MXPA01012169A - Preparaciones para la aplicacion de agentes anti-infecciosos y/o anti-lamatorios para partes externas o internas del cuerpo humano o animal en la remodelacion funcional y cosmetica y tratamientos para reparacion de tejidos. - Google Patents

Abstract

Se expone el uso de un agente anti-infeccioso y/o anti-inflamatorio para la preparacion de una composicion farmaceutica para el tratamiento de enfermedades de las partes externas e internas del cuerpo humano o animal que son susceptibles a la administracion de estos agentes.

Description

PREPARACIONES PARA LA APLICACIÓN DE AGENTES ANTI- INFECCIOSOS Y/O ANTI-INFLAMATORIOS PARA PARTES EXTERNAS O INTERNAS DEL CUERPO HUMANO O ANIMAL EN LA REMODELACIÓN FUNCIONAL Y COSMÉTICA Y TRATAMIENTOS PARA REPARACIÓN DE TEJIDOS La invención se relaciona con un proceso para la fabricación de preparaciones para la aplicación de agentes con propiedades ant i-infecciosas y/o anti-inflamatorias para las partes externas o internas del cuerpo humano o animal en la remodelación funcional y cosmética y tratamientos para reparación de tejidos. Además, la invención se relaciona con un método de tratamiento correspondiente al aplicar una preparación farmacéutica. El uso de agentes ant i-infecciosos y antiinflamatorios es bien conocido y se han descrito en la técnica muchas preparaciones farmacéuticas con efecto anti-infeccioso y/o ant i- inflama torio . Estas preparaciones normalmente se utilizan para prevenir o tratar enfermedades infecciosas provocadas por microorganismos y virus. De esta forma, se conoce una pluralidad de agentes antibióticos y antisépticos diferentes para el tratamiento tópico de enfermedades infecciosas.

«MriÉMttlii Se conoce una pluralidad de agentes antisépticos que sirven como desinfectantes para prevenir estas enfermedades infecciosas y se aplican en el tratamiento de heridas, en escenarios de pre-operatorios, etc. En general, se prefieren los antibióticos para aplicaciones en el interior del cuerpo, mientras que parece haber alguna renuencia en la técnica por el uso de agentes antisépticos, específicamente desinfectantes, distintos de • las aplicaciones externas . En la técnica anterior, se conocen las preparaciones farmacéuticas que comprenden al menos un agente ant i-infeccioso o ant i-inflamatorio combinado con un portador adecuado, tal como por ejemplo, un liposoma. El uso de agentes antisépticos y/o para estimular la curación de heridas para la aplicación externa a humanos y animales se expone en nuestra patente anterior EP 0 639 373. Específicamente, las preparaciones liposomát icas de PVP-yodo son conocidas en la misma para que se puedan aplicar tópicamente a las partes externas del ojo. Estas preparaciones en general toman la forma de una crema, un ungüento, una loción, un gel o una formulación en gotas. . «ÜM^t^-^M Se debe entender que existen portadores de fármaco alternativos de un carácter particulado similar. Estos portadores de fármaco con frecuencia pueden -y también en el contexto de esta invención-utilizarse en lugar de los liposomas e incluyen microesferas (en general que comprenden polímeros lipofí lieos ) , nanopartículas, "Partículas de Poro Grande" e individualmente moléculas recubiertas con una sustancia de fármaco, por ejemplo elaboradas al utilizar técnicas de deposición por láser pulsado (PLD, por sus siglas en inglés) . Estos métodos PLD se pueden utilizar para aplicar recubrimientos a los polvos de fármaco y para modificar las propiedades superficiales y velocidad de liberación para una variedad de sistemas de fármaco. Cuando en la presente se hace referencia a liposomas o portadores particulados, se debe entender que esto debe incorporar también estos portadores a 1 terna ti vos . Los tejidos corporales se pueden dañar por una amplia variedad de causas. De esta forma, las heridas se pueden provocar por el contacto del cuerpo humano o animal con un objeto tal como un arma, una heramienta, un vehículo, etc. La piel se puede dañar por exposición al calor u otros tipos de radiación, o por otros químicos agresivos, etc. Los tejidos corporales se pueden dañar por enfermedades infecciosas provocadas por microorganismos o virus. La generación de nuevo tejido corporal, que es la actividad principal en los procesos para reparación de tejido, algunas veces en sí misma puede tener un efecto negativo. Este efecto negativo puede ser funcional, ya que el tejido reparado o regenerado no alcanza las características de desempeño del tejido destruido que se reemplaza. Algunas veces, el efecto negativo puede ser cosmético, ya que el tejido regenerado o reparado se percibe como desagradable o desfigurante. Por supuesto, estos efectos pueden aparecer en combinación. De esta forma, la reparación de tejido puede dar por resultado en la formación de tejido cicatrizal, lo que puede hacer que una parte del cuerpo sea menos elástica o resiliente, o puede dejar una desfiguración cosmética. Esto no está restringido a la piel externa del cuerpo; el tejido cicatrizal también puede conducir a una funcionalidad deteriorada de la mucosa y otros tejidos corporales, incluyendo los órganos internos del cuerpo.

