MXPA00011651A - Preparaciones para la aplicacion de agentes anti-inflamatorios, en especial antisepticos y/o agentes promotores de la cicatrizacion de heridas, en las vias respiratorias altas y/o el oido - Google Patents

Abstract

Uso de agentes anti-inflamatorios como la yodo povidona para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias altas y/o el oído, que son susceptibles para la administración de dichos agentes.

Description

PREPARACIONES PARA LA APLICACIÓN DE AGENTES ANTI- INFLAMATORIOS, EN ESPECIAL ANTISÉPTICOS Y/O AGENTES PROMOTORES DE LA CICATRIZACIÓN DE HERIDAS, EN LAS VÍAS RESPIRATORIAS ALTAS Y/O EL OÍDO CAMPO DE A INVENCIÓN La invención se refiere a preparaciones para la aplicación de agentes con propiedades anti-inflamatorias, en especial antisépticas y/o que promueven la cicatrización de heridas, en las vías respiratorias altas y/o el oído. Las preparaciones se aplican específicamente a heridas, piel, membranas mucosas y tejido epitelial sin queratinizar tipo mucosa, en especial tejido epitelial ciliar en las vías respiratorias altas y/o los oídos de humanos y animales. Además, la invención se refiere a un método para prevenir o tratar infecciones mediante la aplicación de una preparación farmacéutica.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Se conocen una pluralidad de diferentes agentes antibióticos y antisépticos para el tratamiento tópico de enfermedades infecciosas. Una desventaja decisiva del agente antibiótico es que la bacteria infecciosa presenta resistencias primarias y es posible que adquiera resistencias secundarias, contra estos agentes. Además, con bastante frecuencia los antibióticos pueden conducir a la sensibilización del paciente. El uso, por ejemplo, de antisépticos que liberan halógeno, como la yodo povidona, conocida también como yodo polividona o yodo-PVP, es decir el complejo yodo-poli (l-vinil-2-pirrolidin-2-ona) , puede prevenir las resistencias. También, en comparación con los antibióticos, los agentes antisépticos muy raras veces son alergénicos. En la actualidad, las enfermedades infecciosas de las vías respiratorias se tratan con antibióticos. La aplicación de agentes antibióticos a través de las vías respiratorias ha sido objeto de varias revisiones y artículos, sin embargo, con énfasis en las vías respiratorias bajas. Ramsey et al., por ejemplo, describe la administración intermitente de tobramicina inhalada en pacientes con fibrosis quística, en "The New England Journal of Medicine", Volumen 340, Número 1, 1999, p. 23-30. La aerosolización de imipenem/cilastatina para prevenir lesión pulmonar aguda inducida por pseudomonas, ha sido investigada por Wiener-Kronish en "Aerosolization of imipenem/cilastatin prevents pseudomona-induced acute lung injury", (Journal of Antimicrobiol . Chemotherapy (1996) 38, p. 809-818) .

