NL1017525C1 - Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram - Google Patents
Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram Download PDFInfo
- Publication number
- NL1017525C1 NL1017525C1 NL1017525A NL1017525A NL1017525C1 NL 1017525 C1 NL1017525 C1 NL 1017525C1 NL 1017525 A NL1017525 A NL 1017525A NL 1017525 A NL1017525 A NL 1017525A NL 1017525 C1 NL1017525 C1 NL 1017525C1
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- amide
- citalopram
- group
- cyanide
- process according
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
5
Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram.
Beschrijving
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van het welbekende antidepres-10 sivura citalopram, 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluor-fenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril, in het bijzonder op een werkwijze voor de bereiding van zuiver citalopram door cyanide-uitwisseling.
15 Achtergrond van de uitvinding
Citalopram is een welbekend antidepressivum dat nu enkele jaren in de handel verkrijgbaar is en dat de volgende structuur heeft: 20 T jQ° i 25 F (I)
Het is een selectieve, centraal werkende heropnameremmer van serotonine (5-hydroxytryptamine; 5-HT), waarvoor bovendien is beschreven dat het effecten vertoont bij de behandeling 30 van dementie en cerebrovasculaire aandoeningen, vgl. EP-A-0.474.580.
Citalopram werd voor het eerst beschreven in DE 2.657.013, dat overeenkomt met US 4.136.193. In deze oc-trooipublicatie wordt o.a. een werkwijze voor de bereiding 35 van citalopram uit het overeenkomstige 5-broomderivaat door reactie met koper(I)cyanide in een geschikt oplosmiddel geschetst. Verdere werkwijzen voor de bereiding van cita- 1 Π 1 ? 2 lopram door uitwisseling van een 5-halogeen of 5-CF3- (CF2)n~ S02-0- met een cyaanrest worden in WO 0011926 en WO 0013648 beschreven.
Andere werkwijzen omvatten: 5 de omzetting van een 5-amido- of 5-estergroep in een 5-cy-aangroep (WO 9819513), de omzetting van een 5-aminogroep in een 5-cyaangroep (WO 9819512), de omzetting van een 5-formylgroep in een 5-cyaangroep 10 (WO 9900548), en de omzetting van een 5-oxazolinyl- of 5-thiazolinylgroep in een 5-cyaangroep (WO 0023431).
Gebleken is dat het moeilijk is citalopram met de vereiste kwaliteit te bereiden. Voor de werkwijzen volgens 15 DE 2.657.013, WO 0011926 en WO 0013648, die de hiervoor beschreven uitwisseling van een 5-halogeenrest met een cyaanrest omvatten, is gevonden dat daarbij het demethyl-citalopramderivaat in onaanvaardbare hoeveelheden wordt gevormd. Deze verontreiniging is moeilijk te verwijderen met 20 de gebruikelijke opwerkingsprocedures, hetgeen tot uitgebreide en dure zuiveringsprocessen leidt.
Zodoende is er behoefte aan een werkwijze voor de verwijdering van verontreinigingen die zijn gevormd tijdens de bereiding van citalopram door een cyanide-uitwisselings-25 reactie, d.w.z. de uitwisseling van een 5-halogeenrest en dergelijke met een 5-cyaanrest, om een commercieel aantrekkelijke bereiding van citalopram te verkrijgen.
Thans is gevonden dat het demethyl-citalopram als verontreiniging kan worden verwijderd door reactie met een 30 amide-vormende groep of soortgelijke groep. Het gevormde amide kan door middel van de klassieke opwerkingsprocedures van het eindproduct worden gescheiden.
