WO2022054927A1 - オートファジーを活性化するための組成物 - Google Patents

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万穂 濱▲崎▼
龍 永田
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Definitions

  • the present invention relates to a composition for activating autophagy.
  • the present invention also relates to a composition for suppressing the formation of agglomerates of causative factors of neurodegenerative diseases and further preventing or treating neurodegenerative diseases.
  • the present invention also relates to a composition for preventing or treating an inflammatory skin disease.
  • Autophagy is a large-scale intracellular degradation system common to eukaryotes, targeting protein aggregates, organelles, cytoplasmic components, etc. It is an essential physiological process for maintaining homeostasis, and in recent years it has been reported that it is associated with many diseases, and its various roles in the body are attracting attention.
  • Autophagy fulfills the function of intracellular nutrient recycling for maintaining cell metabolism during starvation, and eliminates damaged organelles and proteins accumulated under stress. Such an exclusion process is also essential for maintaining homeostasis of various tissues such as nerves. Suppression or abnormality of autophagy promotes the formation of agglomerates of abnormal proteins, which in turn induces excessive nerve cell death and the like, and is a major cause of neurodegenerative diseases and the like.
  • Non-Patent Documents 1 to 20 various reports on the activation of autophagy have been made.
  • An object of the present invention is to provide a compound that activates autophagy. It is an object of the present invention to provide a composition for suppressing the formation of aggregates which are causative factors of neurodegenerative diseases and the like, and further for preventing or treating neurodegenerative diseases and the like.
  • Non-Patent Document 21 the relationship between the sodium channel inhibitory action and the autophagy activating action was not well understood.
  • inhibitors were also evaluated for their ability to suppress the formation of aggregates of polyglutamine, which causes polyglutamine disease, which is one of the neurodegenerative diseases. As a result, they have found that any inhibitor can suppress the formation of the agglomerates, and have completed the present invention.
  • the present invention relates to a composition for activating autophagy.
  • the present invention also relates to a composition for suppressing the formation of agglomerates of causative factors of neurodegenerative diseases and further preventing or treating neurodegenerative diseases and the like, and more specifically, provides the following.
  • a composition for activating autophagy which comprises a sodium channel inhibitor as an active ingredient.
  • the composition according to ⁇ 1> which is a composition for suppressing the formation of agglomerates of causative factors of neurodegenerative diseases.
  • ⁇ 3> The composition according to ⁇ 1> or ⁇ 2>, which is a composition for preventing or treating a neurodegenerative disease.
  • the neurodegenerative disease is at least one disease selected from the group consisting of polyglutamine disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, prion disease, muscular atrophic lateral sclerosis and diabetes-related neurodegenerative disease.
  • the causative factor of the neurodegenerative disease is at least one polypeptide selected from the group consisting of polyglutamine, amyloid ⁇ , tau protein, ⁇ -synuclein, prion, TDP-43, SOD1 and amylin. 2> The composition according to any one of ⁇ 4>.
  • ⁇ 6> The composition according to ⁇ 1>, which is a composition for preventing or treating an inflammatory skin disease.
  • the inflammatory skin diseases include psoriasis, atopic dermatitis, seborrheic dermatitis, hand eczema, sebum-deficient dermatitis, contact dermatitis, exfoliative dermatitis, chronic simple lichen planus, itching, etc. It is at least one disease selected from the group consisting of psoriasis, gibelbara-colored psoriasis, lichen planus, atopic dermatitis, atopic dermatitis, urticaria, polymorphic erythema, nodular erythema, and dermatitis. 6> The composition according to. ⁇ 8> The composition according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 7>, wherein the sodium channel inhibitor is a compound represented by the following general formula (1) or a salt thereof.
  • Ar is a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or It represents a group represented by the following general formula (2).
  • Ar 1 and Ar 2 may have a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, and a substituent independently of each other. Represents a heterocyclic group or a complex of at least two groups selected from these groups.
  • Z represents a carbon atom, a methine group which may have a substituent,> CH—O— which may have a substituent, or a nitrogen atom.
  • X represents an oxygen atom, a methine group which may have a substituent, a methylene group which may have a substituent, or an imino group which may have a substituent.
  • Y represents a methylene group which may have a substituent.
  • R 1 , R 2 and R 3 represent an alkyl group which may have a hydrogen atom or a substituent independently of each other, and X and R 1 may be bonded to each other to form a ring. ..
  • the bond between Z or Ar and X is a single bond or a double bond].
  • the sodium channel inhibitor is at least one sodium channel inhibitor selected from zonisamide, duloxetine, mexiletine, buspirone, acepromazine, 4-diphenylmethoxy-1-methylpiperidine, and salts thereof. 1> The composition according to any one of ⁇ 8>.
  • the present invention also comprises a composition for activating autophagy, a composition for suppressing the formation of aggregates of causative factors of neurodegenerative diseases, a composition for preventing or treating neurodegenerative diseases, or inflammatory.
  • a sodium channel inhibitor for the production of a composition for preventing or treating a skin disease a compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, or zonisamide, duroxetine, mexiletine, buspirone, acepromazine, 4 -Regarding the use of diphenylmethoxy-1-methylpiperidine and at least one sodium channel inhibitor selected from salts thereof.
  • the present invention also presents a sodium channel inhibitor for activating autophagy, suppressing the formation of aggregates of causative factors of neurodegenerative diseases, preventing or treating neurodegenerative diseases, or preventing or treating inflammatory skin diseases.
  • a sodium channel inhibitor for activating autophagy, suppressing the formation of aggregates of causative factors of neurodegenerative diseases, preventing or treating neurodegenerative diseases, or preventing or treating inflammatory skin diseases.
  • At least one sodium channel selected from the compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, or zonisamide, duroxetine, mexiletine, buspirone, acepromazine, 4-diphenylmethoxy-1-methylpiperidin, and salts thereof. Regarding the use of inhibitors.
  • the present invention is also a sodium channel inhibitor for use in activation of autophagy, suppression of agglomeration formation of causative factors of neurodegenerative diseases, prevention or treatment of neurodegenerative diseases, or prevention or treatment of inflammatory skin diseases.
  • channel inhibitors for use in activation of autophagy, suppression of agglomeration formation of causative factors of neurodegenerative diseases, prevention or treatment of neurodegenerative diseases, or prevention or treatment of inflammatory skin diseases.
  • the present invention also relates to a sodium channel inhibitor, a compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, or zonisamide, duroxetine, mexiletine, buspirone, acepromazine, 4-diphenylmethoxy-1-methylpiperidine, and the like thereof. It relates to a method for preventing or treating a neurodegenerative disease, in which an effective amount of at least one sodium channel inhibitor selected from a salt is administered to a subject.
  • the present invention also relates to a sodium channel inhibitor, a compound represented by the general formula (1) or a salt thereof, or zonisamide, duroxetine, mexiletine, buspirone, acepromazine, 4-diphenylmethoxy-1-methylpiperidine, and the like thereof. It relates to a method for preventing or treating an inflammatory skin disease, wherein an effective amount of at least one sodium channel inhibitor selected from a salt is administered to a subject.
  • the present invention it becomes possible to activate autophagy, thereby suppressing the formation of agglomerates of causative factors of neurodegenerative diseases, and further preventing or treating neurodegenerative diseases.
  • autophagy by activating autophagy, inflammatory skin diseases can be prevented or treated.
  • TORIN, rapamycin, etc. are known as existing autophagy activators. However, since they are not specific to autophagy and have various medicinal effects, they have the disadvantage of easily causing side effects such as the effects of cell proliferation.
  • tfLC3 is a protein obtained by tandem fusion of mRFP and EGFP with LC3
  • Hela-tfLC3 cells are Hela cells that stably express the fusion protein.
  • the lower left shows the detection conditions in the fluorescence microscope.
  • Dulo and Mex indicate the results of culturing in the presence of duloxetine and mexiletine, respectively.
  • DMSO and “Torin 1” indicate the results of the negative control and the positive control, respectively.
  • FIG. 6 is a graph showing the results of observing and analyzing Hela-tfLC3 cells cultured in the presence of various compounds with a fluorescence microscope.
  • the vertical axis represents the one in which each intensity obtained by microscopic photography is calculated as GFP / RFP and the DMSO of the control is 1.
  • "Dulo”, “Mexile”, “Zoni”, “Busp”, “Acep” and “4-Dip” are the presence of duloxetine, mexiletine, zonisamide, buspirone, acepromazine and 4-diphenylmethoxy-1-methylpiperidine hydrochloride. The results of each culture are shown below.
  • DMSO and Teorin 1 indicate the results of the negative control and the positive control, respectively. It is a photograph showing the result of culturing COS7 cells expressing long-chain polyglutamine (PolyQ81) in the presence of various compounds and observing them with a fluorescence microscope. The notation in the figure is the same as in FIG. 6 is a graph showing the results of culturing COS7 cells expressing PolyQ81 in the presence of various compounds, observing and analyzing them with a fluorescence microscope.
  • the vertical axis represents a large agglomerate (GFP brightness (intensity) 45,000 or more) and a small agglomerate (GFP brightness 10000 or less) after each drug treatment when the control DMSO is set to 1.
  • GFP brightness intensity 45,000 or more
  • GFP brightness 10000 or less small agglomerate
  • the present invention relates to a composition for activating autophagy.
  • the present invention also relates to a composition for suppressing the formation of agglomerates of causative factors of neurodegenerative diseases and further preventing or treating neurodegenerative diseases.
  • the present invention also relates to a composition for preventing or treating an inflammatory skin disease.
  • the "sodium channel inhibitor” contained as an active ingredient in the composition of the present invention means a substance having an activity of inhibiting sodium ion permeation by interacting with a sodium channel or a channel complex thereof.
  • the "inhibition" of sodium ion permeation includes not only complete suppression of sodium ion permeation but also partial suppression.
  • a method for measuring such sodium channel inhibitory activity for example, a whole cell patch clamp method, a fluorescence assay method using a voltage-sensitive dye using a FRET phenomenon, an electric field stimulation (EFS) -FRET evaluation method, and a dorsal root ganglion.
  • a co-culture evaluation method for nerve cells of the dorsal root ganglion (DRG) and the dorsal root ganglion (DH) can be mentioned (see Nikkei Journal, 2012, Vol. 140, pp. 201-205). Then, a person skilled in the art can determine whether or not any substance has sodium channel inhibitory activity by using such a known method.
  • the “sodium channel inhibitor” according to the present invention is not particularly limited, and is, for example, zonisamide, duroxetine, mexiletine, buspirone, acepromazine, 4-diphenylmethoxy-1-methylpiperidine (4-diphenylmethoxy-1-methylpiperidine).
  • Examples thereof include desipramine (despramine hydrochloride, etc.), lamotrigine, and lidocaine.
  • zonisamide, duloxetine, mexiletine, buspirone, acepromazine, and 4-diphenylmethoxy-1-methylpiperidine hydrochloride are contained as active ingredients of the composition of the present invention from the viewpoint of higher autophagy activation ability. It is preferable to do so.
  • the compound contained as an active ingredient in the composition of the present invention is not particularly limited, and examples thereof include compounds represented by the following general formula (1).
  • Ar is a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or It represents a group represented by the following general formula (2).
  • Ar 1 and Ar 2 may have a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent, an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, and a substituent independently of each other. Represents a heterocyclic group or a complex of at least two groups selected from these groups.
  • Z represents a carbon atom, a methine group which may have a substituent,> CH—O— which may have a substituent, or a nitrogen atom.
  • X represents an oxygen atom, a methine group which may have a substituent, a methylene group which may have a substituent, or an imino group which may have a substituent.
  • Y represents a methylene group which may have a substituent.
  • R 1 , R 2 and R 3 represent an alkyl group which may have a hydrogen atom or a substituent independently of each other, and X and R 1 may be bonded to each other to form a ring. ..
  • the ring formed by bonding X and R 1 to each other is a ring containing carbon atoms of X, Y, CH—R 3 and NR 1 . Further, the bond may be not only a direct bond between X and R 1 but also an indirect bond via a substituent having X and / or R 1 .
  • the bond between Z or Ar and X is a single bond or a double bond].
  • examples of the "cyclic hydrocarbon group” include a monocyclic aliphatic hydrocarbon group having 3 to 10 members or a condensed ring aliphatic hydrocarbon group.
  • examples of the monocyclic aliphatic hydrocarbon group include a cycloalkyl group, a cycloalkenyl group, a cycloalkadienyl group and the like, which are saturated or unsaturated cyclic aliphatic hydrocarbon groups.
