MXPA06013163A - Combinacion de antipsicoticos atipicos y antagonistas del receptor 5-ht1b. - Google Patents

Combinacion de antipsicoticos atipicos y antagonistas del receptor 5-ht1b.

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MXPA06013163A
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Spiros Liras
Michael Aaron Brodney
Christopher John Helal
Brian Scott Bronk
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Pfizer Prod Inc
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Abstract

La presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica para tratar, por ejemplo, un trastorno o afeccion seleccionados entre el grupo constituido por hipertension, depresion, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, trastorno de estres postraumatico, trastorno de personalidad evasiva, disfuncion sexual, trastornos de la alimentacion, obesidad, dependencias quimicas, cefalea en racimos, migrana, dolor, enfermedad de Alzheimer, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de panico, trastornos de memoria, enfermedades de Parkinson, trastornos endocrinos, ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal, sintomas negaivos de esquizofrenia, sindrome premenstrual, sindrome de fibromialgia, incontinencia por estres, sindrome de Tourette, tricotilomania, cleptomania, impotencia masculina, cancer, hemicrania paroxismal cronica y cefalea en un mamifero, preferiblemente un ser humano que comprende (i) un antipsicotico atipico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, (ii) un antagonista del receptor 5-HT1B o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que el antagonista del receptor 5-HT1B se selecciona entre el grupo constituido por (A) un compuesto de la formula I como se ha descrito en la memoria descriptiva, y (B) un compuesto de la formula II como se ha descrito en la memoria descriptiva, y opcionalmente (iii) un vehiculo farmaceticamente aceptable.

Description

COMBINACIÓN DE ANTIPSICOTICOS ATIPICOS Y ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR 5- HTi» CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un antipsicótico atípico o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo y antagonistas del receptor 5-HT1B o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y a su uso medicinal para tratar trastornos asociados al sistema nervioso central.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN I. Antagonistas del receptor 5-HTIR: Las patentes de Estados Unidos Números. 6,464,028, 6,258,953, 6,380,186, 6,323,229, 6,197,773, 6,451 ,803, 6,403,592, 6,472,388, 6,562,813 y 6,627,627 y las publicaciones de patentes de Estados Unidos números 2002/0091119 y 2003/0083337 describen ciertas aralquil y aralquiliden lactamas e imidas heterocíclicas que son antagonistas del receptor 5-HT1 B y que se usan en las composiciones de la presente invención. Otros antagonistas del receptor 5-HT? se describen en las publicaciones de patente europea 701.819, 434.561 y 343.050, las publicaciones PCT WO 94/21619, WO 95/31988, y WO 96/00720, Glennon et al., "5-HT1D Serotonin Receptors", Clinical Drug Res. Dev., 22, 25 - 36 (1991 ), y G Maura et al., J. Neurochem, 66 (1 ), 203 - 209 (1996). Estas referencias describen antagonistas del receptor 5-HTt, que incluyen antagonistas del receptor 5-HT?B, por ser útiles en el tratamiento de, por ejemplo, migraña, depresión, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático (PTSD), y trastornos de alimentación, así como otros trastornos asociados al sistema nervioso central.
II. Medicaciones antipsicóticas atípicas: Los compuestos antipsicóticos típicos se conocen bien en la técnica e incluyen fármacos derivados de fenotiazinas, tales como tiorídazina y perfenazina; compuestos derivados de butirofenona, tales como haloperidol (Haldol); y los compuestos del grupo difenilbutilpiperidina, tal como pimozida. Los compuestos son antagonistas de la dopamina, que se unen a los receptores de la dopamina (D2), bloqueando, por lo tanto, a los receptores y reduciendo o previniendo la unión receptor - dopamina. Cuando se usan en el tratamiento de trastornos psicóticos los compuestos funcionan para reducir de manera muy eficaz los "síntomas positivos" de esquizofrenia y trastornos psicóticos relacionados, incluyendo delirio y alucinaciones. Los efectos secundarios provocados por los antipsicóticos típicos son considerables, y pueden ser amenazadores para la vida. Los pacientes pueden sufrir acatisia, distonías, rigidez muscular y andar arrastrándose, alguno de los cuales son irreversibles. La ganancia de peso significativa es un efecto secundario también asociado al uso de antipsicóticos típicos. La frecuente aparición de efectos secundarios desagradables o inmanejables a menudo dan como resultado una conformidad reducida con, o coste incrementado del, régimen de tratamiento de fármaco. Recientemente, se han desarrollado nuevos compuestos para uso en el tratamiento de trastornos sicóticos. Estos compuestos, denominados antipsicóticos "atípicos", para distinguirlos de las medicaciones antipsicóticas "típicas" o antiguas, son principalmente benzoisoxazoles, y se caracterizan por su acción antagonista sobre múltiples receptores, incluyendo los receptores de serotonína (5HT2) y los receptores de dopamina (D2) del sistema nervioso central. Alguno de los compuestos, que incluyen risperidona, también actúan como bloqueadores de los receptores androgénicos centrales. La lista actual de fármacos antipsicóticos atípicos se conoce bien en la técnica e incluye, pero no se limita a, azenapina, clozapina (Clozaril ®), olanzapina (Zyprexa®), quetiapina (Seroquel®) y ziprasidona (Geddon®). Las composiciones químicas y configuraciones precisas de estos compuestos se pueden encontrar en el índice Merck, 12a ed., 1996, y se incorporan en esta memoria descriptiva por referencia. Un antipsicótico atípico adicional, también conocido en la técnica, es risperidona, vendido bajo el nombre comercial "Risperdal®" por Janssen Pharmaceuticals de Beerse, Bélgica. Clasificado como un benzoisoxazol y un antipsicótico atípico, risperidona tiene las propiedades para no sólo bloquear los receptores D2, sino los receptores 5HT2 también. Esta medicación se metaboliza en gran medida en el hígado por el citocromo P450IID6 al metabolito principal, 9-hidroxirisperidona. Las propiedades químicas adicionales y la estructura de la risperidona se describen en la patente de Estados Unidos N° 4,804,663 de Kennis et al., expedida el 14 de febrero de 1989, titulada "3-piperidinyl-substituted 1 ,2-benzisoxazoles y 1 ,2-benzisothiazoles," cuyo contenido se incorpora en esta memoria descriptiva como referencia. El nombre químico de risperidona es 3-[2-[4-(6-fluoro-1 ,2-benzisoxazol-3-il)-1-piperidinil]etil]-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1 ,2-a]pirimidin-4-ona. Como sus homólogos "típicos", los antipsicóticos atípicos se ha mostrado que reducen la aparición de efectos secundarios "positivos" en individuos que padecen trastornos sicóticos. También se ha mostrado que reducen los síntomas "negativos" de esquizofrenia que incluyen aislamiento social, retraimiento emocional, motivación disminuida, y comunicación y habilidades sociales por debajo de lo normal. Con algunas excepciones, los perfiles de efectos secundarios de los antipsicóticos atípicos son altamente favorables comparados con los de los antipsicóticos típicos. Sin embargo, la clozapina reduce los recuentos de glóbulos blancos, de este modo su administración debe estar acompañada por ensayos de sangre costosos para controlar la agranulocitosis potencialmente fatal. La olanzapina se ha mostrado que provoca ganancia de peso significativa, en algunos casos hasta 1 libra (453.6 g) a la semana y es, por lo tanto, no particularmente adecuada para uso en una población de pacientes que específicamente temen a la ganancia de peso. La quetiapina se ha mostrado que provoca formación de cataratas en algunos mamíferos. Por el contrario, la risperidona se ha mostrado que tiene pocos de esos efectos secundarios. El recuento de glóbulos blancos permanece no afectado y la ganancia de peso es mínima. Los pocos efectos secundarios atribuibles a la risperidona se pueden fácilmente controlar y corregir. Existe una presente necesidad de desarrollar nuevos procedimientos de tratamiento de trastornos del SNC. La presente invención logra este objetivo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para tratar un trastorno del SNC, que comprende: (i) un antípsicótico atípico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (¡i) un antagonista del receptor 5-HT1B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el antagonista del receptor 5-HT?B se selecciona entre el grupo constituido por (A) un compuesto de la fórmula I - en la que , en la fórmula I: R1 es un grupo de la fórmula G1, G2, G3, G4, G5, G6 o G7 mostrado más adelante, ( \ ^ & .R7 r-6 NR*P'J V <"; ' a es cero a ocho; cada R13 es, independientemente, alquilo (Ci - C4) o un puente metileno (Ci -C4) entre uno de los carbonos en el anillo del anillo piperazina o piperidina de G1 o G2, respectivamente, al mismo u otro carbono en el anillo o un nitrógeno en el anillo del anillo piperazina o piperidina de G1 o G2, respectivamente, que tenga un sitio de unión disponible, o a un carbono en el anillo de R6 que tenga un sitio de unión disponible; E es oxígeno, azufre, SO o SO2; X es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, yodo, ciano, alquilo (Ci -Ce), hidroxi, trifluorometilo, alcoxi (Ci - C6), ~SOt alquilo (Ci -C6) en la que t es cero, uno o dos, --CO2R10 o -CONR11R12, R2 es hidrógeno, alquilo (Ci -C ), fenilo o naftilo, en el que dicho fenilo o naftilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (C-i - C6), alcoxi (Ci - C6), trifluorometilo, ciano y -SOk alquilo (Ci -C6) en la que k es cero, uno o dos; R3 es --(CH2)mB, en la que m es cero, uno, dos o tres y B es hidrógeno, fenilo, naftilo o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene entre uno y cuatro heteroátomos en el anillo, y en la que cada uno de los grupos fenilo, naftilo y heteroarilo anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (Ci - C6), alcoxi (Ci -C6), alcoxi (Ci - C6) - alquilo (Ci - C6) -, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, --COOH y -SOn alquilo (Ci - C6) en la que n es cero, uno o dos; R4 es alquilo (Ci - C6) o arilo C6- C?0; o R3 y R4 se pueden opcionalmente tomar junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heteroalquilo de cinco a siete miembros, en el que dos cualquiera de los átomos de carbono de dicho anillo heteroalquilo están opcionalmente reemplazados con un heteroátomo seleccionado entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno o azufre (por ejemplo, pirrolidina, isoxazolidina, 1 ,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidina, 1 ,3-tiazolidin-3-ilo, 1 ,2-pirazolidin-2-ilo, 1 ,3-pirazolidin-1-ilo, piperidina, tiomorfolina, 1 ,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrotiazin-3-ílo, tetrahidrotiadiazina, morfolina, 1 ,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, piperazina, etc.); en el que dicho anillo heteroalquilo puede estar opcionalmente sustituido con arilo o heteroarilo (por ejemplo, furilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, 1 ,3,5-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,3,5-tiadiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, benzoxazolilo, benzotiazolílo, benzisotiazolilo, benzisoxazolilo, indanilo, benzimidazolilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, benzoxazinilo; etc.); R5 es hidrógeno, alquilo (Ci - C6) o arilo, en el que arilo se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, naftilo, piridilo o pirimidilo, en el que cualquiera de dicho arilo está opcionalmente independientemente sustituido en cualquier sitio de unión disponible con cualesquiera radicales de X; o R5 y R4 tomados juntos forman un grupo divalente - Yn2 -; Y se selecciona entre el grupo constituido por (a) CR4R5, en la que R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (C-i -Ce) y trifluorometilo; (b) un fenileno, naftileno o un anillo heteroarileno de 5 ó 6 miembros que contiene entre 1 y 4 heteroátomos en el anillo heteroarileno, y en el que cada uno de los anillo fenileno, naftileno, y heteroarileno anteriores puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (CT - C6), alcoxi (C-i - C6), alcoxi (Ci - C6) - alquilo (Ci -Ce) -, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, --COOH y -SOn alquilo (Ci - C6) en la que n es cero, uno o dos, en la que dos átomos en el anillo adyacentes del anillo Y son también átomos en el anillo del anillo A; y (c) un puente heteroalquilo (Ci - C4) opcionalmente sustituido que, junto con los átomos a los que está unido, forma un heterocíclo de cinco a siete miembros que contiene entre dos y cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por 1 ,3-oxazolidin-4-on-5-ilo, 1 ,3-oxazolidin-2,4-dion-5-ilo, 4,5-dihidro-1 ,2-oxazolidin-3-on-4-ilo, 1 ,3-tiazolidin-4-on-5-ilo, 1 ,3-tiazolidin-2,4-dion-5-ilo, 1 ,3-pirazolidin-4-on-5-ilo, 1 ,3-imidazolidin-2,4-dion-5-ilo, 1 ,2-pirazolidin-3-on-4-ilo, 1 ,2-tiazolidin-1 , 1 ,3-trion-4-ilo, 1 ,2-tiazolidin-3-on-4-ilo, tetrahidro-1 ,2-oxazin-3-on-4-ilo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-4-on-5-ilo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-2,4-dion-5-ilo, morfolin-3-on-2-ilo, morfolin-3,5-dion-2-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-oxazin-3-on-2-ilo, tetrahidro-1 ,3-tiazin-4-on-5-ilo, tetrahidro-1 ,3-tiazin-2,4-dion-5-ilo, tetrahidro-1 ,2-tiazin-3-on-4-ilo, tiomorfolin-3-on-2-ilo, tiomorfolin-3,5-dion-2-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-tiazin-3-on-2-ilo, hexahidro-1 ,2-diazin-3-on-4-ilo, 4,5-dihidro-2H-piridazin-3-on-4-ilo, hexahidro-1 ,3-diazin-4-on-5-ilo, hexahidro-1 ,3-diazin-2,4-dion-5-ilo, piperazin-2-on-3-ilo, piperazin-2,6-dion-3-ilo, tetrahidro-1 ,3,4-tiadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1 ,3,4-tiadiazin-5-on-6-ilo, 1 ,3,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1 ,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, tetrahidro-1 ,2,4-oxadiazin-5- on-6-ilo, 1 ,2,4-triazin-5-on-6-ilo, tetrahidro-1 ,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1-2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 1 ,2,4-oxadiazin-3,5-dion-6-ilo, 1 ,2,4-triazin-6-on-5-ilo, hexahidro-1 ,2-oxazepin-3-on-2-ilo, hexahidro-1 ,3-oxazepin-4-on-5-¡lo, hexahidro-1 ,4-oxazepin-3-on-2-ilo, hexahidro-1 ,4-oxazepín-3,5-dion-2-ilo, hexahidro-1 ,4- oxazepin-3,5-dion-6-ilo, 2,3,5,6-tetrahidro-1 ,4-oxazepin-5,7-dion-6-ilo, hexahidro-1 ,4-oxazepin-5-on-6-ilo, hexahidro-1 ,3-oxazepin-2,4-dion-5-ilo, hexahidro-1 ,2-tiazepin-3-on-4-ilo, hexahidro-1 ,4-tiazepin-3-on-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1 ,4-tiazepin-3-on-2-ilo, hexahidro-1 ,4-tiazepin-3,5-dion-2-ilo, hexahidro-1 ,4-tiazepin-3,5-dion-6-ilo, 2,3,6,7-tetrahidro-1 ,4-tiazepin-5- on-6-ilo, 6,7-dihidro-1 ,4-tíazepin-5-on-6-ilo, hexahidro-1 ,3-tiazepin-2,4-dion-5-ilo, hexahidro-1 ,2-diazepin-3-on-4-ilo, hexahidro-1 ,3-diazepin-2,4-dion-5-ilo, hexahidro-1 ,4-diazepin-2-on-3-ilo, hexahidro-1 ,4-diazepin-5-on-6-ilo, hexahidro-1 ,4-diazepin-5,7-dion-6-ilo, hexahidro-1 ,3,5-tiadiazepin-3-on-7-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1 ,3,5-tiadiazepin-6-on-7-ilo, y 2,3,5,6-tetrahidro-1 ,2,4-triazepin-3,5-dion-7-ilo; en los que los sustituyentes de cualquiera de los átomos de carbono capaces de soportar un enlace adicional, de dicho puente heteroalquilo (Ci - C4), son cloro, fluoro, alquilo (Ci - C6), alcoxi (Ci - C6), trifluorometilo o ciano; en los que los sustituyentes de cualquiera de los átomos de nitrógeno capaces de soportar un enlace adicional, de dicho puente heteroalquilo (Ci - C4), son alquilo (Ci - Ce) o trifluorometilo, n2 es uno, dos, tres o cuatro, con la condición de que n2 es uno cuando Y no es CR4R5; R6 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (Ci - C6) opcionalmente sustituido con alcoxi (Ci - C6) o uno a tres átomos de flúor, o [alquil (Ci - C4)]arilo en el que el resto arilo es fenilo, naftilo, o heteroaril-(CH2)q-, en el que el resto heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo y q es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en los que dichos restos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (Ci - C6), alcoxi (Ci - C6), trifluorometilo, ciano y -SOg alquilo (C-, - C6), en el que g es cero, uno o dos; R7 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C?