Los tipos correspondientes de los efectos de reparación de tejido indeseables son hiperquer at os is y proliferación de tejido no regulada. Se originan otros problemas, con frecuencia después de las enfermedades infecciosas o cirugía, en la formación de neoplasmas, intercrecimiento , etc. La necesidad por el control de estos efectos en el tratamiento de enfermedades, heridas, quemaduras, etc. recientemente se ha vuelto el objetivo de mucha atención. De esta forma, en la actualidad generalmente con excepción de la remodelación del tejido dañado, reconstituir tanto como sea posible la funcionalidad original y el efecto cosmético, es necesario y deseable. Esto se aplica tanto a las partes visibles externas del cuerpo humano y las del animal, como a las partes y órganos internos de estos cuerpos. Actualmente se ha encontrado sorprendentemente que la aplicación de agentes anti-infecciosos y ant i-inflamatorios , a las partes del cuerpo en donde se lleva a cabo la reparación de tejido, tiene un efecto muy provechoso para evitar la formación de tejido no deseado. La restitución funcional y cosmética del tejido se lleva a cabo de manera más fácil y con menos alteración bajo la influencia de agentes ant i-infecciosos y antiinflamatorios . Esto es específicamente así donde los agentes ant i-infecciosos y ant i-inflama torios se aplican en la forma de preparaciones farmacéuticas y en donde se combinan con un portador adecuado. Un objetivo de la presente invención es proporcionar una preparación farmacéutica, y un método de tratamiento correspondiente, que se pueda utilizar en la remodelación funcional y cosmética y los tratamientos para reparación de tejidos humanos y animales, para restaurar la función original y aparición del tejido. Otro objetivo relacionado de la presente invención es proporcionar estas preparaciones y métodos que se puedan utilizar para suprimir la presencia de formación de tejido no deseado en los procesos de curación de la parte del cuerpo que incluyan la formación o regeneración de nuevos tejidos corporales. De acuerdo con la invención estos objetivos se alcanzan por las combinaciones de características de las reivindicaciones independientes de la patente. Las ventajas y modalidades de la invención se definen en las reivindicaciones dependientes anexas.

En el contexto de esta invención, un agente ant i-infeccioso es cualquier agente conocido en la técnica que tenga una eficiencia anti-infecciosa y sea farmacéuticamente aceptable para la aplicación pretendida. Los agentes anti-inflamatorios de acuerdo con esta invención incluyen ampliamente preparaciones antibióticas y antivirales, y más específicamente comprenden agentes antisépticos, agentes antibióticos, cort icoes teroides , etc. En el contexto de esta invención, se entiende que los agentes antisépticos incluyen aquellos agentes desinfectantes que sean farmacéuticamente aceptables y adecuados para el tratamiento de la parte corporal pretendida, al grado de que se puedan preparar de acuerdo con la invención. Más específicamente, los agentes antisépticos incluyen, entre otros, compuestos liberadores de oxígeno y halógeno; compuestos metálicos, por ejemplo, compuestos de plata y 'mercurio; desinfectantes orgánicos que incluyen entre otros compuestos liberadores de formaldehído, alcoholes, fenoles que incluyen alquil y arilfenoles así como también fenoles halogenados, quinolinas y acridinas, hexahidropirimidinas, compuestos de amonio cuaternario y sales de iminio y guanidinas. Los agentes para la curación de heridas comprenden agentes para estimular la granulación y epiteli zación tales como por ejemplo, compuestos de dexpantenol, alantoínas, azúlenos, taninas, y del tipo de vitamina B. La invención se expone anticipadamente sobre el hecho sorprendente de que los portadores particulados, en especial los liposomas, aunque también las microesferas , nanopartículas, Partículas de Poro Grande y las moléculas recubiertas con la sustancia de fármaco, son bastante adecuados como portadores para agentes anti-infecciosos y anti-inflamatorios, en especial para antisépticos tales como povidona yodo, para los usos contemplados aquí. Las preparaciones de acuerdo con esta invención permiten la liberación prolongada del agente o agentes, y proporcionan una actividad prolongada y tópica en el sitio de acción deseado mediante la interacción con las superficies celulares . La preparación ant i-infecciosa y/o antiinflamatoria se puede administrar mediante métodos conocidos. Por ejemplo, una preparación liposomática se puede producir al cargar los liposomas con PVP yodo en un procedimiento convencional. La naturaleza o constitución de los liposomas no es crítica. La preparación liposomática como, por ejemplo, la descrita en la EP 0 639 373 se - puede administrar en las diversas formas mostradas en la misma. La exposición de la EP 0 639 373 se incorpora como referencia. Las preparaciones de acuerdo con esta invención aparentemente no sólo contienen el agente activo, similar a povidona yodo, encapsulada en el portador particulado, en especial en liposomas. Parece que también existe alguna cantidad del agente que no está contenida en el interior del portador. Las preparaciones de acuerdo con la invención con frecuencia muestran un marcado efecto inicial que se observa además de la liberación prolongada más lenta del agente activo proveniente del portador. Este efecto se observa especialmente cuando el portador comprende liposomas. Sin desear estar limitados a ninguna explicación teórica, actualmente se asume que además del agente activo encapsulado en el interior de los liposomas, algún agente activo está presente fuera de los liposomas, y probablemente cierta unión a las superficies externas de los liposomas. Esto -áiaiilMIHtriÉ podría ser debido a la asociación de las moléculas del agente activo con la membrana liposomal, o podría ser debido a las moléculas del agente activo que forman una capa sobre la superficie liposomal, la cual podría recubrir parcial o incluso completamente al liposoma externamente. El tipo y cantidad de este efecto del agente inicial pueden por ejemplo, verse influidos por la elección de los parámetros de concentración. Las sustancias anfifílicas en general conocidas en la técnica anterior para formar membranas 1 iposomát icas se pueden emplear en el contexto de la invención siempre y cuando sean farmacéuticamente aceptables para la aplicación pretendida. Actualmente, se prefieren los sistemas para formación de liposomas que comprenden lecitina. Estos, sistemas pueden comprender lecitina hidrogenada de frijol de soya junto con colesterol y succinatohexahidrato disódico; actualmente se prefiere utilizar específicamente lecitina hidrogenada de frijol de soya como el único agente formador de membrana. Los métodos conocidos de la técnica anterior para formar las estructuras 1 iposomát icas se describen en los documentos citados anteriormente y en general se pueden utilizar en el contexto de la invención. Ampliamente, estos métodos comprenden la agitación mecánica de una mezcla adecuada que contiene la sustancia formadora de membrana y agua o una solución acuosa. Se prefiere la filtración a través de membranas adecuadas en la formación de un tamaño de liposoma prácticamente uniforme. El tamaño promedio de los liposomas de acuerdo con esta invención puede variar con 'respecto una amplia gama en general de entre aproximadamente 1 y 20,000 nm. Se prefieren los-liposomas con diámetros en el intervalo de entre aproximadamente 50 y 4,000 nm . Los liposomas -con diámetros de aproximadamente 1,000 nm actualmente son los más preferidos, por ejemplo para la aplicación en gel. Para las soluciones, pueden ser más adecuados diámetros promedio más pequeños. Cuando se utilizan portadores particulados alternativos, los mismos en general se preparan como se sabe en la técnica. De esta forma, las microesferas que se utilizan para suministrar una gama muy amplia de agentes terapéuticos o cosméticos, se producen como se describe por ejemplo en la WO 95/15118.

