ES2536772T3 - El interferón dirigido demuestra potentes actividades apoptóticas y antitumorales - Google Patents

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Abstract

Una construcción quimérica que comprende un interferón unido a un anticuerpo que es una inmunoglobulina intacta que se une específicamente a CD20, en la que el anticuerpo se une al interferón mediante un engarce peptídico resistente a la proteólisis que tiene la secuencia de aminoácidos SGGGGS (SEC ID Nº 58), y en la que la construcción, cuando se pone en contacto con una célula tumoral produce la muerte o la inhibición del crecimiento o de la proliferación de la célula tumoral.

Description

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E08831632
12-05-2015
de fusión anti-CD20-IFN-α.
[0052] La eficacia de las construcciones de IgG3 anti-HER2/neu-IFN-α se ensayó en un linfoma de linfocitos B murino, 38C13, transducido con HER2/neu humano. La proteína de fusión IgG3 anti-HER2/neu-IFN-α presenta un 5 potente efecto en la inhibición del crecimiento de tumores 38C13/HER2 in vivo, e incluso la administración de 1 μg de IgG3 anti-HER2/neu-IFN-α produjo un 88 % de supervivientes a largo plazo tras la exposición del tumor.
[0053] Sorprendentemente, IgG3 anti-HER2/neu-IFN-α demostró una potente actividad contra tumores 38C13/HER2 establecidos, observándose la remisión completa del tumor en el 88 % de los ratones tratados. Esta espectacular actividad antitumoral fue mediada por la apoptosis inducida por IFN-α, y la dirección de IFN-α a células tumorales 38C13/HER2 por el anticuerpo IgG3 anti-HER2/neu fue esencial para potenciar estos efectos.
[0054] Se observaron resultados similares para la construcción de IgG3 anti-CD20-IFN-α (véase, Ejemplo 2). Estos resultados indican que la unión (por ejemplo, la fusión) de un interferón (por ejemplo, IFN-α) con un resto de
15 dirección (por ejemplo, con un anticuerpo específico del tumor) produce un agente terapéutico eficaz que se puede usar para inhibir el crecimiento y/o la proliferación o incluso para matar a la/s célula/s diana. Así pues, por ejemplo, las construcciones ejemplares descritas en el presente documento se pueden usar fácilmente para el tratamiento del linfoma de linfocitos B y otros tipos de cáncer en el entorno clínico.
[0055] Por lo tanto, la presente invención proporciona una construcción quimérica que comprende un interferón unido a un anticuerpo que es una inmunoglobulina intacta que se une específicamente a CD20, en la que el anticuerpo se une al interferón mediante un enlazador peptídico resistente a la proteólisis que tiene la secuencia de aminoácidos SGGGGS (SEC ID Nº 58), y en la que la construcción, cuando se pone en contacto con una célula tumoral, produce la muerte o la inhibición del crecimiento o de la proliferación de la célula tumoral. También se
25 desvelan ácidos nucleicos que codifican las proteínas de fusión, así como células transfectadas con los ácidos nucleicos para expresar las proteínas de fusión. También se desvelan métodos de inhibición del crecimiento y de la proliferación de células cancerosas, así como kits que comprenden, por ejemplo, los restos quiméricos descritos en el presente documento, para el tratamiento de diversos cánceres.
I. Construcciones quiméricas que comprenden un resto de dirección unido a un interferón
[0056] Fue un descubrimiento sorprendente que las construcciones quiméricas que comprenden un resto de dirección (por ejemplo, un anticuerpo marcador antitumoral) unido a un IFN nativo (de tipo silvestre) o modificado (por ejemplo, IFN-α) se pueden usar con eficacia para inhibir el crecimiento y/o la proliferación de células cancerosas 35 diana que expresan o se asocian con el marcador al que se dirige el resto de dirección. En ciertas realizaciones, los restos de dirección se conjugan químicamente con el interferón, mientras que, en otras realizaciones, el resto de dirección se expresa como una proteína de fusión con el IFN-α. Cuando se produce en forma de una proteína de fusión, el componente de resto de dirección (por ejemplo, el anticuerpo) se puede fusionar directamente con el IFN-α
o unirse por medio de un enlazador peptídico (por ejemplo, un enlazador (Gly4Ser)3 (SEC ID Nº: 31), un enlazador GlyGlyGlyGlySer (SEC ID Nº: 32), un AEAAAKEAAAKA (SEC ID Nº: 33), y similares.
