MXPA02009548A - Proceso para la formilacion selectiva de n de n-hidroxilaminas. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona un proceso para la N- formilacion selectiva de N-hidroxilaminas.

Description

PROCESO PARA LA FORMI LAC ION SELECTIVA DE N DE N - H IDROXI LAM I NAS CAM PO TÉCN ICO Esta invención se refiere a un proceso para la formilación selectiva de N de N-hidroxilaminas.

ANTECEDENTES DE LA I NVENC IÓN Aunque hay varios métodos publicados para la formilación de N de N-hidroxilaminas, muchas de estas rutas han probado ser problemáticas. La desproporción de la hidroxilamina a oximas y aminas primarias formiladas es común, como lo es la formación de subproductos O-formilados y N, Q-bis-formilados. Los métodos que han probado que minimizan la formación de subproductos requieren con frecuencia tiempos de reacción prolongados y temperaturas elevadas, los cuales son imprácticos para preparaciones a gran escala. As í, existe una necesidad continua de un método eficiente para formilar selectivamente el nitrógeno de una N-hidroxilamina. La presente invención describe una síntesis a gran escala de N-hidroxiformamidas a partir de N-hidroxilaminas y formato de 2,2,2-trifluoroetilo. Aunque la formilación de enolatos con formato de 2,2,2-trifluoroetilo ha sido descrita (Zayia, G. H . Organic Lett. 1999, 1, 989-991 ), la formilación de N-hidroxilaminas con este reactivo no se ha descrito previamente.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCI ÓN El proceso de la presente invención proporciona una formilaci?n selectiva de N de N-hidroxilaminas para proporcionar N-hidroxiformamidas lo cual minimiza la formación de subproductos. En una modalidad de la presente invención se proporciona un proceso para la conversión de una N-hidroxilamina a una N-hidroxiformamida que comprende hacer reaccionar la N-hidroxilamina con formato de 2,2,2-trifluoroetilo en un solvente amortiguado opcionalmente.

DESCR IPCIÓN DETALLADA DE LA I NVENCIÓN Las siguientes términos tienen los significados especificados: El término "alquilo", como se usa en la presente, representa un grupo monovalente derivado de un hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada por la remoción de un solo átomo de hidrógeno. El término "grupo alquilo de 1 a 4 carbonos", como se usa en la presente, representa un radical de hidrocarburo saturado de cadena recta o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono. Los grupos alquilo de esta invención incluyen metilo, etilo, propilo, ter-butilo, y los similares. El término "arilo", como se usa en la presente, representa fenilo, naftilo, dihidronaftilo, tetrahidronaftilo, indanilo e indenilo.

Los grupos arilo que tienen un anillo insaturado o parcialmente saturado fusionado a un anillo aromático pueden estar unidos a través de la parte ya sea saturada o insaturada del grupo.

El término "arilalquilo", como se usa en la presente, representa un grupo arílo unido al grupo padre a través de un grupo alquilo. El término "solvente amortiguado", como se usa en la presente, representa un solvente que contiene un agente capaz en solución de neutralizar ácidos y bases y por esto mantener un pH en o cerca del pH original de una solución durante el curso de una reacción. Los agentes amortiguadores representativos son sales de carbonato tales como carbonato de sodio , carbonato de potasio, carbonato de calcio y las similares; sales de bicarbonato tales como bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, y las similares; sales de fosfato tales como fosfato de sodio, fosfato ácido de potasio, fosfato diácido de sodio y las similares; aminas terciarias tales como trietilamina, diisopropiletilamina, y las similares; piridinas sustituidas opcionalmente tales como 2,6-lut?dina, piridina, colidina, y las similares; imidazol; y sales de carboxilato tales como formato de sodio, carbonato de potasio y las similares. El término "cicloalquilo", como se usa en la presente, representa un grupo de hidrocarburo cíclico saturado monovalente. El término "(cicloalquil)alquilo", como se usa en la presente, representa un grupo cicloalquilo unido a la porción molecular padre a través de grupo alquileno. El término "éter diaquílico de -C2-Cd"_ como se usa en la presente, representa -R1-O-R2, en donde R 1 y R2 son independientemente un grupo alquilo de 1 a 4 carbono, o, R1 y R2, juntos con el átomo de oxígeno al que están unidos, forman un anillo de tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo. El término "grupo que saca electrones", como se usa en la presente, representa un grupo que saca electrones a sí mismo más de lo que lo haría un átomo de hidrógeno que ocupe la misma posición en la molécula. Ejemplos de grupos que sacan electrones incluyen alcanoilo, ariisulfonilo, alquilsulfonilo y los similares. El término "heteroarilo", como se usa en la presente, representa un grupo aromático cíclico que tiene cinco o seis átomos en el anillo en donde por lo menos un átomo del anillo se selecciona del grupo que consiste de oxígeno, azufre y nitrógeno, y los átomos restantes del anillo son carbonos. Los grupos heteroarilo de esta invención incluyen aquellos derivados de furano, imidazol, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, oxadiazol, oxazol, 1 ,2,3-oxadiazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, pirrolina, quinolina, tiazol, 1 , 3,4-tiadiazol, tieno, triazol y tetrazol. El término "heteroarilalquilo", como se usa en la presente, representa un grupo heteroarilo unido a la porción molecular padre a través de un grupo alquilo. El término "N-hidroxilamina", como se usa en la presente, representa NH R3(OR4), en donde R3 es cualquier grupo considerado como estable bajo condiciones de reacción por aquellos expertos en la técnica; y R4 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, arilo, arilalquilo, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo.

