SE461913B - Nya beta-laktamasinhibitor-foereningar vilka aer mellanprodukter vid frammstaellning av antibiotiskt verksamma beta-laktamasfoereningar - Google Patents
Nya beta-laktamasinhibitor-foereningar vilka aer mellanprodukter vid frammstaellning av antibiotiskt verksamma beta-laktamasfoereningarInfo
- Publication number
- SE461913B SE461913B SE8404462A SE8404462A SE461913B SE 461913 B SE461913 B SE 461913B SE 8404462 A SE8404462 A SE 8404462A SE 8404462 A SE8404462 A SE 8404462A SE 461913 B SE461913 B SE 461913B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- amino
- societies
- ethyl acetate
- penicillanate
- mmol
- Prior art date
Links
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 59
- -1 p-hydroxyphenyl Chemical group 0.000 claims description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 25
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 13
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003781 beta lactamase inhibitor Substances 0.000 description 12
- 229940126813 beta-lactamase inhibitor Drugs 0.000 description 12
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 12
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 8
- 102000006635 beta-lactamase Human genes 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 6
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- OPYGFNJSCUDTBT-PMLPCWDUSA-N sultamicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(=O)OCOC(=O)[C@H]2C(S(=O)(=O)[C@H]3N2C(C3)=O)(C)C)(C)C)=CC=CC=C1 OPYGFNJSCUDTBT-PMLPCWDUSA-N 0.000 description 6
- DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N tetrabutylammonium Chemical compound CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DZLFLBLQUQXARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 4
- 108020004256 Beta-lactamase Proteins 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 229940126085 β‑Lactamase Inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 3
- 108090000204 Dipeptidase 1 Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 3
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N pivampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)[C@H](C(S3)(C)C)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C)=CC=CC=C1 ZEMIJUDPLILVNQ-ZXFNITATSA-N 0.000 description 3
- 229960003342 pivampicillin Drugs 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKDMNWSBLXHXGL-RQJHMYQMSA-N chloromethyl (2s,5r)-3,3-dimethyl-4,4,7-trioxo-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(=O)OCCl)N2C(=O)C[C@H]21 AKDMNWSBLXHXGL-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTNDHSZKSSVBGD-TYNCELHUSA-N (2s,5r,6r)-6-[(3-carboxyquinoxaline-2-carbonyl)amino]-3,3-dimethyl-4,4,7-trioxo-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N=C(C(O)=O)C(C(=O)N[C@H]3[C@@H]4N(C3=O)[C@H](C(S4(=O)=O)(C)C)C(O)=O)=NC2=C1 VTNDHSZKSSVBGD-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- DAVPSCAAXXVSFU-ALEPSDHESA-N (2s,5r,6r)-6-bromo-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(C)(C)S[C@@H]2[C@H](Br)C(=O)N21 DAVPSCAAXXVSFU-ALEPSDHESA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFTVKHFILHLXJF-NSCUHMNNSA-N 3-[(e)-2-aminoethenyl]sulfanyl-6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(S\C=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 HFTVKHFILHLXJF-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960004920 amoxicillin trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003782 beta lactam antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 1
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- PJBIHXWYDMFGCV-UHFFFAOYSA-N chloro(chlorosulfonyloxy)methane Chemical compound ClCOS(Cl)(=O)=O PJBIHXWYDMFGCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N chloroiodomethane Chemical compound ClCI PJGJQVRXEUVAFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011281 clinical therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N methyl 1-acetylthieno[3,2-c]pyrazole-5-carboxylate Chemical compound CC(=O)N1N=CC2=C1C=C(C(=O)OC)S2 XELZGAJCZANUQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCVVUJPXSBQTRZ-UHFFFAOYSA-N methyl but-2-enoate Chemical group COC(=O)C=CC MCVVUJPXSBQTRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M potassium 2-ethylhexanoate Chemical compound [K+].CCCCC(CC)C([O-])=O ZUFQCVZBBNZMKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- IWOKCMBOJXYDEE-UHFFFAOYSA-N sulfinylmethane Chemical compound C=S=O IWOKCMBOJXYDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000005208 trialkylammonium group Chemical group 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O triethylammonium ion Chemical compound CC[NH+](CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000002132 β-lactam antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229940124586 β-lactam antibiotics Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D503/00—Heterocyclic compounds containing 4-oxa-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxapenicillins, clavulanic acid derivatives; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
Description
461 913 Salterna av föreningarna med formeln V är salter med farmaceutiskt godtagbara, ogiftiga syror eller baser, beroende på om R2 betecknar en primär aminogrupp eller en karboxigrupp.
Vid klinisk behandling av bakterieinfektioner är det ett allvarligt problem att B-laktamasproducerande bakterier uppträder med ökande frekvens. B-laktamaser inaktiverar de flesta penicilliner och cefalosporiner, och det är välkänt att B-laktamaser producerade av både grampositiva och gramnegativa bakterier kraftigt bidrager till bakteriers resistens gentemot R-laktamantibiotika.
Flera naturligen förekommande B-laktamasinhibitorer, såsom klavulansyra och olivansyra, har beskrivits. Nyligen har ett antal halvsyntetiska 6-laktamföreningar visat sig uppvisa liknande biologiska egenskaper, t ex penicillansyra- -1,1-dioxid, óafklorpenicillansyra-1,1-dioxid, en serie av klavulansyraderivat, 6-brompenicillansyra, meticillinsulfnn och kinacillinsulfon. Med några få undantag uppvisar dessa föreningar endast en svag antíbakteriell verkan gentemot de flesta grampositiva och gramnegativa organismer, men de hämmar kraftigt ett brett spektrum av B-laktamaser. I kombination med utvalda penicilliner och cefalosporiner verkar de nämnda föreningarna synergistiskt gentemot ett antal 8-laktamas- producerande bakterier, eftersom de skyddar penicillinerna och cefalosporinerna mot inaktivering.
Föreningarna med formeln V är särskilt avsedda för enteral användning, och de uppvisar en kraftig antíbakteriell verkan in vivo. Den fördelaktiga verkan mot ß-laktamasprodu- cerande bakterier uppnås på grund av att föreningarna i en och samma molekyl innehåller både en del av en antibakteriellt högaktiv penicillin och en del av en kraftig 6-laktamasinhi- bitor. Två förutsättningar är emellertid nödvändiga för att man skall kunna utnyttja de nya föreningarnas egenskaper. Förenin- garna måste kunna absorberas från mag-tarmkanalen, och under eller efter absorptionen måste de hydrolyseras under fri- görande av penicillinet och B -laktamasinhibitorn. Det har visat sig att båda dessa villkor är uppfyllda, och föreningarna V är därför värdefulla prekursorer till både penicilliner och B-laktamasinhibitorer. 461 913 Undersökningar med försöksdjur och frivilliga försöks- personer har visat, att föreningarna V lätt absorberas från mag-tarmkanalen. Under eller efter absorptionen hydrolyseras de under frigörande av ekvimolära mängder av de båda kompo- nenterna, dvs penicillinet och 8-laktamasinhibitorn, vilket ger upphov till samtidiga höga halter av de båda komponenterna i blod och vävnader. På detta sätt förhindras att penicilliner- na inaktiveras av 8-laktamaser.
Den goda absorptionen och hydrolysen in vivo av föreningarna V har påvisats vid försök med frivilliga försöks- personer, vilka oralt har givits en förening V, nämligen hydrokloriden av 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(D-a-amino- -Q-fenylacetamido)penicillanat, i det följande kallad VD-1827.