-"—-—-- En algunos casos se pueden utilizar nanopartículas, con la condición de que se puedan cargar con una cantidad suficiente del agente activo y se puedan administrar de acuerdo con esta invención. Las mismas se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos en la técnica, como por ejemplo, las descritas por Heyder (GSF München) en "Drugs delivered to the lung, Abstracts IV, Hilton Head Island Conference, mayo de 1998. Los métodos que utilizan un aparato para deposición láser por pulso (PLD, por sus siglas en inglés) y un blanco polimérico para aplicar recubrimientos a los polvos de fármaco en un proceso corto no acuoso también son adecuados para la formación de preparaciones particuladas de acuerdo con esta invención. Éstos se han descrito, por ejemplo, por Taitón et al., "Novel Coating Método for Improved Dry Delivery", Univ. de Florida UF 1887 (1998) . Un sistema' adicional para suministro adecuado emplea "Grandes Partículas Porosas" como se expone por David A. Ed ards et al. en "Large Porous Particles for Pulmonary Drug Delivery" (Science, 20. junio de 1997, Vol. 276, p. 1868-1871) . i f ll r i m^^üg?i Los agentes anti-inflamatorios preferidos comprenden agentes antisépticos, antibióticos, corticoesteroides y agentes para estimular la curación de heridas, como sustancias individuales o en combinación entre sí. Los agentes antisépticos preferidos comprenden las bien conocidas sustancias farmacéuticas que proporcionan un efecto rápido, una amplia gama de actividad, baja toxicidad sistémica y buena compatibilidad de tejido. Pueden, por ejemplo, seleccionarse del grupo que comprende compuestos metálicos, compuestos fenólicos, detergentes, yodo y complejos de yodo. Un agente antiséptico específicamente preferido es povidona yodo. Actualmente, algunas modalidades bastante preferidas de la invención comprenden agentes antiinflamatorios o combinaciones de estos agentes que muestran efectos provechosos en la reparación de tejidos, en especial con respecto a la remodelación funcional y cosmética de tejido. En estas modalidades, el agente activo con frecuencia es un antiséptico, tal como PVP-yodo, o un antibiótico. En modalidades preferidas, las preparaciones de la invención que contienen agentes anti-inflamatorios pueden comprender además agentes para estimular la curación de heridas conocidos para estimular la epitel i zación . Éstos incluyen vitaminas, específicamente provenientes del grupo de la vitamina B, alantoína, algunos azúlenos, etc. y agentes adicionales tales como agentes anestésicos. Las preparaciones inventivas también pueden contener agentes adicionales habituales, que incluyen adyuvantes y aditivos, antioxidantes, agentes conservadores o agentes formadores de consistencia tales como por ejemplo, aditivos para ajustar la viscosidad, emulsionantes, etc. En general, las concentraciones en la preparación, los tamaños de partícula, las cargas del agente activo, etc. se seleccionarán para que estos portadores alternativos correspondan básicamente a los parámetros analizados en la presente con respecto a las preparaciones liposomát icas . La selección y la provisión de este parámetro se basan entre otros en experimentación directa, queda dentro de la experiencia de alguien con experiencia normal en la técnica . Las preparaciones de acuerdo con • esta invención pueden tomar una variedad de formas, entre las que se incluyen soluciones, • dispersiones, lociones, cremas, ungüentos, geles y vendajes para heridas (por ejemplo, gasas) . En general, la cantidad de los agentes activos en una preparación inventiva se determinará por el efecto deseado, por un lado, y la capacidad portadora de la preparación portadora para el agente, por el otro lado. Ampliamente, una solución o dispersión del agente activo en una preparación liposomática inventiva puede variar entre el límite inferior de eficacia del agente y el límite de solubilidad o dispersabilidad del agente en el solvente o dispersante respectivo. Consideraciones similares ampliamente limitan la cantidad del agente en lociones, cremas, ungüentos o geles, o cualquier otra preparación. Más específicamente, para un producto antiséptico tal como por ejemplo, povidona yodo, una solución o dispersión en una preparación liposomática inventiva puede contener entre 0.1 y 10 g del agente en 100 g de la preparación. Esta preparación entonces contendrá típicamente entre 1 y 5 g de sustancia formadora de membrana liposomática, en especial lecitina, por 100 g de la preparación. . - «""^a¿i*ai En una loción, que puede ser una loción hidrofílica o lipofílica, un intervalo típico del agente activo estará entre 0.5 y 10 g del agente, y entre 3 y 8 g, de preferencia aproximadamente 5 g del agente formador de membrana liposomática tal como lecitina de frijol de soya hidrogenado, por 100 g de loción. En el caso de una loción hidrofílica, la solución electrolítica con frecuencia se utilizará en la preparación de la loción que contiene liposomas. Una loción lipofílica con frecuencia se producirá a partir del agente, la sustancia formadora de membrana y los agentes para formación lipofílica tales como t r iglicér idos de longitud de cadena media, etc. Una crema hidrofílica que comprende una preparación liposomática inventiva en general comprenderá entre 0.1 y 10 g del agente, tal como povidona yodo, junto con aproximadamente entre 1 y 10 g de la sustancia formadora de- membrana y aditivos formadores de crema O/ típicos, por 100 g de crema. Una crema anfifílica comparable de acuerdo con la invención tendrá contenidos similares del agente y la sustancia formadora de membrana tales como lecitina y tendrá los aditivos adicionales típicos de una crema anfifílica.