Las aplicaciones pulmonares de diferentes agentes antibióticos, como bencil penicilina, tobramicina o amikacina, para el tratamiento de enfermedades infecciosas, son descritas por Schreier en varias revisiones recientes, por ejemplo, en "Pulmonary applications of liposomes" (Medical applications of liposomes, Papahadjopoulos and Lasic (eds.), Elsevier 1998). Sin embargo, el tratamiento con antibióticos induce las complicaciones conocidas por los expertos. Por ejemplo, los pacientes que padecen laringofaringitis aguda o crónica, con frecuencia son tratados co antibióticos para aliviar los síntomas. Muchas veces, esto sólo induce resistencias de la bacteria responsable de los síntomas. Muchas enfermedades de las vías respiratorias son ocasionadas por virus. Un ejemplo típico, en las vías respiratorias altas, es la rinitis. Los antibióticos son ineficaces en estos casos y los pacientes no se curan de las infecciones. El uso de antisépticos y/o agentes promotores de la cicatrización de heridas, para aplicación externa a humanos y animales, se expone en nuestra primera patente EP 0 639 373. Específicamente, se muestra en la misma que las preparaciones liposómicas de yodo-PVP son aplicables tópicamente a la parte externa del ojo. Estas preparaciones, por lo general, se presentan en forma de P1168 ^^^ crema, ungüento, loción, gel o una formulación de gotas. Los liposomas, son portadores muy conocidos para fármacos y por lo tanto la aplicación de medicamentos en forma liposómica muchas veces ha sido objeto de investigación. Una visión general relacionada con el suministro pulmonar de fármacos encapsulados en liposomas, en la terapia del asma, se presenta en la revisión "Pulmonary delivery of liposomes" (H. Schreier, en "Journal of Controlled Reléase", 24, 1993, p. 209-223). La caracterización fisicoquímica de aerosoles liposómicos y también sus aplicaciones terapéuticas a las vías respiratorias, se muestran en la misma. Los fármacos que se han investigado para suministro pulmonar a través de liposomas incluyen, por ejemplo, agentes anticáncer, péptidos, enzimas, compuestos antieismáticos y antialergénicos y como se mencionó antes, también antibióticos. La formulación de aerosoles liposómicos o aerosoles de polvos de liposomas, que utilizan por ejemplo un inhalador de polvo seco también se han descrito por H. Schreier en "Formulation and in vitro perfomance of liposome powder aerosols" (S.T.P. Pharma Sciences 4, 1994, p. 38-44) . Aunque se ha puesto mucha atención en los liposomas como portadores de fármacos, según se puede observar a partir de los documentos que se citan, parece P1168 - - - - *- * *-*•- *» que no existe técnica anterior relacionada con liposomas y otros particulados como portadores de agentes antiinflamatorios, en especial antisépticos y/o agentes promotores de cicatrización de heridas, para aplicaciones en el cuerpo, especialmente en las vías respiratorias altas, incluidas la boca, garganta y nariz y en el oído. La mayor parte de la técnica anterior mencionada anteriormente, está relacionada con preparaciones liposómicas. Debe entenderse que existen portadores alternativos de fármacos, de un tipo similarmente particulado. Estos portadores de fármacos, pueden con frecuencia utilizarse y también en el contexto de esta invención, en lugar de liposomas e incluyen microesferas (por lo general comprenden polímeros lipofílicos) , nanopartículas, "Partículas Porosas Grandes" y moléculas de substancias de fármacos recubiertas de manera individual, por ejemplo, elaboradas utilizando técnicas de deposición con láser de pulsos (PLD, por sus siglas en inglés) . Estos métodos PLD pueden utilizarse para aplicar recubrimientos a fármacos en polvo y para modificar las propiedades superficiales y velocidad de liberación en una variedad de sistemas de fármacos. En adelante, cuando se haga referencia a portadores liposómicos o particulados, se entenderá que esto es para incorporar dichos portadores alternativos, también. Es sabido en la técnica, que la administración de partículas susceptibles de inhalarse por las vías respiratorias, puede llevarse a cabo mediante nebulización o aerosolización de preparaciones de liposomas, microesferas, Partículas Porosas Grandes, PLD o nanopartículas o mediante inhalación del polvo seco de la preparación respectiva. Al parecer existe una notable falta de interés en la técnica, para aplicar desinfectantes a las partes interiores del cuerpo, excepto quizá en casos extremos de complicaciones sépticas que ponen en riesgo la vida. Por lo general, parece que se prefieren las preparaciones antibióticas, aún considerando sus desventajas expuestas antes. Un objeto de la presente invención es proporcionar una preparación anti-inflamatoria, en especial antiséptica o promotora de cicatrización de heridas, que sea bien tolerada, fácilmente aplicable, que proporcione liberación prolongada y un efecto tópico prolongado del agente activo en las vías respiratorias bajas. Según la invención, este objeto se logra ya que la preparación comprende por lo menos un agente antiinflamatorio, en especial antiséptico y/o agente promotor de cicatrización de heridas, en forma de una preparación P11S8 portadora particulada, según se define en la reivindicación independiente 1. La invención comprende además un método de tratamiento de las vías respiratorias altas, en humanos y 5 animales, según se define en la reivindicación independiente 25. Las reivindicaciones dependientes definen además modalidades ventajosas de la invención. En el contexto de la invención, se considera que 10 las vías respiratorias altas en términos generales incluyen la boca, la nariz y las áreas de la garganta, la laringe y el área abajo de la misma y excluyen las áreas de la piel facial externa de la boca y nariz. Las vías respiratorias altas comprenden así, aquellas partes que pueden 15 considerarse dentro del cuerpo. En el mismo contexto, se considera en general que el oído incluye aquellas partes que quedan dentro del cráneo, pero que son accesibles por la parte exterior del mismo. En general, incluirán los pasajes del oído externo y en algunos casos el oído medio, 20 pero excluirán el oído interno y también las partes del oído externo que rodean el orificio del oído, en la parte externa del cráneo. En el contexto de esta invención, se entiende que los agentes anti-inflamatorios incluyen agentes 25 antisépticos, agentes antibióticos, corticosteroides y P1168 jM-MMi-fc-.^-^^^ * . . . . . , -«-, - ^^- - ... ... , ¡¡ . ..<.-... i . ,»atáS , ,>-. agentes de cicatrización de heridas, según se definen más adelante. En el contexto de esta invención, se entiende que los agentes antisépticos incluyen aquellos agentes desinfectantes que son farmacéuticamente aceptables y adecuados para el tratamiento de las vías respiratorias altas, hasta el punto que puedan formularse según la invención. Más específicamente, los agentes antisépticos incluyen entre otros, compuestos que liberan oxígeno y halógenos; compuestos metálicos, por ejemplo, compuestos de plata y mercurio; desinfectantes orgánicos entre los que se incluyen, compuestos liberadores de formaldehído, alcoholes, fenoles incluidos los alquil- y arilfenoles, así como fenoles halogenados, quinolinas y acridinas, hexahidropirimidinas, compuestos de amonio cuaternario y sales iminio y guanidinas. Los agentes de cicatrización de heridas comprenden agentes que promueven la granulación y epitelización, por ejemplo, dexpantenol, alantoínas, azúlenos, taninos y compuestos tipo vitamina B. La invención tiene como precedente el hecho sorprendente de que los portadores particulados, en especial los liposomas, aunque también las microesferas, nanopartículas y moléculas de substancias de fármacos recubiertas, son bastante adecuadas como portadores para agentes antisépticos, en especial para yodo povidona y agentes que promueven la cicatrización de heridas, para la aplicación en las vías respiratorias altas. Las preparaciones según esta invención permiten la liberación prolongada del agente o agentes y proporciona una actividad prolongada y tópica en el lugar de acción deseado, mediante interacción con las superficies celulares. En otro aspecto, la invención se basa en un hecho adicional sorprendente e inesperado. Es bien sabido en la técnica que la formación de nuevo tejido corporal puede causar problemas. Así, es sabido que la reparación del tejido corporal puede estar acompañada de la formación de tejido cicatricial, que puede ser perjudicial desde el punto de vista funcional y/o cosmético o por lo menos indeseable. La hiperqueratosis y la proliferación no controlada de tejido pueden ocasionar daños graves que conducen a disfunciones y por supuesto también pueden ser cosméticamente indeseables. Después de infecciones e inflamaciones, la recuperación o cicatrización de tejido puede causar neoplasmas e intercrecimiento. Es bien sabido en la técnica que en la cura de enfermedades, la remodelación apropiada de tejido no sólo es deseable, sino de hecho necesaria.

P1168 ^^^^^ ^^^^^gSggsg^ Ahora, se ha encontrado con sorpresa que el uso de agentes anti-inflamatorios, solos o en combinación con otros agentes de este tipo, conduce a una notablemente menor formación de tejido corporal indeseable en el transcurso de la reparación de tej ido y otros procesos de crecimiento tisular. De esta manera, la formación de tejido cicatricial se reduce, en la piel y también en la mucosa y en otros tejidos, como el tejido muscular o el de los órganos internos. La hiperqueratosis puede suprimirse por completo y el intercrecimiento o formación de neoplasma en la cura de enfermedades no infecciosas también se reduce bastante. Un objeto que se logra mediante la invención, está relacionado por lo tanto con una reparación de tejido mejorada en el cuerpo. Esto lo consigue la invención a través de la aplicación de agentes anti-inflamatorios, en forma de una preparación portadora particulada como la que se define en las reivindicaciones independientes. La preparación anti-inflamatoria, antiséptica y/o promotora de cicatrización de heridas, puede administrarse a las vías respiratorias por medio de un agente de nebulización cargado en la preparación portadora particulada o mediante inhalación de polvo seco de la preparación respectiva. Por ejemplo, puede hacerse una preparación liposómica al cargar liposomas con yodo PVP por un procedimiento convencional . También es posible comprimir los liposomas cargados, opcionalmente junto con materiales auxiliares, como azúcares de bajo peso molecular, de preferencia lactosa, en un reservorio de medicamento sólido fuertemente comprimido. Esta reserva de medicamento, puede entonces friccionarse o micronizarse o tratarse de otro modo para dar el polvo en forma de partícula. La preparación liposómica resultante puede administrarse por inhalación de la preparación en forma de un aerosol en polvo, por ejemplo como el que se describe en "Acute Effects of Liposome Aerosol Inhalation on Pulmonary Function in Helathy Human Volunteers" (Thomas et al., Preliminary report, Volume 99, 1991, p. 1268-1270) . Las presiones para preparar la reserva de medicamento sólido fuertemente comprimido, de preferencia están en el intervalo entre 50 y 500 MPa. Dicha reserva de medicamento se describe en WO 94/14490 y un dispositivo para la administración se expone en WO 93/24165. Por lo general no es crítica la naturaleza o constitución de los liposomas. La preparación liposómica, por ejemplo como la que se describe en EP 0 639 373, puede administrarse a la nariz o la garganta como aerosol, por ejemplo, un rocío con bomba. Para aplicaciones en la cavidad bucal, las preparaciones de la invención, de P1168 preferencia se formulan como un rocío con bomba, un gel o una solución de enjuague. La exposición de EP 0 639 373 se considera forma parte de la presente, como referencia. Las preparaciones según esta invención al parecer no contienen sólo el agente activo, como la yodo povidona, encapsulada en el portador particulado, especialmente en liposomas. Parece que hay también alguna cantidad de agente que no está contenido dentro del portador. Las preparaciones según la invención, con frecuencia muestran un marcado efecto inicial que se observa además de la liberación prolongada más lenta del agente activo a partir del portador. Este efecto se observa sobre todo cuando el portador contiene liposomas. Sin que se quiera limitar a una explicación teórica, ahora se supone que además del agente activo encapsulado dentro de los liposomas, algo de agente activo está presente fuera de los liposomas y probablemente en forma dispersa adherido a las superficies externas de los liposomas. Esto puede deberse a la asociación de las moléculas de agente activo con la membrana liposómica o a las moléculas de agente activo que forman una capa en la superficie liposómica,, esta capa de manera parcial o aún total recubre el liposoma externamente. El tipo y cantidad de este efecto inicial del agente, puede estar influenciado, por ejemplo, por la elección de los parámetros de concentración.

