ES2317206T3 - Aril piperidinas o piperazinas inhibidoras de mtp sustituidas con heterociclos de 5 miembros. - Google Patents

Aril piperidinas o piperazinas inhibidoras de mtp sustituidas con heterociclos de 5 miembros. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de fórmula (I) ** ver fórmula** los N-óxidos, las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en la que la línea de puntos es un enlace opcional y está ausente cuando X 2 representa nitrógeno; el radical Y 1 -Y 2 - es un radical de fórmula el radical-Y1'' -Y2- es un radical de fórmula -N=CH- (a-1), -CH=N- (a-2), -CH 2-CH 2- (a-3), -CH=CH- (a-4), en la que los radicales bivalentes de fórmula (a-1) o (a-2) el átomo de hidrógeno puede reemplazarse opcionalmente por alquilo C1-6 o fenilo; o en los radicales bivalentes de fórmula (a-3) o (a-4) uno o dos átomos de hidrógeno pueden reemplazarse opcionalmente por alquilo C1-6 o fenilo; X 1 es carbono o nitrógeno; al menos uno de X 2 o X 3 representa nitrógeno y el otro X 2 o X 3 representa CH o carbono cuando la línea de puntos representa un enlace, o tanto X 2 como X 3 representan nitrógeno; R 1 es alquilo C 1-6; aril 1 ; alquilo C1-6 sustituido con hidroxi, cicloalquilo C3-6, aril 1 o naftalenilo; cicloalquilo C3-6; cicloalquenilo C3-6; alquenilo C3-6; alquenilo C3-6 sustituido con aril 1 ; alquinilo C3-C6; alquinilo C3-6 sustituido con aril 1 ; alquiloxi C1-4-alcanodiílo C1-4 opcionalmente sustituido con aril 1 ; o cuando -Y 1 -Y 2 - es un radical de fórmula (a-1) entonces R 1 puede tomarse junto con Y 2 para formar un radical de fórmula -CH=CH-CH=CH- en la que cada hidrógeno pueda reemplazarse opcionalmente por un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo C 1-4, alquiloxi C 1-4, polihaloalquilo C 1-4, halo, ciano, trifluorometilo o aril 1 ; en la que aril 1 es fenilo; o fenilo sustituido con uno o cinco sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, polihaloalquilo C1-4, halo, ciano o trifluorometilo; R 2 es hidrógeno, alquilo C1-4 o halo; A es alcanodiílo C1-6; alcanodiílo C 1-6 sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre aril 2 , heteroaril 1 y cicloalquilo C 3-8; o a condición de que X 3 representa CH dicho radical A también puede representar NH opcionalmente sustituido con aril 2 , heteroaril 1 o cicloalquilo C3-8; en la que aril 2 es fenilo; o fenilo sustituido con uno a cinco sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, halo, ciano o trifluorometilo; heteroaril 1 es furanilo, tienilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo; y dicho heteroarilo 1 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C 1-4, alquiloxi C 1-4, halo, ciano o trifluorometilo; B es NR 3 R 4 ; o OR 9 ; en la que cada R 3 y R 4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-8, alquilo C1-8 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientes entre sí y cada uno de ellos seleccionado entre hidroxi, halo, ciano, alquiloxi C1-4, alquiloxicarbonilo C1-4, cicloalquilo C3-8, polihaloalquilo C 1-4, NR 5 R 6 , CONR 7 R 8 , aril 3 , arilo policíclico o heteroaril 2 ; cicloalquilo C 3-8; cicloalquenilo C 3-8; alquenilo C 3-8; alquinilo C 3-8; aril 3 ; en la que arilo policíclico; heteroaril 2 ; o R 3 y R 4 combinados con el átomo de nitrógeno que tienen R 3 y R 4 pueden formar un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azepanilo o azocanilo donde cada uno de estos anillos puede estar opcionalmente sustituido con alquiloxicarbonilo C1-4, alquiloxicarbonil C1-4-alquilo C1-4, carbonilamino, alquilcarbonilamino C 1-4, CONR 7 R 8 o alquil C 1-4-CONR 7 R 8 ; R 5 es hidrógeno, alquilo C1-4, aril 3 , arilo policíclico o heteroaril 2 ; R 6 es hidrógeno o alquilo C 1-4; R 7 es hidrógeno, alquilo C1-4 o fenilo; R 8 es hidrógeno, alquilo C1-4 o fenilo; o R 9 es alquilo C1-6 o alquilo C1-6 sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientes ente sí seleccionados entre hidroxi, halo, ciano, alquiloxi C1-4, alquiloxicarbonilo C1-4, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C 3-8, trifluorometilo, NR 5 R 6 , CONR 7 R 8 , aril 3 , arilo policíclico o heteroaril 2 ; en la que aril 3 es fenilo; fenilo sustituido con uno a cinco sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C1-4, alquiloxi C1-4, halo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, alquiloxicarbonilo C1-4, alquiloxi C1-4-carbonilalquilo C1-4, metilsulfonilamino, metilsulfonilo, NR 5 R 6 , alquil C1-4-NR 5 R 6 , CONR 7 R 8 o alquil C1-4-CONR 7 R 8 ; arilo policíclico es naftalenilo, indanilo, fluorenilo o 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, y dicho arilo policíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, fenilo, halo, ciano, alquilcarbonilo C1-4, alquiloxicarbonilo C1-4, alquiloxi C1-4-carbonilalquilo C1-4, NR 5 R 6 , alquil C1-4-NR 5 R 6 , CONR 7 R 8 , alquil C1-4-CONR 7 R 8 o alquiloxicarbonilamino C1-4, y heteroaril 2 es piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo; quinolinilo; isoquinolinilo; 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo; benzotiazolilo; benzo[1,3]dioxolilo; 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo; indolilo; 2,3-dihidro-1H-indolilo; 1H-benzoimidazolilo; y dicho heteroaril 2 está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C1-6, alquiloxi C1-6, fenilo, halo, ciano, alquilcarbonilo C 1-4, alquiloxicarbonilo C 1-4, alquiloxicarbonil C 1-4-alquilo C 1-4, NR 5 R 6 , alquil C 1-4-NR 5 R 6 , CONR 7 R 8 o alquil C 1-4-CONR 7 R 8 .

Description

Aril piperidinas o piperazinas inhibidoras de MTP sustituidas con heterociclos de 5 miembros.
La presente invención se refiere a los compuestos de aril piperidina o piperazina nuevos sustituidos con ciertos heterociclos de 5 miembros que tienen actividad secretora de apoB/inhibidora de MTP y actividad reductora de lípidos concomitante. Además la invención se refiere a procedimientos para preparar tales compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos así como el uso de dichos compuestos como una medicina para el tratamiento de arteriosclerosis, pancreatitis, obesidad, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, diabetes y diabetes de tipo II.
La obesidad es la causa de una miríada de problemas de salud graves como la aparición de diabetes y cardiopatías en adultos. Adicionalmente, la pérdida de peso se está convirtiendo en una obsesión entre una proporción cada vez mayor de la población humana.
La relación causal entre hipercolesterolemia, particularmente la asociada con concentraciones aumentadas en plasma de lipoproteínas de baja densidad (denominadas en lo sucesivo LDL) y lipoproteínas de muy baja densidad (denominadas en lo sucesivo VLDL) y arteriosclerosis prematura y/o enfermedad cardiovascular está ampliamente reconocida en la actualidad. Sin embargo, en el presente está disponible un número limitado de fármacos para el tratamiento de hiperlipidemia.
Los fármacos usados principalmente para el tratamiento de hiperlipidemia incluyen resinas secuestrantes de ácidos biliares tales como colestiramina y colestipol, derivados de ácido fíbrico tales como bezafibrato, clofibrato, fenofibrato, ciprofibrato y gemfibrozilo, ácido nicotínico e inhibidores de la síntesis del colesterol tales como inhibidores de la HMO Coenzima A reductasa. Todavía continúa la necesidad de nuevos agentes reductores de lípidos con eficacia mejorada y/o que actúen por otros mecanismos diferentes a los de los fármacos mencionados anteriormente.
Las lipoproteínas del plasma son complejos solubles en agua de peso molecular elevado formados por lípidos (colesterol, triglicéridos, fosfolípidos) y apolipoproteínas. Se han definido cinco clases muy importantes de lipoproteínas que difieren en la proporción de lípidos y el tipo de apolipoproteína, todas con origen en el hígado y/o el intestino, de acuerdo con su densidad (medida por ultracentrifugación). Éstas incluyen LDL, VLDL, lipoproteínas de densidad intermedia (denominadas en lo sucesivo IDL), lipoproteínas de alta densidad (denominadas en lo sucesivo HDL) y quilomicrones. Se han identificado diez apolipoproteínas del plasma humanas muy importantes. La VLDL, que es secretada por el hígado y contiene apolipoproteína B (denominada en lo sucesivo Apo-B), experimenta la degradación a LDL que transporta del 60 al 70% del colesterol en suero total. La Apo-B también es el componente proteínico principal de la LDL. El colesterol-LDL aumentado en suero, debido a un exceso de síntesis o a una disminución del metabolismo, guarda relación de causa y efecto con la arteriosclerosis. En contraste las lipoproteínas de alta densidad (denominadas en lo sucesivo HDL), que contienen apolipoproteína A1, tienen un efecto protector y están inversamente correlacionadas con el riesgo de cardiopatía coronaria. Por tanto, la proporción de HDL/LDL es un procedimiento conveniente para evaluar el potencial aterógeno del perfil de lípidos en plasma de un individuo.
Las dos isoformas de apolipoproteína (apo) B, apo B-48 y apo B-100, son proteínas importantes en el metabolismo de lipoproteínas humanas. La Apo B-48, tiene un tamaño de aproximadamente el 48% de la apo B-100 en geles de poliacrilamida con dodecilsulfato de sodio, se sintetiza en el intestino en seres humanos. La Apo B-48 es necesaria para el conjunto de quilomicrones y por lo tanto tiene un papel obligatorio en la absorción intestinal de grasas alimenticias. La Apo B-100, que se produce en el hígado en seres humanos, se requiere para la síntesis y secreción de VLDL. Las LDL, que contienen aproximadamente 2/3 del colesterol en el plasma humano, son productos metabólicos de las VLDL. La Apo B-100 es prácticamente el único componente proteico de las LDL. Las concentraciones elevadas de apo B-100 y colesterol LDL en plasma son factores de riesgo reconocidos para el desarrollo de cardiopatía coronaria isquémica.
Un gran número de enfermedades genéticas y adquiridas pueden dar como resultado hiperlipidemia. Estas se pueden clasificar en estados hiperlipidémicos primarios y secundarios. Las causas más comunes de las hiperlipidemias secundarias son diabetes mellitus, alcoholismo, fármacos, hipotiroidismo, insuficiencia renal crónica, síndrome nefrótico, colestasis y bulimia. Las hiperlipidemias primarias también se han clasificado en hipercolesterolemia común, hiperlipidemia combinada familiar, hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia residual, síndrome de quilomicronemia e hipertrigliceridemia familiar.
La proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos (denominada en lo sucesivo MTP) se conoce que cataliza el transporte de triglicéridos y colesteril éster antes que los fosfolípidos tales como fosfatidilcolina. D. Sharp y col., Nature (1993) 365: 65 han demostrado que el defecto que causa la abetalipoproteinemia está en el gen de MTP. Esto indica que se requiere MTP para la síntesis de Apo B que contenga lipoproteínas tales como VLDL, las precursoras de LDL. Por lo tanto, se deduce que se encontraría un inhibidor de MTP en la síntesis de VLDL y LDL, disminuyendo de ese modo los niveles de VLDL, LDL, colesterol y triglicéridos en seres humanos.
Los inhibidores de MTP se han descrito en los documentos WO-00/32582, WO-01/96327 y WO-02/20501.
\newpage
La presente invención se basa en la observación inesperada de que un grupo de compuestos de aril piperidina o piperazina nuevos sustituidos con ciertos heterociclos de 5 miembros tienen actividad secretora de apoB/inhibidora de MTP. Estos compuestos de fórmula (I) pueden actuar sistémicamente y/o como inhibidores de MTP selectivos, es decir son capaces de bloquear selectivamente la MTP a nivel de la pared intestinal en mamíferos.
La presente invención se refiere a una familia de nuevos compuestos de fórmula (I)
1
a los N-óxidos, a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y a las formas estereoquímicamente isoméricas de los mismos,
en la que
la línea de puntos es un enlace opcional y está ausente cuando X^{2} representa nitrógeno;
el radical-Y^{1'}-Y^{2}- es un radical de fórmula
-N=CH-
(a-1),
-CH=N-
(a-2),
-CH_{2}-CH_{2}-
(a-3),
-CH=CH-
(a-4),
en la que en los radicales bivalentes de fórmula (a-1) o (a-2) el átomo de hidrógeno puede reemplazarse opcionalmente por alquilo C_{1-6} o fenilo; o en los radicales bivalentes de fórmula (a-3) o (a-4) uno o dos átomos de hidrógeno pueden reemplazarse opcionalmente por alquilo C_{1-6} o fenilo;
X^{1} es carbono o nitrógeno;
al menos uno de X^{2} o X^{3} representa nitrógeno y el otro X^{2} o X^{3} representa CH o carbono cuando la línea de puntos representa un enlace, o tanto X^{2} como X^{3} representan nitrógeno;
R^{1} es alquilo C_{1-6};
\quad
aril^{1};
\quad
alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, cicloalquilo C_{3-6}, aril^{1} o naftalenilo;
\quad
cicloalquilo C_{3-6};
\quad
cicloalquenilo C_{3-6};
\quad
alquenilo C_{3-6};
\quad
alquenilo C_{3-6} sustituido con aril^{1} ;
\quad
alquinilo C_{3-6};
\quad
alquinilo C_{3-6} sustituido con aril^{1};
\quad
alquiloxi C_{1-4}-alcanodiílo C_{1-4} opcionalmente sustituido con aril^{1};
\quad
o cuando -Y^{1}-Y^{2}- es un radical de fórmula (a-1) entonces R^{1} pueda tomarse junto con Y^{2} para formar un radical de fórmula -CH=CH-CH=CH- en la que cada hidrógeno pueda reemplazarse opcionalmente por un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, polihaloalquilo C_{1-4}, halo, ciano, trifluorometilo o aril^{1};
\quad
donde aril^{1} es fenilo; o fenilo sustituido con uno o cinco sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, polihaloalquilo C_{1-4}, halo, ciano o trifluorometilo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o halo;
A es alcanodiílo C_{1-6};
\quad
alcanodiílo C_{1-6} sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre aril^{2}, heteroaril^{1} y cicloalquilo C_{3-8};
\quad
o a condición de que X^{3} representa CH dicho radical A también puede representar NH opcionalmente sustituido con aril^{2}, heteroaril^{1} o cicloalquilo C_{3-8};
\quad
donde aril^{2} es fenilo; o fenilo sustituido con uno a cinco sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, halo, ciano o trifluorometilo;
\quad
heteroaril^{1} es furanilo, tienilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo; y dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, halo, ciano o trifluorometilo;
B es NR^{3}R^{4}; o
OR^{9};
en la que cada R^{3} y R^{4} se selecciona independientemente entre
\quad
hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1-8},
\quad
alquilo C_{1-8} sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientes entre sí y cada uno de ellos seleccionado entre hidroxi, halo, ciano, alquiloxi C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-8}, polihaloalquilo C_{1-4}, NR^{5}R^{6}, CONR^{7}R^{8}, aril^{3}, arilo policíclico o heteroaril^{2};
\quad
cicloalquilo C_{3-8};
\quad
cicloalquenilo C_{3-8};
\quad
alquenilo C_{3-8};
\quad
alquinilo C_{3-8};
\quad
aril^{3};
\quad
arilo policíclico;
\quad
heteroaril^{2}; o
\quad
R^{3} y R^{4} combinados con el átomo de nitrógeno que tienen R^{3} y R^{4} pueden formar un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azepanilo o azocanilo donde cada uno de estos anillos puede estar opcionalmente sustituido con alquiloxicarbonilo C_{1-4}, alquiloxicarbonil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, carbonilamino, alquilcarbonilamino C_{1-4}, CONR^{7}R^{8} o alquil C_{1-4}-CONR^{7}R^{8};
en la que
\quad
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, aril^{3}, arilo policíclico o heteroaril^{2};
\quad
R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
\quad
R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o fenilo;
\quad
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o fenilo; o
\quad
R^{9} es alquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-6} sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientes ente sí seleccionados entre hidroxi, halo, ciano, alquiloxi C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{3-8}, trifluorometilo, NR^{5}R^{6}, CONR^{7}R^{8}, aril^{3}, arilo policíclico o heteroaril^{2};
\quad
en la que
\quad
aril^{3} es fenilo; fenilo sustituido con uno a cinco sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, halo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-carbonilalquilo C_{1-4}, metilsulfonilamino, metilsulfonilo, NR^{5}R^{6}, alquil C_{1-4}-NR^{5}R^{6}, CONR^{7}R^{8} o alquil C_{1-4}-CONR^{7}R^{8};
\quad
arilo policíclico es naftalenilo, indanilo, fluorenilo o 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, y dicho arilo policíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, fenilo, halo, ciano, alquilcarbonilo C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-carbonilalquilo C_{1-4}, NR^{5}R^{6}, alquil C_{1-4}-NR^{5}R^{6}, CNR^{7}R^{8}, alquil C_{1-4}-CONR^{7}R^{8} o alquiloxicarbonilamino C_{1-4}, y
\quad
heteroaril^{2} es piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo; quinolinilo; isoquinolinilo; 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; benzotiazolilo; benzo[1,3]dioxolilo; 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo; indolilo; 2,3-dihidro-1H-indolilo; 1H-benzoimidazolilo; y dicho heteroaril^{2} está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, fenilo, halo, ciano, alquilcarbonilo C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, alquiloxicarbonil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, NR^{5}R^{6}, alquil C_{1-4}-NR^{5}R^{6}, CONR^{7}R^{8} o alquil C_{1-4}-CONR^{7}R^{8,}
\vskip1.000000\baselineskip
Como se ha usado en las definiciones anteriores:
-
halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo
-
alquilo C_{1-4} define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal y ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo,1 1-metiletilo, 2-metilpropilo y similares
-
alquilo C_{1-6} pretende incluir alquilo C_{1-4} y los homólogos superiores del mismo que tienen 5 ó 6 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, 2-metilbutilo, pentilo, hexilo y similares;
-
alquilo C_{1-8} pretende incluir alquilo C_{1-6} y los homólogos superiores del mismo que tienen de 7 a 8 átomos de carbono, tales como, por ejemplo, heptilo, etilhexilo, octilo y similares;
-
polihaloalquilo C_{1-4} se define como alquilo C_{1-4} polihalosustituido, en particular alquilo C_{1-4} (como se ha definido anteriormente en este documento) sustituido con 2 a 6 átomos de halógeno tales como difluorometilo, trifluorometilo, trifluoroetilo y similares;
-
cicloalquilo C_{3-6} es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;
-
cicloalquilo C_{3-8} es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo;
-
cicloalquenilo C_{3-6} es genérico para ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo;
-
cicloalquenilo C_{3-8} es genérico para ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo;
-
alcanodiílo C_{1-4} define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal y ramificada que contienen de 1 a 4 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metanodiílo, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo y 1,4-butanodiilo;
-
alcanodiílo C_{1-6} define radicales hidrocarbonados bivalentes de cadena lineal y ramificada que contienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, metanodiílo, 1,2-etanodiílo, 1,3-propanodiílo, 1,4-butanodiílo, 1,5-pentanodiílo, 1,6-hexanodiílo y los isómeros ramificados de los mismos;
-
alquenilo C_{3-6} defines radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que contienen un doble enlace y que tienen de 3 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 2-propenilo, 3-butenilo, 2-butenilo, 2-pentenilo, 3-pentenilo, 3-metil-2-butenilo, 3-hexenilo, 2-hexenilo y similares;
-
alquenilo C_{3-8} pretende incluir alquenilo C_{3-6} y los homólogos superiores del mismo que tienen de 7 a 8 átomos de carbono, tales como 2-pentenilo, 2-octenilo y similares;
-
alquinilo C_{3-6} define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que contienen un triple enlace y que tienen de 3 a 6 átomos de carbono tales como, por ejemplo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-butinilo, 2-pentinilo, 3-pentinilo, 3-metil-2-butinilo, 3-hexinilo, 2-hexinilo y similares;
-
alquinilo C_{3-8} pretende incluir alquinilo C_{3-4} y los homólogos superiores del mismo que tienen de 7 a 8, átomos de carbono, tales como 2-pentinilo, 2-octinilo y similares.
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El término "formas estereoquímicamente isoméricas", como se ha usado anteriormente en este documento, define todas las formas isoméricas posibles que los compuestos de fórmula (I) pueden poseer. A menos que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos se refiere a la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isoméricas posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes sobre radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que incluyen dobles enlaces pueden tener una estereoquímica B o Z en dicho doble enlace. Se entiende que las formas estereoquímicamente isoméricas de los compuestos de fórmula (I) se incluyen obviamente dentro del alcance de esta invención.