Samenvatting van de uitvinding 35 Dienovereenkomstig voorziet de onderhavige uitvinding in een nieuwe werkwijze voor de bereiding van citalopram met de formule: 3 F 00 waarbij een verbinding met de formule II: 10 F (Π) waarin Z een jood-, broom-, chlooratoom of CF3- (CF2)n-SC>2-0-is, waarin n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 of 8 is, wordt onder-20 worpen aan een cyanide-uitwisselingsreactie met een cyanide-bron, het als product resulterende ruwe citalopram optioneel aan een eerste zuivering wordt onderworpen en vervolgens wordt behandeld met een amide- of een amide-achtige-groep vormend 25 middel dat is gekozen uit middelen met de formules (a) , (b) en (c) :
Y
II
30 / \ R-CO-X Hal W-R" R"'-S02-Hal (a) (b) (c) 35 waarin X een halogeenatoom of een groep O-CO-R’ is, Hal een halogeenatoom is, Y is O of S, W is O, N of S en R, R', R" en R'" elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep die wordt gevormd door waterstof en optioneel met alkyl gesubstitueerd aryl of aralkyl, 4 waarna het reactiemengsel wordt gewassen met een zuur/base en/of het citalopram wordt gekristalliseerd en geherkris-talliseerd om de gevormde amiden uit het ruwe citalopram-mengsel te verwijderen, en 5 het resulterende product citalopram optioneel verder gezuiverd, opgewerkt en/of geïsoleerd wordt als de base of een farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
In een verder aspect heeft de uitvinding betrekking op de bovenstaande werkwijze waarbij de verbinding met de 10 formule II de S-enantiomeer is en het verkregen product escitalopram is.
In weer een ander aspect heeft de onderhavige uitvinding betrekking op een farmaceutische samenstelling als antidepressivum die volgens de werkwijze van de uitvinding 15 bereid citalopram omvat.
In overeenstemming met de werkwijze volgens de uitvinding wordt het demethyl-citalopram als verontreiniging met de formule III: 20 CH- NC-^%s^-N 1
Tl hk
I XP--/ H
25 Q
F
(III) tot reactie gebracht met het amide- of amide-achtige-groep 30 vormende middel met de formules (a), (b) of (c), waarbij een amide of amide-achtige verbinding wordt gevormd met de formule IV: 35 1017" ' ?Ha ΤΎΛ
F
(IV) waarin A een groep R-CO-, R'-CO-, R"-W-CY- of R'"-S02- is, waarin R, R', R" en R,,f, W en Y zoals hierboven worden gedefinieerd. Het reactieproduct met de formule IV kan met 10 wassen met een zuur/base of door kristallisatie worden verwijderd en als verontreiniging worden afgescheiden en citalopram kan worden verkregen als een zuiver product dat aan de eisen van de gezondheidsinstanties voldoet. Bovendien kan de reactie onder geschikte omstandigheden worden 15 uitgevoerd.
In de gehele onderhavige beschrijving en conclusies betekent "halogeen" chloor, broom of jood.
De uitdrukking "alkyl" verwijst naar een vertakte of niet-vertakte alkylgroep, zoals een methyl-, ethyl-, 20 1-propyl-, 2-propyl-, 1-butyl-, 2-butyl-, 2-methyl-2-propyl-en 2-methyl-l-propylgroep.
De uitdrukking "aryl" verwijst naar een carbocycli-sche aromatische groep, zoals een fenylgroep. "Aralkyl" verwijst naar een arylalkylgroep waarin aryl en alkyl zoals 25 hierboven worden gedefinieerd. De aryl- en aralkylgroepen kunnen optioneel gesubstitueerd zijn, b.v. met alkylgroepen, waarbij bijvoorbeeld een tolylgroep wordt gevormd.
De cyanide-uitwisselingsreactie is een reactie waarbij de substituent Z in de verbinding met de formule II 30 tegen een cyaangroep wordt uitgewisseld. De cyanide-uitwisselingsreactie kan uitgevoerd worden: wanneer Z is Br, door reactie met koper (I) cyanide in een geschikt oplosmiddel zoals in US 4.136.193 is beschreven, en 35 · wanneer Z een jood-, broom-, chlooratoom of een rest CF3- (CF2) n-S02-0- is, waarin n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 of 8 is, door reactie met een cyanide-bron in aanwe- 6 zigheid van een palladiumkatalysator en een katalytische hoeveelheid Cu+ of Zn2+, zoals is beschreven in WO 0013648. Cyanide-bronnen die de voorkeur genieten, zijn KCN, NaCN of ((Ra)4N)CN, waarin (Ra)4 duidt op 5 vier groepen, die al dan niet hetzelfde kunnen zijn, en die worden gekozen uit waterstof en alkyl met een rechte of vertakte keten. Als alternatief kan de reactie worden uitgevoerd met Zn(CN)2 in aanwezigheid van een palladiumkatalysator.
