EA009455B1 - Ингибирующие mtp арилпиперидины или пиперазины, замещенные 5-членными гетероциклами - Google Patents

Ингибирующие mtp арилпиперидины или пиперазины, замещенные 5-членными гетероциклами Download PDF

Info

Publication number
EA009455B1
EA009455B1 EA200601660A EA200601660A EA009455B1 EA 009455 B1 EA009455 B1 EA 009455B1 EA 200601660 A EA200601660 A EA 200601660A EA 200601660 A EA200601660 A EA 200601660A EA 009455 B1 EA009455 B1 EA 009455B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
compound
mol
mixture
alkyl
aryl
Prior art date
Application number
EA200601660A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200601660A1 (ru
Inventor
Ливен Мерпул
Лео Якобус Йозеф Бакс
Либуше Яроскова
Петер Вальтер Мария Рувенс
Луи Йозеф Элизабет Ван Дер Векен
Марсель Вьейевуа
Йоаннес Теодорус Мария Линдерс
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200601660A1 publication Critical patent/EA200601660A1/ru
Publication of EA009455B1 publication Critical patent/EA009455B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым арилпиперидиновым или пиперазиновым производным, замещенным определенными 5-членными гетероциклами, обладающим ингибирующей активностью в отношении секреции апоВ/МТР и сопутствующей активностью в отношении снижения уровня липидов. Кроме того, изобретение относится к способам получения таких соединений, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, а также применению указанных соединений в качестве лекарственного средства для лечения гиперлипидемии, ожирения и диабета типа II (формула (I). Также изобретение относится к способам получения таких соединений, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, а также применению указанных соединений в качестве лекарственного средства для лечения атеросклероза, панкреатита, ожирения, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, диабета или диабета типа II

