ES2562218T3 - Pirrolopirimidinas útiles para el tratamiento de enfermedades proliferativas - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula:**Fórmula** las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las aminas cuaternarias y las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos, en la que Y representa -alquilo de C1-6-NR3-CO-alquilo de C1-6-; -alquilo de C1-6-CO-Het1-alquilo de C1-6-; -alquilo de C1-6- Het2-CO-NR4-alquilo de C1-6-; o -alquilo de C1-6-NR3-CO-alquilo de C1-6-NR4-CO-alquilo de C1-6-; en los que cada -alquilo de C1-6- en cualquiera de -alquilo de C1-6-NR3-CO-alquilo de C1-6-; -alquilo de C1-6-CO-Het1-alquilo de C1- 6-; -alquilo de C1-6-Het2-CO-NR4-alquilo de C1-6-; o -alquilo de C1-6-NR3-CO-alquilo de C1-6-NR4-CO-alquilo de C1- 6- está opcional e independientemente sustituido con un sustituyente seleccionado de hidroxi, fenilo o Het3; X1 representa un enlace directo, -O-; -NR5- o -alquilo de C1-4-NR6-, en el que el resto de -alquilo de C1-4- está directamente unido al anillo de fenilo; X2 representa un enlace directo o -alquilo de C1-4-NR7-, en el que el resto de -alquilo de C1-4- está directamente unido al sistema anular de pirrolopidimidina Q representa hidrógeno, halógeno, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, Het5, -NR9R10, alquilo de C1-4-O-, cicloalquilo de C3-6-O-, Het6-O-, Ar1-O, alquilo de C1-4-S(O)1-2-, cicloalquilo de C3-6-S(O)1-2-, Het7-S(O)1-2-, Ar2- S(O)1-2, alquilo de C1-4-S- o cicloalquilo de C3-6-S-; R1 y R2 representan cada uno independientemente hidrógeno; halo; hidroxi; alquilo de C1-6; cicloalquilo de C3-6; alquilo de C1-4-O-; cicloalquilo de C3-6-O-; Het4; ciano; alquilo de C1-6 sustituido con uno o, cuando sea posible, dos, tres o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi o alquilo de C1-4-O-; alquilo de C1-4-O- sustituido con uno o, cuando sea posible, dos, tres o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi, alquilo de C1-4-O-, alquilo de C1-4-O-alquilo de C1-4-O-, fenilo, cicloalquilo de C3-6, cicloalquilo de C3-6-O-, cicloalquilo de C3-6-NH-CO- , Het8-O-, Het9-CO-, Ar3-O-, Ar6-S-, HetAr1-S-, tiazolil-NR11-, piridinil-NR12-, pirazinil-NH-, alquilo de C1-4-O-alquilo de C1-4-NR13-, Ar7-NH-, HetAr2-NH-; cicloalquilo de C3-6-O- sustituido con uno o, cuando sea posible, dos, tres o más sustituyentes seleccionados de halo, hidroxi o alquilo de C1-4-O-; piranil-O-; tetrahidrofuran-O-; Ar8-NH-CONH-; alquilo de C1-6-NH-CO-NH-; cicloalquilo de C3-6-NH-CO-NH-; cicloalquilo de C3-6-alquilo de C1-4-NH-CONR14-; alquilo de C1-4-O-NR15-; Ar5-NH-; R3 y R4 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C1-4, alquilo de C1-4 sustituido con alquilo de C1-4-O-, morfonilino o piperazinilo; o cicloalquilo de C3-6; R5, R6 y R7 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6 o alquilo de C1-4 sustituido con alquilo de C1-4-O-, cicloalquilo de C3-6, fenilo o piridilo; R8 representa hidrógeno, alquilo de C1-6 o cicloalquilo de C3-6; R9, R10, R11, R12 y R13 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6; R14 y R15 representan cada uno independientemente hidrógeno, alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6 o bencilo; Ar1, Ar2, Ar3, Ar5, Ar6, Ar7 y Ar8 representan cada uno independientemente fenilo opcionalmente sustituido con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, amino, alquilo de C1-4, alquilo de C1-4-O-, halo-alquilo de C1-4, polihalo-alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6, hidroxi-alquilo de C1-4, alquilo de C1-4- oxi-alquilo de C1-4 o polihidroxi-alquilo de C1-4; Het1 y Het2 representan cada uno independientemente piperidinilo, piperazinilo, pirrolidinilo o azetidinilo; Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8 y Het9 representan cada uno independientemente morfolinilo, pirrolidinilo, piperazinilo o piperidinilo, en el que dichos Het3, Het4, Het5, Het6, Het7, Het8 y Het9 están independiente y opcionalmente sustituidos con uno o, cuando sea posible, dos o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, amino, alquilo de C1-4, halo-alquilo de C1-4, polihalo-alquilo de C1-4, cicloalquilo de C3-6, fenilo, hidroxi-alquilo de C1-4, alquilo de C1-4-oxi-alquilo de C1-4 o polihidroxi-alquilo de C1-4; HetAr1 y HetAr2 representan cada uno independientemente un sistema anular arílico o heteroarílico seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, quinolinilo, benzoxazolilo, piridilo, pirazinilo, furanilo, tienilo, pirimidinilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, tiazolilo, pirrolilo, pirazolilo, indolilo, piridazinilo, bencimidazolilo, benzotienilo y benzotiazolilo.