10 De palladiumkatalysator kan een geschikte Pd(0)- of
Pd (II)-houdende katalysator zijn, zoals Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3, Pd(PPh)2Cl2, enz. De katalysatoren, reac-tieomstandigheden, Cu+- en Zn++-bronnen, enz. worden verder in WO 0013648 beschreven.
15 De door palladium gekatalyseerde werkwijze is bij zonder geschikt wanneer Z is Br.
Wanneer Z is Cl of Br, met een cyanide-bron in aanwezigheid van een nikkelkatalysator, zoals is beschreven in WO 0011926. Cyanide-bronnen die de voorkeur 20 genieten, zijn KCN, NaCN of ((Ra)4N)CN, waarin (Ra)4 duidt op vier groepen, die al dan niet hetzelfde kunnen zijn, en die worden gekozen uit waterstof en alkyl met een rechte of vertakte keten. De reactie kan optioneel worden uitgevoerd in aanwezigheid van 25 een katalytische hoeveelheid Cu+ of Zn2+.
De nikkelkatalysator kan een geschikt Ni(0)- of Ni(II)-houdend complex zijn, dat als katalysator fungeert, zoals Ni(PPh3)4, (σ-aryl)-Ni (PPh3) 2C1, enz., waarbij het bij voorkeur in situ wordt bereid. De 30 nikkelkatalysatoren en reactieomstandigheden worden verder in WO 0011926 beschreven.
De werkwijze met een nikkelkatalysator is bijzonder geschikt wanneer Z is Cl.
Het tussenproduct met de formule II waarin Z is broom 35 of chloor kan uit respectievelijk het broom- en chloorfta-lide worden bereid, zoals is beschreven in DE 2.657.013. De verbinding waarin Z is jood of Z is CF3-(CF2) n-S02-0-, kan 7 worden bereid zoals in WO 0013648 is beschreven. Bij voorkeur wordt het tussenproduct waarin Z is Br gebruikt.
Het bij de werkwijze volgens de uitvinding gebruikte vormingsmiddel voor een amide- of amide-achtige groep is bij 5 voorkeur een verbinding met de formule (a), met meer voorkeur een zuuranhydride of een zuurhalogenide en het liefst azijnzuuranhydride of acetylchloride. Dit middel wordt in een hoeveelheid van maximaal 10 mol% ten opzichte van de hoeveelheid citalopram afhankelijk van het gehalte 10 van de demethyl-verontreiniging met de formule III gebruikt.
Het bij de cyanide-uitwisselingsreactie resulterende ruwe citalopram-product kan voordat het citalopram-product tot reactie wordt gebracht met een vormingsmiddel voor een amide- of amide-achtige groep worden onderworpen aan een 15 eerste zuivering, b.v. extraheren, kristalliseren of met een mengsel van een waterig oplosmiddel en een organisch oplosmiddel wassen om metaalzouten te verwijderen.
Met zuur/base wassen kan geschieden door: oplossen van het ruwe citalopram-product dat het 20 amide of amide-achtige product met de formule IV
omvat, in een geschikt oplosmiddel, b.v. tolueen, daarna toevoegen van een waterig zuur totdat het mengsel zuur is (b.v. totdat de pH ca. 0,5 - 3 en liever ca. 1 is) en afscheiden van de citalopram 25 bevattende waterfase, weggooien van de organische fase die het amide of amide-achtige product met de formule IV omvat, en daarna basisch maken van de waterfase door toevoegen van een base, en het oplossen van het mengsel in een 30 organisch oplosmiddel, daarna de organische fase te verzamelen.
Het ruwe citalopram kan in een geschikt oplosmiddel, bij voorkeur tolueen, worden opgelost.
Het gebruikte zuur kan een anorganisch zuur, bijvoor-35 beeld HC1, HBr, H2SO4 of H3PO4 of een carbonzuur zoals azijnzuur zijn, en de gebruikte base kan een geschikte base 8 zijn, bij voorkeur NH3 of NaOH. Het tweede organische oplosmiddel kan een geschikt oplosmiddel zijn, bij voorkeur hetzelfde als het bij de eerste stap van het wassen met zuur/base gebruikte oplosmiddel.
