RS56102B1 - Derivati pirimidina - Google Patents

Derivati pirimidina

Info

Publication number
RS56102B1
RS56102B1 RS20170607A RSP20170607A RS56102B1 RS 56102 B1 RS56102 B1 RS 56102B1 RS 20170607 A RS20170607 A RS 20170607A RS P20170607 A RSP20170607 A RS P20170607A RS 56102 B1 RS56102 B1 RS 56102B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
diamine
pyrimidin
methylamino
pyrrolidin
azetidin
Prior art date
Application number
RS20170607A
Other languages
English (en)
Inventor
Andrew Simon Bell
Charlotte Alice Louise Lane
Charles Eric Mowbray
Matthew Duncan Selby
Nigel Alan Swain
David Howard Williams
Original Assignee
Ziarco Pharma Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ziarco Pharma Ltd filed Critical Ziarco Pharma Ltd
Publication of RS56102B1 publication Critical patent/RS56102B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/50—Three nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D497/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D497/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having oxygen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D497/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Opis
Ovaj pronalazak se odnosi na pirimidinske derivate i na postupak proizvodnje, na kompozicije koje ih sadrže i na upotrebu ovih derivata.
Pirimidinski derivati ovog pronalaska su ligandi histaminskog H4receptora i, zbog toga imaju brojne terapeutske primene, naročito u lečenju astme, alergijskog rinitisa, hroničnog opstruktivnog poremećaja pluća (COPD) i histaminom posredovanih inflamatornih bolesti.
Histaminski H4receptor je receptor od 390 aminokiselina, kuplovan sa sedam transmembranskih G proteina i sa otprilike 40% homologije sa histaminskim H3receptorom. Suprotno H3receptoru, koji se primarno nalazi u mozgu, H4receptor se u većoj količini ekspresuje, od drugih ćelija inflamacije, u eozinofilima i mast ćelijama. Ligandi H4receptora bi zbog toga trebalo da su pogodni za lečenje raznih upalnih poremećaja. Primeri bolesti gde je lečenje sa H4ligandima naročito prikladno su inflamatorna bolest creva, Crohn-ova bolest, ulcerozni kolitis, dermatitis, psorijaza, konjunktivitis, reumatoidni artritis, respiratorne bolesti, kao što su respiratorni distres sindrom odraslih, akutni respiratorni distres sindrom, bronhitis, hronični bronhitis, hronična opstruktivna bolest pluća, cistična fibroza, astma, emfizem, rinitis, hronični sinuzitis, alergija, alergijski indukovani odgovori vazdušnih puteva, alergijski rinitis, virusni rinitis, ne-alergijski rinitis, permanentni i sezonski rinitis, nazalna kongestija i alergijska kongestija.
Nedavno su razvijeni izvesni ligandi histaminskog H4receptora. Pregled trenutnog napredovanja u istraživanju H4liganada i patentiranja je dat u: Expert Opin. Ther. Patents (2003) 13(6). Primeri liganada histaminskog H4receptora se mogu naći u: WO 02/072548, WO 04/022537 i u: Terzioglu et al., J. Bioorg. Med. Chem. Lett.14 (2004), 5251-5256.
Iako su H4ligandi poznati još uvek postoji potreba za novim H4ligandima, koji bi bili dobri kandidati za lekove. Posebno, poželjna jedinjenja bi trebalo da se snažno vezuju za histaminski H4receptor i, da pri tome, ispoljavaju neznatan afinitet za druge receptore. Trebalo bi da se dobro apsorbuju u gastrointestinalnom traktu, da budu metabolički stabilni i da imaju poželjne farmakokinetičke osobine. Treba da budu ne-toksični i da imaju neznatnih neželjenih efekata.
Ovaj pronalazak se, prema tome, odnosi na pirimidinske derivate formule (I):
ili na njihov farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljiv derivat, a gde:
R<1>je C1-8alkil, C3-7cikloalkil-C0-6alkil- opciono supstituisan sa metilom, alkoksialkilom koji sadrži 3 do 8 atoma ugljenika, het-C0-6alkil-, CF3-C1-6alkil-, CF3OC2-3alkil-, aril-C0-6alkil- ili C1-6hidroksialkil;
R<3>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 4- do 8-članu nearomatičnu heterocikličnu grupu koja opciono sadrži jedan ili više drugih heteroatoma ili grupa nezavisno odabranih od N, O, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je heterociklična grupa opciono premošćena biciklična grupa, spiro biciklična grupa ili je opciono spojena sa 3-, 4-, 5- ili 6-članom karbocikličnom grupom ili 4-, 5- ili 6-članom heterocikličnom grupom, koja sadrži najmanje jedan član prstena nezavisno odabran od N, O, S, S(O) i S(O)2i, gde je prstenasti sistem u potpunosti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od C1-6alkila, NR<6>R<7>, (CH2)aC3-7cikloalkila, alkoksialkila koji sadrži 2 do 8 atoma ugljenika, (CH2)bhet<1>, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)darila i C1-6hidroksialkila, uz uslov da prstenasti sistem u potpunosti sadrži najmanje dva atoma azota ili sadrži jedan atom azota i supstituisan je sa grupom koja sadrži najmanje jedan atom azota;
R<4>je H;
R<5>je H ili NH2;
R<6>i R<7>su svaki nezavisno odabrani od H, C1-6alkila i (CH2)jC3-7cikloalkila; ili R<6>i R<7>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, formiraju 4-, 5- ili 6-članu heterocikličnu grupu; R<8>je H;
aril je fenil, naftil, antracil ili fenantril, svaki opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno odabranih od C1-8alkila, C1-8alkoksi, OH, halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, SCF3, hidroksi-C1-6alkila, C1-4alkoksi-C1-6alkila, C1-4alkil-S-C1-4alkila, aril<1>, het<1>, Oaril<1>, Ohet<1>, Saril<1>, Shet<1>, CF2CF3, CH2CF3, CF2CH3, C(O)NR<13>R<14>, C3-8cikloalkila, C3-7cikloalkil-C1-
4alkila, C3-7cikloalkil-C1-4alkoksi;
a, b, c, d, j i m su svaki nezavisno odabrani od 0, 1, 2 i 3;
n je 1, 2 ili 3;
y je nezavisno odabran od 1, 2 i 3;
het je 4- do 8-člana nearomatična heterociklična grupa koja sadrži najmanje jedan heteroatom ili grupu nezavisno odabranu od N, O, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je heterociklična grupa opciono premošćena biciklična grupa ili je opciono spojena sa 3-, 4-, 5- ili 6-članom karbocikličnom grupom ili 4-, 5- ili 6-članom heterocikličnom grupom, koja sadrži najmanje jedan član prstena nezavisno odabran od N, O, S, S(O) i S(O)2i, gde je prstenasti sistem u potpunosti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od C1-
6alkila, NR<6>R<7>, (CH2)aC3-7cikloalkila, alkoksialkila koji sadrži 2 do 8 atoma ugljenika, (CH2)bhet<1>, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)darila i C1-6hidroksialkila; i
het<1>je aromatični ili nearomatični 4-, 5- ili 6-člani heterocikl koji sadrži najmanje jedan N, O ili S heteroatom, opciono spojen sa 4-, 5- ili 6-članom karbocikličnom grupom ili drugim 4-, 5- ili 6-članim heterociklom koji sadrži najmanje jedan N, O ili S heteroatom.
Poželjno aril je fenil.
Za realizacije u kojima grupe "aril", "aril<1>", "het" i "het<1>" mogu biti supstituisane u jednom ili u više delova jedinjenja, treba razumeti da svaki zaseban supstituent može biti isti ili različit u odnosu na drugi(e) supstituent(e) definisane istim izrazom. Na primer, ukoliko R<1>i R<2>oba sadrže "het" grupu, onda dve hetero grupe mogu biti iste ili mogu biti različite.
Zna se da su jedinjenja koja su prethodno definisana ligandi histaminskog H4receptora.
U sledećoj realizaciji, R<2>, R<3>, R<5>i R<8>su kao što su prethodno definisani, R<4>je vodonik i R<1>je C3-7cikloalkil-C0-6alkil- eventualno supstituisan sa metilom.
U sledećoj realizaciji, R<2>, R<3>, R<5>i R<8>su kao što su prethodno definisani, R<4>je vodonik i R<1>je C3-
5cikloalkil-C0-1alkil eventualno supstituisan sa metilom.
U sledećoj realizaciji, R<2>, R<3>, R<5>i R<8>su kao što su prethodno definisani, R<4>je vodonik i R<1>je ciklopropil, ciklopropilmetil ili metil-ciklopropil.
U sledećoj realizaciji, R<2>, R<3>, R<5>i R<8>su kao što su prethodno definisani, R<4>je vodonik i R<1>je C1-C8alkil.
U sledećoj realizaciji, R<2>, R<3>, R<5>i R<8>su kao što su prethodno definisani, R<4>je vodonik i R<1>je C1-C6alkil.
U sledećoj realizaciji, R<2>, R<3>, R<5>i R<8>su kao što su prethodno definisani, R<4>je vodonik i R<1>je etil, propil, butil, 1-metilpropil, 2-metil-propil, 2,2-dimetil-propil, 2-metil-butil, terc-butil, 1-metil-butil, 3-metil-butil, 3,3-dimetil-butil, 1,2-dimetil-propil ili izopropil.
U sledećoj realizaciji, R<1>, R<4>, R<5>i R<8>su kao što su prethodno definisani, a R<3>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 4- do 8-članu nearomatičnu heterocikličnu grupu, koja eventualno sadrži jedan ili više sledećih heteroatoma ili grupa, nezavisno odabranih od: N, O, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je heterociklična grupa opciono premošćena biciklična grupa, spiro biciklična grupa ili je opciono spojena sa 3-, 4-, 5- ili 6-članom karbocikličnom grupom ili sa 4-, 5- ili 6-članom heterocikličnom grupom koja ima najmanje jedan član prstena nezavisno odabran od: N, O, S, S(O) i S(O)2, a pri čemu je prstenasti sistem u potpunosti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od: C1-6alkila, NR<6>R<7>, (CH2)aC3-
7cikloalkila, alkoksialkila koji sadrži 2 do 8 atoma ugljenika, (CH2)bhet<1>, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)darila i C1-6hidroksialkila, uz uslov da prstenasti sistem u potpunosti sadrži najmanje dva atoma azota ili sadrži jedan atom azota i supstituisan je grupom koja sadrži najmanje jedan atom azota.
U još jednoj realizaciji, R<1>, R<4>, R<5>i R<8>su kao što su prethodno definisani, a R<3>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 4- do 8-članu nearomatičnu heterocikličnu grupu, koja eventualno sadrži jedan ili više sledećih heteroatoma ili grupa, nezavisno odabranih od: N, O, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je heterociklična grupa opciono premošćena biciklična grupa ili je opciono spojena sa 3-, 4-, 5- ili 6-članom karbocikličnom grupom ili sa 4-, 5- ili 6-članom heterocikličnom grupom koja ima najmanje jedan član prstena nezavisno odabran od: N, O, S, S(O) i S(O)2, a pri čemu je prstenasti sistem u potpunosti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od: C1-6alkila, NR<6>R<7>, (CH2)aC3-7cikloalkila, alkoksialkila koji sadrži 2 do 8 atoma ugljenika, (CH2)bhet<1>, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)darila i C1-6hidroksialkila, uz uslov da prstenasti sistem u potpunosti sadrži najmanje dva atoma azota ili sadrži jedan atom azota i supstituisan je grupom koja sadrži najmanje jedan atom azota.
U sledećoj realizaciji, R<1>, R<4>, R<5>i R<8>su kao što su prethodno definisani, a R<3>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani obrazuju 4- do 8-članu nearomatičnu heterocikličnu grupu, koja eventualno sadrži jedan ili više drugih atoma azota, pri čemu je heterociklična grupa opciono premošćena biciklična grupa ili je opciono spojena sa 3-, 4-, 5- ili 6-članom karbocikličnom grupom ili sa 4-, 5- ili 6-članom heterocikličnom grupom koja ima najmanje jedan atom azota, a pri čemu je prstenasti sistem u potpunosti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od: C1-6alkila, NR<6>R<7>, (CH2)aC3-7cikloalkila, alkoksialkila koji sadrži 2 do 8 atoma ugljenika, (CH2)bhet<1>, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)darila i C1-
6hidroksialkila, uz uslov da prstenasti sistem u potpunosti sadrži najmanje dva atoma azota ili sadrži jedan atom azota i supstituisan je grupom koja sadrži najmanje jedan atom azota.
U još jednoj sledećoj realizaciji, R<1>, R<4>, R<5>i R<8>su kao što su prethodno definisani, a R<2>i R<3>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju 4- do 8-članu nearomatičnu heterocikličnu grupu, koja je odabrana od sledećih prstenastih sistema:
pri čemu prstenasti sistem u potpunosti može biti supstituisan sa jednim ili više C1-6alkila ili (CH2)aC3-6cikloalkil grupa.
U još jednoj sledećoj realizaciji, R<1>, R<4>, R<5>i R<8>su kao što su prethodno definisani, a R<2>i R<3>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju 4- do 8-članu nearomatičnu heterocikličnu grupu, koja je odabrana od sledećih prstenastih sistema:
gde su R<6>i R<7>nezavisno odabrani od H ili CH3.
U sledećoj realizaciji, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<8>su definisani kao prethodno, a R<5>je H ili NH2.
U formuli prikazanoj gore "halo" označava halogeni atom odabran iz grupe koju čine: fluoro, hloro, bromo i jodo, naročito fluoro ili hloro.
Izraz "alkil" obuhvata i ravnolančane i razgranate grupe. Ovo se takođe primenjuje i ako nose supstituente, kao što je hidroksi supstitutent ili se javljaju u vidu supstituenata drugih radikala, na primer, alkoksi grupa. Na primer, izraz C1-4alkil obuhvata metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izo-butil, sec-butil i terc-butil delove. Primeri odgovarajućih alkoksi delova su metoksi, etoksi, n-propiloksi, izo-propiloksi, n-butiloksi, izo-butiloksi, sec-butiloksi i tercbutiloksi. Sem toga, primeri pogodnih C1-4alkil delova supstituisanih sa hidroksil grupom su hidroksimetil, 1-hidroksietil, 2-hidroksietil, 1-hidroksipropil, 2-hidroksipropil, 3-hidroksipropil, itd.
Izraz C3-C7cikloalkil obuhvata premošćeni biciklični cikloalkil, kao što je biciklo[1.1.1]pentil. Poželjne cikloalkil grupe su: ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil i biciklo[1.1.1]pentil.
Poželjne "4- do 8-člane heterociklične grupe, koje opciono sadrže jedan ili više drugih heteroatoma ili grupa nezavisno odabranih od: N, O, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je heterociklična grupa spiro biciklična grupa" su 2,8-diaza-spiro[4.5]deka-2-il i 2,7-diazaspiro[4.4]nona-2-il.
Stručno lice će, naravno, razumeti da nije moguće supstituisati neke od grupa definisanih heterocikličnih prstenova u Formuli I u svim pozicijama sa izvesnim opcionim supstituentima, koji su prethodno definisani. Treba prihvatiti da takve supstitucije nisu deo pronalaska.
Primeri jedinjenja koja se uklapaju u prethodnu definiciju pronalaska obuhvataju:
N-(3,3-dimetilbutil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-amin,
6-[3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]-N-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4-amin,
N-(3,3-dimetilbutil)-6-[(5-metilheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il]pirimidin-4-amin,
6-[3-(dimetilamino)azetidin-1-il]-N-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4-amin,
N-(3,3-dimetilbutil)-6-[5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hepta-2-il]pirimidin-4-amin,
N-(3,3-dimetilbutil)-N’-[pirolidin-3-il]pirimidin-4,6-diamin,
N-(3,3-dimetilbutil)-N’-[1-metilpirolidin-3-il]pirimidin-4,6-diamin,
N<4>-(ciklopropilmetil)-6-[3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-izobutil-6-[3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-etil-6-[3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
N-etil-6-[3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-4-amin,
N-izobutil-6-[3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-4-amin,
N-(ciklopropilmetil)-6-[3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-4-amin,
N-(3,3-dimetilbutil)-6-[3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-4-amin,
6-[3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]-N-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4-amin,
N-(ciklopropilmetil)-6-[3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-4-amin,
6-[3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]-N-izobutilpirimidin-4-amin,
6-[3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]-N-etilpirimidin-4-amin,
6-[3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]-N-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-4-amin,
N<4>-(3,3-dimetilbutil)-6-[oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-izopropil-6-[oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-metil-6-[oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-etil-6-[oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-izobutil-6-[oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin, N<4>-(ciklopropilmetil)-6-[oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin, N<4>-(3-metilbutil)-6-[oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-[oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin, N<4>-ciklopropil-6-[oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-ciklobutil-6-[oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-(ciklopentilmetil)-6-[oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin, 6-[5-metilheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il]-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin,
N<4>-metil-6-[5-metilheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-etil-6-[5-metilheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-izobutil-6-[5-metilheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-(ciklopropilmetil)-6-[5-metilheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il]pirimidin-2,4-diamin, N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-[5-metilheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il]pirimidin-2,4-diamin, N<4>-(3,3-dimetilbutil)-6-[5-metilheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il]pirimidin-2,4-diamin, N<4>-(3-metilbutil)-6-[5-metilheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il]pirimidin-2,4-diamin, N<4>-ciklopropil-6-[5-metilheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il]pirimidin-2,4-diamin, N<4>-ciklobutil-6-[5-metilheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il]pirimidin-2,4-diamin, ciklopropilmetil-[6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-4-il]-amin,
(3-fluoro-benzil)-[6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-4-il]-amin,
N-izopropil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-4-amin,
N-(4-fluorobenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-4-amin,
N-etil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-4-amin,
N-izobutil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-4-amin,
2-({6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-4-il}amino)etanol,
N-benzil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-4-amin,
N-(2-hlorobenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-4-amin,
N-metil-1-[6-(4-metilpiperidin-1-il)pirimidin-4-il]azetidin-3-amin,
N-(2-metoksietil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-4-amin,
6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-N-(3-metilbutil)pirimidin-4-amin,
N-metil-1-(6-piperidin-1-ilpirimidin-4-il)azetidin-3-amin,
N-(2,2-dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-4-amin,
N-metil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-4-amin,
N-(3,3-dimetilbutil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-4-amin, N<4>-izopropil-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-N<4>-(3,3,3-trifluoro-propil)-pirimidin-2,4-diamin, N<4>-ciklopropilmetil-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-(3,3-dimetil-butil)-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-(3-metoksi-benzil)-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamin, N<4>-ciklobutilmetil-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-ciklopentilmetil-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-metil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-etil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-izobutil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-ciklopropil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin,
6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-N<4>-(3-metilbutil)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-ciklobutil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-N<4>-[4-(trifluorometoksi)benzil]pirimidin-2,4-diamin, 4-[({2-amino-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-4-il}amino)metil]benzonitril, N<4>-(2-fluorobenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-benzil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-N<4>-[3-(trifluorometil)benzil]pirimidin-2,4-diamin, N<4>-(4-hlorobenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-N<4>-(2-metilbenzil)pirimidin-2,4-diamin,
6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-N<4>-(3-metilbenzil)pirimidin-2,4-diamin,
6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-N<4>-[2-(trifluorometil)benzil]pirimidin-2,4-diamin, 6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-N<4>-[4-(trifluorometil)benzil]pirimidin-2,4-diamin, N<4>-(3-hlorobenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-N<4>-(4-metilbenzil)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-(2-hlorobenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-(4-fluorobenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-(3-fluorobenzil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4-diamin, N<4>-(3-fluorobenzil)-6-[5-metilheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il]pirimidin-2,4-diamin, N<4>-(3,3-dimetilbutil)-6-[3-metilpiperazin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-[3-metilpiperazin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-etil-6-[3-metilpiperazin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
N-(2,2-dimetilpropil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-amin,
N-(3-metilbutil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-amin,
N<4>-(3,3-dimetilbutil)-N<6>-[pirolidin-3-il]pirimidin-2,4,6-triamin,
N<4>-(3,3-dimetilbutil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4-diamin,
N-etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-amin,
N-izopropil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-amin,
N-izobutil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-amin,
N-(ciklopropilmetil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-amin,
N-(3-metilbutil)-N’-[pirolidin-3-il]pirimidin-4,6-diamin,
N<4>-(3-metilbutil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4-diamin,
N-(2-metoksietil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-amin,
N-(3,3-dimetilbutil)-6-piperazin-1-ilpirimidin-4-amin,
6-(4-metilpiperazin-1-il)-N-[tetrahidrofuran-2-ilmetil]pirimidin-4-amin,
4-(4-metilpiperazin-1-il)-6-pirolidin-1-ilpirimidin,
6-(4-metilpiperazin-1-il)-N-(3,3,3-trifluoropropil)pirimidin-4-amin,
N-izobutil-5-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-amin,
N-etil-6-[5-metilheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il]pirimidin-4-amin,
6-(3-aminoazetidin-1-il)-N-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4-amin,
N<4>-izopropil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-izobutil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-(ciklopropilmetil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4-diamin,
N-(ciklopropilmetil)-6-[oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-4-amin, N<4>-(3,3-dimetilbutil)-6-[3,4-dimetilpiperazin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
N-izobutil-6-[oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-4-amin,
6-[6-amino-3-azabiciklo[3.1.0]heks-3-il]-N<4>-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2,4-diamin, N-(2,2-dimetilpropil)-6-[oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-4-amin, 6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-N<4>-(2-metilbutil)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-[(1S)-1,2-dimetilpropil]-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-butil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
6-(1,4-diazepan-1-il)-N<4>-izobutilpirimidin-2,4-diamin,
6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]-N<4>-(2-metilciklopropil)pirimidin-2,4-diamin, N<4>-izobutil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-(ciklopropilmetil)-6-(3-pirolidin-1-ilazetidin-1-il)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-izopropil-6-[(3aR*,7aS*)-oktahidro-5H-pirolo[3,2-c]piridin-5-il]pirimidin-2,4-diamin, N<4>-biciklo[1.1.1]pent-1-il-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin, 6-(4-aminopiperidin-1-il)-N<4>-etilpirimidin-2,4-diamin,
6-[3-metil-3-(metilamino)azetidin-1-il]-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin,
N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-(heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)pirimidin-2,4-diamin, N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-(3-pirolidin-1-ilazetidin-1-il)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-(2,2-dimetilpropil)-N<6>-[2-(metilamino)etil]pirimidin-2,4,6-triamin,
N<4>-[2-(dimetilamino)etil]-N<6>-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2,4,6-triamin,
N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-[3-(izopropilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]-N-[(1R)-1-metilpropil]pirimidin-4-amin,
N-butil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-4-amin,
N<4>-(terc-butil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]-N<4>-(1-metilciklopropil)pirimidin-2,4-diamin, N<4>-(terc-butil)-6-[(4aS*,7aS*)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin, 6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]-N<4>-[(1S)-1-metilpropil]pirimidin-2,4-diamin, 6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]-N<4>-[(1R)-1-metilpropil]pirimidin-2,4-diamin i, N-(sec-butil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-4-amin,
ili njihov farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljiv derivat.
