MX2007014084A - Suspension oftalmica que comprende un farmaco oftalmico, una poloxamina y un agente ajustador de la tonicidad de glicol, el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento para tratar trastornos oftalmicos. - Google Patents

Abstract

Se describen composiciones topicas en suspension acuosa de farmacos oftalmicos poco solubles; las composiciones comprenden una combinacion de un agente tensioactivo no ionico de poloxamina y un agente ajustador de la tonicidad de glicol como propilen glicol.

Description

SUSPENSIÓN OFTÁLMICA QUE COMPRENDE UN FÁRMACO OFTÁLMICO, UNA POLOXAMINA Y UN AGENTE AJUSTADOR DE I TONICIDAD DE GLICOL. EL USO DE DICHA COMPOSICIÓN PARA FABRICACIÓN DE UN MEDICAMENTO PARA TRATAR TRASTORNOS OFTÁLMICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a composiciones farmacéuticas para tratar trastornos oftálmicos. En particular, la presente invención se refiere a formulaciones en suspensión de nepafenaco que se administran tópicamente y a otros fármacos oftálmicos. El nepafenaco también se conoce como 2-amino-3-benzoilfeníloacetamida. El uso tópico de nepafenaco y de otra amida, y derivados de éster de ácido 3-benzoilfenilacético para el tratamiento de una inflamación oftálmica y el dolor, se describen en la patente de E.U.A. No. 5,475,034. De acuerdo con la patente '034, las composiciones que contienen derivados de ácido 3-benzoílfenilacético se pueden formular en una variedad de composiciones oftálmicas administrables tópicamente, como soluciones, suspensiones, geles o ungüentos. Las composiciones contienen opcionalmente conservadores, como cloruro de benzalcolnio, y agentes espesantes, como carbomeros, hídroxietilcelulosa o alcohol polivinílico. Sin embargo, la patente '034 no describe ninguna formulación de nepafenaco u otro fármaco oftálmico que contenga una combinación de un agente tensioactívo de poloxamina y propilen glicol.

Desde hace algún tiempo se han hecho intentos de incrementar el flujo corneal de fármacos que se administran tópicamente. Muchos glicoles, incluyendo el propilen glicol, son conocidos como "mejoradores de la penetración". Ver, por ejemplo, la patente de E.U.A. No. 6,675,001. Esta patente describe formulaciones de corticosteroides para la aplicación tópica en la piel. Las formulaciones de referencia contienen propilen glicol como un mejorador de la penetración en la piel. También se han buscado mejoradores de la penetración corneal para los fármacos oftálmicos que se administren tópicamente. Ver, por ejemplo, la patente de E.U.A. No. 5,369,095, que describe el uso de dodecil metalocido como un mejorador de la penetración corneal. Ver también, las patentes de E.U.A. Nos. 6,630,135 y 6,835,392, las cuales, además del dodecil metalocido, describen otros mejoradores de la penetración para los tejidos mucosos. Estos mejoradores de la penetración pretenden incrementar la penetración corneal del fármaco tópicamente administrado. Se conocen los agentes tensioactivos de poloxámero y poloxamina. Éstos se utilizan en soluciones para el cuidado de lentes de contacto y en composiciones oftálmicas terapéuticas que ¡ncluyen composiciones antiinflamatorias. Ver, por ejemplo, las patentes de E.U.A. Nos.6,037,328; 6,544,953; 6,486,215; y 5,631 ,005. Aunque se sabe que los agentes tensioactivos de poloxamina (incluyendo los agentes tensioactivos que se encuentran disponibles comercialmente como Tetronic®) y propílen glicol, son útiles por separado en composiciones oftálmicas que se administran tópicamente, todavía no han sido utilizados en combinación con nepafenaco, y todavía no se describe su efecto combinado en la penetración corneal de fármacos oftálmicos poco solubles en agua.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCION Las composiciones de la presente invención son composiciones en suspensión acuosas de nepafenaco o de otros fármacos oftálmicos que son poco solubles en agua. Las composiciones de la presente invención comprenden una combinación de un gente tensioactivo de poloxamina y un agente ajustador de la tonicidad de glicol. A diferencia de las composiciones en suspensión convencionales, las composiciones de la presente invención no contienen un agente polimérico de suspensión o de viscosidad soluble en agua, como un carbopol. La presente invención está basada en el hallazgo de que las composiciones en suspensión de fármacos oftálmicos poco solubles que contienen una combinación de un agente tensioactívo de poloxamina y un agente ajustador de la tonicidad de glicol, presentan una penetración corneal de dichos fármacos significativamente mayor que las composiciones similares que no contienen dicha combinación de excipientes.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION A menos que se indique otra cosa, todas las concentraciones de los ingredientes se presentan en unidades de % en peso/volumen (% p/v).