  • cycloalkyl group examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, a cyclononyl group, and a cyclodecyl group.
  • cycloalkenyl group examples include 1-cyclopentenyl group, 2-cyclopentenyl group, 1-cyclohexenyl group, 1-cyclobutenyl group and 1-cycloheptenyl group.
  • cyclo alkazienyl group examples include a 2,4-cyclopentadienyl group, a 2,4-cyclopentadienyl group, and a 2,5-cyclohexadienyl group.
  • the fused ring aliphatic hydrocarbon group also includes a condensed ring of an aromatic hydrocarbon that may have a substituent with the monocyclic aliphatic hydrocarbon group, and specifically, a 1-indanyl group.
  • 2-Indanyl group, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-yl group, 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-decahydronaphthalene-1-yl group 1-Hydrindanyl group, exo- or endo-tricyclo [5.2.1.0] decane-4-yl group, 2-bornen-5-yl group, 2-norbornen-5-yl group, exo- or endo -Tricyclo [5.2.1.0] deca-3-en-8-yl group, 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydronaphthalene-1-yl group, tricyclo [6] 2.1.0] Undeca-4-en-8-yl group, tetracyclo [6.2.1.1.0] do
  • the "aromatic hydrocarbon group” may be a monocyclic group or a condensed polycyclic group, and specifically, a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, a 1-azulenyl group, a 3-indenyl group, 1 -Indanyl group and 5-tetralinyl group can be exemplified.
  • heterocyclic group for example, a monocyclic heterocyclic group having 5 to 10 members or a monocyclic ring having 5 to 10 members containing at least one heteroatom selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • An aromatic heterocyclic group, a condensed aromatic heterocycle, or the like can be exemplified, and the condensed aromatic heterocyclic group includes at least one hetero selected from the group consisting of a benzene ring, a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom.
  • Condensed monocyclic heterocycles containing atoms are included.
  • heterocyclic group examples include 1-piperidinyl group, 1-morpholinyl group, 2-pyrrolill group, 2-imidazolyl group, 2-benzoimidazolyl group, 3-pyrazolyl group, 2-thiazolyl group and 3-isothiazolyl group.
  • alkyl group may be linear or branched, and specifically, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, an s-butyl group, or t-.
  • C1-10 alkyl groups such as butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, neopentyl group, n-hexyl group, n-heptyl group, n-octyl group, n-nonyl group and n-decyl group are exemplified. be able to.
  • C1 to 10 indicates that the number of carbon atoms of the parent group is 1 to 10. This number of carbon atoms does not include the number of carbon atoms in the substituent. Hereinafter, they are used in the same meaning in the present specification.
  • the "substituent" that the various functional groups may have is chemically acceptable and is not particularly limited as long as it has the effect of the present invention, but is not particularly limited, for example.
  • C2-6 alkenyl groups C2-6 alkynyl groups such as ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group or 1-methyl-2-propynyl group; C3-8 cycloalkyl groups such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group or cubicyl group; C6-10aryl group such as phenyl group or 1-naphthyl group; C6-10aryl C1-6alkyl groups such as benzyl group or phenethyl group; 3-6 member heterocyclyl group; 3-6 member heterocyclyl C1-6 alkyl group; Hydroxy group; C1-6 alkoxy groups such as methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group, i-propoxy group, n-butoxy group, s-butoxy group,
  • the above-mentioned "3- to 6-membered heterocyclyl group” includes, for example, 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen atom, oxygen atom, sulfur atom and boron atom as ring constituent atoms.
  • the heterocyclyl group may be monocyclic or polycyclic.
  • the polycyclic heterocyclyl group may be any of a saturated alicyclic ring, an unsaturated alicyclic ring or an aromatic ring, as long as at least one ring is a heterocyclic ring.
  • 3- to 6-membered heterocyclyl group examples include a 3- to 6-membered saturated heterocyclyl group, a 5- to 6-membered heteroaryl group, and a 5- to 6-membered partially unsaturated heterocyclyl group.
  • a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent an aromatic hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, or these.
  • the "group in which at least two groups selected from the groups are combined” may be a group in which at least two groups selected from the same type of functional groups are combined, and at least two kinds selected from each of the different functional groups.
  • the groups of may be a composite group.
  • the functional groups to be combined may be all different functional groups, some different functional groups, or all different functional groups.
  • Such complex groups include, for example, 1,2-benzoyloxazol-3-methanesulfonamide group, 8-azaspiro [4.5] decane-7,9-dione group, 1- (10H-phenothiazine-2-yl).
  • Examples thereof include an etanone group, a 5H-dibenzo [b, f] azebin group, and a 5,6-dihydro-11H-benzo [5,6] cyclohepta [1,2-b] pyridine group.
  • the compound contained as an active ingredient in the composition of the present invention is the compound represented by the general formula (1), and Ar is preferably a phenyl group, a 2,6 dimethylphenyl group, or a 2-pyrimidinyl group.
  • 2-Tenyl group, frill group, 5- (2-carbamoylbenzofuryl) group, 10,11-dihydro-5H-dibenzo [b, f] azepine-5-yl group, dibenzo [b, f] [1,4 ] Oxazepine-11-yl group and the like can be mentioned.
  • Preferred examples of Ar 1 and Ar 2 include a phenyl group and a 2-pyridyl group.
  • the X is preferably a methylene group, a methine group substituted with a 1-naphthoxy group, a methine group substituted with a 4-trifluoromethylphenoxy group, an imino group, an oxygen atom, and a nitrogen atom bonded to R1 and a methylene group.
  • Examples of Y include methylene group, methylene substituted with an oxo group, and the like.
  • Preferred examples of Z include a methine group, a carbon atom forming a double bond with X, a methine group substituted with a hydroxy group,> CH—O—, a nitrogen atom and the like.
  • the R 1 and R 2 are preferably a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a hydrogen atom, a butyl group substituted with 8-azaspiro [4,5] decane-7,9-dione at the 4-position, and 5 at the 4-position. Examples thereof include a butyl group substituted with a cyanoindole-3-yl group, a methylene group bonded with a methylene group which is a substituent of X, and the like.
  • R 3 include a hydrogen atom and a methyl group.
  • Preferred examples of X and R 1 binding to each other to form a ring include a piperazine ring, a piperidine ring, a 4-alkylene piperazine ring and the like.
  • the compound contained as an active ingredient in the composition of the present invention it is preferable that the compound represented by the general formula (1) has a sodium channel inhibitory activity.
  • specific examples of the compound represented by the general formula (1) and having sodium channel inhibitory activity include duloxetine, mexiletine, buspirone, acepromazine, and 4-diphenylmethoxy-1-methylpiperidine.
  • the above-mentioned sodium channel inhibitor and the compound represented by the general formula (1) (hereinafter collectively referred to as “compound according to the present invention") contained as an active ingredient of the composition of the present invention are effective in the present invention.
  • a pharmacologically acceptable salt is not particularly limited and may be appropriately selected depending on each structure of the compound according to the present invention, for example, an acid addition salt (for example, hydrochloride, bromide).
  • Inorganic acid salts such as hydrogen salt, sulfate, hydrogen sulfate, nitrate, carbonate, hydrogen carbonate, phosphate, monohydrogen phosphate, dihydrogen phosphate, acetate, propionate, lactate, Organic acid salts such as citrate and tartrate), base addition salts (eg, alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt, zinc salt, aluminum salt, ammonium Salts, tetramethylammonium salts), organic amine addition salts (eg, morpholin, piperidine and other addition salts), amino acid addition salts (eg, lysine, glycine, phenylalanine and other addition salts).
  • the hydrate or solvate is not particularly limited, and examples thereof include compounds in which 0.1 to 10 molecules of water or a solvent are added to one molecule of the compound or a salt thereof according to the present invention.
  • the compound according to the present invention includes all isomers and isomer mixtures such as homovariants, geometric isomers, optical isomers based on asymmetric carbons, and stereoisomers as long as they have the effect of the present invention. Is included. Furthermore, the compound according to the present invention undergoes metabolism such as oxidation, reduction, hydrolysis, amination, deamination, hydroxylation, phosphorylation, dehydration, alkylation, dealkylation, and conjugation in vivo. In addition, the present invention also includes a compound having the effect of the present invention, and the present invention also includes a compound that undergoes metabolism such as oxidation, reduction, and hydrolysis in vivo to produce a compound according to the present invention.
  • composition of the present invention can activate autophagy by containing the above-mentioned compound as an active ingredient.
  • the "autophagy” activated by the present invention means a function of decomposing self-components of cells, and is not particularly limited, is induced under nutrient starvation conditions, etc., and a part of the cytoplasm is randomly decomposed. It may be one (non-selective autophagy), or it may be one in which aggregated proteins and the like are selectively degraded (selective autophagy).
  • Autophagy is characterized in that the cytoplasm, aggregated proteins, etc. are surrounded by an isolation membrane to form a membrane structure called autophagosome, and the outer membrane of the formed autophagosome is fused with the lysosome membrane to form an autophagosome. Then, the target is digested in the autophagosome, and the process of decomposing the self-component is completed.
  • LC3 protein which is a constituent protein of autophagosome and whose expression level positively correlates with the formation of autophagosome.
  • a method using tfLC3 in which mRFP and EGFP are fused to LC3 in tandem see Autophagy, 2007, Vol. 3, No. 5, pp. 452 to 460), Autophagy, and the like.
  • the methods described in 2016, Vol. 12, No. 1, pp. 1-22 can be mentioned.
  • a person skilled in the art can determine whether or not any substance has autophagy activity by using such a known method.
  • composition of the present invention can suppress the formation of agglomerates of the causative factors of neurodegenerative diseases by containing the above-mentioned compound as an active ingredient.
  • the "causative factor of neurodegenerative disease” means that aggregation of the factor is involved in the onset of neurodegenerative disease, progression of symptoms, exacerbation, etc., for example, polyglutamine, amyloid ⁇ , tau. Examples include protein, ⁇ -synuclein, prion, TDP-43, SOD1, and amyloid.
  • “suppression of agglomerate formation” includes decomposition of the causative factor contributing to the suppression, decomposition of agglomerates, and suppression of agglomerate growth.
  • composition of the present invention can also prevent or treat neurodegenerative diseases by containing the above-mentioned compound as an active ingredient.
  • autophagy for example, Bond, B. et al., The Journal of Neuroscience, 2008, 28 (for example). 27): 6926-6937, Rami, A., Apple. Neurobiol., 2009, 35 (5): 449-461, Nixon, RA et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol., 2005. , 64: 113-122, Komatsu, M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci.
  • the "neurodegenerative disease” is not particularly limited, and for example, polyglutamine disease, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, prion disease, amyotrophic lateral sclerosis (ALS), and diabetes-related neurodegenerative disease.
  • polyglutamine disease Huntington's disease, spinocerebellar degeneration (SCA1,2,3,6,7,17), dentate nucleus red nucleus pallidus Louis body atrophy (DRPLA), Includes spinal and bulbar muscular atrophy.
  • composition of the present invention can also activate autophagy and prevent or treat inflammatory skin diseases by containing the above-mentioned compound as an active ingredient.
  • the "inflammatory skin disease” is not particularly limited, and means a skin disease in which inflammatory symptoms, specifically, symptoms such as pruritus, erythema, debris, scales, rash, and blisters are observed.
  • eczema / dermatitis group (atopy dermatitis, seborrheic dermatitis, hand eczema, sebum deficiency dermatitis, contact dermatitis, exfoliative dermatitis, chronic simple erythema, pruritus, etc.), inflammatory Keratopathies (psoriasis, psoriasis, dibelloa-colored plaques, squamous dermatitis, etc.), bullous dermatitis (cermatitis, erythema, etc.), urticaria and erythema (urticaria, polymorphic erythema, nodular) Erythema, etc.), dermatitis, etc.
  • prevention of a disease includes suppressing the occurrence of a disease, delaying the onset of the disease, or suppressing the recurrence thereof.
  • Treatment of a disease includes not only complete recovery from the disease, but also alleviation of symptoms related to the disease and suppression of its progression (so-called improvement).
  • composition of the present invention is used for a pharmaceutical composition (pharmaceutical product, quasi drug, veterinary drug, etc.), food composition, or research purpose (for example, in vitro or in vivo experiment), and is used as a model animal, cultured cells, etc.
  • a pharmaceutical composition pharmaceutical product, quasi drug, veterinary drug, etc.