Realizacija pronalaska obezbeđuje sledeća jedinjenja:
N<4>-(ciklopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-(ciklopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin tartarat, N<4>-izobutil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin, N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin-N-izobutil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-4-amin,
N-(ciklopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-4-amin,
N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-[(4aR*,7aR*)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-ciklopropil-6-[(4aR*,7aR*)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin, N<4>-ciklobutil-6-[(4aR*,7aR*)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin, N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-N<4>-(3,3,3-trifluoro-propil)-pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-ciklopropilmetil-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-(3,3-dimetil-butil)-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-ciklopentilmetil-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-izobutil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin,
N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-(ciklopropilmetil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4-diamin,
6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-N<4>-(2-metilbutil)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-butil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]-N<4>-(2-metilciklopropil)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-izobutil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-(ciklopropilmetil)-6-(3-pirolidin-1-ilazetidin-1-il)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-biciklo[1.1.1]pent-1-il-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
6-[3-metil-3-(metilamino)azetidin-1-il]-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin,
N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-(heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)pirimidin-2,4-diamin, N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-(3-pirolidin-1-ilazetidin-1-il)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-[3-(izopropilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-(terc-butil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]-N<4>-(1-metilciklopropil)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-(terc-butil)-6-[(4aS*,7aS*)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin, N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-piperazin-1-ilpirimidin-2,4-diamin,
N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin hidrohlorid,
N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-[(3aR*,7aS*)-oktahidro-5H-pirolo[3,2-c]piridin-5-il]pirimidin-2,4-diamin,
6-piperazin-1-il-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin,
N<4>-(ciklopropilmetil)-6-[(4aR,7aR)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin, N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-[(4aS,7aS)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin, N<4>-(ciklopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-izopropil-6-[(4aS,7aS)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin,
4-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-6-(4-metilpiperidin-1-il)pirimidin-2-amin,
N<4>-(ciklopentilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-ciklobutil-6-[(4aS,7aS)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin,
6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin, and,
N<4>-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-2,4-diamin,
ili njihov farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljiv derivat.
Sledeća realizacija pronalaska obezbeđuje sledeća jedinjenja:
N<4>-(ciklopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-(ciklopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin tartarat, N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin i,
N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin hidrohlorid,
ili njihov farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljiv derivat.
Pod farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljivim derivatom podrazumeva se svaka farmaceutski ili veterinarski prihvatljiva so, solvat, estar ili amid, ili so ili solvat takvog estra ili amida, jedinjenja formule (I) ili bilo kog drugog jedinjenja koje u toku primenjivanja primaocu može osloboditi (direktno ili indirektno) jedinjenje formule (I) ili njegov aktivni metabolit ili ostatak. Poželjno, farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljiv derivat označava svaku farmaceutski ili veterinarski prihvatljivu so ili solvat jedinjenja, koja imaju formulu (I).
Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) obuhvataju njihove kisele adicione ili bazne soli.
Pogodne kisele adicione soli se formiraju od kiselina koje formiraju netoksične soli. Primeri obuhvataju acetatnu, aspartatnu, benzoatnu, besilatnu, bikarbonatnu/karbonatnu, bisulfatnu/sulfatnu, boratnu, kamsilatnu, citratnu, edisilatnu, esilatnu, formijatnu, fumaratnu, gluceptatnu, glukonatnu, glukuronatnu, heksafluorofosfatnu, hibenzatnu, hidrohloridnu/hloridnu, hidrobromidnu/bromidnu, hidrojodidnu/jodidnu, izetjonatnu, laktatnu, malatnu, maleatnu, malonatnu, mesilatnu, metilsulfatnu, naftilatnu, 2-napsilatnu, nikotinatnu, nitratnu, orotatnu, oksalatnu, palmitatnu, pamoatnu, fosfatnu/hidrogen fosfatnu/dihidrogen fosfatnu, saharatnu, stearatnu, sukcinatnu, tartaratnu, tozilatnu i trifluoroacetatnu so.
Pogodne bazne adicione soli se formiraju od baza koje formiraju netoksične soli. Primeri obuhvataju aluminijumsku, argininsku, benzatinsku, kalcijumsku, holinsku, dietilaminsku, diolaminsku, glicinsku, lizinsku, magnezijumsku, megluminsku, olaminsku, kalijumovu, natrijumovu, trometaminsku i cinkovu so.
Mogu se, takođe, formirati i hemisoli kiselina i baza, na primer, hemisulfatna i hemikalcijumova so.
Radi pregleda pogodnih soli, videti: Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002).
Farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule (I) se mogu proizvesti putem jednog ili više od tri postupka:
(i) reakcijom jedinjenja formule (I) sa željenom kiselinom ili bazom;
(ii) uklanjanjem kiselo- ili bazno-labilne zaštitne grupe sa pogodnog prekursora jedinjenja formule (I) ili putem otvaranja prstena pogodnog prstenastog prekursora, na primer, laktona ili laktama, primenom željene kiseline ili baze; ili
(iii) prevođenjem jedne soli jedinjenja formule (I) u drugu, reakcijom sa odgovarajućom kiselinom ili bazom ili putem odgovarajuće jono-izmenjivačke kolone.
Sve tri reakcije se uobičajeno izvode u rastvoru. Dobijena so se može istaložiti i sakupiti filtracijom ili se može dobiti uparavanjem rastvarača. Stepen jonizacije u nastaloj soli može biti različit, od potpuno jonizovane do skoro nejonizovane.
Jedinjenja pronalaska mogu postojati i u nesolvatizovanom kao i u solvatnom obliku. Izraz ’solvat’ se ovde koristi da opiše molekularni kompleks koji sadrži jedinjenje pronalaska i stehiometrijsku količinu jednog ili više farmaceutski prihvatljivih molekula rastvarača, na primer, etanola. Izraz ’hidrat’ se upotrebljava kada je navedeni rastvarač voda.
Obuhvaćeni okvirom pronalaska su i kompleksi, kao što su klatrati, lek-domaćin inkluzioni kompleksi u kojima, suprotno prethodno pominjanim solvatima, lek i domaćin su predstavljeni u stehiometrijskim ili nestehiometrijskim količinama. Takođe, obuhvaćeni su kompleksi leka koji sadrže dve ili više organskih i/ili neorganskih komponenti, koje mogu biti u stehiometrijskim ili nestehiometrijskim količinama. Nastali kompleksi mogu biti jonizovani, delimično jonizovani ili nejonizovani. Radi pregleda ovakvih kompleksa, videti: J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288, by Haleblian (August 1975).
Jedinjenja pronalaska obuhvataju jedinjenja formule (I) kako su ovde prethodno definisana, uključujući sve njihove polimorfne i kristalne oblike, kao i optičke, geometrijske i tautomerne izomere, kako su ovde definisani i, izotopski obeležena jedinjenja formule (I).
Jedinjenja formule (I), koja sadrže jedan ili više asimetričnih atoma ugljenika, mogu postojati u vidu dva ili više stereoizomera. Kada se strukturni izomeri mogu međusobno prevoditi jedan u drugi preko nisko energetske barijere, može se javiti tautomerna izomerija (’tautomerija’). Ovo može imati oblik protonske tautomerije u jedinjenjima formule (I) koja sadrže, na primer, imino, keto ili oksim grupu ili, oblik takozvane valentne tautomerije u jedinjenjima koja sadrže aromatični deo. Sledi da pojedinačno jedinjenje može ispoljiti više od jedne vrste izomerije.
Okvirom ovog pronalaska su obuhvaćeni svi stereoizomeri, geometrijski izomeri i tautomerni oblici jedinjenja formule (I), uključujući jedinjenja koja imaju više od jedne vrste izomerije, kao i mešavine jedne ili više takvih vrsta. Takođe, obuhvaćene su i kisele adicione ili bazne soli u kojima je suprotni jon optički aktivan, na primer, d-laktat, /-tartarat ili l-lizin, ili racemski, na primer, dl-tartarat ili dl-arginin.
Konvencionalne tehnike za izradu/izolovanje pojedinačnih enantiomera obuhvataju hiralnu sintezu od odgovarajuće optički čistog prekursora ili razdvajanje racemata (ili racemata soli ili derivata) primenom, na primer, hiralne tečne hromatografije pod visokim pritiskom (HPLC).
Alternativno, racemat (ili racemski prekursor) može reagovati sa odgovarajućim optički aktivnim jedinjenjem, na primer, alkoholom ili, u slučaju kada jedinjenje formule (I) sadrži kiselinski ili bazni deo, sa bazom ili kiselinom, kao što su 1-feniletilamin ili vinska kiselina. Nastala dijastereomerna smeša se može razdvojiti hromatografski i/ili frakcionom kristalizacijom i, jedan ili oba dijastereoizomera se mogu prevesti u odgovarajući čist enantiomer(e) načinima, koji su dobro poznati stručnim osobama.
Hiralna jedinjenja pronalaska (i njihovi hiralni prekursori) mogu se dobiti u enantiomerno-obogaćenom obliku, uz pomoć hromatografije, obično HPLC, na asimetričnoj smoli.
Stereoizomerni konglomerati se mogu razdvajati konvencionalnim tehnikama, poznatim stručnim licima iz ove oblasti - videti, na primer, Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel and S. H. Wilen (Wiley, New York, 1994).
Ovaj pronalazak obuhvata sva farmaceutski prihvatljiva izotopski-obeležena jedinjenja formule (I) u kojima je jedan ili više atoma zamenjeno atomima koji imaju isti atomski broj, ali se masa atoma ili maseni broj razlikuje od atomske mase ili masenog broja koji preovlađuje u prirodi.
Primeri izotopa pogodnih za inkluziju u jedinjenja pronalaska, obuhvataju izotope vodonika, kao što su<2>H i<3>H, ugljenika, kao što su<11>C,<13>C i<14>C, hlora, kao što je<36>Cl, fluora, kao što je<18>F, joda, kao što su<123>I i<125>I, azota, kao što su<13>N i<15>N, kiseonika, kao što su<15>O,<17>O i<18>O, fosfora, kao što je<32>P i sumpora, kao što je<35>S.
Izvesna izotopski obeležena jedinjenja formule (I), na primer, ona koja imaju ugrađen radioaktivni izotop, korisna su u ispitivanjima tkivne raspodele leka i/ili supstrata. Radioaktivni izotopi tricijum, tj.<3>H, kao i ugljenik-14, tj.<14>C, posebno su korisni za ove svrhe sa aspekta njihove lake inkorporacije i jednostavnih načina detekcije.
Supstitucija sa težim izotopima kao što je deuterijum, tj.<2>H, može imati izvesne terapeutske prednosti, proizašle iz veće metaboličke stabilnosti, na primer, duži in vivo poluživot ili smanjene potrebne doze, pa tako, mogu biti poželjniji u nekim okolnostima.
Supstitucija sa pozitron emitujućim izotopima, kao<11>C,<18>F,<15>O i<13>N, može biti korisna u ispitivanjima Pozitron emitujuće topografije (PET, engl. Positron Emission Topography) za ispitivanje zauzetosti receptora supstrata.
Izotopski obeležena jedinjenja formule (I) mogu se, uopšteno, proizvesti konvencionalnim tehnikama, poznatim stručnim licima u ovoj oblasti ili postupcima koji su analogni onima, opisanim u Primerima i Izradama u nastavku, korišćenjem odgovarajuće izotopski obeleženih reagenasa umesto neobeleženih reagenasa prethodno korišćenih.
Farmaceutski prihvatljivi solvati prema pronalasku obuhvataju one u kojima kristalizacioni rastvarač može biti izotopski supstituisan, npr. D2O, d6-aceton, d6-DMSO.
Jedinjenja formule (I) mogu se dobiti prema Šemi 1 koja sledi.
Šema 1 (I)
gde su R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<8>kao što su prethodno definisani, a X i Y su odlazeće grupe.
Prema Šemi 1, jedinjenja formule (I) mogu da se proizvedu reakcijom jedinjenja formule (II) sa odgovarajućim aminom. Pogodno, reakcija se izvodi primenom viška amina ili stehiometrijske količine amina u prisustvu baze, kao što je baza tercijernog amina (npr. trietilamin ili N-etil-N-izopropilpropan-2-amin); eventualno u prisustvu pogodnog rastvarača (npr. dimetil sulfoksid ili 1-metilpirolidin-2-on); eventualno u prisustvu katalizatora (kao što je cezijum fluorid); i na povišenoj temperaturi, kao što je 120°C do 150°C.
Jedinjenja formule (II) mogu da se proizvedu reakcijom jedinjenja formule (III) sa odgovarajućim aminom. Pogodno, reakcija se izvodi primenom viška amina ili stehiometrijske količine amina u prisustvu baze, kao što je baza tercijernog amina (npr. trietilamin ili N-etil-N-izopropilpropan-2-amin); u prisustvu prikladnog rastvarača (npr. etanol, 2-propanol ili 1-metilpirolidin-2-on); i na temperaturi sredine ili povišenoj temperaturi, kao što je ambijentalna temperatura do 85°C.
Prema Šemi 1, grupe X i Y predstavljaju atom halogena (npr. hlor) ili alternativnu odlazeću grupu, kao što je sulfonatni estar (npr. 4-metilfenil sulfonat) ili sulfonil grupa (npr. metan sulfonil ili fenil sulfonil) ili sulfinil grupa (npr. metan sulfinil).
Stručnim licima u ovoj oblasti će biti jasno da, transformacije koje su ovde opisane mogu da se izvedu tako da nije neophodno izolovanje ili prečišćavanje intermedijernog jedinjenja formule (II), ali je neophodno zatim dodavanje odgovarajućih amina, sa ili bez dodatne baze (npr. trietilamin ili N-etil-N-izopropilpropan-2-amin) ili rastvarača, jedinjenju formule (III) u prisustvu odgovarajućeg rastvarača (npr. 1-metilpirolidin-2-on ili dimetil sulfoksid) sa ili bez zagrevanja reakcione smeše između dodavanja dva amina i, sa ili bez dodavanja katalizatora (kao što je cezijum fluorid).
Stručnim licima u ovoj oblasti će dalje biti jasno da, može biti neophodno ili poželjno da se izvedu transformacije opisane u šemama drugačijim redosledom od opisanog ili, da se izvrši modifikacija u jednoj ili više transformacija, kako bi se dobilo željeno jedinjenje formule (I).
Stručnim licima u ovoj oblasti će biti jasno da, kako je ilustrovano u prethodnoj šemi, može biti neophodno ili poželjno da se u bilo kom koraku u sintezi jedinjenja formule (I) zaštite jedna ili više osetljivih grupa u molekulu, tako da se spreče neželjene sporedne reakcije. Naročito, može biti neophodno ili poželjno da se zaštite amino grupe. Zaštitne grupe koje se upotrebljavaju u izradi jedinjenja formule (I), mogu da se koriste na konvencionalan način. Videti, na primer, one opisane u: ’Protective Groups in Organic Synthesis’ od Theodora W Green i Peter G M Wuts, treće izdanje, (John Wiley and Sons, 1999), naročito poglavlje 7, stranice 494-653 ("Protection for the Amino Group"), što je ovde uključeno kao referenca, a gde su, takođe, opisani i postupci za uklanjanje ovakvih grupa.
Jedinjenja formule (III) su poznata u literaturi ili mogu jednostavno da se pripreme, što je stručnim licima u ovoj oblasti dobro poznato.
Jedinjenja pronalaska namenjena farmaceutskoj upotrebi mogu se ordinirati kao kristalni ili kao amorfni proizvodi. Mogu se dobiti, na primer, kao čvrsti čepovi, praškovi ili filmovi, postupcima kao što su precipitacija, kristalizacija, sušenje smrzavanjem, sušenje raspršivanjem ili sušenje uparavanjem. U ove svrhe, može se primeniti i mikrotalasno ili sušenje radio frekvencijom.
Mogu da se primene sama ili u kombinaciji sa jednim ili više drugih jedinjenja pronalaska ili zajedno sa jednim ili više drugih lekova (ili u vidu bilo koje njihove kombinacije). Generalno, mogu da se primene u vidu formulacije zajedno sa jednom ili više farmaceutski prihvatljivih podloga. Izraz ’ekscipijens’ ovde se koristi da označi svaki sastojak koji nije jedinjenje(a) pronalaska. Izbor ekscipijensa će, u velikom stepenu, zavisiti od faktora kao što su određeni način ordiniranja, efekta ekscipijensa na rastvorljivost i stabilnost i prirode doziranog oblika.
Farmaceutske kompozicije prikladne za oslobađanje jedinjenja ovog pronalaska kao i postupke za njihovu proizvodnju, stručna lica će lako sagledati. Ovakve kompozicije i postupci za njihovu proizvodnju mogu se naći, na primer, u: Remington’s Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).
Jedinjenja pronalaska mogu da se primenjuju oralno. Oralno primenjivanje može da obuhvati gutanje, tako da jedinjenje ulazi u gastrointestinalni trakt ili, bukalno ili sublingvalno ordiniranje mogu da se koriste putem kojih jedinjenje ulazi u krvotok direktno iz usta.
Formulacije pogodne za oralno primenjivanje uključuju čvrste formulacije, kao što su tablete, kapsule koje sadrže čestice, tečnosti ili praškove, lozenge (uključujući punjene tečnošću), gume za žvakanje, multi- i nano-čestice, gelove, čvrste rastvore, lipozome, filmove, ovule, sprejeve i tečne formulacije.
Tečne formulacije obuhvataju suspenzije, rastvore, sirupe i eliksire. Ove formulacije mogu da se koriste kao punjači u mekim ili tvrdim kapsulama i obično sadrže nosač, na primer, vodu, etanol, polietilen glikol, propilen glikol, metilcelulozu ili pogodno ulje, kao i jedno ili više emulgujućih sredstava i/ili sredstvo(a) za suspendovanje. Tečne formulacije mogu, takođe, da se pripreme rekonstitucijom čvrstih, na primer, iz kesica.
Jedinjenja pronalaska mogu, takođe, da se koriste u doznim oblicima sa brzim rastvaranjem, sa brzim raspadanjem, kao što su oni, opisani u: Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986, by Liang and Chen (2001).
U tabletnim doznim oblicima, zavisno od doze, lek može činiti od 1 mas% do 80 mas% doznog oblika, češće od 5 mas% do 60 mas% doznog oblika. Sem leka, tablete generalno sadrže sredstvo za raspadljivost. Primeri sredstva za raspadljivost obuhvataju: natrijum skrobni glikolat, natrijum karboksimetil celulozu, kalcijum karboksimetil celulozu, kroskarmelozu natrijum, krospovidon, polivinilpirolidon, metil celulozu, mikrokristalnu celulozu, hidroksipropil celulozu supstituisanu nižim alkilom, skrob, preželatinizirani skrob i natrijum alginat. Generalno, sredstvo za raspadljivost će činiti od 1 mas% do 25 mas%, poželjno od 5 mas% do 20 mas% doznog oblika.
Vezujuća sredstva se generalno koriste da omoguće kohezivne osobine u tabletnoj formulaciji. Pogodna vezujuća sredstva obuhvataju: mikrokristalnu celulozu, želatin, šećere, polietilen glikol, prirodne i sintetske gume, polivinilpirolidon, preželatinizirani skrob, hidroksipropil celulozu i hidroksipropil metilcelulozu. Tablete mogu, takođe, da sadrže diluente, kao što su laktoza (monohidrat, sprej-osušeni monohidrat, anhidrovana i slične), manitol, ksilitol, dekstroza, saharoza, sorbitol, mikrokristalna celuloza, skrob i dibazni kalcijum fosfat dihidrat.
Tablete mogu, takođe, eventualno da sadrže površinski aktivna sredstva, kao što je natrijum lauril sulfat i polisorbat 80, kao i sredstva za klizanje, kao što su silicijum dioksid i talk. Kada ih ima, površinski aktivna sredstva mogu činiti od 0,2 mas% do 5 mas% tablete, dok sredstva za klizanje mogu činiti od 0,2 mas% do 1 mas% tablete.
Tablete takođe, generalno sadrže lubrikanse, kao što su magnezijum stearat, kalcijum stearat, cink stearat, natrijum stearil fumarat, kao i mešavine magnezijum stearata sa natrijum lauril sulfatom. Lubrikansi generalno čine od 0,25 mas% do 10 mas%, poželjno od 0,5 mas% do 3 mas% tablete.
Drugi mogući sastojci obuhvataju: antioksidanse, boje, sredstva za aromu, konzervanse i sredstva za maskiranje ukusa.
Primera radi, tablete sadrže do otprilike 80% leka, od otprilike 10 mas% do oko 90 mas% sredstva za vezivanje, od oko 0 mas% do oko 85 mas% razblaživača, od otprilike 2 mas% do oko 10 mas% sredstva za raspadljivost i od otprilike 0,25 mas% do oko 10 mas% lubrikansa.
Tabletne smeše mogu da se direktno kompresuju ili da se tablete formiraju rolerom. Tabletne smeše ili delovi smeša mogu, alternativno, da se granuliraju vlaženjem, sušenjem ili topljenjem, rastopljene geliraju ili, ekstrudiraju pre tabletiranja. Konačna formulacija može da sadrži jedan ili više slojeva i može biti obložena ili neobložena; čak može biti inkapsulirana.
Formulacija tableta je razmatrana u: Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1, by H. Lieberman and L. Lachman (Marcel Dekker, New York, 1980).
Konzumni oralni filmovi za humanu ili veterinarsku upotrebu su obično savitljivi, u vodi rastvorljivi ili tanki filmovi oblika za doziranje koji bubre u vodi, koji mogu da se brzo rastvore ili vežu za mukozu i, uobičajeno sadrže jedinjenje formule (I), polimer koji obrazuje film, vezujuće sredstvo, rastvarač, humektant, plastifikator, stabilizator ili emulgator, sredstvo koje modifikuje viskozitet i rastvarač. Izvesne komponente formulacije mogu imati više od jedne funkcije.
