DE19538687A1 - Stable pharmaceutical dosage forms containing parathyroid hormone - Google Patents

Stable pharmaceutical dosage forms containing parathyroid hormone

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Abstract

The invention concerns pharmaceutical preparations of parathormone. The preparations are stable during storage and contain a basic amino acid and optionally an organic or inorganic physiologically tolerated acid.

Description

Die Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate, die als Wirkstoff Parathormon oder dessen Fragmente enthalten sowie entsprechende pharmazeutische Darreichungsformen in Form von Lyophilisaten oder Injektionslösungen.The invention relates to pharmaceutical preparations that act as parathyroid hormone or its fragments contain and corresponding pharmaceutical dosage forms in the form of lyophilisates or injection solutions.

Parathomon(PTH) ist ein aus vierundachtzig Aminosäuren aufgebautes Protein, das an der Regulierung des Calcium- und Phosphatgehaltes von Blut und Gewebe beteiligt ist. Aus der Literatur (vgl. auch WO 90/10067; WO 91/06564; EP 0 301 484; WO 93/15109) ist bekannt, daß N-terminale Fragmente dieses Hormons, aber auch Peptide mit entsprechenden Modifikationen in der Aminosäuresequenz über eine analoge bio­ logische Aktivität wie PTH(1-84) verfügen.Parathomone (PTH) is a protein composed of eighty-four amino acids regulates the calcium and phosphate content of blood and tissue. From the literature (see also WO 90/10067; WO 91/06564; EP 0 301 484; WO 93/15109) it is known that N-terminal fragments of this hormone, but also peptides with corresponding modifications in the amino acid sequence via an analog bio have logical activity like PTH (1-84).

Aufgrund von Oxidationsprozessen an den freien Methioningruppen im Molekül ist die Stabilisierung des PTH in einer pharmazeutischen Darreichungsform jedoch problema­ tisch. Ein Zusatz von Antioxidantien, wie z. B. Methionin oder Ascorbinsäure, führt nicht zu Darreichungsformen mit einer für pharmazeutische Zwecke ausreichenden Stabilität. Aus EP 0 619 119 ist bekannt, daß eine Stabilisierung durch Gefriertrocknung einer Kombination von Zuckern und Natriumchlorid erzielt werden kann. Es hat sich jedoch gezeigt, daß diese Art der Stabilisierung die Bildung von Dimeren begünstigt. Dimere in pharmazeutischen Darreichungsformen sind jedoch problematisch, da sie aufgrund von immunologischen Reaktionen bei der Verabreichung am Patienten zu unerwünschten Nebenwirkungen führen können. Außerdem können Dimeren zu einem Aktivitätsverlust des Proteins in der Darreichungsform führen, insbesondere wenn die Darreichungsformen über einen längeren Zeitraum oder bei nicht optimalen Temperaturen gelagert werden. Darüber hinaus ist die Lyophilisation im Rahmen der Herstellung von entsprechend getrockneten pharmazeutischen Darreichungsformen problematisch.Due to oxidation processes on the free methionine groups in the molecule, the Stabilization of the PTH in a pharmaceutical dosage form is problematic table. An addition of antioxidants, such as. As methionine or ascorbic acid leads not to dosage forms with a sufficient for pharmaceutical purposes Stability. From EP 0 619 119 it is known that stabilization by freeze drying a combination of sugars and sodium chloride can be achieved. It has however, it has been shown that this type of stabilization favors the formation of dimers. However, dimers in pharmaceutical dosage forms are problematic because they due to immunological reactions when administered to the patient unwanted side effects. In addition, dimers can become one Loss of activity of the protein in the dosage form, especially if the Dosage forms over a longer period of time or in the case of non-optimal ones Temperatures are stored. In addition, lyophilization is part of the Manufacture of appropriately dried pharmaceutical dosage forms problematic.