Pueden utilizarse en el contexto de la invención substancias anfifílicas conocidas por lo general en la técnica anterior para formar membranas liposómicas, con la condición de que sean farmacéuticamente aceptables para la aplicación que se pretende. En el presente, se prefieren los sistemas formadores de liposomas que comprenden lecitina. Dichos sistemas pueden comprender lecitina de soya hidrogenada además de colesterol succinato disódico hexahidratado; específicamente se prefiere utilizar lecitina de soya hidrogenada como único agente formador de membrana . Los métodos que se conocen en la técnica anterior para formar estructuras liposómicas se describen en los documentos citados antes y en general pueden utilizarse en el contexto de la invención. En términos generales, estos métodos comprenden agitación mecánica de una mezcla adecuada que contiene la substancia formadora de membrana y agua o una solución acuosa. Se prefiere la filtración a través de membranas adecuadas para formar un tamaño de liposoma prácticamente uniforme. El tamaño promedio de los liposomas según esta invención puede variar en un amplio intervalo, por lo general, de aproximadamente entre 1 y 20,000 nm. Se prefieren los liposomas con diámetros en el intervalo de aproximadamente entre 50 y 4,000 nm. Los liposomas con P1168 diámetros de aproximadamente 1000 nm son en realidad los que más se prefieren, por ejemplo para aplicaciones en gel. Para soluciones, los diámetros promedio más pequeños son los más adecuados . Cuando se utilizan portadores particulados alternativos, por lo general se preparan como se sabe en la técnica. De esta manera, las microesferas que se usan para suministrar una gama muy amplia de agentes terapéuticos o cosméticos, se hacen en la forma que se describe, por ejemplo, en WO 95/15118. En algunos casos se podrán utilizar nanopartículas, con la condición de que estas puedan cargarse con una cantidad suficiente de agente activo y puedan administrarse a las vías respiratorias bajas, según esta invención. Se pueden preparar conforme a los métodos conocidos en la técnica, como por ejemplo los descritos por Heyder (GSF München) en "Drugs delivered to the lung, Abstracts IV, Hilton Head Island Conference, Mayo 1998. Los métodos que utilizan un aparato de deposición por láser de pulsos (PLD) y un blanco polimérico para aplicar recubrimientos a fármacos en polvo en un proceso corto no acuoso, también son adecuados para la formación de preparaciones particuladas según esta invención. Estas han sido descritas, por ejemplo, por Taitón et al., "Novel Coating Method for Improved Dry Delivery", Univ. de Florida P1168 UF 1887 (1998) . Otro sistema de suministro adecuado emplea Partículas Porosas Grandes como las que expone David A.

Edwards et al. en "Large Porous Particles for Pulmonary Drug Delivery" (Science, 20, June 1997, Vol. 276, p. 1868- 1871) . Los agentes anti-inflamatorios que se prefieren comprenden agentes antisépticos, antibióticos, corticosteroides y agentes promotores de cicatrización de heridas, como substancias solas o combinadas entre sí. Los agentes antisépticos preferidos comprenden las muy conocidas substancias farmacéuticas que proporcionan efecto rápido, un amplio intervalo de actividad, baja toxicidad sistémica y buena compatibilidad tisular. Pueden seleccionarse por ejemplo, del grupo que comprende compuestos metálicos, compuestos fenólicos, detergentes, yodo y complejos de yodo. Un agente antiséptico preferido específicamente es la yodo povidona. Los agentes promotores de cicatrización de heridas preferidos, comprenden substancias que para dicha aplicación se encuentran descritas en la literatura. Estos agentes preferidos incluyen substancias que se sabe promueven la epitelización. Estas incluyen vitaminas, en forma específica vitaminas del grupo B, alantoína, algunos azúlenos , etc .

Algunas modalidades presentes bastante preferidas de la invención comprenden agentes anti-inflamatorios o combinaciones de los mismos que muestran efectos positivos en la reparación de tejido, en especial con respecto a la 5 remodelación de tejido funcional y cosmético. En estas modalidades, el agente activo es con frecuencia un antiséptico, como la yodo-PVP o un antibiótico. En modalidades preferidas, las preparaciones de la invención que contienen anti-inflamatorios, en especial antisépticos y/o agentes promotores de cicatrización de heridas pueden comprender además agentes del tipo de los anestésicos. Las preparaciones de la invención pueden contener también otros agentes de uso habitual , entre los que se incluyen coadyuvantes y aditivos, antioxidantes, agentes conservadores o agentes formadores de consistencia como aditivos para ajustar viscosidad, emulsificantes, etc. Por lo general, las concentraciones en la preparación, tamaños de partícula, cargas de agente activo, etc., en el caso de los portadores alternativos, se seleccionarán de manera que básicamente correspondan a los parámetros que se analizan en la presente con respecto a las preparaciones liposómicas. Seleccionar y proporcionar dichos parámetros, entre otras, con base en una sencilla experimentación, queda al alcance de una persona con experiencia ordinaria en esta técnica.