A) Restos de dirección
[0057] El resto de dirección es una molécula que se une específica o preferentemente a un marcador expresado
45 por (por ejemplo, en la superficie de) o asociado con la/s célula/s diana. Aunque la dirección se puede realizar esencialmente hacia cualquier célula, ciertas células preferidas incluyen aquellas asociadas con una patología caracterizada por la hiperproliferación de una célula (es decir, un trastorno hiperproliferativo). Los trastornos hiperproliferativos ilustrativos incluyen, pero sin limitación, soriasis, neutrofilia, policitemia, trombocitosis y cáncer.
[0058] Los trastornos hiperproliferativos caracterizados como cáncer incluyen, pero sin limitación, tumores sólidos tales como cáncer de mama, del tracto respiratorio, de cerebro, de órganos reproductores, del tracto digestivo, del tracto urinario, ocular, de hígado, de piel, de cabeza y cuello, de tiroides, de paratiroides y su metástasis a distancia. Estos trastornos también incluyen linfomas, sarcomas y leucemias. Los ejemplos de cáncer de mama incluyen, pero sin limitación, carcinoma ductal invasivo, carcinoma lobular invasivo, carcinoma ductal in situ y carcinoma lobular in 55 situ. Los ejemplos de cánceres del tracto respiratorio incluyen, pero sin limitación, carcinoma de pulmón de células pequeñas y de células no pequeñas, así como adenoma bronquial y blastoma pleuropulmonar. Los ejemplos de cánceres cerebrales incluyen, pero sin limitación, del tallo cerebral y glioma hipotalámico, astrocitoma cerebeloso y cerebral, meduloblastoma, ependimoma, así como tumor neuroectodérmico y pineal. Los tumores de los órganos reproductores masculinos incluyen, pero sin limitación, cáncer de próstata y testicular. Los tumores de los órganos reproductores femeninos incluyen, pero sin limitación, cáncer endometrial, cervical, ovárico, vaginal y vulvar, así como sarcoma del útero. Los tumores del tracto digestivo incluyen, pero sin limitación, anal, de colon, colorrectal, de esófago, de vesícula biliar, gástrico, pancreático, rectal, del intestino delgado y de las glándulas salivales. Los tumores del tracto urinario incluyen, pero sin limitación, cáncer de vejiga, pene, riñón, pelvis renal, uréter y uretral. Los cánceres oculares incluyen, pero sin limitación, melanoma intraocular y retinoblastoma. Los ejemplos de 65 cánceres de hígado incluyen, pero sin limitación, carcinoma hepatocelular (carcinomas de células hepáticas con o
E08831632
12-05-2015
sin variante fibrolamelar), colangiocarcinoma (carcinoma del conducto biliar intrahepático) y colangiocarcinoma hepatocelular mixto. Los cánceres de piel incluyen, pero sin limitación, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, melanoma maligno, cáncer de piel de células de Merkel y cáncer de piel no melanoma. Los cánceres de cabeza y cuello incluyen, pero sin limitación, de laringe/hipofaringe/nasofarínge/orofarínge, y cáncer de labio y
5 cavidad oral. Los linfomas incluyen, pero sin limitación, linfoma relacionado con el SIDA, linfoma de no Hodgkin, linfoma cutáneo de linfocitos T, enfermedad de Hodgkin y linfoma del sistema nervioso central. Los sarcomas incluyen, pero sin limitación, sarcoma de los tejidos blandos, osteosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, linfosarcoma y rabdomiosarcoma. Las leucemias incluyen, pero sin limitación, leucemia mieloide aguda, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica, leucemia mielógena crónica y leucemia de células pilosas.
10 [0059] Estos trastornos se han caracterizado bien en seres humanos, pero también existen con una etiología similar en otros mamíferos, y se pueden tratar mediante la administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención.