El término "N-hidroxiformamida", como se usa en la presente, representa N R3(CHO)(OR4), en donde R3 y R4 han sido definidos previamente. El término "piridina sustituida", como se usa en la presente, representa una piridina sustituida opcionalmente con uno, dos o tres grupos metilo. Ejemplos de piridinas sustituidas incluyen 2-picolina; 3-picolina; 4-picolina; 2,6-lutidina; 2, 5-lutidina; 2,4-lutidina; 2,4,6-colidina; 2,3, 5-colidina; y las similares.

PROCESO DE S ÍNTESIS Los compuestos y procesos de la presente invención será mejor entendida en relación con el siguiente esquema de síntesis que ilustra el método mediante el cual se preparan los compuestos de la presente invención.

Esquema 1 (1) (3) Como se muestra en el Esquema 1 , los compuestos de la fórmula (1 ) se pueden convertir a compuestos de la fórmula (3) mediante tratamiento con formato de 2,2,2-trifluoroetilo (2), el cual se puede preparar de acuerdo con el procedimiento descpto en J.

Chem. Soc. B 1971 , 826-831 . Ejemplos de solventes usados en estas reacciones incluyen tetrahidrofurano, éter metil-ter-butílico, éter dietilico, acetato de etilo, acetato de isopropilo, 2,2,2-trifluoroetanol, ácido fórmico, tolueno y sus mezclas. La temperatura de reacción es aproximadamente de 35° C a aproximadamente 75° C y depende del solvente seleccionado. Los tiempos de reacción son típicamente de aproximadamente 4 a aproximadamente 18 horas. Cuando los compuestos de la fórmula (1 ) o los compuestos de la fórmula (3) son sensibles al ácido, la reacción se amortigua de preferencia. Los agentes de amortiguación representativos incluyen sales de carbonato, sales de bicarbonato, sales de fosfato, aminas terciarias, piridinas sustituidas opcionalmente, imidazol y sales de carboxilato. De preferencia, el amortiguador es cualquiera imidazol o una sal de carboxilato. Más preferiblemente, el amortiguador es cualquiera imidazol o formato de sodio.

