TW202237634A - 用於治療ｃｏｖｉｄ－１９之ｄｓｇ２組成物和方法 - Google Patents

Abstract

本揭示大抵關於藉由施予如本文所揭示之組成物以治療COVID-19的組成物和方法。該方法亦包含使用本揭示所描述之組成物以治療COVID-19後症候群及心肌病變。

Description

用於治療ＣＯＶＩＤ－１９之ＤＳＧ２組成物和方法

本揭示大抵關於藉由施予本文所揭示之組成物以治療COVID-19之以DSG2為基礎的方法。該方法亦包含與COVID-19長期影響相關的治療適應症之治療(諸如但不限於COVID-19後症候群或COVID-19後心臟症候群)，該治療適應症包含心肌發炎及/或射出分率降低/心臟衰竭/心肌病變，以及與DSG2自體抗體相關疾病之治療，該相關疾病係例如致心率失常性右心室心肌病變(ARVC)、肉狀瘤病。 相關申請案的交叉引用

本申請案主張於2020年12月15日提出申請的標題為「用於治療COVID-19之DSG2組成物和方法」之美國申請案號63/125,583及於2021年11月2日提出申請的標題為「用於治療COVID-19之DSG2組成物和方法」之美國申請案號63/274,715的優先權，該各內容以引用方式整體併入本文。 序列表

本申請案連同電子格式之序列表一起提交。檔名為2198_1001TW_SL.txt的序列表檔案建立於2021年12月8日且大小為43,983位元組。電子格式之序列表的資訊以引用方式整體併入本文。

自2019開始，嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2(SARS-CoV-2)造成數百萬人感染冠狀病毒疾病(又稱為COVID-19)(Wu et al., 2020 Nature 579, 265-269)的大流行，其導致全世界超過百萬人死亡。經SARS-CoV-2感染的病患可經歷自無症狀至重症之範圍的臨床表現形式。最新研究表示，在一些情況中，個體(即使是患有輕症疾病者)在初步康復後有時候可能持續出現症狀。此病況已被稱為COVID-19後症候群或「新冠長期症狀(long COVID-19)」。此外，即使在解決COVID-19急性感染後，病患亦可能出現射出分率降低或心肌病變。COVID-19後心臟體徵及症狀可能伴隨對其他器官系統的影響，但也可能單獨存在。患有COVID後心肌病變的病患範圍從無症狀者到猛爆性心臟衰竭、心律失常及/或心因性猝死者。

COVID-19病毒(SARS-CoV-2)影響多種器官系統，尤其是肺臟及心臟。在感染COVID-19的病患中經常觀察到心臟生物標記的提升，特別是高敏感性心肌旋轉蛋白(high-sensitivity troponin)及/或肌酸激酶MB。由Bavishi等人進行臨床分析的綜述發現有20%感染COVID-19的病患出現心肌損傷(Prog Cardiovasc Dis. 2020 September-October; 63(5): 682-689)。與COVID-19相關的心肌損傷之可能機制包含(但不限於) 1)透過病理性T細胞及單核球介導的過度發炎及細胞激素擾動導致心肌炎、2)呼吸衰竭及低氧血症導致心肌細胞損傷、3)ACE2表現及後續心肌細胞的保護性傳訊路徑之向下調節、4)高血液凝固性及冠狀動脈微血管血栓的發展、5)瀰漫性內皮細胞損傷、及/或6)發炎及/或壓力造成冠狀動脈斑塊破裂或供需不匹配導致心肌缺血/梗塞。

COVID-19後症候群亦與多種器官損傷有關，其包含心血管損傷。在自COVID-19康復數個月後進行影像測試顯示，即使是僅出現輕症COVID-19症狀，心肌也會持續受到損傷。COVID-19後症候群似乎亦與心肌炎及/或心肌病變相關而使心律失常的風險提高。

直至目前，仍然缺乏針對治療及/或管理COVID-19及COVID-19後症候群的治療策略。由於這些患者需要大量資源及潛在的重症照護支援，COVID-19的心臟表現型式已將不堪負荷的醫護系統置於更大的壓力下。具體來說，急切需要開發抑制發炎反應的治療方式以降低與COVID-19及COVID-19後症候群有關的心肌損傷相關的發病率和死亡率。本揭示提供用於治療諸如(但不限於)COVID-19、COVID-19後症候群及/或COVID-19後心臟症候群的疾病之基於DSG2融合多肽的組成物及方法。

本揭示提供包括單離多肽的組成物。本揭示之多肽可包含全部或部分DSG2蛋白質。在一些實施例中，單離多肽為橋粒芯糖蛋白2(DSG2)融合多肽。DSG2融合多肽可包含(a)全部或部分DSG2蛋白質(SEQ ID NO: 1)；及/或(b)全部或部分免疫球蛋白蛋白質。在一實施例中，DSG2多肽可包含部分DSG2蛋白質。部分DSG2蛋白質可包含DSG2蛋白質的胞外區。在一些態樣中，DSG2的整體胞外區可被包含在融合多肽中。在一實施例中，DSG2蛋白質的整體胞外區包含SEQ ID NO: 3的胺基酸序列。本揭示之實施例亦可包含部分DSG2蛋白質的胞外區。例如，部分胞外區可為胞外鈣黏蛋白結構域1(EC1)、胞外鈣黏蛋白結構域2(EC2)、胞外鈣黏蛋白結構域3(EC3)、胞外鈣黏蛋白結構域4(EC4)及/或胞外錨定子結構域(EA)。在一些態樣中，DSG2融合多肽包含胞外區的2個結構域。例如，兩個結構域可為EC4EA、EC1EC2、EC2EC3、EC3EC4、EC1EA、EC1EC3、EC2EC4及/或EC3EA。在一些態樣中，DSG2融合多肽包含胞外區的三個結構域。例如，三個結構域可為EC1EC3EA、EC1EC4EA、EC2EC3EA、EC3EC4EA、EC1EC2EC3、EC2EC3EC4及/或EC2EC4EA。在一些態樣中，DSG2融合多肽包含胞外區的四個結構域。例如，四個結構域可為EC1EC2EC4EA、EC2EC3EC4EA、EC1EC3EC4EA、EC1EC2EC3EC4及/或EC1EC2EC3EA。

DSG2融合多肽可包含部分免疫球蛋白。該部分可為Fc區、Fab區、重鏈可變(VH)結構域、重鏈恆定結構域、輕鏈可變(VL)結構域及/或輕鏈恆定結構域。在一態樣中，部分免疫球蛋白可為Fc區。免疫球蛋白可為IgG、IgM、IgA、IgD及/或IgE。作為非限制性範例，免疫球蛋白可為IgG。組成物可包含IgG，諸如IgG1、IgG2、IgG3、及/或IgG4。本揭示中可用的部分免疫球蛋白的非限制性範例包含IgG1 Fc區(SEQ ID NO: 5)、IgG2 Fc區(SEQ ID NO: 7)、IgG3 Fc區(SEQ ID NO: 9)、IgG4 Fc區(SEQ ID NO: 11)、IgG1重鏈恆定結構域(SEQ ID NO: 4)、IgG2重鏈恆定結構域(SEQ ID NO: 6)、IgG3重鏈恆定結構域(SEQ ID NO: 8)或IgG4重鏈恆定結構域(SEQ ID NO: 10)。

本揭示之多肽可進一步包含連接子及/或訊息序列。連接子長度可為約5個胺基酸至約50個胺基酸。在一實施例中，連接子可為GGGGS (SEQ ID NO: 12)。在另一態樣中，連接子可為EAAAK (SEQ ID NO: 13)。

本揭示亦提供使用本文中所述之組成物來治療的方法。在一些實施例中，本揭示提供治療COVID-19後症候群的方法。此種方法可包含(i)使個體與本揭示之單離多肽接觸及(ii)測量與COVID-19後症候群相關的一或多種症狀，該等症狀選自由心律失常、心肌炎、心臟衰竭、呼吸急促、疲勞、水腫、端坐呼吸、運動受限、認知能力受損、心悸、暈眩、暈厥及/或頭重腳輕所組成的群組。以本揭示之多肽治療可有效改善與COVID-19後心臟症候群相關的一或多種症狀。在一些態樣中，患有COVID-19後的個體在先前使用本領域已知之方法診斷出患有COVID-19。在一態樣中，個體的血清具有可偵測的抗SARS-CoV-2抗體濃度。在一態樣中，個體的血清不具有可偵測的抗SARS-CoV-2抗體濃度。本文中亦提供藉由施予本文中所述之組成物來治療患有COVID-19的個體的方法。在一些實施例中，患有COVID-19或COVID-19後之個體的血清具有抗DSG2抗體。

本揭示亦提供治療與血清DSG2自體抗體相關的病況之方法。此種方法可包含將本文中所述之組成物或表現本文中所述之組成物的細胞施予個體。在一些實施例中，病況可為心肌病變。在一些態樣中，病況可為自體免疫疾患。

本揭示提供治療個體心肌病變的方法。此種方法可包含使個體與本揭示之單離多肽或細胞接觸，接著藉由測量與心肌病變相關的一或多種症狀，諸如心律失常、心悸、心肌炎、心臟衰竭、低心排出量及/或射出分率降低。作為非限制性範例，心肌病變可為致心率失常性右心室心肌病變(ARVC)。心肌病變亦可藉由病毒(如，SARS-CoV2、腺病毒、肝炎病毒、C型肝炎病毒、微小病毒、單純皰疹病毒、腸道細胞病變性人類孤兒病毒(echovirus)、非洲淋巴細胞瘤病毒(Epstein-Barr virus)、德國麻疹、細胞巨大病毒或HIV)、細菌(葡萄球菌、鏈球菌或伯氏疏螺旋體(Borrelia))、寄生蟲(錐蟲或弓蟲)或真菌(念珠菌、麴黴菌或組織漿菌)所引起。在一些實施例中，個體在其血清中具有可偵測的抗DSG2抗體濃度。

I. 前言

最近爆發的COVID-19已在人類間引起嚴重呼吸道疾病且威脅全世界人類的健康。引起COVID-19的新型病毒由國際病毒分類委員會(International Committee of Taxonomy of Viruses(ICTV))命名為嚴重急性呼吸道症候群冠狀病毒2(SARS-CoV-2)，因為SARS-CoV-2與SARS病毒密切相關。

SARS-CoV-2顆粒使用特殊表面醣蛋白(棘狀蛋白)與血管收縮素轉化酶2(ACE2)結合，其在肺臟之第II型肺泡細胞含量最高，而因此進入宿主細胞。冠狀病毒的基因組接著在宿主細胞中複製。在各組織中ACE2受體的密度與該組織中COVID-19疾病的嚴重程度相關。ACE2受體亦表現於動脈、心臟、腎臟及小腸中的細胞外表面上。因此，在極其嚴重的情況下COVID-19可引起多重器官衰竭。

COVID-19的症狀範圍可從輕症(如，發燒、咳嗽、呼吸急促)至重症，諸如肺炎及急性呼吸道窘迫症候群(ARDS)、敗血症及敗血性休克、多重器官衰竭，包含急性腎臟損傷、及心臟損傷。雖然呼吸道疾病為COVID-19感染的主要臨床表現型式，但亦可能發生器官衰竭。在一分析COVID-19致死病例的多中心研究中，觀察到死亡病例的40%為心肌損傷引起(Ruan Q.et al. Intensive Care Med. 2020;46(5):846-848)。各種心臟併發症與活性COVID-19感染相關，包含心律失常、心肌炎及急性心肌損傷。全身性發炎、心肌細胞的直接損傷、細胞激素擾動及缺氧為多因素病理生理學之一些建議機制。與COVID-19相關的心律失常亦可歸因於以阿奇黴素、羥氯奎寧及一些可導致QT延長的抗病毒藥物的治療。COVID-19的急性心肌損傷的範圍可從無症狀的心肌旋轉蛋白提升至猛暴性心肌炎及循環休克(circulatory shock)。基於感染的臨床病程，心肌損傷可單獨顯現或與心律失常同時顯現。

COVID-19的促發炎環境及交感神經刺激增加可進一步增加心血管併發症的風險，諸如心律失常、現有的心臟衰竭(HF)惡化、或新發病HF的之發展。在患有嚴重疾病的病患中，缺氧及電解質紊亂可進一步增加心律失常的風險。

在一些實例中，可能在病患樣本中偵測到病毒顆粒數週、數月或數年後才出現症狀(本文中稱為COVID-19後症候群或「新冠長期症狀(long COVID-19)」或後病毒症候群)。COVID-19後症候群亦可與心臟症狀相關，且在本文中稱為COVID-19後心臟症候群。許多自COVID-19康復的病患藉由MRI測量顯示出心肌持續發炎。在一項研究中，平均從急性期COVID-19康復後71天，有高達60%之有症狀及無症狀兩者的COVID-19病患具有持續心肌發炎的MRI證據(Puntmann et al. JAMA Cardiol. 2020; 5(11): 1265-1273；該內容以引用方式整體併入本文中)。在一較小的研究中，15%的運動員自COVID-19康復後出現心肌炎的跡象(Metzel et al. 2020, HSS Journal, Volume 16, pages102-107)。很大比例的COVID-19後症候群病患隨後出現心臟功能損害，最顯著的是射出分率降低，伴隨或沒有顯著的心臟衰竭症狀。為清楚起見，具有COVID-19後心臟表現型式的病患在本文中稱為COVID-19後心臟症候群。患有COVID-19後症候群的病患亦出現慢性疲勞症候群，其可能藉由未診斷出的心輸出量降低而引起。症狀可包含呼吸急促、疲勞、水腫、端坐呼吸、由於低心排出量(「腦霧(brain fog)」)的運動受限及認知能力受損、心律失常、心悸、暈眩、暈厥、頭重腳輕、心臟衰竭、由於心臟衰竭及/或心律失常的住院。在一些情況中，心臟衰竭及/或心律失常的結果可能導致死亡。在一些實施例中，COVID-19後症候群可能與心臟表現型式無關。

心臟症狀(包含心律失常)與其他疾病相關，諸如(但不限於)致心率失常性右心室心肌病變(ARVC)。類似於ARVC，患有COVID-19及/或COVID-19後症候群的病患在消耗體力時亦顯示心臟功能惡化。在ARVC的情況中，Chatterjee等人將心橋粒芯糖蛋白2(DSG2)蛋白質的自體抗體識別為患有ARVC的病患血清中之一共同特徵(Chatterjee D, et al., Eur Heart J. 2018;39(44):3932-3944；該內容以引用方式整體併入本文中)。這些自體抗體對ARVC具有特異性，因為其在兩組獨立的對照血清以及來自患有其他形式的遺傳性心肌病變的個體之血清中基本上不存在。亦可在某些肉狀瘤病病例中發現DSG2抗體，這是一種導致器官肉芽腫的全身性發炎疾病，諸如(但不限於)心臟。亦可在心臟受累的肉瘤病患中發現抗DSG2抗體(Suna et al. 2020, Eur. Heart Journal, Volume 41, Issue Supplement_2, November 2020, ehaa946.2127；該內容以引用方式整體併入本文中)。經診斷為擴張型心肌病變的病患可能在與ARVC相關的相同橋粒蛋白質中發生突變。這些觀察結果表示某些擴張型心肌病變病患實際上可能患有由DSG2抗體介導的類ARVC疾病，但因為他們不符合與ARVC相關的典型年齡及/或表現，故被診斷為擴張型心肌病變。抗DSG2自體抗體被認為當結合心臟細胞損傷及免疫系統活化時出現的--通常是在已知直接影響心肌的感染的情況下。從致病機制的角度來看，諸如COVID-19的病毒感染通常會觸發猛烈的免疫反應，這對病毒清除很重要，其級聯效應涉及先天性及適應性免疫臂。COVID-19感染亦會引起直接及間接心肌損傷，允許心臟蛋白質曝露於活化免疫系統。在患有COVID-19病況的病患中亦觀察到免疫學的改變。這些範圍從適應不良的免疫反應及異常的細胞激素/趨化激素產生，到T細胞過度活化及活化的單核球、巨噬細胞及嗜中性白血球數量增加(Chang, S.E., et al. Nature Communications 2021；12:5417；Liu, Y., et al. Curr. Opin. Rheumatol. 2021; 33:155-162；Lee, C. C. E., et al. Diseases 2021; 9:47；該各內容以引用方式整體併入本文中)。

迄今COVID-19已感染全球至少2億人口，其中大約450萬死於COVID-19疾病。對於COVID-19感染可引起各種長期後遺症的認知日益漸增，其中心臟受累為最不為人所知，因為其症狀可能歸因於其他器官系統。

COVID-19感染與心肌受累的MRI證據及心律失常進入恢復期相關，並與先前存在的病況、急症的嚴重性及整體病程，及最初診斷時間無關。雖然已在COVID-19後病患中描述明顯的心肌病變，但目前尚不清楚隨後出現的射出分率降低的病患百分比。

在致心率失常性右心室心肌病變(ARVC)中亦觀察到心肌病變及心律失常的傾向增加之發現。已顯示患有ARVC的病患存在橋粒蛋白質橋粒芯糖蛋白2(DSG2)的抗體(Diptendu Chatterjee D., et al. EHJ 2018 (39) 3932-3944；該內容以引用方式整體併入本文中)。抗DSG2抗體的濃度與心律失常負擔呈正相關，存在於邊緣ARVC病例中的這些抗體預示暴發性ARVC的發展。將iPSC衍生的心肌細胞暴露於抗DSG2抗體導致間隙接合功能降低，其可能反映直接的心臟毒性。總而言之，這些資料表明抗DSG2抗體可在心臟病理學中發揮作用。本揭示亦提供顯示即使在診斷後6至9個月，COVID-19病患中的抗DSG2抗體濃度仍舊提升的證據。