JHMja¡gM Un ungüento hidrofílico de acuerdo con la invención puede comprenden ampliamente entre 0.1 y 10 g del agente y entre 1 y 10 g de la sustancia formadora de membrana liposomática tal como lecitina, junto con las sustancias con base de ungüento típicas de la técnica anterior tales como Macrogol (MR) y agua, en 100 g del ungüento. Un hidrogel no alcohólico de acuerdo con la invención podría comprender ampliamente entre 1 y 5 g del agente tal como povidona yodo, aproximadamente 2 g de lecitina y sustancias formadoras de gel tales como Carbopol (MR), con un agente para ajustar el pH y agua para formar 100 g de hidrogel. Un sistema de suministro actualmente preferido es una envoltura, parche o banda recubierta o de otra manera provista con la preparación inventiva, en especial una solución, dispersión, gel, crema o ungüento liposomática de PVP-yodo. Formulaciones más específicas se pueden observar a partir del ejemplo de modalidad. Las características y ventajas de esta invención se harán evidentes con más detalle a partir de la siguiente descripción de las modalidades preferidas. En estas modalidades que incluyen un mejor modo, se ejemplifica la povidona yodo cromo un ^¡^to^^¡í agente antiséptico. Sin embargo, esto no se debe interpretar como una restricción de esta invención a .los agentes antisépticos o, entre los agentes antisépticos, para povidona yodo, aunque se prefieren específicamente estas preparaciones. Un método preferido para producir los liposomas de la invención en general se puede describir como sigue: Los componentes formadores de membrana lípida, por ejemplo, lecitina, se disuelven en un solvente adecuado tal como por ejemplo, cloroformo o una mezcla 2:1 de metanol y cloroformo y se filtran bajo condiciones estériles. Entonces, se produce una película de lípidos sobre un substrato superficial bastante estéril, tal como por ejemplo, perlas de vidrio, mediante la evaporación controlada del solvente. En algunos casos, puede ser suficiente formar la película sobre la superficie interna del recipiente utilizado para evaporar el solvente, sin utilizar un substrato específico para aumentar la superficie . Se prepara un sistema acuoso a partir de componentes electrolíticos y (uno o más) agentes activos se pueden incorporar en la preparación liposomática. Este sistema acuoso por ejemplo, puede comprender 10 mmol/1 de fosfato ácido de sodio y 0.9% de cloruro de sodio, a ph 7.4; ei sistema acuoso comprenderá además al menos la cantidad deseada del agente activo, que en los ejemplos de la modalidad es povidona yoduro. Con frecuencia, el sistema acuoso comprenderá una cantidad en exceso del agente o agentes . Los liposomas en general se forman al agitar el sistema acuoso en presencia de la película formada por los componentes lípidos. En esta etapa, se pueden agregar los aditivos adicionales para mejorar la formación de liposoma; por ejemplo, se puede agregar colato de sodio. La formación de liposoma también se puede ver influida por acción mecánica tal como por ejemplo, filtración por presión a través de por ejemplo, membranas de policarbonato, o centrifugación. En general, la dispersión de liposoma sin procesar se lavará, por ejemplo, con solución electrolítica como se utiliza en la preparación de la solución del agente activo descrita anteriormente . Cuando los liposomas con la distribución de tamaño requerido se han obtenido y lavado, los mismos se pueden volver a dispersar en una solución electrolítica como ya se describió, con frecuencia también comprenden azúcares tales como por ejemplo, sacarosa o un sustituto de azúcar adecuado. La dispersión se puede secar por congela.ción , y se puede liofilizar. Antes de utilizarse, se puede reconstituir mediante la adición de agua y agitación mecánica adecuada a la temperatura de transición del componente lípido, la cual para la lecitina hidrogenada de frijol de soya es por ejemplo, 55°C. En los siguientes Ejemplos, se utilizó lecitina hidrogenada de frijol de soya (EPIKURON (MR) 200 SH que se puede obtener de Lukas Meyer, Alemania o PHOSPOLIPON (MR) 90 H que se puede obtener de Nattermann Phospholipid GmbH, Alemania) . Sin embargo, en su lugar se pueden utilizar otras sustancias formadoras de membranas liposomát icas farmacéuticamente aceptables, y el experto en la técnica encontrará que es fácil seleccionar sistemas alternativos formadores de liposoma adecuados a partir de lo que se describe en la técnica anterior.

