MXPA02008627A - Derivados de eteres de pirazol como agentes antiinflamatorios/analgesicos. - Google Patents

Derivados de eteres de pirazol como agentes antiinflamatorios/analgesicos.

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MXPA02008627A
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Abstract

(Ver formula) La presente invencion trata de compuestos de formula en la cual R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, A, X e Y se definen como en la memoria, de composiciones farmaceuticas que los contienen, y de su uso medicinal; los compuestos de la invencion resultan utiles en el tratamiento o alivio de la inflamacion y otros trastornos asociados con la inflamacion, como la artritis, el cancer de colon y la enfermedad de Alzheimer en mamiferos, preferiblemente seres humanos, perros, gatos y ganado.

Description

DERIVADOS DE ÉTERES DE PIRAZOL COMO AGENTES ANTIINFLAMATORIOS/ANALGESICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención trata de derivados de éteres, tioéteres y amina de pirazol, de métodos de tratamiento y de composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la ciclooxigenasa. Los compuestos de esta invención inhiben la biosíntesis de las prostaglandinas mediante la intervención de la acción de la enzima ciclooxigenasa sobre el ácido araquidónico, y por tanto resultan útiles para el tratamiento o el alivio de la inflamación, de otros trastornos asociados con la inflamación, como la artritis, la neurodegeneración y el cáncer de colon en mamíferos, preferiblemente seres humanos, perros, gatos o ganado. Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) se utilizan con amplitud para tratar el dolor y las señales y los síntomas de la artritis, debido a su actividad analgésica y antiinflamatoria. Se acepta que los NSAID comunes actúan normalmente bloqueando la actividad de la ciclooxigenasa (COX), también conocida como prostaglandina G/H-sintasa (PGHS), la enzima que convierte el ácido araquidónico en prostanoides. Las prostaglandinas, en especial la prostaglandina E2 (PGE2), que es el eicosanoide predominante detectado en trastornos inflamatorios, son mediadores del dolor, la fiebre y otros síntomas asociados con la inflamación. t ri fií f IIHMTH -*^***<^-- ..¿nafcJSfa**^ La inhibición de la biosíntesis de las prostaglandinas ha sido un objetivo terapéutico en el descubrimiento de fármacos antiinflamatorios. Sin embargo, el uso terapéutico de los NSAID convencionales es limitado, debido a los efectos secundarios asociados con los fármacos, incluyendo ulceraciones y toxicidad renal que ponen en peligro la vida. Una alternativa a los NSAID es el uso de corticosteroides; sin embargo, las terapias a largo plazo también pueden producir graves efectos secundarios. El uso de NSAID en perros y gatos es más limitado aún que en los seres humanos, por ejemplo sólo tres NSAID han sido aprobados por la Food and Drug Administration, Comité on Veterinary Medicine (FDA/CVM), para su uso en perros en los Estados Unidos de América, es decir, ETOGESICR (etodolac), ARQUELR (ácido meclofenámico) y RIMADYLR (carprofeno). Por consiguiente, en la medicina veterinaria existe menos experiencia y conocimiento acerca de la seguridad y la eficacia que rodea al uso de los NSAID en perros. En la medicina veterinaria, por ejemplo, la indicación más habitual para el uso de NSAID es en el tratamiento de la enfermedad de articulaciones degenerativa (DJD), que en los perros a menudo es consecuencia de una diversidad de enfermedades del desarrollo, por ejemplo displasia de cadera y osteocondrosis, así como de lesiones traumáticas en las articulaciones. Además del tratamiento del dolor crónico y la inflamación, los NSAID también son útiles en perros para tratar el dolor agudo postquirúrgico, así como para tratar señales clínicas asociadas con la osteoartritis. : ¡imü ?^&tá¡ÉiÉ áéíg m Se conocen dos formas de COX, una isoforma constitutiva (COX-1) y una isoforma inducible (COX-2), cuya expresión está sobrerregulada en los sitios de inflamación (Vane, J.R.; Mitchell, J.A.; Appleton, I.; Tomlinson, A.; Bishop-Bailey, D.; Croxtoll, J.; Willoughby, D.A., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1994, 91 , 2046). Se cree que la COX-1 desempeña un papel fisiológico y que es la responsable de la protección gastrointestinal y renal. Por otra parte, la COX-2 parece desempeñar un papel patológico, y se cree que es la isoforma predominante presente en los trastornos inflamatorios. Las prostaglandinas se han implicado en un papel patológico en una serie de estados de enfermedad en los seres humanos, incluyendo la artritis reumatoide y la osteoartritis, la pirexia, el asma, la reabsorción ósea, las enfermedades cardiovasculares, la dismenorrea, el parto prematuro, la nefritis, la nefrosis, la aterosclerosis, la hipotensión, el choque, el dolor, el cáncer y la enfermedad de Alzheimer. Se cree que los compuestos que inhiben de forma selectiva la biosíntesis de las prostaglandinas, mediante la intervención en la fase de inducción de la enzima inducible COX-2 y/o mediante la intervención en la actividad de la enzima COX-2 sobre el ácido araquidónico, pueden proporcionar una terapia alternativa frente al uso de NSAID o corticosteroides, puesto que dichos compuestos ejercen unos efectos antiinflamatorios sin los efectos secundarios adversos asociados con la inhibición de COX-1. Se han descrito una diversidad de compuestos de sulfonilbenceno que inhiben la COX en las publicaciones de patentes WO 97/16435, WO 97/14691 , WO 96/19469, WO 96/36623, WO 96/03392, WO É^ . ?áií**. -m**.*^** ** ****^ *^.-**,**. * -i*^ 96/03387, WO 97/727181 , WO 96/936617, WO 96/19469, WO 96/08482, WO 95/00501 , WO 95/15315, WO 95/15316, WO 95/15317, WO 95/15316, WO 97/13755, EP 0799523, EP 418845, EP 554829, WO 99/15513, WO 99/23087 y WO 97/11704.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención trata de compuestos de fórmula en la cual A es O, S, SO, S02 O NR4; X es CR7 o N; Y es CR8 o N; R1 es alquilo (C C6) o -NH2; R2 es hidrógeno, halógeno (más preferiblemente cloro o flúor, lo más preferible flúor), hidroxi, mercapto, alquiloíCrCß), alquenilo (C2-Cß) , alquinilo (d-Cß), alcoxi (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno (preferiblemente flúor), alquilo (C?-C6) - (C=0)-, formilo, formamidilo, ciano, nitro, amino, alquilamino (C?-C6), [alquilo alquilo (d-Ce)-S-, -C02H, alcoxi(C?-C6) -(C=0)-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) - O-, heteroarilo (d-C9) - (C=0) -O-, heterociclilo (C C9)-(C=0)-0-, arilo (Cedo) - (C=0) -O-, cicloalquilo (C3-C10) -O- (C=0) -, heteroarilo (C C9) -O- (C=0) -, heterociclilo(d-C9)-0-(C=0)-, arilo (C6-do)-0-(C=0)-, H2N-(C=0)-, alquilo (d-C6)-HN-(C=0)-, [alquilo (C?-C6)]2-N- (C=0) -, arilo (C6-C10)-NH- (C=0)-, [arilo (C6-C10) ]2-N- (C=0) -, alquilo (C C6) - [arilo (C6-C?0) ]N- (C=0) -, cicloalquilo (C3-C10) -NH- (C=0) -, heteroarilo (C C9) -NH- (C=0) -, heterociclilo (C1-C9) -NH- (C=0) -, [cicloalquilo (C3-C10)]2-N- (C=0) -, [heteroarilo (C C9)]2-N-(C=0)-, [heterociclilo (d-C9)]2-N-(C=0)-, arilo (C6-C?0), ariloxi (Cß-do), arilo (Ce-Cío) - (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10) , cicloalquiloxi (C3- Cío), cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -, heteroarilo (C1-C9), heteroariloxi (C1-C9), heteroarilo (C C9) - (C=0)-, heterociclilo (d-C9), heterociclilo (CrC9)-0-, heterociclilo (d-C9) - (C=0) -, alcoxi (Ci-Ce) - (C=0) -NH-, alquilo (d-C6) - (C=0) -NH-, cicloalquilo (C3-C?0) - (C=0) -NH-, heteroarilo (C?-C9)-(C=0)-NH-, heterociclilo (d-C9) - (C=0)-NH- o arilo (C6-C?0) - (C=0) -NH-; en la cual dicho grupo alquilo (d-Cß) R2 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi (d-Cß), ciano, nitro, -C02H, alcoxi (d-C6) - (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -O-, heteroarilo (C C9) - (C=0) -O-, heterociclilo (C1-C9) - (C=0) -O-, arilo (Ce-Cío) - (C=0) -O-, cicloalquilo (C3-C10) -O- (C=0) -, heteroarilo (C1-C9) -O- (C=0) -, heterociclilo (d-C9)-0-(C=0)-, arilo (Ce-Cío) -O- (C=0)-, H2N-(C=Q)-, alquilo (d-C6)-HN- (C=0)-, [alquilo (d-C6)]2-N-(C=0)-, arilo (C6-C?0)-NH-(C=O)-, [arilo (C6-C?o)]2- N-(C=0)-, alquilo (C C6) - [arilo (Ce-Cío) ]N- (0=O) -, cicloalquilo (C3-C?o) -NH- (C=0)-, heteroarilo (C C9) -NH- (C=0) -, heterociclilo (d-C9) -NH- (C=0)-, [cicloalquilo (C3-d0)]2-N-(C=O)-, [heteroarilo (d-C9)] 2-N-(C=0)-, [heterociclilo 5 (C1-C9)] 2-N-(C=0)-, arilo (C6-C?0), ariloxi (C6-C?0), arilo (C6-C?o) - (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10), cicloalquiloxi (C3-C10), cicloalquilo (C3-C10) - (C=0)-, heteroarilo (C1-C9), heteroariloxi (C1-C9), heteroarilo (CrCg)-(C=0)-, heterociclilo (C?-C9), heterociclilo (C?-C9)-0-, heterociclilo (C1-C9) - (C=0) -, alcoxi (C?-C6) - (C=0) -NH-, alquilo (d-C6) - (C=0) -NH-, cicloalquilo (C3-C10) - 10 (C=0) -NH-, heteroarilo (C C9) - (C=0)-NH-, heterociclilo (C1-C9) - (C=0)-NH- y arilo (Ce-Cío) - (C=0) -NH-; R3 se selecciona del grupo formado por alquilo (C?-C6), arilo (Cedo), cicloalquilo (C3-C?0), heteroarilo (C1-C9) y heterociclilo (C C ); en la cual cada uno de dichos grupos alquilo(C?-C6), arilo(C6- 15 C10), cicloalquilo (C3-C10), heteroariloíCi-Cg) y heterociclilo(CrC9) R3 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi(C?-C6), alquilo (C?-C6), alquenilo (C2-Cß), alquinilo (d-Cß), ciano, nitro, -OCF3, -CF3, arilo (Ce-Cío) , heteroarilo (C1-C9), cicloalquilo (C3-C10), heterociclilo (C1-C9) , ariloxi (Ce-Cío), 20 heteroariloxi (C1-C9) y cicloalcoxi (C3-C10) y heterociclilo (C?-Cg)-O-; en la cual cada uno de dichos sustituyentes arilo(C6-C?0), cicloalquilo (C3-C10), heteroarilo (C1-C9) y heterociclilo (C1-C9) puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi (C?-C6), alquilo(C?-C6), alquenilo(C2-C6), alquinilo (C2-C6), ciano, nitro, - OCF3 y -CF3; en la cual dicho resto o sustituyente amino puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos elementos seleccionados independientemente de alquilo (C?-C6), arilo (C6-C?o), cicloalquilo (C3-C10), 5 heteroarilo (C1-C9) y heterociclilo (C1-C9) opcionalmente sustituidos, y dichos elementos están opcionalmente sustituidos con halógeno, amino, hidroxi, alcoxi (C C6) , alquilo (d-C6) , -OCF3 o -CF3; R4 es hidrógeno, alquilo (CrC6), alquilsulfonilo (CrC6), alquilo (C?-C6) - (C=0)- o alquilo (d-C6) -O- (C=0) -; 10 R5 es hidrógeno, halógeno (más preferiblemente cloro o flúor, lo más preferible flúor), alquilo (d-Cß), alquenilo (d-Cß), alquinilo (C2-C6), alcoxi (C?-C6), alquilo (CrC6) - (C=0)-, formilo, formamidilo, ciano, nitro, -C02H, alcoxi (CrC6)-(C=0)-, cicloalquilo (C3-C?o) - (C=0)-0-, heteroarilo (d-C9)- (C=0)-0-, heterociclilo (C?-C9)-(C'=0)-0-, arilo (C6-C?0) - (C=0) -O-, 15 cicloalquilo (C3-C?0)-O-(C=O)-, heteroarilo (C C9) -O- (C=0) -, heterociclilo (C1-C9) -O- (C=0)-, arilo (C6-C?0) -O- (C=0)-, H2N- (C=0)-, alquilo(d-C6)-HN- (C=0)-, [alquilo (d-Cefe-N- (C=0)-, arilo (C6-do)-NH-(C=0)-, [arilo (C6-C10)]2- N-(C=0)-, alquilo (Ci-Ce) - [arilo (Ce-Cío) ]N- (C=0) -, cicloalquilo (C3-C10) -NH- (C=0) -, heteroarilo (C C9) -NH- (C=0) -, heterociclilo (d-C9) -NH- (C=0) -, 20 [cicloalquilo (C3-d0)]2-N- (C=0)-, [heteroarilo (d-C9)]2-N- (C=0)-, [heterociclilo (C C9)]2-N-(C=0)-, alcoximinilo (CrC6), arilo (Ce-Cío), ariloxi (Ce-Cío), arilo (Ce-Cío) - (C=0) -, cicloalquilo (C3-C10), cicloalquiloxi (C3-C10), cicloalquilo (C3- C?o)-(C=0)-, heteroarilo (C1-C9), heteroariloxi (C1-C9), heteroarilo (C1-C9) - ^^Uít^m u^^ Má^.*^.***!*****^*^^^ , .^liito^-^---*»*..^^» (0=0) -, heterociclilo (C1-C9), heterociclilo (C1-C9) -O-, heterociclilo (C1-C9) - (C=0) -, alcoxi (C?-C6) - (C=0) -NH-, alquilo (d-C6) - (C=0) -NH-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -NH-, heteroarilo (d-C9) - (C=0) -NH-, heterociclilo (C C9) - (C=0)-NH- o arilo (C6-C?0) - (C=0)-NH-; en la cual dicho grupo alquilo (d-Cß) R5 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, aicoxi (d-Cß), ciano, nitro, -C02H, alcoxi (d-C6) - (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -O-, heteroarilo (C C9) - (C=0) -O-, heterociclilo (C1-C9) - (C=0) -O-, arilo (Ce-Cío) - (C=0) -O-, cicloalquilo (C3-C10) -O- (C=0) -, heteroarilo (d-C9) -O- (C=0) -, heterociclilo(C?-C9)-0-(C=0)-, arilo (C6-C?0) -O- (C=0) -, H2N- (C=0)-, alquilo (C?-C6)-HN-(C=0)-, [alquilo (d-C6)]2-N- (C=0) -, arilo(C6-C?o)-NH-(C=0)-, [arilo (C6-C?o)]2-N-(C=0)-, alquilo (d-Ce) - [arilo (C6-C?0)] N- (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10) -NH- (C=0) -, heteroarilo (C1-C9) -NH- (C=0) -, heterociclilo (d-C9) -NH- (C=0) -, [cicloalquilo (C3-C?0)]2-N- (C=0) -, [heteroarilo (CrC9)]2-N-(C=0)-, [heterociclilo (d-C9)]2-N-(C=0)-, arilo (C6-C10), ariloxi (Ce-Cío), arilo (Ce-Cío)- (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10), cicloalquiloxi (C3- C10), cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -, heteroarilo (C2-C9), heteroariloxi (C2-C9), heteroarilo (C2-C9) - (C=0)-, heterociclilo (C1-C9), heterociclilo (C?-Cg)-O-, heterociclilo (C2-C ) - (C=0) -, alcoxi (C C6) - (C=0) -NH-, alquilo (C?-C6) - (C=0) -NH-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -NH-, heteroarilo (d-C9)-(C=0)-NH-, heterociclilo (d-C9) - (C=0)-NH- y arilo (Ce-Cío) - (C=0) -NH-; R6 es hidrógeno, halógeno (más preferiblemente cloro o flúor, lo más preferible flúor), alquilo (C?-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo(C2-C6), alcoxi (C1-C9), alquilo (CrC6) - (C=0) -, formilo, formamidilo, ciano, nitro, amino, alquilamino(C?-C6), [alquilo (C?-C6)]2amino, alquilo (d-CßJ-S-, alquilo (Ci-Ce)-(S=0)-, alquilo (C?-C6)-S02-, -C02H, alcoxi (C C6) - (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -O-, heteroariio (C C9) - (C=0) -O-, heterociclilo (C C9) - (C=0) -O-, arilo (C6-C?o) - (C=0) -O-, cicloalquilo (C3-C10) -O- (C=0) -, heteroarilo (d-C9) -O- (C=0) -, heterociclilo (C C9)-0-(C=0)-, arilo (C6-C?0) -O- (C=0) -, H2N-(C=0)-, alquilo (d-C6)-HN-(C=0)-, [alquilo (d-C6)]2-N-(C=0)-, arilo (C6-C?0)-NH-(C=0)-, [arilo (C6-C?0)]2-N-(C=O)-, alquilo (d-C6) - [arilo (Ce-Cío) ]N-(C=0)-, cicloalquilo (C3-C10) -NH- (C=0) -, heteroarilo (d-C9) -NH- (C=0) -, heterociclilo (d-C9) -NH- (C=0) -, [cicloalquilo (C3-C?0)]2-N- (C=0) -, [heteroarilo (C?-C9)]2-N-(C=0)-, [heterociclilo (CrCg)]2-N-(C=0)-, arilo (C6-C?o), ariloxi (Ce-Cío), arilo (Ce-Cío) - (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10), cicloalquiloxi (C3-Cío), cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -, heteroarilo (CrC9), heteroariloxi (CrCg), heteroarilo (d-C9) - (C=0)-, heterociclilo (Ci-Cg), heterociclilo (C Cg)-0-, heterociclilo (d-Cg) - (C=0) -, alcoxi (d-C6) - (C=0) -NH-, alquilo (d-C6) -(C=0) -NH-, cicloalquilo (C3-C?0) - (C=0) -NH-, heteroarilo (C?-Cg)-(C=0)-NH-, heterociclilo (C1-C9) - (C=0)-NH- o arilo (C6-C?0) - (C=0) -NH-; en la cual dicho grupo alquilo (d-Cß) R6 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi (d-Cß) , ciano, nitro, -C02H, alcoxi (C?-C6) - (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -O-, heteroarilo (C1-C9) -(C=0) -O-, heterociclilo (d-C9) - (C=0) -O-, arílo (Ce-Cío) - (C=0) -O-, til I I l ijan cicloalquilo (C3-C10) -O- (C=0) -, heteroarilo (d-C9) -O- (C=0) -, heterociclilo (d-C9)-0-(C=0)-, arilo (C6-C?0)-O-(C=O)-, H2N- (C=0)-, alquilo (d-C6)-HN-(C=0)-, [alquilo (d-C6)]2-N-(C=0)-, arilo (C6-C?0)-NH-(C=O)-, [arilo (C6-C?0)]2-N- (C=0) -, alquilo (d-C6) - [arilo (C6-C?0) ]N- (C=0) -, cicloalquilo (C3-C10) -NH- (C=0) -, heteroarilo (C C9) -NH- (C=0) -, heterociclilo (d-C9) -NH-(C=0)-, [cicloalquilo (C3-d0)]2-N- (C=0) -, [heteroarilo (d-C9)]2-N- (C=0)-, [heterociclilo (C C9)]2-N-(C=0)-, arilo (C6-C?0), ariloxi (Ce-Cío), arilo (C6-do)-(C=0)-, cicloalquilo (C3-C10), cicloalquiloxi (C3-C10), cicloalquilo (C3-C10) -(C=0) -, heteroarilo (C C9), heteroariloxi (d-Cg), heteroarilo (C C9)- (C=0)-, heterociclilo (d-C9), heterociclilo (d-C9)-0-, heterociclilo (d-C9) - (C=0) -, alcoxi (C?-C6) - (C=0) -NH-, alquilo (d-C6) - (C=0) -NH-, cicloalquilo (C3-C10) -(C=0) -NH-, heteroarilo(CrCg)-(C=0)-NH-, heterociclilo(C?-C9)-(C=0)-NH- y arilo (C6-C?o) - (C=0) -NH-; R7 es hidrógeno, halógeno (preferiblemente cloro o flúor), hidroxi, mercapto, alquilo (C?-C6), alcoxi (d-C6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno (preferiblemente flúor), alquenilo(C2-Ce), alquinilo(C2-C6), ciano, fomnilo, formamilo, alquilo (CrC6) - (C=0)-, alquilo (CrC6) - (C=0)-O-, -C02H, alcoxi (C?-C6)-(C=0)-, cicloalquilo (C3-C10)- (C=0)-0-, heteroa?ilo(C?-C9)-(C=0)-0-, heterociclilo(C?-Cg)- (C=0)-0-, arilo (C6-C?0) -(C=0) -O-, cicloalquilo (C3-C10) -O- (C=0) -, heteroa?ilo(C?-C9)-0-(C=0)-, heterociclilo(C C9)-0-(C=0)-, arilo(C6-C?o)-0-(C=0)-. H2N-(C=0)-, alquilo (d-C6)-HN-(C=0)-, [alquilo (CrC6)]2-N-(C=0)-, nitro, amino, alquilamino (C?-C6), [alquilo (d-CeJfeamino, alquilo (C?-C6)-S-, arilo (C6-C?0)-NH-(C=O)-, [ariio(Ce- ^^^^^ ¿jj¡¡j 3¡ ; C?o)]2-N-(C=0)-, alquilo (d-C6) - [arilo (C6-d0)]N- (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10) -NH- (C=0)-, heteroarilo (d-C9) -NH- (C=0)-, heterociclilo (d-C9) -NH- (C=0)-, [cicloalquilo (C3-C?0)]2-N- (C=0)-, [heteroarilo (C C9)]2-N-(C=0)-, [heterociclilo (d-C9)]2-N- (C=0) -, arilo (C6-C?0), ariloxi (C6-C?0) , arilo (C6-C?0)- (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10), cicloalquiloxi (C3-C10), cicloalquilo (C3-C10)- (C=0)-, heteroarilo (C Cg), heteroariloxi (C Cg), heteroarilo (d-Cg) - (C=0)-, heterociclilo (d-Cg), heterociclilo (d-C9) -O-, heterociclilo (C C9) - (C=0) -, alcoxi (C?-C6)-(C=0)-NH-, alquilo (d-C9) - (C=0) -NH-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -NH-, heteroarilo heterociclilo (Ci-Cg) - (C=0)-NH- o arilo (Ce-Cío) - (C=0) -NH-; en la cual dicho grupo alquilo (d-Cß) R7 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi (d-Cß), ciano, nitro, -C02H, alcoxi (C?-C6) - (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -O-, heteroarilo (d-Cg) - (C=0) -O-, heterociclilo (d-C9) - (C=0) -O-, arilo (Ce-Cío) - (C=0) -O-, cicloalquilo (C3-C10) -O- (C=0) -, heteroarilo (d-C9) -O- (C=0) -, heterociclilo (CrC9)-0-(C=0)-, arilo (C6-C?0)-O-(C=O)-, H2N- (C=0)-, alquilo (d-C6)-HN- (C=0)-, [alquilo (C?-C9)]2-N-(C=0)-, arilo (C6-C?0)-NH-(C=O)-, [arilo (C6-C?o)]2- N-(C=0)-, alquilo (d-C6) - [arilo (Ce-Cío) ]N- (C=0) -, cicloalquilo (C3-C10) -NH- (C=0) -, heteroarilo (C C9) -NH- (C=0) -, heterociclilo (d-C9) -NH- (C=0) -, [cicloalquilo (C3-C?0)]2-N- (C=0)-, [heteroarilo (C C9)]2-N-(C=0)-, [heterociclilo (d-C9)]2-N-(C=0)-, arilo (C6-C?0), ariloxi (C6-C?0), arilo (C6-C10) - (C=0) -, cicloalquilo (C3-C10), cicloalquiloxi (C3-C10), cicloalquilo (C3-C10) - (C=0)-, heteroarilo (d-Cg), heteroariloxi (d-Cg), heteroarilo (d-Cg)- (C=0)-, heterociclilo(C?-Cg), heterociclilo (d-Cg) -O-, heterociclilo (Ci-Cg) - (C=0) -, alcoxi (CrC6) - (C=0) -NH-, alquilo (C C6) - (C=0) -NH-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -NH-, heteroarilo (d-C9) - (C=0)-NH-, heterociclilo (d-C9)- (C=0) -NH- y arilo (Ce-Cío) - (C=0) -NH-; R8 es hidrógeno, halógeno (preferiblemente cloro o flúor), hidroxi, mercapto, alquilo (d-Cß), alcoxi (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno (preferiblemente flúor), alquenilo (d-Cß), alquinilo (C2-C6), ciano, formilo, formamilo, alquilo (C?-C6) - (C=0)-, alquilo (CrC6) - (C=0)-0-, C02H, alcoxi (d-C6)-(C=0)-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0)-0-, heteroarilo(C?-C9)-(C=0)-0-, heterociclilo(C?-C9)-(C=0)-0-, arilo (C6-C?0) - (C=0) -O-, cicloalquilo (C3-C?0) -O- (C=0) -, heteroarilo(C C9)-0-(C=0)-, heterociclilo(C Cg)-0-(C=0)-, arilo(C6-C?o)-0-(C=0)-, H2N-(C=0)-, alquilo (d- C6)-HN-(C=0)-, [alquilo (d-Ce)]2-N-(C=0)-, nitro, amino, alquilamino (C?-C6), [alquilo (Ci-Ce^amino, alquilo (C C6)-S-, arilo (C6-C?0)-NH-(C=O)-, [arilo (C6- C?o)]2-N-(C=0)-, alquilo (d-C6) - [arilo (C6-C?0)]N-(C=O)-, cicloalquilo (C3-C10)- NH-(C=0)-, heteroarilo (d-C9) -NH- (C=0) -, heterociclilo (C?-C9) -NH- (C=0)-, [cicloalquilo (C3-C?0)]2-N- (C=0)-, [heteroarilo (C C9)]2-N-(C=0)-, [heterociclilo (CrC9)]2-N-(C=0)-, arilo (C6-C?0), ariloxi (C6-C?0), arilo (C6-C?0) - (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10), cicloalquiloxi (C3-C10), cicloalquilo (C3-C10) - (C=0)-, heteroarilo (C1-C9), heteroariloxi (CrC9), heteroarilo (d-C9)- (C=0)-, heterociclilo(C?-C9), heterociclilo (d-Cg)-O-, heterociclilo (C Cg) - (C=0) -, alcoxi (C?-C6) -(C=0) -NH-, alquilo (Ci-Ce) - (C=0) -NH-, cicloalquilo (C3-C?o)- (C=0) -NH-, heteroarilo(C?-C9)-(C=0)-NH-, heterociclilo(C?-Cg)-(C=0)-NH- o arilo (Ce-Cío) - (C=0)-NH-; en la cual dicho grupo alquilo (CrC6) R8 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi (d-Cß) , ciano, nitro, -C02H, alcoxi (C?-C6) - (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -O-, heteroarilo (d-C9)-(C=0) -O-, heterociclilo (C?-C9) - (C=0) -O-, arilo (C6-C?0) - (C=0) -O-, cicloalquilo (C3-C?0) -O- (C=0)-, heteroarilo (C C9) -O- (C=0)-, heterociclilo (d-C9)-0-(C=0)-, arilo (C6-C?0) -O- (C=0)-, H2N- (C=0)-, alquilo (d-C6)-HN-(C=0)-, [alquilo (d-C6)]2-N-(C=0)-, arilo (C6-C?0)-NH-(C=O)-, [arilo (C6-C?o)] -N-(C=0)-, alquilo (C C6)-[arilo (C6-C?0)]N-(C=O)-, cicloalquilo (C3-d0)-NH-(C=0)-, heteroarilo (C1-C9) -NH- (C=0) -, heterociclilo (C C9) -NH- (C=0)-, [cicloalquilo (C3-C?0)]2-N-(C=O)-, [heteroarilo (C?-C9)]2-N-(C=0)-, [heterociclilo (C?-C9)]2-N-(C=0)-, arilo (C6-C?0), ariloxi (C6-C?0), arilo (C6-C?0) - (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10), cicloalquiloxi (C3-C10), cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -, heteroarilo (C?-C9), heteroariloxi (Ci-Cg), heteroarilo (d-Cg)- (C=0)-, heterociclilo (d-Cg), heterociclilo(C?-Cg)-0-, heterociclilo(C?-C9)-(C=0)-, alcoxi(C?-C6HC=0)-NH-, alquilo (C?-C6) - (C=0) -NH-, cicloalquilo (C3-C?o) -(C=0) -NH-, heteroalilo (d-C9)-(C=0)-NH-, heterociclilo (C?-C9) - (C=0)-NH- y arilo (C6-C?o) - (C=0) -NH-; o las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos. La presente invención también trata de las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención básicos mencionados anteriormente son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, como las sales hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidroyoduro, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1 ,1'-metilen-bis-(2- hidroxi-3-naftoato)). La invención también trata de las sales de adición de bases de fórmula I. Las bases químicas que pueden utilizarse como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I que tienen naturaleza acida, son las que forman sales básicas no tóxicas con dichos compuestos. Estas sales básicas no tóxicas incluyen, pero no se limitan a las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables, como los cationes de metales alcalinos (por ejemplo, potasio y sodio) y los cationes de metales alcalino-térreos (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales de adición de amina solubles en agua, como N-metilglucamina (meglumina), y las sales de alcanolamonio inferior y otras sales básicas de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables. Los compuestos de esta invención incluyen todos los estereoisómeros (por ejemplo, los isómeros cis y trans) y todos los isómeros ópticos de los compuestos de fórmula I (por ejemplo, los enantiómeros R y S), así como las mezclas racémicas, diastereómereas y otras mezclas de estos isómeros. 5 Los compuestos de la invención también pueden existir en diferentes formas tautómeras. Esta invención trata de todos los tautómeros de fórmula I. Los compuestos de esta invención pueden contener enlaces dobles de tipo olefina. Cuando están presentes estos enlaces, los compuestos 10 de la invención existen como configuraciones cis y trans, y como sus mezclas. Tal como se utiliza en la presente, la expresión "alquilo", así como los restos alquilo de otros grupos mencionados en la presente (por ejemplo, alcoxi), pueden ser lineales o ramificados (como metilo, etilo, n- propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, tere-butilo), y también pueden 15 ser cíclicos (por ejemplo, ciclopropilo o ciclobutilo), pueden estar opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se define a continuación, como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (d-Cß), ariloxi (Ce-Cío), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (d-Cß). La expresión "cada uno de dicho alquilo", tal como se utiliza en la presente, hace referencia a cualquiera 20 de los restos alquilo anteriores dentro de un grupo como alcoxi, alquenilo o alquilamino. Los alquiles preferidos incluyen alquilo (C1-C4), más preferiblemente metilo. Tal como se utiliza en la presente, la expresión "cicloalquilo" fitliilflMÉMMM iitil if ?l?i¿l)l^A^—ja*M--- •- .*-*"*»»*'-*«-. ->•»- * *-*¡?.^.^?M¡.?iiuA?aú??? hace referencia a un anillo carbocíclico mono o bicíclico (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[3.2.1]octanilo y biciclo[5.2.0]nonanilo, etc.), que opcionalmente contiene 1-2 dobles enlaces, y que está opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se define a continuación, como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (Ci-Ce), ariloxi (C6-C?o), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C?-C6), más preferiblemente flúor, cloro, metilo, etilo y metoxi. La expresión "cada uno de dicho alquilo", tal como se utiliza en la presente, hace referencia a cualquiera de los restos alquilo anteriores dentro de un grupo como alcoxi, alquenilo o alquilamino. Los alquiles preferidos incluyen. Tal como se utiliza en la presente, la expresión "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo o yodo, o fluoruro, cloruro, bromuro o yoduro. Tal como se utiliza en la presente, la expresión "mercapto" hace referencia al grupo -SH. Tal como se utiliza en la presente, la expresión "alquilo sustituido con halógeno" hace referencia a un radical alquilo como se ha descrito anteriormente, sustituido con uno o más halógenos, que incluye, pero no se limita a clorometilo, diclorometilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-tricloroetilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se define a continuación, como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (d-Cß), ariloxi (Ce-Cío), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (d-Cß). Tal como se utiliza en la presente, la expresión "alquenilo" ¿ ¿,it,,ay^a.aa.t.AÁ*..ia¿^ significa radicales insaturados de 2 a 6 átomos de carbono de cadena lineal o ramificada, que incluyen, pero no se limitan a etenilo, 1 -propenilo, 2-propenilo (alilo), isopropenilo, 2-met¡l-1 -propenilo, 1 -butenilo, 2-butenilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se define a continuación, como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C Cß), ariloxi (Ce-Cío), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo(C?-Ce). Tal como se utiliza en la presente, la expresión "alquin¡lo(C2-C6)" significa radicales de cadena hidrocarbonada lineal o ramificada que tienen un triple enlace, que incluyen, pero no se limitan a etinilo, propinilo, butinilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se define a continuación, como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi(C Ce), ariloxi (Ce-Cío), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (d-Cß). Tal como se utiliza en la presente, la expresión "alcoxiiminilo" hace referencia a un grupo de fórmula -C=N-0-R, en la cual R es alquilo o arilo opcionalmente sustituido con un sustituyente adecuado. Los ejemplos de estos grupos son metoxiiminilo y fenoxiiminilo. Tal como se utiliza en la presente, la expresión "carbonilo" (utilizada en frases como alquilcarbonilo o alcoxicarbonilo) hace referencia ai conector del resto >C=0 con un segundo resto, como un grupo alquilo o amino (es decir, un grupo amido). La expresión "alcoxicarbonilamino" (es decir, alcoxi(C=0)-NH-) hace referencia a un grupo alquilcarbamato. El grupo carbonilo también se define de modo equivalente en la presente como (C=0).