  • food composition or research purpose (for example, in vitro or in vivo experiment)
  • research purpose for example, in vitro or in vivo experiment
  • model animal for example, in vitro or in vivo experiment
  • composition in the present invention can be formulated by a known pharmaceutical method according to the above-mentioned compound as an active ingredient.
  • a known pharmaceutical method for example, capsules, tablets, pills, liquids, powders, granules, fine granules, film coatings, pellets, lozenges, sublinguals, chewing agents, buccal agents, pastes, syrups, suspensions, etc.
  • Orally or parenterally as an elixir agent, emulsion, coating agent, ointment agent, plaster agent, pap agent, transdermal absorption type preparation, lotion agent, inhalant agent, aerosol agent, injection agent, suppository, etc. Can be done.
  • carriers that are pharmacologically or acceptable as food and drink, specifically, physiological saline, sterile water, vegetable oils, solvents, excipients, bases, emulsifiers, suspending agents, and surfactants.
  • Stabilizers flavors, fragrances, vehicles, preservatives, binders, diluents, isotonic agents, painkillers, bulking agents, disintegrants, buffers, coatings, lubricants, colorants, sweetness
  • an agent a viscous agent, a flavoring agent, a solubilizing agent, or other additives. It can also be prepared in the form of a liposome delivery system or the like.
  • the autophagy activating action when used in combination with one or more of known autophagy activators, the autophagy activating action can be further enhanced or the side effects of the autophagy activator can be reduced. You can also do it.
  • the autophagy activator is not particularly limited, and is, for example, TORIN, rapamycin, metformin, lithium chloride, fluspirylene, trifluoperazine, pimozide, nicardipine, penitrem A, nigurdipine, loperamid, amiodarone, glucosamine, galactosamine, and mannosamine.
  • Resverator spermidin, vitamin D, perhexylin, nicrosamide, amiodarone, lotrelin, sodium valproate, verapamil, nimodipine, nitrendipine, carpastatin, carpeptin, clonidine, lylmenidine, 2', 5'-dideoxyadenosine, NF449, minoxidil, ⁇ , Examples thereof include ⁇ -trehalose, ⁇ , ⁇ -trehalose, ⁇ , ⁇ -trehalose.
  • composition of the present invention when used as a pharmaceutical composition, it may be used in combination with a known substance used for the treatment of neurodegenerative diseases and the like.
  • known substances include dementia drugs, more specifically cholinesterase inhibitors (donepezil and the like), acetylcholinesterase inhibitors (galantamine and the like), glutamate NMDA receptor inhibitors (memantine and the like), and the like.
  • Drugs for suppressing the production of amyloid ⁇ include ⁇ -secretase modulator (GSM), ⁇ -secretase modulator inhibitor (GSI), non-steroidal anti-inflammatory drugs, etc.
  • drugs for suppressing the aggregation of amyloid ⁇ include sulfate compounds, cryoquinol, etc.), anti-amyloid ⁇ antibodies, drugs for suppressing the aggregation of tau protein (aminothienopyridazine, cyanine pigment, methylene blue, etc.), and neuroprotective agents (dimebon, etc.).
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be used in combination with a known substance used for the treatment of inflammatory skin diseases and the like.
  • known substances include corticosteroid preparations, antibacterial agents, antifungal agents, immunosuppressive agents, and active vitamin D3 preparations.
  • urea preparations, heparinoids, moisturizers / skin protectants such as azulene, and non-steroidal anti-inflammatory drugs can also be mentioned.
  • composition of the present invention is used as a food composition, for example, in health foods, functional foods, foods for specified health use, nutritionally functional foods, foods with functional claims, nutritional supplements, foods for the sick, or feeds for animals. possible.
  • the administration form of the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and may be oral administration or parenteral administration.
  • Parenteral administration includes, for example, intravenous administration, intraarterial administration, intraperitoneal administration, subcutaneous administration, intradermal administration, intratracheal administration, rectal administration, intramuscular administration, infusion administration, and direct administration (for example, to the affected area). Local administration).
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be combined with an auxiliary moiety that enhances medically useful properties.
  • Typical useful properties include, for example, facilitating delivery of a compound to a target area (eg, affected area), sustaining a therapeutic concentration of the compound in the target area, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of the compound. Modifications may be made, or the therapeutic index or safety profile of the compound may be improved.
  • Examples of the molecule for delivery to the target region include, when the target region is the brain, a blood-brain barrier permeating substance.
  • Examples of the blood-brain barrier penetrant include an anti-transferrin receptor antibody (for example, International Publication No. 2016/208695) and a glycoprotein consisting of 29 amino acids derived from rabies virus (Nature, 2007, 5; 448 (7149): 39-43) is known.
  • the composition of the present invention can be used for animals including humans.
  • the animals other than humans are not particularly limited, and various livestock, poultry, pets, experimental animals and the like can be targeted.
  • Animals are preferably vertebrates, such as mammals such as pigs, cows, horses, sheep, goats, dogs, cats, rabbits, hamsters, mice, rats and monkeys, birds such as chickens, ducks, ostriches and ducks. However, it is not limited to these. For research purposes, it may be a variety of experimental animals.
  • the subject to which the pharmaceutical composition of the present invention is administered includes animals suffering from neurodegenerative disease or inflammatory skin disease regardless of the onset thereof, and from the viewpoint of prevention, neurodegenerative disease.
  • the composition of the present invention may be administered or ingested to an animal that has not developed a disease or an inflammatory skin disease or is suspected of having a neurodegenerative disease or an inflammatory skin disease.
  • the composition of the present invention can be suitably used even for animals that do not have symptoms of each disease.
  • the dose or ingestion thereof includes the type of active ingredient, age, body weight, symptoms of neurodegenerative disease or inflammatory skin disease, health condition, type of composition, etc. It is appropriately selected according to the above.
  • the daily dose or intake of the active ingredient can be exemplified by 0.1 mg / kg body weight to 100 mg / kg body weight, preferably 0.5 mg / kg body weight to 5 mg / kg body weight. kg weight.
  • the present invention thus provides a neurodegenerative disease or an inflammatory skin disease in a subject, which comprises administering or ingesting the compound according to the present invention or a composition containing the compound as an active ingredient to the subject. It also provides a method for prevention or treatment.
  • the dose or ingestion of the compound according to the present invention or the composition containing the compound as an active ingredient is as described above, but the administration or ingestion is divided into once or a plurality of times (for example, twice) per day. You may let me.
  • the period of administration or ingestion can be discontinued depending on the degree of improvement of neurodegenerative disease or inflammatory skin disease, but from the viewpoint of preventing recurrence, administration or ingestion may be continued without discontinuation. good.
  • continuous it may be continued every day or at intervals, but in terms of effect, the compound according to the present invention or a composition containing it as an active ingredient is administered or ingested continuously every day. Is preferable.
  • the product (pharmaceutical product, food or drink, reagent) of the composition of the present invention or its description thereof can be used for activating autophagy, suppressing the formation of agglomerates of causative factors of neurodegenerative diseases, preventing or treating neurodegenerative diseases, or It may be labeled as being used for the prevention or treatment of inflammatory skin diseases.
  • the labeling of health function as a food with health function can be distinguished from general food in form and subject, etc., according to the present invention. It may be attached to a product or the like of the composition.
  • "marked on the product or instruction manual” means that the label is attached to the main body, container, packaging, etc. of the product, or the instruction manual, package insert, advertisement, or other printed matter that discloses the information of the product. It means that a display is attached to such as.
  • Example 1 Screening Library owned by Faculty of Pharmaceutical Sciences, Osaka University (library structure: FDA certified drug (1134 compounds), bioactive substance library LOPAC (1280 compounds), pharmacologically active substance library Spectrum collection (2320 kinds of compounds), total: 4734 kinds of compounds) were subjected to an assay of autophagy activation ability using Hela cells (Hela-tfLC3 cells) in which tfLC3 seeded in a 384-well plate was stably expressed. rice field. See Example 2 for the cells and the assay using them.
  • the one in which the activation ability equivalent to that of the existing autophagy activator Toriny was detected was selected as the first candidate.
  • the cells seeded on a 96-well plate were used, and the assay was repeated. It was found to be related to the (Na) channel.
  • Example 2 Evaluation of autophagy activating ability of Na channel inhibitor Next, the autophagy activating ability of a plurality of known Na channel inhibitors was evaluated.
  • Autophagy is characterized in that the target is surrounded by an isolation membrane and a membrane structure called an autophagosome is formed, and the outer membrane of the formed autophagosome fuses with the lysosome membrane to become an autophagosome, and this autophagosome is formed.
  • the target is digested within, and the process of decomposition of autophagy is completed.
  • LC3 which is a constituent protein of autophagosome
  • tfLC3 which is a tandem fusion of mRFP and EGFP with LC3
  • the fluorescence of this EGFP signal of tfLC3 is attenuated in the environment in the lysosome, whereas mRFP is stable in the same environment. Therefore, the effect of autophagosomes on the maturation process can be evaluated by culturing cells expressing tfLC3 in the presence or absence of the test compound and comparing the ratios of collected dots / mRFP dots.
  • Hela cells Hela-tflC3 cells that constitutively express tfLC3 were established according to a conventional method. Then, Hela-tfLC3 cells were seeded in a nutrient medium of a 96-well plate (manufactured by PerkinElmer, product code: 6055308, CellCarrier-96 Ultra) so as to be 3000 cells / well, and left overnight.
  • a nutrient medium of a 96-well plate manufactured by PerkinElmer, product code: 6055308, CellCarrier-96 Ultra
  • the nutrient medium was 500 mL of Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM) high glucose (manufactured by Sigma, product number: D6429), 5 mL of glutamine solution (manufactured by Sigma, product number: G7513), and fetal bovine serum (FBS). ) (Manufactured by Invitrogen) 50 mL was added to prepare the product.
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle's medium
  • FBS fetal bovine serum
  • DMEM high glucose manufactured by Sigma, product number: D6429
  • the concentration of the test compound added to DMEM high glucose was 100 nM only for Torin (positive control) and 10 ⁇ M for the others.
  • a cell group to which only the solvent (DMSO) was added was also prepared as a negative control.
  • the cells were fixed with paraformaldehyde according to a conventional method, and observed and analyzed under a fluorescence microscope.
  • Example 3 Polyglutamine assay
  • PolyQ polyglutamine
  • a medium containing each test compound is added, and then a transfection reagent (manufactured by Polyscience, PEI MAX, product number: PSI-24765-1-1) and a medium ( A mixed solution of Opti-MEM (registered trademark) low serum medium, product number: 31985070) manufactured by Thermo Fisher Scientific, and a plasmid encoding PolyQ81 was added to the cells and cultured overnight. Then, the cells were fixed with paraformaldehyde according to a conventional method, and observed and analyzed under a fluorescence microscope.
  • the confocal quantitative image cytometer CQ1 (manufactured by Yokogawa Electric Co., Ltd.) is used, and the agglomerates are discriminated by the analysis program created by the dedicated software and sorting by brightness, size, shape, etc. did. Further, the luminance (intensity, “45,000 or more” or “10000 or less”) shown in FIG. 4 is the value of the luminance of GFP when the image is taken with the objective lens 10 times.
  • the existing autophagy-activating substances such as TORIN are not specific to autophagy and have various medicinal effects, and therefore have a drawback that they are likely to cause side effects such as the influence of cell proliferation.
  • the safety of the sodium channel inhibitor tested in the above examples has been confirmed as an antiepileptic drug, an antidepressant drug and the like. Therefore, according to the present invention, activation of autophagy and the like can be carried out with high safety.
  • the present invention it is possible to suppress the formation of agglomerates of the causative factors of neurodegenerative diseases. Therefore, the present invention is useful as a novel drug for neurodegenerative diseases, a candidate compound for the development thereof, and the like.
  • inflammatory skin diseases can be prevented or treated by activating autophagy. Therefore, the present invention is also useful as a novel drug for inflammatory skin diseases, a candidate compound for the development thereof, and the like.