-C6), [alquil(C? - C )]arilo en el que el resto arilo es fenílo, naftilo, o heteroaril-(CH2)r--, en el que el resto heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo y r es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en los que dichos restos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (Ci - C6), alcoxi (d - C6), trifluorometilo, --C(=O)~ alquilo (Ci - C6), ciano y -SOj alquilo (Ci - C6), en el que j es cero, uno o dos; o R6 y R7 tomados juntos forman una cadena alquíleno C2 - C4; R8 es hidrógeno o alquilo (Ci - C3); R9 es hidrógeno o alquilo (Ci - C6); o R6 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que contiene, además del átomo de nitrógeno al que R6 y R9 están unidos, entre cero y cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno; y p es uno, dos o tres; cada uno de R10, R11 y R12 se selecciona, independientemente, entre los grupos establecidos en la definición de R2 ; o R11 y R12, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que puede contener, además del átomo de nitrógeno al que R11 y R12 están unidos, entre cero y cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre, y oxígeno, y las líneas de puntos indican dobles enlaces opcionales, con la condición de que cuando la línea de puntos en G2 es un doble enlace, R8 está ausente; (B) un compuesto de la fórmula II en la que en la fórmula II, R1 es un grupo de la fórmula G1, G2, G3, G4, G8 o G6, en las que G .1 , G2 , < GO , G4 , y G son cada uno de ellos como se han definido para la fórmula I, y G8 se muestra a continuación m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; D es oxígeno, azufre, SO, SO2, o NR7; a es cero a ocho; p es 1 , 2 o 3; E es oxígeno, azufre, SO o SO2; X es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, yodo, ciano, alquilo (Ci -C6), hidroxi, trifluorometilo, alcoxi (Ci - C6), -S(O)t alquilo (CrC6) en la que t es 0, 1 ó 2, -CO2R10 o -CONR11R12; R2 es -(CH2)yB, en la que y es 0, 1 , 2 o 3, y B es hidrógeno, fenilo, naftilo o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene entre uno y cuatro heteroátomos en el anillo, y en el que cada uno de los grupos fenilo, naftilo y heteroarilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (Ci - C6), alcoxi (Ci - C6), alcoxi (Ci - C6) - alquilo (Ci - C6) -, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, -COOH y -SOn alquilo (CrC6) en el que n es O, 1 ó 2; R3 y R4 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo (C-i - C4) o -(CH2)q-J en el que q es 0, 1 , 2 o 3, y J es fenilo o naftilo, en el que dicho fenilo o naftilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (Ci - C6), alcoxi (Ci - C6), trifluorometilo, ciano y -S(O)k alquilo (C C6) en el que k es 0, 1 ó 2; R5 es hidrógeno o alquilo (Ci - C3); R6 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (CrC6) opcionalmente sustituido con alcoxi (C1 - C6) o uno a tres átomos de flúor, o [ alquil (C1 - C4)]arilo en el que el resto arilo es fenilo, naftilo, o heteroaril-(CH2)q2-, en el que el resto heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo y q2 es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en el que dichos restos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (C1 - C6), alcoxi (CrC6), trifluorometilo, ciano y -SOg alquilo (C C6), en el que g es cero, uno o dos; R7 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C1 - C6), [alquil(C?-C4)]arilo en el que el resto arilo es fenilo, naftilo, o heteroaril- (CH2)r-, en el que el resto heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo y r es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en el que dichos restos arílo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (Ci - C6), alcoxi (C Cß), trifluorometilo, C(=O)- alquilo (C-i-Cß), ciano y -SO¡ alquilo (C-i-Cß), en el que j es cero, uno o dos; o R6 y R7 tomados juntos forman una cadena de 2 a 4 carbonos; R8 es hidrógeno o alquilo (Ci - C3); R9 es hidrógeno o alquilo (Ci - Ce); o R6 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que contiene, además del átomo de nitrógeno al que R6 y R9 están unidos, entre cero y cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno; cada uno de R10, R11 y R12 se selecciona, independientemente, entre los grupos establecidos en la definición de R3 ; o R11 y R12, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que puede contener, además del átomo de nitrógeno al que R11 y R 2 están unidos, entre cero y cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre, y oxígeno, y cada R13 es, independientemente, alquilo (Ci - C ) o un Puente metileno (Ci - C4) entre uno de los carbonos en el anillo del anillo de piperazina o piperidina de G1 o G2, respectivamente, al mismo u otro átomo de carbono en el anillo o un nitrógeno en el anillo del anillo de piperazina o piperidina de G1 o G2, respectivamente, que tenga un sitio de unión disponible, o a un carbono en el anillo de R6 que tenga un sitio de unión disponible; con la condición de que cuando B es hidrógeno, t no es cero; y con la condición de que cuando la línea de puntos en la fórmula G2 es un doble enlace, R8 está ausente; y opcíonalmente (iii) un vehículo farmacéuticamente aceptable: Otro aspecto de la presente invención se refiere a un procedimiento para tratar uno o más trastornos del SNC en un mamífero que necesite tal tratamiento mediante la administración al mismo de la composición farmacéutica descrita anteriormente en el presente documento en una cantidad eficaz para tratar dicho trastorno del SNC. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un kit que contiene la combinación de un compuesto de fórmula I con un antipsicótico atípico, opcionalmente con instrucciones para uso. El compuesto de fórmula I y el compuesto antipsicótico atípico se pueden o bien mezclar en el kit con un vehículo farmacéutico o pueden estar cada uno de ellos en compartimientos separados dentro de un recipiente. En el último caso, uno de los componentes anteriormente mencionados se puede mezclar junto con un vehículo farmacéutico o cada uno se puede mezclar con un vehículo farmacéutico en compartimientos separados. Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas para tratar, por ejemplo, un trastorno o afección que se puede tratar potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende los componentes (i), (ii) y opcionalmente (iii) definidos en esta memoria descriptiva. Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para tratar un trastorno o afección como se ha definido en los párrafos anteriores en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende la administración a dicho mamífero en necesidad de tal tratamiento de los componentes (i) y (ii) como se ha definido en esta memoria descriptiva. Otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento para tratar un trastorno o afección que se puede tratar mediante la potenciación de la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende la administración a dicho mamífero en necesidad de tal tratamiento de los componentes (i) y (ii) como se han definido en esta memoria descriptiva. La composición farmacéutica de la invención comprende un antagonista del receptor 5HT1 B de la fórmula I o II definido en esta memoria descriptiva en combinación con un antipsicótico atípico. Las composiciones y los procedimientos de la invención se pueden usar en una cantidad para tratar los trastornos de SNC. En las composiciones farmacéuticas y procedimientos de la invención, los componentes (i) y (ii) como se han definido en los párrafos anteriores también se pueden combinar con un antagonista de 5-HT?A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las cantidades de cada uno de los componentes (i), (ii) y el antagonista de 5-HT1A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo son tales que la combinación de los componentes (i), (ii) y el antagonista de 5-HT?A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es eficaz en el tratamiento de un trastorno o afección como se ha definido en los párrafos anteriores. Por ejemplo, el procedimiento de la invención puede además comprender la administración de un antagonista de 5-HT1A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las cantidades de cada uno de los componentes (i), (ii) y el antagonista de 5-HT1A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo son tales que la combinación de los componentes (i), (¡i) y el antagonista de 5-HT?A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es eficaz en el tratamiento del trastorno o afección. El primer componente es un compuesto que actúa como un antipsicótico atípico. El antipsicótíco atípico, cuando está presente en cantidades terapéuticamente eficaces reduce incidentes de EPS. Además, el antipsicótico atípico puede aliviar no solamente alguno de los síntomas positivos de los trastornos de SNC, tales como esquizofrenia, sino alguno de los síntomas negativos también, tal como insensibilidad emocional, retraimiento social y similares. El antipsicótico atípico es un término de la técnica bien entendido por los expertos en la técnica. Típicamente muestra un perfil clínico y farmacológico diferente y reconocible con relación a un antipsicótico convencional y muestra ventajas sobre los antipsicóticos convencionales. Los antipsícóticos convencionales, tales como haloperidol son antagonistas del almacenamiento de los receptores de la dopamina (D2). Los antipsicóticos atípicos también tienen propiedades antagonistas de D2 pero sus cinéticas de unión a esos receptores son diferentes y la actividad antagonista a esos receptores son relativamente débiles. Sin embargo, además tienen actividad en otros receptores, tales como 5HT2A, 5HT2c y 5HT1d. La característica esencial de un antipsicótico atípico es que muestra menos síntomas extrapiramidales agudos, especialmente distonías, asociados a la terapia cuando se compara con el antipsicótico convencional. Por ejemplo, los antipsicóticos atípicos tienen mayor eficacia en el tratamiento de la psicoterapia global en esquizofrénicos, insensibles a antipsicóticos típicos; (2) mayor eficacia en el tratamiento de síntomas negativos de esquizofrenia; (3) incremento menos frecuente y cuantitativamente más pequeño en concentraciones de prolactina en suero asociadas a terapia; (4) riesgos menores de EPS o TD; y (5) funciones cognitivas mejoradas. Véase, por ejemplo, Beasley, y col., Neuropsvchopharmacoloqy, 14 (2): 111 , (1996). Los ejemplos de antipsicóticos atípicos que se pueden usar en la presente invención incluyen pero no se limitan a olanzapina, clozapina, risperidona, sertindol, quetiapina, aripiprazol, amisulprida, asenapina, ziprasidona, mirtazapina y similares. La Ziprasidona, clorhidrato de 5-[2[-4-(1 ,2-benzoisotiazol-3-il)piperazin-1- il])etil]-6-cloro-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona, en un antipsicótico atípico que tiene actividad in vitro como un antagonista del receptor 5HT1A, un antagonista del receptor de la dopamina D2 y de 5HT2A , y un inhibidor de la captación de serotonina y norepinefrina. Se describen en las patentes de Estados Unidos números 4,831 ,031 , 5,312,295, 6,387,904, 6,245,765, y 6,245,766 y la solicitud de patente europea EP901781 , publicada el 17 de marzo de 1999, cuyos contenidos se incorporan en esta memoria descriptiva por referencia. Es eficaz en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia, síntomas afectivos y de ansiedad asociados a trastorno esquizoafectivo y trastorno bipolar. La Olanzapina que es 2-metíl-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3- bj[1 ,5]benzodiazepina, se describe en la patente de Estados Unidos N° 5,229,382, cuyo contenido se incorpora por referencia. También se describe por ser útil para el tratamiento de esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, manía aguda, estados de ansiedad suaves y psicosis. La Clozapina, 8-cloro-11-(4-metil-1-piperazinil)-5H-dibenzo [b,e][1 ,4]diazepina se muestra que tiene eficacia clínica en el tratamiento de esquizofrenia. Véase, Hanes y col., Psychopharmacol Bull. 24, 62 (1998). También se describe en la patente de Estados Unidos n° 3,539,573, cuyo contenido se incorpora en esta memoria descriptiva por referencia en tu totalidad. La Risperidona es 3-[2-[4-(6-fluoro-1 ,2-benzoisoxazol-3-il)piperidino]etil]-2-metil-6,7,8,9-tetrahidro-4H-pirido-[1 ,2-a]pirimidin-4-ona. La Risperidona y su uso en el tratamiento de enfermedades psicóticas se describe en las patentes de Estados Unidos N° 4,804,663 que se incorpora en esta memoria descriptiva por referencia en su totalidad. El Sertindol es 1-[2-[4-[5-cloro-1-(4-fluorofenil)-1 H-indol-3-ilj-1-piperidinil]etil]imidazolidin-2-ona. El Sertindol se describe en la patente de Estados Unidos N° 4,710,500, y su uso en el tratamiento de esquizofrenia se describe en las patentes de Estados Unidos números. 