La configuración estereoquímica absoluta de los compuestos de fórmula (I) y de los intermedios usados en su preparación puede determinarse fácilmente por los especialistas en la técnica usando procedimientos bien conocidos tales como, por ejemplo, difracción de rayos X.
Además, algunos compuestos de fórmula (I) y algunos de los intermedios usados en su preparación pueden mostrar polimorfismo. Debe apreciarse que la presente invención incluye cualquier forma polimórfica que posea propiedades útiles en el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente en este documento.
Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables que se han mencionado anteriormente en este documento pretenden comprender las formas de sal de adición de ácidos no tóxicas terapéuticamente activas que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Estas sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse convenientemente por tratamiento de la forma de base con dicho ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos, tales como ácido hidrohálico, por ejemplo ácido clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y ácidos similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, pamoico y bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares.
A la inversa, dichas formas de sal pueden convertirse por tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Dichas formas, aunque no se indique explícitamente en la fórmula anterior, pretenden incluirse dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, cuando un anillo heterocíclico aromático está sustituido con hidroxi, la forma ceto puede ser el tautómero más popular.
En una realización, la presente invención se refiere a estos compuestos de fórmula (I) en la que las definiciones de aril^{3}, arilo policíclico y heteroaril^{2} se interpretan como se indica a continuación: aril^{3} es fenilo; fenilo sustituido con uno a cinco sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, halo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, alquiloxicarbonil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, metilsulfonilamino, NR^{5}R^{6}, alquil C_{1-4}-NR^{5}R^{6}, CONR^{7}R^{8} o alquil C_{1-4}-CONR^{7}R^{8}; y arilo policíclico es naftalenilo, indanilo, fluorenilo o 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, y dicho arilo policíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, fenilo, halo, ciano, alquilcarbonilo C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, alquiloxicarbonil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, NR^{5}R^{6}, alquil C_{1-4}-NR^{5}R^{6}, CONR^{7}R^{8} o alquil C_{1-4}-CONR^{7}R^{8}, y
heteroaril^{2} es piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo; quinolinilo; isoquinolinilo; benzo[1,3]dioxolilo; 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo; indolilo; 2,3-dihidro-1H-indolilo; 1H-benzoimidazolilo; y dicho heteroaril^{2} está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, fenilo, halo, ciano, alquilcarbonilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-carbonilo, alquiloxicarbonil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, NR^{5}R^{6}, alquil C_{1-4}-NR^{5}R^{6}, CONR^{7}R^{8} o alquil C_{1-4}-CONR^{7}R^{8}.
En otra realización, la presente invención se refiere a los compuestos de fórmula (I) en la que la línea de puntos es un enlace opcional y está ausente cuando X^{2} representa nitrógeno; el radical -Y^{1}-Y^{2}- es un radical de fórmula
-N=CH-
(a-1),
-CH=N-
(a-2),
-CH_{2}-CH_{2}-
(a-3),
-CH=CH-
(a-4),
donde en los radicales bivalentes de fórmula (a-1) o (a-2) el átomo de hidrógeno puede reemplazarse opcionalmente por alquilo C_{1-6} o fenilo;
X^{1} es carbono o nitrógeno;
X^{2} representa CH y X^{3} representa nitrógeno; o X^{2} representa nitrógeno y
X^{3} representa CH; o X^{2} y X^{3} representan nitrógeno;
R^{1} es alquilo C_{1-6};
\quad
aril^{1};
\quad
alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, cicloalquilo C_{3-6}, aril^{1} o naftalenilo;
\quad
alquenilo C_{3-6};
\quad
alquenilo C_{3-6} sustituido con aril^{1};
\quad
alquiloxi C_{1-4}-alcanodiílo C_{1-4} opcionalmente sustituido con aril^{1};
\quad
o cuando -Y^{1}-Y^{2}- es un radical de fórmula (a-1) entonces R^{1} pueda tomarse junto con Y^{2} para formar un radical de fórmula -CH=CH-CH=CH- en la que cada hidrógeno puede reemplazarse opcionalmente por un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, trifluorometilo o aril^{1};
\quad
donde aril^{1} es fenilo; o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-4}; alquiloxi C_{1-4}, halo o trifluorometilo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, o halo;
\quad
A es alcanodiílo C_{1-4};
\quad
alcanodiílo C_{1-6} sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre aril^{2} y heteroaril^{1};
\quad
donde aril^{2} es fenilo; o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-4} o halo; heteroaril^{1} es tienilo o piridinilo;
B es NR^{3}R^{4}; o OR^{9};
donde cada R^{3} y R^{4} se selecciona independientemente entre
\quad
hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1-8},
\quad
alquilo C_{1-8} sustituido con uno o dos sustituyentes independientes entre sí y cada uno de ellos seleccionado entre hidroxi, ciano, alquiloxi C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, polihaloalquilo C_{1-4}, NR^{5}R^{6}, aril^{3}, arilo policíclico o heteroaril^{2};
\quad
cicloalquilo C_{3-8};
\quad
alquenilo C_{3-8};
\quad
aril^{3};
\quad
arilo policíclico;
\quad
heteroaril^{2}; o
\quad
R^{3} y R^{4} combinados con el átomo de nitrógeno que tienen R^{3} y R^{4} pueden formar un anillo piperidinilo opcionalmente sustituido con alquiloxicarbonilo C_{1-4};
\quad
donde
\quad
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, o aril^{3};
\quad
R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
\quad
R^{9} es alquilo C_{1-6};
\quad
donde
\quad
aril^{3} es fenilo; fenilo sustituido con uno a tres sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, halo, hidroxi, trifluorometilo, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, metilsulfonilo, o NR^{5}R^{6}; arilo policíclico es naftalenilo; indanilo o fluorenilo, y dicho arilo policíclico está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado independientemente entre alquiloxicarbonilamino C_{1-4}, y heteroaril^{2} es piridinilo, tiazolilo, furanilo, quinolinilo; 1,2,3,4, tetrahidro-isoquinolinilo; benzotiazolilo; benzo[1,3]dioxolilo; 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo; indolilo; 2,3-dihidro-1H-indolilo; 1H-benzoimidazolilo; y dicho heteroaril^{2} está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-6}, fenilo, alquilcarbonilo C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4} o alquiloxicarbonil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}.
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Los compuestos de interés de fórmula (I) son los compuestos de fórmula (I) en la que se aplican una o más de las siguientes restricciones:
a)
la línea de puntos está ausente;
b)
la línea de puntos representa un enlace y X^{2} representa carbono;
c)
R^{1} es alquilo C_{1-6} o aril^{1} o alquilo C_{1-6} sustituido con aril^{1};
d)
A es alcanodiílo C_{1-6} o alcanodiílo C_{1-6} sustituido con aril^{2}, en particular A es -CH_{2}- o -CH(C_{6}H_{5})-;
e)
A es alcanodiílo C_{1-6} sustituido con heteroaril^{1};
f)
B es OR^{9} donde R^{9} es alquilo C_{1-6};
g)
B es NR^{3}R^{4} donde cada R^{3} y R^{4} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C_{1-8}, alquilo C_{1-8} sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados entre alquiloxicarbonilo C_{1-4}, aril^{3}, arilo policíclico o heteroaril^{2}.
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Un primer grupo particular de compuestos son los compuestos de fórmula (I) en la que X^{2} representa nitrógeno y X^{3} representa CH.
Un segundo grupo particular de compuestos son los compuestos de fórmula (I) en la que X^{2} representa CH y X^{3} representa nitrógeno.
Un tercer grupo particular de compuestos son los compuestos de fórmula (I) en la que tanto X^{2} como X^{3} representan nitrógeno.
Un cuarto grupo particular de compuestos son los compuestos de fórmula (I) en la que la línea de puntos es un enlace, X^{2} representa carbono y X^{3} representa nitrógeno.
Un quinto grupo particular de compuestos son los compuestos de fórmula (I) en la que X^{1} es carbono.
Un sexto grupo particular de compuestos son los compuestos de fórmula (I) en la que X^{1} es nitrógeno.
Un séptimo grupo particular de compuestos son los compuestos de fórmula (I) en la que radical A representa alcanodiílo C_{1-6} sustituido con aril^{2}.
Un octavo grupo particular de compuestos son los compuestos de fórmula (I) en la que radical B representa alquiloxi C_{1-6}.
Un octavo grupo particular de compuestos son los compuestos de fórmula (I) en la que el radical B representa NR^{3}R^{4} donde R^{3} es hidrógeno.
Un noveno grupo particular de compuestos son los compuestos de fórmula (I) en la que radical A representa -C(CH_{3})_{2}- o -C(CH_{3})(C_{6}H_{5})- o -C(C_{6}H_{5})_{2})- en particular el radical A representa -C(CH_{3})(C_{6}H_{5})-.
Los compuestos preferidos de fórmula (I) son los compuestos (187), (192), (196), (204), (223), (224), (227), (228), (271), (272), (278) - (295), (298) - (302), (314), (343) - (346), (361) y (362) que se muestran en la Tabla 1.
En general, los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (III) con un intermedio de fórmula (II) en la que Q se selecciona entre bromo, yodo, trifluorometilsulfonato, B(OH)_{2}, alquilboronatos y análogos cíclicos de los mismos, al menos en un disolvente inerte a la reacción y opcionalmente en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento de metal de transición y/o al menos un catalizador adecuado talo como asociado con trifenilfosfina, trifenilarsina y similares. A continuación puede encontrarse más información sobre estas condiciones de reacción de Buchwald.
2 
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Los compuestos de fórmula (I-a), definidos como compuestos de fórmula (I) en la que X^{2} es nitrógeno, pueden prepararse generalmente haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (V), en la que Z se selecciona entre halo, B(OH)_{2}, alquilboronatos y análogos cíclicos de los mismos, con un intermedio de fórmula (IV) al menos en un disolvente inerte a la reacción y opcionalmente en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento de metal de transición y/o al menos un ligando adecuado, comprendiendo dicho procedimiento opcionalmente convertir un compuesto de fórmula (I) en una sal de adición de ácidos del mismo, y/o preparar formas estereoquímicamente isoméricas del mismo. Este tipo de reacción que se conoce en la técnica como reacción de Buchwald, que hace referencia a los reactivos de acoplamiento de metal aplicables y/o ligandos adecuados, por ejemplo un compuesto de paladio tal como tetra(trifenil-fosfina)paladio, tris(dibencilidenoacetona)dipaladio, 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo y simliares, puede encontrarse, por ejemplo, en Tetrahedron Letters (1996) 37(40) 7181-7184 y J. Am. Chem. Soc. (1996) 118:7216. Si Z es B(OH)_{2}, debe usarse un alquilboronato o un análogo cíclico del mismo, y después ácido cúprico o alcanolato cúprico, como agente de acoplamiento, de acuerdo con Tetrahedron Letters (1998) 39:2933-6.
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3 
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Un procedimiento alternativo para preparar los compuestos de fórmula (I-a) usa intermedios de fórmula (IV) en la que X^{3} representa nitrógeno y donde el resto B-(C=O)-A- se ha reemplazado por un hidrógeno o un grupo protector adecuado tal como, por ejemplo, bencilo o terc-butoxi-carbonilo. Dicho grupo protector se retira después de la reacción de Buchwald, que se sigue de una reacción de N-alquilación con el intermedio (VI).
Los compuestos de fórmula (I-b), definidos como compuestos de fórmula (I) en la que X^{3} es nitrógeno, pueden prepararse generalmente por N-alquilación de un intermedio de fórmula (VII) con un intermedio de fórmula (VI), en la que W es un grupo saliente apropiado tal como, por ejemplo, halo, por ejemplo fluoro, cloro, bromo, yodo, o en algunos casos W también puede ser un grupo sulfoniloxi, por ejemplo metanosulfoniloxi, tifluorometanosulfoniloxi, bencenosulfoniloxi y grupos salientes reactivos similares. La reacción puede realizarse en un disolvente inerte a la reacción tal como, por ejemplo, acetonitrilo, 2-pentanol, isobutanol, dimetil acetamida o DMF, y opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato sódico, carbonato potásico, N-metilpirrolidona o trietilamina. La agitación puede mejorar la velocidad de la reacción. La reacción puede realizarse convenientemente a una temperatura que varía entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
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Los compuestos de fórmula (I-c), definidos como compuestos de fórmula (I) en la que el radical B representa NR^{3}R^{4}, pueden prepararse generalmente haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (VIII) con un intermedio de fórmula (IX), al menos en un disolvente inerte a la reacción y opcionalmente en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento adecuado y/o una base adecuada, comprendiendo dicho procedimiento además convertir opcionalmente un compuesto de fórmula (I) en una sal de adición del mismo, y/o preparar formas estereoquímicamente isoméricas del mismo.
5
Puede ser conveniente activar el ácido carboxílico de fórmula (IX) añadiendo una cantidad eficaz de un promotor de reacción. Los ejemplos no limitantes de dichos promotores de reacción incluyen carbonildiimidazol, diimidas tales como N,N'-diciclohexilcarbodiimida o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, y derivados funcionales de los mismos. En el caso de que se use un reactivo quiralmente puro de fórmula (VIII), puede realizarse una reacción rápida y sin enantiomerización del intermedio de fórmula (VIII) con dicho intermedio (IX) en presencia de una cantidad eficaz de un compuesto tal como hidroxibenzotriazol, benzotriazoliloxitris hexafluorofosfato de (dimetilamino)-fosfonio, hexafluorofosfato de tetrapirrolidinofosfonio, hexafluorofosfato de bromotripirrolidinofosfonio o un derivado funcional de los mismos, tal como se describe por D. Hudson, J. Org. Chem. (1988), 53:617.
Los compuestos de fórmula (I-d), definidos como compuestos de fórmula (I) en la que radical B representa OR^{9}, pueden prepararse generalmente haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (X) con un intermedio de fórmula (IX), al menos en un disolvente inerte a la reacción y opcionalmente en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento adecuado y/o una base adecuada, comprendiendo dicho procedimiento además convertir opcionalmente un compuesto de fórmula (I) en una sal de adición del mismo y/o preparar formas estereoquímicamente isoméricas del mismo.
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Puede ser conveniente activar el ácido carboxílico de fórmula (IX) mediante la adición de una cantidad eficaz de un promotor de reacción. Los ejemplos no limitantes de dichos promotores de reacción incluyen carbonildiimidazol, diimidas tales como N,N'-diciclohexil-carbodiimida o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida, y derivados funcionales de los mismos.
Los compuestos de fórmula (I-e), definidos como compuestos de fórmula (I) en la que el enlace de puntos representa un enlace y X^{2} es carbono, pueden prepararse generalmente haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (XI) con un intermedio de fórmula (XII) en la que uno de L y Q se selecciona entre bromo, yodo y trifluorometilsulfonato y el otro de L y Q se selecciona entre tri(alquil C_{1-4})estaño, B(OH)_{2}, alquilboronatos y análogos cíclicos de los mismos, al menos en un disolvente inerte a la reacción y opcionalmente en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento de metal de transición y/o al menos un catalizador adecuado tal como paladio asociado con trifenilfosfina, trifenilarsina y similares. Este tipo de reacción se conoce en la técnica como reacción de Stille o reacción de Suzuki.
7
Un procedimiento alternativo para preparar los compuestos de fórmula (I-d) usa intermedios de fórmula (XI) en la que X^{3} representa nitrógeno y donde el resto B-(C=O)-A- se ha reemplazado por un grupo protector adecuado tal como, por ejemplo, bencilo o terc-butoxi-carbonilo. Dicho grupo protector se retira después de la reacción de acoplamiento que después se sigue de una reacción de N-alquilación con el intermedio (VI).
Los materiales de partida y algunos de los intermedios son compuestos conocidos y están disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales conocidos generalmente en la técnica.
Los intermedios de fórmula (IX-a), definidos como intermedios de fórmula (IX) en la que X^{3} representa nitrógeno, pueden prepararse como se indica a continuación. Un intermedio de fórmula (XIII) se hace reaccionar con un intermedio de fórmula (V) en condiciones de reacción de Buchwald y el intermedio de fórmula (XIV) resultante se convierte después en un intermedio de fórmula (IX-a) usando procedimientos de hidrólisis catalizada con un ácido o una base conocidos en la técnica.
8
Los intermedios de fórmula (VII) pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (III) con un intermedio de fórmula (XV) en la que PG es un grupo protector tal como, por ejemplo, bencilo o terc-butoxi-carbonilo, y Q se selecciona entre bromo, yodo y trifluorometilsulfonato, al menos en un disolvente inerte a la reacción y opcionalmente en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento de metal de transición y/o al menos un catalizador adecuado tal como paladio asociado con trifenil-fosfina, trifenilarsina y similares; seguido de retirada del grupo protector.
9
Los intermedios de fórmula (VII-a), definidos como intermedios de fórmula (VII) en la que -Y^{1}-Y^{2}- representa -CH=N- y R^{1} hidrógeno, pueden prepararse como se indica a continuación. PG es un grupo protector tal como, por ejemplo, bencilo o terc-butoxi-carbonilo, que se retira en la etapa final.
10
Los intermedios de fórmula (VII-b), definidos como intermedios de fórmula (VII) en la que -Y^{1}-Y^{2}- representa -CH=N- donde un hidrógeno se reemplaza por alquilo C_{1-6} o fenilo y R^{1} hidrógeno, pueden prepararse como se indica a continuación. PG es un grupo protector tal como, por ejemplo, bencilo o terc-butoxi-carbonilo, que se retira en la etapa final.
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Los intermedios de fórmula (VII-c), definidos como intermedios de fórmula (VII) en la que -Y^{1}-Y^{2}- representa -CH=N- donde un hidrógeno se reemplaza por alquilo C_{1-6} o fenilo, pueden prepararse como se indica a continuación. PG es un grupo protector tal como, por ejemplo, bencilo o terc-butoxi-carbonilo, que se retira en la etapa final.
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Otros intermedios de fórmula (VII) pueden prepararse como se indica a continuación. PG es un grupo protector tal como, por ejemplo, bencilo o terc-butoxi-carbonilo, que se retira en la etapa final.
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Los intermedios de fórmula (IV-a), definidos como intermedios de fórmula (IV) en la que X^{3} representa nitrógeno, pueden prepararse por N-alquilación de piperazina con un intermedio de fórmula (VI) con piperazina. La reacción puede realizarse en un disolvente inerte a la reacción tales como, por ejemplo, acetonitrilo, y opcionalmente en presencia de una base adecuada tal como, por ejemplo, carbonato sódico, carbonato potásico o trietilamina. La agitación puede mejorar la velocidad de la reacción. La reacción puede realizarse convenientemente a una temperatura que varía entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción.
14
Los intermedios de fórmula (V), definidos como intermedios de fórmula (V) en la que Z representa halo, pueden prepararse haciendo reaccionar un intermedio de fórmula (III) con un intermedio de fórmula (XVI) en la que Q se selecciona entre bromo, yodo y trifluorometilsulfonato, al menos en un disolvente inerte a la reacción y opcionalmente en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento de metal de transición y/o al menos un catalizador adecuado tal como paladio asociado con trifenilfosfina, o trifenilarsina.
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Los compuestos de fórmula (I) como se han preparado en los procedimientos descritos anteriormente en este documento pueden sintetizarse en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que pueden separarse unos de otros siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Esos compuestos de fórmula (I) que se obtienen en forma racémica pueden convertirse en las formas de sal diastereomérica correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sal diastereoméricas se separan posteriormente, por ejemplo, por cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan de ellas con un álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de fórmula (I) implica cromatografía líquida usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas también pueden obtenerse a partir de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida apropiados, con la condición de que la reacción se realiza de forma estereoespecífica. Preferiblemente, si se desea un estereoisómero específico, dicho compuesto se sintetizará por métodos de preparación etereoespecíficos. Estos métodos emplearán ventajosamente materiales de partida enantioméricamente puros.
Los compuestos de fórmula (I), las formas N-óxido, las sales farmacéuticamente aceptables y formas estereoisómeras de los mismos poseen actividad favorable secretora de apoB e inhibidora de MTP y actividad reductora de lípidos concomitante. Por lo tanto, los presentes compuestos de fórmula (I) son útiles como una medicina especialmente en un procedimiento para tratar pacientes que sufren de hiperlipidemia, obesidad, arteriosclerosis o diabetes de tipo II.
Posteriormente los presentes compuestos se pueden usar para la fabricación de una medicina para tratar trastornos causados por un exceso de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) o lipoproteínas de baja densidad (LDL) y especialmente trastornos causados por el colesterol asociado con dichas VLDL y LDL. En particular los presentes compuestos se pueden usar para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de hiperlipidemia, obesidad, arteriosclerosis o diabetes de tipo II.
