KR20060046421A - 프로스타글란딘 리덕테이즈 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 폴리펩티드가 15-케토 프로스타글란딘을 환원시키나 루코트리엔 B4를 환원시키지 않는, SEQ ID NO:1의 서열 또는 SEQ ID NO:1의 기능적 등가물을 함유하는 단리된 폴리펩티드에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체 및 15-케토 프로스타글란딘-△13-리덕테이즈의 발현을 억제하기 위한 이중나선 리보핵산에 관한 것이다.
폴리펩티드, 리보핵산, 프로스타글란딘, 리덕테이즈, 조절자, 퍼옥시좀 증식제
Description
관련 출원
본원은 2004. 6. 10 미국 실용신안으로서 출원된 가출원 제 60/651,469 호의 우선권을 주장하는, 2005. 3. 22자로 출원된 미국 가출원 제 60/664,473 호의 우선권을 주장한다. 상기 가출원들의 내용은 본원에 그 전체로서 참조로 통합된다.
배경기술
퍼옥시좀 증식제 활성화 수용체(PPARs: peroxisome proliferator-activated receptors)는 지질 및 글루코오스 대사를 조절하는 핵 수용체의 부류에 속한다. 3종의 포유류 PPARs, 즉 PPAR-알파, PPAR-감마 및 PPAR-델타가 동정되었다. 식용 지방산 또는 그 대사 유도체에 의하여 활성화되면, PPARs는 일련의 전사적 이벤트를 유발하여 변경된 지질 및 글루코오스 대사를 유도한다. 예컨대, 지방 조직 내 고도로 발현되는 PPAR-감마가 활성화되면 글루코오스 업테이크를 촉진하고 혈당수준을 낮춘다.
지질 및 글루코오스 대사에서의 역할을 고려하면, PPARs는 예컨대 타입 II 당뇨병, 비만, 이상지혈증(dyslipidemia), 관상동맥 질환(coronary heart disease), 염증성 질환 및 암과 같은 질환의 유망한 치료제 타겟이다. 합성 PPAR-감마 작용제, 즉 AVANDIA가 타입 II 당뇨병 치료에 사용되어 왔다. 다른 합성 PPAR-알파 작용제, 즉 피브레이트(Fibrate)가 이상지혈증 치료에 사용되어 왔다. Lehmann, et al., J Biol Chem, (1995) 270:12953-12956; Fruchart, et al., Curr. Opin. Lipdol. (1999) 10:245-247을 참조한다. 그러나, 대부분의 PPAR 치료제는 제한된 효율성 및 상당한 부작용을 가진다.
PPAR 활성의 조절을 경유하여 지질 및 글루코오스 대사를 조절하기 위한 보다 효율적인 약품 개발이 요구되고 있다.
발명의 개요
본 발명은 개체 내에서 PPAR 활성의 조절을 통하여 PPAR 관련 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
한 측면에서, 본 발명은 15-케토 프로스타글란딘을 환원시키나 루코트리엔(leukotriene) B4를 환원시키지 않는 단리된 폴리펩티드를 제공한다. 프로스타글란딘(PG)은 중심 고리 및 다양한 불포화도의 사이드 체인을 특징으로 하는 생리학적 중재자의 부류이다. 15-케토 프로스타글란딘의 예는 이에 제한되지 않으나 15-케토 PGE2, 15-케토 PGE1, 15-케토 PGF2α, 및 15-케토 PGF1α를 포함한다. 다른 부류의 생리학적 중재자인 루코트리엔은 중심 고리를 가지지 않는 점에서 프로스타글란딘과 부분적으로 다르다.
다른 측면에서, 본 발명은 상기 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 항체를 제공한다. 상기 항체는 폴리클로날 또는 모노클로날 항체로서 상기 폴리펩티드의 단편에 결합할 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 15-케토 프로스타글란딘-△13-리덕테이즈 활성을 가진 폴리펩티드의 발현을 억제하기 위한, 이중나선(double-stranded) 리보핵산(dsRNA) 및 이를 인코딩하는 DNA 벡터를 제공한다. 15-케토 프로스타글란딘-△13-리덕테이즈는 프로스타글란딘의 △13 이중결합을 환원시킴으로써 15-케토 프로스타글란딘의 13,14-디하이드로-15-케토 프로스타글란딘으로의 전환을 촉매하는 효소이다. 15-케토 프로스타글란딘-△13-리덕테이즈의 예는 15-케토 프로스타글란딘-△13-리덕테이즈/루코트리엔 B4 12-히드록시디하이드게나아제(PGR/LTB4DH) 및 아연 결합 알코올 디하이드로게나아제 1(PGR2/ZADH1)을 포함한다. dsRNA는 두 가닥(strand)의 폴리리보뉴클레오타이드를 함유한다. 제1 가닥은 15-케토 프로스타글란딘-△13-리덕테이즈를 인코딩하는 핵산의 14-49 연속 뉴클레오타이드에 상동이다. 제2 가닥은 제1 가닥에 상보적이다. 바람직하게, dsRNA의 적어도 하나의 말단이 1 내지 4 뉴클레오타이드의 오버행(overhang)을 가진다. 상기 15-케토 프로스타글란딘-△13-리덕테이즈는 PGR/LTB4DH 또는 PGR2/ZADH1일 수 있다.