15 [0060] Un resto de dirección es un resto que se une a un marcador de cáncer (por ejemplo, un antígeno asociado a un tumor). Los expertos en la materia conocen una amplia variedad de marcadores del cáncer. Los marcadores no necesitan ser únicos para las células cancerosas, sino que también pueden ser eficaces cuando la expresión del marcador está elevada en una célula cancerosa (en comparación con las células sanas normales) o cuando el marcador no está presente a niveles comparables en los tejidos circundantes (especialmente cuando la fracción
20 quimérica se administra a nivel local).
[0061] Los marcadores del cáncer incluyen, por ejemplo, el marcador tumoral reconocido por el anticuerpo monoclonal ND4. Este marcador se encuentra en el cáncer colorrectal poco diferenciado, así como en tumores neuroendocrinos gastrointestinales (véase, por ejemplo, Tobi et al. (1998) “Cancer Detection and Prevention”, 22(2): 25 147-152). Otras dianas importantes para la inmunoterapia del cáncer son las glucoproteínas reguladoras del complemento unido a la membrana: CD46, CD55 y CD59, que se ha encontrado que se expresan en la mayoría de las células tumorales in vivo e in vitro. Las mucinas humanas (por ejemplo, MUC1) son conocidos marcadores tumorales, como lo son gp100, tirosinasa y MAGE, que se encuentran en el melanoma. El gen del tumor de Wilms de tipo silvestre WT1 se expresa a altos niveles, no solo en la mayoría de las leucemias mielocíticas agudas,
30 linfocíticas agudas y mielocíticas crónicas, sino también en diversos tipos de tumores sólidos, incluyendo el cáncer de pulmón.
[0062] La leucemia linfocítica aguda ha sido caracterizada por los TAA HLA-Dr, CD1, CD2, CD5, CD7, CD19 y CD20. La leucemia mielógena aguda ha sido caracterizada por los TAA HLA-Dr, CD7, CD13, CD14, CD15, CD33 y 35 CD34. El cáncer de mama ha sido caracterizado por los marcadores EGFR, HER2, MUC1, Tag-72. Diversos carcinomas han sido caracterizados por los marcadores de MUC1, TAG-72 y CEA. La leucemia linfocítica crónica ha sido caracterizada por los marcadores CD3, CD19, CD20, CD21, CD25 y HLA-DR. La leucemia de células pilosas ha sido caracterizada por los marcadores CD19, CD20, CD21, CD25. La enfermedad de Hodgkin ha sido caracterizada por el marcador Leu-M1. Varios melanomas han sido caracterizados por el marcador HMB 45. Los
40 linfomas de no Hodgkins han sido caracterizados por el marcador CD20, CD19 e Ia. Y diversos tipos de cáncer de próstata han sido caracterizados por los marcadores PSMA y SE10.
[0063] Además, muchos tipos de células tumorales muestran antígenos inusuales que son inapropiados para el tipo de célula y/o su entorno, o que normalmente solo están presentes durante el desarrollo de los organismos (por 45 ejemplo, antígenos fetales). Los ejemplos de dichos antígenos incluyen el glucoesfingolípido GD2, un disialogangliósido que normalmente solo se expresa a un nivel significativo en las membranas de la superficie externa de las células neuronales, donde su exposición al sistema inmune está limitada por la barrera hematoencefálica. GD2 se expresa en las superficies de una amplia selección de células tumorales, incluyendo neuroblastoma, meduloblastomas, astrocitomas, melanomas, cáncer de pulmón de células pequeñas,
50 osteosarcomas y otros sarcomas de tejidos blandos. Por lo tanto, GD2 es una diana específica del tumor conveniente para las inmunoterapias.
[0064] Otros tipos de células tumorales muestran receptores de la superficie celular que son raros o están ausentes en las superficies de las células sanas, y que son responsables de la activación de vías de señalización
55 celulares que causan el crecimiento y la división no regulados de la célula tumoral. Los ejemplos incluyen (ErbB2). HER2/neu, un receptor de superficie celular constitutivamente activo que se produce a niveles anormalmente elevados en la superficie de las células tumorales del cáncer de mama.
[0065] En la Tabla 1, se proporciona una lista de marcadores tumorales. Los anticuerpos frente a estos y otros
60 marcadores del cáncer son conocidos por los expertos en la materia, y se pueden obtener en el mercado o producir fácilmente, por ejemplo, usando la tecnología de presentación de fagos.