El mecanismo de acción principal de los compuestos de fórmula (I) parece implicar la inhibición de la actividad de la MTP (proteína de transferencia de triglicéridos microsómicos) en hepatocitos y células epiteliales intestinales, dando como resultado una producción disminuida de VLDL y quilomicrones, respectivamente. Este es un enfoque nuevo e innovador de la hiperlipidemia y se espera que disminuya el colesterol-LDL y los triglicéridos a través de la producción hepática de VLDL y producción intestinal de quilomicrones reducida.
Un gran número de enfermedades genéticas y adquiridas pueden dar como resultado hiperlipidemia. Éstas se pueden clasificar en estados hiperlipidémicos primarios y secundarios. Las causas más comunes de las hiperlipidemias secundarias son diabetes mellitus, alcoholismo, fármacos, hipotiroidismo, insuficiencia renal crónica, síndrome nefrótico, colestasis y bulimia. Las hiperlipidemias primarias son hipercolesterolemia común, hiperlipidemia combinada familiar, hipercolesterolemia familiar, hiperlipidemia residual, síndrome de quilomicronemia e hipertrigliceridemia familiar. Los presentes compuestos también se pueden usar para prevenir o tratar pacientes que sufren de obesidad o de arteriosclerosis, especialmente arteriosclerosis coronaria y más en general trastornos que están relacionados con la arteriosclerosis, tales como cardiopatía isquémica, insuficiencia venosa periférica y enfermedad cerebro vascular. Los presentes compuestos pueden causar regresión de la arteriosclerosis e inhibir las consecuencias clínicas de la arteriosclerosis, particularmente morbilidad y mortalidad.
Con miras a la utilidad de los compuestos de fórmula (I), se deduce que los compuestos de la presente invención se pueden usar en un procedimiento de tratamiento de animales de sangre caliente, incluyendo seres humanos, (generalmente denominados en este documento pacientes) que sufren de trastornos causados por un exceso de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) o lipoproteínas de baja densidad (LDL) y especialmente trastornos causados por el colesterol asociado con dichas VLDL y LDL. Por consiguiente, este procedimiento de tratamiento es adecuado para aliviar a los pacientes que sufren de afecciones, tales como, por ejemplo, hiperlipidemia, obesidad, arteriosclerosis o diabetes de tipo II.
La Apo B-48, sintetizada por el intestino, es necesaria para el conjunto de quilomicrones y por lo tanto tiene un papel obligatorio en la absorción intestinal de grasas alimenticias. La presente invención proporciona compuestos que actúan como inhibidores de MTP selectivos a nivel de la pared intestinal.
Adicionalmente la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I).
Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, una cantidad eficaz del compuesto particular, en forma de sales de adición de bases o ácidos, como el ingrediente activo se combina en una mezcla íntima con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, cuyo vehículo puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas están deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada, preferiblemente, para administración oral, administración rectal, administración percutánea o inyección parenteral.
Por ejemplo para preparar las composiciones en forma de dosis oral, se puede emplear cualquiera de los vehículos farmacéuticos líquidos habituales, tales como por ejemplo agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elíxires y soluciones; o vehículos farmacéuticos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a su fácil administración, los comprimidos y las cápsulas representan la forma de dosis unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para las composiciones de inyección parenteral, el vehículo farmacéutico comprenderá principalmente agua estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes para mejorar la solubilidad del ingrediente activo. Las soluciones inyectables se pueden preparar por ejemplo usando un vehículo farmacéutico que comprenda una solución salina, una solución de glucosa o una mezcla de ambas. Las suspensiones inyectables también se pueden preparar usando vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. En composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo farmacéutico puede comprender opcionalmente un agente potenciador de penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con proporciones menores de aditivos adecuados que no causen un efecto nocivo significativo en la piel. Dichos aditivos se pueden seleccionar para facilitar la administración del ingrediente activo en la piel y/o ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones tópicas se pueden administrar de diversas formas, por ejemplo, como un parche transdérmico, una aplicación puntual o una pomada. Las sales de adición de los compuestos de fórmula (I), debido a su solubilidad en agua aumentada sobre la forma de base correspondiente, son obviamente más adecuadas en la preparación de composiciones acuosas.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas de la invención en forma de dosis unitaria para facilitar la administración y la uniformidad de dosis. "Forma de dosis unitaria" como se usa en este documento se refiere a unidades físicamente separadas adecuadas como dosis unitarias, donde cada unidad contiene una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado conjuntamente con el vehículo farmacéutico requerido. Los ejemplos de tales formas de dosis unitarias son comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas, cucharadas y similares y múltiples segregados de los mismos.
Para administración oral, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden tomar la forma de formas de dosis sólidas, por ejemplo, comprimidos (tanto formas tragables como masticables), cápsulas o cápsulas de gel, preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables y vehículos tales como agentes aglutinantes (por ejemplo almidón de maíz pregelatinizado, polivinil pirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa y similares), cargas (por ejemplo lactosa, celulosa microcristalina, fosfato de calcio y similares), lubricantes (por ejemplo estearato de magnesio, talco, sílice y similares), agentes disgregantes (por ejemplo almidón de patata, glicolato sódico de almidón y similares), agentes humectantes (por ejemplo, lauril sulfato de sodio) y similares. Tales comprimidos también se pueden revestir mediante métodos bien conocidos en la técnica.
Las preparaciones líquidas para administración oral pueden tomar la forma de por ejemplo soluciones, jarabes o suspensiones o se pueden formular como un producto seco para mezclar con agua y/u otro vehículo líquido adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar por medios convencionales, opcionalmente con otros aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por ejemplo jarabe de sorbitol, hidroxipropilmetilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas), agentes emulsionantes (por ejemplo lecitina o goma arábiga), vehículos no acuosos (por ejemplo aceite de almendras, ésteres oleosos o alcohol etílico), edulcorantes, aromas, agentes enmascarantes y conservantes (por ejemplo metil o propil p-hidroxibenzoatos o ácido sórbico).
Los edulcorantes farmacéuticamente aceptables útiles en las composiciones farmacéuticas de la invención comprenden preferiblemente al menos un edulcorante intenso tal como aspartamo, acesulfame de potasio, ciclamato de sodio, alitamo, un edulcorante de dihidrocalcona, monelina, sucralosa esteviósido (4,1',6'-tricloro-4,1',6'-tridesoxigalactosacarosa) o, preferiblemente sacarina, sacarina de sodio o calcio y opcionalmente al menos un edulcorante de carga tal como sorbitol, manitol, fructosa, sacarosa, maltosa, isomaltosa, glucosa, jarabe de glucosa hidrogenado, xilitol, caramelo o miel. Los edulcorantes intensos se usan convenientemente en concentraciones bajas. Por ejemplo, en el caso de sacarina de sodio, dicha concentración puede variar de aproximadamente el 0,04% al 0,1% (peso/volumen) de la formulación final. El edulcorante de carga se puede usar eficazmente en concentraciones mayores que varíen de aproximadamente el 10% a aproximadamente el 35%, preferiblemente de aproximadamente el 10% al 15% (peso/volumen).
Los aromas farmacéuticamente aceptables que pueden enmascarar los ingredientes de sabor amargo de las formulaciones de dosis baja son preferiblemente aromas de frutas tales como aroma de cereza, frambuesa, grosella negra o fresa. Una combinación de dos aromas puede producir resultados muy buenos. En las formulaciones de dosis elevada, se pueden requerir aromas farmacéuticamente aceptables más fuertes tales como Caramel Chocolate, Mint Cool, Fantasy y similares. Cada aroma puede estar presente en la composición final en una concentración que varíe de aproximadamente el 0,05% al 1% (peso/volumen). Las combinaciones de dichos aromas fuertes se usan ventajosamente. Preferiblemente se usa un aroma que no experimente ningún cambio o pérdida de sabor y/o color en las circunstancias de la formulación.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden formular para administración parenteral por inyección, convenientemente inyección intravenosa, intramuscular o subcutánea, por ejemplo por inyección de bolo o infusión intravenosa continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosis unitaria, por ejemplo, en ampollas o recipientes multi dosis, que incluyen un conservante añadido. Se pueden tomar tales formas como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes isotonizantes, de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Alternativamente, el ingrediente activo puede estar presente en forma de polvo para mezclarlo con un vehículo adecuado, por ejemplo agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso.
Los compuestos de fórmula (I) también se pueden formular en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo que contienen bases de supositorio convencionales tales como manteca de cacao y/u otros glicéridos.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden usar en conjunto con otros agentes farmacéuticos, en particular las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender además al menos un agente reductor de lípidos adicional, que conduce por tanto a una llamada terapia reductora de lípidos de combinación. El dicho agente reductor de lípidos adicional puede ser, por ejemplo, un fármaco conocido usado convencionalmente para el tratamiento de hiperlipidemia tal como por ejemplo una resina secuestrante de ácidos biliares, un derivado de ácido fíbrico o ácido nicotínico como se ha mencionado previamente en los antecedentes de la invención. Los agentes reductores de lípidos adicionales adecuados también incluyen otros inhibidores de la biosíntesis del colesterol e inhibidores de la absorción del colesterol, especialmente inhibidores de la HMG-CoA reductasa e inhibidores de la HMG-CoA sintetasa, inhibidores de la expresión del gen de la HMG-CoA reductasa, inhibidores de CETP, inhibidores de ACAT, inhibidores de la escualeno sintetasa, antagonistas CB-1, inhibidores de la absorción de colesterol tales como ezetimibe y similares.
Cualquier inhibidor de la HMG-CoA reductasa se puede usar como el segundo compuesto en el aspecto de la terapia de combinación de esta invención. La expresión "inhibidores de la HMG-CoA reductasa" como se usa en este documento, a menos que se indique de otro modo, se refiere a un compuesto que inhibe la biotransformación de la hidroximetilglutaril coenzima A a ácido mevalónico catalizada por la enzima HMG-CoA reductasa. Tales "inhibidores de la HMG-CoA reductasa" son, por ejemplo, lovastatina, simvastatina, fluvastatina, pravastatina, rivastatina y atorvastatina.
Cualquier inhibidor de la HMG-CoA sintetasa se puede usar como el segundo compuesto en el aspecto de la terapia de combinación de esta invención. La expresión "inhibidor de la HMG-CoA sintetasa" como se usa en este documento, a menos que se indique de otro modo, se refiere a un compuesto que inhibe la biosíntesis de la hidroximetilglutaril coenzima A a partir de acetil coenzima A y acetoacetil coenzima A, catalizada por la enzima HMG-CoA sintetasa.
Cualquier inhibidor de la expresión del gen de la HMG-CoA reductasa se puede usar como el segundo compuesto en el aspecto de la terapia de combinación de esta invención. Estos agentes pueden ser inhibidores de la transcripción de la HMG-CoA reductasa que bloquean la transcripción de ADN o inhibidores de traducción que evitan la traducción de ARNm que codifica la HMG-CoA reductasa a proteína. Tales inhibidores pueden influir directamente en la transcripción o traducción o se pueden biotransformar en compuestos que tienen los atributos mencionados anteriormente mediante una o más enzimas en la cascada de biosíntesis del colesterol o pueden conducir a la acumulación de un metabolito que tiene las actividades mencionadas anteriormente.
Cualquier inhibidor de CETP se puede usar como el segundo compuesto en el aspecto de la terapia de combinación de esta invención. La expresión "inhibidor de CETP" como se usa en este documento, a menos que se indique de otro modo, se refiere a un compuesto que inhibe el transporte mediado por la proteína de transferencia de colesteril éster (CETP) de diversos colesteril ésteres y triglicéridos de HDL a LDL y VLDL.
Cualquiera de los inhibidores de ACAT se pueden usar como el segundo compuesto en el aspecto de la terapia de combinación de esta invención. La expresión "inhibidores de ACAT" como se usa en este documento, a menos que se indique de otro modo, se refiere a un compuesto que inhibe la esterificación intracelular de colesterol alimentario mediante la enzima acil CoA:colesterol aciltransferasa.
Cualquier inhibidor de la escualeno sintetasa se puede usar como el segundo compuesto en el aspecto de la terapia de combinación de esta invención. La expresión "inhibidor de la escualeno sintetasa" como se usa en este documento, a menos que se indique de otro modo, se refiere a un compuesto que inhibe la condensación de dos moléculas de farnesil pirofosfato para formar escualeno, catalizada por la enzima escualeno sintetasa.
Los especialistas en el tratamiento de hiperlipidemia determinarán fácilmente la cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) a partir de los resultados de ensayos presentados a continuación en este documento. En general se considera que una dosis terapéuticamente eficaz será de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 5 mg/kg de peso corporal del paciente que se tiene que tratar. Será apropiado administrar la dosis terapéuticamente eficaz en forma de dos o más sub-dosis en intervalos apropiados durante todo el día. Dichas sub-dosis se pueden formular como formas de dosis unitarias, por ejemplo donde cada una contiene de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 350 mg, más particularmente de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg, del ingrediente activo por forma de dosis unitaria.
La dosis y frecuencia de administración exacta depende del compuesto particular de fórmula (I) usado, la afección particular que se esté tratando, la gravedad de la afección que se esté tratando, la edad, el peso y el estado físico general del paciente particular así como la otra medicación (incluyendo los agentes reductores de lípidos adicionales mencionados anteriormente), que pueda estar tomando el paciente, como lo conocen bien los especialistas en la técnica. Además, dicha cantidad diaria eficaz se puede reducir o aumentar dependiendo de la respuesta del paciente tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que receta los compuestos de la presente invención. Por lo tanto los intervalos de cantidad diaria eficaz mencionados anteriormente en este documento son sólo directrices.
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Parte experimental
En los procedimientos que se describen a continuación en este documento, se usaron las siguientes abreviaturas:
"DMSO" representa dimetilsulfóxido, "THF" representa tetrahidrofurano; "DCM" representa diclorometano; "DIPE" representa éter diisopropílico; "DMF" significa N,N-dimetil-formamida; "TFFH" representa hexafluorofosfato de tetrametilfluoroformamidinio; "NMP" significa N-metil-2-pirrolidona; "DIPEA" significa diisopropiletilamina; "TFA" significa ácido trifluoroacético; "TIS" significa triisopropilsilano y "BINAP" representa 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1'-binaftilo. "PyBOP®" se refiere a un complejo de (T-4)-hexafluorofosfato(^{1-}) (1-hidroxi-1H-benzotriazolato-O)tri-1-pirrolidinil-fósforo(^{1+}).
Extrelut^{TM} es un producto de Merck KgaA (Darmstadt, Alemania) y es una columna corta que comprende tierra de diatomeas. La resina de metilisocianato poliestireno (Novabiochem 01-64-0169); resina de 4-benciloxibenzaldehído poliestireno (Novabiochem 01-64-0182); resina de 2-(3,5-dimetoxi-4-formilfenoxi)etoximetil poliestireno (Novabiochem 01-64-0261); resina de (6)-1-glicerol poliestireno (Novabiochem 01-64-0408); y resina de N-hidroxibenzotriazol-6-carboxamidometil poliestireno (Novabiochem 01-64-0425) pueden obtenerse en Calbiochem-Novabiochem AG, Weidenmattweg 4, CH-4448 Läufelfingen, Suiza.
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A. Síntesis de los intermedios Ejemplo A.1 a) Preparación de
16
Se convirtió clorhidrato de 4-bromofenilhidrazina (1:1) (0,11 mol) en la base libre con CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O/Na_{2}CO_{3}. Se añadieron N-etoxicarbonilacetimidato de etilo (0,13 mol) y 4-dimetilaminopiridina (2 g) en trietilamina (22 ml) y xileno (200 ml). La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante una noche y después se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana, se filtró y se secó, produciendo 16 g del intermedio (1).
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b) Preparación de
17
Una mezcla del intermedio (1) (0,063 mol) e hidróxido potásico (0,69 mol) en DMF (300 ml) se agitó durante 20 minutos. Se añadió 2-bromopropano (0,126 mol). La mezcla se agitó a 60ºC durante una noche. El disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 7 g del intermedio (2).
Ejemplo A.2 a) Preparación de
18
Una mezcla de N,N-dimetil-N'-(4-nitrofenil)metanohidrazonamida (0,17 mol), 2-isocianatopropano (23 g) y N,N-dimetil-4-piridinamina (2 g) en diclorometano (200 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante una noche. Se añadió 2-isocianatopropano (20 g) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. El disolvente se evaporó. El residuo se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas en xileno (300 ml). La mezcla se enfrió y el precipitado resultante se retiró por filtración y se recristalizó en tolueno. El precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 29 g del intermedio (3).
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b) Preparación de
19
Una mezcla del intermedio (3) (0,11 mol), en metanol (500 ml) se hidrogenó con paladio sobre carbono (10%, 4 g) como catalizador en presencia de una solución de tiofeno (2 ml). Después de la capatación de hidrógeno (3 equivalentes), el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se cristalizó en MIK/DIPE, produciendo 18 g del intermedio (4) (p.f. 132,5ºC).
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Ejemplo A.3 a) Preparación de
20
Una mezcla de 4-bromobencenamina (0,2 mol) y ácido (1-etoxietilideno)hidrazina-carboxílico, éster etílico (0,4 mol) se agitó en un baño de aceite a 130-140ºC en atmósfera de nitrógeno durante 4 horas y después la mezcla de reacción se enfrió y se trituró en éter (150 ml). Los sólidos resultantes se retiraron por filtración y se secaron, produciendo 21,5 g del producto en bruto. Una parte (3,5 g) del producto en bruto se cristalizó en 2-propanol y después el producto resultante se recogió y se secó durante 18 horas a 50ºC, produciendo 2,60 g del intermedio (5) (p.f. 88-90ºC).
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b) Preparación de
21
Una mezcla del intermedio (5) (0,01 mol), 2-bromobutano (0,02 mol) e hidróxido potásico (0,02 mol) en DMF (50 ml) se hizo reaccionar durante 2 horas a 120ºC. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en agua enfriada con hielo (500 ml). El precipitado resultante se retiró por filtración y se secó, produciendo 2,20 g del producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente 1: CH_{2}Cl_{2}; eluyente 2: CH_{2}Cl_{2}/99/1 de (NH_{4}OH al 10%/CH_{3}OH)). Las fracciones del producto puro se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 1,56 g del intermedio (6) (p.f. 168-170ºC).
Ejemplo A.4 Preparación de
22
Se añadió trietilamina (0,040 mol) a una suspensión de 2,4-dihidro-4,5-difenil-3H-1,2,4-triazol-3-ona (0,013 mol), ácido 4-bromofenilborónico (0,026 mol) y acetato de cobre (II) (0,0209 mol) en DCM (150 ml) en un flujo de N_{2}. Se añadieron tamices moleculares (3 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana, después se filtró a través de dicalite, se lavó con una solución al 10% de NH_{4}OH (150 ml), se lavó dos veces con agua (100 ml) y se lavó con una solución saturada de NaCl. El precipitado resultante se filtró sobre dicalite y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró en metanol. El precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 1,8 g del intermedio (7).
Ejemplo A.5 Preparación de
23
Se añadió 2-bromopropano (0,03 mol) a temperatura ambiente a una solución en agitación de 4-(p-bromofenil)-5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-ol (0,01 mol) e hidróxido potásico (0,011 mol) en DMF (40 ml). La mezcla se agitó a 60ºC durante 16 horas y después se agitó a 70ºC durante 6 horas. La mezcla se vertió en agua fría (200 ml). El precipitado resultante se retiró por filtración, se lavó con agua y DIPE y se secó al vacío. El filtrado se extrajo dos veces con DIPE (2 x 75 ml). La fase orgánica combinada se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se trituró en metanol. El precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo el intermedio (8).
Ejemplo A.6 Preparación de
24
Una solución de ácido N-(4-bromofenil)bencenocarbohidrazonico, éster etílico (0,00063 mol) en THF (3 ml) se enfrió a -40ºC. Se añadió gota a gota hexametildisilazano de litio (1 M en THF) (0,0007 mol). La mezcla se agitó a -40ºC durante 30 minutos. Se añadió una mezcla de isocianato de isopropilo (0,001 mol) en THF (2 ml). La mezcla se agitó durante 3 horas mientras la temperatura se llevaba hasta la temperatura ambiente, después se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se vertió en agua y HCl (1 N). La fase orgánica se separó, se diluyó con DCM, se lavó con agua y una solución saturada de NaCl, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó Esta fracción se trituró en DIPE. El precipitado se retiró por filtración y se secó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 10/1 de CH_{2}Cl_{2}/hexano). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 0,065 g del intermedio (9).
Ejemplo A.7 a) Preparación de
25
Una mezcla de 4-(4-bromofenil)2,4-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (0,062 mol) e hidróxido potásico (0,07 mol) en DMF (200 ml) se agitó durante 15 minutos. Se añadió 2-bromopropano (0,2 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a 60ºC. La mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua y después se agitó durante una hora. La mezcla de reacción se filtró. El precipitado se disolvió en DCM. La solución orgánica se lavó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se trituró en DIPE, se retiró por filtración y se secó, produciendo 11,2 g del intermedio (10).
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b) Preparación de
26
Una mezcla del intermedio (10) (0,001 mol), complejo de Pd_{2}(dibencilidenoacetona)_{3} (0,0000025 mol), BINAP (0,000005 mol) y pivalato sódico (0,00116 mol) en tolueno (4 ml) se agitó en un flujo de Ar durante 5 minutos. Se añadió una mezcla de éster etílico del ácido 1-piperazina-carboxílico (0,00116 mol) en tolueno (1 ml). La mezcla se agitó a 100ºC durante 16 horas, se evaporó y se purificó por HPLC (eluyente: 85/15, 10/90 y 0:100 de (90/10 de NH_{4}OAc al 0,5% en H_{2}O/CH_{3}CN)/CH_{3}CN; columna: Hyperprep C18 8 mm). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 0,076 g del intermedio (11).
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c) Preparación de
27
Una mezcla del intermedio (11) (0,05 mol) e hidrogenosulfito sódico (3 g) en una solución de ácido bromhídrico en agua (al 48%) (125 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se enfrió y se evaporó. El residuo se disolvió en DCM y se neutralizó con NH_{4}OH. La fase orgánica se secó, se retiró por filtración y se evaporó.
El residuo se cristalizó en acetato de etilo. El precipitado se retiró por filtración y se secó al vacío a 75ºC, produciendo 12,9 g del intermedio (12) (p.f. 125,3ºC).
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Ejemplo A.8 Preparación de 
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28
Una mezcla del intermedio (4) (0,17 mol) y clorhidrato de 2-cloro-N-(2-cloroetil)etanamina (0,35 mol) en 2-butanol (400 ml) se agitó y se calentó a reflujo. Se añadió carbonato potásico (7 x 15 g) cada hora y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante una noche. La mezcla se enfrió y se retiró por filtración. El precipitado se disolvió en agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se evaporó y el residuo se agitó en DIPE. El precipitado se retiró por filtración y se secó al vacío a 65ºC, produciendo 29 g del intermedio (13) (p.f. 130,2ºC).
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Ejemplo A.9 Preparación de
29
Una suspensión del intermedio (7) (0,010 mol), complejo de Pd_{2}(dibencilidenoacetona)_{3} (0,0002 mol), BINAP (0,0004 mol) y butóxido sódico (0,025 mol) en tolueno anhidro (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Se añadió piperazina (0,050 mol). La mezcla se agitó a 110ºC durante 16 horas, se filtró sobre dicalite y el filtrado se lavó tres veces con agua, se lavó con salmuera concentrada, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 90/10/1 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{3}). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se trituró en metanol, se retiró por filtración y se secó, produciendo 1,1 g del intermedio (14).
Los intermedios (15), (16) y (17) se prepararon de una manera análoga.
30 
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Ejemplo A.10 Preparación de
300
Se agitó piperazina (0,2 mol) en DMF (150 ml) hasta que se completó la disolución. Se añadió gota a gota 2-bromofenilacetato de metilo (0,043 mol). La mezcla se agitó durante una noche. El disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó, se filtró y el disolvente se evaporó, produciendo 10 g del intermedio (18).
Ejemplo A.11 Preparación de
31
Se añadió cloruro de tionilo (81 ml) a una solución en agitación de ácido 2-bromo-2-fenilacético (0,54 mol) en cloroformo seco (450 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 2,5 horas. La mezcla se retiró por destilación, el residuo se disolvió en tetrahidrofurano (200 ml) y la solución resultante se añadió lentamente a una solución en agitación de 1H-2,3-dihidro-inden-5-amina (0,42 mol) y trietilamina (80 ml) en tetrahidrofurano (300 ml) enfriada con hielo-agua durante 15 minutos. La mezcla de reacción se agitó durante una noche y se extrajo en agua (100 ml) con DCM (3 x 250 ml). Los extractos se combinaron, se lavaron con una solución diluida de HCl y con salmuera y después la mezcla se secó y se filtró. El residuo se cristalizó 2 veces en acetato de etilo (250 ml) y después el producto se recogió, produciendo 65,0 g del intermedio (19) (p.f.:112-114ºC).
Ejemplo A.12 Preparación de
32
Se añadió cloruro de clorofenilacetilo (0,0015 mol) a una solución de ácido 5-amino-2-metil-benzoico, clorhidrato de éster metílico (0,0010 mol) y trietilamina (0,0030 mol) en DCM (25 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 70 horas a 20ºC, después se añadió agua (5 ml) y la mezcla se agitó durante 3 horas a 20ºC. La fase orgánica se separó y el disolvente se evaporó. El residuo en bruto se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en DCM (20 ml) y se lavó con una solución acuosa de carbonato sódico, después la fase orgánica se separó y el disolvente se evaporó, produciendo 0,160 g del intermedio (20).
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Ejemplo A.13 a) Preparación de 
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33 
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Una mezcla de (éster etílico) del ácido 4-[5-(1,5-dihidro-5-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-il)-2-piridil]-1-piperazinacarboxílico, (0,005 mol), 2-yodopropano (0,0066 mol) e hidróxido potásico (0,0062 mol) en DMF (50 ml) se agitó a 50ºC durante una noche. La mezcla se enfrió, se vertió en agua y la fase acuosa se extrajo con DCM. La fase orgánica se lavó, se secó, se retiró por filtración y se evaporó (residuo 1). La reacción se inició de nuevo con éster etílico del ácido 4-[5-(1,5-dihidro-5-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-il)-2-piridinil]-1-piperazinacarboxílico, (0,0144 mol) y el mismo procedimiento para dar el residuo (2). Los residuos (1) y (2) se pusieron juntos y se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 99,5/0,5 de CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3})). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron. El residuo se cristalizó en isopropano, produciendo 0,5 g del intermedio (21) (p.f. 157,4ºC).
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b) Preparación de 
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34 
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Una mezcla del intermedio (21) (0,056 mol) en una solución de ácido bromhídrico en agua (al 48%) (250 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 5 horas. La mezcla se evaporó, al residuo se le añadieron hielo y DCM y la fase acuosa se hizo alcalina con NH_{4}OH concentrado. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en DIPE. El precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 9 g del intermedio (22).
De una manera análoga, se preparó el intermedio (23) partiendo de éster etílico del ácido 4-[4-(1,5-hidro-5-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil]-1-piperazinacarboxílico.
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35
Ejemplo A.14 a) Preparación de
36
Una dispersión de hidruro sódico en aceite mineral (al 60%) (0,011 mol) se agitó en DMF (50 ml), se añadió ácido 4-[4-(1,5-dihidro-5-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil]-1-piperazina-carboxílico, éster etílico (0,01 mol) y después se añadió más cantidad de DMF para facilitar la agitación. Se añadió 1-cloro-1-(4-fluorofenil)etano (0,015 mol) y la mezcla de reacción se calentó durante una noche a 70ºC. El disolvente orgánico se evaporó y el concentrado se agitó en agua, se extrajo con DCM y después se secó. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (eluyente: 1/2 de acetato de etilo/hexano). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 2,6 g del intermedio (24) (p.f. 140-141ºC).
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b) Preparación de
37
Una mezcla del intermedio (24) (0,0056 mol) e hidróxido potásico (0,011 mol) en 2-metoxietanol (20 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante una noche y después el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (eluyente: metanol). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 1,3 g del intermedio (25) (p.f. 199-201ºC).
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Ejemplo A.15 a) Preparación de
38
Una mezcla de ácido 1-piperazinacarboxílico, éster etílico (0,16 mol), 3-cloro-4-fluoronitrobenceno (0,14 mol) y carbonato sódico (0,2 mol) en DMF (200 ml) se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se cristalizó en DIPE. El precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 41,8 g del intermedio (26).
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b) Preparación de
39
Una mezcla del intermedio (26) (0,13 mol) y trietilamina (15 g) en metanol (500 ml) se hidrogenó durante una noche a 50ºC con paladio sobre carbono activado (al 10%, 3 g) como catalizador en presencia de una solución de tiofeno en metanol (al 4%, 3 ml). Después de la capatación de hidrógeno (3 equivalentes), el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró en DIPE. El precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 27,3 g del intermedio (27).
c) Preparación de
40
Reacción en atmósfera de N_{2}. Una mezcla del intermedio (27) (0,096 mol) y [(dimetilamino)metileno]hidrazinacarboxilato de etilo (0,29 mol) en sulfolano (50 ml) se agitó durante una hora a 180ºC, después se enfrió, se vertió en agua, se agitó durante una hora y se decantó. El residuo se disolvió en DCM. La solución orgánica se lavó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se trituró en DIPE y acetato de etilo, se retiró por filtración y se secó, produciendo 17 g del intermedio (28).
d) Preparación de
41
Una mezcla del intermedio (28) (0,025 mol) y 2-bromopropano (0,050 mol) en DMF (50 ml) se agitó a temperatura ambiente y se añadió hidróxido potásico (al 80%) (0,050 mol). La mezcla de reacción se agitó, se calentó a reflujo durante 6 horas y después se enfrió. La mezcla se diluyó con agua, el agua se retiró por decantación y se añadió agua fresca. La mezcla se extrajo con DCM (4 x 100 ml) y los extractos se secaron y se concentraron. El aceite residual se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente 1/2 de EtOAc/hexano). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en éter dietílico y el precipitado resultante se recogió, produciendo 8,63 g del intermedio (29) (p.f.: 108-110ºC).
e) Preparación de
42
Una mezcla del intermedio (29) (0,01 mol) e hidrogenosulfito sódico (0,009 mol) en ácido bromhídrico (48%) (40 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 5 horas. Después, la mezcla de reacción se enfrió y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en DCM y se neutralizó con NH_{4}OH. La fase orgánica se separó, se secó, se retiró por filtración y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en acetato de etilo y después el precipitado resultante se retiró por filtración y se secó, produciendo 4,3 g del intermedio (30) (p.f. 152-153ºC).
De una manera análoga, se preparó el intermedio (31) partiendo de 1,2-difluoro-4-nitrobenceno y N-piperazinacarboxilato de etilo.
43
Ejemplo A.16 a) Preparación de
44
Se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (0,33 mol) gota a gota a una mezcla de 4-[1-(fenilmetil)-1-piperazinil]bencenamina (0,3 mol) en DMA (300 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua y después el precipitado resultante se retiró por filtración y se secó, produciendo 118 g del intermedio (32) (p.f. 160,0ºC).
b) Preparación de 
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45
Una mezcla del intermedio (32) (0,15 mol) e hidrazina hidrato (1:1) (0,62 mol) en 1,4-dioxano (300 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua y el precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 35 g del intermedio (33).
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c) Preparación de 
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46
Una mezcla del intermedio (33) (0,107 mol) y monoacetato de metanimidamida (0,55 mol) en 1-butanol (300 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió y el producto se cristalizó. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con acetato de etilo sobre un filtro y se secó, produciendo 23,5 g del intermedio (34).
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d) Preparación de 
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47
Una mezcla del intermedio (34) (0,178 mol), 2-bromobutano (0,36 mol) e hidróxido sódico (0,36 mol) en DMF (250 ml) se agitó a 80ºC en atmósfera de nitrógeno durante una noche. Se añadieron hidróxido sódico (3 g) y 2-bromobutano (10 g). La mezcla se agitó a 100ºC durante 2 horas, después se enfrió y se vertió en agua. El precipitado se retiró por filtración y se secó. El residuo se cristalizó en 2-propanol, produciendo 40 g del intermedio (35).
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e) Preparación de 
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48
Una mezcla del intermedio (35) (0,03 mol) en metanol (250 ml) se hidrogenó en condiciones atmosféricas con paladio sobre carbono activado (al 10%) (3 g) como catalizador. Después de la capatación de hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se retiró por filtración y el nitrato se evaporó. El residuo se disolvió en metanol y se convirtió en la sal del ácido clorhídrico (1:1) con HCl/2-propanol. El disolvente se evaporó. El residuo sólido se agitó en 2-propanona, se retiró por filtración y se secó, produciendo 11,5 g del intermedio (36).
De una manera análoga, se preparó el intermedio (37) partiendo de 4-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]bencenamina.
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49 
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Ejemplo A.17 a) Preparación de
50
Una mezcla de 1-(fenilmetil)piperazina (0,32 mol), 4-fluoro-2-metilnitrobenceno (0,32 mol) y carbonato sódico (1,27 mol) en DMF (35 ml) se calentó a 60ºC y después se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se vertió en agua. El precipitado resultante se retiró por filtración y se secó, produciendo 78,64 g del intermedio (38).
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b) Preparación de
51
Una mezcla del intermedio (38) (0,08 mol) en etanol (250 ml) se hidrogenó con hidrógeno (50 bar = 5,0 M.Pa) a 40ºC durante 90 minutos con paladio sobre carbono (al 5%, 0,8 g) como catalizador en presencia de una solución de tiofeno en etanol (0,6 ml). Después de la capatación de hidrógeno (3 equivalentes), la mezcla de reacción se filtró sobre dicalite y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró en DCM y después el precipitado resultante se retiró por filtración, produciendo 20 g del intermedio (39).
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c) Preparación de
52
Se añadió gota a gota ácido carbonoclorídico, fenilo éster (0,048 mol) por debajo de 5ºC a una suspensión del intermedio (39) (0,048 mol) y carbonato sódico (0,068 mol) en DCM (40 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a una temperatura que varía entre 3 y 5ºC. Se añadió agua (60 ml) y las fases se separaron. El producto se extrajo con DCM (2 x 140 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (125 ml), se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente: 1/2 de acetato de etilo/hexano). Se recogieron dos fracciones de producto y el disolvente se evaporó, produciendo 4,42 g del intermedio (40) (p.f.: 106-108ºC).
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d) Preparación de
53
Una mezcla del intermedio (40) (0,042 mol), N-(2,2-dimetoxietil)-2-propanamina (0,063 mol), trietilamina (0,042 mol) y N,N-dimetil-4-piridinamina (0,042 mol) en 1,4-dioxano (200 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó en reposo durante una noche. Se añadió agua (200 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora, seguido de la extracción con DCM (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con agua (200 ml), se secaron y se retiraron por destilación. Se añadió ácido fórmico (25 ml) y la mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas, después se retiró por destilación y se extrajo en una solución acuosa de NaHCO_{3} (300 ml) con DCM (3 x 80 ml). Los extractos se combinaron, se secaron y se retiraron por destilación. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo). Se recogieron dos fracciones de producto y el disolvente se evaporó, produciendo 7,97 g del intermedio (41) (p.f. 135-137ºC).
e) Preparación de
54
Una mezcla del intermedio (41) (0,0072 mol) en ácido acético (40 ml) se hidrogenó durante 6 horas a 10 Bar (1,0 M.Pa) con paladio sobre carbono (al 10%, 0,4 g) como catalizador. Después de la captación de hidrógeno, la mezcla de reacción se filtró sobre celite. La capa de celite se lavó con etanol y el filtrado se evaporó. El residuo se extrajo en NaOH (2 N, 70 ml) con DCM (2 x 75 ml). Después, los extractos se combinaron, se secaron y se evaporaron. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente: 99/1 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Se recogieron dos fracciones de producto y el disolvente se evaporó. Las dos fracciones se desbencilaron completamente (pero sólo se redujeron parcialmente) y se combinaron, dando el residuo (I). El residuo (I) se sometió una segunda vez al mismo procedimiento de reacción, produciendo 0,81 g del intermedio (42).
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Ejemplo A.18 Preparación de
55
Una mezcla de cloroformiato de 1-cloroetilo (0,017 mol) en diclorometano seco (10 ml) se añadió gota a gota a una solución en agitación del intermedio (41) (0,013 mol) en DCM seco (50 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas y se retiró por destilación. Al residuo se le añadió metanol (75 ml) y la mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se retiró por destilación, se añadió éter dietílico (80 ml) y los sólidos molidos se retiraron por filtración, produciendo 4,53 g del intermedio (43) (p.f.: 232-234ºC).
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Ejemplo A.19 a) Preparación de
56
Se añadió 2-[(dimetilamino)metileno]hidrazinacarboxilato de metilo se añadió a una solución en agitación del intermedio (39) (0,025 mol) en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (15 ml) a 160ºC. La mezcla de reacción se mantuvo a 160ºC durante 1 hora (parte del CH_{3}OH se retiró por destilación). Se añadió el resto del 2-[(dimetilamino)metileno]-hidrazina-carboxilato (c.s.) y la mezcla se mantuvo a 160ºC. La mezcla resultante se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo en agua (100 ml) con éter dietílico (3 x 150 ml). La fase de éter dietílico se evaporó en seco y el residuo se retiró por filtración y después se lavó con éter (2 x 50 ml), produciendo 3,56 g del intermedio (44) (p.f. 124,5-126,5ºC).
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b) Preparación de
57
Una mezcla del intermedio (44) (0,010 mol), 2-bromopropano (0,020 mol) e hidróxido potásico (0,012 mol) en DMF (25 ml) se agitó durante 42 horas a temperatura ambiente y después se añadió agua (200 ml). Los sólidos resultantes se retiraron por filtración y se lavaron con agua (3 x 60 ml), produciendo 3,39 g del intermedio (45) (p.f. 145,5-146,5ºC).
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c) Preparación de
58
Una mezcla de cloroformiato de 1-cloroetilo (0,011 mol) en diclorometano (10 ml) se añadió gota a gota a una solución en agitación del intermedio (45) (0,0082 mol) en DCM (30 ml, seco) a 0ºC y después la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 2 horas y se retiró por destilación. Se añadió metanol (50 ml) y la mezcla resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla se retiró por destilación y se molió con éter. El residuo se disolvió en metanol (50 ml) y la solución se extrajo en una solución saturada de NaHCO_{3} con DCM (3 x 100 ml). Los extractos se combinaron, se secaron y se retiraron por destilación. El residuo se purificó por cromatografía en columna (eluyente 9/1 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó, dando 1,6 g del intermedio (46) (p.f. 140-142ºC).
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Ejemplo A.20 a) Preparación de
59
Una mezcla del intermedio (74) (0,073 mol), N-(2,2-dimetoxietil)-2-propanamina (0,116 mol), N,N-dimetil-4-piridinamina (0,073 mol) y trietilamina (0,073 mol) en 1,4-dioxano (360 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió agua (360 ml). La mezcla se agitó durante 15 minutos y se extrajo con DCM (3 x 200 ml). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron y se evaporaron. El residuo se agitó y se calentó a reflujo en ácido fórmico (290 ml) durante 2 horas, después la mezcla se enfrió y el disolvente se retiró por destilación, produciendo 67 g del producto. El residuo resultante se disolvió en DCM, se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3}, se secó y se evaporó. Este residuo se lavó con NaHCO_{3} y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida, produciendo el intermedio (47).
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b) Preparación de
60
Una mezcla de cloroformiato de 1-cloroetilo (0,00346 mol) en DCM seco (3 ml) se añadió gota a gota a una solución en agitación del intermedio (47) (0,00266 mol) en DCM seco (10 ml) a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0ºC. El disolvente se retiró por destilación y el residuo se disolvió en metanol (20 ml). La solución se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora, después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el disolvente se retiró por evaporación. El residuo se trituró en éter dietílico (20 ml) y el producto resultante se recogió, produciendo 0,55 g del intermedio (48) (p.f. 196-198ºC).
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Ejemplo A.21 Preparación de
61
Una mezcla del intermedio (47) (0,053 mol) en ácido acético (200 ml) se hidrogenó durante 6 horas a 30ºC en atmósfera de hidrógeno (2 bar = 0,2 M.Pa) con paladio sobre carbono (al 10%, 2 g) como catalizador y después la mezcla de reacción se calentó en atmósfera de hidrógeno a 30ºC durante 7 horas más y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de la capatación de hidrógeno (2 equivalentes), la mezcla se filtró sobre celite y se retiró por destilación. El residuo se extrajo en NaOH (2 N, 200 ml) con DCM (2 x 250 ml) y después los extractos se combinaron, se secaron y se evaporaron, produciendo 14,4 g del intermedio (49) (p.f. 159-161ºC).
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Ejemplo A.22 a) Preparación de
62
Una mezcla de éster etílico del ácido 4-[4-(1,5-dihidro-3-metil-5-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil]-1-piperazinacarboxílico (0,0078 mol), 2-bromopropano (0,023 mol) y carbonato sódico (0,023 mol) en DMF (250 ml) se agitó a 80ºC durante una noche. Se añadió hidróxido potásico (1,4 g). La mezcla se agitó durante 5 minutos. Se añadió de nuevo 2-bromopropano (0,023 mol). La mezcla se agitó a 80ºC durante una noche El disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en DCM, se lavó con agua, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. Al residuo se le añadieron hidróxido potásico (1,4 g), 2-bromopropano (3 g) y DMF (250 ml). La mezcla se agitó a 80ºC durante 5 horas. El disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en DCM, se lavó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 99/1 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 2,1 g del intermedio (50).
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b) Preparación de
63
Una mezcla del intermedio (50) (0,0053 mol) e hidróxido potásico (3 g) en 2-propanol (50 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante una noche, se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana y después se agitó y se calentó a reflujo durante una noche. El disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en DCM, se lavó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó, produciendo 1,6 g del intermedio (51).
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Ejemplo A.23 a) Preparación de
64
Una mezcla de éster etílico del ácido 4-[4-(1,5-dihidro-5-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-il)fenil]-1-piperazina-carboxílico (0,016 mol), sulfato de dimetilo (0,02 mol) e hidróxido potásico (0,02 mol) en DMF (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se retiró por filtración, el filtrado se vertió en agua (400 ml), cristalizó y se agitó durante 10 minutos. El precipitado se retiró por filtración, se disolvió en DCM y se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 99/1 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron. El residuo se cristalizó en acetato de etilo, produciendo 2,5 g del intermedio (52) (p.f. 169,7ºC).
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b) Preparación de
65
Una mezcla del intermedio (52) (0,076 mol) en una mezcla de hidrógeno bromuro en agua (al 48%) (25 0 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 5 horas. El disolvente se evaporó. Se añadieron hielo y DCM. La mezcla se basificó con una solución concentrada de NH_{4}OH y se separó en sus fases. La fase orgánica se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en DIPE. El precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 18 g del intermedio (53).
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Ejemplo A.24 Preparación de
66
Se agitó (+)-(R)-\alpha-metilbencenometanamina (0,1 mol) en THF (200 ml) a temperatura ambiente y después se añadió dimetoxiacetaldehído (0,2 mol, al 45%) en 2-metoxi-2-metilpropano, seguido de isopropóxido de titanio (IV) (0,11 mol). La mezcla se hizo reaccionar durante 2 horas a temperatura ambiente, se añadió metanol (80 ml), después se añadió en porciones tetrahidroborato sódico (0,2 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (80 ml) y después el precipitado resultante se retiró por filtración sobre dicalite y se lavó 3 veces con THF. El filtrado se evaporó hasta que se retiraron el THF y el metanol y el residuo se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó, se retiró por filtración y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 100/0 y 98/2 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 17 g del intermedio (54).
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Ejemplo A.25 Preparación de
67
Se añadió resina de Mp-Triacetoxiborohidruro (resina CH_{2}-N^{+}-Et_{3}-B^{-}H(Oac)_{3} unida a poliestireno de Argonaut (New Road, Hengoed, Mid Glamorgan CF82 8AU, Reino Unido) con código de producto 800414) (0,500 g) a una solución de (R)-\alpha-metil-4-(trifluorometil)bencenometanamina (0,00082) y dimetoxiacetaldehído (0,0010 mol) en THF (5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 100ºC, después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Se añadieron más cantidad de dimetoxi-acetaldehído (0,0010 mol) y más cantidad de resina de triacetoxiborohidruro Argonaut 800414 (0,250 g) y la mezcla resultante se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Se añadió gel de sílice funcionalizada con 2-(4-toluenosulfonilhidrazino)-etilo (obtenida de Sigma-Aldrich Corporation con código Aldrich 55.259-3) (0,200 g, 1 mmol/g) y después se añadió resina de 4-benciloxi-benzaldehído poliestireno Novabiochem 01-64-0182 (0,300 g). La mezcla de reacción se agitó durante 24 horas y se añadió más cantidad de resina Nova-biochem 01-64-0182 (0,300 g). La mezcla se agitó durante 24 horas, se filtró, se lavó con DCM (5 ml) y el filtrado se evaporó, produciendo 0,181 g del intermedio (55).
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Ejemplo A.26 Preparación de
68
Una mezcla de (hidroxi)(fenil)acetato de (R)-etilo (0,139 mol), 1,2-lutidina (21 g) y N,N-dimetil-4-piridinamina (1 g) se agitó en DCM (200 ml) y la mezcla se enfrió en un baño de hielo, después se añadió gota a gota una mezcla de cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (0,153 mol) en DCM (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió trietilamina (c.s.) (reacción exotérmica) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla resultante se lavó con HCl diluido, se secó y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó adicionalmente en hexano con una pequeña cantidad de DIPE y el precipitado resultante se recogió, produciendo 20,1 g del intermedio (56) (p.f. 46,3-48,8ºC).
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Ejemplo A.27 Preparación de
69
Se añadió cloruro de tionilo (1 mol) a una mezcla de dihidro-3-fenil-2(3H)-furanona (0,4 mol) y cloruro de cinc (5 g) y después la mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante una noche El producto polimerizado se disolvió en CHCl_{3} y el disolvente se evaporó. El residuo se destiló y el producto se recogió, produciendo 7 g de cloruro de 4-cloro-2-fenil-butirilo. El cloruro de 4-cloro-2-fenil-butirilo obtenido se añadió gota a gota a una temperatura inferior a 10ºC a una solución de dipropilamina (1 mol) en DCM (500 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. La mezcla se lavó con agua, se secó y el disolvente se evaporó, produciendo 75 g del intermedio (57).
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Ejemplo A.28 Preparación de
70
Se añadieron gota a gota trietilamina (0,040 mol) y cloruro de clorofenilacetilo (0,0333 mol) con agitación a una mezcla de ácido 2-aminobenzoico, éster etílico (0,0333 mol) en THF (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos, después el disolvente orgánico se retiró y el residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}/H_{2}O (25/50). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con DCM (25 ml). Las fases orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y el disolvente se retiró, produciendo 10,5 g del intermedio (58) (p.f. 55-59,5ºC).
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Ejemplo A.29 a) Preparación de
71
Una mezcla de 1-(4-nitrofenil)piperazina (0,024 mol), éster etílico del ácido \alpha-bromobencenoacético (0,024 mol) y carbonato sódico (0,036 mol) en DMF seca (25 ml) se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después el disolvente orgánico (DMF) se evaporó. El residuo se agitó en agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó y se secó, después el disolvente se evaporó y el residuo se agitó en hexano. Finalmente, el producto deseado se recogió, produciendo el intermedio (59) (p.f. 101-104ºC).
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b) Preparación de
72
Una mezcla del intermedio (59) (0,01 mol) en ciclohexeno (5 ml) y etanol (25 ml) se hidrogenó durante 36 horas con paladio sobre carbono (al 10%, 0,12 g) como catalizador. Después de la capatación de hidrógeno (3 equivalentes), el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (eluyente: 1/4,1/1 de acetato de etilo/hexano). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo el intermedio (60).
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Ejemplo A.30 a) Preparación de 
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73
y
74 
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El intermedio (60) (0,088 mol) se separó y se purificó por cromatografía líquida quiral de alta resolución (columna Prochrom D.A.C.; 500 g, Chiralcel OJ 20 \mum; eluyente: etanol (isocrático)). Se recogieron dos fracciones de producto y, después de la evaporación del disolvente, se convirtieron en su sal de adición de ácido clorhídrico (1:2) con HCl/2-propanol, produciendo 13,7 g del intermedio (61) (p.f. 214,5 - 214,6ºC; [\alpha]_{D}^{20} = -54,58º (c =10,26 mg/5 ml en DMF)), aislado en forma de su sal del ácido clorhídrico y 11,7 g del intermedio (62) (p.f. 222 -222,1ºC; [\alpha]_{D}^{20} = +54,90º (c =10,11 mg/5 ml en DMF)), aislado en forma de su sal del ácido clorhídrico.
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b) Preparación de 
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75
Se agitó cloroformiato de 4-nitrofenilo en DCM (100 ml) y la mezcla se enfrió sobre un baño de hielo-sal. Después, se añadió el intermedio (61), seguido de una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico (100 ml). La mezcla de reacción se agitó, se enfrió durante 1 hora y después se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La fase orgánica se separó, se secó y el disolvente se evaporó. El residuo se trituró en éter/DIPE (50/50), se retiró por filtración y el producto deseado se recogió, produciendo 1,76 g del intermedio (63).
De una manera análoga, se preparó el intermedio (64) partiendo del intermedio (62).
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76 
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Ejemplo A.31 a) Preparación de
77
Una mezcla del intermedio (40) (0,029 mol), (R)-N-(2,2-dimetoxietil)-bencenometanamina (0,029 mol) y N, N-dimetil-4-piridinamina (0,029 mol) en dioxano se agitó y se calentó a reflujo durante 24 horas, después la mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua y se extrajo con DCM. El extracto se lavó con agua y el disolvente se evaporó. El residuo oleoso se trató con una mezcla (1:1) de ácido trifluoroacético y metanol y se calentó a 60ºC durante 4 horas, después la mezcla resultante se enfrió y se filtró. El residuo se recogió en DCM, se lavó con agua y con carbonato sódico y se secó, produciendo el intermedio (65).
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b) Preparación de 
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78 
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Una solución del intermedio (65) (0,015 mol) en DCM seco se agitó a 0ºC y se añadió gota a gota una mezcla de cloroformiato de 1-cloroetilo (0,0195 mol) en DCM, después la mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en metanol (140 ml) y la solución resultante se calentó a la temperatura de reflujo durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó a sequedad, después el residuo se trituró con éter y el producto deseado se recogió, produciendo el intermedio (66).
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Ejemplo A.32 a) Preparación de 
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79 
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Se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (0,33 mol) a una mezcla enfriada en helo de 4-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-bencenamina (0,33 mol) en DMA (500 ml) y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua, el precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 128 g del intermedio (67).
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b) Preparación de 
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80 
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Una mezcla del intermedio (67) (0,33 mol) e hidrazina monohidrato (1,6 mol) en 1,4-dioxano (11) se agitó a temperatura ambiente durante 48 horas y después a 60ºC durante una noche. La mezcla se vertió en agua. El precipitado se retiró por filtración y cristalizó en 1-butanol, produciendo 61 g del intermedio (68).
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c) Preparación de 
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81 
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Una mezcla del intermedio (68) (0,12 mol) y metanimidamida, monoacetato (0,5 mol) en 1-butanol (250 ml) se agitó y se calentó a la temperatura de reflujo durante 48 horas. La mezcla se enfrió, se añadió DIPE y cristalizó. El precipitado se retiró por filtración y se secó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 98/2 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron. El residuo se trituró en DIPE, produciendo 18,7 g del intermedio (69).
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d) Preparación de 
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82
y
83 
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El intermedio (69) (0,04 mol) se agitó en DMF (200 ml) a temperatura ambiente y después se añadió hidruro sódico (al 60%) (0,04 mol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a 70ºC y después de 30 minutos se añadió 1-(1-cloroetil)-2-fluorobenceno (0,062 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a 70ºC y después se añadieron agua (500 ml) y DIPE (50 ml). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente y el producto se retiró por filtración y después se purificó por cromatografía líquida sobre gel de sílice (eluyente: 99/1 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 13 g de producto que se separó en sus enantiómeros por cromatografía líquida sobre una columna AD quiral (eluyente: 65/35 de CH_{3}OH/CH_{3}CN). Se recogieron dos fracciones de producto y el disolvente se evaporó. Cada residuo se trituró en DIPE y los productos deseados se retiraron por filtración, produciendo 5,1 g del intermedio (70) y 5,1 g del intermedio (71).
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e) Preparación de 
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84 
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Una mezcla del intermedio (70) (0,011 mol) en metanol (100 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente durante 24 horas con paladio sobre carbono (1 g) como catalizador. Se añadieron más cantidad de hidrógeno y paladio sobre carbono (al 10%) (cantidad catalítica) y la mezcla se hidrogenó adicionalmente durante 24 horas. Después de la capatación de hidrógeno (1 equivalente), el catalizador se retiró por filtración y el filtrado se evaporó. El residuo se trituró en DIPE y el producto deseado se retiró por filtración, produciendo 3,3 g del intermedio (72).
De una manera análoga, se preparó el intermedio (73) partiendo del intermedio (71).
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85 
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Ejemplo A.33 a) Preparación de
86
Se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (0,33 mol) a una mezcla de 4-[4-(fenilmetil)-1-piperazinil]bencenamina (0,3 mol) en DMA (300 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se vertió en agua, después el precipitado resultante se retiró por filtración y se secó, produciendo 118 g del intermedio (74) (p.f. 160,0ºC).
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b) Preparación de
87
Una mezcla del intermedio (74) (0,15 mol) e hidrazina monohidrato (0,62 mol) en 1,4-dioxano (300 ml) se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió agua y el precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 35 g del intermedio (75).
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c) Preparación de
88
Una mezcla del intermedio (75) (0,107 mol) y metanimidamida, monoacetato (0,55 mol) en 1-butanol (300 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas. La mezcla se enfrió y el producto se cristalizó. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con acetato de etilo sobre un filtro y se secó, produciendo 23,5 g del intermedio (76).
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d) Preparación de
89
El intermedio (76) (0,30 mol) y 1-(1-cloroetil)-2-fluorobenceno (0,38 mol) se añadieron a una solución de hidróxido potásico (0,38 mol) en DMF (500 ml) y después la mezcla de reacción se agitó durante 6 horas a 60ºC y se enfrió. La mezcla se vertió en agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó y se filtró sobre un filtro Büchi. El filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 3 g del intermedio (77).
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e) Preparación de
90
Una solución del intermedio (77) (0,06 mol) en DCM se agitó a 0ºC y después se añadió gota a gota una mezcla de cloroformiato de 1-cloroetilo (0,077 mol) en DCM. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0ºC y se añadió más cantidad de cloroformiato de 1-cloroetilo (2 ml). La mezcla se agitó durante una noche y de nuevo se añadió más cantidad de cloroformiato de 1-cloroetilo (2 ml). La mezcla resultante se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente, se concentró y después el residuo resultante se disolvió en metanol (540 ml). La solución se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora, después se enfrió a temperatura ambiente y se destiló. El residuo se trituró en éter y el producto deseado se recogió, produciendo 21 g del intermedio (78) (p.f. 190-192ºC).
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Ejemplo A.34 a) Preparación de 
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91 
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El intermedio (44) (0,039 mol) y 1-cloro-1-feniletano (0,049 mol) se añadieron a una solución de hidróxido potásico (2,7 g) en DMF (100 ml) y después la mezcla de reacción se agitó durante una noche a 60ºC. La mezcla se vertió en agua y se filtró. El producto se extrajo con DCM, se secó y se filtró sobre un filtro Buchi. El residuo del filtro se purificó por cromatografía en columna (eluyente: 90/10 \rightarrow 60/40 de hexano/acetato de etilo). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 7,5 g del intermedio (79) (p.f. 80-82ºC).
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b) Preparación de 
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92 
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Una mezcla de cloroformiato de 1-cloroetilo (0,022 mol) en DCM se añadió gota a gota a una mezcla del intermedio (79) (0,017 mol) en DCM a 0ºC y después la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0ºC. El disolvente se retiró por destilación y el producto obtenido se disolvió en metanol (150 ml). La solución se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora, después se enfrió a temperatura ambiente y se retiró por destilación. El residuo seco se agitó en éter, se retiró por filtración y se secó, produciendo el intermedio (80).
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Ejemplo A.35 a) Preparación de 
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93 
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Una mezcla de monoclorhidrato de \alpha-fenil-4-piperidinaacetonitrilo (0,038 mol) en ácido bromhídrico (100 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 5 horas. El disolvente se evaporó. Al residuo se le añadió dos veces 2-propanol y el disolvente se evaporó. El residuo se trituró con 2-propanol y DIPE. El precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 8,6 g del intermedio (81) aislado en forma de su sal del ácido bromhídrico.
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b) Preparación de
94
Se añadió dioxano (150 ml) a una solución del intermedio (81) (0,028 mol) y carbonato sódico (0,06 mol) en agua (100 ml). La mezcla se enfrió sobre hielo. Se añadió cloroformiato de 9-fluorenilmetilo (0,03 mol). La mezcla se llevó a temperatura ambiente y después se agitó durante 2 horas. Se añadió agua (500 ml). La mezcla se extrajo 3 veces con DIPE (200 ml). La fase acuosa se acidificó con HCl 1 N y se extrajo con DCM. La fase orgánica combinada se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se trituró con DIPE. El precipitado se retiró por filtración y se secó al aire, produciendo 5,2 g del intermedio (82).
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Ejemplo A.36 a) Preparación de
95
Una mezcla de ácido 1-(4-nitrofenil)-\alpha-fenil-4-piperidinaacético (0,01469 mol) y ácido sulfúrico concentrado (cantidad catalítica) en etanol (seco, 50 ml) se calentó a la temperatura de reflujo durante 45 horas y la mezcla de reacción se dejó enfriar. El precipitado resultante se recogió y se disolvió en cloroformo, a lo que se le añadió una solución acuosa de NaHCO_{3}. La fase orgánica se separó, se secó, se retiró por filtración y el disolvente se evaporó. El aceite residual se trituró con hexano, produciendo 1,92 g del intermedio (83) (p.f. 93 - 97ºC).
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b) Preparación de
96
Una mezcla del intermedio (83) (0,1 mol) en metanol (400 ml) se hidrogenó a 50ºC durante 18 horas con paladio sobre carbono (al 10%, 0,6 g) como catalizador. Después de la capatación de hidrógeno (3 equivalentes), el catalizador se filtró sobre celite y la capa de celite se lavó con metanol (50 ml). El filtrado se evaporó y después se co-evaporó con tolueno (15 ml). El residuo solidificó a temperatura ambiente después de días, produciendo el intermedio (84) (p.f. 20,5-21,5ºC).
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Ejemplo A.37 a) Preparación de
97
Una mezcla de 4-(4-nitrofenil)-piperidina (0,1455 mol), éster etílico del ácido \alpha-bromobencenoacético (0,1455 mol) y Na_{2}CO_{3} (15,4 g) en DMF (220 ml) se agitó durante una noche y después la mezcla de reacción se vertió en agua fría (500 ml) y se extrajo tres veces con éter. Las fases orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron y el disolvente se evaporó. El aceite residual se trituró en etanol y la suspensión se dejó en reposo durante una noche a 5ºC. El sólido resultante se retiró por filtración y se secó, produciendo 31 g del intermedio (72-a). El filtrado se evaporó y el aceite residual se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 50:50 de acetato de etilo/hexano). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo oleoso se solidificó a temperatura ambiente y se trituró en una pequeña cantidad de etanol, se retiró por filtración y se secó, produciendo 9 g más del intermedio (85) (p.f. 102-104ºC).
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b) Preparación de
98
Una mezcla del intermedio (85) (0,0841 mol) en THF (seco, 300 ml) se hidrogenó en un autoclave a 40 bar con paladio sobre carbono (al 10%, 3 g) como catalizador. Después de la capatación de hidrógeno (3 equivalentes), la mezcla de reacción se filtró y el sólido se lavó con THF (300 ml). Los disolventes filtrados se evaporaron y el residuo en bruto se agitó en éter (300 ml), después se retiró por filtración y se lavó con éter (100 ml). El producto deseado se recogió y se secó, produciendo 22 g del intermedio (86) (p.f. 132-135ºC).
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Ejemplo A.38 Preparación de
99
Una suspensión del intermedio (84) (0,0030 mol) y carbonato potásico (0,580 g) en DCM (15 ml) se agitó y se enfrió, después se añadió gota a gota cloroformiato de fenilo (0,0030 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche La fase orgánica se separó y se lavó con agua (3 x 10 ml), después se secó y se concentró, produciendo 1,22 g del intermedio (87).
De una manera análoga, se preparó el intermedio (88) partiendo del intermedio (86).
100 
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Ejemplo A.39 a) Preparación de
101
Una mezcla de ácido 4-piperidinaacético, éster metílico, clorhidrato (0,019 mol), 1-fluoro-4-nitrobenceno (0,022 mol) y carbonato sódico (0,044 mol) en DMF (100 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas, después se añadieron agua y DIPE y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora. El producto se retiró por filtración, se lavó con agua y con DIPE y finalmente se secó, produciendo 2,1 g del intermedio (89).
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b) Preparación de
102
Una mezcla del intermedio (89) (0,0075 mol) en THP (50 ml) se hidrogenó a temperatura ambiente con paladio sobre carbono (0,5 g) como catalizador en presencia de una solución de tiofeno (0,5 ml). Después de la captación de hidrógeno (3 equivalentes), el catalizador se retiró por filtración y al filtrado se le añadió 2-propanol/HCl (3 ml). Se añadieron etanol y DCM y la solución resultante se evaporó. El residuo se trituró en etanol/DIPE (50/50), después el producto deseado se retiró por filtración y se secó, produciendo 1,8 g del intermedio (90) aislado en forma de su sal del ácido clorhídrico.
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c) Preparación de
103
Se agitó cloroformiato de fenilo (0,006 mol) en DCM (100 ml) a temperatura ambiente y se añadió intermedio (90) (0,0056 mol), seguido de hidrogenocarbonato sódico (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas y las fases se separaron, después la fase orgánica se secó y el disolvente se evaporó. El residuo se trituró en DIPE y el producto deseado se retiró por filtración, produciendo 2,06 g del intermedio (91).
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d) Preparación de
104
Una mezcla del intermedio (91) (0,00027 mol), (6)-N-(2,2-dimetoxietil)-\alpha-metil-bencenometanamina (0,0005 mol) y N,N-dimetil-4-piridinamina (0,00027 mol) se agitó y se calentó durante el fin de semana a 96ºC y el disolvente se evaporó en una corriente de nitrógeno. Se añadió DCM (5 ml), seguido de resina de metilisocianato poliestireno Novabiochem 01-64-0169 (0,200 g) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas, se filtró y el disolvente se evaporó, produciendo el intermedio (92).
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Ejemplo A.40 Preparación de
105
Una mezcla del compuesto (36) (0,02 mol) en ácido clorhídrico (al 36%, 50 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado se retiró por filtración. El residuo se trituró en DIPE. El precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 5,5 g del intermedio (93) aislado en forma de su sal del ácido clorhídrico.
De una manera análoga, se prepararon del intermedio (94) al intermedio (129) en forma de sus sales del ácido clorhídrico.
106
107
108 
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Ejemplo A.41 Preparación de 
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109 
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Una mezcla de resina de 2-(3,5-dimetoxi-4-formilfenoxi)etoximetil poliestireno Novabiochem 01-64-0261
(0,0024,4 mol), 2,3-dihidro-1H-inden-5-amina (0,0116 mol) e isopropóxido de titanio (IV) (0,0116 mol) en DCM (70 ml) se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, después se añadió NaBH(OAc)_{3} (0,0116 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante el fin de semana a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y el producto se lavó 3 x [3 veces con metanol y 3 veces con DCM], produciendo el intermedio (130).
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Ejemplo A.42 Preparación de 
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110 
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Se añadió cloruro de tionilo (0,0027 mol) a una mezcla del intermedio (130) (0,000175 mol) en DCM (1 ml) y la mezcla resultante se llevó a la temperatura de reflujo, después la mezcla se secó con nitrógeno a 50ºC. Se añadió más cantidad de DCM (2 x 1 ml), la mezcla se secó de nuevo y el residuo resultante se disolvió en DCM (1 ml) y se añadió a una mezcla del intermedio (82) (0,000039 mol) y 2,6-lutidina (0,00035 mol) en DCM (1 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente y se filtró. El residuo se lavó 3 x [3 veces con DCM y 3 veces con metanol], de nuevo 3 veces con DCM y después una vez con DMF. Se añadió una mezcla al 20% de piperidina en DMF (4 ml) y la mezcla se agitó durante 2,5 horas, después el producto se retiró por filtración y se lavó 3 x [3 veces DCM y 3 veces metanol], produciendo el intermedio (131).
De una manera análoga, se prepararon el intermedio (132) y el intermedio (133) haciendo reaccionar el intermedio (130) con ácido 1-[(9H-fluoren-9-ilmetoxi)carbonil]-4-piperidinaacético o éster del ácido 1-(9H-fluoren-9-ilmetil)-1,4-piperidinadicarboxílico.
111 
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Ejemplo A.43 a) Preparación de
112
Una mezcla de 2-bromo-1,1-dietoxi-etano (0,0012 mol) en DCM seco (1 ml) se añadió a una mezcla de resina de (6)-1-glicerol poliestireno Novabiochem 01-64-0408 (0,00012 mol) en DCM seco (2 ml), después se añadió una mezcla de ácido DL-10-canforsulfónico (0,00012 mol) en DCM seco (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. El producto deseado se retiró por filtración, se lavó 2 x [3 veces con DCM y 3 veces con DMF] y finalmente 6 veces de nuevo con DCM, produciendo el intermedio (134).
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b) Preparación de
113
Una mezcla de 4-fluoro-\alpha-metil-bencenometanamina (0,0012 mol) en 1-metil-2-pirrolidinona (1 ml) se añadió a una mezcla del intermedio (134) (0,00012 mol) en 1-metil-2-pirrolidinona (3 ml) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC durante 20 horas, después la mezcla de reacción se enfrió y se filtró. El producto deseado se recogió y se lavó 2 x [3 veces con DCM y 3 veces con DMF] y finalmente 6 veces con DCM, produciendo el intermedio (135).
De una manera análoga, se prepararon el intermedio (136) y el intermedio (137).
114
Ejemplo A.44 Preparación de
115
Se lavó una resina de N-hidroxibenzotriazol-6-carboxamidometil poliestireno Novabiochem 01-64-0425 (0,1 g) con DCM y se añadió DCM (2 ml), dando la mezcla (I). Se añadió DCM (1 ml) y después 1,3-diisopropilcarbodiimida (0,00005 mol) a una solución del intermedio (93) (0,0004 mol), lutidina (0,0008 mol) y N,N-dimetil-4-piridinamina (0,00008 mol) en DMF (1, ml) y DCM (1 ml), dando la mezcla (II). Las mezclas (1) y (II) se combinaron y se agitaron durante 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró, se lavó (3 veces) con DCM, se lavó (3 veces) con DMF, se lavó de nuevo (3 veces) con DCM y después se secó (50ºC), produciendo 0,126 g del intermedio (138).
Ejemplo A.45 a) Preparación de
116
Una mezcla de resina de 2-(3,5-dimetoxi-4-formilfenoxi)etoximetil poliestireno (Novabiochem 01-64-0261)
(0,00112 mol), bencenometanamina (0,0056 mol) e isopropóxido de titanio (IV) (0,0056 mol) en DCM (20 ml) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,0056 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente. Se añadió metanol (2 ml). La mezcla se agitó durante un tiempo, se filtró y el residuo de filtro se lavó con tres veces con DCM, después tres veces con (DCM seguido de metanol) y de nuevo tres veces con DCM. La reacción se realizó 4 veces en paralelo, produciendo el intermedio (139).
b) Preparación de
117
Se añadió ácido 1-(4-nitrofenil)-\alpha-fenil-4-piperidinaacético (0,0056 mol) al intermedio (139) (0,00112 mol). Se añadió una solución de PyBOP® (2,9 g) en DCM (15 ml) y DMF (5 ml). Se añadió N,N-diisopropiletilamina (0,0112 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente, se filtró y el residuo de filtro se lavó con DMF (5 x 20 ml), después 5 veces con CH_{2}Cl/_{2}CH_{3}OH (50/50; 20 ml), 5 veces con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}COOH (95/5; 20 ml), 5 veces con DMF (20 ml) y 3 veces con NMP (20 ml). La reacción se realizó 4 veces en paralelo, produciendo el intermedio (140).
c) Preparación de
118
Una mezcla del intermedio (140) (0,00112 mol) y cloruro de estaño (II) dihidrato (0,0224 mol) en 1-metil-2-pirrolidinona (20 ml) se agitó durante 6 días a 55ºC, después se enfrió, se filtró y el residuo de filtro se lavó con DMF (3 veces), con DMF/DIPEA (90/10, 2 veces), con DMF (3 veces) y después 3 veces con (DCM, seguido de metanol) y después se secó, produciendo el intermedio (141).
d) Preparación de
119
Una solución de ácido [(dimetilamino)metileno]hidrazinacarboxílico, éster etílico (0,044 mol) en NMP (8 ml) se añadió al intermedio (141) (0,00112 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 24 horas a 120ºC, después la mezcla se enfrió y se filtró. El residuo de filtro se lavó 3 veces con DMF, 3 veces con DCM y con metanol y después se secó para dar el residuo (I).
Una solución de ácido [(dimetilamino)metileno]hidrazinacarboxílico, éster etílico (0,019 mol) en NMP (8 ml) se añadió al intermedio (102) (0,00112 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante el fin de semana a 120ºC, después la mezcla se enfrió y se filtró. El residuo de filtro se lavó 3 veces con DMF, 3 veces con (DCM seguido de metanol) y después se secó para dar el residuo (II).
El residuo (I) y el residuo (II) se combinaron y después se añadieron ácido [(dimetilamino)metileno]-hidrazinacarboxílico, éster etílico (0,038 mol) y NMP (15 ml). La mezcla de reacción se calentó durante una noche a 125ºC y se enfrió. La mezcla se lavó 3 veces con DMF, 3 veces con DCM y con metanol, después 3 x [se lavó de nuevo con DMF, se agitó durante 30 minutos y después se lavó con DCM y con metanol] y finalmente el producto deseado se secó, produciendo 2,68 g del intermedio (142).
Ejemplo A.46 a) Preparación de
120
Una mezcla de resina de 2-(3,5-dimetoxi-4-formilfenoxi)etoximetil poliestireno (Novabiochem 01-64-0261)
(0,0056 mol), 1-propanamina (0,028 mol) e isopropóxido de titanio (IV) (0,028 mol) en diclorometano (100 ml) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,028 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente. Se añadió metanol (30 ml). La mezcla se filtró y el residuo de filtro se lavó con 50/50 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH (3 veces), DMF (3 veces) y después 3 veces con [DCM seguido de metanol]; produciendo 5,280 g del intermedio (143).
b) Preparación de
121
El intermedio (82) (0,0005 mol) y PyBOP® (2,6 g) se disolvieron en DCM (20 ml). Esta mezcla se añadió al intermedio (143) (0,00106 mol). Se añadió N,N-diisopropil-etilamina (0,010 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, se mantuvo durante el fin de semana, se filtró y el residuo de filtro se lavó con CHDCM_{2}Cl_{2} (3 veces) y después 3 veces con [DCM seguido de metanol] y después se secó, produciendo 1,365 g del intermedio (144).
c) Preparación de
122
El intermedio (144) (0,00085 mol) en una mezcla de piperidina y DMF (20/80) (15 ml) se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente, después se filtró y el residuo de filtro se lavó con DMF. La reacción se realizó de nuevo (durante una noche a temperatura ambiente), después se filtró y el residuo de filtro se lavó con DMF (3 veces) y después 3 veces con [(CH_{2}Cl_{2}, seguido de CH3OH] y después se secó, produciendo 1,164 g del intermedio (145).
d) Preparación de 
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123 
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Una mezcla del intermedio (145) (0,000054 mol) y el intermedio (10) (0,001 mol) en tolueno (3 ml) se burbujeó a su través con argón durante 5 minutos para dar la mezcla (I). Se burbujeó tolueno (3 ml) a su través con argón durante 5 minutos y se añadió una mezcla de complejo de Pd_{2}(dibencilidenoacetona)_{3} (0,0000136 mol), BINAP (0,000054 mol) y sal de sodio de 2-metil-2-propanol (0,0012 mol). La mezcla se trató con argón durante 5 more minutos, dando la mezcla (II).
La mezcla (I) se combinó con la mezcla (II) y el total se agitó durante 6 horas a 80ºC. La mezcla de reacción se enfrió, se alteró, se lavó con DMF (3 veces), con agua (3 veces), DMF (3 veces), DCM (3 veces), DCM/ácido acético (96/4) (3 veces) y después 3 veces con [DCM seguido de metanol] y después se secó, produciendo 0,111 g del intermedio (146).
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Ejemplo A.47 Preparación de 
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124
Una solución del intermedio (117) (0,020 mol), 2,6-dimetilpiridina (0,086 mol) y N,N-dimetil-4-piridinamina (0,5 g) en una mezcla de DCM (120 ml) y DMF (40 ml) se añadió a resina de N-hidroxi-benzotriazol-6-carxamidometil poliestireno (Novabiochem 01-64-0425) (0,0065 mol), después se añadió N,N'-metanotetrailbis-2-propanamina (0,0325 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, se lavó con DCM y DMF, después se lavó 2 veces con DCM, dos veces con (3 veces con DMF, 3 veces con DCM). El producto se secó durante una noche en un horno de vacío a 50ºC, dando 5,450 g del producto de reacción. Una parte (5,250 g) de dicho producto de reacción se hizo reaccionar de nuevo con el intermedio (117), 2,6-dimetilpiridina, N,N-dimetil-4-piridinamina, diclorometano, DMF y N,N'-metanotetrailbis-2-propanamina y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas y se retiró por filtración. El residuo se lavó con DCM y después [3 veces con DMF y 3 veces con DCM] x 2. El producto se secó durante una noche a 50ºC, produciendo 6,946 g del intermedio (147).
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Ejemplo A.48 a) Preparación de 
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125
Se disolvió clorhidrato de éster etílico del ácido 5-amino-2-metil-benzoico (0,0035 mol) en 1-metil-2-pirrolidinona (10 ml). Esta solución se añadió a una mezcla de resina de 2-(3,5-dimetoxi-4-formilfenoxi)etoximetil poliestireno (Novabiochem 01-64-0261) (0,00072 mol) en DCM (15 ml). Se añadió isopropóxido de titanio (IV) (0,0035 mol) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (0,0035 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 72 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se drenó, se lavó con DCM (3 veces), 90/10 de CH_{2}Cl_{2}/DIPEA (3 veces), metanol (3 veces), DCM (3 veces), metanol (3 veces) y después DCM (3 veces), produciendo el intermedio (148) (usado en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional).
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b) Preparación de
126
El intermedio (82) (0,000426 mol) se disolvió en DCM (5 ml). Se añadió cloruro de tionilo (0,0069 mol). La mezcla se calentó, después se agitó y se calentó a reflujo durante una hora. El disolvente se evaporó y se añadió DCM recién preparado (5 ml). El disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en DCM (2 ml). Esta solución se añadió a una solución del intermedio (148) (0,000144 mol) en DCM (2 ml). Se añadió N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,00085 mol) y la mezcla se agitó de nuevo a temperatura ambiente durante 20 horas. La mezcla se drenó, se lavó con dos veces con [DCM (3 veces), metanol (3 veces)] y después con DCM (3 veces). Se añadió una solución de piperidina en DMF (al 20%, 4 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. La reacción se drenó, se lavó con dos veces con [DCM (3 veces), metanol (3 veces)] y después con DCM (3 veces) y después se secó en una corriente suave de nitrógeno, produciendo el intermedio (149).
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Ejemplo A.49 a) Preparación de
127
Una mezcla de 2-bromo-6-hidrazinopiridina (0,069 mol) y 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,207 mol) en DCM (150 ml) se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente y después se enfrió en un baño de hielo. El precipitado se retiró por filtración, se lavó con 2-propanol y se secó, produciendo 10 g del intermedio (150). El filtrado se evaporó y el residuo se agitó en 2-propanol, se retiró por filtración y se secó, produciendo 3 g más del intermedio (150).
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b) Preparación de
128
Una mezcla del intermedio (150) (0,01 mol), ácido 4-(trifluorometil)fenilborónico (0,01 mol) y tetra(trifenil-fosfina)paladio (0,00022 mol) en una solución de Na_{2}CO_{3} (1 M en agua, 25 ml) y THF (35 ml) se agitó y se calentó a reflujo (6 65ºC) durante una noche. El disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en DCM. La solución orgánica se lavó con agua, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 99/1 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 1 g del intermedio (151).
c) Preparación de
129
Una mezcla del intermedio (151) (0,0015 mol), ácido 4-bromofenilbórico (0,0030 mol), acetato de cobre (0,00225 mol) y una solución 1 M de terc-butóxido potásico en THF (0,00225 mol) en 1,2-dimetoxietano (15 ml) se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió NH_{4}OH (2 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se añadió agua y esta mezcla se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se lavó con agua, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se trituró en DIPE, se retiró por filtración, después se cristalizó en 2-propanol, se retiró por filtración y se purificó sobre gel de sílice sobre un filtro de vidrio (eluyente: DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se trituró en 2-propanol, se retiró por filtración y se secó, produciendo 0,125 g del intermedio (152).
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Ejemplo A.50 a) Preparación de
130
Una mezcla de 4-[1,2,3,6-tetrahidro-1-(fenilmetil)-4-piridinil]bencenamina (preparada como intermedio (47) en el documento WO-2002/081460) (0,085 mol) y [(dimetilamino)metileno]hidrazinacarboxilato de etilo (0,25 mol) en S,S-dióxido de tetrahidrotiofeno (50 ml) se agitó a 150ºC en atmósfera de nitrógeno durante 90 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió 2-propanona (50 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora, se filtró y se secó, produciendo 17,4 g del intermedio (153).
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b) Preparación de
131
Una mezcla de mezcla del intermedio (153) (0,052 mol) e hidróxido potásico (0,06 mol) en DMF (200 ml) se agitó durante 20 minutos. Se añadió bromuro de isopropilo (0,15 mol) y la mezcla de reacción se agitó a 60ºC durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y se evaporó. El residuo se trituró en 2-propanol. El precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 11,6 g del intermedio (154).
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c) Preparación de
132
El intermedio (154) (0,13 mol) se suspendió en dicloroetano (200 ml) y se enfrió en un baño de hielo. Se añadió gota a gota cloroformiato de 1-cloroetilo (10 g). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se calentó a reflujo durante 10 horas y se agitó de nuevo a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se recogió en metanol (200 ml), se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora, el disolvente se retiró por evaporación y el residuo se trituró en 2-isopropanol. El precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 7,2 g del intermedio (155).
Ejemplo A.51 Preparación de
133
Una mezcla del compuesto (422) (0,0148 mol) en una solución concentrada de HCl (100 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 6 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche y el precipitado se retiró por filtración, se lavó con agua y se secó, produciendo 4,8 g del intermedio (156) aislado en forma de su sal de adición de ácidos clorhidrato.
Para la preparación de los compuestos finales, también se han usado intermedios conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, 2-bromopentanoato de etilo, éster etílico del ácido \alpha-bromo-2-tiofenoacético, 2-bromo-2-fenilacetato de metilo, 2-bromo-2-fenilacetato de etilo, éster metílico del ácido \alpha-bromo-\alpha-fenil-bencenoacético.
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B. Preparación de los compuestos finales Ejemplo B.1
Una mezcla del intermedio (18) (0,02 mol), el intermedio (2) (0,01 mol), Pd_{2}(dba)_{3} (0,05 g) [1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[difenil-fosfina (0,1 g) y K_{2}CO_{3}/Cs_{2}CO_{3} (2 g) en tolueno (50 ml) se agitó a 110ºC en atmósfera de argón durante 2 días y después se filtró. Se añadieron Cs_{2}CO_{3} (4 g), Pd_{2}(dba)_{3} (0,05 g) y [1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[difenil-fosfina (0,1 g). La mezcla se agitó a 110ºC durante una noche, después se vertió en agua y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 99/1 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se trituró en DIPE. El precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 1,05 g del compuesto (159).
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Ejemplo B.2
Una mezcla del intermedio (57) (0,01 mol) y el intermedio (12) (0,009 mol) en trietilamina (3 ml) y DMF (100 ml) se agitó a 60ºC durante 6 horas. La mezcla se enfrió, se vertió en agua, se extrajo con DCM y se lavó con agua. La fase orgánica se secó, se retiró por filtración y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 99/1 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones puras se recogieron y se evaporaron. El residuo se disolvió en acetonitrilo y se convirtió en la sal del ácido etanodioico (1:1). El precipitado se retiró por filtración. El residuo se cristalizó en 2-propanol. El residuo se recristalizó en 2-propanol y unas gotas de agua, produciendo 0,7 g del compuesto (2), aislado en forma de su sal del ácido etanodioico (1:1), (p.f. 165ºC).
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Ejemplo B.3
Una mezcla del intermedio (93) (0,0002 mol) y PyBOP® (0,0004 mol) en trietilamina (0,1 ml) y DCM (5 ml) se agitó durante 30 minutos, después se añadió clorhidrato de etanamina (0,0004 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a 40ºC. Se añadió agua (2 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos y se filtró a través de Extrelut^{TM}. El residuo filtrado se purificó por cromatografía líquida de alta resolución, después las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 0,056 g del compuesto (113).
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Ejemplo B.4
El intermedio (12) (0,0052 mol) y carbonato sódico (0,02 mol) se suspendieron en DMF (120 ml) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se calentó a 60ºC. Se añadió una mezcla de bromuro de N-(dihidro-3,3-difenil-2(3H)-furanilideno)-N-metil-metanaminio (0,0058 mol) en DMF (20 ml). La mezcla se agitó a 90ºC durante 3 horas y se vertió sobre hielo. El precipitado se retiró por filtración y se disolvió en 2-propanol. La mezcla se llevó a ebullición con carbono activo y se filtró sobre celite. Se añadió agua. El precipitado se retiró por filtración y se secó. El residuo se cristalizó en una mezcla de 2-propanol/agua. El precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 2 g del compuesto (147).
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Ejemplo B.5
Una mezcla de \alpha-fenilacrilato de etilo (0,01 mol) y el intermedio (12) (0,011 mol) en DMF (100 ml) se agitó durante el fin de semana. El disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 99/1 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se trituró en DIPE, se retiró por filtración y se secó, produciendo 3 g del compuesto (138).
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Ejemplo B.6
Una mezcla de éster metílico del ácido \alpha-(2-oxoetil)-bencenoacético (0,06 mol), el intermedio (12) (0,017 mol) y acetato potásico (20 g) en THF (50 ml) y metanol (50 ml) se agitó durante dos días en atmósfera de hidrógeno. La mezcla se filtró y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con una solución de carbonato sódico. La fase orgánica se separó, se secó, se filtró y el disolvente se evaporó. El residuo se trituró en 2-propanol, se retiró por filtración y se secó, produciendo 3,5 g del compuesto (169).
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Ejemplo B.7
El intermedio (117) (0,00049 mol) se agitó en tolueno (3 ml). Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (0,3 g) y la mezcla se agitó durante 3 horas a 60ºC. El disolvente se evaporó. Se añadió propanol (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 horas. Se añadió trietilamina (0,2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. El disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente 99/1 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 0,031 g del compuesto (38).
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Ejemplo B.8
Una mezcla del intermedio (87) (0,0001 mol), N-(2,2-dimetoxietil)-\alpha-metil-bencenometanamina (0,0002 mol) y N,N-dimetil-4-piridinamina (0,0001 mol) en dioxano (3 ml) se agitó durante 48 horas a 95ºC y la mezcla resultante se secó con una corriente de nitrógeno. Se añadieron ácido trifluoroacético (1 ml) y etanol (1 ml) se la mezcla de reacción se calentó durante 4 horas a 60ºC, después la mezcla se secó a 50ºC con una corriente de nitrógeno y el residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en DCM (5 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La mezcla se filtró a través de Extrelut^{TM} y, después de la retirada por evaporación, la fase orgánica se separó y el producto deseado se secó, produciendo 0,018 g del compuesto (222).
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Ejemplo B.9
Una mezcla del intermedio (88) (0,000087 mol), el intermedio (55) (0,0002 mol) y N,N-dimetil-4-piridinamina (0,0001 mol) en tolueno (4 ml) se agitó durante 48 horas a 100ºC y después se añadieron resina de metilisocianato poliestireno Novabiochem 01-64-0169 (0,0003 mol, 1,5 mmol/g) y gel de sílice funcionalizado con 3-(dietilenotriamino)propilo (obtenido en Sigma Aldrich Corporation con código Aldrich 53.792-6) (0,0002 mol; 1 mmol/g). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 100ºC y durante 8 días a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, se lavó con tolueno (2 ml) y al filtrado se le añadió gel de sílice funcionalizado con ácido sulfónico-2Ar (obtenido en Across con código Across 36022) (0,0005 mol; 1 mmol/g). La mezcla resultante se agitó durante 1 hora a 60ºC, después se enfrió, se filtró y se lavó 3 veces con DCM (3 ml). El producto deseado se liberó de la mezcla de reacción por elución 3 veces con CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) (90/10, 2 ml). El disolvente se evaporó a 50ºC en una atmósfera de nitrógeno y el residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución, produciendo 0,007 g del compuesto (278).
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Ejemplo B.10
Una mezcla del intermedio (92) (0,00027 mol) en ácido trifluoroacético (2 ml) y metanol (2 ml) se agitó a 60ºC durante 20 horas y el disolvente se evaporó, después el residuo se disolvió en DCM (5 ml) y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La mezcla se filtró a través de Extrelut^{TM} y la fase orgánica se evaporó.
El residuo acuoso se purificó sobre gel de sílice (eluyente 99/1 de CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH) y las fracciones del producto se recogieron. El disolvente se evaporó y el residuo se cristalizó en DIPE, después el producto deseado se recogió, produciendo 0,0185 g del compuesto (264).
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Ejemplo B.11
Una mezcla del intermedio (63) (0,000079 mol) y el intermedio (55) (0,0002 mol) en tolueno (4 ml) se agitó durante 20 horas a 60ºC y la mezcla se enfrió, después se añadió resina de metilisocianato poliestireno Novabiochem 01-64-0169 (0,0003 mol, 1,5 mmol/g), seguido de gel de sílice funcionalizado con 3-(dietilenotriamino)propilo (obtenido en Sigma-Aldrich Corporation con código Aldrich 53.792-6) (0,0002 mol, 1 mmol/g) y la mezcla de reacción se agitó durante 8 días. La mezcla se filtró, se lavó con tolueno (2 ml) y se añadió gel de sílice funcionalizado con ácido sulfónico-2Ar (obtenido en Across con código Across 36022) (0,300 g, 1 mmol/g). La mezcla resultante se calentó y se agitó durante 1 hora a 60ºC, después se enfrió, se filtró y se lavó 3 veces con DCM (3 ml). El producto deseado se liberó de la mezcla de reacción por elución 3 veces con CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) (90/10, 2 ml). El disolvente se evaporó a 50ºC en una atmósfera de nitrógeno y el residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 0,023 g del compuesto (270).
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Ejemplo B.12
El compuesto (265) (0,040 mol) se separó en sus enantiómeros por separación quiral en una columna Chiralpak AD 20 mm (Daicel) (eluyente: 80/20 de etanol/acetonitrilo). Se recogieron cuatro fracciones del producto y el disolvente se evaporó. Después, cada fracción se trituró en DIPE, se retiró por filtración y se secó, produciendo 3,75 g del compuesto (280), 3,77 g del compuesto (281), 3,94 g del compuesto (360) y 3,53 g del compuesto (304).
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Ejemplo B.13
Se añadió hidruro sódico al 60% (0,0026 mol) a DMF (15 ml) y después se añadió el compuesto (190) (0,0024 mol). A la solución de color pardo se le añadió bromoacetato de etilo (0,0024 mol) y la mezcla de reacción se calentó a 80ºC (baño de agua) durante 4 horas. La solución se enfrió y se vertió cuidadosamente en agua (250 ml), el sólido resultante se retiró por filtración y se lavó con agua, produciendo 0,44 g del compuesto (210) (p.f. 90-92ºC).
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Ejemplo B.14
Una mezcla del intermedio (131) (0,000039 mol) en tolueno (5 ml) se agitó durante 30 minutos y después la mezcla se filtró. Se añadieron una mezcla del intermedio (6) (0,000525 mol) en tolueno (2 ml) y después una suspensión de [1,1'-binaftaleno]-2,2'-diilbis[difenil-fosfina (0,000035 mol) en tolueno (1 ml), seguido de una suspensión de 2-metil-2-propanol, sal de sodio (0,00063 mol) en tolueno (1 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 50ºC en una corriente de nitrógeno. Se añadió una mezcla de Pd_{2}(dba)_{3} (0,0000087 mol) en tolueno (1 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 6 horas a 85ºC. El producto se retiró por filtración en caliente y se lavó 2 veces con DMF, una ve con agua, 3 veces con DMF, 3 veces con agua, 3 veces con metanol, 3 veces con DCM, 3 veces con metanol y 3 veces con DCM. Se añadió una mezcla de 49/49/2 de ácido trifluoroacético/diclorometano/triisopropilsilano) (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, después se filtró y se lavó 3 veces con DCM. Finalmente, el filtrado se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 0,008 g del compuesto (207).
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Ejemplo B.15
Una solución del intermedio (88) (0,00036 mol) en dioxano/tolueno (0,65/3,35 ml) (3 ml) se añadió al intermedio (135) (0,00012 mol) y se añadió una mezcla de N,N-dimetil-4-piridinamina (0,00012 mol) en dioxano/tolueno (0,65/3,35 ml) (1 ml), después la mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 20 horas y se enfrió. La mezcla se filtró y se lavó 2 x [3 veces con DCM y 3 veces con DMF] y finalmente 6 veces con DCM. Se añadió TFA/DCM (20/80) (4 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 3 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se lavó con TFA/DCM (20/80) (2 ml). El filtrado se evaporó a 50ºC y el residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución. Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en DCM y se lavó con una solución acuosa de NaHCO_{3}. La fase orgánica se separó y se evaporó, produciendo 0,006 g del compuesto (223).
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Ejemplo B.16
Se añadieron 5-indanilamina (0,00135 mol) e hidruro sódico (cantidad catalítica) a una solución del compuesto (302) (0,00111 mol) en xileno (50 ml) y después la mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 48 horas. El disolvente se evaporó, el residuo se disolvió en éter y después el producto en bruto resultante se purificó por cromatografía en columna (eluyente: acetato de etilo). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se trituró en 2-propanona y el producto se retiró por filtración y finalmente se secó, produciendo 0,2 g del compuesto (209) (p.f.: 198-200ºC).
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Ejemplo B.17
Una solución de bromo (0,03451 mol) en DCM (30 ml) se añadió gota a gota a -10ºC a una solución de 3-piridinaacetato de etilo (0,03027 mol) en DCM (70 ml), después la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos y el disolvente se evaporó, dando un residuo oleoso. Dicho residuo se disolvió en DCM (50 ml) y se añadió gota a gota a 10ºC a una solución enfriada de intermedio (12) (0,03027 mol) y trietilamina (0,06054 mol) en DCM (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente y después el disolvente se evaporó. El residuo oleoso se purificó por cromatografía en columna (eluyente: 50/50 de CH_{2}Cl_{2}/acetato de etilo). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se cristalizó en éter y después el producto resultante se recogió y se secó, produciendo 5 g del compuesto (302) (p.f.: 142-143ºC).
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Ejemplo B.18
Una mezcla del intermedio (117) (0,00025 mol) y N,N-carbonildiimidazol (0,00075 mol) en DCM (5 ml) se agitó a temperatura ambiente. Se añadió 2-amino-5-metiltiazol (0,00025 mol) mientras se agitaba a temperatura ambiente y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Extrelut^{TM}, se evaporó y el residuo se purificó por HPLC, produciendo 0,027 g del compuesto (125).
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Ejemplo B.19
El Intermedio (142) (0,000044 mol) se agitó en NMP (5 ml). Se añadió una solución 1 M de NaN[Si(CH_{3})_{3}]_{2} en THF (0,4 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió una solución de bromuro de etilo (0,00042 mol) en 1 ml de THF. La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente, después se filtró, se lavó con DMF (3 veces), después 3 veces con metanol seguido de DMF y se lavó una vez con NMP. La reacción se realizó de nuevo. La mezcla se agitó durante 24 horas, después se filtró y se lavó con DMF (3 veces) y después con tres veces con metanol seguido de DCM. Se añadió una mezcla de TFA/DCM/TIS (5/93/2). La mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente, se retiró por filtración y se lavó con una mezcla de TFA/DCM/TIS (5/93/2) (2 ml) y DCM (1 ml). El filtrado se secó en atmósfera de nitrógeno a 50ºC. El compuesto deseado se aisló/purificó por cromatografía líquida de alta resolución sobre RP BDS Spherical (100 g Hyperprep C18 (100 \ring{A}, 8 mm; eluyente [90/10 de (NH_{4}OAc al 0,5% en H_{2}O)/CH_{3}CN)]/CH_{3}OH/CH_{3}CN (0 min) 75/25/0, (10 min) 0/50/50, (16 minutos) 0/0/100, (18,10-20 minutos) 75/25/0). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente se evaporó. Al concentrado acuoso se le añadió Na_{2}CO_{3} y esta mezcla se extrajo con DCM. Los extractos se secaron con nitrógeno a 50ºC y después se secaron (vacío, 60ºC), produciendo 0,005 g del compuesto (179).
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Ejemplo B.20
El intermedio (142) A (0,000054 mol) se agitó en NMP (5 ml). Se añadió una solución 1 M de NaN[Si(CH_{3})_{3}]_{2} en THF (0,4 ml). La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió una solución de 1-cloroetil metil cetona (0,00042 mol) en 1 ml de THF. La mezcla se agitó durante 20 horas a temperatura ambiente, después se filtró, se lavó con DMF (3 veces) y después con tres veces con metanol seguido de DMF y se lavó una vez con NMP. La reacción se realizó de nuevo. La mezcla se agitó durante 24 horas, después se filtró, se lavó con DMF (3 veces), después tres veces con metanol seguido de DCM y después se secó. Se añadió THF (5 ml). Se añadió una solución 1 M de LiBH_{4} en THF (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se añadió metanol (1 ml). La mezcla se agitó durante una hora, se filtró y se lavó con metanol (3 veces) y después tres veces con DCM seguido de metanol. Se añadió una mezcla de TFA/DCM/TIS (5/93/2) (4 ml). La mezcla se agitó durante una hora a temperatura ambiente, se retiró por filtración y se lavó con una mezcla de TFA/DCM/TIS (5/93/2) (2 ml) y DCM (1 ml). El filtrado se secó en atmósfera de nitrógeno a 50ºC. El compuesto deseado se aisló/purificó por cromatografía líquida de alta resolución (100 g Hyperprep RP-C18 BDS (100 \ring{A}, 8 mm; eluyente: [(90/10 de NH_{4}OAc al 0,5% en H_{2}O)/CH_{3}CN)]/CH_{3}OH/CH_{3}CN (0 min) 75/25/0, (10 minutos) 0/50/50, (16 minutos) 0/0/100, (18,10-20 minutos) 75/25/0). Las fracciones puras se recogieron y el disolvente orgánico se evaporó. El concentrado acuoso se trató con una solución acuosa de K_{2}CO_{3} y se extrajo con DCM. Los extractos se secaron con nitrógeno a 50ºC, produciendo 0,003 g del compuesto (93).
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Ejemplo B.21
Una mezcla del intermedio (146) (0,000054 mol) en una mezcla de TFA/DCM/TIS (5/93/2) (4 ml) se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, después se filtró, se lavó con una mezcla de TFA/DCM/TIS (5/93/2) (2 ml) y DCM (2 ml) y después se secó con nitrógeno a 50ºC, produciendo 0,037 g del compuesto (99).
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Ejemplo B.22
Una mezcla del intermedio (138) (0,03 mol) y 5-indanilamina (0,045 mol) en DCM (2 ml) se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Se añadieron resina de metilisocianato poliestireno (Novabiochem 01-64-0169) (0,1 g) y resina de MP-Carbonato (resina CH_{2}-N(Et)_{3}^{+})_{2}/(CO_{3})_{2}^{-} unida a poliestireno obtenida en Argonaut (New Road, Hengoed, CF82 8AU Mid Glamorgan, Reino Unido) con código de producto 800268) (0,150 g) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche, se filtró y se secó, produciendo 0,012 g del compuesto (191).
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Ejemplo B.23
Una solución de 5-amino-1-metil-2-fenil-bencimidazol (0,0001 mol) en DMF (1 ml) y DCM (1 ml) se añadió a una mezcla del intermedio (147) (0,0001 mol) en DCM (1 ml). Se añadió resina Morfolinometil PS HL (Novabiochem 01-64-0171) (0,1 g) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente. Después, se añadieron resina de metilisocianato poliestireno (Novabiochem 01-64-0169) (0,100 g) y resina de MP-Carbonato (resina Argonaut con código de producto 800268) (0,1 g) La mezcla resultante se agitó durante 24 horas a temperatura ambiente y se filtró. El residuo se lavó con DCM (5 ml) y el filtrado se evaporó. El residuo se disolvió en DCM (3 ml) y TFA (1,5 ml), después la solución permaneció en estas condiciones durante una noche y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución (eluyente: (NH_{4}OAc/H_{2}O)/CH_{3}OH/CH_{3}CN). Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó, produciendo 0,015 g del compuesto (199).
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Ejemplo B.24
Se añadió gel de sílice funcionalizado con 3-(trimetilamonio)propilo, carbonato (obtenido en Sigma-Aldrich Corporation con código Aldrich 55.288-7) (0,000378 mol) a una solución del intermedio (43) (0,000189 mol) en DMF (2,5 ml). Se añadió N,N-(diisopropil)-amino-metilpoliestireno (PS-DIEA) (0,000378 mol) en el recipiente de reacción de un recipiente de reacción MiniBlock^{TM} de 24 posiciones (obtenido en Mettler-Toledo), después se añadió una solución del intermedio (20) (0,000126 mol) en DMF (2,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó (600 rpm) a 40ºC durante 18 horas. La mezcla se agitó (650 rpm) a 60ºC durante 72 horas y después se agitó (600 rpm) a 80ºC durante 72 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió resina de metilisocianato poliestireno (Novabiochem 01-64-0169) (0,100 g) y la mezcla resultante se agitó (600 rpm) a 20ºC durante 18 horas. La mezcla se filtró y el residuo se lavó con DMF (2 ml) y se retiró por filtración en los mismos tubos. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución sobre RP-18. Las fracciones del producto se recogieron y el disolvente se evaporó. El residuo se disolvió en DCM (9 ml) y se lavó con una solución acuosa al 10% de Na_{2}CO_{3}. La mezcla se filtró a través de Extrelut^{TM} y los filtros Extrelut^{TM} se lavaron 2 veces con DCM (3 ml). Finalmente, el disolvente se evaporó, produciendo 0,030 g del compuesto (282).
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Ejemplo B.25
Una solución del intermedio (43) (0,000100 mol) en DMF (4 ml) se añadió al recipiente de reacción MiniBlock^{TM} (obtenido en Mettler-Toledo), se añadió resina de MP-Carbonato (resina Argonaut con código de producto 800268) (0,08 g equivalente a 0,000300 mol) y se añadió PS-DIEA (resina de N,N-(diisopropil)aminometilpoliestireno obtenida en Argonaut con código de producto 800279) (0,000300 mol). Se añadió \alpha-bromo-2-clorofenilacetato de metilo (0,000100 mol) y la mezcla de reacción se agitó a 600 rpm durante 70 horas a 70ºC. La mezcla se filtró y el residuo resultante se lavó con DMF (2 ml), después la mezcla se filtró de nuevo y el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía líquida de fase inversa de alta resolución, produciendo 0,019 g del compuesto (307).
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Ejemplo B.26
Se disolvió 4-(4-bromofenil)-2-(1-feniletil)-2,4-dihidro[1,2,4]triazol-3-ona (0,00108 mol) en tolueno (2 ml). Esta solución se añadió a una solución del intermedio (149) (0,000072 mol) en tolueno (1 ml). Se añadió una suspensión de BINAP (0,00007 mol) en tolueno (2 ml), seguido de la adición de una suspensión de terc-butóxido sódico (0,001296 mol) en tolueno (2 ml). La mezcla de reacción se calentó a 50ºC y se agitó en atmósfera de nitrógeno durante 30 minutos. Se añadió una solución de Pd_{2}(dba)_{3} (0,0000144 mol) en tolueno (1 ml) y la mezcla de reacción se calentó y se agitó durante 6 horas a 90ºC. Las reacciones se drenaron mientras permanecían calientes y después se lavaron con DMF (3 veces), agua (3 veces), DMF (3 veces), metanol (3 veces), DCM (3 veces), metanol (3 veces) y DCM (3 veces). Después, se añadió una mezcla de TFA/TIS/CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió más cantidad de TFA/TIS/CH_{2}Cl_{2} (2 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La mezcla se filtró y después el residuo de filtro se lavó con DCM (2 ml). El filtrado se evaporó al vacío. El residuo se disolvió en DCM (1 ml). Se añadió cloruro de tionilo (0,100 ml) y la mezcla se calentó durante una hora a 40ºC y después se concentró a 50ºC en una corriente de nitrógeno. Se añadió etanol (1 ml). La mezcla se calentó durante una hora a 40ºC, después el disolvente se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía líquida de fase inversa de alta resolución usando un tampón de NH_{4}HCO_{3}, produciendo 0,011 g del compuesto (369).
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Ejemplo B.27
a) Una solución de NaOH (2 N, 13,5 ml) se añadió en porciones a una solución del compuesto (386) (0,02 mol) en metanol (45 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 20ºC y durante 1 hora a 40ºC. La mezcla de reacción se enfrió a 10ºC y la mezcla se neutralizó con una resina Amberlyst a un pH de 6 a 7. La resina se retiró por filtración, se lavó con metanol y el filtrado se evaporó, produciendo 5,5 g de ácido (1-{4-[5-oxo-1-(1-fenil-etil)-1,5-dihidro-[1,2,4]triazol-4-il]-fenil} -piperidin-4-il)-acético.
\newpage
b) Se disolvió ácido (1-{4-[5-oxo-1-(1-fenil-etil)-1,5-dihidro-[1,2,4]triazol-4-il]-fenil}-piperidin-4-il)-acético
(0,000075 mol) en diclorometano (2 ml), se añadió al recipiente de reacción MiniBlock^{TM} (obtenido en Mettler-Toledo), después se añadió PS-DCC (1,38 mmol/g; 2 equivalentes) y los Miniblocks se agitaron a 650 rpm durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió PS-DIPEA, (3,50 mmol/g; 1,5 equivalentes) y después se añadió una solución de (R)-2-(etoxicarbonil)piperidina (0,0001125 mol; 1,5 equivalentes) en DMF (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 650 rpm durante 20 horas a temperatura ambiente y se filtró. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa, produciendo 0,002 g del compuesto (387).
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Ejemplo B.28
Una mezcla del intermedio (155) (0,02 mol) y Na_{2}CO_{3} (0,02 mol) en DMF (100 ml) se agitó a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota 2-bromofenilacetato de metilo (0,02 mol) y la mezcla se agitó durante dos días. El disolvente se evaporó y el residuo se recogió en DCM, se lavó, se filtró y se evaporó. El residuo se trituró en DIPE y el precipitado se retiró por filtración y se secó, produciendo 6,4 g del compuesto (422).