Description

Настоящее изобретение относится к новым арилпиперидиновым или пиперазиновым соединениям, замещенным определенными 5-членными гетероциклами, обладающим ингибирующей активностью в отношении секреции апоВ/МТР и сопутствующей активностью по снижению уровня липидов. Кроме того, изобретение относится к способам получения таких соединений, фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, а также применению указанных соединений в качестве лекарственного средства для лечения атеросклероза, панкреатита, ожирения, гипертриглицеридемии, гиперхолестеринемии, гиперлипидемии, диабета или диабета типа II.
Ожирение является причиной множества серьезных проблем для здоровья, подобных развитию диабета и заболевания сердца у взрослых. Кроме того, снижение массы тела является навязчивой идеей у возрастающей части населения.
В настоящее время широко признается причинно-следственная связь между гиперхолестеринемией, особенно связанной с повышенными концентрациями в плазме крови липопротеинов низкой плотности (далее обозначаются БЭБ) и липопротеинов очень низкой плотности (далее обозначаются УБЭБ), и преждевременным развитием атеросклероза и/или сердечно-сосудистого заболевания. Однако в настоящее время имеется ограниченное число лекарственных препаратов для лечения гиперлипидемии.
Средства, в основном применяемые для лечения гиперлипидемии, включают полимеры для связывания желчных кислот, такие как холестирамин и холестипол, производные фибровой кислоты, такие как безафибрат, клофибрат, фенофибрат, ципрофибрат и гемфиброзил, никотиновую кислоту и ингибиторы синтеза холестерина, такие как ингибиторы НМО-ко-энзим-А-редуктазы. Тем не менее, остается потребность в новых средствах для снижения уровня липидов с повышенной эффективностью и/или действующих посредством других механизмов по сравнению с упомянутыми выше средствами.
Липопротеины плазмы крови представляют собой водорастворимые комплексы высокой молекулярной массы, образованные из липидов (холестерина, триглицеридов, фосфолипидов) и аполипопротеинов. Определяют пять основных групп липопротеинов, которые различаются по пропорциональному количеству липидов и типу аполипопротеина, которые все происходят из печени и/или кишечника, по их плотности (определяемой ультрацентрифугированием). Они включают БЭБ, УБЭБ, липопротеины промежуточной плотности (далее обозначаются БОБ), липопротеины высокой плотности (далее обозначаются НЭБ) и хиломикроны. Установлено десять основных аполипопротеинов в плазме крови человека. УБЭБ, которые образуются печенью и содержат аполипопротеин В (далее обозначается Аро-В), превращаются в БЭБ, которые транспортируют 60-70% от общего количества холестерина в сыворотке крови. Кроме того, Аро-В является основным протеиновым компонентом БЭБ. Повышенный уровень БОБхолестерина в сыворотке крови в результате избыточного синтеза или пониженного метаболизма связан с возникновением атеросклероза. Напротив, липопротеины высокой плотности (далее обозначаются НЭБ), которые содержат аполипопротеин А1, обладают защитным действием и обратным образом коррелируют с риском развития заболевания коронарных сосудов сердца. Таким образом, соотношение НЭБ/БЭБ представляет удобный способ оценки атерогенного потенциала липидного профиля плазмы крови у индивидуума.
Две изоформы аполипопротеина (апо) В, апо В-48 и апо В-100 являются важными белками в метаболизме липопротеинов у человека. Апо В-48 имеет размер, составляющий 48% от апо В-100 при анализе в додецилсульфат натрийполиакриламидных гелях, синтезируется в кишечнике человека. Апо В-48 необходим для сборки хиломикронов и, следовательно, играет необходимую роль во всасывании жиров пищи в кишечнике. Апо В-100, который образуется у людей в печени, необходим для синтеза и секреции УБЭБ. БОБ, которые содержат примерно 2/3 холестерина плазмы крови человека, представляют собой продукты метаболизма УБЭБ. Фактически апо В-100 представляет только один белковый компонент БЭБ. Признается, что повышенные концентрации апо В-100 и БОБ-холестерина в плазме крови являются факторами риска для развития атеросклеротического заболевания коронарных сосудов.
Большое количество наследственных и приобретенных заболеваний может привести к гиперлипидемии. Их можно подразделить на первичные и вторичные гиперлипидемические состояния. Наиболее частыми причинами вторичных гиперлипидемий являются сахарный диабет, злоупотребление алкоголем, лекарственными препаратами, гипотиреоидизм, хроническая почечная недостаточность, нефротический синдром, холестаз и булимия. Первичные гиперлипидемии также подразделяются на обычную гиперхолестеринемию, семейную комбинированную гиперлипидемию, семейную гиперхолестеринемию, остаточную гиперлипидемию, синдром хиломикронемии и семейную гипертриглицеридемию.
Известно, что микросомальный белок переноса триглицеридов (далее обозначается МТР) катализирует транспорт триглицеридов и холестерилового эфира в предпочтении по сравнению с фосфолипидами, такими как фосфатидилхолин. Ό. 8йагр с1 а1., №1Шгс (1993) 365: 65 было показано, что нарушение, вызывающее абеталипопротеинемию, связано с геном МТР. Это указывает на то, что МТР необходим для синтеза апо В-содержащих липопротеинов, таких как УБ-ОБ, предшественников БЭБ. Следовательно, это означает, что ингибитор МТР будет ингибировать синтез УБЭБ и БЭБ, тем самым снижая уровни УБЭБ, БЭБ, холестерина и триглицеридов у людей.
Ингибиторы МТР раскрыты в №0-00/32582, №0-01/96327 и №0-02/20501.
Настоящее изобретение основано на неожиданном открытии того, что группа новых арилпипери
- 1 009455 динов или пиперазинов, замещенных определенными 5-членными гетероциклами, обладает способностью ингибировать секрецию апо В/МТР. Данные соединения формулы (I) могут функционировать системно и/или в качестве избирательных ингибиторов МТР, т.е. они способны избирательно блокировать МТР на уровне стенки кишечника у млекопитающих.
Настоящее изобретение относится к семейству новых соединений формулы (I)
их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым кислотно-аддитивным солям и стереохимически изомерным формам, в которой пунктирная линия представляет необязательную связь, и она отсутствует, когда X2 представляет атом азота;
радикал -У'-У2- представляет радикал формулы
-И=СН- (а-1)
-сн=ы- (а-2)
-сн2-сн2- (а-3)
-сн=сн- (а-4)
где в двухвалентных радикалах формулы (а-1) или (а-2) атом водорода может быть необязательно заменен С1-6алкилом или фенилом; или в двухвалентных радикалах формулы (а-3) или (а-4) один или два атома водорода могут быть необязательно заменены С1-6алкилом или фенилом;
X1 представляет атом углерода или азота;
по меньшей мере один из X2 или X3 представляет атом азота, и другой X2 или X3 представляет СН или атом углерода, когда пунктирная линия представляет связь, или оба X2 и X3 представляют атом азота;
К1 представляет С1-6алкил; арил1; С1-6алкил, замещенный гидрокси, С3-6циклоалкилом, арилом1 или нафталинилом; С3-6циклоалкил; С3-6циклоалкенил; С3-6алкенил; С3-6алкенил, замещенный арилом1; С3-6алкинил; С3-6алкинил, замещенный арилом1; С1-4алкилоксиС1-4алкандиил, необязательно замещенный арилом1;
или когда -Υ1-Υ2- представляет радикал формулы (а-1), то тогда К1 может быть взят вместе с Υ2 с образованием радикала формулы -СН=СН-СН=СН-, в котором каждый атом водорода может быть необязательно заменен заместителем, независимо выбранным из С1-4алкила, С1-4алкилокси, полигалогенС1-4алкила, атома галогена, циано, трифторметила или арила1; где арил1 представляет фенил; или фенил, замещенный одним или пятью заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, С1-4алкилокси, полигалогенС1-4алкила, атома галогена, циано, трифторметила; К2 представляет атом водорода, С1-4алкил или атом галогена;
А представляет С1-6алкандиил; С1-6алкандиил, замещенный одной или двумя группами, выбранными из арила2, гетероарила1 и С3-8циклоалкила; или если X3 представляет СН, то указанный радикал А может также представлять ΝΗ, необязательно замещенный арилом2, гетероарилом1 или С3-8циклоалкилом; где арил является фенилом; или фенилом, замещенным 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, С1-4алкилокси, атома галогена, циано или трифторметила; гетероарил1 является фуранилом, тиенилом, пиридинилом, пиразинилом, пиримидинилом или пиридазинилом; и указанный гетероарил1 необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, С1-4алкилокси, атома галогена, циано или трифторметила;
В представляет ΝΚ3Κ4; или ОК9; где каждый К3 и К4 независимо выбран из атома водорода, С18алкила, С1-8алкила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из гидрокси, атома галогена, циано, С1-4алкилокси, С1-4алкилоксикарбонила, С3-8циклоалкила, полигалогенС1-4алкила, ΝΚ5Β6, ί.’ΟΝΡ7ρ8. арила3, полициклического арила или гетероарила2; С3-8циклоалкила; С3-8циклоалкенила; С3-8алкенила; С3-8алкинила; арила3; полициклического арила; гетероарила2; или
К3 или К4, объединенные вместе с атомом азота, связанным с К3 или К4, могут образовать циклы азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, азепанила или азоканила, где каждый из данных циклов может быть необязательно замещен С1-4алкилоксикарбонилом, С1-4алкилоксикарбонил С1-4алкилом, карбониламино, С1-4алкилкарбониламино, ί,ΌΝΡΉ8 или С1-4алкилСОNК7К8; где
К5 представляет атом водорода, С1-4алкил, арил3, полициклический арил или гетероарил2;
К6 представляет атом водорода или С1-4алкил;
К7 представляет атом водорода, С1-4алкил или фенил;
К8 представляет атом водорода, С1-4алкил или фенил; или
К9 представляет С1-6алкил или С1-6алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из гидрокси, атома галогена, циано, С1-4алкилокси,
- 2 009455
С1-4алкилоксикарбонила, С3-8циклоалкила, С3_8циклоалкенила, трифторметила, ΝΚ5Κ6, ΟΟΝΚ’Κ8, арила3, полициклического арила или гетероарила2; где арил3 является фенилом; фенилом, замещенным от одного до пяти заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1_4алкила, С1_4алкилокси, атома галогена, гидрокси, трифторметила, циано, С1-4алкилоксикарбонила, С1-4алкилоксикарбонилС1-4алкила, метилсульфониламино, метилсульфонила, ΝΚ5Κ6, С^алкилМ^К6, ΟΟΝΚ’Κ8 или С^алкилСОМ^К8;
полициклический арил является нафталинилом, инданилом, флуоренилом или 1,2,3,4-тетрагидронафталинилом, и указанный полициклический арил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-6алкила, С1-6алкилокси, фенила, атома галогена, циано, С1-4алкилкарбонила, С1-4алкилоксикарбонила, С1-4алкилоксикарбонилС1-4алкила, ΝΚ5Κ6, С1-4алкилЯК^К6, ΓΟΝΕΑ8. С1.4алкилСОХК7К8 или С1-4алкилоксикарбониламино, и гетероарил2 является пиридинилом; пиразинилом; пиримидинилом; пиридазинилом; триазинилом; триазолилом; имидазолилом; пиразолилом; тиазолилом; изотиазолилом; оксазолилом; пирролилом; фуранилом; тиенилом; хинолинилом; изохинолинилом; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинилом; бензотиазолилом; бензо[1,3]диоксолилом; 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинилом; индолилом; 2,3-дигидро-1Н-индолилом; 1Н-бензоимидазолилом; и указанный гетероарил2 необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-6алкила, С1-6алкилокси, фенила, атома галогена, циано, С1-4алкилкарбонила, С1-4алкилоксикарбонила, С1-4алкилоксикарбонилС1-4алкила, ΝΚ5Κ6, С1-4алкилМК5К6, СОХК К8 или С алкилСОХЕ К8.
В том смысле, в котором они используются в последующих определениях, атом галогена представляет атом фтора, хлора, брома и йода;
С1-4алкил относится к насыщенным углеводородным радикалам с линейной или разветвленной цепью, содержащим от 1 до 4 атомов углерода, например, таким как метил, этил, пропил, бутил, 1метилэтил, 2-метилпропил и тому подобное;
С1-6алкил включает С1-4алкил и его более высшие гомологи, содержащие 5 или 6 атомов углерода, например, такие как 2-метилбутил, пентил, гексил и тому подобное;
С1-8алкил включает С1-6алкил и его более высшие гомологи, содержащие от 7 до 8 атомов углерода, например, такие как гептил, этилгексил, октил и тому подобное;
полигалогенС1-4алкил определяется как полигалогензамещенный С1-4алкил, в частности С1-4алкил (имеющий значения, определенные выше), замещенный 2-6 атомами галогена, такой как дифторметил, трифторметил, трифторэтил и тому подобное;
С3-6циклоалкил в общем относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу и циклогексилу;
С3-6циклоалкил в общем относится к циклопропилу, циклобутилу, циклопентилу, циклогексилу, циклогептилу и циклооктилу;
С3-6циклоалкенил в общем относится к циклопропенилу, циклобутенилу, циклопентенилу и циклогексенилу;
С3-8циклоалкенил в общем относится к циклопропенилу, циклобутенилу, циклопентенилу, циклогексенилу, циклогептенилу и циклооктенилу;
С1-4алкандиил определяет двухвалентные углеводородные радикалы с линейной и разветвленной цепью, содержащие от 1 до 4 атомов углерода, например, такие как метандиил, 1,2-этандиил, 1,3пропандиил и 1,4-бутандиил;
С1-6алкандиил определяет двухвалентные углеводородные радикалы с линейной и разветвленной цепью, содержащие от 1 до 6 атомов углерода, например, такие как метандиил, 1,2-этандиил, 1,3пропандиил, 1,4-бутандиил, 1,5-пентандиил, 1,6-гександиил и их разветвленные изомеры;
С3-6алкенил определяет углеводородные радикалы с линейной и разветвленной цепью, содержащие одну двойную связь и содержащие от 3 до 6 атомов углерода, например, такие как 2-пропенил, 3бутенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 3-метил-2-бутенил, 3-гексенил, 2-гексенил и тому подобное;
С3-8алкенил предназначен для включения С3-6алкенила и его более высших гомологов, содержащих 7 или 8 атомов углерода, например, таких как 2-пентенил, 2-октенил и тому подобное;
С3-6алкинил определяет углеводородные радикалы с линейной и разветвленной цепью, содержащие одну тройную связь и содержащие от 3 до 6 атомов углерода, например, такие как 2-пропинил, 3бутинил, 2-бутинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 3-метил-2-бутинил, 3-гексинил, 2-гексинил и тому подобное;
С3-8алкинил предназначен для включения С3-6алкинила и его более высших гомологов, содержащих 7 или 8 атомов углерода, например, таких как 2-пентинил, 2-октинил и тому подобное.
Термин «стереохимически изомерные формы», в том смысле, в котором он использовался выше, определяет все возможные изомерные формы, которые могут иметь соединения формулы (I). Если не упомянуто или не указано иначе, то химическое обозначение соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, где указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Конкретнее, стереогенные центры могут иметь К- или 8конфигурацию; заместители в двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут иметь цис- или транс-конфигурацию. Соединения, содержащие двойные связи, могут иметь Е- или Ζстереохимию в указанной двойной связи. Предполагается, что стереохимически изомерные формы со
- 3 009455 единений формулы (I) очевидно включаются в объем данного изобретения.
Абсолютную стереохимическую конфигурацию соединений формулы (I) и промежуточных соединений, используемых при их получении, могут легко определить специалисты в данной области с использованием хорошо известных методов, например, таких как дифракция рентгеновских лучей.
Кроме того, некоторые соединения формулы (I) и некоторые промежуточные соединения, используемые при их получении, могут проявлять полиморфизм. Очевидно, понятно, что настоящее изобретение включает любые полиморфные формы, обладающие свойствами, пригодными для лечения состояний, указанных выше.
Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, упомянутые выше, включают терапевтически активные нетоксичные аддитивные соли с кислотами, которые способны образовать соединения формулы (I). Данные фармацевтически приемлемые соли кислоты соответственно получают обработкой основания такой подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например соляная кислота или бромисто-водородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, например, такие как уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (т.е. этандиовая кислота), малоновая, янтарная (т.е. бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты.
С другой стороны, указанные соли можно превратить обработкой подходящим основанием в свободное основание.
Некоторые соединения формулы (I) могут также находиться в их таутомерных формах. Предполагается, что такие формы, хотя и не точно указанные в выше представленных формулах, включаются в объем настоящего изобретения. Например, когда ароматическое гетероциклическое кольцо замещено гидроксигруппой, то кетоформа может представлять наиболее распространенный таутомер.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I), в которых арил3, полициклический арил и гетероарил2 определяются следующим образом:
арил является фенилом; фенилом, замещенным от одного до пяти заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, С1-4алкилокси, атома галогена, гидрокси, трифторметила, циано, С1-4алкилоксикарбонила, С1-4алкилоксикарбонилС1-4алкила, метилсульфониламино, ΝΒ5Β, С1-4алкилК1В5В6, СОК1В''В8 или С1-4алкилСОК1В7В8, и полициклический арил является нафталинилом, инданилом, флуоренилом или 1,2,3,4тетрагидронафталинилом, и указанный полициклический арил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-6алкила, С1-6алкилокси, фенила, атома галогена, циано, С1-4алкилкарбонила, С1-4алкилоксикарбонила, С1-4алкилоксикарбонилС1-4алкила, ΝΒ5Β6, С1-4 алкилNΒ5Β6, ί,ΌΝΒ'Β8 или С1-4алкилСОNΒ7Β8; и гетероарил2 является пиридинилом; пиразинилом; пиримидинилом; пиридазинилом; триазинилом; триазолилом; имидазолилом; пиразолилом; тиазолилом; изотиазолилом; оксазолилом; пирролилом; фуранилом; тиенилом; хинолинилом; изохинолинилом; бензо[1,3]диоксолилом; 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинилом; индолилом; 2,3-дигидро-1Н-индолилом; 1Н-бензоимидазолилом; и указанный гетероарил2 необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-6алкила, С1-6алкилокси, фенила, атома галогена, циано, С1-4алкилкарбонила, С1-4алкилоксикарбонила, С1-4алкилоксикарбонилС1-4алкила, ΝΒ5Β6, С1-4алкилNΒ5Β6, ί,ΌΝΒ'Β8 или С1-4алкил СОМВ7В8.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к таким соединениям формулы (I), в которых пунктирная линия представляет необязательную связь, и она отсутствует, когда X2 представляет атом азота;
радикал -Υ1-Υ2- представляет радикал формулы
-Ν=ΟΗ- (а-1)
-ΟΗ=Ν- (а-2)
-сн2-снг- (а—3)
-СН=СН- (а-4)
где в двухвалентных радикалах формулы (а-1) или (а-2) атом водорода может быть необязательно замещен С1-6алкилом или фенилом;
X1 представляет атом углерода или азота;
X2 представляет СН, и
2 3 2 3
X представляет атом азота; или X представляет атом азота, и X представляет СН; или оба Хи X представляют атом азота;
В1 представляет С1-6алкил; арил1; С1-6алкил, замещенный гидрокси, С3-6циклоалкилом, арилом1 или нафталинилом; С3-6алкенил; С3-6алкенил, замещенный арилом1; С1-4алкилоксиС1-4алкандиил, необязательно замещенный арилом1;
- 4 009455 или когда -Υ1-Υ2- представляет радикал формулы (а-1), то В1 может быть взят вместе с Υ2 с образованием радикала формулы -СН=СН-СН=СН-, в котором каждый атом водорода может быть необязательно замещен заместителем, независимо выбранным из С1-4алкила, С1-4алкилокси, трифторметила или арила1 ; где арил1 представляет фенил; или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, С1-4алкилокси, атома галогена, или трифторметила;
В2 представляет атом водорода, С1-4алкил или атом галогена;
А представляет С1-6алкандиил; С1-6алкандиил, замещенный одной или двумя группами, выбранными из арила2 и гетероарила1; где арил2 является фенилом; или фенилом, замещенным одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила и атома галогена; гетероарил1 является тиенилом или пиридинилом;
В представляет ΝΒ3Β4; или ОВ9; где каждый В3 и В4 независимо выбран из атома водорода, С1-8алкила, С1-8алкила, замещенного одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо друг от друга выбран из гидрокси, циано, С1-4алкилокси, С1-4алкилоксикарбонила, полигалогенС1-4алкила, NΒ5Β6, арила3, полициклического арила или гетероарила2; С3-8циклоалкила; С3-8алкенила; арила3; полициклического арила; гетероарила2; или
В3 или В4, объединенные вместе с атомом азота, связанным с В3 или В4, могут образовать пиперидиниловый цикл, необязательно замещенный С1-4алкилоксикарбонилом; где
В5 представляет атом водорода, С1-4алкил или арил3;
В6 представляет атом водорода или С1-4алкил;
В9 представляет С1-6алкил; где арил3 является фенилом; фенилом, замещенным от одного до трех заместителей, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, С1-4алкилокси, атома галогена, гидрокси, трифторметила, С1-4алкилоксикарбонила, метилсульфонила или NΒ5Β6;
полициклический арил является нафталинилом, инданилом или флуоренилом, и указанный полициклический арил необязательно замещен одним заместителем, независимо выбранным из С1-4алкилоксикарбониламина, и гетероарил2 является пиридинилом; тиазолилом; фуранилом; хинолинилом; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинилом; бензотиазолилом; бензо[1,3]диоксолилом; 2,3-дигидробензо[1,4]-диоксинилом; индолилом; 2,3-дигидро-1Н-индолилом; 1Н-бензоимидазолилом; и указанный гетероарил2 необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-6алкила, фенила, С1-4алкилкарбонила, С1-4алкилоксикарбонила или С1-4алкилоксикарбонилС1-4алкила.
Интересными соединениями формулы (I) являются такие соединения формулы (I), для которых применяется одно или более из следующих ограничений:
a) пунктирная линия отсутствует;
b) пунктирная линия представляет связь, и X2 является атомом углерода;
c) В1 представляет С1-6алкил или арил1, или С1-6алкил, замещенный арилом1;
б) А представляет С1-6алкандиил или С1-6алкандиил, замещенный арилом2, в частности А представляет -СН2- или -СН(С6Н5)-;
е) А представляет С1-6алкандиил, замещенный гетероарилом1;
ί) В представляет ОВ9, где В9 является С1-6алкилом;
д) В представляет NΒ3Β4, где каждый В3 и В4 независимо выбран из атома водорода, С1-8алкила, С1-8 алкила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из С1-4алкилоксикарбонила, арила3, полициклического арила или гетероарила2.
Первой конкретной группой соединений являются такие соединения формулы (I), в которых X2 представляет атом азота, и X3 представляет СН.
Второй конкретной группой соединений являются такие соединения формулы (I), в которых X2 представляет СН, и X3 представляет атом азота.
Третьей конкретной группой соединений являются такие соединения формулы (I), в которых оба X2 и X3 представляют атом азота.
Четвертой конкретной группой соединений являются такие соединения формулы (I), в которых пунктирная линия представляет связь, X2 представляет атом углерода, и X3 представляет атом азота.
Пятой конкретной группой соединений являются такие соединения формулы (I), в которых X1 представляет атом углерода.
Шестой конкретной группой соединений являются такие соединения формулы (I), в которых X1 представляет атом азота.
Седьмой конкретной группой соединений являются такие соединения формулы (I), в которых радикал А представляет С1-6алкандиил, замещенный арилом2.
Восьмой конкретной группой соединений являются такие соединения формулы (I), в которых радикал В представляет С1-6алкилокси.
Девятой конкретной группой соединений являются такие соединения формулы (I), в которых радикал В представляет NΒ3Β4, где В3 представляет атом водорода.
Десятой конкретной группой соединений являются такие соединения формулы (I), в которых радикал А представляет -С(СН3)2- или -С(СН3)(СбН5)- или -С(С6Н5)2)-, в частности радикал А представляет
- 5 009455
-С(СНз) (СбНз)-.
Предпочтительными соединениями формулы (I) являются соединения (187), (192), (196), (204), (223), (224), (227), (228), (271), (272), (278)-(295), (298)-(302), (314), (343)-(346), (361) и (362), представленные в табл. 1.
В основном соединения формулы (I) можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (III) с промежуточным соединением формулы (II), в которой О выбран из атома брома, йода, трифторметилсульфоната, В(ОН)2, алкилборонатов и их циклических аналогов по меньшей мере в одном реакционно-инертном растворителе и необязательно в присутствии по меньшей мере одного конденсирующего реагента на основе переходного металла и/или по меньшей мере одного подходящего катализатора, такого как палладий, связанный с трифенилфосфином, трифениларсином и тому подобное. Более подробную информацию по данным условиям реакции Бухвальда можно найти ниже.
Соединения формулы (Ба), определенные как соединения формулы (I), в которых X2 представляет атом азота, можно в основном получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (V), в которой Ζ выбран из атома галогена, В(ОН)2, алкилборонатов и их циклических аналогов, с промежуточным соединением формулы (IV) по меньшей мере в одном реакционно-инертном растворителе и необязательно в присутствии по меньшей мере одного конденсирующего реагента на основе переходного металла и/или по меньшей мере одного подходящего лиганда, где указанный способ дополнительно необязательно включает превращение соединения формулы (I) в его кислотно-аддитивную соль, и/или получение его стереохимически изомерных форм. Данный тип реакции известен в данной области как реакция Бухвальда, применимые конденсирующие реагенты на основе металла и/или подходящие лиганды, например соединения палладия, такие как палладий тетра(трифенилфосфин), трис(дибензилиденацетон)дипалладий, 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил и подобные, можно найти в Те(гаПебгои Бейетк (1996) 37(40) 7181-7184 и 1. Ат. СНет. 8ос. (1996) 118: 7216. Если Ζ представляет В(ОН)2, алкилборонат или его циклический аналог, то следует использовать ацетат меди или алканоат меди в качестве конденсирующего реагента согласно описанному в Те1тайе6гои Бейетк (1998) 39: 2933-6.
(IV) (V)
В альтернативном способе получения соединений формулы (Ба) используются промежуточные соединения формулы (IV), в которой X3 представляет атом азота и в которой группа В-(С=О)-А- замещена атомом водорода или подходящей защитной группой, такой как, например, бензил или третбутоксикарбонил. Указанную защитную группу удаляют после проведения реакции Бухвальда с последующим проведением реакции Ν-алкилирования с промежуточным соединением (VI).
Соединения формулы (БЬ), определенные как соединения формулы (I), в которой X3 представляет атом азота, можно в основном получить Ν-алкилированием промежуточного соединения формулы (VII) с промежуточным соединением формулы (VI), в которой У представляет соответствующую уходящую группу, например, такую как атом галогена, например атом фтора, хлора, брома, йода, или в некоторых случаях У может также представлять сульфонилокси, например метансульфонилокси, трифторметансульфонилокси, бензолсульфонилокси и подобные реакционноспособные уходящие группы. Реакцию можно проводить в реакционно-инертном растворителе, например, таком как ацетонитрил, 2-пентанол, изобутанол, диметилацетамид или ДМФА, и необязательно в присутствии подходящего основания, например, такого как карбонат натрия, карбонат калия, Ν-метилпирролидон или триэтиламин. Перемешивание может повысить скорость реакции. Реакцию можно соответственно проводить при температуре в пределах от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси.
(VI) (VII)
Соединения формулы (1-с), определенные как соединения формулы (I), в которой радикал В представляет ΝΚ3Β4, можно в основном получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (VIII) с промежуточным соединением формулы (IX) по меньшей мере в одном реакционно-инертном
- 6 009455 растворителе и необязательно в присутствии по меньшей мере одного подходящего конденсирующего реагента и/или подходящего основания, где указанный способ дополнительно необязательно включает превращение соединения формулы (I) в его аддитивную соль, и/или получение его стереохимически изомерных форм.
Может быть удобным активировать карбоновую кислоту формулы (IX) добавлением эффективного количества промотора реакции. Неограничивающие примеры таких промоторов реакции включают карбонилдиимидазолы, диимиды, такие как Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид и их функциональные производные. В случае применения хирально чистого реагента формулы (VIII) можно провести быстрое и без энантиомеризации взаимодействие промежуточного соединения формулы (VIII) с указанным промежуточным соединением формулы (IX) при дополнительном присутствии эффективного количества соединения, такого как гидроксибензотриазол, бензотриазолилокситрис(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат, тетрапирролидинофосфоний гексафторфосфат, бромтрипирролидинофосфоний гексафторфосфат, или их функционального производного, как раскрыто Ό. Нийкоп, 1. Огд. СНет. (1988), 53: 617.
Соединения формулы (Σ-й), определенные как соединения формулы (I), в которой радикал В представляет ОК9, можно в основном получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (X) с промежуточным соединением формулы (IX) по меньшей мере в одном реакционно-инертном растворителе и необязательно в присутствии по меньшей мере одного подходящего конденсирующего реагента и/или подходящего основания, где указанный способ дополнительно необязательно включает превращение соединения формулы (I) в его аддитивную соль, и/или получение его стереохимически изомерных форм.
Может быть удобным активировать карбоновую кислоту формулы (IX) добавлением эффективного количества промотора реакции. Неограничивающие примеры таких промоторов реакции включают карбонилдиимидазол, диимиды, такие как Ν,Ν'-дициклогексилкарбодиимид или 1-(3-диметиламинопропил)3-этилкарбодиимид, и их функциональные производные.
Соединения формулы (1-е), определенные как соединения формулы (I), в которой пунктирная линия означает связь, и X2 представляет атом углерода, можно в основном получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (XI) с промежуточным соединением формулы (XII), в которой один из Ь и О выбран из атома брома, йода и трифторметилсульфоната, и другой из Ь и О выбран из три (С1-4алкил)олова, В(ОН)2, алкилборонатов и их циклических аналогов по меньшей мере в одном реакционно-инертном растворителе и необязательно в присутствии по меньшей мере одного конденсирующего реагента на основе переходного металла и/или по меньшей мере одного подходящего катализатора, такого как палладий, связанный с трифенилфосфином, трифениларсином, и тому подобное. Данный тип реакции известен в данной области как реакция Стиле или реакция Сузуки.
В альтернативном способе получения соединений формулы (Σ-й) используются промежуточные соединения формулы (XI), в которой X3 представляет атом азота и в которой группа В-(С=О)-А- замещена подходящей защитной группой, например, такой как бензил или трет-бутоксикарбонил. Указанную защитную группу удаляют после проведения реакции сочетания с последующим проведением реакции Νалкилирования с промежуточным соединением (VI).
Исходные вещества и некоторые промежуточные соединения являются известными соединениями и промышленно доступными, или их можно получить обычными способами, известными в данной области.
Соединения формулы (К-а), определенные как промежуточные соединения формулы (IX), в которой X3 представляет атом азота, можно получить, как представлено ниже. Промежуточное соединение формулы (XIII) подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (V) в условиях
- 7 009455 реакции Бухвальда и полученное промежуточное соединение формулы (XIV) затем превращают в промежуточное соединение формулы (ΙΧ-а) с использованием известного в данной области гидролиза, катализируемого кислотой или основанием.
ι
Промежуточные соединения формулы (VII) можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (III) с промежуточным соединением формулы (XV), в которой РС представляет защитную группу, такую как бензил или трет-бутоксикарбонил, и О выбран из атомов брома, йода и трифторметилсульфоната по меньшей мере в одном реакционно-инертном растворителе и необязательно в присутствии по меньшей мере одного конденсирующего реагента на основе переходного металла и/или по меньшей мере одного подходящего катализатора, такого как палладий, связанный с трифенилфосфином, трифениларсином, и тому подобное; с последующим удалением защитной группы.
Промежуточные соединения формулы (^1^), определенные как промежуточные соединения формулы (VII), в которой -Υ1-Υ2- представляет -ΟΗ=Ν-, и В1 является атомом водорода, можно получить, как схематично представлено ниже. РС представляет защитную группу, например, такую как бензил или трет-бутоксикарбонил, которую удаляют на конечной стадии.
Промежуточные соединения формулы (УН-Ь), определенные как промежуточные соединения формулы (VII), в которой -У'-У2- представляет -ΟΗ=Ν-, где атом водорода замещен С1-6алкилом или фенилом, и В1 является атомом водорода, можно получить, как схематично представлено ниже. РС представляет защитную группу, например, такую как бензил или трет-бутоксикарбонил, которую удаляют на конечной стадии.
представляет С^апкил или фенил (УП-Ь)
Промежуточные соединения формулы (УН-е), определенные как промежуточные соединения формулы (VII), в которой -Υ1-Υ2- представляет -СН=№, где атом водорода замещен С1-6алкилом или фени- 8 009455 лом, можно получить, как схематично представлено ниже. РС представляет защитную группу, например, такую как бензил или трет-бутоксикарбонил, которую удаляют на конечной стадии.
°г
ι
1) а— (XVII) ---------
2) ϋ^Ν-ΝΗ-Κι
3) К.’-СН(ОСНэ)2
К1 представляет Сдеалкил или фенил
Другие промежуточные соединения формулы (VII) можно получить, как схематично представлено ниже. РС представляет защитную группу, например, такую как бензил или трет-бутоксикарбонил, которую удаляют на конечной стадии.
Промежуточные соединения формулы (ГУ-а), определенные как соединения формулы (IV), в которой X3 представляет атом азота, можно получить Ν-алкилированием пиперазина путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (VI) с пиперазином. Реакцию можно проводить в реакционноинертном растворителе, например, таком как ацетонитрил, и необязательно в присутствии подходящего основания, например, такого как карбонат натрия, карбонат калия или триэтиламин. Перемешивание может повысить скорость реакции. Реакцию можно соответственно проводить при температуре в пределах примерно от комнатной температуры до температуры кипения реакционной смеси.
Промежуточные соединения формулы (V), определенные как промежуточные соединения формулы (V), в которой Ζ представляет атом галогена, можно получить взаимодействием промежуточного соединения формулы (III) с промежуточным соединением формулы (XVI), в которой О выбран из атома брома, йода и трифторметилсульфоната по меньшей мере в одном реакционно-инертном растворителе и необязательно в присутствии по меньшей мере одного конденсирующего реагента на основе переходного металла и/или по меньшей мере одного подходящего катализатора, такого как палладий, связанный с трифенилфосфином, трифениларсином.