본 발명은 타입 II 당뇨병, 비만, 이상지혈증, 관상동맥질환, 염증성 질환 및 암과 같은 PPAR 관련 질환의 치료 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효량의 15-케토 프로스타글란딘-△13-리덕테이즈 조절자를 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 15-케토 프로스타글란딘-△13-리덕테이즈 조절제는 15-케토 프로스타글란딘-△13-리덕테이즈의 활성 또는 발현에 영향을 미치는 분자 또는 분자 복합체를 일컫는다. 상기 조절자는 15-케토 프로스타글란딘일 수 있다. 이는 또한 15-케토 프로스타글란딘-△13-리덕테이즈의 활성 또는 발현을 억압하는 억제제, 예컨대 상기한 바와 같은 dsRNA, 쿠마린, 플라보노이드 또는 히드록시칼콘(hydroxychalcone)일 수 있다.
본 발명의 하나 이상의 구체예에 대한 세부 사항에 대하여 이하 기재한다. 본 발명의 다른 특징, 목적 및 이점들이 이하 설명 및 청구범위로부터 명백하여질 것이다.
본 발명은 15-케토 프로스타글란딘-△13-리덕테이즈 부류의 일원인 15-케토 프로스타글란딘-△13-리덕테이즈 2(PGR-2)의 발견에 근거한 것이다. PPAR 활성을 그 기질 및 억제제에 의하여 조절할 수 있다는 것이 예기치 않게 밝혀졌다. 이들 기질 및 억제제는 PPAR 관련 질환, 예컨대 타입 II 당뇨병, 비만, 이상지혈증, 관상동맥질환, 염증성 질환 및 암의 치료에 유용하다.
SEQ ID NO:1의 단리된 폴리펩티드 또는 15-케토 프로스타글란딘을 환원시키나 루코트리엔 B4를 환원시키지 않는 그 기능적 등가물이 본 발명의 범위 내이다. 아미노산 서열 (SEQ ID NO:1) 및 그 인코딩 뉴클레오타이드 서열(SEQ ID NO:2)은 이하와 같다.
단리된 폴리펩티드는 자연적으로 관련된 분자가 실질적으로 없는, 즉 건조 중량으로 적어도 75%(즉, 75% 내지 100% 사이의 임의의 숫자) 순도인 폴리펩티드를 의미한다. 순도는 적절한 표준 방법, 예컨대, 컬럼 크로마토그래피, 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 또는 HPLC 분석에 의하여 측정될 수 있다. 본 발명의 단리된 폴 리펩티드는 천연 급원으로부터 정제되거나, 재조합 DNA 기법에 의하여 생산되거나, 또는 화학적 방법에 의하여 생산될 수 있다. 용어 "기능적 등가물"이란 15-케토 프로스타글란딘을 환원시키나 루코트리엔 B4를 환원시키지 않는 능력을 가지는 SEQ ID NO:1의 폴리펩티드의 변이체, 예컨대 하나 이상의 점 돌연변이(point mutation), 삽입, 결실, 절단(truncation) 또는 이의 조합을 가지는 단백질을 의미한다. 한 구체예에서, 본 발명의 단리된 폴리펩티드 또는 그 기능적 등가물은 SEQ ID NO:1에 적어도 80%(예컨대, 85%, 95% 또는 100%, 또는 80% 내지 100% 사이의 임의의 숫자를 포함) 상동인 서열을 가진다. 이는 융합 단백질일 수 있다.
15-케토 프로스타글란딘-△13-리덕테이즈 활성은 15-케토 프로스타글란딘의 13,14-디하이드로-15-케토 프로스타글란딘으로의 효소적 전환을 의미한다. 특이 활성은 다음과 같이 결정된다: 분석될 단백질 제제 10㎍을 37℃에서 0.1M Tris-HCl(pH 7.4), 0.5 mM NADPH, 및 0.57mM 15-케토 PGE2를 함유하는 반응 완충액 내에서 인큐베이션한다. 어두운 곳에서 37℃에서 10분간 반응을 수행하고, 50 mM 포타슘 하이드로겐 프탈레이트, pH 3.0, 및 1% Tween 20을 함유하는 완충액 700㎕를 첨가함으로써 반응을 종결시킨다. 790 μM 인도니트로테트라졸륨 클로라이드, 60μM 페나진 메토설페이트, 및 1% 트윈 20을 함유하는 색상 전개 시약 200㎕를 사용하여 미반응 NADPH를 산화한다. ELISA 플레이트 리더를 사용하여 490nm에서 흡수율을 측정한다. 연속적으로 희석된 양의 NADPH를 함유하는 반응 완충액을 사용하여 표준 곡선을 생성한다. 적어도 90 nmole/min.mg 단백질의 특이 활성은 폴리펩티드가 15-케토 프로스타글란딘-△13-리덕테이즈 활성을 가짐을 나타낸다.
