CN105939723A - 前列腺癌治疗用组合物 - Google Patents

前列腺癌治疗用组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN105939723A
CN105939723A CN201480074208.6A CN201480074208A CN105939723A CN 105939723 A CN105939723 A CN 105939723A CN 201480074208 A CN201480074208 A CN 201480074208A CN 105939723 A CN105939723 A CN 105939723A
Authority
CN
China
Prior art keywords
composition
prostate cancer
patient
peptide
administered
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201480074208.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105939723B (zh
Inventor
金商在
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jin Shangzai
GemVax and Kael Co Ltd
Original Assignee
Jim Vickers & Kyle Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jim Vickers & Kyle Co ltd filed Critical Jim Vickers & Kyle Co ltd
Publication of CN105939723A publication Critical patent/CN105939723A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105939723B publication Critical patent/CN105939723B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及前列腺癌治疗用组合物，且更具体地涉及含有源自端粒酶的肽且对抑制前列腺癌细胞的生长和转移有效的前列腺癌治疗用组合物。另外，本发明提供用于治疗前列腺癌的组合物和方法，其中，当对前列腺癌进行治疗时，将多西他赛和所述源自端粒酶的肽共同施用，由此与单独施用相比具有协同性治疗效应。特别地，本发明提供了可用于通过仅施用多西他赛抗癌效果不足的患者以及具有激素抗性的患者的治疗方法。