P1168 ¿**Byyy-ry&t??á m &tét&&* ,l. a- .á¡ En el momento presente, un uso bastante preferido de las preparaciones liposómicas de la invención, es el tratamiento local de infecciones de nariz, boca y garganta, en especial cuando las preparaciones liposómicas contienen yodo povidona. También en esta indicación, las preparaciones antisépticas de la invención, en especial las que contienen yodo PVP, tienen la gran ventaja de no causar resistencias y de que inducen reacciones mucho menos alérgicas, mientras que permiten un terapia de costo muy eficiente con un efecto de amplio espectro. Una preparación liposómica de yodo povidona según esta invención es eficaz, por ejemplo, contra virus como el herpes simple. Este efecto no es proporcionado por los agentes antibióticos. Además una preparación liposómica de un agente microbicida como la yodo povidona, proporciona la liberación prolongada del agente a partir de los liposomas, en la mucosa nasal u oral . Esto conduce a un efecto prolongado de la substancia antimicrobiana y de este modo a una aplicación menos frecuente, en comparación con las preparaciones de solución antiséptica de uso común. La presente invención también es útil en el tratamiento de enfermedades infecciosas o para el alivio de enfermedades como las infecciones por HIV que están acompañadas por infecciones oportunistas. También los pacientes que tienen suprimido el sistema inmunitario, por ejemplo, después del trasplante de órganos, pueden tratarse según la invención. En particular, la laringofaringitis crónica y la angina pueden tratarse con la preparación de yodo povidona según la invención. Otro uso bastante preferido es en reparación tisular, en especial, en la remodelación de tejido funcional y cosmético. La preparaciones según esta invención pueden tener una diversidad de formas, que son adecuadas para la administración a través de las vías respiratorias altas y el oído, entre las que se incluyen formulaciones sólidas o líquidas farmacéuticamente aceptables. Las preparaciones según esta invención pueden estar por lo tanto en forma de aerosol (polvo) o en forma de un reservorio de medicamento sólido comprimido, de preferencia una tableta circular, con mayor preferencia una cápsula de gelatina, un polvo, un rocío, una emulsión, una dispersión, una suspensión o una solución que contenga al portador y al agente o agentes. Pueden presentarse en forma de gel o de alguna otra forma de aplicación semisólida, viscosa o sólida, para la aplicación, por ejemplo, en la cavidad bucal. Por lo general, la cantidad de agentes activos en una preparación de la invención se determinará por un lado mediante el efecto que se desee y por el otro por la capacidad de transporte de la preparación portadora para el P1168 agente . Para preparaciones de la invención que tengan grandes cantidades de agentes activos o dosis elevadas de agente activo, con frecuencia se prefieren preparaciones sólidas, líquidas o en gel para preparaciones nebulizadas o aerosoles o para polvos o aerosoles en polvo. En términos generales, la cantidad de agente activo en uaa preparación portadora de la invención puede variar en concentraciones entre el límite inferior de eficacia del agente y la carga máxima del agente en la preparación portadora respectiva. Más específicamente, para un agente antiséptico, como la yodo povidona, una solución o dispersión en una preparación portadora de la invención, en especial cuando el portador es una preparación liposómica, puede contener entre 0.1 y 10 g de agente en 100 g de preparación. Tal preparación normalmente tendrá un contenido entre 1 y 5 g de substancia formadora de membrana liposómica, especialmente lecitina, por 100 g de preparación. En una loción, que puede ser una loción hidrofílica o lipofílica, un intervalo típico de agente activo será entre 0.5 y 10 g de agente y entre 1 y 5 g, de preferencia aproximadamente 4 g de agente; formador de membrana liposómica, como la lecitina de soya hidrogenada, por 100 g de loción. En el caso de una loción hidrofílica, muchas veces se utilizará solución de electrólito para P1168 preparar la loción que contiene los liposomas. Una loción lipofílica, por lo general se elaborará a partir del agente, la substancia formadora de membrana y agentes de formación lipofílica, por ejemplo, triglicéridos de 5 longitud de cadena media, etc. Una crema hidrofílica que comprende una preparación liposómica de la invención, por lo general comprenderá entre 0.1 y 10 g de agente, como la yodo povidona, junto con aproximadamente entre 1 y 10 g de substancia formadora de membrana y otros aditivos formadores de crema aceite/agua típicos, por 100 g de crema . Una crema anfifílica comparable según la invención, tendrá contenidos similares de agente y substancia formadora de membrana como la lecitina y normalmente tendrá los aditivos adicionales típicos de una crema anfifílica. Un ungüento hidrofílico según la invención, en términos generales puede comprender entre 0.1 y 10 g de agente y entre 1 y 10 g de substancia formadora de membrana como la lecitina, junto con substancias base de ungüentos típicas de la técnica anterior, como Macogrol (MR, marca registrada) y agua, en 100 g de ungüento. Un hidrogel no alcohólico según la invención, en general puede comprender entre 1 y 5 g de eigente como la P1168 yodo povidona, aproximadamente 2 g de lecitina y substancias formadoras de gel como Carbopol (MR) , con agentes reguladores de pH y agua para formar 100 g de hidrogel . Una preparación en aerosol o rocío de la invención, con frecuencia comprenderá hasta 50 mg, aunque podría comprender hasta 100 mg y más de formulación de agente activo liposómico, por unidad de dosis de rocío. La preparación de rocío, en general comprenderá por lo menos 10% en peso de agente activo como la Yodo-PVP, en los liposomas cargados (o partículas portadoras alternativas) , pero puede comprender hasta 50% en peso o aún más de agente activo. Cuando el agente activo es yodo-PVP, la cantidad de yodo disponible por lo general será aproximadamente de 10% en peso (con base en la Yodo-PVP) . A partir de los ejemplos de modalidades, serán evidentes formulaciones más específicas. Las particularidades y ventajas de esta invención se observarán con mayor detalle a partir de la consiguiente descripción de las modalidades preferidas. En estas modalidades que incluyen la mejor forma, la yodo povidona se ejemplifica como un agente antiséptico y los liposomas se seleccionan como portador. Sin embargo, esto no debe considerarse como una restricción de esta invención a los agentes antisépticos o entre los agentes antisépticos, a la P1168 yodo povidona y/o a los liposomas como el portador, aunque dichas preparaciones se prefieran específicamente. Un método preferido para producir los liposomas de la invención, en general puede describirse de la manera 5 siguiente: Los componentes formadores de membrana lipídica, por ejemplo, la lecitina, se disuelven en un disolvente adecuado, por ejemplo, cloroformo o una mezcla 2:1 de metanol y cloroformo y se filtran en condiciones estériles. 10 Luego, se produce una película lipídica en un sustrato estéril de área superficial elevada, por ejemplo cuentas de vidrio, mediante evaporación controlada del disolvente. En algunos casos, puede ser suficiente formar la película en la superficie interna del recipiente utilizado para 15 evaporar el disolvente, sin tener que usar un sustrato específico para aumentar la superficie. Se prepara un sistema acuoso a partir de componentes de electrólito y el agente activo (uno o más) que se va a incorporar en la preparación liposómica. Un 20 sistema acuoso de este tipo, puede comprender por ejemplo, 10 mmoles/1 de fosfato hidrogenado de sodio y 0.9% de cloruro de sodio a pH 7.4; el sistema acuoso comprenderá además, por lo menos la cantidad deseada del agente activo, que en las modalidades ejemplificativas es la yodo 25 povidona. Muchas veces, el sistema acuoso comprenderá una P1168 ^^¡t ^gs^satótói»g3g»&jga^^^^^^^^J^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^£^^^^^^^*í^ cantidad en exceso del agente o agentes. En general, los liposomas se forman al agitar el sistema acuoso en presencia de la película formada por los componentes lipidíeos. En esta etapa, se pueden adicionar otros aditivos para mejorar la formación del liposoma; por ejemplo, puede adicionarse colato de sodio. La formación de liposomas también puede estar influenciada por acción mecánica, como la filtración a presión, por ejemplo, a través de membranas de policarbonato o centrifugación. En general, la dispersión liposómica base se someterá a lavado, por ejemplo, con solución de electrólito como la utilizada para preparar la solución de agente activo descrita antes . Cuando se han obtenido los liposomas con la distribución de tamaño requerido, pueden redispersarse en una solución de electrólito como la que ya se describió, que con frecuencia comprende azúcares, como sacarosa o un substituto de azúcar adecuado. La dispersión se puede secar por congelación y liofilizarse. Antes de utilizarse, puede reconstituirse mediante la adición de agua y agitación mecánica adecuada a la temperatura de transición del componente lipídico, que para la lecitina de soya hidrogenada es, por ejemplo, de 55°C. En los Ejemplos siguientes, se utilizó la lecitina de soya hidrogenada (EPIKURONMR) 200 SH disponible P1168 L de Lukas Meyer, Alemania o PHOSPOLIPONMR 90 H disponible de Nattermann Phospholipid GmbH, Alemania) . Sin embargo, en lugar de lecitina, pueden utilizarse otras substancias formadoras de membrana liposómica farmacéuticamente aceptables y será fácil para la persona experta en la técnica seleccionar sistemas formadores de liposomas alternativos, a partir de lo descrito en la técnica anterior.

