KR20150058159A - 바클로펜 및 아캄프로세이트 기반 황반 변성 장애의 치료 - Google Patents
바클로펜 및 아캄프로세이트 기반 황반 변성 장애의 치료 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 황반 변성 장애를 치료하기 위한 조합물 및 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 바클로펜 및 아캄프로세이트 조합물을 기초로 한 연령-관련 황반 변성의 신규한 조합적 치료법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 황반 변성 장애(macular degeneration disorder)의 치료를 위한 조합물 및 방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 바클로펜 및 아캄프로세이트 조합물 기반의 AMD의 신규한 조합적 치료법에 관한 것이다.
연령-관련 황반 변성(AMD)은 세계적으로 노령 인구에서 발생하는 실명의 주된 원인이다. 2020년까지 8천만 명에서 AMD가 발병할 것으로 추정된다. 66 내지 74세의 환자에서 10%인 유병률은 75 내지 85세의 환자에서 30%까지 증가한다. AMD는 망막 중심 근처에 위치한 황반의 점진적인 손상을 특징으로 하는 변성 질환이다. 황반은 광학 수용체 내에서 가장 농축된 영역이며, 따라서 중심 시력과 시력에 관여한다. 노령은 AMD와 관련있는 주요한 하나의 위험 인자이다. 이 외에는 안구 인자 (홍채 색소 침착(darker iris pigmentation), 이전의 백내장 수술, 원시 굴절(hyperopic refraction) 또는 전신성 인자(systemic factors)(담배 흡연, 비만, 다이어트, 인종, 망막 스트레스(햇빛 노출) 및 심혈관계 질환)로 구성된다. 여러 유전적 좌위, 예컨대 CFH, ARMS2/HTRA1 좌위, C2, CFB, C3 및 CF1와 같은 보체계의 인자를 포함하는 좌위도 AMD와 관련이 있다. HDL 콜레스테롤 경로 유전자 (LIPC, CETP 및 아마도 ABCA1 및 LDL), LDL 경로 (아마도 APOE), 세포외 기질 (COL10A1, COL8A1, TIMP3), 신경교섬유질 산성 단백질(GFAP) 및 혈관신생 경로 (VEGFA) 또한 AMD와 관련이 있다 [1,2].
비록 많은 생물학적인 과정, 예컨대 라이포푸신(lipofuscin) 축적, 맥락막 허혈, 산화적 손상 및 염증을 갖는 망막 색소 상피 (RPE; 망막 세포에 영양을 공급하는 망막 외부의 색소화된 세포 층)가 AMD 발병원임이 밝혀졌지만, AMD의 병인과 발병은 여전히 명확하지 않다. 최근에는 혈관내피세포 성장인자(Vascular Endothelial Growth Factor;VEGF)의 치료적 타깃으로서의 역할때문에 이 것에 관심이 모아지고 있다. 첫번째 임상적이고 병리학적인 AMD의 징후는 브루크 막(Bruch's membrane)(맥락막의 가장 내층, 망막에 영양을 공급하는 데 관여하는 혈관 층)내의 비후 및 정상 구조의 손실, RPE 내 라이포푸신의 축적 및 거대 드루젠(drusen) 수의 증가이다. 드루젠은 브루크 막의 내부 및 RPE의 아래에 축적되는 세포외성 침착이다. 이들은 RPE 세포의 분해로부터 유래된 세포성 잔해 및 잔여물, 그리고 단백질, 예컨대 당단백질, 지질, 아포리포단백질 B 및 E, 인자 X, 아밀로이드 P 구성요소, 아밀로이드β, 면역글로불린 및 염증-연관 단백질(보체계 단백질, 예컨대 C5 및 C5b-9 말단 복합체를 포함) 뿐만 아니라 보체 조절자 (비트로넥틴(vitronectin) 및 클루스테린(clusterin))로 구성된다. 이들이 AMD의 특징으로 인식된 이래로 긴 시간이 지났음에도; AMD 발병에서 이들의 정확한 역할은 여전히 불분명하다[1].
황반에서 많은 연성 드루젠(soft drusen)(거대하고 경계가 불분명함)의 존재는 RPE 색소 손상과 함께 초기 AMD의 특징이다. 초기 AMD는 시력 손상이 일어나는 후기 AMD로의 진행의 중요한 위험과 관련이 있다. 후기 AMD는 두개의 다른 형태로 일어나는데, 습성(환자의 1/3) 및 건성(환자의 2/3) 형태이다. 습성 또는 혈관신생성 AMD 형태에서, 시력 손실은 맥락막의 모세혈관 층에서의 비 정상적인 혈관 성장 (맥락막 혈관신생)의 결과이다. 이러한 과정은 궁극적으로 황반 아래의 이들 혈관으로부터 출혈, 단백질 누출 및 상처를 유발하고, 치료없이 방치하는 경우 최종적으로 광수용체의 비가역적인 손상 및 급성 시력 손실을 유발한다. 건성 형태, 또는 지도모양 위축(geographic atrophy)은 RPE의 세포 손실을 특징으로 하고, 이는 색소 침착저하의 타원 영역에 의해서 나타난다. RPE 세포가 그들의 지탱에 관여하기 때문에 이러한 과정은 광수용체의 변성을 유발한다. 망막은 점점 두꺼워지고, 결과적으로 점차적으로 시력이 손상된다 [1].
최근까지, 레이져 치료법(광응고(photocoagulation))이 유일하게 습성 AMD의 치료에 승인되었다. 이 기술은 망막 조직 주변의 적은 손상과 관련있는 새로운 맥락막 혈관의 흡열을 목적으로 한다. 이것은 장-기간의 심각한 시력 손실은 효과적으로 감소시키나, 시력을 회복할 수는 없을 뿐만 아니라 높은 재발율(50%) 및 즉각적인 중등도의 시력 손실 발생 위험이 41%이다. 혈관신생 막에서 우선적으로 축적되는 것으로 레이져 치료 직전에 정맥으로 전달되는 베르테포르핀(verteporfin)과 같은 광감성 인자의 사용에 따른 개선이 있다 [3]. 이러한 선택적인 치료법의 유망성에도 불구하고 이들은 적게 사용되는데 이들이 오직 질환의 말기를 표적으로 하고 이들의 진행과정에서는 역할을 하지 못하기 때문이다.
항-VEGF 약물은 현재 맥락막 혈관신생성 병증의 표준 치료이다. 실제로 이하의 적응증에 대하여 다양한 VEGF 억제제가 판매된다: 대체 오프-라벨 치료법으로 일반적으로 사용되는 베바시주맙(bevacizumab) 외에도 페가타닙(pegaptanib), 라니비주맙(ranibizumab), 아플리베르셉트(aflibercept). 이들 치료법의 사용은 뚜렷하게 시각적 안정화 및 개선과 관련이 있다. 그러나 여기에는 두가지 중요한 이슈가 있다: 이것은 합병증, 예컨대 내안구염(endophthalmitis)의 위험성을 증가시키는 엄격한 월별 투여를 필요로 하고, 아마도 분명히 안구 주입 이후 전신성 순환으로 들어가는, VEGF 억제제, 특히 베바시주맙 및 라니비주맙의 혈관성 사건의 위험성을 높이는 장기간 안정성의 문제이다. 투여의 빈도를 감소시키기 위하여 항-VEGF 치료 방법의 개선에 많은 노력이 집중되었다. 예를 들어, 항-VEGF 치료와 함께 광역학 치료 및 코르티코스테로이드의 조합이 제안되었으나, 최근 결과는 뚜렷한 개선을 보여주지 못하였다 [4,5].
현재 건성 AMD의 진행을 멈추거나 심지어 늦출수 있는 어떠한 치료법도 없다. 많은 전략들이 임상 시험에서 시험되고 있다. 그들의 목적은 망막 독소 또는 보체 또는 영양 인자 보충물(trophic factor supplementation) 또는 산화적 스트레스 또는 염증을 타깃으로 하는 것이다.
완전하게 만족스러운 치료법이 이용가능하지 않기 때문에 AMD 치료법과 관련하여 명백한 필요성이 있다.
본 발명의 목적은 황반 변성 장애에 대한 치료법을 제공하는 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 바클로펜 및 아캄프로세이트의 사용을 기초로 한 황반 변성 장애 치료를 위한 조성물 및 방법에 관한 것이다.
본 출원에서 보인 바와 같이, 본 발명의 방법 및 조성물은 황반의 다양한 변성 장애의 병인과 관련되어 있는 것으로 보이는 안구의 생리학적인 질병을 예상밖에 놀라울 정도로 개선할 수 있도록 한다. 특히, 본 발명자들은 바클로펜과 아캄프로세이트를 기초로 한 조성물이 망막의 혈관신생성 손상 및 망막의 변성에 대하여 효과적임을 발견하였다.
게다가 바클로펜 및 아캄프로세이트는 AMD에서 관찰되는 산화적 스트레스를 저감시키고 미토콘드리아 장애 및 망막 스트레스를 개선하는데 효과적이다.
그러므로 본 발명의 목적은 황반 변성 장애 및, 보다 구체적으로 건성 또는 습성 연령-관련 황반 변성(AMD), 스타가르트 병 (Stargardt disease), 초기 또는 성인 발병 난황형 황반 이영양증 (early or adult onset vitelliform macular dystrophies) 또는 당뇨 망막병증(diabetic retinopathy) 의 치료, 예방, 진행 억제 또는 중단용 바클로펜과 아캄프로세이트를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 목적은 아캄프로세이트와 조합하여 황반 변성 장애 및, 보다 구체적으로 건성 또는 습성 연령-관련 황반 변성(AMD), 스타가르트 병 (Stargardt disease), 초기 또는 성인 발병 난황형 황반 이영양증 (early or adult onset vitelliform macular dystrophies) 또는 당뇨 망막병증 (diabetic retinopathy) 의 치료, 예방, 진행 억제 또는 중단에 사용하기 위한 바클로펜에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 드루젠 또는 망막 색소 변화(retinal pigmentory changes)를 갖는 것으로 진단받거나 또는 망막 변성 또는 비정상적인 안구의 혈관신생을 경험한 대상에서 황반 변성으로의 진행을 막기 위한 바클로펜 및 아캄프로세이트를 포함하는 조성물의 용도이다.