Überraschenderweise wurde gefunden, daß pharmazeutisch stabile Darreichungsformen von PTH bzw. dessen Fragmente erhalten werden, wenn als pharmazeutische Hilfsstoffe eine oder mehrere basische Aminosäuren, insbesondere Arginin, Lysin oder Ornithin in der Darreichungsform enthalten sind. Dadurch ist es möglich, auf den Zusatz von Antioxidantien oder Tensiden zu verzichten. Außerdem führt der Zusatz von basischen Aminosäuren zu Darreichungsformen, die über einen längeren Zeitraum hinweg lagerstabil sind. Insbesondere kann die unerwünschte Bildung von Aggregaten reduziert bzw. weitgehend vermieden werden. Weiterhin wurde gefunden, daß durch den weiteren Zusatz einer sauren Aminosäure und/oder einer neutralen Aminosäure sich die Lyophilisation verbessern läßt.Surprisingly, it has been found that pharmaceutically stable dosage forms of PTH or its fragments are obtained when as pharmaceutical excipients one or more basic amino acids, especially arginine, lysine or ornithine in the Pharmaceutical form are included. This makes it possible to add To avoid antioxidants or surfactants. In addition, the addition of basic Amino acids to dosage forms that last for a long period of time are stable in storage. In particular, the undesirable formation of aggregates can be reduced or largely avoided. Furthermore, it was found that through the further The addition of an acidic amino acid and / or a neutral amino acid Lyophilization can improve.

Als Parathormon-Fragmente im Sinne der Erfindung kommen insbesondere die humanen N-terminalen Fragmente des intakten Proteins in Frage, beispielsweise die Fragmente 1-34, 1-35, 1-36, 1-37 oder 1-38. Ebenso können jedoch auch solche Fragmente des Parathormons eingesetzt werden, die N- und C-terminal verkürzt sind, beispielsweise Fragmente, die N-terminal um eine oder zwei Aminosäuren verkürzt sind. Außerdem können auch entsprechende Varianten oder Modifikationen dieses Hormons eingesetzt werden, bei denen in der Aminosäuresequenz des PTH(1-84) eine oder mehrere Aminosäuren gegen andere Aminosäuren ausgetauscht sind. Dies trifft auch für die ent­ sprechend N- und/oder C-terminal verkürzten Fragmente zu.The parathormone fragments in the sense of the invention are, in particular, the human ones N-terminal fragments of the intact protein, for example the fragments  1-34, 1-35, 1-36, 1-37 or 1-38. However, such fragments of the Parathormones are used, which are shortened N- and C-terminal, for example Fragments that are truncated by one or two amino acids at the N-terminal. Furthermore corresponding variants or modifications of this hormone can also be used in which one or more in the amino acid sequence of PTH (1-84) Amino acids are exchanged for other amino acids. This also applies to the ent speaking fragments shortened at the N- and / or C-terminal.

Als basische Aminosäuren kommen im Sinne der vorliegenden Erfindung alle physio­ logische verträglichen Aminosäuren mit einer basischen Seitengruppe in Frage, bei­ spielsweise Histidin, Lysin, Arginin oder Ornithin.In the sense of the present invention, all physio come as basic amino acids logical compatible amino acids with a basic side group in question for example histidine, lysine, arginine or ornithine.

Als neutrale Aminosäuren kommen entsprechend die physiologisch verträglichen Amino­ säuren mit Seitengruppen in Frage, die über keine Sulfhydrylgruppen (Cystein, Methionin) verfügen, beispielsweise Phenylalanin, Glycin oder Isoleucin.Accordingly, the physiologically tolerated amino come as neutral amino acids acids with side groups that have no sulfhydryl groups (cysteine, Have methionine), for example phenylalanine, glycine or isoleucine.

Die Aminosäuren können prinzipiell in Form ihrer Racemate oder der optisch aktiven Formen (D- oder L-Aminosäuren) eingesetzt werden. Die Konzentration der Amino­ säuren in der flüssigen Darreichungsform liegt im Bereich von 1-50 mg/ml, vorzugs­ weise 5-40 mg/ml.The amino acids can in principle be in the form of their racemates or the optically active ones Forms (D or L amino acids) can be used. The concentration of the amino Acids in the liquid dosage form is in the range of 1-50 mg / ml, preferably wise 5-40 mg / ml.