Ejemplo 1 (1 S)-2-(4.4-dimetil-2.5-dioxo-1 -imidazolidinih-1 -(((4'- (trifluorometoxi) (1 , 1 '-bifeni0-4-il)oxi)metil)etil-(N-hidrox0f orma mida Se agitó una solución de 3-((2S)-2-(N-hidroxilamino)-3-((4'-(trifluorometox¡)(1 , 1 '-bif enil)-4-il)oxi)propil)-5, 5-di metil-2, 4-imidazolidindiona, sal de ácido paratoluensulfónico (1 .95 kg, preparado de acuerdo con el procedimiento descrito en la WO 99/06361 en copropiedad) en carbonato de potasio al 15% (p/p) (4.29 kg), tetrahidrofurano (5.07 kg) y éter metil-terbutílico (4.12 kg) hasta que se disolvieron todos los sólidos y se separaron en una fracción acuosa y una fracción orgánica. La fracción orgánica se lavó con cloruro de sodio (3.83 kg) al 25% (p/p), se trató con tetrahidrofurano (0.58 kg) y se concentró para proporcionar una solución al 20-30% (p/p) de la base libre. La solución se trató con el reactivo de formato de 2,2,2-trifluoroetilo (5.27 kg de la solución al 71 .9% (p/p) (3.79 kg, 10 equivalentes), se agitó a reflujo durante 4 horas, se enfrío hasta menos de 30° C , se trató con agua (5.33 kg) y éter metil-terbutílico (7.62 kg), se lavó con bicarbonato de potasio al 15% (p/p) (porciones de 5.3 kg) hasta que el pH del lavado fue de >8 y se concentró . El residuo se disolvió en acetato de etilo (7.133 kg), se trató con heptano (10.71 kg) durante lo cual comenzó a precipitarse un sólido, se agitó durante 18 horas y se filtró. La masa del filtro se enjuagó con acetato de etilo/heptano 1 :2 (v/v) (5.63 kg), se secó con succión, después se secó al vacío (100 mm Hg) a 100° C con un purgado con nitrógeno para dar 2.685 kg (91 .8%, >99% ee) del producto deseado. 1 H RMN (300 MHz, DMSOde) d 9.95 (br s, 0.5H), 9.80 (br s, 0.5H), 8.41 (br s, 0.5H), 8.37 (br s, 0.5H), 8.35 (s, 0.5H), 7.95 (s, 0.5H), 7.76 (d, 2H , J = 8.9 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.43 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.04 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 4.92-4.80 (m, 0.5H), 4.50-4.38 (m, 0.5H), 4.28-4.06 (m, 2H), 3.82-3.68 (m, 1 H), 3.66-3.54 (m, 1 H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H).

Ejemplo 2 N-hidroxi(( 1 S1-1 -feniletiQformamida Ejemplo 2A (1 S)-N-((4-metoxifenil)metilideno)-1 -feniletanamina Se calentó una mezcla de p-anisaldehído (1 1.24 g, 82.5 mmol) y (S)-a metil bencil amina (10.0 g, 82.5 mmol) en tolueno (100mL) a reflujo con remoción de agua mediante un aparato de Dean-Stark. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentró para dar 20.15 g (100%) del producto deseado. 1 H RMN (300 M Hz, CDCI3) d 8.30 (s, 1 H), 7.75-7.68 (m, 2H), 7.45-7. 15 (m, 5H) , 4.50 (q , 1 H, J = 6.6 Hz), 3.82 (s, 3H), 1 .58 (d, 3H, J = 6.6 Hz).

Ejemplo 2B N-(( 1 S -1 -feniletinhidroxilamina Se trató una solución del Ejemplo 2A (7.15 g, 30 mmol) a -78 °C en tetrahidrofurano (75 mL) con una solución de ácido 3-cloroperoxibenzóico (15 g, 60 mmol), se calentó a 0 ° C, se agitó durante 2 horas, se diluyó con acetato de etilo ¡ 100 mL), se lavó en secuencia con tiosulfato de sodio al 10% (p/p), bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó (MgS04), se filtro y concentró. El concentrado se disolvió en tetrahidrofurano (100 mL), se trató con ácido p-toluensulfónico monohidratado (8.15 g, 42.8 mmol), se agitó durante 2 horas, se trató con una solución de hidrocloruro de N-hidroxilamina (8.7 g) en agua ( 15 mL) y se agitó durante 16 horas.

La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 mL), se lavó con bicarbonato de sodio saturado y salmuera, se secó (MgS04), se filtró y concentró. El concentrado se purificó medíante cromatografía en columna por evaporación sobre gel de sílice con acetato de etilo/hexanos 1 : 2 para dar 3.53 g (rendimiento de 86%) del producto deseado. 1 H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.36-7.20 (m, 5H), 4.09 (q, 1 H, J = 6.6 Hz), 1.48 (d, 3H, J = 6.6 Hz).

Ejemplo 2C N -h id roxi((S 1 )- 1 -f eniletil (formamida Se trató una solución del Ejemplo 2B (1 .5 g, 10.95 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL, 10 vols) con el reactivo de formato de 2,2,2-trifluoroetilo (92% en peso, 7.6 g, 54.7 mmol, 5 eq uiv. ). la mezcla resultante se calentó a 65 °C durante 18 horas y se concentró. El concentrado se destiló con vacío ( 170 °C a 1 .6 mm Hg) para dar 1.6 g (89%) del producto deseado. H RMN (300 MHz, CDCI3) d 8.00 (s, 1 H), 7.54-7.30 (m, 5H), 4.93 (q, 1 H, J = 7 Hz), 1 .82 (d, 3H, J = 7 Hz).