Como se utiliza en la presente "poco soluble en agua" o "fármaco oftálmico poco soluble" significa un fármaco que tiene un límite de solubilidad en agua a 25°C en la escala de 0.001 - 0.05%. Las composiciones acuosas de la presente invención contienen una cantidad farmacéuticamente efectiva de nepafenaco u otro fármaco oftálmico poco soluble. El nepafenaco es un conocido compuesto antiinflamatorío no esteroidal. Se puede hacer medíante métodos conocidos. Ver por ejemplo las patentes de E.U.A. Nos. 5,475,034 y 4,313,949, cuyos contenidos completos se incorporan como referencia. Las composiciones de nepafenaco de la presente ¡nvención generalmente contienen de 0.01 - 0.3% (p/v) de nepafenaco, de preferencia de 0.03 - 0.1 % (w/v) de nepafenaco. Particularmente, con la penetración corneal incrementada de las composiciones de la presente invención, se puede utilizar el nepafenaco para tratar trastornos oftálmicos, no sólo en la superficie ocular, sino también en la parte posterior del ojo. Por ejemplo, las composiciones de nepafenaco tópicamente administrables de la presente invención se pueden utilizar para tratar el dolor de la superficie ocular, oveitis, escleritis, epiescleritis, keratitis, inflamación inducida quirúrgicamente, endofatalmitis, iritis, degeneración macular atrófica, retinitis pigmentosa, retinopatía yatrogénica, lágrimas y orificios retínales, edema macular cistoide, edema macular diabético, retinopatía diabética, retinopatía de célula falciforme, oclusión de venas y arterias retínales, neuropatía óptica, degradación macular exhudativa, glaucoma neovascular, neovascularización corneal, ciclitis, retinopatía de célula falciforme, y pterigíón.