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Abstract

ナトリウムチャネル阻害物質を有効成分として含む、オートファジーを活性化するための組成物、神経変性疾患の原因因子の凝集塊形成を抑制するための組成物、神経変性疾患を予防若しくは治療するための組成物、又は、炎症性皮膚疾患を予防若しくは治療するための組成物。

Description

オートファジーを活性化するための組成物
　本発明は、オートファジーを活性化するための組成物に関する。本発明はまた、神経変性疾患の原因因子の凝集塊形成を抑制し、さらには、神経変性疾患を予防又は治療するための組成物に関する。また、本発明は、炎症性皮膚疾患を予防又は治療するための組成物に関する。
　オートファジーは、真核生物に共通する細胞内大規模分解システムであり、タンパク質集合体、細胞小器官、細胞質成分等を標的とする。恒常性を維持するために必須の生理的プロセスであり、近年では多くの疾患との関わりの報告がされており、その生体内での多彩な役割に注目が集まっている。
　オートファジーは、飢餓中における細胞代謝維持のための細胞内栄養素リサイクルの機能を果たすとともに、ストレス下で蓄積された損傷した細胞小器官とタンパク質を排除する。このような排除プロセスは、神経等、様々な組織のホメオスタシス維持にも不可欠である。そして、オートファジーの抑制や異常は、異常タンパク質の凝集塊形成等を促進し、ひいては過剰な神経細胞死等を誘導し、神経変性疾患等の主要な原因となっている。
　逆に言えば、オートファジーを活性化することができれば、前記凝集塊形成を抑制し、ひいては神経変性疾患等の予防、治療が可能となる。そのため、オートファジーの活性化に関する様々な報告がされている（非特許文献１～２０）。
Ｓａｙｉｎ　Ｍ．ら、Ｔｕｒｋ　Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．、２０１８年９月１４日、ＰＭＩＤ：３０６４９８１４、ＤＯＩ：１０．５１３７／１０１９－５１４９．ＪＴＮ．２３９２３－１８．３ Ｍａｎａｒ　Ａ　Ｎａｄｅｒら、Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ　Ｉｎｔ.、２０１８年５月、１１５：１１～２３ページ Ｔｕｎｄａ　Ｈｉｄｖｅｇｉら、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２０１０年７月９日、３２９（５９８８）：２２９～２３２ページ Ｎ　Ｘｉｏｎｇら、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２０１１年１２月、２９；１９９：２９２～３０２ページ Ｃｈｉｈ－Ｗｅｎ　Ｌｉｎら、Ｊ　Ｈｅｐａｔｏｌ．、２０１３年５月、５８（５）：９９３～９９９ページ Ｊａｅ－Ｓｕｎｇ　Ｋｉｍら、Ｔｏｘｉｃｏｌ　Ａｐｐｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０１３年１２月１５日、２７３（３）：６００～６１０ページ Ｍａｒｋ　Ｓｃｈｉｅｂｌｅｒら、ＥＭＢＯ　Ｍｏｌ　Ｍｅｄ．、２０１５年２月、７（２）：１２７～１３９ページ Ｌｉｊｕａｎ　Ｚｈａｎｇら、Ｍｅｄ　Ｓｃｉ　Ｍｏｎｉｔ．、２０１７年２月１４日、２３：８０１～８０８ページ Ｊｉｎｇ－Ｊｉｎｇ　Ｚｈａｎｇら、ＣＮＳ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ　Ｔｈｅｒ．、２０１８年１２月、２４（１２）：１１６３～１１７４ページ Ｄａｒｉｕｓ　Ｅｂｒａｈｉｍｉ－Ｆａｋｈａｒｉら、Ｃｅｌｌ　Ｒｅｐ．、２０１６年１０月１８日、１７（４）：１０５３～１０７０ページ Ｄｏｒｏｔｈｅａ　Ｍａｅｔｚｅｌら、Ｓｔｅｍ　Ｃｅｌｌ　Ｒｅｐｏｒｔｓ、２０１４年５月１５日、２（６）：８６６～８８０ページ Ａｉｎｅ　Ｓｋｏｗら、Ｂｒ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．、２０１３年１１月、７６（５）：８１６～８２２ページ Ｉ－Ｆａｎｇ　Ｗａｎｇら、Ｐｒｏｃ　Ｎａｔｌ　Ａｃａｄ　Ｓｃｉ　ＵＳＡ、２０１２年９月１１日、１０９（３７）、１５０２４～１５０２９ページ Ｈａｏ　Ｗｕら、Ｊ　Ａｌｚｈｅｉｍｅｒｓ　Ｄｉｓ．、２０１５年、４６（４）：８６３～８７６ページ Ｅｄｗａｒｄ　Ｃ　Ｌａｕｔｅｒｂａｃｈ、Ｉｎｔ　Ｊ　Ｍｏｌ　Ｓｃｉ．、２０１３年１１月１５日、１４（１１）：２２５５８～２２６０３ページ Ｍａｇｄａｌｅｎａ　Ｉｚｄｅｂｓｋａら、Ｉｎｔ　Ｊ　Ｏｎｃｏｌ.、２０１９年３月、５４（３）：１０９９～１１１１ページ Ｅｌｉｓｅ　Ｊａｃｑｕｉｎら、Ａｕｔｏｐｈａｇｙ、２０１７年５月４日、１３（５）：８５４～８６７ページ Ｊｉｎｇｗｅｉ　Ｘｉｏｎｇら、Ｊ　Ｃｅｌｌ　Ｍｏｌ　Ｍｅｄ.、２０１７年３月、２１（３）：５７９～５８７ページ Ｇｕｉｌｌａｕｍｅ　Ｍｏｒｉｓｓｅｔｔｅら、Ｃａｎ　Ｊ　Ｐｈｙｓｉｏｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、２０１１年７月、８９（７）：５０５～５１２ページ Ｍａｒｉｅ－Ｔｈｅｒｅｓｅ　Ｂａｗｏｌａｋら、Ｃａｎ　Ｊ　Ａｎａｅｓｔｈ.、２０１０年３月、５７（３）：２３０～２３９ページ Ａｒｔｅｍ　Ｋｏｎｄｒａｔｓｋｙｉら、Ａｕｔｏｐｈａｇｙ、２０１８年、１４（１）：３～２１ページ
　本発明は、オートファジーを活性化する化合物を提供することを目的とする。ひいては、神経変性疾患等の原因因子である凝集塊形成を抑制し、さらには、神経変性疾患等を予防又は治療するための組成物を提供することを目的とする。
　本発明者らは、前記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、多数のナトリウムチャネル阻害剤がオートファジーを活性化することを明らかにした。なお、非特許文献２１に示すとおり、ナトリウムチャネル阻害作用とオートファジー活性化作用との関係は、あまりよく分かっていなかった。
　さらに、これら阻害剤について、神経変性疾患の１種であるポリグルタミン病の原因となる、ポリグルタミンの凝集塊形成の抑制能についても評価した。その結果、いずれの阻害剤も当該凝集塊形成を抑制できることを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、オートファジーを活性化するための組成物に関する。本発明はまた、神経変性疾患の原因因子の凝集塊形成を抑制し、さらには、神経変性疾患等を予防又は治療するための組成物等に関し、より具体的には、以下を提供するものである。
＜１＞　ナトリウムチャネル阻害物質を有効成分として含む、オートファジーを活性化するための組成物。
＜２＞　神経変性疾患の原因因子の凝集塊形成を抑制するための組成物である、＜１＞に記載の組成物。
＜３＞　神経変性疾患を予防又は治療するための組成物である、＜１＞又は＜２＞に記載の組成物。
＜４＞　前記神経変性疾患が、ポリグルタミン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症及び糖尿病関連神経変性疾患からなる群から選択される少なくとも１種の疾患である、＜２＞又は＜３＞に記載の組成物。
＜５＞　前記神経変性疾患の原因因子が、ポリグルタミン、アミロイドβ、タウ蛋白、αシヌクレイン、プリオン、ＴＤＰ－４３、ＳＯＤ１及びアミリンからなる群から選択される少なくとも１種のポリペプチドである、＜２＞～＜４＞のうちのいずれか一項に記載の組成物。
＜６＞　炎症性皮膚疾患を予防又は治療するための組成物である、＜１＞に記載の組成物。
＜７＞　前記炎症性皮膚疾患が、乾癬、アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、手湿疹、皮脂欠乏性皮膚炎、接触皮膚炎、剥脱性皮膚炎、慢性単純性苔癬、痒疹、類乾癬、ジベルバラ色粃糠疹、扁平苔癬、天疱瘡、類天疱瘡、蕁麻疹、多形紅斑、結節性紅斑、及び皮膚掻痒症からなる群から選択される少なくとも１種の疾患である、＜６＞に記載の組成物。
＜８＞　前記ナトリウムチャネル阻害物質が、下記一般式（１）で表される化合物又はその塩である、＜１＞～＜７＞のうちのいずれか一項に記載の組成物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　［式中、Ａｒは、置換基を有していてもよい環状炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は下記一般式（２）で表される基を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　Ａｒ１及びＡｒ２は、互いに独立して、置換基を有していてもよい環状炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、若しくはこれら基から選択される少なくとも２つの基が複合した基を表す。
Ｚは、炭素原子、置換基を有していてもよいメチン基、置換基を有していてもよい＞ＣＨ－Ｏ－、又は窒素原子を表す。
Ｘは、酸素原子、置換基を有していてもよいメチン基、置換基を有していてもよいメチレン基、又は置換基を有していてもよいイミノ基を表す。
Ｙは、置換基を有していてもよいメチレン基を表す。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、水素原子、又は置換基を有していてもよいアルキル基を表し、ＸとＲ１は、互いに結合して環を形成してもよい。
Ｚ又はＡｒとＸとの結合は、単結合又は二重結合である］。
＜９＞　前記ナトリウムチャネル阻害物質が、ゾニサミド、デュロキセチン、メキシレチン、ブスピロン、アセプロマジン、４－ジフェニルメトキシ－１－メチルピペリジン、及びそれらの塩から選ばれる、少なくとも１種のナトリウムチャネル阻害物質である、＜１＞～＜８＞のうちのいずれか一項に記載の組成物。
　本発明はまた、オートファジーを活性化するための組成物、神経変性疾患の原因因子の凝集塊形成を抑制するための組成物、神経変性疾患を予防若しくは治療するための組成物、又は炎症性皮膚疾患を予防若しくは治療するための組成物の製造のための、ナトリウムチャネル阻害物質、前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩、又は、ゾニサミド、デュロキセチン、メキシレチン、ブスピロン、アセプロマジン、４－ジフェニルメトキシ－１－メチルピペリジン、及びそれらの塩から選ばれる少なくとも１種のナトリウムチャネル阻害物質の使用に関する。
　本発明はまた、オートファジーの活性化、神経変性疾患の原因因子の凝集塊形成の抑制、神経変性疾患の予防若しくは治療、又は炎症性皮膚疾患の予防若しくは治療のための、ナトリウムチャネル阻害物質、前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩、又は、ゾニサミド、デュロキセチン、メキシレチン、ブスピロン、アセプロマジン、４－ジフェニルメトキシ－１－メチルピペリジン、及びそれらの塩から選ばれる少なくとも１種のナトリウムチャネル阻害物質の使用に関する。
　本発明はまた、オートファジーの活性化、神経変性疾患の原因因子の凝集塊形成の抑制、神経変性疾患の予防若しくは治療、又は炎症性皮膚疾患の予防若しくは治療に用いるための、ナトリウムチャネル阻害物質、前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩、又は、ゾニサミド、デュロキセチン、メキシレチン、ブスピロン、アセプロマジン、４－ジフェニルメトキシ－１－メチルピペリジン、及びそれらの塩から選ばれる少なくとも１種のナトリウムチャネル阻害物質に関する。
　本発明はまた、ナトリウムチャネル阻害物質、前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩、又は、ゾニサミド、デュロキセチン、メキシレチン、ブスピロン、アセプロマジン、４－ジフェニルメトキシ－１－メチルピペリジン、及びそれらの塩から選ばれる少なくとも１種のナトリウムチャネル阻害物質の有効量を、対象に投与する、神経変性疾患を予防又は治療するための方法に関する。
　本発明はまた、ナトリウムチャネル阻害物質、前記一般式（１）で表される化合物若しくはその塩、又は、ゾニサミド、デュロキセチン、メキシレチン、ブスピロン、アセプロマジン、４－ジフェニルメトキシ－１－メチルピペリジン、及びそれらの塩から選ばれる少なくとも１種のナトリウムチャネル阻害物質の有効量を、対象に投与する、炎症性皮膚疾患を予防又は治療するための方法に関する。
　本発明によれば、オートファジーを活性化することが可能となり、ひいては、神経変性疾患の原因因子の凝集塊形成を抑制し、さらには、神経変性疾患を予防又は治療することが可能となる。また、オートファジーを活性化することにより、炎症性皮膚疾患を予防又は治療し得る。