5,112,838 y 5,238,945, cuyos contenidos se incorporan en esta memoria descriptiva por referencia en tu totalidad. La Quetiapina es 5-[2-(4-dibenzo[b,f][1 ,4]tiazepin-1 1-il-1-piperazinil)etoxi]etanol. La Quetiapina y su actividad en ensayos que demuestran la utilidad en el tratamiento de esquizofrenia se describen en la patente de Estados Unidos N° 4,879,288 que se incorpora en esta memoria descriptiva por referencia en su totalidad. La Quetiapina se administra típicamente en forma de su sal (E)-2-butendioato (2:1 ); El Aripiprazol, 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1 -piperazinil-butoxi}-3,4-díhidro carbostirilo o 7-{4-[4-(2,3-diclorofenil)-1 -piperazinil]-butoxi}-3,4-dihidro-2(1 H)- quinolinona, es un agente antipsicótico atípico usado para el tratamiento de esquizofrenia y se describe en la patente de Estados Unidos N° 4,734,416 y en la patente de Estados Unidos N° 5,006,528 las cuales se incorporan en esta memoria descriptiva por referencia en su totalidad; La Amisulprida, que es 4-amino-N-[1-etíl-2-pirrolidinil)metil]-5- (etilsulfonil)-2-metoxibenzamida es un antipsicótico conocido. Muestra actividad antagonista de la dopamina en ratas. Véase P. Protais, y col., Neuropharmacol, 24, 861 (1985). Se describe en la patente de Estados Unidos N° 4,401 ,822, cuyo contenido se incorpora por referencia. La Asenapina, trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1 H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-cjpirrol, es un antipsicótico típico. La preparación y uso de la asenapina se describe en las patentes de Estados Unidos 4,145,434 y 5,763,476, que se incorporan en esta memoria descriptiva como referencia, en sus totalidades. La Mirtazepina, que es 1 , 2, 3, 4, 10, 14b-hexa-hidro-2-metil pirazino [2, 1-a] pirido [2,3-c]-[2] benzazepina es útil en el tratamiento de trastornos depresivos mayores. Se describe en la patente de Estados Unidos N° 4,062,848, cuyo contenido se incorpora por referencia. La Asenapina, trans-5-cloro-2-metil-2,3,3a,12b-tetrahidro-1 H-dibenzo[2,3:6,7]oxepino[4,5-c]pirrol. La preparación y uso de la asenapina se describe en las patentes de Estados Unidos números 4,145,434 y 5,763,476. El antipsicótico atípico más preferido es la Ziprasidona. Los procedimientos de preparación del segundo componente, el antagonista del receptor 5-HT1B descrito en esta memoria descriptiva anteriormente, se describen en las patentes de Estados Unidos números 6,462,048; 6,258,953; 6,380,186; y 6,323,229; publicaciones de patente de Estados Unidos números 2002/0091119 y 2003/0083337. Estas referencias se incorporan en esta memoria descriptiva como referencia. "Potenciación de la neurotransmisión serotonérgica" como se usa en esta memoria descriptiva se refiere a incrementar o mejorar el proceso neuronal mediante el que se libera la serotonina mediante una célula presináptica tras la excitación y cruza la sinapsis para estimular o inhibir la célula postsináptíca. "Dependencia química" como se usa en esta memoria descriptiva, significa un deseo ardiente anormal o deseo de, o una adicción a un fármaco droga. Tales tárameos se administran generalmente al individuo afectado mediante cualquiera de una diversidad de medios de administración, incluyendo oral, parenteral, nasal o mediante inhalación. Los ejemplos de dependencias químicas que se pueden tratar mediante los procedimientos de la presente invención son dependencias de alcohol, nicotina, cocaína, anfetamina y otros psicoestimulantes, morfina, heroína y otros agonistas opioides, fenobarbital y barbituratos, y otras benzodiazepinas tales como diazepan y otros. "Tratar una dependencia química" como se usa en la presente memoria descriptiva, significa reducir o aliviar tal dependencia. Una "forma de dosificación unitaria" como se usa en esta memoria descriptiva es cualquier forma que contiene una dosis unitaria del antipsicótico atípico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, del compuesto de fórmula I o fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o del antipsicótico atípico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y el compuesto de fórmula I o fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Una forma de dosificación unitaria puede ser, por ejemplo, un comprimido o cápsula. Una dosis unitaria puede ser una cantidad que puede estar predeterminada, por ejemplo, por un médico.
Como se usa en esta memoria descriptiva, "mamífero" se refiere a cualquier miembro de la clase Mammalia. Como ejemplo, el mamífero en necesidad del tratamiento puede ser un ser humano. Como otro ejemplo, el mamífero en necesidad de tratamiento puede ser un mamífero distinto de un ser humano. Los procedimientos de esta invención también abarcan el tratamiento de las enfermedades o afecciones descritas en esta memoria descriptiva mediante la coadministración de dos composiciones farmacéuticas separadas. En esta última realización, una primera composición comprende un antipsicótico atípico, y una segunda composición comprende un antagonista del receptor 5-HT?B de la fórmula I o II. Estas primera y segunda composiciones se coadminístran preferiblemente o bien de manera simultánea, o de una manera específicamente programada con el tiempo. Un profármaco del antipsicótico atípico, del antagonista del receptor 5-HT1B de la fórmula I o II, o de tanto el antipsicótico atípico como el antagonista del receptor 5-HT?B también se puede usar en la composición y procedimiento de la invención. El término "profármaco" se refiere a compuestos que son precursores de fármacos que, después de la administración, liberan el fármaco in vivo mediante algún procedimiento químico o fisiológico (por ejemplo, un profármaco que cuando se lleva al pH fisiológico se convierte en la forma del fármaco deseado). Un profármaco de cualquiera o de todos los antipsicóticos atípicos o de los antagonistas del receptor 5-HT?B se puede usar en los procedimientos, kits, y composiciones de la presente invención. En general, los profármacos son derivados funcionales de estos compuestos que se pueden convertir fácilmente in vivo. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados profármacos adicionales se describen, por ejemplo, en Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985 y se pueden lograr usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Todos estos profármacos están dentro del alcance de las combinaciones, composiciones farmacéuticas, procedimientos y kits de esta invención. Tras la escisión, los profármacos ejemplares liberan el correspondiente ácido libre (cuando es aplicable), y tales residuos formadores de esteres hidrolizables de los profármacos de esta invención incluyen pero no se limitan a sustituyentes de ácido carboxílico en los que el hidrógeno libre está reemplazado por alquilo (Ci - C ), alcanoil (C2 - C?2)oximetilo, 1-(alcanoiloxi)etilo(C4 - Cg), 1 -metil-1 -(alcanoiloxi)-etilo que tiene entre 5 y 10 átomos de carbono, alcoxicarboniloximetilo que tiene entre 3 y 6 átomos de carbono, 1-(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene entre 4 y 7 átomos de carbono, 1 -metil-1 -(alcoxicarboniloxi)etilo que tiene entre 5 y 8 átomos de carbono, N-(alcoxicarbonil)aminometilo que tiene entre 3 y 9 átomos de carbono, 1-(N-(alcoxicarbonil)amino)etilo que tiene entre 4 y 10 átomos de carbono, 3-ftalidilo, 4-crotonolactonilo, gamma-butirolacton-4-ilo, di-N,N-alquilamino(Cr C2)alquilo (C2 - C3) (tal como N,N-dimetilaminoetilo, carbamoil- alquilo (Ci -C2), N,N-dialquil(CrC2)-carbamoil- alquilo (d - C2), piperidino-, pirrolidino-, o morfolino- alquilo (C2 - C3), y similares.
La presente invención también se refiere a sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I o fórmula II. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de base anteriormente mencionados de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, tales como las sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [1 ,1 '-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)]. La invención también se refiere a sales de adición de base de fórmula I ó fórmula II. Las bases químicas que se pueden usar como reactivos para preparar sales de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de formula I o formula II que son ácidos por naturaleza son las que forman sales de base no tóxicas con tales compuestos. Tales sales de base no tóxicas incluyen, pero no se limitan a los derivados de tales cationes farmacológicamente aceptables tales como cationes de metales alcalinos, tales como potasio y sodio, y cationes de metales alcalinotérreos, tales como calcio y magnesio, amonio o sales de adición de amina solubles en agua tales como N-metilglucamína - (meglumina), y el alcanolamonio inferior y otras sales de base de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de esta invención incluyen todos los estereoisómeros, tales como los isómeros cis y trans, y todos los isómeros ópticos de los compuestos de la formula I o formula II, tales como los enantiómeros R y S, así como las mezclas racémicas, diastereoméricas y otras de tales isómeros. Los compuestos de esta invención pueden contener dobles enlaces C=C. Cuando tales enlaces están presentes, los compuestos de la invención existen en forma de configuraciones cis y trans y las mezclas de los mismos. Salvo que se indique otra cosa, los siguientes términos y variaciones relacionadas de los mismos como se usan en esta memoria descriptiva representativamente tienen los significados atribuidos. Los términos "alquilo" y "alquenilo" mencionados en esta memoria descriptiva, así como los restos alquilo de otros grupos mencionados en esta memoria descriptiva, tales como alcoxi, pueden ser lineales o ramificados, y también pueden ser cíclicos (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, o ciclohexilo) o ser lineales o ramificados y contener restos cíclicos. Los términos "halo" o "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo, y yodo. El término "un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene entre uno y cuatro heteroátomos en el anillo" , como se usa en esta memoria descriptiva, salvo que se indique lo contrario, incluye pero no se limita a furilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, 1 ,3,5-oxadiazolilo, 1 ,2,4-oxadiazolilo, 1 ,2,3-oxadiazolilo, 1 ,3,5-tiadiazolilo, 1 ,2,3-tiadiazolilo, 1 ,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidilo, pirazinilo, piridazinilo, 1 ,2,4-triazinilo, 1 ,2,3-triazinilo, 1 ,3,5-triazinilo, benzoxazolílo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoimidazolilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo o benzoxazinilo. El término "un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que puede contener entre uno y cuatro heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, azufre y oxígeno", como se usa en esta memoria descriptiva, salvo que se indique otra cosa, incluye, pero no se limita a pirrolidina, isoxazolidina, 1 ,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidina, 1 ,3-tiazolidin-3-ilo, 1 ,2-pirazolidin-2-ilo, 1 ,3-pirazolidin-1-ilo, piperidina, tiomorfolina, 1 ,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazina, morfolina, 1 ,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, piperazina. Las siguientes son realizaciones más específicas de los grupos G1 y G2 del compuesto de fórmula I: G«-a 10 15 G'-cl G'-f ->--a en las que cada R13 es, independientemente, alquilo (Ci - C4) o un Puente metileno (d - d) entre uno de los carbonos en el anillo del anillo de piperazina o piperidina de G1 o G2, respectivamente, al mismo o a otro carbono en el anillo o un nitrógeno en el anillo del anillo de piperazina o piperidina de G1 o G2, respectivamente, que tenga un sitio de unión disponible, o a un carbono en el anillo de R6 que tenga un sitio de unión disponible. Los compuestos preferidos de formula I incluyen aquellos en los que R es R6 es alquilo (Ci - C6), tal como metilo, y R2 es hidrógeno. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que R3 es hidrógeno, fenílo o bencilo opcionalmente sustituidos con cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (Ci - C6) o trifluorometilo. Otros compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que R4 es hidrógeno o alquilo (Ci - C6), tal como metilo. Los compuestos más preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que R1 es R6 es alquilo (Ci - Ce) y R2 es hidrógeno; R3 es fenilo o bencilo opcionalmente sustituidos con cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (d - C6) o trifluorometilo; y R4 es hidrógeno o alquilo (Ci - C6). Los compuestos preferidos de formula I también incluyen aquellos en los que Y, junto con los átomos a los que está unido, forma un heterociclo de cinco a siete miembros opcionalmente sustituido seleccionado entre el grupo constituido por 1 ,3 tiazolidin-2,4-dion-5-ilo, 1 ,3 imidazolidin-2,4-dion-5-ilo, tiomorfolin-3-on-2-ilo o morfolin-3-on-2-ilo. Los compuestos preferidos de formula I también incluyen aquellos en los que R3 es fenilo opcionalmente sustituido o -(CH2)-fenilo opcionalmente sustituido, en los que dichos grupos fenilo están opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (Ci . C6), alcoxi (Ci - Ce), alcoxi (Ci - C6) - alquilo (Ci - C6) -, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, --COOH y -SOn alquilo (d-C6) en la que n en -SOn alquilo (Ci -C6) es cero, uno o dos. Los compuestos preferidos de formula I también incluyen aquellos en los que R5 es hidrógeno o metilo. Los compuestos preferidos de formula I también incluyen aquellos en los que X es hidrógeno, fluoro o cloro, preferiblemente en los que X es hidrógeno. Los compuestos preferidos de formula I también incluyen aquellos en los que R4 y R5, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que se selecciona entre el grupo constituido por pirrolidina, isoxazolidina, 1 ,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolídina, 1 ,3-tiazolidin-3-ilo, 1 ,2-pirazolidin-2-ilo, 1 ,3-pirazolidin-1-ilo, piperidina, tiomorfolina, 1 ,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazina, morfolina, 1 ,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, y piperazina. Los compuestos preferidos de formula I también incluyen aquellos en los que m es 0 ó 1. Los compuestos preferidos de formula II incluyen aquellos en los que R1 es R6 es alquilo (Ci - C6) y R3 es hidrógeno. Otros compuestos preferidos de formula II incluyen aquellos en los que R2 es fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (Ci - Ce) o trifluorometilo. Otros compuestos preferidos de formula II incluyen aquellos en los que R4 es hidrógeno o alquilo (Ci - C6). Los compuestos más preferidos de formula II incluyen aquellos en los que R1 es R6 es alquilo (Ci - C6) y R3 es hidrógeno; R2 es fenilo o bencilo opcionalmente sustituidos con cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (d-C6) o trifluorometilo; y R4 es hidrógeno o alquilo (d - C6). Los ejemplos preferidos de los compuestos del componente (ii) incluyen: 4-bencil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorobencil)-2-[2-(4-metílpiperazin-1-il)-bencil¡den]-tiomorfolin-3-ona; 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(4-trifluorometilfenil)-tiomorfolin-3-ona; 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-d¡clorofenil)-2-[2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilidenj-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazín-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencil]-tiomorfolin- 3-ona; 4-metil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-(2-piperazin-1-ilbenciliden)-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metil-(4-p¡perazin-1-il)-benciliden]-1-oxo -tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metil-4-oxi-piperazin-1-il)-bencil¡denj-tiomorfolin-3-ona; 10-[4-(3,4-diclorofenil)-3-oxo-tiomorfolin-2-ilj-2-metil-3,42-dihidro-pirazino[1 ,2-a]indol- 2-io; 4-Bencil-2-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-benciliden]-1 , 1 -d ioxotiomorfolin-3-ona ; 4-(3,4-Diclorofenil)-2-[3-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilidenj- tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-Diclorofenil)-2-[5-fluoro-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-bencilidenj- tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-Diclorofenil)-2-[2-(4-metilp¡perazin-1-il)-5-trifluorometil-bencilidenj-tiomorfolin- 3-ona; 4-(3,4-Diclorofenil)-2-{2-[4-(2-metox¡etil)piperazin-1 -ilj-benciliden}- tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-Diclorofenil)-2-[2-(4-isopropilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-Diclorofenil)-2-[2-(4-etilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 4-(4-Clorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 4-(3-Clorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 2-[2-Cloro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-Diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-4-trifluorometil-bencilidenj-tiomorfolin- 3-ona; 4-(3,4-Diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-bencilidenj-1 -oxo-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-Diclorofenil)-2-(5-fluoro-2-píperazin-1-il-benciliden)-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-Diclorofenil)-2-[3,6-difluoro-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-Diclorofenil)-2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-benc¡liden]-tiomorfolin-3-ona; 4-Fenil-2-[2-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3- ona; 2-[5-Fluoro-2-(4-metilpiperazin-1 -¡l)-benciliden]-4-fenil-tiomorfolin-3-ona; 4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-2-[2-(3,5-dimetilpiperazín-1-il)-bencilidenj-tiomorfolin-3-ona; 2-[2-(4-terc-Butilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona; 3-[4-(3,4-Diclorofenil)-3-oxo-tiomorfolin-2-ilidenmetil]-6-dimetilamino-2-(4- metilpiperazin-1-il)-benzonitrilo; 4-(3,4-D¡clorofenil)-2-[2-(3,4,5-trimetilpiperazin-1 -iI)-bencilidenj-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-Diclorofenil)-2-[5-metil-2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilidenj-tiomorfolin-3-ona; 2-[4-Cloro-2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-Difluorofenil)-2-[2-(3,5-dimetílpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 4-(2,4-Difluorofenil)-2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1-il)-bencilidenj-tiomorfolin-3-ona; 2-(4-Bromo-2-(4-metilpiperazin-1 -il)-benciliden]-4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-Diclorofeníl)-2-[2-(1-metilpirrolidin-2-ilmetoxi)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,5-Diclorofenil)-2-[2-(3,5-dimetilpiperazin-1 -il)-benc¡lidenj-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-Difluorofenil)-2-[2-(3,4,5-trimetilpiperazin-1 -il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-D¡clorofenil)-2-[2-(octah¡dropirido[1 ,2-a]pirazin-2-il)-bencilidenj-tiomorfolin-3- ona; 2-[2-(4-Ciclopropilpiperazín-1-il)-benciliden]-4-piridin-3-il-tiomorfolin-3-ona; 2-[2-(4-Cicloprop¡lpiperazin-1-il)-bencil¡den]-4-(3,4-difluorofenil)-tiomorfolin-3-ona; 2-[2-(4-Ciclopropilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,5-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-Difluorofenil)-2-[2-(2,5-dimetilpiperazin-1-il)-bencilidenj-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,5-Diclorofenil)-2-[2-(2,5-dimetilpiperazin-1 -íl)-bencilidenj-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-Diclorofenil)-2-[2-(3-metilaminopirrolidin-1-il)-bencil¡denj-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-Difluorofenil)-2-[2-(2,4,5-trimetilpiperazin-1 -il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-2-[2-(4-ciclopropilpiperazin-1 -il)-bencilidenj-tiomorfolin-3-ona; 2-[2-(3,5-Dimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(4-fluorofenil)- tiomorfolin-3-ona; 4-Benzo[1 ,3]dioxol-5-il-2-[2-(2,5-dimetilpiperazin-1-il)-bencilidenj-tiomorfolin-3-ona; 2-[2-(3,5-Dimetilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-feniltiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-Diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilidenj-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-Diclorofenil)-2-[2-(3-dimetilaminopirrolidin-1-il)-bencilidenj-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-Díclorofenil)-2-[2-(3-dimetilaminopirrolidin-1 -il)-bencilidenj-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-Diclorofenil)-2-[2-(4-metil-[1 ,4Jdiazepan-1-il)-bencilidenj-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-Diclorofenil)-2-[2-(2,4,6-trimetilpiperazin-1-il)-bencilidenj-tiomorfolin-3-ona; 2-[2-(4-Ciclopropilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(3,4-diclorofenil)-tiomorfolin-3-ona; el enantiómero (-) de un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R es H o CH: un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R es H o CH3; (-)-3(S)-[[2-(4-metil-1 -piperazinil)fenil]metilj-1 -[4-(trifluorometil)fenil]-2-pirrolidinona; una mezcla enantiómera de (-)-3(S)-[[2-(4-metil-1-piperazinil)fenil]metil]-1 -[4-(trifluorometil)fenilj-2-pirrolidinona; y (+)-3(R)-[[2-(4-metil-1-piperazinil)fenil] metil]-1-[4-(trifluorometil)fenil]-2-pirrolidinona, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que la relación del enantiómero 3(S) al enantiómero (R) está en un exceso de 2:1 , 5:1 ó 99:1 ; un compuesto de fórmula III en la que R es H o CH3; 3,4-Dicloro-N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida; 4-Fluoro-N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida; N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida; 3,4-Dicloro-N-(1-metíl-2-[2-(4-metilp¡perazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida; 3,4-Dicloro-N-(1-metil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-propil)-benzamída; 3,4-Dicloro-N-metil-N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida; N-Bencil-N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-fenil]-etil)-benzamida; N-(4-clorobencil)-N-(2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil)-benzamida; 3,4-Dicloro-N-(2-{2-[metil-(1-metilpirrolidin-2-ilmetil)-amino]-fenil}-etil)-benzamida; 3,4-Dicloro-N-{2-[2-(1-metil-octahidro-pirrolo[2,3-c]piridin-6-il)-fenil]-etil}-benzamida; 3,4-Dicloro-N-{2-[2-(hexahidro-pirrolo[1 ,2-a]pirazin-2-il)-fenil]-etil}-benzamida; 3,4-Dicloro-N-{2-[2-(1-metilpiperidin-4-il)-fenil]-etil)-benzamida; 3,4-Dicloro-N-{2-[2-(2-dimetilaminoetoxi)-fenil]-etil}-benzamida; 3,4-Dicloro-N-{2-[2-(2-dimetilamino-etilsulfanil)-fenil]-etil}-benzamida; 3,4-Dicloro-N-{2-[2-(2-pirrolidin-1 -iletoxi)-feníl]-etil}-benzamida; 4-Cloro-N-{2-[2-(3-dimetilamino-pirrolidin-1-il)-fenil]-etil}-benzamida; 4-Cloro-N-(2-{2-[metil-(2-morfolin-4-il-etil)-amino]-fenil}-etil)-benzamida; 2-(4-Cloro-fenil)-N-{2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil}-acetamida; N-{2-[2-(4-Metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil}-N-fenilacetamida; N-{2-[2-(4-Metilpíperazin-1-il)-fenil]-etil}-isonicotinamida; N-{2-[2-(1-Azabic¡clo[2.2.2]oct-4-il)-fenil]-etil}-N-metilbenzamida; N-{2-[2-(1 ,4-D¡metilpiperidin-4-il)-fenil]-etil}-4-fluorobenzamida; 4-Fluoro-N-{2-[2-(9-metil-3,9-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il)-fenilj-etil}-benzamida; N-(2-[2-(1 ,4-Diazabiciclo[3.3.1]non-4-il)-fenil]-etil}-N-metilbenzamida; N-{1 -Metil-2-[2-(5-metil-2,5-diazabiciclo[2.2.1 ]hept-2-il)-fenil]-etil}-benzamida; 2,4-Dicloro-N-metil-N-{1-metil-2-[2-(3-metil-3,8-diazabiciclo[3.2.1 ]oct-8-il)-fenil]-etil}- benzamida; N-{2-[2-(4-Metil-octahidroquinoxalin-1-il)-fenil]-etil}-benzamida; N-{2-[2-(1-Etilpirrolidin-2-ilmetoxi)-fenil]-etil}-benzamida; {2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil}-amida del ácido 5-Feniloxazol-2-carboxílico; {2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil}-amida del ácido 5-Feniltiofen- 2-carboxílico; {2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil}-amida del ácido 5-Metiltiofen-2-carboxílico; {2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-etil}-amida del ácido 4-Fluoronaftalen-1 -carboxílico; {2-[2-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-etil}-amida del ácido 5-Fluoro-1 H-indol-2- carboxílico; 4-Cloro-N-{2-[2-(3,4,5-trimetilpiperazin-1-il)-fenilj-etil}-benzamida; 3,4-Dicloro-N-{2-[2-(2,4,5-trimetílpiperaz¡n-1-il)-fenil]-etil}-benzamida; y 3,4-Dicloro-N-{2-[2-(2,4,6-trimetilpiperazin-1-il)-fenil]-etil}-benzamida. Los procedimientos de preparación de los antagonistas del receptor 5-HT?B de la fórmula I o II descritos anteriormente se describen en las patentes y solicitudes de patentes publicadas enumeradas anteriormente incorporadas en esta memoria descriptiva como referencia, incluyendo, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos Números 6,462,048; 6,258,953; 6,380,186; y 6,323,229; publicación de patentes de Estados Unidos números 2002/0091119 y 2003/0083337. En los kits preferidos de la presente invención, la composición farmacéutica que comprende un antipsicótico atípico es una composición farmacéutica que comprende uno de los antipsicóticos atípicos particularmente preferidos como se han definido anteriormente, y la composición farmacéutica que comprende un antagonista del receptor 5-HT1B es una composición farmacéutica que comprende uno de los antagonistas del receptor 5-HT?B particularmente preferidos como se ha definido anteriormente. Los procedimientos preferidos de tratamiento de la presente invención son aquellos procedimientos que emplean un antipsicótico atípico particularmente preferido y antagonista del receptor 5-HT1B particularmente preferido como se ha definido anteriormente. También preferidos son aquellos procedimientos que emplean un antipsicótico atípico particularmente preferido y un antagonista del receptor 5-HT1B particularmente preferido o una (s) composición (es) farmacéuticas de la presente invención, como se ha definido anteriormente, para tratar trastornos del SNC. Los trastornos de SNC contemplados para el tratamiento por la presente invención incluyen, sin limitación, ansiedad o trastornos sicóticos, trastornos del movimiento, dependencias químicas, trastornos que comprenden, como un síntoma de los mismos, una definición en cognición, o trastornos de ánimo o episodios de ánimo. Los ejemplos no limitantes de trastornos sicóticos incluyen esquizofrenia, por ejemplo del tipo paranoide, desorganizado, catatónico, no diferenciado o residual; trastorno esquízofreniforme; trastorno esquizoafectivo, por ejemplo del tipo alucinatorio o el tipo depresivo; trastorno alucinatorio; trastorno sicótico inducido por sustancias, por ejemplo psicosis inducida por alcohol, anfetamina, hachís, cocaína, alucinógenos, inhaladores, opioides, o fenciclidina; trastorno de personalidad de tipo paranoide; y trastorno de personalidad del tipo esquizoide. Los ejemplos no limitantes de trastornos de ansiedad incluyen, pero no se limitan a trastorno de pánico; agorafobia; una fobia específica; fobia social; trastorno obsesivo compulsivo; trastorno de estrés postraumátíco; trastorno de estrés agudo; o trastorno de ansiedad generalizada. Los ejemplos no limitantes de trastornos de movimiento incluyen enfermedad de Huntington y discinesia asociada a terapia de agonista de dopamina; enfermedad de Parkinson o síndrome de la pierna inquieta. Los ejemplos no limitantes de dependencias químicas incluyen adicción a alcohol, anfetamina, cocaína, opiáceos o nicotina. Los ejemplos no limitantes de trastornos que comprenden, como un síntoma de los mismos, una deficiencia en cognición incluyen un funcionamiento subnormal en uno o más aspectos cognítivos tales como memoria, intelecto, o aprendizaje y capacidad lógica, en un individuo particular con relación a otros individuos dentro de población de la misma edad general. También, cualquier reducción en cualquier funcionamiento del individuo particular en uno o más aspectos cognitivos, por ejemplo como se produce en el declive cognitivo relacionado con la edad. Los ejemplos de trastornos que comprenden como síntoma una deficiencia en cognición que se pueden tratar de acuerdo con la presente invención son demencia, por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, demencia multiinfarto, demencia alcohólica u otra demencia relacionada con las drogas, demencia asociada a tumores intracraneales o trauma cerebral, demencia asociada a enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson, o demencia relacionada con el SIDA; demencia relacionada con la enfermedad de Alzheimer; delirio; trastorno amnésico; trastorno de estrés postraumático; retraso mental; un trastorno de aprendizaje, por ejemplo trastorno de lectura, trastorno de matemáticas, declive cognitivo postoperatorio, o un trastorno de expresión escrita; trastorno por déficit de atención con hiperactividad; o declive cognitivo relacionado con la edad. Los ejemplos no limitantes de trastornos de ánimo o episodios de ánimo incluyen episodio depresivo mayor de tipo suave, moderado o grave, un episodio de ánimo maníaco o mixto, un episodio de ánimo hipomaníaco; un episodio depresivo con características atípicas; un episodio depresivo con características melancólicas; un episodio depresivo con características catatónicas; un episodio de ánimo con aparición después del parto; depresión después de accidente cerebrovascular; trastorno depresivo mayor; trastorno distímico; trastorno depresivo menor; depresión resistente a tratamiento, depresión