Las composiciones pueden contener un compuesto de fármaco poco soluble diferente al nepafenaco. Por ejemplo, las composiciones de la presente ¡nvención pueden comprender un inhibidor de anhidrasa carbónica poco soluble, como brinzolamida; un agente antimicótico, como natamicina; un inhibidor de fosfodiesterasa IV (PDE-IV o PDE-4), como roflumilat; un inhibidor de receptor de tirocina cinasa; un esteroide, como fluorometolona, hidrocortisona, dexametasona, prednisolona, lotepednol o medrisona; o un agente anti-inflamatorio no esteroidal poco soluble en agua. Todos los anteriores son compuestos conocidos y se pueden hacer mediante métodos conocidos. Además de por lo menos un fármaco oftálmico poco soluble, las composiciones de la presente invención comprenden un agente tensioactivo no iónico de poloxamina de la formula: R I N / R I R en donde R- C H3 I 3 -(CH2CH70)x-(CH2CHO)v.-H ó ca. i ° -(CH?CHO)y-(CH,CH20))(-H con la condición que cuando R sea CI L I 3 -(CH HjOJ^CH^CHO -H x es 2 - 130 y y es 2 - 125, con la condición que x sea 10 - 80% de x + y, y también con la condición de que el peso molecular promedio en numero del agente tensíoactivo no iónico de poloxamina se a de 1600-30,000, y cuando R es CH, l 1 x es 2 - 90 y y es 2 - 90, con la condición que x sea 10 - 80% de x + y, y también con la condición de que el peso molecular promedio en numero del agente tensioactivo no iónicos de poloxamina sea de 2,600-21 ,000. Los agentes tensioactivos no iónicos de poloxamina de la formula anterior son copolímeros en bloque de polioxetileno y polioxipropileno iniciados con etilen diamina. Estos son conocidos y se encuentran disponibles comercialmente como agentes tensioactivos Tetronic® de BASF Corporation, Perfomance Products, Florham Park, New Jersey. La poloxamina es el nombre adoptado para dichos agentes densioactivos por The CTFA Internacional Cosmetic Ingredient Díctionary. El agente tensioactivo de poloxamina mas preferido es aquel para el cual R es CH, I -(CH-CH20),-(CH2CHO)f,-H x es aproximadamente 20, y es aproximadamente 30, y el peso molecular promedio en numero del agente tensioactivo de poloxamina es de aproximadamente 10,500. Este agente tensíoactivo de poloxamina se encuentra disponible comercialmente como Tetronic® 1304. Las composiciones de la presente invención comprenden un total de 0.5 - 1.5 % del agente tensioactivo de poloxamina. Dentro del alcance de la presente invención se incluyen las mezclas de agentes tensioactívos de poloxamina. La concentraciones totales mas altas del agente tensioactivo de poloxamina pueden reducir la disponibilidad del fármaco oftálmico. De preferencia, las composiciones de la presente invención comprenden un total de 0.75 - 1.25% del agente tensioactivo de poloxamina. Más preferiblemente, las composiciones de la presente invención, comprenden un total de 1.0% del agente tensioactivo de poloxamina. Además del fármaco oftálmico y del agente tensioactivo de poloxamina, las composiciones de la presente invención comprenden un agente ajustador de la tonicidad de glicol en una cantidad total de por lo menos 1 % pero de menos de 4.0%. El agente ajustador de la tonicidad de glicol se selecciona del grupo que consiste en: propílen glícol; glicerol; dipropilen glicol; dietilen glicol; trietilen glicol; 1 ,3-butilen glicol; 2,3-butilen glicol; 3-metil-1 ,3-butilen glícol; diglicerol; eritritol; pentaeritritol; y neopentil glicol. En el alcance de esta invención se incluyen las mezclas de agentes ajustadores de la tonicidad de glicol. La cantidad excesiva del agente ajustador de la tonicidad de glicol da como resultado composiciones que son incomodas cuando se administran ya que sus osmolalidades son demasiado altas. Las composiciones de la presente invención tienen osmolalidades de 150 - 500 mOsm/Kg. De preferencia, la cantidad total del agente ajustador de la tonicidad de glicol es de 2.0 - 3.5%. Mas preferiblemente la cantidad total del agente ajustador de la tonicidad de glicol en las composiciones de la presente invención es de 3.0%. Los agentes ajustadores de la tonicidad de este tipo son conocidos y muchos se encuentran disponibles comercialmente. Los agentes ajustadores de la tonicidad de glicol son propilen glicol, glícerol, y mezclas de los mismos. Las composiciones de la presente invención contienen opcionalmente sales de cloruro de metal (como cloruro de sodio) o agentes ajustadores de la tonicidad no iónicos (como manitol) y agentes ajustadores de la tonicidad adicionales. Las composiciones acuosas de la presente invención comprenden opcionalmente 1 o más excipientes seleccionados del grupo que consiste en agentes reguladores de pH, agentes ajustadores de pH, agentes quelantes y conservadores. Los agentes reguladores de pH incluyen reguladores de pH de fosfato, como fosfato disódico y fosfato monosódico; reguladores de borato, como ácido bórico y borato de sodio; y reguladores de pH de citrato. El agente regulador de pH se elige basándose en el pH objetivo para la composición, que generalmente varia de pH 6.5 - 8.5. El pH objetivo para la composición depende del fármaco oftálmico elegido. En el caso de nepafenaco, el pH deseado es de 7.0 - 8.5, de preferencia de 7.5 - 8.0, y más preferiblemente de 7.8. Se conocen los agentes ajustadores del pH oftálmicamente aceptables, que incluyen, pero no están limitados a, ácido clorhídrico (HCl) e hidróxido de sodio (NaOH). Los agentes quelantes adecuados incluyen edetato disódico; edetato trisódico; edetato tetrasódico; y pentaacetato de dietilenamina; es más preferible el edetato disódico. Si está incluido, el agente quelante normalmente estará presente en una cantidad de 0.001-0.1%. En el caso del edetato disódico, el agente quelante de preferencia está presente a una concentración de 0.01 %. Se conocen muchos conservadores oftálmicamente aceptables e incluyen, pero no están limitados a, aluros de benzalconio y policuatemio -1. Los conservadores más preferibles son cloruro de benzalconio ("BAC") y policuatemio -1. En el caso del cloruro de benzalconío, de preferencia el conservador está presente en una cantidad de 0.001-0.01 %, y más preferiblemente de 0.005%. Las composiciones de la presente invención comprenden opcionalmente una sal sulfito. Ejemplos de sales de sulfito incluyen sulfito de sodio; sulfito de potasio; sulfito de magnesio; sulfito de calcio; bisulfito de sodio; bisulfito de potasio; bisulfito de magnesio; bisulfito de calcio; metabisulfito de sodio; metabisulfito de potasio; y metabisulfito de calcio. Si se incluye, la sal sulfito normalmente estará presente en una cantidad de 0.01-1 %. Las composiciones de la presente invención se pueden prepara con los métodos convencionales para prepara composiciones en suspensión farmacéuticas acuosas incluyendo cernir el fármaco utilizando técnicas de tamizado conocidas, como el molido de bolas; por ejemplo, una suspensión que contiene el fármaco poco soluble, un agente tensioactivo y perlas de dimensionamiento se agita durante un tiempo suficiente para obtener el fármaco con los tamaños de partícula deseados. Entonces las perlas de dimensionamiento se separan de la suspensión y la suspensión se agrega a los ingredientes acuosos restantes. Sin embargo, de preferencia las composiciones de la presente invención se hacen de una manera especifica.