Als organische Säuren kommen im Sinne der vorliegenden Erfindung physiologisch verträgliche Carbonsäuren, Hydroxycarbonsäuren oder Aminosäuren in Frage, beispielsweise Milchsäure, Essigsäure, Zitronensäure oder Asparaginsäure. Sofern diese Säuren über ein chirales Zentrum verfügen, können die Racemate oder auch die optisch aktiven Derivate eingesetzt werden.Organic acids in the sense of the present invention are physiological compatible carboxylic acids, hydroxycarboxylic acids or amino acids in question, for example lactic acid, acetic acid, citric acid or aspartic acid. If so Acids have a chiral center, the racemates or optically active derivatives are used.

Als anorganische Säuren kommen physiologisch verträgliche Säuren in Frage, beispiels­ weise Phosphorsäure oder Schwefelsäure, bzw. deren Salze, die in wäßriger Lösung auch als Puffer eingesetzt werden können, wie z. B. Natriumdihydrogenphosphat, Kaliumdihydrogenphosphat, Dinatriumhydrogenphosphat, Natriumhydrogensulfat, etc. Die organischen oder anorganischen Säuren können auch in Kombination miteinander eingesetzt werden. Die Menge der Säure wird derart gewählt, daß die wäßrige Lösung einen pH-Wert von 4-8, bevorzugt 6-8 aufweist. In der Regel beträgt die Konzentra­ tion der Säure in der Lösung 1-50 mg/ml, bevorzugt 5-40 mg/ml.Suitable inorganic acids are physiologically acceptable acids, for example as phosphoric acid or sulfuric acid, or their salts, in aqueous solution can also be used as a buffer, such as. B. sodium dihydrogen phosphate, Potassium dihydrogen phosphate, disodium hydrogen phosphate, sodium bisulfate, etc. The organic or inorganic acids can also be used in combination be used. The amount of acid is chosen so that the aqueous solution has a pH of 4-8, preferably 6-8. As a rule, the concentration is tion of the acid in the solution 1-50 mg / ml, preferably 5-40 mg / ml.

Vorzugsweise werden als physiologisch verträgliche Hilfsstoffe im Sinne der vorliegen­ den Erfindung folgende Kombinationen an Zusatzstoffen eingesetzt: a) Arginin und Phosphorsäure (Arginiumphosphat), b) Arginin, Phosphorsäure und Asparaginsäure oder c) Arginin, Phosphorsäure, Asparaginsäure und Isoleucin.Preference is given to the presence of excipients as physiologically acceptable in the sense of the invention uses the following combinations of additives: a) arginine and Phosphoric acid (arginium phosphate), b) arginine, phosphoric acid and aspartic acid or c) arginine, phosphoric acid, aspartic acid and isoleucine.

Die pharmazeutischen Darreichungsformen können als spritzfertige Injektions- oder In­ fusionslösungen in entsprechenden Ampullen zur Verfügung gestellt werden. Alternativ ist es ebenfalls möglich, auch entsprechende Lyophilisate zur Verfügung zu stellen, die durch Zusatz von isotonischen Lösungsmitteln kurz vor der Applikation am Patienten in die wäßrige Form überführt werden können.The pharmaceutical dosage forms can be injectable or ready for injection fusion solutions are provided in appropriate ampoules. Alternatively it is also possible to provide appropriate lyophilisates that by adding isotonic solvents shortly before application to the patient in the aqueous form can be converted.

Die Herstellung der Darreichungsformen erfolgt zweckmäßigerweise dadurch, daß man eine wäßrige Lösung aller Inhaltsstoffe herstellt und in entsprechende Ampullen oder Glasvials überführt. Im Falle der Herstellung der Lyophilisate erfolgt die Trocknung vorzugsweise direkt aus den Glasbehältnissen, in die die Lösung abgefüllt wurde.The preparation of the dosage forms is advantageously carried out in that produces an aqueous solution of all ingredients and in appropriate ampoules or  Glass vials transferred. Drying takes place in the case of the production of the lyophilisates preferably directly from the glass containers into which the solution was filled.

Anhand der folgenden Ausführungsbeispiele wird die Erfindung näher erläutert.The invention is explained in more detail using the following exemplary embodiments.

Beispiel 1example 1

PTH(1-37), 15 mg und 2,5 g L-Arginin wurden in 100 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst und der pH-Wert mit 99%-iger Essigsäure auf pH 6,5 eingestellt. Diese Lösung wurde steril filtriert und unter N₂-Begasung je 1 ml der Lösung in Glasvials abgefüllt.PTH (1-37), 15 mg and 2.5 g L-arginine were placed in 100 ml water for injections dissolved and the pH adjusted to pH 6.5 with 99% acetic acid. This solution was filtered sterile and filled with N₂ fumigation 1 ml of the solution in glass vials.