　既存のオートファジー活性化物質として、ＴＯＲＩＮ、ラパマイシン等が知られている。しかし、それらはオートファジーに特異的ではなく、多様な薬効を有していることから、細胞増殖の影響といった副作用を惹起し易いという欠点がある。
　一方、様々なナトリウムチャネル阻害物質は、抗てんかん薬、抗うつ薬等として、安全性が確認され、既に上市されている。したがって、本発明によれば、オートファジーの活性化等も、安全性高く実施し得る。
各種化合物存在下培養したＨｅｌａ－ｔｆＬＣ３細胞を、蛍光顕微鏡にて観察した結果を示す写真である。なお、「ｔｆＬＣ３」とはｍＲＦＰとＥＧＦＰをＬＣ３にタンデムに融合してなるタンパク質であり、Ｈｅｌａ－ｔｆＬＣ３細胞は、当該融合タンパク質を安定的に発現するＨｅｌａ細胞である。図中、左下には、蛍光顕微鏡における検出条件を示す。「Ｄｕｌｏ」及び「Ｍｅｘ」は、デュロキセチン及びメキシレチンの存在下で各々培養した結果を示す。「ＤＭＳＯ」及び「Ｔｏｒｉｎ　１」は、陰性対照及び陽性対照の結果を各々示す。 各種化合物存在下培養したＨｅｌａ－ｔｆＬＣ３細胞を、蛍光顕微鏡にて観察し、解析した結果を示すグラフである。図中、縦軸は、顕微鏡撮影で得られた各々のｉｎｔｅｎｓｉｔｙをＧＦＰ／ＲＦＰと計算し、コントロールのＤＭＳＯを１としたものを表す。「Ｄｕｌｏ」、「Ｍｅｘｉ」、「Ｚｏｎｉ」、「Ｂｕｓｐ」、「Ａｃｅｐ」及び「４－Ｄｉｐ」は、デュロキセチン、メキシレチン、ゾニサミド、ブスピロン、アセプロマジン及び４－ジフェニルメトキシ－１－メチルピペリジン塩酸塩の存在下で各々培養した結果を示す。「ＤＭＳＯ」及び「Ｔｏｒｉｎ　１」は、陰性対照及び陽性対照の結果を各々示す。 長鎖型ポリグルタミン（ＰｏｌｙＱ８１）を発現させたＣＯＳ７細胞を、各種化合物の存在下で培養し、蛍光顕微鏡にて観察した結果を示す写真である。図中の表記については、図２と同様である。 ＰｏｌｙＱ８１を発現させたＣＯＳ７細胞を、各種化合物の存在下で培養し、蛍光顕微鏡にて観察して解析した結果を示すグラフである。図中、縦軸は、コントロールであるＤＭＳＯを１とした時の各々のドラッグ処理後の大凝集塊（ＧＦＰ輝度（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）　４５０００以上）と微小凝集塊（ＧＦＰ輝度　１００００以下）を表す。その他の図中の表記については、図２と同様である。
　本発明は、オートファジーを活性化するための組成物に関する。本発明はまた、神経変性疾患の原因因子の凝集塊形成を抑制し、さらには、神経変性疾患を予防又は治療するための組成物に関する。また、本発明は、炎症性皮膚疾患を予防又は治療するための組成物に関する。
　（本発明の組成物の有効成分）
　本発明の組成物の有効成分として含有される「ナトリウムチャネル阻害物質」としては、ナトリウムチャネル又はそのチャネル複合体と相互作用することによって、ナトリウムイオン透過を阻害する活性を有する物質を意味する。なお、ナトリウムイオン透過の「阻害」とは、ナトリウムイオン透過の完全な抑制のみならず、部分的な抑制も含まれる。
　また、このようなナトリウムチャネル阻害活性の測定方法として、例えば、ホールセルパッチクランプ法、ＦＲＥＴ現象を利用した、膜電位感受性色素を用いる蛍光アッセイ法、電場刺激（ＥＦＳ）－ＦＲＥＴ評価法、脊髄後根神経節（ＤＲＧ）及び脊髄後角（ＤＨ）の神経細胞の共培養評価法が挙げられる（日薬理誌、２０１２年、１４０巻、２０１～２０５ページ　参照）。そして、当業者であれば、かかる公知の手法を用い、任意の物質がナトリウムチャネル阻害活性を有するか否かを判定することができる。
　本発明にかかる「ナトリウムチャネル阻害物質」としては、特に制限はないが、例えば、ゾニサミド、デュロキセチン、メキシレチン、ブスピロン、アセプロマジン、４－ジフェニルメトキシ－１－メチルピペリジン（４－ジフェニルメトキシ－１－メチルピペリジン塩酸塩等）、デシプラミン（デシプラミン塩酸塩等）、ラモトリギン、リドカインが挙げられる。これらの中で、オートファジー活性化能がより高いという観点から、本発明の組成物の有効成分として、ゾニサミド、デュロキセチン、メキシレチン、ブスピロン、アセプロマジン、４－ジフェニルメトキシ－１－メチルピペリジン塩酸塩を含有することが好ましい。
　本発明の組成物において有効成分として含まれる化合物としては、特に制限はされないが、下記一般式（１）で表される化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　［式中、Ａｒは、置換基を有していてもよい環状炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は下記一般式（２）で表される基を表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　Ａｒ１及びＡｒ２は、互いに独立して、置換基を有していてもよい環状炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、若しくはこれら基から選択される少なくとも２つの基が複合した基を表す。
Ｚは、炭素原子、置換基を有していてもよいメチン基、置換基を有していてもよい＞ＣＨ－Ｏ－、又は窒素原子を表す。
Ｘは、酸素原子、置換基を有していてもよいメチン基、置換基を有していてもよいメチレン基、又は置換基を有していてもよいイミノ基を表す。
Ｙは、置換基を有していてもよいメチレン基を表す。
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、水素原子、又は置換基を有していてもよいアルキル基を表し、ＸとＲ１は、互いに結合して環を形成してもよい。
なお、ＸとＲ１とが互いに結合して形成される環は、Ｘ、Ｙ、ＣＨ－Ｒ３の炭素原子、及びＮＲ１を含む環である。また当該結合は、ＸとＲ１との直接結合のみならず、Ｘ及び／又はＲ１が有する置換基を介した間接的な結合であってもよい。
Ｚ又はＡｒとＸとの結合は、単結合又は二重結合である］。
　本発明において、「環状炭化水素基」として、例えば、員数３～１０の単環脂肪族炭化水素基又は縮合環脂肪族炭化水素基が挙げられる。単環脂肪族炭化水素基として、飽和又は不飽和の環状脂肪族炭化水素基である、シクロアルキル基、シクロアルケニル基、シクロアルカジエニル基等を例示することができる。
　「シクロアルキル基」として、具体的には、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロノニル基、シクロデシル基を例示することができる。「シクロアルケニル基」として、具体的には、１－シクロペンテニル基、２－シクロペンテニル基、１－シクロヘキセニル基、１－シクロブテニル基、１－シクロヘプテニル基を例示することができる。「シクロアルカジエニル基」として、具体的には、２，４－シクロペンタジエニル基、２，４－シクロヘキサジエニル基、２，５－シクロヘキサジエニル基を例示することができる。
　上記縮合環脂肪族炭化水素基としては、上記単環脂肪族炭化水素基と置換基を有していてもよい芳香族炭化水素が縮合したものも包含され、具体的には、１－インダニル基、２－インダニル基、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル基、１，２，３，４，５，６，７，８，９，１０－デカヒドロナフタレン－１－イル基、１－ヒドリンダニル基、ｅｘｏ－又はｅｎｄｏ－トリシクロ［５．２．１．０］デカン－４－イル基、２－ボルネン－５－イル基、２－ノルボルネン－５－イル基、ｅｘｏ－又はｅｎｄｏ－トリシクロ［５．２．１．０］デカ－３－エン－８－イル基、１，２，３，４，５，６，７，８－オクタヒドロナフタレン－１－イル基、トリシクロ［６．２．１．０］ウンデカ－４－エン－８－イル基、テトラシクロ［６．２．１．１．０］ドデカ－４－エン－９－イル基、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２，５－ジエン－３－イル基、３ａ，４，７，７ａ－テトラヒドロインデン－３－イル基を例示することができる。
　「芳香族炭化水素基」としては、単環式でも縮合多環式でもよく、具体的には、フェニル基、１－ナフチル基、２－ナフチル基、１－アズレニル基、３－インデニル基、１－インダニル基、５－テトラリニル基を例示することができる。
　「複素環基」として、例えば、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む員数５～１０の単環複素環基、又は員数５～１０の単環芳香族複素環基若しくは縮合芳香族複素環等を例示することができ、縮合芳香族複素環基には、ベンゼン環と窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる少なくとも１個のヘテロ原子を含む単環複素環が縮合したものが包含される。
　複素環基として、具体的には、１－ピペリジニル基、１－モルホリニル基、２－ピロリル基、２－イミダゾリル基、２－ベンゾイミダゾリル基、３－ピラゾリル基、２－チアゾリル基、３－イソチアゾリル基、２－オキサゾリル基、３－イソオキサゾリル基、４－フラザニル基、２－ピリジニル基、２－ピラジニル基、２－ピリミジニル基、３－ピリダジニル基、２－フラニル基、２－ピラニル基、２－チエニル基、２－ベンゾチオフェニル基、２－チオピラニル基、１－イソチオクロメニル基、２－チオクロメニル基、９－チオキサンテニル基、１－チアントレニル基、１－フェノキサチインニル基、１－ピロリジニル基、５Ｈ－１－ピリンジン－５－イル基、インドリジン－１－イル基、１－イソインドリル基、１－インドリル基、１－インダゾリニル基、２－プリニル基、１－キノリジニル基、１－イソキノリニル基、２－キノリニル基、２，６－ナフチリジン－１－イル基、２，７－ナフチリジン－１－イル基、１－フタラジニル基、２－キノキサリニル基、２－キナゾリニル基、３－シンノリニル基、２－プテリジニル基、９－カルバゾリル基、９－β－カルボリニル基、１０－フェナントリジニル基、９－アクリジニル基、２－ペリミジニル基、１，１０－フェナントロリン－２－イル基、１－フェナジニル基、１－フェノチアジニル基、１－フェノキサジニル基、２－アンチリジニル基、１－イソベンゾフラニル基、２－ベンゾフラニル基、１－イソクロメニル基、２－クロメニル基、９－キサンテニル基、パラチアジニル基、１，２，４－トリアゾール－３－イル基、１，１，２，３－トリアゾール－１－イル基、５－テトラゾリル基を例示することができる。
　「アルキル基」としては、直鎖状でも分岐状でもよく、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ｎ－へキシル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基、ｎ－ノニル基、ｎ－デシル基等のＣ１～１０のアルキル基を例示することができる。
　なお、「Ｃ１～１０」は、母核となる基の炭素原子数が１～１０個であることを表している。この炭素原子数には、置換基の中に在る炭素原子の数を含まない。以下、本明細書において、同様の意味で用いる。
　上記各種官能基が有していてもよい「置換基」は化学的に許容され、本発明の効果を有する限りにおいて特に制限されないが、例えば、
　メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｎ－ヘプチル基、ｎ－オクチル基、ｎ－ノニル基若しくはｎ－デシル基等のＣ１～１０アルキル基；
　ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基（アリル基）、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１－メチル－２－プロペニル基若しくは２－メチル－２－プロペニル基等のＣ２～６アルケニル基；
　エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基若しくは１－メチル－２－プロピニル基等のＣ２～６アルキニル基；
　シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基若しくはキュバニル基等のＣ３～８シクロアルキル基；
　フェニル基若しくは１－ナフチル基等のＣ６～１０アリール基；
　ベンジル基若しくはフェネチル基等のＣ６～１０アリールＣ１～６アルキル基；
　３～６員ヘテロシクリル基；
　３～６員へテロシクリルＣ１～６アルキル基；
　水酸基；
　メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｉ－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｉ－ブトキシ基若しくはｔ－ブトキシ基等のＣ１～６アルコキシ基；