Ejemplo I de la modalidad En un matraz de vidrio de 1000 mi, provisto con perlas de vidrio para aumentar la superficie, se disolvieron 51.9 mg de colesterol y 213 mg de lecitina hidrogenada de frijol de soya en una - ?n?trflBig cantidad suficiente de una mezcla de metanol y cloroformo en una proporción 2:1. El solvente se evaporó entonces bajo vacío hasta que se formó una película sobre la superficie interior del matraz y sobre las perlas de vidrio. Se disolvieron por separado 2.4 g de PVP yodo (que contienen aproximadamente 10% de yodo disponible) en 12 mi de agua. Nuevamente en un recipiente separado, se disolvieron 8.77 g de cloruro de sodio y 1.78 g de Na2HP04»2H20 en 400 mi de agua. Se agregó agua adicional hasta a volumen total de 980 mi, y luego, se agregaron aproximadamente 12 mi de ácido clorhídrico ÍN para ajustar ei pH a 7.4. Esta solución luego se llenó a tope con agua a exactamente 1000 mi. En un cuarto recipiente, se disolvieron 900 mg de sacarosa y 57 mg de succinato disódico en 12 mi agua . La solución de PVP yodo se agregó entonces a la película de lípidos en el matraz y la mezcla se agitó vigorosamente hasta que la película se disolvió. Esto produjo una formación de liposoma a partir de los lípidos hidratados en el matraz. El producto se centrifugó y el sobrenadante líquido se ^¿M*mmtii desechó. La solución sacarosa se agregó en 12 mi y el producto se centrifugó nuevamente. Más tarde el sobrenadante líquido se desechó nuevamente. En esta etapa, se podría utilizar un paso de lavado adicional, utilizando la solución de sacarosa o la solución amortiguadora de cloruro de sodio. Después del último paso de centrifugación y de desechar el sobrenadante, se agregó solución amortiguadora de cloruro de sodio en 12 mi, y los liposomas se distribuyeron homogéneamente en la misma. El producto se distribuyó entonces en viales cada uno conteniendo 2 mi de dispersión liposomática, y los viales se sometieron entonces a un paso de secado por congelación. Después del secado por congelación, cada vial contuvo aproximadamente 40 mg de sólidos. El método del Ejemplo I de la modalidad tuvo una desventaja menor ya que la solución de PVP yodo utilizada, debido al alto porcentaje de sólidos, es bastante viscosa y de esta forma más difícil de manipular .

Ejemplo II de la modalidad En un matraz de 2000 mi provisto con perlas de vidrio para aumentar la superficie, se disolvieron ^íM^ ^?? 173 mg de lecitina hidrogenada de frijol de soya y 90 mg de succinato disódico en aproximadamente 60 mi de una mezcla de metanol/cloroformo en una proporción 2:1. El solvente se eliminó bajo vacío hasta que se formó una película. Se disolvieron 4 -g de PVP yodo (10% de yodo disponible) en 40 mi de la solución amortiguadora de cloruro de sodio descrita en el Ejemplo I de la modalidad, y se agregaron a la película de lípidos en el matraz. El matraz luego se agitó vigorosamente hasta que la película se disolvió y se formaron los liposomas . El producto se centrifugó y el sobrenadante líquido se desechó. Al sedimento liposomático así producido, se agregó solución amortiguadora de cloruro de sodio en 40 mi, y se repitió el paso de centrifugación. El sobrenadante se desechó nuevamente. En esta etapa, esta etapa de lavado se podría repetir cuando sea necesario . Después del paso de centrifugación y decantación final,- se agregó nuevamente solución amortiguadora de cloruro de sodio a los liposomas precipitados en 40 mi. La dispersión homogénea se distribuyó entonces en viales, cada vial conteniendo ^^a.^an^aa.a aproximadamente 2 mi de dispersión liposomática, y los viales se sometieron entonces a un paso de secado por congelación. Esto produjo aproximadamente 200 mg de sólidos secados por congelación por vial. A partir de los sólidos secados por congelación de los Ejemplos I y II, se produjeron preparaciones adicionales como se describe en los Ejemplos de modalidad subsiguiente y Reportes de Prueba . Similar al Ejemplo I de la modalidad, el método descrito anteriormente utiliza un paso de hidratación después de la formación de la película en presencia de solventes orgánicos y se dirige a la inclusión de velocidades de 5 bis 15%. Estos métodos en general y con frecuencia producen liposomas multi lamelares bastante grandes. Los métodos descritos anteriormente se pueden modificar por un paso de filtrado a alta presión a través de una membrana adecuada tal como por ejemplo, una membrana de policarbonato después de que se hayan formado los liposomas sin procesar o después de culquiera de las etapas de lavado subsiguientes o directamente al utilizar homogeni zación a alta presión. Esto produce liposomas uni lamelares , mucho . __*,.„— *t más pequeños en cantidades aumentadas del agente encapsulado . En lugar de la homogenización a alta presión, se pueden emplear otros métodos de la técnica - anterior para proporcionan pequeños liposomas de tamaño uniforme.

Ejemplo III de la modalidad Se preparó una crema hidrofílica (0/W) a partir de 10 g de liposomas de lecitina de soya •hidrogenada/PVP yodo como se describió en el Ejemplo II de la modalidad; éstos se mezclaron con 4 g de Polysorbate 40 (MR), 8 g de alcohol cet ilest earí 1 ico , 8 g de glicerol, 24 g de vaselina blanca y agua para 100 g.

Ejemplo IV de la modalidad Se preparó una crema anfifílica a partir de 10 g de liposomas de lecitina de soya hidrogenada/povidona yado como se describió en el Ejemplo II de la modalidad; 7.5 g de triglicérido de longitud de cadena media, 7 g de monoestearato de polioxiet ílenglicerol , 6 g de alcohol cetilestearí lico, 8 g de propilenglicol, 25 g de vaselina blanca y agua para 100 g.

Ejemplo V de la modalidad Se preparó un ungüento hidrofílico que se puede enjuagar con agua utiilzando 10 g de PVP yodo liposomal como se describió en el Ejemplo II de la modalidad, 55 g de Macrogol 400 (MR) , 25 g de Macrogol 4000 (MR) y agua para 100 g.