假設病毒感染(包含COVID-19)有助於自體免疫反應，如，藉由將先前藏於受損細胞上的隱暱表位暴露於活化的免疫系統(Ehrenfeld M., et al. Autoimmunity Reviews 2020 102597；該內容以引用方式整體併入本文中)。COVID-19感染中的心臟受累之高發病率指示可能因此產生抗DSG2自體抗體。

心律失常的存在以及免疫系統在COVID-19、COVID-19後症候群及ARVC的進展之作用共同表明DSG2自體抗體涉及這些疾病的發病機制。因此，針對抗DSG2抗體(如，DSG2自體抗體)的策略可能有助於治療COVID-19、COVID-19後症候群及/或ARVC。

本揭示提供有關於針對抗DSG2抗體的DSG2融合多肽之組成物及方法。因此，本揭示之DSG2融合多肽可能為治療COVID-19、COVID-19後症候群及/或ARVC之可行的治療策略。DSG2融合多肽亦可用於治療與心臟細胞損傷相關的其他疾病，諸如(但不限於)性律不整性心肌病變(AC)、肉狀瘤病、具有抗DSG2自體抗體的擴張型心肌病變，及病毒感染，包含(但不限於)由克沙奇病毒(coxsackie virus)、腺病毒、腸道細胞病變性人類孤兒病毒(echovirus)、微小病毒、德國麻疹及/或細胞巨大病毒。 II. 組成物

在一些實施例中，本揭示提供包含DSG2融合多肽的組成物。本文中所述之組成物能夠與抗DSG2抗體結合或相互作用。在一實施例中，本揭示之組成物可調控抗DSG2抗體的活性。在一實施例中，本揭示之組成物可抑制抗DSG2抗體的活性。

在一些實施例中，本揭示包含DSG2蛋白質。在一些態樣中，DSG2蛋白質可為全部DSG2蛋白質或部分DSG2蛋白質。在一些實施例中，DSG2蛋白質可與任何其他蛋白質或蛋白質的片段融合。

本揭示之DSG2融合多肽可包含全部或部分DSG2蛋白質及全部或部分免疫球蛋白蛋白質。在一些實施例中，DSG2融合多肽可進一步包含連接子及/或訊息胜肽。在一些實施例中，全部或部分DSG2蛋白質可與不是免疫球蛋白的蛋白質融合。DSG2蛋白質可與能夠改善體外或體內DSG2蛋白質表現的蛋白質或蛋白質片段融合。

心細胞中的間盤(intercalated disc)內DSG2突變與心臟疾病有關，包含心律失常、擴張型心肌病變，尤其是ARVC(致心率失常性右心室心肌病變)。Chatterjee等人將心臟DSG2蛋白質的自體抗體識別為患有ARVC病患的血清中的共同特徵(Chatterjee D, et al., Eur Heart J. 2018;39(44):3932-3944；該內容以引用方式整體併入本文中)。這些自體抗體對ARVC具有特異性，因為其在兩組獨立的對照血清以及來自患有其他形式的遺傳性心肌病變的個體之血清中基本上不存在。Chatterjee等人識別DSG2自體抗體的存在表明靶定DSG2抗體可表示治療與疾病相關的心肌病變之治療策略，諸如(但不限於)ARVC及/或COVID-19。本揭示提供DSG2融合多肽作為靶定DSG2自體抗體的治療策略。在一些實施例中，本揭示的DSG2融合多肽可與DSG2自體抗體結合。在一些實施例中，本揭示之DSG2融合多肽與DSG2自體抗體的結合排除自體抗體與個體中的內源性DSG2結合。在本揭示之此態樣中，DSG2融合多肽用作為誘餌蛋白質或配體陷阱。

Chatterjee等人提出DSG2蛋白質可包含由於DSG2突變而暴露或釋放至胞內空間及/或體循環的表位。這些表位的揭露亦可因任何心臟損傷(諸如(但不限於)感染性心肌炎及/或心臟外傷)而發生。在一些實施例中，本揭示之組成物可不包含任何突變。此DSG2蛋白質的釋放可能與抗原呈遞細胞連接而刺激T細胞反應，產生所觀察到的自體抗體。藉由基因突變揭露隱暱表位可有助於其他形式之自體免疫。在一些實施例中，本揭示的DSG2融合多肽可包含在DSG2中含有一或多個突變之表位。

DSG2融合多肽可為可溶性及/或重組多肽。將DSG2融合多肽中組分的配置最佳化以實現適合的蛋白質表現及/或預期的治療效果。在一些實施例中，DSG2融合多肽可包含本文中所述之形式。本文中所提供的形式包含在組分間以「；」劃分從N端到C端的組分。DSG2融合多肽的非限制性範例包含：(i)全部或部分DSG2蛋白質；Fc區(ii)Fc區；全部或部分DSG2蛋白質(iii)訊息序列；全部或部分DSG2蛋白質；Fc區(iv)訊息序列；Fc區；全部或部分DSG2蛋白質(v)全部或部分DSG2蛋白質；連接子；Fc區(vi)Fc區；連接子；全部或部分DSG2蛋白質(vii)訊息序列；全部或部分DSG2蛋白質；連接子；Fc區(viii)訊息序列；Fc區；連接子；全部或部分DSG2蛋白質。    DSG2蛋白質

在一些實施例中，本揭示的DSG2融合多肽可包含整體DSG2蛋白質。橋粒鈣黏蛋白橋粒芯糖蛋白2(DSG2)為跨膜細胞黏附蛋白，廣泛表現於上皮及非上皮組織，諸如心臟、小腸及表皮。DSG2已被證明以調節數種細胞程序，包含增生及細胞淍亡。在上皮細胞及肌細胞中，DSG2為細胞-細胞黏附結構的組分，且其細胞質尾部與一系列與細胞黏附及細胞間接合處/細胞型調節器直接接觸的蛋白質交互作用。在一些實施例中，DSG2蛋白質為人類DSG2蛋白質(UniProt ID: Q14126；ENSEMBL Protein ID: ENSP00000261590.8)，其由1,118個胺基酸組成，且包含SEQ ID NO: 1的胺基酸序列。在一實施例中，DSG2蛋白質可由SEQ ID NO: 2的核酸序列編碼(NCBI參考序列：NM_001943.5；ENSMBL ID: ENST00000261590.13)。

在一些實施例中，本揭示的DSG2融合多肽可為包括SEQ ID NO: 1的胺基酸50-1118之完全加工的DSG2蛋白質。

DSG2蛋白質亦可包含相對於SEQ ID NO: 1的序列之一或多個突變。在一些實施例中，DSG2蛋白質突變可為與疾病狀態相關的突變。在一實施例中，疾病狀態可為致心律失常型右心室發育不良/心肌病變。在一些實施例中，本揭示的DSG2融合多肽可包含在DSG2中含有一或多個突變之表位。作為非限制性範例，DSG2融合多肽可包含在SEQ ID NO: 1之胺基酸485-531及/或胺基酸586-610之區域中的一或多個突變。

DSG2屬於細胞黏附蛋白質的鈣黏蛋白超級家族，其常見特徵在於三個不同的區：胞外區、跨膜結構域及胞內訊息區。在一些實施例中，DSG2的胞外區可包含SEQ ID NO: 3的胺基酸序列，其為SEQ ID NO: 1的胺基酸50-609。鈣黏蛋白家族蛋白質之胞外區含有不同數量的鈣-結合模體重複，又稱為鈣黏蛋白模體或EC結構域。DSG2含有四個EC結構域，本文中稱為EC1、EC2、EC3及EC4。DSG2亦包含靠近膜的胞外錨定子(EA)結構域。在一些實施例中，本揭示的DSG2融合多肽可包含DSG2的整體胞外區。在一些態樣中，DSG2融合多肽可包含至少一結構域，諸如(但不限於)EC1、EC2、EC3、EC4及/或EA。在一些實施例中，EC1結構域可為SEQ ID NO: 1之胺基酸50-155。在一些實施例中，EC2結構域可為SEQ ID NO: 1之胺基酸151-268。在一些實施例中，EC3結構域可為SEQ ID NO: 1之胺基酸264-384。在一些實施例中，EC4結構域可為SEQ ID NO: 1之胺基酸382-495。在一些實施例中，EA結構域可為SEQ ID NO: 1之胺基酸491-608。表1提供DSG2蛋白質的胺基酸序列以及DSG2的胞外區之胺基酸序列。在一些實施例中，本揭示之DSG2蛋白質與表1中任何序列或表1中序列的片段可具有至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或100%的同一性。

本揭示之DSG2融合多肽可包含DSG2的胞外區之一或多個結構域。DSG2胞外區的結構域可包含一或多個EC結構域或EA結構域的重複，以串接或混合的順序。例如，DSG2融合多肽可包含2、3或更多重複的EC1、EC2、EC3、EC4或EA結構域。當存在超過一個結構域及/或超過一個DSG2胞外區的結構域重複，結構域可透過本文中所述之連接子可操作地連接。

在一些實施例中，DSG2融合多肽可包含兩個DSG2胞外區的結構域。存在於本揭示之融合多肽中的DSG2胞外區的結構域的非限制範例包含EC1EC2、EC1EC3、EC1EC4、EC1EA、EC2EC1、EC2EC3、EC2EC4、EC2EA、EC3EC1、EC3EC2、EC3EC4、EC3EA、EC4EC1、EC4EC2、EC4EC3、EC4EA、EAEC1、EAEC2、EAEC3及/或EAEC4。

在一些實施例中，DSG2融合多肽可包含三個DSG2胞外區的結構域。存在於本揭示之融合多肽中的DSG2胞外區的結構域的非限制範例包含EC1EC2EC3、EC1EC2EC4、EC1EC2EA、EC1EC3EC2、EC1EC3EC4、EC1EC3EA、EC1EC4EC2、EC1EC4EC3、EC1EC4EA、EC1EAEC2、EC1EAEC3、EC1EAEC4、EC2EC1EC3、EC2EC1EC4、EC2EC1EA、EC2EC3EC1、EC2EC3EC4、EC2EC3EA、EC2EC4EC1、EC2EC4EC3、EC2EC4EA、EC2EAEC1、EC2EAEC3、EC2EAEC4、EC3EC1EC2、EC3EC1EC4、EC3EC1EA、EC3EC2EC1、EC3EC2EC4、EC3EC2EA、EC3EC4EC1、EC3EC4EC2、EC3EC4EA、EC3EAEC1、EC3EAEC2、EC3EAEC4、EC4EC1EC2、EC4EC1EC3、EC4EC1EA、EC4EC2EC1、EC4EC2EC3、EC4EC2EA、EC4EC3EC1、EC4EC3EC2、EC4EC3EA、EC4EAEC1、EC4EAEC2、EC4EAEC3、EAEC1EC2、EAEC1EC3、EAEC1EC4、EAEC2EC1、EAEC2EC3、EAEC2EC4、EAEC3EC1、EAEC3EC2、EAEC3EC4、EAEC4EC1、EAEC4EC2及/或EAEC4EC3。

在一些實施例中，DSG2融合多肽可包含四個DSG2胞外區的結構域。存在於本揭示之融合多肽中的DSG2胞外區的結構域的非限制範例包含EC1EC2EC3EC4、EC1EC2EC3EA、EC1EC2EC4EC3、EC1EC2EC4EA、EC1EC2EAEC3、EC1EC2EAEC4、EC1EC3EC2EC4、EC1EC3EC2EA、EC1EC3EC4EC2、EC1EC3EC4EA、EC1EC3EAEC2、EC1EC3EAEC4、EC1EC4EC2EC3、EC1EC4EC2EA、EC1EC4EC3EC2、EC1EC4EC3EA、EC1EC4EAEC2、EC1EC4EAEC3、EC1EAEC2EC3、EC1EAEC2EC4、EC1EAEC3EC2、EC1EAEC3EC4、EC1EAEC4EC2、EC1EAEC4EC3、EC2EC1EC3EC4、EC2EC1EC3EA、EC2EC1EC4EC3、EC2EC1EC4EA、EC2EC1EAEC3、EC2EC1EAEC4、EC2EC3EC1EC4、EC2EC3EC1EA、EC2EC3EC4EC1、EC2EC3EC4EA、EC2EC3EAEC1、EC2EC3EAEC4、EC2EC4EC1EC3、EC2EC4EC1EA、EC2EC4EC3EC1、EC2EC4EC3EA、EC2EC4EAEC1、EC2EC4EAEC3、EC2EAEC1EC3、EC2EAEC1EC4、EC2EAEC3EC1、EC2EAEC3EC4、EC2EAEC4EC1、EC2EAEC4EC3、EC3EC1EC2EC4、EC3EC1EC2EA、EC3EC1EC4EC2、EC3EC1EC4EA、EC3EC1EAEC2、EC3EC1EAEC4、EC3EC2EC1EC4、EC3EC2EC1EA、EC3EC2EC4EC1、EC3EC2EC4EA、EC3EC2EAEC1、EC3EC2EAEC4、EC3EC4EC1EC2、EC3EC4EC1EA、EC3EC4EC2EC1、EC3EC4EC2EA、EC3EC4EAEC1、EC3EC4EAEC2、EC3EAEC1EC2、EC3EAEC1EC4、EC3EAEC2EC1、EC3EAEC2EC4、EC3EAEC4EC1、EC3EAEC4EC2、EC4EC1EC2EC3、EC4EC1EC2EA、EC4EC1EC3EC2、EC4EC1EC3EA、EC4EC1EAEC2、EC4EC1EAEC3、EC4EC2EC1EC3、EC4EC2EC1EA、EC4EC2EC3EC1、EC4EC2EC3EA、EC4EC2EAEC1、EC4EC2EAEC3、EC4EC3EC1EC2、EC4EC3EC1EA、EC4EC3EC2EC1、EC4EC3EC2EA、EC4EC3EAEC1、EC4EC3EAEC2、EC4EAEC1EC2、EC4EAEC1EC3、EC4EAEC2EC1、EC4EAEC2EC3、EC4EAEC3EC1、EC4EAEC3EC2、EAEC1EC2EC3、EAEC1EC2EC4、EAEC1EC3EC2、EAEC1EC3EC4、EAEC1EC4EC2、EAEC1EC4EC3、EAEC2EC1EC3、EAEC2EC1EC4、EAEC2EC3EC1、EAEC2EC3EC4、EAEC2EC4EC1、EAEC2EC4EC3、EAEC3EC1EC2、EAEC3EC1EC4、EAEC3EC2EC1、EAEC3EC2EC4、EAEC3EC4EC1、EAEC3EC4EC2、EAEC4EC1EC2、EAEC4EC1EC3、EAEC4EC2EC1、EAEC4EC2EC3、EAEC4EC3EC1及/或EAEC4EC3EC2。

在一些實施例中，DSG2融合多肽可包含五個DSG2胞外區的結構域。存在於本揭示之融合多肽中的DSG2胞外區的結構域的非限制範例包含EC1EC2EC3EC4EA、EC1EC2EC3EAEC4、EC1EC2EC4EC3EA、EC1EC2EC4EAEC3、EC1EC2EAEC3EC4、EC1EC2EAEC4EC3、EC1EC3EC2EC4EA、EC1EC3EC2EAEC4、EC1EC3EC4EC2EA、EC1EC3EC4EAEC2、EC1EC3EAEC2EC4、EC1EC3EAEC4EC2、EC1EC4EC2EC3EA、EC1EC4EC2EAEC3、EC1EC4EC3EC2EA、EC1EC4EC3EAEC2、EC1EC4EAEC2EC3、EC1EC4EAEC3EC2、EC1EAEC2EC3EC4、EC1EAEC2EC4EC3、EC1EAEC3EC2EC4、EC1EAEC3EC4EC2、EC1EAEC4EC2EC3、EC1EAEC4EC3EC2、EC2EC1EC3EC4EA、EC2EC1EC3EAEC4、EC2EC1EC4EC3EA、EC2EC1EC4EAEC3、EC2EC1EAEC3EC4、EC2EC1EAEC4EC3、EC2EC3EC1EC4EA、EC2EC3EC1EAEC4、EC2EC3EC4EC1EA、EC2EC3EC4EAEC1、EC2EC3EAEC1EC4、EC2EC3EAEC4EC1、EC2EC4EC1EC3EA、EC2EC4EC1EAEC3、EC2EC4EC3EC1EA、EC2EC4EC3EAEC1、EC2EC4EAEC1EC3、EC2EC4EAEC3EC1、EC2EAEC1EC3EC4、EC2EAEC1EC4EC3、EC2EAEC3EC1EC4、EC2EAEC3EC4EC1、EC2EAEC4EC1EC3、EC2EAEC4EC3EC1、EC3EC1EC2EC4EA、EC3EC1EC2EAEC4、EC3EC1EC4EC2EA、EC3EC1EC4EAEC2、EC3EC1EAEC2EC4、EC3EC1EAEC4EC2、EC3EC2EC1EC4EA、EC3EC2EC1EAEC4、EC3EC2EC4EC1EA、EC3EC2EC4EAEC1、EC3EC2EAEC1EC4、EC3EC2EAEC4EC1、EC3EC4EC1EC2EA、EC3EC4EC1EAEC2、EC3EC4EC2EC1EA、EC3EC4EC2EAEC1、EC3EC4EAEC1EC2、EC3EC4EAEC2EC1、EC3EAEC1EC2EC4、EC3EAEC1EC4EC2、EC3EAEC2EC1EC4、EC3EAEC2EC4EC1、EC3EAEC4EC1EC2、EC3EAEC4EC2EC1、EC4EC1EC2EC3EA、EC4EC1EC2EAEC3、EC4EC1EC3EC2EA、EC4EC1EC3EAEC2、EC4EC1EAEC2EC3、EC4EC1EAEC3EC2、EC4EC2EC1EC3EA、EC4EC2EC1EAEC3、EC4EC2EC3EC1EA、EC4EC2EC3EAEC1、EC4EC2EAEC1EC3、EC4EC2EAEC3EC1、EC4EC3EC1EC2EA、EC4EC3EC1EAEC2、EC4EC3EC2EC1EA、EC4EC3EC2EAEC1、EC4EC3EAEC1EC2、EC4EC3EAEC2EC1、EC4EAEC1EC2EC3、EC4EAEC1EC3EC2、EC4EAEC2EC1EC3、EC4EAEC2EC3EC1、EC4EAEC3EC1EC2、EC4EAEC3EC2EC1、EAEC1EC2EC3EC4、EAEC1EC2EC4EC3、EAEC1EC3EC2EC4、EAEC1EC3EC4EC2、EAEC1EC4EC2EC3、EAEC1EC4EC3EC2、EAEC2EC1EC3EC4、EAEC2EC1EC4EC3、EAEC2EC3EC1EC4、EAEC2EC3EC4EC1、EAEC2EC4EC1EC3、EAEC2EC4EC3EC1、EAEC3EC1EC2EC4、EAEC3EC1EC4EC2、EAEC3EC2EC1EC4、EAEC3EC2EC4EC1、EAEC3EC4EC1EC2、EAEC3EC4EC2EC1、EAEC4EC1EC2EC3、EAEC4EC1EC3EC2、EAEC4EC2EC1EC3、EAEC4EC2EC3EC1、EAEC4EC3EC1EC2及/或EAEC4EC3EC2EC1。