　ビニルオキシ基、アリルオキシ基、プロペニルオキシ基若しくはブテニルオキシ基等のＣ２～６アルケニルオキシ基；
　エチニルオキシ基若しくはプロパルギルオキシ基等のＣ２～６アルキニルオキシ基；
　フェノキシ基若しくは１－ナフトキシ基等のＣ６～１０アリールオキシ基；
　ベンジルオキシ基若しくはフェネチルオキシ基等のＣ６～１０アリールＣ１～６アルコキシ基；
　２－チアゾリルオキシ基若しくは２－ピリジルオキシ基等の５～６員ヘテロアリールオキシ基；
　２－チアゾリルメチルオキシ基若しくは２－ピリジルメチルオキシ基等の５～６員ヘテロアリールＣ１～６アルキルオキシ基；
　ホルミル基；
　アセチル基若しくはプロピオニル基等のＣ１～６アルキルカルボニル基；
　ホルミルオキシ基；
　アセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基等のＣ１～６アルキルカルボニルオキシ基；
　ベンゾイル基等のＣ６～１０アリールカルボニル基；
　ベンゾイルオキシ基等のＣ６～１０アリールカルボニルオキシ基；
　メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、ｉ－プロポキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基若しくはｔ－ブトキシカルボニル基等のＣ１～６アルコキシカルボニル基；
　メトキシカルボニルオキシ基、エトキシカルボニルオキシ基、ｎ－プロポキシカルボニルオキシ基、ｉ－プロポキシカルボニルオキシ基、ｎ－ブトキシカルボニルオキシ基、若しくはｔ－ブトキシカルボニルオキシ基等のＣ１～６アルコキシカルボニルオキシ基；
　カルボキシル基；
　フルオロ基、クロロ基、ブロモ基若しくはアイオド基等のハロゲノ基；
　クロロメチル基、クロロエチル基、トリフルオロメチル基、１，２－ジクロロ－ｎ－プロピル基、１－フルオロ－ｎ－ブチル基若しくはパーフルオロ－ｎ－ペンチル基等のＣ１～６ハロアルキル基；
　２－クロロ－１－プロペニル基若しくは２－フルオロ－１－ブテニル基等のＣ２～６ハロアルケニル基；
　４，４－ジクロロ－１－ブチニル基、４－フルオロ－１－ペンチニル基若しくは５－ブロモ－２－ペンチニル基等のＣ２～６ハロアルキニル基；
　トリフルオロメトキシ基、２－クロロ－ｎ－プロポキシ基若しくは２，３－ジクロロブトキシ基等のＣ１～６ハロアルコキシ基；
　２－クロロプロペニルオキシ基若しくは３－ブロモブテニルオキシ基等のＣ２～６ハロアルケニルオキシ基；
　クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基若しくはトリクロロアセチル基等のＣ１～６ハロアルキルカルボニル基；
　アミノ基；
　メチルアミノ基、ジメチルアミノ基若しくはジエチルアミノ基等のＣ１～６アルキル置換アミノ基；
　アニリノ基若しくは１－ナフチルアミノ基等のＣ６～１０アリールアミノ基；
　ベンジルアミノ基若しくはフェネチルアミノ基等のＣ６～１０アリールＣ１～６アルキルアミノ基；
　ホルミルアミノ基；
　アセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ブチリルアミノ基若しくはｉ－プロピルカルボニルアミノ基等のＣ１～６アルキルカルボニルアミノ基；
　ベンゾイルアミノ基等のＣ６～１０アリールカルボニルアミノ基；
　メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ－プロポキシカルボニルアミノ基若しくはｉ－プロポキシカルボニルアミノ基等のＣ１～６アルコキシカルボニルアミノ基；
　アミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基若しくはＮ－フェニル－Ｎ－メチルアミノカルボニル基等の無置換若しくは置換基を有するアミノカルボニル基；
　イミノメチル基、１－イミノエチル基若しくは１－イミノ－ｎ－プロピル基等のイミノＣ１～６アルキル基；
　Ｎ－ヒドロキシ－イミノメチル基、１－（Ｎ－ヒドロキシイミノ）エチル基、１－（Ｎ－ヒドロキシイミノ）－ｎ－プロピル基、Ｎ－メトキシイミノメチル基若しくは１－（Ｎ－メトキシイミノ）エチル基等の無置換若しくは置換基を有するＮ－ヒドロキシイミノＣ１～６アルキル基；
　アミノカルボニルオキシ基；
　エチルアミノカルボニルオキシ基若しくはジメチルアミノカルボニルオキシ基等のＣ１～６アルキル置換アミノカルボニルオキシ基；
　メルカプト基；
　メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基、ｉ－プロピルチオ基、ｎ－ブチルチオ基、ｉ－ブチルチオ基、ｓ－ブチルチオ基若しくはｔ－ブチルチオ基等のＣ１～６アルキルチオ基；
　トリフルオロメチルチオ基若しくは２，２，２－トリフルオロエチルチオ基等のＣ１～６ハロアルキルチオ基；
　フェニルチオ基若しくは１－ナフチルチオ基等のＣ６～１０アリールチオ基；
　２－チアゾリルチオ基若しくは２－ピリジルチオ基等の５～６員ヘテロアリールチオ基；
　メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基若しくはｔ－ブチルスルフィニル基等のＣ１～６アルキルスルフィニル基；
　トリフルオロメチルスルフィニル基若しくは２，２，２－トリフルオロエチルスルフィニル基等のＣ１～６ハロアルキルスルフィニル基；
　フェニルスルフィニル基若しくは１－ナフチルスルフィニル基等のＣ６～１０アリールスルフィニル基；
　２－チアゾリルスルフィニル基若しくは２－ピリジルスルフィニル基等の５～６員ヘテロアリールスルフィニル基；
　メチルスルホニル基、エチルスルホニル基若しくはｔ－ブチルスルホニル基等のＣ１～６アルキルスルホニル基；
　トリフルオロメチルスルホニル基若しくは２，２，２－トリフルオロエチルスルホニル基等のＣ１～６ハロアルキルスルホニル基；
　フェニルスルホニル基若しくは１－ナフチルスルホニル基等のＣ６～１０アリールスルホニル基；
　２－チアゾリルスルホニル基若しくは２－ピリジルスルホニル基等の５～６員ヘテロアリールスルホニル基；
　メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基若しくはｔ－ブチルスルホニルオキシ基等のＣ１～６アルキルスルホニルオキシ基；
　トリフルオロメチルスルホニルオキシ基若しくは２，２，２－トリフルオロエチルスルホニルオキシ基等のＣ１～６ハロアルキルスルホニルオキシ基；
　トリメチルシリル基、トリエチルシリル基若しくはｔ－ブチルジメチルシリル基等のトリＣ１～６アルキル置換シリル基；
　トリメチルシリルオキシ基、トリエチルシリルオキシ基若しくはｔ－ブチルジメチルシリルオキシ基等のトリＣ１～６アルキル置換シリルオキシ基；
　トリフェニルシリル基等のトリＣ６～１０アリール置換シリル基；
　トリフェニルシリルオキシ基等のトリＣ６～１０アリール置換シリルオキシ基；
　シアノ基、ニトロ基、オキソ基、又はこれら置換基のうちの少なくとも２つが複合した基を、例示することができる。また、これらの「置換基」は、当該置換基中のいずれかの水素原子が、異なる構造の基で置換されていてもよい。
　また、上記「３～６員ヘテロシクリル基」とは、例えば、窒素原子、酸素原子、硫黄原子及びボロン原子からなる群から選ばれる１～４個のヘテロ原子を環の構成原子として含むものである。ヘテロシクリル基は、単環及び多環のいずれであってもよい。多環ヘテロシクリル基は、少なくとも一つの環がヘテロ環であれば、残りの環が飽和脂環、不飽和脂環又は芳香環のいずれであってもよい。「３～６員ヘテロシクリル基」として、具体的には、３～６員飽和ヘテロシクリル基、５～６員ヘテロアリール基、５～６員部分不飽和ヘテロシクリル基等を例示することができる。
　また本発明において、「置換基を有していてもよい環状炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、若しくはこれら基から選択される少なくとも２つの基が複合した基」とは、同種の官能基から選択される少なくとも２つの基が複合した基であってもよく、異なる官能基各々から選択される少なくとも２種の基が複合した基であってもよい。また複合される官能基は、全て異なる官能基であってもよく、一部異なる官能基であってもよく、全て異なる官能基であってもよい。
　かかる複合基とは、例えば、１，２－ベンゾイルオキサゾール－３－メタンスルホンアミド基、８－アザスピロ［４．５］デカン－７，９－ジオン基、１－（１０Ｈ－フェノチアジン－２－イル）エタノン基、５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼビン基、５，６－ジヒドロ－１１Ｈ－ベンゾ［５，６］シクロヘプタ［１，２－ｂ］ピリジン基が挙げられる。
　本発明の組成物において有効成分として含まれる化合物としては、前記一般式（１）で表される化合物にて、Ａｒとしては、好ましくはフェニル基、２，６ジメチルフェニル基、２－ピリミジニル基、２－テニル基、フリル基、５－（２－カルバモイルベンゾフリル）基、１０，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ジベンゾ［ｂ，ｆ］アゼピン－５－イル基、ジベンゾ［ｂ，ｆ］［１，４］オキサゼピン－１１－イル基等が挙げられる。Ａｒ１及びＡｒ２としては、好ましくはフェニル基、２－ピリジル基等が挙げられる。Ｘとしては、好ましくはメチレン基、１－ナフトキシ基で置換されたメチン基、４－トリフルオロメチルフェノキシ基で置換されたメチン基、イミノ基、酸素原子、Ｒ１とメチレン基で結合した窒素原子、Ｒ１とメチレン基で結合したメチン基、Ｒ１とメチレン基で結合した炭素原子、Ｚと二重結合を形成した炭素原子等が挙げられる。Ｙとしては、好ましくはメチレン基、オキソ基で置換されたメチレン等が挙げられる。Ｚとしては、好ましくは、メチン基、Ｘと二重結合を形成した炭素原子、ヒドロキシ基で置換されたメチン基、＞ＣＨ－Ｏ－、又は窒素原子等が挙げられる。Ｒ１及びＲ２としては，好ましくはメチル基、エチル基、イソプロピル基、水素原子、４位に８－アザスピロ［４，５］デカン－７，９－ジオンが置換したブチル基、４位に５－シアノインドール－３－イル基が置換したブチル基、Ｘの置換基であるメチレン基で結合したメチレン基等が挙げられる。Ｒ３としては，好ましくは水素原子、メチル基等が挙げられる。ＸとＲ１が互いに結合して環を形成する好ましい例としてはピペラジン環、ピぺリジン環、４－アルキレンピペラジン環等が挙げられる。
　また、本発明の組成物において有効成分として含まれる化合物としては、前記一般式（１）で表される化合物は、ナトリウムチャネル阻害活性を有していることが好ましい。また、前記一般式（１）で表され、ナトリウムチャネル阻害活性を有している化合物として、具体的には、デュロキセチン、メキシレチン、ブスピロン、アセプロマジン、４－ジフェニルメトキシ－１－メチルピペリジンが挙げられる。
　本発明の組成物の有効成分として含有される、上述のナトリウムチャネル阻害物質及び前記一般式（１）で表される化合物（以下「本発明に係る化合物」とも総称する）は、本発明の効果を有する限り、薬理学上許容される塩、水和物又は溶媒和物の形態もとり得る。このような薬理学上許容される塩としては、特に制限はなく、本発明に係る化合物の各構造等に応じて適宜選択することができ、例えば、酸付加塩（例えば、塩酸塩、臭化水素塩、硫酸塩、硫酸水素塩、硝酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、リン酸塩、リン酸一水素塩、リン酸二水素塩等の無機酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩等の有機酸塩）、塩基付加塩（例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、亜鉛塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩、テトラメチルアンモニウム塩）、有機アミン付加塩（例えば、モルホリン、ピペリジン等の付加塩）、アミノ酸付加塩（例えば、リジン、グリシン、フェニルアラニン等の付加塩）が挙げられる。また、水和物又は溶媒和物としては、特に制限はなく、例えば、本発明に係る化合物又はその塩１分子に対し、０．１～１０分子の水又は溶媒が付加したものが挙げられる。
　さらに、本発明に係る化合物には、本発明の効果を有する限り、互変異性体、幾何異性体、不斉炭素に基づく光学異性体、立体異性体等の総ての異性体及び異性体混合物が含まれる。さらにまた、本発明に係る化合物が、生体内で酸化、還元、加水分解、アミノ化、脱アミノ化、水酸化、リン酸化、脱水酸化、アルキル化、脱アルキル化、抱合等の代謝を受けてなお本発明の効果を有する化合物をも包含し、また本発明は生体内で酸化、還元、加水分解等の代謝を受けて本発明に係る化合物を生成する化合物をも包含する。