Beispiel 2Example 2

PTH(1-37), 15 mg und 5,5 g Arginin wurden in 100 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst und der pH-Wert mit 85%-iger Phosphorsäure auf pH 7,4 eingestellt. Diese Lösung wurde steril filtriert und unter N₂-Begasung je 1 ml der Lösung in Glasvials abgefüllt. Diese Vials wurden lyophilisiert, verschlossen und verbördelt.PTH (1-37), 15 mg and 5.5 g arginine were placed in 100 ml water for injections dissolved and the pH adjusted to pH 7.4 with 85% phosphoric acid. This Solution was sterile filtered and 1 ml of the solution in glass vials with N₂ gassing bottled. These vials were lyophilized, sealed and crimped.

Beispiel 3Example 3

PTH(1-37), 150 mg und 5,5 g Arginin wurden in 100 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst und der pH-Wert mit 85%iger Phosphorsäure auf pH 7,4 eingestellt. Diese Lösung wurde steril filtriert und unter N₂-Begasung je 1 ml der Lösung in Glasvials abgefüllt. Diese Vials wurden lyophilisiert, verschlossen und verbördelt.PTH (1-37), 150 mg and 5.5 g arginine were placed in 100 ml water for injections dissolved and the pH adjusted to pH 7.4 with 85% phosphoric acid. This Solution was sterile filtered and 1 ml of the solution in glass vials with N₂ gassing bottled. These vials were lyophilized, sealed and crimped.

Beispiel 4Example 4

PTH(1-37), 15 mg, L-Arginin 3,0 g und Asparaginsäure 2,0 g wurden in 100 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst und der pH-Wert mit 85%iger Phosphorsäure auf pH 7,4 eingestellt. Diese Lösung wurde steril filtriert und unter N₂-Begasung je 1 ml der Lösung in Glasvials abgefüllt. Diese Vials wurden lyophilisiert, verschlossen und verbördelt.PTH (1-37), 15 mg, L-arginine 3.0 g and aspartic acid 2.0 g were in 100 ml of water dissolved for injections and the pH value to pH 7.4 with 85% phosphoric acid set. This solution was sterile filtered and 1 ml of the solution with gassing with N₂ filled in glass vials. These vials were lyophilized, sealed and crimped.

Beispiel 5Example 5

PTH(1-37) (Sygena), 15 mg, L-Arginin 3,0 g und Isoleucin 2,0 g wurden in 100 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst und der pH-Wert mit 85%iger Phosphorsäure auf pH 7,4 eingestellt. Diese Lösung wurde steril filtriert und unter N₂-Begasung je 1 ml der Lösung in Glasvials abgefüllt. Diese Vials wurden lyophilisiert, verschlossen und verbördelt.PTH (1-37) (Sygena), 15 mg, L-arginine 3.0 g and isoleucine 2.0 g were added in 100 ml Dissolved water for injections and the pH with 85% phosphoric acid pH 7.4 adjusted. This solution was sterile filtered and 1 ml of each with N₂ fumigation Solution filled into glass vials. These vials were lyophilized, sealed and crimped.

Beispiel 6Example 6

PTH(1-37), 15 mg, Arginin 3,0 g, Asparaginsäure 1,0 g und Isoleucin 1,0 g wurden in 100 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst und der pH-Wert mit 85%iger Phosphor­ säure auf pH 7,4 eingestellt. Diese Lösung wurde steril filtriert und unter N₂-Begasung je 1 ml der Lösung in Vials abgefüllt. Diese Vials wurden lyophilisiert, verschlossen und verbördelt. PTH (1-37), 15 mg, arginine 3.0 g, aspartic acid 1.0 g and isoleucine 1.0 g were in 100 ml of water dissolved for injections and the pH with 85% phosphorus acid adjusted to pH 7.4. This solution was filtered sterile and each with N₂ fumigation 1 ml of the solution is filled into vials. These vials were lyophilized, sealed and crimped.  