表2所提供部分DSG2蛋白質以及DSG2融合多肽所存在的可能的構型之非限制性範例。表2中所述之任何DSG2結構域可使用任何本文中所提供的連接子或本領域已知的任何連接子操作地連接至融合多肽內的結構域或另一DSG2結構域。本揭示之組成物可包含表2中所述之任何結構域的部分或片段。本揭示之多肽中所包含的SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 3之結構域或結構域的組合可如表2中所定義在結構域的上游或下游延伸1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40或50個胺基酸。在一些實施例中，本揭示之多肽中所包含的SEQ ID NO: 1或SEQ ID NO: 3之結構域或結構域的組合可如表2中所定義在結構域的N端或C端截斷1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、30、40或50個胺基酸。作為非限制性範例，DSG2蛋白質的胞外區可自跨越SEQ ID NO: 1的50-610的胺基酸延伸。

免疫球蛋白蛋白質

在一些實施例中，本揭示之DSG2融合多肽可包含全部或部分免疫球蛋白蛋白質。免疫球蛋白蛋白質可為IgG、IgM、IgA、IgD及IgE。在一實施例中，免疫球蛋白蛋白質可為IgG。IgG的非限制性範例可為IgG1、IgG2、IgG3及/或IgG4。 DSG2融合多肽可包含免疫球蛋白的一區或一部分。免疫球蛋白的區之非限制性範例諸如Fc區、Fab區、重鏈可變(VH)結構域、重鏈恆定結構域、輕鏈可變(VL)結構域及/或輕鏈恆定結構域。

DSG2融合多肽可包含免疫球蛋白的一或多個Fc區。在一些實施例中，Fc區可包含第一恆定區免疫球蛋白結構域(如，CH1)或其部分，且在一些情況中，包括部分鉸鏈部。在其他態樣中，Fc區排除第一恆定區免疫球蛋白結構域。因此，Fc可意指IgA、IgD及IgG的最後兩個恆定區免疫球蛋白結構域(如，CH2及CH3)，IgE及IgM的最後三個恆定區免疫球蛋白結構域，及這些結構域的撓性鉸鏈部N端。對於IgA及IgM來說，Fc可包含J鏈。對於IgG來說，Fc結構域包括免疫球蛋白結構域Cγ2及Cγ3(Cγ2及Cγ3)與介於Cγ1(Cγ1)及Cγ2(Cγ2)之間的低鉸鏈部區。在一些實施例中，Fc意指免疫球蛋白之經截斷的CH1結構域，及CH2和CH3。雖然Fc區的邊界可能有所不同，人類IgG重鏈Fc區通常被定義為在其羧基端包含殘基E216或C226或P230，其中編該是根據如Kabat抗體編號序列中的EU索引。

在一些實施例中，免疫球蛋白蛋白質可包含額外的細胞靶向模組(且在本文中可稱為細胞靶向抗體CTAB)。

表3所提供部分免疫球蛋白的序列之非限制性範例。在一些實施例中，DSG2融合多肽可包含與表3中任何序列或表3中序列的片段具有至少50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或100%的同一性之免疫球蛋白蛋白質或其部分。

訊息序列

訊息序列(有時稱為訊息胜肽、靶定訊息、目標胜肽、定位序列、轉運胜肽(transit peptide)、前導序列或前導胜肽)將蛋白質(如，本揭示之多肽)引導至其指定的細胞及/或胞外位置。訊息序列可為存在於註定朝向特定地點的大多數新合成蛋白質的N端的短(長約5-50個胺基酸)胜肽。訊息序列可為藉由訊息辨識顆粒(SRP)所識別，並使用第I型及第II型訊息胜肽肽酶裁切。衍生自人類蛋白質的訊息序列可作為本揭示之DSG2融合多肽被併入，以將本揭示之多肽引導至特定細胞及/或胞外位置。這些訊息序列經實驗驗證，且可被裁切(Zhang et al., Protein Sci. 2004, 13:2819-2824)。

在一些實施例中，訊息序列可位於本揭示之多肽的N端或C端，且可從多肽被(雖然非必要)裁切以產生「成熟」的多肽，如本文中所討論。

在一些範例中，訊息序列可為衍生自天然分泌的蛋白質及其變異體之分泌訊息序列。

在一些實例中，可使用訊息序列將本揭示之多肽引導至目標細胞的膜表面。本揭示之多肽在目標細胞上的表現可用於限制本揭示之多肽向非目標的體內環境擴散，藉此可能改善本揭示之多肽的安全性。此外，本揭示之多肽的膜呈遞可允許生理及定性訊息，以及多肽的穩定性及再循環以供更長的半衰期。

訊息序列可為來自其他諸如病毒、酵母菌及細菌的有機體的異質訊息序列，其可將本揭示之多肽引導至特定細胞位點，諸如細胞核(如，EP 1209450)。其他範例可包含來自木黴菌屬的天門冬胺酸蛋白酶(NSP24)訊息序列，其可增加融合蛋白質諸如酶(如，Cervin及Kim的美國專利案第8,093,016號)、細菌脂蛋白訊息序列(如，Lau及Rioux的PCT公開案第1991/09952號)、大腸桿菌腸毒素II訊息胜肽(如，Kwon等人的美國專利案第6,605,697號)、大腸桿菌分泌訊息序列(如Malley等人的美國專利公開案第2016/090404號)、來自甲基營養型酵母菌的脂肪酶訊息序列(如，美國專利案第8,975,041號)及衍生自棒桿菌屬之去氧核糖核酸酶的訊息胜肽(如，美國專利案第4,965,197號)；該各內容以引用方式整體併入本文中。    連接子

在一些實施例中，本揭示的DSG2融合多肽可包含至少一連接子。連接子可被定位於本揭示之多肽的一或多個區之間。在一實施例中，連接子可定位於全部或部分DSG2蛋白質及全部或部分免疫球蛋白蛋白質之間。在一態樣中，連接子可定位於DSG2蛋白質的一或多個結構域之間。

在一些實施例中，連接子可為多肽。在一些實施例中，連接子可包括胺基酸殘基的組合。在一些實施例中，連接子可包括約1-50個胺基酸殘基。在一些實施例中，連接子可包括約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45或50個胺基酸殘基。

本揭示之連接子可為約1至100個胺基酸長，其將效應子模組(又稱為胜肽連接子)的結構域/區連接在一起。連接子可為1至40個胺基酸長、或2至30個胺基酸長、或20至80個胺基酸長或50-100個胺基酸長。連接子長度亦可取決於多肽的配置類型且基於多肽的晶體結構而最佳化。在一些實例中，較佳地可選擇較短的連接子長度。在一些態樣中，胜肽連接子可由肽鍵連接在一起的胺基酸形成，較佳地由肽鍵連接的1至20個胺基酸，其中胺基酸為20種自然存在的胺基酸：甘胺酸(G)、丙胺酸(A)、纈胺酸(V)、白胺酸(L)、異白胺酸(I)、絲胺酸(S)、半胱胺酸(C)、蘇胺酸(T)、甲硫胺酸(M)、脯胺酸(P)、苯丙胺酸(F)、酪胺酸(Y)、色胺酸(W)、組胺酸(H)、離胺酸(K)、精酸酸(R)、天門冬胺酸(D)、麩胺酸(E)、天門冬醯胺(N)及麩醯胺(Q)。這些胺基酸之一或多者可經糖基化，如本領域技術人員所理解的。在一些態樣中，胜肽連接子的胺基酸可選自丙胺酸(A)、甘胺酸(G)、脯胺酸(P)、天門冬醯胺(R)、絲胺酸(S)、麩醯胺(Q)及離胺酸(K)。

在一些實施例中，連接子可為撓性連接子或剛性連接子。撓性連接子可由小的、非極性(如，Gly)或極性(如，Ser或Thr)胺基酸組成。這些胺基酸的小尺寸提供可撓性，並提供連接功能結構域的活動性。最常使用的撓性連接子具有主要由Gly及Ser殘基(「GS」連接子)的展延所組成的序列。最廣泛使用的撓性連接子的範例具有(Gly-Gly-Gly-Gly-Ser)n的序列。藉由調整套數「n」，GS連接子的長度可最佳化以達到功能結構域的適當分離，或維持必要的結構域間交互作用。在一些實施例中，連接子可包含額外的胺基酸諸如Thr及Ala以維持撓性，以及極性胺基酸諸如Lys及Glu以改善溶解力。在一些實施例中，DSG2融合多肽可包含撓性連接子，諸如(Gly)8 (SEQ ID NO: 14)，由純甘胺酸殘基組成。連接子序列避免大型疏水性殘基以在水性溶液中維持良好溶解力。

在一些實施例中，連接子可為剛性連接子。剛性連接子的非限制性範例包含具有(EAAAK)n (n = 2-5) (SEQ ID NO: 15)的序列之連接子。在一些實施例中，剛性連接子可具有富脯胺酸序列(XP)n，其中X表示任意胺基酸，較佳地為Ala、Lys或Glu。

在一些實施例中，連接子可為GGGGS (SEQ ID NO: 12)。在一些實施例中，連接子可為GGGGGS (SEQ ID NO: 16)及EAAAK (SEQ ID NO: 13)。    多核苷酸

在一些實施例中，本揭示之多肽經本文中所述之多核苷酸或其變異體編碼。示例性核酸或多核苷酸包含(但不限於)核糖核酸(RNA)、去氧核糖核酸(DNA)、蘇糖核酸(TNA)、二醇核酸(GNA)、肽核酸(PNA)、鎖核酸(locked nucleic acid，LNA，包含具有β-D-核糖構型的LNA、具有a-L-核糖構型的α-LNA(LNA的非對稱異構物)、具有2'-胺基官能化的2'-胺基-LNA及具有2'-胺基官能化的2'-a-LNA)、乙烯核酸(ENA)、環己烯核酸(CeNA)或雜合物或其組合。

如此，本文中揭示編碼胜肽或多肽的多核苷酸，胜肽或多肽含有相對於參考序列(尤其是多肽序列)的取代物、插入物及/或添加、缺失及共價修飾。例如，序列標籤或胺基酸(諸如一或多個離胺酸)可被加至本文中所述之胜肽序列(如，N端或C端末端)。序列標籤可用於胜肽純化或定位。離胺酸可用於增加胜肽溶解力或允許生物素化。或者，位於胜肽或蛋白質的胺基酸序列之羧基及氨基末端區的胺基酸殘基可選擇地被缺失以提供截斷序列。取決於序列的用途，某些胺基酸(如，C端或N端殘基)可替代地被缺失，如例如，將序列表現為可溶的或連接至固體支撐件的較大序列的一部分。

當任意特徵已被識別或定義為待本文中所述之多核苷酸所編碼的多肽的所需組分時，可藉由移動、轉移、反轉、刪除、隨機化或複製來進行任意數種操作及/或修飾。此外，應理解特徵的操作可導致與本文中所述之分子的修飾相同的結果。例如，涉及刪除結構域的操作將導致分子長度的改變，如同修飾核酸以編碼小於全長分子。 III. 醫藥組成物及遞送

本文中所述之融合多肽可用作為治療試劑。在一些實施例中，本揭示的提供包括至少一藥學上可接受的載具及融合多肽的醫藥組成物。

在一些實施例中，組成物被施予至人類、人類病患或受試者。雖然本文中提供之醫藥組成物的描述主要針對適用於施予人類的醫藥組成物，技術人員應理解此組成物通常適用於施予至任何其他動物，如，非人動物、如，非人哺乳類動物。適用於施予人類的醫藥組成物之修飾以使組成物適用於施予各種動物為眾所周知的，且一般技術獸醫藥理學家可僅以一般(若有的話)實驗設計及/或進行此種修飾。考慮施予醫藥組成物的受試者包含(但不限於)人類及/或其他靈長類動物；哺乳類動物，包含商業相關哺乳類動物，諸如犬、牛、豬、馬、羊、貓、小鼠及/或大鼠；及/或鳥類，包含商業相關鳥類，諸如家禽、雞、鴨、鵝及/或火雞。作為非限制性範例，本揭示之組成物可施予至犬以治療ARVC。

本文中所提供的為融合多肽及其醫藥組成物，其可用於與一或多種藥學上可接受的賦形劑組合。

在一些實施例中，藥學上可接受的賦形劑包含(但不限於)任何和所有溶劑、分散介質、稀釋劑或其他液體媒劑、分散或懸浮助劑、表面活性劑、等張性試劑、增厚或乳化劑、防腐劑、固體黏合劑、潤滑劑、調味劑、穩定劑、抗氧化劑、滲透壓調整劑、pH調整劑等，適於特定所需的劑型。用於調製醫藥組成物的各種賦形劑和用於製備組成物的技術在本領域為周知的(參見Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21" Edition, A. R. Gennaro (Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, Md., 2006；藉由引用將整體併入本文)。可在本揭示之範圍考慮使用傳統賦形劑介質，除非任何傳統賦形劑介質與物質或其衍生物不相容，諸如藉由產生任何不期望的生物效應或另以有害方式與醫藥組成物的任何其他組分進行交互作用，應考慮其在本揭示之範圍內之使用。

在一些實施例中，藥學上可接受的賦形劑純度可為至少95%、至少96%、至少97%、至少98%、至少99%或100%。在一些實施例中，賦形劑經批准用於人類及獸醫用途。在一些實施例中，賦形劑經美國食品及藥物管理局批准。在一些實施例中，賦形劑可為藥物層級。在一些實施例中，賦形劑符合美國藥典(USP)、歐洲藥典(EP)、英國藥典及/或國際藥典標準。

用於製造醫藥組成物之藥學上可接受的賦形劑包含(但不限於)惰性稀釋劑、分散劑及/或粒化劑、表面活性劑及/或乳化劑、崩解劑、黏合劑、防腐劑、緩衝劑、潤滑劑及/或油。此種賦形劑可選擇地包含於醫藥組成物中。組成物亦可包含賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟、著色劑、塗覆劑、甜味劑、調味劑及/或芳香劑。

示例性稀釋劑包含(但不限於)碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈣、磷酸二鈣、硫酸鈣、磷酸氫鈣、磷酸鈉、乳糖、蔗糖、纖維素、微晶纖維素、高嶺土、甘露醇、山梨糖醇、肌醇、氯化鈉、乾燥澱粉、玉米澱粉、糖粉等及/或其組合。

示例性粒化及/或分散劑包含(但不限於)馬鈴薯澱粉、玉米澱粉、木薯澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、黏土、海藻酸、瓜爾豆膠(guar gum)、柑橘渣(citrus pulp)、洋菜、膨潤土、纖維素和木製品、天然海綿、陽離子交換樹脂、碳酸鈣、矽酸鹽、碳酸鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮(交聯聚維酮)、羧甲基澱粉鈉(羥基乙酸澱粉鈉)、羧甲基纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉(交聯羧甲基纖維素)、甲基纖維素、預糊化澱粉(澱粉1500)、微晶澱粉、水不溶性澱粉、羧甲基纖維素鈣、矽酸鋁鎂 (VEEGUM®)、硫酸月桂酯鈉、四級銨化合物等及/或它們的組合。

示例性表面活性劑及/或乳化劑包括(但不限於)天然乳化劑(如阿拉伯膠、洋菜、海藻酸、海藻酸鈉、西黃蓍膠(tragacanth)、chon- drux、膽固醇、黃原膠、果膠、明膠、卵黃、酪蛋白、羊毛脂、膽固醇、蠟和卵磷脂)、膠質黏土(如膨潤土(矽酸鋁)及VEEGUM®(矽酸鋁鎂)、長鏈胺基酸衍生物、高分子量醇(如硬脂醇、鯨蠟醇、油醇、三乙醯甘油單硬脂酸酯(triacetin monostearate)、乙二醇二硬脂酸酯(ethylene glycol distearate)、甘油單硬脂酸酯及丙二醇單硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(carbomer)(如羧基聚亞甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物及羧基乙烯基聚合物)、紅藻膠(carrageenan)、纖維素衍生物(如羧甲基纖維素鈉、粉狀纖維素、羥甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素)、山梨醇酐脂肪酸酯(如聚氧乙烯山梨醇酐月桂酸酯(TWEEN®20)、聚氧乙烯山梨醇酐單硬脂酸酯(TWEEN®60)、聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯(TWEEN®80)、山梨醇酐單棕櫚酸酯(SPAN®40)、山梨醇酐單油酸酯(SPAN®60)、山梨醇酐三硬脂酸酯(SPAN®65)、單硬脂酸甘油酯、山梨醇酐單油酸酯(SPAN®80)、聚氧乙烯酯(如聚氧乙烯單硬脂酸酯(MYRJ®45)、聚氧乙烯氫化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚氧亞甲基硬脂酸酯及SOLUTOL®)、蔗醣脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(如CREMOPHOR®)、聚氧乙烯醚(如聚氧乙烯月桂基醚(BRIJ®30)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、月桂酸二甘單酯、油酸三乙醇胺、油酸鈉、油酸鉀、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、硫酸月桂酯鈉、PLUORINC®F 68、POLOXAMER® 188、十六烷基三甲基溴化銨(cetrimonium bromide)、氯化十六烷基吡啶、氯化苄烷銨(benzalkonium chloride)、多庫酯鈉等及/或其組合。