Jedinjenje formule (I) može biti u vodi rastvorljivo ili nerastvorljivo. U vodi rastvorljivo jedinjenje obično sadrži od 1 mas% do 80 mas%, češće od 20 mas% do 50 mas% rastvorene supstance. Manje rastvorljiva jedinjenja mogu imati veći odnos sastava, obično do 88 mas% rastvorene supstance. Alternativno, jedinjenje formule (I) može biti u obliku multizrnastih perli.
Polimer koji obrazuje film može se odabrati od prirodnih polisaharida, proteina ili sintetskih hidrokoloida i, obično se nalazi u opsegu od 0,01 do 99 mas%, češće u opsegu od 30 do 80 mas%.
Drugi mogući sastojci uključuju: antioksidanse, boje, arome i pojačivače aroma, konzervanse, sredstva za stimulisanje pljuvačke, sredstva za hlađenje, ko-rastvarače (uključujući ulja), emoliense, sredstva za punjenje, sredstva protiv penušanja, surfaktante i agense za maskiranje ukusa.
Filmovi u skladu sa pronalaskom se uobičajeno pripremaju sušenjem isparavanjem tankih vodenih filmova obloženih preko pozadinskih nosača sa kojih se mogu sljuštiti ili hartije. Ovo se može izvesti u sušnici ili sušioniku, tipično kombinovanim sušenjem omotača ili, sušenjem smrzavanjem ili vakumiranjem.
Čvrste formulacije za oralno primenjivanje mogu da se formulišu tako da imaju neposredno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju: odloženo-, produženo-, pulsirajuće-, kontrolisano-, ciljano i programirano oslobađanje.
Pogodne formulacije sa modifikovanim oslobađanjem za svrhu pronalaska, opisane su u US Patentu br. 6,106,864. Detalji drugih pogodnih oslobađajućih tehnologija, kao što su disperzije velike energije i osmotske i obložene čestice, mogu se naći u: Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14, by Verma et al (2001). Korišćenje žvakaće gume radi postizanja kontrolisanog oslobađanja je opisano u WO 00/35298.
Jedinjenja pronalaska se, takođe, mogu primenjivati direktno u krvotok, u mišić, ili u unutrašnji organ. Pogodni načini za parenteralno primenjivanje obuhvataju: intravensko, intraarterijalno, intraperitonealno, intratekalno, intraventrikularno, intrauretralno, intrasternalno, intrakranijalno, intramuskularno i subkutano. Prikladna sredstva za parenteralnu primenu obuhvataju igle (uključujući mikroigle) injektore, injektore bez igle i infuzione tehnike.
Parenteralne formulacije su obično vodeni rastvori koji mogu da sadrže ekscipijense, kao što su soli, ugljeni hidrati i sredstva za puferovanje (poželjno do pH od 3 do 9), ali za neke aplikacije mogu biti pogodno formulisane kao sterilni ne-vodeni rastvori ili kao suvi oblici koji se koriste zajedno sa pogodnim vehikulumom, kao što je sterilna voda bez pirogena.
Proizvodnja parenteralnih formulacija pod sterilnim uslovima, na primer, liofilizacijom, može jednostavno da se postigne upotrebom standardnih farmaceutskih tehnika, dobro poznatih stručnim licima.
Rastvorljivost jedinjenja formule (I) koja se koriste za proizvodnju parenteralnih rastvora može da se poveća primenom odgovarajućih tehnika formulisanja, kao što je inkorporacija sredstava za povećavanje rastvorljivosti.
Formulacije za parenteralnu primenu mogu da se formulišu tako da imaju neposredno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju: odloženo-, produženo-, pulsirajuće-, kontrolisano-, ciljano i programirano oslobađanje. Na taj način, jedinjenja pronalaska mogu da se formulišu kao čvrste, polu-čvrste, ili tiksotropne tečnosti za ordiniranje kao implantirani depoi, koji obezbeđuju modifikovano oslobađanje aktivnog jedinjenja. Primeri ovakvih formulacija obuhvataju stentove obložene lekom i poli(dl-laktatkoglikolne)kiseline (PGLA) mikrosfere.
Jedinjenja pronalaska se mogu, takođe, primenjivati površinski na kožu ili mukozu, to jest, dermalno ili transdermalno. Uobičajene formulacije za ovu svrhu obuhvataju gelove, hidrogelove, losione, rastvore, kremove, masti, praškove, prelive, pene, filmove, kožne flastere, obloge, implante, sunđere, vlakna, zavoje i mikroemulzije. Lipozomi se takođe mogu koristiti. Uobičajeni nosači obuhvataju alkohol, vodu, mineralno ulje, tečni parafin, beli parafin, glicerin, polietilen glikol i propilen glikol. Mogu se inkorporirati i sredstva za povećavanje penetracije -videti, na primer, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958, by Finnin and Morgan (October 1999).
Drugi načini površinskog primenjivanja obuhvataju oslobađanje elektroporacijom, jontoforezom, fonoforezom, sonoforezom i injekcijom sa mikroiglom ili injekcijom bez igle (npr. Powderject™, Bioject™, itd.).
Formulacije za površinsko primenjivanje mogu da se formulišu tako da imaju neposredno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataj : odloženo-, produženo-, pulsirajuće-, kontrolisano-, ciljano i programirano oslobađanja.
Jedinjenja pronalaska mogu takođe da se primenjuju intranazalno ili inhalacijom, obično u obliku suvog praška (bilo sama, u vidu mešavine, na primer, u suvoj mešavini sa laktozom ili, kao pomešane čestice komoponenti, na primer, pomešane sa fosfolipidima, kao što je fosfatidilholin) iz inhalatora suvog praha ili u vidu aerosol spreja iz kontejnera pod pritiskom, sa pumpom, sprejem, atomizerom (poželjno atomizer koristi elektrohidrodinamiku za proizvodnju fine magle) ili nebulizerom, sa ili bez upotrebe pogodnog propelanta, kao što je 1,1,1,2-tetrafluoroetan ili 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropan. Za intranazalnu upotrebu, prašak može sadržavati bioadhezivno sredstvo, na primer, hitozan ili ciklodekstrin.
Kontejner pod pritiskom, pumpa, sprej, atomizer ili nebulizer sadrže rastvor ili suspenziju jedinjenja pronalaska koja sadrži, na primer, etanol, vodeni etanol ili pogodan alternativni agens za dispergovanje, rastvaranje ili produženo oslobađanje aktivne komponente, propelant(e) kao rastvarač i opciono surfaktant, kao što je sorbitan trioleat, oleinska kiselina ili oligomlečna kiselina.
Pre upotrebe u formulaciji suvog praška ili suspenzije, lekoviti proizvod se mikronizuje do veličine pogodne za oslobađanje inhalacijom (obično manje od 5 mikrona). Ovo se može postići bilo kojim odgovarajućim postupkom usitnjavanja, kao što je spiralno mlazno mlevenje, mlazno mlevenje tečnih zrnaca, superkritično procesuiranje tečnosti radi formiranja nanočestica, homogenizacija pod visokim pritiskom ili sušenje raspršivanjem.
Kapsule (napravljene od, na primer, želatina ili hidroksipropil-metilceluloze), blisteri i kartridži za upotrebu u inhalatorima ili insuflatorima, mogu da se formulišu da sadrže praškastu smešu jedinjenja pronalaska, pogodnu praškastu bazu, kao što je laktoza ili skrob i, modifikator učinka, kao što je I-leucin, manitol ili magnezijum stearat. Laktoza može biti anhidrovana ili u obliku monohidrata, poželjno drugog. Druge prikladne podloge uključuju dekstran, glukozu, maltozu, sorbitol, ksilitol, fruktozu, saharozu i trehalozu.
Pogodne formulacije rastvora koje se koriste u atomizeru, koji koristi elektrohidrodinamiku za proizvodnju fine magle, mogu sadržati od 1µg do 20mg jedinjenja pronalaska po raspršivanju, a zapremina raspršenog oblaka može varirati od 1µl do 100µl. Uobičajena formulacija može sadržavati jedinjenje formule (I), propilen glikol, sterilnu vodu, etanol i natrijum hlorid. Alternativni rastvarači, koji se mogu koristiti umesto propilen glikola, uključuju glicerol i polietilen glikol.
Prikladne arome, kao što su mentol i levomentol ili zaslađivači, kao što su saharin ili natrijum saharin, mogu da se dodaju onim formulacijama prema pronalasku, namenjenim za inhalaciono/intranazalno primenjivanje.
Formulacije za inhalaciono/intranazalno primenjivanje se mogu formulisati tako da budu sa neposrednim i/ili modifikovanim oslobađanjem korišćenjem, na primer, PGLA. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju: odloženo-, produženo-, pulsirajuće-, kontrolisano-, ciljano i programirano oslobađanje.
U slučaju inhalatora i aerosola sa suvim praškom, jedinična doza je određena putem ventila koji isporučuje odmerenu količinu ili je proizvod leka upakovan kao diskretne jedinice pojedinačne doze za primenu u inhalacionom uređaju. Jedinice u skladu sa pronalaskom su obično podešene da ordiniraju odmerenu dozu ili "udah" koji sadrži od 1 µg do 4000 µg jedinjenja formule (I). Ukupna dnevna doza će uobičajeno biti u opsegu od 1 µg do 20 mg, što se može ordinirati u jednoj dozi ili, češće, kao podeljene doze tokom dana.
Jedinjenja pronalaska mogu se ordinirati rektalno ili vaginalno, na primer, u obliku supozitorija, pesarija ili klizmi. Tradicionalna osnova supozitorija je kakao buter, mada se kao odgovarajuće mogu primeniti razne alternative.
Formulacije za rektalno/vaginalno ordiniranje se mogu formulisati da imaju neposredno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju: odloženo-, produženo-, pulsirajuće-, kontrolisano-, ciljano i programirano oslobađanje.
Jedinjenja pronalaska mogu, takođe, da se ordiniraju direktno u oko ili uho, obično u obliku kapi mikronizovanih suspenzija ili rastvora u izotoničnom, pH-podešenom, sterilnom slanom rastvoru. Druge formulacije pogodne za ordiniranje u oko i uho obuhvataju masti, biorazgradive (npr. apsorbilni gel sunđeri, kolagen) i ne-biorazgradive (npr. silikon) implante, obloge, sočiva i partikularne ili vezikularne sisteme, kao što su niozomi ili lipozomi. Polimer, kao što je unakrsno povezana poliakrilna kiselina, polivinilalkohol, hijaluronska kiselina, celulozni polimer, na primer, hidroksipropilmetilceluloza, hidroksietilceluloza ili metil celuloza ili, heteropolisaharidni polimer, na primer, gelan guma, mogu da se inkorporiraju zajedno sa konzervansom, kao što je benzalkonijum hlorid. Ovakve formulacije mogu, takođe, da se oslobađaju jontoforezom.
Formulacije za ordiniranje u oku/uhu mogu se formulisati da imaju neposredno i/ili modifikovano oslobađanje. Formulacije sa modifikovanim oslobađanjem obuhvataju odloženo-, produženo-, pulsirajuće-, kontrolisano-, ciljano, ili programirano oslobađanje.
Jedinjenja pronalaska mogu da se kombinuju sa rastvorljivim makromolekularnim entitetima, kao što je ciklodekstrin i njegovi pogodni derivati ili polimeri koji sadrže polietilen glikol, u cilju poboljšanja njihove rastvorljivosti, brzine rastvaranja, maskiranja ukusa, biološke raspoloživosti i/ili stabilnosti za primenu u bilo kom od gore pomenutih načina ordiniranja.
Nađeno je da su kompleksi lek-ciklodekstrin, na primer, generalno korisni za većinu doznih oblika i načina ordiniranja. Mogu se koristiti i inkluzije i neinkluzioni kompleksi. Kao alternativa direktnom obrazovanju kompleksa sa lekom, može se upotrebiti ciklodekstrin kao pomoćni aditiv, tj. kao nosač, razblaživač ili rastvarač. Najčešće korišćeni u ove svrhe su alfa-, beta- i gama-ciklodekstrini, primeri koji se mogu naći u Međunarodnim patentnim prijavama, brojevi: WO 91/11172, WO 94/02518 i WO 98/55148.
Ukoliko je poželjno ordinirati kombinaciju aktivnih jedinjenja, na primer, u svrhu lečenja određene bolesti ili stanja, unutar obima ovog pronalaska su dve ili više farmaceutskih kompozicija, od kojih najmanje jedna sadrži jedinjenje uskladu sa ovom pronalaskom, mogu pogodno da se kombinuju u obliku kompleta pogodnog za istovremeno ordiniranje tih kompozicija.
Tako, komplet iz ovog pronalaska sadrži dve ili više odvojenih farmaceutskih kompozicija, od kojih bar jedna sadrži jedinjenje formule (I) u skladu sa pronalaskom i, sredstva za odvojeno držanje navedenih kompozicija, kao što je kontejner, podeljena boca ili podeljeno folijumsko pakovanje. Primer ovakvog kompleta je porodično blister pakovanje koje se koristi za pakovanje tableta, kapsula i slično.
Pakovanje pronalaska je naročito pogodno za primenjivanje različitih doznih oblika, na primer, oralnih i parenteralnih, za ordiniranje odvojenih kompozicija u različitim doznim intervalima ili za titraciju odvojenih kompozicija jedne prema drugoj. Radi pomoći komplijansi, pakovanje obično sadrži uputstva za primenu i može biti snabdeveno sa takozvanim podsetnikom.
Za ordiniranje pacijentima, ljudima, ukupna dnevna doza jedinjenja pronalaska je uobičajeno u opsegu 0,001 mg do 2000 mg u zavisnosti, naravno, od načina primene. Na primer, oralno ordiniranje može zahtevati ukupnu dnevnu dozu od 0,1 mg do 2000 mg, dok intravenska doza može zahtevati samo od 0,01 mg do 100 mg. Ukupna dnevna doza se može ordinirati u jednoj ili u podeljenim dozama i može, prema odluci lekara, da padne izvan tipičnog opsega koji je ovde dat.
Ove doze su zasnovane na prosečnom ljudskom biću težine od oko 60 kg do 70 kg. Lekar će lako moći da odredi doze za subjekte čija težina izlazi iz ovog datog opsega, kao što su deca i starije osobe.
Da bi se izbegla sumnja, pozivanje na "tretman" ovde obuhvata reference na kurativni, palijativni i profilaktički tretman.
Prema drugoj realizaciji ovog pronalaska, jedinjenja ovog pronalaska, takođe, mogu da se koriste zajedno sa jednim ili više dodatnih terapeutskih sredstava, koji se zajedno ordiniraju pacijentu kako bi se postigao izvestan, posebno poželjan terapeutski krajnji rezultat. Drugi i više dodatnih terapeutskih agenasa mogu, takođe, biti jedinjenje formule (I) ili njegov farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljiv derivat ili, jedan ili više liganada histaminskog H4receptora poznatih u stanju tehnike. Češće, drugi i više terapeutskih sredstava će biti odabrano iz različitih klasa terapeutskih agenasa.
Kako su ovde korišćeni, termini "ko-administracija", "ko-ordinirati" i "u kombinaciji sa", pozivajući se na jedinjenja ovog pronalaska i jedno ili više drugih terapeutskih sredstava, namenjeni su da označe i, da se odnose na i uključuju sledeće:
• istovremeno primenjivanje takve kombinacije jedinjenja formule (I) i terapeutskog(ih) sredstva(ava) pacijentu kome je neophodno lečenje, kada se takve komponente formulišu zajedno u jedan dozni oblik koji oslobađa navedene komponente navedenom pacijentu u suštinski istom trenutku,
• suštinski istovremeno primenjivanje takve kombinacije jedinjenja formule (I) i terapeutskog(ih) sredstva(ava) pacijentu kome je neophodno lečenje, kada se takve komponente formulišu odvojeno jedna od druge u zasebne dozne oblike, koje navedeni pacijent uzima u suštinski isto vreme, pri čemu se navedene komponente oslobađaju u suštinski isto vreme navedenom pacijentu,
• sekvencijalno ordiniranje takve kombinacije jedinjenja formule (I) i terapeutskog(ih) sredstva(ava) pacijentu kome je neophodno lečenje, kada se takve komponente formulišu odvojeno jedna od druge u zasebne dozne oblike, koje navedeni pacijent uzima jedan za drugim u uzastopnim vremenskim intervalom između svakog ordiniranja, kada se navedene komponente oslobađaju u suštinski različito vreme navedenom pacijentu; i • sekvencijalno ordiniranje takve kombinacije jedinjenja formule (I) i terapeutskog(ih) sredstva(ava) pacijentu kome je potrebno lečenje, kada su takve komponente formulisane zajedno u jedan dozni oblik, koji oslobađa navedene komponente na kontrolisani način nakon čega se istoremeno, uzastopno i/ili preklapajuće ordiniraju u isto i/ili različito vreme od strane pomenutog pacijenta,
pri čemu se svaki deo može ordinirati ili istim ili različitim putem.
Pogodni primeri drugih terapeutskih sredstava, koji mogu da se koriste u kombinaciji sa jedinjenjem(ima) pronalaska ili njihovim kompozicijama, uključuju, ali ni na koji način nisu ograničeni na:
• antagoniste histaminskog H1receptora, naročito loratidin, desloratidin, feksofenadin i cetirizin • antagoniste histaminskog H3receptora
• antagoniste histaminskog H2receptora
• antagoniste leukotriena, uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4i LTE4; na primer montelukast
• inhibitore fosfodiesteraze, uključujući PDE3 inhibitore, PDE4 inhibitore, PDE5 inhibitore, PDE7 inhibitore i inhibitore dve ili više fosfodiesteraza, kao što su dualni PDE3/PDE4 inhibitori
• inhibitore ponovnog preuzimanja neurotransmitera, naročito fluoksetin, setralin, paroksetin, ziprasidon
• inhibitore 5-lipoksigenaze (5-LO) ili antagoniste 5-lipoksigenaza aktivirajućeg proteina (FLAP) • vazokonstriktorni simpatomimetički agensi agonista α1- i α2-adrenergičkih receptora za dekongestivno korišćenje
• antagoniste muskarinskog M3 receptora ili antiholinergična sredstva
• agoniste β2-adrenergičkih receptora
• β2/M3 agensi dualnog dejstva
• ksantine, kao što su teofilin i aminofilin
• nesteroidna antiinflamatorna sredstva, kao što su natrijum kromoglikat i nedokromil natrijum • ketotifen
• COX-1 inhibitore (NSAIDs) i COX-2 selektivne inhibitore
• oralne ili inhalacione glukokortikosteroide
• monoklonska antitela aktivna protiv endogenih inflamatornih entiteta
• Anti-tumor nekrozis faktor (anti-TNF-α) agense
• inhibitore adhezije molekula uključujući VLA-4 antagoniste
• antagoniste kinin-B1- i B2-receptora
• imunosupresivna sredstva
• inhibitore matriksnih metaloproteaza (MMPs)
• antagoniste tahikinin NK1, NK2i NK3receptora
• inhibitore elastaze
• agoniste adenozinskog A2areceptora
• inhibitore urokinaze
• jedinjenja koja deluju na dopaminske receptore, npr. D2 agonisti
• modulatore NFκb puta, npr. IKK inhibitori
• sredstva koja se mogu klasifikovati kao mukolitici ili antitusici
• antibiotici
• modulatore citokinskih signalnih puteva, kao što su inhibitori p38 MAP kinaze, inhibitori syk tirozin kinaze ili inhibitori JAK kinaze
• modulatore prostaglandinskih puteva, uključujući inhibitore H-PDGS i antagoniste DP-1 i CRTH2
• antagoniste receptora CXCR1 i CXCR2 hemokina
• antagoniste receptora CCR3, CCR4 i CCR5 hemokina
• inhibitore citozolne i rastvorljive fosfolipaze A2(cPLA2i sPLA2)
• antagoniste prostaglandin D2 receptora (DP1 i CRTH2)
• inhibitore prostaglandin D sintaze (PGDS)
• inhibitore fosfoinozitid-3-kinaze,
• HDAC inhibitore,
• p38 inhibitore i/ili
• CXCR2 antagoniste.
Prema ovom pronalasku, kombinacija jedinjenja formule (I) sa:
• antagonistima histaminskog H1receptora, naročito loratidinom, desloratidinom, feksofenadinom i cetirizinom,
• antagonistima histaminskog H3receptora,
• antagonistima histaminskog H2receptora,
• leukotrienskim antagonistima, uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4i LTE4, na primer, montelukast i/ili,
• inhibitorima fosfodiesteraze PDE4
čine sledeću realizaciju ovog pronalaska.
Jedinjenja formule (I) imaju sposobnost da međusobno reaguju sa H4receptorom i tako imaju širok opseg terapeutskih primena, kako je opisano dalje u nastavku, zbog suštinske uloge koju H4receptor ima u fiziologiji svih sisara. Prema ovom pronalasku H4ligandi treba da obuhvate antagoniste H4receptora, agoniste i inverzne agoniste. Za poželjne indikacije koje će se tretirati u skladu sa pronalaskom, veruje se da su H4antagonisti najpogodniji.
Prema tome, sledeći aspekt ovog pronalaska se odnosi na jedinjenja formule (I) ili farmaceutski prihvatljive soli, njihove izvedene oblike ili kompozicije, za upotrebu kao lekova, tačnije, za lečenje bolesti, poremećaja i stanja u kojima je upleten H4receptor. Preciznije, ovaj pronalazak se, takođe, odnosi na jedinjenja pronalaska za primenu u lečenju bolesti, poremećaja i stanja, odabranih iz grupe, koju čine:
• inflamatorne bolesti;
• respiratorne bolesti (npr. respiratorni distres sindrom odraslih, akutni respiratorni distres sindrom, bronhitis, hronični bronhitis, hronična opstruktivna bolest pluća, cistična fibroza, astma, emfizem, rinitis, hronični sinuzitis), alergija, alergijom indukovani odgovor vazdušnih puteva, alergijski rinitis, virusni rinitis, nealergijski rinitis, višegodišnji i sezonski rinitis, nazalna kongestija, alergijska kongestija;
• seksualna disfunkcija kod žena i kod muškaraca;
• bolesti kože kao što su dermatitis i psorijaza;
• srčane disfunkcije kao što su ishemija miokarda i aritmija;
• oboljenja gastrointestinalnog trakta kao što su inflamatorna bolest creva, Crohn-ova bolest i ulcerozni kolitis;
• kancer;
• reumatoidni artritis;
• hipotenzija;
• inflamatorni bol i
• stanja hiperaktivne bešike.
Jedinjenja formule (I) prema ovom pronalasku su posebno pogodna za lečenje astme, alergije, alergijom indukovanog odgovora vazdušnih puteva, alergijskog rinitisa, virusnog rinitisa, nealergijskog rinitisa, višegodišnjeg i sezonskog rinitisa, nazalne kongestije i alergijske kongestije.
Još jedan aspekt ovog pronalaska, takođe se odnosi na upotrebu jedinjenja pronalaska za proizvodnju leka koji predstavlja H4ligand. Posebno, ovaj pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja formule (I) ili njegovih farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljivih derivata, za proizvodnju leka za lečenje H4posredovanih bolesti i/ili stanja, naročito bolesti i/ili gore navedenih.
Posledično, ovaj pronalazak obezbeđuje naročito interesantan postupak lečenja sisara, uključujući čoveka, sa efektivnom količinom jedinjenja formule (I) ili njegovih farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljivih derivata. Preciznije, ovaj pronalazak obezbeđuje naročito interesantan postupak lečenja H4posredovanih bolesti i/ili stanja kod sisara, uključujući čoveka, a naročito bolesti i/ili stanja gore navedenih, koji obuhvata ordiniranje navedenom sisaru efektivne količine jedinjenja iz ovog pronalaska.
Jedinjenja pronalaska mogu imati prednost jer su daleko moćnija, imaju duže trajanje dejstva, imaju širi opseg aktivnosti, stabilnija su, lakše ih je i/ili bezbednije pripremiti, imaju manje sporednih efekata ili su selektivnija ili, imaju druge korisnije osobine od jedinjenja iz stanja tehnike.
Sledeći primeri ilustruju dobijanje jedinjenja formule (I) prema predmetnom pronalasku.
<1>H spektar nuklearne magnetne rezonance (NMR) je u svim slučajevima bio dosledan sa predloženim strukturama. Karakteristična hemijska pomeranja (δ) su data u delovima na milion (ppm, engl. parts-per-million) niz polje iz tetrametilsilana korišćenjem konvencionalnih skraćenica za označavanje glavnih pikova: npr., s (singlet), d (dublet), t (triplet), q (kvartet), m (multiplet) i br (široki). Maseni spektri (m/z) su zabeleženi korišćenjem ili elektrosprej jonizacija (ESI) ili hemijske jonizacije na atmosferskom pritisku (APCI). Prečišćavanje putem SCX ukazuje na korišćenje smole za jaku izmenu katjona.
U delu sa primerima, korišćene su sledeće skraćenice:
Primeri
Izrada 1: terc-butil [1-6-hloro-pirimidin-4-il-azetidin-3-il]-metil-karbamat
terc-butil estar azetidin-3-il-metil-karbaminska kiselina (1,97 g, 11 mmol) u IPA (5 ml) se dodaje, kap po kap, u mešani rastvor 4,6-dihloropirimidina (1,49 g, 10 mmol) u IPA (20 ml) i zatim se, ukapavanjem, doda TEA (2,11 ml, 15,1 mmol) na sobnoj temperaturi, pod N2. Dobijeni mlečno žuti rastvor se greje do 80 °C i održava na 80 °C tokom 2 sata. Rastvor se ostavlja da se ohladi i upari do suvog, dajući žuto ulje. Sirovi materijal se podeli između DCM (70 ml) i vode (30 ml). Vodeni ekstrakt se ponovo ekstrahuje sa DCM (70 ml). Kombinovani organski ekstrakt se ispere sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (30 ml), osuši (MgSO4), filtrira i upari da se dobije zlatno obojeno ulje. Sirovo ulje se prečisti flash hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa DCM : MeOH (99 : 1 uz promenu do 96 : 4 zapreminskog odnosa) da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu čvrste supstance (1,93 g, 64%).
<1>H NMR (400MHz, CD3OD): δ 8,25 (1H, d), 6,47 (1H, s), 4,9 (1H, br s), 4,31 (2H, t), 4,21 (2H, m), 2,94 (3H, s), 1,45 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 299 [M+H]<+>
Izrade 2 do 11
Sledeća jedinjenja opšte formule, prikazane u nastavku, dobijena su postupkom koji je sličan onom opisanom u Izradi 1, uz upotrebu odgovarajućeg polaznog materijala i 4,6-dihloropirimidina. Reakcije se prate putem TLC analiza i zagrevane su na refluksu tokom 3 do 18 sati.
Izrada 12: terc-butil [1-(2-amino-6-hloro-pirimidin-4-il)-azetidin-3-il]-metil-karbamat
2-amino-4,6-dihloropirimidin (26,2 g, 160 mmol) je dodat, deo po deo, u mešani rastvor HCl soli terc-butil estra azetidin-3-il-metil-karbaminske kiseline (37,4 g, 168 mmol) u apsolutnom EtOH (400 ml), a zatim je, ukapavanjem, dodat TEA (55,6 ml, 400 mmol), na sobnoj temperaturi. Dobijena suspenzija je zagrejana do refluksa (inicijalno se primećuje bistar rastvor pri zagrevanju) što rezultira postepenim formiranjem taloga. Smeša je refluksovana ukupno 2 sata. Smeša je ostavljena da se ohladi i razblažena je sa vodom (200 ml) u kapima, tokom 30 min i mešanje je nastavljeno 45 min. Dobijena čvrsta supstanca je filtrirana, isprana sa vodom (150 ml) i osušena pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (42,74 g, 85%).
<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5,66 (1 H, s), 5,02 (1 H, br s), 4,86 (2H, br s), 4,20 (2H, t), 4,04 (2H, m), 2,91 (3H, s), 1,47 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 314 [M+H]<+>
Izrada 13: 4-hloro-6-[(3aR,6aS)-5-metilheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il]pirimidin-2-amin
2-amino-4,6-dihloropirimidin (1,64 g, 10 mmol) je dodat, deo po deo, u mešani rastvor (3aR,6aS)-2-metiloktahidropirolo[3,4-c]pirola (1,6 g, 12,5 mmol) u apsolutnom EtOH (10 ml), a zatim je, ukapavanjem, dodat i TEA (1,8 ml, 12,5 mmol) na sobnoj temperaturi. Dobijena suspenzija je zagrevana na refluksu (inicijalno se primećuje bistar rastvor pri zagrevanju) i rezultira postepenim formiranjem taloga oker boje. Smeša je refluksovana ukupno 3 sata. Smeša je ostavljena da se ohladi, EtOH (30 ml) je dodat u smešu i zagrevana je da bi se dobio rastvor i, ostavljena je da se ohladi do sobne temperature. Dobijena čvrsta supstanca se sakupi filtriranjem, ispere sa hladnim EtOH (50 ml) i osuši pod sniženim pritiskom da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu čvrste supstance (2,07 g, 82%).
<1>H NMR (400MHz, CD3OD): δ 5,88 (1H, s), 3,62 (2H, m), 3,41(2H, m), 3,0 (2H, m), 2,78 (2H, m), 2,47 (2H, dd), 2,33 (3H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 254, 256 [M+H]<+>
Izrada 14: terc-butil (4aR*,7aR*)-6-(2-amino-6-hloropirimidin-4-il)oktahidro-1H-pirolo [3,4-b]piridin-1-karboksilat
U rastvor racemskog terc-butil (4aR*,7aR*)-oktahidro-1H-pirolo[3,4-b]piridin-1-karboksilata (460 mg, 2,03 mmol) u EtOH (1 ml) koji sadrži DIPEA (590 µl, 3,39 mmol), doda se rastvor 2-amino-4,6-dihloropirimidina (277 mg, 169 mmol) u EtOH (9 ml) uz mešanje i, rastvor se greje na refluksu u toku 24 sata. Rastvor se ohladi i razblaži sa vodom (10 ml) i dobijena čvrsta supstanca se sakupi filtracijom, ispere sa vodom (20 ml) i osuši u vakuumu na 60 °C da bi se dobilo jedinjenje iz naslova, kao bela čvrsta supstanca (558 mg, 93%).
<1>H NMR (400MHz, CD3OD): δ 5,85 (1H, s), 4,7 (1H, m), 3,98 (1H, m), 3,8 - 3,55 (1H, m), 3,47 (1H, m), 3,45 - 3,15 (1 H, m), 2,85 (1 H, m), 2,25 (1 H, m), 1,85 - 1,65 (2H, m), 1,5 - 1,15 (12H, m)
MS (APCl) m/z 354, 356 [M+H]<+>
Izrade 15 do 19
Sledeća jedinjenja opšte formule, prikazane u nastavku, dobijena su postupkom koji je sličan onom opisanom u Izradi 1, uz upotrebu odgovarajućeg polaznog amina i 2-amino-4,6-dihloropirimidina. Reakcije se prate putem TLC analiza i zagrevane su na refluksu tokom 3 do 18 sati.
Alternativni postupak za Izradu 15 terc-butil [(3R)-1-(2-amino-6-hloropirimidin-4-il) pirolidin-3-il]metilkarbamata
Suspenzija 2-amino-4,6-dihloropirimidina (3,62g, 22,1mmol) i amina iz Izrade 47 (5,40g, 27,0mmol) u etanolu (45ml) je obrađena sa TEA (4,62ml, 33,1mmol) i dobijena smeša je grejana na 80°C tokom 1 sata. Reakciona smeša je ohlađena do sobne temperature i podeljena između etil acetata i vode. Organska faza je odvojena, a vodena je ekstrahovana sa još etil acteata. Kombinovani organski ekstrakti su osušeni (magnezijum sulfat) i rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se dobilo ulje narandžaste boje. Trituracijom sa diizopropil etrom se dobija čvrsta supstanca bledo žute boje, koja se filtrira i suši pod vakuumom, da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (7,0g, 87%).
<1>H NMR (400MHz, DMSOd6): δ 5,77 (1H, s), 4,60 (1H, br m), 3,27 (4H, br m), 2,70 (3H, s), 2,02 (2H, br m), 1,39 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 327 [M+H]<+>
Izrada 20: N-[(3S)-1-benzilpirolidin-3-il]-N’-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4,6-diamin
Rastvor jedinjenja iz naslova u Izradi 9 (2,7 g, 9,4 mmol), 3,3-dimetilbutan-1-amin (6,3 ml, 46 mmol) i DIPEA (1,63 mL, 9,4 mmol) u NMP (100 ml) je zagrevan na 150 °C u zatvorenoj posudi, u toku 24 časa. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (500 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom (3 x 250 ml). Kombinovani organski slojevi su isprani sa vodom (2 x 400 ml), a zatim sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (500 ml), osušeni (MgSO4) i koncentrovani u vakuumu. Ostatak je triturisan sa dietil etrom i dobijena čvrsta supstanca je sakupljena filtriranjem da bi se se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu belog praška (2,15 g, 65%). MS (APCI) m/z 354 [M+H]<+>
Izrada 21: N-[(3R)-1-benzilpirolidin-3-il]-N’-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4,6-diamin
Jedinjenje iz naslova je proizvedeno postupkom koji je sličan onom koji je opisan u Izradi 20, korišćenjem jedinjenja iz naslova u Izradi 8, u prinosu od 48%.
MS (APCI) m/z 354 [M+H]<+>
Izrada 22: terc-butil {1-[6-(ciklopropilmetil-amino)-pirimidin-4-il]-azetidin-3-il}-metilkarbamat
Na 5 ml reacti-vial™ (reakcioni sud, prim. prev.) koji sadrži jedinjenje iz naslova u Izradi 1 (100 mg, 0,33 mmol) i ciklopropilmetilamin (50 mg, 0,68 mmol) u DMSO (3 ml) je dodat TEA (94 µl, 0,68 mmol) i rastvor je zagrevan na 140 °C u toku 18 sati. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature i postavi se na 5 g SCX kolonu, eluira se sa MeOH (100 ml), a zatim sa 2M amonijakom u MeOH (100 ml). Frakcije koje sadrže proizvod (procenjeno putem TLC) se spoje i upare da se dobije sirovo ulje narandžaste boje. Sirovi proizvod se prečišćava flash hromatografijom na koloni silika gela, uz eluaciju sa DCM : MeOH (99 : 1 uz promenu do 96 : 4 zapreminskog odnosa) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bezbojnog ulja (75 mg, 67%).
<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,13 (1H, s), 5,08 (1H, s), 4,79 (1H, br s), 4,20 (2H, t), 4,01 (2H, m), 3,04 (2H, t), 2,93 (3H, s), 1,46 (9H, s), 1,05 (1 H, m), 0,55 (2H, m), 0,24 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 334 [M+H]<+>
Izrada 23: terc-butil {1-[6-(3-fluoro-benzilamino)-pirimidin-4-il]-azetidin-3-il}-metilkarbamat
Na 5ml reacti-vial™ koji sadrži jedinjenje iz naslova u Izradi 1 (100 mg, 0,33 mmol) i 3-fluorobenzilamin (76 µl, 0,68 mmol) u DMSO (3 ml), dodat je TEA (9 µl, 0,68 mmol) i rastvor je zagrevan na 140 °C u toku 18 sati. Reakciona smeša se ostavi da se ohladi do sobne temperature i koncentruje se u vakuumu da se dobije sirovi proizvod u vidu viskoznog ulja narandžaste boje. Sirovi proizvod se prečišćava flash hromatografijom na koloni silika gela uz eluaciju sa DCM : MeOH (99 : 1 uz promenu do 97 : 3 zapreminskog odnosa) da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bledo žućkasto obojene čvrste supstance (49 mg, 38%).
<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,18 (1H, s), 7,30 (1H, m), 7,09 (1H, m), 7,02 (1H, d), 6,97 (1H, m), 5,09 (1H, s), 5,0 (1H, br d), 4,46 (2H, d), 4,17 (2H, t), 3,98 (2H, m), 2,92 (3H, s), 1,47 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 388 [M+H]<+>
Izrada 24: terc-butil (4aR*,7aR*)-6-{2-amino-6-[(3,3-dimetilbutil)amino]pirimidin-4-il} oktahidro-1H-pirolo[3,4-b]piridin-1-karboksilat
U rastvor jedinjenja iz naslova u Izradi 14 (60 mg, 0,17 mmol) u DMSO (150 µl) doda se 3,3-dimetilbutan-1-amin (229 µl, 1,7 mmol) i dobijena smeša se greje na 120 °C u zatvorenom sudu, u toku 48 sati. Reakciona smeša je razblažena sa vodom (4 ml) i ekstrahovana sa etil acetatom (4 ml). Organski ekstrakt je osušen (MgSO4) i koncentrovan u vakuumu. Ostatak je rastvoren u MeOH (0,5 ml) i prečišćen korišćenjem fenomomneks HPLC C-18 kolone, uz eluaciju sa acetonitril:voda (5 : 95 uz promenu do 95 : 5 zapreminskog odnosa koji sadrži 0,1% TFA po zapremini) da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu gume (45 mg, 63%).
<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,41 - 8,33 (1H, m), 7,6 - 7,3 (1H, m), 6,15 (1H, br s), 4,92 - 4,69 (1H, m), 4,65 (1H, s), 4,05 (1H, d), 3,89 - 3,19 (5H, m), 3,17 - 3,09 (2H, m), 2,77 (1H, t), 2,39 -2,19 (1H, m), 1,88 - 1,65 (2H, m), 1,62 - 1,51 (2H, m), 1,49 (9H, s), 1,44 - 1,17 (1H, m) 0,97 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 419 [M+H]<+>
Izrada 25: terc-butil (1-{2-amino-6-[(2,2-dimetilpropil)amino]pirimidin-4-il}azetidin-3-il) metil-karbamat
U rastvor jedinjenja iz naslova u Izradi 12 (40 mg, 0,13 mmol) u DMSO (150 µl) doda se izopropilamin (150 µl, 1,7 mmol) i dobijena smeša se greje na 120 °C u zatvorenom sudu, u toku 48 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da se dobije guma smeđe boje. Zaostala guma se prečišćava flash hromatografijom na koloni silika gela, uz eluaciju sa DCM : MeOH : 0,880 amonijak (990 : 10 : 1 uz promenu do 190 : 10 : 1 zapreminskog odnosa) da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu gume (20 mg, 42%).
<1>H NMR (400MHz, CD3OD): δ 4,83 (1H, s), 4,13 (2H, t), 3,97 (2H, dd), 3,01 (2H, s), 2,93 (3H, s), 1,46 (9H, s), 0,94 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 365 [M+H]<+>
Izrada 26: terc-butil [1-(2-amino-6-izopropilamino-pirimidin-4-il)-azetidin-3-il]-metilkarbamat
U rastvor jedinjenja iz naslova u Izradi 12 (40 mg, 0,13 mmol) u DMSO (150 µl) se doda izopropilamin (150 µl, 1,7 mmol) i dobijena smeša se greje na 120 °C u zatvorenom sudu, u toku 48 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da se dobije guma smeđe boje. Zaostala guma se prečišćava flash hromatografijom na koloni silika gela, uz eluaciju sa DCM : MeOH : 0,880 amonijak (990 : 10 : 1 uz promenu do 190 : 10 : 1 zapreminskog odnosa) da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu gume (22 mg, 50%).
<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 4,95 (1 H, br s), 4,67 (1 H, s), 4,48 (2H, br s), 4,33 (1 H, br d), 4,16 (2H, br t), 3,95 (2H, dd), 3,72 (1H, m), 2,92 (3H, s), 1,46 (9H, s) 1,19 (6H, d) ppm.
MS (APCI) m/z 337 [M+H]<+>
Izrada 27: terc-butil {1-[2-amino-6-(3,3,3-trifluoro-propilamino)-pirimidin-4-il]-azetidin-3-il}-metil-karbamat
U rastvor jedinjenja iz naslova u Izradi 12 (30 mg, 0,1 mmol) u EtOH (200 µl) doda se 3,3,3-trifluoropropilamin hidrohlorid (48 mg, 0,3 mmol) i zatim TEA (100 µl, 0,7 mmol) i dobijena smeša se greje u mikrotalasnom reaktoru na 130 °C u zatvorenom sudu, u toku 90 min. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da se dobije guma smeđe boje. Zaostala guma se prečišćava flash hromatografijom na koloni uz eluaciju sa DCM : MeOH : 880 amonijak (99 : 1 : 0,1 uz promenu do 95 : 5 : 0,5, zapreminskog odnosa) da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu gume (15 mg, 38%).
<1>H NMR (400MHz, CD3COCD3): δ 5,71 (1 H, br t), 5,13 (2H, br s), 4,87 (1 H, br s), 4,84 (1 H, s), 4,04 (2H, t), 3,88 (2H, dd), 3,54 (2H, q), 2,91 (3H, s), 2,52 (2H, m), 1,44 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 391 [M+H]<+>
Izrada 28: terc-butil {1-[2-amino-6-(ciklopropilmetil-amino)-pirimidin-4-il]-azetidin-3-il}-metil-karbamat
Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom koji je sličan onom koji je opisan u Izradi 26, korišćenjem jedinjenja iz naslova u Izradi 12 i ciklopropilmetilamina, u prinosu od 48%.
<1>H NMR (400MHz, CD3COCD3): δ 5,51 (1H, m), 5,08 (2H, br s), 4,87 (1H, br s), 4,79 (1H, s), 4,03 (2H, t), 3,87 (2H, dd), 3,08 (2H, t), 2,90 (3H, s), 1,43 (9H, s), 1,02 (1H, m), 0,42 (2H, m), 0,19 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 349 [M+H]<+>
Izrada 29: terc-butil {1-[2-amino-6-(3,3-dimetil-butilamino)-pirimidin-4-il]-azetidin-3-il}-metil-karbamat
Jedinjenje iz naslova je proizvedeno postupkom koji je sličan onom koji je opisan u Izradi 26, korišćenjem jedinjenja iz naslova u Izradi 12 i 3,3-dimetilbutan-1-amina, u prinosu od 58%.
<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5,0 (1H, br s), 4,67 (1H, s), 4,52 (2H, br s), 4,36 (1H br t), 4,,16 (2H, t), 3,96 (2H, m), 3,13 (2H, m), 2,92 (3H, s), 1,50 - 1,45 (11 H, m), 0,95 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 379 [M+H]<+>
Izrada 30: terc-butil {1-[2-amino-6-(3-fluoro-benzilamino)-pirimidin-4-il]-azetidin-3-il}-metil-karbamat
Jedinjenje iz naslova je proizvedeno postupkom koji je sličan onom koji je opisan u Izradi 26, korišćenjem jedinjenja iz naslova u Izradi 12 i 3-fluorobenzilamina, primenom 1,2-dietoksi-etana kao rastvarača u reakciji, u prinosu od 53%.
<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7,28 (1H, m), 7,08 (1H, d), 7,01(1H, br d), 6,95 (1H, br t), 5,15 (1H, br t), 5,00 (1H, br s), 4,80 (2H, br s), 4,64 (1 H, s), 4,41 (2H, br d), 4,13 (2H, t), 3,96 (2H, dd), 2,90 (3H, s), 1,45 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 403 [M+H]<+>
Izrada 31: terc-butil {1-[2-amino-6-(3-metoksi-benzilamino)-pirimidin-4-il]-azetidin-3-ilmetil-karbamat
Jedinjenje iz naslova je proizvedeno postupkom koji je sličan onom koji je opisan u Izradi 26, korišćenjem jedinjenja iz naslova u Izradi 12 i 3-metoksi-benzilamina, u prinosu od 17%.
<1>H NMR (400MHz, CD3COCD3): δ 7,20 (1 H, t), 6,93 - 6,89 (2H, m), 6,78 (1 H, dd), 5,96 (1 H, br t), 5,12 (2H, br s), 5,00 - 4,70 (2H, m), 4,46 (2H, d), 4,01 (2H, t), 3,86 (2H, m), 3,76 (3H, s), 2,90 (3H, s), 1,44 (9H, s) ppm.
Izrada 32: terc-butil {1-[2-amino-6-(ciklobutilmetil-amino)-pirimidin-4-il]-azetidin-3-ilmetil-karbamat
U rastvor jedinjenja iz naslova u Izradi 1 (30 mg, 0,10 mmol) u DMSO (150 µl) doda se ciklobutilmetilamin hidrogen hlorid (127 mg, 1 mmol), a zatim DIPEA (300 µl, 1,76 mmol) i dobijena smeša se greje na 120 °C u zatvorenom sudu, u toku 48 sati. Reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu da se dobije guma. Zaostala guma se prečišćava flash hromatografijom na koloni silika gela, uz eluaciju sa DCM : MeOH : 0,880 amonijak (990 : 10 : 1 uz promenu do 190 : 10 : 1 zapreminskog odnosa) da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu gume (12 mg, 33%).
<1>H NMR (400MHz, CD3COCD3): δ 5,52 (1H, m), 5,13 (2H, br s), 4,87 (1H, br s), 4,79 (1H, s), 4,05 (2H, t), 3,86 (2H, dd), 3,25 (2H, t), 2,91 (3H, s), 2,56 (1H, m), 2,05 - 1,97 (H, m), 1,89 -1,80 (2H, m), 1,77 - 1,69 (2H, m), 1,44 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 363 [M+H]<+>
Izrada 33: terc-butil {1-[2-amino-6-(ciklopentilmetil-amino)-pirimidin-4-il]-azetidin-3-il}-metil-karbamat
Jedinjenje iz naslova je proizvedeno postupkom koji je sličan onom koji je opisan u Izradi 26, korišćenjem jedinjenja iz naslova u Izradi 12 i ciklopentilmetilamin hidrogen hlorida, u prinosu od 16%.
<1>H NMR (400MHz, CD3OD): δ 4,79 (1H, s), 4,15 (2H, t), 4,00 (2H, dd), 3,10 (2H, d), 2,93 (3H, s), 2,14 (1 H, m), 1,83 - 1,75 (2H, m), 1,69 - 1,53 (4H, m), 1,46 (9H, s), 1,30 - 1,22 (2H, m) ppm. MS (APCI) m/z 377 [M+H]<+>
Izrade 34 do 42
Sledeća jedinjenja opšte formule prikazana u nastavku, proizvedena su postupkom koji je sličan onom opisanom u Izradi 1, upotrebom odgovarajućeg amina i 2-amino-4,6-dihloropirimidina. Reakcije su praćene TLC analizom.
Izrada 43: N<4>-(terc-butil)-6-hloropirimidin-2,4-diamin
Rastvor 2-amino-4,6-dihloropirimidina (400mg, 2,44mmol) i t-butilamina (2,6ml, 25,0mmol) u NMP (1ml) je grejan u mikrotalasnom reaktoru na 150 °C tokom 60 minuta. Reakciona smeša se podeli između vode (10ml) i etil acetata (10ml), organska faza se izdvoji, osuši i smanji vakuumski. Prečišćava se flash hromatografijom na koloni silika gela, uz eluaciju sa etil acetate:pentan (30:70 uz promenu do 80:20 zapreminskog odnosa), da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bezbojne čvrste supstance (494mg, 100%).
<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 5,80 (1H, s), 4,78 (2H, bs), 1,42 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 201 [M+H]<+>
Izrada 44: 6-hloro-N<4>-(1-metilciklopropil)pirimidin-24-diamin
2-amino-4,6-dihloropirimidin (508mg, 3,1mmol) je dodat suspenziji 1-metilciklopropilamin hidrohlorida (1,0g, 9,3mmol) i natrijum metoksida (502mg, 9,30mmol) u NMP (3ml). Nastala smeša je grejana na 90 °C u toku 16 sati i zatim, ohlađena do sobne temperature. Reakciona smeša se razblaži sa vodom (20ml) i,dobijeni talog se odvoji filtriranjem, ispere sa dodatnom vodom (20ml) i osuši vakuumski da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bezbojne čvrste supstance (280mg, 15%).
<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 6,71 (1 H, s), 1,37 (3H, s), 0,83-0,79 (2H, m), 0,72-0,65 (2H, m) ppm.
MS (ESI) m/z 199 [M+H]<+>
Izrada 45 : benzil (3R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]pirolidin-1-karboksilat
Rastvor terc-butil (3S)-pirolidin-3-ilkarbamata (10,0g, 53,7mmol) u DCM (40ml) je tretiran sa TEA (14,9ml, 107mmol) i ohlađen na 0 °C. Benzil hloroformijat (7,6ml, 53,7mmol) je dodat u kapima i dobijena suspenzija je ostavljena da se postepeno zagreje do sobne temperature tokom perioda od 18 sati. Reakciona smeša se razblaži sa vodom (100ml) i organske faze se odvoje. Vodena faza se ekstrahuje sa dodatnim DCM (2 x 50ml) i kombinovani organski ekstrakti se osuše (natrijum sulfat) i koncentruju u vakuumu da se dobije čvrsta supstanca bledo žute boje (14,6g, 85%)
<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7,39-7,29 (5H, m), 5,13 (2H, s), 4,58 (1H, m), 4,19 (1H, m), 3,66 (1H, m), 3,49 (1H, m), 3,25 (1H, m), 2,14 (1H, m), 1,82 (1H, m), 1,44 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 321 [M+H]<+>
Izrada 46 : benzil (3R)-3-[(terc-butoksikarbonil)amino]pirolidin-1-karboksilat
Rastvor karbamata iz Izrade 45 (14,6g, 45,6mmol) u THF (85ml) je ohlađen na 0 °C i tretiran sa kalijum terc-butoksidom (4,38g, 59,27mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša 30 minuta pre nego što se doda metil jodid (4,26ml, 59,3mmol), a zatim se ostavlja da se postepeno zagreje na sobnu temperaturu. Reakciona smeša se podeli između etil acetata (200ml) i vode (100ml). Vodena faza se razdvoji i ekstrahuje sa dodatnim etil acetatom (100ml). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (100ml), osuše (magnezijum sulfat) i smanje vakuumski da bi se dobilo ulje narandžaste boje. Ulje se ponovo rastvara u THF (85ml), ohladi na 0 °C i tretira sa kalijum terc-butoksidom (3,00g, 40,6mmol). Reakciona smeša se ostavlja da se meša 30 minuta pre nego što se doda metil jodid (3,0ml, 41,7mmol), a zatim se ostavlja da se postepeno zagreje na sobnu temperaturu. Reakciona smeša se podeli između etil acetata (200ml) i vode (100ml). Vodena faza se razdvoji i ekstrahuje sa dodatnim etil acetatom (100ml). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (100ml), osuše (magnezijum sulfat) i smanje vakuumski da bi se dobilo ulje narandžaste boje (15,3g, 100%).
<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 7,35-7,26 (5H, m), 5,11 (2H, s), 4,70 (1H, m), 3,58 (2H, m), 3,34 (1H, m), 3,29 (1H, m), 2,74 (3H, s), 1,98 (2H, m), 1,43 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 335 [M+H]<+>
Izrada 47 : terc-butil metil[(3R)-pirolidin-3-il]karbamat
Rastvor karbamata iz Izrade 46 (15,58g, 46,6mmol) u etanolu (150ml) je hidrogenizovan u prisustvu 5%Pd/C (1g) pri 50psi na sobnoj temperaturi, u periodu od 18 sati. Doda se još Pd/C (500mg) i dobijena smeša se hidrogenzuje pod istim uslovima tokom dodatnih 26 sati. Katalizator se odvoji filtriranjem i filtrat koncentruje u vakuumu. Prečišćavanje hromatografijom (DCM:MeOH:0,880 amonijak (100:0:0 uz promenu do 90:10:1 zapreminskog odnosa) daje jedinjenja iz naslova u vidu ulja bledo žute boje (5,85g, 62%).
<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 4,56 (1H, m), 3,06 (2H, m), 2,87 (1H, m), 2,79 (1H, m), 2,78 (3H, s), 2,54 (1H, s), 1,95 (1H, m), 1,73 (1H, m), 1,43 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 201 [M+H]<+>
Primer 1: N-(3,3-dimetilbutil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-amin
Rastvor jedinjenja iz naslova (110 mg, 0,52 mmol) u Izradi 6 u NMP (2 ml) je tretiran sa DIPEA (135 µl, 0,78 mmol) i 3,3-dimetilbutan-1-aminom (347 µl, 2,6 mmol) i zagrevan je na 150 °C tokom 18 sati, u zatvorenom sudu. Reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature i podeljena između etil acetata (20 ml) i vode (20 ml). Organska frakcija je isprana sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (20 ml), osušena (MgSO4) i koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen flash hromatografijom na koloni silika gela, uz eluaciju sa DCM : MeOH : 0,880 amonijak (90 : 10 : 1 zapreminskog odnosa) da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu gume (57mg, 40%).
<1>H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7,95 (1H, s), 5,56 (1H, s), 3,51 (4H, m), 3,23 (2H, m), 2,47 (4H, m), 2,30 (3H, s), 1,49 (2H, m), 0,95 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 278 [M+H]<+>
Primeri 2 do 5
Sledeća jedinjenja su dobijena postupkom koji je sličan onom opisanom u Primeru 1, korišćenjem odgovarajućeg polaznog materijala.
Primer 6: N-(3,3-dimetilbutil)-N’-[(3S)-pirolidin-3-il]pirimidin-4,6-diamin
Rastvor jedinjenja iz Izrade 20 (2,15 g, 6,1 mmol) u EtOH (40 ml) i MeOH (20 ml) je ohlađen na 0 °C i tretiran sa paladijum hidroksidom (20% na ugljeniku 100 mg), a zatim sa amonijum formijatom (5,8 g, 91 mmol) i grejan je na refluksu u toku 2 sata. Reakciona smeša je ohlađena do ambijentalne temperature, filtrirana i filtrat je koncentrovan u vakuumu. Ostatak je prečišćen direktno na SCX smoli, uz eluaciju ne-baznih jedinjenja sa MeOH i baznih jedinjenja sa 1N amonijakom u MeOH. Bazni ispirci se koncentruju u vakuumu i prečiste flash hromatografijom na koloni silika gela, uz eluaciju sa DCM : MeOH : 0,880 amonijak (1 : 0 : 0 uz promenu do 80 : 20 : 1, zapreminskog odnosa) da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele praškaste čvrste supstance (1,2 g, 75%).
<1>H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7,9 (1H, s), 5,4 (1H, s), 4,1 (1H, m), 3,2 (2H m), 3,1 (1H, m), 3,0 (1H, m), 2,9 (1 H, m), 2,7 (1 H, m), 2,1 (1 H, m), 1,7 (1 H, m), 1,5 (2H, m), 1,0 (9H, s) ppm. Tačna masa: dobijeno 264,2181, C14H26N5zahtevano 264,2183.
Primer 7: N-(3,3-dimetilbutil)-N’-[(3R)-pirolidin-3-il]pirimidin-4,6-diamin
Jedinjenje iz naslova je proizvedeno postupkom koji je sličan onom opisanom u Primeru 6, upotrebom jedinjenja iz naslova u Izradi 21, u prinosu od 70%.
<1>H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7,9 (1H, s), 5,4 (1H, s), 4,1 (1H, m), 3,2 (2H m), 3,1 (1H, m), 3,0 (1H, m), 2,9 (1 H, m), 2,7 (1 H, m), 2,1 (1 H, m), 1,7 (1 H, m), 1,5 (2H, m), 1,0 (9H, s) ppm. MS (APCI) m/z 264 [M+H]<+>
Primer 8: N-(3,3-dimetilbutil)-N’-[(3R)-1-metilpirolidin-3-il]pirimidin-4,6-diamin
Suspenzija jedinjenja iz Primera 7 (38 mg, 0,144 mmol) u THF (1,5 ml) koji sadrži vodeni formaldehid (11 µl, 0,144 mmol, 37% u vodi) i sirćetnu kiselinu (8,3 µl, 0,144 mmol) je tretirana sa natrijum triacetoksiborohidridom (37 mg, 0,173 mmol) i mešana je na ambijentalnoj temperaturi u toku 10 min. Reakciona smeša je postavljena direktno na SCX smolu, eluirajući ne-bazna jedinjenja sa MeOH i bazna jedinjenja sa 1N amonijakom u MeOH. Bazni ispirci se koncentruju u vakuumu i prečiste flash hromatografijom na koloni silika gela, uz eluaciju sa DCM : MeOH : 0,880 amonijak (1 : 0 : 0 uz promenu do 40 : 10 : 1, zapreminskog odnosa), a dalje se prečišćavaju reverznom fazom na silika gelu, uz eluaciju sa voda : acetonitril (1 : 0 uz promenu do 19 : 1 zapreminskog odnosa) da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele čvrste supstance (14 mg, 35%).
<1>H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7,9 (1H, s), 5,41H, s), 4,2 (1H, m), 3,2 (2H, m), 2,9 (1H, m), 2,8 (1H, m), 2,5 (2H, m), 2,4 (4H, m), 1,7 (1H, m), 1,5 (2H, m) 1,1 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 278 [M+H]<+>, 276 [M-H]-
Primer 9: N<4>-(ciklopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin
Rastvor jedinjenja iz Izrade 15 (120 mg, 0,38 mmol) u NMP (2 ml) je tretiran sa DIPEA (191 µl, 1,1 mmol) i 1-ciklopropilmetilaminom (99 µl, 1,15 mmol) i grejan je na 150 °C u zatvorenom sudu, u toku 18 sati. Reakciona smeša je razblažena sa etil acetatom (50 ml) i isprana sa vodom (4 x 50 ml) i zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (50 ml), osušena (MgSO4) i koncentriovana u vakuumu da se dobije sirovi intermedijer terc-butiloksikarbonilzaštićeno jedinjenje. Ovaj sirovi materijal se rastvori u DCM (2 ml), tretira sa trifluorosirćetnom kiselinom (2 ml) i meša na ambijentalnoj temperaturi u toku 3 h, nakon čega se reakciona smeša koncentruje u vakuumu. Ostatak se prečišćava direktno putem SCX smole, eluirajući ne-bazna jedinjenja sa MeOH i bazna jedinjenja sa 2 N amonijakom u MeOH. Bazni ispirci se koncentruju u vakuumu i prečiste flash hromatografijom na koloni silika gela, uz eluaciju sa DCM : MeOH : 0,880 amonijak (1 : 0 : 0 uz promenu do 170 : 30 : 3, zapreminskog odnosa) da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu bele pene (16 mg, 17%).
<1>H NMR (400MHz, CD3OD): δ 4,89 (1H, s), 3,63 (1H, m), 3,55 (1H, m), 3,47 (1H, m), 3,39 (1H, m), 3,23 (1H, m), 3,05 (2H, d), 2,42 (3H, s), 2,21 (1H, m), 1,88 (1H, m), 1,06 (1H, m), 0,52 (2H, q), 0,23 (2H, q) ppm.
MS (APCI) m/z 248 [M+H]<+>
Alternativni postupak za Primer 9: N<4>-(ciklopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin
Suspenzija jedinjenja iz Izrade 15 (1,8g, 5,5mmol) u ciklopropilmetanaminu (5,4ml, 62,3mmol) i TEA (1,53ml, 11mmol) je grejana u zatvorenom sudu pod pritiskom na 120 °C, u toku 24 sata. Višak amina se ukloni pod vakuumom i ostatak podeli između vode (100ml) i DCM (100ml). Vodena faza se odvoji i ekstrahuje sa dodatnim DCM (100ml). Kombinovani organski ekstrakti se isperu sa zasićenim vodenim rastvorom natrijum hlorida (100ml) i rastvarač se ukloni pod vakuumom. Prečišćavanje flash hromatografijom na koloni silika gela, uz eluaciju sa DCM : MeOH : 0,880 amonijak (98 : 2 : 0 uz promenu do 95 : 5 : 0,2, zapreminskog odnosa) daje intermedijer terc-butiloksikarbonil-zaštićeno jedinjenje (1,55g, 77%).
<1>H NMR (400MHz, CD3OD): δ 4,89 (1H, s), 4,71 (1H, m), 3,64 (2H, m), 3,32 (2H, m), 3,07 (2H, d), 2,80 (3H, s), 2,13 (2H, m), 1,46 (9H, s), 1,05 (1H, m), 0,52 (2H, m), 0,23 (2H, m) ppm. MS (APCI) m/z 363 [M+H]<+>
Rastvor intermedijera terc-butiloksikarbonil-zaštićenog jedinjenja (6,18g, 16,6mmol) u metanolu (15ml) se tretira sa 4M HCl u 1,4-dioksanu (42ml, 168mmol) i dobijeni rastvor se ostavlja da se meša na sobnoj temperaturi (egzoterma se zapaža kada se dodaje HCl), u toku 18 sati. Rastvarač se ukloni u vakuumu i ostatak podeli između 0,880 amonijaka (50ml) i DCM (400ml). Vodena faza se odvoji i ekstrahuje sa dodatnim DCM (200ml). Kombinovani organski ekstrakti se osuše (natrijum sulfat) i rastvarač ukloni u vakuumu da bi se dobilo ulje bledo žute boje (4,00g, 92%).
Primer 9a : N<4>-(ciklopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin L-tartarat
Rastvor jedinjenja iz Primera 9 (10,14g, 38,65mmol) u metanolu (340ml) je tretiran sa rastvorom L(+) vinske kiseline (5,8g, 38,65mmol) u metanolu (50ml). Dobijena suspenzija je mešana na sobnoj temperaturi u toku 30 minuta i dobijena čvrsta supstanca je odvojena filtriranjem i osušena u vakuumu. Čvrsta supstanca je rastvorena u minimalnoj zapremini ključale vode (22ml), a zatim se dodaje metanol sve dok se zapaža taloženje (102ml). Dobijena suspenzija se ostavlja da se postepeno ohladi do sobne temperature i čvrsta supstanca se filtrira i suši u vakuumu na 50 °C, tokom 3 dana i zatim se ostavlja da se uravnoteži na sobnoj temperaturi na vazduhu, tokom naredna 2 dana da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu bezbojne čvrste supstance (14,15g, 89%)
<1>H NMR (400MHz, CD3OD): δ 6,41 (1H, br s), 5,72 (2H, br s), 4,81 (1H, s), 3,92 (2H, s), 3,58 (2H, m), 3,40 (1H, m), 3,32 (2H, m), 3,03 (2H, m), 2,48 (3H, s), 2,18 (1H, m), 1,95 (1H, m), 0,96 (1H, m), 0,39 (2H, m), 0,12 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 263 [M+H]<+>
Primeri 10 do 12
Sledeća jedinjenja su dobijena postupkom koji je sličan onom opisanom u Primeru 9, upotrebom jedinjenja iz naslova u Izradi 15 i odgovarajućeg aminskog polaznog materijala.
Primeri 13 do 15
Sledeća jedinjenja su proizvedena postupkom koji je sličan onom opisanom u Primeru 9, upotrebom jedinjenja iz naslova u Izradi 10 i odgovarajućeg aminskog polaznog materijala.
Primeri 16 do 17
Sledeća jedinjenja su proizvedena postupkom koji je sličan onom opisanom u Primeru 9, upotrebom jedinjenja iz naslova u Izradi 11 i odgovarajućeg aminskog polaznog materijala.
Primer 18: 6-[(3R)-3-(dimetilamino)pirolidin-1-il]-N-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4-amin
Rastvor jedinjenja iz naslova u Izradi 2 (120 mg, 0,53 mmol) u NMP (2 ml) je tretiran sa DIPEA (276 µl, 1,59 mmol), 3,3-dimetilbutan-1-aminom (213 µl, 1,59 mmol) i grejan je na 150 °C u zatvorenom sudu, u toku 72 sata. Reakciona smeša se ohladi i prečisti direktno na SCX smoli, eluirajući ne-bazna jedinjenja sa MeOH i bazna jedinjenja sa 2N amonijakom u MeOH. Bazni ispirci se koncentruju u vakuumu i prečiste flash hromatografijom na koloni silika gela, uz eluaciju sa DCM : MeOH : 0,880 amonijak (1 : 0 : 0 uz promenu do 40 : 10 : 1, zapreminskog odnosa) da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu gume (72 mg, 47%).
<1>H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7,92 (1H, s), 5,30 (1H, s), 3,72 (1H, m), 3,61 (1H, m), 3,37 (1H, m), 3,24 (2H, m), 3,17 (1H, m), 2,89 (1H, m), 2,32 (6H, s), 2,25 (1H, m), 1,87 (1H, m), 1,52 (2H, m), 0,98 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 292 [M+H]<+>
Primeri 19 do 22
Sledeća jedinjenja su dobijena postupkom koji je sličan onom opisanom u Primeru 18, upotrebom jedinjenja iz naslova u Izradi 2.
Primer 23: N<4>-(3,3-dimetilbutil)-6-[(4aR*,7aR*)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il] pirimidin-2,4-diamin
Jedinjenje iz naslova u Izradi 24 (45 mg, 0,11 mmol) se rastvori u trifluorosirćetnoj kiselini (2 ml) i meša se na ambijentalnoj temperaturi tokom 1 sata, nakon čega se reakciona smeša koncentruje u vakuumu. Ostatak se prečišćava direktno na SCX smoli, eluirajući ne-bazna jedinjenja sa MeOH i bazna jedinjenja sa 1N amonijakom u MeOH, uzimajući 4 ml frakcije da bi se dobilo jedinjenje iz naslova u vidu čvrste supstance (25 mg, 71 %).
<1>H NMR (400MHz, CD3OD): δ 3,52 - 3,33 (5H, m), 3,22 - 3,14 (2H, m), 2,97 - 2,86 (1H, m), 2,66 - 2,57 (1H, m), 2,40 - 2,29 (1H, m), 1,80 - 1,72 (2H, m), 1,70 - 1,55 (1H, m), 1,53 - 1,43 (3H, m), 0,97 (9H, s) ppm.
MS (ESI) m/z 319 [M+H]<+>
Primer 24: N<4>-izopropil-6-[(4aR*,7aR*)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin
Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom koji je sličan onom opisanom u Primeru 23 i Izradi 24, reakcijom jedinjenja iz Izrade 14 sa izopropil aminom i naknadnim uklanjanjem zaštite, u prinosu od 28%.
<1>H NMR (400MHz, CD3OD): δ 4,77 (1H, s), 3,86 - 3,74 (1H, m), 3,51 - 3,34 (5H, m) 2,96 - 2,86 (1H, m), 2,66 - 2,56 (1H, m), 2,40 - 2,26 (1H, m), 1,81 - 1,72 (2H, m), 1,70 - 1,57 (1H, m), 1,54 -1,41 (1H, m), 1,18 (6H, d) ppm
MS (ESI) m/z 277 [M+H]<+>
Primeri 25 do 33
Sledeća jedinjenja su dobijena postupkom koji je sličan onom opisanom u Primeru 23 i Izradi 24, reakcijom jedinjenja iz Izrade 14 sa odgovarajućim aminom i naknadnim uklanjanjem zaštite.
Primer 34: 6-[(3aR*,6aS*)-5-metilheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il]-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin
U rastvor jedinjenja iz naslova u Izradi 13 (20 mg, 0,08 mmol) u DMSO (75 µl) se doda propilamin (75 µl, 1 mmol) i smeša se greje na 120 °C u zatvorenom sudu u toku 48 sati. Reakciona smeša se koncentruje u vakuumu da se dobija guma smeđe boje. Zaostala guma se prečišćava flash hromatografijom na koloni silika gela, uz eluaciju sa DCM : MeOH : 0,880 amonijak (990 : 10 : 1 uz promenu do 90 :10 : 1, po zapremini) da se dobija jedinjenje iz naslova u vidu gume (10 mg, 45%).
<1>H NMR (400MHz, CD3COCD3): δ 5,28 (1H, br t), 4,97 (3H, m), 3,51 (2H, m), 3,20 (4H, m), 2,83 (H, m), 2,51 (2H, m), 2,41 (2H, m), 2,22 (3H, s) 1,56 (2H, m), 0,92 (3H, t) ppm
MS (ESI) m/z 277 [M+H]<+>
Primeri 35 do 43
Sledeća jedinjenja su dobijena postupkom koji je sličan onom opisanom u Primeru 34, upotrebom jedinjenja iz Izrade 13 i odgovarajućeg aminskog polaznog materijala.
Primer 44: ciklopropilmetil-[6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-4-il]-amin
Rastvor jedinjenja iz naslova u Izradi 22 (70 mg, 0,21 mmol) u DCM (5 ml) je tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (0,5 ml) i mešan je na ambijentalnoj temperaturi u toku 2 sata, nakon čega je reakciona smeša koncentrovana u vakuumu. Ostatak je prečišćen direktno na SCX smoli, eluirajući ne-bazna jedinjenja sa MeOH i bazna jedinjenja sa 2N amonijakom u MeOH, uzimajući 20 ml frakcije da bi se dobilo jedinjenje iz naslova (45 mg, 92%).
<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,12 (1H, s), 5,06 (1H, s), 4,89 (1H, br s), 4,20 (2H, m) 3,71 (3H, m), 3,03 (2H, m), 2,42 (3H, s), 1,05 (1H, m), 0,54 (2H, m), 0,24 (2H, m) ppm.
Tačna masa: dobijeno 234,1709, C12H20N5zahtevano 234,1719.
Primer 45: (3-fluoro-benzil)-[6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-4-il]-amin
Rastvor jedinjenja iz naslova u Izradi 23 (42 mg, 0,11 mmol) u DCM (5 ml) je tretiran sa trifluorosirćetnom kiselinom (0,5 ml) i mešan je na ambijentalnoj temperaturi u toku 2 sata, nakon čega je reakciona smeša koncentrovana u vakuumu. Zaostalo ulje je prečišćeno flash hromatografijom na koloni silika gela, uz eluaciju sa DCM : MeOH : 0,880 amonijak (1 : 0 : 0 uz promenu do 182 : 15 : 3, po zapremini) da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu čvrste supstance (29 mg, 94%).
<1>H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8,17 (1H, s), 7,29 (1H, m), 7,09 (1H, d), 7,02 (1H, d), 6,97 (1H, m), 5,07 (1H, d), 5,02 (1H, br s), 4,45 (2H, d), 4,16 (2H, m), 3,69 (3H, m), 2,42 (3H, s) ppm. MS (APCI) m/z 288 [M+H]<+>
Primeri 46 do 59
Sledeća jedinjenja su dobijena postupkom koji je sličan onom opisanom u Primeru 44 i Izradi 22, reakcijom jedinjenja iz Izrade 1 sa odgovarajućim aminom i naknadnim uklanjanjem zaštite.
Primer 60: N<4>-izopropil-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamin
Jedinjenje iz naslova u Izradi 26 (22 mg, 0,07 mmol) se rastvori u trifluorosirćetnoj kiselini (1 ml) i meša se na ambijentalnoj temperaturi tokom 2 sata, nakon čega se reakciona smeša koncentruje u vakuumu. Zaostala guma se prečišćava flash hromatografijom na koloni silika gela uz eluaciju sa DCM : MeOH : 0,880 amonijak (98 : 2 : 0,2 uz promenu do 90 : 10 : 1, po zapremini) da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu gume (12mg, 73%).
<1>H NMR (400MHz, CD3OD): δ 4,74 (1H, s), 4,1 (2H, dd), 3,82 (1H, m), 3,67 (2H, m), 3,61 (1H, m), 2,33 (3H, s), 1,16 (6H, d) ppm.
MS (APCI) m/z 237 [M+H]<+>
Primer 61: N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin
Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom koji je sličan onom opisanom u Primeru 60, upotrebom jedinjenja iz Izrade 25, u prinosu od 91 %.
<1>H NMR (400MHz, CD3COCD3): δ 5,29 (1H, br t), 4,97 (2H, br s), 4,79 (1H, s), 3,97 (2H, t), 3,56 - 3,49 (3H, m), 3,08 (2H, br d), 2,32 (3H, s), 0,93 (9H, s) ppm
MS (ESI) m/z 265 [M+H]<+>
Primer 62: 6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-N<4>-(3,3,3-trifluoro-propil)-pirimidin-2,4-diamin
Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom koji je sličan onom opisanom u Primeru 60, upotrebom jedinjenja iz Izrade 27, u prinosu od 92%.
<1>H NMR (400MHz, CD3OD): δ 4,78 (1H, s), 4,11 (2H, m), 3,68 (2H, dd), 3,62 (1H, m), 3,48 (2H, t), 2,42 (2H, m), 2,34 (3H, s) ppm
MS (ESI) m/z 291 [M+H]<+>
Primer 63: N<4>-ciklopropilmetil-6-(3-metilamino-azetidin-1-il]-pirimidin-2,4-diamin
Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom koji je sličan onom opisanom u Primeru 60, upotrebom jedinjenja iz Izrade 28, u prinosu od 85%.
<1>H NMR (400MHz, CD3OD): δ 4,17 (2H, m), 3,76 (2H, m), 3,70 (1H, m), 3,06 (2H, d), 2,39 (3H, s), 1,01 (1H, m), 0,52 (2H, m), 0,22 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 249 [M+H]<+>
Primer 64: N<4>-(3,3-dimetil-butil)-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamin
Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom koji je sličan onom opisanom u Primeru 60, upotrebom jedinjenja iz Izrade 29, u prinosu od 87%.
<1>H NMR (400MHz, CD3OD): δ 4,73 (1H, s) 4,11 (2H, m), 3,68 (2H, m), 3,62 (1H, m), 3,18 (2H, m), 2,33 (3H, s), 1,48 (2H, m), 0,96 (9H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 279 [M+H]<+>
Primer 65: N<4>-(3-fluoro-benzil)-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamin
Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom koji je sličan onom opisanom u Primeru 60, upotrebom jedinjenja iz Izrade 30, u prinosu od 84%.
<1>H NMR (400MHz, CD3COCD3): δ 7,32 (1H, m), 7,16 (1H, d), 7,10 (1H, br d), 6,96 (1H, m), 6,01 (1H, m), 5,06 (2H, br s), 4,79 (1 H, s), 4,51 (2H, d), 3,96 (2H, t), 3,57 - 3,48 (3H, m), 2,31 (3H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 303 [M+H]<+>
Primer 66: N<4>-(3-metoksi-benzil)-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamin
Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom koji je sličan onom opisanom u Primeru 60, upotrebom jedinjenja iz Izrade 31, u prinosu od 72%.
<1>H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7,20 (1H, t), 6,89 - 6,85 (2H, m), 6,78 (1H, dd), 4,73 (1H, s), 4,37 (2H, s), 4,07 (2H, t), 3,76 (3H, s), 3,65 - 3,55 (3H, m), 2,31 (3H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 315 [M+H]<+>
Primer 67: N<4>-ciklobutilmetil-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamin
Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom koji je sličan onom opisanom u Primeru 60, upotrebom jedinjenja iz Izrade 32, u prinosu od 86%.
<1>H NMR (400MHz, CD3COCD3): δ 5,31 (1H, m), 4,99 (2H, br s), 4,73 (1H, s), 3,96 (2H, t), 3,58 - 3,50 (3H, m), 3,23 (2H, t), 2,55 (1H, m), 2,32 (3H, s), 2,05 - 1,97(H, m), 1,90 - 1,82 (2H, m), 1,77 - 1,68 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 263 [M+H]<+>
Primer 68: N<4>-ciklopentilmetil-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamin
Jedinjenje iz naslova je dobijeno postupkom koji je sličan onom opisanom u Primeru 60, upotrebom jedinjenja iz Izrade 33, u prinosu od 81%.
<1>H NMR (400MHz, CD3OD): δ 4,75 (1H, s), 4,11 (2H, dd), 3,68 (2H, dd), 3,61 (1H, m), 3,09 (2H, d), 2,33 (3H, s), 2,13 (1H, m), 1,83 - 1,75 (2H, m), 1,70 - 1,53 (4H, m), 1,29 - 1,21 (2H, m) ppm.
MS (APCI) m/z 277 [M+H]<+>
Primeri 69 do 90
Sledeća jedinjenja su dobijena postupkom koji je sličan onom opisanom u Primeru 60 i Izradi 26, reakcijom jedinjenja iz Izrade 12 sa odgovarajućim aminom i naknadnim uklanjanjem zaštite.
Primer 91: N<4>-(3-fluorobenzil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4-diamin
Jedinjenje iz naslova u Izradi 18 (20 mg, 0,08 mmol) je tretirano sa DMSO (150 µl) i N-metilpiperazinom (88 µl, 0,79 mmol) i grejano je na 120 °C u zatvorenom sudu u toku 16 sati. Reakciona smeša se ohladi na ambijentalnu temperaturu, podeli između vode (2 ml) i etil acetata (2 ml) i filtrira kroz dijatomejsku zemlju, uz ispiranje sa dodatnim etil acetatom (15 ml). Organska frakcija filtrata se koncentruje u vakuumu i prečisti flash hromatografijom na koloni silika gela uz eluiranje sa DCM : MeOH : 0,880 amonijak (90 : 10 : 1 uz promenu do 90 : 10 : 1, po zapremini) da se dobije jedinjenje iz naslova u vidu gume (20 mg, 79%).
<1>H NMR (400MHz, CD3OD): δ 7,34 - 7,27 (1H, m), 7,14 - 7,10 (1H, m), 7,08 - 7,01 (1H, m), 6,98 - 6,89 (1H, m), 5,11 (1H, s), 4,45 (2H, s), 3,51 - 3,42 (4H, m), 2,48 - 2,41 (4H, m), (2,30 (3H, s) ppm.
MS (APCI) m/z 208 [M-C7H6F1+2H]<+>
Primeri 92 do 98
Sledeća jedinjenja su dobijena postupkom koji je sličan onom koji je opisan u Primeru 91, upotrebom odgovarajućeg pirimidinskog polaznog materijala i odgovarajućeg aminskog polaznog materijala.
Primeri 99 do 127
Sledeća jedinjenja su dobijena postupkom, koji je sličan onom koji je korišćen za proizvodnju gore pomenutih jedinjenja.
Primeri 128 do 132
Sledeća jedinjenja su dobijena postupkom koji je sličan onom opisanom u Primeru 60 i Izradi 26, reakcijom jedinjenja iz Izrade 12 sa odgovarajućim aminom i naknadnim uklanjanjem zaštite.
Primeri 133 do 153
Sledeća jedinjenja su dobijena postupkom koji je sličan onom opisanom u Izradi 26 (rastvarač i temperatura naznačeni u tabeli za period od 10 i 72 sata), korišćenjem odgovarajućeg pirimidinskog polaznog materijala i odgovarajućeg amina. Uklanjanje zaštite (ukoliko je neophodno) se izvodi primenom uslova opisanih u Primeru 60.
Sledeća jedinjenja su dobijena postupkom sličnim onom koji je korišćen za izradu gore pomenutih jedinjenja, primenom odgovarajućeg pirimidinskog polaznog materijala i odgovarajućeg amina:
Primer Naziv
154 N<4>-(ciklopropilmetil)-6-piperazin-1-ilpirimidin-2,4-diamin
155 N<4>-(4-fluorobenzil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin 156 N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-piperazin-1-ilpirimidin-2,4-diamin
157 N<4>-(2,4-difluorobenzil)6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin
158 6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-N<4>-(1-metilbutil)pirimidin-2,4-diamin
159 N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin hidrohlorid
160 N<4>-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin 161 6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-N<4>-[(1S)-1-metilpropil]pirimidin-2,4-diamin
162 N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-[(3aR*,7aS*)-oktahidro-5H-pirolo[3,2-c]piridin-5-il]
pirimidin-2,4-diamin
163 6-piperazin-1-il-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin
164 N<4>-etil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin
165 N<4>-(ciklopropilmetil)-6-[(4aR,7aR)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin
166 N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-[(4aS,7aS)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin
167 N<4>-(ciklopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin 168 N<4>-(terc-butil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin
169 N<4>-izopropil-6-[(4aS,7aS)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin
170 6-(3-aminoazetidin-1-il)-N<4>-etilpirimidin-2,4-diamin
171 6-(3-aminoazetidin-1-il)-N<4>-(ciklopropilmetil)pirimidin-2,4-diamin
172 N<4>-ciklopropil-6-[(3aR*,7aS*)-oktahidro-5H-pirolo[3,2-c]piridin-5-il]pirimidin-2,4-diamin
173 4-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-6-(4-metilpiperidin-1-il)pirimidin-2-amin Primer Naziv
174 N<4>-(ciklopentilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin 175 6-(1,4-diazepan-1-il)-N<4>-etilpirimidin-2,4-diamin
176 N<4>-(ciklopropilmetil)-N<6>-[2-(dimetilamino)etil]pirimidin-2,4,6-triamin
177 N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-[(3S)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin 178 N<4>-ciklobutil-6-[(4aS,7aS)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin
179 N-ciklobutil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-4-amin
180 6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin
181 N-ciklobutil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-4-amin
182 N<4>-(2-metoksietil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin
183 N-(2,2-dimetilpropil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-4-amin 184 N<4>-(ciklopropilmetil)-6-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]pirimidin-2,4-diamin
185 N<4>-etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-2,4-diamin
186 N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-[3-metil-3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin 187 N<4>-izopropil-6-piperazin-1-ilpirimidin-2,4-diamin
188 N<4>-(ciklopropilmetil)-6-[(3aR*,7aS*)-oktahidro-5H-pirolo[3,2-c]piridin-5-il]
pirimidin-2,4-diamin
189 N-ciklopropil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-4-amin
190 6-(3-aminoazetidin-1-il)-N<4>-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2,4-diamin
191 N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-[(1S,4S)-5-metil-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hepta-2-il]pirimidin-2,4-diamin
192 N-(2,2-dimetilpropil)-6-(3-pirolidin-1-ilazetidin-1-il)pirimidin-4-amin
193 N<4>-etil-6-[(3aR*,7aS*)-oktahidro-5H-pirolo[3,2-c]piridin-5-il]pirimidin-2,4-diamin 194 N-(ciklopropilmetil)-N’-[2-(dimetilamino)etil]pirimidin-4,6-diamin
195 6-[(3R)-3-aminopirolidin-1-il]-N<4>-(2-metilbutil)pirimidin-2,4-diamin
196 N<4>-(ciklopropilmetil)-6-[3-metil-3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin 197 N<4>-etil-6-(3-pirolidin-1-ilazetidin-1-il)pirimidin-2,4-diamin
198 N<4>-izopropil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-2,4-diamin
199 N<4>-ciklobutil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin
Primer Naziv
200 N<4>-metil-6-[(3aR*,7aS*)-oktahidro-5H-pirolo[3,2-c]piridin-5-il]pirimidin-2,4-diamin 201 6-(4-aminopiperidin-1-il)-N<4>-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2,4-diamin
202 N-izopropil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-4-amin
203 N-ciklopropil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-4-amin
204 N<4>-(ciklopropilmetil)-6-[(3S)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin 205 N<4>-etil-6-[(3S)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin
206 6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-N-propilpirimidin-4-amin
207 N<4>-(terc-butil)-6-[(3S)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin
208 N<4>-metil-6-piperazin-1-ilpirimidin-2,4-diamin
209 N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-{3-[(metilamino)metil]azetidin-1-il}pirimidin-2,4-diamin 210 N<4>-(ciklopropilmetil)-6-[(4aS,7aS)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin
211 N<4>-(3,3-dimetilbutil)-6-[(3S)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin 212 N<4>-(2-aminoetil)-N<6>-(ciklopropilmetil)pirimidin-2,4,6-triamin
213 N<4>-(2-fluorobenzil)-6-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]pirimidin-2,4-diamin
214 N<4>-etil-6-piperazin-1-ilpirimidin-2,4-diamin
215 6-[(3R)-3-aminopirolidin-1-il]-N<4>-(ciklopropilmetil)pirimidin-2,4-diamin
216 6-[(3R)-3-aminopirolidin-1-il]-N<4>-izobutilpirimidin-2,4-diamin
217 6-[(3aR*,6aS*)-heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il]-N<4>-izobutilpirimidin-2,4-diamin
218 6-[(3R)-3-aminopirolidin-1-il]-N<4>-(ciklopentilmetil)pirimidin-2,4-diamin
219 6-[(3R)-3-aminopirolidin-1-il]-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin
220 N-(2-aminoetil)-N’-(ciklopropilmetil)pirimidin-4,6-diamin
221 N<4>-metil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin
222 N<4>-[(1R*,5S*,6S*)-3-azabiciklo[3.1.0]heksa-6-il]-N<6>-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2,4,6-triamin
223 N<4>-(terc-butil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4-diamin
224 N-ciklopropil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-4-amin
225 6-[(3R)-3-aminopirolidin-1-il]-N<4>-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-2,4-diamin Primer Naziv
226 N-(2,2-dimetilpropil)-6-[3-(izopropilamino)azetidin-1-il]pirimidin-4-amin
227 N<4>-(ciklopropilmetil)-6-{3-[(metilamino)metil]azetidin-1-il}pirimidin-2,4-diamin 228 N<4>-(3-fluorobenzil)-6-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]pirimidin-2,4-diamin
229 6-(4-aminopiperidin-1-il)-N<4>-izobutilpirimidin-2,4-diamin
230 N<4>-ciklobutil-6-[(4aR,7aR)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin
231 N<4>-izopropil-6-(oktahidro-5H-pirolo[3,2-c]piridin-5-il)pirimidin-2,4-diamin 232 6-(3-aminoazetidin-1-il)-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin
233 N<4>-(3,4-difluorobenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin 234 6-(4-aminopiperidin-1-il)-N<4>-izopropilpirimidin-2,4-diamin
235 6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]-N<4>-(3,3,3-trifluoropropil)pirimidin-2,4-diamin 236 4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2-amin 237 N<4>-(2-fluorobenzil)-6-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]pirimidin-2,4-diamin
238 6-[(3aR*,6aS*)-heksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il]-N<4>-izopropilpirimidin-2,4-diamin
239 N-(2,2-dimetilpropil)-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-4-amin
240 N<4>-(4-fluorobenzil)-6-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]pirimidin-2,4-diamin
241 N<4>-izopropil-6-[(3aR*,6aS*)-5-metilheksahidropirolo[3,4-c]pirol-2(1H)-il]pirimidin-2,4-diamin
242 4-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-6-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-amin 243 N<4>-(ciklobutilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin 244 N-(3,3-dimetilbutil)-6-(3-pirolidin-1-ilazetidin-1-il)pirimidin-4-amin
245 N<4>-(2,5-difluorobenzil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin 246 6-(3-amino-3-metilpirolidin-1-il)-N<4>-(ciklopropilmetil)pirimidin-2,4-diamin 247 N<4>-(4-fluorobenzil)-6-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]pirimidin-2,4-diamin
248 N<4>-metil-6-[3-metil-3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin
249 N<4>-(3-fluorobenzil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin 250 N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin 251 N<4>-benzil-6-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]pirimidin-2,4-diamin
Primer Naziv
252 N-ciklopropil-6-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]pirimidin-4-amin
253 N<4>-(2-fluorobenzil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin 254 N<4>-benzil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin
255 6-[(3R)-3-aminopirolidin-1-il]-N<4>-(2,3-difluorobenzil)pirimidin-2,4-diamin 256 N<4>-ciklopropil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin
257 N<4>-etil-6-[3-metil-3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin
258 6-[(3S)-3-metilpiperazin-1-il]-N-propilpirimidin-4-amin
259 N<4>-benzil-6-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]pirimidin-2,4-diamin
260 6-(4-cikloheksilpiperazin-1-il)-N-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-4-amin
261 N-izopropil-6-[3-metil-3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-4-amin
262 N-metil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-4-amin
263 4-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-6-[(3R)-3-metilmorfolin-4-il]pirimidin-2-amin 264 6-(3-amino-3-metilpirolidin-1-il)-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin
265 6-(3-amino-3-metilpirolidin-1-il)-N<4>-etilpirimidin-2,4-diamin
266 6-(4-aminopiperidin-1-il)-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin
267 N<4>-(3-fluorobenzil)-6-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]pirimidin-2,4-diamin
268 4-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-amin
269 6-(4-aminopiperidin-1-il)-N<4>-ciklopropilpirimidin-2,4-diamin
270 N-(3,3-dimetilbutil)-6-(4-etilpiperazin-1-il)pirimidin-4-amin
271 N<4>-(2,6-difluorobenzil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin 272 N<4>-(2,3-difluorobenzil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin 273 N<4>-(3,5-difluorobenzil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin 274 (5-{[(3S)-3-({6-[(3,3-dimetilbutil)amino]pirimidin-4-il}amino)pirolidin-1-il]metil}-2-furil)metanol
275 4-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2-amin 276 N,N’-bis(ciklopropilmetil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin 277 N<4>-(3,4-difluorobenzil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin 278 N<4>-izobutil-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin
279 N’-(3,3-dimetilbutil)-N-metil-N-(1-metilpiperidin-4-il)pirimidin-4,6-diamin Primer Naziv
280 6-(1,4-diazepan-1-il)-N-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4-amin
281 N-benzil-N’-[(3S)-pirolidin-3-il]pirimidin-4,6-diamin
282 4-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]-6-morfolin-4-ilpirimidin-2-amin
283 6-(4-aminopiperidin-1-il)-N<4>-(ciklopropilmetil)pirimidin-2,4-diamin
284 6-(4-aminopiperidin-1-il)-N<4>-metilpirimidin-2,4-diamin
285 N-(ciklopropilmetil)-6-piperazin-1-ilpirimidin-4-amin
286 N<4>-izopropil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin
287 N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-(3-morfolin-4-ilazetidin-1-il)pirimidin-2,4-diamin
288 N-(3,3-dimetilbutil)-N’-(1-metilpiperidin-3-il)pirimidin-4,6-diamin
289 N-[(3S)-1-benzilpirolidin-3-il]-N’-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4,6-diamin
290 N-[(3S)-pirolidin-3-il]-N’-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]pirimidin-4,6-diamin 291 N-(ciklopropilmetil)-5-metil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-4-amin 292 6-(3-aminopirolidin-1-il)-N-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4-amin
293 4-[6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-il]morfolin
294 N<4>-(ciklopropilmetil)-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin
295 4-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-6-piperidin-1-ilpirimidin-2-amin
296 N-(3,3-dimetilbutil)-N’-[(3S)-1-metilpirolidin-3-il]pirimidin-4,6-diamin
297 (1S,5R)-3-{6-[(2,2-dimetilpropil)amino]pirimidin-4-il}-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-amin
298 N<4>-(3,3-dimetilbutil)-6-[3-metil-3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin 299 N-(3,3-dimetilbutil)-6-{4-[(1-metil-1H-imidazol-2-il)metil]piperazin-1-il}pirimidin-4-amin
300 (1R*,5S*,6S*)-3-{6-[(3,3-dimetilbutil)amino]pirimidin-4-il}-N,N-dimetil-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-6-amin
301 N-(3,3-dimetilbutil)-6-(4-pirolidin-1-ilpiperidin-1-il)pirimidin-4-amin
302 6-[3-(dietilamino)pirolidin-1-il]-N-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-4-amin
303 6-(4-azetidin-3-ilpiperazin-1-il)-N-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-4-amin
304 (1S*,5R*)-3-{6-[(ciklopropilmetil)amino]pirimidin-4-il}-3-azabiciklo[3.1.0]heksan-1-amin
Primer Naziv
305 6-(4-cikloheksilpiperazin-1-il)-N-(ciklopropilmetil)pirimidin-4-amin
306 N’-(ciklopropilmetil)-N-[2-(dietilamino)etil]-N-metilpirimidin-4,6-diamin
307 2-(4-{6-[(3,3-dimetilbutil)amino]pirimidin-4-il}piperazin-1-il)etanol
308 6-(4-azetidin-3-ilpiperazin-1-il)-N-(ciklopropilmetil)pirimidin-4-amin
309 N<4>-(3,3-dimetilbutil)-6-[(1R,5S,6S)-6-(metilamino)-3-azabiciklo[3.1.0]heksa-3-il] pirimidin-2,4-diamin
310 N<4>-(ciklopropilmetil)-6-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]pirimidin-2,4-diamin
311 6-[(3R)-3-aminopirolidin-1-il]-N<4>-(2,5-difluorobenzil)pirimidin-2,4-diamin 312 N-(3,3-dimetilbutil)-6-(3-morfolin-4-ilazetidin-1-il)pirimidin-4-amin
313 6-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]-N-propilpirimidin-4-amin
314 N-ciklopropil-6-(1,4-diazepan-1-il)pirimidin-4-amin
315 N-(2-feniletil)-N’-[(3S)-pirolidin-3-il]pirimidin-4,6-diamin
316 N<4>-(3,5-difluorobenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin 317 N<4>-(2,6-difluorobenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin 318 N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-[(4aR,7aR)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]
pirimidin-2,4-diamin
319 N-[(3S)-pirolidin-3-il]-N’-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]pirimidin-4,6-diamin 320 6-(3-amino-3-metilpirolidin-1-il)-N<4>-metilpirimidin-2,4-diamin
321 N<4>-metil-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin
322 N<4>-(ciklopropilmetil)-6-(3-morfolin-4-ilazetidin-1-il)pirimidin-2,4-diamin
323 6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin
324 N<4>-etil-6-[3-(metilamino)piperidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin
325 N<4>-(2,4-difluorobenzil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin 326 N-(2,2-dimetilpropil)-5-metil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-4-amin 327 6-[(3’S)-1,3’-bipirolidin-1’-il]-N<4>-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2,4-diamin
328 N-(3,3-dimetilbutil)-6-[(4aR*,7aR*)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]
pirimidin-4-amin
329 N-(3-metilbutil)-N’-[(3R)-pirolidin-3-il]pirimidin-4,6-diamin
330 N<4>-(3,3-dimetilbutil)-N<2>,N<2>-dimetil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4-diamin Primer Naziv
331 N-izopropil-5-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-amin
332 6-[(3’S)-1,3’-bipirolidin-1’-il]-N<4>-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-2,4-diamin
333 6-[(1R*,5S*,6S*)-6-amino-3-azabiciklo[3.1.0]heksa-3-il]-N<4>-(3,3-dimetilbutil) pirimidin-2,4-diamin
334 N-(ciklopropilmetil)-N-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-4-amin
335 N-(2-metoksietil)-N’-[(3R)-pirolidin-3-il]pirimidin-4,6-diamin
336 N-metil-1-(6-pirolidin-1-ilpirimidin-4-il)azetidin-3-amin
337 N-benzil-N’-[(3R)-pirolidin-3-il]pirimidin-4,6-diamin
338 N<4>-[(3S)-1-benzilpirolidin-3-il]-N<6>-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-2,4,6-triamin 339 N<4>-(3,3-dimetilbutil)-N<2>-metil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4-diamin 340 6-(4-aminopiperidin-1-il)-N-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4-amin
341 N-[(3R)-pirolidin-3-il]-N’-[(2S)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]pirimidin-4,6-diamin 342 6-[(3’S)-1,3’-bipirolidin-1’-il]-N-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4-amin
343 N-(3,3-dimetilbutil)-N’-(1-metilpiperidin-4-il)pirimidin-4,6-diamin
344 N-(2-metoksietil)-N’-[(3S)-pirolidin-3-il]pirimidin-4,6-diamin
345 N-[(3R)-pirolidin-3-il]-N’-[(2R)-tetrahidrofuran-2-ilmetil]pirimidin-4,6-diamin 346 N-(2-feniletil)-N’-[(3R)-pirolidin-3-il]pirimidin-4,6-diamin
347 N-(ciklopropilmetil)-N’-[2-(metilamino)etil]pirimidin-4,6-diamin
348 N-[(3R)-1-benzilpirolidin-3-il]-N’-(3,3-dimetilbutil)pirimidin-4,6-diamin
349 (5-{[(3R)-3-({6-[(3,3-dimetilbutil)amino]pirimidin-4-il}amino)pirolidin-1-il]metil}-2-furil)metanol
350 N-(2,3-dihidro-1H-inden-2-il)-N’-[(3R)-pirolidin-3-il]pirimidin-4,6-diamin
351 6-(3,4-dihidroizohinolin-2(1H)-il)-N-[(3R)-pirolidin-3-il]pirimidin-4-amin
352 N<4>-(3-fluorobenzil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin
353 N-(2,2-dimetilpropil)-6-[(1R,5S)-1,2,4,5-tetrahidro-3H-1,5-epimino-3-benzazepin-3-il]pirimidin-4-amin
354 N<4>-ciklobutil-6-[(4aS,7aS)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin
355 N<4>-(ciklopropilmetil)-6-[(4aS,7aS)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin
Primer Naziv
356 N<4>-(terc-butil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4-diamin
357 N<4>-(terc-butil)-6-[(4aS,7aS)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin
358 N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-[(1R*,5S*,6S*)-6-(metilamino)-3-azabiciklo[3.1.0]heksa-3-il]pirimidin-2,4-diamin
359 N<4>-ciklopropil-6-[(4aR,7aR)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin
360 2-({2-amino-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-4-il}amino)etanol
361 6-(1,4-diazepan-1-il)-N<4>-izopropilpirimidin-2,4-diamin
362 6-[(1R,4R)-2,5-diazabiciklo[2.2.1]hepta-2-il]-N<4>-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2,4-diamin
363 6-[(3R)-3-aminopirolidin-1-il]-N<4>-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-2,4-diamin
364 4-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]-6-(2-metil-1H-imidazol-1-il)pirimidin-2-amin 365 6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-N<4>-[(1R)-1-metilpropil]pirimidin-2,4-diamin 366 6-[(3R)-3-aminopirolidin-1-il]-N<4>-etilpirimidin-2,4-diamin
367 6-[(3R)-3-aminopirolidin-1-il]-N<4>-(3,3,3-trifluoropropil)pirimidin-2,4-diamin 368 6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]-N-[(1S)-1-metilpropil]pirimidin-4-amin 369 6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-N-[(1R)-1-metilpropil]pirimidin-4-amin
370 6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]-N-propilpirimidin-4-amin
371 6-(3-aminoazetidin-1-il)-N-(2,2-dimetilpropil)pirimidin-4-amin
372 N<4>-(ciklopropilmetil)-5-metil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin
373 N<4>-(ciklopropilmetil)-6-(2,8-diazaspiro[4.5]deka-2-il)pirimidin-2,4-diamin
374 6-(2,8-diazaspiro[4.5]deka-2-il)-N<4>-izobutilpirimidin-2,4-diamin
375 N<4>-(ciklopropilmetil)-6-(2,7-diazaspiro[4.4]nona-2-il)pirimidin-2,4-diamin
376 6-(2,7-diazaspiro[4.4]nona-2-il)-N<4>-izobutilpirimidin-2,4-diamin
Biologija
H4vezivanje
Ćelijski talog iz CHO ćelija koje ekspresuju histaminski H4receptor je homogenizovan u ledeno-hladnom 50mM Tris-HCl/0,5mM CaCl2puferu koji sadrži koktel inhibitora proteaze (Roche®, Ujedinjeno Kraljevstvo) uz pomoć homogenizatora od brušenog stakla. Homogenati su centrifugirani na 48000g u toku 30min na 4 °C. Talog membrana je resuspendovan u svežem puferu i ponovljen je korak centrifugiranja, kako je prethodno opisano. Talog membrana je resuspendovan u 50mM Tris-HCl u istoj zapremini kao i originalnog ćelijskog taloga. Alikvoti membranskih preparata su čuvani na -80 °C i korišćeni su za eksperimente vezivanja [<3>H]-histamina.
Postupak 1
Ćelijske membrane (20-35µg/reakcionom mestu) su inkubirane 90 minuta mućkanjem na sobnoj temperaturi sa 3nM [2,5-<3>H]histamin dihidrohlorida (30-60Ci/mmol) u 50mM Tris-HCl (pH 7,4), sa ili bez kompetitivnih H4liganada. Reakcija je završena brzom filtracijom kroz Unifilter GF/B ploče koje su natopljene 0,5% polietileniminom (Packard), a zatim sa tri ispiranja sa 1ml ledeno-hladnog 50mM Tris-HCl. Filteri se suše 45min na 45 °C i određuje se vezani radioaktivni obeleživač pomoću tehnike scintilacionog brojanja. Nespecifično vezivanje se definiše sa 10µM JNJ7777120. Za ispitivanje kompetitivnog vezivanja, vrednosti Ki su izračunate iz vrednosti IC50na osnovu eksperimentalno određene Kdliganda od 5,2nM i koncentracije liganda od 5nM, prema Cheng-Prussoff-ovoj jednačini gde; Ki = (IC50)/(1+([L]/Kd)).
Postupak 2
Ćelijske membrane (15µg/reakcionom mestu) su pre-inkubirane tokom 120 minuta mućkanja na 4 °C sa Ysi WGA zrncima (250µg/reakcionom mestu) u 50mM Tris-HCl (pH 7,4), a zatim su centrifugirane na 1500rpm 5 minuta i resuspendovane u 50mM Tris-HCl (pH 7,4).
Smeša membrane/zrnca (15µg membrana/250µg zrnaca u reakcionom mestu) je inkubirana tokom 90 minuta mućkanja na sobnoj temperaturi sa 6,5nM [2,5-<3>H] histamin dihidrohlorida (30-60Ci/mmol) u 50mM Tris-HCl (pH 7,4), sa ili bez kompetitivnih H4liganada. Nespecifično vezivanje se definiše sa 10µM JNJ7777120. Vezani radioaktivni obeleživač je određen uz pomoć tehnika scintilacionog brojanja nakon 90 minuta. Za ispitivanje kompetitivnog vezivanja, vrednosti Ki su izračunate iz vrednosti IC50na osnovu eksperimentalno određene Kdliganda od 5,2nM i koncentracije liganda od 5nM, prema Cheng-Prussoff-ovoj jednačini gde; Ki = (IC50)/(1+([L]/Kd)).
Jedinjenja iz Primera su testirana pomoću testa H4vezivanja, koji je prethodno opisan, primenom bilo postupka 1 ili postupka 2. Poželjni primeri imaju Ki vrednost manju od 1 µM u testu H4vezivanja. Najpoželjniji primeri imaju Ki vrednost manju od 500 nM u testu H4vezivanja (postupak 2). Specifične Ki vrednosti za jedinjenja iz Primera koja su testirana postupkom 1 i postupkom 2 su date u tabeli u nastavku:
NT : nije testirano

Claims (13)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (I):
    ili njegova farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljiva so ili solvat, gde: R<1>je C1-8alkil, C3-7cikloalkil-C0-6alkil- opciono supstituisan sa metilom, alkoksialkilom koji sadrži 3 do 8 atoma ugljenika, het-C0-6alkil-, CF3-C1-6alkil-, CF3OC2-3alkil- ili C1- 6hidroksialkil; R<3>i R<2>zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju 4- do 8-članu nearomatičnu heterocikličnu grupu, koja opciono sadrži jedan ili više daljih heteroatoma ili grupa, nezavisno odabranih od N, O, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je heterociklična grupa opciono premošćena biciklična grupa, spiro biciklična grupa ili je opciono spojena sa 3-, 4-, 5- ili 6-članom karbocikličnom grupom ili 4-, 5- ili 6-članom heterocikličnom grupom koja sadrži najmanje jedan član u prstenu odabran nezavisno od N, O, S, S(O) i S(O)2, i gde je prstenasti sistem u potpunosti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od C1-6alkila, NR<6>R<7>, (CH2)aC3-7cikloalkila, alkoksialkila koji sadrži 2 do 8 atoma ugljenika, (CH2)bhet<1>, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)darila i C1-6hidroksialkila, obezbeđujući da prstenasti sistem u potpunosti sadrži najmanje dva atoma azota ili sadrži jedan atom azota i supstituisan je sa grupom koja sadrži najmanje jedan atom azota; R<4>je H; R<5>je H ili NH2; R<6>i R<7>su svaki nezavisno odabrani od H, C1-6alkila i (CH2)jC3-7cikloalkila; ili R<6>i R<7>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju 4-, 5- ili 6-članu heterocikličnu grupu; R<8>je H; aril je fenil, opciono supstituisan sa jednom ili više grupa nezavisno odabranih od C1-8alkila, C1-8alkoksi, OH, halo, CF3, CHF2, OCF3, OCHF2, SCF3, hidroksi-C1-6alkila, C1-4alkoksi-C1- 6alkila, C1-4alkil-S-C1-4alkila, CF2CF3, CH2CF3, CF2CH3, C(O)NR<13>R<14>, C3-8cikloalkil, C3- 7cikloalkil-C1-4alkila, C3-7cikloalkil-C1-4alkoksi, R<13>i R<14>su svaki nezavisno odabrani od H, C1-6alkila i (CH2)mC3-7cikloalkila; ili R<13>i R<14>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju 4-, 5- ili 6-članu herocikličnu grupu; a, b, c, d, j i m su svaki nezavisno odabrani od 0, 1, 2 i 3; y je nezavisno odabran od 1, 2 i 3; het je 4- do 8-člana ne-aromatična heterociklična grupa, koja sadrži najmanje jedan heteroatom ili grupu nezavisno odabranu od N, O, S, S(O) i S(O)2, pri čemu je heterociklična grupa opciono premošćena biciklična grupa ili je opciono spojena sa 3-, 4-, 5- ili 6-članom karbocikličnom grupom ili 4-, 5- ili 6-članom heterocikličnom grupom, koja sadrži najmanje jedan član prstena nezavisno odabran od N, O, S, S(O) i S(O)2i, gde je prstenasti sistem u potpunosti opciono supstituisan sa jednim ili više supstituenata nezavisno odabranih od C1- 6alkila, NR<6>R<7>, (CH2)aC3-7cikloalkila, alkoksialkila koji sadrži 2 do 8 atoma ugljenika, (CH2)bhet<1>, (CH2)cCF3, (CH2)yOCF3, (CH2)darila i C1-6hidroksialkila; i het<1>je aromatičan ili nearomatičan 4-, 5- ili 6-člani heterocikl koji sadrži najmanje jedan N, O ili S heteroatom, eventualno spojen sa 4-, 5- ili 6-članom karbocikličnom grupom ili drugim 4-, 5- ili 6-članim heterociklom, koji sadrži najmanje jedan N, O ili S heteroatom.
  2. 2. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljiva so ili solvat, gde R<1>predstalja C3-7cikloalkil-C0-6alkil- opciono supstituisan sa metilom.
  3. 3. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili zahtevu 2 ili njegova farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljiva so ili solvat, gde R<2>i R<3>, zajedno sa atomom azota za koji su vezani, obrazuju grupu odabranu od sledećih prstenastih sistema:
    pri čemu prstenasti sistem u potpunosti može biti supstituisan sa jednim ili više C1-6alkil ili (CH2)aC3-7cikloalkil grupa.
  4. 4. Jedinjenje prema zahtevu 3 ili njegova farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljiva so ili solvat, gde su R<6>i R<7>nezavisno odabrani od H ili CH3.
  5. 5. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski i/ili veterinarski prihvatljiva so ili solvat, navedeno jedinjenje je odabrano od: N<4>-(ciklopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin, N<4>-(ciklopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin tartarat, N<4>-izobutil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin, N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin, N-izobutil-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-4-amin, N-(ciklopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-4-amin, N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-[(4aR*,7aR*)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin, N<4>-ciklopropil-6-[(4aR*,7aR*)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin, N<4>-ciklobutil-6-[(4aR*,7aR*)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin, N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin, 6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-N<4>-(3,3,3-trifluoro-propil)-pirimidin-2,4-diamin, N<4>-ciklopropilmetil-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamin, N<4>-(3,3-dimetil-butil)-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamin, N<4>-ciklopentilmetil-6-(3-metilamino-azetidin-1-il)-pirimidin-2,4-diamin, N<4>-izobutil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin, 6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin, N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-[(3R)-3-metilpiperazin-1-il]pirimidin-2,4-diamin, N<4>-etil-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4-diamin, N<4>-(ciklopropilmetil)-6-(4-metilpiperazin-1-il)pirimidin-2,4-diamin, 6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-N<4>-(2-metilbutil)pirimidin-2,4-diamin, N<4>-butil-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin, 6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]-N<4>-(2-metilciklopropil)pirimidin-2,4-diamin, N<4>-izobutil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-2,4-diamin, N<4>-(ciklopropilmetil)-6-(3-pirolidin-1-ilazetidin-1-il)pirimidin-2,4-diamin, N<4>-biciklo[1.1.1]penta-1-il-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin, 6-[3-metil-3-(metilamino)azetidin-1-il]-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin, N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-(heksahidropirolo[1,2-a]pirazin-2(1H)-il)pirimidin-2,4-diamin, N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-(3-pirolidin-1-ilazetidin-1-il)pirimidin-2,4-diamin, N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-[3-(izopropilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin, N<4>-(terc-butil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin, 6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]-N<4>-(1-metilciklopropil)pirimidin-2,4-diamin, N<4>-(terc-butil)-6-[(4aS*,7aS*)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin, N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-piperazin-1-ilpirimidin-2,4-diamin, N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-[3-(metilamino)azetidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin hidrohlorid, N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-[(3aR*,7aS*)-oktahidro-5H-pirolo[3,2-c]piridin-5-il]pirimidin-2,4-diamin, 6-piperazin-1-il-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin, N<4>-(ciklopropilmetil)-6-[(4aR,7aR)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin, N<4>-(2,2-dimetilpropil)-6-[(4aS,7aS)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin, N<4>-izopropil-6-[(4aS,7aS)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin, 4-[3-(metilamino)azetidin-1-il]-6-(4-metilpiperidin-1-il)pirimidin-2-amin, N<4>-(ciklopentilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin, N<4>-ciklobutil-6-[(4aS,7aS)-oktahidro-6H-pirolo[3,4-b]piridin-6-il]pirimidin-2,4-diamin, 6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]-N<4>-propilpirimidin-2,4-diamin i N<4>-Etil-6-(4-metil-1,4-diazepan-1-il)pirimidin-2,4-diamin.
  6. 6. Jedinjenje prema zahtevu 1 ili njegova farmaceutski i/ili veterinarski prihvatlljiva so ili solvat, navedeno jedinjenje je N<4>-(ciklopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin.
  7. 7. So prema zahtevu 6, navedena so je N<4>-(ciklopropilmetil)-6-[(3R)-3-(metilamino)pirolidin-1-il]pirimidin-2,4-diamin L-tartarat.
  8. 8. Farmaceutska kompozicija koja uključuje jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6 ili njegovu farmaceutski i/ili veterinarski prihvatlljivu so ili solvat ili, so prema zahtevu 7, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijensom.
  9. 9. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6 ili njegova farmaceutski i/ili veterinarski prihvatlljiva so ili solvat ili, so prema zahtevu 7, za upotrebu kao lek.
  10. 10. Upotreba jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 6 ili njegove farmaceutski i/ili veterinarski prihvatlljive soli ili solvata ili, soli prema zahtevu 7, za proizvodnju leka za lečenje bolesti odabranih od: inflamatornih bolesti, respiratornih bolesti (npr. respiratorni distres sindrom odraslih, akutni respiratorni distres sindrom, bronhitis, hronični bronhitis, hronična opstruktivna bolest pluća, cistična fibroza, astma, emfizem, rinitis, hronični sinuzitis), alergija; alergijski-indukovanih odgovora disajnih puteva, alergijskog rinitisa, virusnog rinitisa, nealergijskog rinitisa, permanentnog i sezonskog rinitisa, nazalne kongestije, alergijske kongestije, seksualne disfunkcije žena i muškaraca, bolesti kože kao što su dermatitis i psorijaza, srčane disfunkcije kao što su ishemija miokarda i aritmija, oboljenja gastrointestinalnog trakta kao što su inflamatorna bolest creva, Crohn-ova bolest i ulcerozni kolitis, kancera, reumatoidnog artritisa, hipotenzije, bola i stanja hiperaktivne bešike.
  11. 11. Jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 do 6 ili njegova farmaceutski i/ili veterinarski prihvatlljiva so ili solvat ili, so prema zahtevu 7, za upotrebu u lečenju bolesti odabranih od: inflamatornih bolesti, respiratornih bolesti (npr. respiratorni distres sindrom odraslih, akutni respiratorni distres sindrom, bronhitis, hronični bronhitis, hronična opstruktivna bolest pluća, cistična fibroza, astma, emfizem, rinitis, hronični sinuzitis), alergija; alergijski-indukovanih odgovora disajnih puteva, alergijskog rinitisa, virusnog rinitisa, nealergijskog rinitisa, permanentnog i sezonskog rinitisa, nazalne kongestije, alergijske kongestije, seksualne disfunkcije žena i muškaraca, bolesti kože kao što su dermatitis i psorijaza, srčane disfunkcije kao što su ishemija miokarda i aritmija, oboljenja gastrointestinalnog trakta kao što su inflamatorna bolest creva, Crohn-ova bolest i ulcerozni kolitis, kancer, reumatoidni artritis, hipotenzija, bol i stanja hiperaktivne bešike.
  12. 12. Postupak dobijanja jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 6, koji obuhvata korake: (a) reakciju jedinjenja formule (III)
    sa aminom HN(R<1>)(R<4>) da bi se dobilo jedinjenje formule (II)
    praćeno reakcijom sa aminom HN(R<2>)(R<3>) da bi se dobilo jedinjenje formule (I); ili (b) reakciju jedinjenja formule (III)
    sa aminom HN(R<2>)(R<3>) da bi se dobilo jedinjenje formule (IV)
    praćeno reakcijom sa aminom HN(R<1>)(R<4>) da bi se dobilo jedinjenje formule (I); gde su X i Y odlazeće grupe, a R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>i R<8>su kao što je definisano u zahtevu 1.
  13. 13. Kombinacija jedinjenja prema bilo kom od zahteva 1 do 6 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli ili solvata ili, soli prema zahtevu 7, sa drugim terapeutskim sredstvom(ima) odabranim od: • antagonista histaminskog H1receptora, naročito loratidina, desloratidina, feksofenadina i cetirizina • antagonista histaminskog H3receptora • antagonista histaminskog H2receptora • antagonista leukotriena, uključujući antagoniste LTB4, LTC4, LTD4i LTE4; na primer montelukast • inhibitora fosfodiesteraze, uključujući PDE3 inhibitore, PDE4 inhibitore, PDE5 inhibitore, PDE7 inhibitore i inhibitore dve ili više fosfodiesteraza, kao što su dualni PDE3/PDE4 inhibitori • inhibitora ponovnog preuzimanja neurotransmitera, posebno fluoksetina, setralina, paroksetina, ziprasidona • inhibitora 5-lipoksigenaze (5-LO) ili antagonista 5-lipoksigenaznog aktivirajućeg proteina (FLAP) • vazokonstriktorni simpatomimetički agensi agonista α1- i α2-adrenergičkih receptora za dekongestivno korišćenje • antagonista muskarinskog M3 receptora ili antiholinergičnih sredstava • agonista β2-adrenergičkih receptora • β2/M3 agenasa dualnog dejstva • ksantina, kao što su teofilin i aminofilin • nesteroidnih antiinflamatornih sredstava, kao što je natrijum hromoglikat i nedohromil natrijum • ketotifena • COX-1 inhibitora (NSAIDs) i COX-2 selektivnih inhibitora • oralnih ili inhalacionih glukokortikosteroida • monoklonskih antitela aktivnih protiv endogenih inflamatornih entiteta • agenasa anti-tumor nekrozis faktora (anti-TNF-α) • inhibitora adhezije molekula uključujući VLA-4 antagoniste • antagonista kinin-B1- i B2-receptora • imunosupresivnih sredstava • inhibitora matriksnih metaloproteaza (MMPs) • antagonista tahikinin NK1, NK2i NK3receptora • inhibitora elastaze • agonista adenozin A2a receptora • inhibitora urokinaze • jedinjenja koja deluju na dopaminskim receptorima, npr. D2 agonisti • modulatora NFκb puta, npr. IKK inhibitori • sredstava koja se mogu klasifikovati kao mukolitici ili antitusici • antibiotika • modulatora citokinskih signalnih puteva, kao što su inhibitori p38 MAP kinaze, inhibitori syk tirozin kinaze ili inhibitori JAK kinaze • modulatora prostaglandinskih puteva, uključujući inhibitore H-PDGS i antagoniste DP-1 i CRTH2 • antagonista hemokinskih receptora CXCR1 i CXCR2 • antagonista hemokinskih receptora CCR3, CCR4 i CCR5 • inhibitora citozolne i rastvorljive fosfolipaze A2(cPLA2i sPLA2) • antagonista prostaglandin D2 receptora (DP1 i CRTH2) • inhibitora prostaglandin D sintaze (PGDS) • inhibitora fosfoinozitid-3-kinaze, • HDAC inhibitora, • p38 inhibitora i/ili • CXCR2 antagonista. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5
RS20170607A 2005-12-20 2006-12-07 Derivati pirimidina RS56102B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75261205P 2005-12-20 2005-12-20
EP06831747.8A EP1966162B1 (en) 2005-12-20 2006-12-07 Pyrimidine derivatives
PCT/IB2006/003668 WO2007072163A2 (en) 2005-12-20 2006-12-07 Pyrimidine derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56102B1 true RS56102B1 (sr) 2017-10-31

Family

ID=38124887

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170607A RS56102B1 (sr) 2005-12-20 2006-12-07 Derivati pirimidina
RSP-2008/0278A RS20080278A (sr) 2005-12-20 2006-12-07 Derivati pirimidina

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RSP-2008/0278A RS20080278A (sr) 2005-12-20 2006-12-07 Derivati pirimidina

Country Status (36)

Country Link
US (1) US7943628B2 (sr)
EP (1) EP1966162B1 (sr)
JP (1) JP5166280B2 (sr)
KR (2) KR20120025010A (sr)
CN (1) CN101341134B (sr)
AP (1) AP2008004486A0 (sr)
AR (1) AR058557A1 (sr)
AU (1) AU2006327876B2 (sr)
BR (1) BRPI0620201A2 (sr)
CA (1) CA2634018C (sr)
CR (1) CR10061A (sr)
CY (1) CY1118987T1 (sr)
DK (1) DK1966162T3 (sr)
DO (1) DOP2006000288A (sr)
EA (1) EA200801381A1 (sr)
EC (1) ECSP088559A (sr)
ES (1) ES2628482T3 (sr)
GT (1) GT200600518A (sr)
HR (1) HRP20170896T1 (sr)
HU (1) HUE034650T2 (sr)
IL (1) IL191432A (sr)
LT (1) LT1966162T (sr)
MA (1) MA30082B1 (sr)
ME (1) ME00004B (sr)
NL (1) NL2000323C2 (sr)
NO (1) NO341075B1 (sr)
PE (1) PE20070848A1 (sr)
PL (1) PL1966162T3 (sr)
PT (1) PT1966162T (sr)
RS (2) RS56102B1 (sr)
SI (1) SI1966162T1 (sr)
TN (1) TNSN08269A1 (sr)
TW (1) TW200732306A (sr)
UY (1) UY30045A1 (sr)
WO (1) WO2007072163A2 (sr)
ZA (1) ZA200805294B (sr)

Families Citing this family (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2622372A1 (en) * 2005-09-13 2007-03-22 Palau Pharma, S.A. 2-aminopyrimidine derivatives as modulators of the histamine h4 receptor activity
NL2000323C2 (nl) * 2005-12-20 2007-11-20 Pfizer Ltd Pyrimidine-derivaten.
WO2007120690A2 (en) * 2006-04-10 2007-10-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Combination histamine h1r and h4r antagonist therapy for treating pruritus
AU2007287428B2 (en) 2006-08-24 2011-08-11 Astrazeneca Ab Morpholino pyrimidine derivatives useful in the treatment of proliferative disorders
US7985745B2 (en) 2006-10-02 2011-07-26 Abbott Laboratories Method for pain treatment
US20080217501A1 (en) * 2007-02-14 2008-09-11 Chad Jensen Power a-frame
CL2008000467A1 (es) * 2007-02-14 2008-08-22 Janssen Pharmaceutica Nv Compuestos derivados de 2-aminopirimidina, moduladores del receptor histamina h4; su procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar un trastorno inflamatorio seleccionado de alegia, asma
US8637528B2 (en) 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
CN101809002B (zh) 2007-07-09 2013-03-27 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于与mtor激酶和/或pi3k相关的疾病中的吗啉代嘧啶衍生物
WO2009068512A1 (en) * 2007-11-30 2009-06-04 Palau Pharma, S. A. 2 -amino-pyrimidine derivatives as histamine h4 antagonists
PE20091524A1 (es) * 2007-12-19 2009-09-25 Palau Pharma Sa Derivados de 2-aminopirimidina
US8278313B2 (en) 2008-03-11 2012-10-02 Abbott Laboratories Macrocyclic spiro pyrimidine derivatives
US8063058B2 (en) 2008-04-16 2011-11-22 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of syk and JAK protein kinases
US8138339B2 (en) 2008-04-16 2012-03-20 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of protein kinases
MX2010013726A (es) 2008-06-12 2011-01-14 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de diamino-piridina, pirimidina, y piridazina del receptor h4 de histamina.
WO2010075270A1 (en) * 2008-12-22 2010-07-01 Incyte Corporation 4, 6-disubstituted 2-amino-pyrimidines as histamine h4 receptor modulators
EP2201982A1 (en) 2008-12-24 2010-06-30 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Histamine H4 receptor antagonists for the treatment of vestibular disorders
US8349852B2 (en) 2009-01-13 2013-01-08 Novartis Ag Quinazolinone derivatives useful as vanilloid antagonists
IT1393337B1 (it) 2009-03-06 2012-04-20 Italiana Sint Spa Sintesi di (4as, 7as)-ottaidro-1h-pirrolo[3,4-b]piridina
TW201035078A (en) 2009-03-20 2010-10-01 Incyte Corp Substituted heterocyclic compounds
FR2945533B1 (fr) * 2009-05-12 2011-05-27 Sanofi Aventis Derives de cyclopenta°c!pyrrolyl-alkylcarbamates d'heterocycles a 5 chainons, leur preparation et leur application en therapeutique
ES2629006T3 (es) 2009-10-29 2017-08-07 Vectura Limited Derivados que contienen N-heteroarilo como inhibidores de la quinasa jak3
WO2011076878A1 (en) 2009-12-23 2011-06-30 Palau Pharma, S.A. Aminoalkylpyrimidine derivatives as histamine h4 receptor antagonists
AR080056A1 (es) 2010-02-01 2012-03-07 Novartis Ag Derivados de ciclohexil-amida como antagonistas de los receptores de crf
JP2013518085A (ja) 2010-02-01 2013-05-20 ノバルティス アーゲー ＣＲＦ−１受容体アンタゴニストとしてのピラゾロ［５，１ｂ］オキサゾール誘導体
JP5748777B2 (ja) 2010-02-02 2015-07-15 ノバルティス アーゲー Ｃｒｆ受容体アンタゴニストとしてのシクロヘキシルアミド誘導体
US8927547B2 (en) 2010-05-21 2015-01-06 Noviga Research Ab Pyrimidine derivatives
SA111320519B1 (ar) 2010-06-11 2014-07-02 Astrazeneca Ab مركبات بيريميدينيل للاستخدام كمثبطات atr
DK2688883T3 (en) 2011-03-24 2016-09-05 Noviga Res Ab pyrimidine
MX363551B (es) 2011-11-23 2019-03-27 Portola Pharmaceuticals Inc Star Compuestos derivados de pirazina como inhibidores de cinasa.
US10213421B2 (en) 2012-04-04 2019-02-26 Alkahest, Inc. Pharmaceutical formulations comprising CCR3 antagonists
US9499561B2 (en) 2012-04-10 2016-11-22 Shanghai Yingli Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidine compound, and preparation method, intermediate, composition, and uses thereof
CA2912048A1 (en) * 2012-05-15 2013-11-21 Calasia Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine diamine derivatives as inhibitors of cytosolic hsp90
FR2990859B1 (fr) * 2012-05-24 2014-05-23 Gaetan Terrasse Utilisation d'une molecule h4 agoniste pour le traitement de la mucoviscidose
HUE039713T2 (hu) 2012-06-08 2019-02-28 Sensorion H4 receptor inhibitorok tinnitus kezelésére
US9974759B2 (en) 2013-05-31 2018-05-22 Indiana University Research And Technology Corporation Beta 2 adrenoceptor antagonists for treating orthostatic hypotension
EP3053926B1 (en) 2013-09-30 2018-08-08 Shanghai Yingli Pharmaceutical Co. Ltd. Fused pyrimidine compound, intermediate, preparation method therefor, and composition and application thereof
CN104903312B (zh) * 2013-10-07 2019-01-29 卡德门企业有限公司 Rho激酶抑制剂
CN104557872B (zh) 2013-10-16 2017-05-24 上海璎黎药业有限公司 稠合杂环化合物、其制备方法、药物组合物和用途
US9840489B2 (en) * 2013-12-20 2017-12-12 Institute Of Pharmacology And Toxicology Academy Of Military Medical Sciences P.L.A. China Piperidine carboxamide compound, preparation method, and usage thereof
CR20170077A (es) 2014-08-04 2017-06-26 Nuevolution As Derivados de heterociclilo opcionalmente condensados de pirimidina útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, metabólicas, oncológicas y autoinmunitarias
NO2721710T3 (sr) 2014-08-21 2018-03-31
EP3256132A1 (en) * 2015-02-13 2017-12-20 Merck Patent GmbH Pyrimidine derivatives for use in the treatment of cancer
TW201729810A (zh) * 2015-10-26 2017-09-01 札爾科製藥公司 嘧啶組成物、其超純組成物及鹽類、製造彼之方法、及使用彼於治療組織胺h4受體(h 4 )仲介之疾病與病情之方法
AU2017302635B2 (en) * 2016-07-29 2021-09-16 Rapt Therapeutics, Inc. Chemokine receptor modulators and uses thereof
JP7187037B2 (ja) * 2016-09-07 2022-12-12 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア ｐ－タウを減少させ、認知機能を改善させるアロステリック副腎皮質刺激ホルモン放出因子受容体１（ＣＲＦＲ１）アンタゴニスト
US10342786B2 (en) 2017-10-05 2019-07-09 Fulcrum Therapeutics, Inc. P38 kinase inhibitors reduce DUX4 and downstream gene expression for the treatment of FSHD
BR112020006677A2 (pt) 2017-10-05 2020-10-06 Fulcrum Therapeutics, Inc. uso de inibidores p38 para reduzir a expressão de dux4
GB201817047D0 (en) * 2018-10-19 2018-12-05 Heptares Therapeutics Ltd H4 antagonist compounds
MX2022007265A (es) 2019-12-20 2022-09-09 Nuevolution As Compuestos activos frente a receptores nucleares.
UY38994A (es) 2019-12-20 2021-07-30 Nuevolution As Compuestos activos frente a receptores nucleares
WO2021198956A1 (en) 2020-03-31 2021-10-07 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
AU2021245397A1 (en) 2020-03-31 2022-10-20 Nuevolution A/S Compounds active towards nuclear receptors
GB202005858D0 (en) * 2020-04-22 2020-06-03 Heptares Therapeutics Ltd H4 Antagonist compounds
WO2021236410A1 (en) 2020-05-19 2021-11-25 Florida State University Research Foundation, Inc. Antifibrotic compounds and related methods
JP7545570B2 (ja) 2020-08-14 2024-09-04 ノバルティス アーゲー ヘテロアリール置換スピロピペリジニル誘導体及びその薬学的使用

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS60140435A (ja) * 1983-12-28 1985-07-25 Hitachi Ltd 命令処理装置
US5099019A (en) * 1985-09-12 1992-03-24 Upjohn Company Amines useful in producing pharmaceutically active CNS compounds
CA1338012C (en) * 1987-04-27 1996-01-30 John Michael Mccall Pharmaceutically active amines
KR927003545A (ko) * 1989-10-25 1992-12-18 로버트 에이. 아미테이지 약학적으로 활성인 아미노-치환된 헤테로아릴 아민
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
HUT64323A (en) * 1992-06-09 1993-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production new piperazinyl-bis(alkyl-amino)-pyrimidine derivatives
HU212308B (en) * 1992-06-09 1996-05-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for producing novel pregnane steroids and pharmaceutical compositions containing the same
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
WO2000035296A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Improved release of medicament active agents from a chewing gum coating
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
EP1246823A1 (en) 1999-12-28 2002-10-09 Pharmacopeia, Inc. Pyrimidine and triazine kinase inhibitors
EP1373204B1 (en) 2001-03-09 2016-10-26 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds
EP1470121B1 (en) * 2002-01-23 2012-07-11 Bayer HealthCare LLC Pyrimidine derivatives as rho-kinase inhibitors
DE10226943A1 (de) * 2002-06-17 2004-01-08 Bayer Ag Phenylaminopyrimidine und ihre Verwendung
EP1543011B1 (en) * 2002-09-06 2006-05-03 Janssen Pharmaceutica N.V. Thienopyrrolyl and furanopyrrolyl compounds and their use as histamine h4 receptor ligands
ES2273047T3 (es) * 2002-10-28 2007-05-01 Bayer Healthcare Ag Fenilaminopirimidinas sustituidas con heteroariloxi como inhibidores de rho-cinasa.
EP1571146A4 (en) * 2002-12-10 2010-09-01 Ono Pharmaceutical Co NITROGENIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND THEIR MEDICAL USE
US20050014753A1 (en) * 2003-04-04 2005-01-20 Irm Llc Novel compounds and compositions as protein kinase inhibitors
EP1505064A1 (en) * 2003-08-05 2005-02-09 Bayer HealthCare AG 2-Aminopyrimidine derivatives
WO2005028467A1 (en) * 2003-09-15 2005-03-31 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substitute aromatic and heteroaromatic compounds
WO2005054239A1 (en) * 2003-12-05 2005-06-16 Bayer Healthcare Ag 2-aminopyrimidine derivatives
CA2622372A1 (en) * 2005-09-13 2007-03-22 Palau Pharma, S.A. 2-aminopyrimidine derivatives as modulators of the histamine h4 receptor activity
EP1767537A1 (en) 2005-09-21 2007-03-28 Cellzome (UK) Ltd. Pyrimidine compounds for the treatment of inflammatory disorders
NL2000323C2 (nl) * 2005-12-20 2007-11-20 Pfizer Ltd Pyrimidine-derivaten.

Also Published As

Publication number Publication date
AP2008004486A0 (en) 2008-06-30
NO341075B1 (no) 2017-08-21
HUE034650T2 (hu) 2018-02-28
NL2000323C2 (nl) 2007-11-20
KR20080069260A (ko) 2008-07-25
HK1120269A1 (en) 2009-03-27
EA200801381A1 (ru) 2009-02-27
AU2006327876B2 (en) 2010-12-16
HRP20170896T1 (hr) 2017-09-08
DOP2006000288A (es) 2007-07-31
JP2009520019A (ja) 2009-05-21
ES2628482T3 (es) 2017-08-03
RS20080278A (sr) 2009-07-15
CN101341134B (zh) 2013-05-01
MA30082B1 (fr) 2008-12-01
UY30045A1 (es) 2007-07-31
CA2634018A1 (en) 2007-06-28
PE20070848A1 (es) 2007-09-10
TW200732306A (en) 2007-09-01
CY1118987T1 (el) 2018-01-10
ME00004B (me) 2010-06-10
WO2007072163A3 (en) 2007-10-04
BRPI0620201A2 (pt) 2011-11-01
CN101341134A (zh) 2009-01-07
PL1966162T3 (pl) 2017-09-29
TNSN08269A1 (en) 2009-10-30
US7943628B2 (en) 2011-05-17
GT200600518A (es) 2007-07-23
ECSP088559A (es) 2008-07-30
PT1966162T (pt) 2017-06-02
KR20120025010A (ko) 2012-03-14
KR101152719B1 (ko) 2012-06-18
DK1966162T3 (en) 2017-06-19
SI1966162T1 (sl) 2017-07-31
CR10061A (es) 2008-07-17
JP5166280B2 (ja) 2013-03-21
AU2006327876A1 (en) 2007-06-28
WO2007072163A2 (en) 2007-06-28
EP1966162B1 (en) 2017-03-15
EP1966162A2 (en) 2008-09-10
LT1966162T (lt) 2017-07-10
NL2000323A1 (nl) 2007-06-21
IL191432A (en) 2014-08-31
US20070185075A1 (en) 2007-08-09
MEP0508A (xx) 2010-02-10
ZA200805294B (en) 2009-11-25
NO20082980L (no) 2008-08-28
CA2634018C (en) 2013-10-08
AR058557A1 (es) 2008-02-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS56102B1 (sr) Derivati pirimidina
US10669240B2 (en) 5-substituted indazole-3-carboxamides and preparation and use thereof
TWI591067B (zh) 吡唑并吡啶及吡唑并嘧啶
JP7208142B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としてのチロシンアミド誘導体
NL1029016C2 (nl) Tetrahydronafthyridinederivaten.
JP5579351B1 (ja) インダゾール
EP3423445B1 (en) Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of fibrosis
US20180215753A1 (en) 2-(1h-indazol-3-yl)-1h-imidazo[4,5-c]pyridine and therapeutic uses thereof
JP2020506899A (ja) Ｍａｇｌ阻害薬としての１，１，１−トリフルオロ−３−ヒドロキシプロパン−２−イルカルバマート誘導体
US11725007B2 (en) Meta tyrosine derivatives as rho-kinase inhibitors
HK1120269B (zh) 嘧啶衍生物
MX2008008283A (en) Pyrimidine derivatives
Bhalay Preparation of tyrosine amide derivatives as Rho-​ kinase inhibitors
WO2022128850A1 (en) Novel isoquinoline derivatives and pharmaceutical copositions thereof for the treatment of diseases