Samma grupp av försökspersoner har också givits ekvimolära mängder av den oralt verksamma ampicillin-prekursorn pivampi- cillin respektive kaliumpenicillanat-1,1-dioxid. De erhållna resultaten är sammanställda i tabellerna I och II nedan. >oLa umm:H +. »m:mHH«oflcwm^ooHEw»womHacw@|»u|ocwEm|*v|Qv|w|~>uwEfixo~>ocmH~@oflcmmoxnfluufl.« uw ~NwH|Q> * ¶ uu _. mm ow ßw u~.o @fl.o fiw.o :n.A w~.~ wfi.n -.n @fl.~ wß.A ^w=.oV |Mwmm» _ . 1 oß ww wo fw n~.o mw.o ø.fl m.~ w.~ =.~ o.= ~.~ =.~ ß.~ _ ßm ^+mz Jm ~+mz nA.o nu. nw.o >.~ n.m ß.n @.~ ~.n m.~ qn.o .så + mm Nm mw om oo.o ¶>~.o ~m.o ~.fi =.~ fl.m n.n n.~ ~.d n~.o wa _ Am wß ow wß wowo ß~.o mm.o n.~ ß.. ß.~ n.n ~.A ß.~ \nø.ov . az .mm ou ßm wß mono n~.c w:.o ~.~ æ.~ ß.~ ~.~ ~.~ w.~ u~.o ao m . < m < m < m < m < m 4 m 4 - zwno mao z N Q m.0 mm:o: 2 wcfinmuumficfiëvm Lmuuw umëëfia comuma . lmxmmpmm Awou >m Rv wcwnficæmuzcflmb ¶ > ¶^HE\wÄv.cofipmaucmucoxësnmm 461 913 mzflcwmH:wuum> >m Show fl Åman Mau .:flflHfiofluEm>Hm ms mmfi nwLm>wuoEv uwnoflzonvæcn ~Næfl|o> ms owfi .m . Emouuumflnwp M .wmn.Hn@ .cflHH~wflaEm>fim ms mmfi .q ~ . _ . >m wcwnmnuwwcwswm ammo Lmuum umcomuma nwxmwumu mficæuwmu mon cflfiflwofiasm >m wcwuøcnwuscfius :wo coaumnucmocozëzumm H Hfiwnms 461 913 Tabell II Urinutsöndring av penicillansyra-1,1-dioxid hos fastan- de försökspersoner 0-6 h efter oral administrering av A. 73 mg kaliumpenicillanat-1,1-dioxid (motsvarar 63 mg penicillansyra-1,1-dioxid) i vattenlösning B. 170 mg VD-1827-hydroklorid (motsvarar 63 mg peni- cillansyra-1,1-dioxid) i vattenlösning Urinutsöndring (% av dos) Försöksperson A B GK 2,5 60 MK 4,0 76 FJ 9,5 77 MM 5,5 63 LA 4,5 79 Medelvärde 5,2 71 Av resultaten i tabell I framgår, att oral admi- nistrering av VD-1827 ger liknande serumhalter av ampicillin som erhålles efter oral administrering av en ekvimolär dos pivampicillin. Av resultaten i tabell I framgår även, att urin- utsöndringen av ampicillin efter administrering av VD-1827 är jämförbar med den urinutsöndring som erhålles efter admi- nistrering av pivampicillin.
Av resultaten i tabell II framgår, att endast 5,2% penicillansyra-1,1-dioxid utsöndrades med urinen efter oral administrering av motsvarande kaliumsalt. I motsats därtill erhölls efter administrering av en ekvimolär mängd VD-1827 en 71-procentig urinutsöndring av penicillansyra-1,1-dioxid, vil- ket visar den mycket goda orala absorptionen av VD-1827.
Genom användning av föreningarna med formeln V kan det antibakteriella spektrumet av penicillinet ifråga utsträckas kraftigt, eftersom även 3-laktamasproducerande stammar blir känsliga för behandlingen. Såsom ovan har nämnts har dylika 5-laktamasproducerande stammar blivit allt vanligare och givit upphov till ett allvarligt problem inom klinisk terapi.
Föreningarna V är därför ytterst värdefulla. 461 913 Terapeutiskt har föreningarna V klara fördelar jämfört med rena kombinationer av de penicilliner och B«-laktamas- inhibitorer till vilka de hydrolyseras, eller kombinationer av oralt aktiva estrar därav.
Många B-laktamasinhibitorer, såsom penicillansyra-1,1- -dioxid, absorberas 't ex dåligt eller oregelbundet från mag- -tarmkanalen (se tabell II ovan). Också många penicilliner, inklusive ampicillin och karbenicillin, absorberas ofullstän- digt. Individuella variationer när det gäller absorptions- hastigheten för olika penicilliner och B-laktamasinhibitorer kan dessutom i många fall leda till en situation, där de aktiva komponenterna icke är närvarande samtidigt eller icke är närvarande i optimalt förhållande, även onu de två läke- medlen administreras samtidigt.
Vissa lätthydrolyserbara estrar av penicilliner och B-laktamasinhibitorer absorberas bättre från mag-tarmkanalen än motsvarande fria syror. Hydrolys av dylika estrar i orga- nismen ger emellertid upphov till bildning av inaktiva biprodukter, och även om dessa biprodukter är relativt ogifti- ga, är det icke önskvärt att exponera organismen för onödiga metaboliter. En annan nackdel med att använda kombinationer av lätthydrolyserbara estrar av penicillinerna och ß-laktamas- inhibitorerna är att estergrupperna ökar föreningarnas molekyl- vikt och därmed doseringsenheternas storlek. Genom användning av föreningarna V kan storleken av doseringsenheterna minskas avsevärt.
Absorptionen av dylika estrar äger dessutom vanligen icke rum samtidigt, även om föreningarna ges samtidigt till patienten. Pivaloyloximetylestern av ampicillin absorberas t ex mycket snabbt, under det att den svàrlösliga pivaloyl- oximetylestern av B-laktamasinhibitorn penicillansyra-1,1- -dioxid absorberas mycket långsammare.
Alla dessa nackdelar undvikes genom användning av de nya föreningarna med formeln V.
Det har visat sig, att synergin in vitro mellan olika 8-laktamasinhibitorer och olika penicilliner är särskilt kraftig, när förhållandet mellan de båda komponenterna är mel- lan 3:1 och 1:3. Eftersom de olika penicillinerna har något olika biologiska halveringstider och fördelningsegenskaper, kan 7 461 913 förhållandet mellan de av de nya föreningarna frigjorda komponenterna variera i viss utsträckning i organ och vävna- der, men vanligen ligger förhållandet mellan de ovan angivna föredragna gränserna.
De nya mellanprodukterna med formeln I framställes genom att en förening med formeln n \f,i r; n C143 C33 (11) / ---N .g o / *coon där R och n har de ovan angivna betydelserna, och M betecknar en katjon, såsom Na+, K+, en ammoniumjon, en tri- eller tetra- alkylammoniumjon, t ex en tetrabutylammoniumjon, omsättes med en förening med formeln Y-CH2-R' (VI) där R' har den ovan angivna betydelsen, och Y betecknar en brom- eller jodatom, en alkylsulfonyloxigrupp, en arylsulfonyl- oxigrupp, en klorsulfonyloxigrupp eller en u-haloalkoxisulfo- nyloxigrupp, varvid Y är en grupp som är lättare att avspjälka än R'.
Reaktionen genomföres i ett lämpligt lösningsmedel, t ex dimetylformamid, etylacetat, diklormetan, aceton eller hexametylfosforsyratriamid, vanligen vid en temperatur mellan 0 och 60°C.
Utgångsmaterialen med formeln VI är kända föreningar, eller de kan framställas enligt metoder analoga med de metoder som användes för framställning av liknande kända föreningar.
Utgàngsmaterialen med formeln II och motsvarande syror är kända föreningar.