Description
5
10
15
20
25
30
35
40
45
2,6,15,16,17,18,19,20-octahidro-15,19-dimetil-10-(fenilmetoxi)-7,11-meteno-11H-12-oxa-2,3,5,6,15,19
hexaazaciclooctadec[1,2,3-cd]inden-14(13H)-ona,
2,6,15,16,17,18,19,20-octahidro-10-metoxi-15-metil-7,11-meteno-11H-12-oxa-2,3,5,6,15,19
hexaazaciclooctadec[1,2,3-cd]inden-14(13H)-ona,
2,6,15,16,17,18,19,20-octahidro-10-metoxi-15-metil-19-(fenilmetil)-7,11-meteno-11H-12-oxa-2,3-,5,6,15,19
hexaazaciclooctadec[1,2,3-cd]inden-14(13H)-ona,
19-(ciclopropilmetil)-2,6,15,16,17,18,19,20-octahidro-10-metoxi-15-metil-7,11-meteno-11H-12-oxa-2,3,5,6,15,19
hexaazaciclooctadec[1,2,3-cd]inden-14(13H)-ona,
N-(2,6,13,14,15,16,17,18,19,20-decahidro-15,19-dimetil-14-oxo-11,7-meteno-7H-12-oxa-2,3,5,6,15,19
hexaazaciclooctadec[1,2,3-cd]inden-10-il)-N’-(4-metoxifenil)-urea,
2,6,15,16,17,18,19,20-octahidro-10-metoxi-19-metil-15-(1-metiletil)-7,11-meteno-11H-12-oxa-2,3,5,6,15,19
hexaazaciclooctadec[1,2,3-cd]inden-14(13H)-ona,
15-ciclohexil-2,6,15,16,17,18,19,20-octahidro-10-metoxi-19-metil-7,11-meteno-11H-12-oxa-2,3,5,6,15,19
hexaazaciclooctadec[1,2,3-cd]inden-14(13H)-ona,
N-ciclohexil-N’-(2,6,13,14,15,16,17,18,19,20-decahidro-15,19-dimetil-14-oxo-11,7-meteno-7H-12-oxa
2,3,5,6,15,19-hexaazaciclooctadec[1,2,3-cd]inden-10-il)-urea,
N-(3-clorofenil)-N’-(2,6,13,14,15,16,17,18,19,20-decahidro-15,19-dimetil-14-oxo-11,7-meteno-7H-12-oxa
2,3,5,6,15,19-hexaazaciclooctadec[1,2,3-cd]inden-10-il)-urea,
N-ciclopentil-N’-(2,6,13,14,15,16,17,18,19,20-decahidro-15,19-dimetil-14-oxo-11,7-meteno-7H-12-oxa
2,3,5,6,15,19-hexaazaciclooctadec[1,2,3-cd]inden-10-il)-urea y
10-(ciclopropilmetoxi)-2,6,15,16,17,18,19,20-octahidro-15,19-dimetil-7,11-meteno-11H-12-oxa-2,3,5,6,15,19
hexaazaciclooctadec[1,2,3-cd]inden-14(13H)-ona,
y las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las aminas cuaternarias y las formas estereoquímicamente isoméricas de tales compuestos.
Un grupo de compuestos más específico según la invención incluye:
2,6,15,16,17,18,19,20-octahidro-10-metoxi-15,19-dimetil-7,11-meteno-11H-12-oxa-2,3,5,6,15,19
hexaazaciclooctadec[1,2,3-cd]inden-14(13H)-ona,
2,15,16,17,18,19-hexahidro-15,18-dimetil-6H-11,7-meteno-12-oxa-2,3,5,6,15,18-hexaazacicloheptadec[1,2,3
cd]inden-14(13H)-ona,
10-cloro-2,6,15,16,17,18,19,20-octahidro-15,19-dimetil-7,11-meteno-11H-12-oxa-2,3,5,6,15,19
hexaazaciclooctadec[1,2,3-cd]inden-14(3H)-ona,
10-etoxi-2,6,15,16,17,18,19,20-octahidro-15,19-dimetil-7,11-meteno-11H-12-oxa-2,3,5,6,15,19
hexaazaciclooctadec[1,2,3-cd]inden-14(13H)-ona,
2,6,15,16,17,18,19,20-octahidro-15,19-dimetil-10-(fenilmetoxi)-7,11-meteno-11H-12-oxa-2,3,5,6,15,19
hexaazaciclooctadec[1,2,3-cd]inden-14(13H)-ona,
2,6,15,16,17,18,19,20-octahidro-10-metoxi-15-metil-7,11-meteno-11H-12-oxa-2,3,5,6,15,19
hexaazaciclooctadec[1,2,3-cd]inden-14(13H)-ona,
2,6,15,16,17,18,19,20-octahidro-10-metoxi-15-metil-19-(fenilmetil)-7,11-meteno-11H-12-oxa-2,3,5,6,15,19
hexaazaciclooctadec[1,2,3-cd]inden-14(13H)-ona,
N-(2,6,13,14,15,16,17,18,19,20-decahidro-15,19-dimetil-14-oxo-11,7-meteno-7H-12-oxa-2,3,5,6,15,19
hexaazaciclooctadec[1,2,3-cd]inden-10-il)-N’-(4-metoxifenil)-urea,
2,6,15,16,17,18,19,20-octahidro-10-metoxi-19-metil-15-(1-metiletil)-7,11-meteno-11H-12-oxa-2,3,5,6,15,19
hexaazaciclooctadec[1,2,3-cd]inden-14(13H)-ona,
N-ciclohexil-N’-(2,6,13,14,15,16,17,18,19,20-decahidro-15,19-dimetil-14-oxo-11,7-meteno-7H-12-oxa
2,3,5,6,15,19-hexaazaciclaoctadec[1,2,3-cd]inden-10-il)-urea,
N-(3-clorofenil)-N’-(2,6,13,14,15,16,17,18,19,20-decahidro-15,19-dimetil-14-oxo-11,7-meteno-7H-12-oxa
2,3,5,6,15,19-hexaazaciclooctadec[1,2,3-cd]inden-10-il)-urea,
10
N-ciclopentil-N’-(2,6,13,14,15,16,17,18,19,20-decahidro-15,19-dimetil-14-oxo-11,7-meteno-7H-12-oxa2,3,5,6,15,19-hexaazaciclooctadec[1,2,3-cd]inden-10-il)-urea, y
10-(ciclopropilmetoxi)-2,6,15,16,17,18,19,20-octahidro-15,19-dimetil-7,11-meteno-11H-12-oxa-2,3,5,6,15,19hexaazaciclooctadec[1,2,3-cd]inden-14(13H)-ona, y
5 y las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las aminas cuaternarias y las formas estereoquímicamente isoméricas de tales compuestos.