Description

前列腺癌治疗用组合物
技术领域
本公开涉及前列腺癌治疗用组合物，且更具体地涉及含有源自端粒酶的肽且有效抑制前列腺癌细胞的生长和转移的前列腺癌治疗用组合物。
背景技术
前列腺癌是西方男性中频繁发展的癌症，在美国约三分之一的男性癌症患者罹患前列腺癌。参考2008年的美国统计数据，每年报导约190000件新病例，且其中超过15％(即29000名患者)死于前列腺癌(Jemal等，Cancer statistics,58(2):71-96,2008)。
在韩国，前列腺癌的发病率在1989年为1.2％，但在快速增长：2001年为2.8％，2005年为4.5％，而2010年为10.7％。自1999年至2007年的主要癌症的年龄标准化发病率的变化为13.2％，仅次于甲状腺癌。在男性的情形中，前列腺癌在癌症发展频率方面排在第5位。前列腺癌的如此之高的排名可能是由于西方化饮食模式的缘故(癌症中心，癌症统计，2012)。
前列腺癌可以通过激素疗法、手术治疗、放射疗法、化疗或其组合来治疗。激素疗法是为了抑制与前列腺癌生长相关的雄激素产生或雄激素功能。作为治疗前列腺癌的一种方式，可以将产生雄性激素的睾丸移除；可以施用作用于垂体以减少雄激素的黄体化激素释放激素(LHRH)类似物或雌激素制品；或者可以施用抗雄激素制品。
作为前列腺癌治疗，仅使用激素疗法。然而，对于大多数经历激素疗法的晚期前列腺癌患者，在数年内出现了激素耐受性，因此难以继续治疗。于是，需要开发出一种甚至适用于对激素疗法具有耐受性的前列腺癌的治疗方法。
现有技术
专利文献
(专利文献1)KR 2008-0084818
非专利文献
(非专利文献1)Jemal等，Cancer statistics,58(2):71-96,2008
发明内容
[技术问题]
本申请的发明人努力开发出了一种有效治疗前列腺癌的方法，并发现当单独施用源自端粒酶的肽或当将该源自端粒酶的肽与常规前列腺癌药物(例如多西他赛或乙酸亮脯利特(leuprolide))共同施用时，能够获得显著的抗癌效率，从而完成了本发明。
因此，本公开提供了一种抑制前列腺癌的生长和转移的前列腺癌治疗用组合物以及一种前列腺癌治疗方法，所述方法包括对受试对象施用所述组合物。
[技术方案]
本公开的一个方面提供了一种用来施用于前列腺癌患者以抑制前列腺癌的生长或转移的前列腺癌治疗用组合物，所述组合物包含：具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的肽、具有与所述氨基酸序列至少80％序列同一性的肽或其肽片段。
在一个实施方式中，所述组合物可以与抗癌药物共同施用。
在一个实施方式中，所述抗癌药物可以包括作为化疗剂的多西他赛。
在一个实施方式中，所述抗癌药物可以包括乙酸亮脯利特。
在一个实施方式中，所述组合物可以在与佐剂组合时施用。
在一个实施方式中，所述佐剂可以包括细胞因子佐剂。
在一个实施方式中，所述细胞因子佐剂可以包括粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。
在一个实施方式中，所述组合物可以施用给下述患者：所述患者在血清水平上的嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)和MIP1α中的至少一种的浓度(w/v)为包括所述患者在内的患者们的嗜酸性粒细胞趋化因子和MIP1α的平均浓度的至少10％。
在一个实施方式中，所述组合物可以与作为抗癌药物的乙酸亮脯利特共同使用，且所述佐剂可以为GM-CSF。
在一个实施方式中，所述组合物可以用于治疗具有激素耐受性的前列腺癌。
本公开的另一方面提供了一种前列腺癌治疗用试剂盒，所述试剂盒包括：所述前列腺癌治疗用组合物；和手册。
在一个实施方式中，所述手册可以具有如下内容：所述前列腺癌治疗用组合物与选自多西他赛和乙酸亮脯利特的抗癌药物共同施用，并且在与佐剂组合时施用；并且所述组合物施用给下述患者：所述患者在血清水平上的嗜酸性粒细胞趋化因子浓度(w/v)为包括所述患者在内的前列腺癌患者们的嗜酸性粒细胞趋化因子平均浓度的至少10％。
本公开的另一方面提供了一种治疗前列腺癌以抑制其在前列腺癌患者中的生长或转移的方法，所述方法包括将所述前列腺癌治疗用组合物施用给需要前列腺癌治疗的受试对象。
本公开的另一方面提供了一种治疗前列腺癌以抑制其在前列腺癌患者中的生长或转移的方法，所述方法包括将所述前列腺治疗用组合物施用给患者，所述患者在血清水平上的嗜酸性粒细胞趋化因子浓度(w/v)为包括所述患者在内的前列腺癌患者们的嗜酸性粒细胞趋化因子平均浓度的至少10％。
[本发明的有益效果]
根据本公开，通过施用源自端粒酶的肽来治疗前列腺癌，可以改善抗癌治疗效果。
本公开提供了治疗前列腺癌的组合物和方法，其通过将源自端粒酶的肽与诸如多西他赛或乙酸亮脯利特等常规前列腺癌药物共同施用而在前列腺癌治疗中提供了更高的协同治疗效果。特别是，本公开提供了可用于在单独施用诸如多西他赛或乙酸亮脯利特等常规前列腺癌药物时未出现足够的抗癌效果的患者以及具有激素耐受性的患者的治疗方法。
附图说明
图1和2显示了通过对前列腺癌细胞系(LNCaP)进行MTT测定而获得的相对于Pep1浓度的相对细胞生长图，由此鉴定包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列的肽(“Pep1”)的癌细胞生长抑制效果。
图3显示了通过对LNCaP进行MTT测定而获得的相对细胞生长图，由此鉴定Pep1与多西他赛共同施用时的癌细胞生长抑制效果。
图4显示了分开施用或共同施用了Pep1和乙酸亮脯利特的测试组的肿瘤体积随时间变化的图，由此评估LNCaP细胞异种移植物模型中的Pep1和乙酸亮脯利特的效力。
图5显示了共同施用了不同浓度的Pep1和多西他赛的测试组的肿瘤体积随时间变化的图，由此评估LNCaP细胞异种移植物模型中共同施用Pep1和多西他赛的效力。
图6显示了分开施用或共同施用了不同浓度的Pep1和乙酸亮脯利特的测试组的体重随时间变化的图，由此评估LNCaP细胞异种移植物模型中的Pep1的安全性以及共同施用的Pep1和乙酸亮脯利特的安全性。
图7显示了当对细胞施用了不同浓度的Pep1时迁移细胞数的图，由此评估通过Transwell迁移测定鉴定的Pep1对LNCaP的迁移抑制效果。
图8显示了施用了不同浓度的Pep1后的细胞的图像，由此评估通过Transwell迁移测定鉴定的Pep1对LNCaP的迁移抑制效果。
图9显示了对细胞共同施用不同浓度的Pep1和多西他赛(Doc)后的迁移细胞数的图，由此评估通过Transwell迁移测定鉴定的共同施用Pep1和多西他赛在LNCaP中的迁移抑制效果。
图10至14显示了共同施用了不同浓度的Pep1和多西他赛的细胞的图像，由此评估通过Transwell迁移测定鉴定的共同施用Pep1和多西他赛在LNCaP中的迁移抑制效果。
图15显示了当对测试组和对照施用10mg/kg的Pep1和0.1mg/kg的乙酸亮脯利特时MMP9的表达水平的图，MMP9是与LNCaP细胞异种移植物模型中的癌细胞迁移相关的mRNA标志物。
图16显示了当对测试组和对照施用10mg/kg的Pep1和0.1mg/kg的乙酸亮脯利特时MMP2的表达水平的图，MMP2是与LNCaP细胞异种移植物模型中的癌细胞迁移相关的mRNA标志物。
具体实施方式
由于本发明可以适合于不同的应用领域和各种改良形式，下文对本发明进行更详细的描述。然而，这并非意味着对实际应用形式的限制；应该理解的是，本发明意在包括所有改良形式、等价形式或替代形式的概念和技术外延。在描述本发明时，如果认为关于现有技术的任何具体描述将会破坏本公开的基本原则，则忽略该描述。
已知端粒是见于染色体末端的、避免染色体受到损伤或与其它染色体融合的遗传物质重复序列。端粒的长度在每次细胞分裂时变短，且在一定次数的细胞分裂之后，端粒长度被极度缩短以至于细胞停止分裂并死亡。另一方面，已知端粒的延伸会延长细胞的寿命。例如，癌细胞分泌称作端粒酶的酶，其避免端粒酶的缩短，由此导致癌细胞增殖。本申请的发明人发现，源自端粒酶的肽可有效治疗前列腺癌，由此完成了本发明。
本公开的一个方面提供了一种包含源自端粒酶的肽的前列腺癌治疗用组合物，其中所述源自端粒酶的肽是由端粒酶衍生而来的肽，例如，衍生自人类端粒酶的肽，并且可以是由16个氨基酸组成的序列为SEQ ID NO:1的肽(下文称作“Pep1”)或是与该端粒酶肽序列具有至少80％序列同一性的肽。
SEQ ID NO:1：EARPALLTSRLRFIPK
在本公开的一个实施方式中，氨基酸序列SEQ ID NO:1的肽、上述肽的肽片段或与上述肽的氨基酸序列具有80％以上的序列同一性的肽来自端粒酶，特别是来自源自人的端粒酶。
本文公开的肽可以包括：具有与SEQ ID NO:1的肽或其片段的序列同源性为至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％的氨基酸序列的肽。而且，本文所公开的肽可以包括与SEQ ID NO:1或其片段具有至少1个氨基酸、至少2个氨基酸、至少3个氨基酸、至少4个氨基酸、至少5个氨基酸、至少6个氨基酸或至少7个氨基酸的差异的肽。在一个实施方式中，用于抑制癌细胞增殖的肽可以包含30个以下的氨基酸。
SEQ ID NO:1所描述的肽与下表1中相同。下表1中的“名称”用以区分各肽。在一个方面，SEQ ID NO:2的肽是人端粒酶的完整肽。在本公开的另一具体实施方式中，序列为SEQ ID NO:1的肽、作为序列为SEQ ID NO:1的肽的片段的肽或者与本公开的肽具有80％以上序列同一性的肽包括“合成肽”，其通过选择并合成对应于端粒酶内相关位置的肽而合成。SEQ ID NO:2是完整端粒酶的氨基酸序列。
[表1]
在本公开的一个实施方式中，氨基酸的变化包括对肽的物理化学特性的修改。例如，可以进行氨基酸修饰以改善肽的热稳定性、改变底物特异性和改变最佳pH。
本文中的术语“氨基酸”不仅包括天然整合于肽中的22种标准氨基酸，还包括D-异构体和经修饰的氨基酸。因此，在本发明的具体实施方式中，本文的肽包括具有D-氨基酸的肽。另外，肽可以包含非标准氨基酸，例如已经被翻译后修饰的那些。翻译后修饰的实例包括磷酸化、糖基化、酰基化(包括乙酰化、肉豆蔻酰化、棕榈酰化)、烷基化、羧基化、羟基化、糖化、生物素化、泛素化、化学性质的修饰(例如，β-消除脱酰亚胺化、脱酰胺化)和结构修饰(例如，形成二硫键)。此外，氨基酸的变化包括：因在用于形成肽缀合物的与交联剂的组合过程中的化学反应而发生的氨基酸变化，例如，氨基、羧基或侧链的变化。
本文公开的肽可以是已得到鉴定并从天然来源分离出的野生型肽。同时，当与SEQ ID NO:1或其片段比较时，本文公开的肽可以是包含经替换、删除和/或插入的一个以上氨基酸的人工变体。不仅在人工变体中，在野生型多肽中的氨基酸变化包括蛋白折叠和/或不会显著影响活性的氨基酸保守性替换。保守性替换的实例可以存在于碱性氨基酸(精氨酸、赖氨酸和组氨酸)、酸性氨基酸(谷氨酸和天冬氨酸)、极性氨基酸(谷氨酰胺和天冬酰胺)、疏水性氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸和甲硫氨酸)、芳香性氨基酸(苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸)和小氨基酸(甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸和苏氨酸)的组中。通常不会改变特异性活性的氨基酸替换是本领域已知的。最常见的变化为Ala/Ser、Val/Ile、Asp/Glu、Thr/Ser、Ala/Gly、Ala/Thr、Ser/Asn、Ala/Val、Ser/Gly、Tyr/Phe、Ala/Pro、Lys/Arg、Asp/Asn、Leu/Ile、Leu/Val、Ala/Glu、Asp/Gly及其相反变化。保守性替换的其它实例如下表所示：
[表2]
前列腺癌治疗用组合物可以包含：浓度为0.01g/L至1kg/L、0.1g/L至100g/L或1g/L至10g/L的包括SEQ ID NO:1的氨基酸序列的肽、与所述氨基酸序列具有至少80％序列同一性的肽或其肽片段。