본 발명은 또한 상기 정의된 것과 같은 바클로펜 및 아캄프로세이트의 조합물을 그 자체로 포함하는 임의의 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 전형적으로 하나 또는 그 이상의 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체를 더 포함한다. 또한, 본 발명에서 사용되는 상기 화합물들은 염, 수화물, 에스테르, 에테르, 산, 아미드, 라세미체, 또는 이성질체의 형태일 수 있다. 이들은 또한 서방출성 제형의 형태일 수 있다. 화합물의 전구약물 또는 유도체들 역시 사용될 수 있다. 바람직한 구현예에서, 칼슘 아캄프로세이트가 사용된다.
본 출원에서 개시되는 것과 같이, 본 발명의 조성물 내의 화합물은 함께, 개별적으로 또는 연속적으로 제형화되거나 또는 투여될 수 있다. 상기 조합물은 또한 함께, 개별적으로 또는 연속적으로 제형화될 수 있다.
본 발명의 또다른 목적은 그들을 필요로 하는 대상에서 황반 변성 장애를 치료, 예방, 진행 억제 또는 중단하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 바클로펜 및 아캄프로세이트의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또다른 목적은 황반 변성 장애의 치료, 예방, 진행 억제 또는 중단용 약제를 제조하기 위한 바클로펜 및 아캄프로세이트의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 임의의 포유류, 바람직하게는 인간 대상에 사용될 수있다.
본 발명은 황반 변성 장애의 치료를 위한 새로운 방법 및 조성물을 제공한다. 본 발명은 새로운 약물 조성물을 개시하고 이는 상기 질병을 효과적으로 바로잡을 수 있도록 하며 임의의 포유류 대상에서 사용될 수 있다.
본 발명은 망막 색소 상피조직 및 최종적으로 망막 신경 세포들이 손상되는 황반 변성 장애에 적절하다. 상기 장애의 구체적인 예시는 연령-관련 황반 변성(AMD), 유전적 황반 변성(inherited macular degeneration), 또는 당뇨 망막병증(diabetic retinopathy)을 포함한다.
연령-관련 황반 변성(AMD)은 건성 또는 습성 AMD를 말하며, 이의 주요 위험 인자는 노화이다.
유전적 황반 변성은 스타가르트 병(Stargardt disease) 또는 초기 및 성인 발병 난황형 황반 이영양증(vitelliform macular dystrophies)과 같이 이른 발병과 관련된 황반 변성 증후군을 말한다.
본 발명은 특히 AMD를 치료하는데 적절하다.
본원에서 사용되는, "치료"는 상기 질병 또는 장애의 원인 또는 이에 의하여 유발되는 증후군의 치료, 예방, 방지, 지연 또는 감소를 포함한다. 용어 치료는 특히 질병의 진행과 관련 증상을 조절하는 것을 포함한다. 용어 치료는 특히 치료되는 대상에서, 혈관신생성 손상에 대한 보호, 또는 상기 손상의 감소 또는 지연 및/또는 망막 변성 및 RPE 위축(atrophy)의 억제, 또는 상기 변성 및 위축의 감소 또는 지연을 포함한다. 용어 치료는 또한 AMD의 초기에서 후기 형태(즉, 건성 또는 습성)로 질병이 진행되는 것을 중단 또는 지연시키는 것을 포함한다.
본 발명의 명세서 내에서, 특정 약물 또는 화합물의 명칭은 구체적으로 호칭된 분자만을 의미하는 것이 아니라 임의의 순수 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 유도체, 이성질체, 라세미체, 접합물, 전구약물 또는 그들의 유도체를 또한 포함하는 것을 의미한다.
용어 "조합물" 또는 "조합적 처리/치료"는 적어도 바클로펜 및 아캄프로세이트가 생물학적인 효과를 유발하기 위하여 대상에 공동-투여되는 치료를 나타낸다. 본 발명에 따른 조합 치료에서는, 적어도 두개의 약물이 함께 또는 개별적으로, 동시에 또는 연속적으로 투여될 수 있다. 또한, 적어도 바클로펜 및 아캄프로세이트는 다른 경로 및 프로토콜을 통해서 투여될 수 있다. 이러한 결과, 그들은 함께 제형화될 수도 있지만, 조합물의 약물들은 또한 개별적으로 제형화 될 수도 있다.
본원에서 사용되는 용어 "전구 약물(prodrug)"은 본 발명 화합물의 임의의 기능적인 유도체 (또는 전구체)를 말하며, 이 것이 생물학적 시스템에 투여되었을 때, 예를 들면, 자발적 화학 반응(들), 효소 촉매화 화학 반응(들), 및/또는 대사 화학 반응(들)의 결과에 의하여 상기 화합물을 생성시키는 것이다. 전구 약물들은 보통 최종 약물보다 불활성이거나 활성이 낮고, 예를 들면 약물의 물리화학적 능력을 개선하기 위하여, 특정 조직에 대한 약물 표적화를 위하여, 약물의 약동학 및 약력학 능력을 개선하기 위하여 및/또는 원치않는 부작용을 감소시키기 위하여 사용될 수 있다. 전구 약물들은 전형적으로 X-약물 구조를 가지며, 여기에서 X란 비활성의 담체 모이어티이고 약물은 활성 화합물이며, 여기에서 전구약물은 상기 약물보다 활성이 낮고 약물은 in vivo에서 담체로부터 방출된다.
전구 약물 설계에 사용할 수 있는 일반적인 작용기 중 일부는 이에 제한되는 것은 아니나, 카르복실기(arboxylic), 하이드록실기(hydroxyl), 아민기(amine), 인산염/포스포네이트기(phosphate/phosphonate) 및 카르보닐기(carbonyl)를 포함할 수 있다. 전구 약물은 전형적으로 이들 기(groups)의 변형을 통해서 생산될 수 있으며, 이에 제한되는 것은 아니나, 에스테르, 카르보네이트, 카바네이트, 아미드 및 인산염을 포함한다. 적절한 전구 약물의 선택을 위한 구체적인 기술적 가이드는 일반적이고 통상적으로 알려져있다[6-10]. 게다가, 전구 약물의 제형은 당 분야의 통상의 기술자들에게 알려진 통상적인 방법에 의하여 수행될 수 있다. 다른 전구 약물을 합성하는데 사용될 수 있는 방법들은 이 주제에 대한 수많은 검토에 기술되어 있다 [7, 11-17]. 예를 들면, 아르바클로펜 플라카르빌 (arbaclofen placarbil)은 잘 알려진 바클로펜의 전구체이고[18, 19], 이것은 ChemID plus Advance database (website: chem.sis.nlm.nih.gov/chemidplus/)에 열거되어 있다.
화합물의 "유도체"는 기능적으로 그리고/또는 구조적으로 상기 화합물과 관련있는 임의의 분자, 예컨대 이들 화합물의 산, 아미드, 에스테르, 에테르, 아세틸화 변이체, 하이드록실화 변이체 또는 아킬화 (C1-C6) 변이체를 포함한다. 용어 유도체는 또한 상기 나열된 것과 같은 치환체가 하나 또는 그 이상 상실된 구조적으로 관련있는 화합물을 포함한다. 예를 들면, 호모타우린(Homotaurine)은 아캄프로세이트의 탈아세틸화된 유도체이다. 화합물의 바람직한 유도체는 공지된 방법에 의하여 측정될 때 상기 화합물과 실질적인 유사도를 갖는 분자이다. 모 분자에 대한 유사 지수(index of similarity)에 따라 유사한 화합물들은, 예컨대 PubChem (http://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/search/) 또는 DrugBank (http://www.drugbank.ca/)와 같은 다수의 데이터베이스에서 확인될 수 있다. 더 바람직한 구현예에서, 유도체는 모 약물에 대하여 Tanimoto 유사 지수가 0.4 초과, 바람직하게는 0.5 초과, 더욱 바람직하게는 0.6을 초과, 더더욱 바람직하게는 0.7을 초과해야한다. Tanimoto 유사 지수는 두개의 분자 사이의 구조적 유사정도를 측정하는데 널리 사용되고 있다. Tanimoto 유사 지수는 예컨대 온라인(http://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/software/SMSD/)에서 이용가능한 Small Molecule Subgraph Detector [20,21]와 같은 소프트웨어에 의하여 산출될 수 있다. 바람직한 유도체는 구조적으로 관련되는 동시에 기능적으로도 모 화합물과 관련이 있어야 하며, 즉 그들은 또한 모 약물 활성의 부분을 적어도 보유하고 있어야 하고, 더욱 바람직하게는 망막의 혈관신생성 손상에 대한 보호활성을 가져야 하거나 망막 변성을 억제해야만 한다.
또한 유도체라는 용어는 약물의 대사산물을 포함하는데, 예컨대, 유기체에 투여된 이후 일반적으로 특이적인 효소계를 통해 상기 약물의 (생화학적) 변형(들) 또는 가공으로부터 생성되고 약물의 생물학적 활성을 나타내거나 보유하고 있는 분자가 포함된다. 대사산물들은 모 약물의 치료 작용의 많은 부분에 대하여 원인이 되는 것으로 알려져 왔다. 구체적인 구현예에서, 본원에서 사용되는 "대사산물"은 변형되거나 가공된 약물을 말하며, 이는 모 약물의 활성의 일부를 적어도 보유하고 있고, 바람직하게는 망막의 혈관신생성 손상에 대한 보호활성을 갖거나 망막 변성을 억제하는 것을 말한다.