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Tabla 1. Marcadores del cáncer y referencias asociadas
Marcador
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[0105] Los agentes activos se pueden administrar por vía oral (por ejemplo, mediante un comprimido) o como un inyectable de acuerdo con métodos convencionales bien conocidos por los expertos en la materia. Los péptidos también se pueden administrar a través de la piel usando sistemas convencionales de administración transdérmica de fármacos, es decir, "parches" transdérmicos, en los que normalmente el/los agente/s activo/s está/n contenido/s 5 dentro de una estructura laminada que sirve como dispositivo de administración de fármacos para fijarse a la piel. En dicha estructura, la composición farmacológica normalmente está contenida en una capa, o "depósito", subyacente a una capa de soporte superior. Se apreciará que el término "depósito", en el presente contexto, se refiere a una cantidad de "ingrediente/s activo/s" que, en última instancia, queda disponible para la administración en la superficie de la piel. Así pues, por ejemplo, el "depósito" puede incluir el/los ingrediente/s activo/s en un adhesivo sobre una
10 capa de soporte del parche, o en cualquiera de una variedad de diferentes formulaciones de matriz conocidas por los expertos en la materia. El parche puede contener un solo depósito o puede contener múltiples depósitos.
[0106] El depósito puede comprender una matriz polimérica de un material adhesivo de contacto farmacéuticamente aceptable que sirva para fijar el sistema a la piel durante la administración del fármaco. Los 15 ejemplos de materiales adhesivos de contacto con la piel adecuados incluyen, pero sin limitación, polietilenos, polisiloxanos, poliisobutilenos, poliacrilatos, poliuretanos, y similares. Como alternativa, el depósito que contiene el fármaco y el adhesivo de contacto con la piel están presentes como capas separadas y distintas, con el adhesivo subyacente al depósito que, en este caso, puede ser tanto una matriz polimérica como se ha descrito anteriormente,
o puede ser un depósito de líquido o hidrogel, o puede tener alguna otra forma. La capa de soporte de estos
20 laminados que sirve como superficie superior del dispositivo funciona preferentemente como un elemento estructural primario del "parche", y proporciona al dispositivo gran parte de su flexibilidad. El material seleccionado para la capa de soporte es preferentemente sustancialmente impermeable al/a los agente/s activo/s y cualquier otro material que esté presente.
25 [0107] Es posible mantener la semivida en suero elevada mediante el uso de sistemas de "envase" de proteínas de liberación sostenida. Dichos sistemas de liberación sostenida son bien conocidos para los expertos en la materia. En una realización preferida, el sistema de administración de microesfera biodegradable ProLease™ para proteínas y péptidos (véase, por ejemplo, Tracy (1998) Biotechnol. Prog. 14: 108; Johnson et al. (1996), Nature Med. 2: 795; Herbert et al. (1998), Pharmaceut. Res. 15, 357), un polvo seco compuesto de microesferas poliméricas
30 biodegradables que contienen el agente activo en una matriz polimérica que se puede componer de una formulación seca con o sin otros agentes.
[0108] El proceso de fabricación de microesferas ProLease™ se diseñó específicamente para lograr una alta eficiencia de encapsulación, a la vez que se mantenía la integridad del agente activo. El proceso consiste en (i) la 35 preparación de partículas de fármaco liofilizadas a granel mediante liofilización por pulverización de la solución de fármaco con excipientes estabilizantes, (ii) la preparación de una suspensión de fármaco-polímero seguida del tratamiento con ultrasonidos o la homogeneización para reducir el tamaño de partícula del fármaco, (iii) la producción de microesferas de fármaco-polímero congeladas por atomización en nitrógeno líquido, (iv) la extracción del disolvente del polímero con etanol, y (v) la filtración y el secado al vacío, generando el producto final de polvo
40 seco. El polvo resultante contiene la forma sólida de los agentes activos, que se dispersa homogénea y rígidamente dentro de partículas de polímero porosas. El polímero más comúnmente usado en el proceso, el poli(láctido-coglicólido) (PLG), es tanto biocompatible como biodegradable.