示例性黏合劑包含(但不限於)澱粉(如玉米澱粉及澱粉糊)；明膠；糖類(如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露醇)；氨基酸(如甘氨酸)；天然及合成膠(如阿拉伯膠、海藻酸鈉、愛爾蘭苔蘚萃取物、潘瓦爾膠(panwar gum)、甘地膠(ghatti gum)、洋車前子殼粉末之膠液、羧甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、醋酸纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、矽酸鋁鎂(VEEGUM®)及落葉松阿拉伯半乳聚醣)；藻酸鹽；聚環氧乙烷；聚乙二醇；無機鈣鹽；矽酸；聚甲基丙烯酸酯；蠟；水；酒精等等及其組合。

示例性防腐劑可包含(但不限於)抗氧化劑、螯合劑、抗微生物防腐劑、抗真菌防腐劑、酒精防腐劑、酸防腐劑及/或其他防腐劑。氧化為mRNA的潛在降解途徑，尤其是液體mRNA製劑。為了防止氧化，可將抗氧化劑添加至製劑。示例性抗氧化劑包含(但不限於)α-生育酚、抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、苯甲醇、丁基羥基苯甲醚、EDTA、間甲酚、甲硫胺酸、二丁基羥基甲苯、硫代甘油、焦亞硫酸鉀、丙酸、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代甘油及/或亞硫酸鈉。示例性螯合劑包含乙二胺四乙酸(EDTA)、單水檸檬酸、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸二鉀、四乙酸乙二胺、 丁烯二酸、蘋果酸、磷酸、乙二胺四乙酸四鈉、酒石酸及/或乙二胺四乙酸三鈉。示例性抗微生物防腐劑包含(但不限於)氯化苄烷銨、氯化苯索寧、苯甲醇、布羅波爾(bronopol)、溴化十六基三甲銨(cetrimide)、氯化十六烷基吡啶、克羅西希定(chlorhexidine)、氯丁醇、氯甲苯酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、氨己嘧啶(hexetidine)、咪脲(imidurea)、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇及/或硫柳汞。示例性抗真菌防腐劑包含(但不限於)丁酯(butyl paraben)、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯甲酸鉀、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉及/或山梨酸。示例性酒精防腐劑包含(但不限於)乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚類化合物、雙酚、氯丁醇、羥基苯甲酸酯及/或苯乙醇。示例性酸性防腐劑包含(但不限於)維他命A、維他命C、維他命E、β-胡蘿蔔素、檸檬酸、乙酸、脫氫乙酸、抗壞血酸、山梨酸及/或植酸。其他防腐劑包含(但不限於)生育酚、生育酚乙酸酯、甲磺酸去肟酯、溴化十六基三甲銨、丁基羥基茴香醚(BHA)、丁基羥基甲苯 (BHT)、乙二胺、硫酸月桂酯鈉(SLS)、月桂基聚氧乙烯醚硫酸鈉(SLES)、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鉀、焦亞硫酸鉀、GLYDANT PLUS®、PHENONIP®、羥苯甲酸甲酯、GERMALL®115、GERMABEN®、NEOLONE™、KATHON™及/或EUXYL®。

在一些實施例中，藥物溶液的pH維持在pH 5及pH 8之間以改善穩定性。用以控制pH的示例性緩衝液可包含(但不限於)磷酸鈉、檸檬酸鈉、琥珀酸鈉、組胺酸(或組胺酸-HCl)、碳酸鈉及/或蘋果酸鈉。在另一實施例中，上列示例性緩衝液可與其他單價相對離子(包含，但不限於鉀)使用。二價陽離子亦可用於作為緩衝相對離子；然而，因為複合體結構及/或mRNA降解，這些不是優選的。

示例性緩衝劑亦可包含(但不限於)檸檬酸鹽緩衝溶液、醋酸鹽緩衝溶液、磷酸鹽緩衝溶液、氯化銨、碳酸鈣、氯化鈣、檸檬酸鈣、葡乳醛酸鈣(calcium glubionate)、葡庚糖酸鈣(calcium gluceptate)、葡萄糖酸鈣、D-葡萄糖酸、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、丙酸、乙醯丙酸鈣、戊酸、磷酸氫鈣、磷酸、磷酸三鈣、磷酸氫氧化鈣、乙酸鉀、氯化鉀、葡萄糖酸鉀、鉀混合物、磷酸氫鉀、磷酸二氫鉀、磷酸鉀混合物、乙酸鈉、碳酸氫鈉、氯化鈉 、檸檬酸鈉、乳酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、磷酸鈉混合物、胺丁三醇、氫氧化鎂、氫氧化鋁、海藻酸、無熱原水、等張鹽水、林格氏液、乙醇等及/或其組合。

示例性潤滑劑包含(但不限於)硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸、二氧化矽、滑石、麥芽、山崳酸甘油酯、氫化植物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸、月桂基硫酸鎂、月桂基硫酸鈉等及其組合。

示例性油包含(但不限於)杏仁、杏仁(apricot kernel)、酪梨、巴西果、佛手柑、黑醋栗籽、琉璃苣、杜松、甘菊、芥花籽、葛縷子、巴西棕櫚、蓖麻、肉桂、可可脂、椰子、鱈魚肝、咖啡、玉米、棉籽、鴯鶓、桉樹、月見草、魚、亞麻籽、香葉醇、葫蘆、葡萄籽、榛子、牛膝草、肉豆蔻酸異丙酯、荷荷巴油(jojoba)、夏威夷胡桃(kukui nut)、醒目薰衣草、薰衣草、檸檬、山蒼樹、澳洲堅果、錦葵、芒果籽、白芒花籽(meadowfoam seed)、貂、肉荳蔻、橄欖、柳橙、胸棘鯛、棕櫚、棕櫚仁、水蜜桃核、花生、罌粟籽、南瓜子、油菜籽、米糠、迷迭香、紅花(safflower)、檀香木、山茶花、香草(savoury)、沙棘、芝麻、乳木果油、矽膠、大豆、向日葵、茶樹、薊、椿木、香根草、核桃及小麥胚芽油。示例性由包含(但不限於)硬脂酸丁酯、三辛甘油脂、三癸甘油脂、環甲基矽氧烷、癸二酸二乙酯、二甲聚矽氧烷360、肉豆蔻酸異丙酯、礦物油、辛基十二醇、油醇、矽油及/或其組合。

根據配方設計師的判斷，賦形劑諸如可可脂及栓劑臘、著色劑、塗覆劑、甜味劑、調味劑及/或芳香劑可存在於組成物。

示例性添加物包含生理上生物相容的緩衝劑(如，三甲胺鹽酸鹽)、螯合劑的添加(諸如例如，DTPA或DTPA-雙醯胺)或鈣螯合複合物(例如鈣DTPA、CaNaDTPA-雙醯胺)、或可選擇地，鈣或鈉鹽的添加物(例如，氯化鈣、抗壞血酸鈣、葡萄糖酸鈣或乳酸鈣)。此外，可使用抗氧化劑及懸浮劑。

在一些實施例中，本揭示之組成物可藉由導致治療有效的結果之任意途徑施予。這些包含(但不限於)腸內(進入小腸)、胃腸道、硬膜上(進入硬膜)、口腔(藉由嘴巴)、經皮、硬膜外、腦內(進入大腦)、腦室內(進入腦室)、表皮(施用於皮膚)、皮下(進入皮膚本身)、鼻腔授藥(透過鼻子)、靜脈內(進入靜脈)、靜脈推注、靜脈滴注、動脈內(進入動脈)、肌肉內(進入肌肉)、心臟內(進入心臟)、骨內輸注(進入骨髓)、椎管內(進入脊髓管)、腹膜內(輸注或注射至腹膜內)、膀胱內輸注、眼球玻璃體內(透過眼睛)、腔內(進入病理腔)、海綿體內注射(進入陰莖基部)、陰道內給藥、子宮內、羊膜外給藥、經皮(透過完整皮膚對全身分佈擴散)、經黏膜(通過黏膜擴散)、經陰道、吹入(吸食)、舌下、唇下、灌腸、滴眼液(在結膜上)、滴耳液、耳殼(在耳朵中或藉由耳朵)、口頰(針對臉頰)、結膜、皮膚、牙齒(至牙齒)、電滲透、子宮頸內、竇內、氣管內、體外、血液透析、浸潤、間質、腹腔內、羊膜內、關節內、膽內、支氣管內、滑囊內、軟骨內(軟骨內)、尾部內(脊髓尾內)、腦池內(腦室大池小腦脊髓內)、角膜內(角膜內)、牙齒角膜內、冠狀動脈內(冠狀動脈內)、海綿體內(陰莖的海綿體可擴張空間內)、椎間盤內(椎間盤內)、導管內(腺體導管內)、十二指腸內(十二指腸內)、硬膜內(硬膜內或下方)、表皮內(至表皮)、食道內(至食道)、胃內(胃內)、牙齦內(牙齦內)、迴腸內(小腸遠端部分內)、病灶內(在局部病灶內或直接引入局部病灶)、血管腔內(在管空腔內)、淋巴內(淋巴內)、髓內(骨髓腔內)、腦膜內(腦膜內)、眼內(眼內)、卵巢內(卵巢內)、心包內(心包膜內)、胸膜內(內胸膜)、前列腺內(前列腺內)、肺內(肺或其支氣管內)、竇內(鼻或眶眼竇內)、脊柱內(脊柱內)、滑液膜內(關節滑膜腔內)、肌腱內(肌腱內)、睾丸內(睾丸內)、鞘內(腦脊髓任何水平的腦脊液內)、胸腔內(胸腔內)、管內(器官管內)、腫瘤內(腫瘤內)、鼓膜內(中耳內)、血管內(血管內)、心室內(心室內)、離子電滲(藉由可溶性鹽離子遷移到身體組織中的電流)、沖洗(清洗或沖洗開放性傷口或體腔)、喉部(直接在喉部)、鼻胃(通過​​鼻子並進入胃部)、封閉敷料技術(occlusive dressing technique)、眼科(至外眼)、口咽部(直接進入口腔和咽部)、腸胃外、經皮、關節周圍、硬膜周圍、神經周圍、牙周、直腸、呼吸道(在呼吸道內透過口腔或鼻腔吸入局部或全身作用)、眼球後(腦橋後面或眼球後面)、心肌內(進入心肌)、軟組織、蜘蛛膜下、結膜下、黏膜下、經胎盤(越過或穿過胎盤)、經氣管(穿過氣管壁)、經鼓膜(越過或穿過經鼓膜)、輸尿管(至輸尿管)、尿道(至尿道)、陰道、尾椎神經阻斷(caudal block)、診斷、神經阻滯、膽道灌注、心臟灌注、光置換術或脊柱。在特別實施例中，可以允許它們穿越血腦障壁、血管障壁或其他上皮障壁的方式施予組成物。

治療有效劑量將可由本領域技術人員輕易地判定，且將取決於疾病的嚴重性及病程、病患的健康及對治療的反應及主治醫師的判斷。 IV. 使用的方法

本文提供的是使用本揭示DSG2融合多肽組成物的方法。在一些實施例中，本揭示的DSG2融合多肽可用於治療個體中之本文中所述的一或多種疾病或病況。此種方法可包含使個體與DSG2融合多肽接觸。在一些實施例中，接觸個體可包含對個體施予DSG2融合多肽。在一些實施例中，接觸個體可包含以本揭示之DSG2融合多肽治療個體。在一實施例中，本揭示之組成物可用於治療與DSG2自體抗體相關的疾病。在一實施例中，本揭示之組成物減輕與DSG2抗體相關的心臟毒性。

在一些實施例中，可以如本文中所述之DSG2融合多肽治療與心肌發炎相關的任何治療性疾病。此種適應症的非限制性範例包含致心率失常性右心室心肌病變(ARVC)、肉狀瘤病、擴張型心肌病變、感染後心肌病變、心臟功能受損、射出分率降低、心臟衰竭、心律失常及心肌炎。

可例如藉由測量疾病進展、疾病緩解、症狀嚴重性、疼痛減少、生活品質、維持治療效力所需的藥物劑量、疾病標誌物的濃度或適用於治療中或標記為預防的給定疾病之任何其他可測量參數來評估治療的效果或疾病的改善。在本領域技術人員的能力範圍內可藉由測量任意此參數或參數的任意組合監測治療或預防的效果。與融合多肽或其醫藥組成物的施予相關，「有效抵抗」疾病或疾患指示以臨床上適合的方法施予對至少一部分病患產生有益效果，諸如症狀改善、治癒、疾病負擔減少、延長生命、生活品質改善、輸血需求降低或其他一般被醫生視為與治療特定類型的疾病或疾患是積極的效果。

當疾病的狀態之一或多個參數有顯著的改善(通常是統計上顯著)或沒有惡化或進展原先預期的症狀時，治療或預防效果是明顯的。作為範例，疾病的可測量參數之至少10%、及較佳地至少20%、30%、40%、50%或更高的有利變化可為有效治療的指示。亦可使用實驗動物模型針對本領域已知之給定疾病來評定給定化合物或組成物的效果。當使用實驗動物模型，當觀察到標誌物或症狀有統計意義的調控時證明治療的效力。    COVID-19

可施予DSG2融合多肽或含有本文中所述之融合多肽的組成物以治療COVID-19或COVID-19的長期影響。

在一些實施例中，本揭示之組成物可用於治療COVID-19及/或被SARS-CoV-2感染的個體。被感染的人員可為有症狀、症狀前及無症狀。根據世界衛生組織(WHO)，COVID-19傳播可發生在經SARS-CoV-2感染之有症狀、症狀前及無症狀的人員。有症狀的傳播意指在人員出現症狀前發生的傳播。症狀前的傳播意指在COVID-19的症狀發作之前發生的傳播。

COVID-19可與一或多種症狀相關，諸如(但不限於)發燒或發冷、咳嗽、呼吸急促或呼吸困難、疲勞、肌肉或身體疼痛、頭痛、新的味覺或嗅覺喪失、喉嚨痛、鼻塞或流鼻涕、噁心或嘔吐、腹瀉、呼吸困難、胸部持續疼痛或壓迫。

DSG2融合多肽可用於治療COVID-19疾病的一或多個階段。一般來說，患有SARS-CoV-2的成人可分組為下列嚴重程度的疾病類別。然而，每個類別的準則可與臨床指南及臨床試驗重疊或不同，且病患的臨床狀態可隨時間變化(COVID-19治療指引小組。冠狀病毒疾病2019 (COVID-19)治療指南。國立衛生研究院。可於www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/獲取。訪問時間12/11/2020)。在一些實施例中，本揭示之組成物可用於治療無症狀或症狀前感染，其可包含使用病毒學試驗(即，核酸擴增試驗或抗原試驗)對SARS-CoV-2測試呈陽性但沒有與COVID-19一致的症狀之個體。在一些實施例中，本揭示之組成物可用於治療輕症，其包含有COVID-19之各種指標及症狀之任意者(如，發燒、咳嗽、喉嚨痛、不適、頭痛、肌肉疼痛、作嘔、嘔吐、腹瀉、喪失味覺及嗅覺)但沒有呼吸急促、呼吸困難或異常胸部成像之個體。在一些實施例中，本揭示之組成物可用於治療中症，其包含在臨床評估或成像期間顯示下呼吸道疾病之證據且在海平面高度的室內空氣的氧飽合度(SpO2) ≥ 94%之個體。在一些實施例中，本揭示之組成物可用於治療重症，其包含在海平面高度室內空氣的SpO2 ＜94%、動脈氧分壓與吸入氣中的氧濃度分數(PaO2/FiO2)的比率＜300 mmHg、呼吸頻率每分鐘＞30次呼吸或肺浸潤＞50%之個體。在一些實施例中，本揭示之組成物可用於治療急症，其包含具有呼吸衰竭、肺炎、急性呼吸道窘迫症候群(ARDS)、敗血症、感染性休克、多重器官功能異常及/或多重器官衰竭，包含急性腎損傷及心損傷之個體。

本文中亦提供預防與COVID-19相關的或多種病況之方法。在一實施例中，可將本揭示之組成物在症狀出現之前但在暴露於病毒之後提供給個體，因為在暴露於病毒與症狀出現之間有潛伏期。新型冠狀病毒SARS-CoV-2的潛伏期通常介於二至十四天之間，平均為五天(Lombardi et al., J. Hosp. Infect. 2020 doi: 10.1016/ j.jhin.2020.03.003；該內容以引用方式整體併入本文中)。

本揭示之組成物亦可與建議用於治療COVID-19的一或多種治療劑組合施予。在一些實施例中，本文中所述之DSG2融合多肽可與一或多種治療劑組合施予，諸如(但不限於)瑞德西韋(Remdesivir)、氯奎寧、羥氯奎寧、環利尿劑(loop diuretic)、阿奇黴素、洛匹那韋(Lopinavir)、利托那韋(Ritonavir)、伊維菌素(ivermectin)、介白素抑制劑、干擾素、激酶抑制劑、醣皮質類固醇及/或SARS CoV-2單株抗體(如，巴馬尼單抗(Bamlanivimab)、卡西瑞單抗(Casirivimab)、伊德單抗(Imdevimab))。    COVID-19後症候群