Соединения формулы (I), полученные способами, описанными выше, можно синтезировать в виде рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделить друг от друга, следуя известным в данной области методам разделения. Данные соединения формулы (I), полученные в рацемической форме, можно превратить в соответствующие диастереомерные соли при взаимодействии с подходящей хиральной кислотой. Затем указанные диастереомерные соли разделяют, например, селективной или фракционированной кристаллизацией и энантиомеры выделяют щелочью. Альтернативный способ разделения энантиомеров соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные стереохимически чистые изомеры можно также получить из соответствующих стереохимически чистых изомеров соответствующих исходных соединений, при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Предпочтительно, если желаемым является конкретный стереоизомер, то указанное соединение следует синтезировать стереоспецифическими способами получения. В данных способах преимущественно будут использоваться энантиомерно чистые исходные вещества.
Соединения формулы (I), их Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые соли и стереоизомеры обладают положительным влиянием на секрецию апоВ и ингибирующей активностью в отношении МТР, и
- 9 009455 сопутствующей активностью по снижению уровня липидов. Следовательно, настоящие соединения формулы (I) являются пригодными в качестве лекарственного средства особенно в способе лечения пациентов, страдающих гиперлипидемией, ожирением, атеросклерозом или диабетом типа II. Следовательно, настоящие соединения можно использовать для производства лекарственного средства для лечения нарушений, вызванных избытком липопротеинов очень низкой плотности (УЬПЬ) или липопротеинов низкой плотности (ЬОЬ), и особенно нарушений, вызванных холестерином, связанным с указанными УЬЭЬ и ЬЭЬ. В частности, настоящие соединения можно использовать для производства лекарственного средства для лечения гиперлипидемии, ожирения, атеросклероза или диабета типа II.
Оказалось, что основной механизм действия соединений формулы (I) включает ингибирование активности МТР (микросомального белка переноса триглицеридов) в гепатоцитах и эпителиальных клетках кишечника, приводя соответственно к снижению уровня УЬЭЬ и продукции хиломикронов. Это новый и инновационный подход к лечению гиперлипидемии, и полагают, что он приводит к снижению уровня ЬЭЬ-холестерина и триглицеридов посредством уменьшения продукции УЬЭЬ и продукции хиломикронов в кишечнике.
Большое количество наследственных и приобретенных заболеваний может привести к развитию гиперлипидемии. Их можно подразделить на первичные и вторичные гиперлипидемические состояния. Наиболее частыми причинами вторичных гиперлипидемий являются сахарный диабет, злоупотребление алкоголем, лекарственными препаратами, гипотиреоидизм, хроническая почечная недостаточность, нефротический синдром, холестаз и булимия. Первичными гиперлипидемиями, как правило, являются обычная гиперхолестеринемия, семейная комбинированная гиперлипидемия, семейная гиперхолестеринемия, остаточная гиперлипидемия, синдром хиломикронемии, семейная гипертриглицеридемия. Настоящие соединения можно также использовать для профилактики или лечения пациентов, страдающих ожирением или атеросклерозом, особенно атеросклерозом коронарных сосудов и более общих заболеваний, которые связаны с атеросклерозом, таких как ишемическое заболевание сердца, заболевание периферических сосудов, заболевание сосудов мозга. Настоящие соединения могут привести к регрессии атеросклероза и подавить клинические последствия атеросклероза, особенно в отношении заболеваемости и смертности.
В свете применимости соединений формулы (I) следует, что настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения теплокровных животных, включая людей (в целом называемых здесь пациентами), страдающими нарушениями, вызванными избытком липопротеинов очень низкой плотности (УЬЭЬ) или липопротеинов низкой плотности (ЬЭЬ). и особенно нарушений, вызванных холестерином, связанным с указанными УЬЭЬ и ЬЭЬ. Следовательно, обеспечивается способ лечения пациентов, страдающих, например, такими состояниями, как гиперлипидемия, ожирение, атеросклероз или диабет типа II.
Аро В-48, синтезированный в кишечнике, необходим для сборки хиломикронов и, следовательно, обладает важной ролью во всасывании жиров пищи в кишечнике. Настоящее изобретение обеспечивает соединения, которые действуют в качестве избирательных ингибиторов МТР на уровне стенки кишечника.
Дополнительно настоящее изобретение обеспечивает фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения формулы (I).
Для получения фармацевтических композиций по данному изобретению эффективное количество конкретного соединения в виде основания или кислотно-аддитивной соли в качестве активного ингредиента объединяют в однородной смеси по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым носителем, где носитель может иметь широкое разнообразие форм в зависимости от формы средства, желаемой для введения. Желательно, чтобы данные фармацевтические композиции находились в разовой лекарственной форме, подходящей предпочтительно для перорального введения, ректального введения, чрескожного введения или парентеральной инъекции.
Например, при получении композиций в препаративной форме для перорального введения можно использовать любые обычные жидкие фармацевтические носители, например, такие как вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное, в случае жидких препаративных форм для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые фармацевтические носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, скользящие вещества, связующие вещества, разрыхлители и тому подобное в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. В результате простого введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее преимущественные лекарственные формы для перорального введения, где в таком случае обязательно применяют твердые фармацевтические носители. Для инъекционных композиций для парентерального введения фармацевтический носитель в основном будет включать стерильную воду, хотя можно включать другие ингредиенты для повышения растворимости активного вещества. Например, инъекционные растворы можно получить с использованием фармацевтического носителя, содержащего раствор соли, раствор глюкозы или смесь обоих. Также можно приготовить инъекционные суспензии с использованием соответствующих жидких носителей, суспендирующих веществ и тому подобное. В композициях, подходящих для перкутанного введения, фармацевтический носитель может необяза
- 10 009455 тельно включать средство для усиления проникновения и/или подходящее смачивающее вещество, необязательно в смеси с небольшими количествами подходящих добавок, которые не оказывают существенного раздражающего действия на кожу. Указанные добавки можно выбрать для улучшения введения активного ингредиента на кожу, и/или которые могут быть полезными при приготовлении желаемых композиций. Данные композиции для местного применения можно вводить различными путями, например, в виде трансдермального пластыря, наклейки или мази. Аддитивные соли соединений формулы (I) за счет их повышенной растворимости в воде по сравнению с соответствующим основанием объективно являются более подходящими при получении водных композиций.
Является особенно преимущественным формулировать фармацевтические композиции по изобретению в разовые лекарственные формы для простоты введения и однородности дозировки. Термин «разовая лекарственная форма», в том смысле, в котором он здесь используется, относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве разовых доз, где каждая единица содержит заранее определенное количество активного ингредиента, рассчитанного для получения желаемого терапевтического эффекта, в смеси с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких разовых лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с риской или покрытые оболочкой таблетки), капсулы, пилюли, пакеты с порошком, облатки, инъекционные растворы или суспензии, количество препарата объемом чайной ложки, количество препарата объемом столовой ложки и тому подобное, и их разделенные количества.
Для перорального введения фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут иметь форму твердых лекарственных форм, например таблеток (как для проглатывания, так и разжевывания), капсул или мягких капсул, полученных обычными способами с фармацевтически приемлемыми наполнителями и носителями, такими как связующие вещества (например, предварительно желатинированный кукурузный крахмал, поливинилпирролидон, гидроксипропилметилцеллюлоза и тому подобное), наполнители (например, лактоза, микрокристаллическая целлюлоза, фосфат кальция и тому подобное), смазывающие вещества (например, стеарат магния, тальк, диоксид кремния и тому подобное), разрыхлители (например, картофельный крахмал, крахмал натрия гликоллата), смачивающие вещества (например, лаурилсульфат натрия) и тому подобное. Такие таблетки можно также покрыть оболочками способами, хорошо известными в данной области.
Жидкие препаративные формы для перорального введения могут иметь форму, например, растворов, сиропов или суспензий, или их можно формулировать в виде сухого продукта для смешивания с водой и/или другим подходящим жидким носителем перед применением. Такие жидкие препаративные формы можно приготовить обычными способами, необязательно с другими фармацевтически приемлемыми добавками, такими как суспендирующие вещества (например, сироп сорбита, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза или гидрогенизированные пищевые жиры), эмульгаторы (например, лецитин или аравийская камедь), неводные носители (например, миндальное масло, жирные эфиры или этиловый спирт), подсластители, вкусовые вещества, маскирующие вещества и консерванты (например, метил- или пропил-п-гидроксибензоаты или сорбиновая кислота).
Фармацевтически приемлемые подсластители, пригодные в фармацевтических композициях по изобретению, предпочтительно включают по меньшей мере один интенсивный подсластитель, такой как аспартам, ацесульфам калия, цикламат натрия, алитам, подсластитель дигидрохалькон, монеллин, стевиозид, сукралоза (4,1',6'-трихлор-4,1',6'-тридезоксигалактосахароза) или предпочтительно сахарин, сахарин натрия или кальция, и, необязательно, по меньшей мере один объемный подсластитель, такой как сорбит, маннит, фруктоза, сахароза, мальтоза, солод, глюкоза, гидрогенизированный глюкозный сироп, ксилит, карамель или мед. Обычно интенсивные подсластители применяют в низких концентрациях. Например, в случае сахарина натрия указанная концентрация может находиться в пределах примерно от 0,04 до 0,1% (мас./об.) от конечной композиции. Объемный подсластитель можно использовать в более высоких концентрациях в пределах примерно от 10 до примерно 35%, предпочтительно примерно от 10 до 15% (мас./об.).
Фармацевтически приемлемые вкусовые вещества, которые маскируют горький вкус ингредиентов в композициях с низкими дозами, предпочтительно представляют фруктовые вкусовые вещества, такие как со вкусом и запахом вишни, малины, черной смородины или клубники. Очень хорошие результаты может иметь смешение двух вкусовых веществ. В композициях с высокими дозами могут быть необходимыми более сильные фармацевтически приемлемые вкусовые вещества, такие как Сагате1 С1юео1а1с. Μίηΐ Соо1, ЕаШауу и тому подобное. Каждое вкусовое вещество может находиться в конечной композиции в концентрации в пределах примерно от 0,05 до 1% (мас./об.). Преимущественно применяют комбинации указанных сильных вкусовых веществ. Предпочтительно используют вкусовое вещество, которое не претерпевает какого-либо изменения или потери вкуса, и/или цвета в условиях композиции.
Соединения формулы (I) можно формулировать для парентерального введения, обычно внутривенной, внутримышечной или подкожной инъекцией, например болюс-инъекцией или длительной внутривенной инфузией. Композиции для инъекции могут находиться в разовой лекарственной форме, например в ампулах или контейнерах для множества доз, включающих добавленный консервант. Они могут находиться в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных носителях, и
- 11 009455 могут содержать формообразующие агенты, такие как изотонирующие, суспендирующие, стабилизирующие и/или диспергирующие вещества. Альтернативно активный ингредиент может находиться в виде порошка для смешения с подходящим носителем, например стерильной непирогенной водой, перед применением.
Соединения формулы (I) можно также формулировать в композиции для ректального применения в виде суппозиториев или удерживающих клизм, например, содержащих обычные основы для суппозиториев, такие как какао-масло и/или другие глицериды.
Соединения формулы (I) можно также использовать в комбинации с другими фармацевтическими средствами, в частности, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут дополнительно содержать по меньшей мере одно дополнительное средство для снижения уровня липидов, приводя, таким образом, к так называемой комбинированной терапии для снижения уровня липидов. Указанное дополнительное средство для снижения уровня липидов может представлять собой, например, известный препарат, обычно применяемый для контроля гиперлипидемии, такой как полимер для связывания желчных кислот, производное фибриковой кислоты или никотиновой кислоты, как уже упоминалось в разделе изобретения уровень техники. Подходящие дополнительные средства для снижения уровня липидов включают другие ингибиторы биосинтеза холестерина и ингибиторы всасывания холестерина, особенно ингибиторы НМС-СоА-редуктазы и ингибиторы НМС-СоА-синтазы, ингибиторы гена экспрессии НМС-СоА-редуктазы, ингибиторы СЕТР, ингибиторы АСАТ, ингибиторы скваленсинтетазы, антагонисты СВ-1, ингибиторы всасывания холестерина, такие как эзетимиб и тому подобное.
Любой ингибитор НМС-СоА-редуктазы можно использовать в качестве второго соединения в аспекте комбинированной терапии данного изобретения. Термин «ингибитор НМС-СоА-редуктазы», в том смысле, в котором он здесь используется, если не указано иначе, относится к соединению, которое ингибирует биотрансформацию гидроксиметилглутарил-коэнзима А в мевалоновую кислоту, катализируемую ферментом НМС-СоА-редуктазой. Такими «ингибиторами НМС-СоА-редуктазы» являются, например, ловастатин, симвастатин, флувастатин, правастатин, ривастатин и аторвастатин.
Любой ингибитор НМС-СоА-синтазы можно использовать в качестве второго соединения в аспекте комбинированной терапии данного изобретения. Термин «ингибитор НМС-СоА-синтазы», в том смысле, в котором он здесь используется, если не указано иначе, относится к соединению, которое ингибирует биосинтез гидроксиметилглутарил-коэнзима А из ацетил-коэнзима А и ацетоацетил-коэнзима А, катализируемый ферментом НМС-СоА-синтазой.
Любой ингибитор гена экспрессии НМС-СоА-редуктазы можно использовать в качестве второго соединения в аспекте комбинированной терапии данного изобретения. Данные средства могут быть ингибиторами транскрипции НМС-СоА-редуктазы, которые блокируют транскрипцию ДНК, или ингибиторами трансляции, которые предупреждают трансляцию мРНК, кодирующей НМС-СоА-редуктазы, в белок. Такие ингибиторы могут оказывать влияние на транскрипцию или трансляцию непосредственно или могут биотрансформироваться в соединения, обладающие вышеуказанными свойствами, под действием одного или более ферментов в каскаде биосинтеза холестерина, или могут привести к накоплению метаболита, обладающего вышеуказанной активностью.
Любой ингибитор СЕТР можно использовать в качестве второго соединения в аспекте комбинированной терапии данного изобретения. Термин «ингибитор СЕТР», в том смысле, в котором он здесь используется, если не указано иначе, относится к соединению, которое ингибирует транспортный белок холестерилового эфира (СЕТР), опосредуемого транспорт различных холестериловых эфиров и триглицеридов от НОЬ в ЬВЬ и УБОЕ
Любой ингибитор АСАТ можно использовать в качестве второго соединения в аспекте комбинированной терапии данного изобретения. Термин «ингибитор АСАТ», в том смысле, в котором он здесь используется, если не указано иначе, относится к соединению, которое ингибирует внутриклеточную этерификацию холестерина пищи, осуществляемую под действием фермента ацил-СоА:холестеринацилтрансферазы.
Любой ингибитор скваленсинтетазы можно использовать в качестве второго соединения в аспекте комбинированной терапии данного изобретения. Термин «ингибитор скваленсинтетазы», в том смысле, в котором он здесь используется, если не указано иначе, относится к соединению, которое ингибирует конденсацию двух молекул фарнезилпирофосфата с образованием сквалена, катализируемую ферментом скваленсинтетазой.
Очевидно, специалисты в области лечения гиперлипидемии легко определят терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) на основе результатов тестов, представленных ниже. В основном полагается, что терапевтически эффективная доза будет находиться в пределах примерно от 0,001 до примерно 50 мг/кг массы тела, более предпочтительно примерно от 0,01 до примерно 5 мг/кг массы тела пациента, который подвергается лечению. Может быть удобным вводить терапевтически эффективную дозу в виде двух или более субдоз с соответствующими интервалами в течение суток. Указанные субдозы можно формулировать в виде разовых лекарственных доз, например, каждая содержащая примерно от 0,1 до примерно 350 мг, более предпочтительно примерно от 1 до примерно 200 мг активного ингредиента на разовую лекарственную форму.
- 12 009455
Точная дозировка и частота введения зависит от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного состояния, которое подвергается лечению, тяжести состояния, которое подвергается лечению, возраста, массы и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого лечения (включая вышеупомянутые дополнительные средства для снижения уровня липидов), которому может подвергаться пациент, как это хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, указанное эффективное суточное количество может быть снижено или повышено в зависимости от ответной реакции пациента, подвергающегося лечению, и/или в зависимости от оценки врача, назначающего соединения по настоящему изобретению.
Следовательно, пределы эффективных суточных количеств, указанные выше, представляют собой только указания.
Экспериментальный раздел
В методиках, описанных здесь ниже, используются следующие сокращения: «ΌΜ8Ο» означает диметилсульфоксид; «ТНЕ» означает тетрагидрофуран; «ЭСМ» означает дихлорметан; «ΌΙΡΕ» означает диизопропиловый эфир; «ΌΜΕ» означает Ν,Ν-диметилформамид; «ТЕЕН» означает тетраметилфторформамидиния гексафторфосфат; «NΜΡ» означает №метил-2-пирролидон; «ΩΙΡΕΑ» означает диизопропилэтиламин; «ТЕА» означает трифторуксусная кислота; «ΤΙ8» означает триизопропилсилан и «ΒΙΝΑΡ» означает 2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтил. «РуВОР®» означает комплекс (Т-4)гексафторфосфат(1-) (1 -гидрокси-1Н-бензотриазолато-О)три-1-пирролидинилфосфор (1+).
Ех1ге1и1™ представляет продукт Мегск КдаА (ЭапШабк Германия) и является короткой колонкой, содержащей диатомовую землю.
Метилизоцианат-полистирольный полимер (№уаЬюсйет 01-64-0169); 4-бензилоксибензальдегидполистирольный полимер (ШуаЬюсйет 01-64-0182); 2-(3,5-диметокси-4-формилфенокси)этоксиметилполистирольный полимер (ШуаЬюсйет 01-64-0261); (±)-1-глицерол-полистирольный полимер (Νονηόίοсйеш 01-64-0408) и №гидроксибензотриазол-6-карбоксамидометил-полистирольный полимер (Νονηόίοсйеш 01-64-0425) можно получить от Са1Ьюсйет-№уаЬюсйет АС, \Уе1бептаЦ\уед 4, СН-4448 БаиГе1Ппдеп, Швейцария).
Примеры А. Синтез промежуточных соединений.
Пример А.1.
а) Получение промежуточного соединения (1).
4-Бромфенилгидразин гидрохлорид (1:1) (0,11 моль) превращали в свободное основание с использованием смеси СН2С12/Н2О/№2СО3. Добавляли этил Ν-этоксикарбонилацетимидат (0,13 моль) и 4диметиламинопиридин (2 г) в триэтиламине (22 мл) и ксилоле (200 мл). Смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи и затем перемешивали при комнатной температуре в течение выходных дней, фильтровали и высушивали с получением 16 г промежуточного соединения (1).
Ь) Получение промежуточного соединения (2).
Смесь промежуточного соединения (1) (0,063 моль) и гидроокись калия (0,69 моль) в ДМФА (300 мл) перемешивали в течение 20 мин. Добавляли 2-бромпропан (0,126 моль). Смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в ЭСМ и промывали водой. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12). Собирали очищенные фракции и растворитель выпаривали с получением 7 г промежуточного соединения (2).
Пример А.2.
а) Получение промежуточного соединения (3).
Смесь ^№диметил-№-(4-нитрофенил)метангидразонамида (0,17 моль), 2-изоцианатопропана (23 г) и ^№диметил-4-пиридинамина (2 г) в дихлорметане (200 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Добавляли 2-изоцианатопропан (20 г) и реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель выпаривали. Остаток перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч в ксилоле (300 мл). Смесь охлаждали и полученный осадок отфильтровывали и перекристаллизовывали из толуола. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 29 г промежуточного соединения (3).
Ь) Получение промежуточного соединения (4).
Смесь промежуточного соединения (3) (0,11 моль) в метаноле (500 мл) гидрировали с использованием палладия на угле (10%, 4 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (2 мл). После
- 13 009455 поглощения водорода (3 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток кристаллизовали из смеси ΜΙΚ/ΏΙΡΕ с получением 18 г промежуточного соединения (4) (т. пл. 132,5°С).
Пример А.3.
а) Получение промежуточного соединения (5).
Смесь 4-бромбензоламина (0,2 моль) и этилового эфира (1-этоксиэтилиден)гидразинкарбоновой кислоты (0,4 моль) перемешивали на масляной бане при 130-140°С в атмосфере азота в течение 4 ч, затем реакционную смесь охлаждали и растирали с диэтиловым эфиром (150 мл). Полученные твердые частицы отфильтровывали и высушивали с получением 21,5 г сырого продукта. Часть (3,5 г) сырого продукта кристаллизовали из 2-пропанола, затем собирали полученный продукт и высушивали в течение 18 ч при 50°С с получением 2,60 г промежуточного соединения (5) (т. пл. 88-90°С).
Ь) Получение промежуточного соединения (6).
Смесь промежуточного соединения (5) (0,01 моль), 2-бромбутана (0,02 моль) и гидроокиси калия (0,02 моль) в ДМФА (50 мл) подвергали взаимодействию в течение 2 ч при 120°С. Реакционную смесь охлаждали и выливали в ледяную воду (500 мл). Полученный осадок отфильтровывали и высушивали с получением 2,20 г сырого продукта, который очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент 1: СН2С12; элюент 2: СН2С12/10% ΝΗ·|ΟΗ/ίΉ3ΟΗ) 99/1). Собирали фракции очищенного продукта и растворитель выпаривали с получением 1,56 г промежуточного соединения (6) (т. пл. 168-170°С).
Пример А.4.
Получение промежуточного соединения (7).
Триэтиламин (0,040 моль) добавляли к суспензии 2,4-дигидро-4,5-дифенил-3Н-1,2,4-триазол-3-она (0,013 моль), 4-бромфенилбороновой кислоты (0,026 моль) и ацетата меди(П) (0,0209 моль) в ИСМ (150 мл в атмосфере Ν2). Добавляли молекулярные сита (3 г). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных дней, затем фильтровали через дикалит, промывали 10% раствором ΝΗ4ΟΗ (150 мл), дважды промывали водой (100 мл) и промывали насыщенным раствором №С1. Полученный осадок отфильтровали через дикалит и фильтрат упаривали. Остаток растирали с метанолом. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 1,8 г промежуточного соединения (7).
Пример А.5.
Получение промежуточного соединения (8).
2-Бромпропан (0,03 моль) добавляли при комнатной температуре к перемешиваемому раствору 4(п-бромфенил)-5-фенил-4Н-1,2,4-триазол-3-ола (0,01 моль) и гидроокиси калия (0,011 моль) в ДМФА (40 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 16 ч и затем перемешивали при 70°С в течение 6 ч. Смесь выливали в холодную воду (200 мл). Полученный осадок отфильтровывали, промывали водой и ΌΙΡΕ и высушивали в вакууме. Фильтрат экстрагировали дважды ΌΙΡΕ (2 раза по 75 мл). Объединенный органический слой высушивали, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток растирали с метанолом. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением промежуточного соединения (8).
Пример А.6.
Получение промежуточного соединения (9).
Раствор этилового эфира Ы-(4-бромфенил)бензолкарбогидразоновой кислоты (0,00063 моль) в ТГФ (3 мл) охлаждали до -40°С. Добавляли по каплям гексаметилдисилазан лития (1М раствор в ТГФ) (0,0007 моль). Смесь перемешивали при -40°С в течение 30 мин. Добавляли смесь изопропилизоцианата (0,001 моль) в ТГФ (2 мл). Смесь перемешивали в течение 3 ч, при этом снижая температуру до комнатной температуры, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и выливали в воду и НС1 (1н. раствор). Органический слой отделяли, разбавляли ЭСМ. промывали водой и насыщенным раствором №1С1. высушивали, фильтровали и затем выпаривали растворитель. Данную фракцию растирали с ΌΙΡΕ.
Осадок отфильтровывали и высушивали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь СН2С12/гексан 10/1). Собирали очищенные фракции и растворитель выпаривали с получением 0,065 г промежуточного соединения (9).
- 14 009455
Пример А.7.
а) Получение промежуточного соединения (10).
Смесь 4-(4-бромфенил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-она (0,062 моль) и гидроокиси калия (0,07 моль) в ДМФА (200 мл) перемешивали в течение 15 мин. Добавляли 2-бромпропан (0,2 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. Реакционную смесь охлаждали, выливали в воду, затем перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали. Осадок растворяли в ЭС'М. Органический раствор промывали, высушивали, фильтровали и растворитель выпаривали. Осадок растирали с ΌΓΡΕ, отфильтровывали и высушивали с получением 11,2 г промежуточного соединения (10).
Ь) Получение промежуточного соединения (11).
Смесь промежуточного соединения (10) (0,001 моль), комплекса Рб2(дибензилиденацетон)3 (0,0000025 моль), ΒΓΝΑΡ (0,000005 моль) и пивалата натрия (0,00116 моль) в толуоле (4 мл) перемешивали в атмосфере Аг в течение 5 мин. Добавляли смесь этилового эфира 1-пиперазинкарбоновой кислоты (0,00116 моль) в толуоле (1 мл). Смесь перемешивали при 100°С в течение 16 ч, упаривали и очищали ВЭЖХ (элюент: (0,5% ΝΗ4ΘΑο в Н2О/СН^ 90/10)/СН^ 85/15, 10/90 и 0/100; колонка: Нурегргер С18 8 мкм). Собирали очищенные фракции и выпаривали растворитель с получением 0,076 г промежуточного соединения (11).
с) Получение промежуточного соединения (12).
Смесь промежуточного соединения (11) (0,05 моль) и бисульфита натрия (3 г) в растворе бромистоводородной кислоты в воде (48% раствор) (125 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь охлаждали и выпаривали. Остаток растворяли в ЭСМ и нейтрализовали Ν^Ο^ Органический слой высушивали, фильтровали и выпаривали. Остаток кристаллизовали из этилацетата. Осадок отфильтровывали и высушивали в вакууме при 75°С с получением 12,9 г промежуточного соединения (12) (т. пл. 125,3°С).
Пример А.8.
Получение промежуточного соединения (13).
Смесь промежуточного соединения (4) (0,17 моль) и 2-хлор-№(2-хлорэтил)этанамина гидрохлорида (0,35 моль) в 2-бутаноле (400 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником. Добавляли карбонат калия (7x15 г) каждый час и смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Смесь охлаждали и фильтровали. Осадок растворяли в воде и экстрагировали ЭСМ. Органический слой выпаривали и остаток перемешивали в ΌΓΡΕ. Осадок отфильтровывали и высушивали в вакууме при 65°С с получением 29 г промежуточного соединения (13) (т. пл. 130,2°С).
промежуточного соединения (14).
Суспензию промежуточного соединения (7) (0,010 моль), комплекса Рб2(дибензилиденацетон)3 (0,0002 моль), ΒΓΝΑΡ (0,0004 моль) и бутилата натрия (0,025 моль) в безводном толуоле (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин.
Добавляли пиперазин (0,050 моль). Смесь перемешивали при 110°С в течение 16 ч, фильтровали через дикалит и фильтрат три раза промывали водой, промывали концентрированным раствором соли, высушивали, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь ΟΗ2Ο12/ΟΗ3ΘΗ/ΝΗ3 90/10/1). Собирали очищенные фракции и растворитель выпаривали. Остаток растирали с метанолом, отфильтровывали и высушивали с получением 1,1 г промежуточного соединения (14).
Промежуточные соединения (15), (16) и (17) получали аналогичным способом.
промежуточное соединение (15)
- 15 009455
Пример А.10.
промежуточное соединение (16)
промежуточное соединение (17)
промежуточного соединения (18).
Получение
Пиперазин (0,2 моль) в ДМФА (15 мл) перемешивали до полного растворения. Добавляли по каплям метил 2-бромфенилацетат (0,043 моль). Смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в ЭСМ и промывали водой. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 10 г промежуточного соединения (18).
Пример А.11.
Получение промежуточного соединения (19).
Тионилхлорид (81 мл) добавляли к перемешиваемому раствору 2-бром-2-фенилуксусной кислоты (0,54 моль) в сухом хлороформе (450 мл). Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 2,5 ч. Смесь упаривали и остаток растворяли в тетрагидрофуране (200 мл) и полученный раствор медленно добавляли в перемешиваемый раствор 1Н-2,3-дигидроинден-5-амина (0,42 моль) и триэтиламина (80 мл) в тетрагидрофуране (300 мл), охлажденный ледяной водой в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и экстрагировали из воды (100 мл) ЭСМ (3 раза по 250 мл). Экстракты объединяли, промывали разбавленным раствором НС1 и насыщенным раствором соли, затем смесь высушивали и фильтровали. Остаток кристаллизовали 2 раза из этилацетата (250 мл) и затем собирали продукт с получением 65,0 г промежуточного соединения (19) (т. пл. 112-114°С).
Пример А.12.
Получение промежуточного соединения (20).
Хлорфенилацетилхлорид (0,0015 моль) добавляли к раствору метилового эфира 5-амино-2метилбензойной кислоты гидрохлорида (0,0010 моль) и триэтиламина (0,0030 моль) в ЭСМ (25 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 70 ч при 20°С, затем добавляли воду (5 мл) и смесь перемешивали в течение 3 ч при 20°С. Органический слой отделяли и растворитель выпаривали. Сырой остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией. Собирали фракции продукта и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в ЭСМ (20 мл) и промывали водным раствором карбоната натрия, затем органический слой отделяли и растворитель выпаривали с получением 0,160 г промежуточного соединения (20).
Пример А.13.
а) Получение промежуточного соединения (21).
Смесь этилового эфира 4-[5-(1,5-дигидро-5-оксо-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-2-пиридинил]-1-пиперазинкарбоновой кислоты (0,005 моль), 2-йодпропана (0,0066 моль) и гидроокиси калия (0,0062 моль) в ДМФА (50 мл) перемешивали при 50°С в течение ночи. Смесь охлаждали, выливали в воду и водный слой экстрагировали ЭСМ. Органический слой промывали, высушивали, фильтровали и выпаривали (остаток 1). Реакцию вновь начинали с этилового эфира 4-[5-(1, 5-дигидро-5-оксо-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)-2пиридинил]-1-пиперазинкарбоновой кислоты (0,0144 моль) и по той же методике с получением остатка (2). Остаток (1) и (2) объединяли и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь СН2С12/СН30Н/ХН3 99,5/0,5). Собирали очищенные фракции и упаривали. Остаток кристаллизовали из изопропанола с получением 0,5 г промежуточного соединения (21) (т. пл. 157,4°С).
- 16 009455
Ь) Получение промежуточного соединения (22).
Смесь промежуточного соединения (21) (0,056 моль) в растворе бромисто-водородной кислоты в воде (48%) (250 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Смесь упаривали, добавляли лед и ЭСМ к остатку и водный слой подщелачивали концентрированным раствором ΝΗ4ΟΗ. Органический слой отделяли, высушивали, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 9 г промежуточного соединения (22).
Аналогичным способом получали промежуточное соединение (23), начиная с этилового эфира 4-[4(1,5-дигидро-5-оксо-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил]-1 -пиперазинкарбоновой кислоты.
промежуточное соединение (23)
Пример А.14.
промежуточного соединения (24).
а) Получение
Дисперсию гидрида натрия в минеральном масле (60%) (0,011 моль) перемешивали в сухом ДМФА (50 мл). Добавляли этиловый эфир 4-[4-(1,5-дигидро-5-оксо-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил]-1-пиперазинкарбоновой кислоты (0,01 моль) и затем вносили еще дополнительное количество ДМФА для облегчения перемешивания. Добавляли 1-хлор-1-(4-фторфенил)этан (0,015 моль) и реакционную смесь нагревали в течение ночи при 70°С. Органический растворитель выпаривали и концентрат перемешивали в воде, экстрагировали ЭСМ. затем высушивали. Сырое вещество очищали флэш-хроматографией (элюент: этилацетат/гексан 1/2). Собирали фракции продукта и растворитель выпаривали с получением 2,6 г промежуточного соединения (24) (т. пл. 140-141°С).
Ь) Получение промежуточного соединения (25).
Смесь промежуточного соединения (24) (0,0056 моль) и гидроокиси калия (0,011 моль) в 2метоксиэтаноле (20 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи, затем растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: метанол). Собирали фракции продукта и растворитель выпаривали с получением 1,3 г промежуточного соединения (25) (т. пл. 199-201°С).
Пример А.15.
а) Получение промежуточного соединения (26).
Смесь этилового эфира 1-пиперазинкарбоновой кислоты (0,16 моль), 3-хлор-4-фторнитробензола (0,14 моль) и карбоната натрия (0,2 моль) в ДМФА (200 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток кристаллизовали из ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 41,8 г промежуточного соединения (26).
Ь) Получение промежуточного соединения (27).
Смесь промежуточного соединения (26) (0,13 моль) и триэтиламина (15 г) в метаноле (500 мл) гидрировали в течение ночи при 50°С с использованием палладия на активированном угле (10%, 3 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена в метаноле (4%, 3 мл). После поглощения водорода (3 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток растирали с ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 27,3 г промежуточного соединения (27).
с) Получение промежуточного соединения (28).
Реакцию проводили в атмосфере Ν2. Смесь промежуточного соединения (27) (0,096 моль) и этил[(диметиламино)метилен]гидразинкарбоксилата (0,29 моль) в сульфолане (50 мл) перемешивали в течение 1 ч при 180°С, затем охлаждали, выливали в воду, перемешивали в течение 1 ч и декантировали.
- 17 009455
Остаток растворяли в ЭСМ. Органический раствор промывали, высушивали, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток растирали с ΌΓΡΕ и этилацетатом, отфильтровывали и высушивали с получением 17 г промежуточного соединения (28).
й) Получение промежуточного соединения (29).
Смесь промежуточного соединения (28) (0,025 моль) и 2-бромпропана (0,050 моль) в ДМФА (50 мл) перемешивали при комнатной температуре и добавляли гидроокись калия (80% раствор) (0,050 моль). Реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч, затем охлаждали. Смесь разбавляли водой, воду декантировали и добавляли новую порцию воды. Смесь экстрагировали ЭСМ (4 раза по 100 мл) и экстракты высушивали и концентрировали. Остаточное масло очищали колоночной флэш-хроматографией (элюент: смесь ЕЮАс/гексан 1/2). Собирали фракции продукта и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из диэтилового эфира и собирали полученный осадок с получением 8,63 г промежуточного соединения (29) (т. пл. 108-110°С).