Vid användning av mellanprodukterna I för framställning av slutprodukterna V kan en förening I först omsättas med ett penicillinderivat med formeln 461 913 s H ' '4 Rl-P-í-CO-Nïkš S\ ~ _ B " (v, ) = __..._ N _- 0 7 H nfi-O-M o där R1 och M har de ovan angivna betydelserna, och B betecknar en azidogrupp, en skyddad aminogrupp, t ex en bensyloxi- karbonylaminogrupp, en trifenylmetylaminogrupp, en 1-metoxi- karbonylpropen-2-yl-aminogrupp eller en 1-N,N-dimet lamino- karbonylpropen-2-ylaminogrupp, eller en skyddad karboxigrupp, t ex en bensyloxikarbonylgrupp eller en cyanmetoxikarbonyl- grupp, eller liknande kända skyddade amino- eller karboxi- grupper, till bildning av en förening med formeln n n nl-tH-co-NH ä š/s\ _ H | = V O l Hf'-fi_0_ (VIII) o (0) R\*,* lg n C33 /--- r_ 0/ “cooca -4 2 Föreningen med formeln VIII underkastas därefter hydrogenolys eller hydrolys, beroende på vad symbolen B beteck- nar, till bildning av en förening med formeln V.
Reaktionerna genomföres i blandningar bestående av ett lämpligt organiskt lösningsmedel, t ex etylacetat eller tetra- hydrofuran, och i vatten i ett volymförhàllande från 3:1 till 1:3, företrädesvis 1:1, och vid temperaturer från 0 till 30OC.
Om B betecknar en azidogrupp eller en annan grupp som kan omvandlas till en amino- eller karboxigrupp genom hydro- genolys, kan man såsom katalysator använda t ex palledium pà kol, och om B betecknar en grupp som är känslig för h¿irolys, kan dylik hydrolys katalyseras med hjälp av en syra, t ex klorvätesyra, bromvätesyra, svavelsyra eller p-toluensulfon- syra. 461 913 9 De föreningar med formeln V, där R2 betecknar en primär aminogrupp, kan också framställas direkt i ett steg genom att en förening med formeln I omsättes med ett salt av en amino- penicillin, t ex ampicillin eller amoxicillin, med den allmänna formeln n nlfH-co-Nrflxïï :ysw/ -fiïxfi-o-ß! o I detta fall betecknar symbolen R' i formeln I företrädesvis en jodatom. Reaktionen genomföres i ett lämpligt organiskt lösningsmedel, t ex etylacetat, diklormetan, kloroform eller dimetylformamid, vid en temperatur mellan 0 och 40°C, företrä- desvis vid rumstemperatur.
Föreningarna med formeln V kan renas och isoleras pà vanligt sätt, och de kan utvinnas antingen såsom sådana eller i form av ett salt.
Föreningarna kan i några fall erhållas såsom diastereo- mera blandningar, vilka när så önskas kan separeras enligt kända metoder, t ex genom kromatografi.
Uppfinningen illustreras genom följande utförings- exempel, av vilka exemplen 1-5 illustrerar framställning av de nya mellanprodukterna med formeln I, och exemplen 6-16 illustrerar dessa mellanprodukters användbarhet för fram- ställning av slutprodukterna med formeln V.
Exempel 1 Jodmetylpenicillanat-1,1-dioxid (a) Klormetylpenicillanat-1,1-dioxid.
Till en lösning av 1,17 g (5 mmol) penicillansyra- -1,1-dioxid i 7,5 ml dimetylformamid sattes 0,98 ml (7 mmol) trietylamin och 2,18 ml (30 mmol) klorjodmetan, varefter den resulterande blandningen omrördes vid rumstemperatur under 4 h. Efter utspädning med 30 ml etylacetat tvättades bland- ningen med vatten (3 x 10 ml) och därefter med en mättad vattenlösning av natriumklorid (5 ml), varpå den torkades och 461 913 w indunstades i vakuum. Den önskade föreningen erhölls härvid såsom en gulaktig olja, vilken kristalliserade i en blandning av eter och petroleumeter. Den resulterande produkten hade en smäitpunkt av 94-96°c.
NMR-spektrumet (CDCI3) uppvisade signaler vid 5 = 1,47 (s, 3H; 2-C§3), 1,66 (s, 3H; 2-Q§3), 3,53 (d, J = 3Hz, 2H; Gagg och öß-E), 4,46 (s, 1H; 3-§), 4,68 (t, J = 3Hz, 1H; Sffi), och 5,85 (ABkv, J = 6Hz, ZH; OQ§2Cl) ppm. Tetrametylsilan an- vändes såsom inre referens. (b) Jodmetylpenicillanat-1,1-dioxid.
Till en lösning av 5,6 g (20 mmol) klormetylpeni- cillanat-1,1-dioxid i 45 nfl. aceton sattes 9 g' natriumjodid, varpå den resulterande blandningen omrördes vid rumstemperatur 16 h. Man avfiltrerade 1,15 g utfälld natriumklorid.
Lösningsmedlet avlägsnades sedan i vakuum, och den erhållna under återstoden behandlades med en blandning av lika volymdelar etylacetat och eter. Man avfiltrerade 6 g' olöslig natrium- filtratet Den kvarvarande oljan renades genom kolonnkromatografi jodid, och indunstades under förminskat tryck. på silikagel, varvid man eluerade med en blandning av etyl- acetat och n-hexan i volymförhållandet 4:6. Efter kristalli- erhölls färglösa kristaller med en smältpunkt av 101-102°C. sering av produkten i eter titelföreningen såsom Exempel 2 Jodmetyl-63-brompenicillanat (a) Klormetyl-66-brompenicillanat.
Till en omrörd lösning av 0,96 g (3 mmol) kalium-6 - brompenicillanat och 1,80 g (18 mmol) kaliumbikarbonat i 9 ml vatten och. 9 ml etylacetat sattes 0,10 g (0,3 mmol) tetra~ butylammoniumvätesulfat och därefter 0,45 ml (4,5 mmol) klor- metylklorsulfonat. Den resulterande blandningen omrördes vid rumstemperatur under 1,5 h. Den organiska fasen avskildes, och vattenfasen extraherades på nytt med 9 ml etylacetat. De förenade organiska extrakten tvättades med vatten (2 x 5 ml), torkades och koncentrerades till en volym1 av ca 5 nd. under 0 461 913 11 förminskat tryck. Koncentratet underkastades torr kolonn- kromatografi på silikagel, varvid man eluerade med en bland- ning av petroleumeter och etylacetat i volymförhâllandet 9:1. Härvid erhölls rent klormetyl-6B-brompenicillanat såsom en nästan färglös olja.
NMR-spektrumet (CDCI3) uppvisade signaler vid 5 = 1,54 (s, 3H; 2-Cfi3), 1,70 (s, 3H; 2-Qfl3), 4,54 (s, 1H; 3-5), 5,35 och 5,59 (2d, J = 4Hz, 2H; 5-§ och 6-Q) och 5,77 (ABkv, J = 5Hz, 2H; OC§ Cl) ppm. Tetrametylsilan användes såsom inre referens. 2 (b) Jodmetyl-68-brompenicillanat.
Till en lösning av 0,82 g (2,5 mmol) klormetyl-63- -brompenicillanat i 5 ml aceton sattes 0,75 g (5,0 mmol) fast natriumjodid. Den resulterande blandningen skyddades från ljus och omrördes vid rumstemperatur under 24 h. Utfälld natrium- klorid avfiltrerades och tvättades med aceton (2 x 1 ml) och filtratet indunstades i vakuum till en oljig återstod, vilken löstes i 20 ml etylacetat. Den resulterande lösningen tvättades med vatten (2 x 10 ml), torkades över magnesiumsulfat och koncentrerades till en volym av ca 5 ml under förminskat tryck. Koncentratet underkastades kolonnkromatografi på silikagel, varvid man eluerade med en blandning av petroleum- eter och etylacetat i volymförhållandet 9:1. Man förenade de fraktioner, som vid tunnskiktskromatografi visade sig innehålla ren titelförening. Dessa fraktioner indunstades i vakuum, varvid jodmetyl-6B-brompenicillanat erhölls såsom en svagt gulaktig olja.
NMR-spektrum uppvisade signaler vid 5 = 1,55 (s, 3H; 2-Q§3), 1,69 (s, 3H; 2-Cgß), 4,50 (s, 1H; 3-g), 5,34 och 5157 (2d, J = 4Hz, 2H; 51§ och 6-§) och 5,97 (ABkv, J = 5Hz, 2H; OC§2I) ppm. Tetrametylsilan användes såsom inre referens.
Exempel 3 Jodmetyl-6ß-jodpenicillanat Man arbetade på samma sätt som i exempel 2 men ersatte klormetyl-6B-brompenicillanatet med klormetyl-6ß-jodpeni- cillanat. Titelföreningen erhölls härvid såsom en .gulaktig 461 913 12 olja.
NMR-spektrumet (CDCI3) uppvisade signaler vid 5 = 1,53 (S, 3H; 2-cgß), 1,70 (s, 3H; 2-cgß), 4,53 (s, 1H; 3-g), 5.39 och 5,61 (2d, J = 3,5 Hz, 2H; Sffl och 61§) och 6,00 (ABkv, J = 5,5 Hz, 2H; OCHZI) ppm. Tetrametylsilan användes såsom inre referens.
Exempel 4 Jodmetyl-68-klorpenicillanat Man arbetade på samma sätt som i exempel 2 men ersatte klormetyl-6l%brompenicillanatet med cillanat. Titelföreningen erhölls härvid såsom en svagt gul- färgad olja. klormetyl-6ß-klorpeni- NMR-spektrumet (CDCl3) uppvisade signaler vid 5 = 1,52 (S, 3H; 2-CÄ3), 1,69 (S, 3H; 2-CÉ3), 4,52 (S, IH; 31§), 5,22 och 5,58 (2å, J = 4Hz, ZH; 5-Å Och 6j§) och 5,99 (ABkv, J = 5Hz, 2H; OQ§2I) ppm. Tetrametylsilan användes såsom inre referens.
Exempel 5 Brommetyl-1,1-dioxopenicillanat Till en lösning av 1,0 g natriumbromid i 10 ml N,N- -dimetylformamid sattes 0,28 g (1 mmol) klormetyl-1,1-dioxo- penicillanat. Den resulterande blandningen omrördes vid rums- temperatur under 20 h. Efter utspädning med 50 ml etylacetat tvättades (4 x 10 ml), torkades och indunstades i vakuum. Återstoden renades genom blandningen med vatten varpå den kolonnkromatografi på silikagel, varefter man erhöll den önska- de föreningen såsom en gulaktig olja.
NMR-spektrumet (CDCI3) uppvisade signaler vid 6 = 1,49 (s, 3H; 2-cgß), 1,64 (s, 3H; 2-qgß), 3,52 (m, 2H; 6¿§), 4,47 (s, 1H; 3-E), 4,75 (m, 1H; 51§) och 5,98 (ABkv, J = 4,5 Hz, 2H; OQ§2Br) ppm. TMS användes såsom inre referens. 4) 461 913 13 Exempel 6 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-[D-G-amino-fl-(p- -hydroxifenyl)acetamido]penicillanat-hydroklorid.
(A) 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-[N-(bensyloxi- karbonyl)-D-c»amino-d-(p-hydroxifenyl)acetamido]penicillanat.
Till en lösning av 5 mmol jodmetylpenicillanat-1,1- -dioxid i 25 ml dimetylformamid sattes 2,46 g (5 mmol) kalium- -6-[N-(bensyloxikarbonyl)-D-u-amino~u-(p-hydroxifenyl)acetami- do]penicillanat, varpå den resulterande blandningen omrördes vid rumstemperatur under 18 kn Efter utspädning næd 100 ml etylacetat tvättades blandningen med vatten (4 x 25 ml), varpå den torkades och indunstades i vakuum. Den kvarvarande oljan renades genom torr kolonnkromatografi på silikagel, varvid man eluerade med en blandning av etylacetat och petroleum- eter i volymförhållandet 8:2. Härvid erhölls den önskade föreningen såsom en gulaktig olja.
(B) 1,1-dioxopenicillanoyloxímetyl-6-[D-G-amino-G-(p- -hydroxifenyl)acetamido]penicillanat-hydroklorid.
Bensyloxikarbonyl-skyddsgruppen i den i exempel 6 (A) framställda föreningen avlägsnades genom hydrering vid atmos- färstryck. Härvid erhölls titelföreningen såsom en färglös, amorf produkt.
Exempel 7 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(D-G-amino-d-fenyl- acetamido)penicillanat-hydroklorid.
(A) Tetrabutylammonium-6-(D-G-amino-Q-fenylacetamido)- penicillanat.
Tin en anföra, kyld -a-amino-a-fenylacetamido)penicillansyra-trihydrat och 6,9 g tetrabutylammoniumvätesulfat i 20 ml vatten och 40 ml diklor- metan sattes långsamt 20 ml av en 2 N vattenlösning av natrium- hydroxid. Det organiska skiktet avskildes, och vattenfasen extraherades med 20 ml diklormetan. De förenade diklormetan- skikten torkades över magnesiumsulfat och indunstades i vakuum till en viskös olja. Denna olja löstes i 100 ml etylacetat, och den kvarvarande diklormetanen avlägsnades under förminskat 461 913 14 tryck. Sedan lösningen fått stå över natten vid 5°C uppsamlades de utfällda kristallerna, varefter de tvättades med etyl- acetat och torkades i vakuum. Titelföreningen erhölls härvid i form av färglösa, svagt hygroskopiska kristaller med en smältpunkt av 125-130°C (sönderdelning).
(B) 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(D-a-amino-a- -fenylacetamido)penicillanat-hydroklorid.
Till en omrörd suspension av 2,95 g tetrabutylammonium- -6-(D-U-amino-0-fenylacetamido)penicillanat i 20 ml etyl- acetat och 5 ml diklormetan sattes en lösning av 1,9 g jod- 10 ml etylacetat. Efter några få minuter erhölls en nästan klar lösning. Diklormetan av- och utfälld tetrabutyl- ammoniumjodid avfiltrerades. lltelföreningen överfördes från filtratet till en vattenfas (25 ml) med hjälp av en 1 N vatten- lösning av väteklorid (pH 3,0; SOC), varefter titelföreningen metyl-1,1-dioxopenicillanat i lägsnades under förminskat tryck, från vattenfasen överfördes tillbaka till en organisk fas (25 ml etylacetat) med hjälp av en 0,5 M vattenlösning av nat- riumvätekarbonat (pH 7,0; 5°C). Det organiska skiktet tvätta- des med vatten, och den önskade föreningen överfördes på nytt sätt. Till avlägsnades i en vattenfas på ovan beskrivet denna vattenfas sattes n-butanol, och vattnet genom azeotrop destillation i vakuum. Härvid erhölls titelföreningen såsom färglösa kristaller med en smältpunkt av 175-177°C (sönderdelning). [a]š0 : +201° (c = 1, H20).
Exemgel 8 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-[D-u-amino-u-(p- -hydroxifenyl)acetamido]penicillanat-hydroklorid.
(A) Tetrabutylammonium-6-[D-u-amino~u-(p-hydroxifenyl)- acetamido]penicillanat.
Till en omröra, kall mmol) tetrabutylammoniumvätesulfat i 10 ml vatten sattes 20 ml lösning av 3,57 g av en blandning av diklormetan goch n-butanol i volymför- hàllandet 9:1. Därefter tillsattes 2 N natriumhydroxidlösning för inställning av pH-värdet på ca 3. Man tillsatte sedan 4,2 g (10 mmol) 6-[D-a-amino-a-(p-hydroxifenyl)acetamido]penicillan- syra-trihydrat (amoxicillintrihydrat), och pH-värdet inställdes på 9 med 2 N natriumhydroxidlösning. Det organiska skiktet ll 461 913 15 avskildes, och Vattenfasen extraherades två gånger med en blandning av diklormetan och n-butanol i volymförhållandet 9;1 (10 ml varje gång). De förenade extrakten koncentrerades i vakuum till en viskös olja, och denna återstod löstes i 50 ml etylacetat. Kristallisering framkallades genom skrapning, och sedan blandningen fått stå vid 5°C under 2 h avfiltrerades de bildade kristallerna, varefter dessa tvättades och torkades.
Härvid erhölls titelföreningen med en smältpunkt av 148-151oC (sönderdelning).
(B) 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-[D-a-amino-u-(p- -hydroxifenyl)acetamido]penicillanat-hydroklorid.
Till en omrörd, kyld (SOC) lösning av 606 mg (1 mmol) tetrabutylammonium-6-[D-G-amino-G-(p-hydroxifenyl)acetamido]- penicillanat i. 5 ml acetonitril sattes en lösning av 373 mg (1 mmol) jodmetyl-1,1-dioxopenicillanat i 2ml acetonitril.
Efter omrörning under 10 min vid 5°C tillsattes 50 ml etyl- acetat, varefter lösningsmedlet avdrevs i vakuunu Återstoden löstes i 20 m1 etyiacetar, och kristaiiiseraa tetrabutyl- ammoniumjodid avlägsnades genom filtrering. Till filtratet sattes 10 ml vatten, och pH-värdet inställdes på 3 med N saltsyra. Vattenfasen avskildes och frystorkades, varvid titelföreningen erhölls såsom ett färglöst pulver.
NMR-spektrumet i (CD3)2SO uppvisade signaler vid 6 = 1,37 (s, 6H; 2-C§3), 1,50 (s, 6H; 2-Q§3), 3,46 (m, 2H, fixffl och 6ß-ä), 4,46 (s, 1H; Bfg), 4,57 (s, 1H; 3f§), 5,04 (bs, 1H; CQNH2), 5,27 (m, 1H; 5j§), 5,58 (m, ZH; 5:§ Och 6-Ä), 5,96 (bs, ZH; OC§2O), 6,87 och 7,37 (2d, J = 8,5 Hz, 4H; arom Cfi) ppm. TMS användes såsom inre referens.
Exempel 9 6ß-brompenicillanoyloximetyl-6-(D-a-amino-a-fenyl- acetamido)penicillanat-hydroklorid.
Till en omrörd lösning av 0,82 g (1,4 mmol) tetra- butylammonium-6-(D-a-amino-a-fenylacetamido)penicil1anat i en blandning av 2,8 ml etylacetat och 1,4 ml diklormetan sattes en lösning av 0,60 g (1,4 mmol) jodmetyl-6B-brompenicillanat i 5,6 ml etylacetat. Efter omrörning vid rumstemperatur under några få minuter började kristallin tetrabutylammoniumjodid att 461 913 16 falla ut. Diklormetanen avlägsnades från reaktionsblandningen under förminskat tryck, och kristallerna avfiltrerades oc. tvättades med etylacetat (2 x 2,5 ml). Filtratet tvättades med 5 ml vatten, till den organiska fasen sattes 10 ml färskt vatten, och vattenfasens pH-värde inställdes på 3,1 genom tillsättning av 1 N saltsyra under omrörning. Vatten- fasen avskildes och frystorkades, varvid man erhöll den önska- de föreningen såsom ett färglöst skum.
NMR-spektrumet (D20) uppvisade signaler vid 6 = 1,34 (s, 3H; 2-C§3), 1,36 (s, 3H; 2-Q§3), 1,43 (s, 3H; 2-C§3), 1,58 (s, 3H; 2-QQ3), 4,54 (s, 1H; Bjg), 4,75 (s, 1H; 31§), 5,24 (S, 1H; C§NH2), 5,46-5,62 (m, 4H; 5j§ och Gjä), 5,88 (bs, ZH; OCQZO), och 7,47 (s, SH; arom Qä) ppm.
Exempel 10 6B-jodpenicillinanoyloximetyl-6-(D-u-amino-u-fenyl- acetamido)penicillanat-hydroklorid.
Man arbetade pá samma sätt som i exempel 9 men ersatte jodmetyl-6ß-brompenicillanatet med jodmetyl-6B-jodpenicillanat.
Härvid erhölls den ovan angivna titelföreningen såsom ett färglöst skum.
NMR-spektrumet (D20) uppvisade signaler vid 6 = 1,33 (s, 3H; 2-CQ3), 1,38 (s, 3H; 2-Q§3), 1,45 (s, 3H; 2-Q§3), 1,60 (s, 3H; 2-QQ3), 4,56 (s, 1H; 31§), 4,74 (s, 1H; 3f§), 5,22 (s, 1H; QQNHZ), 5,3-5,7 (m, 4H; 5-H och 6-H), 5,92 (bs, 2H; OQ§2O), och 7,49 (s, 5H; arom Qg) ppm.
Exempel 11 66-klorpenicillanoyloximetyl-6-(D-a-amino-a-feny1- acetamido)penicillanat-hydroklorid.
Genon1 att arbeta pà samma sätt son1 i exempel. 9 men ersätta jodmetyl-6B-brompenicillanatet med jodmetyl-6ß-klor- penicillanat erhölls titelföreningen såsom ett färglöst skum.
IR-spektrumet (KBr) uppvisade kraftiga band vid 1790-1770 och 1690 cm". 17 461 913 Exempel 12 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(D,L-G-karboxi-G- -fenylacetamido)penicillanat-natriumsalt.
(A) 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(D,L-Q-bensyloxi- karbonyl-G-fenylacetamido)penicillanat.
Till en suspension av 0,98 g (2 mmol) natrium-6-(D,L- -G-bensyloxikarbonyl-0-fenylacetamido)penicillanat i 10 ml N,N-dimetylformamid sattes 0,75 g (2 mmol) jodmetylpenicilla- nat-1,1-dioxid. Den resulterande blandningen omrördes vid rums- temperatur under 30 min. Därefter tillsattes 50 ml etylacetat, och blandningen extraherades med en mättad vattenlösning av kalciumklorid (3 x 12 ml), torkades och indunstades i vakuum.
Den oljiga återstoden renades genom kolonnkromatografi på silikagel, varvid man eluerade med en blandning av lika volymdelar hexan och etylacetat. Härvid erhölls den önskade föreningen såsom en gulaktig olja.
NMR-spektrumet (CDCI3) uppvisade signaler vid Ö = 1,4- 1,6 (m, 12H; 2-Cgß), 3,46 (m, 2H; 6-g), 4,4-4,5 (m, 2H; 31§ och CECO), 4,56-4,65 (m, 2H; 3-fi och Sffl), 5,19 (s, 2H; PhC§2O), 5,4-5,75 (m, 2H; Sfg och 61§), 5,9 (ABkv, 2H; OQ§20), 7,3 (s, SH; arom eg), 7,35 (s, sn; arom og), och 7,5-7,95 (m, m; CON§) ppm. TMS användes såsom inre referens.
(B) 1,1fdioxopenicillanoyloximetyl-6-(D,L-u-karboxi-u- -fenylacetamido)penicillanat-natriumsalt.
Till en lösning av 1,0 g (1,4 mmol) 1,1-dioxopeni- cillanoyloximetyl-6-(D,L-G-bensyloxikarbonyl-Q-fenylacetamido)- penicillanat i 25 ml etylacetat sattes 25 ml vatten och 1,0 g av en katalysator bestående av 10% palladium på kol. Den resulterande blandningens pH-värde inställdes på 7,0. Vätgas bubblades genom den omrörda reaktionsblandningen, och pH-värdet hölls på 7,0 genom tillsättning av en 0,1 N vattenlösning av natriumhydroxid. När förbrukningen av bas upphörde (efter ca 1 h), avfiltrerades katalysatorn, och vattenfasen avskildes, filtrerades och frystorkades. Härvid erhölls den önskade föreningen såsom ett färglöst pulver.
NMR-spektrumet (D20) uppvisade signaler vid 6 = 1,47 (s, 3H; 2-CQ3), 1,53 (s, 3H; 2-Q§3), 1,63 (s, 6H; 2-Q§3), 3,55 461 913 u, (m, 214, e-g), 4,12 (s, m; 3-g), 4,17 (s, 1H; S-fi), 4,70 (S, m; cgco), 5,00 (m, m,- S-g), 5,4-5.7 (m, 2H: 5-_f_I_ och G-LI), 6,00 (bs, 2H; OC§2O), 7,42 (S, SH, arom Qg) ppm. TMS användes såsom yttre referens.
Exempel 13 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-63-aminopenicillanat- -hydroklorid.
(A) Tetrabutylammonium-6ß-aminopenicillanat.
Till en omrörd, iskyld blandning av 4,32 g (20 mmol) ölíaminopenicillansyra, 6,8 g (20 mmol) tetrabutylammoniumväte- sulfat, 50 ml diklormetan och 20 ml vatten sattes långsamt en lösning av 1,60 g (40 mmol) natriumhydroxid i 3,5 ml vatten.
Det organiska skiktet avskildes, och vattenskiktet extraherades (2 x 25 ml). torkades och indunstades i vakuum, varvid den önskade förenin- gen erhölls såsom en viskös olja. med klormetan De förenade organiska skíkten IR-spektrumet (CHCl3) uppvisade kraftiga band vid 1760 och 1610 cm".
(B) 1,1-dioxopenici1lanoyloximetyl-66-aminopenicilla- nat-hydroklorid.
Till en lösning av 5,1 g (11 mmol) tetrabutylammonium- -6 ßaminopenicillanat i 25 ml etylacetat sattes en lösning av 3,73 g (10 mmol) 25 ml etylacetat. Efter omrörning under 15 min vid rumstemperatur avfiltrerades den bildade fällningen, och filtratet indunstades i vakuum. jodmetylpenicillanat-1,1-dioxid i Återstoden renades genom kolonnkromatografi på Sephadex LH 20, varvid man eluerade med en blandning av kloroform och hexan i volymförhållandet 65:35. Den renade produkten löstes i. 25 ml etylacetat. Till den erhållna lös- ningen sattes 25 ml vatten, och blandningens pH-värde inställ- des på 2,0 genom tillsättning av' 2 N saltsyra. Vattenfasen avskildes och frystorkades, såsom ett färglöst pulver. varvid titelföreningen erhölls NMR-spektrumet (C20) uppvisade signaler vid 6 = 1,52 (s, 3H; 2-cg3>, 3,52-3,8 (s, za; 613), 4,78 (S, 1H; 31g), 4,90 (I [gu 461 913 19 (S, 1n; 3-g), 5,05-5,25 (m, in; 5-Q), 5,20 (d, J=4 Hz. 1H: 6-§), 5,78 (d, J = 4 Hz, 1H; 5-g), och 6,08 (bs, 2H; OQEZO) ppm. TMS användes såsom yttre referens.
Exempel 14 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(D-G-amino-U-fenyl- acetamido)penicillanat-hydroklorid.
(A) Kalium-6-[N-(1-dimetylaminokarbonylpropen-2-yl)- -D-a-amino-a-fenylacetamido]penicillanat.
Till en lösning av 27,3 g (48 mmol) trietylammonium-6- -[N-(1-dimetylaminokarbonylpropen-2-yl)-D-a-amino-U-fenyl- acetamidolpenicillanat i 1 l aceton sattes droppvis 49 ml av en 1 M lösning av kalium-2-etylhexanoat i aceton. Efter omrörning vid rumstemperatur under 2 h avfiltrerades den bilda- de fällningen. Fällningen omkristalliserades i en blandning av metanol och isopropanol, varvid man erhöll titelföreningen med en smäitpunkt av 201-2o3°c (sönderdeining). [a]§f = +174° (C = 1, vatten).
(B) 1,1-dioxopenicillanoyloximetyl-6-(D-a-amino-a- -fenylacetamido)penicillanat-hydroklorid.
Till en iskyld lösning av 5,49 g (11 mmol) kalium- -6-[N-(1-dimetylaminokarbonylpropen-2-yl)-D-a-amino-a-fenyl- acetamido]penicillanat i 25 ml N,N-dimetylformamid sattes 3,73 g (10 mmol) jodmetylpenicillanat-1,1-dioxid. Den resul- terande blandningen omrördes vid 5°C under 30 min. Efter ut- spädning med 100 ml etylacetat extraherades blandningen med vatten (4 x 25 ml) och därefter med en mättad vattenlösning av natriumklorid (25 ml). Den organiska fasen torkades och indunstades i vakuum till halva den ursprungliga volymen.
Till koncentratet sattes 25 ml vatten, och blandningens skenbara pH-värde inställdes på 2,5 genom tillsättning av 2 N saltsyra under omrörning. Under hydrolysen upprättas detta pH-värde genom tillsättning av ytterligare saltsyra. När förbrukningen av syra upphörde (efter ca 30 min), avskildes vattenfasen och frystorkades. Härvid erhölls en förening, vilken efter krístallisation i en blandning av etanol och butan-2-on visade sig vara identisk med den i exempel 7 beskrivna föreningen.
Claims (1)
1. 461 915 20 EXEMQEI 75 6ß-brompenicillanoyloximetyl-6-ID-G-amino-fl-(p-hydroxi- fenyl)acetamido]penicillanat-hydroklorid. Genom att arbeta på samma sätt som i exempel 8 (B) men ersätta jodmetyl-1,1-dioxopenicillanatet med jodmetyl-6ß-brom- penicillanat erhölls titelföreningen såsom ett svagt gulfärgat pulver. IR-spektrumet (KBr) uppvisade kraftiga band vid 1790, 1775 och 1690 cm'1. Exempel 16 6B-jodpenicillanoyloximetyl-6-[D-0-amino-0-(p-hydroxi- fenyl)acetamido]penicillanat-hydroklorid. Genom att arbeta pà samma sätt som i exempel 8 (B) men ersätta jodmetyl-1,1-dioxopenicillanatet med jodmetyl-6B-jod- penicillanat erhölls titelföreningen såsom ett amorft pulver. IR-spektrumet (KBr) uppvisade kraftiga band vid 1790, 1775 och 1685 cm'1. P a t e n t k r a v Kemisk förening, k ä n n e t e c k n a d a v att den har den allmänna formeln R z 3 n CH3 ,/---N ~__ 0'” coocxzn' där R' betecknar brom eller jod, och där (a) R betecknar väte och n betecknar 2, eller (b) R betecknar halogen och n beteck- nar 0.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB7905020 | 1979-02-13 | ||
| GB7921341 | 1979-06-19 | ||
| GB7927761 | 1979-08-09 | ||
| GB7939473 | 1979-11-14 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8404462L SE8404462L (sv) | 1984-09-05 |
| SE8404462D0 SE8404462D0 (sv) | 1984-09-05 |
| SE461913B true SE461913B (sv) | 1990-04-09 |
Family
ID=27449109
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8001099A SE446186B (sv) | 1979-02-13 | 1980-02-12 | Beta-laktamforeningar samt farmaceutiska kompositioner derav |
| SE8404462A SE461913B (sv) | 1979-02-13 | 1984-09-05 | Nya beta-laktamasinhibitor-foereningar vilka aer mellanprodukter vid frammstaellning av antibiotiskt verksamma beta-laktamasfoereningar |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8001099A SE446186B (sv) | 1979-02-13 | 1980-02-12 | Beta-laktamforeningar samt farmaceutiska kompositioner derav |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4840944A (sv) |
| AR (1) | AR230286A1 (sv) |
| AT (1) | AT368507B (sv) |
| AU (1) | AU532531B2 (sv) |
| CA (1) | CA1230113A (sv) |
| CH (2) | CH646436A5 (sv) |
| CS (1) | CS234015B2 (sv) |
| CY (1) | CY1205A (sv) |
| DD (1) | DD149529A5 (sv) |
| DE (2) | DE3005164C2 (sv) |
| DK (1) | DK160943C (sv) |
| ES (1) | ES488494A0 (sv) |
| FI (2) | FI73220C (sv) |
| FR (1) | FR2449089A1 (sv) |
| GB (2) | GB2044255B (sv) |
| GR (1) | GR74091B (sv) |
| HK (1) | HK5684A (sv) |
| HU (1) | HU182604B (sv) |
| IE (2) | IE49881B1 (sv) |
| IL (1) | IL59203A (sv) |
| IT (1) | IT1147306B (sv) |
| KE (1) | KE3309A (sv) |
| LU (1) | LU82164A1 (sv) |
| MA (1) | MA18731A1 (sv) |
| MY (1) | MY8500006A (sv) |
| NL (1) | NL8000775A (sv) |
| NZ (1) | NZ192762A (sv) |
| PH (1) | PH16326A (sv) |
| PL (1) | PL125079B1 (sv) |
| PT (1) | PT70805A (sv) |
| SE (2) | SE446186B (sv) |
| SG (1) | SG43783G (sv) |
| YU (1) | YU42659B (sv) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE449103B (sv) * | 1979-03-05 | 1987-04-06 | Pfizer | Sett att framstella penicillansyra-1,1-dioxid samt estrar derav |
| US4420426A (en) | 1979-03-05 | 1983-12-13 | Pfizer Inc. | 6-Alpha-halopenicillanic acid 1,1-dioxides |
| US4714761A (en) * | 1979-03-05 | 1987-12-22 | Pfizer Inc. | 6,6-dihalopenicillanic acid 1,1-dioxides and process |
| US4309347A (en) * | 1979-05-16 | 1982-01-05 | Pfizer Inc. | Penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1,1',1'-tetraoxide |
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4364957A (en) * | 1979-09-26 | 1982-12-21 | Pfizer Inc. | Bis-esters of alkanediols as antibacterial agents |
| US4342768A (en) * | 1979-10-22 | 1982-08-03 | Pfizer Inc. | Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide and beta-lactam antibiotics |
| US4432970A (en) * | 1979-11-23 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | 6-beta-Halopenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
| FI67553C (fi) * | 1980-01-21 | 1985-04-10 | Bristol Myers Co | Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt anvaendbar 2beta-klormetyl-2alfa-metylpenam-3alfa-karboxylsyrasulfon sater och estrar daerav |
| US4340539A (en) | 1980-01-21 | 1982-07-20 | Bristol-Myers Company | Derivatives of 6-bromo penicillanic acid |
| IL61880A (en) * | 1980-01-21 | 1984-11-30 | Bristol Myers Co | 2beta-chloromethyl-2alpha-methylpenam-3alpha-carboxylic acid sulfone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4488994A (en) * | 1980-09-08 | 1984-12-18 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| IE51516B1 (en) * | 1980-10-06 | 1987-01-07 | Leo Pharm Prod Ltd | 1,1-dioxapenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate napsylate |
| IL64009A (en) * | 1980-10-31 | 1984-09-30 | Rech Applications Therap | Crystalline 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(d-alpha-amino-alpha-phenylacetamido)penicillanate tosylate hydrates,their production and pharmaceutical compositions containing them |
| US4380512A (en) * | 1980-12-11 | 1983-04-19 | Bristol-Myers Company | 2β-Chloromethyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid sulfone and salts and esters thereof |
| US4474698A (en) * | 1980-12-11 | 1984-10-02 | Pfizer Inc. | Process for preparing esters of penicillanic acid sulfone |
| US4419284A (en) | 1981-03-23 | 1983-12-06 | Pfizer Inc. | Preparation of halomethyl esters (and related esters) of penicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4376076A (en) | 1981-03-23 | 1983-03-08 | Pfizer Inc. | Bis-esters of 1,1-alkanediols with 6-beta-hydroxymethylpenicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4393001A (en) | 1981-03-23 | 1983-07-12 | Pfizer Inc. | Intermediates for production of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-(2-amino-2-phenylacetamido)penicillanates |
| IN159362B (sv) * | 1981-03-23 | 1987-05-09 | Pfizer | |
| IN157669B (sv) * | 1981-03-23 | 1986-05-17 | Pfizer | |
| US4381263A (en) | 1981-03-23 | 1983-04-26 | Pfizer Inc. | Process for the preparation of penicillanic acid esters |
| US4321196A (en) | 1981-03-23 | 1982-03-23 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with acetonides of ampicillin or amoxicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide |
| US4444687A (en) * | 1981-06-08 | 1984-04-24 | Bristol-Myers Company | 2β-Chloromethyl-2α-methylpenam-3α-carboxylic acid sulfone methylene diol mixed esters |
| US4582829A (en) * | 1981-09-09 | 1986-04-15 | Pfizer Inc. | Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds |
| US4540687A (en) * | 1981-09-09 | 1985-09-10 | Pfizer Inc. | Antibacterial 6'-(2-amino-2-[4-acyloxyphenyl]acetamido)penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide compounds |
| PL136237B1 (en) * | 1981-09-09 | 1986-02-28 | Pfizer Inc | Process for preparing novel derivatives of 6'-/2-amino-/4-acyloxyphenyl/acetamido/-penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide |
| US4351840A (en) * | 1981-09-18 | 1982-09-28 | Pfizer Inc. | Antibacterial esters of resorcinol with ampicillin and penicillanic acid 1,1-dioxide derivatives |
| US4457924A (en) * | 1981-12-22 | 1984-07-03 | Pfizer, Inc. | 1,1-Alkanediol dicarboxylate linked antibacterial agents |
| US4359472A (en) | 1981-12-22 | 1982-11-16 | Pfizer Inc. | Bis-hydroxymethyl carbonate bridged antibacterial agents |
| US4452796A (en) * | 1982-06-14 | 1984-06-05 | Pfizer Inc. | 6-Aminoalkylpenicillanic acid 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors |
| EP0084730A1 (en) * | 1982-01-22 | 1983-08-03 | Beecham Group Plc | Esters of penicillin derivatives with beta-lactamase inhibitors, their preparation and their use |
| US4444686A (en) * | 1982-01-25 | 1984-04-24 | Pfizer Inc. | Crystalline penicillin ester intermediate |
| US4432987A (en) * | 1982-04-23 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | Crystalline benzenesulfonate salts of sultamicillin |
| US4377590A (en) | 1982-05-10 | 1983-03-22 | Pfizer Inc. | Derivatives of ampicillin and amoxicillin with beta-lactamase inhibitors |
| US4375434A (en) | 1982-06-21 | 1983-03-01 | Pfizer Inc. | Process for 6'-amino-penicillanoyloxymethyl penicillanate 1,1-dioxide |
| IT1190897B (it) * | 1982-06-29 | 1988-02-24 | Opos Biochimica Srl | Procedimento per la preparazione dell'estere 1-etossicarbonilossietilico dell'acido 6-(d(-)-alfa aminoalfa fenilacetamido)-penicillanico |
| JPS59502063A (ja) * | 1982-10-26 | 1984-12-13 | ビ−チヤム・グル−プ・ピ−エルシ− | 化学化合物 |
| US4530792A (en) * | 1982-11-01 | 1985-07-23 | Pfizer Inc. | Process and intermediates for preparation of 1,1-dioxopenicillanoyloxymethyl 6-beta-aminopenicillanate |
| IL67637A0 (en) * | 1983-01-07 | 1983-05-15 | Orvet Bv | Preparation of 1'-ethoxycarbonyl-oxyethyl esters of penicillins and novel intermediates |
| US4868297A (en) * | 1982-12-06 | 1989-09-19 | Pfizer Inc. | Process for preparing sultamicillin and analogs |
| US4462934A (en) * | 1983-03-31 | 1984-07-31 | Pfizer Inc. | Bis-esters of dicarboxylic acids with amoxicillin and certain hydroxymethylpenicillanate 1,1-dioxides |
| US4536393A (en) * | 1983-06-06 | 1985-08-20 | Pfizer Inc. | 6-(Aminomethyl)penicillanic acid 1,1-dioxide esters and intermediates therefor |
| JPH01139584A (ja) * | 1987-11-25 | 1989-06-01 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ペニシラン酸化合物の製造法 |
| KR910009271B1 (ko) * | 1989-06-20 | 1991-11-08 | 김영설 | 1,1-디옥소페닐실라노일 옥시메틸 D-6-[α-(메틸렌아미노)페닐-아세트아미도]-페니실라네이트와 그의 파라-톨루엔술폰산염 |
| HU913930D0 (en) * | 1990-04-13 | 1992-09-28 | Pfizer | Method for producing intermediary products of sultamicillin |
| ES2161602B1 (es) * | 1999-04-08 | 2003-02-16 | Asturpharma S A | Sintesis de 6-(d-alfa-(bencilidenaminofenilacetamido))penicilanato de 1,1-dioxopenicilanoiloximetilo y analogos. nuevos intermedios para la sintesis de sultamicilina. |
| WO2007004239A1 (en) * | 2005-07-06 | 2007-01-11 | Morepen Laboratories Limited | New polymorphic form of sultamicillin tosylate and a process therefor |
| TR201922977A2 (tr) * | 2019-12-31 | 2021-07-26 | T C Erciyes Ueniversitesi | Penisilin türevleri ve bunların sentezlenmesi için yöntem |
| CN115385934A (zh) * | 2022-10-26 | 2022-11-25 | 北京纳百生物科技有限公司 | 一种舒巴坦半抗原及其合成方法和应用 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1303491A (sv) * | 1970-03-24 | 1973-01-17 | ||
| GB1335718A (en) * | 1971-05-05 | 1973-10-31 | Leo Pharm Prod Ltd | Penicillin esters salts thereof and methods for their preparation |
| US3838152A (en) * | 1971-10-07 | 1974-09-24 | American Home Prod | Poly alpha-amino penicillins |
| GB1467604A (en) * | 1974-06-27 | 1977-03-16 | Toyama Chemical Co Ltd | Bis-type penicillins and process for producing the same |
| GB1573614A (en) * | 1976-02-25 | 1980-08-28 | Leo Pharm Prod Ltd | Amidinopenicillanoyloxyalkyl cephalosporanates |
| GB1578128A (en) * | 1976-03-30 | 1980-11-05 | Leo Pharm Prod Ltd | Amidinopenicillanoyloxyalkyl amoxycillinates |
| GB1579931A (en) * | 1976-04-15 | 1980-11-26 | Leo Pharm Prod Ltd | Bis-penicillanoyl-oxy-alkanes |
| IN149747B (sv) * | 1977-06-07 | 1982-04-03 | Pfizer | |
| US4197240A (en) * | 1977-12-23 | 1980-04-08 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | Penicillin derivatives |
| US4244951A (en) * | 1979-05-16 | 1981-01-13 | Pfizer Inc. | Bis-esters of methanediol with penicillins and penicillanic acid 1,1-dioxide |
-
1980
- 1980-01-21 IE IE2654/83A patent/IE49881B1/en unknown
- 1980-01-21 IE IE111/80A patent/IE49880B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-01-23 IL IL59203A patent/IL59203A/xx unknown
- 1980-01-24 US US06/118,063 patent/US4840944A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-01-25 GB GB8002682A patent/GB2044255B/en not_active Expired
- 1980-01-25 PH PH23555A patent/PH16326A/en unknown
- 1980-01-25 CY CY1205A patent/CY1205A/en unknown
- 1980-01-25 GB GB08221654A patent/GB2108107B/en not_active Expired
- 1980-01-30 NZ NZ192762A patent/NZ192762A/en unknown
- 1980-01-31 YU YU244/80A patent/YU42659B/xx unknown
- 1980-01-31 AR AR279816A patent/AR230286A1/es active
- 1980-02-05 AT AT0061580A patent/AT368507B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-07 NL NL8000775A patent/NL8000775A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-02-07 CA CA000345227A patent/CA1230113A/en not_active Expired
- 1980-02-08 MA MA18928A patent/MA18731A1/fr unknown
- 1980-02-08 PT PT70805A patent/PT70805A/pt active IP Right Revival
- 1980-02-11 FI FI800411A patent/FI73220C/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-11 DD DD80218994A patent/DD149529A5/de unknown
- 1980-02-11 CH CH110080A patent/CH646436A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-02-12 PL PL1980221964A patent/PL125079B1/pl unknown
- 1980-02-12 FR FR8003061A patent/FR2449089A1/fr active Granted
- 1980-02-12 ES ES488494A patent/ES488494A0/es active Granted
- 1980-02-12 DK DK059480A patent/DK160943C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-02-12 IT IT19865/80A patent/IT1147306B/it active Protection Beyond IP Right Term
- 1980-02-12 SE SE8001099A patent/SE446186B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-02-12 CS CS80929A patent/CS234015B2/cs unknown
- 1980-02-12 LU LU82164A patent/LU82164A1/fr unknown
- 1980-02-12 GR GR61189A patent/GR74091B/el unknown
- 1980-02-12 DE DE3005164A patent/DE3005164C2/de not_active Expired
- 1980-02-12 AU AU55462/80A patent/AU532531B2/en not_active Ceased
- 1980-02-12 HU HU80310A patent/HU182604B/hu unknown
- 1980-02-12 DE DE3050895A patent/DE3050895C2/de not_active Expired
- 1980-12-04 US US06/213,083 patent/US4342772A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-07-21 KE KE3309A patent/KE3309A/xx unknown
- 1983-07-23 SG SG43783A patent/SG43783G/en unknown
- 1983-11-11 CH CH608183A patent/CH645902A5/de not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-01-12 HK HK56/84A patent/HK5684A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-09-05 SE SE8404462A patent/SE461913B/sv unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY6/85A patent/MY8500006A/xx unknown
-
1987
- 1987-02-11 FI FI870555A patent/FI76807C/sv not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE461913B (sv) | Nya beta-laktamasinhibitor-foereningar vilka aer mellanprodukter vid frammstaellning av antibiotiskt verksamma beta-laktamasfoereningar | |
| DE69014490T2 (de) | Piperaziniocephalosporine. | |
| JPH05509089A (ja) | セファロスポリンおよび同族体、製法および医薬組成物 | |
| MC1921A1 (fr) | Derives acyles | |
| GB2124207A (en) | 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives | |
| FR2512449A1 (fr) | Quinoleinium-betaines de cephalosporine et leur application pharmacolique | |
| US4966900A (en) | Cephalosporin β-lactam compound and medicinal composition | |
| US4692443A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| EP0303172A2 (de) | Oxyimino-Cephalosporine | |
| JPH05506033A (ja) | 抗微生物性キノロニルラクタム類 | |
| US4382932A (en) | Isoquinolinium substituted cephalosporins | |
| US4748172A (en) | 3-bicyclicpyridinium-methyl cephalosporins | |
| DE69532820T2 (de) | 7-alkyliden cephalosporansäuren und deren verwendungen | |
| FR2524890A1 (fr) | Nouveaux derives de carbapenem, compositions pharmaceutiques les contenant, composes intermediaires pour leur preparation, et leurs procedes de production | |
| DE69132580T2 (de) | 7-Acyl-3-(substituierte carbamoyloxy) Cephem Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Anwendung | |
| SE448239B (sv) | Nya penicillinderivat och deras framstellning | |
| DE69027258T2 (de) | Phenacylpyridiniothiocephalosporine | |
| US4572801A (en) | 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production | |
| DE2739448A1 (de) | 7-substituierte aminoacetamido- oxadethiacephalosporine, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung bei der behandlung bakterieller erkrankungen | |
| EP0102226B1 (en) | Bis-esters of 4,5-di(hydroxymethyl)-2-oxo-1,3-dioxole as antibacterial agents | |
| DE69016719T2 (de) | Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate und Zwischenverbindungen. | |
| JPS6310792A (ja) | 新規セフエム化合物 | |
| US4325960A (en) | 6-Amidinopenicillanic acid derivatives including the radical of a β-lactamase inhibitor | |
| KR100481143B1 (ko) | 항균성 치환 7-아실아미노-3-(메틸히드라조노)메틸-세팔로스포린 및 중간체 | |
| US4673739A (en) | 4-carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8404462-7 Format of ref document f/p: F |