Dos compuestos particulares según la invención comprenden:
10-etoxi-2,6,15,16,17,18,19,20-octahidro-15,19-dimetil-7,11-meteno-11H-12-oxa-2,3,5,6,15,19hexaazaciclooctadec[1,2,3-cd]inden-14(13H)-ona, y
y las formas de N-óxido, las sales de adición farmacéuticamente aceptables, las aminas cuaternarias y las formas estereoquímicamente isoméricas de tales compuestos.
Como se usa aquí
15 -alquilo de C1-4, como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, butilo;
-alquilo de C1-6, como un grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono, tales como los grupos definidos para alquilo de C14 y pentilo, hexilo, 2-metilbutilo, y similares;
20 -cicloalquilo de C3-6, como grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados saturados cíclicos que tienen de 3 a 6 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
- halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo;
- CO representa un resto carbonilo;
-S(O)1-2 representa un resto sulfóxido cuando solamente un átomo de oxígeno está unido a un átomo de 25 azufre y un resto sulfonilo cuando dos de dichos átomos de oxígeno están unidos a un átomo de azufre.
Las líneas dibujadas dentro de los sistemas de anillos indican que el enlace puede estar unido a cualquier átomo anular adecuado.
Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.
Se apreciará que algunos de los compuestos de fórmula (I) y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y 30 formas estereoquímicamente isoméricas pueden contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas estereoquímicamente isoméricas.
La expresión “formas estereoquímicamente isoméricas”, como se usa aquí anteriormente o en lo sucesivo, define todas las formas estereoisoméricas posibles que pueden poseer los compuestos de fórmula (I) sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias o derivados fisiológicamente funcionales. A menos que se mencione o indique de 35 otro modo, la designación química de los compuestos indica la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica así como cada una de la formas isoméricas individuales de fórmula (I) y sus N-óxidos, sales, solvatos, aminas cuaternarias sustancialmente libres, es decir, asociadas con menos del 10%, preferiblemente menos del 5%, en particular menos del 2% y lo más preferiblemente menos del 1% de los otros isómeros.
40 Obviamente, se pretende que las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) queden abarcadas dentro del alcance de esta invención.
Para uso terapéutico, sales de los compuestos de fórmula (I) son aquellas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, también pueden usarse sales de ácidos y bases que no son farmacéuticamente aceptables, por ejemplo en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente
45 aceptable. Todas las sales, farmacéuticamente aceptables o no, se incluyen dentro del ámbito de la presente invención.
Se pretende que las sales de adición de ácido y de base farmacéuticamente aceptables tal como se mencionan aquí anteriormente o en lo sucesivo comprendan las formas de sal de adición de ácido y de base no tóxicas terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Las sales de adición de ácido 50 farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente tratando la forma de base con tal ácido
11
presencia o ausencia de hidroxibenzotriazol (HOBt).
El procedimiento general anterior se ilustra mediante los siguientes procedimientos más específicos que describen la preparación de diversas clases de compuestos de fórmula (I) anteriores.
En estos procedimientos, ilustrados mediante los Esquemas de reacción 2-6, las diversas etapas de reacción, a
5 saber, aminación reductora, reacción de la pirrolopirimidina y el compuesto anilínico, la desprotección y ciclación, se realizan todas ellas de manera convencional, por ejemplo usando las condiciones de reacción y reactivos descritos anteriormente para el procedimiento general ilustrado en el Esquema 1.