상기 뉴클레오타이드 서열, 즉 SEQ ID NO:2를 사용하여 본 발명의 폴리펩티드를 발현시킬 수 있다. 뉴클레오타이드 서열은 DNA 분자(예컨대, cDNA 또는 게놈 DNA), RNA 분자(예컨대, mRNA), 또는 DNR 또는 RNA 유사체를 의미한다. DNA 또는 RNA 유사체는 뉴클레오타이드 유사체로부터 합성될 수 있다. 핵산 분자는 단일 나선 또는 이중 나선일 수 있으나, 바람직하게는 이중 나선이다. 단백질 발현을 위해, 핵산을 적절한 조절 서열에 작동가능하게 연결시켜 발현 벡터를 생성할 수 있다. 벡터는 다른 핵산을 그것이 연결되어 있는 곳으로 이송할 수 있는 핵산 분자를 의미한다. 벡터는 자가 복제할 수 있거나 또는 숙주 DNA 내로 통합가능하다. 벡터는 숙주 세포 내에서 핵산의 발현에 적합한 형태의 뉴클레오타이드 서열을 포함할 수 있다. 바람직하게, 벡터는 발현될 핵산 서열에 작동가능하게 연결된 하나 이상의 조절 서열을 포함한다. "조절 서열"은 프로모터, 인핸서, 및 기타 발현 조절 요소(예컨대, 폴리아데닐화 시그널)를 포함한다. 조절 서열은 핵산 서열의 구조적 발현을 유도하는 서열 및 조직 특이적 조절 및/또는 유도가능 서열을 포함한다. 발현 벡터의 고안은 형질전환될 숙주 세포의 선택, 원하는 단백질 발현 수준 등과 같은 요인에 의존한다. 발현 벡터를 숙주 세포 내로 도입하여 본 발명의 폴리펩티드를 생산할 수 있다. 상기 핵산을 함유하는 숙주 세포 또한 본 발명의 범위 내이다. 그 예는 E.coli 세포, Sf9 곤충 세포(예컨대, 배큘로바이러스 발현 벡터를 사용), 효모 세포, 또는 포유류 세포를 포함한다. Goeddel, (1990) Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA를 참조한다. 본 발명의 폴리펩티드의 생산을 위하여, 본 발명의 핵산에 의해 인코딩되는 폴리펩티드의 발현을 허용하는 조건하에서 배지 내에서 숙주 세포를 배양하고, 배양된 세포 또는 세포 배지로부터 폴리펩티드를 정제할 수 있다. 대안적으로, 뉴클레오타이드 서열을 예컨대 T7 프로모터 조절 서열 및 T7 폴리머라아제를 사용하여 실험관내에서 전사 및 번역할 수 있다.
상기 폴리펩티드를 사용하여 동물 내에서 항체를 생성할 수 있다. 항체는 또한 상기 폴리펩티드의 단편으로부터 생성될 수 있는 것으로 이해된다. 동물 내에서 모노클로날 및 폴리클로날 항체 및 그 단편의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예컨대, Harlow and Lane, (1988) Antibodies: A Laboratory Mnual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York을 참조한다. 용어 "항체"는 Fab, F(ab')2, Fv, scFv(단일체인 항체), 및 dAb(도메인 항체; Ward, et. al.(1989) Nature, 341, 544)와 같은 미손상 분자 및 그 단편을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 폴리펩티드는 KLH와 같은 담체 단백질에 커플링되고, 보조제와 혼합되어 숙주 동물 내로 주입될 수 있다. 다음, 동물내에서 생산된 항체를 펩티드 친화성 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다. 통상 사용되는 숙주 동물은 토끼, 마이스, 기니아 피그 및 래트를 포함한다. 면역학적 반응을 증가시키는데에 사용가능한 다양한 보조제는 숙주 종에 따르며, Freund's 보조제(완전 및 불완전), 알루미늄 히드록사이드와 같은 미네랄 겔, 리소레시틴과 같은 계면활성제, 플루로닉 폴리올, 폴리음이온, 펩티드, 오일 에멀젼, 키홀 림펫 헤모시아닌 및 디니트로페놀을 포함한다. 유용한 인간 보조제는 BCG(bacille Calmette-Guerin) 및 코리네박테리움 파르붐(corynebacterium parvum)을 포함한다.
항체 분자의 이종 집단인 폴리클로날 항체가 면역화된 개체의 혈청 내 존재한다. 본 발명의 폴리펩티드에 대한 항체의 동종 집단인 모노클로날 항체를 표준 하이브리도마 기술을 사용하여 제조할 수 있다(예컨대, Kohler et al. (1975) Nature 256, 495; Kohler et al. (1976) Eur J Immunol 6, 511; Kohler et al. (1976) Eur J Immunol 6,292; and Hammerling et al. (1981) Monoclonal Antibodies and T Cell Hybridomas, Elservier, N.Y.를 참조한다.). 특히, Kohler et al.(1975) Nature 256, 295 및 미국 특허 제 4,376,110호에 기재된 것과 같은 기법; 인간 B-세포 하이브리도마 기법(Kosbor et al. (1983) Immunol Today 4, 72; Cole et al. (1983) Proc. Natl. Acad Sci. USA 80, 2026, 및 EBV-하이브리도마 기법(Cole et al. (1983) 모노클로날 항체 및 암 치료법, Alan R. Liss, Inc., pp. 77-96)과 같이, 배양액 내에서 연속 세포주에 의한 항체 분자의 생산을 제공하는 임의의 기법에 의하여 모노클로날 항체를 얻을 수 있다. 그러한 항체는 IgG, IgM, IgE, IgA, IgD 및 이의 임의의 서브클래스를 포함하는 면역글로뷸린 부류의 것일 수 있다. 본 발명의 모노클로날 항체를 생산하는 하이브리도마는 실험관내 또는 생체내에서 배양될 수 있다. 생체내에서 고 역가의 모노클로날 항체를 생산하는 능력은 특히 유용하다.