Ejemplo 3 Bencil-(N-hidroxi)f orma mida Se agitó vigorosamente una suspensión de hidrocloruro de N-bencil-N-hidroxilamina (1 .0 g, 6.26 mmol; Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wl) en éter metil-terbutílico (10 mL) en solución de bicarbonato de potasio al 10% y se separó en una fracción acuosa y una fracción orgánica . La fracción orgánica se trató con reactivo de formato de 2 , 2 ,2-trifluoroetilo (92% (p/p), 4.35 g, 31 .3 mmol, 5 equiv.), y se calentó a reflujo durante 6 horas. La mezcla se lavó en secuencia con agua, bicarbonato de potasio al 15% y salmuera al 15%, se concentró después para dar 0.90 g (96%) del producto deseado como una mezcla de rotámeros. 1H R M N (300 M Hz, CDCI3) d 8.28, 7.86 (2s, 1 H total) , 7.35-7.15 (m, 5H total), 7.1 0, 6.90 (2 br s, 1 H total), 4.64, 4.56 (2s, 2H total).

Ejemplo 4 (1 S -((4S)-2.2-dimetil-1 .3-d¡oxolan-4-il)-2-((4-(4'-trifluorometoxi)- fenox¡)fenihsulfonil)etil(hidroxi formamida Ejemplo 4A 1 -(metilsulf o nil)-4-(4'-(t rif I uorometoxi)f enoxi) benceno Se calentó una solución de 1 -fluoro-4-(metilsulfonil)benceno (2.2 kg), KOH (906.3 g), 4-(trifluorometoxi)fenol (2.364 kg) y DMSO (4.4 L) a 90 °C y se agitó hasta que el HPLC mostró un restante de material de partida de <0.5% (aproximadamente 10 horas). Condiciones de HPLC: Zorbax SB-C8 4.6 mm x 25 cm; la fase móvil fue un gradiente de 70% de agua con 0.1 % H3PO4/30% de acetonitrilo a 10% de agua con 0. 1 % H3PO4/90% de acetonitrilo durante 15 minutos a un régimen de flujo de 1 .5 mL/min , seguido por un sostenimiento de cinco minutos en 10/90; detección de UV a 220 nM . Tiempos de retención: sulfona de partida, 4.5 min; producto deseado, 7.8 min. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (8.8 kg), y se extrajo con dos porciones de tolueno (24 L y 4.7 L). Los extractos combinados se lavaron con solución 1 N de NaOH (1 1 kg) y agua (2 x 1 1 kg), se filtraron , se concentraron hasta un volumen aproximado de 6 L, se trataron con heptapo (22 L) con agitación, se agitaron durante 2 horas y se enfriaron a 0-5 ° C hasta que el licor madre se ensayó para el producto deseado a <5 mg/mL. El precipitado se filtró, se lavó con heptano (6.6 L) y se secó al vacío ( 100 mm Hg con barrido de nitrógeno) a 40 ° C para dar 2.0 kg (96.4% en peso en potencia, 89.6% de rendimiento) del producto deseado. La recristalización a partir de metanol/agua (4: 8 v/v) dio el producto purificado con recuperación del 98%.