Los compuestos de fórmula (I) en los que el agrupamiento -X2-Y-X1 es -CH2-NR7-alquilo de C1-6-NR3-CO-alquilo de C1-6-X1, representados por la fórmula (Ia), se pueden preparar como se describe más abajo en el Esquema 2, en el
10 que Y2a es -alquilo de C1-6-NR3-y Y1a es -CO-alquilo de C1-6-de manera que -Y2a-Y1a-es -alquilo de C1-6-NR3-COalquilo de C1-6-, P1 es un grupo protector de amino y P2 es un grupo protector de carboxi:
En el esquema anterior, P1 es un grupo protector de amino tal como terc-butoxicarbonilo (Boc), y P2 es un grupo protector de carboxi tal como un grupo alquilo de C1-6, por ejemplo un grupo etilo. Ambos grupos protectores se
15 pueden eliminar en una etapa mediante hidrólisis en condiciones ácidas, por ejemplo usando ácido clorhídrico acuoso en un disolvente orgánico tal como dioxano. Como alternativa, los grupos se pueden eliminar por separado, por ejemplo como se describe anteriormente, usando condiciones básicas para desproteger el grupo carboxi, y después condiciones ácidas para desproteger el grupo amino.
14
Los compuestos de fórmula (I) en los que el agrupamiento -X2-Y-X1-es -CH2-NR7-alquilo de C1-6-CO-NR3-alquilo de C1-6-X1-, representados por la fórmula (Ib), se pueden preparar como se describe a continuación en el Esquema 3, en el que Y1b es -NR3-alquilo de C1-6-e Y2b es -alquilo de C1-6-CO-de manera que -Y2b-Y1b-es -alquilo de C1-6-CONR3-alquilo de C1-6-:
Los compuestos de fórmula (I) que contienen un agrupamiento -X2-Y-, en el que un grupo alquilo de C3 o de C4 está directamente unido al sistema anular de pirrolopidimidina, se pueden preparar usando un intermedio acetilénico como se describe en el Esquema 4 a continuación, en el que Ry es un grupo R3, R4 o R7, Rz es un grupo -CH2OH, OCH2-fenilo o -OCH2COOP2, y P3 es un grupo N-protector:
15
En el Esquema anterior, la reacción de Sonogashira del compuesto de fórmula (IVc) y el compuesto acetilénico de fórmula (Vc) se lleva a cabo generalmente en presencia de Pd(Ph3P)2Cl2 y yoduro cuproso (CuI) y una base tal como trietilamina o dietilamina, en un disolvente orgánico tal como dimetilacetamida o dimetilformamida, por ejemplo
5 a r.t. La reducción subsiguiente se puede efectuar, por ejemplo, mediante hidrogenación en presencia de un catalizador de níquel en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano.
Los compuestos de fórmula (I) en los que el agrupamiento -X2-Y-X1-es -(CH2)3 o 4-NR3-CO-alquilo de C1-6-NR6-CH2-, representados por la fórmula (Ic), se pueden preparar como se describe en el Esquema 4a a continuación usando un compuesto de fórmula (VIIc) en la que Rz es -CH2OH, Ry es R3, Y2c es -(CH2)3 o 4-NR3-e Y1c es -CO-alquilo de C1-6
10 de manera que -Y2c-Y1c-es -(CH2)3 o 4-NR3-CO-alquilo de C1-6-:
16
El procedimiento descrito en el Esquema 4c se puede usar para preparar compuestos de fórmula (I) en los que -X2Y-X1-es -(CH2)3 o 4-NR7-alquilo de C1-6-Het1-CO-CH2-O-, representados por la fórmula (If), como se describe en el Esquema 4d a continuación en el que Y2f es -CH2-Het1-e Y1f es -CO-CH2-de manera que -Y2f-Y1f-es -CH2-Het1-CO-CH2-:
19
Los compuestos de fórmula (I) en los que el agrupamiento -X2-Y-X1-es -(CH2)2-NR7-alquilo de C1-6-NR3-CO-CH2O-, representados por la fórmula (Ig) a continuación, se pueden preparar como se describe en el Esquema 5 a continuación, en el que Y2g es –alquilo de C1-6-NR3-e Y1g es -CO-CH2-de manera que -Y2g-Y1g-es –alquilo de C1-6-NR3-CO-CH2-:
20
5
10
15
20
25
30
35
La reacción de los compuestos de fórmulas (5) y (6) se puede efectuar en condiciones alcalinas, por ejemplo en presencia de una base tal como carbonato de cesio en un disolvente orgánico, por ejemplo dimetilformamida. El compuesto resultante de fórmula (6) se puede reducir entonces de manera convencional al compuesto anilínico de fórmula (V), por ejemplo mediante hidrogenación con paladio/carbono en presencia de una disolución al 4% de tiofeno en éter diisopropílico y en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano.
Para la preparación de tales compuestos en los que X1 es -NR5-, el nitrocompuesto correspondiente se puede obtener, por ejemplo, según el procedimiento descrito en Tetrahedron Vol. 45, nº 24, p. 7817-7826, 1989.
Los compuestos de fórmula (V) en los que -Y1-X1-es -alquilo de C1-6-NR3-CH2-se pueden preparar, por ejemplo, mediante aminación reductora de un 2-nitrobenzaldehído correspondiente comercialmente disponible según el siguiente esquema:
El compuesto de fórmula (7) se somete a aminación reductora de manera convencional, por ejemplo como se describe anteriormente, para formar un nitrocompuesto de fórmula (8), que entonces se reduce en condiciones convencionales, por ejemplo como se describe anteriormente, para formar la anilina deseada de fórmula (V).