5 Verdere verwijdering van het amide of amide-achtige product met de formule IV en andere verontreinigingen kan zonodig geschieden door kristallisatie en/of herkristalli-satie van citalopram als base (vgl. het Nederlandse octrooi no. 1016435) en/of kristallisatie en herkristallisatie van 10 een farmaceutisch aanvaardbaar zout van citalopram.
Volgens een voorkeursuitvoeringsvorm van de uitvinding wordt: 5-broomcitalopram tot reactie gebracht met een cyani-de-bron zoals hierboven is beschreven, 15 · het resulterende ruwe citalopram geïsoleerd als de base in de vorm van een olie, het reactiemengsel gewassen met een mengsel van een waterig oplosmiddel en een organisch oplosmiddel, b.v. een mengsel van HaO/ethyleendiamine en tolueen of 20 van een waterige EDTA-oplossing en tolueen, om metaalzouten (die van de cyanide-bron afkomstig zijn) te verwijderen, maximaal 10 mol% azijnzuuranhydride toegevoegd, het mogelijk gemaakt dat er een reactie plaatsvindt 25 tussen het azijnzuuranhydride en de demethyl-citalo- pram-verontreiniging, hetzij onverdund, hetzij in een oplosmiddel, het reactiemengsel aangezuurd door toevoegen van waterstofchloride, 30 · de waterfase met het citalopram-product gescheiden van de organische fase met het aceetamide als verontreiniging met de formule IV (A = acetyl), de organische fase weggegooid, de waterfase basisch gemaakt door toevoegen van NH3 of 35 NaOH, waarna een organisch oplosmiddel wordt toegevoegd, l Ü 1 •k? :¾ 9 de organische fase verzameld en de vrije base gekristalliseerd, waarna een farmaceutisch aanvaardbaar zout van cita-lopram, zoals het hydrobromide of hydrochloride, 5 volgens in de techniek bekende werkwijzen bereid kan · worden.
Zo kan de kristallijne base tot reactie worden gebracht met ofwel de berekende hoeveelheid zuur in een met water mengbaar oplosmiddel, zoals aceton of ethanol, met 10 daaropvolgende isolatie van het zout door concentreren en koelen, ofwel met een overmaat zuur in een met water niet-mengbaar oplosmiddel, zoals ether, ethylacetaat of di-chloorraethaan, waarbij het zout zich spontaan afscheidt. Het bij de werkwijze volgens de uitvinding verkregen hydro-15 bromide of hydrochloride van citalopram heeft een zeer hoge zuiverheid, bij voorkeur meer dan 99,7% zuiver en het liefst een zuiverheid hoger dan 99,8%. Eveneens kunnen bij de onderhavige werkwijze andere zouten van citalopram, b.v. het oxalaat, in zeer zuivere vorm worden verkregen.
20 Farmaceutische samenstellingen volgens de uitvinding kunnen worden toegediend op een geschikte wijze en in een geschikte vorm, bijvoorbeeld oraal in de vorm van tabletten, capsules, poeders of siropen, of parenteraal in de vorm van de gebruikelijke steriele oplossingen voor injectie.
25 Farmaceutische formuleringen volgens de uitvinding kunnen volgens de klassieke werkwijzen in de techniek worden bereid. Tabletten bijvoorbeeld kunnen worden bereid door mengen van het werkzame bestanddeel met de gewone toevoegsels en/of verdunningsmiddelen en vervolgens persen 30 van het mengsel in een klassieke tabletteermachine. Voorbeelden van toevoegsels of verdunningsmiddelen omvatten: maïs-zetmeel, aardappelzetmeel, talk, magnesiumstearaat, gelatine, lactose, gommen en dergelijke. Elk ander toevoegsel of elke andere toevoeging, kleurstoffen, geurstoffen, 35 conserveermiddelen, enz. kan worden gebruikt, mits deze verenigbaar zijn met de werkzame bestanddelen.
10
Oplossingen voor injecties kunnen worden bereid door oplossen van het werkzame bestanddeel en de mogelijke toevoegsels in een gedeelte van het oplosmiddel voor injectie, bij voorkeur steriel water, instellen van de oplossing op 5 het gewenste volume, steriliseren van de oplossing en afvullen in geschikte ampullen of flesjes. Elk geschikt toevoegsel dat gewoonlijk in de techniek wordt gebruikt, kan worden toegevoegd, zoals toniseermiddelen, conserveermiddelen, antioxidatiemiddelen, enz.