De acuerdo con el método preferido, primero el fármaco se agrega a una mezcla del agente tensioactivo de poloxamina y propilen glicol. De preferencia, la mezcla se calienta (por ejemplo a 50°C) mientras se agita el fármaco con la mezcla para apresurar y mejorar la disolución del fármaco. Después de aumentar la disolución del fármaco, los ingredientes acuosos restantes (por ejemplo, agua, la gente regulador de pH, el agente ajustador de pH, el agente quelante, el conservador) se agregan con agitación vigorosa para disolver el fármaco. No es importante el orden de adición para formar la mezcla de los ingredientes acuosos restantes. Este método preferido para prepara las composiciones en suspensión produce una suspensión fina del fármaco sin la necesidad del molido de bolas para proporcionar el tamaño del fármaco. En general, los tamaños de partícula objetivo para las composiciones de suspensión de la presente invención varían de 0.1-100 µm, y de preferencia en una escala de 0.5-50 µm. Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no limitantes, de la presente invención.

EJEMPLO 1 La formulación que se presenta a continuación es representativa de las composiciones de la presente invención.

EJEMPLO 2 La formulación que se muestra a continuación es representativa de las composiciones de la de la presente invención.

EJEMPLO 3 Las formulaciones que se presentan en el cuadro 1 se prepararon y evaluaron en un modelo de permeación corneal. Los resultados de la permeación corneal también se presentan en el cuadro 1. Las formulaciones A-C se prepararon sometiendo a molido de bolas el nepafenaco en una suspensión que contenía tiloxapol y/o polisorbato 80 durante aproximadamente 18 horas. La formulación D se preparó disolviendo el nepafenaco en una mezcla de Tetronic® 1304 y propilen glicol, después agregando los ingredientes restantes. El modelo de conejo de la preparación corneal ex vivo se describe brevemente a continuación: Los conejos se sacrificaron anestesiándolos primero con cetamina (30mg/Kg) y xilazina (6mg/kg), seguido por una inyección de una sobredosis de SLEEPAWAY® (pentobarbital de sodio, 1 ml de una solución al 26%) en la vena del oído marginal. Después se nuclearon los ojos intactos junto con los parados y los sacos conjuntivales, e inmediatamente se almacenaran en aproximadamente 70 ml de una solución de irrigación BSS PLUS® fresca, saturada con O2/CO2 (95:5). Después de una hora, los ojos de conejo enuculados se montaron en cámaras de perfusión modificadas como lo describe Schoenwaid, et al., "Corneal Penetration Behavior of ß-Blocking Agents I: Physíochemical Factors," Journal of Pharmaceutical Sciences, 72(1 1 ) (noviembre 1983). Después de montarlos en las cámaras, se colocó 7.5 mis de BSS PLUS® en el lado de recepción del la cámara con agitación y burbujeo, e inmediatamente se taparon para prevenir la contaminación. Después, se dosificaron 7 mis de cada formulación de prueba en el lado donador de la cámara durante 5 minutos con agitación y burbujeo. Después, se vació la cámara donadora mediante succión y se lleno con 7mls de BSS PLUS® durante aproximadamente 15 segundos. Esta succión y enjuague con BSS PLUS® se repitió 7 veces, y en el octavo llenado, el BSS PLUS® se dejó en la cámara donadora. Las muestras se extrajeron de la cámara receptora cada 30 minutos durante un periodo de 5 horas, y se determinaron los niveles del fármaco de prueba utilizando HPLC. Después se calculo la relación de la acumulación de fármaco en el compartimiento receptor y las acumulaciones de 5 horas a partir de las gráficas de los datos. Se determinó la solubilidad de fármaco de prueba utilizando un análisis por HPLC después de filtrar la formulación de prueba a través de una criba de 0.25 mieras.

CUADRO La formulación B es la misma formulación A agregando el dodecil maltósido ("DDM") mejorador de la penetración conocido. Los resultados de muestran que la penetración de B es ligeramente inferior a la de A, demostrado que DDM no es un mejorador de la la penetración efectivo en la formulación probada. La formulación C es una formulación viscosa que contiene polietilenglicol (5%). La solubilidad del nepafenaco es casi el doble en comparación con al formulación A, pero los resultados de penetración son inferiores a los de A.

La formulación D es una formulación de acuerdo con la presente invención. Ésta contiene una combinación de un agente tensioactívo de poloxamina y propilen glicol. Los resultados de solubilidad y de penetración son superiores a los de A. La formulación E es la misma formulación D agregando el agente polimérico de suspensión/de viscosidad. La solubilidad de nepafenaco es efectivamente la misma para ambas formulaciones D y E, pero los resultados de penetración para la formulación E son mucho más inferiores que para D. Estos resultados demuestran que aun cuando el agente polimérico de suspensión/viscosidad aumenta la viscosidad, éste retarda la penetración a través de la cornea. La formulación F es otra composición de acuerdo con la presente invención. Ésta contiene una combinación de un agente tensioactivo de poloxamina y propilen glícol. La formulación F tiene una solubilidad de nepafenaco incrementada en comparación con la formulación D, pero tiene resultados de penetración corneal escasamente equivalentes en comparación con D.

EJEMPLO 4 Las formulaciones que se muestran en el cuadro 2 se prepararon y evaluaron en un modelo de penetración corneal ex vivo que se describió antes. Los resultados de penetración corneal también se muestran en el cuadro 2. Todas las formulaciones se prepararon de la misma manera que la formulación D.

CUADRO 2 Cada una de las formulaciones que aparecen en el cuadro 2 contiene propilen glicol al 3%. La cantidad del agente tensioactivo de poloxamina (Tetrnic® 1304) varia de 0% (formulación G) a 3% (Formulación L). Los resultados demuestran que sobre esta escala, la solubilidad de nepafenaco aumenta de 15 ppm a 79 ppm. Sin embargo, los datos de penetración demuestran que la penetración del fármaco corneal aumenta con el aumento de la concentración de poloxamina hasta una concentración de poloxamína del 1 %, entonces aumenta la penetración corneal aumentando la concentración de poloxamina.

EJEMPLO 5 Las formulaciones que aparecen en el cuadro 3 se prepararon y evaluaron en el modelo de penetración corneal ex vivo que se describió antes. Los resultados de la penetración corneal también se muestran en el cuadro 3.

Las formulaciones M y N se prepararon de la misma manera que la formulación D. CUADRO 3 Las formulaciones I, M, y N son idénticas, excepto que la concentración de nepafenaco varía de 0.01-01 %. Los resultados de penetración corneal mostrados en el cuadro 3 demuestran que la formulación I, que tiene la misma cantidad de nepafenaco que la formulación A, tiene resultados de penetración corneal significativamente mayores que los de la formulación A. Los resultados también demuestran que la formulación M, la cual contiene solamente un tercio de nepafenaco en comparación a la formulación A, tiene resultados de penetración superiores en comparación con al formulación A.