Los compuestos de fórmula (V) en los que -Y1-X1-es -CO-alquilo de C1-6-se pueden preparar, por ejemplo, sometiendo un 2-nitrobenzaldehído de fórmula (9) a una reacción de Wittig para obtener un compuesto de fórmula (10), que entonces se reduce según el siguiente esquema, en el que n es 0 a 4:
El compuesto de fórmula (9) se hace reaccionar con éster de ácido (trifenilfosforiliden)alcanoico en un disolvente orgánico tal como tetrahidrofurano, y el compuesto resultante de fórmula (10) se reduce entonces en condiciones convencionales, por ejemplo como se describe anteriormente, para formar la anilina deseada de fórmula (V).
Cuando sea necesario o se desee, puede realizarse una cualquiera o más de las siguientes etapas adicionales en cualquier orden:
- (i)
- eliminar cualquier grupo o grupos protectores que queden;
- (ii)
- convertir un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en un compuesto adicional de fórmula
- (I)
- o una forma protegida del mismo;
(iii) convertir un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;
- (iv)
- convertir un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;
- (v)
- convertir un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto (I) o una forma protegida del mismo en otro N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;
- (vi)
- cuando el compuesto de fórmula (I) se obtiene como una mezcla de enantiómeros (R) y (S), resolver la mezcla para obtener el enantiómero deseado.
24
adicional antes de paralizarla añadiendo 4 ml de amoníaco 7 N en MeOH. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad, y el residuo se repartió entre EtOAc y una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron y se concentraron hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de DCM-CH3OH). Las fracciones puras
5 se combinaron y se concentraron. El residuo se recristalizó en CH3CN, se separó por filtración y se secó, produciendo 0,250 g (23%) de compuesto 160.
Ejemplo B49
Preparación del compuesto 161
10 Una disolución de intermedio 210 (0,0037 moles) en DMF (190 ml) se añadió muy lentamente (durante un período de 60 min., usando una bomba peristáltica Marlow), a una disolución de PyBOP (0,00814 moles) y DIPEA (0,0925 moles) en DMF (95 ml). Después de que la adición estuvo terminada, la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora adicional antes de paralizarla añadiendo 4 ml de amoníaco 7 N en MeOH. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad. El residuo se repartió entre EtOAc y una disolución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Los
15 extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron, se filtraron, y el filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: gradiente de DCM-CH3OH). Las fracciones de producto se recogieron, y el disolvente se evaporó. El residuo se recristalizó en CH3CN, se separó por filtración y se secó, produciendo 0,148 g (8,2%) de compuesto 161.
Los compuestos en la Tabla 1 se prepararon de forma análoga a uno de los procedimientos descritos anteriormente,
20 indicado mediante Ej. nº. Los procedimientos ejemplificados se indican mediante un “*”. Todos los compuestos son bases libres.
Tabla 1
- Comp. nº 1; Ej. nº B1*
- Comp. nº 2; Ej. nº B2*
- Comp. nº 3 (S-enantiómero); Ej. nº B3*
- Comp. nº 4; Ej. nº B4*
108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124
- Comp. nº 5; Ej. nº B5*
- Comp. nº 6; Ej. nº B6*
- Comp. nº 7; Ej. nº B7*
- Comp. nº 8; Ej. nº B8*
- Comp. nº 9 (S-enantiómero); Ej. nº B9*
- Comp. nº 10; Ej. nº B10*
- Comp. nº 11; Ej. nº B11*
- Comp. nº 12; Ej. nº B12*
- Comp. nº 13; Ej. nº B13*
- Comp. nº 14; Ej. nº B14*
- Comp. nº 15; Ej. nº B15*
- Comp. nº 16; Ej. nº B7