Ejemplo 4B 1 -((4R)-2.2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)-2-((4-(4'- (t rif luorometoxi) me toxi )f en i I) sulf oni Peta non a Una solución del Ejemplo 4A (3.327 kg, 98.7% de potencia, 9.88 mol) en THF (23 L, secado previamente con mallas moleculares de 3Á) en un matraz equipado con un agitador superior, un embudo de adición, una sonda de temperatura, y una entrada para nitrógeno se enfrió a <-40 °C y se trató con LiHMDS 1 M en TH F (10.08 L, 10.08 mmol) a un régimen tal como para mantener la temperatura interna <-40 ° C. La solución se trató con n-butillitio 2.28M en hexanos (2.275 L, 5.1 87 mol), se trató con n-butillitio 2.42M (2.143 L, 5.1 87 mol) a un régimen tal como para mantener la temperatura interna <-40 °C, y se agitó durante dos horas. La solución se trató con una solución de glicerato de (R)-metil-O-isopropilideno (1.77 kg, 1 1 .066 mol, 1 .12 equivalentes) en THF (1 .77 kg) a un régimen tal como para mantener la temperatura interna <-40 °C. La mezcla resultante se agitó hasta que < 1 % del material de partida se observó mediante H PLC (aproximadamente una hora). Condiciones de H PLC: columna de 4.6 mm x 25 cm Zorbax SB-C8; la fase móvil fue un gradiente de 70% de agua con 0.1 % H3PO4/30% de acetonitrilo a 10% de agua con 0.1 % H3PO4/90% de acetonitrilo durante 15 minutos a un régimen de flujo de 1 .5 mL/min, seguido por un sostenimiento de cinco minutos en 10/90; detección de UV a 220 nM. Tiempos de retención: material de partida, 7.8 min; producto deseado, 15.2 min. La mezcla se calentó a -25° C y la reacción se ajustó a un pH de 5.5 con H2SO4 2N (un rango de pH entre 4-6 fue óptimo para evitar la escisión del grupo acetonida y racemización). La temperatura interna de la mezcla de reacción se dejó elevar hasta entre 0 °C y 5 °C durante la adición del ácido dando una solución bifásica clara y permitiendo la medición precisa del pH vía un medidor de pH. La solución se trató con acetato de isopropilo (33.27 L), se agitó y se dejó asentar. La fase orgánica se lavó en secuencia con agua (14.48 L), solución de NaHC?3 al 5% (14.65 kg), y solución de NaCI al 15% (14.50 kg), y se destiló azeotrópicamente con THF hasta que permaneció < 1 0% de acetato de isopropilo según determinación mediante cromatografía de gas.

Condiciones de GC-FID: columna de Stabilwax-DB (Restek Corp. cat#10823, lote # 15531 A, L = 30m, DI = 0.25 mm), calentador a 250 °C, gradiente de temperatura del horno: 40 °C durante 0 a 4 minutos, después 10 °C/min hasta 100 °, después mantener a 100 °C por 10 min, corrida posterior 5 min; volumen de inyección 1 µL.

Identificación de pico: THF, 4.12 min; acetato de isopropilo, 4.34 min. La solución se filtró y concentró hasta un peso de aproximadamente 8 kg para dar una solución del producto deseado la cual se usó sin más purificación. Sin embargo, el producto final podría ser purificado mediante cristalización a partir de acetato de isopropilo para dar un sólido cristalino blanco. H RMN (300 MHz, CDCI3) d 7.93, 7.85 (m, 2H). 7.33-7.25 (m, 2H), 7.20, 7.05 (m, 4H), 4.62 (d, 1 H), 4.58-4.52 (dd , 1 H) , 4.30 (d, 1 H) 4.22-4.09 (m, 2H), 1 .46 (s, 3H), 1 .38 (s, 3H).

Ejemplo 4C 1 -((4R)-2.2-dimetil-1 ,3-dioxolan-4-il)-2-((4-(4'- (trifluorometoxOfenoxi)feniDsulfoniOetanol Una mezcla de NaBH4 (240 g) y etanol (9.8 L) a -5 °C se trató con el Ejemplo 4B (ya sea aislado o como una solución en THF) (4.53 kg, 10.53 mol mediante ensayo) y se' agitó hasta que el HPLC no mostró ninguna cetona de partida restante. Condiciones de HPLC: 4.6 mm x 25 cm Zorbax SB-C8; la fase móvil fue un gradiente de 70% de agua con 0.1 % H3PO4/30% de acetonitrilo a 10% de agua con 0.1 % H3PO4/90% de acetonitrilo durante 15 minutos a un régimen de flujo de 1 .5 mL/min, seguido por un sostenimiento de cinco minutos en 10/90; detección de UV a 220 n M . Tiempos de retención: material de partida, 15 min; productos deseados (2 diastereómeros), 7.8 y 7.9 min. La mezcla se apagó con ácido acético 2N a un régimen tal como para mantener la temperatura interna <30 " C, se concentró bajo vacío a <40 °C hasta un volumen de aproximadamente 9.8 L y se disolvió en acetato de etilo (49 L). La mezcla se lavó con agua (42.5 L) y solución de NaCI al 15% (24.5 L), se concentró hasta un volumen de aproximadamente 9.8 L, se destiló azeotrópicamente con acetato de etilo (49 L) hasta un volumen final de aproximadamente 9.8 L, y se disolvió en acetato de etilo (44 L) para dar una solución del producto deseado la cual se usó directamente en el paso siguiente. 1 H RM N (300 MHz, CDCI3) d 7.9 (d, 2H), 7.3 (br d, 2H), 7.1 (m, 4H), 4.1 -3.9 (m, 4H), 3.55 (dd , 1 H), 3.4-3.1 (m, 3H) 1 .43, 1 .35, 1 .30, 1 .23 (s, s, s, s, total de 6H de 2 diastereómeros).