용어 "염"은 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능하고 상대적으로 비-독성인, 무기산 또는 유기산 부가 염을 말한다. 약학적 염 형성은 산성, 염기성 또는 양쪽성 이온(zwitterionic) 약물 분자를 반대 이온과 결합시켜 약물의 염 형태를 생성하는 것으로 이루어진다. 매우 다양한 화학종들이 중화 반응에 사용될 수 있다. 따라서 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염에는, 염을 형성시키기 위한 무기산 또는 유기산을 염기로서 기능하는 주 화합물과 반응시켜 획득된 것들이 포함되며, 예를 들어 아세트산염, 질산염, 타르타르산염, 염산염, 황산염, 인산염, 메탄설폰산염, 캠퍼설폰산염, 옥살산염, 말레산염, 숙신산염 또는 시트르산염이 포함된다. 본 발명의 약학적으로 허용가능한 염은 또한, 주 화합물이 산으로서 기능하고 적절한 염기와 반응하여 예컨대 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄 또는 콜린 염을 형성하는 것들도 포함한다. 특정 활성 성분의 염들 대부분이 생물등가일지라도, 일부는 특히 수용성 또는 생물학적 이용가능성이 더 높을 수 있다. 염의 선택은 H. Stahl 및 C.G Wermuth 의 핸드북에서 교시하는 바와 같이 약물 개발 과정에 있어서 이제는 흔한 표준 작업이다 [22].
바람직한 구현예에서, 화합물의 표현은 화합물 그 자체 뿐만 아니라 이의 임의의 약학적으로 허용가능한 염, 수화물, 이성질체, 라세미체, 에스테르 또는 에테르를 표현하는 것으로 여겨진다.
더 바람직한 구현예에서, 화합물의 표현은 그 자체로서 특정적으로 표현된 화합물 뿐만 아니라 이의 임의의 약학적으로 허용가능한 염을 표현하는 것으로 여겨진다.
특정 구현예에서, 화합물의 서방출성 제형이 사용된다.
전술된 바와 같이, 본 발명은 황반 변성 장애, 예컨대 습성 또는 건성 AMD,스타가르트 병(Stargardt disease) 또는 초기 또는 성인 발병 난황형 황반 이영양증(vitelliform macular dystrophies) 또는 당뇨 망막병증(diabetic retinopathy) 의 치료를 위한 신규한 접근에 관한 것이다. 본 출원서에서 개시하는 바와 같이, 본 발명의 방법 및 조성물은 황반 변성으로 이어지는 생물학적인 과정들에 대해 예측하지 못한 강한 효과를 나타낸다. 게다가, 바클로펜 및 아캄프로세이트가 AMD, 스타가르트 병, 초기 또는 성인 발병 난황형 황반 이영양증 및 당뇨 망막병증의 치료에 단독으로 효과가 있을지라도, 본 발명은 황반 장애에 대하여 in vivo에서 현저한 효과를 제공하는 아캄프로세이트와 조합된 바클로펜을 포함하는 더욱 특별한 조성물을 개시한다.
게다가 본 발명은, 실험적 부분에서, 바클로펜 및 아캄프로세이트를 포함하는 조합물 치료가 황반 변성 장애로 고통받는 환자들의 상태를 실질적으로 개선시킬 수 있다는 것을 보여준다. 특히, 실험적 부분에서 보여주는 바와 같이, 바클로펜 및 아캄프로세이트의 조합물은 유도된 맥락막 혈관신생 및 유도된 망막 변성에서 관찰되는 누출에 대하여 예측할 수 없는 강한 효과를 갖는다. 또한 보다 일반적으로, 본 발명의 조합물은 RPE 및 망막 변성의 대표적 특징이고, 따라서 AMD의 발병 요소인 산화적 스트레스 및 미토콘드리아 손상의 감소에 효과적인 것으로 확인된다.
그러므로 본 발명은 바클로펜 및 아캄프로세이트에 기초한 황반 변성 장애의 신규한 치료를 제공한다. 보다 구체적으로, 본 발명은 바클로펜 및 아캄프로세이트 조합물에 기초한 AMD, 습성 또는 건성 및 스타가르트 병, 초기 및 성인 발병 난황형 황반 이영양증 또는 당뇨 망막병증의 신규한 치료법을 제안한다.
그러므로 이러한 점에서, 본 발명은 바클로펜 및 아캄프로세이트를 포함하는 습성 또는 건성 AMD 치료용 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 습성 또는 건성 AMD를 치료하는데 사용하기 위한 아캄프로세이트와 조합된 바클로펜에 관한 것이다.
본 발명이 추가적인 구현예는 바클로펜 및 아캄프로세이트를 포함하는 스타가르트 병 또는 초기 및 성인 발병 난황형 황반 이영양증 또는 당뇨 망막병증과 같은 다른 황반 변성 장애 치료용 조성물에 관한 것이다.
또다른 구현예에서, 본 발명은 습성 또는 건성 AMD, 스타가르트 병 또는 초기 및 성인 발병 난황형 황반 이영양증 또는 당뇨 망막병증의 치료용 약제를 제조하기 위한 바클로펜 및 아캄프로세이트의 용도에 관한 것이다.
바클로펜 및 아캄프로세이트에 대한 예시적인 CAS 번호가 하기 표 1에 기재된다. 또한, 표 1에는 본 발명의 조성물에서 사용되는 상기 화합물들의 통상적인 염, 라세미체, 전구약물, 대사산물 또는 유도체가 비제한적인 방식으로 기재된다.
[표 1]
바클로펜의 전구약물의 특정예들은 Hanafi 외, 2011 [23]에 개시되어 있으며, 그는 특히 바클로펜 에스테르 및 에스테르 카바메이트가 CNS 표적화에 대한 특별한 관심대상이고, 따라서 망막 세포 표적화에 대하여 언급할 때 관심대상으로 고려될 수 있다는 것을 보여준다. 따라서, 상기 전구약물은 본 발명의 조성물에 대해 특히 적합하다. 또한 전술한 바와 같이 아르바클로펜 플라카르빌(Arbaclofen placarbil)은 잘 알려진 전구 약물이며, 따라서 이는 본 발명의 조성물에서 바클로펜 대신에 사용될 수 있다. 바클로펜의 다른 전구약물들은 특허출원 WO2010102071, US2009197958, WO2009096985, WO2009061934, WO2008086492, US2009216037, WO2005066122, US2011021571, WO2003077902, WO2010120370에서 확인할 수 있다.
아캄프로세이트의 유용한 전구 약물들, 예컨대 판토산 에스테르 네오펜틸 설포닐 에스테르, 네오펜틸 설포닐 에스테르 전구약물 또는 아캄프로세이트의 차폐된 카복실레이트 네오펜틸 설포닐 에스테르 전구약물이 특히 WO2009033069, WO2009033061, WO2009033054, WO2009052191, WO2009033079, US 2009/0099253, US 2009/0069419, US 2009/0082464, US 2009/0082440 및 US 2009/0076147에 개시되어 있다.
특정 구현예에서, 본 발명은 그들을 필요로 하는 대상에서 건성 또는 습성 AMD의 치료, 예방, 진행의 억제 또는 중단을 위한 바클로펜 및 아캄프로세이트 조합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또다른 목적은, 드루젠 또는 망막 색소 변화가 황반에서 검출되었던 대상에서 황반 변성 장애의 발달을 예방, 저지 또는 중단시키기 위한 상기 조합물의 용도에 관한 것이다. 또한 맥락막 내의 연성 드루젠(soft drusen)의 존재 또는 RPE 색소 파괴는 초기 AMD 뿐만 아니라 혈관 신생성 파괴 망막으로 이어지는 RPE의 혈관 신생성 파괴가 관찰되는 당뇨 망막병증의 특징이다.
본 발명의 또다른 목적은 그들을 필요로 하는 대상에서 당뇨 망막병증의 치료, 예방, 진행의 억제 또는 중단을 위한 상기 조합물에 용도에 관한 것이다.
실시예에서 개시된 바와 같이, 본 발명의 조성물 치료법은 특히 AMD의 병인론에서 내부 연관성 산화적 스트레스 및 미토콘드리아 손상으로부터 세포를 보호하는데 유용한 효과를 나타낸다. 또한 최소한 바클로펜 및 아캄프로세이트를 사용하는 조성물 치료법은 습성 또는 건성 AMD 병인을 나타내는 생물학적인 과정 상에서 강한 예측할 수 없는 효과를 갖는다; 그들은 망막 변성 및 맥락막성 혈관신생성 손상을 저감하는데 효과적이다. 그러므로 이들 조합물은 인간 대상에서 황반 변성 장애, 예컨대 건성 또는 습성 AMD를 치료하기 위한 신규한 접근법을 나타낸다.
본 발명의 조합물 치료법에서, 화합물들 또는 약물들은 함께 또는 개별적으로 제형화될 수 있거나, 함께, 개별적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 추가적인 목적은 황반 변성 장애, 예컨대 건성 및 습성 AMD, 스타가르트 병 또는 초기 및 성인 발병 난황형 황반 이영양증 또는 당뇨 망막병증의 치료, 예방, 진행의 억제 또는 중단용 약제를 제조하기 위한 상기 정의된 조성물의 용도에 있다.
본 발명은 추가적으로 상기 기술된 조성물을 유효량으로 그들을 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는 황반 변성 장애, 예컨대 건성 및 습성 AMD, 스타가르트 병 또는 초기 및 성인 발병 난황형 황반 이영양증 또는 당뇨 망막병증의 치료, 예방, 진행의 억제 또는 중단을 위한 방법을 제공한다.
본 발명의 추가적인 목적은 황반 변성 장애, 예컨대 건성 및 습성 AMD, 스타가르트 병 또는 초기 및 성인 발병 난황형 황반 이영양증 또는 당뇨 망막병증의 치료, 예방, 진행의 억제 또는 중단 방법이고, 상기 방법은 상기 기술된 조성물을 유효량으로 그들을 필요로 하는 대상에 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 바클로펜 및 아캄프로세이트의 유효량을 대상에 동시에, 개별적으로 또는 연속적으로 투여하는 것을 포함하는, 그들을 필요로 하는 대상에서 황반 변성 장애, 예컨대 건성 및 습성 AMD, 스타가르트 병 또는 초기 및 성인 발병 난황형 황반 이영양증 또는 당뇨 망막병증의 치료, 예방, 진행의 억제 또는 중단 방법에 관한 것이다.
