ES2343155T3 - Procedimiento de preparacion de 4-(3-piridinil)-1h-imidazol y los intermedios utilizados. - Google Patents
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Abstract
Procedimiento de preparación de los compuestos de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en la que R representa un átomo de hidrógeno o un radical alquilo que comprende hasta 8 átomos de carbono caracterizado por que se somete un compuesto de fórmula (A): **(Ver fórmula)** representando OM un radical hidroxilo bloqueado en forma de un grupo saliente apropiado, con acción de un alcohol y de un alcoholato alcalino, alc1OH/alc2OL, alc1 y alc2, idénticos o diferentes, representando un radical alquilo que comprende hasta 4 átomos de carbono y representando L un átomo de sodio o de potasio, para obtener 3-(2H-azirin-3-il)piridina de fórmula B: **(Ver fórmula)** que se somete, sin aislarlo del medio de reacción, a la acción de un ácido elegido entre el ácido oxálico y el ácido fórmico, para obtener el compuesto de fórmula (II) correspondiente: **(Ver fórmula)** en la que alc es un alquilo que comprende de 1 a 4 átomos de carbono, que se somete, sin aislarlo del medio de reacción a la acción de un compuesto de fórmula (III): (III)RCONH2 en la que R conserva su significado anterior, para obtener el compuesto de fórmula (IV): **(Ver fórmula)** en la que R conserva su significado anterior, que se somete a una ciclación por calentamiento para obtener el producto de fórmula (I) buscado.
Description
Procedimiento de preparación de
4-(3-piridinil)-1H-imidazol
y los intermedios utilizados.
La presente invención se refiere a un
procedimiento de preparación de
4-(3-piridinil)-1H-imidazol,
a algunos sus derivados así como a los productos intermedios
utilizados.
La invención tiene por objeto un procedimiento
de preparación de compuestos de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R representa un átomo de
hidrógeno o un radical alquilo que comprende hasta 8 átomos de
carbono caracterizado por que se somete un compuesto de
fórmula
(A):
\vskip1.000000\baselineskip
representando OM un radical
hidroxilo bloqueado en forma de un grupo saliente apropiado, con
acción de un alcohol y de un alcoholato alcalino,
alc_{1}OH/alc_{2}OL, alc_{1} y alc_{2}, idénticos o
diferentes, representando un radical alquilo que comprende hasta 4
átomos de carbono y representando L un átomo de sodio o de potasio,
para obtener
3-(2H-azirin-3-il)piridina
de fórmula
B:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R conserva su significado
anterior, que se somete a una ciclación para obtener el producto de
fórmula (I)
buscado.
Cuando R representa un radical alquilo, se trata
por ejemplo del radical metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, isobutilo o tercbutilo.
Alc representa por ejemplo un radical metilo,
etilo o n-propilo.
En un modo de realización preferido, la reacción
entre los compuestos (II) y (III) tiene lugar en el seno de una
mezcla de alcohol y de formamida. Como alcohol se puede citar
metanol, etanol o propanol.
La ciclación del compuesto de fórmula (IV) tiene
lugar en el seno de formamida.
La invención tiene particularmente por objeto la
preparación del compuesto de fórmula (I) en el que R es un átomo de
hidrógeno.
La invención tiene más particularmente por
objeto un procedimiento caracterizado por que alc representa
un radical metilo.
La ciclación tiene lugar de preferencia por
calentamiento.
El
4-(3-piridinilo)-1H imidazol es un
producto conocido descrito por ejemplo en J.
Chem.-Soc.-753-5 1938 que se puede utilizar para
preparar productos farmacéuticos (véase EP 680967).
La invención tiene igualmente por objeto un
procedimiento caracterizado por que el producto de fórmula (II) se
prepara por acción de un alcohol y de un alcoholato alcalino,
alc_{1}OH/alc_{2}OM, alc_{1} y alc_{2} idénticos o
diferentes representando un radical alquilo que comprende hasta 4
átomos de carbono y M representado un átomo de sodio o de potasio
sobre un compuesto de fórmula (A),
En un modo de realización preferido:
\bullet M es un radical tosilo,
\bullet alc_{1} y alc_{2} representando el
mismo radical alquilo,
\bullet se utiliza el metanol en presencia de
metilato de sodio,
\bullet el ácido es el ácido oxálico,
\bullet la reacción entre les compuestos (II)
y (III) tiene lugar en el seno de una mezcla de alcohol, ya presente
en el medio de reacción, y de formamida,
La ciclación del compuesto de fórmula (IV) tiene
lugar en el seno de formamida.