Beispiel 7Example 7

PTH(1-37), 15 mg Saccharose 2,0 mg und 100 mg Natriumchlorid wurden in 100 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst. Diese Lösung wurde steril filtriert und unter N₂- Begasung je 1 ml der Lösung in Vials abgefüllt. Diese Vials wurden lyophilisiert, ver­ schlossen und verbördelt.PTH (1-37), 15 mg sucrose, 2.0 mg and 100 mg sodium chloride were added in 100 ml Dissolved water for injections. This solution was sterile filtered and under N₂- Fumigation filled 1 ml of the solution in vials. These vials were lyophilized, ver closed and crimped.

Beispiel 8Example 8

In diesem Beispiel wird die Rezeptur aus Beispiel 2 mit verschiedenen pH-Werten hergestellt. Dazu wird gleichzeitig die Menge an Arginin variiert.In this example, the recipe from Example 2 with different pH values produced. The amount of arginine is varied at the same time.

PTH und Arginin wurden in 100 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst und der pH- Wert mit 85%-iger Phosphorsäure auf den jeweiligen pH-Wert eingestellt. Die Lösungen wurden steril filtriert und unter N₂-Begasung je 1 ml der Lösung in Vials abgefüllt. Diese Vials wurden lyophilisiert, verschlossen und verbördelt.PTH and arginine were dissolved in 100 ml water for injections and the pH Adjust the value to the respective pH with 85% phosphoric acid. The solutions were sterile filtered and filled with 1 ml of the solution in vials each with N₂ gassing. This Vials were lyophilized, sealed and crimped.

Beispiel 9Example 9

Die Rezepturen in Beispiel 9 wurden analog der Rezeptur in Beispiel 2 hergestellt. In Rezeptur 9a) wurden 10 mg Methionin eingesetzt. In Rezeptur 9b) wurden 10 mg Ascorbinsäure zugesetzt. Beide Lösungen wurden auf pH-Wert 7,4 eingestellt. Die Lösungen wurden steril filtriert und unter N₂-Begasung je 1 ml dieser Lösung in Vials abgefüllt, und diese Vials wurden lyophilisiert, verschlossen und verbördelt.The recipes in Example 9 were prepared analogously to the recipe in Example 2. In formulation 9a) 10 mg methionine were used. In formulation 9b) 10 mg Ascorbic acid added. Both solutions were adjusted to pH 7.4. The Solutions were sterile filtered and 1 ml of this solution in vials each with N₂ gassing filled, and these vials were lyophilized, sealed and crimped.

Beispiel 10Example 10

In Beispiel 10 wurde die Rezeptur aus Beispiel 2 mit einem Zusatz von 10 mg Tween 20 eingesetzt. Dabei wurden PTH(1-84), Arginin und Tween 20 in Wasser für Injektions­ zwecke gelöst und der pH-Wert mit 85%-iger Phosphorsäure auf pH-Wert 7,4 einge­ stellt. Diese Lösung wurde steril filtriert und unter N₂-Begasung je 1 ml der Lösung in Vials abgefüllt. Diese Vials wurden lyophilisiert, verschlossen und verbördelt.In Example 10, the formulation from Example 2 was added with 10 mg of Tween 20 used. PTH (1-84), arginine and Tween 20 were in water for injection purposes and the pH was adjusted to pH 7.4 with 85% phosphoric acid poses. This solution was sterile filtered and 1 ml of the solution in each with N₂ fumigation Vials filled. These vials were lyophilized, sealed and crimped.

Beispiel 11Example 11

PTH(1-37), 15 mg und 3,5 g Histidin wurden in 100 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst und der pH-Wert mit 85%iger Phosphorsäure auf pH-Wert 7,4 eingestellt. Diese Lösung wurde steril filtriert und unter N₂-Begasung je 1 ml der Lösung in Vials abge­ füllt. Diese Vials wurde lyophilisiert, verschlossen und verbördelt.PTH (1-37), 15 mg and 3.5 g histidine were in 100 ml water for injections dissolved and the pH adjusted to pH 7.4 with 85% phosphoric acid. This  The solution was sterile filtered and 1 ml of the solution was poured into vials with N₂ gas fills. This vial was lyophilized, sealed and crimped.