е) Получение промежуточного соединения (30).
Смесь промежуточного соединения (29) (0,01 моль) и бисульфита натрия (0,009 моль) в бромистоводородной кислоте (48% раствор) (40 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Затем реакционную смесь охлаждали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в ЭСМ и нейтрализовали ХН4ОН. Органический слой отделяли, высушивали, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из этилацетата, затем полученный осадок отфильтровывали и высушивали с получением 4,3 г промежуточного соединения (30) (т. пл. 152-153°С).
Аналогичным способом получали промежуточное соединение (31), начиная с 1,2-дифтор-4нитробензола и этил Ν-пиперазинкарбоксилата.
промежуточное соединение (31)
Пример А.16.
а) Получение промежуточного соединения (32).
Фенилхлорформиат (0,33 моль) добавляли по каплям к смеси 4-[1-(фенилметил)-1-пиперазинил]бензоламина (0,3 моль) в ΌΜΑ (300 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь выливали в воду, затем полученный осадок отфильтровывали и высушивали с получением 118 г промежуточного соединения (32) (т. пл. 160°С).
Ь) Получение промежуточного соединения (33).
Смесь промежуточного соединения (32) (0,15 моль) и гидразина гидрата (1:1) (0,62 моль) в 1,4диоксане (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду, осадок отфильтровывали и высушивали с получением 35 г промежуточного соединения (33).
с) Получение промежуточного соединения (34).
Смесь промежуточного соединения (33) (0,107 моль) и метанимидамида моноацетата (0,55 моль) в 1-бутаноле (300 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь охлаждали и продукт кристаллизовали. Осадок отфильтровывали, промывали этилацетатом на фильтре и высушивали с получением 23,5 г промежуточного соединения (34).
й) Получение промежуточного соединения (35).
Смесь промежуточного соединения (34) (0,178 моль), 2-бромбутана (0,36 моль) и гидроокиси натрия (0,36 моль) в ДМФА (250 мл) перемешивали при 80°С в атмосфере азота в течение ночи. Добавляли гидроокись натрия (3 г) и 2-бромбутан (10 г). Смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч, затем охлаждали и выливали в воду. Осадок отфильтровывали и высушивали. Остаток кристаллизовали из 2пропанола с получением 40 г промежуточного соединения (35).
- 18 009455
е) Получение промежуточного соединения (36).
Смесь промежуточного соединения (35) (0,03 моль) в метаноле (250 мл) гидрировали при атмосферном давлении с использованием палладия на активированном угле (10%) (3 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (1 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток растворяли в метаноле и превращали в гидрохлорид (1:1) с использованием смеси НС1/2-пропанол. Растворитель выпаривали. Твердый остаток перемешивали в 2-пропаноне, отфильтровывали и высушивали с получением 11,5 г промежуточного соединения (36).
Аналогичным способом получали промежуточное соединение (37), начиная с 4-[1-(фенилметил)4пиперидинил] бензоламина.
промежуточное соединение (37)
Пример А.17.
промежуточного соединения (38).
а) Получение
Смесь 1-(фенилметил)пиперазина (0,32 моль), 4-фтор-2-метилнитробензола (0,32 моль) и карбоната натрия (1,27 моль) в ДМФА (35 мл) нагревали до 60°С и затем перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду. Полученный осадок отфильтровывали и высушивали с получением 78,64 г промежуточного соединения (38).
Ь) Получение промежуточного соединения (39).
Смесь промежуточного соединения (38) (0,08 моль) в этаноле (250 мл) гидрировали водородом (50 бар=5,0 МПа) при 40°С в течение 90 мин с использованием палладия на угле (5%, 0,8 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена в этаноле (0,6 мл). После поглощения водорода (3 экв.) реакционную смесь фильтровали через дикалит и фильтрат упаривали. Остаток растирали с Ό0Μ и затем полученный осадок отфильтровывали с получением 20 г промежуточного соединения (39).
с) Получение промежуточного соединения (40).
Фениловый эфир карбонохлоридиновой кислоты (0,048 моль) добавляли по каплям при температуре ниже 5°С к суспензии промежуточного соединения (39) (0,048 моль) и карбоната натрия (0,068 моль) в Ό0Μ (40 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч при температуре в пределах от 3 до 5°С. Добавляли воду (60 мл) и слои разделяли. Продукт экстрагировали Ό0Μ (2 раза по 140 мл). Органические слои объединяли, промывали водой (125 мл), высушивали и выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: смесь этилацетат/гексан 1/2). Собирали две фракции продукта и растворитель выпаривали с получением 4,42 г промежуточного соединения (40) (т. пл. 106-108°С).
6) Получение промежуточного соединения (41).
Смесь промежуточного соединения (40) (0,042 моль), №(2,2-диметоксиэтил)-2-пропанамина (0,063 моль), триэтиламина (0,042 моль) и ^№диметил-4-пиридинамина (0,042 моль) в 1,4-диоксане (200 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь выдерживали в течение ночи. Добавляли воду (200 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч с последующей экстракцией Ό0Μ (3 раза по 100 мл). Органические слои объединяли, промывали водой (200 мл), высушивали и упаривали. Добавляли муравьиную кислоту (25 мл) и полученную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч, затем выпаривали и экстрагировали из водного раствора ΝαΗ003, (300 мл) Ό0Μ (3 раза по 80 мл). Экстракты объединяли, высушивали и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: этилацетат). Собирали две фракции продукта и растворитель выпаривали с получением 7,97 г промежуточного соединения (41) (т. пл. 135-137°С).
е) Получение промежуточного соединения (42).
Смесь промежуточного соединения (41) (0,0072 моль) в уксусной кислоте (40 мл) гидрировали в те
- 19 009455 чение 6 ч под давлением 10 бар (1,0 МПа) с использованием палладия на угле (10%, 0,4 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода реакционную смесь фильтровали через целит. Слой целита промывали этанолом и фильтрат упаривали. Остаток экстрагировали из ΝαΟΗ (2н. раствор, 70 мл) ЭСМ (2 раза по 75 мл). Затем экстракты объединяли, высушивали и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: смесь СН2С12/СН3ОН 99/1). Собирали две фракции продукта и растворитель выпаривали. Обе фракции полностью дебензилировали (но только частично восстанавливали) и объединяли с получением остатка (I). Остаток (I) подвергали второй раз той же реакции с получением 0,81 г промежуточного соединения (42).
Пример А.18.
Получение промежуточного соединения (43).
Смесь 1-хлорэтилхлорформиата (0,017 моль) в сухом дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору промежуточного соединения (41) (0,013 моль) в сухом ЭСМ (50 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 24 ч и упаривали. К остатку добавляли метанол (75 мл) и смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь упаривали, добавляли диэтиловый эфир (80 мл) и отфильтровывали твердые мелкие частицы с получением 4,53 г промежуточного соединения (43) (т. пл. 232-234°С).
Пример А.19.
а) Получение промежуточного соединения (44).
Метил 2-[(диметиламино)метилен]гидразинкарбоксилат добавляли к перемешиваемому раствору промежуточного соединения (39) (0,025 моль) в 1,3-диметил-2-имидазолидиноне (15 мл) при 160°С. Реакционную смесь выдерживали при 160°С в течение 1 ч (некоторое количество СН3ОН выпаривалось). Добавляли остальную часть метил 2-[(диметиламино)метилен]гидразинкарбоксилата (сколько понадобится) и смесь выдерживали при 160°С. Полученную смесь охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали из воды (100 мл) диэтиловым эфиром (3 раза по 150 мл). Слой диэтилового эфира выпаривали досуха и остаток фильтровали, затем промывали диэтиловым эфиром (2 раза по 50 мл) с получением 3,56 г промежуточного соединения (44) (т. пл. 124,5-126,5°С).
Ь) Получение промежуточного соединения (45).
Смесь промежуточного соединения (44) (0,010 моль), 2-бромпропана (0,020 моль) и гидроокиси калия (0,012 моль) в ДМФА (25 мл) перемешивали в течение 42 ч при комнатной температуре и затем добавляли воду (200 мл). Полученные твердые частицы отфильтровывали и промывали водой (3 раза по 60 мл) с получением 3,39 г промежуточного соединения (45) (т. пл. 145,5-146,5°С).
с) Получение промежуточного соединения (46).
Смесь 1-хлорэтилхлорформиата (0,011 моль) в дихлорметане (10 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору промежуточного соединения (45) (0,0082 моль) в ЭСМ (30 мл, сухой) при 0°С, затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и выпаривали. Добавляли метанол (50 мл) и полученную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь упаривали и растирали с эфиром. Остаток растворяли в метаноле (50 мл) и раствор экстрагировали из насыщенного раствора NаНСΟз ЭСМ (3 раза по 100 мл). Экстракты объединяли, высушивали и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией (элюент: смесь СН2С12/СН3ОН 9/1). Собирали фракции продукта и растворитель выпаривали с получением 1,6 г промежуточного соединения (46) (т. пл. 140142°С).
Пример А.20.
а) Получение промежуточного соединения (47).
Смесь промежуточного соединения (74) (0,073 моль), №(2,2-диметсксиэтил)-2-пропанамина (0,116 моль), ^№диметил-4-пиридинамина (0,073 моль) и триэтиламина (0,073 моль) в 1,4-диоксане (360 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры. Добавляли воду (360 мл). Смесь перемешивали в течение 15 мин и экстрагировали ЭСМ (3 раза по 200 мл). Органические экстракты объединяли, высушивали и упаривали. Остаток перемешивали и кипятили с обратным холодильником в муравьиной кислоте (290 мл) в течение 2 ч, затем смесь охлаждали и растворитель выпаривали с получением 67 г продукта. Полученный остаток рас- 20 009455 творяли в ЭСМ. промывали насыщенным раствором №1НСО3. высушивали и выпаривали. Данный остаток промывали №1НСО3 и очищали колоночной флэш-хроматографией с получением промежуточного соединения (47).
Ь) Получение промежуточного соединения (48).
Смесь 1-хлорэтилхлорформиата (0,0034 6 моль) в сухом ЭСМ (3 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору промежуточного соединения (47) (0,00266 моль) в сухом ЭСМ (10 мл) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в метаноле (20 мл). Раствор перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, затем смесь охлаждали до комнатной температуры и растворитель выпарили. Остаток растирали с диэтиловым эфиром (20 мл) и собирали полученный продукт с получением 0,55 г промежуточного соединения (48) (т. пл. 196-198°С).
Пример А.21.
Получение промежуточного соединения (49).
Смесь промежуточного соединения (47) (0,053 моль) в уксусной кислоте (200 мл) гидрировали в течение 6 ч при 30°С в атмосфере водорода (2 бар=0,2 МПа) с использованием палладия на угле (10%, 2 г) в качестве катализатора, затем реакционную смесь нагревали в атмосфере водорода при 30°С еще в течение 7 ч и перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После поглощения водорода (2 экв.) смесь фильтровали через целит и упаривали. Остаток экстрагировали из №1ОН (2н. раствор, 200 мл) ЭСМ (2 раза по 250 мл), затем экстракты объединяли, высушивали и выпаривали с получением 14,4 г промежуточного соединения (49) (т. пл. 159-161°С).
Пример А.22.
а) Получение промежуточного соединения (50).
Смесь этилового эфира 4-[4-(1,5-дигидро-3-метил-5-оксо-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил]-1пиперазинкарбоновой кислоты (0,0078 моль), 2-бромпропана (0,023 моль) и карбоната натрия (0,023 моль) в ДМФА (250 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Добавляли гидроокись калия (1,4 г). Смесь перемешивали в течение 5 мин. Вновь добавляли 2-бромпропан (0,023 моль). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в ЭСМ, промывали водой, высушивали, фильтровали и растворитель выпаривали. К остатку добавляли гидроокись калия (1,4 г), 2бромпропан (3 г) и ДМФА (250 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в ЭСМ, промывали, высушивали, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь СН2С12/СН3ОН 99/1). Собирали очищенные фракции и растворитель выпаривали с получением 2,1 г промежуточного соединения (50).
Ь) Получение промежуточного соединения (51).
Смесь промежуточного соединения (50) (0,0053 моль) и гидроокиси калия (3 г) в 2-пропаноле (50 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи, перемешивали при комнатной температуре в течение выходных дней и затем кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в ЭСМ, промывали, высушивали, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 1,6 г промежуточного соединения (51).
Пример А.23.
а) Получение промежуточного соединения (52).
Смесь этилового эфира 4-[4-(1,5-дигидро-5-оксо-4Н-1,2,4-триазол-4-ил)фенил]-1-пиперазинкарбоновой кислоты (0,016 моль), диметилсульфата (0,02 моль) и гидроокиси калия (0,02 моль) в ДМФА [100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтровали, фильтрат выливали в воду (400 мл), кристаллизовали и перемешивали в течение 10 мин. Осадок отфильтровывали, растворяли в ЭСМ и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь СН2С12/СН3ОН 99/1). Собирали очищенные фракции и упаривали. Остаток кристаллизовали из этилацетата с получением 2,5 г промежуточного соединения (52) (т. пл. 169,7°С).
Ь) Получение промежуточного соединения (53).
Смесь промежуточного соединения (52) (0,076 моль) в смеси бромисто-водородной кислоты в воде
- 21 009455 (48% раствор) (250 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель выпаривали. Добавляли лед и ЭСМ. Смесь подщелачивали концентрированным раствором ΝΗ4ΟΗ и разделяли на слои. Органический слой высушивали, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из ΌΓΡΕ. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 18 г промежуточного соединения (53).
Пример А.24.
Получение промежуточного соединения (54).
(+)-(В)-а-метилбензолметанамин (0,1 моль) перемешивали в ТГФ (200 мл) при комнатной температуре, затем добавляли диметоксиацетальдегид (0,2 моль), 45% раствор в 2-метокси-2-метилпропане с последующим добавлением изопропилата титанаЦУ) (0,11 моль). Смесь подвергали взаимодействию в течение 2 ч при комнатной температуре и добавляли метанол (80 мл), затем добавляли порциями тетрагидроборат натрия (0,2 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли воду (80 мл) и затем полученный осадок отфильтровывали через дикалит и промывали 3 раза ТГФ. Фильтрат упаривали до удаления ТГФ и метанола и остаток экстрагировали ЭСМ. Отделяли органический слой, высушивали, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь СН2С12/СН3ОН 100/0, 98/2). Собирали фракции продукта и растворитель выпаривали с получением 17 г промежуточного соединения (54).
Пример А.25.
Получение промежуточного соединения (55).
Мп-триацетоксиборогидридный полимер (полистирол-связанный-СЩ^Щг-ВЩОас^ полимер производства Агдопаи! (№\ν Воаб, Нспдосб, Μίά 61атогдап СЕ82 8Аи, Великобритания), продукт под кодом 800414) (0,500 г) добавляли к раствору (В)-а-метил-4-(трифторметил)бензолметанамина (0,00082 моль) и диметоксиацетальдегида (0,0010 моль) в ТГФ (5 мл) и реакционную смесь встряхивали в течение 30 мин при 100°С, затем смесь охлаждали до комнатной температуры и встряхивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Добавляли дополнительное количество диметоксиацетальдегида (0,0010 моль) и дополнительное количество триацетоксиборогидридного полимера Агдопаи! 800414 (0,250 г) и полученную смесь встряхивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Добавляли силикагель с функциональной 2-(4-толуолсульфонилгидразино)этильной группой (производства 8|дта-А1<1пс11 СогрогаИоп с кодом А1бпс11 55,259-3) (0,200 г, 1 ммоль/г) и затем добавляли 4-бензилоксибензальдегидполистироловый полимер ШуаЬюсНст 01-64-0182 (0,300 г). Реакционную смесь встряхивали в течение 24 ч и добавляли ШуаЬюсНст 01-64-0182 (0,300 г). Смесь встряхивали в течение 24 ч, фильтровали, промывали ЭСМ (5 мл) и фильтрат упаривали с получением 0,181 г промежуточного соединения (55).
Смесь (В)-этил(гидрокси)(фенил)ацетата (0,139 моль), 1,2-лутидина (21 г) и Н^диметил-4пиридинамина (1 г) перемешивали в ЭСМ (200 мл) и смесь охлаждали на ледяной бане, затем добавляли по каплям смесь 4-хлорбензолсульфонилхлорида (0,153 моль) в ЭСМ (50 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли триэтиламин (сколько понадобится) (экзотермическая реакция) и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Полученную смесь промывали разбавленной НС1, высушивали и растворитель выпаривали. Остаток дополнительно кристаллизовали из гексана с небольшим количеством ОШЕ и собирали полученный осадок с получением 20,1 г промежуточного соединения (56) (т. пл. 46,3-48,8°С).
Пример А.27.
Получение промежуточного соединения (57).
Тионилхлорид (1 моль) добавляли к смеси дигидро-3-фенил-2(3Н)-фуранона (0,4 моль) и хлорида цинка (5 г) и затем реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Полимеризованный продукт растворяли в СНС13 и растворитель выпаривали. Остаток выпаривали и собирали продукт с получением 7 г 4-хлор-2-фенилбутирилхлорида. Полученный 4-хлор-2фенилбутирилхлорид добавляли по каплям при температуре ниже 10°С к раствору дипропиламина (1 моль) в ЭСМ (500 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Смесь промывали водой, вы- 22 009455 сушивали и растворитель выпаривали с получением 75 г промежуточного соединения (57). Пример А.28.
Получение промежуточного соединения (58).
Триэтиламин (0,040 моль) и хлорфенилацетилхлорид (0,0333 моль) добавляли по каплям при перемешивании к смеси этилового эфира 2-аминобензойной кислоты (0,0333 моль) в ТГФ (50 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 15 мин, затем органический растворитель удаляли и остаток переводили в смесь СН2С12/Н20 (25/50). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ЭСМ (25 мл). Органические слои объединяли, высушивали, фильтровали и растворитель удаляли с получением 10,5 г промежуточного соединения (58) (т. пл. 55-59,5°С).
Пример А.29.
а) Получение промежуточного соединения (59).
Смесь 1-(4-нитрофенил)пиперазина (0,024 моль), этилового эфира α-бромбензолуксусной кислоты (0,024 моль) и карбоната натрия (0,036 моль) в сухом ДМФА (25 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем органический растворитель (ДМФА) выпаривали. Остаток перемешивали в воде и экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли и высушивали, затем растворитель выпаривали и остаток перемешивали в гексане. Наконец, собирали желаемый продукт с получением промежуточного соединения (59) (т. пл. 101-104°С).
Ь) Получение промежуточного соединения (60).
Смесь промежуточного соединения (59) (0,01 моль) в циклогексене (5 мл) и этаноле (25 мл) гидрировали в течение 36 ч с использованием палладия на угле (10%, 0,12 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (3 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток очищали колоночной флэш-хроматографией (элюент: смесь этилацетат/гексан 1/4, 1/1). Собирали фракции продукта и растворитель выпаривали с получением промежуточного соединения (60).
Пример А.30.
проме-
промежуточного соединения (61) и
а) Получение жуточного соединения (62).
Промежуточное соединение (60) (0,088 моль) отделяли и очищали хиральной высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка Ргосйгот Э.А.С.; 500 г СЫга1се1 01 20 мкм; элюент: этанол (изократический режим)). Собирали две фракции продукта и после выпаривания растворителя превращали его в аддитивную соль гидрохлорид (1:2) с использованием смеси НС1/2-пропанола с получением 13,7 г промежуточного соединения (61) (т. пл. 214,5-214,6°С;
|(/.|ι/°=-54.58° (с=10,26 мг/5 мл в ДМФА)), выделенного в виде соли гидрохлорида, и 11,7 г промежуточного соединения (62) (т. пл. 222-222,1°С;
[а]с 20=+54,90° (с=10,11 мг/5 мл в ДМФА)), выделенного в виде соли гидрохлорида.
Ь) Получение промежуточного соединения (63).
4-Нитрофенилхлорформиат перемешивали в ЭСМ (100 мл) и смесь охлаждали на бане со льдом и солью. Затем добавляли промежуточное соединение (61) с последующим добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия (100 мл). Реакционную смесь перемешивали и охлаждали в течение 1 ч, затем перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Органический слой отделяли, высушивали и растворитель выпаривали. Остаток растирали со смесью диэтиловый эфир/ΏΙΡΕ (50/50), фильтровали и собирали желаемый продукт с получением 1,76 г промежуточного соединения (63).
Аналогичным способом получали промежуточное соединение (64), начиная с промежуточного соединения (62).
промежуточное соединение (64)
- 23 009455
Пример А.31.
а) Получение промежуточного соединения (65).
Смесь промежуточного соединения (40) (0,029 моль), (К)-Ы-(2,2-диметоксиэтил)бензолметанамина (0,029 моль) и Ы,М-диметил-4-пиридинамина (0,029 моль) в диоксане перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч, затем реакционную смесь охлаждали, выливали в воду и экстрагировали ЭСМ. Экстракт промывали водой и растворитель выпаривали. Маслянистый остаток обрабатывали смесью трифторуксусной кислоты и метанола (1:1) и нагревали при 60°С в течение 4 ч, затем полученную смесь охлаждали и фильтровали. Остаток переводили в ЭСМ, промывали водой и карбонатом натрия, и высушивали с получением промежуточного соединения (65).
Ь) Получение промежуточного соединения (66).
Раствор промежуточного соединения (65) (0,015 моль) в сухом ЭСМ перемешивали при 0°С и добавляли по каплям смесь 1-хлорэтилхлорформиата (0,0195 моль) в ЭСМ, затем реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в метаноле (140 мл) и полученный раствор нагревали при температуре кипения в течение 1 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и выпаривали досуха, затем остаток растирали с эфиром и собирали полученный продукт с получением промежуточного соединения (66).
Пример А.32.
а) Получение промежуточного соединения (67).
Фенилхлорформиат (0,33 моль) добавляли по каплям к охлажденной на льду смеси 4-[1(фенилметил)-4-пиперидинил]бензоламина (0,33 моль) в ΌΜΆ (500 мл) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь выливали в воду, осадок отфильтровывали и высушивали с получением 128 г промежуточного соединения (67).
Ь) Получение промежуточного соединения (68).
Смесь промежуточного соединения (67) (0,33 моль) и гидразина моногидрата (1,6 моль) в 1,4диоксане (1 л) перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч и затем при 60°С в течение ночи. Смесь выливали в воду. Осадок отфильтровывали и кристаллизовали из 1-бутанола с получением 61 г промежуточного соединения (68).
с) Получение промежуточного соединения (69).
Смесь промежуточного соединения (68) (0,12 моль) и метанимидамида моноацетата (0,5 моль) в 1бутаноле (250 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч. Смесь охлаждали, добавляли ΌΙΡΕ и кристаллизовали. Осадок отфильтровывали и высушивали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь СН2С12/СН3ОН 98/2). Собирали очищенные фракции и упаривали. Остаток растирали с ΌΙΡΕ с получением 18,7 г промежуточного соединения (69).
й) Получение
промежуточного соединения (70) и промежуточного соединения (71).
Промежуточное соединение (69) (0,04 моль) перемешивали в ДМФА (200 мл) при комнатной температуре и затем добавляли гидрид натрия (60%) (0,04 моль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Смесь нагревали при 70°С и через 30 мин добавляли 1-(1-хлорэтил)-2фторбензол (0,062 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение 20 ч при 70°С и затем добавляли воду (500 мл) и ΌΙΡΕ (50 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и продукт отфильтровывали, затем очищали жидкостной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь СН2С12/СН3ОН 99/1). Собирали фракции продукта и растворитель выпаривали с получением 13 г продукта, который разделяли на его энантиомеры жидкостной хроматографией на хиральной ΆΌ- 24 009455 колонке (элюент: смесь СΗзΟΗ/СΗзСN 65/35). Собирали две фракции продукта и растворитель выпаривали. Каждый остаток растирали с ΌΙΡΕ и желаемые продукты отфильтровывали с получением 5,1 г промежуточного соединения (70) и 5,1 г промежуточного соединения (71).
е) Получение промежуточного соединения (72).
Смесь промежуточного соединения (70) (0,011 моль) в метаноле (100 мл) гидрировали при комнатной температуре в течение 24 ч с использованием палладия на угле (1 г) в качестве катализатора. Добавляли дополнительное количество водорода и палладия на угле (10%) (каталитическое количество) и смесь дополнительно гидрировали в течение 24 ч. После поглощения водорода (1 экв.) катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали. Остаток растирали с ΌΙΡΕ и желаемый продукт отфильтровывали с получением 3,3 г промежуточного соединения (72).
Аналогичным способом получали промежуточное соединение (73), начиная с промежуточного соединения (71).
промежуточное соединение (73)
Пример А.33.
а) Получение промежуточного соединения (74).
Фенилхлорформиат (0,33 моль) добавляли по каплям к смеси 4-[4-(фенилметил)-1пиперазинил]бензоламина (0,3 моль) в ΌΜΆ (300 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь выливали в воду, затем полученный осадок отфильтровывали и высушивали с получением 118 г промежуточного соединения (74) (т. пл. 160,0°С).
Ь) Получение промежуточного соединения (75).
Смесь промежуточного соединения (74) (0,15 моль) и гидразина моногидрата (0,62 моль) в 1,4диоксане (300 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду, осадок отфильтровывали и высушивали с получением 35 г промежуточного соединения (75).
с) Получение промежуточного соединения (76).
Смесь промежуточного соединения (75) (0,107 моль) и метанимидамида моноацетата (0,55 моль) в 1-бутаноле (300 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь охлаждали и продукт кристаллизовали. Осадок отфильтровывали, промывали этилацетатом на фильтре и высушивали с получением 23,5 г промежуточного соединения (76).
б) Получение промежуточного соединения (77).
Промежуточное соединение (76) (0,30 моль) и 1-(1-хлорэтил)-2-фторбензола (0,38 моль) добавляли к раствору гидроокиси калия (0,38 моль) в ДМФА (500 мл) и затем реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при 60°С и охлаждали. Смесь выливали в воду и экстрагировали Όί,'Μ. Органический слой отделяли, высушивали и фильтровали на фильтре ВисЫ. Фильтрат упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле. Собирали фракции продукта и растворитель выпаривали с получением 3 г промежуточного соединения (77).
е) Получение промежуточного соединения (78).
Раствор промежуточного соединения (77) (0,06 моль) в Όί,'Μ перемешивали при 0°С и затем добавляли по каплям смесь 1-хлорэтилхлорформиата (0,077 моль) в ОС'М. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С и добавляли дополнительное количество 1-хлорэтилхлорформиата (2 мл). Смесь перемешивали в течение ночи и вновь добавляли дополнительное количество 1-хлорэтилхлорформиата (2
- 25 009455 мл). Полученную смесь перемешивали в течение 48 ч при комнатной температуре и концентрировали, затем полученный остаток растворяли в метаноле (540 мл). Раствор перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и выпаривали. Остаток растирали с диэтиловым эфиром и собирали желаемый продукт с получением 21 г промежуточного соединения (78) (т. пл. 190-192°С).
Пример А.34.
а) Получение промежуточного соединения (79).
Промежуточное соединение (44) (0,039 моль) и 1-хлор-1-фенилэтан (0,049 моль) добавляли к раствору гидроокиси калия (2,7 г) в ДМФА (100 мл) и затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 60°С. Смесь выливали в воду и фильтровали. Продукт экстрагировали ΌΟΜ, высушивали и фильтровали на фильтре ВисЫ. Остаток на фильтре очищали колоночной хроматографией (элюент:
смесь гексан/этилацетат 90/10^60/40. Собирали фракции продукта и растворитель выпаривали с получением 7,5 г промежуточного соединения (79) (т. пл. 80-82°С).
Ь) Получение промежуточного соединения (80).
Смесь 1-хлорэтилхлорформиата (0,022 моль) в ЭСМ добавляли по каплям к смеси промежуточного соединения (79) (0,017 моль) в ЭСМ при 0°С и затем реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С. Растворитель выпаривали и полученный продукт растворяли в метаноле (150 мл). Раствор перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и упаривали. Сухой остаток перемешивали в эфире, фильтровали и высушивали с получением промежуточного соединения (80).
Пример А.35.
а) Получение промежуточного соединения (81).
Смесь а-фенил-4-пиперидинацетонитрила моногидрохлорида (0,038 моль) в бромисто-водородной кислоте (100 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 5 ч. Растворитель выпаривали. К остатку дважды добавляли 2-пропанол и растворитель выпаривали. Остаток растирали с 2пропанолом и ΌΓΡΕ. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 8,6 г промежуточного соединения (81), выделенного в виде гидробромида.
Диоксан (150 мл) добавляли к раствору промежуточного соединения (81) (0,028 моль) и карбоната натрия (0,06 моль) в воде (100 мл). Смесь охлаждали на льду. Добавляли 9-флуоренилметилхлорформиат (0,03 моль). Смесь охлаждали до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 2 ч. Добавляли воду (500 мл). Смесь экстрагировали 3 раза ΌΓΡΕ (200 мл). Водный слой подкисляли 1н. раствором НС1 и экстрагировали ЭСМ. Объединенный органический слой высушивали, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток растирали с ΌΓΡΕ. Осадок отфильтровывали и высушивали на воздухе с получением 5,2 г промежуточного соединения (82).
Пример А.36.
а) Получение промежуточного соединения (83).
Смесь 1-(4-нитрофенил)-а-фенил-4-пиперидинуксусной кислоты (0,01469 моль) и концентрированной серной кислоты (каталитическое количество) в этаноле (сухой, 50 мл) нагревали при температуре кипения в течение 4 5 ч и реакционной смеси давали охладиться. Собирали полученный осадок и растворяли в хлороформе, к которому добавляли водный раствор ЫаНСО3. Органический слой отделяли, высушивали, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаточное масло растирали с гексаном с получением 1,92 г промежуточного соединения (83) (т. пл. 93-97°С).
- 26 009455
Ь) Получение промежуточного соединения (84).
Смесь промежуточного соединения (83) (0,1 моль) в метаноле (400 мл) гидрировали при 50°С в течение 18 ч с использованием палладия на угле (10%, 0,6 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (3 экв.) катализатор отфильтровывали на целите и слой целита промывали метанолом (50 мл). Фильтрат упаривали и затем упаривали вместе с толуолом (15 мл). Остаток затвердевал при комнатной температуре через двое суток с получением промежуточного соединения (84) (т. пл. 20,5-21,5°С).
Смесь 4-(4-нитрофенил)пиперидина (0,1455 моль), этилового эфира α-бромбензолуксусной кислоты (0,1455 моль) и Ыа2СО3 (15,4 г) в ДМФА (220 мл) перемешивали в течение ночи, затем реакционную смесь выливали в холодную воду (500 мл) и три раза экстрагировали эфиром. Органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором соли, высушивали и растворитель выпаривали. Остаточное масло растирали с этанолом и суспензию выдерживали в течение ночи при 5°С. Полученное твердое вещество отфильтровывали и высушивали с получением промежуточного соединения (72-а). Фильтрат упаривали и остаточное масло очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь этилацетат/гексан 50:50). Собирали фракции продукта и растворитель выпаривали. Маслянистый остаток затвердевал при комнатной температуре, и его растирали с небольшим количеством этанола, отфильтровали и высушивали с получением дополнительных 9 г промежуточного соединения (85) (т. пл. 102-
Смесь промежуточного соединения (85) (0,0841 моль) в ТГФ (сухой, 300 мл) гидрировали в автоклаве под давлением 40 бар с использованием палладия на угле (10%, 3 г) в качестве катализатора. После поглощения водорода (3 экв.) реакционную смесь фильтровали, и твердое вещество промывали ТГФ (300 мл). Растворитель фильтратов выпаривали и сырой остаток перемешивали в эфире (300 мл), затем фильтровали и промывали эфиром (100 мл). Собирали желаемый продукт и высушивали с получением 22 г промежуточного соединения (86) (т. пл. 132-135°С).
Пример А.38.
Получение промежуточного соединения (87).
Суспензию промежуточного соединения (84) (0,0030 моль) и карбоната калия (0,580 г) в ЭСМ (15 мл) перемешивали и охлаждали, затем добавляли по каплям фенилхлорформиат (0,0030 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Органический слой отделяли и промывали водой (3x10 мл), затем высушивали и концентрировали с получением 1,22 г промежуточного соединения (87).
Аналогичным способом получали промежуточное соединение (88), начиная с промежуточного соединения (86).
промежуточное соединение (88)
Пример А.39.
а) Получение 9 промежуточного соединения (89).
Смесь метилового эфира 4-пиперидинуксусной кислоты гидрохлорида (0,019 моль), 1-фтор-4нитробензола (0,022 моль) и карбоната натрия (0,044 моль) в ДМФА (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, затем добавляли воду и ΌΙΡΕ и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч. Продукт отфильтровывали, промывали водой и ΌΙΡΕ и, наконец, высушивали с получением 2,1 г промежуточного соединения (89).
- 27 009455
Ь) Получение промежуточного соединения (90).
Смесь промежуточного соединения (89) (0,0075 моль) в ТГФ (50 мл) гидрировали при комнатной температуре с использованием палладия на угле (0,5 г) в качестве катализатора в присутствии раствора тиофена (0,5 мл). После поглощения водорода (3 экв.) катализатор отфильтровывали и к фильтрату добавляли смесь 2-пропанол/НС1 (3 мл). Добавляли этанол и ΌΟΜ, и полученный раствор упаривали. Остаток растирали со смесью этанол/ϋΙΡΕ (50/50), затем желаемый продукт отфильтровывали и высушивали с получением 1,8 г промежуточного соединения (90), выделенного в виде гидрохлорида.
с) Получение промежуточного соединения (91).
Фенилхлорформиат (0,006 моль) перемешивали в ΌΟΜ (100 мл) при комнатной температуре и добавляли промежуточное соединение (90) (0,0056 моль) с последующим добавлением бикарбоната натрия (50 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч и слои разделяли, затем органический слой высушивали и растворитель выпаривали. Остаток растирали с ΌΙΡΕ и желаемый продукт отфильтровывали с получением 2,06 г промежуточного соединения (91).
б) Получение промежуточного соединения (92).
Смесь промежуточного соединения (91) (0,00027 моль), (±)-Ы-(2,2-диметоксиэтил)-а-метилбензолметанамина (0,0005 моль) и Ы,М-диметил-4-пиридинамина (0,00027 моль) встряхивали и нагревали в течение выходных дней при 96°С, и растворитель выпаривали в атмосфере азота. Добавляли ΌΟΜ (5 мл) с последующим добавлением метилизоцианат-полистиролового полимера ЫоуаЬюсйет 01-64-0169 (0,200 г), и реакционную смесь встряхивали в течение 4 ч, фильтровали и растворитель выпаривали с получением промежуточного соединения (92).
Пример А.40.
Получение промежуточного соединения (93).
Смесь соединения (36) (0,02 моль) в соляной кислоте (36%, 50 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок отфильтровывали. Остаток растирали с ΌΙΡΕ. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 5,5 г промежуточного соединения (93), выделенного в виде гидрохлорида.
Аналогичным способом получали промежуточное соединение (94) - промежуточное соединение (129) в виде гидрохлоридов.
- 28 009455
/=-°¾ у+Цч.
промежуточное соединение (94) промежуточное соединение (112)