10 Tenslotte is gevonden dat de base geformuleerd kan worden in zeer goede en stabiele vaste formuleringen met goede afgifte-eigenschappen (vgl. het Nederlandse octrooi no. 1016435).
De uitvinding wordt verder door de volgende voorbeel-15 den geïllustreerd.
Voorbeeld 1
Bereiding van ruw Citalopram als base (1-[3-(dimethylami-no)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancar- 20 bonitril)
Cu(I)CN (197 g, 2,2 mol) wordt toegevoegd aan een oplossing van 1-[3-(dimethylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)- 1,3-dihydro-5-broomisobenzofuran (720 g, 1,9 mol) in sulfo-laan (250 ml) . Nadat het reactiemengsel 5 uur bij 150°C is 25 verwarmd, wordt sulfolaan (500 ml) toegevoegd. Het reactie-mengsel wordt tot 80°C afgekoeld, waarna ethyleendiamine (50 gew.%/vol in water) wordt toegevoegd. Er wordt tolueen (2 1) toegevoegd, waarna de fasen gescheiden worden.
De organisch fase wordt verder gewassen met EDTA (500 ml 5 30 gew.%/vol in water) en met water (2x500 ml). De vluchtige stoffen in de organische fase worden bij verminderde druk verwijderd. Er wordt 540 g ruwe Citalopram-base als olie geïsoleerd. Met HPLC blijkt de zuiverheid ca. 85% (piekop-pervlakte) te zijn.
Voorbeeld 2 35 11
Zuivering van ruw citalopram door verwijdering van 1— [3— methylamino)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isoben-zofurancarbonitril als het aceetamide.
Ruwe citalopram-base volgens voorbeeld 1 (324 g, 1 5 mol) met een gehalte van ca. 2,5 mol% 1-[3-methylami-no)propyl]-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancar-bonitril wordt opgelost in tolueen (1,5 1). Er wordt azijn-zuuranhydride (10 g, 0,1 mol) toegevoegd, waarna het reac-tiemengsel 30 min bij 60°C wordt verwarmd. Er wordt water (2 10 1) toegevoegd, de pH wordt op 1 ingesteld door toevoegen van geconc. HC1 (12 M in water) en de fasen worden gescheiden. De organische fase wordt weggegooid en de pH van de waterfase wordt op 9 ingesteld door toevoegen van ammoniak (25 gew.%/vol in water). Er wordt tolueen (1,5 1) toegevoegd 15 en de fasen worden gescheiden. De waterfase wordt weggegooid en de oplosmiddelen worden bij verminderde druk uit de organische fase verwijderd. Er wordt een opbrengst van 330 g olie geïsoleerd die de citalopram als de ruwe vrije base en tolueen bevat. Het gehalte aan 1-[3-methylamino)propyl]-1-20 (4-fluorfenyl)-1,3-dihydro-5-isobenzofurancarbonitril is <0,1 mol%.
101 / u 2 S'M
Claims (11)
1. Werkwijze voor de bereiding van citalopram met de formule:
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het amide- of amide-achtige groep vormende middel een middel met de formule R-CO-X, waarin R en X zijn gedefinieerd 15 volgens conclusie 1, is.
3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het amide- of amide-achtige groep vormende middel een carbonzuuranhydride of een acylhalogenide is. 20
4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat het amide- of amide-achtige groep vormende middel azijn-zuuranhydride is.
5. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat het amide- of amide-achtige groep vormende middel een acylchloride, bij voorkeur acetylchloride is.
5 NC-v-V-\ \ ΤΎ) F O) waarbij een verbinding met de formule II:
20 V F (Π) waarin Z een jood-, broom-, chlooratoom of CF3- (CF2) n-SC>2-0-is, waarin n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 of 8 is, wordt onder worpen aan een cyanide-uitwisselingsreactie met een cyanide-25 bron, het als product resulterende ruwe citalopram optioneel aan een eerste zuivering wordt onderworpen en vervolgens wordt behandeld met een amide- of een amide-achtige-groep vormend middel dat is gekozen uit middelen met de formules (a) , (b) 30 en (c) : Y II / \ R-CO-X Hal W-R" R",-S02-Hal 35 (a) (b) (c) waarin X een halogeenatoom of een groep O-CO-R' is, Hal een halogeenatoom is, Y is 0 of S, W is O, N of S en R, R', R" en R'" elk onafhankelijk worden gekozen uit de groep die wordt gevormd door waterstof, alkyl en optioneel gesubstitueerd aryl of aralkyl, waarna het reactiemengsel wordt gewassen met een zuur/base 5 en/of het citalopram wordt gekristalliseerd en geherkris-talliseerd om de gevormde amiden uit het ruwe citalopram-mengsel te verwijderen, en het resulterende product citalopram optioneel verder gezuiverd, opgewerkt en/of geïsoleerd wordt als de base of een 10 farmaceutisch aanvaardbaar zout daarvan.