EJEMPLO 6 Las formulaciones que aparecen en el cuadro 4 se prepararon y evaluaron en el modelo de penetración corneal ex vivo que se describió antes.

Los resultados de penetración corneal también se muestran en el cuadro 4. Las formulaciones O, P, Q y R se prepararon de la misma manera que la formulación D.

CUADRO 4 Las formulaciones O, P, I, Q, y R son similares. Cada una de éstas contiene 0.1% de nepafenaco y 1 % de agente tensioactivo de poloxamina, pero las concentraciones de propilen glicol varían de 1-4%. Las formulaciones I y Q contienen diferentes reguladores de pH, pero por lo demás son idénticas. Los resultados de penetración corneal para las formulaciones I y Q son más o menos equivalentes. Los resultados de penetración corneal que aparecen en el cuadro 4 demuestran que la penetración corneal del nepafenaco aumenta generalmente con el aumento de la concentración de propilen glícol. Sin embargo, la concentración incrementada de propilen glicol proporciona a la composición una osmolalidad incrementada. Para las composiciones oftálmicas tópicamente administrables, la osmolalidad deberá ser de menos de 600 mOsm para que la composición sea confortable durante la instilación en el ojo.

EJEMPLO 7 Las formulaciones que aparecen en el cuadro 5 se prepararon y evaluaron en el modelo de penetración corneal ex vivo que se describió antes.

Los resultados de penetración corneal también se muestran en el cuadro 5. La formulación S se preparó de la misma manera que la formulación A. La formulación T se preparó de la misma manera que la formulación D.

CUADRO 5 Los resultados de penetración que aparecen en el cuadro 5 demuestran que las composiciones de la presente invención poseen una penetración corneal superior cuando el fármaco no es nepafenaco sino otro fármaco oftálmico poco soluble. En este caso, el fármaco oftálmico poco soluble es el inhibidor de anhidrasa carbónica conocido como brinzolamida.

EJEMPLO 8 Las formulaciones que aparecen en el cuadro 6 se prepararon y evaluaron en el modelo de penetración corneal ex vivo que se describió antes. Los resultados de penetración corneal también se muestran en el cuadro 6. En este caso, la composición se mantuvo constante como la formulación Q, pero la composición se preparó utilizando tres diferentes métodos. Primero, la composición se preparó de la misma manera que la formulación A; éste se marcó como "método 1 ". Después, la composición se preparó de la misma manera que la formulación D; éste se marcó como "método M". Por último, la composición se preparó disolviendo el nepafenaco en una mezcla de agente tensioactivo de poloxamina y propilen glicol (mientras se calentaba), después se añadió una cantidad adecuada de agua y perlas de molido y la suspensión se molió con las perlas durante aproximadamente 18 horas. Una vez molida, se separaron las perlas de la suspensión, se agregaron los ingredientes acuosos restantes ("método III").

CUADRO 6 Los resultados que se muestran en el cuadro 6 demuestran que el método preferido para preparar las composiciones en suspensión de la presente invención (método II) da como resultado una composición con una penetración corneal superior. La penetración ha sido descrita haciendo referencia a ciertas modalidades preferidas; sin embargo, deberá entenderse que se puede representar en otras formas o variaciones específicas de la misma sin apartarse de su espíritu o características esenciales. Las modalidades que se describieron antes se consideran por lo tanto, como ilustrativas en todos los aspectos y no restrictivas, el alcance de la invención está indicado por las reivindicaciones adjuntas en vez de por la descripción anterior.