[0109] La encapsulación se puede realizar a bajas temperaturas (por ejemplo, -40 ºC). Durante la encapsulación,
45 la proteína se mantiene en estado sólido en ausencia de agua, minimizando así la movilidad conformacional de la proteína inducida por el agua, evitando las reacciones de degradación de las proteínas que incluyen agua como reactivo y evitando las superficies de contacto orgánicas acuosas, donde las proteínas se pueden desnaturalizar. Un proceso preferido usa disolventes en los que la mayoría de las proteínas son insolubles, produciendo de este modo altas eficiencias de encapsulación (por ejemplo, superiores al 95 %).
50 [0110] En otra realización, se pueden proporcionar uno o más componentes de la solución como un "concentrado", por ejemplo, en un recipiente de almacenamiento (por ejemplo, en un volumen previamente medido) listo para la dilución o en una cápsula soluble lista para la adición a un volumen de agua.
55 [0111] Las formulaciones y los métodos de administración anteriores pretenden ser ilustrativos y no limitantes. Se apreciará que, usando la enseñanza proporcionada en el presente documento, se pueden idear fácilmente otras formulaciones y otros modos de administración adecuados.
IV. Kits
60 [0112] También se desvelan kits para su uso en el tratamiento de un cáncer primario y/o en una terapia adjunta. Por lo general, los kits comprenden un recipiente que contiene una construcción quimérica de la presente invención. La construcción quimérica puede estar presente en un excipiente farmacológicamente aceptable.
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significativamente su semivida (Fig. 4B), y este aumento de la semivida puede contribuir al aumento de la actividad antitumoral in vivo de la proteína de fusión (Fig. 4A). Además, la región Fc de la IgG3-IFN-α puede ayudar a dirigir IFN-α hacia los receptores Fc presentes en los linfocitos B de linfoma y, por consiguiente, aumentar la actividad antitumoral. Por lo tanto, la fusión de IFN-α con un anticuerpo IgG3 puede proporcionar múltiples ventajas en la
5 mejora de la eficacia antitumoral de IFN-α.
[0149] Aunque IFN-α tiene múltiples actividades, incluyendo la activación de la respuesta inmune, parece que la citotoxicidad directa desempeña un papel importante en la potente actividad antitumoral de IgG3 anti-HER2/neu-IFNα. Ambas proteínas de fusión IFN-α presentaron actividades apoptóticas y antiproliferativas contra 38C13/HER2, 10 aumentando significativamente estos efectos la dirección hacia el tumor (Fig. 5A-5D). Aunque las proteínas de fusión IFN-α resultaron ser muy eficaces en el tratamiento de tumores pequeños (Fig. 3A y 3B), ninguno de los supervivientes desarrolló una respuesta inmune que les protegiera contra un segundo desafío tumoral, lo que sugiere que la citotoxicidad directa de las proteínas de fusión IFN-α fue muy eficaz en la destrucción de las células tumorales, y que la inmunidad adaptativa no desempeñó un papel cuando hubo una baja carga tumoral. Dado que 15 38C13 es una línea celular de linfoma B extremadamente maligna y que los ratones inyectados con tan solo 200 células pueden desarrollar tumores voluminosos en el plazo de 20 días (36), las proteínas de fusión IFN-α deben ser muy eficaces en la destrucción de la mayoría de las células tumorales inoculadas, dando lugar a supervivientes a largo plazo. Se ha observado que múltiples mecanismos, entre los que se incluyen la regulación negativa de NF-κB (41), la inducción de la apoptosis mediante la activación de la caspasa-3 (42) y la regulación positiva tanto de TRAIL
20 como de los receptores TRAIL (43), participan en la citotoxicidad mediada por IFN-α contra las células tumorales, y cabría esperar que estos mecanismos contribuyan a la citotoxicidad directa contra las células tumorales observada con las proteínas de fusión de anticuerpo-IFN-α. En consonancia con esto, se observó la activación de STAT1 tras el tratamiento de las células tumorales con las proteínas de fusión (Fig. 6A-6C).