본 발명의 조성물은 통상적으로 하나 또는 여러개의 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제들을 포함한다. 또한 본 발명의 사용을 위하여, 약물 또는 화합물은 보통 약학적으로 허용가능한 부형제 또는 담체와 혼합된다.
이와 관련하여, 본 발명의 추가적인 목적은 상기 화합물을 적절한 부형제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는 방법인 약학적 조성물 제조 방법이다.
특정 구현예에서, 상기 방법은 적절한 부형제 또는 담체에서 바클로펜 및 아캄프로세이트를 혼합하는 것을 포함한다.
본 발명이 바람직한 구현예에 따르면, 상기 기술한 바와 같이, 화합물은 그 자체 또는 그들의 약학적으로 허용가능한 염, 전구약물, 유도체 또는 서방출성 제형의 형태로 사용될 수 있다.
바클로펜 및 아캄프로세이트 조합물은 단독으로 또는 추가적인 화합물과 더 조합하여 사용될 수 있다.
예를 들면, 비록 본 발명의 조합물 치료법이 in vitro 및 in vivo 에서 매우 효과적일지라도, 대상 또는 특정 상태에 따라, 추가적으로 대상에서 치료되는 황반 변성 상태에 유용한 추가적인 약물 또는 치료와 결합하거나 연합하거나 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 약물(들) 또는 약물(들) 조합물(들)과 함께 결합되어 사용되는 다른 치료법은 건성 또는 습성 AMD의 증상을 개선시키는 하나 또는 그 이상의 약물(들)을 포함할 수 있다. 이에 따라 본 발명의 조합물과 함께 사용될 수 있는 예시적인 치료법에는 페가타닙(pegaptanib), 라니비주맙(ranibizumab), 아플리베르셉트(aflibercept) 또는 베바시주맙(bevacizumab)이 있다. 이 외에 고려될 수 있는 추가적인 치료법들은 예를 들면 항-산화제 및/또는 아연 섭취를 이용하는 상보적 영양 요구법(nutritional complementation)이다.
특정 구현예에서, 본 발명에 따른 상기 약물(들) 또는 조성물은 드루젠의 레이저 치료 또는 선택적으로, 베르테포르핀 또는 다른 항-혈관신생 약물(들)을 사용하는 광역학적 치료를 받으려고 하거나 받은 적이 있는 환자에서 추가적으로 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 치료는 집, 의사 집무실, 임상검사실, 외래병동 또는 병원에서 제공될 수 있으며, 이에 따라 의사는 치료의 효과를 가까이서 관찰할 수 있고 필요한 조정을 할 수 있다.
치료의 기간은 치료대상인 질환의 단계, 환자의 연령 및 상태, 및 환자가 치료에 어떻게 반응하는지에 의존한다. 조합물 각 성분의 투여량, 투여빈도, 투여방식은 독립적으로 조절될 수 있다. 예를 들어, 하나의 약물이 경구 투여될 수 있는 반면, 두번째 약물은 안구(ocularly) 또는 안내(intraocularly)로 투여될 수 있다. 조합물 치료법은 환자의 신체가 아직 예측하지 못한 임의의 부작용들로부터 회복할 기회를 가지도록 휴식기를 포함하는 단속적(on-and-off) 사이클로 주어질 수 있다. 또한, 약물은 한번의 투여에 의해 모든 약물들이 전달되도록 함께 제형화될 수도 있다.
조합물의 각 약물의 투여는 다른 성분과 조합되어 환자 상태를 개선시킬 수 있거나 질환 또는 장애를 효과적으로 치료할 수 있는 약물의 농축을 유발하는 임의의 적절한 수단에 의하여 이루어질 수 있다.
조합물의 약물 또는 약물들이 순수한 화합물로써 투여될 수 있다면, 이를 약학적 조성물, 본원에서는 약학 제형이라고도 지칭된 것으로 나타내는 것이 바람직하다. 가능한 조성물은 경구, 국소(안구 점안제) 또는 비경구 (안내 주입) 투여에 적절한 것들을 포함한다.
더욱 일반적으로 이들 약학적 제형은 환자에게 다수의 투여 단위들을 함유한 "환자 팩(patient packs)"으로 처방되거나, 또는 단일 패키지로 별개 치료 기간 동안 사용하기 위하여 정량 단위 투여량으로 투여하기 위한 다른 수단, 일반적으로 블리스터 팩으로 처방된다. 환자 팩은 약사가 대량 공급물로부터 약학적인 환자의 공급량을 분배하는 전통적인 처방과 비교하여, 일반적으로 전통적인 처방법에서 놓치게 되는 점인 환자가 언제나 환자 팩 내에 포함된 패키지 삽입물에 접근할 수 있다는 점에서 이점을 갖는다. 팩키지 삽입물의 포함은 환자가 의사의 지시를 따르도록 개선시켜주는 것으로 나타났다. 그러므로 본 발명은 추가적으로 이전에 본원에서 기술된 것과 같은 약학적 조성물과 상기 제형에 적합한 패키지 물질들과의 조합을 포함한다. 이와 같은 환자 팩에 있어서 조합 치료를 위한 제형의 의도된 사용은 치료에 가장 적합한 제형을 이용하는 것을 돕기 위한 지시서(instructions), 설비(facilities), 규정(provisions), 적응(adaptations) 및/또는 다른 수단에 의하여 추론될 수 있다. 이같은 측정에 의해 본 발명의 조합물을 이용한 치료에 사용하기 위하여 개조되고 특별히 이에 적합한 환자팩이 만들어진다.
약물은 임의의 적절한 양으로, 임의의 적합한 담체 물질에 함유될 수 있다. 본 발명의 약물은 조성물 총 중량의 99 중량% 이하의 양으로 포함될 수 있다. 투여 형태 내에 제공되는 조성물은 경구, 비경구(예컨대 안내 주입), 또는 안구 투여 경로에 적합하다. 따라서 상기 조성물은 예컨대 현탁액, 에멀젼, 용액, 하이드로겔을 포함하는 겔, 크림, 드렌치(drenches), 삼투 전달 도구, 주사제, 임플란트, 스프레이 또는 에어로졸의 형태일 수 있다.
상기 약학적 조성물은 통상적인 약학적 실무에 따라 제형화될 수 있다 (예컨대 Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.), ed. A. R. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, eds. J. Swarbrick 및 J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York 참조).
본 발명에 따른 약학적 조성물은 활성 약물을 투여된 즉시 실질적으로 방출하거나 또는 투여 이후 임의의 미리 결정된 시간 또는 기간 후에 방출되도록 제형화될 수 있다.
제어 방출 제형은 (i) 연장된 시간 동안 체내에서 약물이 실질적으로 동일한 농도로 만들어지는 제형; (ⅱ) 연장된 시간에 걸쳐 체내에서 약물이 실질적으로 동일한 농도로 미리 결정된 지연(lag) 시간 이후에 만들어지는 제형; (ⅲ) 활성 약물 물질의 혈장 수준의 변동과 연관되는 원하지 않는 수반 부작용의 최소화와 함께, 체내에서 상대적이고 일정한 효과적인 약물 수준을 유지함으로써, 미리 예정된 시간 동안 약물 작용을 지속시키는 제형; (iv) 예컨대 환부 조직 또는 기관에 근접하거나 환부 조직 또는 기관 내에서 제어 방출 조성물의 공간적 위치에 의해, 약물 작용을 편재화시키는 제형; 및 (v) 약물을 특정 유형의 표적 세포에 전달하기 위해 담체 또는 화학적 유도체를 사용하여 약물 작용을 표적화시키는 제형이 포함된다.
제어 방출 제형의 형태로 약물을 투여하는 것은, 약물이 (i) 좁은 치료 지수(즉, 해로운 부작용 또는 독성 반응을 유발하는 농도와 치료 효과를 유발하는 농도 사이의 차이가 작음; 일반적으로, 치료 지수, TI는 중간치사량(LD50) 대 중간유효량(ED50)의 비로서 정의됨)를 갖는 경우; (ⅱ) 위장관에서 좁은 흡수 창을 갖는 경우; 또는 (ⅲ) 치료적 수준에서 혈장 수준을 유지하기 위해 하루 동안 잦은 투여가 요구되는, 생물학적으로 매우 짧은 반감기를 갖는 경우에, 특히 바람직하다
다수의 임의 전략들이 방출 속도가 문제되는 약물의 물질대사 속도보다 더 큰 제어 방출을 얻기 위해 추구될 수 있다. 제어 방출은 예컨대 다양한 유형들의 제어 방출 조성물 및 코팅을 포함하는 다양한 제형 파라미터들과 성분들을 적절하게 선택함으로써 얻어질 수 있다. 따라서, 약물은 투여시에 제어된 방식으로 약물을 방출시키도록 약학 조성물 내의 적합한 부형제에 의해 제형화된다(오일 용액, 현탁액, 에멀젼, 마이크로캡슐, 마이크로스피어, 나노입자 및 리포좀).
경구용 고체 투여 형태
경구용 제형에는 비독성의 약학적으로 허용가능한 부형제와 혼합된 본 발명의 조성물을 함유하는 정제가 포함된다. 이러한 부형제는 예를 들어 불활성 희석제 또는 충진제(예컨대, 수크로오스, 미정질 셀룰로오스, 감자 전분을 포함하는 전분, 칼슘 카보네이트, 소듐 클로라이드, 칼슘 포스페이트, 칼슘 설페이트, 또는 소듐 포스페이트); 과립제 및 붕해제 (예컨대, 미정질 셀룰로오스를 포함하는 셀룰로오스 유도체, 감자 전분을 포함하는 전분, 크로스카멜로스 소듐, 알기네이트 또는 알긴산); 결합제 (예컨대, 아카시아, 알긴산, 소듐 알기네이트, 젤라틴, 전분, 전-젤라틴화 전분, 미정질 셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로스 소듐, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 또는 폴리에틸렌 글리콜); 및 윤활제, 활택제, 및 항부착제 (예컨대, 스테아르산, 실리카, 또는 탈크)일 수 있다. 다른 약학적으로 허용가능한 부형제들은 착색제, 향미제, 가소제, 습윤제, 완충제 등일 수 있다.