또한, "키메라 항체" 생산을 위해 개발된 기법을 사용할 수 있다. 예컨대, Morrison et al. (1983) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81, 6851; Neuberger et al. (1984) Nature 312, 604; 및 Takeda et al. (1984) Nature 314:452를 참조한다. 키메라 항체는 쥐 모노클로날 항체 및 인간 면역글로뷸린 불변 영역(constnat region)으로부터 유도된 다양한 영역을 가지는 것과 같은, 상이한 부분이 상이한 동물 종으로부터 유도된 분자이다. 대안적으로, 단일 체인 항체 생산을 위한 기법(미국특허 제 4,946,778 호 및 제 4,704,692 호)을 채용하여 단일 체인 Fv 항체의 파지 라이브러리를 생산할 수 있다. 아미노산 브릿지를 경유하여 Fv 영역의 중쇄(heavy chain) 및 경쇄(light chain) 단편을 연결함으로써 단일 체인 항체를 형성한다. 또한, 공지의 기법에 의하여 항체 단편을 생성할 수 있다. 예컨대, 그러한 단편은 이에 제한되지 않으나, 항체 분자의 펩신 소화에 의해 생산될 수 있는 F(ab')2 단편, F(ab')2 단편의 다이설파이드 브릿지를 환원시킴으로써 생성될 수 있는 Fab 단편을 포함한다. 항체는 또한 당업계에 공지된 방법에 의하여 인간화될 수 있다. 예컨대, 원하는 결합 특이성을 가진 모노클로날 항체를 상업적으로 인간화할 수 있다(Scotgene, Scotland; and Oxford Molecular, Palo Alto, Calif). 트랜스제닉 동물 내에 발현된 것과 같은 완전한 인간 항체 또한 본 발명의 특징이다(예컨대, Green et al. (1994) Nature Genetics 7,13; 및 미국특허 제 5,545,806 호 및 제 5,569,825 호 참조).
이중 나선 리보핵산(dsRNA) 또한 본 발명의 범위 내이다. dsRNA를 사용하여 15-케토 프로스타글란딘-△13-리덕테이즈의 발현을 억제할 수 있다. 따라서, dsRNA를 개체에 투여함으로써 PPAR 관련 질환을 치료할 수 있다. 용어 "dsRNA"는 표적 RNA 서열의 분해를 경유하여 유전자 발현을 사일런싱하는 (RNA 간섭(RNAi로 알려진 공정) 이중 나선 리보핵산을 의미한다. RNAi는 광범위한 동물 모델(C. elegans, 제브라피쉬 및 쥐 태아를 포함)내에서 및 다른 생물학적 시스템(착상된 병아리 신경 세포 및 포유류 세포 배양액)내에서 유전자 발현을 사일런싱하는데에 사용되어 왔다. WO 99/32619, WO 00/44914, WO 00/44895, WO 00/63364 및 WO 01/36646 A1 참조.
본 발명의 RNA는 당업계에 잘 알려진 기법에 의하여 합성될 수 있다. 예컨대, Caruthers et al., 1992, Methods in Enzymology 211, 3-19, Wincott et al., 1995, Nucleic Acids Res. 23, 2677-2684, Wincott et al., 1997, Methods Mol. Bio. 74, 59, Brennan etla., 1998, Biotechnol Bioeng., 61, 33-45, 및 Brennan, 미국특허 제 6,001,311 호를 참조한다. RNA는 또한 발현 벡터로부터 전사되고 표준 기법을 사용하여 단리될 수 있다. 본 발명의 RNA 또는 벡터는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 표적 세포로 전달할 수 있다. 예컨대, Akhtar et al., 1992, Trends Cell Bio. 2, 139를 참조한다. 예컨대, 리포오솜, 하이드로겔, 시클로덱스트린, 생분해성 나노캡슐 또는 생점착성(bioadhesive) 마이크로스피어를 사용하여 세포내로 도입될 수 있다. 대안적으로, RNA 또는 벡터를 직접 주입 또는 주입 펌프의 사용에 의하여 국지적으로 전달할 수 있다. 다른 접근은 다양한 이송 및 담체 시스템, 예컨대, 접합체 및 생분해성 폴리머의 사용을 포함한다.
15-케토 프로스타글란딘-△13-리덕테이즈 활성 또는 발현을 조절함으로써 PPAR 관련 질환을 치료할 수 있다. 용어 "치료"는 하나 이상의 15-케토 프로스타글란딘-△13-리덕테이즈 조절자, 즉, 15-케토 프로스타글란딘-△13-리덕테이즈 기질 및 억제제를 PPAR 관련 질환, 그러한 질환의 증상 또는 그러힌 질환에 대한 소인을 가지는 개체에게 치료학적 효과를 부여할 목적으로, 예컨대, PPAR 관련 질환, 그 증상 또는 그에 대한 소인을 치유, 경감, 변경, 완화 또는 예방할 목적으로 투여하는 것을 의미한다. "유효량"은 처리된 개체 상에서 치료학적 효과를 부여하는데 요구되는 양이다. 15-케토 프로스타글란딘-△13-리덕테이즈의 기질은 15-케토 PGE2, 15-케토 PGE1, 15-케토 PGF2α, 15-케토 PGF1α, 및 그 구조적 유사체를 포함한다.