промежуточное соединение (95) промежуточное соединение (113)
промежуточное соединение (96) промежуточное соединение (114)
промежуточное соединение (97) промежуточное соединение (115)
промежуточное соединение (98) промежуточное соединение (116)
промежуточное соединение (99) промежуточное соединение (117)
промежуточное соединение (100) промежуточное соединение (118)
промежуточное соединение (101) промежуточное соединение (119)
:кюД<
промежуточное соединение (102) промежуточное соединение (120)
^ч>снУ
промежуточное соединение (103) промежуточное соединение (121)
промежуточное соединение (104) промежуточное соединение (122)
^схн5«
промежуточное соединение (105) промежуточное соединение (123)
промежуточное соединение (106) промежуточное соединение (124)
промежуточное соединение (107) промежуточное соединение (125)
промежуточное соединение (108) промежуточное соединение (126)
- 29 009455
промежуточное соединение (109) промежуточное соединение (127)
промежуточное соединение (110) промежуточное соединение (128)
промежуточное соединение (111) промежуточное соединение (129)
Пример А.41.
Получение промежуточного соединения (130).
Смесь 2-(3,5-диметокси-4-формилфенокси)этоксиметил-полистиролового полимера ΝοναΝοοΙιοιη 01-64-0261 (0,00244 г), 2,3-дигидро-1Н-инден-5-амина (0,0116 моль) и изопропилата титана (IV) (0,0116 моль) в ЭСМ (70 мл) встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем добавляли №1ВН(ОЛе)3 (0,0116 моль) и реакционную смесь встряхивали в течение выходных дней при комнатной температуре. Смесь фильтровали и продукт промывали 3х[3 раза метанолом и 3 раза ЭСМ| с получением промежуточного соединения (130).
Пример А.42.
Получение промежуточного соединения (131).
Тионилхлорид (0,0027 моль) добавляли к смеси промежуточного соединения (130) (0,000175 моль) в ЭСМ (1 мл) и полученную смесь доводили до температуры кипения, затем смесь высушивали продуванием азота при 50°С. Добавляли дополнительное количество ЭСМ (2 раза по 1 мл), и смесь снова высушивали продуванием, и полученный остаток растворяли в ЭСМ (1 мл) и добавляли к смеси промежуточного соединения (82) (0,000039 моль) и 2,6-лутидина (0,00035 моль) в ЭСМ (1 мл). Реакционную смесь встряхивали в течение 20 ч при комнатной температуре и фильтровали. Остаток промывали 3х[3 раза ЭСМ и 3 раза метанолом] и вновь 3 раза ЭСМ, затем один раз ДМФА. Добавляли 20% смесь пиперидина в ДМФА (4 мл) и смесь встряхивали в течение 2,5 ч, затем продукт отфильтровывали и промывали 3х[3 раза ЭСМ и 3 раза метанолом] с получением промежуточного соединения (131).
Аналогичным способом получали промежуточное соединение (132) и промежуточное соединение (133) взаимодействием промежуточного соединения (130) с эфиром 1-[(9Н-флуорен-9-илметокси)карбонил]-4-пиперидинуксусной кислоты или 1-(9Н-флуорен-9-илметил)-1,4-пиперидиндикарбоновой кисло ты.
Пример А.43.
Получение промежуточного соединения (134).
Смесь 2-бром-1,1-диэтоксиэтана (0,0012 моль) в сухом ЭСМ (1 мл) добавляли к смеси (±)-1глицерол-полистиролового полимера ШхаЫосНет 01-64-0408 (0,00012 моль) в сухом ЭСМ (2 мл), затем добавляли смесь Ό,Ε-10-камфорсульфоновой кислоты (0,00012 моль) в сухом ЭСМ (1 мл) и реакционную смесь встряхивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Желаемый продукт отфильтровывали, промывали 2х[3 раза ЭСМ и 3 раза ДМФА] и, наконец, вновь 6 раз ЭСМ с получением промежуточного соединения (134).
- 30 009455
Ь) Получение промежуточного соединения (135).
Смесь 4-фтор-а-метилбензолметанамина (0,0012 моль) в 1-метил-2-пирролидиноне (1 мл) добавляли к смеси промежуточного соединения (134) (0,00012 моль) в 1-метил-2-пирролидиноне (3 мл) и реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 20 ч, затем реакционную смесь охлаждали и фильтровали. Собирали желаемый продукт и промывали 2х[3 раза ЭСМ и 3 раза ДМФА] и, наконец, вновь 6 раз ЭСМ с получением промежуточного соединения (135).
Аналогичным способом получали промежуточное соединение (136) и промежуточное соединение (137).
Пример А.44.
Получение промежуточного соединения (138).
№гидроксибензотриазол-6-карбоксамидометил-полистироловый полимер №уаЫос11ет 01-64-0425 (0,1 г) промывали ЭСМ, добавляли ЭСМ (2 мл) с получением смеси (I). ЭСМ (1 мл), затем 1,3диизопропилкарбодиимид (0,00005 моль) добавляли к раствору промежуточного соединения (93) (0,0004 моль), лутидина (0,0008 моль) и №№диметил-4-пиридинамина (0,00008 моль) в ДМФА (1 мл) и ЭСМ (1 мл) с получением смеси (II). Смеси (I) и (II) объединяли и перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали, промывали (3 раза) ЭСМ, промывали (3 раза) ДМФА, вновь промывали (3 раза) ЭСМ и затем высушивали (50°С) с получением 0,126 г промежуточного соединения (138).
Смесь 2-(3,5-диметокси-4-формилфенокси)этоксиметил-полистиролового полимера (№уаЬюс11еш 01-64-0261) (0,00112 г), бензолметанамина (0,0056 моль) и изопропилата титана (IV) (0,0056 моль) в ЭСМ (20 мл) встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,0056 моль) и реакционную смесь встряхивали в течение 24 ч при комнатной температуре. Добавляли метанол (2 мл). Смесь немного встряхивали, фильтровали и остаток на фильтре промывали три раза ЭСМ. затем три раза (ЭСМ. затем метанолом) и вновь три раза ЭСМ. Реакцию проводили 4 раза параллельно с получением промежуточного соединения (139).
Ь) Получение промежуточного соединения (140).
1-(4-Нитрофенил)-а-фенил-4-пиперидинуксусную кислоту (0,0056 моль) добавляли к промежуточному соединению (139) (0,00112 моль). Добавляли раствор РуВОР® (2,9 г) в ЭСМ (15 мл) и ДМФА (5 мл). Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,0112 моль) и реакционную смесь встряхивали в течение 24 ч при комнатной температуре, фильтровали и остаток на фильтре промывали ДМФА (5х20 мл), затем 5хсмесью СН2С12/СН3ОН (50/50; 20 мл), 5хсмесью СН2С12/СН3СООН (95/5; 20 мл), 5хДМФА (20 мл) и 3хНМР (20 мл). Реакцию проводили 4 раза параллельно с получением промежуточного соединения (140).
с) Получение промежуточного соединения (141).
Смесь промежуточного соединения (140) (0,00112 моль) и хлорида олова(П) дигидрата (0,0224 моль) в 1-метил-2-пирролидиноне (20 мл) встряхивали в течение 6 суток при 55°С, затем охлаждали, фильтровали и остаток на фильтре промывали ДМФА (3х), смесью ДМФА/ЭФЕА (90/10, 2х), ДМФА (3х) и затем 3 раза (ЭСМ, затем метанолом), затем высушивали с получением промежуточного соединения (141).
- 31 009455
промежуточного соединения (142).
б) Получение
Раствор этилового эфира [(диметиламино)метилен]гидразинкарбоновой кислоты (0,044 моль) в NМΡ (8 мл) добавляли к промежуточному соединению (141) (0,00112 моль) и реакционную смесь встряхивали в течение 24 ч при 120°С, затем смесь охлаждали и фильтровали. Остаток на фильтре промывали 3 раза ДМФА, 3 раза ЭСМ и метанолом и затем высушивали с получением остатка (I).
Раствор этилового эфира [(диметиламино)метилен]гидразинкарбоновой кислоты (0,019 моль) в №МР (8 мл) добавляли к промежуточному соединению (102) (0,00112 моль) и реакционную смесь встряхивали в течение выходных дней при 120°С, затем смесь охлаждали и фильтровали. Остаток на фильтре промывали 3 раза ДМФА, 3 раза (ЭСМ, затем метанолом) и затем высушивали с получением остатка (II).
Остаток (I) и остаток (II) объединяли и затем добавляли этиловый эфир [(диметиламино)метилен] гидразинкарбоновой кислоты (0,038 моль) в №МР (15 мл). Реакционную смесь нагревали в течение ночи при 125°С и охлаждали. Смесь промывали 3 раза ДМФА, 3 раза ЭСМ и метанолом, затем 3х[вновь промывали ДМФА, встряхивали в течение 30 мин и затем промывали ЭСМ и метанолом], наконец, желаемый продукт высушивали с получением 2,68 г промежуточного соединения (142).
Пример А.46.
а) Получение промежуточного соединения (143).
Смесь 2-(3,5-диметокси-4-формилфенокси)этоксиметил-полистиролового полимера (ΝοναΝοοΙκιη 01-64-0261) (0,0056 моль), 1-пропанамина (0,028 моль) и изопропилата титанаДУ) (0,028 моль) в дихлорметане (100 мл) встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,028 моль) и реакционную смесь встряхивали в течение 20 ч при комнатной температуре. Добавляли метанол (30 мл). Смесь фильтровали и остаток на фильтре промывали смесью СН2С12/СН3ОН (50/50; 3х), ДМФА (3х), затем 3х|ЭСМ. затем метанолом] с получением 5,280 г промежуточного соединения (143).
Ь) Получение промежуточного соединения (144).
Промежуточное соединение (82) (0,0005 моль) и РуВОР® (2,6 г) растворяли в ЭСМ (20 мл). Данную смесь добавляли к промежуточному соединению (143) (0,00106 моль). Добавляли Ν,Ν-диизопропилэтиламин (0,010 моль) и реакционную смесь встряхивали в течение 4 ч при комнатной температуре, затем выдерживали в течение выходных, фильтровали и остаток на фильтре промывали СНОСМ2С12 (3х), затем 3х[ОСМ, затем метанолом], затем высушивали с получением 1,365 г промежуточного соединения (144).
с) Получение промежуточного соединения (145).
Промежуточное соединение (144) (0,00085 моль) в смеси пиперидина и ДМФА (20/80) (15 мл) встряхивали в течение 3 ч при комнатной температуре, затем фильтровали и остаток на фильтре промывали ДМФА. Реакцию проводили снова (в течение ночи при комнатной температуре), затем фильтровали и остаток на фильтре промывали ДМФА (3х), затем 3 раза [(СН2С12, затем СН3ОН], затем высушивали с получением 1,164 г промежуточного соединения (145).
б) Получение промежуточного соединения (146).
Смесь промежуточного соединения (145) (0,000054 моль) и промежуточного соединения (10) (0,001 моль) в толуоле (3 мл) барботировали аргоном в течение 5 мин с получением смеси (I). Через толуол (3 мл) пропускали аргон в течение 5 мин и добавляли смесь комплекса Рб2(дибензилиденацетон)3 (0,0000136 моль), ΒΓΝΑΡ (0,000054 моль) и натриевой соли 2-метил-2-пропанола (0,0012 моль). Смесь обрабатывали аргоном еще в течение 5 мин с получением смеси (II).
Смесь (I) объединяли со смесью (II) и все встряхивали в течение 6 ч при 80°С. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали, промывали ДМФА (3х), водой (3х), ДМФА (3х), ЭСМ (3х), смесью ЭСМ/уксусная кислота (96/4) (3х) и затем 3х |ЭСМ, затем метанолом], затем высушивали с получением 0,111 г промежуточного соединения (146).
- 32 009455
Пример А.47.
промежуточного соединения (147).
Получение
Раствор промежуточного соединения (117) (0,020 моль), 2,6-диметилпиридина (0,086 моль) и Ν,Νдиметил-4-пиридинамина (0,5 г) в смеси ЭСМ (120 мл) и ДМФА (40 мл) добавляли к Νгидроксибензотриазол-6-карбоксамидометил-полистироловому полимеру (ШиаЫосНеш 01-64-0425) (0,0065 моль), затем добавляли ^№-метантетраилбис-2-пропанамин (0,0325 моль) и реакционную смесь встряхивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь фильтровали, промывали ЭСМ и ДМФА, затем промывали 2 раза ЭСМ. дважды (3 раза ДМФА, 3 раза ЭСМ). Продукт высушивали в течение ночи в вакуумном шкафу при 50°С с получением 5,450 г продукта реакции. Часть (5,250 г) указанного продукта реакции вновь подвергали взаимодействию с промежуточным соединением (117), 2,6диметилпиридином, ^№диметил-4-пиридинамином, дихлорметаном и ДМФА, и Ν,Ν'-метантетраилбис2-пропанамином и полученную смесь встряхивали в течение 3 ч и фильтровали. Остаток промывали ЭСМ, затем [3 раза ДМФА и 3 раза ЭСМ|х2. Продукт высушивали в течение ночи при 50°С с получением 6,946 г промежуточного соединения (147).
Пример А.48.
а) Получение промежуточного соединения (148).
Этиловый эфир 5-амино-2-метилбензойной кислоты гидрохлорида (0,0035 моль) растворяли в 1метил-2-пирролидиноне (10 мл). Раствор добавляли к смеси 2-(3,5-диметокси-4-формилфенокси) этоксиметил-полистироловому полимеру (ШтаЫосНет 01-64-0261) (0,00072 моль) в ЭСМ (15 мл). Добавляли изопропилат титанаЦУ) (0,0035 моль) и смесь встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли триацетоксиборогидрид натрия (0,0035 моль) и реакционную смесь встряхивали в течение 72 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь сливали, промывали ЭСМ (3х), смесью СНгСбг/ЭГРЕЛ 90/10 (3х), метанолом (3х), ЭСМ (3х), метанолом (3х), затем ЭСМ (3х) с получением промежуточного соединения (148) (использовали на последующей стадии реакции без дополнительной
Промежуточное соединение (82) (0,000426 моль) растворяли в ЭСМ (5 мл). Добавляли тионилхлорид (0,0069 моль). Смесь нагревали, затем перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривали и добавляли новую порцию ЭСМ (5 мл). Растворитель выпаривали. Остаток растворяли в ЭСМ (2 мл). Данный раствор добавляли к раствору промежуточного соединения (148) (0,000144 моль) в ЭСМ (2 мл). Добавляли №этил-№(1-метилэтил)-2-пропанамин (0,00085 моль) и смесь вновь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь сливали, дважды промывали [ОСМ (3х), метанолом (3х)], затем ЭСМ (3х). Добавляли раствор пиперидина в ДМФА (20% раствор, 4 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь высушивали, дважды промывали |ЭСМ (3х), метанолом (3х)], затем ЭСМ (3х), затем высушивали в мягкой струе азота с получением промежуточного соединения (149).
Пример А.49.
а) Получение промежуточного соединения (150).
Смесь 2-бром-6-гидразинопиридина (0,069 моль) и 1,1'-карбонил-бис-1Н-имидазола (0,207 моль) в ЭСМ (150 мл) перемешивали в течение 3 ч при комнатной температуре, затем охлаждали на ледяной бане. Осадок отфильтровывали, промывали 2-пропанолом и высушивали с получением 10 г промежуточного соединения (150). Фильтрат упаривали и остаток перемешивали в 2-пропаноле, фильтровали и высушивали с получением еще 3 г промежуточного соединения (150).
- 33 009455
Смесь промежуточного соединения (150) (0,01 моль), 4-(трифторметил)фенилбороновой кислоты (0,01 моль) и палладия тетра(трифенилфосфина) (0,00022 моль) в растворе №ьС.’О3, (1М раствор в воде, 25 мл) и ТГФ (35 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником (±65°С) в течение ночи. Растворитель упаривали. Остаток растворяли в ЭСМ. Органический раствор промывали водой, высушивали, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесьмесь СН2С12/СН3ОН 99/1). Собирали фракции продукта и растворитель выпаривали с получением 1 г промежуточного соединения (151).
с) Получение промежуточного соединения (152).
Смесь промежуточного соединения (151) (0,0015 моль), 4-бромфенилборной кислоты (0,0030 моль), ацетата меди (0,00225 моль) и 1М раствора трет-бутилата калия в ТГФ (0,00225 моль) в 1,2диметоксиэтане (15 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли NΗ4ΟΗ (2 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Добавляли воду и данную смесь экстрагировали ЭСМ. Органический слой отделяли, промывали водой, высушивали, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток растирали с ΌΙΡΕ, отфильтровывали, затем кристаллизовали из 2-пропанола, отфильтровывали и очищали на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент: ОСМ). Собирали желаемые фракции и растворитель выпаривали. Остаток растирали с 2-пропанолом, фильтровали и высушивали с получением 0,125 г промежуточного соединения (152).
Пример А.50.
а) Получение промежуточного соединения (153).
Смесь 4-[1,2,3,6-тетрагидро-1-(фенилметил)-4-пиридинил]бензоламина (полученного в качестве промежуточного соединения (47) в νΟ-2002/081460) (0,085 моль) и этил[(диметиламино)метилен]гидразинкарбоксилата (0,25 моль) в тетрагидротиофене 3,3-диоксиде (50 мл) перемешивали при 150°С в атмосфере азота в течение 90 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 2-пропанон (50 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч, фильтровали и высушивали с получением 17,4 г промежуточного соединения (153).
Ь) Получение промежуточного соединения (154).
Смесь промежуточного соединения (153) (0,052 моль) и гидроокиси калия (0,06 моль) в ДМФА (200 мл) перемешивали в течение 20 мин. Добавляли изопропилбромид (0,15 моль) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали и упаривали. Остаток растворяли в ОСМ и промывали водой. Органический слой отделяли, высушивали, фильтровали и упаривали. Остаток растирали с 2-пропанолом. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 11,6 г промежуточного соединения (154).
с) Получение промежуточного соединения (155).
Промежуточное соединение (154) (0,13 моль) суспендировали в дихлорэтане (200 мл) и охлаждали на ледяной бане. Добавляли по каплям 1-хлорэтилхлорформиат (10 г). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч и вновь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь упаривали и остаток переводили в метанол (200 мл), перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель удаляли выпариванием и остаток растирали с 2-изопропанолом. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 7,2 г промежуточного соединения (155).
- 34 009455
Пример А.51.
промежуточного соединения (156).
Получение
Смесь соединения (422) (0,0148 моль) в растворе концентрированной НС1 (100 мл) перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 6 ч и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Осадок отфильтровывали, промывали водой и высушивали с получением 4,8 г промежуточного соединения (156), выделенного в виде гидрохлорида.
Для получения конечных соединений в данной области также известны такие используемые промежуточные соединения как, например, 2-бромпентаноат, этиловый эфир а-бром-2-тиофенуксусной кислоты, метил 2-бром-2-фенилацетат, этил 2-бром-2-фенилацетат, метиловый эфир α-бром-а-фенилбензолуксусной кислоты.
В. Получение конечных соединений.
Пример В.1.
Смесь промежуточного соединения (18) (0,02 моль), промежуточного соединения (2) (0,01 моль), Р62(6Ьа)3 (0,05 г), [1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис [дифенилфосфина] (0,1 г) и К2С03/С82С03 (2 г) в толуоле (50 мл) перемешивали при 110°С в атмосфере аргона в течение 2 суток и затем фильтровали. Добавляли С§2С03 (4 г), Р62(6Ьа)3 (0,05 г), [1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис [дифенилфосфин] (0,1 г). Смесь перемешивали при 110°С в течение ночи, затем выливали в воду и экстрагировали ^СΜ. Органический слой отделяли, высушивали, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь СН2С12/СН30Н 99/1). Собирали чистые фракции и растворитель выпаривали. Остаток растирали с ΌΣΡΕ. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 1,05 г соединения (159).
Пример В.2.
Смесь промежуточного соединения (57) (0,01 моль) и промежуточного соединения (12) (0,009 моль) в триэтиламине (3 мл) и ДМФА (100 мл) перемешивали при 60°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали, выливали в воду, экстрагировали ΩΓΜ и промывали водой. Органический слой высушивали, фильтровали и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь СН2С12/СН30Н 99/1). Собирали очищенные фракции и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в ацетонитриле и превращали в соль этандикислоты (1:1). Осадок отфильтровывали. Остаток кристаллизовали из 2пропанола. Остаток перекристаллизовали из 2-пропанола и нескольких капель воды с получением 0,7 г соединения (2), выделенного в виде соли этандикислоты (1:1), (т. пл. 165°С).
Пример В.3.
Смесь промежуточного соединения (93) (0,0002 моль) и РуВОР® (0,0004 моль) в триэтиламине (0,1 мл) и ΩΓΜ (5 мл) перемешивали в течение 30 мин, затем добавляли этанамин гидрохлорид (0,0004 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 40°С. Добавляли воду (2 мл), смесь перемешивали в течение 30 мин и фильтровали через Ех1ге1и1™. Остаток фильтратов очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией, затем собирали фракции продукта и растворитель выпаривали с получением 0,056 г соединения (113).
Пример В.4.
Промежуточное соединение (12) (0,0052 моль) и карбоната натрия (0,02 моль) суспендировали в ДМФА (120 мл) в атмосфере азота. Смесь нагревали до 60°С. Добавляли смесь №(дигидро-3,3-дифенил2(3Н)-фуранилиден)-№метилметанаминия бромида (0,0058 моль) в ДМФА (20 мл). Смесь перемешивали при 90°С в течение 3 ч и выливали на лед. Осадок отфильтровывали и растворяли в 2-пропаноле. Смесь кипятили с активированным углем и фильтровали через целит. Добавляли воду. Осадок отфильтровывали и высушивали. Остаток кристаллизовали из смеси 2-пропанол/вода. Осадок отфильтровывали и высушивали с получением 2 г соединения (147).
Пример В.5.
Смесь этил α-фенилакрилата (0,01 моль) и промежуточного соединения (12) (0,011 моль) в ДМФА (100 мл) перемешивали в течение выходных. Растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь СН2С12/СН30Н 99/1). Собирали очищенные фракции и растворитель выпаривали. Остаток растирали с ΌΣΡΕ, отфильтровывали и высушивали с получением 3 г соединения (138).
Пример В.6.
Смесь метилового эфира а-(2-оксоэтил)бензолуксусной кислоты (0,06 моль), промежуточного соединения (12) (0,017 моль) и ацетата калия (20 г) в ТГФ (50 мл) и метаноле (50 мл) перемешивали в течение двух суток в атмосфере водорода. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Остаток растворяли в ΩΓΜ и промывали раствором карбоната натрия. Органический слой отделяли, высушивали, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток растирали с 2-пропанолом, отфильтровывали и высушивали с получением 3,5 г соединения (169).
- 35 009455
Пример В.7.
Промежуточное соединение (117) (0,00049 моль) перемешивали в толуоле (3 мл). Добавляли по каплям тионилхлорид (0,3 г) и смесь перемешивали в течение 3 ч при 60°С. Растворитель выпаривали. Добавляли пропанол (3 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Добавляли триэтиламин (0,2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь СН2С12/СН3ОН 99/1). Собирали желаемые фракции и растворитель выпаривали с получением 0,031 г соединения (38).
Пример В.8.
Смесь промежуточного соединения (87) (0,0001 моль), Ы-(2,2-диметоксиэтил)-а-метилбензолметанамина (0,0002 моль) и Ы,М-диметил-4-пиридинамина (0,0001 моль) в диоксане (3 мл) встряхивали в течение 48 ч при 95°С и полученную смесь высушивали в струе азота. Добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и этанол (1 мл) и реакционную смесь подогревали в течение 4 ч при 60°С, затем смесь высушивали при 50°С в струе азота и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией. Собирали фракции продукта и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в ЭСМ (5 мл) и промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Смесь фильтровали через Ех!ге1и!™ и после выпаривания отделенного органического слоя желаемый продукт высушивали с получением 0,018 г соединения (222).
Пример В.9.
Смесь промежуточного соединения (88) (0,000087 моль), промежуточного соединения (55) (0,0002 моль) и Ы,М-диметил-4-пиридинамина (0,0001 моль) в толуоле (4 мл) встряхивали в течение 48 ч при 100°С и затем добавляли метилизоцианат-полистироловый полимер ЫоуаЫосйет 01-64-0169 (0,0003 моль, 1,5 ммоль/г) и силикагель с 3-(диэтилентриамино)пропильной функциональной группой (производства 8щ1па-Л1бпс11 Согрогабои, код Л1бг1сб 53,792-6) (0,0002 моль; 1 ммоль/г). Реакционную смесь встряхивали в течение 2 ч при 100°С и в течение 8 суток при комнатной температуре. Смесь фильтровали, промывали толуолом (2 мл) и добавляли силикагель с функциональной группой сульфоновая кислота-2Аг (производства Асгозз с кодом Асгозз 36022) (0,0005 моль; 1 ммоль/г). Полученную смесь встряхивали в течение 1 ч при 60°С, затем охлаждали, фильтровали и промывали 3 раза ЭСМ (3 мл). Желаемый продукт выделяли из реакционной смеси его элюированием 3 раза смесью СН2С12/(СН3ОН/№Н3) (90/10, 2 мл). Растворитель выпаривали при 50°С в атмосфере азота и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением 0,007 г соединения (278).
Пример В.10.
Смесь промежуточного соединения (92) (0,00027 моль) в трифторуксусной кислоте (2 мл) и метаноле (2 мл) встряхивали при 60°С в течение 20 ч и растворитель выпаривали, затем остаток растворяли в ЭСМ (5 мл) и промывали насыщенным водным раствором ЫаНСО3. Смесь фильтровали через Ехбе1и!™ и органический слой выпаривали. Водный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь СН2С12/СН3ОН 99/1) и собирали фракции продукта. Растворитель выпаривали и остаток кристаллизовали из ΌΙΡΕ, затем собирали желаемый продукт с получением 0,0185 г соединения (264).
Пример В.11.
Смесь промежуточного соединения (63) (0,000079 моль) и промежуточного соединения (55) (0,0002 моль) в толуоле (4 мл) встряхивали в течение 20 ч при 60°С и смесь охлаждали, затем добавляли метилизоцианат-полистироловый полимер ЫоуаЫосбет 01-64-0169 (0,0003 моль, 1,5 ммоль/г) с последующим добавлением силикагеля 3-(диэтилентриамино)пропильной функциональной группой (производства 8фта-А1бпс11 Согрогабои, код Л1бг1сН 53,792-6) (0,0002 моль; 1 ммоль/г) и реакционную смесь встряхивали в течение 8 суток. Смесь фильтровали, промывали толуолом (2 мл) и добавляли силикагель с функциональной группой сульфоновая кислота-2Аг (производства Асгозз с кодом Асгозз 36022) (0,300 г; 1 ммоль/г). Полученную смесь нагревали и встряхивали в течение 1 ч при 60°С, затем охлаждали, фильтровали и промывали 3 раза ЭСМ (3 мл). Желаемый продукт выделяли из реакционной смеси его элюированием 3 раза смесью СН2С12/(СН3ОН/№Н3) (90/10, 2 мл). Растворитель выпаривали при 50°С в атмосфере азота и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией. Собирали фракции продукта и растворитель выпаривали с получением 0,023 г соединения (270).
Пример В.12.
Соединение (265) (0,040 моль) разделяли на его энантиомеры хиральным разделением на колонке СЫгаЧрак АО 20 мкм (Эа1се1) (элюент: смесь этанол/ацетонитрил 80/20). Собирали четыре фракции продукта и растворитель выпаривали. Затем каждую фракцию растирали с ΌΙΡΕ, фильтровали и высушивали с получением 3,75 г соединения (280), 3,77 г соединения (281), 3,94 г соединения (360) и 3,53 г соединения (304).
Пример В.13.
Гидрид натрия 60% (0,0026 моль) добавляли к ДМФА (15 мл) и затем добавляли соединение (190) (0,0024 моль). К коричневому раствору добавляли этилбромацетат (0,0024 моль) и реакционную смесь нагревали при 80°С (водяная баня) в течение 4 ч. Раствор охлаждали и осторожно выливали в воду (250 мл), полученное твердое вещество отфильтровывали и промывали водой с получением 0,44 г соединения
- 36 009455 (210) (т. пл. 90-92°С).
Пример В.14.
Смесь промежуточного соединения (131) (0,000039 моль) в толуоле (5 мл) встряхивали в течение 30 мин и затем смесь фильтровали. Добавляли смесь промежуточного соединения (6) (0,000525 моль) в толуоле (2 мл) и затем суспензию [1,1'-бинафталин]-2,2'-диилбис[дифенилфосфина] (0,000035 моль) в толуоле (1 мл) с последующим добавлением суспензии 2-метил-2-пропанола натриевой соли (0,00063 моль) в толуоле (1 мл) и реакционную смесь встряхивали в течение 30 мин при 50°С в атмосфере азота. Добавляли смесь Р62(6Ьа)3 (0,0000087 моль) в толуоле (1 мл) и полученную смесь встряхивали в течение 6 ч при 85°С. Продукт отфильтровывали горячим и промывали 2 раза ДМФА, один раз водой, 3 раза ДМФА, 3 раза водой, 3 раза метанолом, 3 раза ЭСМ, 3 раза метанолом и 3 раза ЭСМ. Добавляли смесь трифторуксусная кислота/дихлорметан/триизопролилсилан 49/49/2) (3 мл) и реакционную смесь встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре, затем фильтровали и промывали 3 раза ЭСМ. Наконец, фильтрат упаривали и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией. Собирали фракции продукта и растворитель выпаривали с получением 0,008 г соединения (207).
Пример В.15.
Раствор промежуточного соединения (88) (0,00036 моль) в смеси диоксан/толуол (0,65/3,35 мл) (3 мл) добавляли к промежуточному соединению (135) (0,00012 моль) и добавляли смесь ^№диметил-4пиридинамина (0,00012 моль) в смеси диоксан/толуол (0,65/3,35 мл) (1 мл), затем реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 20 ч и охлаждали. Смесь фильтровали и промывали 2х[3 раза ЭСМ и 3 раза ДМФА] и, наконец, 6 раз ЭСМ. Добавляли смесь ТЕА/ЭСМ (20/80) (4 мл) и полученную смесь встряхивали в течение 3 ч при комнатной температуре. Смесь фильтровали и промывали смесью ТРА/ЭСМ (20/80) (2 мл). Фильтрат упаривали при 50°С и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией. Собирали фракции продукта и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в ЭСМ и промывали водным раствором NаНСО3. Органический слой отделяли и упаривали с получением 0,006 г соединения (223).
Пример В.16.
5-Инданиламин (0,00135 моль) и гидрид натрия (каталитическое количество) добавляли к раствору соединения (302) (0,00111 моль) в ксилоле (50 мл) и затем реакционную смесь перемешивали и кипятили с обратным холодильником в течение 48 ч. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в диэтиловом эфире, затем полученное сырое вещество очищали колоночной хроматографией (элюент: этилацетат). Собирали фракции продукта и растворитель выпаривали. Остаток растирали с 2-пропанолом и продукт отфильтровывали и, наконец, высушивали с получением 0,2 г соединения (209) (т. пл. 198-200°С).
Пример В.17.
Раствор брома (0,03451 моль) в ЭСМ (30 мл) добавляли по каплям при -10°С к раствору этил 3пиридинацетата (0,03027 моль) в ЭСМ (70 мл), затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 90 мин и растворитель выпаривали с получением маслянистого остатка. Указанный остаток растворяли в ЭСМ (50 мл) и добавляли по каплям при 10°С к холодному раствору промежуточного соединения (12) (0,03027 моль) и триэтиламина (0,06054 моль) в ЭСМ (100 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем растворитель выпаривали. Маслянистый остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: смесь СН2С12/этилацетат 50/50). Собирали фракции продукта и растворитель выпаривали. Остаток кристаллизовали из эфира, затем собирали полученный продукт и высушивали с получением 5 г соединения (302) (т. пл. 142-143°С).
Пример В.18.
Смесь промежуточного соединения (117) (0,00025 моль) и Ν,Ν-карбонилдиимидазола (0,00075 моль) в ЭСМ (5 мл) перемешивали при комнатной температуре. Добавляли 2-амино-5-метилтиазол (0,00025 моль) при перемешивании при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали через Ех1ге1и1™, упаривали и остаток очищали ВЭЖХ с получением 0,027 г соединения (125).
Пример В.19.
Промежуточное соединение (142) (0,000044 моль) перемешивали в ХМР (5 мл). Добавляли 1М раствор Ν;·ιΝ|8ί(ί.Ή3)3|; в ТГФ (0,4 мл). Смесь встряхивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли раствор этилбромида (0,00042 моль) в 1 мл ТГФ. Смесь встряхивали в течение 20 ч при комнатной температуре, затем фильтровали, промывали ДМФА (3 раза), затем 3 раза, метанолом с последующим промыванием ДМФА, промывали один раз NМР. Вновь проводили реакцию. Смесь встряхивали в течение 24 ч, затем фильтровали, промывали ДМФА (3 раза), затем три раза метанолом с последующим промыванием ЭСМ. Добавляли смесь ТЕА/ЭСМ/П^ (5/93/2). Смесь встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре, отфильтровывали, промывали смесью ТЕА/ЭСМ/ПЗ (5/93/2) (2 мл) и ЭСМ (1 мл). Фильтрат высушивали в струе азота при 50°С. Желаемое соединение выделяли/очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией на колонке КР ΒΌ8 8рНепса1 (100 г Нурегргер С18 (100 А, 8 мкм; элюент: [(0,5% Ν РОАс в Н2О)/СН3СК 90/10)]/СН3ОН/СН3СК (0 мин) 75/25/0, (10 мин) 0/50/50, (16 мин) 0/0/100, (18,10-20 мин) 75/25/0). Собирали очищенные фракции и растворитель выпаривали. К вод
- 37 009455 ному концентрату добавляли №ьСО3 и данную смесь экстрагировали ЭСМ. Экстракты высушивали продуванием азота при 50°С, затем высушивали (в вакууме, 60°С) с получением 0,005 г соединения (179).
Пример В.20.
Промежуточное соединение (142) (0,000054 моль) перемешивали в ΝΜΡ (5 мл). Добавляли 1М раствор №^81(СН3)3]2 в ТГФ (0,4 мл). Смесь встряхивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли раствор 1-хлорэтилметилкетона (0,00042 моль) в 1 мл ТГФ. Смесь встряхивали в течение 20 ч при комнатной температуре, затем фильтровали, промывали ДМФА (3 раза), затем 3 раза метанолом с последующим промыванием ДМФА, промывали один раз ΝΜΡ. Вновь проводили реакцию. Смесь встряхивали в течение 24 ч, затем фильтровали, промывали ДМФА (3х), затем три раза метанолом с последующим промыванием ЭСМ, затем высушивали. Добавляли ТГФ (5 мл). Добавляли 1М раствор Ь1ВН4 в ТГФ (0,5 мл) и реакционную смесь встряхивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Добавляли метанол (1 мл). Смесь встряхивали в течение 1 ч, фильтровали, промывали метанолом (3х) и затем 3 раза ЭСМ с последующим промыванием метанолом. Добавляли смесь ТРА/ЭСМ/Т18 (5/93/2) (4 мл). Смесь встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре, фильтровали, промывали смесью ТЕА/ЭСМ/Т18 (5/93/2) (2 мл) и ЭСМ (1 мл). Фильтрат высушивали в струе азота при 50°С. Желаемое соединение выделяли/очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (100 г Нурегргер КР-С18 ΒΌ8 (100 А, 8 мкм; элюент: [(0,5% Ν 1ОАс в Н2О)/СН3СЫ 90/10)]/СН3ОН/СН3СЫ (0 мин) 75/25/0, (10 мин) 0/50/50, (16 мин) 0/0/100, (18,10-20 мин) 75/25/0). Собирали очищенные фракции и органический растворитель выпаривали. Водный концентрат обрабатывали водным раствором К2СО3 и экстрагировали ЭСМ. Экстракты высушивали продуванием азота при 50°С с получением 0,003 г соединения (93).
Пример В.21.
Смесь промежуточного соединения (146) (0,000054 моль) в смеси ТЕА/ЭСМ/Т18 (5/93/2) (4 мл) встряхивали в течение 30 мин при комнатной температуре, затем фильтровали, промывали смесью ТЕА/ЭСМ/Т18 (5/93/2) (2 мл) и ЭСМ (2 мл), затем высушивали продуванием азота при 50°С с получением 0,037 г соединения (99).
Пример В.22.
Смесь промежуточного соединения (138) (0,03 моль) и 5-инданиламина (0,045 моль) в ЭСМ (2 мл) перемешивали в течение 4 ч при комнатной температуре. Добавляли метилизоцианат-полистироловый полимер (ШуаЬюсНет 01-64-0169) (0,1 г) и МР-карбонат-полимер (полистирол-связанный-СН2Ν(Εΐ)3');/(ίΌ3)2- полимер производства А^паи! (Νονν Клаб, Неηдοеб, СЕ82 8АИ М1б С1атο^дап, Великобритания) с кодом продукта 800268) (0,150 г) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи, фильтровали и высушивали с получением 0,012 г соединения (191).
Пример В.23.
Раствор 5-амино-1-метил-2-фенилбензимидазола (0,0001 моль) в ДМФА (1 мл) и ЭСМ (1 мл) добавляли к смеси промежуточного соединения (147) (0,0001 моль) в ЭСМ (1 мл). Добавляли морфолинометил Ρ8 НЬ-полимер (№уаЬюс11ет 01-64-0171) (0,1 г) и реакционную смесь встряхивали при комнатной температуре. Добавляли метилизоцианат-полистироловый полимер (ΝονηόίοΗκιη 01-64-0169) (0,100 г) и ΜΡ-карбонат полимер (полимер производства А^паи! с кодом продукта 800268) (0,1 г). Полученную смесь встряхивали в течение 24 ч при комнатной температуре и фильтровали. Остаток промывали ЭСМ (5 мл) и фильтрат упаривали. Остаток растворяли в ЭСМ (3 мл) и ТЕА (1,5 мл), затем раствор выдерживали в течение ночи и растворитель выпаривали. Остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (элюент: смесь МН4ОАс/Н2О)/СН3ОН/СН3СМ). Собирали фракции продукта и растворитель выпаривали с получением 0,015 г соединения (199).
Пример В.24.