resistente a SSRI, trastorno disfórico premenstrual; trastorno depresivo post-psicótico de esquizofrenia; un trastorno depresivo mayor superimpuesto a un trastorno psicótico tal como trastorno alucinatorio o esquizofrenia; un trastorno bipolar, por ejemplo trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, y trastorno ciclotímico. Otros trastornos del SNC implicaban depresión resistente a tratamiento, fallos de SSR1 , autismo y declive postoperatorio Otros trastornos sujetos a tratamiento mediante la invención incluyen los seleccionados entre: hipertensión, autismo, depresión (por ejemplo, depresión en pacientes de cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión después de infarto de miocardio, depresión subsíndromal sintomática, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, trastorno depresivo mayor, depresión de un único episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso en niños, y depresión después del parto), trastorno de ansiedad generalizada, fobias (por ejemplo, agorafobia, fobia social y fobias sencillas), síndrome de estrés postraumático, trastorno de personalidad evasiva, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación (por ejemplo, anorexia nerviosa, y bulimia nerviosa), obesidad, dependencias químicas (por ejemplo, adicciones al alcohol, cocaína, heroína, fenobarbital, nicotina y benzodiazepinas), cefalea en racimos, migraña, dolor, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de memoria (por ejemplo, demencia, trastornos de amnesia, declive cognitivo relacionado con la edad (ARCD), enfermedades de Parkinson (por ejemplo, demencia en enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos y discinesias tardías), trastornos endocrinos (por ejemplo, hiperprolactinemia), vasoespasmo (particularmente en la vasculatura cerebral), ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal (que implican cambios en la motilidad y secreción), síntomas negativos de esquizofrenia, trastorno esquizoafectivo, trastorno obsesivo compulsivo, manía, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer (por ejemplo, carcinoma de pulmón de células pequeñas), hemicrania paroxismal crónica y cefalea (asociada a trastornos vasculares). La presente invención también se refiere al uso de la composición farmacéutica de la presente invención para tratar trastornos de función cognitiva. Como se usa en esta memoria descriptiva este término "Función cognitiva" se refiere a múltiples procesos mentales tales como percepción de aprendizaje, lenguaje, atención, capacidad espacial de procesamiento de información y memoria (de las figuras y verbal). El término trastorno de función cognitiva se refiere a un déficit en una o más de las funciones cognitivas, por ejemplo funciones de memoria, resolución de problemas, orientación, y/o abstracciones que afectan a la capacidad del individuo de funcionar independientemente. Los ejemplos incluyen demencia, alteración cognitiva causada por lesión del cerebro con traumatismo, enfermedades de Alzheimer, trastorno de memoria relacionado con la edad, demencia vascular, demencia debida a otras afecciones médicas generales, por ejemplo infección por virus de inmunodeficiencia humana, trauma cefálico, enfermedad de Parkinson o enfermedad de Huntíngton, demencia inducida por sustancias, demencia debida a múltiples etiologías y similares. Véase, por ejemplo, DMS-IV, 4a edición, p. 135 - 180. La presente invención también se refiere a un procedimiento para tratar un trastorno o afección que se puede tratar modulando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero, preferiblemente un ser humano, que comprende la administración a un mamífero en necesidad de tal tratamiento de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto del componente (i) y componente (ii). Otros trastornos y afecciones sujetos a tratamiento mediante la presente invención se esbozan en el documento WO 99/52907 de Bright, cuya descripción se incorpora en esta memoria descriptiva por referencia a ello. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica para tratar los trastornos/afecciones anteriormente mencionados, entre otros, comprendiendo una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de esta invención, incluyendo preferiblemente el compuesto definido por la fórmula I y el agente antipsicótico atípico y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Preferiblemente, las combinaciones de los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención muestran un efecto sinérgico y/o muestran menos efectos secundarios, cuando se comparan con los compuestos individuales, cuando se trata un mamífero, preferiblemente un ser humano. De este modo, en el tratamiento de una enfermedad particular, a un nivel de dosis específico, las combinaciones de los compuestos farmacéuticamente activos de la presente invención muestran una mejor actividad que la actividad que se podría esperar cuando se administran los compuestos individuales, menos efectos secundarios o menos graves que los que se podría esperar cuando se administran los compuestos individuales, o una combinación de una mejor actividad y de menos efectos secundarios o menos graves que las que se podría esperar cuando se administran los compuestos individuales.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula I y II o sus sales farmacéuticamente aceptables, y antipsicóticos atípicos o sus sales farmacéuticamente aceptables también se llaman de aquí en adelante en esta memoria descriptiva colectiva "los compuestos activos". "Los compuestos activos" son útiles en el tratamiento de trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno alucinatorio, trastorno sicótico inducido por sustancias, trastorno de personalidad de tipo paranoide; trastorno de personalidad del tipo esquizoide, trastornos de movimiento que implican enfermedad de Huntington, discinesia asociada a terapia de agonista de dopamina, síndrome de la pierna inquieta, trastornos que comprenden como síntoma de los mismos, una deficiencia en cognición, enfermedad de Alzheimer, demencia multiinfarto, demencia alcohólica u otra demencia relacionada con las drogas, demencia asociada a tumores intracraneales o trauma cerebral, demencia asociada a enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con el SIDA, demencia relacionada con la enfermedad de Alzheimer, delirio, trastorno amnésico, trastorno de estrés postraumático, retraso mental, un trastorno de aprendizaje, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, declive cognitivo relacionado con la edad, trastornos de ánimo, episodios de ánimo, episodio depresivo mayor de tipo suave, moderado o grave, un episodio de ánimo maníaco o mixto, un episodio de ánimo hipomaníaco, un episodio depresivo con características atípicas, un episodio depresivo con características melancólicas, un episodio depresivo con características catatónicas, un episodio de ánimo con aparición después del parto, depresión después de accidente cerebrovascular, trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno depresivo menor, depresión resistente a tratamiento, depresión resistente a SSRI, trastorno disfórico premenstrual, trastorno depresivo post-psicótico de esquizofrenia, un trastorno depresivo mayor superimpuesto a un trastorno psicótico, un trastorno bipolar, depresión resistente a tratamiento, fallos de SSR1 , autismo, declive postoperatorio, hipertensión, autismo, depresión, depresión en pacientes de cáncer, depresión pacientes de Parkinson, depresión después de infarto de miocardio, depresión subsindromal sintomática, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, trastorno depresivo mayor, depresión de un único episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso en niños, depresión después del parto, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, agorafobia, fobia social, fobia sencilla, síndrome de estrés postraumático, trastorno de personalidad evasiva, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, obesidad, dependencias químicas, cefalea en racimos, migraña, dolor, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de memoria, demencia, trastornos de amnesia, declive cognitivo relacionado con la edad (ARCD), demencia en enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos, discinesias tardías, trastornos endocrinos, vasoespasmo, ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal, manía, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxísmal crónica y cefalea asociada a trastornos vasculares. De manera similar, las composiciones de la presente invención son útiles en el tratamiento de trastornos o afecciones enumeradas en este párrafo. Las afinidades de los compuestos de fórmula I por los diversos receptores de la serotonina 1 se pueden determinar usando ensayos de unión de radioligandos convencionales como se describe en la bibliografía. La afinidad por 5-HT-?A se puede medir usando el procedimiento de Hoyer y col., (Brain Res., 376, 85 (1986)). La afinidad por 5-HT1 B se puede medir usando el procedimeinto de Heuring y Peroutka (J. Neurosci., 7, 894 (1987)). La actividad de los compuestos de formula I o II en el sitio de unión a 5-HT1B, la actividad para la capacidad de unión a 5-HT?A, y las actividades agonistas y antagonistas de los compuestos de fórmula I o II en los receptores 5-HT1A y 5-HT1B se puede determinar como se describe en la patente de Estados Unidos N° 6,380,186. Todos los antagonistas de los receptores 5-HT1B que se ensayon mostraron un valor de CI50 menor que 0.60 µM para la afinidad a 5-HT?B y un valor de CI50 menor que 1.0 µM para la afinidad a 5-HT1A. De manera similar, la actividad en el sitio de unión a 5-HT B, la actividad para la capacidad de unión a 5-HT1A, y las actividades agonistas o antagonistas de las composiciones de la persente invención se pueden determinar usando los procedimientos descritos para los compuestos en la fórmula I en la patente de Estados Unidos N° 6,380,186. En la presente invención, los antagonistas del receptor 5-HT-?B de fórmula I o II y los antipsicóticos atípicos también se pueden combinar adicionalmente con uno o más agentes terapéuticos diferentes, por ejemplo, agentes antidepresivos diferentes tales como antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina, dotiepina, doxepina, trimipramina, butripilina, clomipramina, desipramina, imipramina, iprindol, lofepramina, nortriptilina o protriptilina, inhibidores de la monoamina oxidasa tales como, isocarboxazida, fenelzina o tranilciclopramina o inhibidores de la recaptación de monoamina tales como fluvoxamina, sertralina, fluoxetina o paroxetina, y/o con agentes contra el Parkinson, tales como agentes contra el Parkinson dopamínérgicos tales como levodopa, preferiblemente en combinación con un inhibidor de la descarboxilasa periférica, tales como benserazida o carbidopa, y/o agentes terapéuticos que no bloquean apreciablemente la captación de monoamina o afectan a la monoamina oxidasa tales como mirtazapina, mianserina, bupropión, sales de litio, fármacos antiepilépticos tales como caramazepina, valproato, lamotrigina, topiramato, gabapentina, pregabalina. También se entiende que la presente invencióncubre la combinación de un antagonista del receptor 5- HT1B de fórmula I o II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un antipsicótico atípico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y con uno o más de tales agentes terapéuticos.
La combinación de los compuestos de la fórmula I o II o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, y un antipsicótico atípico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, también se denomina en esta memoria descriptiva "la combinación activa". La actividad de las combinaciones activas como antidepresivos y las propiedades farmacológicas relacionadas pueden determinarse por los procedimientos (1 )-(3) mostrados más adelante, que se describen en Koe, B. et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 226 (3), 686 - 700 (1983). Específicamente, la actividad se puede determinar estudiando (1 ) su capacidad de afectar a los esfuerzos de los ratones por escapar de un depósito de agua (ensayo de "comportamiento de desesperación" de ratón de Porsolt), (2) su capacidad de potenciar los síntomas de comportamiento inducidos por 5-hidroxitriptófano en los ratones in vivo, y (3) su capacidad de bloquear la captación de serotonina, norepinefrina y/o dopamina por células cerebrales de rata sinaptosómicas in vitro. La capacidad de las combinaciones para contrarrestar la hipotermia por reserpina en los ratones in vivo se puede determinar de acuerdo con los procedimientos descritos en la Patente de Estados Unidos n° 4,029,731. La actividad de las combinaciones activas como antidepresivos y propiedades farmacológicas relacionadas también se pueden determinar mediante los procedimientos (4) - (8)) más adelante. Específicamente, la actividad se puede determiner estudiando (4) su capacidad para invertir la disminución inducida por estrés en la ingesta de sacarosa en roedores descrita en Papp, M. et al., European Journal of Pharmacology, 261 , 141 - 147 (1994), (5) paradigma de la incapacidad aprendida descrito en Martin P et al., Life Sciences, 48, 2505 - 2511 (1991 ), (6) invertir los déficit de conducta de ratas sometidas a bulbectomía olfatoria descrito en Broekkamp CL et al., Pharmacology, Biochemistry and Behavior, 13, 643 - 646 (1980), (7) incrementar la regulación a la baja o de la desensibilización de receptores beta-adrenérgicos descrito en Mishra R. et al., Neuropharmacology, 19, 983 - 987 (1980), y (8) incrementar los niveles extracelulares de serotonina, norepinefrina, y/o dopamina en el córtex prefrontal de los roedores que se mueven libremente mediante diálisis in vivo descrito en Millan MJ et al., European Journal of Neuroscience, 12, 1079 -1095 (2000). Los procedimientos que se pueden usar para determinar la actividad antipsicótica atípica de los compuestos empleados para practicar la presente invención son como se describen en las patentes de Estados Unidos números 4,831 ,031 y 4,883,795, que se incorporan en esta memoria descriptiva como referencia. Las composiciones de la presente invención pueden formularse de una forma convencional usando uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Así pues, los compuestos activos o las combinaciones activas de la invención se pueden formular para la administración oral, bucal, intranasal, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, intraperitoneal o subcutánea o a través de un implante), nasal, vaginal, sublingual, rectal o tópica o en una forma adecuada para la administración por inhalación o insuflación.