Claims (18)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición oftálmica en suspensión acuosa tópicamente administrable, que comprende: a) un fármaco oftálmico que tiene una solubilidad en agua a 25°C de 0.001-0.05% (p/v); b) un agente tensioactivo no iónico de poloxamina en una cantidad de 0.5 - 1.5% (p/v); c) un agente ajustador de la tonicidad de glicol seleccionado del grupo que consiste en propilen glicol; glicerol; dipropilen glicol; dietilen glicol; trietilen glicol; 1 ,3-butilen glicol; 2,3-butilen glícol; 3-metil-1 ,3-butilen glicol; diglicerol; eritritol; pentaeritritol; y neopentil glicol, en una cantidad de por lo menos 1.0% (p/v) pero menos de 4.0% (p/v); y d) agua; en donde la composición tiene una osmolalidad de 150 - 500 mOsm/kg y en donde el agente tensioactivo no iónico de poloxamina tiene la fórmula:

N R en donde R=

CH, -( H^HO^CH-CHjO^-H con la condición de que R sea

CH- I 3 -(CH2CHíO),-(CH2CHO),.-H x es 2 - 130 e y es 2 - 125, con la condición de que x sea 10 - 80% de x + , y también con la condición de que el peso molecular promedio en número del agente tensioactivo no iónico de poloxamina sea de 1 ,600 - 30,000, y en donde R es CH, l * -(CH2CHO),-{CH2CH70),-H x es 2 - 90 e y es 2 - 90, con la condición de que x sea 10 - 80% de x + y, y también con la condición de que el peso molecular promedio en número del agente tensíoactivo no iónico de poloxamina sea de 2,600 - 21 ,000. 2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el fármaco oftálmico se selecciona del grupo que consiste en compuestos anti-inflamatorios no esteroidales; inhibidores de anhidrasa carbónica; agentes antimicóticos; inhibidores de fosfodiesterasa IV; inhibidores de receptor de tirosina cinasa; y esteroides, y esteroides. 3.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada además porque el fármaco oftálmico se selecciona del grupo que consiste en nepafenaco, brinzolamida; natamicina; roflumilast; fluorometolona; hidrocortisona; dexametasona; prednisolona; loteprednol; y medrisona. 4.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el fármaco oftálmico es nepafenaco. 5.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque R es CH, I -(CH,CH20)<-(CH2CHO).,-H

X es aproximadamente 20, y es aproximadamente 30, y el peso molecular promedio en número del agente tensioactivo de poloxamina es de aproximadamente 10,500.

6.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente tensioactivo no iónico de poloxamina está presente en una cantidad-de 0.75 - 1.25% (p/v).

7.- La composición de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el agente tensioactivo no iónico de poloxamina está presente en una cantidad de 1.0% (p/v).

8.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente ajustador de la tonicidad del glícol se selecciona del grupo que consiste en: propílen glicol; glicerol; y mezclas de los mismos.

9.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente ajustador de la tonicidad de glicol está presente en una cantidad de 2.0 - 3.5% (p/v).

10.- La composición de conformidad con la reivindicación 9, caracterizada además porque el agente de la tonicidad de glicol se selecciona del grupo que consiste en: propilen glicol; glícerol, y mezclas de los mismos.

11.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque el agente ajustador de la tonicidad de glicol está presente en una cantidad de 3.0% (p/v).

12.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición también comprende un agente ajustador de la tonicidad seleccionado del grupo que consiste en sales de cloruro de metal y agentes ajustadores de la tonicidad no iónicos.

13.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición también comprende un excipiente seleccionado del grupo que consiste en agentes reguladores de pH; agentes ajustadores de pH; agentes quelantes; y conservadores.

14.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque la composición carece de un agente de suspensión polimérico.

15.- Una composición oftálmica en suspensión acuosa que se administra tópicamente, que comprende: a) 0.01 - 0.3% (p/v) de nepafenaco; b) 0.5 - 1.5% (p/v) de agente tensíoactivo no iónico de poloxamina; c) 2.0 -3.5% (p/v) de un agente ajustador de la tonicidad de glicol que se selecciona del grupo que consiste en: propilen glicol; glicerol; y mezclas de los mismos; d) 0.001 - 0.1% (p/v) de edetato disódico; e) 0.001 - 0.01 % (p/v) de un conservador oftálmicamente aceptable; y f) agua; en donde la composición tiene un pH de 7.5 - 8.0 y una osmolalidad de 250 - 500 mOsm/Kg, y en donde el agente tensioactivo no iónico de poloxamina tiene la fórmula: R I N R N R en donde R= CH, -(CH2CH20)X-(CH2CHO) -H CH, -(CH2CH0)y-{CH2CH2O),(-H con la condición de que cuando R sea CH. I 3 -(CH-CH20)X-(CH2CHO)V-H x es 2 - 130 y y es 2 - 125, con la condición de que x sea 10 - 80% de x + y, y también con la condición de que el peso molecular promedio en número del agente tensioactivo no iónico de poloxamina sea de 1 ,600 - 30,000, y en donde R es CH. I •* x es 2 - 90 e y es 2 - 90, con la condición de que x sea 10 - 80% de x + y, y también con la condición de que el peso molecular promedio en número del agente tensioactivo no iónico de poloxamina sea de 2,600 - 21 ,000.