本文所用的肽的剂量、施用方法和施用间隔是本领域已知的。因此，根据患者的状态，可以通过考虑本领域已知的参照来对患者进行治疗。剂量可以在本领域普通技术人员可以考虑的范围内。例如，每日剂量的范围可以是0.1ng/kg/日至10mg/kg/日、或0.1μg/kg/日至1mg/kg/日、或1μg/kg/日至100μg/kg/日、或2μg/kg/日至50μg/kg/日，但不限于此。每日剂量可能取决于各种因素，包括例如年龄、健康状况或待施用所述肽的受试对象的并发症。
在一个实施方式中，肽可以皮内施用。施用间隔可以为：以两日为间隔每日一次，并且随着时间推移施用间隔可以变长。在首周，施用可以每周进行3次(第1天、第3天和第5天)，而在第2、3、4和6周，施用可以每周进行一次(第8天、第15天、第22天和第36天)。其后，可以每4周进行每周一次的施用。对于成年人，剂量可以为0.1mg至3mg。在一个以上的实施方式中，剂量可以为至少0.1mg、至少0.2mg、至少0.3mg、至少0.4mg、至少0.45mg或至少0.5mg。在一个以上的实施方式中，剂量可以为最多3mg、最多2.5mg、最多2.0mg、最多1.5mg、最多1.0mg、最多0.9mg、最多0.8mg、最多0.7mg或最多0.6mg。
本公开的另一方面提供了一种前列腺癌治疗用组合物，所述组合物包含：具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的肽、与所述氨基酸序列具有至少80％序列同一性的肽或其肽片段；以及作为活性成分的常规前列腺癌药物多西他赛或乙酸亮脯利特。
多西他赛是被分类为“taxene”、“抗微管剂”或“植物类生物碱”的抗癌药物，其通过干扰微管(微管是用于分裂和细胞分裂期间的自我克隆的结构)的分离而抑制癌细胞生长。
亮脯利特是激素阻断性前列腺癌药物，被分类为乙酸亮脯利特、“亮丙瑞林(Leuprorellin)”或亮脯利特是分类为促性腺激素释放激素激动剂的肽，并且包含9个氨基酸。在体内亮脯利特的活性数十倍强于促性腺激素活性，并且相应地与其受体强力结合，由此阻止受体的任何反应，从而抑制例如睾酮等性激素的分泌。
多西他赛用于治疗具有激素耐受性的前列腺癌。多西他赛对具有激素耐受性的前列腺癌的治疗效率据报道为约40％(Beer等，Ann Oncol.,12:1273-1279,2001)。多西他赛的剂量视患者而有所不同。例如，多西他赛的剂量可以为60mg/m2至400mg/m2。通常，可以每3周以60mg/m2至100mg/m2的剂量历时1小时静脉内施用多西他赛(France Cavelli等，Textbook ofMedical Oncology,Martin Dunitz Ltd.,p4623(1997))。
目前，食品与药品管理局(FDA)批准了用于前列腺癌治疗目的的多西他赛单独使用或与泼尼松龙组合使用以减少副作用。然而，为了治疗难治性前列腺癌，需要对具有不同机理的抗癌药物进行组合。
例如，有报道称当将作为mTOR抑制剂的雷帕霉素与多西他赛一同使用时，各种前列腺癌的生长得到有效抑制，而当一同施用作为沙利度胺类似物的来那度胺时，抗癌效果显著增加(Liu等，Chin Med J(Engl),123(3):356-60,2010；Henly等，Prostate,72(8):856-67,2012)。
当实施方式的前列腺癌治疗用组合物的肽与抗癌药物共同使用时，包括SEQ IDNO:1的氨基酸序列的肽、与所述氨基酸序列具有至少80％序列同一性的肽或其肽片段的量可以为0.01g/L至1kg/L、0.1g/L至100g/L或1g/L至10g/L，而多西他赛的量可以为0.01ng/mL至100mg/mL、0.1ng/mL至10mg/mL或1ng/mL至1mg/mL。然而，当效果根据剂量而出现差异时，可以对这些量进行适当调节。在上述范围内或者小于或低于该范围的下限时，可以获得本发明的预期效果，且可满足组合物的稳定性和安全性，并且即使在考虑成本的情况下也可以获得适当的效果。
实施方式的肽和/或抗癌药物可以与佐剂组合施用。在免疫学方面，佐剂被添加至疫苗来刺激对靶抗原的免疫反应。然而，佐剂不提供免疫原性。除刺激免疫反应的佐剂以外，还存在用于使疫苗制剂稳定的佐剂。免疫佐剂是本领域公知的[J BiomedBiotechnol.2012；2012:831486；2012年3月13日在线发表]。免疫佐剂包括例如铝盐等无机佐剂和例如油、病毒颗粒或角鲨烷等有机佐剂。有机佐剂的实例包括但不限于乳液、源自微生物的佐剂、合成佐剂、细胞因子等。存在9类细胞因子佐剂。细胞因子佐剂的实例包括成人粒细胞和可活化巨噬细胞的粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。这些细胞因子佐剂可以用在针对乙型肝炎、HIV和癌症的疫苗中[J BiomedBiotechnol.2012；2012:831486；2012年3月13日在线发表]。
上文所述的佐剂的剂量可以是本领域已知的，并且可以考虑到本领域已知的剂量参照根据患者状况对患者适当施用。剂量可以处于本领域普通技术人员可以考虑的范围。其每日剂量可以是1μg/kg/日至10g/kg/日、10μg/kg/日至100mg/kg/日或50μg/kg/日至10mg/kg/日，但不限于此。剂量可取决于多种因素，包括例如待施用佐剂的受试对象的年龄、健康状况或并发症。
例如，在GM-CSF的情形中，GM-CSF可以以例如7mg至700mg的成人剂量在施用实施方式的肽之前1分钟至150分钟、5分钟至80分钟或10分钟至15分钟施用。在一个或多个实施方式中，GM-CSF可以在施用实施方式的肽之前至少1分钟、至少3分钟、至少5分钟、至少7分钟、至少8分钟、至少9分钟或至少10分钟施用。在一个或多个实施方式中，GM-CSF可以在施用实施方式的肽之前至多150分钟、至多130分钟、至多110分钟、至多100分钟、至多90分钟、至多80分钟、至多70分钟、至多60分钟、至多50分钟、至多40分钟、至多30分钟、至多20分钟或至多15分钟施用。在一个或多个实施方式中，剂量可以为至少7mg、至少10mg、至少20mg、至少30mg、至少40mg、至少50mg、至少60mg或至少70mg。在一个或多个实施方式中，剂量可以为至多700mg、至多600mg、至多500mg、至多400mg、至多300mg、至多200mg、至多100mg、至多90mg或至多80mg。
本发明的一个实施方式的组合物可以用于包括人、狗、鸡、猪、奶牛、绵羊、仓鼠和猴在内的所有动物。
本公开的一个方面提供了一种用于抑制癌细胞生长的药物组合物，其包含作为活性成分的具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的肽、与所述氨基酸序列具有至少80％序列同一性的肽或其肽片段。实施方式的药物组合物可以通过口服、直肠、透皮、静脉内、肌内、腹膜内、骨髓内、硬膜内或皮下途径来施用。
口服施用的形式可以为但不限于片剂、丸剂、软胶囊或硬胶囊、颗粒剂、粉末、溶液或乳液。非口服施用的形式可以为但不限于注射剂、滴剂、洗液、油膏、凝胶、乳霜、悬浮剂、乳液、栓剂、贴剂或喷雾剂。
本发明一个实施方式的药物组合物在必要时可以含有例如稀释剂、赋形剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂、缓冲剂、分散剂、表面活性剂、着色剂、芳香剂或甜味剂等添加剂。在本发明的一个实施方式中，药物组合物可以通过本领域的常规工业方法来制造。
本发明的一个方面提供了一种治疗癌症的方法，所述方法包括使用细胞因子嗜酸性粒细胞趋化因子、MIP1α和CRP的血清和血浆水平作为生物标志物，其用于确定在癌症治疗中是否使用免疫治疗。在血清水平，当嗜酸性粒细胞趋化因子和MIP1α中的一种的浓度(w/v)是患有同一疾病的患者们的嗜酸性粒细胞趋化因子和MIP1α的平均浓度的至少10％时，可以进行免疫治疗。在一个或多个实施方式中，当血清嗜酸性粒细胞趋化因子水平至少处于与患有同一疾病的患者们的血清嗜酸性粒细胞趋化因子平均水平一样高的预定水平(例如至少20pg/mL、至少40pg/mL或至少80pg/mL)时，在这些患者中，具有这样的血清嗜酸性粒细胞趋化因子水平的患者可以选择性地接受与现存抗癌治疗一起的免疫治疗。
[实施例]
下文将参考实施例对本发明的结构和效果进行描述。然而，本文中提供以下的实施例仅出于说明性目的，而并非限制本发明的范围。
实施例1.肽的合成和试剂及细胞系的制备
肽的合成
根据本领域已知的固相肽合成(SPPS)方法来制备SEQ ID NO:1的肽(下文称为“Pep1”)。例如，使用ASP48S(Peptron,Inc.,Daejeon,韩国)，通过Fmoc SPPS，以使氨基酸自C端方向逐一偶联的方式来合成肽。如下，在肽中，树脂与C端的第一个氨基酸连接。这些肽的实例如下：
NH2-Lys(Boc)-2-氯三苯甲基树脂
NH2-Ala-2-氯三苯甲基树脂
NH2-Arg(Pbf)-2-氯三苯甲基树脂
在用于合成肽的所有氨基酸材料的情形中，N端被Fmoc保护，且残基均通过可用酸去除的Trt、Boc、t-Bu(叔丁基酯)、Pbf(2,2,4,6,7-五甲基二氢苯并呋喃-5-磺酰基)等进行保护。其实例如下：
Fmoc-Ala-OH,Fmoc-Arg(Pbf)-OH,Fmoc-Glu(OtBu)-OH,Fmoc-Pro-OH,Fmoc-Leu-OH,Fmoc-Ile-OH,Fmoc-Phe-OH,Fmoc-Ser(tBu)-OH,Fmoc-Thr(tBu)-OH,Fmoc-Lys(Boc)-OH,Fmoc-Gln(Trt)-OH,Fmoc-Trp(Boc)-OH,Fmoc-Met-OH,Fmoc-Asn(Trt)-OH,Fmoc-Tyr(tBu)-OH,Fmoc-Ahx-OH和Trt-巯基乙酸。
作为偶联试剂，使用了HBTU[2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐]/HOBt[N-羟基苯并三唑]/NMM[4-甲基吗啉]。通过使用哌啶的20％DMF溶液来除去Fmoc。为了将合成的肽与树脂分离并除去残基的保护基，使用了切割混合物[TFA(三氟乙酸)/TIS(三异丙基硅烷)/EDT(乙二硫醇)/H2O＝92.5/2.5/2.5/2.5]。
将结合有氨基酸保护基的起始氨基酸结合到固体载体上，并使相应的氨基酸与起始氨基酸反应，随后使用溶剂洗涤并脱保护。以这种方式合成了各种肽。将合成的肽从树脂上切下，然后利用HPLC纯化并通过MS鉴定，冻干。用于实验中的所有肽的纯度水平为至少95％。肽通过高效液相色谱来结晶。
SEQ ID NO:1的肽(Pep1)如下制备：
1)偶联
将受NH2-Lys(Boc)-2-氯三苯甲基树脂保护的氨基酸(8e.q.)与偶联试剂HBTU(8e.q.)/HOBt(8e.q.)/NMM(16e.q.)溶解于DMF，并使所得物在室温反应2小时，随后依次用DMF、MeOH和DMF(以此顺序)洗涤。
2)Fmoc脱保护
向其中添加20％的哌啶溶液(在DMF中)，然后使所得物在室温两次反应5分钟，随后依次用DMF、MeOH和DMF(以此顺序)洗涤。
3)反复进行过程1)和2)来获得肽的主体骨架：NH2-E(OtBu)-A-R(Pbf)-P-A-L-L-T(tBu)-S(tBu)-R(Pbf)L-R(Pbf)-F-I-P-K(Boc)-2-氯-三苯甲基树脂。
4)切割：将切割混合物添加至完全合成的肽树脂中，将肽与树脂分离。
5)将所得混合物与冷乙醚混合，然后离心以沉淀出所获得的肽。
6)在通过Prep-HPLC纯化后，通过LC/MS鉴定所得物的分子量。将所得物冻干并制备为粉末。
2.试剂和材料的准备
在实验中使用的试剂和材料如下进行准备：将制备为粉末的Pep1溶解于0.2μm的经过滤的无菌水中，然后在将其等分后储存于-70℃，将等分试样溶解待用；将多西他赛溶解于100％EtOH中并与Tween 80和PBS混合；将5-氟尿嘧啶溶解于PBS中；并将乙酸亮脯利特直接溶解于PBS中。
3.细胞系的制备
