksylsyreetylester blir i 20 ml 6N saltsyre oppvarmet på koking i 8 timer. Etter avkjøling blir det tilsatt 200 ml metylenklorid og gjort alkalisk med 15% natronlut under iskjøling. Løsningen blir ekstrahert tre ganger med 50 ml metylenklorid hver gang. Så blir de forenede organiske faser tørket over natriumsulfat, løsemidlet avdestillert i rotasjonsfordamperen og resten videreanvendt uten ytterligere rensing.
Utbytte: 2,26 g (93% av teoretisk) av en lett brunaktig olje,
Rf-verdi: 0,70 (silikagel; metylenklorid/metanol = 20:1)
Eksempel XXVIII
cis- og trans-1-benzyl-4-benzylamino-3-metyl-piperidin
9,94 g N-benzyl-3-metyl-4-piperidon, 5,4 ml benzylamin, 90 ml toluen og 10 g molekylsikt (4A) blir omrørt i 12 timer ved romtemperatur, filtrert, og løsemidlet avdestillert i rotasjonsfordamperen. Resten blir oppløst i 50 ml metanol og blandet med 0,55 g natriumboranat under iskjøling. Etter 5 timer ved romtemperatur blir løsemidlet avdestillert i rotasjonsfordamperen, resten blir tilsatt metylenklorid og isvann og blandingen innstilt på pH 5 med sitronsyre. Fasene blir adskilt etter kraftig risting, den vandige fase blir så gjort alkalisk med natronlut og ekstrahert tre ganger med metylenklorid. Så blir de forenede organiske faser tørket over natriumsulfat,
løsemidlet avdestillert i rotasjonsfordamperen og resten renset søylekromatografisk på silikagel med en blanding metylenklorid/metanol/kons.ammoniakk (først 98:2:0,8, så 95:5:0,8). Således skilles isomerene. I tillegg til 3 g av en blanding av de to isomererfår man:
Utbytte: 4,0 g cis-isomer (27% av teoretisk) som en gul olje,
Rf-verdi: 0,90 (silikagel; metylenklorid/metanol/kons.ammoniakk = 98:2:2)
Utbytte: 1,5 g trans-isomer (10% av teoretisk) som en gul olje,
Rf-verdi: 0,45 (silikagel; metylenklorid/metanol/kons.ammoniakk = 98:2:2)
Eksempel XXIX
cis-4-Amino-3-metyl-piperidin
3,8 g cis-1-benzyl-4-benzylamino-3-metyl-piperidin blir oppløst i 30 ml metanol og 25 ml 1N saltsyre, tilsatt 1,5 g palladium-dihydroksyd og hydrogenert i 10 timer ved 50°C og 3 bar. Så blir det filtrert og løsningsmidlet avdestillert i rotasjonsfordamperen. Resten tilsettes 15% natronlut og ekstraheres tre ganger med dietyleter. Så blir de forenede organiske faser tørket over natriumsulfat og løsemidlet avdestillert i rotasjonsfordamperen. Resten blir videreanvendt uten ytterligere rensing.
Utbytte: 1,1 g (72% av teoretisk) som farveløs olje.
Analogt med eksempel XXIX blir følgende forbindelse oppnådd:
(1) trans-4-amino-3-metyl-piperidin
fremstilt av trans-1-benzyl-4-benzylamino-3-metyl-piperidin
Eksempel XXX
4-[(3-Klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
3,0 g 4-klor-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 3,8 g 3-klor-4-fluor-anilin og 10 ml dioksan blir i 2 timer oppvarmet på 80°C. Etter avkjøling blir reaksjons-blandingen inndampet og så utgnidd først med vann og så med dietyleter, avsuget og tørket.
Utbytte: 4,0 g (91 % av teoretisk), smeltepunkt: 144-148°C
Rf-verdi: 0,50 (silikagel; petroleter/eddiksyreester = 1:1)
Eksempel XXXI
4-[(3-Klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
148 g 4-hydroksy-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 286 ml heksametyldisilazan, 333 g 3-klor-4-fluor-anilin og 15 g p-toluenulfonsyre blir oppvarmet i 23 timer på 140°C. Etter avkjøling blir reaksjonsblandingen tilsatt 4 I metanol og
oppvarmet 1 time på 100°C. Metanolen blir avdestillert og resten utgnidd 3 ganger med dietyleter og suget av. Utbytte: 202 g (82 % av teoretisk), smeltepunkt: 144-148X
Rf-verdi: 0,50 (silikagel; petroleter/eddiksyreester = 1:1)
Analogt med eksemplene XXX og XXXI blir følgende forbindelser oppnådd: (1) 4-[(3-metylfenyl)amino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin smeltepunkt: 118-120°C
Rf verdi: 0,55 (silikagel; petroleter/eddiksyreester = 2:1)
(2) 4-[(4-amino-3,5-diklorfenyl)amino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin smeltepunkt: 195-197°C
Rf verdi: 0,50 (silikagel; petroleter/eddiksyreester =1:1)
(3) 4-[(4-amino-3-brom-5-klorfenyl)amino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin smeltepunkt: 210-212°C
Rf verdi: 0,31 (silikagel; petroleter/eddiksyreester = 1:1)
(4) 4-[(4-amino-3,5-dibromfenyl)amino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin smeltepunkt: 245-247°C
Rf verdi: 0,35 (silikagel; petroleter/eddiksyreester = 1:1)
(5) 4-[(3-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)fenyl)amino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin smeltepunkt: 129-130°C
Rf verdi: 0,55 (silikagel; petroleter/eddiksyreester = 2:1)
(6) 4-[(4-benzyl-fenyl)amino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin smeltepunkt: 197-199°C
Rf verdi: 0,65 (silikagel; petroleter/eddiksyreester = 2:1)
(7) 4-[(3-benzyloksy-fenyl)amino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin smeltepunkt: 144-146°C
Rfverdi: 0,80 (silikagel; petroleter)
(8) 4-[(3-hydroksymetyl-fenyl)amino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin smeltepunkt: 164-166°C
Rf verdi: 0,55 (silikagel; petroleter/eddiksyreester = 2:1)
(9) 4-[4-Bifenylamino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
smeltepunkt: 200-202°C
Rf verdi: 0,45 (silikagel; petroleter/eddiksyreester = 1:1)
(10) 4-[3^fenoksy-fenylamino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin smeltepunkt: 140-142°C
Rf-verdi: 0,40 (silikagel; petroleter/eddiksyreester = 2:1)
(11) 4-[3-etinyl-fenylamino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin smeltepunkt: 160-163°C
Rf-verdi: 0,39 (silikagel; petroleter/eddiksyreester = 2:1)
(12) 4-[3,4-difluor-fenylamino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin smeltepunkt: 175-178°C
Rf-verdi: 0,45 (silikagel; petroleter/eddiksyreester = 10:6)
(13) 4-[3-cyano-fenylamino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin smeltepunkt: 240-244°C
Rf-verdi: 0,52 (silikagel; petroleter/eddiksyreester = 10:6)
(14) 4-[3-trifluormetoksy-fenylamino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin smeltepunkt: 114-116°C
Rf-verdi: 0,56 (silikagel; petroleter/eddiksyreester = 10:5)
(15) 4-[3-nitro-fenylamino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin smeltepunkt: 194-197X
Rf-verdi: 0,30 (silikagel; petroleter/eddiksyreester = 10:5)
(16) 4-[4-fenoksy-fenylamino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin smeltepunkt: 191-192°C
Rf-verdi: 0,50 (silikagel; petroleter/eddiksyreester = 10:5)
(17) 4-[3-benzyloksy-fenylamino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin smeltepunkt: 163°C
Rf-verdi: 0,44 (silikagel; petroleter/eddiksyreester = 10:5)
(18) 4-[3-klor-4-fenoksy-fenylamino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin smeltepunkt: 169-170°C
Rf-verdi: 0,39 (silikagel; petroleter/eddiksyreester = 10:5)
(19) 4-[4-benzyloksy-3-klor-fenylamino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin smeltepunkt: 144-146°C
Rf-verdi: 0,55 (aluminiumoksyd; petroleter/eddiksyreester = 20:1)
Eksempel XXXII
4-[(3-Klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-metylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-metylsulfonylpyrimido[5,4-d]pyrimidin
4,0 g 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin blir oppløst i 100 ml metylenklorid og 5 ml metanol og ved romtemperatur porsjonsvis tilsatt 8,0 g 3-klorperoksybenzosyre (50%). Etter to timer blir det vasket to ganger med natriumbikarbonatløsning, tørket over magnesiumsulfat og inndampet. Tittelforbindelsene blir oppnådd som 1:1-blanding, og videreanvendt uten ytterligere separasjon. Utbytte: 4,2 g,
smeltepunkt for blandingen: 170°C (nedbryting)
Rf-verdier: 0,10 og 0,28 (silikagel; petroleter/eddiksyreester =1:1)
Eksempel XXXIII
4-[(3-Klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-metylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-metylsulfonylpyrimido[5,4-d]pyrimidin
39,2 g 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-metyltio-pyrimido[5,4-d]pyrimidin blir i oppløst 350 ml iseddik og ved romtemperatur porsjonsvis i løpet av fire timer tilsatt 37 g natriumperborat. Etter 24 timer helles det hele på 1 I vann, fellingen suges av og det blir vasket to ganger med vann, en gang med natriumbikarbonatløsning og ytterligere to ganger med vann og tørket. Produktet er en 10:1-blanding av sulfoksyd- og sulfonyl-forbindelse og blir videreanvendt uten ytterligere rensing. Utbytte: 38 g,
Rf-verdi: 0,10 og 0,28 (silikagel; petroleter/eddiksyreester =1:1)
smeltepunkt for blandingen: 140-145°C (nedbryting)
Analogt med eksemplene XXXII og XXXIII blir følgende forbindelser oppnådd:
(1) 4-[(3-metylfenyl)amino]-6-metylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin og 4-[(3-metylfenyl)amino]-6-metylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Rf-verdi: 0,38 og 0,54 (silikagel; petroleter/eddiksyreester = 10:10:1) (2) 4-[(4-amino-3,5-diklorfenyl)amino]-6-metylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og 4-[(4-amino-3,5-diklorfenyl)amino]-6-metylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Rf-verdi: 0,40 og 0,51 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:2) (3) 4-[(4-amino-3-brom-5-klorfenyl)^ og 4-[(4-amino-3-brom-5-klorfenyl)amino]-6-m — Rf verdi: 0,28 og 0,40 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:1) (4) 4-[(4-amino-3,5-dibromfenyl)amino]-6-metylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og 4-[(4-amino-4,5-dibromfenyl)amino]-6-metylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Rf verdi: 0,51 og 0,68 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:2) (5) 4-[(3-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)fenyl)amino]-6-metylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og 4-[(3-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)fenyl)amino]-6-metylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Rf verdi: 0,32 og 0,80 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:1)
(6) 4-[(4-benzyl-fenyl)amino]-6-metylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og 4-[(4-benzyl-fenyl)amino]-6-metylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Rf verdi: 0,20 og 0,58 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:1)
(7) 4-[(3-benzyloksy-fenyl)amino]-6-metylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og 4-[(3-benzyloksy-fenyl)amino]-6-metylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Rf verdi: 0,40 (silikagel; petroleter/eddiksyreester = 2:1) (8) 4-[(3-hydroksymetyl-fenyl)amino]-6-metylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og 4-[(3-hydroksymetyl-fenyl)amino]-6-metylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Rfverdi: 0,15 og 0,40 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:1) (9) 4-[4-Bifenylamino]-6-metylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og 4-[4-Bifenylamino]-6-metylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
Rf verdi: 0,38 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:1)
(10) 4-[3-fenoksy-fenylamino]-6-metylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og 4-[3-fenoksy-fenylamino]-6-metylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Rfverdi: 0,31 og 0,48 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:1)
(11) 4-[3-etinyl-fenylamino]-6-metylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og 4-[3-etinyl-fenylamino]-6-metylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt 160-163°C
Rf verdi: 0,31 og 0,38 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:1)
(12) 4-[3,4-difluorfenylamino]-6-metylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrim og 4-[3,4-difluorfenylamino]-6-metylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 222-225°C
Rf-verdier: 0,38 og 0,47 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:2)
(13) 4-[3-cyano-fenylamino]-6-metylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og 4-[3-cyano-fenylamino]-6-metylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 222-225°C
Rf-verdier: 0,38 og 0,47 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:8:2)
(14) 4-[3-trifluormetoksy-fenylamino]-6-metylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og 4-[3-trifluormetoksy-fenylamino]-6-metylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 95-100°C
Rf-verdier: 0,28 og 0,48 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:1)
(15) 4-[3-nitro-fenylamino]-6-metylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og 4-[3-nitro-fenylamino]-6-metylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt :71°C (nedbryting)
Rf-verdier: 0,44 og 0,53 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:2) (16) 4-[4-fenoksy-fenylamino]-6-metylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og 4-[4-fenoksy-fenylamino]-6-metylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Rf-verdier: 0,28 og 0,41 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:1) (17) 4-[4-benzyloksy-fenylamino]-6-metylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og 4-[4-benzyloksy-fenylamino]-6-metylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 122-130°C
Rf-verdier: 0,35 og 0,48 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:8:2)
(18) 4-[3-klor-4-fenoksy-fenylamino]-6-metylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og 4-[3-klor-4-fenoksy-fenylamino]-6-metylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 189-190°C
Rf verdier: 0,55 og 0,70 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:2)
(19) 4-[4-benzyloksy-3-klor-fenylamino]-6-metylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og 4-[4-benzyloksy-3-klor-fenylamino]-6-metylsulfonyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 148-150°C
Rf-verdier 0,28 og 0,50 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:2) —
Eksempel XXXIV
4-Hydroksymetyl-piperidin
Til 1,5 g litiumaluminiumhydrid i 50 ml tetrahydrofuran blir det ved romtemperatur dryppet til en løsning av 3,1 g piperidin-4-karboksylsyreetylester i 50 ml tetrahydrofuran. Deretter blir det oppvarmet i 1 time til koking. Etter avkjøling til 0°C tilsettes 10 ml av en 10% kalilumhydroksydløsning. Fellingen filtreres fra og vaskes så 2 ganger med 20 ml tetrahydrofuran hver gang. De forenede organiske faser dampes inn og resten renses søylekromatografisk på aluminiumoksyd med en blanding eddiksyreester/metanol/kons.ammoniakk (10:5:0,05).
Utbytte: 2,2 g (100% av teoretisk) som gul olje.
Rf verdi: 0,50 (aluminiumoksyd; eddiksyreester/metanol/kons.ammoniakk = 10:5:0,05)
Eksempel XXXV
endo-8-Benzyl-3-benzylamino-8-aza-bicyclo[3.2.1)oktan
Til en blanding av 17,8 g N-benzyl-tropinon, 8,9 g benzylamin, 4,8 ml iseddik og 300 ml absolutt tetrahydrofuran setter man ved romtemperatur porsjonsvis til 23 g natriumtriacetoksyborhydrid og rører i 12 timer. Deretter blir løsemidlet avdestillert i rotasjonsfordamperen, resten tilsatt natriumhydrogenkarbonat-løsning og blandingen blir ekstrahert tre ganger med eddiksyreester. Deretter blir de forenede organiske faser tørket over natriumsulfat og løsemidlet blir avdestillert i rotasjonsfordamperen. I hvert tilfelle blir 7 g av resten på i alt 25 g renset søylekromatografisk på silikagel med metylenklorid/metanol/kons.ammoniakk (30:1.0,1).