Beispiel 12Example 12

PTH(1-84) (Hersteller Sigma Corporation), 15 mg und 5,5 g L-Arginin wurden in 100 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst und der pH-Wert mit 85%-iger Phosphorsäure auf pH-Wert 7,4 eingestellt. Diese Lösung wurde steril filtriert und unter N₂-Begasung je 1 ml der Lösung in Vials abgefüllt. Diese Vials wurden lyophilisiert, verschlossen und verbördelt.PTH (1-84) (manufacturer Sigma Corporation), 15 mg and 5.5 g of L-arginine were dissolved in 100 ml of water for injections and the pH was adjusted to pH 7.4 with 85% phosphoric acid. This solution was sterile filtered and filled with 1 ml of the solution in vials under N₂ gassing. These vials were lyophilized, sealed and crimped.

Anmerkungen zur TabelleNotes on the table

Die Ergebnisse der Stabilitätsüberprüfung nach einer Lagerzeit von einem oder drei Monaten bei Kühlschranktemperatur und bei 50°C sind für die oben genannten Ausführungsbeispiele in Tabelle 1 zusammengefaßt.The results of the stability check after a storage period of one or three Months at refrigerator temperature and at 50 ° C are for the above Exemplary embodiments are summarized in Table 1.

Im Rahmen der erfindungsgemäßen Darreichungsformen konnten keine Dimere bei der Bestimmung nach der SDS-PAGE-Methode festgestellt werden. Außerdem zeigte sich, daß der PTH-Gehalt nach einer Lagerzeit von einem bzw. drei Monaten bei ca. 4°C mindestens 98% beträgt. Auch bei höheren Temperaturen (50 °C) konnte kein signifikanter Verlust im PTH-Gehalt festgestellt werden.In the dosage forms according to the invention, no dimers in the Determination can be determined by the SDS-PAGE method. It also showed that the PTH content after a storage period of one or three months at approx. 4 ° C is at least 98%. Even at higher temperatures (50 ° C) none could significant loss in the PTH content can be found.

Die in Beispiel 7, 9 und 10 beschriebenen Darreichungsformen hingegen begünstigen die Entstehung von Dimeren, bzw. zeigen einen geringeren PTH-Gehalt nach einer Lagerzeit von einem oder drei Monaten und können somit in bezug auf die Lagerstabilität als weniger geeignete pharmazeutische Darreichungsformen eingestuft werden. Prinzipiell hat sich gezeigt, daß sich der Zusatz von Chlorid negativ hinsichtlich der Lagerstabilität auswirkt, so daß bei den erfindungsgemäßen Darreichungsformen chloridfreie Formen bevorzugt in Frage kommen.The dosage forms described in Examples 7, 9 and 10 favor the Formation of dimers, or show a lower PTH content after a storage period of one or three months and can therefore be considered in terms of storage stability less suitable pharmaceutical dosage forms are classified. In principle has been shown that the addition of chloride is negative in terms of storage stability affects, so that in the dosage forms according to the invention chloride-free forms are preferred.

Claims (15)