정제는 미코팅된 것일 수도 있고, 공지된 기법에 의해, 선택적으로는 위장관에서 붕해 및 흡수를 지연시킴에 따라 더 긴 시간에 걸쳐 지속되는 작용을 제공하도록 코팅된 것일 수도 있다. 코팅은 미리 예정된 패턴(예컨대, 제어 방출 제형을 달성하기 위함)으로 활성 약물 물질을 방출하도록 개조될 수 있거나, 또는 위를 통과한 후까지 활성 약물 물질을 방출시키지 않도록 개조될 수도 있다(장용성 코팅). 코팅은 당류 코팅, 필름 코팅(예컨대, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 메틸 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로스, 아크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 폴리비닐피롤리돈에 기초함), 또는 장용성 코팅(예컨대, 메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셸락, 및/또는 에틸셀룰로스에 기초함)일 수 있다. 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질이 이용될 수 있다.
고체 정제 조성물에는 원하지 않는 화학적 변화 (예컨대, 활성 약물 물질 방출 이전의 화학적 분해)로부터 조성물을 보호하기 위해 개조된 코팅이 포함될 수 있다. 코팅은 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology에 기재된 것과 유사한 방식으로 고체 투여 형태에 대해 적용될 수 있다.
약물들은 정제 내에 함께 혼합될 수도 있고, 분할되어 있을 수도 있다. 예를 들어, 제1약물은 정제의 내부에 함유되어 있고, 제2약물은 정제의 외부에 함유되어 있어서, 제2약물의 실질적인 부분이 제1약물의 방출에 앞서 방출된다.
경구용 제형은 또한 씹을 수 있는 정제로서 제조되거나, 또는 활성성분이 불활성 고체 희석제(예컨대, 감자 전분, 미정질 셀룰로스, 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트 또는 카올린)와 혼합된 경질 젤라틴 캡슐로서 제조되거나, 또는 활성성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합된 연질 젤라틴 캡슐로서 제조될 수 있다. 분말 및 과립은 통상의 방식으로 정제 및 캡슐에 대해 전술한 성분들을 사용하여 제조될 수 있다.
경구용 제어 방출 조성물은 예컨대 활성 약물 물질의 용해 및/또는 확산을 제어함으로써 활성 약물을 방출하도록 구축될 수 있다.
용해 또는 확산 제어 방출은 약물의 정제, 캡슐, 펠릿 또는 과립 제형을 적절하게 코팅함으로써 달성되거나, 또는 약물을 적절한 매질 내에 혼입시킴으로써 달성될 수 있다. 제어 방출 코팅은 하나 이상의 전술한 코팅 물질 및/또는, 예컨대 셸락, 비즈왁스, 글리코왁스, 카스토르 왁스, 카르나우바 왁스, 스테아릴 알콜, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 에틸셀룰로스, 아크릴성 수지, dl-폴리락트산, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 아세테이트, 비닐 피롤리돈, 폴리에틸렌, 폴리메타크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 2-하이드록시메타크릴레이트, 메타크릴레이트 히드로겔, 1,3 부틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 메타크릴레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 방출 제어 매질(matrix) 제형에서, 매질 물질에는 예컨대 수화된 메틸셀룰로스, 카르나우바 왁스 및 스테아릴 알콜, 카르보폴 934, 실리콘, 글리세릴 트리스테아레이트, 메틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트, 폴리비닐 클로라이드, 폴리에틸렌, 및/또는 할로겐화 플루오로탄소가 또한 포함될 수 있다.
본 발명 조합물의 약물을 하나 이상 함유하는 제어 방출 조성물은 부력 정제 또는 캡슐(즉, 경구 투여시에 특정 시간 동안 위 내용물의 상부에 떠다니는 정제 또는 캡슐)의 형태일 수도 있다. 약물(들)의 부력 정제 제형은 약물(들)과 부형제 및 20-75% w/w의 하이드로콜로이드, 예컨대 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 또는 하이드록시프로필메틸셀룰로스의 혼합물을 과립화시킴으로써 제조될 수 있다. 획득된 과립은 이어서 정제로 압착될 수 있다. 위액과 접촉하게 되면, 정제는 그 표면 주위로 실질적으로 물이 침투할 수 없는 겔 장벽을 형성한다. 이러한 겔 장벽은 1 미만의 밀도를 유지하는데 관여하며, 이에 따라 정제가 위액에 떠있는 상태로 남아있게 해준다.
경구 투여용 액체
물을 첨가하여 수성 현탁액을 제조하는데 적합한 분말, 분산성 분말, 또는 과립은 경구 투여를 위한 편리한 투여 형태이다. 현탁액으로서 제형은 분산제 또는 습윤제, 현탁제, 및 하나 이상의 보존제와 혼합된 활성성분을 제공한다. 적합한 현탁제는 예를 들어 소듐 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트 등이다.
비경구 조성물
약학 조성물은 투여 형태, 제형 또는 적합한 전달 도구를 통해서 또는 통상적이고, 비독성의 약학적으로 허용가능한 담체 및 아쥬반트를 함유하는 것을 통해서, 비경구적으로 투여될 수도 있다. 이러한 조성물의 제형 및 제조는 약학 제형 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있다.
비경구용 조성물은 단위 투여량 형태(예컨대, 단일 투여량 앰플)로 제공되거나, 수회 투여량을 함유하는 바이알로 제공될 수 있으며, 적절한 보존제가 첨가될 수 있다(하기 참조). 조성물은 용액, 현탁액, 에멀젼, 수액 기기, 또는 이식용 전달 기기의 형태일 수 있으며, 또는 조성물은 건조 분말로서 제공됨에 따라 사용하기 전에 물 또는 다른 적절한 담체에 의해 재구축될 수 있다. 활성 약물(들)과 별도로, 조성물은 비경구적으로 허용가능한 적합한 담체 및/또는 부형제를 포함할 수 있다. 활성 약물(들)은 제어 방출을 위해 마이크로스피어, 마이크로캡슐, 나노입자, 리포좀 등에 혼입될 수 있다. 조성물은 현탁제, 가용화제, 안정화제, pH-조절제, 및/또는 분산제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 멸균주사에 적합한 형태일 수 있다. 이러한 조성물을 제조하기 위하여, 적합한 활성 약물(들)은 비경구적으로 허용가능한 액체 담체 내에 용해되거나 현탁된다. 이용될 수 있는 허용가능한 담체 및 용매 중에는 물, 적절한 양의 염산, 수산화나트륨 또는 적절한 완충제의 첨가에 의해 적절한 pH로 조정된 물, 1,3-부탄디올, 링거액, 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 수성 제형은 하나 이상의 보존제(예컨대, 메틸, 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트)를 함유할 수 있다. 약물들 중 하나가 물에 약간 또는 조금 녹는 경우에, 용해 증강제 또는 가용화제를 첨가할 수 있거나, 또는 용매는 10-60% w/w의 프로필렌 글리콜 등을 포함할 수 있다.
제어 방출 비경구 조성물은 수성 현탁액, 마이크로스피어, 마이크로캡슐, 자성 마이크로스피어, 유제, 오일 현탁액 또는 에멀젼의 형태일 수 있다. 선택적으로, 활성 약물(들)은 생적합성 담체, 리포좀, 나노입자, 임플란트 또는 수액 기기에 혼입될 수 있다. 마이크로스피어 및/또는 마이크로캡슐을 제조하는데 사용되는 물질들은 예컨대 생분해성/생침식성 폴리머, 예컨대 폴리갈락틴, 폴리-(이소부틸 시아노아크릴레이트), 폴리(2-하이드록시에틸-L-글루타민)이다. 제어 방출 비경구 제형을 제형화시킬 때 사용될 수 있는 생적합성 담체는 탄수화물(예컨대, 덱스트란), 단백질(예컨대, 알부민), 지질단백질 또는 항체이다. 임플람트에 사용하기 위한 물질은 비-생분해성 (예컨대, 폴리디메틸실록산) 또는 생분해성(예컨대, 폴리(카프로락톤), 폴리(글리콜산) 또는 폴리(오르소 에스테르))일 수 있다.
점안제 (ocular instillations)
약학적 조성물은 또한 마이크로스피어 및 리포솜을 포함하는 통상적이고, 비독성의 약학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 포함하는 투여 형태 또는 제형으로 안구 점적을 통해 국소적으로 투여될 수 있다. 상기 제형은 로션, 도포제, 겔, 하이드로겔, 용액, 현탁액, 스프레이 및 다른 종류의 약물 전달 시스템을 포함한다. 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제는 유화제, 항산화제, 완충제, 보존제, 보습제, 투과 촉진제, 킬레이트제, 겔-형성제, 연고제, 향수 및 피부 보호제를 포함한다.
투여량과 치료기간
조합물의 약물은 동일하거나 다른 약학적 제형으로 수반되어 투여되거나 연속적으로 투여될 수 있다는 것이 인식될 수 있다. 연속적으로 투여하는 경우, 제 2 (또는 부가) 활성 성분을 투여함에 있어서, 지연되는 것이 활성 성분 조합물의 유효한 효과의 이점을 상실하게 해서는 안된다. 상기 기재에 따른 조합물을 위한 최소한의 요구 조건은, 조합물이 활성 성분 조합의 유효한 효과를 갖는 조합 사용을 위해 의도된 것이어야 한다는 것이다. 조합물의 의도된 사용은 본 발명에 따른 조합물을 사용하도록 도와주는 설비(facilities), 규정(provisions), 적응(adaptations) 및/또는 다른 수단들에 의해 추론될 수 있다.
본 발명의 조합물에서 약물의 치료적 유효량에는, 예컨대 AMD 증상의 감소, 질환이 임상적으로 나타난 경우 질환 진행의 중단 또는 지연, 또는 질환이 후기 형태로 발전할 위험의 예방 또는 감소에 효과적인 양이 포함된다.