Utbytte: 3,1 g (43 % av teoretisk),
Rf verdi: 0,31 (silikagel; metylenklorid/metanol/kons.ammoniakk = 9:1:0,1) smeltepunkt: 49-51 °C
Analogt med eksempel XXXV blir følgende forbindelse oppnådd: (1) 8-Dimethylamino-1,4-dioksaspiro[4.5]dekan Fremstilt av 1,4-dioksaspiro[4.5]dekan-8-on og dimetylamin.
Lysebrun olje,
Rf-verdi: 0,28 (silikagel; metylenklorid/metanol/kons.ammoniakk = 9:1:0,1)
Eksempel XXXVI
endo-3-Amino-8-azabicyclo[3.2.1]oktan
3,1 g endo-8-Benzyl-3-benzylamino-8-aza-bicyclo[3.2.1]oktan blir oppløst i 100 ml metanol, tilsatt 3 g palladiumhydroksyd på karbon og hydrogenert ved romtemperatur og 3 bar, inntil det ikke lenger blir opptatt noe hydrogen. Deretter blir katalysatoren filtrert fra, løsemidlet avdestillert i rotasjonsfordamperen og den resterende olje tørket i vakuum. Produktet blir anvendt uten ytterligere rensing. Utbytte: 1,28 g (100 % av teoretisk),
Rf verdi: 0,5 (aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol/kons.ammoniakk = 6:1:0,1)
Analogt med eksempel XXXVI blir følgende forbindelser oppnådd:
(1) exo-3-amino-8-azabicyklo[3.2.1 ]oktan
Fremstilt av forbindelsen ifølge eksempel XXXVIII.
Rf verdi: 0,17 (aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol/kons.ammoniakk = 15:1:0,1)
(2) 4-amino-4-metyl-piperidin
fremstilt av forbindelsen ifølge eksempel XL.
Rf verdi: 0,50 (aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol/kons.ammoniakk = 9:1:0,1)
Eksempel XXXVII
N-benzyl-tropinon-oksim
Til en blanding av 4,9 g hydroksylamin-hydroklorid og 4,24 g natriumacetat i
80 ml vann blir det ved 60°C tilsatt 10 g N-benzyl-tropinon og blandingen ble omrørt i 2 timer ved 60°C. Deretter blir blandingen gjort alkalisk med vannfritt kaliumkarbonat og ekstrahert 3 ganger med metylenklorid. Deretter blir de forenede organiske faser tørket over natriumsulfat og løsemidlet avdestillert i rotasjonsfordamperen. Til den gjenværende olje blir det for krystallisering tilsatt noen ml eter; det faste stoff blir— utgnidd med petroleter og avsuget.
Utbytte: 8,7 g (80% av teoretisk),
smeltepunkt: 117-119°C,
Rf-verdi: 0,19 (aluminiumoksyd; petroleter/eddiksyreester = 1:1
Eksempel XXXVIII
exo-3-Amino-8-azabicyklo[3.2.1]oktan
En løsning av 5,35 g N-benzyl-tropinon-oksim i 100 ml amylalkohol blir oppvarmet til koking. 3,2 g natrium blir i løpet av 30 minutter tilsatt porsjonsvis, og så blir det oppvarmet på koking i ytterligere 2 timer. Etter avkjøling blir det under iskjøling surgjort med halvkonsentrert saltsyre og ekstrahert 2 ganger med eddiksyreester. Den vandige fase gjøres så alkalisk med 20% natronlut og ekstraheres 3 ganger med eddiksyreester. Så blir de forenede organiske faser tørket over kaliumkarbonat og løsemidlet avdestillert i rotasjonsfordamperen. Resten blir søylekromatografisk renset på aluminiumoksyd med en blanding petroleter/eddiksyreester/metanol (10:5:1).
Utbytte: 2,72 g (55% av teoretisk) som svakt gul olje,
Rf-verdi: 0,31 (silikagel; metylenklorid/metanol/kons.ammoniakk = 4:1:0,1)
Eksempel XXXIX
4-Acetylamino)-1 -benzyl -4-metyl-piperidin
Til en løsning av 38,8 g 1-benzyl-4-hydroksy-4-metyl-piperidin i 218 ml acetonitril blir det under omrøring dryppet til 190 ml konsentrert svovelsyrei løpet av 2 timer, idet den indre temperatur ved avkjøling i isbad holdes under 30°C. Deretter blir det rørt videre i 12 timer ved romtemperatur. Deretter helles blandingen på is og stilles under kjøling på pH 10 med 50% kalilut. Blandingen blir ekstrahert 3 ganger med metylenklorid. Deretter blir de forenede organiske faser tørket over natriumsulfat og løsemidlet avdestillert i rotasjonsfordamperen. Resten blir gnidd ut med petroleter, suget av og tørket og uten ytterligere rensing anvendt i den neste reaksjon. — Utbytte: 39,4 g (84% av teoretisk) av en gelelignende masse,
Rf-verdi: 0,40 (silikagel; metylenklorid/metanol = 9:1)
Eksempel XL
4-Amino-1-benzyl-4-metyl-piperidin
39,4 g 4-Acetylamino-1-benzyl-4-metyl-piperidin oppvarmes på koking i 3 dager i 400 ml konsentrert saltsyre. Deretter blir det i rotasjonsfordamperen inndampet til det halve volum og under avkjøling innstilt på pH 12 med 50% natronlut. Blandingen blir ekstrahert 3 ganger med metylenklorid. Deretter blir de forenede organiske faser tørket over natriumsulfat og løsemidlet avdestillert i rotasjonsfordamperen. Resten blir uten ytterligere rensing anvendt i den neste reaksjon. Utbytte: 25 g (76 % av teoretisk) av en brun olje,
Rf-verdi: 0,45 (silikagel; metylenklorid/metanol/kons.ammoniakk = 9:2:0,1)
Eksempel XLI
3-Klor-4-fenoksy-nitrobenzen
10 g 3-klor-4-fluor-nitrobenzen, 7,8 g vannfritt kaliumkarbonat, 6,5 g fenol og 50 ml dimethylformamid oppvarmes i 5 timer på 135°C. Deretter blir det suget av fra faste bestanddeler og løsningen inndampet i rotasjonsfordamperen. Resten blir oppløst i metylenklorid og ekstarhert med 2N natronlut. Deretter blir den organiske fase tørket over natriumsulfat og løsemidlet avdestillert i rotasjonsfordamperen. Resten blir uten ytterligere rensing anvendt i den neste reaksjon.
Utbytte: 14,7 g (100 % av teoretisk) lysebrun olje.
Rf verdi: 0,50 (silikagel; petroleter/eddiksyreester = 5:1)
Analogt med eksempel XLI blir følgende forbindelser oppnådd:
(1) 4-Benzyloksy-3-klor-nitrobenzen
Rf verdi: 0,63 (silikagel; petroleter/eddiksyreester = 5:2), smeltepunkt: 120-122°C
Eksempel XLII
3- Klor-4-fenoksy-anilin
4,0 g 3-klor-4-fenoksy-nitrobenzen blir oppløst i 40 ml eddiksyreester, tilsatt 0,4 g platinaoksyd og hydrogenert ved 18°C og 1 bar, inntil eduktet er forbrukt. Deretter blir katalysatoren filtrert fra, løsemidlet avdestillert i rotasjonsfordamperen og den gjenværende olje tørket i vakuum. Produktet blir anvendt uten ytterligere rensing. Utbytte: 3,6 g (100 % av teoretisk),
Rf-verdi: 0,6 (aluminiumoksyd; petroleter/eddiksyreester = 2:1)
Analogt med eksempel KSLII blirfolgende forbindelse oppnådd:
(1) 4-Benzyloksy-3-klor-anilin
Rf-verdi: 0,70 (aluminiumoksyd; petroleter/eddiksyreester = 2:1)
Eksempel XLI 11
4- Dimethylamino-cykloheksanon
45,3 g 8-Dimethylamino-1,4-dioksaspiro[4.5]-dekan (Forbindelse 1 i eksempel XXXV) blir omrørt i 400 ml 2N saltsyre i 3 deger ved romtemperatur. Deretter blir løsningen ekstrahert 3 ganger med dietyleter, den vandige fase mettet med kaliumkarbonat og ekstrahert 5 ganger med eddiksyreester. Deretter tørkes de forenede organiske faser over natriumsulfat og løsemidlet blir avdestillert i rotasjonsfordamperen. Resten blir uten ytterligere rensing anvendt i den neste reaksjon. Utbytte: 30,6 g (88 % av teoretisk) lysebrun olje,
Rf verdi: 0,53 (silikagel; metylenklorid/metanol/kons.ammoniakk = 10:2:0,1)
Eksempel XLIV
cis/trans-N-benzyl-N-(4-dimetylainino-cykloheksyl)amin
En blanding av 67,8 g 4-dimethylamino-cykloheksanon, 53 ml benzylamin, 79 g molekylsikt 4A og 500 ml absolutt toluen blir omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Deretter blir molekylsikten filtrert fra og filtratet inndampet i rotasjonsfordamperen. Resten blir oppløst i 400 ml metanol, og så tilsetter man ved romtemperatur porsjonsvis 5,5 g natriumborhydrid og rører i 5 timer. Deretter blir løsemidlet avdestillert i rotasjonsfordamperen, resten tilsatt 300 ml metylenklorid og 200 ml-isvann, og blandingen blir brakt på pH 5 med sitronsyre og så med natronlut på pH 10. Etter faseskilling blir blandingen ekstrahert 3 ganger med metylenklorid, og så vaskes de forenede organiske faser med mettet natriumkloridløsning, tørkes over natriumsulfat og løsemidlet destilleres av i rotasjonsfordamperen.
Utbytte. 107 g (95 % av teoretisk) av en brun olje, som ifølge NMP-spektre er omtrent en 60/40-cis/trans-blanding.
Rf verdi: 0,27 (trans) og 0,37 (cis)(silikagel; metylenklorid/metanol/kons.ammoniakk = 10:2:0,1)
Eksempel XLV
trans-N-benzyl-N-(4-dimetylamino-cykloheksyl)amin-fumarat
Til løsningen av 93,7 g av forbindelsen fra eksempel XLIV in 200 ml absolutt tetrahydrofuran blir ved 50°C en løsning av 25,5 g fumarsåure i 720 ml absolutt tetrahydrofuran hurtig tilsattt og blanding omrørt i 3 timer. Det utfelte faststoff blir suget av og ettervasket med tetrahydrofuran og så oppslemmet i in 1,5 I isopropanol og oppvarmet til koking. Blanding blir filtrert i varm tilstand, resten utgnidd med eter og suget av på nytt.
Utbytte. 66,9 g (70 % av teoretisk) av et grått, fast stoff, som i henhold til NMR-spektre består av minst 95% av trans-forbindelsen.
smeltepunkt: 209-215°C
Eksempel XLVI
trans-4-Dimethylamino-cycloheksylamin
12 g av fumaratet som ble oppnådd ifølge eksempel XLV blir tatt opp i 2N
natronlut og løsningen ekstraheres 3 ganger med metylenklorid; så blir de forenede organiske faser vasket med mettet natriumkloridløsning, tørket over natriumsulfat og løsemidlet avdestillert i rotasjonsfordamperen. Resten blir oppløst i 150 ml metanol, tilsatt 4,5 g palladiumhydroksyd på karbon og hydrogenert ved romtemperatur og 3 bar, inntil det ikke blir opptatt mer hydrogen. Deretter blir katalysatoren filtrert fra,
løsemidlet avdestillert i rotasjonsfordamperen og den gjenværende olje tørket i vakuum. Produkt blir anvendt uten ytterligere rensing. Utbytte: 4,26 g (86 % av teoretisk) av en brun olje.
Eksempel XLVII
3- Amino-1-tert.butyloksykarbonyl-piperidin
1,0 g 3-aminokarbonyl-1-tert.butyloksykarbonyl-piperidin (forbindelse 2 fra eksempel XII) blir under iskjøling porsjonsvis satt til 9 ml frisk fremstilt natrium-hypobromitt-løsning. Etter 3 timer ved romtemperatur setter man mettet natrium-sulfitt-løsning til løsningen, inntil det oppstår en uklarhet. Man metter med kaliumkarbonat og ekstraherer 3 ganger med eddiksyreester, så blir de forenede organiske faser tørket over natriumsulfat og løsemidlet avdestillert i rotasjonsfordamperen. Utbytte. 693 mg (79 % av teoretisk) av en farveløs olje,
Rf verdi: 0,44 (aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol = 10:0,6)
Eksempel 1
4- [(3-Klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[(trans-4-metoksykarbonyl-cykloheksyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Til 0,7 g av en blanding av 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-metylsulfinyl-pyrimido[5,4-d]pyrimidin og 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-metylsulfonyl-pyrimi-do[5,4-d]pyrimidin i 15 ml dimetylformamid blir 1,9 g trans-4-amino-cykloheksan-karboksylsyremetylester og 1,8 ml N-etyl-diisopropylamin tilsatt og blandingen blir oppvarmet to timer på 80°C. Reaksjonsblandingen blir inndampet, blandet med vann og det faste stoff suget av. Råproduktet blir renset ved kromatografi over en silika-gelsøyle med petroleter/eddiksyreester (6:10).