- Comp. nº 17; Ej. nº B7
- Comp. nº 18; Ej. nº B7
- Comp. nº 19; Ej. nº B7
- Comp. nº 20; Ej. nº B16
- Comp. nº 21; Ej. nº B16
- Comp. nº 22; Ej. nº B6
- Comp. nº 23; Ej. nº B6
- Comp. nº 24; Ej. nº B16
- Comp. nº 25; Ej. nº B7
- Comp. nº 26 (R-enantiómero); Ej. nº B3
- Comp. nº 27 (S-enantiómero); Ej. nº B3
- Comp. nº 28 (S-enantiómero); Ej. nº B3
- Comp. nº 29; Ej. nº B3
- Comp. nº 30; Ej. nº B16*
- Comp. nº 31; Ej. nº B1
- Comp. nº 32; Ej. nº B7
- Comp. nº 33; Ej. nº B3
- Comp. nº 34; Ej. nº B4
- Comp. nº 35; Ej. nº B4
- Comp. nº 36; Ej. nº B4
- Comp. nº 37; Ej. nº B4
- Comp. nº 38 (R-enantiómero); Ej. nº B4
- Comp. nº 39 (R-enantiómero); Ej. nº B3
- Comp. nº 40; Ej. nº B23
- Comp. nº 41; Ej. nº B1
- Comp. nº 42; Ej. nº B1
- Comp. nº 43; Ej. nº B7
- Comp. nº 44; Ej. nº B23
- Comp. nº 45; Ej. nº B23
- Comp. nº 46; Ej. nº B16
- Comp. nº 47; Ej. nº B 16
- Comp. nº 48; Ej. nº B23
- Comp. nº 49; Ej. nº B 1
- Comp. nº 50 (S-enantiómero); Ej. nº B3
- Comp. nº 51 (S-enantiómero); Ej. nº B4
- Comp. nº 52 (S-enantiómero); Ej. nº B4
- Comp. nº 53; Ej. nº B7
- Comp. nº 54; Ej. nº B7
- Comp. nº 55; Ej. nº B16
- Comp. nº 56; Ej. nº B23
- Comp. nº 57; Ej. nº B19
- Comp. nº 58; Ej. nº B1
- Comp. nº 59; Ej. nº B7
- Comp. nº 60; Ej. nº B3
- Comp. nº 61; Ej. nº B7
- Comp. nº 62; Ej. nº B7
- Comp. nº 63; Ej. nº B17*
- Comp. nº 64; Ej. nº B12
- Comp. nº 65; Ej. nº B7
- Comp. nº 66; Ej. nº B 13
- Comp. nº 67; Ej. nº B 13
- Comp. nº 68; Ej. nº B7
- Comp. nº 69; Ej. nº B19*
- Comp. nº 70; Ej. nº B21*
- Comp. nº 71; Ej. nº B24*
- Comp. nº 72; Ej. nº B25*
- Comp. nº 73; Ej. nº B18*
- Comp. nº 74; Ej. nº B26*
- Comp. nº 75; Ej. nº B27*
- Comp. nº 76; Ej. nº B28*
- Comp. nº 77; Ej. nº B29*
- Comp. nº 78; Ej. nº B30*
- Comp. nº 79; Ej. nº B31*
- Comp. nº 80; Ej. nº B32*
- Comp. nº 81; Ej. nº B33*
- Comp. nº 82; Ej. nº B34*
- Comp. nº 83; Ej. nº B22*
- Comp. nº 84; Ej. nº B20*
- Comp. nº 85; Ej. nº B23*
- Comp. nº 86; Ej. nº B2
- Comp. nº 87; Ej. nº B 19
- Comp. nº 88; Ej. nº B18
- Comp. nº 89; Ej. nº B 18
- Comp. nº 90; Ej. nº B26
- Comp. nº 91; Ej. nº B24
- Comp. nº 92; Ej. nº B22
- Comp. nº 93; Ej. nº B22
- Comp. nº 94; Ej. nº B20
- imagen108
-
imagen109
- Comp. nº 95; Ej. nº B19
- Comp. nº 96; Ej. nº B19
- Comp. nº 97; Ej. nº B23
- Comp. nº 98; Ej. nº B 14
- Comp. nº 99; Ej. nº B21
- Comp. nº 100; Ej. nº B21
- Comp. nº 101; Ej. nº B21
- Comp. nº 102; Ej. nº B20
- Comp. nº 103; Ej. nº B2
- Comp. nº 104; Ej. nº B 14
- Comp. nº 105; Ej. nº B2
- Comp. nº 106; Ej. nº B14
- Comp. nº 107; Ej. nº B1
- Comp. nº 108; Ej. nº B20
- Comp. nº 109; Ej. nº B20
- Comp. nº 110; Ej. nº B23
- Comp. nº 111; Ej. nº B 19
- Comp. nº 112; Ej. nº B 19
- Comp. nº 113; Ej. nº B22
- Comp. nº 114; Ej. nº B16
- Comp. nº 115; Ej. nº B15
- Comp. nº 116; Ej. nº B15
- Comp. nº 117; Ej. nº B24
- Comp. nº 118; Ej. nº B24
- Comp. nº 119; Ej. nº B21
- Comp. nº 120; Ej. nº B7
- Comp. nº 121; Ej. nº B23
- Comp. nº 122; Ej. nº B15
- Comp. nº 123; Ej. nº B25
- Comp. nº 124; Ej. nº B25
- Comp. nº 125; Ej. nº B24
- Comp. nº 126; Ej. nº B21
- Comp. nº 127; Ej. nº B15
- Comp. nº 128; Ej. nº B21
- Comp. nº 129; Ej. nº B24
- Comp. nº 130; Ej. nº B21
- Comp. nº 131; Ej. nº B21
- Comp. nº 132; Ej. nº B21
- Comp. nº 133; Ej. nº B24
- Comp. nº 134; Ej. nº B30
- imagen110
-
imagen111
- Comp. nº 135; Ej. nº B26
- Comp. nº 136; Ej. nº B26
- Comp. nº 137; Ej. nº B29
- Comp. nº 138; Ej. nº B27
- Comp. nº 139; Ej. nº B 14
- Comp. nº 140; Ej. nº B29
- Comp. nº 141; Ej. nº B29
- Comp. nº 142; Ej. nº B31
- Comp. nº 143; Ej. nº B26
- Comp. nº 144; Ej. nº B31
- Comp. nº 145; Ej. nº B33
- Comp. nº 146; Ej. nº B33
- imagen112
-
imagen113
- Comp. nº 149; Ej. nº B37*
- Comp. nº 150; Ej. nº B38*