Ejemplo VI de la modalidad Se preparó un hidrogel a partir de 4 g de PVP yodo liposomal como se describió en el Ejemplo II de la modalidad, 0.5 g de Carbopol 980 NF (MR), hidróxido de sodio para pH 7, agua para 100 g. Se consideran modificaciones adicionales de las modalidades descritas anteriormente. De esta forma, las cremas de los Ejemplos III y IV de la modalidad pueden tener un contenido adicional de un agente conocido para estimular la curación de heridas, tal como por ejemplo, alantoína. Este agente se agregará en una concentración farmacéuticamente útil, en el caso de la alantoína en el intervalo de 0.1 a 0.5 g, por 100 g de crema. El agente para curación de heridas se puede incorporar en la base para crema, en cuyo caso estará bastante fuera de los liposomas. Sin embargo, puede estar parcialmente o bastante incorporado en los liposomas, ? i j?ü¡g, ^¡ ß en cuyo caso se. agregará en una etapa adecuada correspondiente del método de preparación de los liposomas . Alternativas similares se pueden considerar fácilmente sobre la base de los Ejemplos de modalidad adicionales . También es posible preparar modalidades similares a las descritas anteriormente, que comprenden un -agente ant i-infeccioso y/o anti-inflamatorio que no sea un agente antiséptico como por ejemplo, la povidona yodo descrita en los Ejemplos de modalidad anteriores. De esta forma, se puede utilizar un agente antibiótico o un corticoesteroide . Para la aplicación de las preparaciones inventivas a un paciente, se pueden utilizar sistemas conocidos, tales como aplicadores de bomba neumática, envases de presión con dos cámaras de gas, etc. En un aplicador de bomba neumática, se proporciona un dispositivo de fuelle entre una válvula corriente arriba y una corriente abajo, las dos válvulas operan en un sentido en la misma dirección. Un suministro de la preparación farmacéutica, tal como un ungüento o gel, se contiene atateja en un- recipiente corriente arriba de las válvulas y el dispositivo de fuelle. Cuando se comprime el fuelle, la válvula corriente arriba se abre y permite que salga del dispositivo para aplicación una cantidad dosificada de la preparación. Cuando el fuelle se extiende, esta válvula se cierra y evita que la preparación vuelva a entrar. Al mismo tiempo, la válvula corriente arriba se abre y permite que la preparación del recipiente entre en el fuelle, para liberarse a través de la válvula corriente abajo en el siguiente -paso de compresión del fuelle. El recipiente se sella mediante un elemento de cierre que' se puede mover a través del recipiente similar a como se mueve un pistón en un cilindro. Mediante el vaciado por pasos del recipiente, este elemento de cierre se succiona dentro del recipiente, de tal forma que la cantidad restante de la preparación farmacéutica en el recipiente siempre esté encerrada herméticamente, mientras que al mismo tiempo el recipiente se pueda vaciar. Este dispositivo es útil para preparaciones pastosas, cremas, ungüentos, etc. En un envase a presión con dos cámaras de gas, la preparación farmacéutica se contiene una bolsa de material de película de plástico flexible. Con frecuencia, éste es polietileno de. alta presión. . Esta bolsa está contenida dentro de un recipiente roscado a presión que contiene además un suministro de gas presuri zante, de manera muy frecuente un gas inerte comprimido como nitrógeno o aire . Esta bolsa de película plástica únicamente tiene una salida, la cual se conecta en forma roscada al gas hacia el interior del recipiente de presión, que rodea una abertura individual del mismo. El gas presurizado en el recipiente tiende a comprimir la bolsa, conduciendo la preparación farmacéutica dentro de la bolsa a través de la abertura de la bolsa y de esta forma a través de la abertura del recipiente. Se proporciona una válvula, y en este caso, un dispositivo de cabezal para rocío en la boca del recipiente. La operación de la válvula libera una nube de rocío, un chorro de líquido o una porción de sólido fluible tal como crema. Utilizando este sistema, se pueden dosificar y aplicar las soluciones, emulsiones, cremas, ungüentos y geles. Utilizando las preparaciones inventivas, se realizaron las pruebas de eficiencia y aceptabilidad como s igue : Prueba I Esta fue una prueba i n -vi tro del. efecto bactericida proporcionado por una preparación liposomática inventiva de povidona yodo. La prueba se basó en la prueba de suspensión cuantitativa como se describe en "Richtlinien der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und Mi robiologie " , 1989. En esta prueba, el agente bactericida se utiliza para exterminar s t aphyl ococcus a ure us (ATCC 29213), un problema principal en la higiene hospitalaria. La preparación liposomática utilizada fue aquella del Ejemplo I de la modalidad. A diferentes tiempos de contacto entre 1 y 120 minutos, la concentración mínima de la preparación en agua se determinó que fue capaz de exterminar los s t aph i l ococci . Los resultados se muestran en la. Tabla 1.

TABLA I (Tiempo de contacto (minutos) Concentración bactericida 1, 2, 3, 4 > 0.060% 5, 30, 60 >0.015 % 120 > 0.007 % ~¿-~M? ~~~ Los resultados muestran que a tiempos de contacto cortos (entre 1 y 4 minutos) la concentración bactericida es menor de 0.06% y que a tiempos de contacto largos (120 minutos) la concentración bactericida puede ser tan baja como 0.007% .

Prueba II La segunda prueba fue un estudio clínico controlado por placebo de la aceptabilidad local (en el ojo) de una preparación liposomática de povidona yodo inventiva. Se elaboró una formulación de gotas para ojos utilizando los liposomas del Ejemplo I de la modalidad. Se probó en 15 personas para prueba del sexo masculino. La preparación inventiva se utilizó siempre en un ojo de la persona para prueba, con solución fisiológica de cloruro de sodio agregada como una comparación para el otro ojo respectivo. Específicamente, cada persona para prueba recibió una gota de la preparación liposomática de PVP yodo en el ojo derecho y una gota de la solución fisiológica de cloruro de sodio en el ojo izquierdo y esto se repitió dos veces a intervalos cada hora. Después de 5, 30, 65, 95, 125 y 150 minutes así como también después de 24 horas después de la primera ^•-.....^«« aplicación, se determinaron los síntomas. Estos síntomas incluyeron hiperanemia, como se midió con un microscopio de hendidura/lámpara; ardor; comezón, y flujo de lágrimas. Cada síntoma se midió de acuerdo con una modalidad de la presente invención marca de 4 puntos con 0 que corresponde a ningún síntoma, 1 que corresponde a un bajo grado 2 que corresponde a un grado medio y 3 que corresponde a un grado importante de aparición de síntomas. Se calculó una marca total a partir de las marcas de grado de los cuatro síntomas y los 7 puntos de tiempo para determinación. La marca total de esta forma podría variar entre 0 (= 0 veces 0 veces 0) y 84 '( = 4 veces 3 veces 7) . Las personas para la prueba tuvieron entre 21 y 36 años de edad, con un promedio de 30 años de edad. Todas las personas para prueba fueron sanas y bajo ninguna administración de medicamentos durante la prueba. Específicamente, se excluyeron los que tenían enfermedades del ojo y de la tiroides. Una persona para prueba no se evaluó para marca total ya que no se logró un control de síntomas después de 150 minutos. Los resultados se pueden observar a partir de l a T a b l a I I . g|| Por lo general, la marca total en ambos ojos fue extremadamente baja. Es sorprendente que en promedio, la marca total para los ojos tratados con la preparación liposomática de povidona yodo fue incluso menor que la de los ojos que recibieron solución fisiológica de cloruro de sodio.