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Ejemplo B.29
Una mezcla del intermedio (156) (0,0002 mol), PyBOP (0,3 g), y trietilamina (0,5 ml) en DCM (5 ml) se agitó durante 20 minutos. Se añadió etilamina (0,0004 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a 40ºC. La mezcla de reacción se evaporó y el residuo se purificó por HPLC de fase inversa, produciendo 0,065 g del compuesto (414).
Las Tablas F-1a y F-1b muestran los compuestos que se prepararon de acuerdo con uno de los Ejemplos anteriores. Algunos compuestos se han obtenido en forma de un solo enantiómero sin conocer su configuración absoluta. En esos casos, la forma estereoquímicamente isomérica que se aisló primero por cromatografía líquida se designa como "isómero A", el segundo como "isómero B", el tercero como "isómero C" y el cuarto como "isómero D", sin referencia adicional a la configuración estereoquímica actual. La configuración estereoquímica para algunos compuestos se ha designado como R* o S*, indicando una estereoquímica relativa ya que la estereoquímica absoluta se desconoce.
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TABLA F-1a 
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134
135
136
137
138
139
140
141
142
143
144
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146
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155
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157
158
159
160
161
162
163
164 
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TABLA F-1b
165
166
167
168
169 
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Identificación de compuestos
Procedimiento 1
Los compuestos se identificaron mediante CL/EM usando un sistema de elución de gradiente en una HPLC de fase inversa. Los compuestos se identifican por el tiempo de retención específico y el pico de ión MH^{+} molecular protonado. El gradiente de HPLC se suministró mediante un sistema Waters Alliance HT 2790 con un calentador de columna ajustado a 40ºC. El flujo de la columna se fraccionó hacia un detector de matriz de fotodiodos (PDA) Waters 996 y un espectrómetro de masa Waters-Micromass ZQ con una fuente de ionización por electropulverización funcionando en modo de ionización positiva y negativa. La HPLC de fase inversa se realizó en una columna Xterra MS C18 (3,5 \mum, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil A el 95% de acetato de amonio 25 mM + acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para ejecutar una condición de gradiente del 100% de A al 50% de B y el 50% de C en 6,5 minutos, al 100% de B en 1 minuto, el 100% de B durante 1 minuto y reequilibrar con el 100% de A durante 1,5 minutos. Se usó un volumen de inyección de 10 \mul. Los espectros de masa se obtuvieron mediante la exploración de 100 a 1000 en 1 s usando un tiempo de residencia de 0,1 s. El voltaje de aguja capilar fue de 3 kv y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140ºC. Se usó nitrógeno como el gas de nebulización. El voltaje de cono fue de 10 v para el modo de ionización positiva y 20 v para el modo de ionización negativa. La obtención de datos se realizó con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
TABLA F-2a Tiempo de retención (TR en minutos) y peso molecular como el MH^{+}
170
171
172
173 
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Procedimiento 2
Los siguientes compuestos se identificaron mediante CL/EM usando un sistema de elución de gradiente en una HPLC de fase inversa. Los compuestos se identifican por el tiempo de retención específico y el pico de ión MH^{+} molecular protonado. El gradiente de HPLC se suministró mediante un sistema Waters 600 con un calentador de columna ajustado a 45ºC. El flujo de la columna se fraccionó hacia un detector de matriz de fotodiodos (PDA) Waters 2996 y un espectrómetro de masa Waters-Micromass LCT con una fuente de ionización por electropulverización funcionando en modo de ionización positiva. La HPLC de fase inversa se realizó en una columna Xterra MS C18 (3,5 \mum, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 1,6 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil: A el 95% de acetato de amonio 10 mM + acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para ejecutar una condición de gradiente del 100% de A al 35% de B y el 35% de C en 3,5 minutos, al 50% de B y el 50% de C en 3 minutos, al 100% de B en 1 minuto, el 100% de B durante 1 minuto y reequilibrar con el 100% de A durante 1,5 minutos. Se usó un volumen de inyección de 10 \mul. Los espectros de masa se obtuvieron mediante la exploración de 100 a 1000 en 1 s usando un tiempo de residencia de 0,1 s. El voltaje de aguja capilar fue de 3 kv y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140ºC. Se usó nitrógeno como el gas de nebulización. El voltaje de cono fue de 10 v para el modo de ionización positiva y 20 v para el modo de ionización negativa. La obtención de datos se realizó con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
TABLA F-2b Tiempo de retención (TR en minutos) y peso molecular como el MH^{+}
174 
\vskip1.000000\baselineskip
Procedimiento 3
Los siguientes compuestos se identificaron mediante CL/EM usando un sistema de elución de gradiente en una HPLC de fase inversa. Los compuestos se identifican por el tiempo de retención específico y el pico de ión MH^{+} molecular protonado. El gradiente de HPLC se suministró mediante un sistema Waters Alliance HT 2790 con un calentador de columna ajustado a 40ºC. El flujo de la columna se fraccionó hacia un detector de matriz de fotodiodos (PDA) Waters 996 y un espectrómetro de masa Waters-Micromass ZQ con una fuente de ionización por electropulverización funcionando en modo de ionización positiva y negativa. La HPLC de fase inversa se realizó en una columna Xterra MS C18 (3,5 \mum, 4,6 x 100 mm) con un caudal de 1,2 ml/min. Se emplearon tres fases móviles (fase móvil: A el 95% de acetato de amonio 25 mM + acetonitrilo al 5%; fase móvil B: acetonitrilo; fase móvil C: metanol) para ejecutar una condición de gradiente del 100% de A al 50% de B y el 50% de C en 10 minutos, al 100% de B en 1 minuto, el 100% de B durante 3 minutos y reequilibrar con el 100% de A durante 1,5 minutos. Se usó un volumen de inyección de 10 \mul. Los espectros de masa se obtuvieron mediante la exploración de 100 a 1000 en 1 s usando un tiempo de residencia de 0,1 s. El voltaje de aguja capilar fue de 3 kv y la temperatura de la fuente se mantuvo a 140ºC. Se usó nitrógeno como el gas de nebulización. El voltaje de cono fue de 10 v para el modo de ionización positiva y 20 v para el modo de ionización negativa. La obtención de datos se realizó con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
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TABLA F-2c Tiempo de retención (TR en minutos) y peso molecular como el MH^{+}
175 
\newpage
C. Ejemplos Farmacológicos C.1. Cuantificación de la secreción de ApoB
Se cultivaron células HepG2 en placas de 24 pocillos en MEM Rega 3 que contenía el 10% de suero fetal de ternera. A una confluencia del 70%, el medio de cultivo se cambió y se añadió el compuesto de ensayo o vehículo (DMSO, concentración final del 0,4%). Después de 24 horas de incubación, el medió se transfirió a tubos Eppendorf y se clarificó por centrifugación. Se añadió un anticuerpo de oveja dirigido contra cualquier apoB al sobrenadante y la mezcla se mantuvo a 8ºC durante 24 horas. Después, se añadió un anticuerpo anti-oveja de conejo y se dejó que el complejo inmune precipitara durante 24 horas a 8ºC. El precipitado inmunológico se aglomeró mediante centrifugación durante 25 minutos a 1320 g y se lavó dos veces con un tampón que contenía Mops 40 mM, NaH_{2}PO_{4} 40 mM, NaF 100 mM, DTT 0,2 mM, EDTA 5 mM, EGTA 5 mM, Triton-X-100 al 1%, desoxicolato de sodio (DOC) al 0,5%, SDS al 0,1%, leupeptina 0,2 \muM y PMSF 0,2 \muM. La radiactividad en el aglomerado se clasificó mediante conteo de escintilación líquida. Los valores de CI_{50} habitualmente se convierten en valores pCI_{50} (= -log valor CI_{50}) para facilidad de uso.
Los siguientes compuestos tienen un valor de pCI_{50} de 5,5 a 6,5: 2, 4, 5, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 52, 53, 56, 65, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 75, 76, 78, 79, 81, 84, 86, 87, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 102, 104, 105, 107, 108, 111, 112, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 126, 127, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 144, 145, 146, 147, 148, 149, 152, 159, 160, 161, 162, 165, 166, 167, 169, 170, 172, 185, 189, 195, 196, 199, 208, 213, 219, 223, 226, 228, 213, 219, 223, 226, 228, 230, 231, 234, 236, 238, 239, 240, 241, 243, 245, 246, 248, 250, 251, 252, 254, 256, 257, 258, 259, 260, 264, 265, 266, 272, 273, 274, 275, 279, 280, 287, 290, 291, 293, 294, 298, 318, 320, 321, 323, 324, 326, 327, 329, 330, 347, 351, 352, 354, 356, 357, 358, 359, 372, 373, 374, 379, 380, 383, 384, 385, 386, 391, 392, 395, 396, 397, 398, 401, 402, 403 y 404.
Los siguientes compuestos tienen un valor de pCI_{50} de 6,5 a 7,5: 1, 3, 6, 7, 8, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 44, 48, 51, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 69, 74, 77, 80, 82, 83, 85, 88, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 103, 106, 109, 110, 113, 123, 124, 125, 128, 139,140, 141, 142, 143, 150, 151, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 163, 164, 168, 171, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 186, 191, 192, 193, 194, 197, 198, 200, 201, 202, 204, 206, 209, 210, 216, 217, 221, 222, 224, 225, 227, 229, 232, 233, 235, 237, 242, 247, 249, 253, 255, 261, 262, 263, 268, 269, 270, 271, 276, 277, 278, 281, 286, 288, 289, 292, 295, 296, 297, 299, 304, 305, 319, 322, 325, 328, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 350, 353, 369, 370, 371, 375, 376, 377, 378, 382, 393 y 394.
Los siguientes compuestos tienen un valor de pCI_{50} mayor de 7,5: 11, 187, 188, 190, 203, 205, 207, 211, 212, 214, 215, 218, 220, 267, 282, 283, 284, 285, 306, 349 y 381.
\vskip1.000000\baselineskip
C.2. Ensayo de MTP
La actividad de la MTP se midió usando un ensayo similar al descrito por J. R. Wetterau y D. B. Zilversmit en Chemistry and Physics of Lipids, 38, 205-222 (1985). Para preparar las vesículas del donante y del receptor, los lípidos apropiados en cloroformo se pusieron en un tubo de ensayo de vidrio y se secaron en una corriente de N2. Se añadió un tampón que contenía Tris-HCl 15 mM pH 7,5, EDTA 1 mM, NaCl 40 mM, NaN_{3} al 0,02% (tampón de ensayo) a los lípidos secos. La mezcla se agitó con formación de vórtice brevemente y después se dejó que los lípidos se hidrataran durante 20 min en hielo. Después las vesículas se prepararon mediante baño de sonicación (Branson 2200) a temperatura ambiente durante un máximo de 15 min. En todas las preparaciones de vesícula se incluyó hidroxitolueno butilado a una concentración del 0,1%. La mezcla de ensayo de transferencia de lípidos contenía vesículas de donante (fosfatidilcolina 40 nmol, cardiolipina al 7,5% en mol y glicerol tri[1-^{14}C]-oleato al 0,25% en mol), vesículas de receptor (fosfatidilcolina 240 nmol) y 5 mg de BSA en un volumen total de 675 \mul en un tubo de microcentrífuga de 1,5 ml. Los compuestos de ensayo se añadieron disueltos en DMSO (concentración final del 0,13%). Después de 5 minutos de pre-incubación a 37ºC, la reacción se inició mediante la adición de MTP en 100 \mul de tampón de diálisis. La reacción se detuvo mediante la adición de 400 \mul de celulosa DEAE-52 pre-equilibrada en Tris-HCl 15 mM pH 7,5, EDTA 1 mM, NaN_{3} al 0,02% (1:1 v/v). La mezcla se agitó durante 4 min y se centrifugó durante 2 min a velocidad máxima en una centrífuga Eppendorf (4ºC) para aglomerar las vesículas de donante unidas a DEAE-52. Se realizó el recuento de una alícuota del sobrenadante que contenía los liposomas del receptor y los recuentos de [^{14}C] se usaron para calcular el porcentaje de transferencia de triglicéridos de las vesículas del donante a las del receptor.

Claims (11)

1. Un compuesto de fórmula (I)
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176 
\vskip1.000000\baselineskip
los N-óxidos, las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo,
en la que
la línea de puntos es un enlace opcional y está ausente cuando X^{2} representa nitrógeno; el radical Y^{1}-Y^{2}- es un radical de fórmula
el radical-Y^{1'}-Y^{2}- es un radical de fórmula
-N=CH-
(a-1),
-CH=N-
(a-2),
-CH_{2}-CH_{2}-
(a-3),
-CH=CH-
(a-4),
en la que los radicales bivalentes de fórmula (a-1) o (a-2) el átomo de hidrógeno puede reemplazarse opcionalmente por alquilo C_{1-6} o fenilo; o en los radicales bivalentes de fórmula (a-3) o (a-4) uno o dos átomos de hidrógeno pueden reemplazarse opcionalmente por alquilo C_{1-6} o fenilo;
X^{1} es carbono o nitrógeno;
al menos uno de X^{2} o X^{3} representa nitrógeno y el otro X^{2} o X^{3} representa CH o carbono cuando la línea de puntos representa un enlace, o tanto X^{2} como X^{3} representan nitrógeno;
R^{1} es alquilo C_{1-6};
\quad
aril^{1};
\quad
alquilo C_{1-6} sustituido con hidroxi, cicloalquilo C_{3-6}, aril^{1} o naftalenilo;
\quad
cicloalquilo C_{3-6};
\quad
cicloalquenilo C_{3-6};
\quad
alquenilo C_{3-6};
\quad
alquenilo C_{3-6} sustituido con aril^{1} ;
\quad
alquinilo C_{3-6};
\quad
alquinilo C_{3-6} sustituido con aril^{1};
\quad
alquiloxi C_{1-4}-alcanodiílo C_{1-4} opcionalmente sustituido con aril^{1};
\quad
o cuando -Y^{1}-Y^{2}- es un radical de fórmula (a-1) entonces R^{1} puede tomarse junto con Y^{2} para formar un radical de fórmula -CH=CH-CH=CH- en la que cada hidrógeno pueda reemplazarse opcionalmente por un sustituyente seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, polihaloalquilo C_{1-4}, halo, ciano, trifluorometilo o aril^{1};
\quad
en la que aril^{1} es fenilo; o fenilo sustituido con uno o cinco sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, polihaloalquilo C_{1-4}, halo, ciano o trifluorometilo;
R^{2} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o halo;
A es alcanodiílo C_{1-6};
\quad
alcanodiílo C_{1-6} sustituido con uno o dos grupos seleccionados entre aril^{2}, heteroaril^{1} y cicloalquilo C_{3-8};
\quad
o a condición de que X^{3} representa CH dicho radical A también puede representar NH opcionalmente sustituido con aril^{2}, heteroaril^{1} o cicloalquilo C_{3-8};
\quad
en la que aril^{2} es fenilo; o fenilo sustituido con uno a cinco sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, halo, ciano o trifluorometilo;
\quad
heteroaril^{1} es furanilo, tienilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o piridazinilo; y dicho heteroarilo^{1} está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, halo, ciano o trifluorometilo;
B es NR^{3}R^{4}; o
OR^{9};
en la que cada R^{3} y R^{4} se selecciona independientemente entre
\quad
hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1-8},
\quad
alquilo C_{1-8} sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientes entre sí y cada uno de ellos seleccionado entre hidroxi, halo, ciano, alquiloxi C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-8}, polihaloalquilo C_{1-4}, NR^{5}R^{6}, CONR^{7}R^{8}, aril^{3}, arilo policíclico o heteroaril^{2};
\quad
cicloalquilo C_{3-8};
\quad
cicloalquenilo C_{3-8};
\quad
alquenilo C_{3-8};
\quad
alquinilo C_{3-8};
\quad
aril^{3};
\quad
arilo policíclico;
\quad
heteroaril^{2}; o
\quad
R^{3} y R^{4} combinados con el átomo de nitrógeno que tienen R^{3} y R^{4} pueden formar un anillo azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, azepanilo o azocanilo donde cada uno de estos anillos puede estar opcionalmente sustituido con alquiloxicarbonilo C_{1-4}, alquiloxicarbonil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, carbonilamino, alquilcarbonilamino C_{1-4}, CONR^{7}R^{8} o alquil C_{1-4}-CONR^{7}R^{8};
en la que
\quad
R^{5} es hidrógeno, alquilo C_{1-4}, aril^{3}, arilo policíclico o heteroaril^{2};
\quad
R^{6} es hidrógeno o alquilo C_{1-4};
\quad
R^{7} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o fenilo;
\quad
R^{8} es hidrógeno, alquilo C_{1-4} o fenilo; o
\quad
R^{9} es alquilo C_{1-6} o alquilo C_{1-6} sustituido con uno, dos o tres sustituyentes independientes ente sí seleccionados entre hidroxi, halo, ciano, alquiloxi C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquenilo C_{3-8}, trifluorometilo, NR^{5}R^{6}, CONR^{7}R^{8}, aril^{3}, arilo policíclico o heteroaril^{2};
\quad
en la que
\quad
aril^{3} es fenilo; fenilo sustituido con uno a cinco sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}, halo, hidroxi, trifluorometilo, ciano, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-carbonilalquilo C_{1-4}, metilsulfonilamino, metilsulfonilo, NR^{5}R^{6}, alquil C_{1-4}-NR^{5}R^{6}, CONR^{7}R^{8} o alquil C_{1-4}-CONR^{7}R^{8};
\quad
arilo policíclico es naftalenilo, indanilo, fluorenilo o 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, y dicho arilo policíclico está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, fenilo, halo, ciano, alquilcarbonilo C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, alquiloxi C_{1-4}-carbonilalquilo C_{1-4}, NR^{5}R^{6}, alquil C_{1-4}-NR^{5}R^{6}, CONR^{7}R^{8}, alquil C_{1-4}-CONR^{7}R^{8} o alquiloxicarbonilamino C_{1-4}, y
\quad
heteroaril^{2} es piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, triazolilo, imidazolilo, pirazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo; quinolinilo; isoquinolinilo; 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinolinilo; benzotiazolilo; benzo[1,3]dioxolilo; 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxinilo; indolilo; 2,3-dihidro-1H-indolilo; 1H-benzoimidazolilo; y dicho heteroaril^{2} está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes, cada uno seleccionado independientemente entre alquilo C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6}, fenilo, halo, ciano, alquilcarbonilo C_{1-4}, alquiloxicarbonilo C_{1-4}, alquiloxicarbonil C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, NR^{5}R^{6}, alquil C_{1-4}-NR^{5}R^{6}, CONR^{7}R^{8} o alquil C_{1-4}-CONR^{7}R^{8}.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que X^{2} representa nitrógeno y X^{3} representa CH.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que X^{2} representa CH y X^{3} representa nitrógeno.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que tanto X^{2} como X^{3} representan nitrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que el radical A representa alcanodiílo C_{1-6} sustituido con aril^{2}.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que el radical B representa OR^{9} en la que R^{9} es alquilo C_{1-6} o NR^{3}R^{4} en la que R^{3} es hidrógeno.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el compuesto es éster metílico del ácido \alpha-(3-clorofenil)-4[4-[1,5-dihidro-1(1-metiletil)-5-oxo-4H-1,2,4-triazol-4-il]fenil]-1-piperidinaacético y las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo.
8. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
9. Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8 en el que una cantidad terapéuticamente activa de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso como una medicina.
11 Un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula (I) en el que
a)
un intermedio de fórmula (II), en la que Y^{1}, Y^{2} y R^{1} se definen como en la reivindicación 1, se hace reaccionar con un intermedio de fórmula (III), en la que X^{1}, X^{2}, X^{3}, R^{2}, A, y B son como se han definido en la reivindicación 1 y Q se selecciona entre bromo, yodo y trifluorometilsulfonato, en un disolvente inerte a la reacción y opcionalmente en presencia de al menos un reactivo de acoplamiento de metal de transición y/o al menos un catalizador adecuado, tal como paladio asociado con trifenilfosfina o trifenilarsina;
\vskip1.000000\baselineskip
177 
\vskip1.000000\baselineskip
b)
o los compuestos de fórmula (I) se convierten unos en otros siguiendo reacciones de transformación conocidas en la técnica; o si se desea; un compuesto de fórmula (I) se convierte en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable, o a la inversa, una sal de adición de ácidos de un compuesto de fórmula (I) se convierte en una forma de base libre con un álcali; y, si se desea, preparar formas estereoquímicamente isoméricas del mismo.
\newpage
12. Un compuesto de fórmula (IX)
\vskip1.000000\baselineskip
178 
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los N-óxidos, las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables y las formas estereoquímicamente isoméricas del mismo, en la que R^{1}, R^{2}, X^{1}, X^{2}, X^{3}, Y^{1}, Y^{2} y A son como se definen en la reivindicación 1.
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