- Comp. nº 151; Ej. nº B39*
- Comp. nº 148; Ej. nº B36*
- Comp. nº 152; Ej. nº B40*
- Comp. nº 153; Ej. nº B41*
- Comp. nº 147; Ej. nº B35*
- Comp. nº 154; Ej. nº B42*
- imagen114
-
imagen115
- Comp. nº 155; Ej. nº B43*
- Comp. nº 156; Ej. nº B44*
- Comp. nº 147; Ej. nº B45*
- Comp. nº 158; Ej. nº B46*
- Comp. nº 159; Ej. nº B47*
- Comp. nº 161; Ej. nº B49*
- Comp. nº 160; Ej. nº B48*
- Comp. nº 162; Ej. nº B49
- Comp. nº 163; Ej. nº B49
- Comp. nº 164; Ej. nº B49
- Comp. nº 165; Ej. nº B49
- Comp. nº 166; Ej. nº B49
- Comp. nº 167; Ej. nº B48
- Comp. nº 168; Ej. nº B48
- Comp. nº 169 Ej. nº B48
- Comp. nº 170 Ej. nº B48
Puntos de fusión
Para varios compuestos, los puntos de fusión se determinaron con un DSC823e (Mettler-Toledo). Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 30ºC/minuto. La temperatura máxima fue 400ºC. Los valores son valores pico, y se obtienen con incertidumbres experimentales que están asociados normalmente
con este método analítico. Tabla 2a: Puntos de fusión
- Comp. nº
- p.f. (ºC) Comp. nº p.f. (ºC) Comp. nº p.f. (ºC)
- 7
- 267,9 59 260,8 73 265,3
- 53
- 252,3 60 284,5 74 270,9
- 54
- 287,3 10 249,3 75 237,4
- 55
- 281,2 64 273,1 78 222,2
- 57
- 270,2 70 237,8 79 269,3
- 81
- 221,0 137 256,3 155 250,4
- 89
- 272,5 141 211,2 149 241,0
- 91
- 250,6 142 243,4 150 252,6
- 119
- 243,4 144 270,8 160 258,4
- 133
- 250,2 145 284,1 161 201,4
- 134
- 252,3 157 232,2
- 135
- 257,8 147 251,0
- 136
- descomp. 156 238,4
- “descomp.” significa descomposición
LCMS
10 Para la caracterización mediante LCMS de los compuestos de la presente invención, se usaron los siguientes métodos.
Procedimiento general A
La medida de HPLC se llevó a cabo usando un sistema Alliance HT 2790 (Waters) que comprende una bomba
cuaternaria con desgasificador, un muestreador automático, un horno de columna (fijado a 40ºC, excepto que se 15 indique de otro modo), un detector de conjunto de diodos (DAD) y una columna como se especifica a continuación
en los métodos respectivos. El caudal de la columna se dividió a un detector de MS. El detector de MS se configuró
con una fuente de ionización por electropulverización. Los espectros de masas se adquirieron mediante barrido
125
- Comp. nº
- Rt (MH)+ Método de LCMS
- 27
- 0,41 451 1
- 28
- 0,43 425 1
- 29
- 0,37 465 1
- 30
- 0,65 439 1
- 31
- 0,80 395 1
- 32
- 0,69 409 1
- 33
- 0,43 411 1
- 34
- 2,63 395 2
- 4
- 0,48 409 1
- 35
- 0,53 435 1
- 36
- 0,55 439 1
- 37
- 0,52 423 1
- 38
- 0,40 451 1
- 39
- 4,78 501 2
- 3
- 0,41 441 1
- 1
- 0,70 425
- 1
- 40
- 0,88 480 8
- 41
- 0,76 439 8
- 2
- 0,77 409 1
- 42
- 1,02 429 1
- 43
- 0,85 443 1
- 44
- 0,85 494 8
- 45
- 0,71 450 1
- 46
- 0,61 395 1
- 47
- 0,65 425 1
- 48
- 0,68 494 1
- 49
- 0,92 443 1
- 50
- 4,70 501 2
- 51
- 0,70 485 1
- 52
- 0,61 451 1
- 9
- 0,40 425 1
- 80
- 3,49 441 2
- 82
- 3,02 450 5
- 83
- 1,84 477 6
- Comp. nº
- Rt (MH)+ Método de LCMS
- 54
- 0,85 449 1
- 55
- 1,23, 409 6
- 56
- 0,68 464 1
- 57
- 0,56 441 1
- 58
- 0,55 367 1
- 59
- 0,63 451 1
- 60
- 0,37 425 1
- 61
- 0,93 487 1
- 15
- 0,81 545 1
- 62
- 0,67 488 1
- 63
- 0,62 425 1
- 11
- 5,06 487 2
- 10
- 0,52 397 1
- 64
- 0,82 479 1
- 12
- 0,62 439 1
- 65
- 0,46 397 1
- 66
- 0,78 507 1
- 67
- 0,97 549 1
- 14
- 0,70 415 1
- 13
- 0,87 521 1
- 68
- 0,74 451 1
- 69
- 1,30 469 6
- 70
- 4,48 469 3
- 71
- 4,76 620 3
- 72
- 0,93 425 6
- 73
- 4,41 437 3
- 74
- 4,35 481 3
- 75
- 4,20 455 3
- 76
- 1,46 447 6
- 78
- 5,27 561 2
- 79
- 5,42 550 2
- 113
- 2,28 475 6
- 114
- 1,75 393 6
- 115
- 2,29 583 6
128 129
- Comp. nº
- Rt (MH)+ Método de LCMS
- 84
- 0,45 479 7
- 85
- 1,06 466 6
- 86
- 1,46 407 6
- 87
- 1,35 469 6
- 88
- 3,23 395 3
- 89
- 3,62 409 3
- 90
- 5,32 465 3
- 91
- 4,76 522 3
- 92
- 2,14 477 6
- 93
- 2,43 463 6
- 94
- 0,91 493 6
- 95
- 1,44 455 6
- 96
- 1,23 427 6
- 97
- 1,22 452 6
- 98
- 1,57 401 6
- 99
- 1,61 509 6
- 100
- 1,46 439 7
- 101
- 1,53 439 7
- 102
- 0,79 507 6
- 103
- 1,19 437 6
- 104
- 1,69 441 6
- 105
- 1,31 423 6
- 106
- 1,96 427 6
- 107
- 1,48 393 6
- 108
- 0,92 505 6
- 109
- 0,98 491 6
- 110
- 1,51 478 6
- 111
- 1,41 467 6
- 112
- 1,54 453 6
- 145
- 5,19 634 3
- 146
- 5,24 429 3
- 159
- 4,43 518 9
- 158
- 5,23 531 9
- 157
- 5,02 537 9
- Comp. nº
- Rt (MH)+ Método de LCMS
- 116
- 2,01 549 6
- 117
- 3,80 524 3
- 118
- 3,38 536 4
- 119
- 4,02 455 2
- 120
- 1,10 381 6
- 121
- 1,34 492 6
- 122
- 1,23 481 6
- 123
- 1,14 453 6
- 124
- 1,15 469 6
- 125
- 4,06 494 3
- 126
- 3,98 510 2
- 127
- 1,35 493 6
- 128
- 4,08 499 2
- 129
- 4,79 560 3
- 130
- 4,81 483 3
- 131
- 0,73 483 1
- 132
- 0,64 469 1
- 133
- 5,12 564 2
- 134
- 5,47 551 2
- 135
- 4,14 467 3
- 136
- 3,64 508 3
- 137
- 4,07 524 3
- 138
- 3,63 441 2
- 139
- 0,76 459 1
- 140
- 4,06 540 2
- 141
- 5,44 588 2
- 142
- 5,60 564 2
- 143
- 4,50 537 3
- 144
- 5,57 584 2
- 152
- 3,87 441 10
- 148
- 4,87 429 10
- 151
- 3,67 499 10
- 150
- 6,24 567 9
- 149
- 5,07 584 9
n.d.: no determinado
La proliferación celular de estos compuestos se ensayó en un panel de diferentes estirpes celulares en presencia de 10% de suero FCS (37ºC y 5% (v/v) de CO2). En una primera etapa, estas células se sembraron y se incubaron durante 24 horas en ausencia de compuesto. En la segunda etapa, las células se incubaron durante 72 horas con
5 los compuestos a ensayar, durante 72 horas. Finalmente, el número de células viables se evaluó en un ensayo de viabilidad celular con Alamar blue.
Descripción detallada
El número de células viables se evaluó mediante incubación durante 4 h (HCT-116, H1299), 6 h (U87-MG) o 24 h (A2780, PC3, MDA-MB-231) con Alamar blue (resazurina 9 g/ml, ferrocianuro de K 90 M, ferricianuro de K 90 M), 10 y el producto fluorescente convertido se cuantificó en un lector de placas fluorescente (544 nm / 590 nm). El efecto de los compuestos se calcula a partir del de las células de control.
Los valores de pIC50 obtenidos para los compuestos ensayados se presentan en la Tabla 4.
- Compuesto nº
- PC-3 A2780 H1299 HCT-116 MDA/MB231 U87MG
- 16
- <5 <5 <5 <5 <5 <5
- 17
- <5 <5 <5 <5 <5 <5
- 18
- <5 <5 <5 <5 <5 <5
- 19
- <5 <5 <5 <5 <5 <5
- 20
- <5 <5 5,0 5,1 <5 <5
- 7
- 5,7 6,2 6,0 6,3 5,8 5,9
- 21
- 5,4 5,7 5,7 5,8 5,3 5,7
- 8
- <5 <5 <5 <5 <5 <5
- 6
- 5,4 5,8 5,8 5,9 5,3 5,8
- 22
- 5,2 5,7 5,5 5,7 5,0 5,6
- 23
- 5,5 6,0 6,0 5,9 5,3 5,8
- 24
- 5,0 5,3 <5 5,4 <5 5,0
- 25
- n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
- 5
- <5 <5 <5 <5 <5 <5
- 26
- n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
- 27
- <5 <5 <5 <5 <5 <5
- 28
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- 29
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- 30
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- 31
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- 32
- n.d. n.d. n.d. n.d. n.d. n.d.
- 33
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- 34
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132 133 134 135
- Compuesto nº
- PC-3 A2780 H1299 HCT-116 MDA/MB231 U87MG
- 4
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- Compuesto nº
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- Compuesto nº
- PC-3 A2780 H1299 HCT-116 MDA/MB231 U87MG
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- 155
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- 159
- 5,1 5,8 5,2 5,7 <5 5,5
n.d.: no determinado
136
Claims (1)
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