实验中使用LNCaP细胞系。LNCaP细胞系是人前列腺癌转移细胞，获自美国典型细胞培养物保藏中心(ATCC,Rockville,MD)。将LNCaP细胞系在含10％FBS(胎牛血清)、50U/ml青霉素和50μg/ml链霉素的洛斯维帕克纪念研究所培养基(RPMI)中于温度维持在37℃的5％CO2温育箱中温育，直至细胞数达1x 106/ml至2x 106/ml。
实施例2：Pep1在LNCaP细胞系模型中的癌细胞生长抑制效果的评估
为了鉴定Pep1对前列腺癌的效果，对LNCaP细胞系进行MTT测定。使用实施例1中相关描述的试剂和材料以及细胞系温育方法来鉴定癌细胞生长抑制效果。MTT测定如下进行：
将在96孔板(SPL)中温育的具有特定细胞数(3x103/孔)的LNCaP细胞系在含Pep1(0、0.1μM、0.3μM、1μM、3μM和10μM)和多西他赛(3nM)的生长培养基中温育72小时，并向每个孔添加40μL量的MTT试剂。在反应4小时后，将细胞溶于DMSO中，并在570nm波长处测量其吸光度。
另外，进行与上述相同的实验，不同之处在于改变温育时间和Pep1浓度。将在96孔板(SPL)中温育的具有特定细胞数(3x103/孔)的LNCaP细胞系在含Pep1(0、0.01μM、1μM、10μM和30μM)的生长培养基中温育96小时，并向每个孔中添加40μL量的MTT试剂。在反应4小时后，将细胞溶于DMSO中，并在570nm波长处测量其吸光度。
为了分析测试结果，通过进行学生t检验来验证测试组的平均值。将统计学显著性的参照设定为p<0.05(*)或p<0.01(**)。
通过进行如上所述的MTT测定来鉴定不同浓度的Pep1的癌细胞生长抑制效果，发现与含有浓度为0、0.1μM、0.3μM、1μM或3μM的Pep1的培养基相比，含有浓度为10μM的Pep1的培养基显示出统计学显著的细胞生长抑制效果(见图1)。进一步反复进行相同的实验，所得测试结果还显示出Pep1以浓度依赖性方式抑制细胞生长(见图2)。
用含有3nM多西他赛和不同浓度的Pep1的培养基进行MTT测定。测定结果还显示，与含3nM多西他赛和0、0.1μM、0.3μM或1μM的Pep1的培养基相比，含有3nM多西他赛和3μM、10μM或30μM的Pep1的培养基显示出统计学显著的细胞生长抑制效果(见图3)。该结果表明，即使在Pep1与多西他赛一起使用时，Pep1仍具有浓度依赖性细胞生长抑制效果。
实施例3：测量在LNCaP细胞异种移植模型中施用了Pep1后的癌细胞的体积
进行本实验是为了证实Pep1对癌细胞体积的效果。
对测试组1)至7)移植LNCaP细胞。使用实施例1中相关描述的试剂和材料以及细胞系温育方法来进行该实验。
LNCaP细胞系是人前列腺癌转移细胞，获自美国典型细胞培养物保藏中心(ATCC,Rockville,MD)。将LNCaP细胞系在含10％FBS、50U/ml青霉素和50μg/ml链霉素的洛斯维帕克纪念研究所培养基(RPMI)中于温度维持在37℃的5％CO2温育箱中温育，直至细胞数达1x 106/ml至2x 106/ml。
测试动物：对7个测试组移植LNCaP细胞。测试组由5周龄BALB/c-nu小鼠组成(获自韩国首尔市Central Lab.Animal Inc.)。对于每一组，使6只小鼠和额外的5只小鼠稳定1周。对每只小鼠在其体侧移植悬浮于100μl PBS中的细胞数为1*107个细胞的LNCaP细胞，并观察2周。在总共11只小鼠中，5只未发展出肿瘤或者具有很小肿瘤的小鼠未被使用。7个测试组各自由剩余6只小鼠组成，根据下述条件对其处理20天。利用游标卡尺如下测量肿瘤体积：
[宽度2x长度x 0.5cm3]
在移植后，每天对7个测试组皮下注射施用Pep1和乙酸亮脯利特(阳性对照)。
1)移植有LNCaP的对照(空白对照)
2)LNCaP移植物+0.01mg/kg Pep1
3)LNCaP移植物+0.1mg/kg Pep1
4)LNCaP移植物+1mg/kg Pep1
5)LNCaP移植物+10mg/kg Pep1
6)LNCaP移植物+0.1mg/kg乙酸亮脯利特
7)LNCaP移植物+0.1mg/kg乙酸亮脯利特+0.1mg/kg Pep1
另外，如下评价共同使用Pep1和多西他赛对癌细胞体积的效果：
对测试组8)至13)移植LNCaP细胞。使用实施例1中相关描述的试剂和材料以及细胞系温育方法来进行该实验。
测试动物：对6个测试组移植LNCaP细胞。测试组由5周龄BALB/c-nu小鼠组成(获自韩国首尔市Central Lab.Animal Inc.)。对于每一组，使6只小鼠和额外的5只小鼠稳定1周。对每只小鼠在其体侧移植悬浮于100μl PBS中的细胞数为1*107个细胞的LNCaP细胞，并观察2周。在总共11只小鼠中，5只未发展出肿瘤或者具有很小肿瘤的小鼠未被使用。6个测试组各自由剩余6只小鼠组成，根据下述条件对其处理20天。利用游标卡尺来如下测量肿瘤体积：
[宽度2x长度x 0.5cm3]
在移植后，对6个测试组施用Pep1和多西他赛。
8)移植有LNCaP的对照
9)LNCaP移植物+20mg/kg多西他赛(每周1次，腹膜内施用)
10)LNCaP移植物+30mg/kg Pep1(每周3次，皮下施用)
11)LNCaP移植物+3mg/kg Pep1+20mg/kg多西他赛
12)LNCaP移植物+10mg/kg Pep1+20mg/kg多西他赛
13)LNCaP移植物+30mg/kg Pep1+20mg/kg多西他赛
其后，测量水和膳食的量、肿瘤体积(较短直径、较长直径)、肿瘤重量/体重、大腿肌肉重量。另外，制备癌细胞样品，并进行PCNA(细胞生长标志物)/TUNEL(凋亡标志物)染色。
为了分析测试结果，通过进行学生t检验来验证测试组的平均值。将统计学显著性的参照设定为p<0.05(*)或p<0.01(**)。
测试结果显示，当Pep1以浓度为0.01mg/kg和0.1mg/kg施用时，没有获得显著的癌生长抑制效果，但当Pep1以浓度为1mg/kg和10mg/kg施用时，与作为阳性对照的乙酸亮脯利特相比，获得了高抑制效果(见图4，图4的Y轴指示肿瘤体积(mm3))。即，即使在动物模型中也鉴定出Pep1对LNCaP细胞的显著癌生长抑制效果。参考其中Pep1与乙酸亮脯利特共同施用的测试组7)和其中乙酸亮脯利特单独施用的测试组6)，证实了即使将Pep1与乙酸亮脯利特共同施用也产生了抑制癌细胞体积的效果。
根据Pep1与多西他赛共同施用所取得的测试结果，证实在Pep1与多西他赛共同施用时，获得了显著的抑制效果。在10mg/kg Pep1与20mg/kg多西他赛共同施用的测试组中，在最终评估期，获得了明显的癌生长抑制效果(见图5，图5的Y轴指示肿瘤体积(mm3))。即，即使Pep1与多西他赛共同施用也会导致对动物模型中的LNCaP细胞的显著癌生长抑制效果。
实施例4：测量施用了Pep1的异种移植有LNCaP细胞的模型的体重
对于LNCaP异种移植模型中的肿瘤细胞生长，测量了实施例3所述的测试组1)至7)的每组的体重。
所获得的测试组测定结果表明，施用的Pep1在体内是安全的，因为在对照(空白对照，测试组1))、单独施用乙酸亮脯利特的测试组6)或共同施用Pep1与乙酸亮脯利特的测试组7)、以及具有不同浓度的Pep1的测试组2)至5)之间不存在体重上的显著差异(见图6)。
实施例5：评估Pep1在LNCaP细胞系模型中的癌细胞迁移抑制效果
Pep1对癌细胞迁移的效果通过Trans-well测定来评估。
使用实施例1中相关描述的试剂和材料以及细胞系温育方法来评估癌细胞迁移。用于本实验的迁移测定方法如下。
将LNCaP细胞系在6孔板上温育过夜，然后用不同浓度的Pep1(0μM、1μM、10μM、30μM)处理并温育24小时。其后，将所得LNCaP细胞系以1x 104/孔的细胞数接种至trans-well板。3小时后，移除各孔的上层部分，并对已迁移至下层的细胞进行固定、染色和定量。
进一步进行了另一实验以鉴定共同施用Pep1和多西他赛时的细胞迁移。将LNCaP细胞系在6孔板上温育过夜，然后用不同浓度的Pep1(0μM、1μM、3μM、10μM、30μM)处理并温育24小时。另外，将该细胞系在含有多西他赛(3nM)的生长培养基中温育48小时，然后以1x 104/孔的细胞数接种至trans-well板。3小时后，除去各孔的上层部分，并对已迁移至下层的细胞进行固定、染色和定量。
为了分析测试结果，进行学生t检验来验证测试组的平均值。将统计学显著性的参照设定为p<0.05(*)或p<0.01(**)。
根据如上进行的trans-well测定的结果，在无Pep1的培养基(0μM，对照)的情形中，癌细胞迁移增加，但在用Pep1处理(1μM、10μM和30μM)的培养基的情形中，癌细胞迁移得到具有统计学显著性的抑制(见图7和8)。参见图7和8，对照是指移植有LNCaP但未用Pep1处理的测试组。
通过与多西他赛共同施用进行了进一步实验。在含多西他赛(3nM)的培养基中，癌细胞迁移增加，但在含多西他赛(3nM)的培养基经Pep1(3μM、10μM和30μM)处理后，癌细胞迁移得到具有统计学显著性的抑制(见图9至14)。
实施例6：测量向LNCaP细胞系模型施用Pep1后癌细胞迁移标志物(MMP9,MMP2)的mRNA表达
评估异种移植有LNCaP的组织中的相对表达水平以鉴定MMP9(基质金属蛋白酶-9)和MMP2(基质金属蛋白酶-2)的表达，MMP9和MMP2是mRNA标志物且显示癌细胞迁移(见图15和16)。
对测试组14)至16)移植LNCaP细胞。使用实施例1中相关描述的试剂和材料以及细胞系温育方法来进行该实验。
LNCaP细胞系是人前列腺癌转移细胞，获自美国典型细胞培养物保藏中心(ATCC,Rockville,MD)。将LNCaP细胞系在含10％FBS、50U/ml青霉素和50μg/ml链霉素的RPMI中于温度维持在37℃的5％CO2温育箱中温育，直至细胞数达到1x 106/ml至2x 106/ml。
测试动物：对3个测试组移植LNCaP细胞。测试组由5周龄BALB/c-nu小鼠组成(获自韩国首尔市Central Lab.Animal Inc.)。对于每一组，使6只小鼠和额外的5只小鼠稳定1周。对每只小鼠在其体侧移植悬浮于100μl PBS中的细胞数为1*107个细胞的LNCaP细胞，并观察2周。在总共11只小鼠中，5只未发展出肿瘤或者具有很小肿瘤的小鼠未被使用。3个测试组各自由剩余6只小鼠组成，根据下述条件对其处理20天。
在移植后，每天对3个测试组皮下注射施用Pep1和乙酸亮脯利特(阳性对照)。
14)移植有LNCaP的对照(空白对照)
15)LNCaP移植物+10mg/kg Pep1
16)LNCaP移植物+0.1mg/kg乙酸亮脯利特
为了分析测试结果，进行学生t检验来验证测试组的平均值。将统计学显著性的参照设定为p<0.05(*)或p<0.01(**)。
从采集自这3个测试组的肿瘤组织中提取RNA，并利用MMP9和MMP2的引物对其进行RT-PCR。使RT-PCR扩增获得的每个样品通过电泳流动通过2D凝胶，然后进行荧光染色以测量表达水平。mRNA的PCR测定通过使用公知方法进行。
以设定为2的对照(空白对照)表达水平为参照，评估MMP9的相对表达水平(见图15)，并且以设定为38的对照(空白对照)表达水平为参照，评估MMP2的相对表达水平(见图16)。
与对照(空白对照)和阳性对照(亮脯利特)相比，MMP9和MMP2在施用了Pep1的肿瘤组织中显示出低表达水平。该结果表明，Pep1可有效减少癌组织中的癌细胞迁移。
在实施例2中，证实了在Pep1单独施用或与常规抗癌药物一起施用时Pep1显示出前列腺癌细胞系生长抑制效果。在实施例3和5中，证实了Pep1可有效减少移植有前列腺癌细胞系的动物模型中的癌细胞的体积(实施例3)，并且可有效抑制前列腺癌细胞的迁移(实施例5)。在实施例6中，证实了Pep1可有效抑制与显示出前列腺癌转移的癌细胞迁移相关的mRNA标志物的表达。在实施例4中，证实了Pep1在施用时具有安全性，因为在施用时没有显著的体重变化。综上可见，Pep1可有效抑制前列腺癌的生长和转移并且具有安全性，因此Pep1可以被包括在前列腺癌生长抑制剂或前列腺癌转移抑制剂中。因此，Pep1可以用在前列腺癌药物中。