Силикагель с 3-(триметиламмоний)пропильной функциональной группой карбонат (производства 8|дта-А1бпс11 ΟοΓροΓηΙιοπ с кодом продукта А1бпс11 55288-7) (0,000378 моль) добавляли к раствору промежуточного соединения (43) (0,000189 моль) в ДМФА (2,5 мл). Добавляли Ы,М-(диизопропил) аминометилполистирол ШЗ-ЭГЕА) (0,000378 моль) в реакционный резервуар, представляющий реакционный резервуар МйиВ^ск™ с 24 положениями (производства Μей1е^-Το1ебο), затем добавляли раствор промежуточного соединения (20) (0,000126 моль) в ДМФА (2,5 мл) и реакционную смесь встряхивали (600 об./мин) при 40°С в течение 18 ч. Смесь встряхивали (650 об./мин) при 60°С в течение 72 ч и затем встряхивали (600 об./мин) при 80°С в течение 72 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли метилизоцианат-полистироловый полимер (ΝονηόίοΗκιη 01-64-0169) (0,100 г) и полученную смесь встряхивали (600 об./мин) при 20°С в течение 18 ч. Смесь фильтровали и остаток промывали ДМФА (2 мл) и фильтровали в те же пробирки. Растворитель выпаривали и остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией на ΚΡ-18. Собирали фракции продукта и растворитель выпаривали. Остаток растворяли в ЭСМ (9 мл) и промывали 10% раствором Ыа2СО3. Смесь фильтровали через Ех!ге1и1™ и Ех1ге1и1™-фильтры промывали 2 раза ЭСМ (3 мл). Наконец, растворитель выпаривали с получением 0,030 г соединения (282).
Пример В.25.
Раствор промежуточного соединения (43) (0,000100 моль) в ДМФА (4 мл) вносили в реакционный
- 38 009455 резервуар М1шВ1оск™ (производства Мей1ег-То1ебо), добавляли полимер МР-СагЬопа1е (полимер Агдопаи1 с кодом продукта 800268) (0,08 г-экв. до 0,000300 моль) и Р8-Э1ЕА (ММ(диизопропил) аминометилполистироловый полимер производства АгдопаШ с кодом продукта 800279) (0,000300 моль). Добавляли метил а-бром-2-хлорфенилацетат (0,000100 моль) и реакционную смесь встряхивали при 600 об./мин в течение 70 ч при 70°С. Смесь фильтровали и полученный остаток промывали ДМФА (2 мл), затем смесь вновь фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографией с получением 0,019 г соединения (307).
Пример В.26.
4-(4-Бромфенил)-2-(1-фенилэтил)-2,4-дигидро[1,2,4]триазол-3-он (0,00108 моль) растворяли в толуоле (2 мл). Данный раствор добавляли к раствору промежуточного соединения (149) (0,000072 моль) в тоуоле (1 мл). Добавляли суспензию ВГЫАР (0,00007 моль) в толуоле (2 мл) с последующим добавлением суспензии трет-бутилата натрия (0,001296 моль) в толуоле (2 мл). Реакционную смесь нагревали до 50°С и перемешивали в атмосфере азота в течение 30 мин. Добавляли раствор Рб2(бЬа)3 (0,0000144 моль) в толуоле (1 мл) и реакционную смесь нагревали и перемешивали в течение 6 ч при 90°С. Реакционные смеси сливали, пока они были еще теплыми, затем промывали ДМФА (3х), водой (3х), ДМФА (3х), метанолом (3х), ЭСМ (3х), метанолом (3х) и ЭСМ (3х). Затем добавляли смесь ТЕА/Т18/СН2С12 (2 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли еще смесь ТЕА/Т18/СН2С12 (2 мл) и смесь перемешивали в течение 15 мин. Смесь фильтровали, затем остаток на фильтре промывали ЭСМ (2 мл). Фильтрат упаривали в вакууме. Остаток растворяли в ЭСМ (1 мл). Добавляли тионилхлорид (0,100 мл) и смесь нагревали в течение 1 ч при 40°С, затем концентрировали при 50°С в атмосфере азота. Добавляли этанол (1 мл). Смесь нагревали в течение 1 ч при 40°С, затем растворитель выпаривали. Остаток очищали обращенно-фазовой высокоэффективной жидкостной хроматографией, используя буфер ХН4НС03, с получением 0,011 г соединения (369).
Пример В.27.
a) Раствор №0Н (2н. раствор, 13,5 мл) добавляли порциями к раствору соединения (386) (0,02 моль) в метаноле (45 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при 20°С и в течение 1 ч при 40°С. Реакционную смесь охлаждали до 10°С и смесь нейтрализовали полимером АгаЬеНуЧ до рН 6-7. Полимер отфильтровывали, промывали метанолом и фильтрат упаривали с получением 5,5 г (1-{4-[5оксо-1 -(1-фенилэтил)-1,5-дигидро-[1,2,4]триазол-4-ил] фенил}пиперидин-4-ил)уксусной кислоты.
b) (1-{4-[5-0ксо-1-(1-фенилэтил)-1,5-дигидро-[1,2,4]триазол-4-ил]фенил}пиперидин-4-ил)уксусную кислоту (0,000075 моль) растворяли в дихлорметане (2 мл) и вносили в реакционный резервуар М1шВ1оск™ (производства Мей1ег-То1ебо), затем добавляли Р8-ЭСС (1,38 ммоль/г; 2 экв.) и М1шВ1оск™ встряхивали при 650 об./мин в течение 1 ч при комнатной температуре. Добавляли Р8-Э1РЕА (3,50 ммоль/г/1,5 экв.) и затем добавляли раствор (В)-2-(этоксикарбонил)пиперидина (0,0001125 моль; 1,5 экв.) в ДМФА (0,5 мл). Реакционную смесь встряхивали при 650 об./мин в течение 20 ч при комнатной температуре и фильтровали. Растворитель выпаривали и остаток очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ с получением 0,002 г соединения (387).
Пример В.28.
Смесь промежуточного соединения (155) (0,02 моль) и Ыа2С03 (0,02 моль) в ДМФА (100 мл) перемешивали при комнатной температуре. Добавляли по каплям метил 2-бромфенилацетат (0,02 моль) и смесь перемешивали в течение 2 суток. Растворитель выпаривали и остаток переводили в ЭСМ, промывали, фильтровали и упаривали. Остаток растирали с Э1РЕ, осадок отфильтровывали и высушивали с получением 6,4 г соединения (422).
Пример В.29.
Смесь промежуточного соединения (156) (0,0002 моль), РуВОР (0,3 г) и триэтиламина (0,5 мл) в ЭСМ (5 мл) перемешивали в течение 20 мин. Добавляли этиламин (0,0004 моль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 40°С. Реакционную смесь упаривали и остаток очищали обращеннофазовой ВЭЖХ с получением 0,065 г соединения (414).
В табл. Е-1а и Е-1Ь перечислены соединения, которые приготовили согласно одному из выше представленных примеров. Некоторые соединения получали в виде одного энантиомера без данных об их абсолютной конфигурации. В этих случаях стереохимически изомерную форму, которую вначале выделяли жидкостной хроматографией, обозначали как «А-изомер», вторую как «В-изомер», третью как «Сизомер» и четвертую как «Ό-изомер», без дальнейшего указания фактической стереохимической конфигурации. Стереохимическую конфигурацию некоторых соединений обозначали как В* или 8*, указывая на относительную стереохимию, поскольку абсолютная стереохимия неизвестна.
- 39 009455
Таблица Е-1а
η
Соединение № 1; Пример В.2; т.пл165,0°С Соединение № 185, Пример В 18
ОГ^€У€Н><
:оединение №2; Пример В аСгЩОд; т.пл 165°С Соединение № 186; Пример В.16
соЧтмй^ о
Соединение №3: Пример В 2. т пл146.2°С Соединение № 187; Пример В.З; (А-изомер)
ооУ-ооЬ^
Соединение № 4; Пример В 3 Соединение № 188; Пример В.З; (В-иэомер)
-0<Х>т*г<
Соединение № 5; Пример В.З Соединение № 189; Пример В.2
Соединение № б; Пример В.З Соединение Нй 190; Пример В.З, т.пл. 182*0
’ЗчуоД1'
Соединение № 7; Пример В.З Соединение № 191; Пример В.22
- 40 009455
Соединение № 8; Пример 6.3 Соединение № 192; Пример В.23
Уоотфл
Соединение №9; Пример В.2; т.пл. 104°С Соединение № 193; Пример В 23
θ^ο-ο^’ Соединение ИеЮ; Пример 0.3: т.пл. 150^С ХМкхт-Ъ4' Соединение №194; Пример В.23
4¾
Соединение №11; пример В. 16; т.пл. 193°С Соединение №195; Пример В.23
Р^суоДА
Соединение №12; Пример В.З; т.пл. 198’С Соединение №196; Пример В.23
ОсоЧсхоАЛ
Соединение №13; Пример В.2; т.пл. 148°С Соединение №197; Пример В.23
^СХ)У ...ΑΧ^Αο-Ο-άΛ О
Соединение №14; Пример В.З; т.пл. 10б*С Соединение №198; Пример В.23
- 41 009455
Ο~
Соединение № 15; Пример В.З; т.пл. 2О4°С Соединение № 199; Пример В,23
СС^О-сьЬ4'
Соединение Ν» 16; Пример В.З; т.пл, 154°С Соединение № 200; Пример В.23
о
Соединение №17; Пример В.2; 7.пл. 98-101°С Соединение № 201, Пример В.23
Соединение № 16; Пример В.З Соединение № 202; Пример В.23
^Ό-Ο-ώ® Όο
Соединение № 19; Пример В.З Соединение № 203; Пример В.2; т.пл. 215*217°С
О Ч
Соединение № 20; Пример В.З Соединение № 204; Пример В 2
ио
Соединение № 21, Пример В.З Соединение № 205; Пример В.2; т.пл. 199-201®С
- 42 009455
^ооА
Соединение № 22; Пример В.З Соединение № 206, Пример В.2; т.пл. 211,5-213^°С
Соединение № 23; Пример В.З Соединение № 207; Пример В. 14
^СУО-ЗА ЗахАа
Соединение № 24; Пример В.З Соединение Νβ 208; Пример В.2; т. пл. 188-190°С
Соединение № 25; Пример В.З сРАооА Соединение № 209; Пример В.16
Соединение № 26; Пример В.З Соединение № 210; Пример ВАЗ
С0
Соединение № 27; Пример В 3 Соединение №211; Примере 14
- 43 009455
^ооДх)
Соединение № 29; Пример ВЗ Соединение № 212; Пример В. 14
С^сн>ЬЛ
Соединение № 25; Пример В.2 Соединение № 213; Пример В 14
Ягн5-М
Соединение № 30; Пример В.З Соединение N>214; Пример В.2; т.пл. 111-112°С
Соединение № 31; Пример В.З Соединение N>215; Пример В.2: т.пл. 199-200°С
Соединение № 32; Пример В.З Соединение № 216; Пример В.2
Соединение № 33; Пример В.З Соединение N>217; Пример В.2
- 44 009455
Соединение № 34. Пример В 2 Соединение № 218, Пример 0 2, т пл 233-235Ό
^схР/
Соединение № 35, Пример В 2 Соединение № 219, Пример В 2
Соединение № 36, Пример В 2 Соединение N8 220, Пример В 2, тпп 177-179°С
Соединение № 37, Пример В 3 Соединение № 221, Пример В 8
Соединение № 38, Пример В 7 Соединение № 222, Пример В 8
Соединение № 39, Пример В 3 Соединение № 223, Пример 8 15> (8)
Соединение № 40. Пример В 3 Соединение № 224, Пример В 1 Б, (К)
- 45 009455
Соединение № 41, Пример В 3 Соединение № 225, Пример В 15, (Р)
Соединение № 42, Пример В 3 Соединение № 226, Пример В15, (5)
Соединение № 43, Пример В 3 Соединение № 227, Пример В 15, (К)
“^ооААэ
Соединение № 44, Пример В 3 Соединение № 228, Пример В 15. (3)
Соединение №45, Пример В 3 Соединение № 229, Пример В 15,(Р)
^ОО^н
Соединение № 46, Пример В 3 Соединение № 230, Пример В 15, (3)
Соединение № 47, Пример В 3 Соединение № 231, Пример В 15, (8)
- 46 009455
Соединение № 49; Пример В.З Соединение На 232; Пример В.15; (Р)
Соединение N»49: Пример В-3 Соединение № 233; Пример В. 15; (К)
^юнэАЛск
Соединение Ν® 50; Пример В.З Соединение N8 234; Пример В.15; (5)
ΎοοΑΑχ
Соединение № 51; Пример В. 19 Соединение № 235; Пример В.15; (Р)
Соединение № 52; Пример В-19 Соединение № 236; Пример В.15; (8)
Яо-о^
Соединение № 53: Пример В.19 Соединение № 237; Пример Θ15; (Р)
Соединение № 54; Пример В. 18 Соединение № 233; Пример В-15; (3)
- 47 009455
Соединение №55, Пример В 18 Соединение № 239, Пример В 15, (5)
Соединение № 56, Пример В 18 Соединение № 240, Пример В 15, (Н)
Соединение № 57, Пример В18 Соединение № 241, Пример В 15, (5)
Соединение № 5В, Пример В 18 Соединение № 242. Пример В15
Соединение № 5Э, Пример В 18 Соединение № 243, Пример В15, (3)
Соединение № 60, Пример В18 Соединение № 244, Пример В 15. (В)
- 48 009455
Зоо-^ ........... Соединение № 61, Пример В16 Соединение № 245, Пример В15, (К)
Соединение № 62, Пример В18 Соединение N2 246, Пример В 15, (8)
Соединение № 63. Пример В16 Соединение № 247, Пример В 15, (Г?)
Соединение № 64, Пример В18 ^-оо-Ь^о Соединение №248, Пример В15, (8)
Соединение № 65, Пример В16 Соединение № 249, Пример В 15, (К)
ΉτΧ<χ>^Γ
Соединение № 66, Пример В18 Соединение № 250, Пример В 15, (8)
Соединение № 67, Пример В15 Соединение № 251, Пример В15, (6)
- 49 009455
Соединение № 68; Пример Θ1 в Соединение № 252; Пример 8.15; (Я)
Соединение № 69; Пример В,18 Соединение № 253; Пример В.15; (Я)
0^00^ ΥοοΥο,
Соединение № 70; Пример В. 18 Соединение № 254; Пример 8.15. (5)
Соединение № 71; Пример В.18 Соединение №255; Пример В.15; (К)
Соединение № 72; Пример В. 18 Соединение №256; Пример В.15; (5)
Соединение № 73; Пример В.18 Соединение № 257; Пример В.15; (К)
Чоо^)
Соединение № 74; Пример В. 18 Соединение № 258; Пример 8.15; (5)
- 50 009455
ζΚ^ΟΟ^
Соединение № 75; Пример В. 18 Соединение № 259; Пример В.15; (К)
о* я ^<х>Ао
Соединение № 76; Пример В. 18 Соединение № 260; Пример В. 15;
р-^<ХЙ>
Соединение № 77; Пример В.18 Соединение № 261; Пример В. 15; (3)
Соединение № 78; Пример В.18 Соединение № 262; Пример В. 15, (Н)
<^о-оУ
Соединение № 79; Пример ВЛ 8 Соединение № 263; Пример В.15
ХусХР
Соединение № 80; Пример ВЛ 8 Соединение № 264; Пример В.10
Соединение №81; Пример В.18 Соединение № 265; Пример В,2; т.пл. 102-104®С
- 51 009455
- 52 009455
Соединение № 90, Пример В19 Соединение № 274, Пример В 11, (Р1. 3}
Соединение № 91, Пример В19 Соединение № 275, Пример В 11, (Р-, 3)
Соединение Не 92, Пример В 19 Соединение Ν» 276, Пример В 11,(4)
Соединение № 93, Пример В 20 уэс-ЬЧ Соединение № 277, Пример В 11, (Н)
У<к>Ьсо
Соединение № 94, Пример В 3 Соединение № 278, Пример В 9, (Ч)
Соединение № 95, Пример В 3 Соединение № 279. Пример В 11, (3)
/Тс»-о//Ъ
Соединение № 96, Пример В 3 Соединение № 280, Пример В 12 (Р*, Р‘) (А-иэоыер), тпл 117Д-120,0°С; = +72,99° (этанол)
- 53 009455
Соединение На 97, Пример В18 Соединение На 281, Пример В 12, т пп125г4-127,8°С; +145,95“ (этанол), (К*. 3'), (В-изомер)
ут^СУО-^и оГрЗ
Соединение № 98, Пример В18 Соединение № 282, Пример В 24
Соединение № 99, Пример В 21, ’^НРзОз Соединение Ν» 283, Пример В 24
—НН Υ-ΤΧ
Соединение № 100, Пример В 18 Соединение На 284, Пример В 24
ν/-Ο~0~ν^ Ар-^ооДн
Соединение № 181. Пример В 18 Соединение Ма 285, Пример В 24
даих_^_^У-О~^~
С оединение № 102, Пример В 3 Соединение № 286, Пример В 24
ууО*~О~\А /о
Соединение № 103, Пример В 3 Соединение № 287, Пример В 24
- 54 009455
Соединение № 104; Пример В.З Соединение № 288; Пример В.24
Соединение № 105; Пример В.З Соединение № 289; Пример В.24
Соединение № 106; Пример В.З Соединение № 290; Пример В.24
ΑχαύΊ δ
Соединение № 107; Пример В.З Соединение № 291; Пример В.24
лР^СХУЛ^
Соединение № 108; Пример В.З Соединение № 292; Пример В.24
Соединение № 109; Пример В.З Соединение № 293; Пример В.24
”\Е^с>оД^ ~^^СХУ^
Соединение № 110; Пример В.З Соединение № 294; Пример В.24
- 55 009455
Соединение №111, Пример В 3 Соединение № 295, Пример В 24
Соединение № 112. Пример В 3 Соединение № 296. Пример В 15. (Р)
^СУ-С^ -0ч><ЙЛо
Соединение № 113, Пример В 3 Соединение №297, Пример В 2, т пп 30-40°С; (Я)
Соединение № 114, Пример В 3 Соединение №298, Пример 8 12, т пл 116Λ2-132ί4°Οϊ ЛЛ [а]р = +58,58° (дмфА), (Я*, Я*)
—ч У ~УО<Л>
Соединение № 115, Пример В 3 Соединение №299, Пример В 12, т пл 130^5*145,0°^ [«$“+109,71° (ДМФА), (Я*, 8*)
^оо^“
Соединение № 116, Пример В 3 Соединение №300, Пример В 12, т пл 119,4-127,8°С; [«$= -106,59° (ДМФА), (8*, Я*)
Соединение № 117, Пример В 3 Соединение №301, Пример В 12, т пл 115Г4“129,9°С; [«$=-57,61° (дмфа), (8*, 8*)
- 56 009455
-^-ОО^Ч
Соединение № 118. Пример В 3 Соединение № 302, Пример В 17
Соединение № 119, Пример В 3 Соединение № 303, Пример В 5, т пл 138’0
Соединение № 120, Пример В 3 Соединение Ыв 304, Пример В12 тпл 122г5а123/8°С^ [а£°=- 71,57° (этанол) (5‘, 8*)
ЛЛ у/- _ ч с
Соединение № 121. Пример В 3 Соединение № 305, Пример В 23
^ооЕ
Соединение № 122, Пример В 3 Соединение № 306, Пример В 23
Соединение № 123, Пример В 3 Соединение № 307, Пример В 25
Соединение № 124. Пример В 19 Соединение № 308, Пример В 25
- 57 009455
Соединение № 125, Пример В 18 Соединение № 309, Пример В 25
С оединение № 126, П ример В18 Соединение Не 310, Пример В 25
Соединение № 127, Пример В 18 Соединение Ме 311, Пример В 25
Соединение 1« 128, Пример В 18 Соединение Ν® 312, Пример В 25
Соединение N8129, Пример В 18 Соединение Ме 313, Пример В 25
Соединение № 130, Пример В 18 Соединение № 314, Пример В 25
- 58 009455
- 59 009455
Соединение № 137; Пример В15 Соединение № 321; Пример В,25
сс
Соединение № 136; Пример В 5 Соединение №322; Пример В.25
УосУУ
Соединение № 139; Пример В.З Соединение № 323; Пример В.25
Соединение № 146; Пример В. 18 Соединение № 324; Пример В.25
Ад<
Соединение № 141; Пример В.18 Соединение № 325; Пример В.25
А^
Соединение № 142; Пример В.18 Соединение № 326; Пример В.25
- 60 009455
сг
Соединение Νϊ 143; Пример в. 18 Соединение № 327; Пример В.25
Дл
Соединение № 144; Пример В18 Соединение № 328; Пример В.25
’ι <Ί
Соединение № 145; Пример δ.18 Соединение № 329; Пример В.25
''••д
Соединение № 146; Пример В.2 .НСОЫ(СНз)2 Соединение № 330; Пример В.25
Соединение № 147; Пример В 4 Соединение № 331; Пример В.9
Дг “^о-оУЛУ
Соединение № 143; Пример В,19 Соединение № 332; Пример В.9
- 61 009455
-ч/ Соединение № 149, Пример В19 ^•остЬА, Соединение № 333, Пример В 9
'Ч
Соединение Ν» 150, Пример В 19 Соединение № 334, Пример В 9
Соединение Νί 151, Пример В 19 Соединение № 335, Пример В 9
Ад/
Соединение № 152, Пример В 19 Соединение Ν® 336, Пример В 9
Соединение № 153, Пример В 19 Соединение № 337, Пример В 9, (8*)
А^
Соединение № 154, Пример В 19 Соединение № 33Θ, Пример В 9, (8)
- 62 009455
Соединение Νο 155, Пример В 19 Соединение Νο 339 Пример В 9, (8*)
СидУ А- “^сасаУ^
Соединение № 156, Пример В 19 Соединение Νο 340, Пример В 9, (8*)
~^<а<аУсс:
Соединение Νο 157, Пример В 19 Соединение Νο 341, Пример В 9, (5')
0^ЭГ1 I Убх
Соединение Νο 158, Пример В 19 Соединение Νο 342, Пример В 9, (8*)
^<АОУ^
Соединение Νο 159, Пример В 1 Соединение Ν» 343, Пример В 2. т пл 119?1120^9°С£ [а]д = 444,47° (с=О,389 мае/об % в этаноле) (Кк1
а,^°ОД,
Соединение Νο 160, Пример В 18 Соединение № 344, Пример В 2, т пл 89,3-93,5°С; 20 [а}р = 4-86,02° (с = 0,4534 мае /об % в этаноле) (8, К*)
- 63 009455
“ΜΧΧ ЛУ -Ую-о-У^
Соединение № 161, Пример В 18 Соединение № 345, Пример В 2, т пл 83,7-88,5°С; [а]^=-85,06° (этанол), (В, 8)
Ο-χχχ
Соединение № 162, Пример В16 Соединение № 346, Пример В 2, т пл 117,2-122,5°С; (а]“= -44,93° (этанол), (8,8)
Чо-О о х\~ ускЛб
Соединение № 163, Пример В 18 Соединение № 347, Пример В 1
'^С'О
Соединение № 164; Пример В 18 Соединение № 348, Пример В 1
Уу-с у
Соединение Ν« 165, Пример В 18 Соединение № 349, Пример В 2
‘ХЮ
Соединение № 166, Пример В 13 Соединение № 350, Пример В 2
- 64 009455
Соединение № 157; Пример В,21 Соединение № 351; Пример В.З
Соединение № 168; Пример В,21 Соединение № 352; Пример В.З
Соединение № 189; Пример В,6 Соединение № 353; Пример В.З
ί*7Α / Ό- Аох 5о-очг
Соединение № 170; Пример В.З Соединение № 354; Пример В.З
Οχ
Ссединение №171; Пример В.2 Соединение № 355; Пример В.З
Соединение № 172; Пример В.2 Соединение № 356; Пример В.З
- 65 009455
Соединение № 173. Пример В 2 Соединение № 357, Пример а 3
Соединение № 174, Пример В 2, «НС1 (1 ; 1) Соединение № 356, Пример В 3
Соединение № 175, Пример В 3 Соединение № 359, Пример В 3
<?>=/> ч / Ή<Κ># . / я 1«,. -ОТХУОГО
Соединение № 175. Пример В 3 Соединение № 360, Пример В 12. т пл 130,9-131,4%¾ [<х)^=-147,46° (этанол), (5*, К*), (Сиэомер)
Соединение № 177, Пример В 3, т пл 153°С Соединение № 361, Пример В 2 т пл 110°С; [(Х]р “ +34,46’ (с = 0,4266 мае /об % в этаноле) (8*, 8*)
Соединение № 178, Пример В 2 Соединение № 362, Пример В 2, ·ΕΓ01 (1:1); т пл 150°С; [α]θ = +95,57° (с - 0,4112 мае /об % в ДМФА), (8*, К*)
- 66 009455
Соединение № 179, Пример В 20 Соединение № 363, Пример В 2 »НО(1:Г);тпл 145°С; -97,27е (с = 0,403 мае /об % в дмфа), (Я*, 8*)
Соединение N2160, Пример 6 20 Соединение № 364 Пример В 2, т пл 108°С; [а]^· -25° (0^0,392 мае /об % в этаноле), (Н.*, И*)
Соединение N©181. Пример В 20 Соединение № 365, Пример В 2 [а^^—+134,64° (с-ОДΪ 22 мае /об% в этаноле), (3*, 5*)
-^сх^+
Ссединение № 182, Пример В19 Соединение № 366, Пример В 2 +58,36° (сМХ.4352 мао /об % в этаноле), (3*, К*)
°^ΌΟ-^Α°
Соединение № 183, Пример В 19 20 Соединение № 367, Пример В 2 [^1о ™ “22,96° (¢=0,4094 мае /об % в этанале), (В*, 3*)
Соединение № 184, Пример В 18 Соединение № 368, Пример В 2 -134,01° (рЦ),4328 мае/об % в этаноле), (К*, Я*)
- 67 009455
Таблица Р-1Ь
Соединение № 369; Пример В.26 Соединение № 399; Пример В 25
Соединение № 370; Пример В.26 Соединение № 400; Пример В.25
Соединение № 371; Пример В.26 Соединение № 401; Пример 8.27
Соединение № 402; Пример В.27
Соединение № 373; Пример В.26 Соединение № 403; Пример В.27
Соединение № 374; Пример В.26 Соединение № 404; Пример В 27
^ΟΟτέό
Соединение № 375; Пример В.26 Соединение № 405; Пример В.1
- 68 009455
Соединение № 378, Пример В 28 Соединение № 406 Пример В 1
Соединение № 377, Пример В 26 Соединение № 407, Пример В1
Соединение № 378, Пример В 26 -Ах>тМ Соединение № 408, Пример В 1
4<хнУ
Соединение № 379, Пример В 26 Соединение № 409, Пример В 1
р-р-”к>оЛ<
Соединение № 380, Пример В 28 Соединение № 410, Пример В1
γ^ΌΌτΪΚ
Соедонение № 381, Пример В 26 Соединение №411, Пример В1
<
Соединение № 382, Пример В 28 Соединение № 412 Пример В1
- 69 009455
Соединение № 383, Пример В 26 Соединение № 413, Пример В 29
Соединение № 384, Пример В 26 Соединение № 414, Пример В 29
Соединение № 385, Пример В 7 Соединение № 415. Пример В 29
°^ооЛ<
Соединение № 386, Пример В 7 Соединение № 416 Пример В 29
Соединение №387, Пример В 27, (Г?) Соединение №417 Пример В 29
Соединение № 388, Пример В 27, (8) Соединение № 418, Пример В 29
оАо-сА^.
Соединение № 389, Пример В 27, (8) Соединение № 419 Пример В 29
сМо-оАч С)
Соединение № 390, Пример В 27, (5) Соединение № 420 Пример В 29
- 70 009455
сМчУО-Ац
Соединение № 391; Пример В.27; (К) Соединение № 421; Пример В.29
0чусн5ч
Соединение № 392; Пример В.27; (5) Соединение № 422; Пример В.2В
Соединение Νβ 393; Пример В.27, (К) Соединение № 423; Пример В.29
оА<Х>^-0
Соединение № 394; Пример В.27; (К) Соединение № 424; Пример В.29
оАчхэЪо
Соединение Νβ 395; Пример В.27; (8) Соединение № 425; Пример В.29
оМтуо-А^ Х^ОЧУ0Ч
Соединение № 396; Пример В.27; (К) Соединение Νβ 426; Пример В.29
Соединение № 397; Пример В.27; (3) Соединение № 427; Пример В.29
сгМчэчу^· /-Х^схнЬч
Соединение № 398; Пример В.27; (8> Соединение № 426; Пример В. 1 б
Идентификация соединений
Методика 1.
Соединения идентифицировали ЖХ/МС с использованием градиентной элюирующей системы с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ. Соединения идентифицировали по их конкретному времени удерживания и их протонированному молекулярному ионному пику МН+. Система для градиентной ВЭЖХ представляла систему \Уа1сг5 АШапсе ΗΤ 2790 с термостатом колонки, установленным на 40°С. Поток с колонки поступал после разделения в детектор с набором фотодиодов (РЭА) \Уа1ег5 996 и массспектрометр ^а1ет5-М1стота55 ΖΟ с источником электрораспылительной ионизации, работающим в режиме положительной и отрицательной ионизации. Обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на колонке Xΐе^^а М8 С18 (3,5 мкм, 4,6x100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Три подвижных фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ ацетата аммония + 5% ацетонитрила; подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: метанол) использовали в градиенте от 100% А до 50% В и 50% С в течение 6,5 мин, до 100% В в течение 1 мин, 100% В в течение 1 мин и повторное уравновешивание проводили 100% А в течение 1,5 мин. Объем введения равнялся 10 мкл.
Масс-спектры снимали при сканировании в пределах от 100 до 1000 в 1 с с перерывом, равным 0,1 с. Напряжение на капиллярной игле равнялось 3 кВ, и температуру поддерживали при 140°С. Азот использовали в качестве распыляющего газа. Напряжение на конусе составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации. Данные собирали с использованием системы ^а1ет8-М1стота88 Ма88Ьупх-Ореп1упх.
- 71 009455
Время удерживания (КТ в минутах) и молекулярная масса в виде МН+
Таблица Т-2а
Соединение № Время удерживания Молекулярная масса (МН+) Соединение № Время удерживания Молекулярная масса (МН+) Соединение № Время удерживания Молекулярная масса (МН+)
2 5,91 533 129 5, 51 511 256 6,41 544
3 5,9 533 130 5, 31 525 257 6,28 540
4 4,56 480 131 4,83 479 258 6,27 540
5 5,5 497 132 4,57 474 259 6, 16 540
6 4,91 463 133 5,79 525 260 6,15 540
7 5,05 463 134 5, 9 539 262 6,68 516
8 5,41 497 135 5,92 539 263 б, 36 524
9 5, 58 416 136 4,61 435 264 5, 51 420
10 4,88 498 137 4,8 449 267 5,97 511
11 5, 57 538 138 5, 65 464 268 5, 96 52 9
12 5,56 512 139 5,22 448 269 6, 15 579
13. 5, 4 456 140 5, 42 462 270 6,17 579
14 5,13 504 141 5,42 4 62 271 5, 98 529
15 6,05 548 142 5, 02 434 272 5, 96 529
16 4,84 498 143 5,46 502 273 5, 96 529
17 5,49 450 144 4,94 448 275 5,95 52 9
18 4,27 436 145 4,46 421 276 6, 37 578
19 5,76 496 146 4,97 437 277 6,39 578
20 5, 67 510 147 5,57 553 278 6,22 528
21 5,32 477 157 5,93 538 279 6,23 528
22 5,56 525 159 5,42 450 280 5,91 512
23 5, 62 511 160 5, 42 539 281 5, 91 512
24 5 463 161 4, 64 477 282 5,8 582
25 6,19 621 162 5,25 539 283 5, 96 631
26 5,92 559 164 5,08 463 285 5,73 568
27 6, 08 573 165 5,06 511 286 5,65 596
28 6, 17 559 166 5, 09 503 287 5,82 645
29 6,21 546 167 5,02 482 288 5,76 582
ЗС 5, 99 539 169 5, 35 464 289 5,7 582
31 5,66 525 170 4,85 504 290 5,22 582
32 5,83 539 171 5, 6 435 291 5, 71 631
33· 5,98 587 172 5,21 436 292 5, 62 568
34 6,12 512 173 5,98 512 293 5,49 582
36 5,23 436 175 5,07 463 294 5,7 631
37 4,71 498 176 5,3 477 295 5,59 568
38 5, 83 464 177 5,92 503 296 6, 61 516
4 3 5, 07 478 178 5, 38 517 298 5,93 530
44 5,39 492 179 5,26 496 299 5, 93 530
4 6 4, 62 450 180 5,33 508 300 5, 93 530
4 8 5, 13 512 185 5,74 527 301 5, 94 530
50 4,38 475 186 4,73 515 302 4, 69 451
51 6, 11 524 188 5,93 537 303 4,68 451
- 72 009455
( 53 5,41 482 189 5, 32 449 304 5,91 512
54 5,87 525 190 5,92 537 305 6,01 652
55 5,8 531 191 5,96 537 306 5,81 652
56 5,28 513 192 5,46 555 307 5, 82 483
57 5, 73 511 193 5,69 569 308 5, 81 483
58 5,9 565 195 5,81 525 309 5, 83 483
59 5,84 525 196 5,27 569 310 6,23 517
60 5, 93 525 197 6,1 585 311 5,91 527
61 5, 47 527 198 6, 64 639 312 5,73 463
62 5,68 533 199 5,46 627 313 5,99 532
63 5,31 555 200 5,32 541 314 5,98 532
64 5,93 595 202 5, 16 580 315 6,01 532
65 5,15 501 203 6,13 538 316 6,35 566
66 5,01 507 204 5,7 498 317 6,07 576
67 5,85 590 205 6 536 318 5, 92 512
68 6,22 615 206 6,22 569 319 5, 94 469
69 5, 61 537 209 5,56 538 320 5,93 469
70 4,93 512 210 6,34 623 321 5,96 469
71 5,39 541 212 6,14 584 322 6, 36 503
72 4,94 526 213 5,47 460 323 6, 02 513
73 4,83 589 214 6, 08 550 324 5, 86 449
74 5,06 477 215 6, 22 571 325 5, 6 470
75 5,32 517 216 6, 05 555 326 5,6 470
76 5,45 529 217 5, 58 464 327 5, 63 470
78 5,19 601 218 5,99 551 328 6, 07 504
79 5,44 547 219 5,81 465 329 5,72 514
80 5,45 540 220 5, 95 552 330 5, 53 450
81 4,88 461 221 6,24 510 331 6, 23 528
82 5, 26 585 222 6,25 510 332 6,24 546
83 5,81 561 223 6,23 528 333 6,26 546
84 5, 79 568 224 6, 23 528 334 6,22 546
85 5,72 539 225 6,51 560 335 6,27 546
86 5, 35 525 226 6, 52 560 336 6,28 546
93 4,7 479 227 6,23 510 337 5, 98 529
- 73 009455
95 4,08 462 228 6,24 510 338 6 547
101 4,83 463 229 6,45 588 339 5, 99 547
102 4,69 488 231 6, 5 560 340 5, 98 547
103 4,98 475 232 6, 5 560 341 6, 02 547
104 4,87 475 233 6, 4 524 342 6, 03 547
105 4, 8 493 234 6, 4 524 343 6, 17 52 9
106 5, 35 491 235 6, 42 544 344 6, 17 52 9
107 5, 32 491 236 6, 41 544 345 6, 16 529
108 4,92 523 239 6,22 540 346 6, 17 529
111 5, 61 505 239 5, 78 540 347 5, 98 472
112 5, 45 511 242 6, 34 524 348 6, 04 472
115 5, 14 463 243 6,24 528 351 5,74 640
116 4,98 461 244 6,24 528 352 5, 74 589
118 5,41 477 245 6, 52 560 353 6, 07 607
119 5,39 477 246 6,5 560 354 6, 15 611
120 5,66 491 247 6,17 510 355 6,3 612
121 4,9 512 248 6,25 510 356 5,48 641
122 5, 15 503 249 6,47 588 357 5,59 576
123 5, 41 511 251 6,5 560 358 5,54 640
124 5, 67 496 252 6, 5 560 359 5,68 642
125 5,39 518 253 6,41 524 360 5,91 512
126
Ϊ27
4,81 526
5, 04 55Ϊ
254
255
Методика 2.
Следующие соединения идентифицировали ЖХ/МС с использованием градиентной элюирующей системы с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ. Соединения идентифицировали по их конкретному времени удерживания и их протонированному молекулярному ионному пику МН+. Система для градиентной ВЭЖХ представляла систему \Уа1ег5 600 с термостатом колонки, установленным на 45°С. Поток с колонки поступал после разделения в детектор с набором фотодиодов (РОЛ) \Уа1ег5 2996 и массспектрометр ^а1ег5-М1сгота55 ЬСТ с источником электрораспылительной ионизации, работающим в режиме положительной ионизации. Обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на колонке Х1егга М8 С18 (3,5 мкм, 4,6х100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Три подвижных фазы (подвижная фаза А: 95% 10 мМ ацетата аммония + 5% ацетонитрила; подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: метанол) использовали в градиенте от 100% А до 35% А, 35% В и 35% С в течение 3,5 мин, до 50% В и 50% С в течение 3 мин, до 100% В в течение 1 мин, 100% В в течение 1 мин и повторное уравновешивание проводили 100% А в течение 1,5 мин. Объем введения равнялся 10 мкл.
Масс-спектры снимали при сканировании в пределах от 100 до 1000 в 1 с с перерывом, равным 0,1 с. Напряжение на капиллярной игле равнялось 3 кВ, и температуру поддерживали при 140°С. Азот использовали в качестве распыляющего газа. Напряжение на конусе составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации. Данные собирали с использованием системы ^а1ег5-М1сгота55 Ма88Ьупх-0реп1упх.
- 74 009455
Таблица Е-2Ь
Время удерживания (КТ в минутах) и молекулярная масса в виде МН+
Соединение № Время удерживания Молекулярная масса (МН1) Время удержи- вания Соединение № Молекулярная масса (МН+) Время удерживания Соединение № Молекулярная масса (МН+)
369 7,81 644 375 7,42 658 ЗЭ1 7,55 658
370 7,81 582 376 7,04 596 392 6,37 520
371 7, 04 568 377 6, 97 582 383 7,65 672
372 6, 61 506 378 6,52 520 384 7,29 610
373 7,72 658 379 7,49 672
374 7,35 596 380 7, 11 610
Методика 3.
Следующие соединения идентифицировали ЖХ/МС с использованием градиентной элюирующей системы с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ. Соединения идентифицировали по их конкретному времени удерживания и их протонированному молекулярному ионному пику МН+. Система для градиентной ВЭЖХ представляла систему \Уа1егк ЛШаисе НТ 2790 с термостатом колонки, установленным на 40°С. Поток с колонки поступал после разделения в детектор с набором фотодиодов (ΡΌΆ) \Уа1егк 996 и масс-спектрометр ^а1егк-М1сготакк ΖΡ с источником электрораспылительной ионизации, работающим в режиме положительной и отрицательной ионизации.
Обращенно-фазовую ВЭЖХ проводили на колонке Х1егга М8 С18 (3,5 мкм, 4,6x100 мм) со скоростью потока 1,2 мл/мин. Три подвижных фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ ацетата аммония + 5% ацетонитрила; подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: метанол) использовали в градиенте от 100% А до 50% В и 50% С в течение 10 мин, до 100% В в течение 1 мин, 100% В в течение 3 мин и повторное уравновешивание проводили 100% А в течение 1,5 мин. Объем введения равнялся 10 мкл.
Масс-спектры снимали при сканировании в пределах от 100 до 1000 в 1 с с перерывом, равным 0,1 с. Напряжение на капиллярной игле равнялось 3 кВ, и температуру поддерживали при 140°С. Азот использовали в качестве распыляющего газа. Напряжение на конусе составляло 10 В для режима положительной ионизации и 20 В для режима отрицательной ионизации. Данные собирали с использованием системы ^а1егк-М1сготакк МаккЬупх-Ореп1упх.
Таблица Е-2с
Время удерживания (КТ в минутах) и молекулярная масса в виде МН+
Соединение Лй Время удержи- вания Молекулярная масса (МН+) Время удерживания Соединение № Молекулярная масса (МН+) Время удерживания Соединение № Молекулярная масса (МН+)
397 3,1 532 393 8, 19 534 401 7,88 520
388 3,1 532 394 8, 35 568 402 7,36 506
38 9 8,13 546 395 8, 35 568 403 7,53 506
390 7,53 506 396 8, 51 582 404 8,36 626
3 91 7,52 506 397 7,97 592
392 8,19 534 398 8,48 548
С. Фармакологические примеры.
С.1. Количественное определение секреции Аро В.
Клетки НерС2 культивировали в 24-луночных планшетах в среде МЕМ Кеда 3, содержащей 10% фетальной бычьей сыворотки. При 70% слиянии среду меняли и вносили тестируемое соединение или носитель (ДМСО, конечная концентрация 0,4%). Через 24 ч инкубации среду переносили в пробирки Эппендорфа и осветляли центрифугированием. В супернатант добавляли овечьи антитела против ароВ и смесь выдерживали при 8°С в течение 24 ч. Затем вносили кроличьи анти-овечьи антитела и иммунному комплексу давали возможность осадиться в течение 24 ч при 8°С. Иммунопреципитат осаждали цетрифугированием в течение 25 мин при 1320 д и дважды промывали буфером, содержащим 40 мМ Морк, 40 мМ ЫаН2РО4, 100 мМ ИаТ, 0,2 мМ ЭТТ, 5 мМ ЭДТА, 5 мМ ЭГТА, 1% Тритона-Х-100, 0,5% дезоксихолата натрия (ЭОС), 0,1% 8Ό8, 0,2 мкМ лейпептина и 0,2 мкМ РМ8Е. Проводили количественное определение радиоактивности жидкой сцинтилляцией. Значения 1С50, как правило, превращали в значения р1С50
- 75 009455 (=-1од значения 1С50) для простоты использования.
Следующие соединения имеют значение р1С50 в пределах от 5,5 до 6,5: 2, 4, 5, 9, 10, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 45, 46, 47, 49, 50, 52, 53, 56, 65, 67, 68, 70, 71, 72, 73, 75, 76, 78, 79, 81, 84, 86, 87, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 102, 104, 105, 107, 108, 111, 112, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 120, 121, 122, 126, 127, 129, 130, 131, 132, 133, 134, 135, 136, 137, 138, 144,
145, 146, 147, 148, 149, 152, 159, 160, 161, 162, 165, 166, 167, 169, 170, 172, 185, 189, 195, 196, 199, 208,
213, 219, 223, 226, 228, 230, 231, 234, 236, 238, 239, 240, 241, 243, 245, 246, 248, 250, 251, 252, 254, 256,
257, 258, 259, 260, 264, 265, 266, 272, 273, 274, 275, 279, 280, 287, 290, 291, 293, 294, 298, 318, 320, 321,
323, 324, 326, 327, 329, 330, 347, 351, 352, 354, 356, 357, 358, 359, 372, 373, 374, 379, 380, 383, 384, 385,
386, 391, 392, 395, 396, 397, 398, 401, 402, 403 и 404.
Следующие соединения имеют значение р1С50 в пределах от 6,5 до 7,5: 1, 3, 6, 7, 8, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 44, 48, 51, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 66, 69, 74, 77, 80, 82, 83, 85, 88, 95, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 103, 106, 109, 110, 113, 123, 124, 125, 128, 139, 140, 141, 142, 143, 150, 151, 153, 154, 155, 156, 157,
158, 163, 164, 168, 171, 173, 174, 175, 176, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 186, 191, 192, 193, 194,
197, 198, 200, 201, 202, 204, 206, 209, 210, 216, 217, 221, 222, 224, 225, 227, 229, 232, 233, 235, 237, 242,
244, 247, 249, 253, 255, 261, 262, 263, 268, 269, 270, 271, 276, 277, 278, 281, 286, 288, 289, 292, 295, 296,
297, 299, 304, 305, 319, 322, 325, 328, 331, 332, 333, 334, 335, 336, 337, 338, 339, 340, 341, 342, 350, 353,
369, 370, 371, 375, 376, 377, 378, 382, 393 и 394.
Следующие соединения имеют значение р1С50 выше 7,5: 11, 187, 188, 190, 203, 205, 207, 211, 212,
214, 215, 218, 220, 267, 282, 283, 284, 285, 306, 349 и 381.
С.2. Тест определения активности МТР.
Активность МТР определяли с использованием теста, аналогичного описанному 1. К. Уебегаи аиб Ό. В. 2буег5тб ίη СЬет151гу апб РЬу51С5 о£ Ыр1б8, 38, 205-222 (1985). Для приготовления донорных и акцепторных везикул соответствующие липиды в хлороформе помещали в стеклянную пробирку и высушивали в струе Ν2. К высушенным липидам добавляли буфер, содержащий 15 мМ Трис-НС1 рН 7,5, 1 мМ ЭДТА, 40 мМ №С1, 0,02% NаNз (буфер для постановки теста). Смесь быстро перемешивали на вортексе и затем липидам давали возможность гидратироваться в течение 20 мин на льду. Затем получали везикулы обработкой на ультразвуковой бане (Вгапкоп 2200) при комнатной температуре максимум в течение 15 мин. Во все везикулярные препараты включали бутилированный гидрокситолуол в концентрации 0,1%. Смесь для теста переноса липидов содержала донорные везикулы (40 нмоль фосфатидилхолина, 7,5 мол.% кардиолипина и 0,25 мол.% глицерин три[1-14С]олеата), акцепторные везикулы (240 нмоль фосфатидилхолина) и 5 мг В8Л в общем объеме 675 мкл в микроцентрифужной пробирке емкостью 1,5 мл. Вносили тестируемые соединения, растворенные в ДМСО (конечная концентрация 0,13%). После предварительного инкубирования в течение 5 мин при 37°С начинали реакцию добавлением МТР в 100 мкл буфера для диализа. Реакцию останавливали добавлением 400 мкл ΌΕΆΕ-52-целлюлозы, предварительно уравновешенной в 15 мМ Трис-НС1 рН 7,5, 1 мМ ЭДТА, 0,02% NаNз (1:1, об./об.). Смесь перемешивали в течение 4 мин и центрифугировали в течение 2 мин с максимальной скоростью в центрифужных пробирках Эппендорфа (4°С) для осаждения ΌΕΆΕ-52-связанных донорных везикул. Анализировали аликвотную порцию супернатанта, содержащего акцепторные липосомы и значения [14С]импульсов использовали для подсчета процента переноса триглицеридов от донорных в акцепторные везикулы.