비록 본 발명의 활성 약물이 분할된 투여량으로 투여될 수 있더라도, 예를 들어, 매일 2회 또는 3회, 조합물에서 각 약물의 단일 일일 투여량이 바람직하고, 단일 약학 조성물 내 모든 약물들의 단일 일일 투여량이 가장 바람직하다.
투여는 수일 내지 수년 동안 매일 일회 내지 수회일 수 있으며, 이는 심지어 환자의 일생 동안일 수도 있다. 만성 또는 적어도 주기적으로 반복되는 장기 투여가 대부분의 경우에 지시된다.
용어 "단위 투여 형태(unit dosage form)"는 인간 대상에 대한 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위 (예컨대, 캡슐 또는 가득찬 주사기 실린더)를 나타내며, 각각의 단위는 원하는 치료 효과를 나타내기 위해 계산된 미리 예정된 양의 활성 물질 또는 물질들을 필요한 약학적 담체와 결부하여 함유한다.
바람직한 단위 투여 조성물에서 각 약물의 양은 투여 방법, 환자의 체중 및 나이, 질환의 단계, 치료될 사람의 일반적인 건강상태를 고려한 잠재적 부작용의 위험을 포함하는 여러 요인들에 의존적이다. 추가적으로, 특정 환자에 대한 게놈약학(치료법의 약동학적, 약역학적 또는 치료의 효능 프로파일에 대한 유전자형의 효과) 정보는 사용되는 투여량에 영향을 미칠 수 있다.
더 높은 투여량이 요구될 수 있는, 특히 손상된 상황에 대응하는 경우를 제외하고, 조합물의 각 약물의 바람직한 투여량은 통상적으로 장기간 유지 치료 동안 일반적으로 처방된 투여량 또는 3기 임상 시험에서 안전한 것으로 입증된 투여량을 초과하지 않는 범위 내의 투여량이 될 것이다.
본 발명의 현저한 이점 중 하나는 각 화합물이 조합 치료법에서 낮은 투여량으로 사용될 수 있으면서도, 이 때 조합물이 환자에 대해 실질적인 임상 효과를 나타내는 시너지 효과를 낸다는 점이다. 조합물 치료법은 화합물이 개별적으로 낮은 효과를 나타내거나 효과를 나타내지 못하는 투여량에서 효과적일 수 있다. 따라서 본 발명의 특정 이점은 각 화합물의 준-최적 투여량(sub-optimal dose), 즉 통상적으로 처방되는 치료적 투여량보다 더 낮은 투여량, 바람직하게는 치료적 투여량의 1/2, 더욱 바람직하게는 치료적 투여량의 1/3, 1/4, 1/5, 또는 더욱더 바람직하게는 치료적 투여량의 1/10을 사용할 수 있는 능력에 있다. 특정 구현예에서, 치료적 투여량의 1/20, 1/30, 1/50, 1/100 정도로 낮거나, 이보다 더 낮은 투여량이 사용된다.
상기 준-치료적 투여량에서, 화합물은 어떠한 부작용도 나타내지 않으면서, 본 발명에 따른 조합물(들)은 AMD 또는 스타가르트 병, 초기 또는 성인 발병 난황형 황반 이영양증 또는 당뇨 망막병증의 치료하는데 완전한 정도로 효과적이다.
바람직한 투여량은 장기간 유지 치료 동안 통상적으로 처방되는 투여량의 1% 내지 50%의 양에 상응한다.
가장 바람직한 투여량은 장기간 유지 치료 동안 통상적으로 처방되는 투여량의 1% 내지 10%의 양에 상응할 수 있다.
본 발명에서 사용하기 위한 약물의 경구 투여량의 특정 예는 다음과 같다:
- 아캄프로세이트 1 내지 1000 mg/day, 바람직하게는 매일 500 mg 미만, 더 바람직하게는 100 mg/day 미만, 더욱더 바람직하게는 10 mg/day 미만, 여기서 상기 투여량은 특히 경구 투여에 적합함.
- 바클로펜, 매일 0.01 내지 150 mg, 바람직하게는 매일 100 mg 미만, 더 바람직하게는 75 mg/day 미만, 더욱더 바람직하게는 50 mg/day 미만, 여기서 상기 투여량은 특히 경구 투여에 적합함.
조성물이 활성성분으로서 오직 바클로펜 및 아캄프로세이트만을 포함하는 경우, 이러한 2개의 화합물은 다양한 비율, 예컨대 0.05 내지 1000(W:W), 바람직하게는 0.05 내지 500(W:W), 더 바람직하게는 0.05 내지 100(W:W), 더욱 바람직하게는 0.05 내지 50(W:W)을 포함하는 아캄프로세이트/바클로펜 중량비로 사용될 수 있다.
실제로 투여되는 약물의 양은 치료하려는 상태 또는 상태들, 투여하려는 정확한 조성물, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 환자 증상의 중증도, 및 투여의 선택된 경로를 포함한 관련 상황들의 측면에서 의사가 결정할 것이라는 점을 이해할 수 있을 것이다. 따라서, 상기 투여량의 범위는 본원의 개시내용에 대한 일반적인 가이드를 보여주고 본원의 기술을 뒷받침하기 위한 것이고, 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 아니다.
하기의 실시예들은 설명을 위해 주어지는 것이고, 본 발명을 한정하려는 의도는 없다.
도 1: 산화적 스트레스를 유도하는 6-OHDA에 대한 바클로펜 및 아캄프로세이트 조합물 치료의 효과. 바클로펜 및 아캄프로세이트 치료는 신경세포를 보호하는데 효과적이다. 상기 보호는 혼합물의 농도와 연관성있게 증가한다. 뚜렷한 보호 효과가 투여량 1(1 dose)(16 nM 및 64 pM 각각)에서 34%, 투여량 2(2 dose) (80 nM 및 144 pM)에서 46% 및 투여량 3(3 dose) (400 nM 및 1600 pM)에서 51% 까지 TH 뉴런 생존율 증가와 함께 관찰된다 (***p<0.0001; * p<0.001 : 6OHDA 독성화된 세포와의 유의적 차이 (ANOVA + Dunnett 테스트)).
도 2: 산화적 스트레스를 유도하는 Aβ1-42 에 대한 바클로펜 및 아캄프로세이트 조합물 치료의 효과. 바클로펜 및 아캄프로세이트 치료는 비-처리된 독성화 세포(검은색 막대)와 비교하였을 때 처리된 세포(회색 막대, -61%) 에서 메티오닌 설폭사이드 수준이 유의성있게 감소하는 관찰에 의하여 보여주듯이 산화적 스트레스로부터 신경 세포를 보호하는데 효과적이다 (***p<0.0001 Aβ1-42 독성화된 세포와의 유의적 차이 (ANOVA + Dunnett post hoc 테스트)).
도 3: 미토콘드리아 장애를 유도하는 Aβ1-42 에 대한 바클로펜 및 아캄프로세이트 조합물 치료의 효과. 바클로펜 및 아캄프로세이트 치료는 비-처리된 독성화 세포(검은색 막대)와 비교하였을 때 처리된 세포(회색 막대, -31%) 에서 사이토크롬 C 세포질의 수준이 유의성있게 감소하는 관찰에 의하여 보여주듯이 미토콘드리아 손상으로부터 신경 세포를 보호하는데 효과적이다 (***p<0.0001 Aβ1-42 독성화된 세포와의 유의적 차이 (ANOVA + Dunnett post hoc 테스트)).
도 2: 산화적 스트레스를 유도하는 Aβ1-42 에 대한 바클로펜 및 아캄프로세이트 조합물 치료의 효과. 바클로펜 및 아캄프로세이트 치료는 비-처리된 독성화 세포(검은색 막대)와 비교하였을 때 처리된 세포(회색 막대, -61%) 에서 메티오닌 설폭사이드 수준이 유의성있게 감소하는 관찰에 의하여 보여주듯이 산화적 스트레스로부터 신경 세포를 보호하는데 효과적이다 (***p<0.0001 Aβ1-42 독성화된 세포와의 유의적 차이 (ANOVA + Dunnett post hoc 테스트)).
도 3: 미토콘드리아 장애를 유도하는 Aβ1-42 에 대한 바클로펜 및 아캄프로세이트 조합물 치료의 효과. 바클로펜 및 아캄프로세이트 치료는 비-처리된 독성화 세포(검은색 막대)와 비교하였을 때 처리된 세포(회색 막대, -31%) 에서 사이토크롬 C 세포질의 수준이 유의성있게 감소하는 관찰에 의하여 보여주듯이 미토콘드리아 손상으로부터 신경 세포를 보호하는데 효과적이다 (***p<0.0001 Aβ1-42 독성화된 세포와의 유의적 차이 (ANOVA + Dunnett post hoc 테스트)).
I. 본 발명 조합물의 산화적 스트레스에서의 효과
산화적 스트레스는 AMD 발병과 강한 연관성이 있는 것으로 보인다. 이와 같은 현상은 결과적으로 활성 산소 종을 생산하는 미토콘드리아의 기능 장애가 원인인것으로 추정된다. RPE 세포 및 망막(retinal) 신경 세포들은 특히 산화적 손상에 민감하다 [24,25]. 하기 실험에서 나타내듯이, 발명자들은 바클로펜(baclofen) 및 아캄프로세이트(acamprosate)를 포함하는 조합물이 특히 6-하이드록시도파민(6-OHDA) 또는 후에 드루젠(drusen)의 구성요소인 것으로 확인된 아밀로이드 β에 의해 유도되는 산화적 스트레스 및 미토콘드리아의 기능 장애를 저감하는데 특히 효과적이라는 것을 발견하였다.
a. 바클로펜 및 아캄프로세이트 조합물은 6OHDA에 의하여 화학적으로 유도된 미토콘드리아 독소로부터 신경 세포를 보호하는데 효과적이다.