Ejemplo 4D (4S)-2.2-dimetil-4-((E)-2-((4-(4'-(trifluorometoxi)fenoxi)fen¡n- sulfoniPetenil-1 , 3-dioxolano Una solución del Ejemplo 4C en acetato de etilo (5.00 kg, 10.53 mol en teoría) y trietilamina (4.32 kg) se enfrió a -5 °C, se trató con cloruro de metansulfonilo (1 .94 kg) a un régimen tal como para mantener la temperatura de reacción interna < 10 °C, se agitó a 0-5 °C durante 1 hora, y después se calentó a temperatura ambiente hasta que el HPLC no mostró no más de 0.5% del material de partida o intermedio de mesilato (aproximadamente 4-8 horas). Condiciones de H PLC: 4.6 mm x 25 cm Zorbax SB-C8; la fase móvil fue un gradiente de 70% de agua con 0.1 % H3PO /30% de acetonitrilo a 10% de agua con 0.1 % H3PO4/90% de acetonitrilo durante 15 minutos a un régimen de flujo de 1.5 mL/min; seguido por un sostenimiento de cinco minutos en 10/90; detección de UV a 220 nM. Tiempos de retención: material de partida, 7.8 y 7.9 min; intermedio de mesilato, 1 5.5 min; producto, trans vinil sulfona, 16.0 min; cis vinil sulfona, 17.1 min. Relación típica de trans/cis es de 10: 1 . La reacción se apagó con agua (14.6 kg) y la capa orgánica se lavó con solución de ácido cítrico al 10% en peso (19.6 kg), seguido sucesivamente por solución de NaHCÜ3 al 1 0% en peso (1 9.6 kg) y agua (19.6 kg). La capa orgánica se concentró hasta un volumen de aproximadamente 9.8 L, se destiló azeotrópicamente con MTBE (2 x 49 L) y se concentró hasta un volumen final de aproximadamente 9.8 L. El residuo se disolvió en MTBE (49 L) y se ensayó para acetato de etilo residual mediante cromatografía de gas. Si el acetato de etilo estaba en <5% en área, se agregó MTBE adicional (25 L) para dar el producto deseado como una solución. Si el acetato de etilo estaba en >5% en área, se realizó una destilación azeotrópica adicional con MTBE. 1H RM N (300 M Hz, CDCI3) d 7.1 (m, 4H), 6.9 (dd, 1 H), 6.65 (dd, 1 H) , 4.7 (m, 1 H), 4.2 (dd, 1 H), 3.7 (dd, 1 H) 1 .43 (s, 3H), 1 .4 (s, 3H).

Ejemplo 4E (4S)-4-((1 S)-1 -(hidroxiamino)-2-((4-(4'-(trifluorometoxi fenoxi)fenin- sulfonil)etil-2,2-dimetil-1 , 3-dioxolano Una solución del Ejemplo 4D en MTBE se enfrió a -15 °C, se trató con NH2OH acuoso al 50% en peso en un periodo de 30 minutos a un régimen tal como para mantener la temperatura interna entre -10 °C y -15 °C, y se agitó hasta que el HPLC mostró <0.5% del material de partida (aproximadamente 7 a 20 horas).