　なお、本発明に係る化合物に関しては、上述のとおり、多くの化合物が開発され市販もされているため、購入することによって入手することができる。また市販されていなくとも、それら化合物の製造方法についても多々報告がなされている（例えば、Ｈ．Ｕｎｏ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，２２，１８０～１８３（１９７９）、特公昭６０－３３１１４、Ｊ．Ｄｅｅｔｅｒ　ｅｔ　ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ．，３１，７１０１～７１０４（１９９０）、特許第２５４９６８１号、米国特許第３９５４８７２号、米国特許第３６５９０１９号、米国特許第３９５４８７２号、英国特許第９９３２５５号、米国特許第４６０２０１７号　参照）。そのため、当業者であれば、当該製造方法に沿って適宜調製することもできる。
　（本発明の組成物）
　本発明の組成物は、上述の化合物を有効成分として含有することによって、オートファジーを活性化することができる。
　本発明によって活性化される「オートファジー」としては、細胞の自己成分を分解する機能を意味し、特に制限はなく、栄養飢餓条件下等で誘導され、細胞質の一部が無作為に分解されるもの（非選択的オートファジー）であってよく、また、凝集したタンパク質等が選択的に分解されるもの（選択的オートファジー）であってよい。
　オートファジーは、前記細胞質、凝集したタンパク質等が隔離膜によって取り囲まれ、オートファゴソームと呼ばれる膜構造が形成されることを特徴とし、形成されたオートファゴソームの外膜がリソソーム膜と融合してオートリソソームとなり、このオートリソソーム内で前記標的物が消化され、自己成分の分解過程が完結する。
　このようなオートファジー活性の測定方法として、オートファゴソームの構成タンパク質であり、その発現量がオートファゴソームの形成と正の相関を示すＬＣ３タンパク質を検出する方法が挙げられる。かかる方法としては、後述の実施例に示すような、ｍＲＦＰとＥＧＦＰをＬＣ３にタンデムに融合したｔｆＬＣ３を用いる方法（Ａｕｔｏｐｈａｇｙ、２００７年、３巻、５号、４５２～４６０ページ　参照）や、Ａｕｔｏｐｈａｇｙ、２０１６年、１２巻、１号、１～２２２ページに記載の方法が挙げられる。そして、当業者であれば、かかる公知の手法を用い、任意の物質がオートファジー活性を有するか否かを判定することができる。
　また、本発明の組成物は、上述の化合物を有効成分として含有することによって、神経変性疾患の原因因子の凝集塊形成を抑制することができる。
　本発明において、「神経変性疾患の原因因子」としては、当該因子の凝集が、神経変性疾患の発症、症状の進行、悪化等に関与するものを意味し、例えば、ポリグルタミン、アミロイドβ、タウ蛋白、αシヌクレイン、プリオン、ＴＤＰ－４３、ＳＯＤ１、アミリンが挙げられる。また、「凝集塊形成の抑制」には、当該抑制に寄与する前記原因因子の分解、凝集塊の分解、凝集塊の成長の抑制も含まれる。
　さらに、本発明の組成物は、上述の化合物を有効成分として含有することによって、神経変性疾患の予防又は治療も可能となる。なお、様々な神経変性疾患に関与する多種のタンパク質凝集塊の形成がオートファジーによって抑制されることは広く知られている（例えば、Ｂｏｌａｎｄ，Ｂ．ら、Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００８年、２８（２７）：６９２６～６９３７ページ、Ｒａｍｉ，Ａ．、Ａｐｐｌ．Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ．、２００９年、３５（５）：４４９～４６１ページ、Ｎｉｘｏｎ，Ｒ．Ａ．ら、Ｊ．Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ．Ｅｘｐ．Ｎｅｕｒｏｌ．、２００５年、６４：１１３～１２２ページ、Ｋｏｍａｔｓｕ，Ｍ．ら、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，、２００７年、１０４：１４４８９～１４４９４ページ、Ｙｕｅ，Ｚ．ら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ　ｅｔ　Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ　Ａｃｔａ－Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｃｅｌｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ、２００９年、１７９３（９），１４９６～１５０７ページ、Ｄｅｎｇ，Ｚ．ら、Ｔｒｅｎｄｓ　Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ．、２０１７年、２７：４９１～５０４ページ、Ｅｌｋｈｉｄｅｒ，Ｍ．Ａ．＆Ｃｈａｕｄｈｕｒｉ，Ｂ．、Ｊ．Ｄ．Ｍｅｄ．、２０１５年、７（１）：５７～６４ページ、Ｌｅｅ，Ｊ．Ｈ．ら、Ｃｅｌｌ、２０１０年、１４１（７）：１１４６～１１５８ページ、Ｃａｃｃａｍｏ，Ａ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２０１１年、２８６：８９２４～８９３２ページ、Ｔａｎｇ，Ｚ．ら、Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．、２０１３年、２８８：１５５５６～１５５７０ページ　参照）。
　したがって、本発明において、「神経変性疾患」としては、特に制限はなく、例えば、ポリグルタミン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、糖尿病関連神経変性疾患が挙げられる。また、ポリグルタミン病としては、より具体的に、ハンチントン病、脊髄小脳変性症（ＳＣＡ１，２，３，６，７，１７）、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症（ＤＲＰＬＡ）、球脊髄性筋萎縮症が挙げられる。
　本発明の組成物はまた、上述の化合物を有効成分として含有することによって、オートファジーを活性化し、炎症性皮膚疾患を予防又は治療し得る。
　本発明において、「炎症性皮膚疾患」としては、特に制限はなく、炎症性の症状、具体的には、掻痒、紅斑、落屑、鱗屑、丘疹、水疱等の症状が認められる皮膚疾患を意味し、例えば、湿疹・皮膚炎群（アトピー性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、手湿疹、皮脂欠乏性皮膚炎、接触皮膚炎、剥脱性皮膚炎、慢性単純性苔癬、痒疹等）、炎症性角化症（乾癬、類乾癬、ジベルバラ色粃糠疹、扁平苔癬等）、水疱性皮膚疾患（天疱瘡、類天疱瘡等）、蕁麻疹及び紅斑症（蕁麻疹、多形紅斑、結節性紅斑等）、皮膚掻痒症が挙げられる。
　また、本発明において、「疾患の予防」には、疾患の発生の抑制、当該疾患の発症の遅延、又はその再発を抑制することが含まれる。「疾患の治療」には、疾患からの完全な回復のみならず、疾患に関する症状の緩和、及びその進行の抑制（所謂、改善）も含まれる。
　本発明の組成物は、医薬組成物（医薬品、医薬部外品、動物用医薬品等）、食品組成物、あるいは研究目的（例えば、インビトロやインビボの実験）に用いられ、モデル動物、培養細胞等に適用される試薬の形態であり得る。
　本発明における組成物は、有効成分である上述の化合物に応じて、公知の製剤学的方法により製剤化することができる。例えば、カプセル剤、錠剤、丸剤、液剤、散剤、顆粒剤、細粒剤、フィルムコーティング剤、ペレット剤、トローチ剤、舌下剤、咀嚼剤、バッカル剤、ペースト剤、シロップ剤、懸濁剤、エリキシル剤、乳剤、塗布剤、軟膏剤、硬膏剤、パップ剤、経皮吸収型製剤、ローション剤、吸引剤、エアゾール剤、注射剤、坐剤等として、経口的又は非経口的に使用することができる。
　これら製剤化においては、薬理学上若しくは飲食品として許容される担体、具体的には、生理食塩水、滅菌水、植物油、溶剤、賦形剤、基剤、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、香味剤、芳香剤、ベヒクル、防腐剤、結合剤、希釈剤、等張化剤、無痛化剤、増量剤、崩壊剤、緩衝剤、コーティング剤、滑沢剤、着色剤、甘味剤、粘稠剤、矯味矯臭剤、溶解補助剤あるいはその他の添加剤等と適宜組み合わせることができる。また、リポソーム送達系等の形態で調製することもできる。
　本発明の組成物においては、公知のオートファジー活性化剤の１種又は２種以上と併用することにより、オートファジー活性化作用をより高めたり、前記オートファジー活性化剤の副作用を軽減したりすることもできる。かかるオートファジー活性化剤としては、特に制限はないが、例えば、ＴＯＲＩＮ、ラパマイシン、メトホルミン、塩化リチウム、フルスピリレン、トリフルオペラジン、ピモジド、ニカルジピン、ペニトレムＡ、ニグルジピン、ロペラミド、アミオダロン、グルコサミン、ガラクトサミン、マンノサミン、レスベラトール、スペルミジン、ビタミンＤ、ペルヘキシリン、ニクロスアミド、アミオダロン、ロットレリン、バルプロ酸ナトリウム、ベラパミル、ニモジピン、ニトレンジピン、カルパスタチン、カルペプチン、クロニジン、リルメニジン、２’，５’－ジデオキシアデノシン、ＮＦ４４９、ミノキシジル、α，α－トレハロース、α，β－トレハロース、β，β－トレハロースが挙げられる。
　また、本発明の組成物を医薬組成物として用いる場合には、神経変性疾患の治療等に用いられる公知の物質と併用してもよい。かかる公知の物質としては、例えば、認知症薬、より具体的には、コリンエステラーゼ阻害薬（ドネぺジル等）、アセチルコリンエステラーゼ阻害薬（ガランタミン等）、グルタミン酸ＮＭＤＡ受容体阻害薬（メマンチン等）、アミロイドβの産生を抑制するための薬剤（γセクレターゼモジュレーター（ＧＳＭ）、γセクレターゼモジュレーター阻害剤（ＧＳＩ）、非ステロイド性抗炎症薬等）、アミロイドβの凝集を抑制するための薬剤（クルクミン、ポリ硫酸化合物、クリオキノール等）、抗アミロイドβ抗体、タウ蛋白の凝集を抑制するための薬剤（アミノチエノピリダジン、シアニン色素、メチレンブルー等）、神経保護薬（ジメボン等）が挙げられる。
　また、本発明の医薬組成物は、炎症性皮膚疾患の治療等に用いられる公知の物質と併用してもよい。かかる公知の物質としては、例えば、副腎皮質ステロイド製剤、抗菌薬、抗真菌薬、免疫抑制剤、活性型ビタミンＤ３製剤が挙げられる。また、尿素製剤、ヘパリン類似物質、アズレン等の保湿剤・皮膚保護剤、非ステロイド性抗炎症薬も挙げられる。
　本発明の組成物を食品組成物として用いる場合、例えば、健康食品、機能性食品、特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品、栄養補助食品、病者用食品、あるいは動物用飼料であり得る。
　本発明の医薬組成物の投与形態としては特に制限はなく、経口投与であってもよく、非経口投与であってもよい。非経口投与としては、例えば、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、皮内投与、気道内投与、直腸投与、筋肉内投与、輸液による投与、直接投与（例えば、患部への局所投与）が挙げられる。
　本発明の医薬組成物は、医療上の有用な特性を増進する補助部分と結合してもよい。代表的な有用な特性としては、例えば、標的領域(例えば、患部)に対する化合物の送達を促進すること、標的領域において化合物の治療濃度を持続させること、化合物の薬物動態特性や薬力学的特性を改変すること、または化合物の治療指数または安全性プロフィールを改善すること等が挙げられる。
　標的領域への送達用の分子としては、例えば、標的領域が脳の場合には、脳関門透過物質が挙げられる。脳関門透過物質としては、例えば、抗トランスフェリン受容体抗体（例えば、国際公開第２０１６／２０８６９５号公報）や狂犬病ウィルス由来の２９アミノ酸からなる糖タンパク質（Ｎａｔｕｒｅ、２００７年、５；４４８（７１４９）：３９－４３　参照）が知られている。
　本発明の組成物は、ヒトを含む動物を対象として使用することができる。ヒト以外の動物としては特に制限はなく、種々の家畜、家禽、ペット、実験用動物等を対象とすることができる。動物は、好ましくは脊椎動物であり、例えば、ブタ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、イヌ、ネコ、ウサギ、ハムスター、マウス、ラット、サル等の哺乳類、ニワトリ、カモ、ダチョウ、アヒル等の鳥類等が挙げられるが、これらに制限されない。研究目的であれば、様々な実験用動物であってもよい。