在一些實施例中，本揭示之組成物可用於治療COVID-19後症候群。有愈來愈多的報告指出從急性COVID-19康復的病患仍出現持續症狀，且在本文中稱為「COVID-19後症候群」，出現這些症狀的個體通常被稱為「長期症狀患者(long hauler)」。在一些實施例中，若病患在SARS CoV-2感染後出現一或多種症狀長達一個月、長達兩個月、長達三個月、長達四個月、長達五個月、長達六個月、長達七個月、長達八個月、長達九個月、長達十個月、長達十一個月、長達一年或更久，則他們被視為患有COVID-19後症候群。在一些實施例中，個體在SARS CoV-2感染後沒有症狀。在一些實施例中，個體可能不具有已知COVID-19或SARS CoV2感染，但具有血清抗DSG2抗體。

本揭示之組成物可用於治療與COVID-19後症候群之心血管系統相關(即，COVID-19後心臟症候群)的一或多種症狀。一研究包含近期自COVID-19康復的100位病患，心臟核磁共振成像顯示有78位病患(78%)心臟受累及60位病患(60%)心肌發炎，其與先前出現的病況、急症的嚴重程度及整體病程、及初次診斷開始的時間無關(Puntmann et al. JAMA Cardiol. 2020;5(11):1265-1273)。在一較小的研究中，15%的運動員自急性COVID-19康復後出現心肌炎的跡象。在一實施例中，DSG2融合多肽可用於治療患有COVID-19後症候群的個體之心肌炎。

在一些實施例中，本揭示之組成物可用於治療與任何心臟適應症無關的COVID-19後症候群。

在一些實施例中，本揭示之組成物可用於治療在初次診斷COVID-19後顯示COVID-19的症狀長達數週、數月及/或數年之個體。在一些實施例中，COVID-19後症候群病患可能在最初診斷COVID-19後1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週、1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、12個月、1年、2年、3年、4年及/或5年後表現出症狀。可使用本領域已知之方法建立COVID-19之診斷(如，反轉錄聚合酶鏈反應及/或抗體測試)。在一些實施例中，受COVID-19後症候群影響的個體可以本揭示之組成物治療達1週、達1個月及/或達一年。

在一些實施例中，本揭示之組成物可用於治療具有或出現心臟功能損害，最顯著的是射出分率降低，伴隨或沒有顯著的心臟衰竭症狀之COVID-19病患。在一些實施例中，本揭示之組成物可用於治療心律失常。

本揭示之組成物可用於改善與COVID-19後症候群相關的一或多種症狀。在一些實施例中，COVID-19後症候群的症狀可與急性COVID-19相同。在一些態樣中，與COVID-19後症候群相關的症狀可為呼吸急促、疲勞、水腫、端坐呼吸、運動受限、認知能力受損、心悸、暈眩、暈厥和頭重腳輕、心臟衰竭及/或心律失常。

在一些實施例中，本揭示之組成物可用於治療患有與重症照護症候群重疊的症狀之COV1D-19後症候群，重症照護症候群亦已於未患有COVID-19的病患中描述。

在一些實施例中，本揭示之組成物亦可用於治療患有COVID-19後症候群的個體，該個體可能具有與心血管系統(如，心肌發炎)、呼吸系統(肺功能異常)、腎臟系統(急性腎損傷)、皮膚病學(皮疹、落髮)、神經系統併發症(嗅覺及味覺問題、睡眠問題、注意力不集中、記憶問題)及/或精神問題(抑鬱、焦慮、心情變化)相關的一或多種長期併發症。

在一些實施例中，本揭示之組成物可用於治療患有一、二或多種相關共病(co-morbidity)的COVID-19後症候群個體。共病的非限制性範例包含(但不限於)高血壓、甲狀腺疾病、免疫失調、COPD(慢性阻塞性肺病)、高血壓、肥胖、心理健康狀況及糖尿病。    與COVID-19相關的自體免疫

從致病機制的角度來看，諸如COVID-19的病毒感染通常會觸發猛烈的免疫反應，這對病毒清除很重要，其級聯效應涉及先天性及適應性免疫臂。COVID-19感染亦會引起直接及間接心肌損傷，允許心臟蛋白質曝露於活化免疫系統。在患有COVID-19病況的病患中亦觀察到免疫學的改變。這些範圍從適應不良的免疫反應及異常的細胞激素/趨化激素產生，到T細胞過度活化及活化的單核球、巨噬細胞及嗜中性白血球數量增加。

在患有COVID-19的病患中檢測到已知造成數種自體免疫疾病的自體抗體。由於COVID-19感染可突破免疫耐受性並觸發自體免疫反應，其亦易於誘發臨床自體免疫。在患有COVID-19的病患中檢測到的自體抗體包含抗核抗體(ANA)、抗磷脂(APL)、狼瘡抗凝物(lupus anticoagulant)、冷凝集素(cold agglutinin)、抗Ro/修格蘭氏症候群A (SSA)抗體、抗CASPR2抗體、抗GD1b抗體、抗髓鞘少突膠質細胞糖蛋白(MOG)抗體及紅血球結合抗體(red cell bound antibody) (Liu, Y., et al. Curr. Opin. Rheumatol. 2021; 33:155-162；該各內容以引用方式整體併入本文中)。在一些實施例中，本揭示之組成物可用於阻斷COVID-19或SARS CoV2感染期間產生的自體抗體。

在研究中，組裝三種蛋白質陣列以測量147名住院COVID-19病患血清中與結締組織疾病、抗細胞激素抗體及抗病毒抗體反應的IgG自體抗體。在大約50%的病患中發現了自體抗體，但在健康對照組中只有不到15%。已發現自體抗體主要地針對與罕見的疾患相關的自體抗原，諸如肌炎、全身性硬化症及重疊症候群。然而，針對傳統自體抗原或細胞激素的自體抗體子集是在COVID-19感染後重新進展(Chang, S.E., et al. Nature Communications 2021; 12:5417；該各內容以引用方式整體併入本文中)。在一些實施例中，本揭示之組成物可用於在COVID-19感染後阻斷自體抗體的進展。

在嚴重及危及的情況下，已施用針對促發炎細胞激素的免疫調節藥物及生物製劑來控制COVID-19的強烈免疫反應。已使用皮質類固醇、JAK抑制劑、IL-1阻斷劑及IL-6受體拮抗劑來治療COVID-19病患。在一些實施例中，本揭示之組成物可與針對促發炎細胞激素的免疫調節藥物及生物製劑組合使用。在一些實施例中，本揭示之組成物可與皮質類固醇、JAK抑制劑、IL-1阻斷劑及IL-6受體拮抗劑組合使用。

已有報導在接種ChAdOx1 nCov-19 (阿斯特捷利康)及可能在接種Ad26.COV2.S (嬌生)後出現血栓栓塞事件。儘管罕見，但觀察到血栓發生在不尋常的位置，諸如大腦及內臟靜脈。基於觀察到血小板低下症(thrombocytopenia)及血小板第4因子-聚陰離子複合物的抗體提升，其被認為是免疫介導的反應(Lee, C. C. E., et al. Diseases 2021; 9:47；該各內容以引用方式整體併入本文中)。

在一研究中，實施一種稱為快速胞外抗原分析(rapid extracellular antigen profiling，REAP)的高通量自體抗體探索法，用以針對2,770種胞外及分泌蛋白質(外蛋白質組的成員)的自體抗體篩檢一組194名感染COVID-19的個體(包括172名患有COVID-19的病患及22名患有輕度疾病或無症狀感染的醫護人員)。在篩檢病患樣本後對廣泛範圍的組織及免疫學及生理學功能的多種蛋白質目標進行識別及驗證。這些自體抗體具有強大的功能活性且可與COVID-19病患樣本中的各種病毒學、免疫學及臨床參數直接相關。分析表明這些自體抗體的某一些可能在感染前產生，而其他的則是在感染後被誘發。此外，這些小鼠替代物的自體抗體導致COVID-19感染的小鼠模型之疾病嚴重性提升。這些結果提供自體抗體能藉由擾亂對SARS-CoV2的免疫反應及組織恆定狀態來改變COVID-19的病程的證據(Wang, E. Y., et al. Nature 2021; 595:283；該各內容以引用方式整體併入本文中)。在一些實施例中，本揭示之組成物可用於在COVID-19感染發生前阻斷自體抗體。在一些實施例中，本揭示之組成物可用於阻斷在COVID-19感染後可能被誘發自體抗體。    心肌病變

在一些實施例中，本揭示之組成物可用於治療心肌病變。心肌病變意指心臟腔室之肌肉壁的結構及功能進行性損傷。本揭示之組成物可用於治療一種多類型的心肌病變，諸如(但不限於)擴張型心肌病變、肥厚性心肌病變及/或限制型心肌病變。在一實施例中，在患有心肌病變的病患的血清中可能出現DSG2自體抗體。

在一實施例中，本揭示之組成物可用於治療致心率失常性右心室心肌病變(ARVC)。致心率失常性右心室心肌病變/發育不良(ARVC/ARVD)係與心室心律失常、心臟衰竭及猝死相關的一種心肌疾患。ARVC為一種退化性心臟疾病，其特徵在於進行性心室功能喪失及心律失常。除了心肌細胞橋粒的結構及傳訊蛋白之遺傳突變外，已知病患免疫系統亦參與ARVC疾病病理。DSG2蛋白質的突變與ARVC相關，且已在患有該疾病的病患中識別出針對DSG2的自體抗體。大約50%的ARVC病患不具有橋粒突變；然而這些病患表現DSG2抗體。在一些實施例中，DSG2融合蛋白可用於治療DSG2蛋白質具有一或多個突變的ARVC病患。在一些態樣中，DSG2融合蛋白可用於治療DSG2蛋白質無已知突變的ARVC病患。在一些實施例中，本揭示的DSG2融合多肽可靶定與ARVC相關的DSG2自體抗體。

心肌病變亦可與發炎相關且在本文中稱為心肌炎。在一些實施例中，心肌炎可由病毒、細菌、寄生蟲及/或真菌引起。在一些實施例中，本揭示之組成物可用於治療及/或預防與病毒相關的心肌炎。與心肌炎相關的病毒的非限制性範例包含引起普通感冒的腺病毒、COVID-19；B及C型肝炎；微小病毒，其通常引起兒童輕度皮疹(第五疾病)；及/或單純皰疹病毒、引起腸道細胞病變性人類孤兒病毒的胃腸道感染、引起非洲淋巴細胞瘤病毒的單核白血球增多症、德國麻疹、細胞巨大病毒及HIV。

心血管併發症的發生經常與COVID-19相關，且甚至是在感染後數個月。這些心血管併發症包含心肌損傷及心肌炎、急性冠狀動脈症候群、心臟衰竭、心律失常及血栓栓塞事件。此外，在初始感染後數週至數月，在病患中觀察到心臟症狀、心悸、胸痛及呼吸困難。(Lee, C. C. E., et al. Diseases 2021; 9:47；該各內容以引用方式整體併入本文中)。在一些實施例中，本揭示之組成物可用於治療心血管併發症諸如心肌損傷及心肌炎、急性冠狀動脈症候群、心臟衰竭、心律失常及血栓栓塞事件。

在一些實施例中，本揭示之組成物可用於治療及/或預防由細菌引起的心肌炎。與心肌炎相關的細菌的非限制性範例包含葡萄球菌、鏈球菌及/或伯氏疏螺旋體。在一些實施例中，本揭示之組成物可用於治療及/或預防由寄生蟲引起的心肌炎。與心肌炎相關的寄生蟲的非限制性範例包含庫氏錐蟲及弓蟲，包含一些由昆蟲傳播且可引起稱為查加斯氏病(Chagas disease)的病況。在一些實施例中，本揭示之組成物可用於治療及/或預防由真菌引起的心肌炎。與心肌炎相關的真菌的非限制性範例包含念珠菌、麴黴菌；及其他真菌，諸如組織漿菌。 V. 定義

結構域：如本文中所使用當提及多肽時，術語「結構域」意指具有一或多個可識別的結構或功能特徵或特性(如，結合能力，作為用於蛋白質-蛋白質交互作用的位點)的多肽之模體。

表現載體：如本文中所使用之術語「表現載體」意指含有編碼能夠被轉錄的至少一部分基因產物的核酸序列之載體。表現載體可含有各種控制序列，其意指在特定宿主生物體中可操作地連接編碼序列的轉錄及可能的轉譯所需的核酸序列。除了管理轉錄及轉譯的控制序列，載體及表現載體亦可含有用作為其他功能的核酸序列。此術語亦包含重組質體或病毒，其包括用以在體外或體內遞送至宿主細胞的多核苷酸。在一些實施例中，宿主細胞為瞬時細胞品系(transient cell line)或穩定細胞品系。在一些實施例中，其係選自由CHO、HEK293及NSO所組成的群組。

特徵：當提及多肽時，「特徵」被定義為以不同胺基酸序列為基的分子組分。由本文中所述之多核苷酸所編碼的多肽之特徵包含局部構形、折疊、環圈、半環圈、結構域、半結構域、位點、末端或其任何組合。

融合蛋白：如本文中所使用，術語「融合蛋白」或嵌合蛋白意指包括非天然存在於相同多肽的二或更多胺基酸序列或其活性片段的蛋白質或多肽。在一些實施例中，可操作地共價地連接二或多個分離多肽，如，化學地連接或藉由肽鍵融合在一起。重組融合多肽係藉由重組DNA技術人工地產生。

半結構域：如本文中所使用，當提及多肽時，術語「半結構域」意指具有至少一半的胺基酸數之部分經識別的結構域駐留在從中衍生的結構域。應理解該結構域並不總是含有偶數個胺基酸殘基。因此，在含有或經識別以包括奇數個胺基酸的結構域之情況中，奇數個結構域的半結構域將包括結構域的整數部分或下一個整數部分(結構域的胺基酸數目/2+/-0.5個胺基酸)。例如，經識別為7個胺基酸結構域的結構域可產生3個胺基酸或4個胺基酸的半結構域(7/2=3.5+/-0.5為3或4)。應理解子結構域可經識別於結構域或半結構域內，這些子結構域所具有的結構或功能特性少於從其所衍生的結構域或半結構域中所識別的所有結構或功能特性。亦應理解包括本文中任何結構域類型的胺基酸不需沿著多肽的骨架連續(即，非相臨的胺基酸可結構上折疊以產生結構域、半結構域或子結構域)。

免疫反應：如本文中所使用，術語「免疫反應」意指與發炎、創傷、免疫病況或傳染病或遺傳疾病相關的疾患。這些病況的特徵在於表現各種因子，如，細胞激素、化學激素及其他傳訊分子，其可影響細胞及全身性防禦系統。

連接子：如本文中所使用，「連接子」意指功能性基團(如，化學或多肽)，其中共價鍵將二或更多個多肽接合。如本文中所使用，「胜肽連接子」為用以將二個蛋白質彼此結合的二或多個胺基酸。

調控：如本文中所使用，術語「調控」在本領域中是公認的且意指反應的向上調節(即，活化或刺激)、向下調節(即，抑制或抑止)，或兩者的組合或分開。

多核苷酸：如本文中所使用的術語「多核苷酸」意指藉由磷酸二酯鍵連接的核苷酸序列。本文中所呈現的多核苷酸的方向為自5′至3′方向。多核苷酸可為去氧核糖核酸(DNA)分子或核糖核酸(RNA)分子。當多核苷酸為DNA分子時，分子可為基因或cDNA分子。核苷酸鹼基在本文中由單一字母代碼指示：腺嘌呤(A)、鳥糞嘌呤(G)、胸腺嘧啶(T)、胞嘧啶(C)、肌苷(I)及尿嘧啶(U)。可使用本領域技術人員已知的標準技術製備多核苷酸。

多肽：在一些實施例中，本揭示之組成物為多肽或蛋白質或其變異體。根據本揭示，任何以胺基酸為基的分子(天然或非天然)可稱為「多肽」，且此術語含括「胜肽」、「擬肽物」及「蛋白質」。如本文中所使用，「多肽」意指通常藉由肽鍵連接在一起的胺基酸殘基(天然或非天然)的聚合物。如本文中所使用，此術語意指任何尺寸、結構或功能的蛋白質、多肽及胜肽。「擬肽物」或「多肽模擬物」為其中分子含有在天然多肽中不存在的結構元件的多肽(即，僅由20個蛋白胺基酸(proteinogenic amino acid)組成的多肽)。在一些實施例中，擬肽物能夠概括或擬態天然胜肽的生物作用。

多肽變異體：術語「多肽變異體」意指胺基酸序列與原生或參考序列不同的分子。相較於原生或參考序列，胺基酸序列變異體在胺基酸序列的特定位置處可具有取代、缺失及/或插入物通常，變異體與原生或參考序列具有至少約50%同一性(同源性)，及較佳地，其與原生或參考序列為至少約80%、更佳地至少約90%一致性(同源的)。

重組：本文中所使用的術語「重組」意指與一般在自然中發現的遺傳實體不同。當應用於多核苷酸或基因時，此意味著多核苷酸為選殖、限制及/或接合作用步驟及其他程序的多種組合導致產生不同於自然中發現的多核苷酸的建構體之產物。