La expresión "alquilcarbonilamino" hace referencia a grupos como acetamida. i**.*******. ^ á *i***^&Áu*.. *******U**Ü*tStl*míá Tal como se utiliza en la presente, la expresión "alquilo (d-Cß) -[arilo (C6-C?o)]-N-(C=0)-" hace referencia a un grupo amida disustituido de fórmula 3GÍ N J alquilo Tal como se utiliza en la presente, la expresión "arilo" significa radicales aromáticos como fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se define a continuación, como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (d-Cß), ariloxi (Ce-Cío), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo(C?-Ce), más preferiblemente flúor, cloro, metilo, etilo y metoxi. Tal como se utiliza en la presente, la expresión "heteroarilo" hace referencia a un grupo heterocíclico aromático, que normalmente tiene un heteroátomo seleccionado de O, S y N en el anillo. Además de dicho heteroátomo, el grupo aromático puede tener opcionalmente hasta cuatro átomos de N en el anillo. Por ejemplo, el grupo heteroarilo incluye piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, tienilo, furilo, imidazolilo, pirrolilo, oxazolilo (por ejemplo, 1 ,3-oxazolilo, 1 ,2-oxazolilo), tiazolilo (por ejemplo, 1 ,2-tiazolilo, 1 ,3-tiazolilo), pirazolilo, tetrazolilo, triazolilo (por ejemplo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo), oxadiazolilo (por ejemplo, 1 ,2,3-oxadiazolilo), tiadiazolilo (por ejemplo, 1 ,3,4-tiadiazolilo), tetrazol, quinolilo, isoquinolilo, benzotienilo, t*..* .A** .jat****.. <. t**Ma¿* - . M*JiÍ**-.***.a. J. »... . * -.*¿¿s * afef* JÉát AÁr tiá benzofurilo, ¡ndolilo y similares; opcionalmente sustituidos con 1 a 3 sustituyentes adecuados como se define a continuación, como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi (C?-C6), ariloxi (Ce-Cío), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo (C Cß), más preferiblemente flúor, cloro, metilo, etilo y metoxi. Los grupos heteroarilo particularmente preferidos incluyen piridilo, tienilo, furilo, tiazolilo y pirazolilo (estos heteroarilos son los R4 heteroarilos más preferidos). Tal como se utiliza en la presente, la expresión "heterocíclico" hace referencia a un grupo cíclico que contiene 1-9 átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, O, S o NR'. Los ejemplos de sistemas de anillos monocíclicos saturados o parcialmente saturados son tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, imidazolidin-1-ilo, imidazolidin-2-ilo, imidazolidin-4-ilo, pirrolidin-1-ilo, pirrolidin-2-ilo, pirrolidin-3-ilo, piperidin-1-ilo, piperidin-2-ilo, piperidin-3-ilo, piperazin-1-ilo, piperazin-2-ilo, piperazin-3-ilo, 1 ,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidina, 1 ,3-tiazolidin-3-ilo, 1 ,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1 -ilo, tiomorfolina, 1 ,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazina, morfolina, 1 ,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1 ,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, 1 ,4-oxazin-2-ilo, 1 ,2,5-oxatiazin-4-ilo y similares; opcionalmente sustituidos por 1 a 3 sustituyentes adecuados, como se define más adelante, tal como flúor, cloro, trifluorometilo, alcoxi de (C1-C10), trifluorometoxi, difluorometoxi o alquilo de (C?-C6), con mayor preferencia flúor, cloro, metilo, etilo y metoxi. Según se emplea en la presente, el término "un sustituyente adecuado" hace referencia a un grupo funcional química y farmacéuticamente aceptable, es decir, una porción que no niega la actividad inhibidora de los ^....« ^.to^>^g^*^«M?au^J-^«M^t^*>^ ^ ***** . compuestos de la invención. Por lo común, los expertos en la técnica pueden seleccionar dichos sustituyentes adecuados. Los ejemplos ilustrativos de sustituyentes adecuados incluyen, pero no están limitados a los grupos halógeno, grupos perfluoroalquilo, grupos perfluoroalcoxi, grupos alquilo, grupos hidroxi, grupos oxo, grupos mercapto, grupos alquiltio, grupos alcoxi, grupos arilo o heteroarilo, grupos ariioxi o heteroariloxi, grupos aralquilo o heteroaralquilo, grupos aralcoxi o heteroaralcoxi, grupos -C02H, grupos amino, grupos alquil- y dialquilamino, grupos carbamoilo, grupos alquilcarbonilo, grupos alcoxicarbonilo, grupos alquilaminocarbonilo, grupos dialquilaminocarbonilo, grupos arilcarbonilo, grupos ariloxicarbonilo, grupos alquilsulfonilo, grupos ariisulfonilo y similares. Una realización de la presente invención incluye los compuestos de fórmula I, denominados el grupo ariisulfonilo de compuestos, en los cuales X e Y son ambos carbono. Otra realización de la presente invención incluye los compuestos de fórmula I, denominados el grupo piridin-2-ilsulfonilo de compuestos, en los cuales X es nitrógeno e Y es carbono. Otra realización de la presente invención incluye los compuestos de fórmula I, denominados el grupo piridin-3-ilsulfonilo de compuestos, en los cuales Y es nitrógeno y X es carbono. Otra realización de la presente invención incluye los compuestos de fórmula I, denominados el grupo piridazin-2-ilsulfonilo de compuestos, en los cuales X e Y son ambos nitrógeno. Otra realización de la presente invención incluye los compuestos de fórmula I, denominados el grupo éter de pirazol de compuestos, en los cuales "A" es -0-. Otra realización de la presente invención incluye los compuestos de fórmula I, denominados el grupo tioéter de pirazol de compuestos, en los cuales "A" es -S-. Otra realización de la presente invención incluye los compuestos de fórmula I, denominados el grupo sulfóxido de pirazol de compuestos, en los cuales "A" es >S=0. Otra realización de la presente invención incluye los compuestos de fórmula I, denominados el grupo pirazolsulfona de compuestos, en los cuales "A" es >S=02. Otra realización de la presente invención incluye los compuestos de fórmula I, denominados el grupo pirazolamina de compuestos, en los cuales "A" es >NR4. Las realizaciones subgenéricas de la presente invención del grupo ariisulfonilo de compuestos son contempladas expresamente por la presente invención. Cada realización subgenérica dentro del grupo ariisulfonilo de compuestos incluye el grupo ariisulfonilo junto con cada uno de los grupos A y R3 (es decir, grupo 5-alquileter-1-arilsulfonilpirazol, grupo 5-arileter-1 -arilsulfonilpirazol, grupo 5-cicloalquileter-1-arilsulfonilpirazol, grupo 5-heteroarileter-1 -arilsulfonilpirazol, grupo 5-heterociclil-eter-1 -arilsulfonilpirazol, grupo 5-alquiltioeter-1-arilsulfonilpirazol, grupo 5-ariltioeter-1 -arilsulfonil-pirazol, grupo 5-cicloalquiltioeter-1-arilsulfonilpirazol, grupo 5-heteroariltioeter-1-arilsulfonilpirazol, grupo 5-heterocicliltioeter-1-arilsulfonilpirazol, grupo 5-alquilsulfoxido-1 -arilsulfonilpirazol, grupo 5-arilsulfoxido-1 -arilsulfonilpirazol, grupo 5-cicloalquilsulfoxido-1-aril-sulfonilpirazol, grupo 5-heteroarilsulfoxido-1-arilsulfonil-pirazol, grupo 5-heterociclilsulfoxido-1-arilsulfonilpirazol, grupo 5- . -*****»**&*** * *- i .*.*^*» ^., ***.. .* *. .,.**..*.**!^ ^^^<¿^^<l^»^aafa<tJ^.^..^«^fc.J.. ,A¿, alquilsulfona-1 -arilsulfonilpirazol, grupo 5-aril-sulfona-1 -arilsulfonilpirazol, grupo 5-crcloalqu¡lsulfona-1-arilsulfon¡lpirazol, grupo 5-heteroarilsulfona-1-aril- sulfonilpirazol, grupo 5-heterociclilsulfona-1-arilsulfonil-pirazol, grupo 5- alquilamino-1-arilsulfonilpirazol, grupo 5-arilamino-1-arilsulfonilpirazol, grupo 5-cicloalquilamino-1-arilsulfonilpirazol, grupo 5-heteroarilam¡no-1-arilsulfonil- pirazol y grupo 5-heterociclilamino-1-arilsulfonilpirazol). Las realizaciones subgenéricas de la presente invención del grupo piridin-2-ilsulfonilo de compuestos son contempladas expresamente por la presente invención. Cada realización subgenérica dentro del grupo piridin-2- ilsulfonilo de compuestos incluye el grupo piridin-2-ilsulfonilo junto con cada uno de los grupos A y R3 (es decir, grupo 5-alquileter-1-piridin-2-ilpirazol, grupo 5-arileter-1-piridin-2-ilpirazol, grupo 5-cicloalquileter-1-piridin-2-ilpirazol, grupo 5-heteroarileter-1-piridin-2-ilpirazol, grupo 5-heterociclileter-1-piridin-2- ilpirazol, grupo 5-alquiltioeter-1-piridin-2-ilpirazol, grupo 5-ariltioeter-1-piridin-2- ¡Ipirazol, grupo 5-cicloalquil-tioeter-1-piridin-2-ilpirazol, grupo 5- heteroariltioeter-1 -piridin-2-ilpirazol, grupo 5-heterocicliltioeter-piridin-2- ilpirazol, grupo 5-alquilsulfoxido-1-piridin-2-ilpirazol, grupo 5-arilsulfoxido-1 - piridin-2-ilpirazol, grupo 5-cicloalquilsulfoxido-1-piridin-2-ilpirazol, grupo 5- heteroarilsulfoxido-1 -piridin-2-ilpirazol, grupo 5-heterociclilsulfoxido-1 -piridin-2- ilpirazol, grupo 5-alquil-sulfona-1-piridin-2-ilpirazol, grupo 5-arilsulfona-1- piridin-2-ilpirazol, grupo 5-cicloalquilsulfona-1-piridin-2-ilpirazol, grupo 5- heteroarilsulfona-1 -piridin-2-ilpirazol, grupo 5-heterociclilsulfona-1 -piridin-2- ilpirazol, grupo 5-alquilamino-1-piridin-2-ilpirazol, grupo 5-arilamino-1-piridin-2- ilpirazol, grupo 5-cicloalquilamino-1-piridin-2-ilpirazol, grupo 5-heteroarilamino- 1-piridin-2-ilpirazol y grupo 5-heterociclilamino-1-piridin-2-ilpirazol). Las realizaciones subgenéricas de la presente invención del grupo piridin-3-ilsulfonilo de compuestos son contempladas expresamente por 5 la presente invención. Cada realización subgenérica dentro del grupo piridin-3- ilsulfonilo de compuestos incluye el grupo piridin-3-ilsulfonilo junto con cada uno de los grupos AR3 (es decir, grupo 5-alquileter-1-piridin-3-ilpirazol, grupo 5-arileter-1-pirid¡n-3-ilpirazol, grupo 5-cicloalquileter-1-piridin-3-ilpirazol, grupo 5-heteroarileter-1 -piridin-3-ilpirazol, grupo 5-heterociclileter-1 -piridin-3-ilpirazol, 10 grupo 5-alqu¡ltioeter-1-piridin-3-ilpirazol, grupo 5-ariltioeter-1-piridin-3-ilpirazol, grupo 5-cicloalquiltioeter-1-piridin-3-ilpirazol, grupo 5-heteroariltioeter-1-piridin- 3-ilpirazol, grupo 5-heterocicliltioeter-1-piridin-3-ilpirazol, grupo 5- alquilsulfoxido-1 -piridin-3-ilpirazol, grupo 5-arilsulfoxido-1 -piridin-3-ilpirazol, grupo 5-cicloalquilsulfoxido-1-piridin-3-ilpirazol, grupo 5-heteroarilsulfoxido-1- 15 piridin-3-ilpirazol, grupo 5-heterociclilsulfox¡do-1-piridin-3-ilpirazol, grupo 5- alquilsulfona-1-piridin-3-ilpirazol, grupo 5-arilsulfona-1-piridin-3-ilpirazol, grupo 5-cicloalquil-sulfona-1 -piridin-3-ilpirazol, grupo 5-heteroarilsulfona-1 -piridin-3- ilpirazol, grupo 5-heterociclilsulfona-1-piridin-3-ilpirazol, grupo 5-alquilamino-1- piridin-3-ilpirazol, grupo 5-arilamino-1-piridin-3-ilpirazol, grupo 5- 20 cicloalquilamino-1-piridin-3-ilpirazol, grupo 5-heteroarilamino-1-piridin-3- ilpirazol y grupo 5-heterociclilamino-1-piridin-3-ilpirazol). Las realizaciones subgenéricas de la presente invención del grupo piridazin-2-ilsulfonilo de compuestos son contempladas expresamente por la presente invención. Cada realización subgenérica dentro del grupo piridazin-2-ilsulfonilo de compuestos incluye el grupo piridazin-2-ilsulfonilo junto con cada uno de los grupos AR3 (es decir, grupo 5-alquileter-1-piridazin- 2-ilsulfonilo, grupo 5-arileter-1-piridazin-2-ilsulfonilo, grupo 5-cicloalquileter-1- piridazin-2-ilsulfonilo, grupo 5-heteroarileter-1-piridazin-2-ilsulfonilo, grupo 5- heterociclileter-1 -piridazin-2-ilsulfonilo, grupo 5-alquiltioeter-1 -piridazin-2- ilsulfonilo, grupo 5-ariltioeter-1-piridazin-2-ilsulfonilo,grupo 5-cicloalquiltioeter- 1 -piridazin-2-iIsulfonilo, grupo 5-heteroariltioeter-1-piridazin-2-¡lsulfonilo, grupo 5-heterocicliltioeter-1 -piridazin-2-ilsulfonilo, grupo 5-alquilsulfoxido-1 -piridazin- 2-ilsulfonilo, grupo 5-aril-sulfoxido-1-piridazin-2-ilsulfonilo, grupo 5-cicloalquil- sulfoxido-1 -piridazin-2-ilsulfonilo, grupo 5-heteroaril-sulfoxido-1 -piridazin-2- ilsulfonilo, grupo 5-heterociclil-sulfoxido-1-piridazin-2-ilsulfonilo, grupo 5- alquilsulfona-1 -piridazin-2-ilsulfonilo, grupo 5-arilsulfona-1 -piridazin-2- ilsulfonilo, grupo 5-cicloalquilsulfona-1-piridazin-2-il-sulfonilo, grupo 5- heteroarilsulfona-1-piridazin-2-il-sulfonilo, grupo 5-heterociclilsulfona-1- piridazin-2-il-sulfonilo, grupo 5-alquilamino-1-piridazin-2-ilsulfonilo, grupo 5- arilamino-1 -piridazin-2-ilsulfonilo, grupo 5-cicloalquilamino-1 -piridazin-2- ilsulfoniio, grupo 5-heteroarilamino-1-piridazin-2-ilsulfonilo y grupo 5- heterociclilamino-1-piridazin-2-¡lsulfonilo). Los compuestos preferidos de esta invención son los que tienen la fórmula (I), en la cual X es CR7 e Y es nitrógeno. Otros compuestos preferidos de esta invención son los que tienen la fórmula (I), en la cual X es nitrógeno e Y es CR8.