Claims (15)

1.一种前列腺癌治疗用组合物，所述组合物用于施用给前列腺癌患者以抑制前列腺癌的生长或转移，所述组合物包含：具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的肽、与所述氨基酸序列具有至少80％序列同一性的肽、或它们的肽片段，
其中，所述肽和肽片段的含量为对于治疗前列腺癌有效的含量。
2.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物与抗癌药物共同施用。
3.如权利要求2所述的组合物，其中，所述抗癌药物包括作为化疗剂的多西他赛。
4.如权利要求2所述的组合物，其中，所述抗癌药物包括乙酸亮脯利特。
5.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物与佐剂组合施用。
6.如权利要求5所述的组合物，其中，所述佐剂包括细胞因子佐剂。
7.如权利要求5所述的组合物，其中，所述细胞因子佐剂包括粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)。
8.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物施用给下述患者：该患者在血清水平上的嗜酸性粒细胞趋化因子和MIP1α中的至少一种的浓度(w/v)为包括该患者在内的所有患者的嗜酸性粒细胞趋化因子和MIP1α的平均浓度的至少10％。
9.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物用于治疗具有激素耐受性的前列腺癌。
10.如权利要求1所述的组合物，其中，所述组合物与作为抗癌药物的乙酸亮脯利特共同使用，并且与作为佐剂的GM-CSF一起使用。
11.一种前列腺癌治疗用试剂盒，所述试剂盒包含：权利要求1-10中任一项所述的组合物，和手册。
12.如权利要求11所述的试剂盒，其中，所述手册包含以下内容：
所述前列腺癌治疗用组合物与选自多西他赛和乙酸亮脯利特的抗癌药物共同施用；所述组合物与佐剂组合施用；并且所述组合物施用给下述患者：该述患者在血清水平上的嗜酸性粒细胞趋化因子浓度(w/v)为包括该患者在内的前列腺癌患者们的嗜酸性粒细胞趋化因子平均浓度的至少10％。
13.一种治疗前列腺癌以抑制其在前列腺癌患者中的生长或转移的方法，所述方法包括将权利要求1-10中任一项所述的组合物施用给需要前列腺癌治疗的受试对象。
14.一种治疗前列腺癌以抑制其在前列腺癌患者中的生长或转移的方法，所述方法包括将权利要求1-10中任一项所述的组合物施用给下述患者：该患者在血清水平上的嗜酸性粒细胞趋化因子浓度(w/v)为包括该患者在内的前列腺癌患者们的嗜酸性粒细胞趋化因子平均浓度的至少10％。
15.具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的肽、与所述氨基酸序列具有至少80％序列同一性的肽或它们的肽片段在制备用于治疗前列腺癌以抑制前列腺癌在前列腺癌患者中的生长或转移的组合物中的应用。
CN201480074208.6A 2013-12-17 2014-12-17 前列腺癌治疗用组合物 Active CN105939723B (zh)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR20130157456 2013-12-17
KR10-2013-0157456 2013-12-17
KR10-2013-0159571 2013-12-19
KR20130159571 2013-12-19
PCT/KR2014/012502 WO2015093854A1 (ko) 2013-12-17 2014-12-17 전립선 암 치료용 조성물