25 [0150] Aunque las proteínas de fusión IFN-α no iniciaron una respuesta inmune de memoria cuando los ratones se trataron comenzando 1 día después de la inoculación del tumor, las proteínas de fusión IFN-α iniciaron una respuesta inmune que les protegió contra un segundo desafío tumoral cuando los ratones fueron tratados comenzando 12 días después de la inoculación del tumor. Por lo tanto, las proteínas de fusión IFN-α pueden activar la inmunidad adaptativa protectora en presencia de una carga tumoral de tamaño considerable. Dado que IFN-α es
30 capaz de activar la inmunidad adaptativa a través de la estimulación de la diferenciación y la maduración de DC (9), es posible que los tumores establecidos proporcionen más TAA para la activación de DC en presencia de IFN-α. Además, el Ag HER2/neu humano foráneo puede contribuir a la inmunidad antitumoral mediante el aumento de la inmunogenicidad de las células tumorales en este modelo.
35 [0151] CD20, un Ag expresado por los linfocitos B, se expresa en la mayoría de los linfomas de linfocitos B (44), y anti-CD20 (rituximab, Genentech;) es uno de los agente terapéuticos del cáncer con mayor éxito, teniendo una enorme eficacia contra el linfoma con poca toxicidad (45). Aunque IgG3 anti-HER2/neu-IFN-α es muy eficaz contra 38C13/HER2, HER2/neu normalmente no se expresa en células de linfoma y, por lo tanto, es probable que tenga una limitada aplicación terapéutica en el tratamiento del linfoma, aunque debería ser eficaz en los tratamientos de
40 los cánceres que expresan HER2/neu. Por el contrario, se espera que la fusión de IFN-α con anti-CD20 produzca una proteína de fusión eficaz contra el linfoma, incluso con mayor actividad antitumoral mediante la combinación de la actividad contra el linfoma de anti-CD20, y la potente actividad inmunoestimulante y citotóxica de IFN-α en una proteína. Además, IFN-α puede regular positivamente la expresión de CD20 como se observó en los pacientes con linfoma de linfocitos B tras el tratamiento con IFN-α (46). Actualmente, los presentes inventores están estudiando los
45 efectos de las proteínas de fusión anti-CD20-IFN-α en modelos murinos de linfoma de linfocitos B.
[0152] En resumen, los presentes inventores han construido y caracterizado una nueva proteína de fusión en la que el IFN-α se ha ligado con un anticuerpo que reconoce un TAA. Sus resultados indican que la fusión de IFN-α con un anticuerpo específico del tumor puede aumentar drásticamente la eficacia de IFN-α, observándose la
50 actividad antitumoral sin ninguna toxicidad aparente. Sorprendentemente, la proteína de fusión de anticuerpo-IFN-α fue eficaz contra los tumores establecidos. Por lo tanto, IFN (por ejemplo, IFN-α) fusionado con un anticuerpo específico del tumor se muestra prometedor para el tratamiento del linfoma de linfocitos B.
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el sitio del tumor, mientras que Roferon presentará su actividad por todo el cuerpo.
Inhibición del crecimiento y muerte de las células del linfoma 38C13-CD20 con las proteínas de fusión
5 [0165] Como se ha mencionado brevemente con anterioridad, el laboratorio del Dr. John Timmerman ha desarrollado un linfoma murino, 38C13-CD20, que expresa CD20 humano y crecerá en ratones C3H/HeJ singénicos. La disponibilidad de esta línea celular permite examinar la eficacia in vivo de las presentes proteínas de fusión. Se incubaron células 38C13-CD20 durante 48 horas con diversos anticuerpos y proteínas de fusión. A continuación, se determinaron la muerte y la apoptosis mediante la tinción de las células con anexina V y PI, y examinándolas usando citometría de flujo. Cuando se usaron las proteínas a una concentración de 100 pM (datos no mostrados) tanto mIFN-α recombinante como anti-CD20-IgG3-mIFN-α fueron muy eficaces causando la apoptosis, siendo anti-CD20-IgG3-mIFN-α algo más eficaz que mIFN-α recombinante. Parte de la apoptosis fue inducida mediante el tratamiento de las células 38C13-CD20 con anti-DNS-IgG3-mIFN-α o Rituxan. El tratamiento con anti-CD20/IgG3 a esta concentración no tuvo ningún efecto sobre la viabilidad celular. Cuando se redujo la concentración del tratamiento a
15 10 pM (Fig. 16), mIFN-α recombinante y anti-CD20/IgG3-mIFN-α siguieron siendo eficaces como causantes de la apoptosis, siendo anti-CD20/IgG3-mIFN-α más eficaz que mIFN-α recombinante. Solo se observó una pequeña cantidad de apoptosis tras el tratamiento con anti-DNS-IgG3-mIFN-α, lo que indica que la dirección de IFN-α usando anti-CD20-IgG3-mIFN-α produjo un agente terapéutico más eficaz. A esta concentración, Rituxan causó poca apoptosis, lo que indica la superioridad de la proteína de fusión anti-CD20-IgG3/mIFN-α frente al anticuerpo anti-CD20 no fusionado. Una vez más, el tratamiento con anti-CD20/IgG3 no tuvo ningún efecto sobre la viabilidad celular. A una dosis de tratamiento de 1 pM, solo anti-CD20-IgG3-mIFN-α produjo apoptosis en 38C13-CD20 (datos no mostrados). A una dosis de 0,1 pM, ninguno de los tratamientos indujeron la apoptosis (datos no mostrados).