Modalidad Eiemplificativa I En un matraz de vidrio de 1000 ml , provisto de cuentas de vidrio para aumentar la superficie, se disolvieron 51.9 m de colesterol y 213 mg de lecitina de soya hidrogenada en una cantidad suficiente de una mezcla de metanol y cloroformo en proporción de 2:1. Luego, el disolvente se evaporó a vacío, hasta que se formó una película en la superficie interior del matraz y en las cuentas de vidrio. Por separado se disolvieron 2.4 g de yodo PVP (que contenía aproximadamente 10% de yodo disponible) en 12 ml de agu . Otra vez en un recipiente por separado, se disolvieron 8.77 g de cloruro de sodio y 1.78 g de Na2HP04.2H20 en 400 ml de agua. Se adicionó más agua hasta tener un volumen total de 980 ml y después se adicionaron P1168 aproximadamente 12 ml de ácido clorhídrico ÍN para ajustar el pH a 7.4. A esta solución se le adicionó agua hasta tener exactamente 1000 ml . En un cuarto recipiente, se disolvieron 900 mg de sacarosa y 57 mg de succinato disódico en 12 ml de agua. La solución de yodo PVP se adicionó entonces a la película lipídica en el matraz y la mezcla se agitó hasta que la película se disolvió. Esto produjo la formación de liposomas a partir de los lípidos hidratados en el matraz. El producto se centrifugó y se desechó el líquido sobrenadante. Se adicionaron los 12 ml de la solución de sacarosa y el producto se centrifugó otra vez. Después, el líquido sobrenadante nuevamente se desechó. En esta etapa, puede realizarse un paso de lavado adicional, utilizando la solución de sacarosa o la solución amortiguadora de cloruro de sodio. Después del último paso de centrifugación y de desechar el sobrenadante, se adicionó solución amortiguadora de cloruro de sodio hasta completar 12 ml y los liposomas se distribuyeron de manera homogénea en la misma. El producto se repartió en viales, ce?da uno con un contenido de 2 ml de dispersión de liposomas, y se sometieron a una etapa de secado por congelación. Después del secado por congelación, cada vial comprendía aproximadamente 40 mg de sólidos.

P1168 El método de la Modalidad Ejemplificativa I tiene una desventaja menor, ya que la solución de yodo PVP utilizada, debido al elevado porcentaje de sólidos es más viscosa y de esta manera más difícil de manejar.

Modalidad E? emplificativa II En un matraz de 2000 ml provisto de cuentas de vidrio para aumentar la superficie, se disolvieron 173 mg de lecitina de soya hidrogenada y 90 mg de succinato disódico, en aproximadamente 60 ml de una mezcla metanol/cloroformo en proporción de 2:1. El disolvente se eliminó a vacío hasta que se formó una película. Se disolvieron 4 g de yodo PVP (10% de yodo disponible) en 40 ml de la solución amortiguadora de cloruro de sodio descrita en la Modalidad Ejemplificativa I y se adicionaron a la película lipídica en el matraz. Luego el matraz se agitó hasta que la película se disolvió y se formaron los liposomas. El producto se centrifugó y se desechó el líquido sobrenadante. Al peliet liposómico producido de esta manera, se le adicionó solución amortiguadora de cloruro de sodio hasta completar 40 ml y se repitió el paso de centrifugación. Otra vez se desechó el sobrenadante. En esta etapa, podría repetirse el paso de lavado, si es P1168 necesario. Después de los pasos de centrifugación final y decantación, otra vez se adicionó solución amortiguadora de cloruro de sodio a los liposomas precipitados, hasta completar 40 ml . La dispersión homogénea se distribuyó entonces en viales, cada vial con un contenido de aproximadamente 2 ml de dispersión de liposomas y los mismos se sometieron a una etapa de secado por congelación. Esto produjo aproximadamente 200 mg de sólidos secados congelados, por vial. A partir de los sólidos secados congelados de los Ejemplos I y II, se hicieron preparaciones adicionales como las que se describen en las Modalidades Ejemplificativas y los Reportes de Prueba siguientes. Al igual que en la Modalidad Ejemplificativa I, el método anteriormente mencionado utiliza un paso de hidratación después de la formación de película en presencia de disolventes orgánicos y alcanza velocidades de inclusión de 5 bis 15%. Estos métodos por lo general producen liposomas más grandes y con frecuencia multilaminares . Los métodos anteriormente mencionados pueden modificarse mediante un paso de filtración a presión elevada a través de una membrana adecuada, por ejemplo, una membrana de policarbonato después de que se han formado los P1168 liposomas crudos o después de alguno de los pasos de lavado posteriores o directamente utilizando homogenización a presión elevada. Esto produce liposomas mucho más pequeños unilaminares con respecto a cantidades aumentadas de agente encapsulado . En lugar de la homogeneización a presión elevada, pueden emplearse otros métodos de la técnica anterior que se sabe proporcionan liposomas de tamaño pequeño uniforme.

Modalidad E emplificativa III Se preparó una crema hidrofílica (aceite/agua) a partir de 10 g de liposomas de lecitina de soya hidrogenada/yodo PVP como los que se describen en la Modalidad Ejemplificativa II; éstos se mezclaron con 4 g de PolysorbateMR 40, 8 g de alcohol cetilestearílico, 8 g de glicerol, 24 g de vaselina blanca y agua hasta 100 g.

Modalidad Eiemplificativa IV Se preparó una crema anfifílica a partir de 10 g de liposomas de lecitina de soya hidrogenada/yodo povidona según se describen en la Modalidad Ejemplificativa II; 7.5 g de triglicéridos de longitud de cadena media, 7 g de monoestearato de polioxietilenglicerol, 6 g de alcohol cetilestearílico, 8 g de propilen glicol, 25 g de vaselina blanca y agua hasta 100 g.