Para la administración oral, las composiciones farmacéuticas pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas preparadas por medios convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales como agentes aglutinantes tal como almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil metilcelulosa; cargas tales como, lactosa, celulosa microcristalina o fosfato calcico; lubricantes tales como, estearato de magnesio, talco o sílice; disgregantes tales como, almidón de patata o almidón glicolato sódico; o agentes humectantes tales como, lauril sulfato sódico. Los comprimidos pueden recubrirse por procedimientos bien conocidos en la técnica. Las preparaciones líquidas para la administración oral pueden tomar la forma de, por ejemplo, soluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse en forma de un producto seco para constituirse con agua u otro vehículo adecuado antes del uso. Tales preparaciones líquidas pueden prepararse por medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión tales como, jarabe de sorbitol, metilcelulosa o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes tales como, lecitina o goma arábiga, vehículos no acuosos tales como, aceite de almendras, esteres oleosos o alcohol etílico; y conservantes tales como, p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido sórbico. Para la administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o grageas formuladas de una forma convencional. Los compuestos activos o las combinaciones activas de la invención se pueden formular para la administración parenteral por inyección, incluyendo el uso de técnicas de cateterización o infusión convencionales. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en recipientes de dosis múltiples, con un conservante añadido. Las composiciones que contienen las combinaciones activas pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos acuosos o aceitosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituirse con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril sin pirógenos, antes del uso. Los compuestos activos o las combinaciones activas de la invención también pueden formularse en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de retención que contienen, por ejemplo, bases de supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos. Las composiciones para administración vaginal son preferiblemente supositorios que pueden contener, además de la sustancia activa, excipientes tales como manteca de cacao o cera de supositorios. La composiciones para la administración nasal o sublingual también se preparan con excipientes convencionales bien conocidos en la técnica. Para la administración intranasal o la administración por inhalación, los compuestos activos o las combinaciones activas de la invención se liberan convenientemente en forma de una solución o suspensión desde un recipiente con bomba de pulverización que se aprieta o bombea por el paciente, o como una presentación de pulverización de aerosol desde un recipiente presurizado o nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede determinarse proporcionando una válvula para liberar una cantidad medida. El recipiente presurizado o nebulizador puede contener una solución o suspensión de los compuestos o combinaciones activos. Pueden formularse cápsulas y cartuchos (hechos, por ejemplo, con gelatina) para uso en un inhalador o insuflador, que contienen una mezcla en polvo de un compuesto activo y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar constituidas por una combinación de características de liberación inmediata y de liberación controlada. Tales composiciones pueden tomar la forma de combinaciones de los ingredientes activos que varían en tamaño entre nanopartículas y micropartículas o en la forma de una pluralidad de granulos con diferentes velocidades de liberación. La composición en comprimidos o cápsulas de la presente invención pueden contener un antagonista del receptor 5-HT?B de la fórmula I o II en forma de liberación sostenida o controlada y el antipsicótico atípico en una forma de liberación inmediata. Como alternativa, el antagonista del receptor 5-HT1 B puede estar en forma de liberación inmediata y el antipsicótico atípico puede estar en forma de liberación sostenida o controlada. Una dosis ejemplar de las combinaciones activas de la invención para la administración oral, parenteral o bucal al ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente, tal como depresión, varía entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 200 mg del compuesto activo de fórmula I o II y entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 500 mg del antipsicótico atípico por dosis unitaria que se puede administrar, por ejemplo, 1 a 4 veces al día. La composición de la invención puede contener, por ejemplo olanzapina, clozapina, resperídona, sertindol, quetiapina, aripiprazol, amisulprida, asenapina, ziprasidona, mirtazapina como el antipsicótico atípico y 4-bencíl-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilidenj-tiomorfolin-3-ona, 4-(3,4-diclorobencil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3- ona, o 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(4-trifluorometil-fenil)-tiomorfolin-3-ona como el antagonista de 5-HT1B. Una dosis diaria ejemplar del antipsicótico atípico en una composición farmacéutica de esta invención para la administración oral, parenteral, rectal o bucal al ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente varía entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 300 mg del antípsicótico atípico por dosis unitaria administrada 1 a 3 veces al día. Las dosis ejemplares y preferidas para los antipsicóticos atípicos se determinan compuesto por compuesto. 4-bencil-2-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona, 4-(3,4-díclorobencil)-2-[2-(4- metilpiperazin-1 -il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona, o 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(4-trifluorometil-fenil)-tiomorfolin-3-ona cada uno de ellos puede estar presente en una cantidad entre aproximadamente 0.1 mg y aproximadamente 200 mg, preferiblemente aproximadamente 0.5 mg y aproximadamente 10 mg. Las formulaciones de aerosol para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente, por ejemplo, la migraña, en el ser humano adulto medio, preferiblemente se disponen de forma que cada dosis medida o "puff" de aerosol contenga de aproximadamente 20 µg a aproximadamente 1000 µg del compuesto de fórmula I o II. La dosis diaria global con un aerosol estará dentro del intervalo de aproximadamente 100 µg a aproximadamente 10 mg. La administración puede realizarse varias veces al día, por ejemplo, 2, 3, 4 u 8 veces, administrando por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. Las formulaciones de aerosol que contienen un compuesto de fórmula I o II y un antipsicótico atípico para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente en el ser humano adulto medio preferiblemente se disponen de forma que cada dosis medida o "puff" de aerosol contenga de aproximadamente 100 µg a aproximadamente 10,000 µg del compuesto de fórmula I o II y aproximadamente 100 µg a aproximadamente 30,000 µg del antipsicótico atípico. La dosis diaria global con un aerosol estará en el intervalo entre aproximadamente 100 µg y aproximadamente 20,000 mg del compuesto de fórmula I o II y aproximadamente 100 µg a aproximadamente 60,000 mg del antipsicótico atípico. La administración puede ser varias veces al día, por ejemplo, 1 , 3, 4 u 8 veces administrando, por ejemplo, 1 , 2 ó 3 dosis cada vez. El antipsicótico atípico y los antagonistas de los receptores 5-HT1B de fórmula I o II se pueden administrar o bien solos o en combinación con vehículos farmacéuticamente aceptables mediante cualquiera de las vías indicadas previamente, y tal administración se puede llevar a cabo tanto en dosificaciones individuales como múltiples. Más particularmente, esta combinación activa se puede administrar en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, es decir, se pueden combinar con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, pulverizaciones, suspensiones acuosas, soluciones inyectables, elíxires, jarabes y similares. Tales vehículos incluyen diluyentes o cargas sólidos, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc. Además, tales formulaciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse convenientemente por medio de diversos agentes del tipo empleado comúnmente para tales fines. En general, los compuestos de fórmula I o II están presentes en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían entre aproximadamente un 0.1% y aproximadamente un 95% en peso de la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes como para proporcionar la dosificación unitaria deseada y un antipsicótico atípico está presente en tales formas de dosificación a niveles de concentración que varían entre aproximadamente un 0.1 % y aproximadamente un 95% en peso de la composición total, es decir, en cantidades que son suficientes como para proporcionar la dosificación unitaria deseada. El antipsicótico atípico y los antagonistas de los receptores 5-HT1B de fórmula I o II se pueden administrar juntos o de manera separada. Cuando se administran de manera separada, los antipsicóticos atípicos y los compuestos de fórmula I o II se pueden administrar en cualquier orden, con la condición de que después de la administración del primero de los dos ingredientes activos, el segundo ingrediente activo se administra en 24 horas o menos preferiblemente 12 horas o menos. Una relación de dosis preferida de un antipsicótico atípico resepcto a un compuesto de fórmula I o II en la formulación de combinación activa para la administración oral, parenteral o bucal al ser humano adulto medio para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente, es de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 1000, preferiblemente de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 100. Se debe entender que la presente invención no se limita a las realizaciones descritas en esta memoria descriptiva. Se pueden realizar numerosas modificaciones por los expertos en la técnica que tienen los beneficios de las enseñanzas mostradas en este documento. Tales modificaciones se deben tomar como abarcadas dentro del alcance de la presente invención como se establece en las reivindicaciones anexas. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformualción como homogéneas, significa que los ingredientes activos están dispersos uniformemente por toda la composición de manera que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación unitarias igualmente eficaces tales como comprimidos, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformualción sólida se subdivide después en formas de dosificación unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 2000 mg de cada uno de los ingredientes activos de la presente invención. Las formas de dosificación unitarias típicas contienen entre aproximadamente 1 y aproximadamente 300 mg, por ejemplo aproximadamente 1 , 2, 5, 10, 25, 50 ó 100 mg del ingrediente activo. Los comprimidos o pildoras de la composición novedosa pueden estar revestidos o compuestos de otra manera para proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o pildora puede comprender un componente de dosificación interno y de dosificación externo, estando este último en la forma de una envuelta sobre el anterior. Los dos componentes pueden estar separados mediante una capa entérica que sirve para resistir la disgregación en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o que se retrase su liberación. Una diversidad de materiales se pueden usar para tales capas o revestimientos entéricos, incluyendo tales materiales un número de ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con tales materiales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa. La dosificación de los ingredientes activos en las composiciones y procedimientos de esta invención se pueden variar, sin embargo, es necesario que la cantidad de los ingredientes activos en tales composiciones sea tal que se obtenga una forma de dosificación adecuada. La dosificación seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, de la vía de administración, los compuestos particulares administrados, de la duración del tratamiento, y de otros factores. Todos los intervalos de dosificación y niveles de dosificación mencionados en esta memoria descriptiva se refieren a cada compuesto farmacéuticamente activo presente en las composiciones farmacéuticas y kits de la presente invención, así como los usados en los procedimientos de la presente invención. En general, los niveles de dosificación de entre aproximadamente 0.0001 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal al día se administran a seres humanos y otros animales, por ejemplo, mamíferos. Un intervalo de dosificación preferido en seres humanos es aproximadamente 0.01 a aproximadamente 5.0 mg/kg de peso corporal al día que se puede administrar en forma de una sola dosis o dividida en múltiples dosis. Un intervalo de dosificación preferido en mamíferos diferentes de seres humanos es aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 10.0 mg/kg de peso corporal al día que se puede administrar en forma de una sola dosis o dividida en múltiples dosis. Un intervalo de dosificación más preferido en mamíferos diferentes de seres humanos es aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 5.0 mg/kg de peso corporal al día que se puede administrar en forma de una sola dosis o dividida en múltiples dosis. En general, las composiciones farmacéuticas, procedimientos y kits de esta invención se administrarán a dosificaciones de una cantidad terapéuticamente eficaz del primer y segundo compuesto activo en dosis individuales o divididas. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" como se usa en esta memoria descriptiva se refiere a una cantidad suficiente del compuesto para tratar trastornos de ánimo y trastornos o afecciones sicóticos a una relación beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento médico. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier paciente particular dependerá de una diversidad de factores incluyendo el trastorno que se está tratando y la gravedad del trastorno; actividad del compuesto específico empleado; la composición específica empleada; la edad. Sin embargo, alguna variación en la dosificación se producirá necesariamente dependiendo de la condición del sujeto que se está tratando. La persona responsable de la administración, determinará en cada caso, la dosis apropiada para el sujeto individual. Se pueden usar las cantidades de dosificación expuestas en esta descripción y en las reivindicaciones anexas, por ejemplo, para un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a aproximadamente 70 kg. El facultativo experto será capaz de determinar fácilmente cualquier variación en la cantidad de dosificación que se puede requerir para un sujeto cuyo peso caiga fuera del intervalo de 65 kg a 70 kg, basándose en el historial médico del sujeto. Las combinaciones farmacéuticas se pueden administrar en un régimen de hasta 6 veces al día, preferiblemente 1 a 3 veces al día, tal como dos veces al día o una vez al día. La presente invención también abarca el tratamiento con una combinación de ingredientes activos que se pueden administrar de manera separada. De acuerdo con lo anterior, la invención también se refiere a combinar composiciones farmacéuticas separadas en la forma de kit. De este modo, en una realización el kit comprende dos composiciones farmacéuticas separadas: un antipsicótico atípico o una sal farmacéuticamente aceptable de dichos antipsicóticos atípicos; y un antagonista del receptor 5-HT1B de la fórmula I o II o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho antagonista del receptor 5-HT?B. El kit también comprende un recipiente para contener las composiciones separadas, tales como una botella dividida o un envase de papel de aluminio dividido, sin embargo las composiciones separadas también pueden estar contenidas dentro de un único recipiente, no dividido. Típicamente, el kit incluye las instrucciones para la administración de los componentes separados. La forma de kit es particularmente ventajosa cuando se prefiere administrar los compuestos individuales en formas de dosificación diferentes (por ejemplo, oral y parenteral), cuando se administran con intervalos de dosificación diferentes o cuando el médico que los receta desee una valoración de los componentes individuales de la combinación. Un ejemplo de tal kit es el llamado envase blíster, tal como un envase blíster que se usan en la industria de envasado para el envase de formas de dosificación unitarias farmacéuticas, que incluyen comprimidos, cápsulas, y similares. Puede ser deseable incluir un recordatorio en el kit, por ejemplo, en forma de números cerca de los comprimidos o cápsulas, de forma que los números se correspondan con los días del régimen en los cuales la forma de dosificación deba ser ingerida. Otro ejemplo de un recordatorio de este tipo es un calendario impreso sobre el cartón, por ejemplo de la forma siguiente, "Primera semana, lunes, martes... etc.. Segunda semana, lunes, martes..." etc. Otras variaciones de recordatorios serán fácilmente evidentes. Una "dosis diaria" puede ser un único comprimido o una única cápsula o varios comprimidos o cápsulas para tomar en un día dado. También una dosis diaria de un antipsicótico atípico, o una sal farmacéuticamente aceptable de dichos antipsícóticos atípícos pueden estar constituidas por un comprimido o cápsula, mientras que una dosis diaria del antagonista del receptor 5-HT?B de la fórmula I o II o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho antagonista del receptor 5-HT1B puede estar constituida por varios comprimidos o cápsulas y viceversa. El recordatorio debe reflejar esto. En otra realización específica de la invención, se proporciona un dispensador diseñado para dispensar las dosis diarias, una cada vez en el orden de su uso previsto. Preferentemente, el dispensador está equipado con un recordatorio para facilitar el cumplimiento con el régimen. Un ejemplo de tal recordatorio de este tipo es un contador mecánico que indica el número de dosis diarias que se han dispensado. Otro ejemplo de un recordatorio de este tipo es una memoria de microprocesador que funciona con pilas, acoplado a un visualizador de cristal líquido, o una señal recordatoria audible, la cual, por ejemplo lee la fecha de la última dosis diaria tomada y/o recuerda cuando se debe tomar la siguiente dosis. En otra realización, la presente invención comprende kits que comprenden una composición farmacéutica, un envase, y una inserción en el envase. Las composición farmacéutica de estos kits contiene o bien antipsicótico atípico o un antagonista del receptor 5-HT?B de fórmula I o II. Los kits de la presente invención que contienen una composición farmacéutica que contiene un antipsicótico atípico difieren de los kits conocidos que contienen una composición farmacéutica que contiene un antipsicótico atípico en que sobre el envase y/o sobre la inserción del envase de los kits se establece que la composición farmacéutica se ha de administrar junto con la composición farmacéutica que contiene un antagonista del receptor 5-HT1B. Los kits de la presente invención que contienen una composición farmacéutica que contiene un antagonista del receptor 5-HT B de fórmula I o II difieren de los kits conocidos que contienen una composición farmacéutica que contiene un antagonista del receptor 5-HT1B en que sobre el envase y/o sobre la inserción del envase de los kits se establece que la composición farmacéutica se ha de administrar junto con una composición farmacéutica que contiene un antipsicótico atípico. El término "junto con" como se usa en el párrafo inmediatamente anterior pretende abarcar la administración simultánea de las dos composiciones farmacéuticas (por ejemplo, un comprimido que contiene una composición farmacéutica se ha de administrar por vía oral mientras que la otra composición farmacéutica se administra por medio de infusión, dos comprimidos o cápsulas se han de ingerir juntos, etc.). El término "junto con" también pretende incluir la administración de las dos composiciones farmacéuticas de una manera programada con el tiempo específicamente, es decir, una composición farmacéutica se ha de administrar un cierto período de tiempo después de la administración de la otra composición farmacéutica. El período de tiempo en el que las dos composiciones farmacéuticas se han de administrar debe ser suficientemente corto para que los antipsicóticos atípicos y el antagonista del receptor 5-HT?B de fórmula I o II muestren su actividad de manera simultánea, preferiblemente de una manera sinérgica. El período de tiempo exacto depende de los compuestos específicos de las composiciones farmacéuticas, de la vía de aplicación, del tipo y gravedad de la enfermedad que se va a tratar, del tipo, edad, y condición del paciente a tratar, etc., y lo puede determinar un médico usando procedimientos conocidso en combinación con la descripción de la presente invención. En general, las dos composiciones se han de administrar dentro de 24 horas o menos, tal como 12 horas o menos, preferiblemente dentro de 5 horas, más preferiblemente dentro de 2 horas, e incluso más preferiblemente dentro de una hora. Lo más preferiblemente, las dos composiciones se han de administrar al mismo tiempo o una inmediatamente después de la otra. Las combinaciones de esta invención, es decir, un antipsicótico atípico y un antagonista del receptor 5-HT1 B , se pueden ensayar para afecciones, tales como, por ejemplo, migraña, depresión, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático (PTSD), y trastornos de alimentación de acuerdo con los procedimientos descritos en P. P. A. Humphrey et al., Br. J. Pharmacology, 94, 1128 (1988). La invención se ilustra adicionalmente mediante, pero sin limitación, el siguiente ejemplo EJEMPLO 1 Una composición farmacéutica se prepara combinando 4-bencil-2-[2-(4- metilpíperazin-1 -il)-bencilíden]-tiomorfolin-3-ona, 4-(3,4-diclorobencil)-2-[2-(4-metilpiperazín-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona, o 2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-4-(4-trifluorometil-fenil)-tiomorfolin-3-ona como el antagonista del receptor 5-HT1B con un antipsicótico atípíco en un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición contiene aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 50 mg del antagonista del receptor 5-HT?B y aproximadamente 50 mg a aproximadamente 200 mg del antipsicótico atípico a distribuir en una base diaria. La composición se administra a un paciente para el tratamiento de depresión en una base diaria, dos veces al día, o tres veces al día. Se debe entender que la invención no se limita a las realizaciones particulares descritas en esta memoria descriptiva, sino que se pueden realizar diversos cambios y modificaciones sin salirse del espíritu y alcance de este concepto novedoso como se define por las siguientes reivindicaciones.

Claims (22)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Una composición farmacéutica que comprende:(¡) un antipsicótico atípico o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, (ii) un antagonista del receptor 5-HT1 B o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que el antagonista del receptor 5-HT?B se selecciona entre el grupo constituido por (A) un compuesto de la fórmula I -
I en la que, en la fórmula I: R1 es un grupo de la fórmula G1, G2, G3, G4, G5, G6 o G7 mostrados más adelante, a es cero a ocho; cada R13 es, independientemente, alquilo (Ci - C4) o un puente metileno (Ci -C4) entre uno de los carbonos en el anillo del anillo píperazina o piperidina de G1 o G2, respectivamente, al mismo u otro carbono en el anillo o un nitrógeno en el anillo del anillo piperazina o piperidina de G1 o G2, respectivamente, que tenga un sitio de unión disponible, o a un carbono en el anillo de R6 que tenga un sitio de unión disponible; E es oxígeno, azufre, SO o SO2; X es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, yodo, ciano, alquilo (Ci - Ce), hidroxi, trifluorometilo, alcoxi (d - C6), --SOt alquilo (Ci -C6) en la que t es cero, uno o dos, --CO2R10 o -CONR11R12, R2 es hidrógeno, alquilo (Ci -C4), fenilo o naftílo, en el que dicho fenilo o naftilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (Ci - C6), alcoxi (Ci -C6), trifluorometilo, ciano y -SOk alquilo (Ci -C6) en la que k es cero, uno o dos; R3 es --(CH2)mB, en la que m es cero, uno, dos o tres y B es hidrógeno, fenilo, naftilo o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene entre uno y cuatro heteroátomos en el anillo, y en la que cada uno de los grupos fenilo, naftilo y heteroarilo anteriores está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (Ci - C6), alcoxi (Ci - C6), alcoxi (Ci - C6) - alquilo (d - C6) -, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, --COOH y -SOn alquilo (Ci - Ce) en la que n es cero, uno o dos; R4 es alquilo (Ci - C6) o arilo C6 - C?0; o R3 y R4 se pueden opcionalmente tomar junto con el nitrógeno al que están unidos para formar un anillo heteroalquilo de cinco a siete miembros, en el que dos cualquiera de los átomos de carbono de dicho anillo heteroalquilo están opcionalmente reemplazados con un heteroátomo seleccionado entre el grupo constituido por nitrógeno, oxígeno o azufre; R5 es hidrógeno, alquilo (Ci - C6) o arilo, en el que arilo se selecciona entre el grupo constituido por fenilo, naftilo, piridilo o pirimidilo, en el que cualquiera de dicho arilo está opcionalmente independientemente sustituido en cualquier sitio de unión disponible con cualesquiera radicales de X; o R5 y R4 tomados juntos forman un grupo divalente - Yn2 -;Y se selecciona entre el grupo constituido por (a) CR4R5, en la que R4 y R5 se seleccionan independientemente entre hidrógeno, alquilo (Ci - C6) y trifluorometilo; (b) un fenileno, naftileno o un anillo heteroarileno de 5 ó 6 miembros que contiene entre 1 y 4 heteroátomos en el anillo heteroarileno, y en el que cada uno de los anillos fenileno, naftileno, y heteroarileno anteriores pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (Ci - C6), alcoxi (d - C6), alcoxi - C6) - alquilo (d - C6) -, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, --COOH y -SOn alquilo (Ci - C6) en la que n es cero, uno o dos, en la que dos átomos en el anillo adyacentes del anillo Y son también átomos en el anillo del anillo A; y (c) un puente heteroalquilo (Ci - C4) opcionalmente sustituido que, junto con los átomos a los que está unido, forma un heterociclo de cinco a siete miembros que contiene de dos a cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por 1 ,3-oxazolidin-4-on-5-ilo, 1 ,3-oxazolidin-2,4-dion-5-ilo, 4,5-dihidro-1 ,2-oxazolidin-3-on-4-ilo, 1 ,3-tiazolidin-4-on-5-ilo, 1 ,3-tiazolidin-2,4-díon-5-ilo, 1 ,3-pirazolidin-4-on-5-ilo, 1 ,3-imidazolidin-2,4-dion-5-ilo, 1 ,2-pirazolidin-3-on-4-ilo, 1 ,2-tiazolid¡n-1 ,1 ,3-trion-4-ilo, 1 ,2- tiazolidin-3-on-4-ilo, tetrahidro-1 ,2-oxazin-3-on-4-ilo, tetrahídro-1 ,3-oxazin-4-on-5-ilo, tetrahidro-1 ,3-oxazin-2,4-dion-5-ilo, morfolin-3-on-2-ilo, morfolin-3,5-dion-2-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-oxazin-3-on-2-ilo, tetrahidro-1 ,3-tiazin-4-on-5-ilo, tetrahidro-1 ,3-tiazin-2,4-dion-5-ilo, tetrahidro-1 ,2-tiazin-3-on-4-ilo, tiomorfolin-3-on-2-ilo, tiomorfolin-3,5-dion-2-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4-tíazin-3-on-2-ilo, hexahidro-1 ,2-diazin-3-on-4-ilo, 4,5-dihídro-2H-pir¡dazin-3-on-4-ilo, hexahidro-1 ,3-díazin-4-on-5-ilo, hexahidro-1 ,3-diazin-2,4-dion-5-ilo, piperazin-2-on-3-ilo, piperazin-2,6-dion-3-ilo, tetrahidro-1 ,3,4-tiadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1 ,3,4-tiadiazin-5-on-6-ilo, 1 ,3,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1 ,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, tetrahidro-1 ,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 1 ,2,4-triazin-5-on-6-ilo, tetra h id ro- 1 ,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 5,6-dihidro-1 ,2,4-oxadiazin-5-on-6-ilo, 1 ,2,4-oxadiazin-3,5-dion-6-ilo, 1 ,2,4-triazin-6-on-5-ílo, hexahidro-1 ,2-oxazepin-3-on-2-ilo, hexahidro-1 ,3-oxazepin-4-on-5-ilo, hexahidro-1 ,4-oxazepin-3-on-2-ilo, hexahidro-1 ,4-oxazepin-3,5-dion-2-ilo, hexahidro-1 ,4-oxazepin-3,5-dion-6-ilo, 2,3,5,6-tetrahidro-1 ,4-oxazepin-5,7-dion-6-ilo, hexahidro-1 ,4-oxazepin-5-on-6-ilo, hexahidro-1 ,3-oxazepin-2,4-dion-5-ilo, hexahidro-1 ,2-tiazepin-3-on-4-ilo, hexahidro-1 ,4-tiazepin-3-on-2-ilo, 2,3,4,5-tetrahidro-1 ,4-tiazepin-3-on-2-ilo, hexahidro-1 ,4-tiazepin-3,5-dion-2-ilo, hexahidro-1 ,4-tiazepin-3,5-dion-6-ilo, 2,3,6,7-tetrahidro- ,4-tiazepin-5-on-6-ilo, 6,7-dihidro-1 ,4-tiazepin-5-on-6-ilo, hexahidro-1 ,3-tiazepin-2,4-dion-5-ilo, hexahidro-1 ,2-diazepin-3-on-4-ilo, hexahidro-1 ,3-diazepin-2,4-dion-5-ilo, hexahidro-1 ,4-diazepin-2-on-3-ilo, hexahidro-1 ,4-diazepin-5-on-6-ilo, hexahidro-1 ,4-diazepin-5,7-dion-6-ilo, hexahidro-1 ,3,5-tiadiazepin-3-on-7-ilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1 ,3,5-tiadiazepin-6- on-7-ilo, y 2,3,5,6-tetrahidro-1 ,2,4-triazepin-3,5-dion-7-ilo; en los que los sustituyentes de cualquiera de los átomos de nitrógeno capaces de soportar un enlace adicional, de dicho puente heteroalquilo (Ci - C ), son cloro, fluoro, alquilo (d - C6), alcoxi (Ci - C6), trifluorometilo o ciano; en los que los sustituyentes de cualquiera de los átomos de carbono capaces de soportar un enlace adicional, de dicho puente heteroalquilo (d - d), son alquilo (Ci - C6) o trifluorometilo, n2 es uno, dos, tres o cuatro, con la condición de que n2 es uno cuando Y no es CR4R5; R6 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (Ci - Ce) opcionalmente sustituido con alcoxi (Ci - Ce) o uno a tres átomos de flúor, o [alquil (d - C )]arilo en el que el resto arilo es fenilo, naftilo, o heteroar¡l-(CH2)q--, en el que el resto heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo y q es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en los que dichos restos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (Ci - C6), alcoxi (Ci - C6), trifluorometilo, ciano y -SOg alquilo (d - C6), en el que g es cero, uno o dos; R7 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (d-Ce), [alquil(C? - C4)jarilo en el que el resto arilo es fenilo, naftilo, o heteroaril-(CH2)r- , en el que el resto heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo y r es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en los que dichos restos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (Ci - C6), alcoxi (Ci - C6), trifluorometilo, ~C(=O)~ alquilo (d - C6), cíano y -SO, alquilo (Ci - C6), en el que j es cero, uno o dos; o R6 y R7 tomados juntos forman una cadena alquileno C2 - C ; R8 es hidrógeno o alquilo (Ci - C3); R9 es hidrógeno o alquilo (Ci - C6); o R6 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que contiene, además del átomo de nitrógeno al que R6 y R9 están unidos, entre cero y cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno; y p es uno, dos o tres; cada uno de R10, R y R12 se selecciona, independientemente, entre los grupos establecidos en la definición de R2 ; o R11 y R12, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que puede contener, además del átomo de nitrógeno al que R11 y R12 están unidos, entre cero y cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre, y oxígeno, y las líneas de puntos indican dobles enlaces opcionales, con la condición de que cuando la línea de puntos en G2 es un doble enlace, R8 está ausente; (B) un compuesto de la fórmula II en la que en la fórmula II, R1 es un grupo de la fórmula G1, G2, G3, G4, G8 o G6, en las que G1, G2, G3, G4, y G6 son cada uno de ellos como se han definido para la fórmula I, y G se muestra a continuación