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105939723A true CN105939723A (zh) 2016-09-14
CN105939723B CN105939723B (zh) 2020-02-28

Family

ID=53403114

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480074208.6A Active CN105939723B (zh) 2013-12-17 2014-12-17 前列腺癌治疗用组合物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US11058744B2 (zh)
EP (1) EP3085380B1 (zh)
JP (1) JP6367950B2 (zh)
KR (1) KR102314231B1 (zh)
CN (1) CN105939723B (zh)
ES (1) ES2809251T3 (zh)
WO (1) WO2015093854A1 (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013167298A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Kael-Gemvax Co., Ltd. Anti-inflammatory peptides and composition comprising the same
JP6262721B2 (ja) 2012-05-11 2018-01-17 ジェムバックス アンド カエル カンパニー，リミティド 敗血症の予防用または治療用の組成物
ES2981865T3 (es) 2012-07-11 2024-10-10 Gemvax & Kael Co Ltd Conjugado que comprende un péptido de penetración celular y composiciones que comprenden el mismo
WO2014171792A1 (ko) 2013-04-19 2014-10-23 주식회사 카엘젬백스 허혈성 손상 치료 및 예방용 조성물
RU2677277C2 (ru) 2013-06-07 2019-01-16 Джемвакс Энд Каэл Ко., Лтд. Биологические маркеры, которые могут быть использованы в иммунотерапии рака
JP6495899B2 (ja) 2013-06-21 2019-04-03 ジェムバックス アンド カエル カンパニー，リミティド ホルモン分泌調節剤、及びそれを含む組成物
KR102359396B1 (ko) 2013-11-22 2022-02-08 주식회사 젬백스앤카엘 혈관 신생 억제 활성을 가지는 펩티드 및 이를 포함하는 조성물
WO2015156649A1 (ko) 2014-04-11 2015-10-15 주식회사 젬백스앤카엘 섬유증 억제 활성을 가지는 펩티드 및 이를 포함하는 조성물
JP6466971B2 (ja) 2014-04-30 2019-02-06 ジェムバックス アンド カエル カンパニー，リミティド 臓器、組織又は細胞移植用組成物、キット及び移植方法
KR102413243B1 (ko) 2014-12-23 2022-06-27 주식회사 젬백스앤카엘 안질환 치료 펩티드 및 이를 포함하는 안질환 치료용 조성물
KR102636129B1 (ko) 2015-02-27 2024-02-14 주식회사 젬백스앤카엘 청력 손상 방어용 펩타이드 및 이를 포함하는 조성물
KR102638286B1 (ko) 2015-07-02 2024-02-20 주식회사 젬백스앤카엘 항바이러스 활성 효능을 가지는 펩티드 및 이를 포함하는 조성물
US10898540B2 (en) 2016-04-07 2021-01-26 Gem Vax & KAEL Co., Ltd. Peptide having effects of increasing telomerase activity and extending telomere, and composition containing same
KR102417762B1 (ko) * 2021-11-17 2022-07-06 주식회사 엔솔바이오사이언스 펜타펩타이드 및 그 용도

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000002581A1 (en) * 1998-07-08 2000-01-20 Norsk Hydro Asa Antigenic peptides derived from telomerase
US20120208755A1 (en) * 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers

Family Cites Families (82)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU207799B (en) 1991-07-24 1993-06-28 Beres Export Import Rt Process for producing pharmaceutical composition for influencing the reticuloendothelial system, for treating chronic pain symptomes of degenerative locomotor disorders or tumors, and for treating mucoviscidosis
EP1806131A3 (en) 1996-07-22 2007-08-01 Renovo Limited Use of sex steroid function modulators to treat wounds and fibrotic disorders
US6610839B1 (en) 1997-08-14 2003-08-26 Geron Corporation Promoter for telomerase reverse transcriptase
WO1998051329A1 (en) 1997-05-15 1998-11-19 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Cachexia remedy
KR100581990B1 (ko) 1997-07-01 2006-05-23 캄비아 바이오시스템즈 엘엘씨 척추 동물 텔로머라제 유전자 및 단백질과 이의 용도
US6378526B1 (en) 1998-08-03 2002-04-30 Insite Vision, Incorporated Methods of ophthalmic administration
IL132406A0 (en) 1998-10-21 2001-03-19 Pfizer Prod Inc Treatment of bph with cgmp elevators
US6815426B2 (en) 2001-02-16 2004-11-09 E. I. Du Pont De Nemours And Company Angiogenesis-inhibitory tripeptides, compositions and their methods of use
JP4228700B2 (ja) 2001-04-10 2009-02-25 日本新薬株式会社 慢性関節リウマチの治療剤
ES2334773T3 (es) 2001-05-16 2010-03-16 Yeda Research And Development Co. Ltd. Uso de inhibidores de il-18 para el tratamiento o prevencion de la sepsis.
AU2002363231A1 (en) 2001-10-29 2003-05-12 Baylor College Of Medicine Human telomerase reverse transcriptase as a class-ii restricted tumor-associated antigen
US20070015713A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Voyager Pharmaceutical Corporation Methods for treating prostate cancer
US7786084B2 (en) 2001-12-21 2010-08-31 Biotempt B.V. Treatment of burns
EP1515743A2 (en) 2002-04-10 2005-03-23 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Use of osteoprotegerin for the prevention and/or treatment of fibrosis/sclerosis
KR20050020987A (ko) 2002-06-12 2005-03-04 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 아데노신 수용체 길항제를 사용하여 허혈 재관류 손상을치료하는 방법
US20080025986A1 (en) 2003-06-06 2008-01-31 Ozes Osman N Methods of Treating Tnf-Mediated Disorders
CN1812805A (zh) 2003-06-25 2006-08-02 坎巴斯有限公司 具有免疫调节活性、抗炎活性和抗病毒活性的肽和肽模仿物
KR20050040517A (ko) 2003-10-29 2005-05-03 주식회사 오리엔트 허혈성 질환에 대한 저항성을 나타내는 형질전환 생쥐
ATE319426T1 (de) 2003-11-11 2006-03-15 Mattern Udo Nasenformulierung mit kontrollierter freisetzung von sexualhormonen
GB0426146D0 (en) 2004-11-29 2004-12-29 Bioxell Spa Therapeutic peptides and method
WO2006102476A2 (en) 2005-03-21 2006-09-28 Vicus Therapeutics Spe 1, Llc Compositions and methods for ameliorating cachexia
TW200803894A (en) 2005-11-25 2008-01-16 Univ Keio Prostate cancer therapeutic agents
CA2633063A1 (en) 2005-12-16 2007-06-21 Diatos Cell penetrating peptide conjugates for delivering of nucleic acids intocells
KR100859972B1 (ko) 2006-02-20 2008-09-25 이화여자대학교 산학협력단 막투과 단백질 도메인 펩타이드
EP2044108A4 (en) 2006-07-24 2010-06-30 Forhumantech Co Ltd PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT AND TREATMENT OF ISCHEMIC SUDIDS AND METHOD FOR THEIR ADMINISTRATION
KR20090103957A (ko) 2007-01-29 2009-10-01 주식회사 프로셀제약 신규한 거대분자 전달 도메인 및 이의 동정 방법 및 용도
US8664358B2 (en) 2007-06-29 2014-03-04 Vermillion, Inc. Predictive markers for ovarian cancer
US8933197B2 (en) 2007-08-15 2015-01-13 Amunix Operating Inc. Compositions comprising modified biologically active polypeptides
WO2009025871A1 (en) 2007-08-23 2009-02-26 University Of Medicine And Dentistry Of Nj Telomerase reverse transcriptase variant
US20090136917A1 (en) 2007-10-25 2009-05-28 Szalay Aladar A Systems and methods for viral therapy
GB2455539B (en) 2007-12-12 2012-01-18 Cambridge Entpr Ltd Anti-inflammatory compositions and combinations
TW200946541A (en) 2008-03-27 2009-11-16 Idenix Pharmaceuticals Inc Solid forms of an anti-HIV phosphoindole compound
ES2602453T3 (es) * 2008-06-16 2017-02-21 Mediolanum Farmaceutici S.P.A. Inmunoterapia antitumoral
US8252282B2 (en) 2008-06-19 2012-08-28 University Of Medicine & Dentistry Of New Jersey Nuclear telomerase reverse transcriptase variant
ES2334315B1 (es) 2008-07-29 2011-02-28 Universitat Pompeu Fabra Peptidos con capacidad de penetracion celular y sus usos.
TW201020245A (en) 2008-08-20 2010-06-01 Schering Corp Ethynyl-substituted pyridine and pyrimidine derivatives and their use in treating viral infections
KR20110060940A (ko) 2008-09-22 2011-06-08 닛신 파마 가부시키가이샤 항염증성 펩티드
KR101169030B1 (ko) 2009-01-21 2012-07-26 애니젠 주식회사 신규한 세포막 투과 도메인 및 이를 포함하는 세포내 전달 시스템
CN102421440B (zh) 2009-05-07 2017-06-09 东国制药（株） 用于预防或治疗神经病理性疼痛的药学组合物
EP2251028A1 (en) 2009-05-12 2010-11-17 Biocompatibles Uk Ltd. Treatment of eye diseases using encapsulated cells encoding and secreting an anti-angiogenic factor and/or a neuroprotective factor
US7928067B2 (en) 2009-05-14 2011-04-19 Ischemix Llc Compositions and methods for treating ischemia and ischemia-reperfusion injury
RU2548807C2 (ru) 2009-05-20 2015-04-20 Торэй Индастриз, Инк. Пептиды, проникающие в клетку
KR20110057049A (ko) 2009-11-23 2011-05-31 박의신 기능성 전립선염 치료제
KR20110062943A (ko) 2009-12-04 2011-06-10 주식회사종근당 퀴나졸린 유도체를 유효성분으로 하는 전립선 비대증 예방 또는 치료제
KR101854926B1 (ko) 2010-01-11 2018-05-04 큐알엔에이, 인크. 성 호르몬 결합 글로불린 (ｓｈｂｇ)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 성 호르몬 결합 글로불린 (ｓｈｂｇ) 관련된 질환의 치료
EP2536830B1 (en) 2010-02-16 2019-07-17 Ultimovacs AS Polypeptides
FR2960542B1 (fr) 2010-05-27 2012-08-17 Esther Suzy Arlette Fellous Peptide en tant que medicament, en particulier pour le traitement du cancer
KR101263212B1 (ko) 2010-05-28 2013-05-10 성신여자대학교 산학협력단 신규한 세포막 투과성 펩타이드 및 그의 용도
WO2011150494A1 (en) 2010-05-30 2011-12-08 The Governing Council Of The University Of Toronto Mitochondrial penetrating peptides as carriers for anticancer compounds
WO2011155803A2 (ko) 2010-06-11 2011-12-15 아주대학교산학협력단 청각보호 작용을 하는 신규 화합물
KR101348284B1 (ko) 2010-09-09 2014-01-03 주식회사 나이벡 인간 유래 세포 투과성 펩타이드와 생리활성 펩타이드 결합체 및 그 용도
KR20120121196A (ko) 2011-04-26 2012-11-05 주식회사 글루칸 관절염 치료제
KR101284772B1 (ko) 2011-05-24 2013-07-17 정종문 항염증, 진통효과를 가지는 기능성 식품 조성물
KR20120133661A (ko) 2011-05-31 2012-12-11 주식회사 바이오포트코리아 아스타잔틴을 포함하는 항염증제
KR101288053B1 (ko) 2011-07-04 2013-07-23 동국대학교 산학협력단 필발 추출물을 유효성분으로 포함하는 내이손상 예방 및 치료용 조성물
KR101361445B1 (ko) 2011-12-26 2014-02-12 성균관대학교산학협력단 펩타이드, 5-플루오로우라실, 및 성숙수지상세포를 포함하는 암 치료용 약학적 조성물
EP2749639B1 (en) 2012-02-10 2016-10-12 Hakushinkouseikai Foundation Proliferating agent for monocyte, culture medium for proliferating monocyte, method for producing monocyte, method for producing dendritic cell, and method for producing dendritic cell vaccine
WO2013135266A1 (en) 2012-03-12 2013-09-19 Gemvax As Treatment of non-small cell lung carcinoma by active immunotherapy
WO2013167298A1 (en) 2012-05-11 2013-11-14 Kael-Gemvax Co., Ltd. Anti-inflammatory peptides and composition comprising the same
JP6262721B2 (ja) 2012-05-11 2018-01-17 ジェムバックス アンド カエル カンパニー，リミティド 敗血症の予防用または治療用の組成物
ES2981865T3 (es) 2012-07-11 2024-10-10 Gemvax & Kael Co Ltd Conjugado que comprende un péptido de penetración celular y composiciones que comprenden el mismo
US20150125438A1 (en) 2012-07-20 2015-05-07 Sang Jae Kim Anti-Inflammatory Peptides and Composition Comprising the Same
WO2014046478A1 (ko) 2012-09-19 2014-03-27 주식회사 카엘젬백스 세포 투과성 펩티드, 그를 포함한 컨쥬게이트 및 그를 포함한 조성물
ES2999332T3 (en) 2012-09-19 2025-02-25 Gemvax & Kael Co Ltd Cell penetrating peptide, conjugate comprising the same, and composition comprising conjugate
JP6510410B2 (ja) 2012-09-19 2019-05-08 ジェムバックス アンド カエル カンパニー，リミティド 細胞透過性ペプチド、それを含んだコンジュゲート、及びそれを含んだ組成物
KR102038487B1 (ko) 2012-09-19 2019-10-30 주식회사 젬백스앤카엘 텔로머라제 펩티드를 포함하는 항균 또는 항진균용 조성물
CN104884065B (zh) 2012-09-21 2019-01-01 强烈治疗剂公司 治疗癌症的方法
KR20140104288A (ko) 2013-02-20 2014-08-28 주식회사 카엘젬백스 Tnf-알파 저해제
ES3047667T3 (en) 2013-02-22 2025-12-04 Univ Leland Stanford Junior Methods relating to telomere extension
WO2014171792A1 (ko) 2013-04-19 2014-10-23 주식회사 카엘젬백스 허혈성 손상 치료 및 예방용 조성물
RU2677277C2 (ru) 2013-06-07 2019-01-16 Джемвакс Энд Каэл Ко., Лтд. Биологические маркеры, которые могут быть использованы в иммунотерапии рака
JP6495899B2 (ja) 2013-06-21 2019-04-03 ジェムバックス アンド カエル カンパニー，リミティド ホルモン分泌調節剤、及びそれを含む組成物
EP3061459B1 (en) * 2013-10-23 2019-12-11 Gemvax & Kael Co., Ltd. Composition for treating and preventing benign prostatic hyperplasia
KR102359396B1 (ko) 2013-11-22 2022-02-08 주식회사 젬백스앤카엘 혈관 신생 억제 활성을 가지는 펩티드 및 이를 포함하는 조성물
WO2015156649A1 (ko) 2014-04-11 2015-10-15 주식회사 젬백스앤카엘 섬유증 억제 활성을 가지는 펩티드 및 이를 포함하는 조성물
JP6466971B2 (ja) 2014-04-30 2019-02-06 ジェムバックス アンド カエル カンパニー，リミティド 臓器、組織又は細胞移植用組成物、キット及び移植方法
KR102413243B1 (ko) 2014-12-23 2022-06-27 주식회사 젬백스앤카엘 안질환 치료 펩티드 및 이를 포함하는 안질환 치료용 조성물
KR102636129B1 (ko) 2015-02-27 2024-02-14 주식회사 젬백스앤카엘 청력 손상 방어용 펩타이드 및 이를 포함하는 조성물
KR102638286B1 (ko) 2015-07-02 2024-02-20 주식회사 젬백스앤카엘 항바이러스 활성 효능을 가지는 펩티드 및 이를 포함하는 조성물
CN113476589A (zh) 2015-11-03 2021-10-08 珍白斯凯尔有限公司 肽在制造用于治疗神经退行性疾病的组合物中的用途
KR20170054310A (ko) 2015-11-09 2017-05-17 주식회사 젬백스앤카엘 텔로머라제 유래 펩티드를 포함하는 수지상세포 치료제 및 면역 치료제, 및 이를 사용하는 치료방법
US10898540B2 (en) 2016-04-07 2021-01-26 Gem Vax & KAEL Co., Ltd. Peptide having effects of increasing telomerase activity and extending telomere, and composition containing same