P1168 ^^^^^^^^^^^^_B^_^_^^^^^^^^^^_^_^_^_^_^_^_^B^_^_^_^_^_^_^_^_^_^^_^_^^^_^^^_^_^_^^_^_^_^_^_^_^^^^¿^^_^_^^L^^^^^^^^ Modalidad Eiemplificativa V Se preparó un ungüento hidrofílico que puede enjuagarse con agua, utilizando 10 de yodo PVP liposómico según se describe en la Modalidad Ejemplificativa II, 55 g de MacogrolMR 400, 25 g de MacogrolMR 4000 y agua hasta 100 9- Modalidad Eiemplificativa VI Se preparó un hidrogel a partir de 4 g de yodo PVP liposómico según se describe en la Modalidad Ejemplificativa II, 0.5 g de CarbopolMR 980 NF, hidróxido de sodio hasta pH 7 y agua hasta 100 g. Se conciben modificaciones adicionales a las modalidades anteriormente mencionadas. De esta manera, las cremas de leis Modalidades Ejemplificativas III y IV pueden tener un contenido adicional de un agente conocido para promover la cicatrización de heridas, como la alantoína. Dicho agente se adicionará a una concentración farmacéuticamente útil, en el caso de la alantoína, en el intervalo entre 0.1 y 0.5 g por 100 g de crema. El agente de cicatrización de heridas puede incorporarse a la crema base, en este caso gran parte estará fuera de los liposomas. Sin embargo, puede estar parcial o completamente incorporado en los liposomas, en cuyo caso se adicionará en la etapa adecuada P1168 correspondiente del método de preparación de los liposomas. Fácilmente se conciben alternativas similares con base en las Modalidades Ejemplificativas adicionales. También es posible preparar modalidades 5 semejantes a las anteriormente mencionadas, que comprenden un agente que tenga la capacidad de promover la cicatrización de heridas, en lugar del agente antiséptico y no además del mismo, por ejemplo, de la yodo povidona descrita en las Modalidades Ejemplificativas anteriormente 10 mencionadas. En el presente, sin embargo se prefiere utilizar un agente promotor de cicatrización de heridas (si hay alguna) además del agente antiséptico. Para la aplicación de las preparaciones de la invención a un paciente, se pueden usar los sistemas 15 conocidos, como los aplicadores con bomba neumática, empaques de presión de gas de dos cámaras, dispensadores de rocío en aerosol, etc. En un aplicador de bomba neumática, está dispuesto un dispositivo de fuelle entre una válvula aguas 20 arriba y una válvula aguas abajo, las dos válvulas funcionan en una vía en la misma dirección. Un suministro de preparación farmacéutica, por ejemplo ungüento o gel, está contenido en un reservorio aguas arriba del dispositivo de válvulas y fuelle. 25 Cuando se comprime el fuelle, la válvula aguas P1168 ^jaa»fa^aM¡jÉjMlllgjgMttM ^^ j^^|^^b<i|j^^^^^^^¿ MM^^Mumiii ii i i - * * "* * " • -*1"*-* '< >* j-wWM-ftJt^ abajo se abre y permite que una cantidad dosificada de preparación salga del dispositivo para la aplicación. Cuando el fuelle se extiende, esta válvula se cierra e impide que la preparación vuelva a entrar. Al mismo tiempo, a válvula aguas arriba se abre y permite que la preparación del reservorio entre en el fuelle, para que se libere a través de la válvula aguas abajo, en el siguiente paso de compresión del fuelle. El reservorio se sella mediante un elemento de cierre que puede moverse a través del reservorio como se mueve un pistón en un cilindro. Al vaciar paso a paso el reservorio, este elemento de cierre se absorbe en el reservorio, de manera que la cantidad que queda de preparación farmacéutica en el mismo, siempre está encerrada, mientras que al mismo tiempo puede vaciarse el reservorio. Un dispositivo de este tipo es útil para preparaciones pastosas, cremas, ungüentos, etc. En un empaque de presión de gas de dos cámaras, la preparación farmacéutica está contenida en una bolsa de material de película plástica flexible. Con frecuencia, este es polietileno de alta presión. La bolsa está contenida en el interior de un recipiente a presión hermético para gas, que además contiene un suministro de gas de presurización, muchas P1168 veces un gas inerte comprimido como nitrógeno o aire. La bolsa de película plástica tiene sólo una salida, que es hermética al paso de gas conectada a la pared interior del recipiente a presión, que rodea una sola 5 abertura de la misma. El gas presurizado en el recipiente tiende a comprimir la bolsa, dirigiendo a la preparación farmacéutica al interior de la bolsa hacia afuera de la abertura de la bolsa y así a través de la abertura del recipiente. Una válvula y en su caso un rociador, están provistos en la boca del recipiente. Al hacer funcionar la válvula se libera una niebla de rocío, un chorro de líquido o una porción de sólido con facilidad para fluir, por ejemplo, crema. Utilizando un sistema de este tipo es posible dosificar y aplicar soluciones, emulsiones, cremas, ungüentos y geles. Utilizando las preparaciones de la invención, se llevaron a cabo pruebas de eficiencia, de la manera siguiente: Prueba I Ésta fue una prueba in vi tro del efecto bactericida proporcionado por una preparación liposómica de yodo povidona de la invención. La prueba se basó en el ensayo de suspensión cuantitativa según se describe en "Richtiinien der Deutschen Gesellschaft für Hygiene und P1168 ^píhpni -mifiaittflÉlftí- nimßáí..

Mikrobiologie" , 1989. En esta prueba, el agente bactericida se utiliza para exterminar el estafilococo áureo (ATCC 29213) , un importante problema en la higiene de los hospitales. La preparación liposómica utilizada fue la de la Modalidad Ejemplificativa I. A diferentes tiempos de contacto entre 1 y 120 minutos, se determinó la concentración mínima de la preparación en agua que tuvo la capacidad de exterminar los estafilococos. Estos resultados se muestran en la Tabla 1. TABLA 1 Tiempo de Contacto (Minutos) Concentración Bactericida 1, 2, 3, 4 > 0.060% 5, 30, 60 > 0.015% 120 > 0.007% Los resultados muestran que a tiempos de contacto cortos (entre 1 y 4 minutos) la concentración bactericida es tan baja como 0.06% y que a tiempos de contacto largos (120 minutos) la concentración bactericida puede ser tan baja como 0.007%.

Prueba II La actividad virucida y clamidicida de la yodo- PVP liposómica ha sido estudiada en cultivos celulares por P1168 Wutzler et al., 9o Congreso Europeo de Microbiología Clínica y Enfermedades Infecciosas, Berlín, marzo de 1999. En cultivos celulares, la yodo-PVP liposómica es bastante efectiva contra el virus herpes simple tipo I y el adenovirus tipo 8, mientras que los experimentos de citotoxicidad a largo plazo indicaron que la forma liposómica es más tolerada que la yodo-PVP acuosa por la mayoría de las líneas celulares que se probaron. La yodo-PVP en forma liposómica no es genotóxica.

Prueba III Una preparación liposómica de hidrogel de yodo-PVP al 3% se comparó con un ungüento de yodo-PVP al 3% en el que el agente activo no estaba en forma liposómica. El agente se aplicó a cultivos in vitro estandarizados de piel de rata y explantes peritoneales, como ta izaje para compatibilidad tisular de la piel y anti-infecciosos para heridas. La velocidad de crecimiento de los explantes cultivados se estudió después de 30 minutos de exposición e incubación con una substancia de prueba. Otra vez, la considerablemente buena tolerancia de la preparación liposómica se demostró de manera clara con los resultados, en términos de velocidad de crecimiento peritoneal y velocidad de crecimiento de piel.