樣本：如本文中所使用，術語「樣本」意指取自來源及/或供分析或處理的等分試樣或部分。在一些實施例中，樣本係來自生物來源，諸如組織、細胞或組成部分(如，體液，包含(但不限於)血液、黏液、淋巴液、腦脊髓液、唾液、羊水、臍帶血、尿液、陰道分泌物及精液)。在一些實施例中，樣本可為或包含來自整個有機體或其組織、細胞或組成部分的子集、或其片段或部分所製備的均質物、溶胞產物或萃取物，包含(但不限於)例如血漿、血清、脊髓液、淋巴液、皮膚、呼吸道、小腸及生殖泌尿道外切片、眼淚、唾液、乳汁、血球、腫瘤或器官。在一些實施例中，樣本為或包含介質，諸如營養培養液或膠，其可含有細胞組分，諸如蛋白質。在一些實施例中，「初級」樣本為來源的等分試樣。在一些實施例中，初級樣本經一或多種加工(如，分離、純化等)步驟以製備供分析或其他用途的樣本。

實質上：如本文中所使用，術語「實質上」意指展現全部或幾乎全部範圍或程度之感興趣的特徵或特性的定性條件。生物領域之技術人員將理解生物及化學現象很少(若有的話)完成及/或繼續完成或達成或避免絕對的結果。因此本文中所使用的術語「實質上」用以表示許多生物及化學現象中固有的可能缺乏的完成度。

末端：如本文中所使用，當提及多肽時，術語「末端(termini)或(terminus)」意指胜肽或多肽的末端。此種末端不僅限於胜肽或多肽的第一或最終的位點，而是包含末端區的額外胺基酸。本文中所述之多肽為基的分子的特徵在於具有N端(由具有游離胺基(NH2)的胺基酸終止)及C端(由具有游離羧基(COOH)的胺基酸終止)兩者。本文中所述之蛋白質在一些情況下由多個多肽鏈組成，多個多肽鏈藉由雙硫鍵或藉由非共價力(多聚體、寡聚體)組合。這些類別的蛋白質具有多個N及C端。或者，可修飾多肽的末端使得其以非多肽為基的部分(諸如有機共軛物)開始或結束，視情況而定。

治療有效量：如本文中所使用，術語「治療有效量」意指當施予患有或可能患有疾病、疾患及/或病況的個體時，待投遞之藥劑的量係足夠以治療、改善症狀、診斷、預防及/或延遲疾病、疾患及/或病況發作。

治療：如本文中所使用，術語「治療」意指對特定疾病、疾患及/或病況的一或多種症狀或特徵部分或完全減輕、改善、改進、緩解、延遲發作、抑制進展、降低嚴重性及/或降低發病率。可對無展現疾病、疾患及/或病況徵兆的個體、及/或對僅展現疾病、疾患及/或病況的早期徵兆的個體針對減少與疾病、疾患及/或病況相關的病理發展的風險之目的而施予治療。

治療：如本文中所使用，術語「治療(treat、treatment)」等意指緩解或減輕病理過程。在本揭示之上下文中，其關於下文中所描述之其他病況，術語「治療」意指緩解或減輕與此病況相關的至少一種症狀，或減緩或反轉此種病況的進展或預期進展。

治療劑量：如本文中所使用，「治療劑量」意指解決或減輕治療適應症的過程中所施予的一或多劑的治療藥劑。可調整治療劑量以維持治療藥劑在體液或生物系統中所期望的濃度或活性水平。 VI. 等同物及範圍

儘管本揭示之各種實施例具體地顯示並描述於本揭示中，本領域所屬技術人員應理解在不脫離本文所揭示之實施例及所附之申請專利範圍所中所闡述之精神及範圍，可對形式及細節進行各種改變。

本領域所屬技術人員將認識到或僅使用常規實驗來確定本文中所述之特定實施例的許多等效物。本揭示之範圍並非旨在限於以上描述，而是如所附申請專利範圍中所闡述。

在申請專利範圍中，文章諸如「一(a、an)」及「該」可意指一個或一個以上，除非有相反的指示或可從上下文中明顯看出。若一、一個以上或所有群組成員存在於給定產物或過程中、在給定產物或過程中使用或以其他方式與給定產物或過程相關，則認定在一群組之一或多個成員之間包含「或」的申請專利範圍或說明被滿足，除非有相反指示或可從上下文中明顯看出。本揭示包括其中群組的一個成員確切存在於給定產物或過程中、在給定產物或過程中使用或以其他方式與給定產物或過程相關的實施例。本揭示包含其中一個以上、或所有群組成員存在於給定產物或程中、在給定產物或過程中使用或以其他方式與給定產物或過程相關的實施例。

亦應注意術語「包括」旨在開放且許可的，但不要求包含額外元件或步驟。當本文中使用術語「包括」，術語「由…組成」及「或包含」亦因此被涵括及揭示。

當給定範圍時，包含端點。此外，應理解，除非另有指示或可從上下文明顯看出且為本領域技術人員所理解，表示為範圍的值可假定在本揭示之不同實施例中所陳述的範圍內的任何特定值或子範圍至範圍下限的十分之一單位，除非上下文另有清楚指示。

此外，應理解，落入先前技術領域之本揭示之任何特定實施例可明確排除在任一或多項申請專利範圍之外。由於此實施例被認定為是本領域一般技術人員所周知的，所以即使在本文中沒明確闡述排除，他們也可被排除。不論任何理由、是否與現有的先前技術相關，本文中所揭示之組成物的任何特定實施例可從任何一或多項申請專利範圍排除。

即使在引用中沒有明確陳述，所有引用的來源，例如，文獻、發表、資料庫、資料庫項目及本文中引用的技術皆藉由引用併入本申請案中。在引述來源與本申請案的陳述有所衝突的情況下，以本申請案的陳述為主。

段落及表格的標題不旨在於限制。 範例 範例 1.DSG2 融合多肽合成法

本文中所述之DSG2融合多肽係藉由重組DNA技術以合成編碼所期望的多肽之DNA製造。一旦編碼所期望的多肽之序列被合成或單離，其被選殖成任何適當的載體以供表現。

藉由轉形、轉導及/或轉染將表現載體插入至適合的宿主細胞中。DSG2融合多肽的序列可被最佳化以在宿主細胞中達到最大產量表現。宿主細胞可為本領域中已知用於重組蛋白表現的任何宿主細胞。已知在本領域中數種哺乳動物細胞品系，且包含購自美國菌種中心(ATCC)的不朽化細胞品系，諸如(但不限於)中國倉鼠卵巢(CHO)細胞、HeLa細胞、HEK293、幼倉鼠腎(BHK)細胞、狛猴腎細胞(COS)、人類肝細胞癌細胞(如，Hep G2)、馬-達二氏牛腎(「MDBK」)細胞、衍生自惡性腫瘤細胞的NOS細胞，諸如惡性肉瘤、以及其他。亦可使用細菌品系作為宿主細胞。非限制性範例包含大腸桿菌( Escherichia coli)、枯草桿菌( Bacillus subtilis)及鏈球菌( Streptococcus)。可用於本揭示之酵母菌宿主細胞的非限制性範例尤其包含釀酒酵母菌( Saccharomyces cerevisiae)、白色念珠菌( Candida albicans)、麥芽糖念珠菌( Candida maltosa)、多形漢遜酵母菌( Hansenula polymorpha)、克魯維乳酸酵母菌( Kluyveromyces fragilis)、克魯維乳酸酵母菌( Kluyveromyces lactis)、高裡畢赤酵母菌( Pichia guillerimondii)、嗜甲醇酵母菌( Pichia pastoris)、粟酒裂殖酵母菌( Schizosaccharomyces pombe)和耶氏解脂酵母菌( Yarrowia lipolytica)。

取決於所選擇的表現系統及宿主，藉由在表現感興趣的蛋白質條件下培養表現表現載體的宿主細胞製造本揭示之融合多肽。接著將蛋白質自宿主細胞單離並純化。

或者，本揭示之融合多肽可藉由本領域已知之傳統技術合成，例如，藉由諸如固相肽合成法(solid phase peptide synthesis)之化學合成。 範例 2.COVID-19 後血清樣本中的抗 DSG2 抗體

假設病毒感染(包含COVID-19)有助於自體免疫反應，如，藉由將先前藏於受損細胞上的隱暱表位暴露於活化的免疫系統(Ehrenfeld M., et al. Autoimmunity Reviews 2020; 102597；該內容以引用方式整體併入本文中)。鑑於COVID-19感染中的心臟受累之高發病率，推測可能因此產生抗DSG2自體抗體。

自2020年十月至2021年二月，從一群感染COVID-19後病患的東亞人群獲得300份恢復期血清樣本。研究人群的平均年齡為37歲(範圍為21至65歲)。在COVID-19感染後6個月後取154份樣本，而在COVID感染後9個月取146份樣本。在6個月及9個月標記(症狀狀態未知)自相同病患獲得17份樣本。從自稱健康的個體之商業來源獲得陰性對照組的血清。自國際醫藥法規協和會(International Council of Harmonization，ICH)指南獲得陽性對照組ARVC血清。使用抗藥物抗體(ADA)模式分析以檢測抗DSG2抗體。如圖1所示，COVID-19後樣本中抗DSG2抗體的平均訊號強度顯著高於健康對照人群之平均訊號強度(COVID-19後樣本的19±83.2對健康對照人群的2.1±6.8，p值＜0.001)。值得注意的是，29.3%的COVID-19感染後樣本證實訊號高於對照人群的第90百分位數，而發現有8.7%的訊息高於ARVC病患的中位數。在COVID-19感染之後6至9個月獲得的樣本中抗DSG2抗體百分比表現該抗體並非急性期的反應物。該結果亦顯示於表4及表5。

6個月及9個月樣本間之訊號強度彼此沒有顯著差異(p=0.529)。當所有非同時評估的6個月及9個月樣本(N=300；圖2A)以及在COVID-19感染後依月份收集所分析經配對6個月及9個月的樣本(N=17；圖2B)中觀察到此情形。

綜上所述，相較於健康對照人群，康復的COVID-19病患表現顯著較高且持續水平的抗DSG2自體抗體，且與經診斷的ARVC群組相當。值得注意的是，這些血清易於在急性COVID-19感染後獲得，表明這些抗體可長期存在。

根據以下描述和附圖中的說明，本揭示之特定實施例的前述和其他目的、特徵及優點將是顯而易見的。圖示並非以比例繪示；而是將重點放在說明本揭示之各種實施例之主旨。

[圖1]為顯示健康對照組(N=152)、COVID-19後(N=300)及致心率失常性右心室心肌病變樣本(N=5)之抗DSG2抗體訊息的比較濃度的圖。HC，健康對照組；PC，COVID-19後；ARVC，致心率失常性右心室心肌病變；S/NC，訊息/陰性對照組；各個菱型表示各別單一血清樣本；盒及鬚上下限分別表示25-75及10-90之百分位數。P值為基於無母數等級威爾卡森-曼-惠特尼雙側檢定(non-parametric rank-based Wilcoxon-Mann-Whitney 2-sided test)。