6. Werkwijze volgens een van de conclusies 1 tot 5, met 30 het kenmerk, dat Z is Br en de cyanide-uitwisselingsreactie wordt uitgevoerd door reactie met koper(I)cyanide in een geschikt oplosmiddel.
7. Werkwijze volgens een van de conclusies 1 tot 5, met 35 het kenmerk, dat Z een jood-, broom-, chlooratoom of een rest CF3-(CF2)n-S02-0- is, waarin n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 of 8 is, en dat de cyanide-uitwisselingsreactie wordt uitgevoerd door reactie met een cyanide-bron in aanwezigheid van een palladiumkatalysator en een katalytische hoeveelheid Cu+ of Zn2+.
8. Werkwijze volgens een van de conclusies 1 tot 5, met het kenmerk, dat Z een jood-, broom-, chlooratoom of een rest CF3- (CF2) n-SC>2-0- is, waarin n 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 of 8 is, en dat de cyanide-uitwisselingsreactie met Zn(CN)2 in aanwezigheid van een palladiumkatalysator wordt uitge-10 voerd.
9. Werkwijze volgens conclusie 8, met het kenmerk, dat Z Br is.
10. Werkwijze volgens een van de conclusies 1 tot 5, met het kenmerk, dat Z is Cl of Br en dat de cyanide-uitwisselingsreactie met een cyanide-bron in aanwezigheid van een nikkelkatalysator, optioneel in aanwezigheid van een katalytische hoeveelheid Cu+ of Zn2+ wordt uitgevoerd. 20
11. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk, dat Z Cl is.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL1018360A NL1018360C1 (nl) | 2000-12-22 | 2001-06-22 | Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200001929 | 2000-12-22 | ||
| DK200001929 | 2000-12-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL1017525C1 true NL1017525C1 (nl) | 2001-04-26 |
Family
ID=8159922
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL1017525A NL1017525C1 (nl) | 2000-12-22 | 2001-03-07 | Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram |
| NL1018360A NL1018360C1 (nl) | 2000-12-22 | 2001-06-22 | Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL1018360A NL1018360C1 (nl) | 2000-12-22 | 2001-06-22 | Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram. |
Country Status (43)
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| AU759716B2 (en) | 1999-04-14 | 2003-04-17 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| CH692298A5 (de) | 1999-10-25 | 2002-04-30 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur Herstellung von Zwischenstufen für die Citalopramsynthese sowie zur Herstellung von Escitalopram. |
| EA004742B1 (ru) | 1999-12-28 | 2004-08-26 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
| BR9917604A (pt) | 1999-12-30 | 2002-12-31 | Lundbeck & Co As H | Método para preparação de citalopram |
| HUP0300343A2 (hu) | 2000-01-14 | 2003-06-28 | H. Lundbeck A/S | Eljárás 5-cianoftalid előállítására |
| IES20010157A2 (en) | 2000-03-03 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| NL1017500C1 (nl) | 2000-03-13 | 2001-04-26 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| PL360110A1 (en) | 2000-03-13 | 2004-09-06 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| CN1427835A (zh) * | 2000-03-13 | 2003-07-02 | H·隆德贝克有限公司 | 5－取代的1－(4－氟苯基)－1,3－二氢异苯并呋喃的分步烷基化 |
| TR200202155T2 (tr) | 2000-03-14 | 2002-12-23 | H. Lundbeck A/S | Sitalopramin preparasyon metodu |
| CZ20023406A3 (cs) * | 2000-03-16 | 2003-01-15 | H. Lundbeck A/S | Způsob výroby 5-kyano-1-(4-fluorfenyl)-1,3-dihydroisobenzofuranu |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| CA2354877C (en) | 2000-08-18 | 2006-05-02 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| ATE222899T1 (de) | 2000-12-28 | 2002-09-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von reinem citalopram |
| GB0105627D0 (en) * | 2001-03-07 | 2001-04-25 | Cipla Ltd | Preparation of phthalanes |
| WO2002072565A1 (en) * | 2001-03-09 | 2002-09-19 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of citalopram |
| US6967259B2 (en) * | 2001-09-24 | 2005-11-22 | Pharmachem Technologies Limited | Process for the preparation of Citalopram intermediate |
| CA2465186A1 (en) * | 2001-11-08 | 2003-05-15 | Sepracor, Inc. | Methods for treating depression and other cns disorders using enantiomerically enriched desmethyl- and didesmethyl-metabolites of citalopram |
| AU2003222435A1 (en) * | 2002-01-07 | 2003-07-24 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| GB0204607D0 (en) * | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
| WO2004046067A2 (en) * | 2002-11-15 | 2004-06-03 | Akzo Nobel N.V. | Purification/decolorization treatment for fatty nitriles |
| US20050154052A1 (en) * | 2003-03-24 | 2005-07-14 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| US7019153B2 (en) * | 2003-06-10 | 2006-03-28 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid |
| WO2005042473A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-12 | Wockhardt Limited | Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide |
| CN100569765C (zh) | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| TWI358407B (en) * | 2005-06-22 | 2012-02-21 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersibl |
| CN114763343B (zh) * | 2021-01-14 | 2026-02-10 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种西酞普兰或s-西酞普兰的纯化方法 |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE536169C (de) * | 1926-08-21 | 1931-10-20 | British Dyestuffs Corp Ltd | Verfahren zur Gewinnung von tertiaeren aromatischen Aminen aus ihren Gemischen mit sekundaeren und primaeren aromatischen Aminen |
| US1992111A (en) * | 1931-06-20 | 1935-02-19 | Du Pont | Separation of secondary and tertiary amines |
| DE1032261B (de) * | 1955-03-08 | 1958-06-19 | Leda Chemicals Ltd | Verfahren zur Abtrennung sekundaerer Amine aus einer primaeres und sekundaeres Amin enthaltenden Mischung |
| GB1143702A (nl) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| US4302399A (en) * | 1978-09-28 | 1981-11-24 | Dynapol | Acetylation of crude reaction products containing polymeric colorants |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| US4943591A (en) | 1984-10-17 | 1990-07-24 | Glaxo Group Limited | Dichloroaniline derivatives |
| DE3926765A1 (de) | 1989-08-12 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur verminderung von primaerem und sekundaerem amin in einem tertiaeren amin |
| US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| DK213290D0 (da) * | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | Treatment of cerebrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| AU4655597A (en) * | 1997-06-30 | 1999-01-19 | Beloit Technologies, Inc. | Method and apparatus for the high speed application of coating to a traveling paper web |
| WO1998019513A2 (en) | 1997-07-08 | 1998-05-14 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| EP1042310B1 (en) | 1997-11-11 | 2002-07-31 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| CA2291134C (en) * | 1998-10-20 | 2006-05-23 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| TR200101796T2 (tr) | 1998-12-23 | 2001-11-21 | H. Lundbeck A/S | 5-Siyanofitalitin preparasyonuna yönelik metot |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| AU759716B2 (en) | 1999-04-14 | 2003-04-17 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| ITMI991579A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991486A1 (it) * | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Vis Farmaceutici S P A | Processo per la sintesi di citalopram |
| CH692298A5 (de) | 1999-10-25 | 2002-04-30 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur Herstellung von Zwischenstufen für die Citalopramsynthese sowie zur Herstellung von Escitalopram. |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| IES20010143A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| NL1017415C1 (nl) | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| CA2354877C (en) | 2000-08-18 | 2006-05-02 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| ATE222899T1 (de) | 2000-12-28 | 2002-09-15 | Lundbeck & Co As H | Verfahren zur herstellung von reinem citalopram |
-
2001
- 2001-03-07 NL NL1017525A patent/NL1017525C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 DE DE60105926T patent/DE60105926T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 EP EP04004482A patent/EP1462447A3/en not_active Withdrawn
- 2001-03-07 HK HK03100966.7A patent/HK1048812B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 PL PL353398A patent/PL205724B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 AU AU39201/01A patent/AU3920101A/en active Pending
- 2001-03-07 DK DK01913726T patent/DK1181713T3/da active
- 2001-03-07 PT PT01913726T patent/PT1181713E/pt unknown
- 2001-03-07 SK SK1848-2001A patent/SK284428B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 IL IL147226A patent/IL147226A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 TR TR2002/01166T patent/TR200201166T1/xx unknown