P1168 ^^^^^^^^^ij ¡ sÉ Con el ungüento, la velocidad de crecimiento peritoneal llegó a 85% y la velocidad de crecimiento de piel llegó a 90%; con la formulación de hidrogel liposómico, la velocidad de crecimiento peritoneal fue de 96% y la velocidad de crecimiento de piel fue de 108%; estos valores se compararon con valores 100% en una prueba de control que utiliza solución de Ringer como el agente.

Prueba IV La tolerancia de las soluciones de yodo-PVP liposómica en aplicaciones nasales se estudió al investigar la influencia de diferentes substancias de prueba en células de epitelio ciliado, las células más sensibles de la membrana mucosa. Un daño citotóxico de estas células que ocasionaría una restricción de la depuración mucociliar pudo determinarse mediante una disminución susceptible de detectarse de la vibración ciliar. Las células de epitelio ciliado humano se analizaron mediante un método in vitro que permite la determinación de actividad ciliar o vibración ciliar. Las células correspondientes se expusieron y se incubaron con 100 µl de substancia de prueba a una temperatura de 37°C. Después del período de incubación de 5 minutos se midió la vibración ciliar. Utilizando este método in vitro se probaron una P1168 solución nutriente (Dulbeco) como estándar, una solución de clorhexidina al 0.2% (agente antiséptico típico), soluciones de yodo polividona convencionales (Betaisodona®) de diferentes concentraciones (yodo-PVP al 5.0%, 2.5% y 1.25% ) y una solución liposómica con un contenido de yodo-PVP al 4.5%. La considerablemente buena tolerancia de la preparación liposómica se demostró de manera clara con los resultados siguientes: si las células epiteliales ciliadas se exponían a las soluciones de Betaisodona que contenían 5.0% o 2.5% de yodo-PVP, no fue posible observar actividad ciliar después del período de incubación. El tratamiento de las células con una solución de clorhexidina condujo a una disminución de la vibración ciliar medida en comparación con el estándar (solución nutriente) . La solución de Betaisodona poco concentrada que contenía yodo-PVP al 1.25%, no ocasionó una disminución de la actividad ciliar susceptible de detectarse. Con respecto a la vibración ciliar medida no pudieron determinarse diferencias con el estándar (solución nutriente) al exponer las células epiteliales ciliadas humanas a la solución concentrada liposómica de yodo-PVP al 4.5%. Los resultados indican que la formulación liposómica es bien tolerada para aplicación nasal y presenta ventajas con respecto, por ejemplo, a la P1168 ,-AI ttufcjj ' - ' -*-?-rp ~ &S clorhexidina o las soluciones de Betaisodona convencionales . P11S8

Claims (47)