6-OHDA는 신경독소 약물이며 이는 활성 산소 종을 생산하고 세포에서 미토콘드리아 죽음을 유도함으로써 신경을 파괴한다. 도파민과 이 것의 구조적인 유사성에 기인하여, 6OHDA는 특이적 도파민 활성 운반체를 통해서 도파민 작동성 뉴런(dopaminergic neuron) 내에 특이적으로 들어가는 것으로 생각된다. 그럼에도 불구하고, 하기 결과는 본 발명의 조합물이 산화적 스트레스로부터 신경세포를 효과적으로 보호한다는 것을 보여준다.
중뇌 도파민 작동성 뉴런의 배양
랫트 도파민 작동성 뉴런을 Schinelli 외.(1988)에 기술된 바에 따라 배양하였다 [26]. 15일령의 임신한 암컷 랫트를 경추 파열법(Rats Wistar; Janvier)으로 희생시키고 자궁으로부터 태아를 제거하였다. 배아(embryonic)의 중뇌를 제거하고 2% 페니실린-스트렙토마이신 (PS; PanBiotech) 및 1% 소 혈청 알부민 (BSA; PanBiotech)을 함유하는 Leibovitz 의 아이스-콜드 배지(L15; PanBiotech)에 위치시켰다. 중뇌곡(mesencephalic flexure)의 복측 부분(ventral portions)만을 도파민 작동성 뉴런이 풍부한 발달 뇌의 영역으로서 세포 제제에 사용하였다. 중뇌는 트립신법에 의하여 37℃에서 20분 동안 해리시켰다(Trypsin EDTA 1X; PanBiotech). 반응은 DNAaseI grade Ⅱ(0.1 mg/ml; PanBiotech) 및 10% 송아지 태아 혈청 (FCS; Invitrogen)을 함유하는 Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM; PanBiotech) 첨가에 의하여 정지되었다. 세포들을 그 후 10ml 피펫을 통한 3 계대(passages)에 의하여 기계적으로 분리시키고 L15 배지 내 BSA(3.5%) 층 상에서 +4℃, 10분 동안 180xg으로 원심분리하였다. 상층액은 제거하였고 펠렛의 세포들을 B27 (2%; 인트로젠), L-글루타민 (2mM; PanBiotech) 및 2% PS 용액 및 10 ng/ml 뇌-유래 신경성장인자(Brain-derived neurotrophic factor)(BDNF, PanBiotech) 및 1ng/ml 교세포-유래 신경성장인자(Glial-Derived Neurotrophic Factor)(GDNF, PanBiotech)가 보충된 Neurobasal (인비트로젠)으로 구성된 한정 배양 배지에서 재-부유시켰다. 살아있는 세포들을 트립판 블루 배제 시험을 이용하여 Neubauer 세포계산기에서 계수하였다. 세포들을 96 웰-플레이트 (폴리-L-리신(Greiner)으로 미리-코팅됨)에 40 000 세포/웰 밀도로 분주하였고, 37℃에서 가습 공기(95%)/CO2(5%) 대기에서 배양하였다. 배지의 절반은 2일 마다 신선한 배지로 교체하였다. 오 내지 육 퍼센트의 뉴런 세포 집단이 도파민 작동성 뉴런이었다.
6-OHDA 및 시험 화합물의 노출
배양 6일째에, 배지를 제거하고 하기 농도의 6OHDA를 넣은, 또는 이를 넣지 않은 신선한 배지를 추가하였다: 대조군 배지에서 48시간 동안 희석된 20μM. 시험 화합물은 48시간 동안 6-OHDA를 적용하기 전에 1시간 동안 전-배양하였다.
종결점 평가: TH 양성 뉴런의 총 수 평가
6OHDA에 의한 독성화 48 시간 후, 세포들을 PBS 내 4% 파라포름알데히드(시그마) 용액으로 실온, pH=7.3 에서 20분 동안 고정시켰다. 세포들을 PBS에서 다시 2회 세척하였으며, 그 다음 투과시키고(permeabilized) 비-특이적 부위를 0.1% 사포닌(시그마) 및 1% FCS 를 함유하는 PBS 용액으로 실온에서 15분 동안 차단시켰다. 그 후, 세포들을 마우스에서 생산되는 모노클로날 항-티로신 하이드록시라아제 항체(Monoclonal Anti-Tyrosine Hydroxylase antibody) (TH, 시그마)와 함께 1% FCS, 0.1 % 사포닌을 함유하는 PBS 1/1000 희석액에서 2 시간 동안 실온 배양하였다.
각각의 조건에 대하여, InCell AnalyzerTM 1000 (GE Healthcare)를 이용하여 웰 당 2 x 10 이미지(총 웰 부위의 ~ 80%를 나타냄)를 10x 배율로 얻었다. 모든 이미지들은 동일한 조건에서 얻었다. TH 양성 뉴런 수 분석은 Developer software (GE Healthcare)를 이용하여 수행하였다.
데이터는 6OHDA 손상을 표현하기 위하여 대조군 조건 대비 퍼센트로 표현하였다(독성 없음, 6OHDA 없음 = 100 %). 모든 값들은 3 배양물들의 평균 +/- SEM (s.e. mean)으로 표현하였다 (n= 배양 당 조건에 대하여 6웰). 통계적 분석은 허용된다면 Statview 소프트웨어 버젼 5.0.을 이용하여 ANONA 뒤에 이어지는 Dunnett's 테스트 및 PLSD Fisher's 테스트로 구성된다.
결과
결과는 표 2에 요약되어 있다. 화합물 및 본 발명 조합물의 신경 보호 효과가 도파민 작동성 뉴런에 대한 6-OHDA 손상 48시간 후의 TH 뉴런 생존 시험에서 관찰되었다.
표 2
*ONL 망막 외핵층; na: 이용가능한 것 없음; - 및 -- 조성물의 저감효과 강도
6-OHDA(20μM)와 중뇌 뉴런의 48h 배양은 모든 실험에서 도파민 작동성 뉴런(약 -33%의 TH 뉴런)의 뚜렷한 독성을 나타내었다(대조군, 도 1).
BDNF는 양성 대조군으로서 사용되었다. 1,85nM에서 BDNF의 1시간 전-처리는 뚜렷하게 6-OHDA 손상으로부터 도파민 작동성 뉴런을 보호하였다.
도 1에서 나타낸 바와 같이, 바클로펜-아캄프로세이트는 성공적으로 6-OHDA 독성으로부터 도파민 작동성 뉴런을 용량 의존적으로 보호하였다.
b. 바클로펜 및 아캄프로세이트 조합물은 아밀로이드β 미토콘드리아 독성 및 연속적인 산화적 스트레스로부터 뉴런 세포를 보호하는데 효과적이다.
아밀로이드β는 미토콘드리아 파괴를 유발하고 또한 산화적 스트레스의 원인이되는 미토콘드리아의 독소로서 알려져 있다. 흥미롭게도 아밀로이드 β는 축적이 초기 AMD의 사인으로 간주되는 드루젠에서 발견되었다.
발명자들은 바클로펜 및 아캄프로세이트 조합물이 산화적 스트레스와 미토콘드리아 독성을 유도하는 아밀로이드β에 대하여 보호하는데 효과적이라는 것을 관찰하였다. 게다가 바클로펜 및 아캄프로세이트 조성물로 처리되었을 경우, 메티오닌 설폭사이드 수준(MetO, 세포의 산화적 스트레스 상태의 마커) 및 사이토크롬 C (cytochrome C) (세포질에서의 사이토크롬 C의 방출은 미토콘드리아 손상의 마커임) 수준이 아밀로이드β의 존재 하에서 배양되었음에도 불구하고 신경 세포 내에서 뚜렷하게 감소되었다. 또한 주목할만한 것은, CytC 가 uv/vis 스펙트럼 이미징에 의해서 잠재적인 망막 세포 변성의 마커로서 기술 [27] 되어 왔다는 것이며, 따라서 AMD에서 산화적 및 미토콘드리아 장애의 중요도가 강조된다.
피질 세포 배양
랫트 피질 뉴런을 Singer 외., 1999[28]에 기술된 바에 따라 배양하였다. 간략하게 15일령의 임신한 암컷 랫트를 경추 파열(Rats Wistar)에 의해 희생시키고 태아를 자궁으로부터 제거하였다. 피질을 제거하고 2% 페니실린 10.000U/ml 및 스트렙토마이신 10mg/ml 및 1% 소 혈청 알부민(BSA)을 포함하는 Leibovitz 의 아이스-콜드 배지(L15)에 위치시켰다. 피질을 트립신(0.05%)에 의하여 37℃에서 20분동안 해리시켰다. 반응은 DNAaseI grade Ⅱ(0.1 mg/ml) 및 10% 송아지 태아 혈청 (FCS) 을 함유하는 Dulbecco's modified Eagle's medium (DMEM) 첨가에 의하여 정지되었다. 세포들을 그 후 10ml 피펫을 통한 3 연속 계대(passages)에 의하여 기계적으로 해리시켰다. 세포들을 그 후 10℃에서 10분 동안 515xg으로 원심분리하였다. 상층액을 제거하였고 펠렛의 세포들은 B27 (2%), L-글루타민(2mM) 및 2% PS 용액 및 10 ng/ml BDNF가 보충된 Neurobasal로 구성된 한정 배양 배지에서 재-부유시켰다. 살아있는 세포들을 트립판 블루 배제 시험을 이용하여 Neubauer 세포계산기에서 계수하였다. 세포들은 96 웰-플레이트(웰은 폴리-L-리신(10μg/mL)으로 미리-코팅됨) 에 30 000세포/웰 밀도 (CytC 조사용) 또는 15 000 세포/웰 밀도 (MetO 평가용)로 분주하였고, 37℃, 가습 공기(95%)/CO2(5%) 대기에서 배양하였다. 배양 11일 후, 피질 뉴런은 1.25μM의 인간 아밀로이드-β1-42 펩타이드로 4시간 동안 독성화 처리하였다.
인간 아밀로이드-β
1-42
독성
인간 Aβ1-42는 40μM의 한정 배양 배지(모 용액)에서 재구축하였고 천천히 암실에서 3일 동안 진탕하였다. 대조군 배지는 동일 조건에서 준비하였다.
3일 후 1.25μM의 아밀로이드 펩타이드를 피질 뉴런 상에서 4시간 동안 배양하였고, 대조군 배지에서 희석하였다.
50ng/mL BDNF를 양성 대조군으로 사용하였다. BDNF를 배양 배지에 용해하였으며 아밀로이드β1-42 적용 전 1시간 동안 전-배양하였다. 시험 믹스(바클로펜 80nM 및 아캄프로세이트 0.32nM)를 아밀로이드β1-42 적용 전 1시간 동안 전-배양하였다.
산화적 스트레스의 측정: MetO 분석
독성화 4시간 후, 세포들을 에탄올(95%) 콜드 용액 및 아세트산(5%)에 의하여 5분 동안 고정시켰다. 그 후 세포들은 투과시키고 비-특이적 부위를 0.1% 사포닌(시그마) 및 1% 송아지 태아 혈청(FCS)를 포함하는 인산염 완충 식염수 (PBS; PanBiotech) 용액으로 실온에서 15분 동안 차단하였다. 그 후 세포들을 모노클로날 항체 항 마이크로튜블-연관-단백질 2(MAP-2; 시그마)와 함께 배양하였다. 이들 항체는 세포 바디와 뉴런의 신경돌기를 특이적으로 염색한다. 폴리크로날 MetO 일차 항체(Euromedex)를 이용한 공동-염색을 수행하였다.
이들 항체들은 Alexa Fluor 488 염소 항-마우스 IgG (분자 프로브) 및 Alexa Fluor 568 염소 항 토끼 IgG (분자 프로브)와 함께 나타난다. 뉴런의 핵은 형광 마커에 의하여 표지된다 (Hoechst solution, SIGMA).
산화적 스트레스 및 미토콘드리아 온전성(mitochondrial integrity)의 측정 : 세포질 사이토크롬 C (CytoC) 분석
이 분석은 폴리크로날 CytoC 일차 항체(Abcam)를 세포질 사이토크롬 C를 검출하는데 사용되는 것을 제외하고는 기본적으로 상기와 같이 수행하였다.
통계적 분석
데이터는 아밀로이드 손상을 표현하기 위하여 대조군 조건 대비 퍼센트로 표현하였다(독성 없음, 아밀로이드 없음= 100 %). 모든 값들은 3 배양물들의 평균 +/- SEM (s.e. mean)으로 표현하였다(n= 배양 당 조건에 대하여 6웰). 분석은 허용된다면 ANONA 뒤에 이어지는 Dunnett's 테스트 및 PLSD Fisher's 테스트를 이용하여 수행하였다(Statview 소프트웨어 버젼 5.0.).
결과
결과는 표 2에 요약되어 있다. 본 발명의 조성물은 AMD 발병 요소인 산화적 스트레스 및 미토콘드리아 장애로부터 신경 세포를 보호하는데 효과적이다.
바클로펜 및 아캄프로세이트 조합물로 전처리한 경우, 세포 내 메티오닌 설폭사이드 잔기의 뚜렷한 감소(-61%)가 Aβ1-42 독성화된 뉴런 세포 내에서 확인되었다 (도 2). 이 것은 비-처리된 독성화 세포와 비교하였을 때 처리된 독성화 세포의 세포질 내에서 사이토크롬 C의 방출이 감소하는 것에 의하여 확인되며, 이것은 미토콘드리아 손상 억제의 특징이다(도 3). 그러므로 바클로펜 및 아캄프로세이트 조성물은 AMD에서 관찰되는 산화적 스트레스와 미토콘드리아 장애로부터 뉴런 세포를 효과적으로 보호할 수 있다.
Ⅱ.
In vivo
맥락막 혈관신생성 병변(choroidal angiogenic lesions) 의 억제
맥락막의 신생혈관증식(Choroidal neovascularisation; CNV)은 습성 황반 변성(wet AMD)을 갖는 환자에서 심각한 중심시력 손상의 원인이다. 습성 AMD에 대한 본 발명 조합물의 효과를 맥락막 혈관신생 마우스 모델에서 평가하였다.
이러한 모델에서, 0일 차에 랫트의 눈에 아르곤 레이저 처리를 하여 맥락막의 화상(burns)을 유도하였다(눈당 6 burns).
기준 화합물, 및 화합물들 그리고 본 발명의 조합물들을 DO에서 또는 병변 하루 전에 경구적으로 투여하였다.
처리 14일 및 21일째에, 각 병변에서의 누출(leakage) 양을 형광안저혈관조영술(fluorescein angiography)로 측정하였다: 마취된 동물들에 플루오르세인나트륨(Fluorescein Sodium)을 피하로 주입하였다. 망막 혈관 사진에 대한 이미지를 얻었고 각각의 병변의 플루오르세인 염색 강도를 누출 스코어를 이용하여 점수화하였다(0 = 누출 없음 ~ 3 = 강한 누출) (24).
23일째에, 동물들을 희생시키고 망막들은 수집하였다. 각각의 신생혈관 병변의 부피를 FITC 표지된 이소렉틴(Isolectine) B4를 이용하여 측정하였다 (ZIS 아포톰 현미경(apotome microscope)을 이용하여 검출).
표 2에서 언급된 바와 같이, 바클로펜 및 아캄프로세이트 조합물은 혈관신생성 병변 누출을 감소시키고 그들의 확장을 제한하는데 효과적이다.
Ⅲ. In vivo 망막 기능의 개선 및 망막 변성을 향하는 망막 조직의 보호
RPE, 간상 및 원추세포에서 자유 라디칼을 생산하는 광화학적 반응을 유발하기 위하여 청색광을 조사하였다. 자유 라디칼의 생산은 최종적으로 황반의 유지 시스템을 폐색시키고 건성 황반 변성(dry macular degeneration)을 만드는 것으로 알려져 있다 (25).
화합물 및 본 발명의 조합물을 청색광에 의해서 망막 변성이 유도된 랫트 모델에서 시험하였다. 망막 변성에 대한 그들의 보호 효과를 망막전도검사(electroretinography)에 의하여 평가하였으며, 이것은 자극에 대하여 반응하는 망막 내의 다른 세포 타입에 의하여 영향을 받는 전위를 측정하는 것이다.
간략하게, D0 암적응 Sprague Dawley 랫트를 6 시간동안 강한 청색 형광에 노출시켰다.
동물들에 바클로펜 및 아캄프로세이트 조합물을, 병변 2일 전부터 또는 하루 전 또는 최소한 D0에서부터 경구로 투여하였다. 망막 변성을 유도 전, D7일째 그리고 D14일째 ERG 측정의 a-wave 진폭 비교에 의하여 평가하였다.
14일째에 랫트를 희생시켰으며 안구를 수집하였다; 전기생리학적(electrophysiological) 연구를 망막 외핵층(ONL) 두께의 조직학적 측정에 의하여 작성하였으며, 이는 또한 망막 온전성의 마커이다.
결과를 표 2에 요약하였다. 바클로펜 및 아캄프로세이트 조합물로 처리된 동물에서는 비-처리된 동물과 비교하여 청색광 노출 후(D7-D14)에 측정된 ERG a-wave 진폭에서 뚜렷한 증가가 있었다. 전기생리학적 함수의 이러한 개선은 처리된 동물들의 ONL이 비-처리된 동물과 비교하여 전체적으로 더 비후화되었다는 관찰과 관련성이 있는 것이다. 이와 같은 결과는 본 발명의 조합물이 망막 변성으로부터 안구를 보호하는데 효과적이라는 것을 보여준다.
참고문헌
Claims (10)
- 바클로펜(baclofen) 및 아캄프로세이트(acamprosate), 또는 그들의 염 또는 전구 약물 또는 유도체 또는 서방출성 제형을 포함하는, 그들을 필요로 하는 대상의 황반 변성 장애 예방 또는 치료용, 또는 상기 장애의 진행 억제 또는 중단용 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 황반 변성 장애는 건성 또는 습성 연령-관련 황반 변성(Age-related macular degeneration; AMD), 스타가르트 병(Stargardt disease), 초기 또는 성인 발병 난황형 황반 이영양증(vitelliform macular dystrophies) 및 당뇨 망막병증(diabetic retinopathy) 중에서 선택되는 것인, 조성물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 대상은 드루젠(drusen) 또는 망막 색소 변화를 가진 것으로 진단된 것인, 조성물.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 그들을 필요로 하는 환자에서 초기 AMD 가 AMD의 습성 또는 건성 형태로 발달하는 것을 예방하기 위한 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 망막 변성 또는 비정상적인 안구의 혈관신생을 경험한 것인, 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 더 포함하는, 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물 중 화합물은 함께, 개별적으로 또는 연속적으로 제형화되거나 투여되는 것인 조성물.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물은 대상에 반복적으로 투여되는 것인, 조성물.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 아캄프로세이트의 칼슘염이 사용되는 조성물.
- 적어도 아캄프로세이트 또는 이의 염, 전구약물, 유도체 또는 서방출성 제형과 조합된, 그들을 필요로 하는 대상의 망막 변성 장애를 치료 또는 예방, 또는 상기 장애의 억제 또는 중단에 사용하기 위한 바클로펜, 또는 이의 염, 전구약물, 유도체 또는 서방출성 제형.
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Legal Events
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| PA0105 | International application |
Patent event date: 20150216 Patent event code: PA01051R01D Comment text: International Patent Application |
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| PA0201 | Request for examination |
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| PE0902 | Notice of grounds for rejection |
Comment text: Notification of reason for refusal Patent event date: 20191028 Patent event code: PE09021S01D |
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| PE0601 | Decision on rejection of patent |
Patent event date: 20200714 Comment text: Decision to Refuse Application Patent event code: PE06012S01D Patent event date: 20191028 Comment text: Notification of reason for refusal Patent event code: PE06011S01I |