- 2001-03-07 EA EA200200018A patent/EA003581B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 CN CNB018011225A patent/CN1282648C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 MX MXPA01013151A patent/MXPA01013151A/es active IP Right Grant
- 2001-03-07 SK SK4-2005A patent/SK286283B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 BR BR0106272-7A patent/BR0106272A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-07 WO PCT/DK2001/000147 patent/WO2001045483A2/en not_active Ceased
- 2001-03-07 AU AU2001100405A patent/AU2001100405B4/en not_active Ceased
- 2001-03-07 EP EP01913726A patent/EP1181713B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 JP JP2001546230A patent/JP3798982B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 HR HR20020004A patent/HRP20020004A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-03-07 KR KR10-2001-7016686A patent/KR100439329B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 AT AT01913726T patent/ATE277920T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 SG SG200504030-8A patent/SG167655A1/en unknown
- 2001-03-07 CA CA002360303A patent/CA2360303C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 ES ES01913726T patent/ES2228824T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 SI SI200130238T patent/SI1181713T1/xx unknown
- 2001-03-09 HU HU0101029A patent/HU0101029D0/hu unknown
- 2001-03-09 IS IS5883A patent/IS2060B/xx unknown
- 2001-03-12 CZ CZ2001890A patent/CZ292200B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-03-12 GB GB0105983A patent/GB2357763B/en not_active Revoked
- 2001-03-13 NO NO20011271A patent/NO312462B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-13 FI FI20010500A patent/FI108639B/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 FR FR0103455A patent/FR2812877B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-15 IE IE20010254A patent/IES20010254A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 AR ARP010101209A patent/AR030056A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-03-16 GR GR20010100132A patent/GR1003874B/el not_active IP Right Cessation
- 2001-03-16 DE DE10112829A patent/DE10112829C1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-21 AT AT0020801U patent/AT4367U1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 BE BE2001/0188A patent/BE1013212A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 CH CH00545/01A patent/CH691535A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 IT IT2001MI000602A patent/ITMI20010602A1/it unknown
- 2001-06-22 NL NL1018360A patent/NL1018360C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 BE BE2001/0435A patent/BE1013213A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-07-03 UA UA2002021552A patent/UA71634C2/uk unknown
- 2001-07-05 HU HU0102817A patent/HUP0102817A3/hu unknown
- 2001-07-26 FI FI20011577A patent/FI109024B/fi active
- 2001-07-27 ES ES200101762A patent/ES2170732B2/es not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-14 SE SE0103045A patent/SE517623C2/sv not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 BG BG106203A patent/BG65131B1/bg unknown
- 2001-12-11 ZA ZA200110179A patent/ZA200110179B/xx unknown
- 2001-12-20 NZ NZ516298A patent/NZ516298A/xx unknown
-
2002
- 2002-01-08 US US10/046,126 patent/US6455710B1/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL1017525C1 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram | |
| AU2001100399A4 (en) | Process for the preparation of pure citalopram | |
| NL1018410C1 (nl) | Werkwijze voor de bereiding van zuiver Citalopram. | |
| AU744112B1 (en) | Process for the preparation of pure citalopram | |
| GB2359811A (en) | Purification of citalopram by acylation of the methylamino group of the desmethyl citalopram impurity & subsequent removal of the ensuing amide | |
| DK174018B1 (da) | Proces til fjernelse af desmethyl citalopram fra et citalopram produkt | |
| CH691998A5 (de) | Verfahren zur Herstellung von reinem Citalopram. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RD1N | Patents in respect of which a request for novelty search has been filed |
Free format text: MR. IR. A.W. PRINS C.S. |
|
| RD2N | Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report) |
Effective date: 20010824 |
|
| VD2 | Discontinued due to expiration of the term of protection |
Effective date: 20070307 |