Utbytte: 0,69 g (80% av teoretisk),
smeltepunkt: 204-206°C, Rf verdi: 0,44 (silikagel; petroleter/eddiksyreester = 6:10) Analogt med eksempel 1 blir følgende forbindelser oppnådd: (1) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-metoksykarbonylamino-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempel XXXII ved omsetning med 4-aminopiperidin og etterfølgende omsetning med klormaursyremetylester. smeltepunkt: 195-197°C
Rf-verdi: 0,50 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:1)
(2) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-tert.butyloksykarbonyl-4-piperidinyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempler XXXII og XII.
smeltepunkt: 196-200X (nedbryting)
Rf-verdi: 0,50 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:8:1)
(3) 4-[(4-amino-3,5-dibromfenyl)amino]-6-[4-amino-1 -piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
smeltepunkt: 204-206°C
Rf verdi: 0,71 (aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol = 10:1)
(4) (3'RS)-4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[(3-chinuclidinyl)amino]pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
smeltepunkt: 201-203°C
Rf verdi: 0,23 (aluminiumoksyd; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:5:2)
(5) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-formylamino-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
Fremstilt av forbindelsen ifølge eksempel XXXII ved omsetning med 4-aminopiperidin og etterfølgende omsetning med maursyremetylester.
smeltepunkt: 201-203°C
Rf verdi: 0,24 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:5:2)
(6) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-amino-etylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 173-175°C
Rf verdi: 0,41 (aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol = 70:1)
(7) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(aminometyl)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
smeltepunkt: 165°C
Rf verdi: 0,48 (aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol = 15:1) (8) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-metoksykarbonyl-4-piperidinyl-amino pyrimido[5,4-d]pyrimidin - Fremstilt av 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-tert.butyloksykarbonyl-4-piperidinyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin ved omsetning med trifluoreddiksyre og etterfølgende omsetning med klormaursyremetylester.
smeltepunkt: 213-215°C
Rf-verdi: 0,19 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 20:10:1)
(9) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-amino-propylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 177-179X
Rf-verdi: 0,50 (aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol = 7:1)
(10) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-amino-butylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 160-162°C
Rf-verdi: 0,60 (aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol = 7:1)
(11) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-amino-1 -propyl-amino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
smeltepunkt: 168-170°C
Rf-verdi: 0,20 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol/kons.ammoniakk = 10:10:3:0.05)
(12) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-metyl-1 -homopiperazinyl]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
smeltepunkt: 122-124X
Rf-verdi: 0,60 (aluminiumoksyd; petroleter/eddiksyreester/metanol =40:40:1) Beregnet: C 55,74 H 4,93 N 25,27
Funnet: 55,99 5,12 25,13
(13) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1 -homopiperazinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: >300°C
Rf-verdi: 0,40 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:3)
(14) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-amino-benzylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 218-220°C
Rf-verdi: 0,58 (aluminiumoksyd; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:2)
(15) 4-[(4-amino-3,5-diklor-fenyl)amino^ amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin - smeltepunkt: 219-224°C
Rf-verdi: 0,39 (silikagel; petroleter/eddiksyreester = 8:10)
(16) 4-[(4-amino-3,5-diklor-fenyl)amino]-6-[(trans-4-karboksy-cykloheksyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av 4-[(4-amino-3,5-diklor-fenyl)amino]-6-[(trans-4-metoksykarbonyl-cykloheksyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin ved forsåping med natronlut.
smeltepunkt: 339°C
Rf-verdi: 0,37 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:3)
(17) 4-[(4-amino-3,5-diklor-fenyl)amino]-6-[trans-4-(morfolinokarbonyl)cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av 4-[(4-amino-3,5-diklor-fenyl)amino]-6-[(trans-4-karboksy-cykloheksyl)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin ved omsetning med O-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetrametyluronium-tetrafluoroborat, trietylamin og morfolin.
smeltepunkt: 204-207°C
Rf-verdi: 0,53 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:4)
(18) 4-[(4-amino-3,5-diklor-fenyl)amino]-6-[trans-4-(pyrrolidinokarbonyl)cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av 4-[(4-amino-3,5-diklor-fenyl)amino]-6-[(trans-4-karboksy-cykloheksyl)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin ved omsetning med O-(benzotriazol-l-yl)-N,N,N,,N'-tetrametyluronium-tetrafluoroborat, trietylamin og pyrrolidin.
smeltepunkt: 228-230°C
Rf-verdi: 0,43 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:4)
(19) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(4-piperidinyl)-1 -<p>i<p>eridin<y>l]~pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
smeltepunkt: 170°C (nedbryting)
Rf-verdi: 0,45 (aluminiumoksyd; metylenklorid/eddiksyreester/metanol/kons.ammoniakk= 10:4:1:0.05)
(20) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)am [5,4-d]pyrrmidin smeltepunkt: 188-190X
Rf-verdi: 0,38 (aluminiumoksyd; petroleter/eddiksyreester = 1:1)
(21) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1 -(N,N-dietylamino)-2-propyl-amino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 193-195°C
Rf-verdi: 0,55 (aluminiumoksyd; petroleter/eddiksyreester = 1:1)
(22) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(aminometyl)-cykloheksyl-metyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 155-160°C
Rf-verdi: 0,60 (aluminiumoksyd; metylenklorid/eddiksyreester/metanol/kons.ammoniakk = 10:5:2:0,05)
(23) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[N-etyl-N-(2-hydroksyetyl)amino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 194-196X
Rf-verdi: 0,45 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:1)
(24) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-kinuklidinyl-metyl-amino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksemplene XXXII og XIV(1).
smeltepunkt: 221-223°C
Rf-verdi: 0,53 (aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol = 20:1)
(25) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2,2-dimetoksy-etylamino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
smeltepunkt: 169-171 °C
Rf-verdi: 0,47 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:8:1)
(26) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[(1-tert.butyloksykarbonyl-4-piperidinyl)-metylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempler XXXII og XIII.
smeltepunkt: 210-213°C
Rf-verdi: 0,38 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:5:1)
(27) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-amino-2-metyl-1-propylamino]-pyrim [5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 205-207X
Rf-verdi: 0,52 (aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol = 10:1)
(28) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[N-metyl-N-(1-metyl-4-piperidinyl)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 197-199X
Rf verdi: 0,56 (aluminiumoksyd; petroleter/eddiksyreester/metanol = 3:10:0,2)
(29) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-piperidinyl-metyl-amino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
Fremstilt av 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[(1 -tert.-butyloksykarbonyl-4-piperidinyl)-metyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin ved omsetning med trifluoreddiksyre.
smeltepunkt: 204-206°C
Rf verdi: 0,42 (aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol = 10:1)
(30) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(morfolino)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempel XXXII ved omsetning med 4-hydroksypiperidin, oksydasjon med Dess-Martin-reagens og påfølgende reduktiv aminering med morfolin og natriumcyanoborhydrid.
smeltepunkt: 222-224X
Rf verdi: 0,40 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:2)
(31) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(1-pyrrolidinyl)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
Fremstilt av 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-hydroksy-1 -piperidinylj-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin ved oksydasjon med Dess-Martin-reagens og etterfølgende reduktiv aminering med pyrrolidin og natriumcyanoborhydrid.
smeltepunkt: 202-204°C
Rf verdi: 0,58 (aluminiumoksyd; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:1)
(32) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(3-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-pyrimid [5,4-d]pyrrmidin smeltepunkt: 185-188°C
Rf-verdi: 0,63 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:0,5)
(33) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(2-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 150-152X
Rf verdi: 0,48 (silikagel; petroleter/eddiksyreester = 1:2)
(34) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-aminokarbonyl-1-piperidinyl]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 264-267X
Rf verdi: 0,50 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:8:3)
(35) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(4-tert.butyloksykarbonyl-1-piperazinyl)-etylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempel XXXII ved omsetning med 1-(2-aminoetyl)piperazin og etterfølgende omsetning med di-tert.-butyldikarbonat og trietylamin.
smeltepunkt: sintrerved 100-106X
Rf verdi: 0,42 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:2)
(36) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(4-hydroksyfenyl)-2-metyl-1-pyrrolidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 223-228X
Rf verdi: 0,56 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:5:1)
(37) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-fenoksy-2-propyl-amino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
smeltepunkt: 163-167X
Rf verdi: 0,53 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:5:1)
(38) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-(aminometyl)cykloheksylmetyl-am pyrimido[5,4-d]pyrimidin - smeltepunkt: 145-148°C
Rf-verdi: 0,48 (aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol = 10:1)
(39) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-(4-aminofenyl)-2-propyl-amino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 172-176°C
Rf-verdi: 0,59 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:3)
(40) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(4-metoksyfenyl)-1-piperazinyl]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 176-178°C
Rf-verdi: 0,50 (silikagel; petroleter/eddiksyreester = 1:1)
(41) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(1-metyl-4-piperidinyl)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(4-piperidinyl)-1 -piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin ved reduktiv aminering med formaldehyd og natriumcyanoborhydrid, smeltepunkt: 159-162°C
Rf-verdi: 0,58 (aluminiumoksyd; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:1)
(42) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-benzyl-4-(1-azacykloheptyl)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempler XXXII og XX,
smeltepunkt: 147-149°C
Rf-verdi: 0,43 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:3)
(43) 4-[(3-tetrafluoretoksy-fenyl)amino]-6-[trans-4-hydroksy-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 218-220°C
Rf-verdi: 0,37 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:1)
(44) 4-[(4-benzyl-fenyl)amino]-6-[trans-4-hydroksy-cykloheksylamino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 232-234X
Rf-verdi: 0,45 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:1) - (45) 4-[(3-benzyloksy-fenyl)amino]-6-[trans-4-hydroksy-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 227-230°C
Rf-verdi: 0,30 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:1)
(46) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(1-metyl-4-piperazinyl)-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempel XXXII ved omsetning med 4-amino-cykloheksanol, oksydasjon med Dess-Martin-reagens og etterfølgende reduktiv aminering med 1-metyl-piperazin og natriumcyanoborhydrid.
smeltepunkt: 194-196°C
Rf verdi: 0,58 (aluminiumoksyd; metylenklorid/eddiksyreester/metanol = 10:5:1)
(47) 4-[(3-hydroksymetyl-fenyl)amino]-6-[trans-4-hydroksy-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 255-257°C
Rf verdi: 0,30 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:3)
(48) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-hydroksy-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
smeltepunkt: 243-246°C
Rf verdi: 0,45 (aluminiumoksyd; metylenklorid/eddiksyreester/metanol = 10:4:1)
(49) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 196-198°C
Rf verdi: 0,52 (silikagel; petroleter/eddiksyreester = 10:5)
(50) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[(1-cyano-4-piperidinyl)amino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
Fremstilt av 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1 -tert.-butyloksykarbonyl-4-piperidinyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin ved omsetning med trifluoreddiksyre og etterfølgende omsetning med bromcyan.
smeltepunkt: 245-247X
Rf-verdi: 0,59 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:3)
(51) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[(1 -metyl-4-piperidinyl)-metylamino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-piperidinyl-metyl-amino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin ved omsetning med trifluoreddiksyre og etterfølgende reduktiv aminering med formaldehyd og natriumcyanoborhydrid.
smeltepunkt: 198-201 °C
Rf-verdi: 0,65 (aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol = 20:1)
(52) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(4-(morfolinokarbonyl)-1 -piperazinyl)-etylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempel XXXII ved omsetning med 1-(2-aminoetyl)piperazin og etterfølgende omsetning med 4-morfolinkarbonylklorid og trietylamin.
smeltepunkt: 163-168°C (sintrerfra 98°C)
Rf-verdi: 0,58 (aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol = 10:0,4)
(53) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-amino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 300-301 °C
Rf-verdi: 0,41 (aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol = 20:1)
(54) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[5-aminopentyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 153-155°C
Rf-verdi: 0,52 (aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol = 5:1)
(55) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-azacykloheptyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 87-90°C
Rf-verdi: 0,60 (silikagel; metylenklorid/metanol = 25:1)
(56) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-amino-1-azacykloheptyl]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempler XXXII og XXI.
smeltepunkt: 122-124X
Rf-verdi: 0,59 (silikagel; metylenklorid/metanol/kons. ammoniakk = 80:20:2) (57)4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-tert.butyloksykarbonyl-4-(azacyklohe amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin - Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempler XXXII og XIII.
smeltepunkt: 175-177°C
Rf-verdi: 0,33 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:5:1)
(58) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(azacykloheptyl)-amino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
Fremstilt av 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1 -tert.-butyloksykarbonyl-4-(azacykloheptyl)-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin ved omsetning med trifluoreddiksyre.
smeltepunkt: 266-268°C
Rf verdi: 0,23 (silikagel; metylenklorid/metanol/kons. ammoniakk = 70:30:2)
(59) 4-(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[trans-4-aminometyl-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempler XXXII og XVIII og etterfølgende omsetning med trifluoreddiksyre.
smeltepunkt: 170-173°C
Rf verdi: 0,37 (aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol = 10:1)
(60) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[trans-4-(benzyloksykarbonylamino)-cyklo-heksylmetyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempler XXXII og XVII.
smeltepunkt: 176-179°C
Rf verdi: 0,47 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:8:2)
(61) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-aminometyl-1 -piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempler XXXII og XIV.
smeltepunkt: 132-137X
Rf verdi: 0,67 (silikagel; metylenklorid/metanol/kons. ammoniakk = 10:2:0.05)
(62) 4-[(4-amino-2,5-diklor-fenyl)amino]-6-[trans-4-hydroksy-cykloheksylam pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 268-270°C
Rf-verdi: 0,43 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:2)
(63) 4-[4-bifenylamino]-6-[trans-4-hydroksy-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
smeltepunkt: 246-248X
Rf-verdi: 0,37 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:3)
(64) 4-[3-fenoksy-fenylamino]-6-[trans-4-hydroksy-cykloheksylamino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 204-206°C
Rf-verdi: 0,35 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:2)
(65) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[(trans-4-amino-cykloheksyl)metylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[trans-4-(benzyloksykarbonylamino)-cykloheksylmetyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin ved katalytisk hyclrogenering.
smeltepunkt: 166-169°C
Rf-verdi: 0,53 (aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol/kons.ammoniakk = 10:1:0,05)
Massespektrum: M<+> = 401/403 (Cl)
(66) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-(aminokarbonylmetyl)-1-piperidinyl]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempler XXXII og VII.
smeltepunkt: 247-248°C
Rf-verdi: 0,38 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:8:2)
Massespektrum: M<+> = 415/417 (Cl)
(67) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[trans-4-(2-(1-pyrrolidinyl-karbonyl)etyl)-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempler XXXII og X, forsåping med natronlut og metanol og deretter omsetning med 0-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N,-tetrametyluro-nium-tetrafluoroborat, trietylamin og pyrrolidin.
smeltepunkt: 187-192X
Rf-verdi: 0,49 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:8:3)
(68) 4-[(3-klor-4-cyano-fenyl)amino]-6-[trans-4-hydroksy-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 244-247°C
Rf-verdi: 0,30 (aluminiumoksyd; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:2)
Massespektrum: M<+> = 395/397 (Cl)
(69) 4-[(4-klor-3-cyano-fenyl)amino]-6-[trans-4-hydroksy-cykloheksylamino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 250-252°C
Rf-verdi: 0,57 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:2)
Massespektrum: M<+> = 395/397 (Cl)
(70) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-metylamino-cykloheksylamino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
1:1-cis/trans-blanding
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempel XXXII ved omsetning med 4-aminocyklo-heksanol, oksydasjon med Dess-Martin-reagens og etterfølgende reduktiv aminering med metylamin og natriumcyanoborhydrid.
smeltepunkt: 125-165°C
Rf-verdi: 0,40 (aluminiumoksyd; petroleter/eddiksyreester/metanol/kons.ammoniakk = 10:10:2:0,05)
Massespektrum: M<+> = 401/403 (Cl)
(71) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(cis-4-amino-3-metyl-1 -piperidinyl )-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempler XXXII og XXIX.
smeltepunkt: 161-164X
Rf-verdi: 0,25 (silikagel; metylenklorid/metanol/kons. ammoniakk = 50:1:1)
(72) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(trans-4-amino-3-metyl-1 -piperidinyl )-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempler XXXII og XXIX(1).
smeltepunkt: 158°C
Rf verdi: 0,20 (silikagel; metylenklorid/metanol/kons. ammoniakk = 50:1:0,5)
(73) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(4-acetyl-1-piperazinyl)-etylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(1 -piperazinyl)-etylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin ved omsetning med acetanhydrid.