Claims (11)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I) его Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где пунктирная линия представляет необязательную связь, и она отсутствует, когда X2 представляет атом азота;
    радикал -У1-У2- представляет радикал формулы
    -Й=СН- (а-1) -сн=ц- (а-2) -сн2-сн2- (а-3) -сн=сн- (а-4)
    где в двухвалентных радикалах формулы (а-1) или (а-2) атом водорода может быть необязательно заменен С1-6алкилом или фенилом; или в двухвалентных радикалах формулы (а-3) или (а-4) один или два атома водорода могут быть необязательно заменены С1-6алкилом или фенилом;
    - 76 009455
    X1 представляет атом углерода или азота;
    по меньшей мере один из X2 или X3 представляет атом азота и другой X2 или X3 представляет СН или атом углерода, когда пунктирная линия представляет связь, или оба X2 и X3 представляют атом азота;
    К1 представляет С1-6алкил;
    арил1;
    С1-6алкил, замещенный гидрокси, С3-6циклоалкилом, арилом1 или нафталинилом;
    С3-6циклоалкил;
    С3-6циклоалкенил;
    С3-6алкенил;
    С3-6алкенил, замещенный арилом1;
    С3-6алкинил;
    С3-6алкинил, замещенный арилом1;
    С1-4алкилоксиС1-4алкандиил, необязательно замещенный арилом1;
    или когда -Υ1-Υ2- представляет радикал формулы (а-1), то К1 может быть взят вместе с Υ2 с образованием радикала формулы -СН=СН-СН=СН-, в котором каждый атом водорода может быть необязательно заменен заместителем, независимо выбранным из С1-4алкила, С1-4алкилокси, полигалогенС1-4алкила, атома галогена, циано, трифторметила или арила1;
    где арил1 представляет фенил; или фенил, замещенный 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, С1-4алкилокси, полигалогенС1-4алкила, атома галогена, циано или трифторметила;
    К2 представляет атом водорода, С1-4алкил или атом галогена;
    А представляет С1-6алкандиил;
    С1-6алкандиил, замещенный одной или двумя группами, выбранными из арила2, гетероарила1 и С3-8циклоалкила; или если X3 представляет СН, то указанный радикал А может также представлять ΝΗ, необязательно замещенный арилом2, гетероарилом1 или С3-8циклоалкилом;
    где арил2 является фенилом; или фенилом, замещенным 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, С1-4алкилокси, атома галогена, циано или трифторметила;
    гетероарил1 является фуранилом, тиенилом, пиридинилом, пиразинилом, пиримидинилом или пиридазинилом; и указанный гетероарил1 необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, С1-4алкилокси, атома галогена, циано или трифторметила;
    В представляет ΝΚ3Κ4; или ОК9;
    где каждый К3 и К4 независимо выбран из атома водорода,
    С1-8алкила,
    С1-8алкила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, атома галогена, циано, С1-4алкилокси, С1-4алкилоксикарбонила,
    С3-8циклоалкила, полигалогенС1-4алкила, ΝΚ5Κ6, СОNК7К8, арила3, полициклического арила или гетероарила2; С3-8циклоалкила; С3-8циклоалкенила; С3-8алкенила; С3-8алкинила; арила3; полициклического арила; гетероарила2; или
    К3 или К4, объединенные вместе с атомом азота, связанным с К3 или К4, могут образовать циклы азетидинила, пирролидинила, пиперидинила, морфолинила, азепанила или азоканила, где каждый из данных циклов может быть необязательно замещен С1-4алкилоксикарбонилом, С1-4алкилоксикарбонилС1-4 алкилом, карбониламино, С1-4алкилкарбониламино, СОNК7К8 или С1-4алкилСОМК7К8; где К5 представляет атом водорода, С1-4алкил, арил3, полициклический арил или гетероарил2;
    К6 представляет атом водорода или С1-4алкил;
    К7 представляет атом водорода, С1-4алкил или фенил;
    К8 представляет атом водорода, С1-4алкил или фенил; или
    К9 представляет С1-6алкил или С1-6алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из гидрокси, атома галогена, циано, С1-4алкилокси, С1-4алкилоксикарбонила, С3-8циклоалкила, С3-8циклоалкенила, трифторметила, Ж5^3, СО№.7К8, арила3, полициклического арила или гетероарила2;
    где арил3 является фенилом;
    фенилом, замещенным 1-5 заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-4алкила, С1-4алкилокси, атома галогена, гидрокси, трифторметила, циано, С1-4алкилоксикарбонила, С1-4алкилоксикарбонилС1-4алкила, метилсульфониламино, метилсульфонила, NК5К6, С1-4алкилNК5К6, СОNК7К8 или С1-4алкилСО№.7К8;
    полициклический арил является нафталинилом, инданилом, флуоренилом или 1,2,3,4тетрагидронафталинилом и указанный полициклический арил необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-6алкила, С1-6алкилокси, фенила, атома галогена, циано, С1-4алкилкарбонила, С1-4алкилоксикарбонила, С1-4алкилоксикарбонилС1-4алкила, Ж^К6, С1-4 алкил Ж^К6, СО№.7К8, С1-4алкилСО№.7К8 или С1-4алкилоксикарбониламино, и гетероарил2 является
    - 77 009455 пиридинилом; пиразинилом; пиримидинилом; пиридазинилом; триазинилом; триазолилом; имидазолилом; пиразолилом; тиазолилом; изотиазолилом; оксазолилом; пирролилом; фуранилом; тиенилом; хинолинилом; изохинолинилом; 1,2,3,4-тетрагидроизохинолинилом; бензотиазолилом; бензо[1,3]диоксолилом; 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинилом; индолилом; 2,3-дигидро-1Н-индолилом; 1Нбензоимидазолилом; и указанный гетероарил2 необязательно замещен одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из С1-6алкила, С1-6алкилокси, фенила, атома галогена, циано, С1-4 алкилкарбонила, С1-4алкилоксикарбонила, С1-4алкилоксикарбонилС1-4алкила, ΝΚ5Κ6, С1-4алкилNЯ5Я6, ^Ν^Β8 или С1-4алкилСΟNΚ7Я8.
  2. 2. Соединение по п.1, в котором X2 представляет атом азота и X3 представляет СН.
  3. 3. Соединение по п.1, в котором X2 представляет СН и X3 представляет атом азота.
  4. 4. Соединение по п.1, в котором X2 и X3 оба представляют атом азота.
  5. 5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором радикал А представляет С1-6алкандиил, замещенный 2 арилом .
  6. 6. Соединение по любому из пп.1-4, в котором радикал В представляет ΟΚ9, где Я9 является С1-6 алкилом или NЯ3Я4, где Я3 представляет атом водорода.
  7. 7. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически активное количество соединения по любому из пп.1-6.
  8. 8. Способ получения фармацевтической композиции по п.7, в котором терапевтически активное количество соединения по любому из пп.1-6 однородно смешивают с фармацевтически приемлемым носителем.
  9. 9. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве лекарственного средства.
  10. 10. Способ получения соединения формулы (Ι), в котором:
    а) промежуточное соединение формулы (ΙΙ), где Υ1, Υ2 и Я1 имеют значения, определенные в п.1, подвергают взаимодействию с промежуточным соединением формулы (ΙΙΙ), в которой X1, X2, X3, Я2, А и В имеют значения, определенные в п.1, и О выбран из атомов брома, йода и трифторметилсульфоната, в реакционно-инертном растворителе и необязательно в присутствии по меньшей мере одного конденсирующего реагента на основе переходного металла и/или по меньшей мере одного подходящего катализатора, такого как палладий, связанный с трифенилфосфином или трифениларсином
    Ь) соединения формулы (Ι) превращают друг в друга известными в данной области реакциями превращения или, если желательно, соединение формулы (Ι) превращают в фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль, или, наоборот, кислотно-аддитивную соль соединения формулы (Ι) превращают в свободное основание с использованием основания; и, если желательно, получают его стереохимически изомерные формы.
  11. 11. Соединение формулы (К) его Ν-оксиды, фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли и стереохимически изомерные формы, где Я1, Я2, X1, X2, X3, Υ1, Υ2 и А имеют значения, определенные в п.1.
EA200601660A 2004-03-10 2005-03-07 Ингибирующие mtp арилпиперидины или пиперазины, замещенные 5-членными гетероциклами EA009455B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04075771 2004-03-10
PCT/EP2005/051010 WO2005085226A1 (en) 2004-03-10 2005-03-07 Mtp inhibiting aryl piperidines or piperazines substituted with 5-membered heterocycles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200601660A1 EA200601660A1 (ru) 2006-12-29
EA009455B1 true EA009455B1 (ru) 2007-12-28