G8 m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; D es oxígeno, azufre, SO, SO2, o NR7; a es cero a ocho; p es 1 , 2 o 3; E es oxígeno, azufre, SO o SO2; X es hidrógeno, cloro, fluoro, bromo, yodo, ciano, alquilo (Ci - C6), hidroxi, trifluorometilo, alcoxi (Ci - C6), -S(O), alquilo (d-C6) en la que t es 0, 1 ó 2, -CO2R10 o -CONR11R12; R2 es -(CH2)tB, en la que t es 0, 1 , 2 o 3, y B es hidrógeno, fenilo, naftilo o un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene entre uno y cuatro heteroátomos en el anillo, y en el que cada uno de los grupos fenilo, naftilo y heteroarilo anteriores puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (Ci - Ce), alcoxi (Ci - C6), alcoxi (Ci - Ce) - alquilo (d - C6) -, trifluorometilo, trifluorometoxi, ciano, hidroxi, -COOH y -SOn alquilo (d-C6) en el que n es 0, 1 ó 2; R3 y R4 son cada uno de ellos independientemente hidrógeno, alquilo (Ci - C ) o -(CH2)q-J en el que q es 0, 1 , 2 o 3, y J es fenilo o naftilo, en el que dicho fenilo o naftilo puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (Ci - C6), alcoxi (d - C6), trifluorometilo, ciano y -S(O)k alquilo (C C6) en el que k es 0, 1 ó 2; R5 es hidrógeno o alquilo (Ci - C3); R6 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (C C6) opcionalmente sustituido con alcoxi (Ci - C6) o uno a tres átomos de flúor, o [alquil (d - C4)]arilo en el que el resto arilo es fenilo, naftilo, o heteroaril-(CH2)q2-, en el que el resto heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo y q2 es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en el que dichos restos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (d - C6), alcoxi (d-Cß), trifluorometilo, ciano y -SOg alquilo (CrC6), en el que g es cero, uno o dos; R7 se selecciona entre el grupo constituido por hidrógeno, alquilo (Ci - C&), [alquil(CrC )]arilo en el que el resto arilo es fenilo, naftilo, o heteroaril-(CH2)r-, en el que el resto heteroarilo se selecciona entre el grupo constituido por piridilo, pirimidilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo y benzoisotiazolilo y r es cero, uno, dos, tres o cuatro, y en el que dichos restos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (Ci - C6), alcoxi (CrC6), trifluorometilo, -C(=O)-alquilo (d-Cß), ciano y -SO¡ alquilo (C?-C6), en el que j es cero, uno o dos; o R6 y R7 tomados juntos forman una cadena de 2 a 4 carbonos; R8 es hidrógeno o alquilo (d - C3); R9 es hidrógeno o alquilo (d -C6); o R6 y R9, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que contiene, además del átomo de nitrógeno al que R6 y R9 están unidos, entre cero y cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre y oxígeno; cada uno de R10, R11 y R12 se selecciona, independientemente, entre los grupos establecidos en la definición de R3 ; o R11 y R12, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que puede contener, además del átomo de nitrógeno al que R11 y R12 están unidos, entre cero y cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo constituido por nitrógeno, azufre, y oxígeno, y cada R13 es, independientemente, alquilo (d -C4) o un puente metileno (d - C ) entre uno de los carbonos en el anillo del anillo de piperazina o piperidina de G1 o G2, respectivamente, al mismo u otro átomo de carbono en el anillo o un nitrógeno en el anillo del anillo de piperazina o piperidina de G1 o G2, respectivamente, que tenga un sitio de unión disponible, o a un carbono en el anillo de R6 que tiene un sitio de unión disponible; con la condición de que cuando B es hidrógeno, t no es cero; y con la condición de que cuando la línea de puntos en la fórmula G2 es un doble enlace, R8 está ausente; y opcionalmente (iii) un vehículo farmacéuticamente aceptable. 2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la que en la fórmula I R1 es
R >6 e ?„s a ,,?lq„,u.:i?lo? ( irC-r rC-6 \), * ta?l como me *t:i?lo~ . y. D R2 es hidrógeno. 3.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque en la fórmula I R3 es hidrógeno, fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (Ci - C6) o trifluorometilo. 4.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque en la fórmula I R4 es hidrógeno o alquilo (d -C6).
5.- La composición de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque en la fórmula I R4 es metilo.
6.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque en la fórmula I: R1 es R6 es alquilo (Ci - CQ) y R2 es hidrógeno; R3 es fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (Ci - C6) o trifluorometilo; y R4 es hidrógeno o alquilo (Ci - C6).
7.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque en la fórmula I R4 y R5, junto con el nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heteroalquilo de 5 a 7 miembros que se selecciona entre el grupo constituido por pirrolidina, isoxazolidina, 1 ,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidina, 1 ,3-tiazolidin-3-ilo, 1 ,2-pirazolidin-2-ilo, 1 ,3-pirazolidin-1-ilo, piperidina, tiomorfolina, 1 ,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrotiazin-3-ílo, tetrahidrotiadiazina, morfolina, 1 ,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, y piperazina.
8.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque en la fórmula I m es 0 ó 1.
9.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque en la fórmula II, R1 es R >6 e ?s a ilquilo (Ci - C6) y D R3 e. s hidrógeno.
10.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque en la fórmula II, R1 es R6 es alquilo (d - C6) y R3 es hidrógeno; R2 es fenilo o bencilo opcionalmente sustituido con cloro, fluoro, bromo, yodo, alquilo (C?-C6) o trifluorometilo; y R4 es hidrógeno o alquilo (d - C6).
11.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el antagonista de 5-HT-IB se selecciona entre el grupo constituido por: 4-bencíl-2-[2-(4-metilp¡perazin-1 -il)-bencilidenj-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorobencil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilidenj-tiomorfolin-3-ona; 2-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-benciliden]-4-(4-trifluorometilfenil)-tiomorfolin-3-ona; 2-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-bencilidenj-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-bencilidenj- tiomorfolin-3-ona; y 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
12.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque dicho antipsicótico atípico es un compuesto seleccionado entre el grupo constituido por asenapina, olanzapina, clozapina, resperidona, sertíndol, quetiapina, aripiperazol, amisulprida, asenapina, ziprasidona, y mirtazapina.
13.- El uso de componentes (i) y (ii) de conformidad con la reivindicación 1 en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de de un trastorno o afección seleccionada entre el grupo constituido por trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno alucinatorio; trastorno sicótico inducido por sustancias, trastorno de personalidad de tipo paranoide; trastorno de personalidad del tipo esquizoide, trastornos de movimiento que implican enfermedad de Huntington, discinesia asociada a terapia de agonista de dopamina, síndrome de la pierna inquieta, trastornos que comprenden como síntoma de los mismos, una deficiencia en cognición, enfermedad de Alzheimer, demencia multíinfarto, demencia alcohólica u otra demencia relacionada con los fármacos, demencia asociada a tumores intracraneales o trauma cerebral, demencia asociada a enfermedad de Huntington o enfermedad de Parkinson, demencia relacionada con el SIDA, demencia relacionada con la enfermedad de Alzheimer, delirio, trastorno amnésico, trastorno de estrés postraumático, retraso mental, un trastorno de aprendizaje, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, declive cognitivo relacionado con la edad, trastornos de ánimo, episodios de ánimo, episodio depresivo mayor de tipo suave, moderado o grave, un episodio de ánimo maníaco o mixto, un episodio de ánimo hipomaníaco, un episodio depresivo con características atípicas, un episodio depresivo con características melancólicas, un episodio depresivo con características catatónicas, un episodio de ánimo con aparición después del parto, depresión después de accidente cerebrovascular, trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno depresivo menor, depresión resistente a tratamiento, depresión resistente a SSRI, trastorno disfórico premenstrual, trastorno depresivo post-psicótico de esquizofrenia, un trastorno depresivo mayor superimpuesto a un trastorno psicótico, un trastorno bipolar, depresión resistente a tratamiento, fallos de SSR1 , autismo, declive postoperatorio, hipertensión, autismo, depresión, depresión en pacientes de cáncer, depresión en pacientes de Parkinson, depresión después de infarto de miocardio, depresión subsindromal sintomática, depresión en mujeres infértiles, depresión pediátrica, trastorno depresivo mayor, depresión de un único episodio, depresión recurrente, depresión inducida por abuso en niños, depresión después del parto, trastorno de ansiedad generalizada, fobias, agorafobia, fobia social, fobia sencilla, síndrome de estrés postraumático, trastorno de personalidad evasiva, eyaculación precoz, trastornos de la alimentación, anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, obesidad, dependencias químicas, cefalea en racimos, migraña, dolor, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de pánico, trastornos de memoria, demencia, trastornos de amnesia, declive cognítivo relacionado con la edad (ARCD), demencia en enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por neurolépticos, discinesias tardías, trastornos endocrinos, vasoespasmo, ataxia cerebelar, trastornos del tracto gastrointestinal, manía, síndrome premenstrual, síndrome de fibromialgia, incontinencia por estrés, síndrome de Tourette, tricotilomanía, cleptomanía, impotencia masculina, cáncer, hemicrania paroxismal crónica y cefalea asociada a trastornos vasculares en un mamífero.
14.- El uso que se reclama en la reivindicación 13, que comprende adicionalmente un antagonista de 5-HT1A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las cantidades de cada uno de los componentes (i), (ii) y el antagonista de 5-HT1A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo son tales que la combinación de los componentes (i), (ii) y el antagonista de 5-HT1A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo son eficaces en el tratamiento del trastorno o afección.
15.- El uso que se reclama en la reivindicación 13, en donde el trastorno o afección se selecciona entre el grupo constituido por migraña, depresión, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático (PTSD), y trastornos de alimentación.
16.- El uso que se reclama en la reivindicación 13, en donde el componente (ii) se selecciona entre el grupo constituido por 4-bencil-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 4-(3,4-diclorobencil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona; 2-[2-(4-metilpiperazin-1 -il)-benciliden]-4-(4-trifluorometilfenil)-tiomorfolin-3-ona; 2-[2-(4-metilpiperazin-1- il)-benciliden]-tiomorfolín-3-ona; 4-(3,4-diclorofenil)-2-[2-fluoro-6-(4-metilpiperazin-1-il)-benc¡lidenj- tiomorfolin-3-ona; y 4-(3,4-díclorofenil)-2-[2-(4-metilpiperazin-1-il)-benciliden]-tiomorfolin-3-ona; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
17.- El uso que se reclama en la reivindicación 16, en donde el componente (i) está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 300 mg y el componente (ii) está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 200 mg, en el que el componente (i) y el componente (¡i) se administran cada uno de ellos 1 a 3 veces al día.
18.- El uso de componentes (i) y (ii) como se han definido en la reivindicación 1 en la elaboración de un medicamento para tratar un trastorno o afección que se puede tratar potenciando la neurotransmisión serotonérgica en un mamífero.
19.- El uso que se reclama en la reivindicación 18, en donde el componente (ii) se usa en una cantidad que es una cantidad antagonizante o agonizante eficaz del receptor de serotonina.
20.- El uso que se reclama en la reivindicación 18 que comprende además un antagonista de 5-HT1A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que las cantidades de cada uno de los componentes (i), (¡i) y el antagonista de 5-HT1A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo son tales que la combinación de los componentes (i), (ii) y el antagonista de 5-HT-?A o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo es eficaz en el tratamiento del trastorno o afección.
21.- El uso que se reclama en la reivindicación 18, en donde el trastorno o afección se selecciona entre el grupo constituido por migraña, depresión, trastorno obsesivo compulsivo, trastorno de estrés postraumático (PTSD), y trastornos de alimentación.
22.- El uso que se reclama en la reivindicación 18, en donde el componente (i) está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 300 mg y el componente (ii) está presente en una cantidad de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 200 mg, en el que el componente (i) y el componente (ii) se administran cada uno de ellos 1 a 3 veces al día.
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