smeltepunkt: 196-198X
Rf verdi: 0,59 (aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol = 10:0,4)
(74) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(4-tetrahydropyranyloksy)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempel XXXII under anvendelse av 4-hydroksytetrahydropyran og metallisk natrium,
smeltepunkt: 220-222X
Rf verdi: 0,50 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:1)
(75) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(3-tetrahydrofuranyloksy)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempel XXXII under anvendelse av 3-hydroksytetrahydrofuran og metallisk natrium,
smeltepunkt: 163-165X
Rfverdi: 0,40 (aluminiumoksyd; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:1)
(76) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-(hydroksymetyl)-cyklopentylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 201-203°C
Rf verdi: 0,39 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:1)
(77) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[(4-aminocykloheksyl)amino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
smeltepunkt: 170-172°C
Rf verdi: 0,35 (aluminiumoksyd; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:2)
(78) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-isopropylamino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 230-234°C
Rf verdi: 0,54 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:5:1)
(79) 4-[(3-metylfenyl)amino]-6-[(1-(N^ pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempler XXXII og XII, etterfølgende omsetning med trifluoreddiksyre og etterfølgende omsetning med N,N-dimetylaminocarba-moyl klorid.
smeltepunkt: 185-187X
Rf-verdi: 0,42 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:8:2) (80) 4-[(3-metylfenyl)amino]-6-[(1-formyl-4-piperidinyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempler XXXII og XII, etterfølgende omsetning med trifluoreddiksyre og etterfølgende omsetning med maursyremetylester.
smeltepunkt: 193-197°C
Rf-verdi: 0,53 (silikagel; metylenklorid/metanol = 10:1)
(81) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(4-piperidinyl-amino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempler XXXII og XII og etterfølgende omsetning med trifluoreddiksyre.
smeltepunkt: 239-243X
Rf-verdi: 0,66 (aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol = 10:1)
(82) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[trans-4-karboksy-cykloheksylamino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempel XXXII og trans-4-aminocykloheksan-karboksylsyremetylester og etterfølgende forsåping med natronlut.
smeltepunkt: >290°C
(83) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[trans-4-(morfolinokarbonyl)cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[trans-4-karboksy-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin ved omsetning med 0-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N\N'-tetra-metyluronium-tetrafluoroborat, trietylamin og morfolin.
smeltepunkt: 221-225°C
Rf-verdi: 0,47 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:8:3)
(84) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[trans-4-(pyrrolidinokarbonyl)cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[trans-4-karboksy-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin ved omsetning med 0-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetra-metyluronium-tetrafluoroborat, trietylamin og pyrroiidin.
smeltepunkt: 206-209°C
Rf-verdi: 0,52 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:8:3)
(85) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-(morfolino)-1-propylamino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
smeltepunkt: 157-159°C
Rf-verdi: 0,48 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:3)
(86) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-amino-1-pyrrolidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 174-176°C
Rf-verdi: 0,54 (aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol = 15:1)
(87) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(N-acetyl-N-metylamino)cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempler XXXII og XXII.
smeltepunkt: 195-197°C
Rf-verdi: 0,35 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:2)
(88) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-tetrahydropyranylamino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempler XXXII og XXIV.
smeltepunkt: 245-248°C
Rf-verdi: 0,47 (silikagel; petroleter/eddiksyreester = 3:10) (89) 4-[(3-metylfenyl)amino]-6-[(1-cyano-4-piperidinyl)amino]-pyrim Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempler XXXII og XII, etterfølgende omsetning-med trifluoreddiksyre og etterfølgende omsetning med bromcyan.
smeltepunkt: 178-181 °C
Rf verdi: 0,61 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:3)
(90) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(1-metyl-4-piperidinyl-amino)-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
smeltepunkt: 175-177°C
Rf verdi: 0,65 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:2)
(91) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[(4-dimetylaminocykloheksyl)amino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempel XXXII og 1,4-diaminocykloheksan og etterfølgende reduktiv aminering med formaldehyd og natriumcyanoborhydrid.
smeltepunkt: 178-180°C (sintrerfra 165°C)
Rfverdi: 0,20 (aluminiumoksyd; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:0,5)
(92) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(tert.butylamino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 265-267X
Rf verdi: 0,73 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:1)
(93) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-amino-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 172-175X
Rf verdi: 0,33 (silikagel; metylenklorid/metanol = 10:2)
(94) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(1-piperazinyl)-etylamino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
Fremstilt av forbindelsen ifølge eksempel XXXII og 1-(2-aminoetyl)piperazin.
smeltepunkt: 173-175X
Rf verdi: 0,53 (silikagel; metylenklorid/metanol = 10:1)
(95) 4-[(4-amino-5-brom-3-klor-fenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroksy-cykloheksyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 238-240X
Rf verdi: 0,50 (aluminiumoksyd; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:2) (96) 4-[(3-kior-4-fluor-fenyl)amino]-6-[(4-okso-cykloheksyl)amino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin-Fremstilt av forbindelsen ifølge eksempel XXXII ved omsetning med 4-amino-cykloheksanol og etterfølgende oksydasjon med Dess-Martin-reagens.
smeltepunkt: 232-234°C
Rf-verdi: 0,48 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:2)
(97) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[(cis-4-hydroksy-cykloheksyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 270-275°C
Rf-verdi: 0,47 (aluminiumoksyd; metylenklorid/eddiksyreester/metanol = 10:4:3)
(98) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-morfolino-cykloheksylaminoj-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempel XXXII ved omsetning med 4-aminocyklo-heksanol, oksydasjon med Dess-Martin-reagens og etterfølgende reduktiv aminering med morfolin og natriumcyanoborhydrid.
smeltepunkt: 233-235°C
Rf-verdi: 0,24 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:2)
(99) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(2-aminoetyl)-1-piperazinyl]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempler XXXII og XXV og etterfølgende omsetning med 1N kaliumhydrogenulfat-løsning.
smeltepunkt: 175-180°C
Rf-verdi: 0,35 (aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol = 10:1,5)
(100) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(1 -pyrrolidinyl)-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempel XXXII ved omsetning med 4-amino-cykloheksanol, oksydasjon med Dess-Martin-reagens og etterfølgende reduktiv aminering med pyrrolidin og natriumcyanoborhydrid.
smeltepunkt: 192-195X
Rf-verdi: 0,38 (aluminiumoksyd; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:1)
(101) 4-[(3-metylfenyl)amino]-6-p^ 1:1 cis/trans-isomerblanding smeltepunkt: 123-129°C
Rf-verdi: 0,55 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:8:2)
(102) 4-(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[trans-4-2-(morfolinokarbonyl)etyl)-cykloheksylamino]-pyrimido[5,-d]pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempler XXXII og X, forsåping med natronlut og metanol og etterfølgende omsetning med 0-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N\N'-tetra-metyluronium-tetrafluoroborat, trietylamin og morfolin.
smeltepunkt: 186-191 °C
Rf-verdi: 0,48 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:8:3)
(103) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-piperidinyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 194-199°C
Rf verdi: 0,62 (aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol = 10:1)
(104) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-acetylamino-1 -piperidinyl]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempel XXXII ved omsetning med 4-amino-piperidin og etterfølgende omsetning med acetanhydrid.
smeltepunkt: 263-265X
Rf verdi: 0,63 (aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol = 20:1)
(105) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(dimetylaminokarbonyl)-fenylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(106) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(acetylaminofenylamino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
(107) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(dimetylaminokarbonylamino)-fenylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(108) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(etylaminokarbonylamino)-fen pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(109) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(N-dimetylaminokarbonyl)-N-metyl-am fenylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(110) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(3-okso-1 -piperazinyl)-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(111) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(4-metyl-3-okso-1 -piperazinyl)-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(112) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(metoksykarbonylamino)cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempel XXXII ved omsetning med cis/trans-1,4-diamino-cykloheksan og etterfølgende omsetning med klormaursyremetylester.
smeltepunkt: 230-235°C
Rf-verdi: 0,53 (aluminiumoksyd; petroleter/eddiksyreester//metanol = 10:10:2)
(113) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(1-piperidinyl)-cykloheksylamino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
(114) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(1-piperazinyl )-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(115) 4-(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(4-dimetylamino-1 -piperid i ny I )-cy klo-heksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempel XXXIII ved omsetning med 4-amino-cykloheksanol, oksydasjon med Dess-Martin-reagens og etterfølgende reduktiv aminering med 4-dimetylamino-piperidin og natriumcyanoborhydrid.
smeltepunkt: 175°C (nedbryting)
Rf-verdi: 0,44 (aluminiumoksyd; metylenklorid/eddiksyreester/metanol = 10:5:1)
(116) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-etylamino-cykloheksylamino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
(117) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(4-amino-1 -piperidinyl)-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(118) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-cyano-cykloheksylamino^ pyrimidin •-(119) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(4-acetyl-1 -piperazinyl )-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(120) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(dimetylaminokarbonylamino)-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(121) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(etylaminokarbonylamino)-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(122) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(benzoylamino)-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(123) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(fenylsulfonylamino)-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(124) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(fenylacetylamino)-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(125) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(2-fenylpropionylamino)-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(126) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(4-metyl-1 -piperazinyl)karbonyl-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[(trans-4-karboksy-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin ved omsetning med 0-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N\N'-tetra-metyluronium-tetrafluoroborat, trietylamin og 1-metylpiperazin.
smeltepunkt: 194-197°C
Rf-verdi: 0,45 (aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol = 10:0,3)
(127) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(1 -piperazinyl)karbonyl-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[trans-4-karboksy-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin ved omsetning med 0-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N,-tetra-metyluronium-tetrafluoroborat, trietylamin og piperazin.
smeltepunkt: 178-182°C
Rf-verdi: 0,47 (aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol = 10:0,3)
(128) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[trans-4-(cis/trans-2,6-dimetyl-morfo karbonyl-eykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Fremstilt av 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[trans-4-karboksy-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin ved omsetning med O^benzotriazol-l-ylJ-N.N.W.N-tetra-metyluronium-tetrafluoroborat, trietylamin og cis/trans-2,6-dimetylmorfolin.
smeltepunkt: 198-201 °C
Rf-verdi: 0,40 og 0,33 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:2)
(129) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(tiomorfolino-karbonyl)-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(130) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(S-oksydo-tiomorfolino-karbonyl)-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(131) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(S,S-dioksydo-tiomorfolino-karbonyl)-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(132) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(4-acetyl-1-piperazinyl)karbonyl-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(133) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(1-piperidinyl-metyl)-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(134) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(1-pyrrolidinyl-metyl)-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(135) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(morfolino-metyl)-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(136) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(1-piperazinyl-metyl)-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(137) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(4-metyl-1 -piperazinyl-metyl)-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(138) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(metylaminometyl)-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(139) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(etylaminometyl)-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(140) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)am pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(141) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-(2-aminoetyl)-4-piperidinyl-am [5,4-d]pyrimidin
(142) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-(morfolinokarbonyl)-4-piperidinyl-^ pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(143) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-etyl-3-piperidinyl-amino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
(144) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-amino-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-]-pyrimidin
(145) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-dimetylamino-cykloheksylamino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
(146) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(2-aminoetyl)cykloheksylamino]-pyri [5,4-d]pyrimidin
(147) 4-[(3-klor-4-lfuor-fenyl)amino]-6-[4-S-oksydo-tetrahydrotiopyranyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(148) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-S,S-dioksydo-tetrahydrotiopyranyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(149) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(1 -piperidinyl )-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
(150) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(1 -piperazinyl)-1 -piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempel XXXII ved omsetning med 4-hydroksypiperidin, oksydasjon med Dess-Martin-reagens og etterfølgende reduktiv aminering med 1-tert.butoksykarbonyl-piperazin og natriumcyanoborhydrid og etterfølgende omsetning med trifluoreddiksyre.
smeltepunkt: 178-180°C
Rf-verdi: 0,35 (aluminiumoksyd; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:5:3)
(151) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(4-metyl-1 -piperazinyl )-1 -piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempel XXXII ved omsetning med 4-hydroksypiperidin,oksydasjon med Dess-Martin-reagens og etterfølgende reduktiv aminefmg med 1-metylpiperazin og natriumcyanoborhydrid.
smeltepunkt: 163-165°C
Rf-verdi: 0,52 (aluminiumoksyd; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:1)
(152) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(4-dimetylamino-1 -piperidinyl )-1 -piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempel XXXII ved omsetning med 4-hydroksypiperidin, oksydasjon med Dess-Martin-reagens og etterfølgende reduktiv aminering med 4-dimetylaminopiperidin og natriumcyanoborhydrid.
smeltepunkt: 160-165°C
Rf verdi: 0,30 (aluminiumoksyd; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:2)
(153) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-metylamino-1 -piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
Fremstilt av forbindelsen ifølge eksempel XXXII ved omsetning med 4-hydroksypiperidin, oksydasjon med Dess-Martin-reagens og etterfølgende reduktiv aminering med metylamin og natriumcyanoborhydrid.
smeltepunkt: 174-176°C
Rf verdi: 0,40 (aluminiumoksyd; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:4)
(154) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-etylamino-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
(155) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(morfolinokarbonylamino)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(156) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(4-amino-1 -piperidinyl )-1 -piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(157) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-metoksy-1 -piperidinyl]-pyrirnido[5,4-d]-pyrimidin
(158) 4-[(3-klor-4-fluor-fen<y>l)amino]-6-[4-(2-okso-1-p<y>rrolidin<y>l)-1-<p>i<p>eridinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(159) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(4-hydroksy-1-piperidinyl)-!-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(160) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(4-metylamino-1 -piperidinyl )-1 -piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(161) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(3-okso-1 -piperazinyl )-1 -piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(162) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(4-metyl-3-okso-1 -piperazinyl)-1 -piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(163) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(N-acetyl-N-metyl-amino)-1 -piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(164) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(N-metyl-N-metylsulfonyl-arnino)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av forbindelse 153 ifølge eksempel 1 ved omsetning med metansulfonsyre-klorid og trietylamin.
smeltepunkt: 225-227°C
Rf-verdi: 0,53 (aluminiumoksyd; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:1)
(165) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(2-metoksykarbonyl-etyl)-1 -piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(166) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(2-karboksy-etyl)-1-piperidinyl]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
(167) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(2-(morfolinokarbonyl)-etyl)-1 -piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(168) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(2-amino-etyl)-1 -piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
(169) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(2-aminokarbonyl-etyl)-1 -piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(170) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(2-metylaminokarbonyl-etyl)-1 -piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(171) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(2-dimetylaminokarbonyl-etyl)-1 -piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(172) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(2-(pyrrolidinokarbonyl)-etyl)--1 -piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(173) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(karboksy-metyloksy)-1 -piperidinyl]-pyrimi-do[5,4-d]pyrimidin
(174) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(metoksykarbonyl-metyloksy)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(175) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(aminokarbonyl-metyloksy)-1 -piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(176) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(metylaminokarbonyl-metyloksy)-1 - piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(177) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(dimetylaminokarbonyl-metyloksy)-1 - piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(178) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(morfolinokarbonyl-metyloksy)-1 -piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(179) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-((1-pyrrolidinyl)karbonyl-metylok^^ piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(180) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-aminometyl-1 -piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
(181) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(1 -pyrrolidinyl)metyl-1 -piperidinyl]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
(182) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-dimetylaminometyl-1 -piperidinyl]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
(183) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-amino-4-metyl-1 -piperidinyl]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempel XXXII og forbindelse 2 ifølge eksempel
XXXVI.