TABLA II PVP-I-Liposomas Solución fisiológica de NaCl Marca total Número de personas P'ara prueba 0 11 6 1 3 6 2 0 2 3-84 0 0 Promedio 0.21 0.71 Desviación estandar 0.43 0.73 Media 0 1 Valor p 0,02 11 personas para prueba tratadas con la preparación liposomática de povidona yodo de la invención no mostraron síntomas de ninguna clase. Tres personas para prueba tuvieron hiperanemia ligera, una sintió algo de ardor muy ligero (es decir, es la persona para prueba mencionada anteriormente quien podría no haberse evaluado para alguna marca). Por el contrario, sólo seis personas para prueba no exhibieron síntomas después de recibir la solución fisiológica de cloruro de sodio. Cuatro personas para prueba experimentaron ardor, una de ellas en dos puntos de tiempo subsiguientes. Una persona para prueba experimentó ardor y comenzón ligeras del ojo izquierdo. Un total de cuatro personas para prueba mostraron alguna hiperaemia.

Prueba III En cultivos celulares se ha estudiado la actividad virucidal y clamidicidal de PVP-yodo liposomal por Wutzler et al., 9th European Congress for Clinic Microbiology and Infection Diseases, Berlín, marzo de 1999. (Comparar Wutzler et al. en: Ophtalmic Res. 2000; 32; 118-125) . En cultivos celulares, el PVP-yodo liposomal es bastante eficaz contra el virus de herpes simplex tipo 1 y adenovirus tipo 8, mientras que experimentos de ci tot oxicidad a largo plazo indicaron que la forma liposomal se tolera mejor que el PVP-yodo acuoso por la mayoría de las líneas celulares probadas. El PVP-yodo en forma liposomal no es genotóxico.

..** *** Prueba IV Una preparación liposomal de hidrogel con PVP-yodo al 3% se comparó con un ungüento de PVP-yodo al 3%, cuando el agente activo no estuvo en forma liposomal. El agente se aplicó a cultivos in vitro estandardizados de piel de rata y explantaciones perifonéales, como una selección para la compatibilidad de tejido de la piel y heridas antiinfecciosas . El índice de crecimiento de las explantaciones cultivadas se estudió después de 30 minutos de exposición e incubación con una sustancia de prueba . Nuevamente, la tolerancia sus t ancialment e mejor de la preparación liposomal se mostró claramente en los resultados, en términos de velocidad de crecimiento del peritoneo y velocidad de crecimiento de la piel. Con el ungüento, la velocidad de crecimiento del peritoneo alcanzó un 85%, y la velocidad de crecimiento de la piel alcanzó un 90%; con la formulación de hidrogel liposomal, la velocidad de crecimiento del peritoneo fue del 96%, y la velocidad de crecimiento de la piel fue del 108%; estos valores serán comparados con los valores al 100% en una prueba control utilizando solución de Ringer como el agente.

Claims (31)