16.- La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque la composición también comprende una sal sulfito seleccionada del grupo que consiste en sulfito de sodio, sulfito de potasio; sulfito de magnesio; sulfito de calcio, bisulfito de sodio; bisulfito de potasio; bisulfito de magnesio; bisulfito de calcio; metabisulfito de sodio; metabisulfito de potasio; y metabisulfíto de calcio.

17.- El uso de una composición en suspensión acuosa que comprende: a) una cantidad farmacéuticamente efectiva de nepafenaco; b) un agente tensioactivo no iónico de poloxamina en una cantidad de 0.5 - 1.5% (p/v); c) un agente ajustador de la tonicidad de glicol en una cantidad de por lo menos 1.0% (p/v) pero de menos de 4.0% (p/v); y d) agua; en donde la composición tiene una osmolalidad de 150 - 500 mOsm/Kg, el agente tensioactívo no iónico de poloxamina tiene la fórmula: R R " N R en donde R= CH. I n -(CH,CH20)X-(CH2CHO).,-H CH, -(CH2CHO)y-(CH2CH20) H con la condición de que cuando R sea CH, -(CH-CH20)?-(CH2CHO)..-H x es 2 - 130 e y es 2 - 125, con la condición de que x sea 10 - 80% de x + y, y también con la condición de que el peso molecular promedio en número del agente tensioactivo no iónico de poloxamina sea de 1 ,600 - 30,000, y cuando R es TH> -(CH2CHO)y-(CH,CH?0)x-H x es 2 - 90 y y es 2 - 90, con la condición de que x sea 10 - 80% de x + y, y también con la condición de que el peso molecular promedio en número del agente tensioactivo no iónico de poloxamina sea de 2,600 - 21 ,000, y el agente ajustador de la tonicidad del glicol se selecciona del grupo que consiste en: propilen glicol; glicerol; dipropilen glicol; dietilen glicol; trietilen glicol; 1 ,3-butilen glicol; 2,3-butilen glicol; 3-metil-1 ,3-butilen glicol; diglícerol; eritritol; pentaeritritol; y neopentilglicol, en la fabricación de un medicamento útil para tratar un trastorno oftálmico, en donde el medicamento está adaptado para ser administrable al ojo afectado, y en donde el trastorno oftálmico se selecciona del grupo que consiste en dolor de la superficie ocular; uveitis; escleritis; epiescleritis; keratitis; inflamación inducida quirúrgicamente; endoftalmitis; iritis; degeneración macular atrófica; retinitis pigmentosa; retínopatía yatrogénica; lagrimas y orificios retínales; edema macular cistoide; edema macular diabético; retinopatía diabética; retinopatía de célula falciforme; oclusión de vena y arteria retinal; neuropatía óptica; degeneración macular exhudativa; glaucoma neovascular; neovascularización corneal; cíclitis; retinopatía de célula falciforme; y pterigión.

18.- El uso como se reclama en la reivindicación 17, en donde la composición comprende: a) 0.01 - 0.3% (p/v) de nepafenaco; b) 0.5 - 1.5% (p/v) de agente tensioactivo no iónico de poloxamina; c) 2.0 - 3.5% (p/v) del agente ajustador de la tonicidad de glicol, en donde le agente ajustador de la tonicidad de glicol se selecciona del grupo que consiste en: propilen glicol; glicero; y mezclas de los mismos; d) 0.001 - 0.1 %(p/v) de edetato disódico; e) 0.001 - 0.01 % (p/v) de un conservador oftálmicamente aceptable; y f) agua; en donde la composición tiene un pH de 7.5 - 8.0.