[圖2A]為顯示將COVID-19感染後按收集月份(N=300)分析所有樣本中在6個月及9個月時的抗DSG2抗體訊息之條狀圖。

[圖2B]為顯示將COVID-19感染後按收集月份(N=17)分析配對樣本中在6個月及9個月時的抗DSG2抗體訊息之條狀圖。

<![CDATA[<110> 美商阿凡達醫療公司(ARVADA THERAPEUTICS, INC.)]]>
          <![CDATA[<120> 用於治療COVID-19之DSG2組成物和方法]]>
          <![CDATA[<140> TW 110146991]]>
          <![CDATA[<141> 2021-12-15]]>
          <![CDATA[<150> US 63/274,715]]>
          <![CDATA[<151> 2021-11-02]]>
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          <![CDATA[<160> 16    ]]>
          <![CDATA[<170> 專利申請軟體版本 3.5]]>
          <![CDATA[<210> 1]]>
          <![CDATA[<211> 1118]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人類]]>
          <![CDATA[<400> 1]]>
          Met Ala Arg Ser Pro Gly Arg Ala Tyr Ala Leu Leu Leu Leu Leu Ile 
          1               5                   10                  15      
          Cys Phe Asn Val Gly Ser Gly Leu His Leu Gln Val Leu Ser Thr Arg 
                      20                  25                  30          
          Asn Glu Asn Lys Leu Leu Pro Lys His Pro His Leu Val Arg Gln Lys 
                  35                  40                  45              
          Arg Ala Trp Ile Thr Ala Pro Val Ala Leu Arg Glu Gly Glu Asp Leu 
              50                  55                  60                  
          Ser Lys Lys Asn Pro Ile Ala Lys Ile His Ser Asp Leu Ala Glu Glu 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Gly Leu Lys Ile Thr Tyr Lys Tyr Thr Gly Lys Gly Ile Thr Glu 
                          85                  90                  95      
          Pro Pro Phe Gly Ile Phe Val Phe Asn Lys Asp Thr Gly Glu Leu Asn 
                      100                 105                 110         
          Val Thr Ser Ile Leu Asp Arg Glu Glu Thr Pro Phe Phe Leu Leu Thr 
                  115                 120                 125             
          Gly Tyr Ala Leu Asp Ala Arg Gly Asn Asn Val Glu Lys Pro Leu Glu 
              130                 135                 140                 
          Leu Arg Ile Lys Val Leu Asp Ile Asn Asp Asn Glu Pro Val Phe Thr 
          145                 150                 155                 160 
          Gln Asp Val Phe Val Gly Ser Val Glu Glu Leu Ser Ala Ala His Thr 
                          165                 170                 175     
          Leu Val Met Lys Ile Asn Ala Thr Asp Ala Asp Glu Pro Asn Thr Leu 
                      180                 185                 190         
          Asn Ser Lys Ile Ser Tyr Arg Ile Val Ser Leu Glu Pro Ala Tyr Pro 
                  195                 200                 205             
          Pro Val Phe Tyr Leu Asn Lys Asp Thr Gly Glu Ile Tyr Thr Thr Ser 
              210                 215                 220                 
          Val Thr Leu Asp Arg Glu Glu His Ser Ser Tyr Thr Leu Thr Val Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Ala Arg Asp Gly Asn Gly Glu Val Thr Asp Lys Pro Val Lys Gln Ala 
                          245                 250                 255     
          Gln Val Gln Ile Arg Ile Leu Asp Val Asn Asp Asn Ile Pro Val Val 
                      260                 265                 270         
          Glu Asn Lys Val Leu Glu Gly Met Val Glu Glu Asn Gln Val Asn Val 
                  275                 280                 285             
          Glu Val Thr Arg Ile Lys Val Phe Asp Ala Asp Glu Ile Gly Ser Asp 
              290                 295                 300                 
          Asn Trp Leu Ala Asn Phe Thr Phe Ala Ser Gly Asn Glu Gly Gly Tyr 
          305                 310                 315                 320 
          Phe His Ile Glu Thr Asp Ala Gln Thr Asn Glu Gly Ile Val Thr Leu 
                          325                 330                 335     
          Ile Lys Glu Val Asp Tyr Glu Glu Met Lys Asn Leu Asp Phe Ser Val 
                      340                 345                 350         
          Ile Val Ala Asn Lys Ala Ala Phe His Lys Ser Ile Arg Ser Lys Tyr 
                  355                 360                 365             
          Lys Pro Thr Pro Ile Pro Ile Lys Val Lys Val Lys Asn Val Lys Glu 
              370                 375                 380                 
          Gly Ile His Phe Lys Ser Ser Val Ile Ser Ile Tyr Val Ser Glu Ser 
          385                 390                 395                 400 
          Met Asp Arg Ser Ser Lys Gly Gln Ile Ile Gly Asn Phe Gln Ala Phe 
                          405                 410                 415     
          Asp Glu Asp Thr Gly Leu Pro Ala His Ala Arg Tyr Val Lys Leu Glu 
                      420                 425                 430         
          Asp Arg Asp Asn Trp Ile Ser Val Asp Ser Val Thr Ser Glu Ile Lys 
                  435                 440                 445             
          Leu Ala Lys Leu Pro Asp Phe Glu Ser Arg Tyr Val Gln Asn Gly Thr 
              450                 455                 460                 
          Tyr Thr Val Lys Ile Val Ala Ile Ser Glu Asp Tyr Pro Arg Lys Thr 
          465                 470                 475                 480 
          Ile Thr Gly Thr Val Leu Ile Asn Val Glu Asp Ile Asn Asp Asn Cys 
                          485                 490                 495     
          Pro Thr Leu Ile Glu Pro Val Gln Thr Ile Cys His Asp Ala Glu Tyr 
                      500                 505                 510         
          Val Asn Val Thr Ala Glu Asp Leu Asp Gly His Pro Asn Ser Gly Pro 
                  515                 520                 525             
          Phe Ser Phe Ser Val Ile Asp Lys Pro Pro Gly Met Ala Glu Lys Trp 
              530                 535                 540                 
          Lys Ile Ala Arg Gln Glu Ser Thr Ser Val Leu Leu Gln Gln Ser Glu 
          545                 550                 555                 560 
          Lys Lys Leu Gly Arg Ser Glu Ile Gln Phe Leu Ile Ser Asp Asn Gln 
                          565                 570                 575     
          Gly Phe Ser Cys Pro Glu Lys Gln Val Leu Thr Leu Thr Val Cys Glu 
                      580                 585                 590         
          Cys Leu His Gly Ser Gly Cys Arg Glu Ala Gln His Asp Ser Tyr Val 
                  595                 600                 605             
          Gly Leu Gly Pro Ala Ala Ile Ala Leu Met Ile Leu Ala Phe Leu Leu 
              610                 615                 620                 
          Leu Leu Leu Val Pro Leu Leu Leu Leu Met Cys His Cys Gly Lys Gly 
          625                 630                 635                 640 
          Ala Lys Gly Phe Thr Pro Ile Pro Gly Thr Ile Glu Met Leu His Pro 
                          645                 650                 655     
          Trp Asn Asn Glu Gly Ala Pro Pro Glu Asp Lys Val Val Pro Ser Phe 
                      660                 665                 670         
          Leu Pro Val Asp Gln Gly Gly Ser Leu Val Gly Arg Asn Gly Val Gly 
                  675                 680                 685             
          Gly Met Ala Lys Glu Ala Thr Met Lys Gly Ser Ser Ser Ala Ser Ile 
              690                 695                 700                 
          Val Lys Gly Gln His Glu Met Ser Glu Met Asp Gly Arg Trp Glu Glu 
          705                 710                 715                 720 
          His Arg Ser Leu Leu Ser Gly Arg Ala Thr Gln Phe Thr Gly Ala Thr 
                          725                 730                 735     
          Gly Ala Ile Met Thr Thr Glu Thr Thr Lys Thr Ala Arg Ala Thr Gly 
                      740                 745                 750         
          Ala Ser Arg Asp Met Ala Gly Ala Gln Ala Ala Ala Val Ala Leu Asn 
                  755                 760                 765             
          Glu Glu Phe Leu Arg Asn Tyr Phe Thr Asp Lys Ala Ala Ser Tyr Thr 
              770                 775                 780                 
          Glu Glu Asp Glu Asn His Thr Ala Lys Asp Cys Leu Leu Val Tyr Ser 
          785                 790                 795                 800 
          Gln Glu Glu Thr Glu Ser Leu Asn Ala Ser Ile Gly Cys Cys Ser Phe 
                          805                 810                 815     
          Ile Glu Gly Glu Leu Asp Asp Arg Phe Leu Asp Asp Leu Gly Leu Lys 
                      820                 825                 830         
          Phe Lys Thr Leu Ala Glu Val Cys Leu Gly Gln Lys Ile Asp Ile Asn 
                  835                 840                 845             
          Lys Glu Ile Glu Gln Arg Gln Lys Pro Ala Thr Glu Thr Ser Met Asn 
              850                 855                 860                 
          Thr Ala Ser His Ser Leu Cys Glu Gln Thr Met Val Asn Ser Glu Asn 
          865                 870                 875                 880 
          Thr Tyr Ser Ser Gly Ser Ser Phe Pro Val Pro Lys Ser Leu Gln Glu 
                          885                 890                 895     
          Ala Asn Ala Glu Lys Val Thr Gln Glu Ile Val Thr Glu Arg Ser Val 
                      900                 905                 910         
          Ser Ser Arg Gln Ala Gln Lys Val Ala Thr Pro Leu Pro Asp Pro Met 
                  915                 920                 925             
          Ala Ser Arg Asn Val Ile Ala Thr Glu Thr Ser Tyr Val Thr Gly Ser 
              930                 935                 940                 
          Thr Met Pro Pro Thr Thr Val Ile Leu Gly Pro Ser Gln Pro Gln Ser 
          945                 950                 955                 960 
          Leu Ile Val Thr Glu Arg Val Tyr Ala Pro Ala Ser Thr Leu Val Asp 
                          965                 970                 975     
          Gln Pro Tyr Ala Asn Glu Gly Thr Val Val Val Thr Glu Arg Val Ile 
                      980                 985                 990         
          Gln Pro His Gly Gly Gly Ser Asn  Pro Leu Glu Gly Thr  Gln His Leu 
                  995                 1000                 1005             
          Gln Asp  Val Pro Tyr Val Met  Val Arg Glu Arg Glu  Ser Phe Leu 
              1010                 1015                 1020             
          Ala Pro  Ser Ser Gly Val Gln  Pro Thr Leu Ala Met  Pro Asn Ile 
              1025                 1030                 1035             
          Ala Val  Gly Gln Asn Val Thr  Val Thr Glu Arg Val  Leu Ala Pro 
              1040                 1045                 1050             
          Ala Ser  Thr Leu Gln Ser Ser  Tyr Gln Ile Pro Thr  Glu Asn Ser 
              1055                 1060                 1065             
          Met Thr  Ala Arg Asn Thr Thr  Val Ser Gly Ala Gly  Val Pro Gly 
              1070                 1075                 1080             
          Pro Leu  Pro Asp Phe Gly Leu  Glu Glu Ser Gly His  Ser Asn Ser 
              1085                 1090                 1095             
          Thr Ile  Thr Thr Ser Ser Thr  Arg Val Thr Lys His  Ser Thr Val 
              1100                 1105                 1110             
          Gln His  Ser Tyr Ser 
              1115             
          <![CDATA[<210> 2]]>
          <![CDATA[<211> 5697]]>
          <![CDATA[<212> DNA]]>
          <![CDATA[<213> 人類]]>
          <![CDATA[<400> 2]]>
          gaggagccga gtgcgcgctc ggggcaggcg gcggcgcgga gcggtgcggc ggcgggaggc       60
          ggaggcgagg gtgcgatggc gcggagcccg ggacgcgcgt acgccctgct gcttctcctg      120
          atctgcttta acgttggaag tggacttcac ttacaggtct taagcacaag aaatgaaaat      180
          aagctgcttc ctaaacatcc tcatttagtg cggcaaaagc gcgcctggat caccgccccc      240
          gtggctcttc gggagggaga ggatctgtcc aagaagaatc caattgccaa gatacattct      300
          gatcttgcag aagaaagagg actcaaaatt acttacaaat acactggaaa agggattaca      360
          gagccacctt ttggtatatt tgtctttaac aaagatactg gagaactgaa tgttaccagc      420
          attcttgatc gagaagaaac accatttttt ctgctaacag gttacgcttt ggatgcaaga      480
          ggaaacaatg tagagaaacc cttagagcta cgcattaagg ttcttgatat caatgacaac      540
          gaaccagtgt tcacacagga tgtctttgtt gggtctgttg aagagttgag tgcagcacat      600
          actcttgtga tgaaaatcaa tgcaacagat gcagatgagc ccaataccct gaattcgaaa      660
          atttcctata gaatcgtatc tctggagcct gcttatcctc cagtgttcta cctaaataaa      720
          gatacaggag agatttatac aaccagtgtt accttggaca gagaggaaca cagcagctac      780
          actttgacag tagaagcaag agatggcaat ggagaagtta cagacaaacc tgtaaaacaa      840
          gctcaagttc agattcgtat tttggatgtc aatgacaata tacctgtagt agaaaataaa      900
          gtgcttgaag ggatggttga agaaaatcaa gtcaacgtag aagttacgcg cataaaagtg      960
          ttcgatgcag atgaaatagg ttctgataat tggctggcaa attttacatt tgcatcagga     1020
          aatgaaggag gttatttcca catagaaaca gatgctcaaa ctaacgaagg aattgtgacc     1080
          cttattaagg aagtagatta tgaagaaatg aagaatcttg acttcagtgt tattgtcgct     1140
          aataaagcag cttttcacaa gtcgattagg agtaaataca agcctacacc cattcccatc     1200
          aaggtcaaag tgaaaaatgt gaaagaaggc attcatttta aaagcagcgt catctcaatt     1260
          tatgttagcg agagcatgga tagatcaagc aaaggccaaa taattggaaa ttttcaagct     1320
          tttgatgagg acactggact accagcccat gcaagatatg taaaattaga agatagagat     1380
          aattggatct ctgtggattc tgtcacatct gaaattaaac ttgcaaaact tcctgatttt     1440
          gaatctagat atgttcaaaa tggcacatac actgtaaaga ttgtggccat atcagaagat     1500
          tatcctagaa aaaccatcac tggcacagtc cttatcaatg ttgaagacat caacgacaac     1560
          tgtcccacac tgatagagcc tgtgcagaca atctgtcacg atgcagagta tgtgaatgtt     1620
          actgcagagg acctggatgg acacccaaac agtggccctt tcagtttctc cgtcattgac     1680
          aaaccacctg gcatggcaga aaaatggaaa atagcacgcc aagaaagtac cagtgtgctg     1740
          ctgcaacaaa gtgagaaaaa gcttgggaga agtgaaattc agttcctgat ttcagacaat     1800
          cagggtttta gttgtcctga aaagcaggtc cttacactca cagtttgtga gtgtctgcat     1860
          ggcagcggct gcagggaagc acagcatgac tcctatgtgg gcctgggacc cgcagcaatt     1920
          gcgctcatga ttttggcctt tctgctcctg ctattggtac cacttttact gctgatgtgc     1980
          cattgcggaa agggcgccaa aggctttacc cccatacctg gcaccataga gatgctgcat     2040
          ccttggaata atgaaggagc accacctgaa gacaaggtgg tgccatcatt tctgccagtg     2100
          gatcaagggg gcagtctagt aggaagaaat ggagtaggag gtatggccaa ggaagccacg     2160
          atgaaaggaa gtagctctgc ttccattgtc aaagggcaac atgagatgtc cgagatggat     2220
          ggaaggtggg aagaacacag aagcctgctt tctggtagag ctacccagtt tacaggggcc     2280
          acaggcgcta tcatgaccac tgaaaccacg aagaccgcaa gggccacagg ggcttccaga     2340
          gacatggccg gagctcaggc agctgctgtt gcactgaacg aagaattctt aagaaattat     2400
          ttcactgata aagcggcctc ttacactgag gaagatgaaa atcacacagc caaagattgc     2460
          cttctggttt attctcagga agaaactgaa tcgctgaatg cttctattgg ttgttgcagt     2520
          tttattgaag gagagctaga tgaccgcttc ttagatgatt tgggacttaa attcaagaca     2580
          ctagctgaag tttgcctggg tcaaaaaata gatataaata aggaaattga gcagagacaa     2640
          aaacctgcca cagaaacaag tatgaacaca gcttcacatt cactctgtga gcaaactatg     2700
          gttaattcag agaataccta ctcctctggc agtagcttcc cagttccaaa atctttgcaa     2760
          gaagccaatg cagagaaagt aactcaggaa atagtcactg aaagatctgt gtcttctagg     2820
          caggcgcaaa aggtagctac acctcttcct gacccaatgg cttctagaaa tgtgatagca     2880
          acagaaactt cctatgtcac agggtccact atgccaccaa ccactgtgat cctgggtcct     2940
          agccagccac agagccttat tgtgacagag agggtgtatg ctccagcttc taccttggta     3000
          gatcagcctt atgctaatga aggtacagtt gtggtcactg aaagagtaat acagcctcat     3060
          gggggtggat cgaatcctct ggaaggcact cagcatcttc aagatgtacc ttacgtcatg     3120
          gtgagggaaa gagagagctt ccttgccccc agctcaggtg tgcagcctac tctggccatg     3180
          cctaatatag cagtaggaca gaatgtgaca gtgacagaaa gagttctagc acctgcttcc     3240
          actctgcaat ccagttacca gattcccact gaaaattcta tgacggctag gaacaccacg     3300
          gtgtctggag ctggagtccc tggccctctg ccagattttg gtttagagga atctggtcat     3360
          tctaattcta ccataaccac atcttccacc agagttacca agcatagcac tgtacagcat     3420
          tcttactcct aaacagcagt cagccacaaa ctgacccaga gtttaattag cagtgactaa     3480
          tttcatgttt ccaatgtacc tgatttttca tgagccttac agacacacag agacacatac     3540
          acattgatct taaaattttt ctcagtcact gatatgcaaa ggaccacact gtctctgctt     3600
          ccaggagtat tttagaaatg ttccacaatt tactgaagac atagagatga tgctgctgct     3660
          taggtgcctt ttagcaagct atgcaaacaa tcctgataaa acaagataca tagagagtca     3720
          atctggcttc tgagaattta ccaagtgaac agagtaccta gttcatcagc cgtccagtaa     3780
          agcaacccag gaaactgact gggtctcttt gcctaccgta ttaacattaa acattgatgt     3840
          tctgtattct gtactttact gcacccagca gactttcaac aactcattga tccaaagata     3900
          catgcacagt ctgagcacca gctatggtgc tcataacttc tttaagactt gaaccctttc     3960
          aatctgtgtg attcattaaa ttggaccatt gatgataaga atacacattg tatgtttctg     4020
          tgcacatgac agtgtgtgtg tgtgcacgta catactgtat agtcttaaaa atagcattat     4080
          actggccagg ggtggtggct aacgcctgta atcccagcac tttgggaggc cgaggcgggt     4140
          ggatcaactg tggtcaggag tttgagatca gccaggccaa cctggtgaaa ccccgtctct     4200
          actaaaaata caaaaattag ctgggcgtga tggtgggcgc ctgtaatccc agctacttgg     4260
          gaggctgagg caggagaatc acttgaaccc gggaggcgga ggttgcagtg agccgagatc     4320
          gcaccattgc actccagtct gggcaacaga gtgagattcc gtctcaaaaa aaaaaagaaa     4380
          aggaaaaaaa aatagcatta tacctcttcc ttgtctcaac cgccatgaaa attctgaaca     4440
          ctccaaattc agttgaataa tccaaaacaa aatttataag tataaaataa ttttacttct     4500
          tatagtaata gtatacttta aaaagcctca gggtatatta tcttctaaac agctacaatt     4560
          cagtgcagct acattaacca actatgttct ctagttgaga acaactaggc ctatttcact     4620
          gctgtgtagc ctcagtgcct aacatgggtg ccaaataaat attcgtagaa ttacactgaa     4680
          ttgtaaaaac cattcgtttt tgtttacaat tgccaaaaat ctcaaaaggc cctgtattta     4740
          tgtaattctt tgaaattatt attttatttt gatttctcag ttattgactg gctgggtgtg     4800
          acttagtaca taagtactca atattataaa aacctcaaat aattgacttg attttacaca     4860
          acatccttcc cttttctaca agttaatttt tttacaaatc atttgggtta tctcctaaat     4920
          aggttatatt ttattgcttc tagaaacaat gtttcaaaat atatgtgcat tatcagtaat     4980
          aatttgtata aatatttccc acaacaattt tcataatttt caaagactaa tttcttgact     5040
          gaagatattt tgctagggaa gtgaaacttt aaaattttgt agattttaaa aaatattgtt     5100
          gaatggtgtc atgcaaagga tttatatagt gtgctcccac taactgtaca gatcaggaca     5160
          catattttta gacatctaag tctgtagctt aaatggaggt tactcttcca tcatctagaa     5220
          ttgtttactt agtaattgtt gtttctttta ttattataga cttactatca gttttatttt     5280
          gccaagtatg caacaggtat atcactagta tatgaaaatg taaatatcac ttgtgtactc     5340
          aaacaaaagt tggtcttaag cttccacctt gagcagcctt ggaaacctaa cctgcctctt     5400
          ttagcataat cacattttct aaatgatttt ctttgttcct gaaaaagtga tttgtattag     5460
          ttttacattt gttttttgga agattatatt tgtatatgta tcatcataaa atatttaaat     5520
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          gttatttaat tagatctgct tgcaataaaa aaagttgtcg gttatctaaa attcaaa        5697
          <![CDATA[<210> 3]]>
          <![CDATA[<211> 560]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人類]]>
          <![CDATA[<400> 3]]>
          Ala Trp Ile Thr Ala Pro Val Ala Leu Arg Glu Gly Glu Asp Leu Ser 
          1               5                   10                  15      
          Lys Lys Asn Pro Ile Ala Lys Ile His Ser Asp Leu Ala Glu Glu Arg 
                      20                  25                  30          
          Gly Leu Lys Ile Thr Tyr Lys Tyr Thr Gly Lys Gly Ile Thr Glu Pro 
                  35                  40                  45              
          Pro Phe Gly Ile Phe Val Phe Asn Lys Asp Thr Gly Glu Leu Asn Val 
              50                  55                  60                  
          Thr Ser Ile Leu Asp Arg Glu Glu Thr Pro Phe Phe Leu Leu Thr Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ala Leu Asp Ala Arg Gly Asn Asn Val Glu Lys Pro Leu Glu Leu 
                          85                  90                  95      
          Arg Ile Lys Val Leu Asp Ile Asn Asp Asn Glu Pro Val Phe Thr Gln 
                      100                 105                 110         
          Asp Val Phe Val Gly Ser Val Glu Glu Leu Ser Ala Ala His Thr Leu 
                  115                 120                 125             
          Val Met Lys Ile Asn Ala Thr Asp Ala Asp Glu Pro Asn Thr Leu Asn 
              130                 135                 140                 
          Ser Lys Ile Ser Tyr Arg Ile Val Ser Leu Glu Pro Ala Tyr Pro Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Val Phe Tyr Leu Asn Lys Asp Thr Gly Glu Ile Tyr Thr Thr Ser Val 
                          165                 170                 175     
          Thr Leu Asp Arg Glu Glu His Ser Ser Tyr Thr Leu Thr Val Glu Ala 
                      180                 185                 190         
          Arg Asp Gly Asn Gly Glu Val Thr Asp Lys Pro Val Lys Gln Ala Gln 
                  195                 200                 205             
          Val Gln Ile Arg Ile Leu Asp Val Asn Asp Asn Ile Pro Val Val Glu 
              210                 215                 220                 
          Asn Lys Val Leu Glu Gly Met Val Glu Glu Asn Gln Val Asn Val Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Val Thr Arg Ile Lys Val Phe Asp Ala Asp Glu Ile Gly Ser Asp Asn 
                          245                 250                 255     
          Trp Leu Ala Asn Phe Thr Phe Ala Ser Gly Asn Glu Gly Gly Tyr Phe 
                      260                 265                 270         
          His Ile Glu Thr Asp Ala Gln Thr Asn Glu Gly Ile Val Thr Leu Ile 
                  275                 280                 285             
          Lys Glu Val Asp Tyr Glu Glu Met Lys Asn Leu Asp Phe Ser Val Ile 
              290                 295                 300                 
          Val Ala Asn Lys Ala Ala Phe His Lys Ser Ile Arg Ser Lys Tyr Lys 
          305                 310                 315                 320 
          Pro Thr Pro Ile Pro Ile Lys Val Lys Val Lys Asn Val Lys Glu Gly 
                          325                 330                 335     
          Ile His Phe Lys Ser Ser Val Ile Ser Ile Tyr Val Ser Glu Ser Met 
                      340                 345                 350         
          Asp Arg Ser Ser Lys Gly Gln Ile Ile Gly Asn Phe Gln Ala Phe Asp 
                  355                 360                 365             
          Glu Asp Thr Gly Leu Pro Ala His Ala Arg Tyr Val Lys Leu Glu Asp 
              370                 375                 380                 
          Arg Asp Asn Trp Ile Ser Val Asp Ser Val Thr Ser Glu Ile Lys Leu 
          385                 390                 395                 400 
          Ala Lys Leu Pro Asp Phe Glu Ser Arg Tyr Val Gln Asn Gly Thr Tyr 
                          405                 410                 415     
          Thr Val Lys Ile Val Ala Ile Ser Glu Asp Tyr Pro Arg Lys Thr Ile 
                      420                 425                 430         
          Thr Gly Thr Val Leu Ile Asn Val Glu Asp Ile Asn Asp Asn Cys Pro 
                  435                 440                 445             
          Thr Leu Ile Glu Pro Val Gln Thr Ile Cys His Asp Ala Glu Tyr Val 
              450                 455                 460                 
          Asn Val Thr Ala Glu Asp Leu Asp Gly His Pro Asn Ser Gly Pro Phe 
          465                 470                 475                 480 
          Ser Phe Ser Val Ile Asp Lys Pro Pro Gly Met Ala Glu Lys Trp Lys 
                          485                 490                 495     
          Ile Ala Arg Gln Glu Ser Thr Ser Val Leu Leu Gln Gln Ser Glu Lys 
                      500                 505                 510         
          Lys Leu Gly Arg Ser Glu Ile Gln Phe Leu Ile Ser Asp Asn Gln Gly 
                  515                 520                 525             
          Phe Ser Cys Pro Glu Lys Gln Val Leu Thr Leu Thr Val Cys Glu Cys 
              530                 535                 540                 
          Leu His Gly Ser Gly Cys Arg Glu Ala Gln His Asp Ser Tyr Val Gly 
          545                 550                 555                 560 
          <![CDATA[<210> 4]]>
          <![CDATA[<211> 330]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人類]]>
          <![CDATA[<400> 4]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys 
                      100                 105                 110         
          Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro 
                  115                 120                 125             
          Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys 
              130                 135                 140                 
          Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu 
                          165                 170                 175     
          Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu 
                      180                 185                 190         
          His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn 
                  195                 200                 205             
          Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly 
              210                 215                 220                 
          Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu 
          225                 230                 235                 240 
          Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr 
                          245                 250                 255     
          Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn 
                      260                 265                 270         
          Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe 
                  275                 280                 285             
          Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn 
              290                 295                 300                 
          Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr 
          305                 310                 315                 320 
          Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325                 330 
          <![CDATA[<210> 5]]>
          <![CDATA[<211> 227]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人類]]>
          <![CDATA[<400> 5]]>
          Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 
          1               5                   10                  15      
          Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 
                      20                  25                  30          
          Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 
                  35                  40                  45              
          Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 
              50                  55                  60                  
          His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 
                          85                  90                  95      
          Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 
                      100                 105                 110         
          Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 
                  115                 120                 125             
          Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 
              130                 135                 140                 
          Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 
          145                 150                 155                 160 
          Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 
                          165                 170                 175     
          Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 
                      180                 185                 190         
          Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 
                  195                 200                 205             
          His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Pro Gly Lys 
          225         
          <![CDATA[<210> 6]]>
          <![CDATA[<211> 326]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人類]]>
          <![CDATA[<400> 6]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Asn Phe Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Thr Val Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp 
                  115                 120                 125             
          Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp 
              130                 135                 140                 
          Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp 
                      180                 185                 190         
          Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro 
                  195                 200                 205             
          Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu 
              210                 215                 220                 
          Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile 
                          245                 250                 255     
          Ser Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr 
                      260                 265                 270         
          Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys 
                  275                 280                 285             
          Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys 
              290                 295                 300                 
          Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu 
          305                 310                 315                 320 
          Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                          325     
          <![CDATA[<210> 7]]>
          <![CDATA[<211> 228]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人類]]>
          <![CDATA[<400> 7]]>
          Glu Arg Lys Cys Cys Val Glu Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val 
          1               5                   10                  15      
          Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu 
                      20                  25                  30          
          Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser 
                  35                  40                  45              
          His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu 
              50                  55                  60                  
          Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Val His Gln Asp Trp Leu Asn 
                          85                  90                  95      
          Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln 
                  115                 120                 125             
          Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val 
              130                 135                 140                 
          Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ser Val 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro 
                          165                 170                 175     
          Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr 
                      180                 185                 190         
          Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val 
                  195                 200                 205             
          Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu 
              210                 215                 220                 
          Ser Pro Gly Lys 
          225             
          <![CDATA[<210> 8]]>
          <![CDATA[<211> 377]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人類]]>
          <![CDATA[<400> 8]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Thr Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro 
                      100                 105                 110         
          Arg Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg 
                  115                 120                 125             
          Cys Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys 
              130                 135                 140                 
          Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro 
          145                 150                 155                 160 
          Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys 
                          165                 170                 175     
          Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val 
                      180                 185                 190         
          Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr 
                  195                 200                 205             
          Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu 
              210                 215                 220                 
          Gln Tyr Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His 
          225                 230                 235                 240 
          Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys 
                          245                 250                 255     
          Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln 
                      260                 265                 270         
          Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met 
                  275                 280                 285             
          Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro 
              290                 295                 300                 
          Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn 
          305                 310                 315                 320 
          Tyr Asn Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu 
                          325                 330                 335     
          Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile 
                      340                 345                 350         
          Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln 
                  355                 360                 365             
          Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
              370                 375         
          <![CDATA[<210> 9]]>
          <![CDATA[<211> 279]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人類]]>
          <![CDATA[<400> 9]]>
          Glu Leu Lys Thr Pro Leu Gly Asp Thr Thr His Thr Cys Pro Arg Cys 
          1               5                   10                  15      
          Pro Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro 
                      20                  25                  30          
          Glu Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Glu 
                  35                  40                  45              
          Pro Lys Ser Cys Asp Thr Pro Pro Pro Cys Pro Arg Cys Pro Ala Pro 
              50                  55                  60                  
          Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
                          85                  90                  95      
          Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Lys Trp Tyr Val Asp 
                      100                 105                 110         
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr 
                  115                 120                 125             
          Asn Ser Thr Phe Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 
              130                 135                 140                 
          Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu 
          145                 150                 155                 160 
          Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Gln Pro Arg 
                          165                 170                 175     
          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys 
                      180                 185                 190         
          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
                  195                 200                 205             
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Ser Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Asn 
              210                 215                 220                 
          Thr Thr Pro Pro Met Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
          225                 230                 235                 240 
          Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Ile Phe Ser 
                          245                 250                 255     
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser 
                      260                 265                 270         
          Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
                  275                 
          <![CDATA[<210> 10]]>
          <![CDATA[<211> 327]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人類]]>
          <![CDATA[<400> 10]]>
          Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg 
          1               5                   10                  15      
          Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr 
                      20                  25                  30          
          Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser 
                  35                  40                  45              
          Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser 
              50                  55                  60                  
          Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr 
          65                  70                  75                  80  
          Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys 
                          85                  90                  95      
          Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro 
                      100                 105                 110         
          Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys 
                  115                 120                 125             
          Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val 
              130                 135                 140                 
          Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe 
                          165                 170                 175     
          Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp 
                      180                 185                 190         
          Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu 
                  195                 200                 205             
          Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg 
              210                 215                 220                 
          Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys 
          225                 230                 235                 240 
          Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp 
                          245                 250                 255     
          Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys 
                      260                 265                 270         
          Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser 
                  275                 280                 285             
          Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser 
              290                 295                 300                 
          Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser 
          305                 310                 315                 320 
          Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 
                          325         
          <![CDATA[<210> 11]]>
          <![CDATA[<211> 229]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人類]]>
          <![CDATA[<400> 11]]>
          Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro Glu Phe 
          1               5                   10                  15      
          Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 
                      20                  25                  30          
          Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 
              50                  55                  60                  
          Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser 
          65                  70                  75                  80  
          Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 
                          85                  90                  95      
          Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser 
                      100                 105                 110         
          Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 
                  115                 120                 125             
          Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln 
              130                 135                 140                 
          Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 
          145                 150                 155                 160 
          Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 
                          165                 170                 175     
          Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu 
                      180                 185                 190         
          Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 
                  195                 200                 205             
          Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 
              210                 215                 220                 
          Leu Ser Leu Gly Lys 
          225                 
          <![CDATA[<210> 12]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note="人造序列之描述：合成連接子序列"]]>
          <![CDATA[<400> 12]]>
          Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 13]]>
          <![CDATA[<211> 5]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note="人造序列之描述：合成連接子序列"]]>
          <![CDATA[<400> 13]]>
          Glu Ala Ala Ala Lys 
          1               5   
          <![CDATA[<210> 14]]>
          <![CDATA[<211> 8]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note="人造序列之描述：合成連接子序列"]]>
          <![CDATA[<400> 14]]>
          Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 
          1               5               
          <![CDATA[<210> 15]]>
          <![CDATA[<211> 25]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note="人造序列之描述：合成連接子序列"]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> SITE]]>
          <![CDATA[<222> (1)..(25)]]>
          <![CDATA[<223> /note="此序列可涵括 2-5 'Glu Ala Ala Ala Lys']]>
                重複單元"
          <![CDATA[<400> 15]]>
          Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys Glu 
          1               5                   10                  15      
          Ala Ala Ala Lys Glu Ala Ala Ala Lys 
                      20                  25  
          <![CDATA[<210> 16]]>
          <![CDATA[<211> 6]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 人造序列]]>
          <![CDATA[<220>]]>
          <![CDATA[<221> 來源]]>
          <![CDATA[<223> /note="人造序列之描述：合成連接子序列"]]>
          <![CDATA[<400> 16]]>
          Gly Gly Gly Gly Gly Ser 
          1               5       
          

Claims (45)

1. 一種包括橋粒芯糖蛋白2(DSG2)融合多肽之單離多肽，其中該DSG2融合多肽包括： a. 全部或部分DSG2蛋白質(SEQ ID NO: 1)；及 b. 全部或部分免疫球蛋白蛋白質。
2. 如請求項1之單離多肽，其中該DSG2融合多肽包括該部分DSG2蛋白質。
3. 如請求項2之單離多肽，其中該部分DSG2蛋白質係該DSG2蛋白質的全部或部分胞外區。
4. 如請求項3之單離多肽，其中該部分DSG2蛋白質係該DSG2蛋白質的全部胞外區。
5. 如請求項4之單離多肽，其中該DSG2蛋白質的全部胞外區包括SEQ ID NO: 3的胺基酸序列。
6. 如請求項3之單離多肽，其中該部分DSG2蛋白質係該DSG2蛋白質的部分胞外區。
7. 如請求項6之單離多肽，其中該DSG2蛋白質的部分胞外區包括至少一結構域，其中該至少一結構域為胞外鈣黏蛋白結構域1(EC1)、胞外鈣黏蛋白結構域2(EC2)、胞外鈣黏蛋白結構域3(EC3)、胞外鈣黏蛋白結構域4(EC4)或胞外錨定子結構域(EA)。
8. 如請求項7之單離多肽，其中該DSG2蛋白質的部分胞外區包括兩個結構域。
9. 如請求項8之單離多肽，其中該DSG2蛋白質的部分胞外區係EC4EA、EC1EC2、EC2EC3、EC3EC4、EC1EA、EC1EC3、EC2EC4或EC3EA。
10. 如請求項7之單離多肽，其中該DSG2蛋白質的部分胞外區包括三個結構域。
11. 如請求項10之單離多肽，其中該DSG2蛋白質的部分胞外區係EC1EC3EA、EC1EC4EA、EC2EC3EA、EC3EC4EA、EC1EC2EC3、EC2EC3EC4或EC2EC4EA。
12. 如請求項7之單離多肽，其中該DSG2蛋白質的部分胞外區包括四個結構域。
13. 如請求項12之單離多肽，其中該DSG2蛋白質的部分胞外區係EC1EC2EC4EA、EC2EC3EC4EA、EC1EC3EC4EA、EC1EC2EC3EC4或EC1EC2EC3EA。
14. 如請求項1之單離多肽，其中該DSG2融合多肽包括部分免疫球蛋白蛋白質。
15. 如請求項1或請求項14之單離多肽，其中該免疫球蛋白蛋白質係IgG、IgM、IgA、IgD或IgE。
16. 如請求項15之單離多肽，其中該免疫球蛋白係IgG。
17. 如請求項16之單離多肽，其中該IgG係IgG1、IgG2、IgG3及IgG4。
18. 如請求項14之單離多肽，其中該部分免疫球蛋白蛋白質係Fc區、Fab區、重鏈可變(VH)結構域、重鏈恆定結構域、輕鏈可變(VL)結構域或輕鏈恆定結構域。
19. 如請求項18之單離多肽，其中該部分免疫球蛋白蛋白質係Fc區。
20. 如請求項19之單離多肽，其中該Fc區係IgG1 Fc區(SEQ ID NO: 5)、IgG2 Fc區(SEQ ID NO: 7)、IgG3 Fc區(SEQ ID NO: 9)或IgG4 Fc區(SEQ ID NO: 11)。
21. 如請求項18之單離多肽，其中該部分免疫球蛋白蛋白質係重鏈恆定結構域。
22. 如請求項21之單離多肽，其中該重鏈恆定結構域係IgG1重鏈恆定結構域(SEQ ID NO: 4)、IgG2重鏈恆定結構域(SEQ ID NO: 6)、IgG3重鏈恆定結構域(SEQ ID NO: 8)或IgG4重鏈恆定結構域(SEQ ID NO: 10)。
23. 如請求項1至22中任一項之單離多肽，其中該DSG2融合多肽進一步包括連接子。
24. 如請求項23之單離多肽，其中該連接子長度係約5個胺基酸至約50個胺基酸。
25. 如請求項24之單離多肽，其中該連接子係GGGGS (SEQ ID NO: 12)。
26. 如請求項24之單離多肽，其中該連接子係EAAAK (SEQ ID NO: 13)。
27. 如請求項1至26中任一項之單離多肽，其中該DSG2融合多肽進一步包括訊息序列。
28. 一種表現如請求項1至27中任一項之單離多肽之細胞。
29. 一種治療與血清抗DSG2自體抗體相關的病況之方法，該方法包括使個體與如請求項1至27中任一項之單離多肽或如請求項28之細胞接觸。
30. 如請求項29之方法，其中該病況為心肌病變。
31. 如請求項29至30中任一項之方法，其中該病況為自體免疫疾患。
32. 一種治療個體的COVID-19後症候群之方法，該方法包括： (i) 使該個體與如請求項1至27中任一項之單離多肽或如請求項28之細胞接觸；及 (ii) 評估與COVID-19後症候群相關的一或多種症狀，該等症狀選自由心律失常、心肌炎、心臟衰竭、呼吸急促、疲勞、水腫、端坐呼吸、運動受限、認知能力受損、心悸、暈眩、暈厥和頭重腳輕所組成的群組， 其中該治療有效改善該與COVID-19後症候群相關的一或多種症狀。
33. 如請求項32之方法，其中該個體的血清包括抗DSG2抗體。
34. 如請求項32之方法，其中該個體先前經診斷患有COVID-19。
35. 如請求項34之方法，其中該個體的血清包括抗SARS-CoV-2抗體。
36. 如請求項34之方法，其中該個體的血清不包括抗SARS-CoV-2抗體。
37. 一種治療個體的COVID-19之方法，該方法包括： (i) 使該個體與如請求項1至27中任一項之單離多肽或如請求項28之細胞接觸；及 (ii) 評估與COVID-19相關的一或多種症狀，該等症狀選自由發燒或發冷、咳嗽、呼吸急促或呼吸困難、疲勞、肌肉或身體疼痛、頭痛、新的味覺或嗅覺喪失、喉嚨痛、鼻塞或流鼻涕、噁心或嘔吐、腹瀉、呼吸困難、胸部持續疼痛或壓迫所組成的群組， 其中該治療有效改善該與COVID-19相關的一或多種症狀。
38. 一種治療個體的心肌病變之方法，該方法包括： (i) 使該個體與如請求項1至27中任一項之單離多肽或如請求項28之細胞接觸；及 (ii) 測量與心肌病變相關的一或多種症狀，該等症狀選自由心律失常、心悸、心肌炎、心臟衰竭、低心排出量及射出分率降低所組成的群組。
39. 如請求項38之方法，其中該心肌病變係致心率失常性右心室心肌病變。
40. 如請求項38之方法，其中該心肌病變係由病毒、細菌、寄生蟲或真菌引起。
41. 如請求項40之方法，其中該心肌病變係由病毒引起，且其中該病毒係SARS-CoV2、腺病毒、肝炎病毒、微小病毒、單純皰疹病毒、腸道細胞病變性人類孤兒病毒、非洲淋巴細胞瘤病毒、德國麻疹病毒、細胞巨大病毒或HIV。
42. 如請求項40之方法，其中該心肌病變係由細菌引起，且其中該細菌係葡萄球菌、鏈球菌或伯氏疏螺旋體。
43. 如請求項40之方法，其中該心肌病變係由寄生蟲引起，且其中該寄生蟲係錐蟲或弓蟲。
44. 如請求項40之方法，其中該心肌病變係由真菌引起，且其中該真菌係念珠菌、麴黴菌或組織漿菌。
45. 如請求項38之方法，其中該個體的血清包括抗DSG2抗體。

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