1. REIVINDICACIONES 1. Un proceso para la fabricación de una preparación farmacéutica para la remodelación funcional y cosmética y tratamientos para la reparación de tejidos, mediante la aplicación de la preparación, que comprende al menos un .agente antiinfeccioso y/o ant i-inflamatorio, a las partes externas o internas del cuerpo humano o animal que requieren del tratamiento.
2. 2. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque la preparación contiene al menos uno de los agentes combinado con un portador part iculado .
3. 3. El proceso según la reivindicación 2, caracterizado porque el portador particulado comprende al menos una de una preparación liposomática, una preparación de microes feras , una preparación de nanopartículas, una preparación de Partículas Grandes Porosas o una preparación molecular recubierta con polímero de pulso láser.
4. 4. El proceso según las reivindicación 2 ó 3, caracterizado porque al menos la porción mayor del agente se encapsula en el interior del portador, en especial un portador de liposoma o microesfera.
5. 5. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el agente se selecciona de antisépticos, antibióticos y corticoesteroides.
6. 6. El proceso según la reivindicación 5, caracterizado porque el agente es un antiséptico seleccionado de compuestos liberadores de oxígeno y halógeno; compuestos metálicos, tales como por ejemplo, compuestos de plata y mercurio; desinfectantes orgánicos que incluyen entre otros compuestos liberadores de formaldehído, alcoholes, fenoles que incluyen alquil- y arilfenoles así como también fenoles halogenados, quinolinas y acridinas, hexahidropir imidinas , compuestos de amonio cuaternario y sales de iminio, y guanidinas.
7. 7. El proceso según la reivindicación 6, caracterizado porque el agente antiséptico se selecciona del grupo que comprende compuestos metálicos tales como por ejemplo, compuestos de mercurio, derivados de fenol tales como por ejemplo, timol, eugenol y hexaclorofeno , yodo y complejos de yodo .
8. 8. El proceso según la reivindicación 7, caracterizado porque el agente antiséptico es povidona yodo.
9. 9. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la preparación contiene al menos un agente antiinfeccioso y/o ant i-inflamatorio y al menos un agente para estimular la curación de heridas.
10. 10. El proceso según la reivindicación 9, caracterizado porque el agente para estimular la curación de heridas se selecciona de agentes que estimulan la granulación y epitel i zación tales como por ejemplo, dexpantenol, alantoínas, azúlenos, taninas, compuestos de la serie de vitamina B, o agentes que actúan de manera similar.
11. 11. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 10, caracterizado porque las partículas portadoras, en especial los liposomas, tienen un tamaño prácticamente uniforme en el intervalo de entre aproximadamente 1 y 20,000 nm, de preferencia, en el intervalo de entre aproximadamente 1 y 4,000 nm.
12. 12. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 2 a 11, caracterizado porque el portador, en especial la preparación liposomática, libera el agente durante un periodo prolongado de tiempo, de preferencia, un periodo prolongado de tiempo de varias horas de duración.
13. 13. El proceso según la reivindicación 12, caracterizado porque el portador, en especial la preparación liposomática, libera el agente en aproximadamente la misma velocidad de liberación durante el periodo de tiempo de liberación.
14. 14. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la preparación comprende adicionalmente al menos un agente anestésicamente activo.
15. 15. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque la preparación contiene aditivos y adyuvantes tales como por ejemplo, agentes conservadores, antioxidantes y aditivos formadores de consistencia.
16. 16. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, la preparación está en una forma adecuada para administración vía el tracto respiratorio que comprende el portador cargado con el agente activo, en especial en la forma de liposomas, de preferencia en la forma de un aerosol, de mayor preferencia en la forma de un aerosol en polvo.
17. 17. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, la preparación está en la forma de un recipiente para medicamento sólido compactado, de preferencia una tableta anular, de mayor preferencia una cápsula de gelatina, o un polvo, un rocío, una emulsión, una dispersión, una suspensión, un gel, crema o ungüento, o una solución que contiene el portador y un agente o agentes en una formulación sólida o líquida farmacéuticamente aceptable .
18. 18. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, la preparación comprende : a) liposomas que comprenden una sustancia formadora de membrana liposomática, farmacéuticamente aceptable; y b) una solución de PVP yodo del 0.1 al 2% (en aproximadamente 10% de- yodo disponible en .el complejo de PVP yodo) al menos la mayoría del cual se encapsula por las membranas liposomát icas , - en donde los liposomas 'son de tamaño prácticamente uniforme entre aproximadamente 1 y 20,000 nm, y en cualquier caso, la formulación comprende adicionalmente aditivos, adyuvantes y sustancias auxiliares habituales de una formulación farmacéutica .
19. 19. El proceso según la reivindicación 18, caracterizado porque los liposomas son de tamaño prácticamente uniforme, en el intervalo de entre aproximadamente 20 y 30µm de diámetro para aplicación a la tráquea, en el intervalo de entre aproximadamente 10 y 20µm de diámetro para aplicación a los bronquios y entre aproximadamente 1 y 5µm de •diámetro, de preferencia entre aproximadamente 3 y 5µm de diámetro para aplicación a los alveolos.
20. 20. Un método para la remodelación funcional y cosmética de tejido y la reparación en el tracto respiratorio humano o animal, al aplicar, al tracto, una preparación farmacéutica que comprende al menos un agente ant i-inflamatorio, en especial un agente antiséptico y/o . para estimular la curación de heridas, combinado con un portador particular.
21. 21. El método según la reivindicación 20, en donde el portador comprende al menos una de una preparación liposomática, una preparación de microes feras , una preparación de nanopartículas, una preparación de partícula porosa grande o una preparación molecular recubierta con polímero por pulso de láser.
22. 22. El método según la reivindicación 20, en donde al menos la porción mayor del agente se encapsula en el interior del portador, en especial un portador liposomático o de microesfera.
23. 23. El método según la reivindicación 20, en donde el agente ant i-inflamatorio se selecciona de agentes antisépticos, antibióticos y corticoesteroides .
24. 24. El método según la reivindicación 20, en donde el- agente antiséptico se selecciona de compuestos liberadores de oxígeno y halógeno; compuestos metálicos, tales como por ejemplo, compuestos de plata y mercurio; desinfectantes orgánicos que incluyen, entre otros, compuestos liberadores de formaldehído, alcoholes, fenoles que incluyen alquil y arilfenoles, así como también fenoles halogenados, quinolinas y acridinas, hexahidropir imidinas , compuestos de amonio cuaternario y sales de iminio, y guanidinas.
25. 25. El método según la reivindicación 20, en donde el agente antiséptico se selecciona del grupo que comprende compuestos metálicos tales como por ejemplo, compuestos de mercurio, derivados de fenol tales como por ejemplo, timol, eugenol y hexaclorofeno , yodo y complejos de yodo.
26. 26. El método según la reivindicación 20, en donde el agente antiséptico es povidona yodo.
27. 27. El método según la reivindicación 20, en donde la preparación comprende además un agente para estimular la curación de heridas seleccionado de agentes para estimular granulación y epiteli zación tales como por ejemplo, dexpantenol, alantoínas, azúlenos, taninas, compuestos de la serie de vitamina B o similarmente agentes actuantes.
28. 28. El método según la reivindicación 20, en donde el portador, en especial la preparación liposomática, libera el agente durante un periodo prolongado de tiempo, de preferencia, un periodo 0 prolongado de tiempo de varias horas de duración.
29. 29. El método según la reivindicación 20, en donde el portador, en especial la preparación 1 iposomát ica , libera el agente a aproximadamente la 5 misma velocidad de liberación durante el periodo de tiempo de liberación.
30. 30. El método según la reivindicación 20, en donde la preparación adicionalmente comprende al 0 menos un agente anestésicamente activo.
31. 31. El método según la reivindicación 20, en donde la preparación contiene aditivos y adyuvantes tales como por ejemplo, agentes conservadores, 5 antioxidantes y aditivos formadores de consistencia. ^.^ .. .._ . . . . . . - _ -. . - — i' • i " —"