smeltepunkt: 188-190°C
Rf-verdi: 0,50 (silikagel; metylenklorid/metanol/kons.ammoniakk = 9:1:0,1)
(184) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-amino-8-aza-bicyklo[3.2.1]-8-octyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksemplene XXXII og XXXVI.
smeltepunkt: 238-240°C - Rf-verdi: 0,34 (silikagel; metylenklorid/metanol/kons.ammoniakk = 9:1:0,1)
(185) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-metylamino-8-aza-bicyklo[3.2.1 ]-8-octyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(186) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-dimetylamino-8-azabicyklo[3.2.1]-8-octyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(187) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-acetylamino-8-aza-bicyklo[3.2.1]-8-octyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av forbindelse 184 ifølge eksempel 1 ved omsetning med acetanhydrid og trietylamin.
smeltepunkt: 214-216X (sintrerfra 130°C, blir så igjen fast)
Rf-verdi: 0,53 (silikagel; metylenklorid/metanol/kons.ammoniakk = 9:1:0,1)
(188) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-acetylaminometyl-1 -piperidinylj-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
(189) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-metylsulfonylaminometyl-1 -piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(190) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-etylaminometyl-1-piperidinyl]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
(191) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-metylaminometyl-1 -piperidinylj-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
(192) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(1 -piperidinyl)metyl-1 -piperidinylj-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
(193) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(1 -piperazinyl)metyl-1 -piperidinylj-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
(194) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(4-metyl-1 -piperidinyl)metyl-1 -piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempler XXXII og XXXIV, etterfølgende oksydasjon med Dess-Martin-reagens og etterfølgende reduktiv aminering med 1-metyl-piperazin og natriumcyanoborhydrid.
smeltepunkt: 138-140°C
Rf-verdi: 0,55 (aluminiumoksyd; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:1)
(195) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(morfolinometyl)-1 -piperidinyl]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
(196) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(1-pyrrolidinyl)metyl-1-piperidinyl]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
(197) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-dimetylaminometyl-1 -piperidinyl]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
(198) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-acetylaminometyl-1-piperidinyl]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
(199) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-metylsulfonylaminometyl-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(200) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-cyanometyl-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
(201) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(1-piperazinyl)karbonyl-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(202) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(4-metyl-1-piperazinyl)karbonyl-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(203) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(2-okso-1-imidazolidinyl)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(204) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(3-metyl-2-okso-1 -imidazolidinyl)-1 - piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(205) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(3-okso-1-piperazinyl)-etylamino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
(206) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(4-metyl-3-okso-1-piperazinyl)-etylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(207) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-cyano-etylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(208) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(1-metyl-2-piperidinyl)-etylamino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
(209) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[N-metyl-N-(2-(1-metyl-2-piperidinyl)-etyl^ amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(210) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(4-piperidinyl)-etylamino]-pyrimido[5 pyrimidin
(211) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(2-okso-1-imidazolidinyl)-etylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(212) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(3-metyl-2-okso-1 -imidazolidinyl)-etylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(213) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(1 -acetyl-4-piperidinyl)-etylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(214) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(1-metoksykarbonyl-4-piperidinyl)-etylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(215) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(4-amino-cykloheksyl)-etylamino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
(216) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-acetylamino-propylamino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
(217) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-metylsulfonylamino-propylamino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
(218) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-metoksykarbonylamino-propylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(219) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-(morfolinokarbonylamino)-propylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(220) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-piperazinyl-karbonyl-metylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(221) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-metyl-1-piperazinyl-karbonyl-metylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(222) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-acetyl-1-piperazinyl-karbonyl-metylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(223) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-karboksy-etylamino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
(224) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-metoksykarbonyl-etylamino]"pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
(225) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-aminokarbonyl-etylamino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
(226) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-metylaminokarbonyl-etylamino]-pyrimido [5,4-d]pyrimidin
(227) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-dimetylaminokarbonyl-etylamino]-pyrim [5,4-d]pyrimidin
(228) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-(1-pyrrolidinyl-karbonyl)-etylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(229) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-(morfolinokarbonyl)-etylamino]-pyrimido [5,4-d]pyrimidin
(230) 4-[(3-kior-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1 -(1 -piperazinyl-karbonyl)-etylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(231) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1 -(4-metyl-1 -piperazinyl-karbonyl )-etylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(232) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1 -(4-acetyl-1 -piperazinyl-karbonyl )-etylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(233) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(1-piperazinyl-karbonyl )-2-propylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(234) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(4-metyl-1-piperazinyl-karbonyl)-2-propyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(235) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(4-acetyl-1-piperazinyl-karbonyl)-2-propyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(236) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-(morfolinokarbonyl)-3-pyrrolidinyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(237) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-amino-cyklopentylamino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
(238) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-metoksykarbonyl-cyklopentylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(239) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-karboksy-cyklopentylamino]-pyrimid [5,4-d] pyrimidin
(240) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-(morfolinokarbonyl)-cyklopentylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(241) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-etyl-2-pyrrolidinyl-metylamino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
(242) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1 -etyl-3-pyrrolidinyl-metylamino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
(243) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[(3-aminometyl-cyklopentyl)-metylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(244) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-tetrahydrofuryl-metylamino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
(245) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-metylamino-1-pyrrolidinyl]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
(246) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-etylamino-1-pyrrolidinyl]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
(247) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-(morfolinokarbonyl)-4-piperidinyl-metylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(248) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-acetyl-4-piperidinyl-metylamino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
(249) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-metyl-4-piperidinyl-metylamino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
(250) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-piperidinyl-metylamino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
(251) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-piperidinyl-metylamino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
(252) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-amino-2-propylamino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
(253) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(morfolinokarbonyl)-1-piperazinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
(254) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[N-metyl-N-(4-piperidinyl)amino]-pyrim [5,4-d]pyrimidin
(255) 4-[(3-cyano-fenyl)amino]-6-[N-metyl-N-(1-metyl-4-piperidinyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 199-204°C
Rf-verdi: 0,49 (aluminiumoksyd; eddiksyreester/petroleter/metanol = 10:3:0,4)
(256) 4-[(3-trifluormetoksy-fenyl)amino]-6-[N-metyl-N-(1-metyl-4-piperidinyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 118-120°C
Rf-verdi: 0,68 (aluminiumoksyd; eddiksyreester/petroleter/metanol = 10:10:2)
(257) 4-[(3-trifluormetyl-fenyl)amino]-6-[N-metyl-N-(1-metyl-4-piperidinyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 129-132°C
Rf-verdi: 0,50 (aluminiumoksyd; eddiksyreester/petroleter = 10:3)
(258) 4-[(3,4-difluor-fenyl)amino]-6-[N-metyl-N-(1-metyl-4-piperidinyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 196-198°C
Rf-verdi: 0,59 (aluminiumoksyd; eddiksyreester/petroleter/metanol = 10:5:0,4)
(259) 4-[(3-nitro-fenyl)amino]-6-[N-metyl-N-(1-metyl-4-piperidinyl)amino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 199-203°C
Rf-verdi: 0,36 (silikagel; metylenklorid/metanol = 10:1)
(260) 4-[(3-etinyl-fenyl)amino]-6-[N-metyl-N-(1-metyl-4-piperidinyl)amino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 162-165°C
Rf-verdi: 0,64 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:5:1)
(261) 4-[(4-amino-3-nitro-fenyl)amino]-6-[N-metyl-N-(1-metyl-4-piperidinyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 241-246°C (sintrerfra 220°C)
Rf-verdi: 0,63 (silikagel; metylenklorid/metanol/kons.ammoniakk = 10:2:0,05)
(262) 4-[(4-klor-3-nitro-fenyl)amino]-6-[N-metyl-N-(1-metyl-4-piperidinyl)amin pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 210-215X
Rf-verdi: 0,36 (silikagel; metylenklorid/metanol = 10:1)
(263) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[exo-3-amino-8-azabicyclo[3.2.1]-8-oktyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksemplene XXXII og XXXVI,
smeltepunkt: 178-180°C
Rf-verdi: 0,41 (silikagel; metylenklorid/metanol/kons.ammoniakk = 9:1:0,1)
(264) 4-[(3-trifluormetoksy-fenyl)amino]-6-[trans-4-hydroksycykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 224-226°C
Rf-verdi: 0,41 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:2)
(265) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-amino-2-metyl-2-propylamino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksempel XXXII og forbindelse 1 ifølge eksempel XII og etterfølgende omsetning med trifluoreddiksyre.
smeltepunkt: 196-201 °C
Rf-verdi: 0,43 (aluminiumoksyd; metylenklorid/metanol = 10:1)
(266) 4-[(4-fenoksy-fenyl)amino]-6-[1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 175°C
Rf-verdi: 0,84 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:8:2)
(267) 4-[(4-fenoksy-fenyl)amino]-6-morfolino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 212°C
Rf-verdi: 0,69 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:8:2)
(268) 4-[(4-fenoksy-fenyl)amino]-6-[trans-4-hydroksy-cykloheksylamino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 206°C
Rf-verdi: 0,36 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:8:2)
(269) 4-[(4-benzyloksy-fenyl)amino]-6-[trans-4-hydroksy-cykloheksylamino]-pyrim [5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 217°C
Rf-verdi: 0,37 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:8:2)
(270) 4-[(4-fenoksy-fenyl)amino]-6-[1-methyl-4-piperidinylamino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
smeltepunkt: 157°C
Rf-verdi: 0,58 (aluminiumoksyd; metylenklorid/eddiksyreester/metanol = 10:3:1)
(271) 4-[(4-benzyloksy-fenyl)amino]-6-[1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 165°C
Rf-verdi: 0,60 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:5:1)
(272) 4-[(4-benzyloksy-fenyl)amino]-6-morfolino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin smeltepunkt: 152°C
Rf-verdi: 0,51 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:8:2)
(273) 4-[(4-benzyloksy-fenyl)amino]-6-[2-hydroksy-ethylamino]pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
smeltepunkt: 216°C
(274) 4-[(4-benzyloksy-fenyl)amino]-6-[tetrahydrofurfurylamino]-pyrimido[5,4-d]-pyrimidin
smeltepunkt: 178°C
(275) 4-[(4-benzyloksy-fenyl)amino]-6-[trans-4-dimetylamino-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksemplene XXXII og XLVI.
smeltepunkt: 155°C
Rf verdi: 0,56 (aluminiumoxid; metylenklorid/eddiksyreester/metanol = 10:3:1)
(276) 4-[(4-benzyloksy-fenyl)amino]-6-[4-amino-1-piperidinyl]pyrimido-[5,4-d]-pyrimidin
smeltepunkt: 150°C (nedbryting, sintrerfra 136°C)
Rf verdi: 0,26 (aluminiumoksyd; metylenklorid/eddiksyreester/metanol = 10:3:1)
(277) (3'S>4-[3-klor-fenylamino]-6-[(3^ smeltepunkt: 129-132°C
Rf-verdi: 0,26 (aluminiumoksyd; metylenklorid/eddiksyreester/metanol = 10:3:1)
(278) 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-dimetylaminokarbonyl-4-piperidinylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1 -tert.butyloksykarbonyl-4-piperidinyl-amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin ved omsetning med trifiuoresddiksyre og etter-følgende omsetning med dimetylkarbamoylklorid og trietylamin.
smeltepunkt: 187-188°C
Rf-verdi: 0,59 (aluminiumoksyd; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:2)
(279) rac.-4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-metyl-3-piperidinylamino]-pyrimido-[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksemplene XXXII og XLVII, påfølgende omsetning med trifiuoresddiksyre og etterfølhgende omsetning med natriumcyanoborhydrid og formaldehyd.
smeltepunkt: 142-146°C (sintrerfra 125)
Rf-verdi: 0,27 (silikagel; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:4)
(280) 4-[(4-benzoksy-3-klor-fenyl)amino]-6-[trans-4-dimetylamino-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksemplene XXXII og XLI I
smeltepunkt: 154-156°C
Rf-verdi: 0,40 (aluminiumoksyd; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:2)
(281) 4-[(4-fenoksy-3-klor-fenyl)amino]-6-[trans-4-dimetylamino-cykloheksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
Fremstilt av forbindelsene ifølge eksemplene XXXII og XLI I
smeltepunkt: 126-128X
Rf-verdi: 0,48 (aluminiumoksyd; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:0,5)
(282) (3'S)-4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3'-chinuclidinyl)amin
pyrimidin-smeltepunkt: 171-173°C
Rf-verdi: 0,38 (aluminiumoksyd; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:2)
[a]D20 = -38,2 (c = 1,0 i metylenklorid/metanol = 2:1)
(283) (^RH-p-klor^-fluor-fenyOaminoj-e-p-chinuclidinyOaminojpyrimidofS^-d]-pyrimidin
smeltepunkt: 162-164°C
Rf-verdi: 0,39 (aluminiumoksyd; petroleter/eddiksyreester/metanol = 10:10:2)
:[a]D<2>0 = +36,6 (c = 1,0 i metylenklorid/metanol = 2:1)
Eksempel 2
4-(1-lndolinyl)-6-morfolino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
0,30 g 4-klor-6-(morfolino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 0,28 g indolin og 5 ml butanol blir 3 timer oppvarmet på 110°C. Løsningsmidlet blir avdestillert i rotasjonsfordamperen, resten utgnidd med vann, suget av og renset ved kromatografi over en silikagelsøyle med petroleter/eddiksyreester (5:8).
Utbytte: 0,23 g (57% av teoretisk),
smeltepunkt: 150-152°C
Rf-verdi: 0,48 (silikagel; petroleter/eddiksyreester = 5:10)
Analogt med eksempel 2 blir følgende forbindelse oppnådd:
(1) 4-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl)-6-morfolino-pyrimido[5,4-d]pyrimidin
smeltepunkt: 105-107°C
Rf-verdi: 0,27 (silikagel; petroleter/eddiksyreester = 1:1)
Fremstilt av forbindelsen ifølge eksempel III og 1,2,3,4-tetrahydrochinolin.
Eksempel 3
Dragéer med 75 mg virkestoff
Fremstilling:
Virkestoffet blandes med kalsiumfosfat, maisstivelse, polyvinylpyrrolidon, hydroksypropylmetylcellulose og halvdelen av den angitte mengde magnesiumstearat. På en tabletteringsmaskin presses stykker med en diameter på ca. 13 mm; disse gnis på en egnet maskin gjennom en sikt med 1,5 mm maskevidde og blandes med den resterende mengde magnesiumstearat. Dette granulat blir på en tabletteringsmaskin presset til tabletter med den ønskede form.
De således fremstilte dragékjerner blir overtrukket med en film som i det vesentlige består av hydroksypropylmetylcellulose. De ferdige filmdragéer blir glanset med bivoks.
Dragévekt: 245 mg.
Eksempel 4
Tabletter med 100 mg virkestoff
Sammensetning:
Fremstillinqsmetode: Virkestoff, melkesukker og stivelse blir blandet og jevnt fuktet med en vandig løsning av polyvinylpyrrolidonet. Etter sikting av den fuktige masse (2,0 mm maskevidde) og tørking i tørkeskap med rist ved 50°C siktes det på nytt (1,5 mm maskevide) og smøremidlet blir tilblandet. Den presseferdige blanding blir bearbeidet til tabletter.
Tablettvekt: 220 mg
Diameter: 10 mm, biplan med fasetter på begge sider og delespor på 1 side
Eksempel 5
Tabletter med 150 mg virkestoff
Sammensetning:
Fremstilling:
Virkestoffet som er blandet med melkesukker, maisstivelse og kiselsyre fuktes med en 20% vandig polyvinylpyrrolidonløsning og slås gjennom en sikt med 1,5 mm maskevidde.
Det ved 45°C tørkede granulat blir enda en gang gnidd gjennom den samme sikt og blandet med den angitte mengde magnesiumstearat. Av blandingen blir det presset tabletter.
Eksempel 6
Hardgelatin-kapsler med 150 mg Virkestoff
Fremstilling:
Virkestoffet blir blandet med hjelpestoffene, ført gjennom en sikt med 0,75 mm maskevidde og homogent blandet i et egnet apparat.
Sluttblandingen blir fylt i hardgelatin-kapsler av størrelse 1.
Kapselfylling: ca. 320 mg
Kapselhylse: Hardgelatin-kapsel størrelse 1.
Eksempel 7
Suppositorier med 150 mg Virkestoff
Fremstilling:
Etter oppsmelting av suppositoriemassen blir virkestoffet homogent fordelt deri og smeiten blir helt i former som er avkjølt på forhånd.
Eksempel 8
Suspensjon med 50 mg virkestoff
Fremstilling:
Dest. vann blir oppvarmet på 70°C. I dette blir under røring p-hydroksybenzo-syremetylester og -propylester, samt glycerol og karboksymetylcellulose-natriumsalt oppløst. Det blir avkjølt på romtemperatur og virkestoffet tilsatt under røring og homogent dispergert. Etter tilsetning og oppløsning av sukkeret, sorbitløsningen og aromaen blir suspenion for avlufting under røring satt under vakuum.
5 ml suspensjon innholder 50 mg virkestoff.
Eksempel 9
Ampuller med 10 mg virkestoff
Fremstilling:
Virkestoffet blir oppløst i den nødvendige mengde 0,01 n HCI, innstilt isotonisk med koksalt, sterilfiltrert og fylt i 2 ml ampuller.
Eksempel 10
Ampuller med 50 mg virkestoff
Fremstilling:
Virkestoffet blir oppløst i den nødvendige mengde 0,01 n HCI, innstilt isotonisk med koksalt, sterilfiltrert og fylt i 10 ml ampuller.

Claims (9)

1. Pyrimido[5,4-d]pyrimidiner med den generelle formel I karakterisert ved at Ra er et hydrogenatom, RD er en 3-klorfenyl-, 3-klor-4-fluor-fenyl-, 3-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)fenyl-, 4-amino-3,5-dibromfenyl-, 4-amino-3,5-diklorfenyl-, 4-(benzyl)fenyl-, 3-(benzyl-oksy)fenyl-, 4-(benzyloksy)fenyl-, 4-(benzyloksy-3-klorfenyl-, 3-(hydroksymetyl)fenyl-, 4-bifenyl-, 4-fenoksy.fenyl-, 3-klor-4-fenoksyfenyl-, 3-fenoksyfenyl-, 3-cyano-fenyl-, 3-trifluormetoksyfenyl-, 3-trifluormetyl-fenyl-, 3,4-difluorfenyl-, 3-nitrofenyl-, 3-etinylfenyl-, 4-amino-3-nitrofenyl-, 4-klor-3-nitrofenyl-, 3-klor-4-cyanofenyl- eller 4-klor-3-cyanofenyl-gruppe, eller Ra og RD er sammen med det derimellom liggende nitrogenatom en 1-indolinyl- eller 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-ylgruppe, og Rc er en 3-tetrahydrofuranyloksy- eller 4-tetrahydropyranyloksygruppe, en i 3-stilling med en amino-, metylamino- eller etylaminogruppe substituert 1-pyrrolidinylgruppe, en i 4-stilling med en 4-hydroksyfenylgruppe og i tillegg i 2-stilling med en metylgruppe substituert 1-pyrrolidinylgruppe, en i 2-stilling med en aminometyl-, (l-pyrrolidinyl)metyl- eller dimetylamino- metylgruppe substituert 1-piperidinylgruppe, en 1-piperidinylgruppe, som i 3-stillingen er substituert med en amino-, amino metyl-, aminokarbonyl-, aminokarbonylmetyl-, acetylaminometyl- eller metyl-sulfonylaminometylgruppe, en 1-piperidinylgruppe, som eventuelt i 4-stillingen er substituert med en amino-, hydroksy-, formylamino-, metoksy-, metylamino-, etylamino-, morfolino-karbonylamino-, metoksykarbonylamino-, acetylamino-, aminometyl-, metylaminometyl-, etylaminometyl-, 2-karboksyetyl-, 2-metoksy-karbonyletyl-, 2-(morfolinokarbonyl)etyl-, 2-aminoetyl-, 2-aminokarbonyletyb, 2-metylaminokarbonyletyl-, 2-dimetylaminokarbonyletyl-, 2-(pyrrolidino-karbonyl)etyl-, karboksymetyloksy-, metoksykarbonylmetyloksy-, amino-karbonylmetyloksy-, metylaminokarbonylmetyloksy-, dimetylaminokarbonyl-metyloksy-, morfolinokarbonylmetyloksy, (1 -pyrrolidinyl)karbonyl-metyloksy-, morfolino-, 1-pyrrolidinyl-, 1-piperidinyl-, 4-piperidinyl-, 1-metyl-4-piperidinyl-, 1 -piperazinyl-, 4-metyl-1 -piperazinyl-, 4-dimetylamino-1 -piperidinyl-, 4-amino-1-piperidinyl-, 2-okso-1-pyrrolidinyl-, 4-hydroksy-1-piperidinyl-, 4-metylamino-1-piperidinyl-, 3-okso-1-piperazinyl-, 4-metyl-3-okso-1 -piperazinyl-, N-acetyl-N-metyl-amino-, N-metyl-N-metylsulfonyl-amino-, (l-piperidinyl)metyl-, (1 -piperazinyl)metyl-, (4-metyl-1 -piperazinyl)metyl-, morfolinometyl-, (l-pyrrolidinyl)metyl-, di-(Ci^alkyl)-aminometyl, acetylaminometyl-, metyl-sulfonylaminometyl-, cyanometyl-, (l-piperazinyl)karbonyl-, (4-metyl-1-piperazinyl)karbonyl-, 2-okso-1-imidazolidinyl- eller 3-metyl-2-okso-1-imidazolidinyl-gruppe, en 1-piperidinylgruppe, som er substituert med en metylgruppe og i tillegg i 4-stillingen er substituert med en aminogruppe, en 1 -azacykloheptyl- eller 4-amino-1 -azacykloheptylgruppe, en morfolino- eller 2,6-dimetylmorfolinogruppe, en i 4-stilling med en 2-aminoetyl-, 2-metoksyfenyl-, 3-metoksyfenyl-, 4-metok syfenyl- eller morfolinokarbonylgruppe substituert 1-piperazinylgruppe, en 1 -homopiperazinyl- eller 4-metyl-1 -homopiperazinylgruppe, en 8-aza-bicyklo[3.2.1]-8-oktylgruppe som i 3-stilling er substituert med en amino-, metylamino-, dimetylamino- eller acetylaminogruppe, eller en (R4NR5)-gruppe, hvor R4 er et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe, R5 er et hydrogenatom, en isopropyl- eller tert.-butylgruppe, en metylgruppe, som er substituert med en 2-piperidinyl-, 3-piperidinyl-, 4-piperidinyl-, 1 -metyl-4-piperidinyl-, 1 -tert.butyloksykarbonyl-4-piperidinyl-, 1 -acetyl-4-piperidinyl-, 1 -(morfolinokarbonyl)-4-piperidinyl-, 1 -etyl-2-pyrrolidinyl-, 1 -etyl-3-pyrrolidinyl-, 3-aminometyl-cyklopentyl-, 3- tetrahydrofuryl-, 4-Kinuklidinyl-, 1-piperazinyl-karbonyl-, 4-metyl-1-piperazinyl-karbonyl- eller 4-acetyl-1 -piperazinyl-karbonyl-gruppe, en etylgruppe, som i 1-stilling er substituert med en karboksy-, metoksy-karbonyl-, aminokarbonyl-, metylaminokarbonyl-, dimetylamino-karbonyl-, 1-pyrrolidinyl-karbonyl-, morfolinokarbonyl-, 1 -piperazinyl-karbonyl-, 4-metyl-1 -piperazinyl-karbonyl-, 4-acetyl-1-piperazinyl-karbonylgruppe eller i 2-stilling med en hydroksy-, amino-, cyano-, 4-piperidinyl-, 1-acetyl-4-piperidinyl-, 1-metoksykarbonyl-4- piperidinyl-, 1-metyl-2-pyrrolidinyl-, 1-piperazinyl-, 3-okso-1 -piperazinyl-, 4-metyl-3-okso-1 -piperazinyl-, 4-tert.butyloksykarbonyl-1-piperazinyl-, 4-acetyl-1-piperazinyl-, 4-(morfolinokarbonyl)-1-piperazinyl-, 2-okso-1-imidazoli-dinyl-, 3-metyl-2-okso-1-imidazolidinyl- eller 4-amino-cykloheksyl-gruppe, en 2,2-dimetoksy-etyl-gruppe, en 1-propylgruppe, som i 2-stilling er substituert med en aminogruppe og eventuelt i tillegg i 2-stilling med en metylgruppe, en 1-propylgruppe, som i 3-stilling er substituert med en amino-, morfolino-, acetylamino-, metylsulfonylamino-, metoksykarbonylamino-eller morfolinokarbonylaminogruppe, en 2-propylgruppe, som i 1-stilling er substituert med en amino-, fenoksy-, 4-aminofenyl-, 1-piperidinyl- eller dietylaminogruppe, en 2-propylgruppe, som i 1-stilling er substituert med en aminogruppe, og i tillegg i 2-stilling med en metylgruppe, en 2-propylgruppe, som i 2-stilling er substituert med en (1-piperazinyl)- karbonyl-, (4-metyl-1-piperazinyl)karbonyl- eller (4-acetyl-1-piperazinyl)-karbonylgruppe, en 4-amino-butyl- eller en 5-aminopentylgruppe, en fenylgruppe, som i 4-stilling er substituert med en acetylamino-, dimetylaminokarbonyl-, dimetylaminokarbonyl-amino-, etylamino-karbonyl-amino- eller N-(dimetylaminokarbonyl)-N-metyl)-aminogruppe, en cykloheksylgruppe, som i 4-stilling er substituert med en hydroksy-, amino-, metylamino-, etylamino-, dimetylamino-, metoksykarbonylamino-, N-acetyl-N-metylamino-, dimetylaminokarbonylamino-, etylaminokarbonylamino-, benzoylamino-, fenylsulfonylamino-, fenylacetylamino-, 2-fenylpropionylamino-, morfolino-, 1-pyrrolidinyl-, 1 -piperidinyl-, 4-amino-1 -piperidinyl-, 4-dimetylamino-1 -piperidinyl-, 1-piperazinyl-, 1-metyl-4-piperazinyl-, 3-okso-1-piperazinyl-, 4-metyl-3- okso-1-piperazinyl-, 4-acetyl-1-piperazinyl-, cyano-, karboksy-, morfolinokarbonyl-, (l-pyrrolidinyl)karbonyl-, metoksykarbonyl-, (4-metyl-1 -piperazinyl)karbonyl-, (1 -piperazinyl)karbonyl-, (2,6-dimetyl-morfolino)karbonyl-, tiomorfolino-karbonyl-, S-oksydo-tiomorfolino-karbonyl-, S,S-dioksydo-tiomorfolino-karbonyl-, (4-acetyl-1 -piperazinyl)-karbonyl-, aminometyl-, metylaminometyl-, etylaminometyl-, dimetyl-aminometyl-, 1-piperidinyl-metyl-, 1-pyrrolidinyl-metyl-, morfolino-metyl-, 1- piperazinyl-etyl-, 4-metyl-1-piperazinyl-metyl-, 2-aminoetyl-, 2- (morfolinokarbonyl)-etyl eller 2-(1 -pyrrolidinyl-karbonyl)-etylgruppe; en 3-amino-cykloheksyl- eller 3-dimetylamino-cykloheksylgruppe; en 4-okso-cykloheksylgruppe; en cykloheksylmetylgruppe, som i cykloheksyldelen i 4-stilling er substituert med en amino-, aminometyl- eller benzyloksykarbonylamino-gruppe eller i 3-stilling med en aminometylgruppe; en 3-piperidinylgruppe som eventuelt i 1-stilling er substituert med en metyl- eller etylgruppe; en 4-piperidinylgruppe, som eventuelt i 1-stilling er substituert med en formyl-, cyano-, metyl-, tert.butyloksykarbonyl-, metoksykarbonyl-, 2- aminoetyl-, morfolinokarbonyl- eller (N,N-dimetylamino)karbonyl-gruppe, en cyklopentylgruppe, som i 1-stilling er substituert med en hydroksy metyl- eller i 3-stilling med en amino-, karboksy-, metoksykarbonyl- eller morfolinokarbonylgruppe; en 4-aminobenzylgruppe; en 4-tetrahydropyranyl-, 4-S-oksydo-tetrahydrotiopyranyl- eller 4- S,S-dioksydo-tetrahydrotiopyranylgruppe; en 3-kinuklidinyl-, 1-benzyl-4-(azacykloheptyl)-1-tert.butyloksykarbonyl- 4-(azacykloheptyl)-, 4-(azacykloheptyl)- eller l-(morfolinokarbonyl)-3- pyrrolidinylgruppe, under den forutsetning at forbindelsene 4-[(4-amino-3,5-dibrom-fenyl)am pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-amino-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-amino-1-pyrrolidinyl]-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(2-aminoetyl)-1-piperazinyl]-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-amino-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-piperidinylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-metyl-3-piperidinylamino]-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(N-acetyl-N-metylamino)cykloheksylamino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(1-pyrrolidinyl)cykloheksylamino]-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(morfolino)-cykloheksylamino]-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[trans-4-(2-(morfolinokarbonyl)(3tyl)-cyklo heksylamino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 4-[(4-amino-3-nitro-fenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroksycykloheksyl)-amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 4-[(4-klor-3-nitro-fenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroksycykloheksyl)-amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 4-[(4-amino-3,5-diklor-fenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroksycykloheksyl)-amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-(hydroksymetyl)-cyklopentylamino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fIuor-fenyl)amino]-6-[N-metyl-N-(2-hydroksyetyl)amino]-pyrimido- [5,4-djpyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-(metoksykarbonylamino)-1-propylamino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)ami^ pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(1-piperazinyl)-1-etylamino]-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(1-acetyl-4-piperazinyl)etylamino]-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin, 4-[(4-amino-3-nitrofenyl)amino]-6-(morfolino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(4-tetrahydropyranyloksy)-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-(3-tetrahydrofuranyloksy)-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin samt forbindelsene, i hvilke RaNRb-gruppen er en 3-klor-fenylamino-, (3-klor-4-fluor-fenyl)amino-, (3-nitrofenyl)-amino- eller (3-etinylfenyl)gruppe, dersom Rc samtidig er en 4-tetrahydropyranyl-amino-, tetrahydrofurfurylamino-, 4-okso-cykloheksylamino-, morfolino-, 4-piperidinyl-amino-, isopropylamino-, 1-metyl-4-piperidinylamino-, tert.butylamino-, N-(4-hydroksy-cykloheksyl)-N-metylamino-, 4-hydroksy-cykloheksylamino-, 4-amino-cykloheksylamino-, 4-dimetylamino-cykloheksylamino-, trans-4-karboksy-cykloheksylamino-, trans-4-(1-pyrrolidinyl)karbonyl-cykloheksylamino- eller trans-4-morfolinokarbonyl-cykloheksylaminogruppe er unntatt, deres tautomerer, deres stereoisomerer og deres salter.
2. Pyrimido[5,4-d]pyrimidiner med den generelle formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at Ra er et hydrogenatom, Rb en 3-klor-fenyl-, 3-klor-4-fluor-fenyl-, 3-(1,1,2,2-tetrafluoretoksy)-fenyl-, 4-amino-3,5-dibromfenyl-, 4-amino-3,5-diklorfenyl-, 4-(benzyl)fenyl-, 3-(benzyl-oksy)fenyl-, 4-(benzyloksy)-fenyl-, 3-(hydroksymetyl)fenyl-, 4-bifenyl-, 3-fenoksyfenyl-, 4-fenoskyfenyl-, 3-trifluormetoksyfenyl-, 3-cyanofenyl-, 3-tri-klorfluormetyl-fenyl-, 3,4-difluorfenyl-, 3-nitrofenyl-, 3-etinylfenyl-, 4-amino-3-nitrofenyl-, 3-klor-4-cyano-fenyl- eller 4-klor-3-cyano-fenylgruppe, eller Ra og Rb er sammen med det derimellom liggende nitrogenatom en 1 -indolinyl- eller 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l -ylgruppe, Rc en i 4-stilling med en 4-hydroksyfenylgruppe og i tillegg i 2-stilling med en metylgruppe substituert 1-pyrrolidinylgruppe, en 1-piperidinylgruppe, som eventuelt i 4-stilling er substituert med en amino-, metylamino, hydroksy-, formylamino-, metoksykarbonylamino-, N-metyl-N-sulfonylamino-, aminometyl-, morfolino-, 1-pyrrolidinyl-, 1-piperazinyl-, 1-metyl-4-piperazinyl-, (1 -metyl-4-piperazinyl)-metyl-, 4-dimetylamino-1 -piperidinyl, 4-piperidinyl- eller 1-metyl-4-piperidinylgruppe, en 4-amino-3-metyl-1-piperidinylgruppe, - en 4-amino-4-metyl-1-piperidinylgruppe, en i 3-stilling med en aminometyl-, di-(Ci^alkyl)-aminometyl, aminokarbonyl- eller aminokarbonylmetyl-gruppe substituert 1-piperidinylgruppe, en 1-azacykloheptyl-eller 4-amino-1-azacykloheptylgruppe, en morfolinogruppe, en i 4-stilling med en 2-metoksyfenyl-, 3-metoksyfenyl- eller 4-metoksyfenyl- gruppe substituert 1-piperazinylgruppe, en 1-homopiperazinyl-eller 4-metyl-1-homopiperazinylgruppe, en i 3-stilling med en amino- eller acetylaminogruppe substituert 8-aza-bi- cyklo-[3.2.1 ]-8-oktylgruppe, eller en (R4NR5)-gruppe, hvor R4 er et hydrogenatom, en metyl- eller etylgruppe, R5 et hydrogenatom, en metylgruppe, som er substituert med en 3-tetrahydrofurfuryl-, 4-piperidinyl-, 1-metyl-4-piperidinyl-, 1-tert.butyloksykarbonyl-4-piperidinyl- eller 4-chinuclidinylgruppe, en etylgruppe, som i 2-stilling er substituert med en hydroksy-, amino-, 4-tert.butyloksykarbonyl-1-piperazinyl- eller 4-(morfolinokarbonyl)-1-piperazinylgruppe, en 2,2-dimetoksy-etylgruppe, en 1-propylgruppe, som i 2-stilling er substituert med en aminogruppe og eventuelt i tillegg i 2-stilling med en metylgruppe, en 1-propylgruppe, som i 3-stilling er substituert med en amino gruppe, en 2-propylgruppe, som i 1-stilling er substituert med en fenoksy-, 4-aminofenyl-, 1-piperidinyl- eller dietylaminogruppe, en 2-propylgruppe, som i 1-stilling er substituert med en aminogruppe og i tillegg i 2-stilling med en metylgruppe, en 4-amino-butyl- eller en 5-aminopentylgruppe, en cykloheksylgruppe, som i 4-stilling er substituert med en hydroksy-, dimetylamino-, 1-metyl-4-piperazinyl-, 1-piperazinyl-karbonyl-, 1-metyl-4-piperazinyl-karbonyl-, 4-dimetylamino-1 -piperidinyl-, karboksy-, morfolinokarbonyl-, (l-pyrrolidinyl)karbonyl-, metoksykarbonyl-, aminometyl-, metylamino-, metyloksykarbonylamino-, 2-(morfolinokarbonyl)-etyl- eller 2-(1-pyrrolidinyl-karbonyl)etyl-gruppe, en cykloheksylmetylgruppe, som i cykloheksyldelen 4-stilling er substituert med en amino-, aminometyl- eller benzyloksykarbonylamino-gruppe eller i 3-stilling med en aminometylgruppe, en 1-metyl-3-piperidinylgruppe, en 4-piperidinylgruppe, som i 1-stilling er substituert med en cyano-, metyl-, tert.butyloksykarbonyl-, (N.N-dimetylamino)karbonyl- eller metoksykarbonylgruppe, en 4-aminobenzylgruppe, en 3-kinuklidinyl-, 1-benzyl-4-(azacykloheptyl)-, 1-tert.butyloksykarbo- nyl-4-(azacykloheptyl)- eller 4-(Azacykloheptyl)gruppe, under den forutsetning at forbindelsene 4-[(4-amino-3,5-dibrom-fenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroksy-cykloheksyl)amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 4-[(4-amino-3,5-diklor-fenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroksycykloheksyl)-amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 4-[(4-amino-3-nitrofenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroksycykloheksyl)-amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin 4-[(4-amino-3-nitrofenyl)amino]-6-(morfolino)-pyrimido[5,4-d]pyrimidin 4-[(4-klor-3-nitrofenyl)amino]-6-[(trans-4-hydroksycykloheksyl)-amino]pyrimido- [5,4-d]pyrimidin samt forbindelsene, i hvilke RaNRD-gruppen er en (3-klorfenyl)amino-, (3-nitrofenyl)amino- eller (3-etinyl fenyl)aminogruppe, dersom Rc samtidig er en tetrahydrofurfurylamino-, _ morfolino-, 1 -metyl-4-piperidinylamino-, N-(4-hydroksy-cykloheksyl)-N-metylamino-, 4-hydroksy-cykloheksylamino-, 4-dimetylamino-cykloheksylamino-, trans-4-karboksy-cykloheksylamino-, trans-4-(1-pyrrolidinyl)karbonyl-cykloheksylamino- eller trans-4-morfolinokarbonyl-cykloheksylaminogruppe; og forbindelsene hvor RaNRD-gruppen er en (3-klor-4-fluor-fenyl)aminogruppe, dersom Rc samtidig er en 1-metyl-3-piperidinylamino-, tetrahydrofurfurylamino-, 3- (metoksykarbonylamino)-1-propylamino-, N-metyl-N-(2-hydroksyetyl)amino-, 4- amino-1-piperidinyl-, morfolino-, 1-metyl-4-piperidinylamino-, 4-hydroksy-cykloheksylamino-, 4-dimetylamino-cykloheksylamino-, N-(4-hydroksy-cykloheksyl)-N-metylamino-, trans-4-karboksy-cykloheksylamino-, 1:rans-4-(2-(morfolinokarbonyl)etyl)-cykloheksylamino-, trans-4-(1-pyrrolidinyl)karbonyl-cykloheksylamino- eller trans-4-morfolinokarbonyl-cykloheksylaminogruppe er unntatt, deres tautomerer, deres stereoisomerer og deres salter.
3. Følgende Pyrimido[5,4-d]pyrimidiner med den generelle formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at de er 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-metoksykarbonylamino-1-piperidinyl]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[(3-chinuclidinyl)amino]-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-formylamino-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(aminometyl)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-metoksykarbonyl-4-pipericlinyl-amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 4-[C3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-amino-propylamino]-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-amino-benzylamino]-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin, 4-[(4-amino-3,5-diklor-fenyl)amino]-6-[trans-4-(morfolinokarbonyl)cykloheksyl amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 4-[(4-amino-3,5-diklor-fenyl)amino]-6-[trans-4-(pyrrolidinokarbonyl)cykloheksyl amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(4-piperidinyl)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(aminometyl)-cykloheksyl-metyl-amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-kinuklidinyl-metyl-amino]-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-amino-2-metyl-1-propylamino]-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[N-metyl-N-(1-metyl-4-piperidinyl)-amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-piperidinyl-metyl-amino]-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(morfolino)-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(1 -pyrrolidinyl)-1 -piperidinyl]-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-(aminometyl)cykloheksylmetyl-amino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(1-metyl-4-piperidinyl)-1-piperidinyl]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(1-metyl-4-piperazinyl)-cykloheksylamino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-hydroksy-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[(1-cyano-4-piperidinyl)amino]-pyrimid pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[(1-metyl-4-piperidinyl)-metylarnino]-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[2-(4-(morfolinokarbonyl)-1-piperazinyl)-etyl amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-amino-1-azacykloheptyl]-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(azacykloheptyl)-amino]-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[trans-4-aminometyl-cykloheksylamino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[3-aminometyl-1-piperidinyl]-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(1-metyl-4-piperidinyl)-1-piperidinyl]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-amino-4-metyl-1-piperidinyl]-pyrimido- [5,4-d]pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[endo-3-acetylamino-8-azabicyklo[3.2.1 ]-8- oktyl]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[4-(4-amino-1 -piperidinyl)-metyl-1 -piperidinyl]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 4-[(benzyloksy-fenyl)amino]-6-[trans-4-dimetylamino-cykloheksylamino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin, (3'S)-4-[3-klor-fenylamino]-6-[(3'-chinuclidinyl)amino]-pyrimido[5,4-d]pyrimidin, 4-[(3-klor-4-fluor-fenyl)amino]-6-[1-dimetylaminokarbonyl-4-piperidinylamino]- pyrimido[5,4-d]pyrimidin, (3'S)-4-[(3-klor-fluorfenyl)amino]-6-[(3'-chinuclidinyl)amino]-pyrimido[5,4-d]- pyrimidin, (S^H-^S-klor-^-fluorfenyOaminol-e-^S-chinuclidinyOaminoj-pyrimidoIS^-d]- pyrimidin, og deres salter.
4. Forbindelse, karakterisert ved at den er 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-[4-amino-4-m pyrimidin.
5. Fysiologisk aksepable salter karakterisert ved at de er av forbindelsene ifølge minst ett av kravene 1 til 4 med uorganiske eller organiske syrer eller baser.
6. Legemiddel, karakterisert ved at det inneholder en forbindelse ifølge minst ett av kravene 1 til 4 eller et fysiologisk akseptabelt salt ifølge krav 5 med tillegg av eventuelt ett eller flere inerte bærerstoffer og/eller fortynningsmidler.
7. Anvendelse av en forbindelse ifølge minst ett av kravene 1 til 5 for fremstilling av et legemiddel som er egnet for behandling av benigne eller maligne tumorer, særlig tumorer av epithelial og neuroepithelial opprinnelse, metastaseringen samt den abnorme proliferasjon vaskulære endothelceller (neoangiogenese).
8. Fremgangsmåte for fremstilling av et legemiddel ifølge krav 6, karakterisert ved at det på ikke-kjemisk måte innarbeides en forbindelse ifølge minst ett av kravene 1 til 5 i ett eller flere inerte bærerstoffer og/eller fortynningsmidler.
9. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsene med den generelle formel I ifølge kravene 1 til 5, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel hvor Rc er definert som i kravene 1 til 5 og Z-| er en utgående gruppe, omsettes med et amin med den generelle formel hvor Ra og Rb er som definert som i kravene 1 til 7, eller b) at det for fremstilling av forbindelser med den generelle formel I, i hvor Rc er en rest som nevnt for Rc i kravene 1 til 7 og som over et oksygen- eller nitrogenatom er forbundet med pyrimido[5,4-d]pyrimidinet, omsettes en forbindelse med den generelle formel hvor Ra og Rb er som definert i kravene 1 til 7 og Z2 betyr en utgående gruppe, med en forbindelse med den generelle formel hvor Rc er de for Rc i kravene 1 til 7 nevnte rester som over et oksygen- eller nitrogenatom er forbundet med pyrimido[5,4-d]pyrimidinet, og om ønsket overføres en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I, og som inneholder en amino-, alkylamino- eller iminogruppe, ved acylering eller sulfonylering i en tilsvarende acyl- eller sulfonylforbindelse med den generelle formel I, og/eller en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I, og som inne holder en amino-, alkylamino- eller iminogruppe, overføres ved alkylering eller reduktiv alkylering i en tilsvarende alkylforbindelse med den generelle formel I, og/eller en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I, og som inne holder en karboksygruppe, overføres ved forestring i en tilsvarende ester med den generelle formel I, og/eller en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I, og som inne holder en karboksy- eller estergruppe, overføres ved amidering i et tilsvarende amid med den generelle formel I, og/eller en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I, og som inne holder en primær eller sekundær hydroksygruppe, overføres ved oksydasjon i en tilsvarende karbonylforbindelse med den generelle formel I, og/eller om nødvendig avspaltes igjen en ved den i det foregående nevnte omsetning anvendt beskyttelsesrest, og/eller om ønsket skilles en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I i sine stereoisomerer, og/eller en således oppnådd forbindelse med den generelle formel I overføres i sine salter, og særlig for den farmasøytiske anvendelse i sine fysiologisk akseptable salter.