1. Lagerstabile pharmazeutische Zubereitung enthaltend als Wirkstoff Parathomon oder ein Parathormon-Fragment sowie eine oder mehrere basische Arminosäuren.1. Storage-stable pharmaceutical preparation containing Parathomon or as active ingredient a parathyroid hormone fragment and one or more basic amino acids. 2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, enthaltend ferner eine organische oder anorganische Säure, die zur Einstellung des pH-Werte auf 3,0 bis 8,0 geeignet ist.2. A pharmaceutical preparation according to claim 1, further comprising an organic or inorganic acid, which is suitable for adjusting the pH values from 3.0 to 8.0 is. 3. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich eine oder mehrere neutrale Aminosäuren enthalten sind.3. Pharmaceutical preparation according to claim 1 or 2, characterized in that one or more neutral amino acids are additionally contained. 4. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die basischen Aminosäuren Histidin, Lysin oder Arginin sind.4. Pharmaceutical preparation according to one of claims 1-3, characterized records that the basic amino acids are histidine, lysine or arginine. 5. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die organische Säure aus der Gruppe der Carbonsäuren oder der Aminosäuren ausgewählt wird, insbesondere Milchsäure, Essigsäure, Zitronensäure oder Asparaginsäure.5. Pharmaceutical preparation according to one of claims 1-4, characterized records that the organic acid from the group of carboxylic acids or Amino acids is selected, especially lactic acid, acetic acid, citric acid or aspartic acid. 6. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die anorganische Säure Phosphorsäure oder Schwefelsäure ist.6. Pharmaceutical preparation according to one of claims 1-4, characterized records that the inorganic acid is phosphoric acid or sulfuric acid. 7. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-6, dadurch gekenn­ zeichnet, daß Kombinationen von organischen und anorganischen Säuren enthalten sind, insbesondere Phosphorsäure und Asparaginsäure bzw. deren physiologisch verträglichen Salze.7. Pharmaceutical preparation according to one of claims 1-6, characterized records that contain combinations of organic and inorganic acids are, in particular phosphoric acid and aspartic acid or their physiological tolerable salts. 8. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 3-7, dadurch gekenn­ zeichnet, daß als neutrale Aminosäuren sulfhydrylgruppen-freie Aminosäuren enthalten sind, insbesondere Phenylalanin, Glycin oder Isoleucin.8. Pharmaceutical preparation according to one of claims 3-7, characterized records that as neutral amino acids sulfhydryl group-free amino acids are included, especially phenylalanine, glycine or isoleucine. 9. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-8 in Form einer flüssigen Darreichungsform für Injektions- oder Infusionszwecke, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der pH-Wert des Lösung im Bereich von 4 bis 8 liegt.9. Pharmaceutical preparation according to one of claims 1-8 in the form of a liquid dosage form for injection or infusion purposes, characterized thereby records that the pH of the solution is in the range of 4 to 8. 10. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-8 in Form eines Lyophilisates zur Herstellung einer Infusions- oder Injektionslösung mit einem pH- Wert von 4 bis 8, insbesondere mit einem pH-Wert von 6 bis 8.10. Pharmaceutical preparation according to one of claims 1-8 in the form of a Lyophilisates for the preparation of an infusion or injection solution with a pH Value of 4 to 8, especially with a pH of 6 to 8. 11. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-10, dadurch gekenn­ zeichnet, daß der Wirkstoff in einer Konzentration Menge von 0,01 bis 10 mg/ml, bevorzugt von 0,1 bis 2 mg/ml enthalten ist.11. Pharmaceutical preparation according to one of claims 1-10, characterized records that the active ingredient in a concentration amount of 0.01 to 10 mg / ml, is preferably contained from 0.1 to 2 mg / ml. 12. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-11, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die basische Aminosäure in einer Konzentration von 1-50 mg/ml, bevorzugt von 5-40 mg/ml enthalten ist. 12. Pharmaceutical preparation according to one of claims 1-11, characterized records that the basic amino acid in a concentration of 1-50 mg / ml, is preferably contained of 5-40 mg / ml.   13. Pharmazeutische Zubereitung nach einem der Ansprüche 1-12, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die organische oder anorganische Säure in einer Konzentration von 1-50 mg/ml, bevorzugt von 5-40 mg/ml enthalten ist.13. Pharmaceutical preparation according to one of claims 1-12, characterized records that the organic or inorganic acid in a concentration of 1-50 mg / ml, preferably 5-40 mg / ml is included. 14. Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen nach einem der Ansprüche 1-13, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Lösung oder Suspension des Wirkstoffes in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel herstellt und eine oder mehrere basische Aminosäuren und eine oder mehrere organische oder anorganische Säuren hinzufügt und anschließend die Lösung zu spritzfertigen Injektions- oder Infusionslösungen verarbeitet oder die Lösung lyophilisiert.14. Process for the preparation of pharmaceutical preparations according to one of the Claims 1-13, characterized in that a solution or suspension of the active ingredient in a physiologically acceptable solvent and one or more basic amino acids and one or more organic or Adds inorganic acids and then ready to spray the solution Injection or infusion solutions processed or the solution lyophilized. 15. Verwendung von pharmazeutischen Darreichungsformen nach einem der Ansprüche 1-13 zur Behandlung von Calciumstoffwechselerkrankungen, insbesondere von Osteoporose.15. Use of pharmaceutical dosage forms according to one of the claims 1-13 for the treatment of calcium metabolic diseases, in particular of Osteoporosis.
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