Condiciones de HPLC: 4.6 mm x 25 cm Zorbax SB-C8; la fase móvil fue un gradiente de 70% de agua con 0.1 % H3PO /30% de acetonitrilo a 10% de agua con 0.1 % H3PO4/90% de acetonitrilo durante 15 minutos a un régimen de flujo de 1.5 mL/min; seguido por un sostenimiento de cinco minutos en 10/90; detección de UV a 220 nM. Tiempos de retención: trans vinil sulfona, 16.0 min; cis vinil sulfona, 17.1 min; producto (sin), 7.6 min; producto {anti), 8.0 min. La mezcla se calentó a temperatura ambiente, y la capa orgánica se concentró hasta un volumen de aproximadamente 9.8 L mientras se mantenía una temperatura de <30 °C. El residuo se disolvió en acetato de etilo (74 L), se lavó con solución de cloruro de sodio al 15% en peso (2 x 19.6 L) y se concentró hasta un volumen de aproximadamente 9.8 L. La mezcla se destiló azeotrópicamente con MTBE (2 x 49 L) hasta un volumen final de 9.8 L con < 1 0% de acetato de etilo con relación al MTBE. La concentración del producto en solución se ajustó a 40-45% en peso mediante la remoción o adición de MTB E , se agregó heptano (14.7 L) lentamente, y la pasta resultante se agitó durante por lo menos 4 horas hasta que la concentración del producto en el licor madre fue de <30 mg/mL. Se filtró el precipitado, se lavó con MTBE/heptano frios ( 1 :3 v/v, 9.98 L) y se secó con vacío (100 mm Hg con barrido de nitrógeno) a 30 °C para dar 4.82 kg (63.6%) del producto deseado con 0.74% de anti diastereómero. 1 H RM N (300 M Hz, CDCI3) d 7.9 (d, 2H), 7.3 (d, 2H), 7.1 (br d, 4H), 4.35 (m, 1 H) , 4.05 (dd, 1 H), 3.8 (dd, 1 H) 3.6 (m , 1 H), 3.45 (m, 1 H), 3.1 (dd , 1 H), 1 .4 (s, 3H), 1 .35 (s, 3H).

Ejemplo 4F (1 S)-1 -((4S)-2.2-dimetil-1 .3-dioxolan-4-in-2-((4-(4,-(trifluorometoxi)- fenoxOfenipsulf oni l)etil(hidroxi)f ormamida Un matraz de 100 L equipado con un agitador en la parte superior, una entrada para nitrógeno, un condensador de reflujo y un termopar se cargó con el Ejemplo 4E (3.5 kg), formato de sodio (0.350 kg), acetato de isopropilo (30.45 kg), formato de 2,2,2-trifluoroetilo (9.50 kg) y ácido fórmico ( 1 .05 kg). La mezcla se calentó hasta una temperatura interna de 60 °C y se mantuvo a esta temperatura con agitación continua hasta que el HPLC mostró menos de 0.5% del material de partida (aproximadamente 5 horas). Condiciones del HPLC: columna Luna C-8 Phenomenex a 20 ° C, la fase móvil fue un gradiente de 55% de amortiguador de KH2P04 (pH 2.3)/45% de acetonitrilo a 33/67 durante 55 minutos a un régimen de flujo de 1 mL/min; detección de UV a 210 nM. Tiempos de retención: material de partida, 41 .4, producto, 32.3 min. La reacción se enfrió hasta <30 °C y se trató con solución de cloruro de sodio al 5% en peso (17.68 kg). La fase orgánica se lavó con solución de bicarbonato de sodio al 5% en peso (porciones de 17.79 kg) hasta que el pH de la capa acuosa fue de >8.0, se lavó con solución de cloruro de sodio al 5% en peso ( 1 7.68 kg) (pH de la fase acuosa 7.0), se almacenó a temperatura ambiente durante dos días, y después se combinó con producto obtenido de una segunda reacción de formilación (3.27 kg) para dar aproximadamente 6.60 kg de producto combinado. Las soluciones se combinaron y destilaron al vacío. El 2, 2,2-trifluoroetanol se removió mediante destilación azeotrópica con acetato de isopropilo y supervisada mediante cromatografía de gas hasta que la relación de acetato de isopropilo a 2,2,2-trifluoroetanol fue de 1 000: 1 . Condiciones de GC-F I D: columna Stabilwax-DB (Restek Corp . cat # 10823, lote #15531 A, L = 30 m, D I = 0.25 mm), calentador a 250 °C , gradiente de temperatura del horno: 40 °C desde 0 hasta 4 min, después 10 ° C/min hasta 100 °C , después mantener a 100 °C , 10 min, corrida posterior 5 min; volumen de inyección 1 µL. Tiempos de retención: acetato de isopropilo, 4.5 min, 2,2, 2-trifluoroetanol, 9.5 min.

La concentración de la solución se ajustó mediante la remoción del solvente al vacío hasta 25% en peso de producto en acetato de isopropilo. La solución se trató con heptanos (20 L) y se agitó durante 1 5 horas, en cuyo tiempo la concentración del producto en el licor madre se midió mediante H PLC a 1 1 mg/mL. El producto se recolectó mediante filtración, se enjuagó con una solución de acetato de isopropilo/heptanos 1 : 1 (v/v) (10), y se secó al vacío ( 100 mm Hg con barrido de nitrógeno a 55 ° C) para dar 5.89 kg (rendimiento de 89%) del producto deseado con una pureza quiral de 99.8% ee. Condiciones de HPLC quirales: columna de 4.6 por 250 mm Daicel Chiral PAK AD a temperatura ambiente, ácido trifluoroacético al 0.3% v/v en etanol (200 proof) durante 30 minutos con un régimen de flujo de 0.3 mL/min, detección de UV a 243 nM . Tiempos de retención: producto deseado, - 17 min; enantiómero, -14 min. 1 H RMN (300 M Hz, CDCI3) d 8.40 (s, 1 H), 7.85-7.90 (m, 0.5H), 7.80- 7.90 (m, 2H), 7.20-7.53 (m, 2H), 7.05-7.1 5 (m, 4H), 4.75-4.85 (m, 0.5H), 4.20-4.35 (m, 2H), 4.0-4.15 (m, 1 H), 3.75-3.90 (m, 2H), 3.35 (dd, 0.5H) 3.10 (dd, 0.5H), 1.42 (s, 3H), 1 .30 (s, 3H); se observan dos rotómeros de la formamida para algunas señales.

Claims (10)

REIVINDICACIONES

1 . Un proceso para la conversión de una N-hidroxilamina a una N-hidroxiformamida que comprende hacer reaccionar la N-hidroxilamina con formato de 2 ,2,2-trifluoroetilo en un solvente opcionalmente amortiguado.

2. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la N-hidroxilamina se selecciona del grupo que consiste de N-bencil-N-hidroxilamina, ((S)-1 -(N-hidroxiamino)etil)benceno, 3-((2S)-2-(N-hidroxiam¡no)-3-((4'-(trifluarometoxi)(1 -1 '-bifenil)-4-il)oxi)propil)- 5, 5'-dimetii-2,4-dimetil-2,4-imidazolidind¡ona y (4S)-4-((1 S)-1 - (hidroxiamino)-2-((4-(4'-(trifluorometoxi)fenoxi)fenil)sulfonil)etil)- 2 ,2-dimetil-1 , 3-dioxolano.

3. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la N-hidroxilamina es 3-((2S)-2-(N-hidroxiamino)-3-((4'- (trif luorometoxi)( 1 -1 '-bif eni l)-4-il)oxi)propil)-5, 5'-d i metil-2, 4-di metil-2 , 4-imidazolidindiona.

4. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la N-hidroxilamina es (4S)-4-(( 1 S)-1 -(hidroxiamino)-2-((4-(4'-(trifluorometoxi)fenoxi)fenil)sulfonil)etil)-2,2-dimetil-1 ,3-dioxolano.

5. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el amortiguador se selecciona del grupo que consiste de una sal de carbonato, una sal de bicarbonato, una sal de fosfato, una amina terciaria, una piridina opcionalmente sustituida, imidazol, y una sal de carboxilato.

6. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 5, en donde el amortiguador se selecciona del grupo que consiste de imidazol y una sal de carboxilato.

7. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el amortiguador se selecciona del grupo que consiste de imidazol y formato de sodio.

8. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el solvente se selecciona del grupo que consiste de tetrahidrofurano, éter metil-terbutílico, acetato de etilo, acetato de isopropilo, 2,2,2-trifluoroetanol, ácido fórmico, tolueno, y sus mezclas.

9. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde el solvente se selecciona del grupo que consiste de tetrahidrofurano, acetato de isopropilo, éter metil-terbutílico, ácido fórmico y sus mezclas.

10. Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , el cual se conduce de aproximadamente 50 °C a aproximadamente 70 °C. 1 1 . Un proceso de acuerdo con la reivindicación 1 , el cual se conduce durante aproximadamente 3 a aproximadamente 24 horas.