NO19984082A 1996-03-06 1998-09-04 Pyrimido[5,4-d]pyrimidiner, legemiddel inneholdende disse forbindelser, deres anvendelse og fremgangsmåte for fremstillingderav NO311522B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19608588A DE19608588A1 (de) 1996-03-06 1996-03-06 Pyrimido [5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PCT/EP1997/001047 WO1997032880A1 (de) 1996-03-06 1997-03-03 PYRIMIDO[5,4-d]PYRIMIDINE, DIESE VERBINDUNGEN ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL, DEREN VERWENDUNG UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO984082L NO984082L (no) 1998-09-04
NO984082D0 NO984082D0 (no) 1998-09-04
NO311522B1 true NO311522B1 (no) 2001-12-03

Family

ID=7787345

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19984082A NO311522B1 (no) 1996-03-06 1998-09-04 Pyrimido[5,4-d]pyrimidiner, legemiddel inneholdende disse forbindelser, deres anvendelse og fremgangsmåte for fremstillingderav

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5821240A (no)
EP (1) EP0888351B1 (no)
JP (1) JP2000506151A (no)
KR (1) KR19990087504A (no)
CN (1) CN1064362C (no)
AR (1) AR006108A1 (no)
AT (1) ATE252101T1 (no)
AU (1) AU730376B2 (no)
BG (1) BG63163B1 (no)
BR (1) BR9707839A (no)
CA (1) CA2248720A1 (no)
CO (1) CO4650043A1 (no)
CZ (1) CZ281598A3 (no)
DE (2) DE19608588A1 (no)
EE (1) EE9800278A (no)
HU (1) HUP9902049A3 (no)
IL (1) IL125342A0 (no)
MX (1) MX9807073A (no)
NO (1) NO311522B1 (no)
NZ (1) NZ331545A (no)
PL (1) PL328719A1 (no)
RU (1) RU2195461C2 (no)
SK (1) SK120898A3 (no)
TR (1) TR199801755T2 (no)
TW (1) TW454008B (no)
UA (1) UA54421C2 (no)
UY (1) UY24474A1 (no)
WO (1) WO1997032880A1 (no)
ZA (1) ZA971887B (no)

Families Citing this family (118)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9707495A (pt) 1996-02-13 1999-07-27 Zeneca Ltd Derivado de quinazolina processo para a preparação do mesmo composição farmacêutica e processo para a produç o de um efeito antiangiogênico e/ou de redução de permeabilidade vascular em um animal de sangue quente
US6291455B1 (en) 1996-03-05 2001-09-18 Zeneca Limited 4-anilinoquinazoline derivatives
US6028183A (en) 1997-11-07 2000-02-22 Gilead Sciences, Inc. Pyrimidine derivatives and oligonucleotides containing same
JP3270834B2 (ja) * 1999-01-27 2002-04-02 ファイザー・プロダクツ・インク 抗がん剤として有用なヘテロ芳香族二環式誘導体
CZ301689B6 (cs) 1999-11-05 2010-05-26 Astrazeneca Ab Derivát chinazolinu a farmaceutický prostredek, který ho obsahuje
EP1170011A1 (en) * 2000-07-06 2002-01-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel use of inhibitors of the epidermal growth factor receptor
DE10115921A1 (de) * 2001-03-30 2002-10-02 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von 4,6-Diaminopyrimido[5,4-d]pyrimidinen
EP1300146A1 (en) * 2001-10-03 2003-04-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition for the treatment of animal mammary tumors
EP1460061A4 (en) * 2001-12-27 2006-05-31 Toray Finechemicals Co Ltd PROCESS FOR PRODUCING 1-ALCOXYCARBONYL SATURATED NITROGENIC HETEROCYCLIC DERIVATIVE
US20070179161A1 (en) * 2003-03-31 2007-08-02 Vernalis (Cambridge) Limited. Pyrazolopyrimidine compounds and their use in medicine
KR100872204B1 (ko) * 2003-10-15 2008-12-09 오에스아이 파마슈티컬스, 인코포레이티드 이미다조피라진 티로신 키나제 억제제
UA83881C2 (en) * 2003-12-18 2008-08-26 Янссен Фармацевтика Н.В. Pyrido- and pyrimidopyrimidine derivatives as anti-proliferative agents
JO3088B1 (ar) * 2004-12-08 2017-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات كوينازولين كبيرة الحلقات و استعمالها بصفتها موانع كينيز متعددة الاهداف
NI200700147A (es) 2004-12-08 2019-05-10 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de quinazolina inhibidores de cinasas dirigidos a multip
KR101139038B1 (ko) * 2005-06-28 2012-05-02 삼성전자주식회사 피리미도피리미딘 유도체 및 이를 이용한 유기 박막 트랜지스터
CA2654583C (en) 2006-07-13 2015-11-24 Janssen Pharmaceutica N.V. Mtki quinazoline derivatives
CA2687909C (en) * 2007-06-21 2015-09-15 Janssen Pharmaceutica Nv Indolin-2-ones and aza-indolin-2-ones
GB0713602D0 (en) * 2007-07-12 2007-08-22 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
ES2562218T3 (es) 2007-07-27 2016-03-03 Janssen Pharmaceutica, N.V. Pirrolopirimidinas útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas
JP2009215259A (ja) * 2008-03-12 2009-09-24 Ube Ind Ltd ３−ハロゲノ−４−ヒドロカルビルオキシニトロベンゼン化合物の製造方法
TW201014860A (en) * 2008-09-08 2010-04-16 Boehringer Ingelheim Int New chemical compounds
WO2010054264A1 (en) 2008-11-07 2010-05-14 Triact Therapeutics, Inc. Use of catecholic butane derivatives in cancer therapy
JP5603883B2 (ja) 2009-02-17 2014-10-08 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｂ−Ｒａｆキナーゼを阻害するためのピリミドピリミジン誘導体
WO2010099139A2 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Combination anti-cancer therapy
US20110171124A1 (en) 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
EP2401614A1 (en) 2009-02-27 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
JP2012519282A (ja) 2009-02-27 2012-08-23 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー 間葉様腫瘍細胞またはその生成を阻害する薬剤を同定するための方法
WO2010099138A2 (en) 2009-02-27 2010-09-02 Osi Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification of agents that inhibit mesenchymal-like tumor cells or their formation
EP2408479A1 (en) 2009-03-18 2012-01-25 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination cancer therapy comprising administration of an egfr inhibitor and an igf-1r inhibitor
US20120316187A1 (en) 2009-11-13 2012-12-13 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
EP2468883A1 (en) 2010-12-22 2012-06-27 Pangaea Biotech S.L. Molecular biomarkers for predicting response to tyrosine kinase inhibitors in lung cancer
US9134297B2 (en) 2011-01-11 2015-09-15 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Method and compositions for treating cancer and related methods
EP2492688A1 (en) 2011-02-23 2012-08-29 Pangaea Biotech, S.A. Molecular biomarkers for predicting response to antitumor treatment in lung cancer
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
EP2702173A1 (en) 2011-04-25 2014-03-05 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
SG2014011316A (en) 2011-08-31 2014-06-27 Genentech Inc Diagnostic markers
JP2014531213A (ja) 2011-09-30 2014-11-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド 上皮又は間葉の表現型の診断用メチル化マーカー、及び腫瘍又は腫瘍細胞におけるｅｇｆｒキナーゼ阻害薬に対する応答
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
WO2013190089A1 (en) 2012-06-21 2013-12-27 Pangaea Biotech, S.L. Molecular biomarkers for predicting outcome in lung cancer
JP6255038B2 (ja) 2013-02-26 2017-12-27 トリアクト セラピューティクス，インク． 癌治療
EP2976085A1 (en) 2013-03-21 2016-01-27 INSERM - Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method and pharmaceutical composition for use in the treatment of chronic liver diseases associated with a low hepcidin expression
US9381246B2 (en) 2013-09-09 2016-07-05 Triact Therapeutics, Inc. Cancer therapy
US20170027940A1 (en) 2014-04-10 2017-02-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut Method for treating cancer
WO2016105503A1 (en) 2014-12-24 2016-06-30 Genentech, Inc. Therapeutic, diagnostic and prognostic methods for cancer of the bladder
WO2018119183A2 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EA201992781A1 (ru) 2017-05-22 2020-04-01 Эмджен Инк. Ингибиторы g12c kras и способы их применения
MA50077A (fr) 2017-09-08 2020-07-15 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
ES2995514T3 (en) 2018-05-04 2025-02-10 Amgen Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2019213516A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
ES2938987T3 (es) 2018-06-01 2023-04-18 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12c y métodos de uso de los mismos
US20190375749A1 (en) 2018-06-11 2019-12-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
ES3060664T3 (en) 2018-06-12 2026-03-27 Amgen Inc Kras g12c inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
EP3860608A1 (en) 2018-10-04 2021-08-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Egfr inhibitors for treating keratodermas
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
US11053226B2 (en) 2018-11-19 2021-07-06 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
JP7676308B2 (ja) 2018-12-20 2025-05-14 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
TWI844602B (zh) 2018-12-20 2024-06-11 美商安進公司 Kif18a抑制劑
EP3898616B1 (en) 2018-12-20 2024-10-02 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
NZ782284A (en) 2019-05-21 2024-11-29 Amgen Inc Solid state forms
AU2020326627B2 (en) 2019-08-02 2026-01-29 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
EP4007756B1 (en) 2019-08-02 2025-12-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
WO2021026099A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
US12540129B2 (en) 2019-08-02 2026-02-03 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
EP4684786A3 (en) 2019-10-24 2026-04-08 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
MX2022005359A (es) 2019-11-04 2022-06-02 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
CN120699039A (zh) 2019-11-04 2025-09-26 锐新医药公司 Ras抑制剂
WO2021091956A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202128688A (zh) 2019-11-08 2021-08-01 美商銳新醫藥公司 雙環雜芳基化合物及其用途
JP2023501528A (ja) 2019-11-14 2023-01-18 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改善された合成
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CN114929279A (zh) 2020-01-07 2022-08-19 锐新医药公司 Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法
JP7626773B2 (ja) 2020-02-03 2025-02-04 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ＨＥＲ２阻害薬としての［１，３］ジアジノ［５，４－ｄ］ピリミジン
WO2021156180A1 (en) 2020-02-03 2021-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh [1,3]diazino[5,4-d]pyrimidines as her2 inhibitors
US11608343B2 (en) * 2020-04-24 2023-03-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted pyrimido[5,4-d]pyrimidines as HER2 inhibitors
IL299131A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Revolution Medicines Inc Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
MX2023003060A (es) 2020-09-15 2023-04-05 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer.
US20240051956A1 (en) 2020-12-22 2024-02-15 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
EP4323356A1 (en) * 2021-04-13 2024-02-21 Nuvalent, Inc. Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CA3217393A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Elena S. Koltun Ras inhibitors
AU2022268962A1 (en) 2021-05-05 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023172858A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Amgen Inc. A process for preparing 4-methyl-2-propan-2-yl-pyridine-3-carbonitrile
CN119136806A (zh) 2022-03-08 2024-12-13 锐新医药公司 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
AU2023358792A1 (en) 2022-10-14 2025-04-17 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
EP4637773A1 (en) 2022-12-22 2025-10-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Crystalline forms of a her2 inhibitor
EP4687905A1 (en) 2023-03-30 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
KR20260005904A (ko) 2023-04-07 2026-01-12 레볼루션 메디슨즈, 인크. 매크로사이클릭 ras 억제제
CN121263418A (zh) 2023-04-07 2026-01-02 锐新医药公司 大环ras抑制剂
KR20250172857A (ko) 2023-04-14 2025-12-09 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제의 결정형
AU2024252105A1 (en) 2023-04-14 2025-10-16 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
AU2024265078A1 (en) 2023-05-04 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
IL326016A (en) 2023-07-28 2026-03-01 Boehringer Ingelheim Int Process for manufacturing a HER2 inhibitor
IL326136A (en) 2023-08-07 2026-03-01 Revolution Medicines Inc RMC-6291 for use in the treatment of a disease or disorder associated with the RAS protein
US20250154171A1 (en) 2023-10-12 2025-05-15 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202542151A (zh) 2023-12-22 2025-11-01 美商銳格醫藥有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20250375445A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3049207A1 (de) * 1980-12-27 1982-07-29 Dr. Karl Thomae Gmbh, 7950 Biberach Neue trisubstituierte pyrimido (5,4-d) pyrimidine, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE4325900A1 (de) * 1993-08-02 1995-02-09 Thomae Gmbh Dr K Trisubstituierte Pyrimido [5,4-d] pyrimidine zur Modulation der Multidrugresistenz, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW414798B (en) * 1994-09-07 2000-12-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido (5,4-d) pyrimidines, medicaments comprising these compounds, their use and processes for their preparation
DE4431867A1 (de) * 1994-09-07 1996-03-14 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido[5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung

Also Published As

Publication number Publication date
NZ331545A (en) 2000-03-27
CA2248720A1 (en) 1997-09-12
BG63163B1 (bg) 2001-05-31
EP0888351B1 (de) 2003-10-15
IL125342A0 (en) 1999-03-12
HUP9902049A2 (hu) 1999-10-28
BG102789A (en) 1999-09-30
CN1064362C (zh) 2001-04-11
HUP9902049A3 (en) 2000-03-28
MX9807073A (es) 1998-12-31
ATE252101T1 (de) 2003-11-15
ZA971887B (en) 1998-09-07
DE19608588A1 (de) 1997-09-11
KR19990087504A (ko) 1999-12-27
HK1018450A1 (en) 1999-12-24
TW454008B (en) 2001-09-11
CZ281598A3 (cs) 1999-02-17
BR9707839A (pt) 1999-07-27
CO4650043A1 (es) 1998-09-03
DE59710864D1 (de) 2003-11-20
AU2094597A (en) 1997-09-22
NO984082L (no) 1998-09-04
US5821240A (en) 1998-10-13
RU2195461C2 (ru) 2002-12-27
WO1997032880A1 (de) 1997-09-12
AU730376B2 (en) 2001-03-08
EP0888351A1 (de) 1999-01-07
PL328719A1 (en) 1999-02-15
UA54421C2 (uk) 2003-03-17
CN1212694A (zh) 1999-03-31
TR199801755T2 (xx) 1998-12-21
EE9800278A (et) 1999-02-15
UY24474A1 (es) 2000-09-29
SK120898A3 (en) 1999-02-11
JP2000506151A (ja) 2000-05-23
NO984082D0 (no) 1998-09-04
AR006108A1 (es) 1999-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO311522B1 (no) Pyrimido[5,4-d]pyrimidiner, legemiddel inneholdende disse forbindelser, deres anvendelse og fremgangsmåte for fremstillingderav
AU712072B2 (en) Pyrimido(5,4-d)pyrimidines, medicaments containing these compounds, their use and process for their production
AU710274B2 (en) 4-amino-pyrimidine derivates, medicaments containing these compounds, their use and process for their production
CA2583737C (en) Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
FI112947B (fi) Pyrimido[5,4-d]pyrimidiinejä, näitä yhdisteitä sisältävät lääkeaineet, niiden käyttö ja menetelmä niiden valmistamiseksi
US7709480B2 (en) Pyrimidine derivatives
EA009300B1 (ru) 4-(n-фениламино)хиназолины/-хинолины в качестве ингибиторов тирозинкиназы
RU2284325C2 (ru) Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
CA2361770A1 (en) Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and processes for preparing them
KR100395271B1 (ko) 피리미도[5,4-d]피리미딘및이를포함하는약제
MXPA98007154A (en) Pirimido [5,4-d] pyrimidinas, medicines containing these compounds, its employment and procedures for its preparation

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees