RU2826610C1 - Compositions for removing necrotic or infected tissues from body surface lesions - Google Patents
Compositions for removing necrotic or infected tissues from body surface lesions Download PDFInfo
- Publication number
- RU2826610C1 RU2826610C1 RU2022122556A RU2022122556A RU2826610C1 RU 2826610 C1 RU2826610 C1 RU 2826610C1 RU 2022122556 A RU2022122556 A RU 2022122556A RU 2022122556 A RU2022122556 A RU 2022122556A RU 2826610 C1 RU2826610 C1 RU 2826610C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- acid
- skin
- necrotic
- biofilm
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 83
- 230000003902 lesion Effects 0.000 title claims abstract description 20
- 230000001338 necrotic effect Effects 0.000 title claims abstract description 17
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 claims abstract description 11
- 206010040943 Skin Ulcer Diseases 0.000 claims description 27
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfoxide Natural products CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N Tetraethyl orthosilicate Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)OCC BOTDANWDWHJENH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 11
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 11
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 abstract description 22
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 abstract description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical group [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 abstract 1
- 208000028990 Skin injury Diseases 0.000 abstract 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 abstract 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 27
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 23
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 11
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 9
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 6
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 238000001804 debridement Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 4
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 4
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 3
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 3
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000002358 autolytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 2
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 2
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000008756 pathogenetic mechanism Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 231100000019 skin ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000194029 Enterococcus hirae Species 0.000 description 1
- 206010051814 Eschar Diseases 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010034133 Pathogen resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241001103617 Pseudomonas aeruginosa ATCC 15442 Species 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000558 Varicose Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 230000001332 colony forming effect Effects 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 231100000333 eschar Toxicity 0.000 description 1
- 238000004299 exfoliation Methods 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 hydrogen ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003960 inflammatory cascade Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 230000002101 lytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 244000000010 microbial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- WOTPFVNWMLFMFW-ISLYRVAYSA-N para red Chemical compound OC1=CC=C2C=CC=CC2=C1\N=N\C1=CC=C(N(=O)=O)C=C1 WOTPFVNWMLFMFW-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 239000001044 red dye Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000000518 rheometry Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003458 sulfonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 239000012137 tryptone Substances 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
Abstract
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION RELATES
[0001] Изобретение относится к композициям, которые могут применяться для удаления некротических или инфицированных тканей из очагов поражения на поверхности тела, в частности, из очагов поражения кожи, таких как хронические раны или язвы.[0001] The invention relates to compositions that can be used to remove necrotic or infected tissue from lesions on the surface of the body, in particular from skin lesions such as chronic wounds or ulcers.
[0002] УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ[0002] STATE OF THE ART
[0003] Известно, что в хронических ранах содержатся микроорганизмы, в частности, бактерии, которые реплицируются и вызывают персистирующую воспалительную реакцию. В частности, так называемый воспалительный каскад вызывает расширение сосудов и заметно увеличивает приток крови к области очага поражения. При хроническом очаге поражения, постоянное присутствие вирулентных микроорганизмов приводит к значительной и персистирующей воспалительной реакции, которая, в конечном итоге, способствует повреждению организма-хозяина. Фактически происходит постоянная продукция медиаторов воспаления и постоянная миграция нейтрофильных гранулоцитов. Последние выделяют в рану цитолитические ферменты и свободные радикалы, которые являются главными виновниками повреждения тканей. Кроме того, ингибируются макрофаги, что приводит к неспособности хронического очага поражения к саморегенерации. Также может возникать локализованный тромбоз и высвобождение метаболитов, обладающих сосудосуживающим действием, что может приводить к тканевой гипоксии, вызывая дальнейшее размножение бактерий и разрушение ткани. Вследствие значительной инвазивности некоторых видов инфицирующих бактерий, микробный компонент может способствовать усугублению очагов поражения и увеличению слоя биопленки.[0003] Chronic wounds are known to contain microorganisms, particularly bacteria, that replicate and cause a persistent inflammatory response. In particular, the so-called inflammatory cascade causes vasodilation and markedly increases blood flow to the lesion. In a chronic lesion, the constant presence of virulent microorganisms leads to a significant and persistent inflammatory response, which ultimately contributes to damage to the host organism. In fact, there is a constant production of inflammatory mediators and a constant migration of neutrophilic granulocytes. The latter secrete cytolytic enzymes and free radicals into the wound, which are the main culprits of tissue damage. In addition, macrophages are inhibited, which leads to the inability of the chronic lesion to self-regenerate. Localized thrombosis and release of vasoconstrictor metabolites may also occur, which may lead to tissue hypoxia, causing further bacterial proliferation and tissue destruction. Due to the significant invasiveness of some types of infecting bacteria, the microbial component may contribute to the aggravation of lesions and an increase in the biofilm layer.
[0004] Термин "биопленка" обозначает тонкий слой гликопротеидного материала, который вырабатывается активно размножающимися бактериями и прилегает к ложу очага поражения. Образующаяся в инфицированной ране биопленка способствует замедлению заживления раны. В присутствии биопленки фактически создаются условия, при которых отдельные микроорганизмы обоюдно взаимодействуют путем обмена питательными веществами и метаболитами, образуя соответствующим образом организованные сообщества бактерий. Таким образом, биопленки действуют в качестве защищенных очагов инфекции и бактериальной резистентности внутри раны, и они способны защищать бактерии от действия противомикробных средств, таких как антибиотики и антисептики. Обычно биопленки состоят из множества слоев микроорганизмов, и связь между микробными клетками является решающим фактором для целей развития и поддержания биопленки.[0004] The term "biofilm" refers to a thin layer of glycoprotein material that is produced by actively reproducing bacteria and adheres to the lesion bed. The biofilm that forms in an infected wound contributes to the delay in wound healing. In the presence of a biofilm, conditions are actually created in which individual microorganisms interact with each other by exchanging nutrients and metabolites, forming appropriately organized bacterial communities. Thus, biofilms act as protected foci of infection and bacterial resistance within the wound, and they are able to protect bacteria from the action of antimicrobial agents such as antibiotics and antiseptics. Biofilms typically consist of multiple layers of microorganisms, and the communication between microbial cells is a decisive factor for the development and maintenance of the biofilm.
[0005] Термин "хроническая кожная язва" обозначает поражения кожи, которые не заживают, по меньшей мере, после шести недель соответствующего лечения. Независимо от этиологии (в действительности существуют диабетические, венозные, артериопатические, сосудистые и посттравматические хронические язвы), хронические кожные язвы характеризуются некоторыми общими патогенетическими механизмами, которые и делают их хроническими. Из этих патогенных механизмов, наиболее известными являются избыточное присутствие воспалительных белков (цитокинов и протеаз) в экссудате, стойкая колонизация ложа очага поражения патогенными микроорганизмами, развитие биопленки, делающей ложе поражения недоступным для лекарств и медикаментов. Эти особенности хронической кожной язвы замедляют или останавливают аутолитический процесс удаления нежизнеспособного материала, пролиферацию новых сосудов, необходимых для образования грануляционной ткани, а также пролиферацию дермальных и эпидермальных клеток.[0005] The term "chronic skin ulcer" denotes skin lesions that do not heal after at least six weeks of appropriate treatment. Regardless of the etiology (in fact, there are diabetic, venous, arteriopathic, vascular and posttraumatic chronic ulcers), chronic skin ulcers are characterized by some common pathogenetic mechanisms that make them chronic. Of these pathogenetic mechanisms, the most well-known are the excessive presence of inflammatory proteins (cytokines and proteases) in the exudate, persistent colonization of the lesion bed by pathogenic microorganisms, and the development of a biofilm that makes the lesion bed inaccessible to drugs and medications. These features of a chronic skin ulcer slow down or stop the autolytic process of removal of non-viable material, the proliferation of new vessels necessary for the formation of granulation tissue, and the proliferation of dermal and epidermal cells.
[0006] Хронические кожные язвы, такие как, например, хронические кожные язвы нижних конечностей, представляют собой проблему мирового масштаба. В действительности, согласно оценкам, 1,5% населения мира страдают этой патологией. Поскольку возраст является существенным фактором риска, то распространенность вышеуказанных хронических язв кожи является низкой в детском возрасте и очень высокой в пожилом возрасте. Также фактором риска является социально-экономический класс, к которому принадлежит пациент, поэтому заболевание более распространено в развивающихся странах, чем в экономически более развитых странах. Поскольку хронические сопутствующие заболевания, присутствующие у населения старших возрастных групп, также являются фактором риска развития хронических кожных язв, а средний возраст населения постоянно увеличивается, то ожидается, что в ближайшие годы заболеваемость хроническими кожными язвами будет постепенно возрастать.[0006] Chronic skin ulcers, such as chronic skin ulcers of the lower extremities, are a worldwide problem. In fact, it is estimated that 1.5% of the world's population suffers from this pathology. Since age is a significant risk factor, the prevalence of the above-mentioned chronic skin ulcers is low in childhood and very high in old age. Another risk factor is the socioeconomic class to which the patient belongs, so the disease is more common in developing countries than in more economically developed countries. Since chronic comorbidities present in the elderly population are also a risk factor for the development of chronic skin ulcers, and the average age of the population is constantly increasing, it is expected that the incidence of chronic skin ulcers will gradually increase in the coming years.
[0007] Терапевтическое лечение хронических язв кожи требует от систем здравоохранения государств огромных финансовых затрат. В США ежегодно заболевания хроническими язвами приводит к потери приблизительно 2 миллионов рабочих дней. Кроме того, в развитых странах расходуется от 3 до 5,5% их общего бюджета здравоохранения на лечение хронических кожных язв. Хронические язвы кожи являются тяжелым испытанием для пациента, так как эти патологии связаны с увеличением частоты заболеваемости и смертности и часто сопровождаются хронической болью, что требует применения основных анальгетиков. Кроме того, пациент становится зависимым от постороннего ухода, в котором он или она нуждается, и все это влечет за собой значительное снижение качества жизни пациента.[0007] The therapeutic treatment of chronic skin ulcers requires enormous financial expenditures from the health care systems of the countries. In the USA, chronic ulcers cause approximately 2 million lost work days annually. In addition, developed countries spend 3 to 5.5% of their total health care budget on the treatment of chronic skin ulcers. Chronic skin ulcers are a difficult test for the patient, as these pathologies are associated with an increased incidence of morbidity and mortality and are often accompanied by chronic pain, which requires the use of basic analgesics. In addition, the patient becomes dependent on the outside care that he or she needs, and all this entails a significant decrease in the patient's quality of life.
[0008] К настоящему времени среди специалистов в данной области сложилось единое мнение о том, что для активизации процесса заживления хронической кожной язвы необходимо соблюдение баланса между воспалительным процессом и регенеративным процессом, что позволяет довести язву до состояния, сопоставимого с состоянием при острой язве. Этот эффект обычно достигается путем проведения известной процедуры, а именно санации язвенного ложа. При этой процедуре хирургическим путем удаляются нежизнеспособные ткани, наслоения выделений на ложе очага поражения и, возможно, также образовавшейся в ней биопленки.[0008] By now, there is a consensus among specialists in this field that in order to activate the healing process of a chronic skin ulcer, it is necessary to maintain a balance between the inflammatory process and the regenerative process, which allows the ulcer to be brought to a state comparable to the state of an acute ulcer. This effect is usually achieved by performing a well-known procedure, namely, sanitation of the ulcer bed. During this procedure, non-viable tissues, layers of secretions on the bed of the lesion and, possibly, also the biofilm formed in it are surgically removed.
[0009] Недостатком санации является то обстоятельство, что для ее эффективного проведения необходимо обнажить жизненно важные ткани по всему ложу язвы, что создает для пациента значительный риск кровотечения.[0009] The disadvantage of debridement is that to be effective it requires exposing vital tissue throughout the ulcer bed, which creates a significant risk of bleeding for the patient.
[0010] Другим недостатком санации является то, что эта процедура представляет собой хирургическое вмешательство и, поэтому, требует использования соответствующим образом оборудованной операционной и вмешательства специализированного персонала (врачей и анестезиологов). Следовательно, проведение санации требует госпитализации пациента. При этом, необходимость госпитализации и сложность проведения хирургической обработки увеличивают затраты, связанные с такой процедурой, и делают эту процедуру доступной только для меньшинства пациентов.[0010] Another disadvantage of debridement is that it is a surgical procedure and therefore requires the use of a suitably equipped operating room and the intervention of specialized personnel (physicians and anesthesiologists). Consequently, debridement requires hospitalization of the patient. However, the need for hospitalization and the complexity of surgical debridement increase the costs associated with such a procedure and make this procedure available only to a minority of patients.
[0011] Известны нехирургические методы санации, такие как введение мазей на основе литических ферментов, терапия отрицательным давлением и лекарственная терапия с использованием самых современных лекарственных препаратов. Нехирургические методы санации, хотя и являются практически неинвазивными, но всеми специалистами оцениваются как малоэффективные или требующие длительных периодов применения для достижения эффективных результатов лечения. Поэтому существует острая необходимость в разработке более эффективных и более удобных способов лечения хронических кожных язв и, в частности, в преодоление значительных ограничений, возникающих при применении известных (хирургических и нехирургических) способов обработки раны.[0011] Non-surgical methods of sanitation are known, such as the introduction of ointments based on lytic enzymes, negative pressure therapy and drug therapy using the most modern drugs. Non-surgical methods of sanitation, although they are practically non-invasive, are assessed by all specialists as ineffective or requiring long periods of use to achieve effective treatment results. Therefore, there is an urgent need to develop more effective and more convenient methods of treating chronic skin ulcers and, in particular, to overcome significant limitations that arise when using known (surgical and non-surgical) methods of wound treatment.
[0012] На основе вышесказанного становится очевидным, что оптимальное лечение кожных патологий (хронических кожных язв) требует резкого снижения бактериального заражения, что, в свою очередь, требует эффективного удаления биопленки и некротических или инфицированных тканей. При этом, наиболее распространенный хирургический способ удаления некротических или инфицированных тканей, то есть санация, имеет много недостатков (риск кровотечения для пациента, необходимость госпитализации, сложность и высокая стоимость проведения хирургического вмешательства).[0012] Based on the above, it is clear that optimal treatment of skin pathologies (chronic skin ulcers) requires a sharp reduction in bacterial contamination, which in turn requires effective removal of biofilm and necrotic or infected tissue. At the same time, the most common surgical method of removing necrotic or infected tissue, i.e. debridement, has many disadvantages (risk of bleeding for the patient, need for hospitalization, complexity and high cost of surgical intervention).
[0013] Поэтому, существует острая потребность в новых композициях, которые позволяли бы эффективно удалять биопленку и некротические или инфицированные ткани, присутствующие в хронических кожных язвах. [0013] Therefore, there is an urgent need for new compositions that can effectively remove biofilm and necrotic or infected tissue present in chronic skin ulcers.
[0014] ЗАДАЧИ ИЗОБРЕТЕНИЯ[0014] PROBLEMS OF THE INVENTION
[0015] Задачей изобретения является улучшение известных процедур удаления биопленки, а также некротические или инфицированные ткани, присутствующих в очагах поражения кожи, в частности, в хронических кожных язвах.[0015] The aim of the invention is to improve known procedures for removing biofilm, as well as necrotic or infected tissues present in skin lesions, in particular in chronic skin ulcers.
[0016] Еще одной задачей является разработка композиций, которые могут применяться для удаления биопленки и некротических или инфицированных тканей, присутствующих в хронических кожных язвах.[0016] Another objective is to develop compositions that can be used to remove biofilm and necrotic or infected tissue present in chronic skin ulcers.
[0017] И еще одной задачей является разработка композиций, которые могут быть нанесены простым способом на хронические кожные язвы и которые позволяют быстро удалять биопленку и некротические или инфицированные ткани.[0017] Another goal is to develop compositions that can be applied in a simple manner to chronic skin ulcers and that allow rapid removal of biofilm and necrotic or infected tissue.
[0018] КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ[0018] BRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION
[0019] Согласно изобретению, предлагается композиция, определяемая в пункте 1, которая может применяться для удаления биопленки и некротических или инфицированных тканей из очагов поражения кожи. Композиция по изобретению включает сульфоновую кислоту, имеющую формулу R-SO3H в качестве активного действующего вещества, где R представляет собой органическую алкильную группу, выбранную из группы, состоящей из этила и пропила. Более конкретно, активное действующее вещество композиции по изобретению выбирают из группы, состоящей из этансульфоновой кислоты (CAS номер: 594-45-6) и 1-пропансульфоновой кислоты (CAS номер: 5284-66-2). Композиция по изобретению содержит, по меньшей мере, одно из указанных выше активных действующих веществ в комбинации с подходящими вспомогательными веществами (химически инертными веществами), которые способны корректировать, и, в частности, способны уменьшать, кислотность композиции.[0019] According to the invention, there is provided a composition as defined in claim 1, which can be used to remove biofilm and necrotic or infected tissue from skin lesions. The composition according to the invention comprises a sulfonic acid having the formula R-SO 3 H as an active ingredient, wherein R is an organic alkyl group selected from the group consisting of ethyl and propyl. More particularly, the active ingredient of the composition according to the invention is selected from the group consisting of ethanesulfonic acid (CAS number: 594-45-6) and 1-propanesulfonic acid (CAS number: 5284-66-2). The composition according to the invention comprises at least one of the above-mentioned active ingredients in combination with suitable auxiliary substances (chemically inert substances) which are capable of adjusting, and in particular capable of reducing, the acidity of the composition.
[0020] Композиция по изобретению позволяет решать упомянутые выше задачи изобретения. По сути, авторы изобретения обнаружили и проверили экспериментально, что химическая композиция, содержащая сильно гидрофильное вещество, способна оказывать сильное дегидратирующее действие на ложе хронической кожной язвы. Указанное выше дегидратирующее действие продуцирует множество эффектов, а именно, денатурацию воспалительных белков, подсушивание и отслоение некротических биологических тканей и, самое главное, ликвидацию микроорганизмов, в частности, бактерий и грибков.[0020] The composition according to the invention allows solving the above-mentioned problems of the invention. In essence, the inventors have discovered and verified experimentally that a chemical composition containing a highly hydrophilic substance is capable of exerting a strong dehydrating effect on the bed of a chronic skin ulcer. The above-mentioned dehydrating effect produces many effects, namely, denaturation of inflammatory proteins, drying and exfoliation of necrotic biological tissues and, most importantly, elimination of microorganisms, in particular bacteria and fungi.
[0021] Композиция по изобретению включает этансульфоновую или 1-пропансульфоновую кислоту в качестве активного действующего вещества в комбинации с подходящими вспомогательными веществами (химически инертными веществами), которые способны корректировать, и, в частности, способны уменьшать, кислотность композиции. Композиция по изобретению позволяет удалять биопленку и некротические ткани из инфицированных зон кожи в течение нескольких десятков секунд после нанесения. Композиция может быть нанесена непосредственно на подвергаемую лечению зону (хроническую кожную язву) любым способом, который позволяет обеспечить распределение композиции. После истечения времени контакта, составляющего несколько десятков секунд, композиция может быть легко удалена с кожи или со слизистой оболочки путем использования простой марли или путем промывания с помощью физиологического раствора или с помощью струи стерильной воды поверхности кожи, подвергнутой лечению.[0021] The composition according to the invention comprises ethanesulfonic or 1-propanesulfonic acid as an active substance in combination with suitable auxiliary substances (chemically inert substances) which are capable of adjusting, and in particular capable of reducing, the acidity of the composition. The composition according to the invention allows for the removal of biofilm and necrotic tissue from infected skin areas within several tens of seconds after application. The composition can be applied directly to the area to be treated (chronic skin ulcer) by any method which allows for the distribution of the composition. After a contact time of several tens of seconds, the composition can be easily removed from the skin or mucous membrane by using simple gauze or by rinsing with a saline solution or with a stream of sterile water the surface of the skin to be treated.
[0022] Поэтому, путем нанесения композиции по изобретению на очаг поражения кожи могут быть достигнуты такие же эффекты, которые достигаются путем хирургической обработки, но при этом без хорошо известных недостатков, связанных с проведением хирургической процедуры. Эта новая и эффективная терапевтическая возможность может быть использована со значительным положительным эффектом для пациента в случаях легких, умеренных и тяжелых язвенных поражений кожи.[0022] Therefore, by applying the composition of the invention to a skin lesion, the same effects can be achieved as those achieved by surgical treatment, but without the well-known disadvantages associated with the surgical procedure. This new and effective therapeutic option can be used with significant positive effect for the patient in cases of mild, moderate and severe ulcerative skin lesions.
[0023] КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ [0023] BRIEF DESCRIPTION OF DRAWINGS
[0024] Изобретение может быть лучше понято и реализовано на практике при ссылке на прилагаемые чертежи, которые иллюстрируют вариант его осуществления в виде неограничивающего примера, в котором:[0024] The invention can be better understood and practiced by reference to the accompanying drawings, which illustrate an embodiment thereof by way of a non-limiting example, in which:
[0025] на фиг. 1 представлена фотография чашки Петри, на которой видно белое кольцо ингибирования роста бактерий вокруг зоны нанесения образца композиции (содержащей этансульфоновую кислоту) по изобретению;[0025] Fig. 1 shows a photograph of a Petri dish showing a white ring of bacterial growth inhibition around the application zone of a sample of the composition (containing ethanesulfonic acid) according to the invention;
[0026] на фиг. 2 представлена фотография чашки Петри, на которой видно белое кольцо ингибирования роста бактерий вокруг зоны нанесения образца композиции (содержащей 1-пропансульфоновую кислоту) по изобретению;[0026] Fig. 2 shows a photograph of a Petri dish showing a white ring of bacterial growth inhibition around the application zone of a sample of the composition (containing 1-propanesulfonic acid) according to the invention;
[0027] на фиг. 3A-D представлены фотографии, на которых видна рана, которую подвергали лечению, и которая зажила после разового нанесения композиции (содержащей этансульфоновую кислоту) по изобретению;[0027] Fig. 3A-D are photographs showing a wound that has been treated and healed following a single application of the composition (containing ethanesulfonic acid) of the invention;
[0028] на фиг. 4A-D представлены фотографии, на которых видна рана, которую подвергали лечению, и которая зажила после разового нанесения композиции (содержащей 1-пропансульфоновую кислоту) по изобретению. [0028] Fig. 4A-D are photographs showing a wound that has been treated and healed following a single application of the composition (containing 1-propanesulfonic acid) of the invention.
[0029] ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ[0029] DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION
[0030] Композиция по изобретению включает этансульфоновую кислоту или 1-пропансульфоновую кислоту в качестве активных действующих веществ, и ее приготавливают в форме геля, который можно легко наносить на хронические кожные язвы. [0030] The composition of the invention comprises ethanesulfonic acid or 1-propanesulfonic acid as active ingredients, and is prepared in the form of a gel that can be easily applied to chronic skin ulcers.
[0031] Удивительное неожиданное свойство композиции по изобретению заключается в том, что эта композиция способна воздействовать в течение нескольких десятков секунд на биопленку и на некротические или инфицированные ткани, вызывая их быстрое обезвоживание и позволяя их удалять (путем промывки или с помощью стерильной марли) всего через несколько секунд после нанесения и тем самым позволяя избежать проведения сложных, болезненных и дорогостоящих хирургических процедур (санации раневой полости).[0031] An amazing and unexpected property of the composition according to the invention is that this composition is capable of acting within several tens of seconds on biofilm and on necrotic or infected tissues, causing their rapid dehydration and allowing their removal (by rinsing or using sterile gauze) just a few seconds after application and thereby making it possible to avoid complex, painful and expensive surgical procedures (sanitation of the wound cavity).
[0032] Действие композиции обусловлено высвобождением ионов водорода (H+) или протонов, которые, обладая высокой величиной энтальпии гидратации (-1130 кДж/моль), вызывают дегидратацию видов микроорганизмов, которые формируют биопленку или распространяются в инфицированных тканях. [0032] The action of the composition is due to the release of hydrogen ions (H + ) or protons, which, having a high hydration enthalpy (-1130 kJ/mol), cause dehydration of the types of microorganisms that form a biofilm or spread in infected tissues.
[0033] Этот механизм действия достигается вне зависимости от присутствующих видов микроорганизмов и делает композицию по изобретению активной в отношении любых видов микроорганизмов, будь то бактерии, грибки или вирусы.[0033] This mechanism of action is achieved regardless of the types of microorganisms present and makes the composition of the invention active against any type of microorganism, be it bacteria, fungi or viruses.
[0034] Авторы изобретения провели исследования с целью выявления наиболее подходящего источника протонов, а именно такого источника, который способен эффективно высвобождать протоны при контакте с кожей, в результате чего происходит денатурация присутствующих в ней микробных белков, но при этом не вызывая повреждений здоровой ткани, окружающей очаги поражения. Это требует приготовления соответствующих препаратов, в которых оптимизировано высвобождение протонов, например, путем изменения степени вязкости препаратов в зависимости от типа очага поражения, для которого предназначено использование композиции по изобретению. [0034] The inventors conducted studies to identify the most suitable source of protons, namely, a source that is capable of effectively releasing protons upon contact with the skin, resulting in denaturation of microbial proteins present therein, but without causing damage to healthy tissue surrounding the lesions. This requires the preparation of appropriate preparations in which the release of protons is optimized, for example, by changing the degree of viscosity of the preparations depending on the type of lesion for which the use of the composition according to the invention is intended.
[0035] Потенциально пригодные источники протонов в основном состоят из сильных кислот (HA), которые должны применяться в концентрированном виде, а именно в присутствии минимально возможного количества воды. [0035] Potentially suitable proton sources consist mainly of strong acids (HA), which must be used in concentrated form, namely in the presence of the minimum possible amount of water.
[0036] Это является необходимым в связи с тем, что диссоциация сильной кислоты на протоны H+ и анионы A- должна происходить в контакте с видами микроорганизмов, отнимая у этих микроорганизмов молекулы воды, молекулы которой будут образовывать гидратационную сферу из протонов H+ с высвобождением тепловой энергии (- 1130 кДж/моль). [0036] This is necessary because the dissociation of a strong acid into protons H + and anions A- must occur in contact with the microorganism species, taking away water molecules from these microorganisms, the molecules of which will form a hydration sphere of protons H+ with the release of thermal energy (- 1130 kJ/mol).
[0037] Дозирование протонов H+, высвобождаемых кислотами соответствующих видов в концентрированной форме является проблематичной, так как эти кислоты нельзя разбавлять водой, которая при этом представляет собой наилучший растворитель для растворения этансульфоновой кислоты или 1-пропансульфоновой кислоты.[0037] The dosing of H+ protons released by acids of the corresponding types in concentrated form is problematic, since these acids cannot be diluted with water, which is the best solvent for dissolving ethanesulfonic acid or 1-propanesulfonic acid.
[0038] Как известно, константа кислотной диссоциации (Ka) применительно к реакции HA → H+ + A- определяется следующей формулой:[0038] As is known, the acid dissociation constant (K a ) in relation to the reaction HA → H + + A - is determined by the following formula:
Ka=[H+][ A-] / [HA]K a = [H + ] [ A - ] / [HA]
в которой концентрации в моль/литр различных соединений указываются в квадратных скобках. Отрицательный десятичный логарифм константы кислотной диссоциации определяется как pKa (pKa=- log Ka).in which the concentrations in mol/liter of the various compounds are given in square brackets. The negative decimal logarithm of the acid dissociation constant is defined as pK a (pK a =- log K a ).
[0039] В приведенной далее таблице 1 представлены величины pKa (при температуре 25°C) основных сильных кислот, которые полностью или почти полностью диссоциируют в водной среде. [0039] Table 1 below presents the pK a values (at 25°C) of the main strong acids that dissociate completely or almost completely in an aqueous medium.
[0040] Из приведенных в таблице 1 данных можно сделать вывод, что трифторметансульфоновая кислота является самой сильной кислотой (а именно кислотой, имеющей самое высокую величину pKa), в то время как трифторуксусная кислота является самой слабой кислотой.[0040] From the data presented in Table 1, it can be concluded that trifluoromethanesulfonic acid is the strongest acid (namely, the acid having the highest pK a value), while trifluoroacetic acid is the weakest acid.
[0041] Таблица 1[0041] Table 1
[0042] Принимая во внимание летучесть йодистоводородной, бромистоводородной, хлористоводородной и трифторуксусной кислот, а также окислительное действие хлорной и азотной кислот, что может вызывать неблагоприятные эффекты на кожи, авторы изобретения сфокусировали внимание на производных сульфоновой кислоты с этиловым и пропиловым заместителями, которые имеют значительно более низкие константы диссоциации по сравнению с серной кислотой.[0042] Taking into account the volatility of hydroiodic, hydrobromic, hydrochloric and trifluoroacetic acids, as well as the oxidizing action of perchloric and nitric acids, which can cause adverse effects on the skin, the inventors focused on sulfonic acid derivatives with ethyl and propyl substituents, which have significantly lower dissociation constants compared to sulfuric acid.
[0043] Авторы изобретения также предложили использовать этансульфоновую кислоту или 1-пропансульфоновую кислоту в комбинации с подходящими акцепторами протонов (или протонными акцепторами), которые позволяют корректировать кислотность композиции по изобретению и, точнее говоря, понижать ее. Концентрация протонов должна быть пониженной, так как протоны, если они высвобождаются в избыточном количестве, могут вызывать дегидратацию эпителиальных клеток с последующим отеком, эритемой, десквамацией и некрозом тканей с образованием язв. Путем понижения концентрации протонов, высвобождаемых этансульфоновой кислотой или 1-пропансульфоновой кислотой, эти кислоты могут быть эффективно использованы при лечении очагов поражения (хронических кожных язв), в которых присутствует биопленка, для достижения желаемого обезвоживающего действия, направленного против вызывающих заражение видов микробов, не повреждая, при этом, окружающие здоровые ткани. [0043] The inventors also proposed to use ethanesulfonic acid or 1-propanesulfonic acid in combination with suitable proton acceptors (or proton acceptors), which make it possible to adjust the acidity of the composition of the invention, more precisely, to lower it. The concentration of protons should be reduced, since protons, if released in excess, can cause dehydration of epithelial cells with subsequent edema, erythema, desquamation and necrosis of tissues with the formation of ulcers. By reducing the concentration of protons released by ethanesulfonic acid or 1-propanesulfonic acid, these acids can be effectively used in the treatment of lesions (chronic skin ulcers) in which a biofilm is present, to achieve the desired dehydrating effect directed against the infecting microbial species, without damaging the surrounding healthy tissue.
[0044] В одном варианте осуществления композиции по изобретению, акцептор протонов включает безводный диметилсульфоксид (DMSO), который добавляют к концентрированному раствору этансульфоновой кислоты. DMSO позволяет уменьшить кислотность композиции по изобретению в результате протонирования его атома кислорода. [0044] In one embodiment of the composition of the invention, the proton acceptor comprises anhydrous dimethyl sulfoxide (DMSO), which is added to a concentrated solution of ethanesulfonic acid. DMSO allows for a decrease in the acidity of the composition of the invention as a result of protonation of its oxygen atom.
[0045] В другом варианте осуществления композиции по изобретению, акцептор протонов включает частицы диоксида кремния с диаметром в диапазоне 200-400 нм. Диоксид кремния позволяет уменьшить кислотность композиции по изобретению в результате протонирования кислорода, присутствующего на поверхности частиц диоксида кремния, одновременно регулируя вязкость образующегося геля. [0045] In another embodiment of the composition of the invention, the proton acceptor comprises silicon dioxide particles with a diameter in the range of 200-400 nm. Silicon dioxide allows to reduce the acidity of the composition of the invention as a result of protonation of oxygen present on the surface of the silicon dioxide particles, while simultaneously regulating the viscosity of the resulting gel.
[0046] В еще одном варианте осуществления композиции по изобретению, реология геля, содержащего сульфоновые кислоты, может регулироваться путем добавления тетраэтилортосиликата, способного связывать частицы диоксида кремния. [0046] In another embodiment of the composition of the invention, the rheology of the gel containing sulfonic acids can be controlled by adding tetraethyl orthosilicate capable of binding silica particles.
[0047] Указанные выше различные варианты осуществления композиции по изобретению позволяют достигать установления равновесия между этансульфоновой кислотой или 1-пропансульфоновой кислотой (обозначенных как HA) и акцепторами протонов (обозначенных как B). Это равновесие описывается реакцией HA+B ↔ A- + HB и приводит в результате к уменьшению концентрации сульфоновой кислоты без введения разбавляющей воды, что сохраняет противомикробное действие композиции по изобретению и ее эффективность при быстром и безболезненном удалении биопленки и тканей.[0047] The above-mentioned various embodiments of the composition of the invention allow achieving the establishment of an equilibrium between ethanesulfonic acid or 1-propanesulfonic acid (designated as HA) and proton acceptors (designated as B). This equilibrium is described by the reaction HA+B ↔ A- + HB and results in a decrease in the concentration of sulfonic acid without the introduction of dilution water, which preserves the antimicrobial action of the composition of the invention and its effectiveness in the rapid and painless removal of biofilm and tissue.
[0048] Химические компоненты, которые в большей степени подходят для приготовления различных вариантов осуществления композиции по изобретению, кратко охарактеризованы ниже. Из них, этансульфоновая кислота и 1-пропансульфоновая кислота являются активными действующими веществами, в то время как все остальные перечисленные компоненты являются подходящими акцепторами протонов.[0048] The chemical components that are most suitable for preparing the various embodiments of the composition of the invention are briefly characterized below. Of these, ethanesulfonic acid and 1-propanesulfonic acid are the active active ingredients, while all of the other listed components are suitable proton acceptors.
[0049] Этансульфоновая кислота 97%; CAS номер 594-45-6[0049] Ethanesulfonic acid 97%; CAS number 594-45-6
[0050] 1-Пропансульфоновая кислота 98%, CAS номер 5284-66-2[0050] 1-Propanesulfonic acid 98%, CAS number 5284-66-2
[0051] Диметилсульфоксид или DMSO или (CH3)2SO, CAS номер 67-68-5[0051] Dimethyl sulfoxide or DMSO or (CH 3 ) 2 SO, CAS number 67-68-5
[0052] Диоксид кремния или SiO2, CAS номер 112945-52-5 [0052] Silicon dioxide or SiO 2 , CAS number 112945-52-5
[0053] Тетраэтилортосиликат или тетраэтоксисилан или TEOS или Si(OC2H5)4, CAS номер 78-10-4 [0053] Tetraethyl orthosilicate or tetraethoxysilane or TEOS or Si(OC 2 H 5 ) 4 , CAS number 78-10-4
[0054] В приведенных далее таблицах 2 и 3, возможные качественные и количественные характеристики составов композиции по изобретению раскрыты более подробно с помощью неограничивающих примеров. Выражение "возможные качественные и количественные характеристики композиции" следует понимать в том смысле, что специалист в данной области может легко и соответствующим образом модифицировать каждый из составов композиций по изобретению (например, путем добавления фармакологически приемлемых вспомогательных веществ) в зависимости от физической формы введения (раствора, крема или геля), при условии, что композиция во всех случаях содержит этансульфоновую (первый препарат) или 1-пропансульфоновую кислоту (второй препарат) в качестве активного действующего вещества и, по меньшей мере, один подходящий акцептор протонов. [0054] In the following tables 2 and 3, possible qualitative and quantitative characteristics of the compositions of the composition of the invention are disclosed in more detail by means of non-limiting examples. The expression "possible qualitative and quantitative characteristics of the composition" should be understood in the sense that a person skilled in the art can easily and appropriately modify each of the compositions of the compositions of the invention (for example, by adding pharmacologically acceptable excipients) depending on the physical form of administration (solution, cream or gel), provided that the composition in all cases contains ethanesulfonic (first preparation) or 1-propanesulfonic acid (second preparation) as an active active ingredient and at least one suitable proton acceptor.
[0055] Таблица 2[0055] Table 2
[0056] Таблица 3[0056] Table 3
[0057] Методики приготовления препаратов, приведенных в таблицах 2 и 3 выше, не описываются подробно ниже, поскольку химические компоненты препаратов могут быть добавлены к сульфоновым кислотам, а именно к этансульфоновой кислоте и 1-пропансульфоновой кислоте, в любом порядке и, при этом, без изменения свойств приготовленного раствора. Фактически, растворение различных химических компоненты происходит без протекания реакций, которые могли бы препятствовать протонированию акцепторов протонов.[0057] The methods for preparing the preparations given in Tables 2 and 3 above are not described in detail below, since the chemical components of the preparations can be added to the sulfonic acids, namely, ethanesulfonic acid and 1-propanesulfonic acid, in any order and, in this case, without changing the properties of the prepared solution. In fact, the dissolution of the various chemical components occurs without reactions occurring that could interfere with the protonation of the proton acceptors.
[0058] В качестве неограничивающего примера изобретения, описаны следующие примеры: испытание in vitro противомикробной активности композиции по изобретению (пример 1); методика лечения очага поражений кожи с использованием композиции по изобретению (пример 2); лечение раны с использованием первого препарата (содержащего этансульфоновую кислоту) композиции по изобретению (пример 3); лечение раны с использованием второго препарата (содержащего 1-пропансульфоновую кислоту) композиции по изобретению (пример 4).[0058] As a non-limiting example of the invention, the following examples are described: an in vitro test of the antimicrobial activity of the composition of the invention (Example 1); a method for treating a skin lesion using the composition of the invention (Example 2); treating a wound using the first preparation (containing ethanesulfonic acid) of the composition of the invention (Example 3); treating a wound using the second preparation (containing 1-propanesulfonic acid) of the composition of the invention (Example 4).
[0059] Пример 1. Испытание in vitro противомикробной активности[0059] Example 1. In vitro testing of antimicrobial activity
[0060] Испытывали антимикробное действие препарата, содержащего 87% этансульфоновой кислоты (первый препарат) или препарата, содержащего 87% 1-пропансульфоновой кислоты (второй препарат), при этом оба препарата содержали 9,8% DMSO, 0,05% красителя Para Red, 2,2% SiO2 и 0,95% TEOS, против следующих штаммов микроорганизмов (приобретенных у Diagnostic International Distribution S.p.A.): Pseudomonas aeruginosa ATCC 15442 (синегнойная палочка), Staphylococcus aureus ATCC 6538 (золотистый стафилококк), Escherichia coli ATCC 10536 (кишечная палочка), Enterococcus hirae ATCC 10541 (энтерококк), Candida albicans ATCC 10231 (кандида белая). Приготавливали смеси различных штаммов микроорганизмов в концентрациях, выраженных в колониеобразующих единицах (CFU), в диапазоне 1,5×1012-5,5×1012 для каждого вида. Образцы смеси объемом 100 мкл высевали на чашках Петри, содержащих твердую культуральную среду TSA (триптон-соевый агар). Инокуляцию проводили известном и стандартизированным аналитическим методом, а именно путем нанесения жидкого образца на поверхность агара микропипеткой и распределения жидкого образца по поверхности агара с помощью стерильных стеклянных шариков. Затем помещали в центральную зону агара каждой чашки Петри аликвоты по 50 мкл двух препаратов композиции по изобретению. Затем чашки инкубировали при 37°С в течение 24 часов. [0060] The antimicrobial activity of a preparation containing 87% ethanesulfonic acid (first preparation) or a preparation containing 87% 1-propanesulfonic acid (second preparation), both preparations containing 9.8% DMSO, 0.05% Para Red dye, 2.2% SiO2 and 0.95% TEOS, was tested against the following strains of microorganisms (purchased from Diagnostic International Distribution SpA): Pseudomonas aeruginosa ATCC 15442 (Pseudomonas aeruginosa), Staphylococcus aureus ATCC 6538 (Staphylococcus aureus), Escherichia coli ATCC 10536 (Escherichia coli), Enterococcus hirae ATCC 10541 (Enterococcus), Candida albicans ATCC 10231 (Candida alba). Mixtures of different strains of microorganisms were prepared in concentrations expressed in colony-forming units (CFU) in the range of 1.5×10 12 -5.5×10 12 for each species. Samples of the mixture in a volume of 100 μl were plated on Petri dishes containing solid TSA (tryptone soy agar) culture medium. Inoculation was carried out using a known and standardized analytical method, namely by applying a liquid sample to the agar surface with a micropipette and spreading the liquid sample over the agar surface using sterile glass beads. Then, 50 μl aliquots of two preparations of the composition according to the invention were placed in the central zone of the agar of each Petri dish. The dishes were then incubated at 37°C for 24 hours.
[0061] На фиг. 1 и 2 представлены две чашки Петри, в каждую из которых наносили аликвоту объемом 50 мкл соответственно первого и второго препарата композиции по изобретению.[0061] Fig. 1 and 2 show two Petri dishes, into each of which an aliquot of 50 μl of the first and second preparations of the composition according to the invention, respectively, was applied.
[0062] После инкубации, проводили исследование чашек с целью оценки роста микроорганизмов (образования колоний) и ширины кольца ингибирования (а именно, ширины части среды, в которой произошло ингибирование роста микроорганизмов), окружающего зону агара, на которую были нанесены образцы двух препаратов. Как показано на фиг. 1 и 2, во всех чашках Петри наблюдались четкие зоны ингибирования роста микроорганизмов, окружающие зоны нанесения препаратов по изобретению. Полученный аналитический результат указывает на то, что два препарата композиции по изобретению способны ингибировать рост 1011 CFU грамположительных бактерий, грамотрицательных бактерий и видов грибов Candida albicans (кандида белая).[0062] After incubation, the plates were examined to evaluate the growth of microorganisms (colony formation) and the width of the inhibition ring (namely, the width of the portion of the medium in which the growth of microorganisms was inhibited) surrounding the agar zone to which the samples of the two preparations were applied. As shown in Figs. 1 and 2, clear zones of inhibition of the growth of microorganisms were observed in all Petri dishes surrounding the application zones of the preparations of the invention. The obtained analytical result indicates that the two preparations of the composition of the invention are capable of inhibiting the growth of 10 11 CFU of gram-positive bacteria, gram-negative bacteria and Candida albicans (white candida) fungi.
[0063] Пример 2. Лечение пациентов, страдающих хроническими кожными язвами [0063] Example 2. Treatment of patients suffering from chronic skin ulcers
[0064] Проводили испытание композиции по изобретению (первого препарата и второго препарата) на каждом из 10 пациентов, которые добровольно согласились участвовать в испытании, путем использования протокола лечения, включающего следующие стадии:[0064] A trial of the composition of the invention (first drug and second drug) was conducted on each of the 10 patients who voluntarily agreed to participate in the trial, using a treatment protocol comprising the following stages:
- удаление с помощью стерильной марли легко удаляемых некротических материалов, которые присутствуют на ложе язвы;- removal of easily removable necrotic materials present on the ulcer bed using sterile gauze;
- полное осушение ложе язвы;- complete drying of the ulcer bed;
- только в случае особо чувствительных пациентов, для которых можно ожидать возникновение ответной болевой реакции, предварительная обработка ложи язвы в течение приблизительно 5 минут слоем мази, содержащей 5% лидокаина;- only in the case of particularly sensitive patients, for whom a pain response can be expected, pre-treatment of the ulcer bed for approximately 5 minutes with a layer of ointment containing 5% lidocaine;
- удаление слоя мази, промывание язвы с целью удаления лидокаиновой мази и осушение;- removing the ointment layer, washing the ulcer to remove the lidocaine ointment and drying;
- нанесение композиции по изобретению на ложе язвы и на окружающую кожу приблизительно на расстоянии 1 см за пределами краев язвы с помощью пальца руки, одетой в стерильную перчатку для одноразового использования;- applying the composition according to the invention to the ulcer bed and to the surrounding skin at a distance of approximately 1 cm beyond the edges of the ulcer using a finger of a hand wearing a sterile, disposable glove;
- обеспечение действия композиции по изобретению в течение приблизительно 20-30 секунд;- ensuring the action of the composition according to the invention for approximately 20-30 seconds;
- обильная промывка стерильным физиологическим раствором;- copious rinsing with sterile saline solution;
- осушение с помощью стерильной марли;- drying with sterile gauze;
- протирание ложе язвы с помощью стерильной марли для удаления подсушенного материала;- wiping the ulcer bed with sterile gauze to remove dried material;
- оставление на ложе язвы возможного подсушенного материала, который не удалось отделить в результате протирания марлей;- leaving on the ulcer bed any possible dried material that could not be separated by wiping with gauze;
- покрытие язвы стерильной масленой марлей или другим типом подходящего препарата (по выбору проводящего лечение специалиста);- covering the ulcer with sterile oiled gauze or another type of suitable preparation (at the discretion of the treating specialist);
- наложение на зону повязки известным методом;- applying a bandage to the area using a known method;
- проведение последующих осмотров с интервалами через 7 дней или с более короткими интервалами в случае необходимости.- conducting subsequent examinations at intervals of 7 days or at shorter intervals if necessary.
[0065] В процессе каждого осмотра, приведенный выше протокол предусматривает проведение следующих действий:[0065] During each inspection, the above protocol provides for the following actions:
- удаление повязок лекарственного препарата;- removal of drug dressings;
- постепенное удаление, с использованием соответствующих щипцов и ножниц и начиная с краев очага поражения, подсушенного материала, оставшегося на ложе язвы;- gradual removal, using appropriate forceps and scissors and starting from the edges of the lesion, of the dried material remaining on the ulcer bed;
- покрытие язвы стерильной масленой марлей или другим типом подходящего препарата (по выбору проводящего лечение специалиста);- covering the ulcer with sterile oiled gauze or another type of suitable preparation (at the discretion of the treating specialist);
- наложение на зону повязки известным методом.- applying a bandage to the area using a known method.
Когда ложе язвы покрывается грануляционной тканью, после завершения грануляции и по выбору проводящего лечение специалиста, возможна пересадка кожи и/или заменителя кожи в очаге поражения для завершения процесса заживления. When the ulcer bed is covered with granulation tissue, after granulation is complete and at the discretion of the treating physician, skin and/or skin substitute grafting may be performed at the lesion site to complete the healing process.
[0066] Описанный выше протокол лечения оказался эффективным с точки зрения высушивания ложи язвы у всех подвергавшихся лечению пациентов. Осложнений и/или побочных эффектов на системном или локальным уровне или на коже вокруг очага поражения не возникало. У всех подвергавшихся лечению пациентов оставшийся подсушенный материал к концу процедуры постепенно исчезал без необходимости проведения дополнительного хирургического вмешательства, и на ложе очага поражения оставалась грануляционная ткань.[0066] The above treatment protocol was effective in drying the ulcer bed in all treated patients. No complications and/or side effects occurred systemically, locally, or on the perilesional skin. In all treated patients, the remaining desiccated material gradually disappeared by the end of the procedure without the need for additional surgery, leaving granulation tissue on the lesion bed.
[0067] Пример 3. Лечение раны путем одноразового нанесения композиции по изобретению, содержащей этансульфоновую кислоту (первый препарат) [0067] Example 3. Treatment of a wound by a single application of a composition according to the invention containing ethanesulfonic acid (first preparation)
[0068] На фиг. 3A-D проиллюстрировано лечение смешанной артериальной-венозной язвы нижней конечности. Подвергавшийся лечению пациент не отвечал на предыдущие несколько видов лечения, и язва продолжалась почти год. На фигуре 3А показана язва до лечения. На фиг. 3В показана язва сразу после нанесения композиции, содержащей этансульфоновую кислоту. Отчетливо видно подсушивающее действия препарата, так как струп в раневом ложе мгновенно превращался в высохший слой. Окружающая кожа выглядела обезжиренной, но без какой-либо воспалительной реакции. Не видно никаких покраснений, волдырей или вздутий. Кроме того, стала очевидной четкая демаркация между раневым ложем и нормальной кожей. На фигурах 3C и 3D проиллюстрированы, соответственно, язвы через 1 и 2 недели после начала лечения. Можно заметить, что подсушенный материал на ложе раны постепенно исчезал, и грануляционная ткань покрывала все ложе раны. Исчезновение подсушенного материала объясняется протиранием марлей при последующем медикаментозном лечении. Однако нельзя исключать аутолитический эффект, обусловленный реактивацией макрофагов пациента, уже не ингибируемых воспалительными белками.[0068] Figures 3A-D illustrate the treatment of a mixed arterial-venous ulcer of the lower extremity. The treated patient had failed to respond to several previous treatments, and the ulcer had persisted for almost a year. Figure 3A shows the ulcer before treatment. Figure 3B shows the ulcer immediately after application of the composition containing ethanesulfonic acid. The drying effect of the drug is clearly visible, as the eschar in the wound bed immediately turned into a dried layer. The surrounding skin appeared defatted, but without any inflammatory reaction. No redness, blisters, or swellings were visible. In addition, a clear demarcation between the wound bed and normal skin became apparent. Figures 3C and 3D illustrate the ulcers 1 and 2 weeks after the start of treatment, respectively. It can be seen that the dried material on the wound bed gradually disappeared, and granulation tissue covered the entire wound bed. The disappearance of the dried material is explained by wiping with gauze during subsequent drug treatment. However, an autolytic effect caused by the reactivation of the patient's macrophages, no longer inhibited by inflammatory proteins, cannot be ruled out.
[0069] Пример 4. Лечение раны путем одноразового нанесения композиции по изобретению, содержащей 1-пропансульфоновую кислоту (второй препарат) [0069] Example 4. Treatment of a wound by a single application of a composition according to the invention containing 1-propanesulfonic acid (second preparation)
[0070] На фиг. 4А-D проиллюстрировано лечение посттравматической раны на ноге пациента, раневое ложе расположено близко к кости. На фиг. 4А показана кожная язва до лечения: в верхней правой части раневого ложа видна желтая область, обозначающая наличие биопленки. На фигуре 4В показана кожная язва сразу после нанесения композиции, содержащей 1-пропансульфоновую кислоту, и промывания физиологическим раствором. Четко видно подсушивающее действие, не затрагивающее окружающую нормальную кожу. Затем язву просто закрывают масляной марлей. Как показано на фиг. 4C, в последующие две недели постепенно достигалась полная грануляция раневого ложа. Масляную марлю меняли еженедельно. На фиг. 4D показано, что полное заживление в результате спонтанной реэпителизации достигалось через 5 недель. [0070] Figures 4A-D illustrate the treatment of a post-traumatic wound on a patient's leg, the wound bed is located close to the bone. Figure 4A shows the skin ulcer before treatment: a yellow area indicating the presence of a biofilm is visible in the upper right part of the wound bed. Figure 4B shows the skin ulcer immediately after application of a composition containing 1-propanesulfonic acid and rinsing with saline. The drying effect is clearly visible, without affecting the surrounding normal skin. The ulcer is then simply covered with oil gauze. As shown in Figure 4C, complete granulation of the wound bed was gradually achieved over the next two weeks. The oil gauze was changed weekly. Figure 4D shows that complete healing as a result of spontaneous re-epithelialization was achieved after 5 weeks.
[0071] Примеры 3 и 4 наглядно показывают, что применение композиции по изобретению (содержащей этансульфоновую кислоту или 1-пропансульфоновую кислоту с акцепторами протонов) во всех случаях приводило к полному восстановлению тканей в очаге поражения, способствуя их заживлению. Описанный выше протокол лечения (смотрите пример 2) может быть применен ко всем пациентам, что позволяет избежать сложных, дорогостоящих и потенциально рискованных хирургических процедур. Кроме того, лечение с помощью композиции по изобретению позволяет снизить потребность в использовании антибиотикотерапии, которая является достаточно дорогостоящей и связана со все более часто встречающимся явлением резистентности к действию антибиотиков.[0071] Examples 3 and 4 clearly show that the use of the composition of the invention (containing ethanesulfonic acid or 1-propanesulfonic acid with proton acceptors) in all cases led to complete restoration of tissues in the lesion, promoting their healing. The treatment protocol described above (see example 2) can be applied to all patients, which allows avoiding complex, expensive and potentially risky surgical procedures. In addition, treatment with the composition of the invention allows reducing the need for antibiotic therapy, which is quite expensive and is associated with the increasingly common phenomenon of resistance to antibiotics.
[0072] Для специалиста в данной области является очевидным, что возможны вариации и/или дополнения того, что было раскрыто выше. Например, описанные выше композиции были приготовлены в лабораторных масштабах, но специалист в данной области может предложить методы приготовления композиций, подходящие для их производства в промышленном масштабе.[0072] It is obvious to one skilled in the art that variations and/or additions to what has been disclosed above are possible. For example, the compositions described above were prepared on a laboratory scale, but one skilled in the art can suggest methods for preparing compositions suitable for their production on an industrial scale.
Claims (15)
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2024114124A Division RU2024114124A (en) | 2024-05-24 | COMPOSITIONS FOR REMOVING NECROTIC OR INFECTED TISSUES FROM LESIONS ON THE SURFACE OF THE BODY |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2826610C1 true RU2826610C1 (en) | 2024-09-13 |
| RU2826610C9 RU2826610C9 (en) | 2024-12-11 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2730934A1 (en) * | 1995-02-23 | 1996-08-30 | Oreal | Use of opt. partially neutralised sulphonic acids as antibacterial agents |
| WO2014177530A1 (en) * | 2013-05-03 | 2014-11-06 | Basf Se | Synergistic antimicrobial formulation |
| US20160058718A1 (en) * | 2014-09-02 | 2016-03-03 | Michael Basara | Formulation and method of treating chronic wounds and preventing bacterial infections |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2730934A1 (en) * | 1995-02-23 | 1996-08-30 | Oreal | Use of opt. partially neutralised sulphonic acids as antibacterial agents |
| WO2014177530A1 (en) * | 2013-05-03 | 2014-11-06 | Basf Se | Synergistic antimicrobial formulation |
| US20160058718A1 (en) * | 2014-09-02 | 2016-03-03 | Michael Basara | Formulation and method of treating chronic wounds and preventing bacterial infections |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Angel et al. | The great debate over iodine in wound care continues: a review of the literature | |
| Hasegawa et al. | Wound, pressure ulcer and burn guidelines–1: Guidelines for wounds in general | |
| White et al. | A summary of published clinical research on honey in wound management | |
| RU2826610C1 (en) | Compositions for removing necrotic or infected tissues from body surface lesions | |
| RU2826610C9 (en) | Compositions for removing necrotic or infected tissues from body surface lesions | |
| TWI882063B (en) | Compositions for removing necrotic or infected tissues from body surface lesions | |
| Wound Bed Advisory Board et al. | Principles of wound bed preparation and their application to the treatment of chronic wounds | |
| AU2019429068B2 (en) | Compositions for removing necrotic or infected tissues from body surface lesions and from oral cavity | |
| RU2820825C2 (en) | Compositions for removing necrotic or injured tissues from body surface lesions and from oral cavity | |
| CN118369090A (en) | Compositions for use in acute and chronic wounds | |
| HK40109872A (en) | Compositions for removing necrotic or infected tissues from body surface lesions and from oral cavity | |
| Chawla Amritpal Singh | A Randomised Controlled Trial To Compare Papain-Urea Based Preparation Vs Superoxidised Solution In The Management Of Grade 2-Diabetic Foot Ulcer | |
| HK40065806B (en) | Compositions for removing necrotic or infected tissues from body surface lesions and from oral cavity | |
| HK40065806A (en) | Compositions for removing necrotic or infected tissues from body surface lesions and from oral cavity | |
| WO2016099835A1 (en) | Dermatological composition of papain in gel for the atraumatic removal of dermal necrosis and method of preparing same | |
| DE HERIDAS et al. | TOPICAL THERAPY OF WOUNDS: AVAILABILITY AND USE IN PRIMARY HEALTH CARE CENTERS |