1. REIVINDICACIONES ; 1. Un proceso para la fabricación de una preparación farmacéutica para la aplicación de antiinflamatorios, en especial agentes antisépticos y/o agentes que promueven la cicatrización de heridas, en las vías respiratorias altas y/o el oído, caracterizadas porque la preparación contiene por lo menos uno de los agentes combinado con un portador particulado, la preparación no contiene tensoactivos adicionales que no formen liposomas.
2. 2. El proceso según la reivindicación 1, caracterizado porque el portador particulado comprende por lo menos una preparación liposómica, una preparación de microesferas, una preparación de nanopartículas, una preparación de Partículas Porosas Grandes o una preparación de moléculas recubiertas con polímero mediante láser de pulsos .
3. 3. El proceso según las reivindicaciones 1 ó 2 , caracterizado porque al menos la mayor parte del agente está encapsulado dentro del portador, en especial un portador liposómico o de microesferas.
4. 4. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado por?rue el agente anti -inflamatorio es un agente antiséptico, un antibiótico, un corticosteroide o un agente promotor de cicatrización de heridas . P1168
5. 5. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque el agente antiséptico se selecciona a partir de compuestos que liberan oxígeno y halógeno; compuestos metálicos, por ejemplo, compuestos de plata y mercurio; desinfectantes orgánicos entre los que se incluyen compuestos que liberan formaldehído, alcoholes, fenoles que incluyen alquil- y arilfenoles así como fenoles halogenados, quinolinas y acridinas, hexahidropirimidinas, compuestos de amonio cuaternario y sales iminio y guanidinas.
6. 6. El proceso según la reivindicación 5, caracterizado porque el agente antiséptico se selecciona del grupo que comprende compuestos metálicos, por ejemplo, compuestos de mercurio, derivados fenólicos como timol, eugenol y hexaclorofeno, yodo y complejos de yodo.
7. 7. El proceso según la reivindicación 6, caracterizado porque el agente antiséptico es yodo povidona.
8. 8. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el agente promotor de cicatrización de heridas se selecciona a partir de agentes que promueven granulación y epitelización como dexpantenol , alantoínas, azúlenos, taninos, compuestos de la serie de la vitamina B o agentes de acción similar.
9. 9. El proceso según cualquiera de las P1168 *A* reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la preparación contiene por lo menos un antiséptico y por lo menos un agente promotor de cicatrización de heridas.
10. 10. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque las partículas de portador, en especial los liposomas, tienen un tamaño prácticamente uniforme en el intervalo entre aproximadamente 20 y 20,000 nm, de preferencia en el intervalo entre aproximadamente 50 y 4,000 nm, con mayor preferencia entre 500 y 2,500 nm y en especial de preferencia un tamaño uniforme de aproximadamente 1,000 nm de diámetro.
11. 11. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la preparación portadora, en especial de liposomas, libera el agente durante un período de tiempo prolongado, de preferencia un período de tiempo que se extiende a varias horas de duración.
12. 12. El proceso según la reivindicación 11, caracterizado porque la preparación portadora, en especial de liposomas, libera el agente a aproximadamente la misma velocidad de liberación en el período de tiempo de liberación.
13. 13. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la P1168 preparación además comprende por lo menos un agente activo anestésico.
14. 14. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la preparación contiene aditivos y coadyuvantes como agentes conservadores, antioxidantes y aditivos modificadores de consistencia.
15. 15. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 , la preparación está en forma de una solución o dispersión que comprende el portador cargado con el agente activo, en especial en forma de liposomas, de preferencia en forma de una preparación farmacéutica líquida.
16. 16. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, la preparación está en forma de una crema hidrofílica o anfifílica, que comprende la formulación de portador y agente en una base de crema hidrofílica o anfifílica o en forma de una loción farmacéutica aceite/agua o agua/aceite.
17. 17. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, la preparación está en forma de un ungüento farmacéutico, que contiene el portador y el agente o agentes en una base de ungüento farmacéutico.
18. 18. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, la preparación está en forma de un P1168 -¿.¿ . ? ,4, & gel farmacéutico, en especial un hidrogel sin alcohol que contiene el portador y el agente o agentes en una base de hidrogel farmacéuticamente aceptable.
19. 19. El proceso según cualquiera de las 5 reivindicaciones 1 a 14, la preparación está en forma de un rocío que contiene el portador y el agente en una formulación sólida o líquida susceptible de rociarse, farmacéuticamente aceptable.
20. 20. El proceso según cualquiera de las 10 reivindicaciones precedentes, la preparación está en forma de una formulación farmacéutica en solución o dispersión, que comprende : a) liposomas que comprenden una substancia formadora de membrana liposómica farmacéuticamente 15 aceptable; y b) una solución de yodo PVP de 0.1 a 2% (con aproximadamente 10% de yodo disponible en el complejo de yodo PVP) y que al menos la mayor parte de la misma está encapsulada por las membranas liposómicas, 20 en donde los liposomas son de tamaño prácticamente uniforme entre aproximadamente 50 y 4,000 nm y en su caso, la formulación comprende además aditivos, coadyuvantes y substancias auxiliares de uso común en formulaciones farmacéuticas en solución o dispersión. 25
21. 21. El proceso según la reivindicación 20, P1168 -S™^ - •--- • »* &£ í r l. i ?y*e»*+UH * caracterizado porque los liposomas son de tamaño prácticamente uniforme, con diámetros de aproximadamente 1,000 nm y la formulación es un gel.
22. 22. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en donde la preparación es adecuada para el tratamiento de enfermedades infecciosas o el alivio de enfermedades como las infecciones por HIV que están acompañadas de infecciones oportunistas o un sistema inmunitario suprimido.
23. 23. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en donde la preparación es adecuada para el tratamiento de laringofaringitis, angina y/o rinitis aguda y/o crónica.
24. 24. El proceso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21, en donde la preparación es adecuada para tratamientos de remodelación y reparación de tejido funcional y cosmético.
25. 25. Un método para prevenir o tratar infecciones y/o remodelar y reparar tejido funcional y cosmético, en las vías respiratorias altas y/o el oído en humanos o animales, al aplicar, en las vías o el oído una preparación farmacéutica que comprende por lo menos un agente antiinflamatorio, en especial antiséptico y/o un agente promotor de cicatrización de heridas, el al menos un agente se combina en la preparación con un portador particulado y P1168 la preparación no contiene tensoactivos adicionales que no formen liposomas.
26. 26. El método según la reivindicación 25, en donde el portador comprende al menos una preparación liposómica, una preparación de microesferas, una preparación de nanopartículas, una preparación de Partículas Porosas Grandes o una preparación de moléculas recubiertas con polímero mediante láser de pulsos.
27. 27. El método según la reivindicación 25, en donde al menos la mayor parte del agente está encapsulado dentro del portador, en especial un portador liposómico o de microesferas.
28. 28. El método según la reivindicación 25, en donde el agente anti-inflamatorio se selecciona a partir de agentes antisépticos, antibióticos, corticosteroides y agentes promotores de cicatrización de heridas.
29. 29. El método según la reivindicación 25, en donde el agente antiséptico se selecciona a partir de compuestos que liberan oxígeno y halógeno; compuestos metálicos, por ejemplo, compuestos de plata y de mercurio; desinfectantes orgánicos entre los que se incluyen compuestos que liberan formaldehído, alcoholes, fenoles que incluyen alquil- y arilfenoles, así como fenoles halogenados, quinolinas y acridinas, hexahidropirimidinas, compuestos de amonio cuaternario y sales iminio y P1168 guanidinas .
30. 30. El método según la reivindicación 25, en donde el agente antiséptico se selecciona del grupo que comprende compuestos metálicos, por ejemplo, compuestos de mercurio, derivados fenólicos como timol, eugenol y hexaclorofeno, yodo y complejos de yodo.
31. 31. El método según la reivindicación 25, en donde el agente antiséptico es yodo povidona.
32. 32. El método según la reivindicación 25, en donde el agente promotor de cicatrización de heridas se selecciona a partir de agentes que promueven granulación y epitelización como dexpantenol , alantoínas, azúlenos, taninos, compuestos de la serie de la vitamina B o agentes de acción similar.
33. 33. El método según la reivindicación 25, en donde la preparación contiene por lo menos un antiséptico y por lo menos un agente promotor de cicatrización de heridas .
34. 34. El método según la reivindicación 25, en donde las partículas de portador, en especial los liposomas, tienen un tamaño prácticamente uniforme en el intervalo entre aproximadamente 20 y 20,000 nm, de preferencia en el intervalo entre aproximadamente 50 y 4,000 nm, con mayor preferencia entre 500 y 2,500 nm y en especial de preferencia un tamaño uniforme de P1168 aproximadamente 1,000 nm de diámetro.
35. 35. El método según la reivindicación 25, en donde la preparación portadora, en especial de liposomas, libera el agente durante un período de tiempo prolongado, de preferencia un período de tiempo que se extiende a varias horas de duración.
36. 36. El método según la reivindicación 25, en donde la preparación portadora, en especial de liposomas, libera el agente a aproximadamente la misma velocidad de liberación en el período de tiempo de liberación.
37. 37. El método según la reivindicación 25, en donde la preparación además comprende por lo menos un agente activo anestésico.
38. 38. El método según la reivindicación 25, en donde la preparación contiene aditivos y coadyuvantes como agentes conservadores, antioxidantes y aditivos modificadores de consistencia.
39. 39. El método según la reivindicación 25, la preparación está en forma de una solución o dispersión que comprende el portador cargado con el agente activo, en especial en forma de liposomas, de preferencia en forma de una preparación farmacéutica líquida.
40. 40. El método según la reivindicación 25, la preparación está en forma de una crema hidrofílica o anfifílica, que comprende la formulación de portador y P1168 •*"*•* "***•* - - - ^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^^ agente en una base de crema hidrofílica o anfifílica o en forma de una loción farmacéutica aceite/agua o agua/aceite.
41. 41. El método según la reivindicación 25, la preparación está en forma de un ungüento farmacéutico, que contiene el portador y el agente o agentes en una base de ungüento farmacéutico.
42. 42. El método según la reivindicación 25, la preparación está en forma de un gel farmacéutico, en especial un hidrogel sin alcohol que contiene el portador y el agente o agentes en una base de hidrogel farmacéuticamente aceptable.
43. 43. El método según la reivindicación 25, la preparación está en forma de un rocío que contiene el portador y el agente en una formulación sólida o líquida susceptible de rociarse, farmacéuticamente aceptable.
44. 44. El método según la reivindicación 25, la preparación está en forma de una formulación farmacéutica en solución o dispersión, que comprende: a) liposomas que comprenden una substancia formadora de membrana liposómica farmacéuticamente aceptable; y b) una solución de yodo PVP de 0.1 a 2% (con aproximadamente 10% de yodo disponible en el complejo de yodo PVP) y que al menos la mayor parte de la misma está encapsulada por las membranas liposómicas, P1168 en donde los liposomas son de tamaño prácticamente uniforme entre aproximadamente 50 y 4,000 nm y en su caso, la formulación comprende además aditivos, coadyuvantes y substancias auxiliares de uso común en formulaciones farmacéuticas en solución o dispersión.
45. 45. El método según la reivindicación 25, en donde los liposomas son de tamaño prácticamente uniforme, con diámetros de aproximadamente 1,000 nm y la preparación es un gel .
46. 46. El método según la reivindicación 25, en donde la preparación es adecuada para el tratamiento de enfermedades infecciosas o el alivio de enfermedades como las infecciones por HIV que están acompañadas de infecciones oportunistas o un sistema inmunitario suprimido.
47. 47. El método según la reivindicación 25, en donde la preparación es adecuada para el tratamiento de laringofaringitis, angina y/o rinitis. P1168