Otros compuestos preferidos de esta invención son los que tienen la fórmula (I), en la cual X es CR7 e Y es CR8, más preferiblemente en la cual R7 y R8 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquilo(C?-C4) y halógeno, más preferiblemente halógeno y metilo. Otros compuestos preferidos de esta invención son los que tienen la fórmula (I), en la cual R1 es alquilo (d-Cß) (preferiblemente metilo) o -NH2. Otros compuestos preferidos de esta invención, son los que tienen la fórmula (I), en la cual A es -O-. Otros compuestos preferidos de esta invención son los que tienen la fórmula (I), en la cual A es -S-. Otros compuestos preferidos de esta invención son los que tienen la fórmula (I), en la cual A es >NR4. Otros compuestos preferidos de esta invención son los que tienen la fórmula (I), en la cual R3 es alquilo (d-Cß) o cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituidos, más preferiblemente en la cual dichos sustituyentes se seleccionan de alcoxi (C?-C6), amino, arilo(C6-C?o), heteroarilo (C1-C9), cicloalquilo (C3-C10) y heterociclilo (C1-C9) , y lo más preferible en la cual dichos sustituyentes incluyen cicloalquilo (C3-C10) o heterociclilo (C1-C9). Otros compuestos preferidos de esta invención son los que tienen la fórmula (I), en la cual R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo (d-Cß), alcoxiiminilo (d-Cß), alcoxi (C?-C6)- (C=0)-, arilo (Ce-Cío) , heteroarilo (C1-C9), heterociclilo (Ci-Cg), formilo o ciano, más preferiblemente hidrógeno, halógeno, alquilo (CrC6) o ciano, y lo más preferible hidrógeno, metilo, etilo o ciano. Otros compuestos preferidos de esta invención son los que tienen la fórmula (I), en la cual R6 es amino, alcoxi (CI-CT), alquilo (C Ce)-S-, alquilo (d-C6) (S=0)-, alquilo (CrC6)- S02-, ciano o alquilo (d-C6) opcionalmente sustituidos con uno a tres sustituyentes halógenos, más preferiblemente -CF3 o - CHF2. Otros compuestos preferidos de esta invención son los que tienen la fórmula (I), en la cual R7 y R8 son cada uno hidrógeno. Los ejemplos de compuestos preferidos específicos de fórmula (I) son los siguientes: 2-(5-isobutoxi-3-trifIuorometilpirazol-1-il)-5-metanosulfonilpiridina; 2-[5-(1 -etilpropoxi)-3-trifluorometilpirazol-1 -il]-5- metanosulfonilpiridina; 2-(5-ciclopentiloxi-3-trifluorometilpirazol-1 -il)-5- metanosulfonilpiridina; 2-fluoro-4-(5-isopropoxi-3-trifluorometilpirazol-1-il)- bencensulfonamida; 2-fluoro-4-(5-isobutoxi-3-trifluorometilpirazol-1-il)- bencensulfonamida; 2-fluoro-4-(5-ciclopentiloxi-3-trifluorometilpirazol-1-il)- bencensulfonamida; 1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-S-ciclohexilsulfanil-3-trifluorometil- 1 H-pirazol-4-carbaldehído; 1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-isopropilamino-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbaldehído; 5-ciclopentilam¡no-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbaldehído; 5-(ciclopropilmet¡lamino)-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-tr¡fluorometil-1 H-pirazol-4-carbaldehído; O-metiloxima dei 5-ciclopentilainino-1 -(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbaldehído; 5-ciclopentilamino-1 -(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifluorometil- 1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 5-(ciclohexilmetilamino)-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbon¡trilo; 1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-isopropilsulfanil-3-trifluoiOmetil-1 H-pirazol-4-carbaldehído; y 1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-isopropilamino-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbaldehído. Otros compuestos de fórmula I incluyen los siguientes: 2-(5-isopropoxi-4-cloro-3-trifluorometilpirazol-1-il)-5-metanosulfonilpiridina; 2-fluoro-4-(5-isopropoxi-4-cloro-3-trifluorometilpirazol-1-il)-bencensulfonamida; 2-(5-isopropoxi-3-trifluorometilpirazol-1-il)-5- jA t-" ^~ **- - . ****^* ?***t?***^**h**.*^ *»É*^^ i metanosulfonilpiridina; 2-(5-isopropoxi-3-trifluorometilpirazol-1-il)-5- metanosuifonilpiridina; 2-(5-ciclohexiloxi-3-trifluorometilpirazol-1-il)-5- 5 metanosulfonilpiridina; 5-metanosulfonil-2-(5-metoxi-3-trifluorometilpirazol-1-il)-piridina; 2-(5-etoxi-3-trifluorometilpirazol-1-il)-5-metanosulfonilpiridina; 5-metanosulfon¡l-2-(5-propoxi-3-trifluorometilpirazol-1-il)piridina; 2-(5-butoxi-3-trifluorometilpirazol-1-il)-5-metanosulfonilpiridina; 10 5-metanosul£onil-2-(5-pentiloxi-3-trifluorometilpirazol-1 -il)- piridina; 2-(5-sec-butoxi-3-trifluorometilpirazol-1-il)-5- metanosulfonilpiridina; 2-(5-aliloxi-3-trifiuorometilpirazol-1-il) -5-metanosulfonilpiridina; 15 2-(5-ciclopropilmetoxi-3-trifluorometilpirazol-1-il)-5- metanosulfonilpirídina; 2-(5-ciclobutoxi-3-trifluorometilpirazol-1-il)-5- metanosulfonilpiridina; 2-(5-ciclobutilmetoxi-3-trifluorometilpirazol-1-il)-5- 20 metanosulfonilpiridina; 2-[5-(3-clorobenciloxi)-3-trifluorometilpirazol-1-il]-5- metanosulfonilpiridina; 2-[5-(3-fluorobenciloxi)-3-trifluorometilpirazol-1-il]-5- fe=A^^m^¿l^-*'*""¿^*^" "-*"-» * *** *— ?im^ x*** ***** . ?m *mm?*?**.*~?. M*x »>** * * . metanosulfonilpiridina; 5-metanosulfonil-2-[3-tpfluorometil-5-(3-trifluorometilbenciloxi)- pirazol-1 -il]-piridina; 2-(5-benciloxi-3-trifluorometilpirazol-1-il)-5-metanosulfonilpiridina; 2-[5-(2-piridiloxi)-3-trifluorometilpirazol-1 -il]-5- metanosulfonilpiridina; 2-[5-(3-piridiloxi)-3-trifluorometilpirazol-1-il]-5- metanosulfonilpiridina; 2-[5-(4-piridiloxi)-3-trifluorometilpirazol-1-il]-5- metanosulfonilpiridina; 5-metanosulfonil-2-[5-(naftalen-1-ilmetoxi)-3-trifluorometilpirazol- 1-il]-piridina; 2-[2-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3- iloximetilj-quinoleina; 5-metanosulfonil-2-[5-(4-metilbenciloxi)-3-trifluorometilpirazol-1 - il]-piridina; 2-[5-(4-clorobenciloxi)-3-trifluorometilpirazol-1-il]-5- metanosulfonilpiridina; 5-metanosulfonil-2-[5-(2-metilbenciloxi)-3-trifluorometilpirazol-1- il]-p¡ridina; 2-[5-(2-fluorobenciloxi)-3-trifluorometilpirazol-1-il]-5- metanosulfonilpiridina; 2-[5-(2-clorobenciloxi)-3-trifluorometilpirazol-1-il]-5- metanosulfonilpiridina; 5-metanosulfonil-2-[5-(2-metoxibenciloxi)-3-trifluorometilpirazol-1- il]-piridina; 2-(5-isopropoxi-4-cloro-3-trifluorometilpirazol-1-il)-5- metanosulfonilpiridina; 2-fluoro-4-(5-ciclohexilox¡-3-trifluorometilpirazol-1-il)- bencensulfonamida; 4-(5-aliloxi-3-trifluorometilpirazol-1-il)-bencensulfonamida; 4-(5-benciloxi-3-trifluorometilpirazol-1-il)-bencensulfonamida; 5-isobutoxi-1 -(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifluorometil-1 H- pirazol-4-carbaldehído; 5-ciclopentiloxi-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifluorometil-1 H- pirazol-4-carbaldehído; 2-(4-cloro-5-¡sobutoxi-3-trifluorometilpirazol-1-il)-5- metanosulfonilpiridina; 2-(4-cloro-5-ciclopentiloxi-3-trifluorometilpirazol-1-il)-5- metanosulfonilpiridina; 2-fluor-4-(4-form¡l-5-isobutoxi-3-trifluorometilpirazol-1-il)- bencensulfonamida; 2-fluor-4-(4-formil-5-ciclopentiloxi-3-trifluorometilpirazol-1-il)- bencensulfonamida; 4-(4-cloro-5-isobutoxi-3-trifluorometilpirazol-1-il)-2- fluorobencensulfonamida; 4-(4-cloro-5-ciclopentiloxi-3-trifluorometilpirazol-1-il)-2- fluorobencensulfonamida; 5-ciclopentilamino-3-difluorometil-1-(5-metanosulfonilpirid¡n-2-il)- 1 H-pirazol-4-carbaldehído; 5 5-ciclohexilamino-3-difluorometil-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-¡l)- 1 H-pirazol-4-carbaldehído; 3-difluoromet¡l-1-(5-metanosulfonilpir¡din-2-il)-5-(2-metox¡-1- metiletilamino)-1 H-pirazol-4-carbaldehído; 5-sec-butilamino-3-difluorometil-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)- 10 1 H-pirazol-4-carbaldehído; 5-bencilamino-3-difluorometil-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-1 H- pirazol-4-carbaldehído; 3-d¡fluorometil-1-(5-metanosulfon¡lpiridin-2-il)-5-(2-metilalilamino)- 1 H-pirazol-4-carbaldehído; 15 3-difluorometil-5-(isopropilmetilamino)-1 -(5-metanosulfonilpiridin- 2-il)-1 H-pirazol-4-carbaldehído; 5-(ciclohexilmetilamino)-3-difluorometil-1-(5-metanosulfonilpiridin- 2-il)-1 H-pirazol-4-carbaldehído; 5-ciclopentilamino-3-difluorometil-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)- 20 1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 5-ciclohexilamino-3-difluorometil-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)- 1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 3-difluorometil-1 -(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-(2-metoxi-1 - metiletilamino)-1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 5-sec-butilamino-3-difluorometil-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il) - 1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 5-bencilamino-3-difluorometil-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-1 H- pirazol-4-carbonitrilo; 3-d¡fluorometil-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-(2-metilalilamino)- 1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 3-difluorometil-(5-isopropilmetilamino)-1-(5-metanosulfonilpiridin- 2-¡l)-1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 5-(ciclohexilmetilamino)-3-difluorometil-1 -(5-metanosulfonilpiridin- 2-il)-1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 1-[5-ciclopentilamino-3-d¡fluorometil-1-(5-metanosulfonilpiridin-2- il)-1 H-pirazol-4-il]-etanona; 1-[5-ciclohexilamino-3-difluorometil-1-(5-metanosulfonilpiridin-2- il)-1 H-pirazol-4-il]-etanona; 1 -[3-difluorometil-1 -(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-(2-metoxi-1 - metiletilamino)-1 H-pirazol-4-il]-etanona; 1-[5-sec-butilamino-3-difluorometil-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)- 1 H-pirazol-4-il]-etanona; 1 -[5-bencilamino-3-difluorometil-1 -(5-metanosulfonilpiridin-2-il)- 1 H-pirazol-4-il]-etanona; 1 -[3-difluorometil-1 -(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-(2- metilalilamino)-1H-pirazol-4-il]-etanona; 1 -[3-difluorometil-5-(isopropilmetilamino)-1 -(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-etanona; 1 -[5-(ciclohexilmetilamino)-3-difluorometil-1 -(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il]-etanona; ácido 5-ciclopentilamino-3-difluorometil-1-(5-metanosulfonil-piridin-2-il) -1 H-pirazol-4-carboxílico; ácido 5-sec-butilamino-3-difluorometil-1-(5-metanosulfonil-piridin-2-¡l) -1 H-pirazol-4-carboxílico; ácido 5-bencilamino-3-difluorometil-1-(5-metanosulfonil-piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxilico; ácido 3-difluorometil-5-(isopropilmetilamino)-1 -(5-metano-sulfon¡lpiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxilico; ácido 5- (ciclohexilmetilamino)-3-difluorometil-1-(5-metano-sulfonilpiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxilico; ácido 5-ciclopentilamino-3-difluorometil-1-(5-metanosulfonil-piridin-2-il)-1 H-pirazol-4-carboxilico; ciclopentil-[5-difluorometil-2-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-2H-pirazol-3-il]-amina; ciclohexilmetil-[5-difluorometil-2-(5-metanosulfonilp¡ridin-2-il)-2H-pirazol-3-il]-amina; ciclopentil-[5-difluorometil-2-(5-metanosulfonilpiridin-2-¡l)-4-metil-2H-pirazol-3-il]-amina; [5-difluorometil-2-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-4-metil-2H-pirazol- ii U % ij¿ fojfrAJ *** **- - ' - *« '*»•-*<'''' *^ ** *:¿ .*- *t** *^ ***>..***jiL.f. £&a&**¿... *tí**J*?^.^ .?.. 3-il]-(2-metoxi-1-metiletil)-amina; sec-butil-[5-difluorometil-2-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-4-metil- 2H-pirazol-3-il]-amina; bencil-[5-difluorometil-2-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-4-metil-2H- pirazol-3-il]-amina; [5-difluorometil-2-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-4-metil-2H-pirazol- 3-il] -(2-metilalil)-amina; [5-difluorometil-2-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-4-metil-2H-pirazol- 3-il] -isopropilmetilamina; ciclohexilmetil-[5-difluorometil-2-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-4- metil-2H-pirazol-3-il]-amina; [5-ciclopentilamino-3-difluorometil-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)- 1 H-pirazol-4-il]-metanol; [3-difluorometil-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-(2-metoxi-1- metiletilamino)-1 H-pirazol-4-¡l]-metanol; [5-sec-but¡lamino-3-difluorometil-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)- 1 H-pirazol-4-il]-metanol; [5-bencilamino-3-difluorometil-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-1H- pirazol-4-il]-metanol; [3-difluorometil-1 -(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-(2- metilaHlamino)-1 H-pirazol-4-il]-metanol; [3-difluorometil-5-(isopropilmetilamino)-1-(5-metanosulfonilpiridin- 2-il)-1 H-pirazol-4-il]-metanol; [5-(ciclohexilmetilamino)-3-difluorometil-1-(5- metanosulfonilpiridin-2-il)-1H-p¡razol-4-il]-metanol; 5-ciclohexilamino-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifluorometil- 1 H-pirazol-4-carbaldehído; 1 -(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-(2-metoxi-1 -metiletilamino)-3- trifluorometil-1H-pirazol-4-carbaldehído; 5-sec-butilamino-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-rifluorometil- 1 H-pirazol-4-carbaldehído; 5-benc¡lamino-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifluorometil-1H- pirazol-4-carbaldehído; 1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-(2-metilalilamino)-3-trifluorometil- 1 H-pirazol-4-carbaldehído; 5-(isopropilmetilamino)-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3- trifluorometil-1H-pirazol-4-carbaldehído; 5-(ciclohexilmetilamino)-1 -(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3- trifluorometil-1H-pirazol-4-carbaldehído; 5-ciclopentilamino-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifluorometil- 1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-(2-metoxi-1-metiletilamino)-3- trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 5-sec-butilamino-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifluorometil- 1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 5-bencilamino-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifluorometil-1H- pirazol-4-carbonitrilo; 1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-(2-metilalilamino)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 5-(isopropilmet¡lamino)-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 5-(c¡clohexilmetilamino)-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifiuorometil-1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 1 -[5-ciclopentilamino-1 -(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-il]-etanona; 1 -[1 -(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-(2-metoxi-1 -metiletilamino)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-il]-etanona; 1-[5-sec-butilamino-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-il]-etanona; 1-[5-bencilamino-1-(5-metanosulfonilpirid¡n-2-il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-il]-etanona; 1 -[1 -(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-(2-metilalilamino)-3-trifiuorometil-1H-pirazol-4-il]-etanona; 1 -[5-(isopropilmetilamino)-1 -(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-il]-etanona; 1-[5-(ciclohexilmetilamino)-l-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-il]-etanona; ácido 5-ciclopentilamino-1 -(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carboxilico; itM??*.****^***^**** .., ........ l??Li?m.M? *. »a*jAftd..J>*. - *-.*¿&I^ ***** **t*^**ai*^ *?*é*. ácido 5-ciclohexilamino-1 -(5-metanosulfonilpi?idin-2-il)-3- trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbox¡lico; ácido 5-bencilamino-1 -(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3- trifluorometil-1 H-pirazol-4-carboxil¡co; ácido 1 -(5-metanosulfonilp¡ridin-2-il)-5-(2-metilalilamino)-3- trifluorometil-1 H-pirazol-4-carboxilico; ácido 5-(isopropilmetilamino)-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3- trifluorometil-1 H-pirazol-4-carboxilico; ácido 5-(ciclohexilmetilamino)-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3- trifluorometil-1 H-pirazol-4-carboxilico; ácido 5-ciclopentilamino-1 -(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3- trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxilico; ácido 5-sec-butilamino-1 -(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3- trifluoromet¡l-1 H-pirazol-4-carbox¡lico; ácido 5-bencilamino-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3- trifluorometil-1 H-pirazol-4-carboxílico; ácido 5-(ciclohexilmetilamino)-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3- trifluorometil-1H-pirazol-4-carboxílico; ciclopentil-[2-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-trifluorometil-2H- pirazol-3-il]-amina; [2-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-(2- metoxi-1 -metiletil)-amina; sec-butil-[2-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-trifluorometil-2H- pirazol-3-il]-amina; bencil-[2-(5-metanosulfonilpiridin-2?il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-amina; [2-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-(2-metilalil)-amina; isopropil-[2-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-metilamina; ciclohexilmetil-[2-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-amina; ciclopentil-[2-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-4-metil-5-trifluorometil- 2H-pirazol-3-il]-amina; ciclohexil-[2-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-4-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-amina; [2-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-4-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-(2-metoxi-1 -metiletil)-amina; sec-butil-[2-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-4-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-amina; bencil-[2-(5-metanosulfon¡lpiridin-2-il)-4-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-amina; [2-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-4-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol- 3-il]-(2-metilalil)-amina; isopropil-[2-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-4-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-metilamina; s i * ' í • " ciclohexilmetil-[2-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-4-metil-5- trifluorometH-2H-pirazol-3-il]-amina; [5-ciclopent¡lamino-1-(5-metanosulfonilp¡rid¡n-2-il)-3-trifluorometil- 1 H-pirazol-4-il]-metanol; [5-ciclohexilamino-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifluorometil- 1 H-pirazol-4-il]-metanol; [1-(5-metanosulfonilp¡ridin-2-il)-5-(2-metoxi-1-metilet¡lamino)-3- trifluorometil-1 H-pirazol-4-il]-metanol; [5-sec-butilamino-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifluorometil- 1 H-pirazol-4-il]-metanol; [5-bencilamino-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifluorometil-1 H- pirazol-4-il]-metanol; [1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-(2-metilalilamino)-3- trifluorometil-1 H-pirazol-4-il]-metanol; [5-(isopropilmetilamino)-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3- trifluorometil-1 H-pirazol-4-il]-metanol; [5-(ciclohexilmetilamino)-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3- trifluorometil-1 H-pirazol-4-il]-metanol; 5-ciclopentilamino-3-difluorometil-1-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)- 1 H-pirazol-4-carbaldehído; 5-bencilamino-3-difluorometil-1-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-1 H- pirazol-4-carbaldehído; 3-difiuorometil-1-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-5-(2-metilalilamino)- 1 H-pirazol-4-carbaldehído; 5-(ciclohexilmetilamino)-3-difluorometil-1-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-1 H-pirazol-4-carbaldehído; 5-ciclopentilamino-3-difluorometil-1-(6-metanosulfonilpirid¡n-3-il)-1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 3-difluorometil-1-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-5-(2-metox¡-1-metilet¡lamino)-1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 5-benc¡lamino-3-difluorometil-1-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-1H-pirazol-4-carbonitrilo; 5-(ciclohexilmetilamino)-3-difluorometil-1 -(6-metanosulfonilpiridin- 3-il)-1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 1-[5-ciclopentilamino-3-difluorometil-1-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-etanona; 1 -[5-(ciclohexilmetilamino)-3-difluorometil-1 -(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-etanona; ácido 5-ciclopentilamino-3-difluorometil-1 -(6-metanosulfonil-piridin-3-il) -1 H-pirazol-4-carboxilico; ácido 5-(ciclohexilmetilamino)-3-difluorometil-1 -(6-metano-sulfonilpiridin-3-il) -1 H-pirazol-4-carboxilico; ácido 5-ciclopentilamino-3-difluorometil-1 -(6-metanosulfonil-piridin-3-il) -1 H-pirazol-4-carboxilico; ácido 5-sec-butilamino-3-difluorometil-1-(6-metanosulfonil-piridin-3-il) -1 H-pirazol-4-carboxilico; ,j2 g^& ácido 5-(ciclohexilmetilamino)-3-difluorometil-1 -(6-metano-sulfonilpiridin-3-il)-1 H-pirazol-4-carboxilico; ciclopentil-[5-difluorometil-2-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-2H-pirazol-3-il]-amina; ciclopentil-[5-difluorometil-2-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-4-metil- 2H-pirazol-3-il]-amina; [5-difluorometil-2-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-4-metil-2H-pirazol-3— il] -(2-metoxi-1 -metiletil) -amina; sec-butil-[5-difluoromet¡l-2-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-4-metil-2H-pirazol-3-il]-amina; benc¡l-[5-difluorometil-2-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-4-metil-2H-pirazol-3-il]-amina; [5-difluorometil-2-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-4-metil-2H-pirazol-3-il]- (2-metilalil)-amina; [5-difluorometil-2-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-4-metil-2H-pirazol- 3-il]-isopropilmetilamina; c¡clohexilmetil-[5-difluoiOmetil-2-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-4-metil-2H-pirazol-3-il]-amina; [5-ciclopentilamino-3-difluorometil-1-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-metanol; [3-difluorometil-1-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-5-(2-metoxi-1-metiletilamino)-1 H-pirazol-4-il]-metanol; [5-sec-butilamino-3-difluorometil-1-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)- 1 H-pirazol-4-il]-metanol; [5-bencilamino-3-difluorometil-1-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-1H- pirazol-4-il]-metanol; [3-difluorometil-1-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-5-(2- metilalilamino)-1 H-pirazol-4-il]-metanol; [3-difluorometil-5-(isopropilmetilamino)-1-(6-metanosulfonilpiridin- 3-il)-1 H-pirazol-4-il]-metanol; [5-(ciclohexilmetilamino)-3-difluorometil-1-(6- metanosulfonilpiridin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-metanol; 5-ciclopentilamino-1 -(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-3-trifluorometil- 1 H-pirazol-4-carbaldehído; 1-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-5-(2-metoxi-1-metiletilamino)-3- trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbaldehído; 5-sec-butilamino-1-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-3-trifluorometil- 1 H-pirazol-4-carbaldehído; 5-bencilamino-1-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-3-trifIuorometil-1 H- pirazol-4-carbaldehído; 1-(6-metanosulfon¡lpiridin-3-il)-5-(2-metilalilamino)-3-trifluorometil- 1 H-pirazol-4-carbaldehído; 5-(isopropilmetilamino)-1 -(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-3- trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbaldehído; 5-(ciclohexilmetilamino)-1-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-3- trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbaldehído; 5-ciclopentilam¡no-1-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 5-ciclohexilamino-1-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 1 -(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-5-(2-metoxi-1 -metiletilamino)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 5-sec-butilamino-1-(6-metanosulfonrlpiridin-3-il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 5-benc¡lamino-1-(6-metanosulfon¡lpiridin-3-il)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonitrilo; 1-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-5-(2-metilalilamino)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 5-(¡sopropilmetilamino)-1-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 5-(ciclohexilmetilamino)-1-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 1 -[5-ciclopentilamino-1 -(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-il]-etanona; 1 -[1 -(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-5-(2-metoxi-1 -metiletilamino)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-il]-etanona; 1-[5-sec-butilamino-1-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-il]-etanona; 1-[5-bencilamino-1-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-3-trifluorometil- t?*á*íMM»i^?aLt?***1? * á t ?*Ji??^^ 1 H-pirazol-4-il]-etanona; 1 -[1 -(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-5-(2-metilalilamino)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-il]-etanona; 1-[5-(isopropilmetilamino)-1-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-il]-etanona; 1-[5-(ciclohexilmetilamino)-1-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-il]-etanona; ácido 5-ciclopentilamino-1 -(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carboxilico; ácido 1 -(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-5-(2-metoxi-1 -metil-etilamino)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carboxilico; ácido 5-sec-butilamino-1 -(6-metanosulfonil-piridin-3-il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carboxílico; ácido 5-bencilamino-1 -(6-inetanosulfonilpiridin-3-il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carboxilico; ácido 1 -(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-5-(2-metilalilamino)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carboxilico; ácido 5-(isopropilmetilamino)-1-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carboxilico; ácido 5-(ciclohexilmetilamino)-1 -(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carboxilico; ácido 5-cicJopentilamino-1 -(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carboxilico; aJl to *" ..~~4 **^**** ß ¿»?g **iiáta*M? i*i??JiA^ ácido 1 -(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-5-(2-metoxi-1 -metil- etilamino)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carboxíl¡co; ácido 5-sec-butilamino-1 -(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-3- trifluorometil-1 H-pirazol-4-carboxilico; ácido 5-bencilamino-1-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-3- trifluoromet¡l-1 H-pirazol-4-carboxilico; ácido 1 -(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-5-(2-metilalilamino)-3- trifluorometil-1 H-p¡razol-4-carboxilico; ácido 5-(isopropilmetilamino)-1-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-3- trifluorometil-1 H-pirazol-4-carboxilico; ácido 5-(ciclohex¡lmetil-amino)-1-(6-metanosulfonil-piridin-3-il)-3- trifluorometil-1-H-pirazol-4-carboxílico; ciclopentil-[2-(6-metanosulfonil-piridin-3-il)-5-trifluorometil-2H- pirazol-3-il]-amina; ciclohexilmetil-[2-(6-metanosulfonil-piridin-3-il)-5-trilfuorometil-2H- pirazol-3-il]-amina; ciclopentil-[2-(6-metanosulfonil-priridin-3-il)-4-metil-5- trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-amina; [2-(6-metanosulfonil-p¡ridin-3-il)-4-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol- 3-¡l]-(2-metoxi-1 -metil-etil)-amina; sec-butil-[2-(6-metanosulfonil-piridin-3-il)-4-metil-5-trilfuorometil- 2H-pirazol-3-il]-amina; bencil-[2-(6-metanosulfonil-piridin-3-il)-4-metil-5-trifluorometil-2H- pirazol-3-il]-amina; [2-(6-metanosulfonil-piridin-3-¡l)-4-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-(metil-alil)-amina; isopropil-[2-(6-metanosulfon¡l-piridin-3-il)-4-metil-5-trifIuorometil-2H-pirazol-3-il]-metil-amina; ciclohexilmetil-[2-(6-metanosulfonil-piridin-3-il)-4-metil-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-amina; [5-ciclopentilamino-1-(6-metanosulfonil-piridin-3-il)-3-trilfuorometil-1 H-pirazol-4-il]-metanol; [1 -(6-metanosulfonil-piridin-3-il)-5-(2-metoxi-1 -metil-etilamino)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-il]-metanol; [5-sec-butilamino-1-(6-metanosulfonil-piridin-3-il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-il]-metanol; [5-bencilamino-1-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il]-metanol; [5-(ciclohexilmetilamino)-1-(6-metanosulfonilpiridin-3-il)-3-trifiuorometil-1 H-pirazol-4-il]-metanol; 5-ciclopentilamino-3-difluorometil-1-(6-metanosulfonilpiridazin-3-il)-1 H-pirazol-4-carbaldehído; 5-bencilamino-3-difluorometil-1-(6-metanosulfonilpiridazin-3-il)- 1 H-pirazol-4-carbaldehído; 5-(ciclohexilmetilamino)-3-difluorometil-1-(6-metanosulfonilpiridazin-3-il)-1 H-pirazol-4-carbaldehído; gjj^a¡ E!^^^stÉ?Í^g|^ 5-ciclopentilamino-3-difluorometil-1-(6-metanosulfonilpiridazin-3- il)-1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 5-(ciclohexilmetilamino)-3-difluorometil-1-(6- metanosulfonilpiridazin-3-il)-1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 1 -[5-ciclohexilamino-3-difluorometil-1 -(6-metanosulfoniipiridazin- 3-il)-1 H-pirazol-4-il]-etanona; 1-[5-bencilamino-3-difluorometil-1-(6-metanosulfonilpiridazin-3-il)- 1 H-pirazol-4-il]-etanona; ácido 5-ciclopentilamino-3-difluorometil-1 -(6-metanosulfonil- piridazin-3-il)-1 H-pirazol-4-carboxilico; ácido 5-(ciclohexilmetilamino)-3-difluorometil-1 -(6-metano- sulfonilpiridazin-3-¡l)-1 H-pirazol-4-carboxilico; ácido 5-ciclopentilamino-3-difluorometil-1 -(6-metanosulfonil- piridazin-3-il)-1 H-pirazol-4-carboxilico; ácido 5-(ciclohexilmetilamino)-3-difluorometil-1-(6-metano- sulfonilp¡ridazin-3-il)-1 H-pirazol-4-carboxilico; ciclopentil-[5-difluorometil-2-(6-metanosulfonilp¡ridazin-3-il)-2H- pirazol-3-il]-amina; ciclohexilmetil-[5-difluorometil-2-(6-metanosulfonilpiridazin-3-il)-2H-pirazol-3-il]- amina; ciclopentil-[5-difluorometil-2-(6-metanosulfonilpiridazin-3-il)-4- metil-2H-pirazol-3-il]-amina; bencil-[5-difluorometil-2-(6-metanosulfonilpiridazin-3-il)-4-metil- 2H-pirazol-3-il]-amina; ciclohexilmetil-[5-difluorometil-2-(6-metanosulfonilpiridazin-3-il)-4- metil-2H-pirazol-3-il]-amina; [5-ciclopentilamino-3-difluorometil-1-(6-metanosulfonilpiridaz¡n-3- il)-1 H-pirazol-4-il]-metanol; [5-sec-butilamino-3-difluorometil-1-(6-metanosulfonilpiridazin-3- il)-1 H-pirazol-4-il]-metanol; [5-bencilamino-3-difluorometil-1-(6-metanosulfonilpiridazin-3-il)- 1 H-pirazol-4-il]-metanol; 5-ciclopentilamino-1 -(6-metanosulfonilpiridazin-3-il)-3- trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbaldehído; 5-(ciclohex¡lmetilamino)-1-(6-metanosulfonilpiridazin-3-il)-3- trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbaldehído; 5-ciclopentilamino-1-(6-metanosulfonilpiridazin-3-il)-3- trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 5-(c¡clohexilmetilamino)-1-(6-metanosulfonilpiridazin-3-il)-3- trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 1 -[5-ciclopentilamino-1 -(6-metanosulfonilpiridazin-3-il)-3- trifluorometil-1H-pirazol-4-il]-etanona; 1 -[1 -(6-metanosulfonilpiridazin-3-il)-5-(2-metoxi-1 -metiletilamino)- 3-trifluorometil-1H-pirazol-4-il]-etanona; 1 -[5-sec-butilamino-1 -(6-metanosulfonilpiridazin-3-il)-3- trifluorometil-1 H-pirazol-4-il]-etanona; 1-[5-bencilamino-1-(6-metanosulfonilpiridazin-3-il)-3-trifluorometil- 1 H-pirazol-4-il]-etanona; 1 -[1 -(6-metanosulfonilpiridazin-3-il)-5-(2-metilalilamino)-3- trifluorometil-1 H-pirazol-4-il]-etanona; 5 1 -[5-(isopropilmetilamino)-1 -(6-metanosulfonilpiridazin-3-il)-3- trifluorometil-1 H-pirazol-4-il]-etanona; 1-[5-(ciclohexilmetilamino)-1-(6-metanosulfonilpiridazin-3-il)-3- trifluorometil-1 H-pirazol-4-il]-etanona; ácido 5-ciclopentilamino-1 -(6-metanosulfonilpiridazin-3-il)-3- 10 trifluorometil-1 H-pirazol-4-carboxilico; ácido 5-ciclopentilamino-1 -(6-metanosulfonilpiridazin-3-il)-3- trifluorometil-1 H-pirazol-4-carboxilico; ciclopentil-[2-(6-metanosulfonilpiridazin-3-il)-5-trifluorometil-2H- pirazol-3-il]-amina; 15 sec-butil-[2-(6-metanosulfonilpiridazin-3-il)-5-trifluorometil-2H- pirazol-3-il]-amina; ciclopentil-[2-(6-metanosulfonilpiridazin-3-il)-4-metil-5- trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-amina; sec-but¡l-[2-(6-metanosulfonilpiridazin-3-¡l)-4-metil-5-trifluorometil- 20 2H-pirazol-3-il]-amina; bencil-[2-(6-metanosulfonilpiridazin-3-il)-4-metil-5-trifluorometil- 2H-pirazol-3-il]-amina; [2-(6-metanosulfonilpiridazin-3-il)-4-metil-5-trifluoromet¡l-2H- pirazol-3-il]-(2-metilalil)-amina; ciclohex¡lmetil-[2-(6-metanosulfonilpiridazin-3-il)-4-metil-5- trifluorometil-2H-pirazol-3-il]-amina; [5-ciclopentilamino-1-(6-metanosulfonilpiridazin-3-il)-3- 5 trifluorometil-1 H-pirazol-4-il]-metanol; O-metiloxima del 5-ciclopentilamino-1 -(5-metanosulfonilpiridin-2- il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbaldehído; 5-(ciclohexilmetilamino)-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3- trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbaldehído; 10 1 -(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-(2-metilalilamino)-3-trifluorometil- 1 H-pirazol-4-carbaldehído; 1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-(4-metilciclohexilamino)-3- trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbaldehído; 1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-(metoximetilmetilamino)-3- 15 trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbaldehído; 5-ciclohexilamino-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifluorometil- 1 H-pirazol-4-carbaldehído; 1-(5-metanosulfonilpi?idin-2-il)-5-[(piridin-1-ilmetil)-amino]-3- trifluorometil-1H-pirazol-4-carbaldehído; 20 5-(1-etilpropilamino)-l-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3- trifluoromet¡l-1 H-pirazol-4-carbaldehído; 5-bencilamino-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifluorometil-1H- pirazol-4-carbaldehído; 5-c¡clobut¡lamino-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifluorometil- 1 H-pirazol-4-carbaldehído; [5-ciclopentilamino-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifluorometil- 1 H-pirazol-4-il]-metanol; 5-ciclopentilamino-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifIuorometil- 1 H-pirazol-4-carbonitrilo; 1-(5-metanosulfonilp¡ridin-2-¡l)-5-(bencilmetilamino)-3- trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbaldehído; 5-(ciclohexilmetilamino)-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3- trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbonitrilo; [5-bencilamino-1-(6-metanosulfonilpiridazin-3-il)-3-trifluorometil- 1 H-pirazol-4-il]-metanol; y [5-(ciclohexilmetilamino)-1-(6-metanosulfonilpiridazin-3-il)-3- trifluorometil-1 H-pirazol-4-il]-metanol. La presente invención trata de nuevos intermedios y procedimientos para utilizar los compuestos de fórmula en la cual L' es -OH, -SH, halógeno o -NHR4; X es CR7 o N; Y es CR8 o N; R1 es alquilo (C Ce) o -NH2; 5 R2 es hidrógeno, halógeno (más preferiblemente cloro o flúor, lo más preferible flúor), hidroxi, mercapto, alquilo(C Ce) y alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno (preferiblemente flúor), alquilo (C?-Ce)-(C=0)-, formilo, formamidilo, ciano, nitro, amino, alquilamino (d-Cß), [alquilo (C?-C6]2amino, 0 alquilo (CrC6)-S-, -C02H, alcoxi (d-C6) - (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -O-, heteroarilo (C C9) - (C=0) -O-, heterociclilo (C?-C9) - (C=0) -O-, arilo (Cedo) - (C=0) -O-, cicloalquilo (C3-C10) -O- (C=0) -, heteroarilo (d-C9) -O- (C=0) -, heterociclilo (d-C9)-0-(C=0)-, arilo (Ce-Cío) -O- (C=0) -, H2N-(C=0)-, alquilo (d-C6)-HN-(C=0)-, [alquilo (C?-C6)]2-N-(C=0)-, arilo (C6-C?0)-NH- 5 (C=0)-, [arilo (C6-C?0)]2-N- (C=0)-, alquilo (Ci-Ce) - [arilo (C6-C?0)]N- (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10) -NH- (C=0)-, heteroarilo (C C9) -NH- (C=0)-, heterociclilo (C?-C9) -NH- (C=0)-, [cicloalquilo(C3-C?o)]2-N- (C=0)-, [heteroarilo (C?-C9)]2-N- C=0)-, [heterociclilo(C?-C9)]2-N-(C=0)-, arilo (Ce-Cío), ariloxi (C6-C10), arilo (Cedo) - (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10), cicloalquiloxi (C3-C10) , cicloalquilo (C3-C10) 0 -(C=0)-, heteroarilo (C Cg), heteroariloxi (d-Cg), heteroarilo (C?-C9)- (C=0)-, heterociclilo(C?-C9), heterociclilo (CrCg)-O-, heterociclilo(C?-Cg)-(C=0)-, alcoxi(C?-Ce)-(C=0)-NH-, alquilo (C?-C6) - (C=0) -NH-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0)-NH-, heteroarilo (d-C9)-(C=0)-NH-, heterociclilo (C C9) - (C=0) -NH- o arilo (Ce-Cío) - (C=0) -NH-; en la cual dicho grupo alquilo (CrC6) R2 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi (CrC6), ciano, nitro, -C02H, alcoxi (C C6)- (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -O-, heteroarilo (d-C9) -(C=0) -O-, heterociclilo (C C9) - (C=0) -O-, arilo (Cß-C10) - (C=0) -O-, cicloalquilo (C3-C?0)-O- (C=0)-, heteroarilo (d-Cg)-O- (C=0)-, heterociclilo (d-C9)-0-(C=0)-, arilo (C6-C?o)-0-(C=0)-, H2N-(C=0)-, alquilo (d-C6) -HN-(C=0)-, [alquilo (d-C6)]2-N-(C=0)-, arilo(C6-C?o)-NH-(C=0)-, [arilo (C6-C?o)]2-N- (C=0)-, alquilo (d-C6) - [arilo (C6-d0)]N-(C=O) -, cicloalquilo (C3-C?o) -NH-(C=0)-, heteroarilo(C?-C9)-NH-(C=0)-, heteroc¡clilo(d-C9)-NH-(C=0)-, [cicloalquilo (C3-C?0)]2-N- (C=0)-, [heteroarilo (C?-Cg)]2-N- (C=0)-, [heterociclilo (C?-C9)]2-N-(C=0)-, arilo (C6-C?0), ariloxi (C6-C?0), arilo (C6-C?0) - (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10), cicloalquiloxi (C3-C10), cicloalquilo (C3-C10) - (C=0)-, heteroarilo (C1-C9), heteroariloxi (C Cg), heteroarilo (C Cg)- (C=0)-, heterociclilo(C?-C9), heterociclilo (C?-Cg)-O-, heterociclilo (C1-C9) - (C=0) -, alcoxi (C?-C6)- (C=0) -NH-, alquilo (C C6) - (C=0) -NH-, cicloalquilo (C3-C10) -(C=0) -NH-, heteroarilo (C1-C9) - (C=0)-NH-, heterociclilo (d-C9) - (C=0) -NH-y arilo (Ce-C?0) - (C=0) -NH-; R3 se selecciona del grupo formado por alquilo (d-Cß), arilo (Cedo), cicloalquilo (C3-C10), heteroarilo (C Cg) y heterociclilo (Ci-Cg); en la cual cada uno de dichos grupos alquilo(d-C6), arilo(C6-C10), cicloalquilo (C3-C10), heteroarilo (CrCg) y heterociclilo (C Cg) R3 puede ¡finia ¿ imi iiiüt IGÍIIIG" ^•^^^^^--^ estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi(d-C6), alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), ciano, nitro, -OCF3, -CF3, arilo (C6-C?o). heteroarilo (C1-C9), cicloalquilo (C3-C?o), heterociclilo (C Cg), ariloxi (C6-C?o), heteroariloxi (C Cg), cicloalcoxi (C3-C10) y heterociclilo (d-Cg)-O-; en la cual cada uno de dichos sustituyentes arilo (Ce-Cío), cicloalquilo (C3-C10), heteroarilo (C Cg) y heteroc¡clilo(C?-Cg) puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi(C?-C6), alquilo(C?-Ce), alquenilo(C2-C6), alquinilo(C2-C6), ciano, nitro, -OCF3 y -CF3; en la cual dicho resto o sustituyente amino puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos elementos seleccionados independientemente de alquilo (d-Cß), arilo (Ce-Cío), cicloalquilo(C3-C?o), heteroarilo (C1-C9) y heterociclilo (d-Cg) opcionalmente sustituidos, y dichos elementos están opcionalmente sustituidos con halógeno, amino, hidroxi, alcoxi (C?-C6) , alquilo (d-C6) , -OCF3 O -CF3; R4 es hidrógeno o alquilo(C1-C6); R5 es hidrógeno, halógeno (más preferiblemente cloro o flúor, lo más preferible flúor), alquilo (d-Cß), alquenilo(C2-Ce), alquinilo (C2-C6), alcoxi (CrC6), alquilo (C?-C6)-(C=0)-, formilo, formamidilo, ciano, nitro, -C02H, alcoxi (C?-C6)-(C=0)-, cicloalquilo (C3-C?0)-(C=O)-O-, heteroarilo (C?-Cg)-(C=0) -O-, heterociclilo (C?-C9)-(C=0)-0-, arilo (C6-C?0)-(C=O) -O-, cicloalquilo (C3-C10)-0-(C=0)-, heteroarilo (d-Cg)-O- (C=0)-, heterociclilo (d-C9)-0-(C=0)-, arilo (C6-C?o)-0-(C=0)-, H2N-(C=0)-, alquilo (C C6)-HN-(C=0)-, [alquilo (C?-C6)]2- >.* *l*******t *i*t*^^l***l. li*i^. A***t*^^ .*«*»********>**** í. * N-(C=0)-, arilo (C6-do)-NH-(C=0)-, [arilo (C6-d0)]2-N- (C=0)-, alquilo (d-C6)- [arilo (C6-C?o)]N- (C=0)-, cicloalquilo (C3-C?0)-NH-(C=O)-, heteroarilo(C?-Cg)- NH-(C=0)-, heterocicliio(C?-C9)-NH-(C=0)-, [cicloalquilo (C3-d0)]2-N- (C=0)-, [heteroarilo (d-C9)]2-N-(C=0)-, [heterociclilo (C?-Cg)]2-N-(C=0)-, alcoximinilo 5 (d-C6), arilo (C6-C?0), ariloxi (C6-C?0), arilo (C6-C?0) - (C=0)-, cicloalquilo (C3- C10), cicioalquiloxi (C3-C10), cicloalquilo (C3-C?o)-(C=0)-, heteroarilo (CrC9), heteroariloxi (CrC9), heteroariio(CrCg)-(C=0)-, heterociclilo(C?-Cg), heterociclilo (C?-C9) -O-, heterociclilo (d-C9)-(C=0)-, alcoxi (C Ce) - (C=0)- NH-, alquilo (CrC6)-(C=0)-NH-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -NH-, heteroalilo 10 -NH-, heterociclilo (d-C9) -(C=0)-NH- o arilo (C6-C?0) - (C=0)- NH-; en la cual dicho grupo alquilo (d-Cß) R5 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi (d-Cß), ciano, nitro, -C02H, 15 alcoxi (CrC6) - (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -O-, heteroarilo (d-C9) - (C=0) -O-, heterociclilo (C C9)-(C=0)-0-, arilo (C6-C?o)-(C=0)-0-, cicloalquilo (C3-C10) -O- (C=0)-, heteroarilo (C C9)-0-(C=0)-, heterociclilo (d-Cg)-O- (C=?y, arilo (Ce-C?o)-O-(CO)-, H2N-(C=0)-, alquilo (d-C6)-HN-(C=0)-, [alquilo (d-C6)]2-N-(C=0)-, arilo (C6-C?0)-NH-(C=O)-, [arilo (C6-C?o)]2-N-(C=0)-, alquilo 20 (C?-C6)- [arilo (C6-C?0)]N-(C=O)-, cicloalquilo (C3-C?0)-NH-(C=O)-, heteroarilo (C?-Cg)-NH- (C=0)-, heterociclilo (C C9)-NH- (C=0)-, [cicloalquilo (C3-C?0)]2- N-(C=0)-, [heteroarilo (C?-Cg)]2-N-(C=0)-, [heterociclilo (d-C9)]2-N-(C=0)-, arilo (Ce-Cío), ariloxi (Ce-Cío), arilo (Ce-Cío) -(C=0)-, cicloalquilo (C3-C10), cicloalquiloxi (C3-C10), cicloalquilo (C3-C?o)-(C=0)-, heteroarilo (C2-Cg), heteroariloxi (C2-C9), heteroarilo heterociclilo (C Cg), heterociclilo (d-C9)-0-, heterociclilo (C2-C9)-(CO)-, alcoxi (C C6) - (C=0)-NH-, alquilo (C C6) -(C=0) -NH-, cicloalquilo (C3-C10)- (C=0) -NH-, heteroarilo (C C9)-(C=0)-NH-, heterociclilo (C?-C9)-(C=0)-NH- y arilo (C6-C?0)-(C=O)-NH-; R6 es hidrógeno, halógeno (más preferiblemente cloro o flúor, lo más preferible flúor), alquilo (CrC6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (d-Cß), alquilo (CrCe)-(C=0)-, formilo, formamidilo, ciano, nitro, amino, alquilamino (CrC6), [alquilo (C?-C6)]2amino, alquilo (CrCe)-S-, alquilo (C Ce)- (S=0)-, alquilo (C?-C6)-S?2-, -C02H, alcoxi (C?-C6)-(C=0)-, cicloaiquilo (C3- C?0)-(C=O)-O-, heteroarilo (C C9)-(C=0)-0-, heterociclilo (CrC9)-(C=0)-0-, arilo (C6-C?o)-(C=0)-0-, cicloalquilo (C3-C?0)-O-(C=O)-, heteroarilo (d-Cg)-O- (C=0)-, heterociclilo (d-C9)-0-(C=0)-, arilo (C6-C?0)-O-(C=O)-, H2N-(C=0)-, alquilo (CrC6)-HN-(C=0)-, [alquilo (C?-C6)] -N- (C=0)-, arilo (C6-do)-NH- (C=0)-, [arilo (C6-C?o)]2-N-(C=0)-, alquilo (d-C6) - [arilo (C6-C10)]N-(C=O)-, cicloalquilo (C3-C?0)-NH-(C=O)-, heteroarilo (C C9)-NH-(C=0)-, heterociclilo (C?-C9)-NH-(C=0)-, [cicloalquilo (C3-C10)]2-N-(C=O)-, [heteroarilo (C Cg)]2-N- (C=0)-, [heterociclilo (CrCg)]2-N-(C=0)-, arilo (Ce-Cío), ariloxi (Ce-Cío) , arilo (C6-C?o)-(C=0)-, cicloalquilo (C3-C10), cicloalquiloxi (C3-C10), cicloalquilo (C3- C?0)-(C=O)-, heteroarilo (C?-C9), heteroariloxi (C C9), heteroarilo (Ci-Cg)- (C=0)-, heterociclilo (C2-Cg), heterociclilo (d-Cg)-O-, heterociclilo (Ci-Cg)- (C=0)-, alcoxi (d-C6)-(C=0)-NH-, alquilo (C?-C6)-(C=0)-NH-, cicloalquilo (C3- C10)-(C=O)-NH-, heteroarilo(C?-C9)-(C=0)-NH-, heterociclilo(d-Cg)-(C=0)-NH- o arilo (C3-C?0)-(C=O) -NH-; en la cual dicho grupo alquilo (d-Ce) R6 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi (d-Cß), ciano, nitro, -C02H, alcoxi (CrC6)-(C=0)-, cicloalquilo (C3-C?0)-(C=O)-O-, heteroarilo (d-C9)-(C=0) -O-, heterociclilo (d-Cg)-(C=0) -O-, arilo (C6-C?0)-(C=O)-O-, cicloalquilo (C3-C?o)-0-(C=0)-, heteroarilo (C C9)-0- C=0)-, heterociclilo(d-C9)-0-(C=0)-, arilo (C6-C?o)-0-(C=0)-, H2N- (C=0)-, alquilo (d-C6)-HN- (C=0) -, [alquilo (C?-C6)]2-N- (C=0)-, ariio(C6-C?o)-NH-(C=0)-, [arilo (C6-C?o)]2-N- (C=0)-, alquilo (d-C6) - [arilo (C6-C?0)]N- (C=0) -, cicloalquilo (C3-C10) -NH- (C=0)-, heteroariio(C?-C9)-NH-(C=0)-, heterociclilo(C Cg)-NH-(C=0)-, [cicloalquilo (C3-C?o)]2-N- (C=0)-, [heteroarilo (CrCg)]2-N-(C=0)-, [heterociclilo (d-Cg)]2-N-(C=0)-, arilo (Ce-Cío), ariloxi (C6-C?0) , arilo (C6-C?0) - (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10), cicloalquiloxi (C3-C10), cicloalquilo (C3-C?0)-(C=O)-, heteroarilo (C?-C9), heteroariloxi (CrCg), heteroarilo (CrCg)-(C=0)-, heterociclilo(C Cg), heterocicliio(C?-C9)-0-, heterociclilo (Ci-Cg) - (C=0) -, alcoxi (C C6) - (C=0) -NH-, alquilo (d-C6) - (C=0) -NH-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0)-NH-, heteroarilo heterociclilo (d-C9)-(C=0)-NH- y arilo (Ce-Cío) -(C=0) -NH-; R7 es hidrógeno, halógeno (preferiblemente cloro o flúor), hidroxi, mercapto, alquilo (d-Cß), alcoxi (CrCß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno (preferiblemente flúor), alquenilo (C2-Ce), alquinilo (C2-C6), ciano, formilo, formamilo, alquilo (C?-C6) - (C=0)-, alquilo (C?-C6)- láit?i'it?á»#-ifr'it-'-it **-aai""^- ** » * *' * • ~.&^ ^.. ^^^^.^.^.^^-Aa .t?=aí,ia..^ * * ú¡ *?? .,t,.*M (C=0) -O-, C02H, alcoxi (d-C6) - (C=0) -, cicloalquilo (C3-C10)- (C=0) -O-, heteroalilo (C1-C9)-(C=0)-0-, heterociclilo (d-C9)-(C=0) -O-, arilo (C6-d0)- (C=0)-0-, cicloalquilo (C3-C?0)-O- (C=0)-, heteroarilo (d-C9)-0- (C=0)-, heterociclilo (d-Cg)-O- (C=0)-, arilo(C6-C?0)-O-(C=O)-, H2N-(C=0)-, alquilo (d-Ce)-HN- (C=0)-, [alquilo (C?-C6)]2-N-(C=0)-, nitro, amino, alquilamino (d- C6), [alquilo alquilo (d-C6)-S-, arilo (C6-C?0)-NH-(C=O)-, [arilo (C6-C?o)]2-N-(C=0)-, alquilo (Ci-Ce) - [arilo (C6-C?0)]N-(C=O)-, cicloalquilo (C3- C?o)-NH-(C=0)-, heteroarilo (C C9)-NH-(C=0)-, heterociclilo(d-Cg)-NH- (C=0)-, [cicloalquilo (C3-C?0)]2-N-(C=O)-, [heteroarilo (d-C9)]2-N- (C=0)-, [heterociclilo (C?-C9)]2-N-(C=0)-, arilo (C6-C?0), ariloxi (C6-C?0) , arilo (C6-C?0) - (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10), cicloalquiloxi (C3-C10), cicloalquilo (C3-C10)- (0=0)-, heteroarilo (C Cg) , heteroariloxi (d-Cg), heteroarilo (C Cg)-(C=0)-, heterociclilo (C1-C9), heterociclilo (CrCg)-O-, heterociclilo (CrCg)-(C=0)-, alcoxi (C?-C6)-(C=0)-NH-, alquilo (C C6)- (C=0)-NH-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0)-NH-, heteroarilo(C?-C9)-(C=0)-NH-, heterociclilo(C?-Cg)-(C=0)-NH- o arilo (C6-C10)-(C=O) -NH-; en la cual dicho grupo alquilo (d-Cß) R7 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi (d-Cß), ciano, nitro, -CO2H, alcoxi (CrC6)-(C=0)-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -O-, heteroarilo (C C9) - (C=0) -O-, heterociclilo (d-C9) - (C=0) -O-, arilo (C6-C?0) - (C=0) -O-, cicloalquilo (C3-C10) -O- (C=0)-, heteroarilo (d-C9) -O- (C=0)-, heterocicl¡lo(C?-C9)-0-(C=0)-, arilo (Ce-Cío) -O- (C=0)-, H2N-(CO)-, alquilo (C?-C6)-HN-(C=0)-, [alquilo (d-C6)]2-N-(C=0)-, arilo (C6-do)-NH-(C=0)-, [arilo (C6-C?o)]2-N- (C=0)-, alquilo (d-C6) - [arilo (C6-C?0)]N-(C=O) -, cicloalquilo (C3- C?o)-NH- (C=0)-, heteroarilo (C C9) -NH- (C=0) -, heterociclilo (C C9) -NH- (C=0)-, [cicloalquilo (C3-C?o)]2-N- (C=0)-, [heteroarilo (C C9)]2-N-(CO)-, [heterociclilo (C Cg)]2-N-(C=0)-, arilo (C6-C?0), ariloxi (C6-C?o), arilo (C6-C?0) - (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10), cicloalquiloxi (C3-C10), cicloalquilo (C3-C10)- (C=0)-, heteroarilo (d-C9), heteroariloxi (C Cg), heteroarilo (d-Cg)-(C=0)-, heterociclilo (C Cg), heterociclilo (CrC9)-0-, heterociclilo (C1-C9) - (C=0)-, alcoxi (C?-C6)-(C=0) -NH-, alquilo (C C6) - (C=0) -NH-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -NH-, heteroarilo(C?-C9)-(C=0)-NH-, heterocicl¡lo(d-C9)-(C=0)-NH- y arilo (C6-C?o) - (C=0) -NH-; R8 es hidrógeno, halógeno (preferiblemente cloro o flúor), hidroxi, mercapto, alquilo (CrC6), alcoxi (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno (preferiblemente flúor), alquenilo (C2-Ce), alquinilo (C2-C6), ciano, formilo, formamilo, alquilo (CrC6) - (C=0)-, alquilo (d-C6) - (C=0)-0-, C02H, alcoxi (Ci-Ce) - (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -O-, heteroarilo (d-C9) - (C=0) -O-, heterociclilo (d-C9) - (C=0) -O-, arilo (C6-C?0) -(C=0) -O-, cicloalquilo (C3-C10) -O- (C=0)-, heteroarilo (C1-C9) -O- (0=0) -, heterociclilo (C C9) -O- (C=0)-, arilo(C6-C?o)-0-(C=0)-, H2N-(C=0)-, alquilo (C C6)-HN-(C=0)-, [alquilo (C?-C6)]2-N- (0=0)-, nitro, amino, alquilamino (d- C6), [alquilo (C?-C6)]2amino, alquilo (C?-C6)-S-, arilo (C6-C?0) -NH- (0=0)-, [arilo (C6-C?o)]2-N-(C=0)-, alquilo (Ci-Ce) - [arilo (C6-d0)]N-(C=O)-, cicloalquilo (C3- C?o)-NH-(C=0)-, heteroarilo (d-C9)-NH-(C=0)-, heterociclilo(C?-Cg)-NH- (C=0)-, [cicloalquilo (C3-C?0)]2-N-(C=O)-, [heteroarilo (C?-C9)]2-N-(C=0)-, [heterociclilo (d-Cg)]2-N-(C=0)-, arilo (C6-C10), ariloxi (C6-C?0) , arilo (C6-C?0) -(C=0)-, cicloalquilo (C3-C10), cicloalquiloxi (C3-C10), cicloalquilo (C3-C10) -(C=0)-, heteroarilo (C Cg), heteroariloxi (C Cg), heteroarilo (d-Cg)- (C=0)-, heterociclilo (C Cg), heterociclilo (d-Cg)-O-, heterociclilo (C Cg) - (C=0)-, alcoxi (C C6) - (C=0) -NH-, alquilo (d-C6) - (C=0) -NH-, cicloalquilo (C3-C10) -(CO) -NH-, heteroarilo (C1-C9) - (C=0)-NH-, heterociclilo (C1-C9) - (C=0)-NH- o arilo (C6-C?o) - (C=0) -NH-; en la cual dicho grupo alquilo (d-Cß) R8 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi (Ci-Cß), ciano, nitro, -CO2H, alcoxi (C?-C6)- (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -O-, heteroarilo (d-C9)-(C=0) -O-, heterociclilo (d-C9) - (C=0) -O-, arilo (Ce-Cío) - (C=0) -O-, cicloalquilo (C3-C10) -O- (C=0)-, heteroarilo (C?-C9) -O- (C=0)-, heterociclilo (d-C9)-0-(C=0)-, arilo (C6-C?0)-O-(C=O)-, H2N-(C=0)-, alquilo (d-C6)-HN-(C=0)-, [alquilo (d-C6)]2-N-(C=0)-, arilo (C6-C?0)-NH-(C=O)-, [arilo (Cß-C?o)]r N-(C=0)-, alquilo (d-C6) - [arilo (C6-C?0)]N- (C=0) -, cicloalquilo (C3-C10) -NH-(C=0)-, heteroarilo(C?-C9)-NH-(C=0)-, heterociclilo(C?-Cg)-NH-(C=0)-, [cicloalquilo (C3-C?0)]2-N- (C=0)-, [heteroalilo (C C9)]2-N- (C=0)-, [heterociclilo (C?-C9)]2-N-(C=0)-, arilo (C6-C10), ariloxi (C6-C10), arilo (Ce-Cío) - (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10), cicloalquiloxi (C3-C10) , cicloalquilo (C3-C10) - (C=0)-, heteroarilo (Ci-Cg), heteroariloxi (Ci-Cg), heteroarilo (C Cg)- (C=0)-, heterociclilo (CrCg), heterociclilo (d-Cg)-O-, heterociclilo (CrC9) - (C=0) -, alcoxi (C?-C6)- (C=0) -NH-, alquilo (C C6) - (C=0) -NH-, cicloalquilo (C3-C10) -(C=0) -NH-, heteroarilo (d-C9)-(C=0)-NH-, heterociclilo (d-Cg) - (C=0)-NH- y arilo (Ce-Cío) - (C=0) -NH-; y las sales de dichos compuestos. La presente invención también trata de una composición farmacéutica (es decir, para uso veterinario y humano) para el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo formado por artritis (incluyendo osteoartritis, enfermedad de las articulaciones degenerativa, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus eritematoso sistémico, artritis juvenil y artritis reumatoide), fiebre (incluyendo fiebre reumática y fiebre asociada con la gripe y otras infecciones víricas), resfriado común, dismenorrea, calambres menstruales, enfermedad del intestino inflamatoria, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad en transplantes de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad por contacto alérgico, cáncer (como el cáncer de tumores sólidos, incluyendo cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata; malignidades hematopoyéticas, incluyendo leucemias y linfomas; enfermedad de Hodgkin; anemia aplástica, cáncer de piel y poliposis adenomatosa familiar), ulceración de tejidos, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, lesión gastrointestinal recurrente, sangrado gastrointestinal, coagulación, anemia, sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis ampollosa, osteoporosis, ^y g tt ^j^tt aflojamiento de implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluyendo ruptura de placas ateroscleróticas), anuerisma aórtico (incluyendo aneurisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral), periarteritis nodosa, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares, isquemia cerebral, traumatismos en la cabeza, lesiones en la médula espinal, neuralgia, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunológicos, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor (incluyendo dolor lumbar y cervical, dolor de cabeza y dolor de muelas), gingivitis, angiopatía amiloide cerebral, potenciación nootrópica o de la cognición, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesiones corneales, degeneración macular, conjuntivitis, curación anormal de lesiones, esfuerzos o terceduras en los músculos o articulaciones, tendonitis, trastornos cutáneos (como psoriasis, eccema, escleroderma y dermatitis), miastenia grave, polimiositis, miositis, bursitis, quemaduras, diabetes (incluyendo la diabetes de tipo I y II, la retinopatía, neuropatía y nefropatía diabéticas), invasión tumoral, crecimiento de tumores, metástasis tumoral, cicatrices corneales, escleritis, enfermedades de inmunodeficiencias (como SIDA en seres humanos y FLV, FIV en gatos), sepsis, parto prematuro, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad, enfermedad de riñon, infecciones de Rickettsia (como la enfermedad de Lyme, eriliquiosis), enfermedades protozoarias (como malaria, giardia, coccidia), trastomos reproductivos (preferiblemente en ganado), y choque séptico en un mamífero, preferiblemente un ser humano, gato, ganado o perro, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o su sal farmacéuticamente aceptable que resulta eficaz en dicho tratamiento, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también trata de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno o afección que puede tratarse mediante la inhibición selectiva de COX-2 en un mamífero, preferiblemente un ser humano, gato, ganado o perro, que comprende una cantidad eficaz para la inhibición selectiva de COX-2 de un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención de un método para tratar un trastorno seleccionado del grupo formado por artritis (incluyendo osteoartritis, enfermedad de las articulaciones degenerativa, espondiloartropatías, artritis gotosa, lupus eritematoso sistémico, artritis juvenil y artritis reumatoide), fiebre (incluyendo fiebre reumática y fiebre asociada con la gripe y otras infecciones víricas), resfriado común, dismenorrea, calambres menstruales, enfermedad del intestino inflamatoria, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad en transplantes de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad por contacto alérgico, cáncer (como el cáncer de tumores sólidos, incluyendo cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de pulmón y cáncer de próstata; malignidades hematopoyéticas, incluyendo leucemias y linfomas; enfermedad de Hodgkin; anemia aplástica, cáncer de piel y poliposis adenomatosa familiar), ulceración de tejidos, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, lesión gastrointestinal recurrente, sangrado gastrointestinal, coagulación, anemia, sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis ampollosa, osteoporosis, aflojamiento de implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis (incluyendo ruptura de placas ateroscleróticas), anuerisma aórtico (incluyendo anuerisma aórtico abdominal y aneurisma aórtico cerebral), periarteritis nodosa, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares, isquemia cerebral, traumatismos en la cabeza, lesiones en la médula espinal, neuralgia, trastornos neurodegenerativos (agudos y crónicos), trastornos autoinmunológicos, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor (incluyendo dolor lumbar y cervical, dolor de cabeza y dolor de muelas), gingivitis, angiopatía amiloide cerebral, potenciación nootrópica o de la cognición, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesiones corneales, degeneración macular, conjuntivitis, curación anormal de lesiones, esfuerzos o torceduras en los músculos o articulaciones, tendonitis, trastornos cutáneos (como psoriasis, eccema, escleroderma y dermatitis), miastenia grave, polimiositis, miositis, bursitis, quemaduras, diabetes (incluyendo la diabetes de tipo I y II, la retinopatía, neuropatía y nefropatía diabéticas), invasión tumoral, crecimiento de tumores, metástasis tumoral, cicatrices corneales, escleritis, enfermedades de inmunodeficiencias (como SIDA en seres humanos y FLV, 5 FIV en gatos), sepsis, parto prematuro, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad, enfermedad de riñon, infecciones de Rickettsia (como la enfermedad de Lyme, eriliquiosis), enfermedades protozoarias (como malaria, giardia, coccidia), trastornos reproductivos (preferiblemente en ganado), y choque séptico en un mamífero, preferiblemente un ser humano, gato, ganado o perro, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad de un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable, que resulta eficaz para tratar dicho trastorno. La presente invención también trata de un método para tratar un trastorno o afección que puede tratarse o prevenirse mediante la inhibición selectiva de COX-2 en un mamífero, preferiblemente un ser humano, gato, ganado o perro, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento, una cantidad eficaz para la inhibición selectiva de COX-2 de un compuesto de fórmula I, o su sal farmacéuticamente aceptable. Esta invención también trata de un método o de una composición farmacéutica para tratar procedimientos y enfermedades inflamatorios, que comprende administrar un compuesto de fórmula I de esta invención, o su sal, a un mamífero incluyendo un ser humano, gato, ganado o perro, en los cuales dichos procedimientos y enfermedades inflamatorios se definen como aparece anteriormente, y dicho compuesto inhibitorio se usa junto con uno o más principios terapéuticamente activos, bajo las siguientes condiciones: A) cuando una articulación se ha inflamado gravemente, y ; ^^M *^**^-**** **.**^**^ UtoMs* * . *^^***. ¿lii . también se ha sido infectada al mismo tiempo por bacterias, hongos, protozoos y/o virus, dicho compuesto inhibitorio se administra junto con uno o más agentes terapéuticos antibióticos, antifúngicos, antiprotozoarios y/o antivíricos; B) cuando se desea un tratamiento múltiple del dolor y la inflamación, dicho compuesto inhibitorio se administra junto con inhibidores de otros mediadores de la inflamación, que comprenden uno o más miembros seleccionados independientemente del grupo formado esencialmente de: (1) NSAID; (2) antagonistas del receptor H1; (3) antagonistas del receptor de quinina-B1 y -B2; (4) inhibidores de prostaglandinas seleccionados del grupo formado por antagonistas del receptor de PGD, PGF, PGI2 y PGE; (5) inhibidores del tromboxano -A2 (TXA2); (6) inhibidores de la 5-, 12- y 15-lipooxigenasa; (7) inhibidores de los leucotrienos LTC4, LTD4 LTE4 y LTB4; (8) antagonistas del receptor PAF; (9) oro en forma de un grupo aurotio junto con uno o más grupos hidrófilos; (10) agentes inmunosupresores seleccionados de un grupo formado por ciclosporina, azatioprina y metotrexato; (11) glucocorticoides antiinflamatorios; (12) penicilalmina; (13) hidroxicloroquina; (14) agentes antigota, incluyendo colchicina; inhibidores de la xantina-oxidasa, incluyendo alopurinol; y agentes uricosúricos seleccionados de probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona; C) cuando se están tratando síndromes, síntomas y trastornos de enfermedades que se encuentran en mamíferos geriátricos, dicho compuesto inhibitorio se administra junto con uno o más miembros seleccionados independientemente del grupo formado esencialmente por: (1 ) agentes terapéuticos cognitivos para contrarrestar la pérdida y deterioro de la memoria; (2) fármacos antihipertensores y otros fármacos cardiovasculares, que se pretende que contrarresten las consecuencias de la aterosclerosis, la hipertensión, la isquemia miocárdica, la angina, la insuficiencia cardíaca congestiva y el infarto de miocardio, seleccionados del grupo formado por: a. diuréticos; b. vasodilatadores; c. antagonistas del receptor p-adrenérgico; d. inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina-ll (inhibidores de ACE), solos u opcionalmente junto con inhibidores de la endopeptidasa neutra; e. antagonistas del receptor de la angiotensina II; f. inhibidores de la renina; g. bloqueantes del canal de calcio; h. agentes simpatolíticos; i. agonistas a2-adrenérgicos; j. antagonistas del receptor a-adrenérgico; e k. inhibidores de la HMG-CoA-reductasa (antihipercolesterolémicos); (3) agentes antineoplásicos seleccionados de: a. fármacos antimitóticos seleccionados de: i. vinca-alcaloides seleccionados de; [1] vinblastina; y [2] vincristina; (4) secretagogos de la hormona del crecimiento; (5) analgésicos potentes; (6) anestésicos locales y sistémicos; y (7) antagonistas del receptor H2, inhibidores de la bomba de protones y otros agentes gastroprotectores. La expresión "tratar", tal como se utiliza en la presente, hace referencia a revertir, aliviar, inhibir el progreso, o prevenir el trastorno o afección al cual se aplica la expresión, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. La expresión "tratamiento", tal como se utiliza en la presente, hace referencia al acto de tratar, y "tratar" se define inmediatamente arriba. La expresión "ganado", tal como se utiliza en la presente, hace referencia a cuadrúpedos domesticados, que incluyen los que se crían por su carne y por diversos subproductos, por ejemplo, un animal bovino incluyendo el ganado vacuno y otros miembros del género Bos, un animal porcino incluyendo los cerdos domésticos y otros miembros del género Sus, un animal ovino incluyendo las ovejas y otros miembros del género Ovis, las cabras domésticas y otros miembros del género Capra; cuadrúpedos domesticados que se crían para labores especializadas, como su uso como bestia de carga, por ejemplo un animal equino incluyendo los caballos domésticos y otros miembros de la familia Equidae, género Equus, o su uso para labores de rastreo y guardia, por ejemplo un animal canino incluyendo los perros domésticos y otros miembros del género Canis; y cuadrúpedos domesticados que se crian principalmente para fines recreativos, por ejemplo miembros del género Equus y Canis, asi como un animal felino incluyendo los gatos domésticos y otros miembros de la familia Felidae, género Felís. La expresión "animales de compañía", tal como se utiliza en la presente, hace referencia a gatos y perros. Tal como se utiliza en la presente, la expresión "perro(s)" denota cualquier miembro de la especie Canis famillaris, de la cual hay un gran número de razas diferentes. Aunque las determinaciones en el laboratorio de la actividad biológica se hayan llevado a cabo con una raza concreta, se contempla que los compuestos inhibitorios de la presente invención sean útiles para tratar el dolor y la inflamación en cualquiera de estas numerosas razas. Los perros representan una clase particularmente preferida de pacientes, porque es sabido que son muy ?i^A* m?u**¿ *-***¿* *~**l?tát*-*l* ^^ susceptibles a procedimientos inflamatorios crónicos, como la osteoartritis y la enfermedad de articulación degenerativa, que en perros a menudo es producto de una diversidad de enfermedades del desarrollo, por ejemplo displasia de cadera y osteocondrosis, asi como de lesiones traumáticas en las articulaciones. Los NSAID convencionales, si se utilizan en terapia canina, presentan un potencial para producir reacciones gastrointestinales adversas graves y otras reacciones adversas, incluyendo toxicidad renal y hepática. Los efectos gastrointestinales, como ulceraciones simples o múltiples, incluyendo la perforación y la hemorragia del esófago, estómago, duodeno o intestino delgado o grueso, normalmente son debilitantes pero también pueden ser graves o incluso mortales. La expresión "tratar trastornos reproductivos (preferiblemente en ganado)", tal como se utiliza en la presente, hace referencia al uso de inhibidores de COX-2 de la invención en mamíferos, preferiblemente ganado (ganado vacuno, cerdos, ovejas, cabras o caballos), durante el ciclo del estro, para controlar la aparición del estro mediante el bloqueo de la señal uterina para la lisis del cuerpo amarillo luteínico, es decir, las prostaglandinas de la serie F, y después eliminar la inhibición cuando se desea la aparición del estro. Hay casos en los que resulta útil controlar o sincronizar el momento del estro, en especial cuando se va a llevar a cabo una inseminación artificial o una transferencia de embriones. Este uso también incluye mejorar la tasa de supervivencia de los embriones en ganado gestante. El bloqueo de la liberación de prostaglandinas de la serie F puede ejercer varias acciones beneficiosas, incluyendo la reducción de las contracciones uterinas, la mejora del flujo sanguíneo uteroplacental, el apoyo del reconocimiento de la gestación, y el retraso de la lisis del cuerpo amarillo luteínico en el momento en que habría aparecido el estro si el animal no se hubiera quedado preñado (alrededor del dia 21 de la gestación). Este tratamiento también abroga los efectos del estrés en la reproducción. Por ejemplo, las reducciones en la fertilidad provocadas por un calor excesivo, un balance energético negativo y otras tensiones que tienen un componente mediado por COX-2, como el aborto inducido por estrés como el calor, el transporte, juntar al animal con otros animales, las palpaciones, las infecciones, etc.. Este tratamiento también es útil para controlar el momento del parto, que viene acompañado por una liberación de prostaglandinas de la serie F que conducen a la lisis del cuerpo amarillo luteínico. La inhibición de COX-2 bloquea la aparición del parto prematuro en ganado, permitiendo que el vastago tenga tiempo de madurar antes del nacimiento. También hay casos en los que el control del momento del parto resulta una herramienta útil para la gestión de animales preñados. La presente invención también incluye compuestos marcados de modo isotópico, que son idénticos a los que aparecen en la fórmula I, excepto por el hecho de que uno o más átomos están sustituidos por un átomo que tiene una masa atómica o número másico diferente de la masa atómica o número másico que normalmente se encuentra en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos de la invención incluyen los isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxigeno, fósforo, flúor \ - - ¡¡íiitmt m?j ki áí ?? » y cloro, como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, 170, 31P, 32P, 35S, 8F y 36CI, respectivamente. Los compuestos de la presente invención, sus profármacos y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos o dichos profármacos que contienen los isótopos mencionados y/o otros isótopos de otros átomos, se encuentran dentro del alcance de esta invención. Ciertos compuestos marcados de modo isotópico de la presente invención, por ejemplo los que llevan incorporados isótopos radiactivos como 3H. y 14C, son útiles en los ensayos de distribución en tejidos del sustrato y/o del fármaco. Los isótopos tritiados, es decir 3H y el carbono-14, es decir 14C, son particularmente preferidos por su facilidad de preparación y detectabilidad. Además, una sustitución con isótopos más pesados, como el deuterio, es decir 2H, puede producir ciertas ventajas terapéuticas y de diagnóstico, como resultado de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo una mayor semivida in vivo o menores requerimientos de dosificación y, por tanto, puede preferirse en algunas circunstancias. Los compuestos marcados de modo isotópico de fórmula I de esta invención y sus profármacos en general pueden prepararse llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas y/o en los ejemplos y preparaciones que aparecen a continuación, mediante la sustitución de un reactivo no marcado de forma isotópica por un reactivo marcado de forma isotópica que puede adquirirse con facilidad. Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen profármacos de los compuestos de fórmula I. Esta invención también incluye métodos para tratar o prevenir trastornos que pueden ser aA afetU íT u tTln t *Ái?t >^*»v¡lSait^itaiüe***a** a tratados o prevenidos mediante la inhibición selectiva de COX-2, que comprenden administrar profármacos de los compuestos de fórmula I. Los compuestos de fórmula I que tienen grupos amino, amido, hidroxi, éster de ácido carboxílico, sulfonamida o carboxílico libres (en especial alquilo-NH-, arilo-NH-, heteroarilo-NH-, heterociclilo-NH-, cicloalquilo-NH-, alquilo-S- y alquilo-(S=0)-) pueden convertirse en profármacos (como alquilaril-N-, arilheteroarilo-N-, arilheterociclilo-N-, arilcicloalquilo-N-, etc. (es decir, la disustitución de "N")). Los profármacos incluyen compuestos en los que un resto aminoácido, o una cadena polipeptídica de dos o más (por ejemplo, dos, tres o cuatro) restos aminoácidos, están unidos de modo covalente mediante enlaces peptídicos a grupos amino, hidroxi o ácido carboxílico libres de los compuestos de fórmula I. Los restos aminoácidos incluyen los 20 aminoácidos que aparecen en la naturaleza, que habitualmente se indican con símbolos de tres letras, y también incluyen 4-hidroxiprolina, hidroxilisina, demosina, isodemosina, 3-metilhistidina, norvalina, beta-alanina, ácido gamma-aminobutirico, citrulina, homocisteina, homoserina, omitina y metionina sulfona. Los profármacos también incluyen compuestos en los que carbonates y carbamatos, amidas y esteres de alquilo están unidos de modo covalente a los sustituyentes anteriores de fórmula 1 , a través de la cadena lateral del profármaco de carbono carbonilo. Los profármacos también incluyen grupos metabólicamente lábiles, como éteres, acetatos, mercaptanos y sulfóxidos. El que trabaja en la técnica apreciará que los compuestos de la invención resultan útiles para tratar una diversidad de enfermedades. El que ltrí3? 1r>?tálÍ?Hi1iliÍrilM^ trabaja en la técnica también apreciará que cuando se utilizan los compuestos de la invención en el tratamiento de una enfermedad especifica, éstos pueden combinarse con diversos agentes terapéuticos existentes utilizados para esa enfermedad. Para el tratamiento de la artritis reumatoide, los compuestos de la invención pueden combinarse con agentes como los inhibidores de TNF-a, como anticuerpos monoclonales anti-TNF y moléculas de inmunoglobulina del receptor TNF (como Enbrel ), metotrexato en dosis bajas, lefunimida, hidroxicloroquina, d-penicilamina, auranofina u oro parenteral u oral. Los compuestos de la invención también pueden utilizarse junto con agentes terapéuticos existentes para el tratamiento de la osteoartritis. Los agentes adecuados para ser utilizados junto con los compuestos de la invención incluyen agentes antiinflamatorios no esteroideos convencionales (en lo sucesivo NSAID) como piroxicam, diclofenac, ácidos propiónicos como napróxeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, cetoprofeno e ibuprofeno, fenamatos como ácido mefenámico, indometacina, sulindac, apazona, pirazolonas como fenilbutazona, salicilatos como aspirina, inhibidores de COX-2 como celecoxib y rofecoxib, analgésicos y terapias intraarticulares como costicosteroides y ácidos hialurónicos como hialgano y sinvisc. El principio activo de la presente invención puede administrarse junto con inhibidores de otros mediadores de la inflamación, que comprenden uno o más miembros seleccionados del grupo formado esencialmente por las clases de estos inhibidores, y sus ejemplos incluyen inhibidores de la metaloproteinasa de matriz, inhibidores de la agrecanasa, inhibidores de TACE, antagonistas del receptor de leucotrienos, inhibidores de la liberación y procesamiento de IL-1 , ra IL-1 , antagonistas del receptor H1; antagonistas del receptor B1 y B2 de quinina; inhibidores de las prostaglandinas como antagonistas del receptor de PGD, PGF, PGI2 y PGE; inhibidores del tromboxano As (TXA2); inhibidores de la 5- y 12-lipooxigenasa; inhibidores de los leucotrienos LTC4, LTD4/LTE4 y LTB4; antagonistas del receptor PAF; oro en forma de un grupo aurotio junto con varios grupos hidrófilos; agentes inmunosupresores, por ejemplo ciclosporina, azatioprina y metotrexato; glucocorticoides antiinflamatorios; penicilalmina; hidroxicloroquina; agentes antigota, por ejemplo colchicina, inhibidores de la xantina-oxidasa, por ejemplo alopurinol, y agentes uricosúricos, por ejemplo probenecid, sulfinpirazona y benzbromarona. Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse junto con agentes anticancerosos como endostatina y angiostatina, o fármacos citotóxicos como adriamicina, daunomicina, cis-platino, etopósido, taxol, taxótero y alcaloides, como vincristina, y antimetabolitos como metotrexato. Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse junto con fármacos antihipertensores y otros fármacos cardiovasculares que se pretende que contrarresten las consecuencias de la aterosclerosis, incluyendo la hipertensión, la isquemia miocárdica, incluyendo la angina, la insuficiencia cardiaca congestiva y el infarto de miocardio, seleccionados de vasodilatadores como hidralazina, antagonistas del receptor p-adrenérgico como propranolol, bloqueantes del canal de calcio como nifedipina, agonistas a2-adrenérgicos como clonidina, antagonistas del receptor a-drenérgico como prazosina, e 5 inhibidores de la HMG-CoA-reductasa (antihipercolestero- lémicos) como lovastatina o atorvastatina. El principio activo de la presente invención también puede administrarse junto con uno o más agentes terapéuticos antibióticos, antifúngicos, antiprotozoarios, antiviricos o similares. 10 Los compuestos de la presente invención también pueden utilizarse junto con agentes del SNC como antidepresivos (como sertralina), fármacos anti-Parkinson (como L-dopa, requip, mirapex, inhibidores de MAOB como selegina y rasagilina, inhibidores de comP como Tasmar, inhibidores de A-2, inhibidores de la recaptación de dopamina, antagonistas de NMDA, 15 agonistas de nicotina, agonistas de dopamina e inhibidores de la óxido nitrico- sintasa neuronal), agonistas de 5-HTID como sumatriptano, elitriptano, rizatriptano y zolmitriptano, y fármacos anti-Alzheimer como donepezil, tacrina, inhibidores de COX-2, propentofilina y metrifonato. Los compuestos de la presente invención también pueden 20 utilizarse junto con agentes de la osteoporosis como roloxifeno, lasofoxifeno, droloxifeno o fosomax, y agentes ¡nmunosupresores como FK-506 y rapamicina. La presente invención trata de una formulación de los principios »*! a-3?Sñ activos de la presente invención, por si solos o con uno o más agentes terapéuticos que forman la combinación deseada, incluyendo cuando estos fármacos diferentes tienen diversas semividas, mediante la creación de formas de liberación controlada de dichos fármacos con diversos tjerrjDQs de f£& m*?*¡«tfk¿ liberación, con lo que se logra una dosificación relativamente uniforme; o en caso de pacientes no humanos, una forma de dosificación en el pienso medicada, en la cual dichos fármacos utilizados juntos están presentes mezclados en dicha composición de pienso. Según la presente invención, se proporciona ademas la coadministracion, en la cual se logra la combinación de fármacos mediante la administración simultánea de dichos fármacos que se van a suministrar juntos; incluyendo la coadministración por medio de diferentes formas de dosificación y vías de administración; el uso de combinaciones según programas de dosificación diferentes pero regulares y continuos, con lo cual se mantienen los niveles plasmáticos deseados de dichos fármacos implicados en el paciente que se está tratando, aunque los fármacos individuales que forman dicha combinación no se administren a dicho paciente de modo simultáneo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos de fórmula I pueden prepararse según los siguientes esquemas de reacción y análisis. A menos que se indique lo contrario, de R1 a R8 X, Y e A en los esquemas de reacción y el análisis que sigue, son como se han definido anteriormente.
ESQUEMA 1 ESQUEMA 2 ESQUEMA 3 El esquema 1 ilustra un método para sintetizar compuestos de fórmula I, en el cual "A" es -O-, y R3 es alquilo (CrC6), cicloalquilo (C3-C10) o heterociclilo (d-Cß). Haciendo referencia al esquema 1 , los compuestos de fórmula I pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula II mediante una reacción con un compuesto de fórmula R3L en la cual L es un grupo saliente, en presencia de una base en un disolvente adecuado. Los grupos salientes adecuados incluyen haluros, como cloruro o bromuro, o esteres o equivalentes de esteres. Los ejemplos de compuestos de fórmula R3L incluyen halógenos, esteres o equivalentes de esteres (como acilimidazol y dialquilamida), preferiblemente halógenos, esteres y acilimidazol. También puede añadirse yoduro de potasio a la mezcla de reacción. Las bases adecuadas incluyen hidruro de sodio, carbonato de potasio y trietilamina. Los disolventes adecuados incluyen DMSO, DMF, THF, dioxano y acetonitrilo. Esta reacción en general se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 0°C a aproximadamente 140°C, preferiblemente desde aproximadamente 50°C a aproximadamente 80°C, durante un periodo desde aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. Los compuestos de fórmula II pueden prepararse a partir de los compuestos de fórmula lll mediante una reacción con un compuesto de fórmula -******> ?A*^*.* +**?a^^t*u**~?* **. +*_*,..***A * ?. en la cual R es alquilo (CrC6), como el éster metílico del ácido 4,4,4-trifluoro- 3-oxobutirico, en un disolvente adecuado bajo condiciones acidas, neutras o básicas. Los disolventes adecuados incluyen metanol, DMF, DMSO, agua o una mezcla de éstos. Los ácidos adecuados incluyen ácido clorhídrico y ácido trifluoroacético. Las bases adecuadas incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio y carbonato de potasio. Esta reacción en general se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 0°C a aproximadamente 140°C, preferiblemente desde aproximadamente 20°C a aproximadamente 100°C, durante un periodo desde aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. Los compuestos de fórmula lll están disponibles en el mercado, o pueden prepararse mediante métodos muy conocidos por los que trabajan en la técnica, o según el esquema 3. Los compuestos de fórmula lll pueden prepararse mediante el método descrito en Vavrina et al., Collection Czechoslov. Chem. Commun.. vol. 37, 1721 (1972), y que se incorpora a la presente como referencia. El regioisómero de pirazol (la') también puede prepararse a partir de la correspondiente 1 ,3-dicetona y heteroariihidrazina, según otros métodos muy conocidos en la técnica. El esquema 2 hace referencia a una preparación alternativa de los compuestos de fórmuia I. Haciendo referencia al esquema 2, los compuestos de fórmula I se preparan a partir de los compuestos de fórmula IV, en la cual L es un grupo saliente como cloruro o bromuro, mediante reacción con un compuesto de fórmula R3AH, en presencia de una base y un disolvente polar. Las bases adecuadas incluyen hidruro de sodio, carbonato de potasio y trietílamina. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes, como etanol, metanol, propanol o butanol; sulfóxido de dimetilo (DMSO), N,N- dimetilformamida (DMF), N.N-dimetilacetamina (DMA) o N-metil-2-pirrolidinona (NMP), preferiblemente un alcohol, más preferiblemente etanol. Esta reacción en general se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 0°C a aproximadamente 140°C, preferiblemente desde aproximadamente 20°C a aproximadamente 100°C, durante un periodo de tiempo desde aproximadamente 1 hora a aproximadamente 24 horas. Los compuestos de fórmula IV se preparan a partir de los compuestos de fórmula II mediante una reacción con un reactivo halogenante en un disolvente polar. Los reactivos halogenantes adecuados incluyen cloruro de oxalilo, POCI3, POBr3, SOCI3 o PCI5, preferiblemente POCI3. Los disolventes adecuados incluyen N, N-dimetilformamida (DMF), N,N- dimetilacetamina (DMA) o N-metil-2-pirrolidinona (NMP), preferiblemente DMF. Esta reacción en general se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 20°C a aproximadamente 40°C, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente polar, durante un periodo de tiempo desde aproximadamente 1 hora a aproximadamente 48 horas. Los compuestos de fórmula II se preparan según los métodos del esquema 1. El esquema 3 hace referencia a la preparación de los compuestos de fórmula lll, que son los intermedios utilizados en el esquema 1. Haciendo referencia al esquema 3, los compuestos de fórmula lll se preparan a partir de los compuestos de fórmula V, mediante reacción con hidrazina en presencia de un disolvente polar. Los disolventes adecuados incluyen alcoholes, como etanol, metanol, propanol o butanol; sulfóxido de dimetilo (DMSO), N. N-dimetilformamida (DMF), N.N-dimetilacetamina (DMA) o N-metil-2-pirrolidinona (NMP), preferiblemente un alcohol, más preferiblemente etanol. Esta reacción en general se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente 0°C a aproximadamente 140°C, preferiblemente a aproximadamente la temperatura de reflujo del disolvente polar. Preferiblemente, el producto se aisla como una sal, como la sal hidrocloruro. El compuesto de fórmula V se prepara a partir de un compuesto de fórmula VI mediante una reacción con un reactivo oxidante en presencia de un disolvente. Los oxidantes adecuados incluyen ácido metacloroperbenzoico, peróxido de hidrógeno/ perborato de sodio u OxoneR (se prefiere OxoneR). Los disolventes o mezclas de disolventes adecuados incluyen metanol-agua, dioxano-agua, tetrahidrofurano-agua, cloruro de metileno o cloroformo, preferiblemente metanol-agua. Las temperaturas adecuadas para la reacción mencionada varían desde aproximadamente 0°C a aproximadamente 60°C, preferiblemente la temperatura puede variar desde aproximadamente 20°C a aproximadamente 25°C (es decir, la temperatura ambiente). La reacción se completa en aproximadamente 0.5 horas a aproximadamente 24 horas, preferiblemente en aproximadamente 16 horas. El compuesto de fórmula VI se prepara a partir de un compuesto de fórmula Vil mediante una reacción con un disulfuro o alquiltiosulfonato de metilo de fórmula R1S-L, en la cual L es alquiltio o metiisulfonato, en presencia o ausencia de una base en un disolvente polar. Las bases adecuadas incluyen alquil-litio, como n-butil-litio, y los disolventes adecuados incluyen éter, benceno y THF. Esta reacción en general se lleva a cabo a una temperatura desde aproximadamente -78°C a 0°C, durante aproximadamente 1 a 8 horas. Los compuestos de fórmula Vil están disponibles en el mercado, o pueden prepararse mediante métodos muy conocidos por los que trabajan en la técnica. A menos que se indique lo contrario, la presión de cada una de las reacciones anteriores no es crítica. En general, las reacciones se llevarán a cabo a una presión desde aproximadamente una a aproximadamente tres atmósferas, preferiblemente a la presión ambiental (aproximadamente una atmósfera). Los compuestos de formula I que son de naturaleza básica, son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con diversos ácidos orgánicos e inorgánicos. Aunque estas sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, a menudo resulta deseable en la práctica aislar inicialmente un compuesto de fórmula I a partir de la mezcla de reacción en forma de una sal farmacéuticamente inaceptable, y después convertir ésta simplemente en el compuesto de base éirtMÍ h?t?rt^ i-*-a"ja*-lia¿-""' ' •- *^»^&* *»??^** t?^*u^^ libre mediante un tratamiento con un reactivo alcalino, y posteriormente convertir la base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos de esta invención se preparan con facilidad mediante el tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente de un ácido mineral u orgánico elegido, en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, como metanol o etanol. Después de la evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene la sal sólida deseada. Los ácidos que se utilizan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos de esta invención son los que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, como las sales hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, hidroyoduro, nitrato, sulfato o bisulfato, fosfato o fosfato ácido, acetato, lactato, citrato o citrato ácido, tartrato o bitartrato, succinato, maléate, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, 1 ,r-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)). Los compuestos de fórmula I que también son de naturaleza acida, por ejemplo, cuando R2, R4, R5 o R6 incluyen un resto -COOH, tetrazol u otro resto ácido, son capaces de formar sales básicas con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Los ejemplos de estas sales incluyen las sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, y en particular las sales de sodio y potasio. Estas sales se preparan mediante técnicas kjfeSJíiÜbÜ! convencionales. Las bases químicas que se utilizan como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de esta invención son las que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I descritos en la presente. Estas sales básicas no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacológicamente aceptables como sodio, potasio, calcio, magnesio, etc.. Estas sales pueden prepararse con facilidad tratando los correspondientes compuestos ácidos con una disolución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y después evaporar la disolución resultante hasta la sequedad, preferiblemente bajo presión reducida. Como alternativa, también pueden prepararse mezclando disoluciones de alcanoles inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado, y después evaporar la disolución resultante hasta la sequedad de la misma manera que anteriormente. En cualquier caso, se emplean cantidades estequiométricas de los reactivos con el fin de asegurar la finalización de la reacción y el máximo rendimiento del producto.
MÉTODO PARA ENSAYAR LAS ACTIVIDADES BIOLÓGICAS La actividad de los compuestos de fórmula (I) de la presente invención se demostró mediante los siguientes ensayos: *¡^ * ^^¡??^^*?*J^t?*aaa?£?*^??¡??¿ Ensayos in vitro en seres humanos Ensayo COX-1 basado en células humanas Se diluyó sangre periférica humana obtenida de voluntarios sanos hasta un volumen 1/10 con una disolución de citrato de sodio al 3.8%. El plasma rico en plaquetas obtenido inmediatamente se lavó con cloruro de sodio 0.14 M que contenía Tris-HCl 12 mM (pH 7.4) y EDTA 1.2 mM. Las plaquetas entonces se lavaron con tampón para plaquetas (tampón Hanks (exento de Ca) que contenia BSA al 0.2% y Hepes 20 mM) . Finalmente, las plaquetas lavadas humanas (PLV) se suspendieron en tampón para plaquetas a una concentración de 2.85 x 108 células/ml, y se almacenaron a temperatura ambiente hasta su utilización. La suspensión de PLV (partes alícuotas de 70 µl, final 2.0 x 107 células/ml) se colocó en una placa con fondo en U de 96 pocilios, y se añadieron partes alícuotas de 10 µl de cloruro de calcio 12.6 mM. Las plaquetas se incubaron con A23187 (final 10 µM, Sigma) con el compuesto de ensayo (0.1-100 µm) disuelto en DMSO (concentración final, menor que 0.01%) a 37°C durante 15 minutos. La reacción se detuvo mediante la adición de EDTA (final 7.7 mM) , y se cuantificó TxB2 en el sobrenadante utilizando un kit de radioinmunoensayo (Amersham) según el procedimiento del fabricante.
Ensayo de COX-2 basado en células humanas El ensayo de COX-2 basado en células humanas se llevó a cabo ii^Ajyi.l ?JÍÉl^a.1^^ como se ha descrito previamente (Moore et al., Inflam. Res.. 45, 54, 1996). Células endoteliaies de vena umbilical humana confluentes (HUVEC, Morinaga) en una placa de fondo plano de 96 pocilios se lavaron con 80 ml de RPMI1640 que contenia FBS al 2%, y se incubaron con hIL-lß (concentración final 300U/ml, R&D Systems) a 37°C durante 24 horas. Después de lavar, las HUVEC activadas se incubaron con el compuesto de ensayo (concentración final 0.1 nM-1 µM) disuelto en DMSO (concentración final menor que 0.01%) a 37°C durante 20 minutos, y se estimularon con A23187 (concentración final 30 mM) en tampón Hanks que contenia BSA al 0.2%, Hepes 20 mM a 37°C durante 15 minutos. Se cuantificó 6-ceto-PGF1a, el metabolito estable de PGI2, en el sobrenadante utilizando un método de radioinmunoensayo (anticuerpo, Preseptive Diagnostics, SPA, Amersham).
Ensayos caninos In vitro Los siguientes ensayo de COX-1 y COX-2 basados en células caninas se han publicado en Ricketts et al., Evaluation of Selective Inhibition of Canine Cyclooxyaenase 1 and 2 by Carprofen and Other Nonsteroidal Anti- Inflammatorv Druas. American Journal of Veterinary Research, 59(11), 1441- 1446.
Protocolo para la evaluación de la actividad COX-1 canina Los compuestos fármacos de ensayo se solubilizaron y diluyeron el día anterior al ensayo con 0.1 ml de DMSO/9.9 ml de disolución salina equilibrada de Hanks (HBSS), y se almacenaron durante la noche a 4°C. El dia que se Hevó a cabo el ensayo se extrajo sangre cifrada de un perro donante, se centrifugó a 190 x g durante 25 minutos a la temperatura ambiente, y el plasma rico en plaquetas resultante entonces se trasladó a un nuevo tubo para llevar a cabo otros procedimientos. Las plaquestas se lavaron mediante centrifugación a 1500 x g durante 10 minutos a la temperatura ambiente. Las plaquetas se lavaron con tampón de Hanks que incluía tampón para plaquetas (exento de Ca) con albúmina de suero bovino (BSA) al 0.2% y HEPES 20 mM. Las muestras de plaquetas entonces se ajustaron a 1.5 x 107 mi, después de lo cual se añadió 50 µl de ionóforo de calcio (A23187) junto con una disolución de cloruro de calcio, a 50 µl de la dilución del compuesto fármaco de ensayo en placas, para producir unas concentraciones finales de A23187 1.7 µM y Ca 1.26 mM. Entonces se añadió 100 µl de plaquetas lavadas caninas, y las muestras se incubaron a 37°C durante 15 minutos, después de lo cual la reacción se detuvo mediante la adición de 20 µl de EDTA 77 mM. Las placas entonces se centrifugaron a 2000 x g durante 10 minutos a 4°C, después de io cual se ensayó 50 µl del sobrenadante para detectar tromboxano B2 (TXB2) mediante un inmunoensayo de enzimas (ElA) . Se calcularon ios pg/ml de TXB2 a partir de la línea patrón incluida en cada placa, a partir de lo cual fue posible calcular el porcentaje de inhibición de COX-1 y los valores CI50 para los compuestos fármacos de ensayo.
Protocolo para la evaluación de la actividad COX-2 canina Se utilizó una línea celular de histiocitoma (parecida a los macrófagos) canina de la American Type Cultura Collection, denominada DH82, para establecer el protocolo para evaluar la actividad de inhibición de COX-2 de diversos compuestos fármacos de ensayo. Se añadió a matraces de estas células 10 µg/ml de LPS, después de lo cual los matraces de cultivo se incubaron durante la noche. En el ensayo de COX-2, se utilizaron las mismas diluciones de los compuestos fármacos de ensayo que las descritas anteriormente para el protocolo de COX-1 , y se prepararon el dia anterior al ensayo. Las células se recogieron de los matraces de cultivo mediante rascado, y después se lavaron con medio de Tagle mínimo (MEM) combinado con suero bovino fetal al 1%, se centrifugaron a 1500 rpm durante 2 minutos, y se ajustaron a una concentración de 3.2 x 105 células/ml. A 50 µl de la dilución del fármaco de ensayo se le añadieron 50 µl de ácido araquidónico en MEM, para producir una concentración final de 1.6 x 105 células/ml. Las suspensiones de muestras de ensayo se incubaron durante 1 hora y después se centrifugaron a 1000 fm durante 10 minutos a 4°C, después de lo cual se trasladaron partes alícuotas de 50 µl de cada muestra de fármaco de ensayo a placas ElA. El ElA se llevó a cabo para la prostaglandina E2 (PGE2), y se calculó la concentración en pg/ml de PGE2 a partir de la linea patrón incluida en cada placa. A partir de estos datos es posible calcular el porcentaje de inhibición de COX-2 y los valores CI50 para los compuestos fármacos de ensayo. Se llevaron a cabo investigaciones repetidas de la inhibición de COX- 1 y COX-2 a lo largo de varios meses. Los resultados se promediaron y se calculó una única proporción COX-1 ;COX-2. Los ensayos de sangre completa para COX-1 y COX-2 son conocidos en la técnica, como los métodos descritos en C. Brideau et al., A Human Whole Blood Assay for Clinical Evaluation of Biochemical Efficacv of Cvclooxyaenase Inhibitors. Inflammation Research, vol. 45, pp. 68-74 (1996). Estos métodos pueden aplicarse con sangre felina, canina o humana, según sea necesario.
Ensayos in vivo Edema de pata inducido por carraqenano en ratas Se dejaron en ayunas durante la noche ratas Sprague-Dawley macho (5 semanas. Charles River, Japón). Se dibujó una linea utilizando un rotulador por encima del tobillo en la pata trasera derecha, y se midió el volumen de la pata (VO) mediante el desplazamiento del agua utilizando un pletismómetro (Muromachi). Los animales recibieron por vía oral vehículo (hipromelosa al 0.1% o Tween 80 al 5%), o un compuesto de ensayo (2.5 ml por 100 g de peso corporal). Una hora después, los animales se inyectaron por vía transdérmica con ?-carragenano (0.1 ml de una suspensión al 1% p/v en disolución salina, Zushikagaku) en la pata trasera derecha (Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111 , 544, 1962; Lombardino et al., Arzneim. Forsch., 25, 1629, 1975), y tres horas después se midió el volumen de la pata (V3) y se calculó el aumento del volumen (V3-V0). Puesto que la máxima inhibición que se logra con los NSAID convencionales es de 60-70%, se calcularon los valores DE50.
Ulceración gástrica en ratas Se evaluó la ulcerogenicidad gástrica del compuesto de ensayo mediante una modificación del método convencional (Ezer et al., J. Pharm. Pharmacol., 28, 655, 1976; Cashin et al., J. Pharm. Pharmacol., 29, 330-336, 1977). Ratas Sprague-Dawley macho (5 semanas. Charles River, Japón), en ayunas durante la noche, tomaron por via oral un vehículo (hipromelosa al 0.1 % o Tween 80 ai 5%), o un compuesto de ensayo (1 ml por 100 g de peso corporal). Seis horas después, los animales se sacrificaron mediante dislocación cervical. Se retiraron los estómagos y se inflaron con una disolución de formaldehído al 1% (10 ml). Los estómagos se abrieron mediante un corte a lo largo de la curvatura mayor. A partir del número de ratas que mostraron al menos una úlcera gástrica o erosión hemorrágica (incluyendo la equimosis), se calculó la incidencia de la ulceración. Durante el experimento, los animales no tuvieron acceso a agua o alimentos.
Determinaciones ex vivo en sangre completa canina de la Inhibición de la actividad COX-1 v COX-2 La potencia inhibitoria in vivo de un compuesto de ensayo contra la actividad COX-1 y COX-2 puede evaluarse utilizando un procedimiento ex &^ ^ ^^k i ^^^?g i^k ^ á vivo en sangre completa canina. Tres perros recibieron una dosificación de 5 mg/kg del compuesto de ensayo, administrado mediante sonda oral en vehículo de hipromelosa al 0.5%, y tres perros se dejaron sin tratar. Se recogió una muestra de sangre en la hora cero de todos los perros del estudio 5 antes de la dosificación, seguida de una recogida de muestras de sangre 2 y 8 horas después de la dosificación. Se prepararon tubos de ensayo que contenían 2 µl de (A) el ¡onóforo de calcio A23187 que produce una concentración final de 50 µM, que estimula la producción de tromboxano B2 (TXB2) para la determinación de la actividad COX-1 ; o (B) lipopolisacárido 10 (LPS) que produce una concentración final de 10 µg/ml, que estimula la producción de prostaglandina E2 (PGE2). para la determinación de la actividad COX-2. Se utilizaron tubos de ensayo con vehículo sin estimular como controles. Se añadió una muestra de sangre de 500 µl a cada uno de los tubos de ensayo descritos con anterioridad, después de lo cual se incubaron a 37 °C 15 durante una hora en el caso de los tubos de ensayo que contienen el ionóforo de calcio, y durante la noche en el caso de los tubos de ensayo que contienen LPS. Después de la incubación, se añadió 10 µl de EDTA para producir una concentración final de 0.3%, con el fin de evitar la coagulación del plasma, que a veces se produce después de descongelar muestras de plasma congeladas. 20 Las muestras incubadas se centrifugaron a 4°C, y la muestra de plasma resultante de aproximadamente 200 µl se recogió y se almacenó a -20°C en placas de 96 pocilios de polipropileno. Con el fin de determinar los puntos finales para este estudio, se utilizaron kits de inmunoensayo de enzimas (ElA) obtenidos en Cayman, para medir la producción de TXB y PGE2, utilizando el principio de unión competitiva del marcador a un anticuerpo y la determinación del punto final mediante colorimetría. Las muestras de plasma se diluyeron hasta aproximadamente el intervalo de las cantidades patrón que se suministrarían en un kit de ensayo de diagnóstico o de investigación, es decir, 1/500 para TXB2 y 1/750 para PGE2.
Análisis de los datos Se utilizaron los paquetes de programas estadísticos SYSTAT (SYSTAT, INC.) y StatView (Abacus Cencepts, Inc.) para Macintosh. Las diferencias entre el grupo tratado con el compuesto de ensayo y el grupo control se analizaron utilizando ANOVA. Los valores CI50 (DE50) se calcularon a partir de la ecuación para la linea de regresión lineal logarítmica de la concentración (dosis) frente al porcentaje de inhibición. La mayoría de los compuestos preparados en los ejemplos de trabajo descritos a continuación se ensayaron mediante al menos uno de los métodos descritos anteriormente, y mostraron unos valores CI50 desde 0.001 µM a 3 µM, con respecto a la inhibición de COX-2 en los ensayos caninos y humanos. La selectividad de COX-2 puede determinarse mediante una proporción, en términos del valor de CI50 de la inhibición de COX-1 frente a la inhibición de COX-2. En general, puede decirse que un compuesto que muestra una proporción de inhibición COX-2/COX-1 mayor que 5, tiene una i AAJA AAtt, .*. ^^* .:-: * AÍ ? * ? ~a?* ..k *- •' **>*~—*S~foti yffm f- -* buena selectividad de COX-2. Los compuestos de fórmula (I) de esta invención pueden administrarse por via oral, parenteral, anal, bucal o tópica a los mamíferos (incluyendo seres humanos, perros, gatos, caballos y ganado). En general, estos compuestos se administran de modo más deseable a los seres humanos en una dosis que varían desde 0.01 mg a 100 mg por kg de peso corporal diarios, aunque necesariamente se producirán variaciones dependiendo del peso, sexo y estado del sujeto que se está tratando, del estado de enfermedad que se está tratando y la vía de administración concreta elegida. Sin embargo, un nivel de dosificación que se encuentra en el intervalo desde 0.1 mg a 10 mg por kg de peso corporal diario, en dosificaciones únicas o divididas, se emplea de modo más deseable en los seres humanos para el tratamiento de las enfermedades mencionadas con anterioridad. Estos compuesto se administran de modo más deseable a dichos mamíferos no humanos, por ejemplo perros, gatos, caballos o ganado, en una cantidad, expresada en mg por kg de peso corporal de dicho miembro diarios, que varia desde aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 20.0 mg/kg/día, preferiblemente desde aproximadamente 0.1 mg/kg a aproximadamente 12.0 mg/kg/dia, más preferiblemente desde aproximadamente 0.5 mg/kg a aproximadamente 10.0 mg/kg/dia, y lo más preferible desde aproximadamente 0.5 mg/kg a aproximadamente 8.0 mg/kg/dia.
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por si solos o junto con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, mediante cualquiera de las vías previamente indicadas, y esta administración puede llevarse a cabo en dosis únicas o múltiples. Más en concreto, los nuevos agentes terapéuticos de la invención pueden administrarse en una amplia diversidad de formas de dosificación diferentes, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente aceptables inertes en forma de comprimidos, cápsulas, pastillas, trociscos, caramelos duros, polvos, aerosoles, cremas, bálsamos, supositorios, gelatinas, geles, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, disoluciones inyectables, elixires, jarabes y similares. Estos vehículos incluyen diluyentes sólidos o cargas, medios acuosos estériles y diversos disolventes orgánicos no tóxicos, etc.. Además, las composiciones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromatizarse de modo apropiado. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en estas formas de dosificación a unos niveles de concentración que varían desde 5% a 70% en peso, preferiblemente desde 10% a 50% en peso. Para la administración oral, pueden emplearse comprimidos que contienen diversos excipientes como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dipotasio y glicina, junto con diversos disgregantes como almidón y preferiblemente almidón de maiz, patata o tapioca, ácido alginico y ciertos silicatos complejos, junto con ligantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga.
Además, a menudo resultan muy útiles para formar comprimidos los agentes lubricantes, como estearato de magnesio, laurilsulfato de sodio y talco. Las composiciones sólidas de tipo similar también pueden emplearse como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto también incluyen lactosa o azúcar de la leche, asi como polietilenglicoles de elevado peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para la administración oral, el principio activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, materias colorantes o tintes, y si se desea también con agentes emulsionantes y/o suspensores, junto con diluyentes como agua, etanol, propilenglicol, glicerina y diversas combinaciones de éstos. Una composición preferida para perros comprende una forma de dosificación peroral liquida ingerible, seleccionada del grupo formado por una disolución, suspensión, emulsión, emulsión inversa, elixir, extracto, tintura y concentrado, que se añade opcionalmente al agua que bebe el perro que se está tratando. Cualquiera de estas formas de dosificación liquidas, cuando se formula según los métodos muy conocidos en la técnica, puede administrarse directamente al perro que se está tratando, o puede añadirse al agua que bebe el perro que se está tratando. Por otra parte, la forma liquida concentrada se formula para ser añadida primero a una cantidad dada de agua, de la cual puede extraerse una cantidad alícuota para la administración directa al perro, o para la adición al agua que bebe el perro. Una composición preferida suministra una liberación retardada, sostenida y/o controlada de dicho inhibidor de COX-2 selectivo antiinflamatorio. Estas composiciones preferidas incluyen todas las formas de dosificación que producen >80% de inhibición de la actividad de la isoenzima COX-2, y dan como resultado una concentración plasmática de dicho inhibidor de al menos 3 veces más que la CI50 de COX-2 durante al menos 4 horas; preferiblemente durante al menos 8 horas; más preferiblemente durante ai menos 12 horas; aún más preferiblemente durante al menos 16 horas; todavía más preferiblemente durante al menos 20 horas; y lo más preferible durante al menos 24 horas. Preferiblemente, incluidas dentro de las formas de dosificación descritas anteriormente, se encuentran las que producen >80% de inhibición de la actividad de la isoenzima COX-2, y dan como resultado una concentración plasmática de dicho inhibidor de al menos 5 veces más que la CI50 de COX-2 durante al menos 4 horas, preferiblemente durante al menos 8 horas, más preferiblemente durante al menos 12 horas, aún más preferiblemente durante al menos 20 horas, y lo más preferible durante al menos 24 horas. Más preferiblemente, se incluyen las formas de dosificación descritas anteriormente que producen >90% de inhibición de la actividad de la isoenzima COX-2, y dan como resultado una concentración plasmática de dicho inhibidor de al menos 5 veces más que la CI50 de COX-2 durante al menos 4 horas, preferiblemente durante al menos 8 horas, más preferiblemente durante al menos 12 horas, aún más preferiblemente durante al menos al menos 20 horas, y lo más preferible durante al menos 24 horas. Para la administración parenteral, pueden emplearse disoluciones de un compuesto de la presente invención en aceite de sésamo o g ^tt^^^^^^^ cacahuete, o en propileglicol acuoso. Las disoluciones acuosas deben estar tamponadas de modo adecuado (preferiblemente pH>8) si fuera necesario, y el diluyente liquido primero debe hacerse isotónico. Estas disoluciones acuosas resultan adecuadas para fines de inyección intravenosa. Las disoluciones oleosas resultan adecuadas para fines de inyección intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas disoluciones bajo condiciones estériles se lleva a cabo con facilidad mediante técnicas farmacéuticas convencionales muy conocidas por los expertos en la técnica. Además, también es posible administrar los compuestos de la presente invención por via tópica cuando se tratan trastornos inflamatorios de la piel, y esto se lleva a cabo preferiblemente mediante cremas, gelatinas, geles, pastas, ungüentos y similares, según la práctica farmacéutica convencional. Los compuestos de fórmula (I) también pueden administrarse en forma de supositorios para la administración rectal o vaginal del ingrediente activo. Estas composiciones pueden prepararse mezclando el ingrediente activo con un excipiente no irritante adecuado, que es sólido a temperatura ambiente (por ejemplo, 10°C a 32°C), pero líquido a la temperatura rectal, y se fundirá en el recto o la vagina para liberar el principio activo. Estos materiales son polietilenglicoles, mantequilla de cacao, supositorios y cera. Para la administración bucal, la composición puede tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de una manera convencional. Para la administración transdérmica, pueden prepararse parches transdérmicos según la tecnología de administración de fármacos conocida, y jjjia teÉiÉig^ÉUii^^^^ Ml^ aplicarse a la piel de un mamífero, preferiblemente un ser humano o un perro, que va a ser tratado, después de lo cual el principio activo, debido a sus características de solubilidad formuladas, migra a través de la epidermis y hacia el interior de las capas dérmicas de la piel, donde se incorpora como parte de la circulación general, y en último término proporciona una distribución sistémica del principio activo a lo largo de un periodo de tiempo extenso y deseado. También se incluyen implantes que se colocan debajo de la capa epidérmica de la piel, es decir, entre la epidermis y la dermis de la piel del paciente que se está tratando. Este implante se formula según principios y materiales bien conocidos, que se emplean habitualmente en esta tecnología de administración, y pueden prepararse de tal forma que suministran una liberación controlada, sostenida y/o retardada del principio activo hacia la circulación sistémica del paciente. Estos implantes subepidérmicos (subcuticulares) proporcionan la misma facilidad de instalación y eficacia de administración que los parches transdérmicos, pero sin la limitación de ser sometidos a una degradación, daño o retirada accidental, como consecuencia de estar expuestos sobre la capa superior de la piel del paciente.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos contienen descripciones detalladas de los métodos de preparación de los compuestos de fórmula (I) . Estas descripciones detalladas se encuentran dentro del alcance de la invención, y sirven para ejemplificar los procedimientos sintéticos generales descritos anteriormente, que forman parte de la invención. Estas descripciones detalladas se presentan sólo con fines ilustrativos, y no pretenden restringir el alcance de la presente invención. La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos no limitantes, en los que a menos que se indique lo contrario: todas las operaciones se llevaron a cabo a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25°C; la evaporación del disolvente se llevó a cabo utilizando un evaporador rotatorio bajo presión reducida con un baño de hasta 60°C; las reacciones se controlaron mediante cromatografía en capa fina (TLC), y los tiempos de reacción se incluyen sólo como ilustración; los puntos de fusión (p.f.) están sin corregir (el polimorfismo puede dar como resultado diferentes puntos de fusión); se aseguró la estructura y pureza de todos los compuestos aislados mediante al menos una de las siguientes técnicas; TLC (placas prerrevestidas de gel de sílice Merck 60 F-254), espectrometría de masas, resonancia magnética nuclear (RMN) o espectroscopia de infrarrojos (IR). Los datos de IR se obtuvieron en un FTIR 8200 (espectrómetro SHIMAZU) . Los rendimientos aparecen sólo como ilustración. La cromatografía de resolución rápida se llevó a cabo utilizando gel de sílice Merck 60 (malla ASTM 230-400). Los datos espectrales de masa de baja resolución (El) se obtuvieron en un espectrómetro de masas Automass 120 (JEOL) . Los datos de la cromatografía liquida se recogieron en un detector selectivo de masas/cromatografía liquida (LC/MCD) Hewlett Packard 1100. Los análisis se llevaron a cabo en una columna Luna C-18 con dimensiones de 3.0 x 150 mm. El caudal era de 0.425 ml/minuto, con un gradiente de 50 % de ácido fórmico acuoso al 0.1 % y 50% de acetonitrilo, hasta 100% de acetonitrilo en 15 minutos. El tipo de ionización para el detector de masas del espectrómetro de masas es la electronebulización a presión atmosférica en el modo de ion positivo, con un voltaje del fragmentor de 50 voltios. Los datos de RMN se determinaron a 270 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA 270) utilizando cloroformo deuterado (99.8% D), metanol (99.8% D) o dimetilsulfóxido (99.9% D) como disolvente, a menos que se indique lo contrario, con relación al tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales utilizadas son: s = singulete, d = doblete, t = tripleto, q = cuadruplete, m = multiplete, a = ancho, etc. Se utilizan las siguientes abreviaturas: THF; tetrahidrofurano CH2CI2: diclorometano NaHCOs: bicarbonato de sodio HCl: cloruro de hidrógeno MgS04: sulfato de magnesio Na2S?4: sulfato de sodio DME: dimetoxietano n-BuLi: n-butil-litio DMF: dimetilformamida EJEMPLO 1 2-(5-isopropoxi-3-trifluorometilpirazol-1-il)-5-metanosulfonilpiridina Se disolvió 2-(5-metanosulfonilpirid¡n-2-il)-5-trifluorometil-2H- pirazol-3-ol (616 mg) en dimetilformamida (DMF) (7.5 ml), seguido de la adición de carbonato de potasio (K2CO3) (1.1 g) y yoduro de ¡sopropilo (510 mg). La mezcla de reacción entonces se agitó a 75°C durante 1.5 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con 50 ml de una disolución de acetato de etilo:benceno 2:1. La capa orgánica se lavó con una disolución de hidróxido de sodio 0.5 N (50 ml), se secó con sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó al vacio para dar el producto bruto que se purificó mediante recristalización en 10 ml de isooctano:diclorometano 2:1 , para producir el compuesto del titulo (308 mg). Los compuestos del cuadro 1 se prepararon según el método del ejemplo 1 , sustituyendo el haluro de alquilo o cicloalquilo apropiado. Los compuestos de los ejemplos 3-13 y 17-24 se prepararon utilizando el yoduro de alquilo o cicloalquilo, y ei tiempo de reacción es desde 1.5 horas a aproximadamente 24 horas. Los compuestos de los ejemplos 14-16 y 26-31 se prepararon utilizando el bromuro o cloruro de alquilo o cicloalquilo. Cuando se utilizó el bromuro de alquilo o el cloruro de alquilo, se añadieron también 2 equivalentes de yoduro de potasio a la mezcla de reacción.
CUADRO 1 ll lili mi ll lili lJü -^«--> -i*** ***!***- .a^^^a^i^^AAÜrtl 10.034 378.1 8.504 364.1 7.89 364 ^.^ ^^^ ^^i. i i , JiM ^^..^^^^^.^^..^.^1^^-^^.-:..^^.^.^ i 1 tfffte8 ^^ ^^^ *^¡?*i ^^j **n?: íi. E^^ EJEMPLO 32 2-fluoro-4-(5-isopropoxi-3-trifluorometilpirazol-1-il)-bencensulfonamida Se mezclaron 2-fluoro-4-(5-hidroxi-3-trifluorometil-pirazol-1-il)- bencensulfonamida (163 mg) y carbonato de potasio (276 mg) en dimetilformamida, seguido de la adición de yoduro de isopropilo. La mezcla de reacción se agitó a 50°C durante 1.5 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió una disolución de hidróxido de sodio 0.5 N (10 ml), y el producto se extrajo con acetato de etilo (50 ml) y benceno (25 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó al vacío para producir el producto bruto, que se purificó mediante una placa de gel de sílice preparativa utilizando hexano:acetato de etilo 5:2, para producir el compuesto del título (32 mg). El compuesto del titulo se caracterizó mediante cromatografía liquida de alta presión/espectrometría de masas en tándem, y produjo un tiempo de retención de 7.523 minutos y tenía un ion molecular a 368 AMU. Los compuestos del cuadro 2 se prepararon según unos métodos análogos al ejemplo 32, sustituyendo el pirazol y haluro apropiados.
CUADRO 2 lAÁ,^lM* aA.-i.a.£l^^ 36 6.316 348.0 37 8.063 398.1 EJEMPLO 38 2-(5-isopropoxi-4-cloro-3-trifluorometilpirazol-1-il)-5- metanosulfonilpiridina Se disolvieron 2-(5-¡sopropoxi-3-trifluorometilpirazol-1-il) -5- metanosulfonilpiridina (105 mg) y NCS (N-clorosuccinimida) (200 mg) en DMF bajo una atmósfera de nitrógeno, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2.5 días. La mezcla de reacción entonces se diluyó con una disolución de acetato de etilo:benceno 2:1 (100 ml), y se lavó con una disolución de hidróxido de sodio 0.5 N (100 ml), agua (100 ml) y 5 salmuera (100 ml). La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó al vacío para dar el producto bruto, que se purificó mediante recristalización en isooctano:cloruro de metileno 2:1 , para producir el compuesto del titulo (13 mg, 11 %, MS:384,1 ). 10 EJEMPLO 39 5-isopropilamino-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifluorometil-1H- pirazol-4-carbaldehído 20 Una disolución de cloroaldehidopirazol (40 mg, 0.113 mmol) en diclorometano seco (1 ml) se trató secuencialmente con isopropilamina (11 ul, 1.1 equiv.) y trietilamina (19 ul, 1.2 equiv.), y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se suspendió en agua (15 ml) y se exH^)3oon diclorometano (10 ml x 3), se secó y se concentró al vacío para producir el prcxfuoto bruto. Una purificación mediante cromatografía de resolución rápida produjo 6 mg (14%) del producto como un sólido de cloro blanco pálido. La detección mediante cromatografía liquida/masa espectral, como se ha definido anteriormente, dio como resultado 8.12 minutos y 377 AMU, respectivamente.
EJEMPLO 40 1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-fenilsulfanil-3-trifluorometil-1H-pirazol-4- carbaldehído Una disolución de cloroaldehidopirazol (40 mg, 0.113 mmol) en diclorometano seco (1 ml) se trató secuencialmente con tiofenol (13 µl, 1.1 equiv.) y trietilamina (19 µl, 1.2 equiv.), y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se suspendió en agua (15 ml) y se extrajo con diclorometano (10 ml x 3), se secó y se iliiliíiÉé^^^^^ concentró al vacio para producir 47 mg (98%) del producto como un sólido de cloro blanco pálido. La estructura se confirmó mediante LCMS (tiempo de retención 8.32 minutos, ion molecular 428). Los compuestos del cuadro 3 se prepararon según los métodos de los ejemplos 39-40 sustituyendo el pirazol, tiol y amina apropiados.
CUADRO 3 44 428 2.5 45 402 3.5 46 402 3.5 47 417 EJEMPLO 48 f5-ciclopentilamino-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifluorometil-1H- pirazol-4-ip-metanol Una disolución del aldehido (ejemplo 46) (50 mg) en metanol seco (3 ml) se enfrió hasta 0°C y se trató con borohidruro de sodio (1.2 equiv.). Se dejó que la mezcla de reacción se calentase hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 45 minutos. La mezcla de reacción se vertió en HCl 1 N (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml), se secó y se concentró al vacío. El producto bruto se purificó mediante TLC preparativa (metanol al 2%/cloruro de metileno) para producir 30 mg (60%) del producto deseado como un sólido de color blanco. La detección mediante cromatografía liquida/masa espectral, como se ha definido anteriormente, dio como resultado 6.98 minutos y 405 AMU, respectivamente.
EJEMPLO 49 5-ciclopentilamino-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifluorometil-1H- pirazol-4-carbonitrilo Una disolución del aldehido (ejemplo 46) (50 mg) en metanol seco (3 ml) se trató con feniloxiamina (1.2 equiv.), y la mezcla resultante se calentó a 50°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml), se secó y se concentró para producir la oxima intermedia. Este intermedio inmediatamente se suspendió en tetrahidrofurano y se trató con hidruro de sodio (aproximadamente 2 Í????***^*^******!^****.**^****^ equivalentes), y se calentó hasta 50°C. Después de completar la reacción mediante cromatografía en capa fina (TLC), la mezcla bruta se suspendió en agua y se extrajo con acetato de etilo, se secó y se concentró para producir el producto bruto. Una purificación con TLC preparativa {metanol al 2%/cloruro de metileno) produjo 4 mg (8%) del nitrilo deseado como un sólido de color blanco. La detección mediante cromatografía liquida/masa espectral, como se ha definido anteriormente, dio como resultado 10.36 minutos y 400.1 AMU, respectivamente.
EJEMPLO 50 O-metiloxima del 5-ciclopentilamino-1-(5- metanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifIuorometil-1H-pirazol-4-carbonitrilo Una disolución del aldehido (ejemplo 46) (20 mg) en dicloroetano seco (2 ml) se trató con metoxiamina (5.7 ul, 1.5 equiv.), y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 7 horas. La mezcla de reacción se vertió en í iftllf Í¿" Él t jÉflir - "^-i*— *">*- -*-*?^**>. **~*» ~ ^ée^i?á *.^.* ü **Í *? il. agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 15 ml), se secó y se concentró al vacío. La mezcla bruta se purificó mediante TLC preparativa (EtOAc al 35%/hexano) para producir 8 mg (36%) del producto como un sólido de color blanco. La detección mediante cromatografía liquida/masa espectral, como se ha definido anteriormente, dio como resultado 12.8 minutos y 432 AMU, respectivamente. Los compuestos del cuadro 4 se prepararon según los métodos de los ejemplos 39, 40 y 48-50, sustituyendo el pirazol, tiol y amina apropiados.
CUADRO 4 ^.Ü?i.?^L: I I Mil II I HllÉÉl lili lili I *¿* ?*S*J m ¿*?~^M ? ÁA? 439 8.88 428 12.8 PREPARACIÓN 1 Preparación de 3-piridilhidrazinas Etapa 1 : 3-nitro-6-(metiltio)piridina Se suspendió 2-mercapto-5-nitropiridina (20.0 g, 128 mmol) en agua/etanol (43 ml/13 ml). Se añadió a la suspensión anterior gota a gota carbonato de sodio monohidratado (17.49 g, 141 mmol, disuelto en 86 ml de agua). Se añadió yoduro de metilo (20.0 g, 141 mmol) a la anterior mezcla, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una hora. El sólido se filtró y se lavó con agua y etanol, para producir el compuesto del título con un rendimiento cuantitativo.
Etapa 2: 3-nitro-6- (metilsulfonil)piridina Se disolvió 3-nitro-6-(metiltio)piridina (22.0 g, 129.3 mmol) en acetona (140 ml). Se añadió ácido sulfúrico (2 N, 230 ml) gota a gota a la anterior disolución, para formar una suspensión. Se añadió permanganato de potasio (KMn?4) (26.5 g, 168.1 mmol, disuelto en 500 ml de H20) a la mezcla anterior gota a gota. La mezcla que resultó se agitó a temperatura ambiente durante la noche. El sólido se filtró y se agitó con un mezcla caliente de etanol/metanol (10/1). La sal insoluble se filtró, y el filtrado se concentró para producir un sólido amarillo pálido. El producto bruto se recristalizó en etanol para producir el compuesto del título (17.8 g, 70%).
Etapa 3: 3-amino-6-(meff ?fonil)prridina Se suspendió 3-nitro-6-(metilsulfonil)piridina (10 g, 49.5 mmol) en agua (200 ml). Se añadió hierro en polvo (5.0 g, 89.3 mmol) y ácido acético (0.5 ml) a la mezcla anterior. La mezcla que resultó se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción se controló mediante cromatografía en capa fina (acetato de etilo/hexano, 1/1 ). La mezcla de reacción entonces se enfrió hasta la temperatura ambiente, y se añadió a la mezcla una disolución saturada de bicarbonato de sodio (NaHCOs) (100 ml). Se añadió acetato de etilo (200 ml) a la mezcla anterior, y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se filtró a través de CeliteR y se recogió la capa orgánica. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 3). Las extracciones orgánicas se reunieron y se secaron sobre sulfato de sodio. El disolvente se eliminó bajo presión reducida para producir la 3-amino-6-(metilsulfonil)piridina (6 g, 70.5%).
Etapa 4: 5-hidrazino-2-(metilsulfonil)piridina A una disolución de 3-amino-6-(metilsulfonil)piridina (3.72 g, 21.6 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (30 ml), se añadió gota a gota desde -10°C a -15°C nitrito de sodio (1.78 g, 25.7 mmol) en agua (20 ml), y la mezcla se agitó durante 2 horas desde -10°C a -5°C (nota: la reacción se controló mediante cromatografía en capa fina para asegurar que todo el material de partida se había consumido). Se añadió gota a gota a -5°C cloruro de estaño(ll) dihidratado (20 g, 88.6 mmol) en ácido clorhídrico concentrado (30 ml). La mezcla se agitó 1 hora a -5°C y después se dejó en reposo durante la noche. La mezcla se basificó con hidróxido de sodio acuoso (pH=9) con enfriamiento en hielo, se añadió tetrahidrofurano (200 ml), y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se filtró a través de CeliteR y el filtrado se extrajo con tetrahidrofurano (200 ml x 3). La extracción orgánica se reunió, se secó sobre sulfato de magnesio, y se concentró bajo presión reducida para producir el compuesto del titulo (3.2 g, 78.8%). La 5-hidrazino-2-(metilsulfonil)piridina se disolvió en HCI-metanol (10%, 30 ml) y los volátiles se eliminaron bajo presión reducida. El residuo se lavó con éter y se empleó directamente en la siguiente etapa sin más purificación. RMN de 1H (DMSO-d6) D 8.40-8.37 (m, 1H), 7.96 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7.55-7.45 (m, 1 H), 3.19 (s, 3H).
PREPARACIÓN 2 Preparación de 2-piridilhidrazinas Hidrocloruro de 2-hidrazino-5- (metilsulfonihpiridina 5-metiltio-2-bromopiridina (etapa 1 ) A una disolución de 2,5-dibromopiridina (23.4 g, 0.099 mol) en éter (500 ml), se le añadió gota a gota a -78°C n-butil-litio (1.52 M en n-hexano, 68 ml, 0.10 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 hora a esa temperatura. Se añadió dimetildisulfuro (9.8 ml, 0.11 mol) lentamente a -78°C y fa mezcla se agitó durante 1 hora a esa temperatura y otra hora más a 0°C. La mezcla se extinguió con ácido clorhídrico 1 N acuoso (200 ml) y se extrajo con éter (100 ml x 2), se secó sobre sulfato de magnesio (MgS04), y se concentró al vacio para producir el compuesto del titulo (18.9 g, 94%). RMN de 1H (CDCI3) D 8.24 (dd, J=0.8, 2.5 Hz, 1 H), 7.43 (dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J=0.8, 8.4 Hz, 1 H) , 2.50 (s, 3H). 5-metilsulfonil-2-bromopiridina (etapa 2) A una disolución de 5-metiltio-2-bromopiridina de la etapa 1 (18.9 g, 0.093 mmol) en cloruro de metileno (600 ml), se añadió ácido m- cloroperbenzoico (48 g, 0.19 mol) de modo discontinuo a 0°C, y la mezcla se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se añadió Na2S03 acuoso saturado (200 ml), se agitó durante 15 minutos, y la fase orgánica se separó y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (NaHCOs) (200 ml), se secó sobre sulfato de magnesio (MgSO. ) y se concentró al vacio para dar el compuesto del titulo (20.9 g, 96%). RMN de 1H (CDCI3) D 8.91 (d, ,7=2.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J=2.6, 8.4 Hz, 1 H), 7.73 (d, J=8.4 Hz, 1 H) , 3.12 (s, 3H).
Hidrocloruro de 2-hidrazino-5-(metilsulfon¡hp¡ridina (etapa 3) Una mezcla de 5-metilsulfonil-2-bromopiridina de la etapa 2 (20.9 g, 0.088 mmol) e hidrazina anhidra (5.6 ml, 0.18 mol) en etanol (200 ml) se sometió a reflujo durante 4 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla se concentró. El sólido residual se lavó con NaHC03 saturado acuoso (100 ml) y agua (100 ml), y se recogió mediante filtración para producir un sólido amarillo pálido (9.6 g). El sólido se trató con HCl metanólico al 10% (80 ml) y el precipitado se recogió mediante filtración para producir el compuesto del título (9.8 g, 50%). RMN de 1H (DMSO-d6) D 8.54 (s, 1H), 7.99 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 6.94 (d, J=8.9 Hz, 1 H), 3.20 (s, 3H) (no se detectó el protón de hidrazina).
PREPARACIÓN 3 2-fluoro-4-hidrazinobencensulfonamida N-(3-fluoro-4-sulfamoilfeniD-acetamida (etapa 1 ) Se añadió ácido clorosulfónico (200 ml, 3 mol) a un matraz de 1 litro de 3 cuellos, seguido de la adición discontinua de N-(3-fluorofenil)- acetamida (91.8 g, 600 mmol) en una baño de agua helada. La mezcla de reacción entonces se calentó a 70CC durante 5 horas, y después se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (300 ml) y la mezcla resultante se vertió en 1 litro de hielo triturado. La capa acuosa se extrajo con cloruro de metileno (2 x 400 ml), y la capas orgánicas reunidas se concentraron hasta aproximadamente 300 ml al vacio. El residuo se enfrió en un baño de agua helada, selañadió lentamente amoniaco al 28% (120 ml) durante 1 hora, y la temperatura en el matraz de reacción se mantuvo entre 0°C y 10°C. Se formó un precipitado blanco y se recogió mediantelsecado por filtración bajo un vacío elevado (71.0 g, 51%). 4-amino-2-fluoróbencensulfonamida (etapa 2) A una disolución agitada de hidróxido de sodio (120 g, 3 mol) en agua (500 ml), se le añadió N-(3-fluoro-4-sulfamoilfenil) -acetamida (69.7 g, 300 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura de reflujo durante 3 horas. La disolución entonces se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el pH se ajustó a 6 mediante la adición de una disolución de HCl 5 N. La mayoría del disolvente se eliminó al vacio y el producto se separó por precipitación. El producto se recogió mediante filtración y secado al vacío a 60°C (32 g, 56%).
Sal hidrocloruro de 2-fluoro-4-hidrazinobencensulfonamida (etapa 3) A una suspensión agitada de 4-amino-2-fluorobencensulfonamida (15.2 g, 80 mmol) en una disolución de ácido clorhídrico concentrada (180 ml), se le añadió lentamente NaN02 (5.8 g, 84 mmol) en agua (180 ml), mientras que se mantenía la temperatura interna entre -15°C y -20°C en un baño de hielo seco/acetonitrilo. Después de que la mezcla de reacción se agitase a -20°C durante 30 minutos, se añadió gota a gota una disolución de cloruro de estaño (SnCI2) hidratado (90.3 g, 400 mmol) en una disolución de ácido clorhídrico concentrada (100 ml), y se mantuvo la temperatura de la mezcla de reacción entre -5°C y -10°C con un baño de hielo seco/metanol. Se continuó agitando a -10°C durante una hora y después a temperatura ambiente durante 4 horas. El pH de la disolución se ajustó a 8 mediante la adición de una disolución de NaOH 5 N a 0°C, y el precipitado se retiró mediante filtración a través de Celite. La capa acuosa se extrajo con tetrahidrofurano (3 x 600 ml), y las capas orgánicas reunidas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio (MgS?4), y se concentraron al vacio. El residuo se disolvió en una disolución de HCl metanólica al 10%, seguido de una agitación a temperatura ambiente durante 1 hora. El compuesto del titulo se recogió mediante filtración (12.5 g, 65%).
PREPARACIÓN 4 Sal hidrocloruro de 2-sulfamil-5-hidrazinopiridina 2-sulfamil-5-aminopiridina (etapa 1 ) Se disolvió N-(6-mercaptopiridin-3-il)-acetamida (30 g, 17.3 mmol) en una disolución de ácido clorhídrico concentrada fria (225 ml), seguido de la adición de agua helada (50 ml). Se burbujeó cloro a la disolución, y la temperatura se mantuvo por debajo de 10°C. La disolución primero se hizo de color marrón oscuro, y la cloración terminó después de 3 horas cuando la temperatura ya no aumentó y el color de la disolución se aclaró. La reacción se diluyó con hielo y agua (1.2 kg), mientras se mantenía la temperatura por debajo de 10°C. El producto, cloruro de 5- acetilaminopiridin-2-sulfonilo, se recogió mediante filtración y se secó al aire. Este entonces se suspendió en cloroformo (CHCI3) (200 ml), seguido de la adición de una disolución de amoniaco al 30% (100 ml), y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 horas. El disolvente se eliminó al vacío para producir un sólido de color negro, 2-sulfamil-5-acetilaminopiridina. La 2- sulfamil-5-acetilaminopiridina se disolvió en una disolución de NaOH 0.85 N (500 ml), y la disolución resultante se agitó a temperatura de reflujo durante 3.5 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, la mezcla de reacción se extrajo con una disolución de CHC /MeOH 3:1 (3 x 200 ml). La capa acuosa se neutralizó hasta pH 7, y se eliminó el agua al vacio para producir el producto bruto, que se recristalizó en agua para dar el compuesto del titulo (21.6 g, 70%).
Sal hidrocloruro de 2-sulfam¡l-5-hidrazinopiridina (etapa 2) A una disolución agitada de 2-sulfamil-5-aminopiridina (3 g) en una disolución de ácido clorhídrico concentrada (23 ml) se le añadió NaN02 (1.4 g, 20 mmol) en agua (23 ml), mientras que se mantenía la temperatura entre -5°C y 0°C. Después de que la mezcla de reacción se agitase a 0°C durante 1.5 horas, se añadió SnCI2 (19 g) en una disolución de ácido clorhídrico concentrada (25 ml), y la mezcla de reacción resultante se agitó a 0°C durante 1 hora, y después a temperatura ambiente durante la noche. Se ajustó el pH de ia disolución de reacción a 8 mediante la adición de NaOH (24 g) en agua (30 ml), seguido de la adición de THF (200 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 30 minutos, la mezcla de reacción se filtró a través de CeliteR. La capa acuosa se extrajo con THF (3 x 200 ml) y acetato de etilo (2 x 200 ml). Las capas orgánicas reunidas se secaron con sulfato de sodio (Na2SÜ4) y se concentraron al vacio. El producto se disolvió en HCl al 10% en metanol (50 ml), y el disolvente se eliminó al vacio para dar el compuesto del titulo (2.5 g).
PREPARACIÓN 5 2-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-ol Se mezcló (5-metanosulfonilpiridin-2-il)-hidrazina (4.48 g, 20 mmol) con metanol (20 ml), seguido de la adición de ácido trifluoroacético (3.05 ml, 40 mmol), y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Entonces se añadió el éster metílico del ácido 4,4,4- trifluoro-3-oxobutirico (3.40 g, 20 mmol), y la disolución de reacción se sometió a reflujo durante 5 horas. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, se añadió una disolución de NaOH 5 N (18 ml), y la mezcla de reacción resultante se calentó a 70°C duranta 1.5 horas para convertir todo el 2-(5- metanosulfonilpiridin-2-il)-3-iaetoxi-5-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-pirazol-3-ol (2) en 2-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-trifluorometil-2H-pirazol-3-ol. Este entonces se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo (250 ml). El pH de la capa acuosa se ajustó a 5.5 mediante la adición de una disolución de HCl 5 N. La capa orgánica se secó con sulfato de sodio, y el disolvente se eliminó al vacio para dar el compuesto del titulo (4 g).
PREPARACIÓN 6 2-fluor0-4-(5>-hidroxi-3-trifluorometilpirazol-1-il)-bencensulfonamida Se suspendió el hidrocloruro de 2-fluoro-4-hidrazinobencensulfonamida (2.42 g) en metanol (10 ml), seguido de la adición de ácido trifluoroacético (1.53 ml), y la mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió el éster metílico del ácido 4,4,4-trifluoro-3-oxobutirico (1.7 g) , y la mezcla de reacción se sometió entonces a reflujo durante la noche. Esta después se diluyó con EtOAc (150 mi) y una disolución de NaHC03 saturada (100 ml). Después de la separación, la capa orgánica se secó con sulfato de sodio, y el disolvente se evaporó al vacio para dar el producto bruto, que se purificó mediante recristalización en metanol (50 ml) y agua (25 ml), para producir el compuesto del titulo (1.2 g).
PREPARACIÓN 7 2-(5-metanosulfon¡|piridin-2-ih-5-trifluoromet¡l-2H-pirazol-3-ol Una mezcla de la hidrazina (4.47 g, 20.0 mmol) y triflurometrlacetoacetato de etilo en etanol seco (20 ml) se calentó a reflujo (temperatura del baño 90°C) durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se añadió NaOH 1 N (40 ml, 2 equiv.) a la mezcla de reacción, y se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos y a 60°C durante diez minutos. La mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, y el pH se ajustó a 2 con la adición de HCl acuoso 6 N. Tras la adición del ácido, el producto precipitó de la disolución como un sólido rojizo pálido que se recogió mediante filtración, para producir 4.89 g (80%). 4 * **¡ PREPARACIÓN 8 5-cloro-1-(5rmetanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifluorometil-1?-pirazol-4- carbaldehído Un 3-hidroxipirazol (1.0 g, 3.25 mmol) se suspendió en oxicloruro de fósforo seco (5 ml) a temperatura ambiente, y se añadió lentamente dimetilformamida (DMF) (1.51 ml, 6 equivalentes) gota a gota. La mezcla resultante se calentó a 80°C durante 2.5 horas. La mezcla de reacción se 15 enfrió hasta la temperatura ambiente y se extinguió con una disolución de acetato de sodio saturada (5 ml) y agua (5 ml). Esta mezcla se extrajo con éter (20 ml x 3). La capa etérea se lavó con bicarbonato saturado (10 ml x 3), y la capa etérea se secó (MgS04) y se concentró al vacio para producir 911 mg (79%) del producto deseado como un sólido blanco.
PREPARACIÓN 9 2-(5-cloro-3-trifluorometilpirazol-1-il)-5-metanosulfbnilpi ridina Un 3-hidroxipirazol (500 mg, 1.63 mmol) se mezcló con oxicloruro de fósforo (5 ml) y se calentó hasta 120°C durante 48 horas. La mezcla de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (10 ml) y se lavó con agua (10 ml x 3), se secó (MgS?4), y se concentró al vacio para producir un sólido blanco bruto. Este sólido se volvió a disolver en bicarbonato saturado (40 ml) y se extrajo con diclorometano (10 ml x 3), se secó y se concentró al vacío para producir 88 mg (17%) del producto puro como un sólido blanco. i*»Ai.fcjAafaíJMM .fi f

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula en la cual A es O, S, SO, S02 O NR4; X es CR7 o N; Y es CR8 o N; R1 es alquilo (CrC6) o -NH2; R2 es hidrógeno, halógeno hidroxi, mercapto, alquiloíCrCe), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno alquilo (C-i-Cß) -(C=0)-, formilo, formamidilo, ciano, nitro, amino, alquilamino (CrC6), [alquilo (C?-C6)]2amino, alquilo (C?-C6)-S-, -C02H, alcoxi(CrC6) -(C=0)-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -O-, heteroarilo (C C9) - (C=0) -O-, heterociclilo (C1-C9)-(C=0)-0-, arilo (C6-C?o) - (C=0) -O-, cicloalquilo (C3-C10) -O- (C=0) -, heteroarilo (C1-C9) -O- (C=0) -, heterociclilo(CrC9)-0-(C=0)-, arilo (C6-C?0)-O-(C=0)-, H2N-(C=0)-, alquilo (d-C6)-HN-(C=0)-, [alquilo (C?-C6)]2-N- (C=0) -, arito (C6-Gto)-NH-(C=0)-, [ar?lo (C6-C10) ]2-N- (C=0) -, alquilo (C?-C6) - [arilo (C6-C?o) }N- (C=0) -, cicloalquilo (C3-C10) -NH- (C=0) -, heteroarilo (C C9) -NH- (C=0) -, heterociclilo (C C9) -NH- (C=0) -, [cicloalquHo (C3-C10)]2-N-(C=0) -, [heteroarilo (CrC9)]2-N-(C=0)-, [heterociclilo (CrC9)]2-N-(C=0)-, arilo (C6-C10), ariloxi (C6-C?0), arilo (C6-C?0) - (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10) , cicloalquiloxi (C3-C10), cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -, heteroarilo (C1-C9), heteroariloxi (C1-C9), heteroarilo (C C ) - (C=0)-, heterociclilo (C1-C9), heterociclilo (C C9)-0-, heterociclilo (C1-C9) - (C=0) -, alcoxi (C?-C6) - (C=0) -NH-, alquilo (C C6) - (C=0) -NH-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -NH-, heteroarilo (CrC9)-(C=0)-NH-, heterociclilo (C C9) - (C=0)-NH- o arilo (C6-C10) - (C=0) -NH-; en la cual dicho grupo alquilo (C-i-Cß) R2 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi (Ci-Cß), ciano, nitro, -CO2H, alcoxi (CrCß) - (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -O-, heteroarilo (C C9) -(C=0) -O-, heterociclilo (d-C9) - (C=0) -O-, arilo (C6-C?0) - (C=0) -O-, cicloalquilo (C3-C10) -O- (C=0) -, heteroarilo (C C9) -O- (C=0) -, heterociclilo (C C9)-0-(C=0)-, arilo (C6-C10) -O- (C=0)-, H2N-(C=0)-, alquilo (C C6)-HN-(C=0)-, [alquilo (C?-C6)]2-N-(C=0)-, arilo (C6-C?0)-NH-(C=O)-, [arilo (C6-C?0)]2-N-(C=0)-, alquilo (C?-C6) - [arilo (C6-C?0) ]N- (0=O) -, cicloalquilo (C3-C10) -NH-(C=0)-, heteroarilo (C1-C9) -NH- (C=0) -, heterociclilo (C1-C9) -NH- (0=0)-, [cicloalquilo (C3-C?0)]2-N-(C=O)-, [heteroarilo (C1-C9)] 2-N-(C=0)-, [heterociclilo (C C9)] 2-N-(C=0)-, arilo (C6-C?0), ariloxi (C6-C?0), arilo (C6-C?0) - (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10), cicloalquiloxi (C3-C10), cicloalquilo (C3-C10) - (C=0)-, heteroarilo (C C9), heteroariloxi (C1-C9), heteroarilo (CrC9)-(C=0)-, heterociclilo (C1-C9), heterociclilo (C?-Cg)-O-, heterociclilo (C C9) - (C=0) -, alcoxi (C C6) - (C=0) -NH-, alquilo (C C6) - (C=0) -NH-, cicloalquilo (C3-C10) - "• (C=0) -NH-, heteroarilo (d-C9) - (C=0)-NH-, heterociclilo (C C9) - (C=0)-NH- y arilo (C6-C?o) - (C=0) -NH-; R3 se selecciona del grupo formado por alquilo (CrCß), arilo (Ce-Cío), cicloalquilo (C3-C10), heteroarilo (C1-C9) y heterociclilo (C1-C9); en la cual cada uno de dichos grupos alquilo(C?-C6), arilo(C6-C?o), cicloalquilo (C3-C10), heteroariloíCi-Cg) y heterociclilo(C Cg) R3 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi(CrC6), alquilo (C?-C6), alquenilo (QrCß), alquinilo (C2-C6), ciano, nitro, -OCF3, -CF3, arilo (Ce-Cío) , heteroarilo (C1-C9), cicloalquilo (C3-C10), heterociclilo (C1-C9) , ariloxi (C6-C?o), heteroariloxi (C1-C9) y cicloalcoxi (C3-C10) y heterociclilo (CrCg)-O-; en la cual cada uno de dichos sustituyentes arilo(C6-C?o), cicloalquilo (C3-C10), heteroarilo (CrCg) y heterociclilo (C1-C9) puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres restos seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi (C Cß), alquiloíCrCß), alquenHo(C2-C6), alquinilo (C2-C6), ciano, nitro, - OCF3 y -CF3; en la cual dicho resto o sustituyente amino puede estar opcionalmente sustituido con uno o dos elementos seleccionados independientemente de alquilo (CrCß), arilo (Ce-Cío), cicloalquilo (C3-C10), heteroarilo (C1-C9) y heterociclilo (C1-C9) opcionalmente sustituidos, y dichos elementos están opcionalmente sustituidos con halógeno, amino, hidroxi, alcoxi (CrC6) , alquilo (C C6) , -OCF3 o -CF3; R4 es hidrógeno, alquilo (CrC6), alquiteulfonilo (Ci-Ce), alquilo (C C6) - (C=0)- o alquilo (Ci-Ce) -O- (C=0) -; R5 es hidrógeno, halógeno (más preferiblemente cloro o flúor, lo más preferible flúor), alqxüo (d-C6), alquenilo (C2-C6), alquinilo (C2-C6), alcoxi (CrC6), alquilo (d-C6) - (C=0)-, formilo, formamidilo, ciano, nitro, -C02H, alcoxi (d-C6)- (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0)-0-, heteroarilo (C?-C9)-(C=0)-0-, heterociclilo (C?-C9)-(C:=0)-0-, arilo (Ce-Cío) - (C=0) -O-, cicloalquilo (C3-C10)- 0-(C=0)-, heteroarilo (d-C9) -O- (C=0) -, heterociclilo (C C9) -O- (C=0)-, arilo (C6-do) -O- (C=0)-, H2N- (C=0)-, alquilo(CrC6)-HN-(C=0)-, [alquilo (d- C6)]2-N- (C=0)-, arilo (C6-C?0)-NH-(C=O)-, [arilo (C6-C?o)]2-N-(C=0)-, alquilo (d-C6) - [arilo (Ce-Cío) ]N- (C=0) -, cicloalquilo (C3-C10) -NH- (C=0) -, heteroarilo (CrC9) -NH- (C=0) -, heterociclilo (C1-C9) -NH- (C=0) -, [cicloalquilo (C3-d0)]2-N- (C=0)-, [heteroarilo (C Cg)]2-N- (C=0)-, [heterociclilo (C?-C9)]2-N-(C=0)-, alcoximinilo (d-Cß), arilo (Ce-Cío), ariloxi (C6-C?o), arilo (C6-C?0) - (C=0) -, cicloalquilo (C3-C10), cicloalquiloxi (C3-C10), cicloalquilo (C3- C?o)-(C=0)-, heteroarilo (C1-C9), heteroariloxi (C Cg), heteroarilo (C1-C9) - (C=0) -, heterociclilo (C1-C9), heterociclilo (C1-C9) -O-, heterociclilo (C1-C9) - (C=0) -, alcoxi (C?-C6) - (C=0) -NH-, alquilo (C C6) - (C=0) -NH-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -NH-, heteroarilo (C1-C9) - (C=0) -NH-, heterociclilo (C1-C9) - (C=0)-NH- o arilo (C6-C?0) - (C=0)-NH-; en la cual dicho grupo alquilo (d-Ce) R5 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi (d-Cß), ciano, nitro, -C02H, alcoxi (d-C6) - (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -O-, heteroarilo (C C9) - (C=0) -O-, heterociclilo (C1-C9) - (C=0) -O-, arilo (C6-C?0) - (C=0) -O-, cicloalquilo (C3-C10) -O- (C=0) -, heteroarilo (d-C9) -O- (C=0) -, heterociclilo(CrC9)-0-(C=0)-, arilo (Cß-do) -O- (C=0) -, H2N- (C=0)-, alquilo (C?-C6)-HN-(C=0)-, [alquilo (C Cß)]2-N- (C=0) -, arilo(C6-C?0)-NH-(C=O)-, [arilo (C6-C?o)]2-N-(C=0)-, alquilo (d-C6) - [arilo (C6-C?0)] N- (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10) -NH- (C=0) -, heteroarilo (d-C9) -NH- (C=0) -, heterociclilo (C C9) -NH- (C=0) -, [cicloalquilo (C3-C?0)]2-N- (C=0) -, [heteroarilo (C?-C9)]2-N-(C=0)-, [heterociclilo (C?-C9)]2-N-(C=0)-, arilo (C6-C?0), ariloxi (Ce-Cío), arilo (Ce-Cío)- (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10), cicloalquiloxi (C3- C10), cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -, heteroarilo (C2-C9), heteroariloxi (C2-C9), heteroarilo (C2-C9) - (C=0)-, heterociclilo (Ci-Cg), heterociclilo (d-Cg)-O-, heterociclilo (C2-C9) - (C=0) -, alcoxi (C?-C6) - (C=0) -NH-, alquilo (C C6) - (C=0) -NH-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -NH-, heteroarilo (d-C9)-(C=0)-NH-, heterociclilo (d-C9) - (C=0)-NH- y arilo (C6-C10) - (C=0) -NH-; R6 es hidrógeno, halógeno (más preferiblemente cloro o flúor, lo más preferible flúor), alquilo (d-Cß), alquenilo (C2-C6), alquinilo(C2-Ce), alcoxi (C?-C9), alquilo (Ci-Cß) - (C=0) -, formilo, formamidilo, ciano, nitro, amino, alquilamino(C?-Ce), [alquilo (Ci-Ceíhamino, alquilo (d-C6)-S-, alquilo (C?-C6)-(S=0)-, alquilo (C C6)-S02-, -C02H, alcoxi (C C6) - (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -O-, heteroarilo (CrCg) - (C=0) -O-, heterociclilo (d-C9) - (C=0) -O-, arilo (Ce-Cío) - (C=0) -O-, cicloalquilo (C3-C10) -O- (C=0) -, heteroarilo (CrCg) -O- (C=0) -, heterociclilo (d-Cg)-0-(C=0)-, arilo (C6-C?0) -O- (C=0) -, H2N- (C=0)-, alquilo (CrC6)-HN-(C=0)-, [alquilo (CrC6)]2-N-(C=0)-, arilo (C6-C10)-NH-(C=O)-, [arilo (C6-C10)]2-N-(C=O)-, alquilo (d-C6) - [arilo (C6-C?0) ]N- (C=0)-, cicloalquilo (C3- Cío) -NH- (C=0) -, heteroaplo (C C9) -NH- (C=0) -, heterociclilo (C C9) -NH- (C=0) -, [cicloalquilo (C3-C?0)]2-N- (C=0) -, [heteroarilo (d-C9)]2-N-(C=0)-, [heterociclilo (C Cg)]2-N-(C=0)-, arilo (C6-C?0), ariloxi (C6-C?0), arilo (C6-C?0) - (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10), cicloalquiloxi (C3-C10), cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -, heteroarilo (C Cg), heteroariloxi (d-Cg), heteroarilo (C C9) - (C=0)-, heterociclilo (CrCg), heterociclilo (CrC9)-0-, heterociclilo (C1-C9) - (C=0) -, alcoxi (C?-C6) - (C=0) -NH-, alquilo (d-C6) - (C=0) -NH-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -NH-, heteroarilo (d-C9)-(C=0)-NH-, heterociclilo (d-C9) - (C=0)-NH- o arilo (C6-C?o) - (C=0) -NH-; en la cual dicho grupo alquilo (d-Cß) R6 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi (d-Cß) , ciano, nitro, -CO2H, alcoxi (C?-C6) - (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -O-, heteroarilo (C1-C9) - (C=0) -O-, heterociclilo (d-C9) - (C=0) -O-, arilo (C6-C?0) - (C=0) -O-, cicloalquilo (C3-C10) -O- (C=0) -, heteroarilo (d-C9) -O- (C=0) -, heterociclilo (CrCg)-0-(C=0)-, arilo (C6-C?0)-O-(C=O)-, H2N- (C=0)-, alquilo (d-C6)-HN- (C=0)-, [alquilo (d-C6)]2-N-(C=0)-, arilo (C6-do)-NH-(C=0)-, [arilo (C6-C?o)]2- N- (C=0) -, alquilo (d-C6) - [arilo (C6-C?0) ]N- (C=0) -, cicloalquilo (C3-C10) - NH- (C=0) -, heteroarilo (d-C9) -NH- (C=0) -, heterociclilo (d-Cg) -NH- (C=0)-, [cicloalquilo (C3-C?0)]2-N- (C=0) -, [heteroarilo (CrC9)]2-N- (C=0)-, [heterociclilo (CrC9)]2-N-(C=0)-, arilo (C6-C10), ariloxi (C6-C?0), arilo (C6-C10)- (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10), cicloalquiloxi (C3-C10), cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -, heteroarilo (C1-C9), heteroariloxi (C1-C9), heteroarilo (CrC9)- (C=0)-, heterociclilo (C1-C9), heterociclilo (d-CgJ-O-, heterociclilo (C1-C9) - (C=0) -, alcoxi (CrCe) - (C=0) -NH-, alquilo (d-C6) - (C=0) -NH-, cicloalquilo (C3-C10) -(C=0) -NH-, heteroarilo(C?-Cg)-(C=0)-NH-, heterociclilo(CrC9)-(C=0)-NH- y arilo (C6-C?0) - (C=0) -NH-; R7 es hidrógeno, halógeno (preferiblemente cloro o flúor), hidroxi, mercapto, alquilo (d-Cß), alcoxi (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno (preferiblemente flúor), alquenilo(C2-Ce), alquin¡lo(C2-C6), ciano, formilo, formamilo, alquilo (CrC6) -(C=0)-, alquilo (d-C6) - (CO)-O-, -C02H, alcoxi (CrC6)-(C=0)-, cicloalquilo (C3-C10)- (C=0)-0-, heteroarilo(CrC9)-(C=0)-0-, heterociclilo(CrCg)- (C=0)-O-, arilo (C6-C?o) - (C=0) -O-, cicloalquHo (C3-C10) -O- (C=0) -, heteroarilo(Cr C9)-0-(C=0)-, heterocicl¡lo(d-Cg)-0-(C=0)-, a?ilo(Ce-C?o)-0-(C=0)-, H2N-(C=0)-, alquilo (CrC6)-HN-(C=0)-, [alquilo (C C6)]2-N-(C=0)-, nitro, amino, alquilamrno (CrC6), [alquilo (CrC6)]2amino, alquilo (CrC6)-S-, arilo (C6-C?0)-NH-(C=0)-, [arilo(C6-C?o)]2-N-(C=0)-, alquilo (d-C6) - [arilo (C6-do)]N- (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10) -NH- (C=0)-, heteroarilo (C Cg) -NH- (C=0)-, heterociclilo (C1-C9) -NH- (C=0)-, [cicloalquilo (C3-C?o)]2-N- (C=0)-, [heteroarilo (CrC9)]2-N-(C=0)-, [heterociclilo (CrC9)]2-N- (C=0) -, arilo (Cedo), ariloxi (C6-C?o) , arilo (C6-C?0)- (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10), cicloalquiloxi (C3-C10), cicloalquilo (C3-C10)- (C=0)-, heteroarilo (d-Cg), heteroariloxi (d-C9), heteroarilo (CrCg) - (C=0)-, heterociclilo (d-Cg), heterociclilo (CrCg) -O-, heterociclilo (CrCg) - (C=0) -, alcoxi (CrC6)-(C=0)-NH-, alquilo (d-C9) -(C=0) -NH-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -NH-, heteroarilo (CrC9)-(C=0)-NH-, heterociclilo (d-C9) - (C=0)-NH- o arilo (Ce-Cío) - (C=0) -NH-; en la cual dicho grupo alquilo (d-C6) R7 puede estar opcionaimente sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi (C?-C6), ciano, nitro, -C02H, alcoxi (C C6) - (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -O-, heteroarilo (d-C9) - (C=0) -O-, heterociclilo (C C9) - (C=0) -O-, arilo (Ce-Cío) - (C=0) -O-, cicloalquilo (C3-C10) -O- (C=0) -, heteroarilo (C C9) -O- (C=0) -, heterociclilo (C C9)-0-(C=0)-, arilo (C6-C10)-O-(C=O)-, H2N- (C=0)-, alquilo (CrC6)-HN-(C=0)-, [alquilo (C C9)]2-N-(C=0)-, arilo (C6-C?0)- NH-(C=0)-, [arilo (C6-C?o)]2-N-(C=0)-, alquilo (d-C6) - [arilo (Ce-Cío) ]N- (C=0) -, cicloalquilo (C3-C10) -NH- (C=0) -, heteroarilo (d-C9) -NH- (C=0) -, heterociclilo (C C9) -NH- (C=0) -, [cicloalquilo (C3-C?0)]2-N- (C=0)-, [heteroarilo (C C9)]2-N-(C=0)-, [heterociclilo (CrCg)]2-N-(C=0)-, arilo (C6-C10), ariloxi (Ce-Cío), arilo (Ce-Cío) - (C=0) -, cicloalquilo (C3-C10), cicloalquiloxi (C3- C10), cicloalquilo (C3-C10) - (C=0)-, heteroarilo (CrCg), heteroariloxi (CrCg), heteroarilo (CrCg)- (C=0)-, heterociclilo(CrCg), heterociclilo (d-Cg) -O-, heterociclilo (C Cg) - (C=0) -, alcoxi (C Ce) - (C=0) -NH-, alquilo (CrC6) - (C=0) -NH-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -NH-, heteroarilo (C C9) - (C=0)-NH- , heterociclilo (d-C9)- (C=0) -NH- y arilo (Ce-Cío) - (C=0) -NH-; R8 es hidrógeno, halógeno (preferiblemente cloro o flúor), hidroxi, mercapto, alquilo (d-Cß), alcoxi (CrC6) opcionalmente sustituido con uno a tres átomos de halógeno (preferiblemente flúor), alquenilo (d-Cß), alquinilo (d-Cß), ciano, formilo, formamilo, alquilo (CrC6) - (C=0)-, alquilo (C C6) - (C=0)-0-, C02H, alcoxi (CrC6)-(C=0)-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0)-0-, heteroarilo(CrCg)- (C=0)-0-, heterociclilo(CrCg)-(C=0)-0-, arilo (Ce-Cío) - (C=0) -O-, cicloalquilo (C3-C10) -O- (C=0) -, heteroarilo(C?-C9)-0-(C=0)-, heterociclilo(CrC9)-0- (C^O)-, arilo(C6-C?o)-0-(C=0)-, H2N-(C=0)-, alquilo (d-C6)-HN-(C=0)-, [alquilo (CrC6)]2-N-(C=0)-, nitro, amino, alquilamino (d-Ce), [alquilo (C C6)]2amino, alquilo (d-Ce)-S-, arilo (C6-C?0)-NH-(C=O)-, [arilo (C6-C?o)]2-N- (C=0)-, alquilo (Ci-Ce) - [arilo (C6-C?0)]N-(C=O)-, cicloalquilo (C3-d0)-NH- (C=0)-, heteroarilo (d-C9) -NH- (C=0) -, heterociclilo (d-C9) -NH- (C=0)-, [cicloalquilo (C3-C?o)] -N- (C=0)-, [heteroarilo (CrC9)]2-N-(C=0)-, [heterociclilo (CrC9)]2-N-(C=0)-, arilo (C6-C?0), ariloxi (C6-C?0), arilo (C6-C?0) - (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10), cicloalquiloxi (C3-C10), cicloalquilo (C3-C10) - (C=0)-, heteroarilo (C C9), heteroariloxi (d-Cg), heteroarilo (CrCg)- (C=0)-, heterociclilo(CrCg), heterociclilo (d-Cg)-O-, heterociclilo (d-C9) - (C=0) -, alcoxi (C?-C6) -(C=0) -NH-, alquilo (C C6) - (C=0) -NH-, cicloalquilo (C3-C10)- (C=0) -NH-, heteroarilo(CrC9)-(C=0)-NH-, heteroc¡clilo(C?-C9)-(C=0)-NH- o arilo (Ce-Cío) - (C=0)-NH-; en la cual dicho grupo alquilo (CrC6) R8 puede estar opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes, seleccionados independientemente de halógeno, hidroxi, alcoxi (CrCß) , ciano, nitro, -C02H, alcoxi (C?-C6) - (0=0)-, cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -O-, heteroarilo (C C9)- (C=0) -O-, heterociclilo (C C9) - (C=0) -O-, arilo (C6-C?0) - (C=0) -O-, cicloalquilo (C3-C10) -O- (C=0)-, heteroarilo (d-C9) -O- (C=0)-, heterociclilo (d-C9)-0-(C=0)-, arilo (C6-C10) -O- (C=0)-, H2N- (C=0)-, alquilo (C C6)-HN- (C=0)-, [alquilo (CrC6)]2-N-(C=0)-, arilo (C6-C?o)-NH-(C=0)-, [arilo (C6-C?o)]2- N-(C=0)-, alquilo (C?-C6)-[arilo (C6-C?0)]N-(C=O)-, cicloalquilo (C3-C?0)-NH- (C=0)-, heteroarilo (d-C9) -NH- (C=0) -, heterociclilo (C1-C9) -NH- (0=0)-, [cicloalquilo (C3-C?0)]2-N-(C=O)-, [heteroarilo (CrC9)]2-N-(C=0)-, [heterociclilo '(CrC9)]2-N-(C=0)-, arilo (C6-C?0), ariloxi (Ce-Cío), arilo (Ce-Cío) - (C=0)-, cicloalquilo (C3-C10), cicloalquiloxi (C3-C10), cicloalquilo (C3-C10) - (C=0) -, heteroarilo (C Cg), heteroariloxi (CrCg), heteroarilo (CrCg)- (C=0)-, heterociclilo (C1-C9), heterociclilo(CrCg)-0-, heterocicl¡lo(CrC9)-(C=0)-, alcoxi(CrC6)-(C=0)-NH-, alquilo (C C6) - (C=0) -NH-, cicloaiquilo (C3-C10) -<C=0) -NH-, heteroarilo (CrC9)-(C=0)-NH-, heterociclilo (C C9) - (C=0)-NH- y arilo (Ce-Cio) - (C=0) -NH-; o una sal farmacéuticamente aceptable de dicho compuesto.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es CR7 e Y es nitrógeno.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque X es CR7 e Y es CR8.
4.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque A es -O-.
5.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es alquilo (d-Cß) o cicloalquilo (C3-C10) opcionalmente sustituidos.
6.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R3 es alquilo (d-Cß) opcionalmente sustituido con uno a tres sustituyentes seleccionados independientemente de alcoxi (d-C6), cicloalquilo(C3-C?o) , arilo (Ce-Cío) y heterociclílo (CrCg).
7.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R5 es hidrógeno, halógeno, alquilo (CrCß), »i?^..^,JÉÉIIlii»ifi^ 55 alcoxi (CrCe)-(C=0)-, formilo o ciano, y en el cual R6 es -CF3 o -CF2H.
8.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque dicho compuesto se selecciona del grupo formado por: 2-(5-¡sobutoxi-3-trifluorometilpirazol-1 -il)-5-metanosulfonilpiridina; 2-[5-(1-etilpropoxi)-3-trifluorometilpirazol-1-il]-5-metanosulfonilpiridina; 2-(5- ciclopentiloxi-3-trifluorometílpirazol-1-il)-5-metanosulfonilpir¡dina; 2-fluoro-4-(5- isopropoxi-3-trifluorometilpirazol-1-il)-bencensulfonamida; 2-fluoro-4-(5- isobutoxi-3-trifluorometilpirazol-1-il)-bencensulfonamida; 2-fluoro-4-(5- ciclopentiloxi-3-trifluorometilpirazol-1 -il)-bencensulfonamida; 1 -(5- metanosulfonilpiridin-2-il)-S-ciclohexilsulfan¡l-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4- carbaldehído; 1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-isopropilamino-3-trifluorometil- 1 H-pirazol-4-carbaldehído; 5-ciclopentilamino-1 -(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3- trifluorometH-1 H-pirazol-4-carbaldehído; 5-(ciclopropilmetilamino)-1 -(5- metanosulfonilpirid¡n-2-il)-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbaldehído; O- metiloxima del 5-ciclopentilainino-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3- trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbaldehído; 5-ciclopentilamino-1 -(5- metanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifluorometil-1H-pirazol-4-carbonitrilo; 5- (ciclohexilmetilamino)-1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-3-trifluorometil-1H- pirazol-4-carbonitrilo; 1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5-isopropilsulfanil-3- t?ifluorometil-IH-pirazol-4-carbaldehído; y 1-(5-metanosulfonilpiridin-2-il)-5- isopropilamino-3-trifluorometil-1 H-pirazol-4-carbaldehído.
9.- Una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo formado por artritis, fiebre, resfriado común, dismenorrea, calambres menstruales, enfermeéad del intestino inflamatoria, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad en transplantes de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad por contacto alérgico, cáncer, ulceración de tejidos, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, lesión gastrointestinal recurrente, sangrado gastrointestinal, coagulación, anemia, sínovitis, gota, espondilitis anquilosante, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis ampollosa, osteoporosis, aflojamiento de implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis, anuerisma aórtico, periarteritis nodosa, insuficiencia cardiaca congestiva, infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares, isquemia cerebral, traumatismos en la cabeza, lesiones en la médula espinal, neuralgia, trastornos neurodegenerativos, trastornos autoinmunológicos, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, gingivitis, angiopatia amiloide cerebral, potenciación nootrópica o de la cognición, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesiones corneales, degeneración macular, conjuntivitis, curación anormal de lesiones, esfuerzos o terceduras en los músculos o articulaciones, tendonitis, trastornos cutáneos, miastenia grave, polimiositis, miositis, bursitis, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento de tumores, metástasis tumoral, cicatrices corneales, escleritis, enfermedades de inmunodeficiencias, sepsis, parto prematuro, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad, enfermedad de riñon, infecciones de Rickettsia, enfermedades protozoarias, trastomos reproductivos y choque séptico en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de la reivindicación 1 o su sal farmacéuticamente aceptable que resulta eficaz en dicho tratamiento, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10.- El uso de un compuesto como se reclama en la reivindicación 1 o su sal farmacéuticamente aceptable para preparar una composición farmacéutica para tratar un trastomo seleccionado del grupo formado por artritis, fiebre, resfriado común, dismenorrea, calambres menstruales, enfermedad del intestino inflamatoria, enfermedad de Crohn, enfisema, síndrome de insuficiencia respiratoria aguda, asma, bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad de Alzheimer, toxicidad en transplantes de órganos, caquexia, reacciones alérgicas, hipersensibilidad por contacto alérgico, cáncer, ulceración de tejidos, úlceras pépticas, gastritis, enteritis regional, colitis ulcerosa, diverticulitis, lesión gastrointestinal recurrente, sangrado gastrointestinal, coagulación, anemia, sinovitis, gota, espondilitis anquilosante, reestenosis, enfermedad periodontal, epidermolisis ampollosa, osteoporosis, aflojamiento de implantes de articulaciones artificiales, aterosclerosis, anuerisma aórtico, periarteritis nodosa, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, accidentes cerebrovasculares, isquemia cerebral, traumatismos en la cabeza, lesiones en la médula espinal, neuralgia, trastornos neurodegenerativos, trastornos autoinmunológicos, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, migraña, depresión, neuropatía periférica, dolor, gingivitis, angiopatia amiloide cerebral, potenciación nootrópica o de la cognición, esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis múltiple, angiogénesis ocular, lesiones corneales, degeneración macular, conjuntivitis, curación anormal de lesiones, esfuerzos o terceduras en los músculos o articulaciones, tendonitis, trastomos cutáneos, miastenia grave, polimiositis, miositis, bursitis, quemaduras, diabetes, invasión tumoral, crecimiento de tumores, metástasis tumoral, cicatrices corneales, escleritis, enfermedades de inmunodeficiencias, sepsis, parto prematuro, hipoprotrombinemia, hemofilia, tiroiditis, sarcoidosis, síndrome de Behcet, hipersensibilidad, enfermedad de riñon, infecciones de Rickettslar enfermedades protozoarias, trastornos reproductivos y choque séptico en un mamífero.
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