La invención tiene más particularmente por
objeto la preparación del compuesto de fórmula (I) tal como se
define anteriormente, caracterizado por que se utiliza un compuesto
de fórmula III en la que R es un átomo de hidrógeno.
La invención tiene especialmente por objeto un
procedimiento en el que no hay aislamiento del intermedio de
fórmula (IV).
La invención tiene más particularmente por
objeto un procedimiento caracterizado por que se somete
O-[(4-metilfenil)sulfonil] oxima de
1-(3-piridinil)-etanona a la acción
del metanol y de metilato de sodio para obtener
3-(2H-azirin-3-il)-piridina
que se somete, sin aislarlo del medio de reacción, a la acción del
ácido oxálico para obtener
\beta,\beta-dimetoxi-2-(3-piridinil)etil]-amina
que se somete, sin aislarla del medio de reacción, a la acción de
la formamida para obtener
N-[\beta,\beta-dimetoxi-2-(3-piridinil)etil]-formamida
que se somete, sin aislarlo del medio de reacción, a una ciclación
por calentamiento para obtener el producto buscado.
El documento J.L. Lamattina et al,
Synthesis nº4, 1980, p.329-330 describe la
utilización de una reordenación de Neber en la síntesis de
\alpha-amino acetales partiendo de derivados de
oximas, los cuales se utilizan en la patente US 4.302.464 para
preparar 4-(4-imidazolil) piridinas por acción de un
reactivo de tipo imidato.
Además, la solicitud japonesa publicada
No.2-145572 describe compuestos de tipo
N-[\beta,\beta-dialcoxi-2-(3-piridinil)etil]-amida.
La presente invención realiza la síntesis de los
compuestos de fórmula (I) utilizando especialmente un reactivo de
tipo amida y en condiciones particularmente ventajosas, en su caso
sin aislamiento de ningún intermedio.
El
4-(3-piridinil)-1H imidazol es un
producto conocido descrito por ejemplo en J.
Chem.-Soc.-753-5 (1938), que se puede utilizar para
preparar productos farmacéuticos como se describe en la patente
europea EP 680967.
El ejemplo siguiente ilustra la invención sin
limitarla.
\newpage
Preparación
Etapa
A
Se introducen a 20ºC en atmósfera de nitrógeno
100 g de
0-[(4-metilfenil)sulfonil]-oxima
de 1-(3-piridinil)-etanona en una
disolución que comprende 400 ml de metanol anhidro y 23,45 g de
metilato de sodio. Se agita 2 horas a 20\sim22ºC y se obtiene una
suspensión que comprende el producto buscado.
Etapa
B
Se enfría a 0ºC la suspensión obtenida
anteriormente y se añaden 31,03 g de ácido oxálico. Se agita durante
15 minutos a 0º/+5ºC. Se obtiene una suspensión que se utiliza tal
cual en el ejemplo 1. Después de aislamiento y purificación se ha
obtenido la
\beta,\beta-dimetoxi-3-piridina
etanamina.
RMN CDCl_{3} ppm
1,03(m ancho) NH_{2} supuesto móvil
3,02(s)
3,22(s) 6H 2 OCH_{3}
7,33(ddl, J=5 y 9) H_{5}
7,80(dt, J=9 y 2) H_{4}
8,59(dd, J=5 y 2) H_{6}
8,73(dd, J=2 y 1) H_{2}
Ejemplo
Etapa
A_{1}
Se añaden a 60ºC 100 ml de formamida a la
suspensión preparada anteriormente. Se obtiene así una suspensión
que se utiliza tal cual en la etapa siguiente. Se obtiene después de
separación y purificación el producto buscado.
Etapa
A_{2}
Se calientan durante 5 horas a 80ºC con
nitrógeno, 7,2 g de
\beta,\beta-dimetoxi-3-piridinetanamina
en 15 ml de formamida. Se mantiene la mezcla de reacción con
agitación a aproximadamente 20ºC durante 16 horas. Se obtiene el
producto deseado.
(R^{+} 51%).
RMN CDCl_{3} ppm
3,24(s) 3,26(s) 6H 2 CH30
3,55(d, s después de
intercambio)CH_{2}-NHCO
3,75(d, s después de intercambio)
CH_{2}-NHCO
5,80(m) H móvil
8,21(m) H móvil
7,32(m) H5
7,64(d, s después de intercambio)
NH-CHO
8,00(d, s después de intercambio)
NH-CHO
7,75 a 7,82(m) H_{4}
8,54(dd) 8,57(dd) H_{6}
8,68(m) 8,70(dd) H_{2}
Etapa
B
Se calienta a 125ºC destilado el metanol de la
suspensión obtenida en la etapa A. Se mantiene 16 horas con
agitación. Se obtiene una suspensión que se enfría a 80ºC y se
añaden 400 ml de agua desmineralizada. Se añaden a 80ºC 130,3 g de
ácido oxálico. Se enfría a 60ºC. Se agita 1 hora a 60ºC, se enfría a
20ºC, agita 1 hora a 20ºC, enfría a 0ºC, agita 16 horas a 0ºC, se
aclara y se lava. Se obtiene así el oxalato del producto buscado.
Se obtiene
4-(3-piridinil)-H-imidazol
por acción de una disolución de potasa.
RMN CDCl_{3} ppm
7,38 (dd, J=5 y 8) H_{5}
7,78(sl) 7,80(sl) H_{2}'
H_{5}'
8,12(dl, J=8) H_{4}
8,41(dd,J=2 y 5) H_{6}
9,03(sl) H_{2}
12,36(m ancho)H móvil
1 hora a 60ºC, se enfría a 20ºC, agita 1 hora a
20ºC, enfría a 0ºC, agita 16 horas a 0ºC, se aclara y se lava. Se
obtiene así el oxalato del producto buscado. Se obtiene
4-(3-piridinil)-H-imidazol
por acción de una disolución de potasa.
RMN CDCl_{3} ppm
7,38 (dd, J=5 y 8) H_{5}
7,78(sl) 7,80(sl) H_{2}'
H_{5}'
8,12(dl, J=8) H_{4}
8,41(dd,J=2 y 5) H_{6}
9,03(sl) H_{2}
12,36(m ancho)H móvil
Claims (5)
1. Procedimiento de preparación de los
compuestos de fórmula (I)
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R representa un átomo de
hidrógeno o un radical alquilo que comprende hasta 8 átomos de
carbono caracterizado por que se somete un compuesto de
fórmula
(A):
\vskip1.000000\baselineskip
representando OM un radical
hidroxilo bloqueado en forma de un grupo saliente apropiado, con
acción de un alcohol y de un alcoholato alcalino,
alc_{1}OH/alc_{2}OL, alc_{1} y alc_{2}, idénticos o
diferentes, representando un radical alquilo que comprende hasta 4
átomos de carbono y representando L un átomo de sodio o de potasio,
para obtener
3-(2H-azirin-3-il)piridina
de fórmula
B:
\vskip1.000000\baselineskip
que se somete, sin aislarlo del
medio de reacción, a la acción de un ácido elegido entre el ácido
oxálico y el ácido fórmico, para obtener el compuesto de fórmula
(II)
correspondiente:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que alc es un alquilo que
comprende de 1 a 4 átomos de carbono, que se somete, sin aislarlo
del medio de reacción a la acción de un compuesto de fórmula
(III):
(III)RCONH_{2}
\newpage
en la que R conserva su significado
anterior, para obtener el compuesto de fórmula
(IV):
en la que R conserva su significado
anterior, que se somete a una ciclación por calentamiento para
obtener el producto de fórmula (I)
buscado.
2. Procedimiento según la reivindicación 1,
caracterizado por que se utiliza un compuesto de fórmula III
en la que R representa un átomo de hidrógeno.
3. Procedimiento según la reivindicación 1 ó 2,
caracterizado por que alc_{1} y alc_{2} representa el
mismo radical alquilo.
4. Procedimiento según la reivindicación 1, 2 ó
3, caracterizado por que se opera sin aislamiento del
producto intermedio de fórmula (IV).
5. Procedimiento de preparación según una de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizado por que se somete
O-[(4-metilfenil) sulfonil]oxima de
1-(3-piridinil)-etanona a la acción
del metanol y del metilato de sodio para obtener
3-(2H-azirin-3-il)-piridina
que se somete, sin aislarla del medio de reacción a la acción del
ácido oxálico para obtener
\beta,\beta-dimetoxi-2-(3-piridinil)etil]amina
que se somete sin aislarla del medio de reacción a la acción de la
formamida para obtener
N-[\beta,\beta-dimetoxi-2-(3-piridinil)etil]-formamida
que se somete, sin aislarla del medio de reacción a una ciclación
por calentamiento para obtener
4-(3-piridinil)-1H-imidazol.
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