　また、本発明の医薬組成物を投与する対象としては、その発症の如何を問わず、神経変性疾患又は炎症性皮膚疾患を罹患している動物が挙げられ、また予防の観点からは、神経変性疾患若しくは炎症性皮膚疾患を発症していない又は神経変性疾患若しくは炎症性皮膚疾患を罹患している疑いのある動物に、本発明の組成物を投与し又は摂取させてもよい。さらに、再発予防の観点からは、各疾患の症状がでていない動物にも、本発明の組成物は好適に用いることができる。
　本発明の組成物を投与又は摂取する場合、その投与量又は摂取量は、有効成分の種類、対象の年齢、体重、神経変性疾患又は炎症性皮膚疾患の症状、健康状態、組成物の種類等に応じて、適宜選択される。例えば、１日当たりの有効成分（本発明に係る化合物）の投与量又は摂取量は、０．１ｍｇ／ｋｇ体重～１００ｍｇ／ｋｇ体重とも例示し得、好ましくは、０．５ｍｇ／ｋｇ体重～５ｍｇ／ｋｇ体重である。
　また、本発明は、このように、本発明に係る化合物又はそれを有効成分として含む組成物を対象に投与すること又は摂取させることを特徴とする、対象における神経変性疾患又は炎症性皮膚疾患を予防又は治療するための方法をも提供するものである。
　なお、本発明に係る化合物又はそれを有効成分として含む組成物の投与量又は摂取量としては前述のとおりであるが、１日当り１回又は複数回（例えば、２回）に分けて投与又は摂取させてもよい。また、投与又は摂取の期間は、神経変性疾患又は炎症性皮膚疾患の改善の程度に応じて中止することもできるが、再発予防の観点から、中止することなく継続して投与又は摂取させても良い。なお、「継続」については、毎日継続でもよく、間隔を空けての継続でもよいが、効果の点で毎日継続して本発明に係る化合物又はそれを有効成分として含む組成物を投与又は摂取することが好ましい。
　本発明の組成物の製品（医薬品、飲食品、試薬）又はその説明書は、オートファジーの活性化、神経変性疾患の原因因子の凝集塊形成の抑制、神経変性疾患の予防若しくは治療、又は、炎症性皮膚疾患の予防若しくは治療のために用いられる旨の表示を付したものであり得る。また、飲食品に関しては、形態及び対象者等において一般食品との区別がつくよう、保健機能食品（特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品）として健康機能の表示を、本発明の組成物の製品等に付したものであり得る。ここで「製品又は説明書に表示を付した」とは、製品の本体、容器、包装等に表示を付したこと、あるいは製品の情報を開示する説明書、添付文書、宣伝物、その他の印刷物等に表示を付したことを意味する。
　以下、実施例に基づいて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。
　（実施例１）　スクリーニング
　大阪大学薬学部が所有するライブラリー（ライブラリーの構成：ＦＤＡ認証ドラッグ（１１３４種の化合物）、生理活性物質ライブラリー　ＬＯＰＡＣ（１２８０種の化合物）、薬理活性物質ライブラリー　Ｓｐｅｃｔｒｕｍ　ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（２３２０種の化合物）、合計：４７３４種の化合物）を対象とし、３８４ウェルプレートに播種したｔｆＬＣ３を安定発現させたＨｅｌａ細胞（Ｈｅｌａ－ｔｆＬＣ３細胞）を用い、オートファジー活性化能のアッセイを行った。なお、当該細胞、及びそれを用いたアッセイについては、実施例２を参照。
　そして、既存のオートファジー活性化剤であるＴｏｒｉｎｙと同等の活性化能が検出されたものを最初の候補として選抜した。次に、前記結果の確認を取るために、９６ウェルプレートに播種した前記細胞を用い、前記アッセイを繰り返し、似たような効用を有する物が複数あること、さらには、それらの共通点がナトリウム（Ｎａ）チャネルに関連することを見出した。
　（実施例２）　Ｎａチャネル阻害剤におけるオートファジー活性化能の評価
　次に、複数の公知のＮａチャネル阻害剤について、オートファジー活性化能を評価した。
　オートファジーは、標的物が隔離膜によって取り囲まれ、オートファゴソームと呼ばれる膜構造が形成されることを特徴とし、形成されたオートファゴソームの外膜がリソソーム膜と融合してオートリソソームとなり、このオートリソソーム内で前記標的物が消化され、自己成分の分解過程が完結する。
　このようなオートファジー活性の測定方法として、オートファゴソームの構成タンパク質であるＬＣ３を検出する方法がよく用いられている。特に、このオートファゴソームの成熟過程を調べるのに有用なのが、ｍＲＦＰとＥＧＦＰをＬＣ３にタンデムに融合したｔｆＬＣ３である。このｔｆＬＣ３のＥＧＦＰのシグナルはリソソーム内の環境下において蛍光が減弱するのに対し、ｍＲＦＰは同環境下でも安定である。そのため、被検化合物存在下、非存在下で、ｔｆＬＣ３を発現させた細胞を培養し、ｃｏｌｏｃａｌｉｚｅｄ　ｄｏｔｓ／ｍＲＦＰ　ｄｏｔｓの割合を比較することで、オートファゴソームの成熟過程への影響を評価することができる（Ａｕｔｏｐｈａｇｙ、２００７年、３巻、５号、４５２～４６０ページ　参照）。
　具体的には、常法に沿って、ｔｆＬＣ３を恒常的に発現させるＨｅｌａ細胞（Ｈｅｌａ－ｔｆＬＣ３細胞）を樹立した。そして、Ｈｅｌａ－ｔｆＬＣ３細胞を、９６ウェルプレート（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社製、製品コード：６０５５３０８、ＣｅｌｌＣａｒｒｉｅｒ－９６　Ｕｌｔｒａ）の栄養培地に３０００個／ウェルになるよう播種して一晩置いた。
　なお、栄養培地は、ダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ）高グルコース（Ｓｉｇｍａ社製、製品番号：Ｄ６４２９）５００ｍＬに対して、グルタミン溶液（Ｓｉｇｍａ社製、製品番号：Ｇ７５１３）５ｍＬ、及びウシ胎仔血清（ＦＢＳ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社製）５０ｍＬを添加して調製したものである。
　次に、ＤＭＥＭ高グルコース（Ｓｉｇｍａ社製、製品番号：Ｄ６４２９）にて培地交換を行なった後、被検化合物を添加し、１３時間培養した。なお、被検化合物のＤＭＥＭ高グルコースへの添加濃度は、Ｔｏｒｉｎ（陽性対照）のみ１００ｎＭとし、その他は１０μＭとした。また陰性対照として溶媒（ＤＭＳＯ）のみを添加した細胞群も用意した。次いで、常法に沿って、細胞をパラホルムアルデヒドにて固定し、蛍光顕微鏡下で観察、解析を行なった。
　その結果、図１及び２に示すとおり、試験したＮａチャネル阻害剤のいずれにおいても、陰性対照と比較して、オートファジー活性化が認められた。
　（実施例３）　ポリグルタミンアッセイ
　次にポリグルタミン（ＰｏｌｙＱ）アッセイを行った。異常伸長したＰｏｌｙＱを細胞に発現させると、タンパク質の凝集を形成する。これはハンチントン病を代表とするポリグルタミン病の原因として知られている。そこで、神経変性疾患の細胞モデルとして、Ｎａチャネル阻害剤がＰｏｌｙＱ凝集塊形成の抑制能を有するか評価した。
　通常ＰｏｌｙＱの短鎖型（ＰｏｌｙＱ１９）だと細胞内に発現させても細胞質全体に広がり、凝集塊を形成しない。一方、長鎖型（ＰｏｌｙＱ８１）であると凝集塊を形成する。そこで、具体的には、ＣＯＳ７細胞を、９６ウェルプレート（ＣｅｌｌＣａｒｒｉｅｒ－９６　Ｕｌｔｒａ）の栄養培地に５５００個／ウェルになるよう前記栄養培地に播種して一晩置いた。次に、当該培地を除去した後、各被検化合物を含有する培地を添加し、次いで、トランスフェクション試薬（ＰｏｌｙＳｃｉｅｎｃｅ社製、ＰＥＩ　ＭＡＸ、製品番号：ＰＳＩ－２４７６５－１－１）と、培地（Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製、Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ（登録商標）低血清培地、製品番号：３１９８５０７０）と、ＰｏｌｙＱ８１をコードするプラスミドとの混合液を、細胞に添加し、一晩培養した。次いで、常法に沿って、細胞をパラホルムアルデヒドにて固定し、蛍光顕微鏡下で観察、解析を行なった。なお、解析は、共焦点定量イメージサイトメーター　ＣＱ１（横河電機株式会社製）を用い、その専用ソフトウェアにより作成した、輝度、大きさ、形等で仕分けをする解析プログラムにて、凝集塊を判別した。また、図４に示す、輝度（ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ、「４５０００以上」又は「１００００以下」）は、対物レンズ１０倍で撮影をした時のＧＦＰの輝度の値となる。
　その結果、図３及び４に示すとおり、試験したＮａチャネル阻害剤のいずれにおいても、陰性対照と比較して、ＰｏｌｙＱ凝集塊形成の抑制が認められた。
　以上説明したように、本発明によれば、オートファジーを活性化することが可能となる。既存のオートファジー活性化物質であるＴＯＲＩＮ等は、オートファジーに特異的ではなく、多様な薬効を有していることから、細胞増殖の影響といった副作用を惹起し易いという欠点がある。一方、上記実施例にて試験したナトリウムチャネル阻害物質は、抗てんかん薬、抗うつ薬等として、安全性が確認されている。したがって、本発明によれば、オートファジーの活性化等も、安全性高く実施し得る。
　また、本実施例に示したとおり、本発明によれば、神経変性疾患の原因因子の凝集塊形成を抑制することが可能となる。そのため、本発明は、神経変性疾患に対する新規な医薬品、及びその開発のための候補化合物等として有用である。
　さらに、本発明によれば、オートファジーを活性化することにより、炎症性皮膚疾患を予防又は治療し得る。よって、本発明は、炎症性皮膚疾患に対する新規な医薬品、及びその開発のための候補化合物等としても有用である。

Claims (7)

  1. 　ナトリウムチャネル阻害物質を有効成分として含む、オートファジーを活性化するための組成物。
  2. 　神経変性疾患の原因因子の凝集塊形成を抑制するための組成物である、請求項１に記載の組成物。
  3. 　神経変性疾患を予防又は治療するための組成物である、請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 　前記ナトリウムチャネル阻害物質が、下記一般式（１）で表される化合物又はその塩である、請求項１～３のうちのいずれか一項に記載の組成物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　［式中、Ａｒは、置換基を有していてもよい環状炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、又は下記一般式（２）で表される基を表す。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     Ａｒ１及びＡｒ２は、互いに独立して、置換基を有していてもよい環状炭化水素基、置換基を有していてもよい芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよい複素環基、若しくはこれら基から選択される少なくとも２つの基が複合した基を表す。
    Ｚは、炭素原子、置換基を有していてもよいメチン基、置換基を有していてもよい＞ＣＨ－Ｏ－、又は窒素原子を表す。
    Ｘは、酸素原子、置換基を有していてもよいメチン基、置換基を有していてもよいメチレン基、又は置換基を有していてもよいイミノ基を表す。
    Ｙは、置換基を有していてもよいメチレン基を表す。
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、互いに独立して、水素原子、又は置換基を有していてもよいアルキル基を表し、ＸとＲ１は、互いに結合して環を形成してもよい。
    Ｚ又はＡｒとＸとの結合は、単結合又は二重結合である］。
  5. 　前記ナトリウムチャネル阻害物質が、ゾニサミド、デュロキセチン、メキシレチン、ブスピロン、アセプロマジン、４－ジフェニルメトキシ－１－メチルピペリジン、及びそれらの塩から選ばれる、少なくとも１種のナトリウムチャネル阻害物質である、請求項１～３のうちのいずれか一項に記載の組成物。
  6. 　前記神経変性疾患が、ポリグルタミン病、アルツハイマー病、パーキンソン病、プリオン病、筋萎縮性側索硬化症及び糖尿病関連神経変性疾患からなる群から選択される少なくとも１種の疾患である、請求項２～５のうちのいずれか一項に記載の組成物。
  7. 　前記神経変性疾患の原因因子が、ポリグルタミン、アミロイドβ、タウ蛋白、αシヌクレイン、プリオン、ＴＤＰ－４３、ＳＯＤ１及びアミリンからなる群から選択される少なくとも１種のポリペプチドである、請求項２～６のうちのいずれか一項に記載の組成物。
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