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2000002581A1 (en) * 1998-07-08 2000-01-20 Norsk Hydro Asa Antigenic peptides derived from telomerase
US20120208755A1 (en) * 2011-02-16 2012-08-16 Intarcia Therapeutics, Inc. Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
何景良等: "激素抵抗性前列腺癌的治疗进展", 《现代泌尿生殖肿瘤杂志》 *
武国海等: "前列腺癌治疗药物的研究新进展", 《中国新药杂志》 *
黄红萍: "醋酸亮丙瑞林的研究进展", 《海峡药学》 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2017501179A (ja) 2017-01-12
EP3085380B1 (en) 2020-06-17
JP6367950B2 (ja) 2018-08-01
ES2809251T3 (es) 2021-03-03
EP3085380A4 (en) 2017-06-14
KR20160089523A (ko) 2016-07-27
KR102314231B1 (ko) 2021-10-19
CN105939723B (zh) 2020-02-28
US20160375091A1 (en) 2016-12-29
EP3085380A1 (en) 2016-10-26
US11058744B2 (en) 2021-07-13
WO2015093854A1 (ko) 2015-06-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105939723B (zh) 前列腺癌治疗用组合物
JP6169606B2 (ja) 細胞透過性ペプチド
CN105899224B (zh) 用于治疗和预防良性前列腺增生的组合物
EP3130345B9 (en) Peptide having fibrosis inhibitory activity and composition containing same
CA2886552A1 (en) Hla-a*3303-restricted wt1 peptide and pharmaceutical composition comprising the same
US9757473B2 (en) Cell-penetrating peptide and conjugate comprising same
US12378301B2 (en) B1SP fusion protein therapeutics, methods, and uses
JP6169607B2 (ja) 抗腫瘍アジュバント療法
KR102166549B1 (ko) 혈뇌장벽 투과성 펩티드 및 이를 포함하는 컨쥬게이트
US20150174207A1 (en) Methods for treating cancer with ghrh agonists
JP5393661B2 (ja) プレプロカルシトニン抗原ｔエピトープ
KR102829639B1 (ko) c-Met의 에피토프를 포함하는 암 백신 및 이의 용도
KR20160009548A (ko) Hsp 발현 억제 펩티드 및 이를 포함하는 조성물
EP4483894A1 (en) Pharmaceutical composition for treatment or prevention of adult t-cell leukemia
US20140005119A1 (en) COMPOSITIONS AND METHODS FOR INHIBITING THE ACTIVITY OF P110a MUTANT PROTEINS
KR102204476B1 (ko) 다발성 경화증 치료 및 예방용 조성물
KR20160076556A (ko) 난소 기능 보존용 펩티드 및 이를 포함하는 조성물
US7326679B2 (en) Anticancer peptide compositions
TWI658832B (zh) 用於抑制骨髓衍生抑制細胞之組成物
HK1228253B (zh) 用於治疗和预防良性前列腺增生的组合物
HK1228253A1 (zh) 用於治疗和预防良性前列腺增生的组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
CB02 Change of applicant information

Address after: South Korea field wide area

Applicant after: GEMVAX & KAEL CO.,LTD.

Address before: South Korea field wide area

Applicant before: Jim Vickers & Kyle Ltd.

COR Change of bibliographic data
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20230927

Address after: Daejeon

Patentee after: GEMVAX & KAEL CO.,LTD.

Patentee after: Jin Shangzai

Address before: Daejeon

Patentee before: GEMVAX & KAEL CO.,LTD.