[0166] Como metodología alternativa, se trataron las células 38C13-CD20 con las diferentes proteínas a diferentes
25 concentraciones, y se monitorizó la inhibición del crecimiento usando el ensayo de MTS (Figura 17). Anti-CD20/IgG3-mIFN-α fue más eficaz en la inhibición del crecimiento celular, seguido de mIFN-α recombinante. Se observó cierta inhibición del crecimiento con anti-DNS/IgG3-mIFN-α. Anti-CD20/IgG3 y Rituxan tuvieron poco efecto sobre el crecimiento celular. Por lo tanto, los resultados obtenidos en este ensayo reflejan lo que se observó al monitorizar la apoptosis.
Producción y caracterización de proteínas de fusión IgG-IFNα adicionales
a. Anti-CD20-IgG1-mIFNα y anti-CD20-IgG1-hIFNα
35 [0167] Se crearon las proteínas iniciales con IFN-α fusionado a una estructura principal de IgG3 humana. Rituxan es una IgG1. Para determinar si la estructura principal de la inmunoglobulina influía en las propiedades de las proteínas de fusión, ahora se han producido proteínas de fusión con m-IFN-α y hu-IFN-α fusionados a IgG1. Eran del peso molecular esperado.
[0168] Se evaluó la capacidad de anti-CD20/IgG1-mIFNα para inducir la apoptosis de 38C13-CD20 (Figura 18). Los estudios mostraron que era eficaz, posiblemente incluso más eficaz que la proteína de fusión IgG3.
[0169] Se evaluó la capacidad de anti-CD20/IgG1-hIFNα para inducir la apoptosis de las células Daudi. Los estudios mostraron que presentan actividad similar a anti-CD20/IgG3-hIFNα (Fig. 19).
45 [0170] Se evaluó la capacidad de las proteínas de fusión para inhibir el crecimiento de células Daudi como se muestra en la Figura 20. Las fusiones de IgG1 con IFN-α tanto murino como humano se parecían a las fusiones de IgG3 en su capacidad para inhibir el crecimiento de células Daudi.
b. Proteínas de fusión con IFN-α unidas a la estructura principal de IgG con un enlazador helicoidal α
[0171] Se produjeron proteínas de fusión en las que el enlazador GlySer se reemplazó con el enlazador con la secuencia A(EAAAK)2A (SEC ID Nº: 33). Se propone que esta secuencia se pliega como una hélice α.
55 [0172] Se produjo la proteína mediante la expresión transitoria en células 293T y se evaluó por SDS-PAGE. Se ensambló la proteína y resultó ser del peso molecular esperado. No se observó la escisión del enlazador.
[0173] La proteína de fusión, anti-CD20-IgG3-hIFNα (enlazador helicoidal α), cuando se usó a la misma concentración que la proteína de fusión con el enlazador Gly4Ser (SEC ID Nº: 32), resultó inducir eficazmente la apoptosis de las células Daudi (Fig. 21).
Tratamiento in vivo de tumores

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