PPAR 관련 질환(또는 이상 또는 증상)의 예는 이에 제한되지 않으나, 타입 II 당뇨병, 고혈당(hyperglycemia), 저 글루코스 내성, X 증후군(Syndrome X), 인슐린 내성, 비만, 지질 이상, 이상지혈증(dyslipidemia), 고지혈증(hyperlipidemia), 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia), 과다콜레스테롤증(hypercholesterolemia), 저 HDL 수준, 고 LDL 수준, 동맥경화증 (및 안기나(angina), 파행(claudication), 심장 발작(heart attakc)과 같은 그 후유증), 혈관재협착(vascular restenosis), 과민성 장 증후군, 염증성 질환(예컨대, 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, 크론병, 궤양성 대장염, 골 관절염, 다발성 경화증, 천식, 혈관염, 허혈/재관류 손상, 동상, 또는 성인 호흡기 장애 증후군), 췌장염, 신경퇴화성 질병, 망막증, 신생물 장애(neoplastic condition), 암(예컨대, 전립선, 위, 유방, 방광, 폐 또는 대장암, 또는 리포사코마와 같은 지방 세포암), 혈관신생, 알츠하이머병, 피부 질환(예컨대, 여드름, 건선, 피부염, 습진 또는 피부 각화증), 고혈압, 난소 안드로겐과다혈증, 골다공증 및 골감소증을 포함한다.
PPAR 관련 질환 치료를 위하여, 15-케토 프로스타글란딘-△13-리덕테이즈 조절자 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 이를 필요로 하는 개체에 투여한다. 이는 경구 투여, 정맥내 주입, 또는 피하, 근육내, 외피내, 복막내, 직장내, 질내, 비 내, 위 내, 기관내, 또는 동맥내 주사 또는 삽입될 수 있다.
상기 약학적 조성물은 1,3-부탄디올 내 용액과 같은, 비독성의 허용가능한 희석제 또는 용매 내 용액 또는 현탁액일 수 있다. 허용가능한 베히클 및 사용가능한 용매 중에는 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장 소듐 클로라이드 용액이 있다. 또한, 고정 오일을 용매 또는 현탁 매질로서 사용할 수 있다(예컨대, 합성 모노- 또는 디글리세라이드). 올레산 및 그의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산은 주사할 수 있는 약의 제조에 유용하며, 올리브유 또는 피마자유와 같은 천연 약학적으로 허용되는 오일은 특히 폴리옥시에틸화 버젼으로 유용하다. 이들 오일 용액 또는 현탁액은 또한 장쇄 알코올 희석제 또는 분산제, 카르복시메틸 셀룰로오스 또는 유사 분산제를 함유할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 고체, 액체 또는 기타 제형의 제조에 통상 사용되는, 기타 Tweens 또는 Spans와 같은 통상적으로 사용되는 계면활성제, 또는 기타 유사 에멀젼화제 또는 생물학적 유용성 증진제 또한 제형화 의 목적으로 사용될 수 있다.
요구되는 투여량은 투여 경로의 선택; 제제의 성질; 개체의 질병의 심각성; 개체의 크기, 체중, 표면적, 연력 및 성별; 투여되는 다른 약품; 및 주치의의 판단에 따른다. 적절한 투여량은 0.01-100.0 mg/kg 범위이다. 유용한 조성물의 다양성 및 다양한 투여 경로의 상이한 효율성의 측면에서 요구되는 투여량에 있어서의 다양한 변화가 예상된다. 투여량 수준의 변화는 당업계에 잘 이해되고 있는 최적화를 위한 표준 공식 경로를 사용하여 조정할 수 있다. 적절한 전달 베히클(예컨대, 폴리머 미세입자 또는 삽입가능 기구) 내에 조성물의 캡슐화는 특히 경구 전달의 경우 전달의 효율성을 증진시킬 수 있다.
상기 약학적 조성물은 전형적인 방법을 사용하여 상이한 투여 경로를 위한 제형으로 제형화될 수 있다. 예컨대, 경구 투여용 캡슐, 겔 실, 또는 정제로 제형화될 수 있다. 캡슐은 젤라틴 또는 셀룰로오스와 같은 표준 약학적으로 허용되는 물질을 함유할 수 있다. 정제는 조성 혼합물을 고체 담체 및 윤활제와 함께 압축함으로써 전형적인 절차에 따라 제형화될 수 있다. 고체 담체의 예는 전분 및 슈가 벤토나이트를 포함한다. 조성물은 또한 락토오스 또는 만니톨과 같은 바인더, 통상적 충전재 및 정제화제를 함유하는 캡슐 또는 경피 정제의 형태로 투여될 수 있다. 약학적 조성물은 비경구 경로를 통하여 두여될 수 있다. 비경구 제형의 예는 수용액, 등장 식염 또는 5% 글루코오스의 활성 제제, 또는 기타 공지의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함한다. 시클로덱스트린, 또는 당업계에 알려진 가용화제를 치료제 전달을 위한 약학적 부형제로서 사용할 수 있다.
상기 약학적 조성물의 효율성을 실험관내 및 생체내에서 평가할 수 있다. 간략히, 상기 약학적 조성물을 실험관내에서 15-케토 프로스타글란딘-△13-리덕테이즈 활성 또는 발현을 억제하는 능력에 대하여 테스트할 수 있다. 생체내 연구를 위하여, 약학적 조성물을 동물(예컨대, 마우스 모델)내로 주입하고 그 치료학적 효과를 평가할 수 있다. 상기 결과에 근거하여, 적절한 투여량 범위 및 투여 경로를 결정할 수 있다.
이하의 특정 실시예는 단지 예시적인 것으로만 해석되어야 하며, 어떠한 방식으로도 제한적인 것으로 해석되어서는 않된다. 추가의 노력 없이, 당업자는 본원의 기술을 근거로 하여 본 발명을 최대한 이용할 수 있을 것이다. 본원에 인용된 모든 문헌은 그 전체로 본원에 참조로 통합된다.
신규 15-케토 프로스타글란딘-△
13
-리덕테이즈의 동정
지방생성(adipogenesis) 중 상향 조절되는 유전자를 동정하기 위하여, 마우스 3T3-L1 세포를 사용하여 mRNA 차동 디스플레이 분석을 수행하였다. 지방생성을 유도하기 위하여, 3T3-L1 세포를 1μM의 덱사메타손으로 처리하고 10일간 37℃에서 방치하였다. 199-뉴클레오타이드 단편을 단리하였으며, 이는 유도 후 10일째 수확된 3T3-L1 세포 내에서 고도로 발현된 것으로 발견되었다. 이 단편의 서열은 two GenBank entries, 즉 AK021033 및 AK020666 세그먼트에 상동인 것으로 결정되었다.
상기 유전자의 코딩 영역에 상응하는 전장 cDNA 서열을 마우스 PGR-2로 명명하였다. 상기 서열을 3T3-L1 지방세포로부터 다음과 같이 단리하고 클로닝하였다. PGR-2 cDNA를 PCR-증폭시키고 pGEM-T 이지 벡터(Promega) 내로 T4 DNA 리가아제(Promega)에 의하여 결찰시켰다. PGR-2 cDNA를 증폭시키기 위한 전방(forward) 및 역방(reverse) 프라이머의 서열은 각각 다음과 같았다: 5'-CGG TAT AGC TTG GGA CGC TA-3' (SEQ ID NO:3) 및 5'-TGC ATG TTA AGA ATC TTT GTG G-3'(SEQ ID NO:4). 결과적인 구조물(pTE-PGR-2)을 T7 및 SP6 폴리머라아제에 의하여 시퀀싱하였다. PGR-2 오픈 리딩 프레임의 코딩 영역을 발현 벡터 pCMV-Tag2B(Stratagene)에 서브클로닝하였다. pFLAG-PGR-2의 작제를 위하여, PCR 반응을 수행하여 pTE-PGR-2를 주형으로서 및 두개의 올리고뉴클레오타이드, 5'-AAC TGA AGC TTC AAG TGA TGA TCA TA-3' (SEQ ID NO:5) 및 5'-AGC TCT CCC ATA TGG TCG ACC T-3'(SEQ ID NO:6)를 프라이머로서 사용하여 PGR-2의 HindIII-SalI 단편을 생성하였다. 얻어진 PCR 산물을 pCMV-Tag2B의 HindIII-SalI 부위로 도입하여 융합 구조물 pFLAG/PGR-2를 얻었다. 마지막으로, pFLAG/PGR-2의 HindIII-XhoI 단편을 SmaI 및 XhoI(Pharmacia)로 제한된 pGEX-4T-3 벡터내로 결찰시킴으로써 pGEX-PGR-2 구조물을 작제하였다.
마우스 PGR-2의 추론된 아미노산 서열, 즉 SEQ ID NO:1은 상기한 바와 같다. 마우스 PGR-2는 다음 두 단백질과 상동인 것으로 밝혀졌다: (1) 인간 ZADH1(GenBank accession no.: NM152444)와 ~92% 상동, 및 (2) PGR/LTB4DH 또는 PGR-1과 ~54% 상동.
3T3-L1 세포 내에서 지방생성 중에 PGR-2 발현이 증가되었다. 최대 발현은 지방생성 유도 후 6일째에 관측되었다. 이 시점에서, 지질 방울이 지방 세포 내에 축적되는 것이 관측되었다. PGR-2의 조직 분포를 결정하였다. 이는 지방 조직 내 에 고도로 발현되었다. 망(omental) 지방 내 PGR-2 mRNA의 양은 야생형 마이스에서보다 동형접합(homozygous) 및 이형접합(heterozygous) db/db 마우스 내에서 현저히 높았다.
표준 절차에 따라 마우스 PGR-2를 E.coli 내에서 GST 융합 단백질로서 재조합 발현시켰다. 얻어진 재조합 PGR-2 단백질을 사용하여 기질 특이성 및 효소 역학을 결정하였다.
효소 활성을 다음과 같이 결정하였다. 10㎍의 재조합 마우스 PGR-2 단백질을 0.1M Tris-HCl (pH 7.4), 0.5 mM NADPH, 및 0.57 mM 15-케토 PGE2를 함유하는 반응 완충액 내에서 37℃에서 배양하였다. 반응을 어두운 곳에서 37℃에서 10분간 수행하고, 50 mM 포타슘 하이드로겐 프탈레이트, pH 3.0, 및 1% Tween 20을 함유하는 700㎕의 완충액을 첨가하여 종결시켰다. 790μM 인도니트로테트라졸륨 클로라이드, 60μM 페나진 메토설페이트 및 1% Tween 20을 함유하는 색상 전개 시약 200㎕을 첨가하여 미반응 NADPH를 산화하였다. ELISA 플레이트 리더에 의하여 490 nm에서의 흡수율을 측정하였다. 연속 희석된 양의 NADPH를 함유하는 반응 완충액을 사용하여 표준 곡선을 생성하였다.
15-케토 PGE2를 각각의 6개의 프로스타글란딘 기질, 각각의 세 개의 다운스트림 대사산물, 또는 루코트리엔 B4로 대체한 점을 제외하고 상기 절차를 사용하여, PGR-2의 기질 특이성을 측정하였다. 15-케토 PGE1, 15-케토 PGF1α, 15-케토 PGF2α는 PGR-2와 특이적으로 반응하였다. 이와 대조적으로, 6-케토 PGF1α, PGF2β, 11b-PGF2α, 13,14-디하이드로-15-케토 PGF2α, 13,14-디하이드로-15-케토 PGD2, 13,14-디하이드로-15-케토 PGE2 및 루코트리엔 B4로부터는 어떠한 특이 활성도 탐지되지 않았다.
역학 연구는 PGR-2가 15-케토 PGE2의 13,14-디하이드로-15-케토 PGE2로의 전환을 가장 효율적으로 촉매하였으며, 15-케토 PGF1α, 15-케토 PGE1, 및 15-케토 PGF2α가 그 뒤를 따름을 나타내었다. PGR/LTB4DH와 달리, PGR-2는 NADPH를 NADH 보다 효율적으로 코팩터로서 사용하였다.
PGR-2의 단백질 발현 수준은 3T3-L1 세포 내에서 지방생성 중에 상향 조절되었다. 최대 PGR-2 단백질 수준이 완전히 분화된 지방세포내에서 탐지되었다. PPAR-감마가 지방생성 초기 단계에서 현저히 유도되었다. 낮은 PGR-2 발현은 전구-지방세포 내 핵에 국지화되었다. 보다 높은 PGR-2 발현은 분화된 지방세포의 세포질 내에 분포되었다.
또한, 내생 인간 PPAR-알파 및 -감마를 발현하는 인간 Hep3B 세포 내 PPAR-감마 전사에 대한 PGR-2 발현의 영향을 검사하였다. Hep3B 세포 내에서의 PGR-2의 과도 발현은 PPAR-중재 전사 활성을 억압하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 전사 활성화는 또한 Hep3B 세포를 PPAR-감마 작용제, 즉 BRL49653에 의하여 자극한 후에도 억압되었다. 유사한 결과를 3T3-L1 세포로부터 얻었다.
프로스타글란딘
프로스타글란딘의 지방세포 내 PPAR-감마 활성에 대한 영향을 조사하였다. 세포 분화를 유도하는 매질로 처리후, 지방생성 중 2 내지 4일간 3T3-L1 세포를 14μM 15-케토 PGE2, 13,14-디하이드로-15-케토 PGE2, 15-케토 PGF2α, 13,14-디하이드로-15-케토 PGF2α, 또는 4.5μM BRL49653, PPAR-감마 작용제로 처리하였다. Foerman et al. Cell(1995) 83:803-812를 참조한다. 6일째, 지질 방울의 응집체를 관측을 위하여 오일-레드 O로 염색하였다. 15-케토 PGE2는 BRL49653과 유사한 수준으로 지방생성을 효율적으로 증진시켰다. 이틀간 분화를 유도한 후, 3T3-L1 세포를 리포터 유전자로 트랜스펜션하였다. 15-케토 PGE2 및 15-케토 PGF2α 모두 내생 PPAR 활성을 현저히 증진시켰다. 이와 대조적으로, 상응하는 다운스트림 대사산물, 즉, 13,14-디하이드로-15-케토 PGE2 및 13,14-디하이드로-15-케토 PGF2α는 PPAR 활성을 증가시키지 못하였다.
루시퍼라아제 리포터 유전자를 3T3-L1 세포로 효모 GAL4 DNA-결합 도메인에 융합된 PPAR-알파, PPAR-감마 또는 PPAR-델타의 리간드 결합 도메인과 함께 트랜스펙션하였다. 15-케토 PGE2 및 15-케토 PGF2α는 PPAR-감마를 활성화하였으며, PPAR-알파를 보다 낮은 정도로 활성화하였다.
또한, 15-케토 PGE2의 지방생성-특이적 PPAR-감마 표적 유전자, 즉 IRS-2 및 -2의 단백질 발현 유도 능력을 검사하였다. 상당량의 PPAR-감마1 및 PPAR-감마2 단백질이 인슐린 및 덱사메타손으로 처리되었을 때 3T3-L1 세포 내에서 탐지되었으 나, 메틸이소부틸크산틴(MIX)만으로 처리하였을때에는 탐지되지 않았다. 15-케토 PGE2 및 MIX의 인슐린 및 덱사메타손과의 첨가는 PPAR-감마1 및 PPAR-감마2 발현을 현저히 증진시켰다. 15-케토 PGE2 및 BRL49653은 MIX의 부재시에도 aP2, 지방세포 특이적 마커의 발현을 강하게 유도하였다. 인슐린 및 덱사메카손의 존재하에, BRL49653 처리는 IRS-2 발현을 극적으로 증가시켰다. 15-케토 PGE2는 MIX와 유사한 수준으로 발현을 증진시켰다. 인슐린/덱사메타손 또는 MIX 모두 IRS-2 발현을 유도하였다. 15-케토 PGE2 및 BRL49653을 포함하는 PPAR-감마 리간드는 IRS-1 단백질의 양을 증가시키지 않았다.
15-케토 프로스타글란딘-△
13
-리덕테이즈 억제제
RNA 간섭(RNAi) 접근을 사용하여 PGR-2 발현을 사일런싱하였다. 두 개의 작은 간섭 RNA(siRNA) 듀플렉스, 즉 gaguucaguuuaccggaug (SEQ ID NO:7) 및 guucaagugaggacucuuu (SEQ ID NO:8)을 먼저 어닐링한 다음, 올리고펙타민(Introgen)을 사용한 3T3-L1 섬유아세포 또는 분화 전구-지방세포 내로 도입하였다. siRNA 듀플렉스의 트랜스펙션은 PGR-2 발현을 감소시켰다. 다른 실험에서, siRNA 듀플렉스의 트랜스펙션은 PPAR-감마의 전사 활성을 증가시켰다. 따라서, RNA 간섭에 의한 PGR-2 발현을 사일런싱함으로써 PPAR-감마 활성을 조절할 수 있다.
기타 구체예
본 명세서에 개시된 모든 특징들은 어떠한 조합으로도 조합될 수 있다. 각각의 특징은 동등하거나 유사한 목적을 제공하는 대안적인 특징으로 대체될 수 있다. 따라서, 달리 진술되지 않는한, 본원에 개시된 각각의 특징은 등가물 또는 유사한 특징의 예일 뿐이다.
상기 기재로부터, 당업자는 본 발명의 필수적인 특징들을 명확히 이해하고, 본 발명의 사상 및 범위로부터 이탈됨이 없이 본 발명의 다양한 변화 및 변경이 가능하며, 본 발명을 변화시켜 다양한 용도에 이용할 수 있다. 따라서, 기타 구체예 또한 특허청구범위 내이다.
본 발명은 15-케토 프로스타글란딘-△13-리덕테이즈 부류의 일원인 15-케토 프로스타글란딘-△13-리덕테이즈 2(PGR-2)의 발견에 근거한 것이다. PPAR 활성을 그 기질 및 억제제에 의하여 조절할 수 있다는 것이 예기치 않게 밝혀졌다. 이들 기질 및 억제제는 PPAR 관련 질환, 예컨대 타입 II 당뇨병, 비만, 이상지혈증, 관상동맥질환, 염증성 질환 및 암의 치료에 유용하다.
Claims (19)
15-케토 프로스타글란딘을 환원시키나 루코트리엔 B4를 환원시키지 않는 것을 특징으로 하는 SEQ ID NO:1의 서열 또는 이의 기능적 등가물을 포함하는 단리된 폴리펩티드.
제1항에 있어서,
SEQ ID NO:1에 적어도 80% 상동인 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드.
제2항에 있어서,
SEQ ID NO:1에 적어도 90% 상동인 서열을 포함하는 단리된 폴리펩티드.
제1항에 있어서,
상기 폴리펩티드가 SEQ ID NO:1인 것을 특징으로 하는 단리된 폴리펩티드.
제4항에 있어서,
상기 15-케토 프로스타글란딘이 15-케토 PGE2, 15-케토 PGE1, 15-케토 PGF2α 또는 15-케토 PGF1α인 것을 특징으로 하는 단리된 폴리펩티드.
제5항에 있어서,
상기 15-케토 프로스타글란딘이 15-케토 PGE2인 것을 특징으로 하는 단리된 폴리펩티드.
제1항에 있어서,
상기 15-케토 프로스타글란딘이 15-케토 PGE2, 15-케토 PGE1, 15-케토 PGF2α 또는 15-케토 PGF1α인 것을 특징으로 하는 단리된 폴리펩티드.
제7항에 있어서,
상기 15-케토 프로스타글란딘이 15-케토 PGE2인 것을 특징으로 하는 단리된 폴리펩티드.
제2항에 있어서,
상기 15-케토 프로스타글란딘이 15-케토 PGE2, 15-케토 PGE1, 15-케토 PGF2α 또는 15-케토 PGF1α인 것을 특징으로 하는 단리된 폴리펩티드.
제9항에 있어서,
상기 15-케토 프로스타글란딘이 15-케토 PGE2인 것을 특징으로 하는 단리된 폴리펩티드.
제3항에 있어서,
상기 15-케토 프로스타글란딘이 15-케토 PGE2, 15-케토 PGE1, 15-케토 PGF2α 또는 15-케토 PGF1α인 것을 특징으로 하는 단리된 폴리펩티드.
제11항에 있어서,
상기 15-케토 프로스타글란딘이 15-케토 PGE2인 것을 특징으로 하는 단리된 폴리펩티드.
제1항의 폴리펩티드에 특이적으로 결합하는 것을 특징으로 하는 항체.
제13항에 있어서,
상기 항체가 모노클로날 항체인 것을 특징으로 하는 항체.
제13항에 있어서,
상기 폴리펩티드가 SEQ ID NO:1인 것을 특징으로 하는 항체.
제15항에 있어서,
상기 항체가 모노클로날 항체인 것을 특징으로 하는 항체.
제1 가닥(strand)의 폴리리보뉴클레오타이드 및 제2 가닥의 폴리리보뉴클레오타이드를 포함하는 15-케토 프로스타글란딘-△13-리덕테이즈의 발현을 억제하기 위한 이중나선(double-stranded) 리보핵산(dsRNA)으로서,
상기 제1 가닥이 15-케토 프로스타글란딘-△13-리덕테이즈를 인코딩하는 핵산의 19 내지 49 연속 뉴클레오타이드에 상동이며, 상기 제2 가닥이 상기 제1 가닥에 상보적인 것을 특징으로 하는 이중나선 리보핵산.
제17항에 있어서,
상기 15-케토 프로스타글란딘-△13-리덕테이즈가 PGR/LTB4DH인 것을 특징으로 하는 이중나선 리보핵산.
제17항에 있어서,
상기 15-케토 프로스타글란딘-△13-리덕테이즈가 PGR2/ZADH1인 것을 특징으로 하는 이중나선 리보핵산.
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