Family

ID=34928108

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200601660A EA009455B1 (ru) 2004-03-10 2005-03-07 Ингибирующие mtp арилпиперидины или пиперазины, замещенные 5-членными гетероциклами

Country Status (26)

Country Link
US (2) US7504400B2 (ru)
EP (1) EP1751131B1 (ru)
JP (1) JP4846709B2 (ru)
KR (1) KR101171211B1 (ru)
CN (1) CN1930143B (ru)
AR (1) AR048316A1 (ru)
AT (1) ATE414698T1 (ru)
AU (1) AU2005219580B2 (ru)
BR (1) BRPI0508514A (ru)
CA (1) CA2558506C (ru)
DK (1) DK1751131T3 (ru)
EA (1) EA009455B1 (ru)
ES (1) ES2317206T3 (ru)
IL (1) IL177939A (ru)
JO (1) JO2537B1 (ru)
MX (1) MXPA06010253A (ru)
MY (1) MY142521A (ru)
NZ (1) NZ548817A (ru)
PA (1) PA8625401A1 (ru)
PL (1) PL1751131T3 (ru)
PT (1) PT1751131E (ru)
SI (1) SI1751131T1 (ru)
TW (1) TWI353984B (ru)
UA (1) UA85215C2 (ru)
WO (1) WO2005085226A1 (ru)
ZA (1) ZA200607542B (ru)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007039177A2 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Sanofi-Aventis Phenyl- and pyridinyl- 1, 2 , 4 - oxadiazolone derivatives, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
EP1948629A1 (en) 2005-10-31 2008-07-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted piperazines and piperidines as modulators of the neuropeptide y2 receptor
JP2010500300A (ja) 2006-08-08 2010-01-07 サノフィ−アベンティス アリールアミノアリール−アルキル−置換イミダゾリジン−２，４−ジオン、それらの製造法、それらの化合物を含有する薬剤、およびそれらの使用
ATE547394T1 (de) 2006-12-01 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1- aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf- erkrankungen
DE102007005045B4 (de) 2007-01-26 2008-12-18 Sanofi-Aventis Phenothiazin Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP2025674A1 (de) 2007-08-15 2009-02-18 sanofi-aventis Substituierte Tetrahydronaphthaline, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE102007063671A1 (de) 2007-11-13 2009-06-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US20120015957A1 (en) * 2007-12-17 2012-01-19 Wenying Chai Piperazinyl derivatives useful as modulators of the neuropeptide y2 receptor
US20090197947A1 (en) * 2008-02-01 2009-08-06 The Research Foundation Of State University Of New York Medicaments and methods for lowering plasma lipid levels and screening drugs
PT2242759E (pt) 2008-02-06 2012-12-17 Astrazeneca Ab Compostos
WO2010003624A2 (en) 2008-07-09 2010-01-14 Sanofi-Aventis Heterocyclic compounds, processes for their preparation, medicaments comprising these compounds, and the use thereof
WO2010068601A1 (en) 2008-12-08 2010-06-17 Sanofi-Aventis A crystalline heteroaromatic fluoroglycoside hydrate, processes for making, methods of use and pharmaceutical compositions thereof
GB0913342D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab Compounds - 801
RU2012111354A (ru) 2009-08-26 2013-10-10 Санофи Новые кристаллические гидраты фторгликозидов, содержащие их фармацевтические препараты и их использование
AU2011254654B2 (en) * 2010-05-19 2016-01-07 Sandoz Ag Process for the preparation of chiral triazolones
EP2582709B1 (de) 2010-06-18 2018-01-24 Sanofi Azolopyridin-3-on-derivate als inhibitoren von lipasen und phospholipasen
WO2012120056A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Tetrasubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120052A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit carbozyklen oder heterozyklen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683703B1 (de) 2011-03-08 2015-05-27 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683705B1 (de) 2011-03-08 2015-04-22 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683699B1 (de) 2011-03-08 2015-06-24 Sanofi Di- und trisubstituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120053A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Verzweigte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
EP2683701B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Mit benzyl- oder heteromethylengruppen substituierte oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes arzneimittel und deren verwendung
WO2012120051A1 (de) 2011-03-08 2012-09-13 Sanofi Mit adamantan- oder noradamantan substituierte benzyl-oxathiazinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2683702B1 (de) 2011-03-08 2014-12-24 Sanofi Neue substituierte phenyl-oxathiazinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
WO2013175215A1 (en) * 2012-05-22 2013-11-28 Autifony Therapeutics Limited Triazoles as kv3 inhibitors
PH12015502097B1 (en) 2013-03-13 2023-02-03 Forma Therapeutics Inc Novel compounds and compositions for inhibition of fasn
EP2989093A4 (en) * 2013-04-25 2016-12-14 Yuhan Corp NOVEL DERIVATIVES OF TRIAZOLONE OR THEIR SALTS AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SAME
EP3010889B1 (de) 2013-06-20 2018-10-03 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Arylsulfid- und arylsulfoxid-derivate als akarizide und insektizide
JP2016526539A (ja) 2013-06-20 2016-09-05 バイエル・クロップサイエンス・アクチェンゲゼルシャフト 殺ダニ剤及び殺虫剤としてのアリールスルフィド誘導体及びアリールスルホキシド誘導体
WO2015016195A1 (ja) 2013-07-29 2015-02-05 協和発酵キリン株式会社 Ｗｎｔシグナル阻害剤
WO2015200674A1 (en) * 2014-06-25 2015-12-30 The General Hospital Corporation Neuroactive compounds and methods of using the same
GB201601301D0 (en) * 2016-01-25 2016-03-09 Takeda Pharmaceutical Novel compounds
ES2781309T3 (es) * 2016-05-27 2020-09-01 Bristol Myers Squibb Co Triazolonas y tetrazolonas como inhibidores de ROCK
US20190297887A1 (en) 2016-07-12 2019-10-03 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Bicyclic compounds as pesticides
WO2018139436A1 (ja) 2017-01-24 2018-08-02 住友化学株式会社 縮合複素環化合物及びそれを含有する組成物
CN112739365B (zh) 2018-08-10 2025-10-28 糖平制药公司 三肽以及代谢、心血管和炎性病症的治疗
TWI767148B (zh) 2018-10-10 2022-06-11 美商弗瑪治療公司 抑制脂肪酸合成酶(fasn)
US10793554B2 (en) 2018-10-29 2020-10-06 Forma Therapeutics, Inc. Solid forms of 4-(2-fluoro-4-(1-methyl-1H-benzo[d]imidazol-5-yl)benzoyl)piperazin-1-yl)(1-hydroxycyclopropyl)methanone
WO2022187206A1 (en) * 2021-03-01 2022-09-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Dual-target mu opioid and dopamine d3 receptors ligands; preparation and use thereof
IL317043A (en) * 2022-05-19 2025-01-01 Merck Sharp & Dohme Llc RIPK1 inhibitors and methods of use
GB202216960D0 (en) * 2022-11-14 2022-12-28 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001096327A1 (en) * 2000-06-01 2001-12-20 Glaxo Group Limited BIOISOSTERIC BENZAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS APoB-100 SECRETION INHIBITORS
WO2002020501A2 (en) * 2000-09-04 2002-03-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Polyarylcarboxamides useful as lipid lowering agents

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9826412D0 (en) * 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0013346D0 (en) * 2000-06-01 2000-07-26 Glaxo Group Ltd Therapeutic benzamide derivatives

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001096327A1 (en) * 2000-06-01 2001-12-20 Glaxo Group Limited BIOISOSTERIC BENZAMIDE DERIVATIVES AND THEIR USE AS APoB-100 SECRETION INHIBITORS
WO2002020501A2 (en) * 2000-09-04 2002-03-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Polyarylcarboxamides useful as lipid lowering agents

Also Published As

Publication number Publication date
PA8625401A1 (es) 2005-09-28
TW200540169A (en) 2005-12-16
BRPI0508514A (pt) 2007-08-14
NZ548817A (en) 2009-04-30
CA2558506C (en) 2012-09-11
IL177939A (en) 2011-08-31
AU2005219580B2 (en) 2010-07-08
US7816360B2 (en) 2010-10-19
CN1930143A (zh) 2007-03-14
JP4846709B2 (ja) 2011-12-28
CN1930143B (zh) 2012-04-04
IL177939A0 (en) 2006-12-31
US20100004263A1 (en) 2010-01-07
SI1751131T1 (sl) 2009-04-30
JO2537B1 (en) 2010-09-05
AU2005219580A1 (en) 2005-09-15
ATE414698T1 (de) 2008-12-15
AR048316A1 (es) 2006-04-19
MY142521A (en) 2010-12-15
WO2005085226A1 (en) 2005-09-15
EA200601660A1 (ru) 2006-12-29
EP1751131A1 (en) 2007-02-14
HK1103582A1 (en) 2007-12-21
PL1751131T3 (pl) 2009-04-30
ZA200607542B (en) 2008-05-28
DK1751131T3 (da) 2009-03-16
MXPA06010253A (es) 2007-02-16
JP2007527897A (ja) 2007-10-04
US20070191383A1 (en) 2007-08-16
TWI353984B (en) 2011-12-11
PT1751131E (pt) 2009-02-13
EP1751131B1 (en) 2008-11-19
ES2317206T3 (es) 2009-04-16
KR101171211B1 (ko) 2012-08-07
UA85215C2 (ru) 2009-01-12
CA2558506A1 (en) 2005-09-15
US7504400B2 (en) 2009-03-17
KR20070014121A (ko) 2007-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA009455B1 (ru) Ингибирующие mtp арилпиперидины или пиперазины, замещенные 5-членными гетероциклами
US20090156623A1 (en) N-aryl piperidine substituted biphenylcarboxamides
EP2308869A1 (en) Azole compound
JP4190283B2 (ja) 脂質低下剤として有用なビフェニルカルボキサミド
EA006385B1 (ru) Бифенилкарбоксамиды, снижающие уровень липидов
EA009081B1 (ru) N-арилпиперидинзамещенные бифенилкарбоксамиды в качестве ингибиторов аполипопротеина b
CN118666808A (zh) 一种降解受体酪氨酸激酶的双功能化合物及其应用
JP5525261B2 (ja) Ｍｔｐ阻害性テトラヒドロ−ナフタレン−１−カルボン酸誘導体
JP2002533336A (ja) 三環式ファルネシルタンパク質トランスフェラーゼインヒビター
US20040248914A1 (en) Method for the treatment of overactive bladder
CN121517394A (zh) 一种取代的吡啶丙酸衍生物及其用途
HK1103582B (en) Mtp inhibiting aryl piperidines or piperazines substituted with 5-membered heterocycles
AU2002347708A1 (en) Method for the treatment of overactive bladder
NO337711B1 (no) Mtp-hemmende aryl-piperidiner eller -piperaziner substituert med 5-leddede heterocykler

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU