KR20010083057A - 항-감염 및 피임성을 갖는 의료 장치 - Google Patents

Abstract

감염원의 전달을 방지하기 위해 작용하는 삽입을 위한 의료 장치를 개시하고 있다. 구체적으로, 본 발명은 살미생물 또는 살바이러스 활성을 부여하기 위해 다양한 체강 또는 상처부위상으로의 삽입을 위한 카테테르 또는 피부 매트릭스 또는 상해 드레싱과 같은 삽입 장치를 제공한다. 질 삽입물로 고안된 개시되어 있는 장치는 또한 피임의 살정활성을 나타낸다. 산재된 코팅된 장치 또는 본 발명의 중합 물질을 갖는 장치는 그들의 기대되는 용도(예를 들면, 카테테르 또는 폴리(Foley) 카테테르)에 따라 적당한 형태로 형성된다. 또한, 본 발명은 치료적인 항-미생물 활성을 감염된 체강 또는 감염된 상해 부위에 제공하기 위한 장치를 제공한다.

Description

항-감염 및 피임성을 갖는 의료 장치{MEDICAL DEVICE HAVING ANTI-INFECTIVE AND CONTRACEPTIVE PROPERTIES}

체내에 삽입되는 의료 장치의 도입은 심각한 병원 감염을 일으킬 수 있다. 삽입되는 의료 장치(예를 들면, 정맥 및 동맥 카테테르, 신경 인공보철물, 션트(shunt) 및 스텐트(stents), 관절삽입 인공삽입물, 비뇨기 "폴리(Foley)" 카테테르, 복막 카테테르, 납 선 심박조율기 등)는 살균되고 삽입중 병원체의 도입에 대해 보호되도록 포장되지만, 삽입중, 및 그후로 위험을 준다. 삽입하는 동안, 박테리아가 피부로부터 채취되어, 삽입 부위로 운반되어 콜로니화한다. 비뇨기 카테테르, 특히 장기간 사용되는 것들의 경우, 카테테르의 외부표면을 따라 미생물성장의 상당한 위협이 있다. 이는 특히 성인에게 만성 요로 감염(CUTI)을 일으킬 수 있다. 이러한 문제를 피하기 위한 방법은 예를 들면, 삽입 장치를 삽입전 항생제로 코팅하는 것, 항생제로 삽입부위를 세척하는 것, 다양한 항생제 연고 또는 항생제 함침 스폰지를 감염이 가장 잘 일어날만한 외부 개구 근처에 적용하는 것, 중합체 기재 코팅 삽입 장치를 항생제로 함침시키는 것, 또는 환자 전신을 항생제로 처리하는 것을 포함하였다. 그러나, 앞선 시도 및 항생제의 과용이 (박테리아의 내성 균주를 발달시키는 부수 위험과) 관련됨에도 불구하고, 삽입되고 외부 환경 노출되는 장치로부터의 감염 위험을 완화시키는 요구가 당업계에서 여전히 있다.

항생제의 장기간 사용 또는 오용은 항생제 내성 균주의 선별을 초래한다. 그러므로, 일반적으로 전신 항생제 치료는 좋지 않은 진단이고, CUTI를 방지하는 데에 효과적이지 않다. 또한, 전신 항생제 치료의 2차 부작용은 또한 많은 환자에게 심각한 위험을 줄 수 있다. 더욱이, 많은 삽입 부위에서, 삽입 부위 주변의 섬유성 조직의 형성은 삽입강에 혈액의 공급을 감소시킴으로써, 삽입 및 캡슐 내피벽 사이의 위험공간의 전신 항생제 치료를 방해한다. 비뇨기 카테테르의 경우(예를 들면, 폴리 카테테르), 요관(urinary canal)에 코팅제로서 주입된 항생제는 카테테르 밖으로 요로(urinary track)를 따라 일부 소변의 누출을 통한 배액동안 세척될 수 있거나, 또는 요로의 국소 부위내에서 성장하는 박테리아를 효과적으로 살균하기 충분한 수준에 도달하기 전 재흡수될 수 있다.

삽입외에, 일반인이 상당한 고통을 겪고, 건강상 여병을 일으키는 통상적으로 얻어지는 다른 감염이 있다. 예를 들면, 질 감염은 여성의 건강문제의 빈번한 원인이다. 이것은 고민과 불편함의 원인이고, 어떤 경우 불임, 수란관 자궁외 임신을 초래할 수 있고, 인간 면역 결핍 바이러스(HIV)의 전염의 발병률을 증가시킨다. 성적 전염 박테리아인 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis)는 초기 확실한 증상 없이 자궁경부의 광범위에 상처를 주고 영구적인 불임을 초래하여 임신할 연령의 젊은 여성을 감염시킬 수 있다는 것이 심각한 문제이다. 임신 동안, 또는 전에 얻어지나, 인지하지 못하는 다른 심각한 감염은 태어나지 않은 태아에게 여러 합병증을 일으키거나, 또는 pPROM(출산의 징후 전 막의 조기 파열), 조산을 일으키는 주요 요인을 일으킬 수 있다.

여성들에게 가장 흔한 질 감염은 박테리아 질증(BV)(비특이적으로 질염 또는Gardrella-관련 질염으로 언급되기도 함), 트리코모나스증("트리크(trich)"로 언급되기도 함), 및 외음질 칸디다증(VVC)(칸디다 질염. 모닐리아 감염, 또는 질효모감염으로 언급되기도 함)이다. pPROM 관련 감염에서, 일부 여성은 조산에 특히 심각한 위협을 주고, 태아에게 생명을 위협하는 합병을 주는 B 스트렙토코커스 균주군에 의한 콜로니화가 되는 경향이 있다.

질 감염에 대한 살미생물성 치료는 경구 처방 약물 및 처방없이 살 수 있는 (OTC) 국소 적용, 좌약 및 관주액을 포함한다. 국소 약물은 적용하기 성가시고, 일주일 까지의 기간에 걸쳐 매일 적용을 요구한다. OTC 약물의 사용에서 어려운 문제는 감염이 오진되고 부적당하게 치료될 수 있어, 더욱 복합한 문제를 사용자에게 일으킬 수 있다는 점이다. 예를 들면, 어떤 여성들은 OTC 약물로 효모 감염에대해 박테리아 감염(STDs 포함)에 항진균제를 적용하여 부적당하게 치료하였고, 이는 이러한 형태의 치료에 반응이 없어서, 제때 의료적 치료를 얻지 못했다.

이러한 문제들은 더욱 양호한 치료 장치 및 체내 강으로 이식삽입과 관련된 만성 후천성 감염의 예방에 대해 고안된 장치, 예를 들면, BV 및 pPROM의 치료의 요구를 강조한다.

부가적으로, 임신 및 감염에 대해 효과적인 여성-조절 피임방법에 대한 요구가 있다. 계획되지 않은 임신의 부담 및 인간이 전세계적으로 겪고 있는 (성적으로 전염되는 질환) STDs(AIDS 포함)의 만염함 광범위한 인식이 있다. 관 결찰 및 정관절제는 계획되지 않은 임신에 효과적인 치료를 제공하지만, 만연하는 STDs에 대한 적당한 보호를 제공하지는 않는다(Armstrong,Morbility Mortality Weekly Report41:149, 1992). 또한, 이러한 방법은 일반적으로 비가역적이고, 장래 아이를 가지려는 많은 부부에게 허용되지 않는다. 출생 조절의 호르몬법(예를 들면, Norplant, 경구 피임, DMPA, 질 고리)은 원치 않는 임신을 가역적으로 막는데는 효과적이지만, STDs에 대한 제한적인 보호를 제공한다(Cates and Stone, Family Planning Parspective 24:75∼84, 1992). 살정제, 주로 비옥시놀-9 및 이 세정제의 다양한 유사체는 질점막조직의 염증, 점막조직을 통한 빠른 흡수, 및 세포의 지질 이중층을 무선별적으로 파열하는 비특이성 많은 결점을 갖는다. 또한, 비옥시놀-9의 빈번한 사용에 의해 유도되는 질 및 자궁 경부의 점막 손상이 HIV 바이러스의 전염 및 퍼짐을 쉽게한다는 일부 증거가 있다. 덧붙여, 페서리(diaphram), 자궁경부 캡 및 콘돔과 조합된 비옥시놀-9과 같은 세정제의 사용은 이 장벽 장치의 윤활에 사용되는 중합체를 약화시키고 분해시킬 수 있는 문제가 있다. 더욱이, 페서리 및 자궁경부 캡은 STDs에 대한 제한적인 보호만을 제공하고, 계획되지 않은 임신에 있어 실패율이 12 내지 24 %이다(Speroff and Darney eds. A Clinical Guide for Contraception, 2nd edition. Williams & Wilkins, Baltimore, MD. pp. 229∼262, 1996; and Mauk et al. Contraception 53:329∼335, 1996).

현재 사용가능한 모든 출생 조절법 중에서, 남성용 콘돔이 SDTs의 전염을 감소시키는 데에 효과적임을 나타내는 FDA 표지를 갖는 유일한 장치이다. 그러나, 남성용 콘돔은 STDs 및 계획되지 않은 임신에 대한 노출에 더 제한하는 여성-조절 출생 조절법에 대한 요구에 응하지 못한다.

효과적인 피임의 중요한 면은 빈번한 주의, 또는 그의 적당한 사용에 특별한 기술을 요구하지 않는다는 것이다. 사실, 성교전 매일 주의를 요구하는 방법은 이상적인 사용하에 예견된 것 보다 두 배 높은 (또는 어떤 경우 더 높은) 실제적인 실패율을 갖는다. 예로서, 남성 콘돔은 연당 계획되지 않은 임신의 면에서 3 % 범위의 예상되는 실패율을 갖지만, 실제적인 실패율은 14 % 이다. 이러한 실패율은 19 % 범위의 "자연" 회피율과 비교된다. 최소 주의를 요구하는 방법 중에서(예를 들면, 불임화, 호르몬법, 및 IUD), 효과적이지만 STDs 의 퍼짐에 대한 완전한 보호를 제공하는 데에는 부적당하다. 또한, 많은 여성들이 출생의 호르몬의 장기간 사용을 싫어하고, 골반 염증성 질환 및 자궁외 임신을 일으킬 수 있기 때문에(예를 들면, "Dalkon Shield" 경험), 부분적으로 IUD의 사용에 반감을 갖는다. 그러므로, 더욱 효과적이고 사용하기 편리하며, 안전하고 감염 질환의 전염을 막는 개선된 출생 조절법에 대한 당업계의 요구가 있다.

항-감염제로서 요오드

감염의 치료에서, 원소 요오드는 촉망되는 항-감염제로서 중요하다. 요오드는 기회 감염의 치료 및 예방에서 삽입 장치에 신규 효과적인 항-감염 활성을 주는 데에 사용될 수 있는 본래의 화학적 성질을 갖는다. 요오드는 불임제로서 다양한 제형으로 150 년에 걸쳐 사용되어 왔다.

요오드는 완전히 환원된 요오디드(I^-) 상태, 그의 이원자 원소 상태(I₂)(하기, "원소 요오드"), 및 산소와 조합되어 있는 여러 더 높은 산화 상태(예를 들면, 하이포요오데이트(IO^-), 요오데이트(IO₃ ^-) 및 퍼요오데이트(IO₄ ^-))를 포함하는 여러 산화 상태로 존재한다. 수용액에서, 요오디드는 원소 요오드와 평형 복합물을 형성하여, 유의적인 살미생물 및 살바이러스 활성을 모두 나타내지 않는 가용성 트리-요오디드(I₃ ^-)를 산출한다. 한편, 미량(예를 들면, 수 ppm)의 원소 요오드는 세포의 지질 이중층을 통과하기 충분하고, 그들의 지질 이중층 내에 산화 반응을 통한 미생물을 살균하는 데에 충분하다. 방대한 연구는 또한 미생물이 그의 산화 및 미생물내 다부위로의 킬레이트 능력 때문에 원소 요오드에 대한 내성을 발달시킬 수 있음을 보여주었다.

항-감염제로서 요오드의 전달 및 제형에서의 문제점

항-감염 치료로 고안된 요오드 용액의 저장 수명을 연장시키는 제형을 개선시키려는 시도는 알콜을 용액 중의 요오드를 트래핑(trapping)하는 담체로서 사용하였다. 요오드 팅크로 언급되는 상기 제형은 높은 알콜 함량이 그 자체로 염증성으로 판명된 용액중의 원소 요오드를 보유하는 것을 요구하기 때문에 불만족스럽다고 판명되었다. 용액중에 원소 요오드를 트래핑하는 더욱 만족스런 방법은 요오드의 요오도포르(iodophor)의 발달로 전개되었다(예를 들면, 특정 유기 결합제를 사용하여 용액 중 원소 요오드의 복합물 형태). 유능한 항-감염 요오드 용액을제조하기 위해 제형화된 주지된 요오도포르 중에서, 요오디드 및 원소 요오드와 혼합된 수용성 폴리비닐피롤리돈 유기 중합체인, Betadine으로 공지된 포비돈-요오드가 있다. 이 제형에서 원소 요오드는 트리요오디드 복합형태로 양이온성 피롤 질소에 뿐만 아니라, 소수성 폴리비닐피롤리돈 골격에 결합한다. 상기 제형의 원리는 원소 요오드가 폴리피롤리돈에 복합되어 있는 느슨하게 결합된(예를 들면, "허용가능한") 요오드와 평형을 통해 사용할 수 있다는 것이다.

원소 요오드(즉, 유리 I₂)는 사실상 포비돈-요오드와 같은 시판되는 항-감염 제형중 총 요오드의 매우 작은 부분이다. 예를 들면, 10 % 포비돈-요오드는 ∼1 %의 총 "허용가능한" 요오드(예를 들면, 10,000 ppm)로 제형화되는 반면, 그의 원소 요오드 농도는 ∼0.8 내지 1.2 ppm으로 다양하다(Ellenhorn's Medical Toxicology: Diagnosis and Treatment of Human Poisoning, 2nd edition). 상기 수준의 원소 요오드가 살미생물제로서 한계효과적인 반면, 비용에 알맞다.LeVeen 등은(Surgery, Gynecology & Obstetrics176: 183∼190, 1993) 매우 낮은 원소 요오드 수준(예를 들면, 약 1 ppm)의 교환을 포함하여 포비돈-요오드 제형의 여러 결점을 지적하였다. 낮은 원소 요오드는 포비돈-요오드를 극히 민감한 박테리아에 대한 것을 제외하고는 항-감염제로서 상대적으로 비효과적이게 한다. 포비돈-요오드 용액은 또한 심한 질염을 치료하지 못하고, 상처에 육아종의 제형과 관련된 합병을 일으킨다.

부가적으로, 원소 요오드는 살정제로서 사용하기 위한 시판되는 제형에서 충분한 농도로 허용될 수 없다. WHO(세계보건기구)는 살정시험에 대한 표준을 정의하고, 살정제는 접촉후 20초 내에 완전히 모든 정자를 부동화시키는 것을 요구한다. 상기 기준은 정자가 질 원개(vault) 내에서 질로 사정후 자궁경부개를 통과하기 전 매우 짧은 시간(초)을 소비한다는 사실을 반영한다. 그러므로, 효과적인 살정제는 자궁경부개를 통과하여 자궁으로 가기 전 정자를 신속하게 부동화시킬 수 있다. 이러한 WHO 의 기준은 피임장치를 시험하는 중요한 표준이다. 다른 것들은 요오드 제형을 출생 조절 적용에 포비돈-요오드의 형태, 폴리우레탄과의 복합물로, 또는 비옥시놀-9과의 조합으로 사용하려고 노력하였으나, WHO에 의해 정의된 표준에 따른 적당한 살정활성을 증명하지 못했다. 예를 들면, 총 요오드 중의 1% 및 더 높은 범위의 포비돈-요오드는 정자가 운동성을 잃기전에 정액 샘플에 10 분을 초과하여 노출되는 것을 요구하는 반면, 0.1 % 및 더 낮은 농도의 포비돈-요오드는 정자의 운동성을 막지 못하고, 심지어 자극하는 것을 알아내었다(Pfannschmidt et al. 미국 특허 5,545,401). 여러 특허가 살정제 또는 이온성 또는 비이온성 세정제와의 조합으로서의 포비돈-요오드(또는 폴리우레탄과 복합된 요오드)의 용도를 개시하였다(예를 들면, 미국특허 5,545,401; 5,557,514; 4,922,928; 5,516,164; 및 5,466,463 참조). 그러나, 상기 형의 요오드 제형이 어떠한 형으로도 WHO 기준에 따라 이러한 제형을 실용화하기에 충분한 살정활성을 준다는 증거는 없다.

또한, 포비돈-요오드의 다른 특성은 질내 항-감염제로서, 다른 살정제와의 조합으로도 사용되는 것을 비실용적으로 한다. 예를 들면, 이 용액의 적갈색은 사용자에게 미학적으로 끌리지 않고 받아들이기 어렵게 한다. 덧붙여, 비옥시놀-9으로 상기 살정세정제와의 조합으로 포비돈-요오드 제형의 사용은 요오드가 세정제부를 용액중에서 침전을 일으키는 문제가 있다. 4차 암모늄 세정제의 존재하에, 요오드 및 트리요오디드 모두 용액중에 세제를 침전시키는 4차 암모늄 부에 결합하여 불용성 복합물을 형성한다. 그러므로, 요오드를 통상의 살정세정제인 비옥시놀-9과 조합하는 것은 폴리불포화 세정제 중합체와 관련되거나, 또는 양이온성 4차 암모늄 세정제가 화학 개질 및 용액으로부터의 침전을 통해 그들의 살정성을 잃은 생성물을 생성하게 된다.

원소 요오드가 항-감염 활성을 부여한다는 사실을 인식하여 포비돈-요오드를 함유하는 제형과 관련된 문제점을 피하려는 시도가 Shikani 및 Domb에 의해 수행되었다(J. Amer. College of Surgeon183: 195∼200, 1996; 미국 특허 5,762, 638). 저자는 원소 요오드로 코팅된 플라스틱 삽입 장치를 중합체 기재중에 상기 방법으로 용해시켜 삽입 장치의 표면에 요오드-중합체의 부착을 일으켰다. 이러한 시도는 여러 한계가 있다. 매우 비싸고, Shikani 및 Domb이 지적한 바와 같이, 요오드 부하된 중합체 코팅을 용해시키는 데에 사용되는 용매를 견딜수 있고, 중합체 코팅에 함침된 요오드 및 삽입 중합체 기층간의 강하고 손상되지 않은 결합을 형성하는 것과 화학적으로 양립할 수 있는 중합 삽입 장치에 한계가 된다. 또한, 생물학적 액체중에 팽창하는(통상적인 현상) 중합체는 팽창이 코팅된 외층의 파열을 일으키고, 그 다음 항-감염 치료를 요하는 주변 부위에 함침된 요오드의 방출 속도가 조절되지 않으므로 이러한 기술에서 사용될 수 없다.

체내에서, 항-감염제로서 기능을 하는 다양한 자연적으로 발생하는 산화제가 생성된다. 체내 항-감염 활성의 발달의 원인이 되는 산화 활성의 주요 원인은 다양한 산화경로를 통한 초산화물 및 과산화수소의 초기 형성에서 찾을 수 있다. 이러한 초기 산화물은 할로겐화물, 미량금속, 티오시아네이트(하이포티오시아네이트로 전환시 입에 일정한 특정 항미생물 활성을 부여하는 것으로 여겨지는 타액에 특히 풍부한 천연 구성물질), 및 아민의 존재하에, 모두 다양한 정도의 항미생물 활성을 나타내는, (초산화물 및 과산화수소에 부가하여) 히드록실 라디칼, 하이포할리트(예를 들면, 하이포클로라이트, 하이포브로마이트), 할로아민(예를 들면, 클로라민), 하이포티오시아니트, 및 산화질소를 포함하는 항-감염 생성물의연속반응(cascading) 아르마다(armada)를 촉진하는 것으로 공지되어 있다.

또한, 상기 자연적으로 발생하는 산화체(oxidant)의 존재하에 용이하게 형성되는 원소 요오드는 조직 및 체액중의 요오디드의 농도가 흉선을 제외하고는 체내 조직 및 체액중 가장 풍부한 클로리드에 비해 너무 낮기 때문에 미생물에 대한 체내 방어에서 정상적으로 항-감염제로서 형성되지 않는다. 그러므로, 하이포클로라이트 및 클로라민은 체내에서 생리적 조건하에 하이로요오다이트 및 요오다민보다 보다 더욱 풍부하게 생성된다.

따라서, 현재의 항생제, 요오도포르 치료 또는 피임 시스템보다 개선된 수행능을 갖는, 삽입되는 장치를 통한 진행중인 감염을 치료, 접근으로 얻어지는 감염의 예방, 또는 피임 및 항-감염성을 제공하는, 살미생물, 살바이러스, 또는 살정활성을 갖는 캐눌라, 카테테르 등 및 다른 형의 삽입물 과 같은 가공 의료 장치에 대한 요구가 있음을 상기 관찰로부터 생각할 수 있다.

발명의 요약

본 발명은 적어도 장치가 물에 의해 접촉할 때까지 안정한 매트릭스 내의 산화체 생성 성분을 함유하는 중합 매트릭스를 포함하는 의료 장치를 제공한다. 본 명세서에서 사용되는 안정한이란 단어는 적어도 장치가 물에 의해 접촉하고, 산화체 생성 성분이 용매화될 때까지 산화체를 생성하지 않을 것을 의미하는 것으로 이해된다. 물은 장치를 사용시 체액에 노출시킴으로써, 또는 장치를 사용 직전 습윤화시킴으로써 제공될 수 있다. 본 발명은 한 구현예에서, 피임 살정활성을 제공하는 항-감염 산화체의 생성으로 인한 항-감염 의료 장치를 제공한다. 의료장치라는 용어는 카테테르, 드레싱, 삽입물, 인공보철물, 피임장벽, 및 장갑을 포함하는 다양한 장치를 포함하는 것으로 이해된다.

본 발명의 항-감염 의료 장치는 그의 산화활성으로 인한 항-감염성을 갖는 산화체를 생성한다. 산화체 생성 성분에 의해 생성되는 항-감염 산화체는 살미생물 및 살바이러스 활성, 및 한 구현예에서, 살정활성을 갖는다. 적당한 항-감염 산화제는 원소 요오드, 과산화수소, 초산화물, 산화질소, 히드록시 라디칼, 하이포할리트, 할로아민, 티오시아노겐 및 하이포티오시아니트를 포함한다. 항-감염 산화체는 산화, 환원, 또는 산화체 생성 성분의 가수분해에 의해 생성된다.

원소 요오드의 경우, 산화체 생성 성분은 산화되거나 또는 환원되어 원소 요오드를 생성하는 요오드-함유염이다. 양성자 원은 일반적으로 원소 요오드로 요오드-함유 염의 산화 또는 환원을 유도하는 데에 요구된다. 본 발명에서 사용되기 적당한 요오드-함유 염은 원소 요오드로 산화되는 요오디드, 원소 요오드로 환원되는 요오데이트를 포함한다. 적당한 요오디드는 나트륨 요오디드, 칼륨 요오디드, 칼륨 요오디드 및 바륨 요오디드와 같은 알칼리 금속 및 알칼리 토금속의 요오디드를 포함한다. 적당한 요오데이트는 나트륨 요오데이트, 칼륨 요오데이트, 및 요오드 펜트옥시드와 같은 알칼리 금속 요오데이트를 포함한다. 요오데이트의 경우, 요오데이트는 요오디드의 원 및 요오디드를 원소 요오드로 산화하는 산화제의 원 모두로 작용할 수 있다.

항-감염 산화체로서 과산화수소의 경우, 다양한 적당한 산화체 생성 성분은 가수분해되고 용매화되어 과산화수소를 생성하는 퍼카르바미드, 퍼보레이트, 퍼카르보네이트, 퍼술페이트 및 퍼옥시드와 같은 퍼옥시산 전구체 및 과산화수소 첨가 화합물을 포함하여 사용될 수 있다. 이와는 달리, 내부에서 과산화수소가 분자산소의 촉매환원의 직접 또는 간접 생성물로서 형성되는 기질 산화환원효소가 사용될 수 있다. 항-감염 산화체로서 하이포할리트의 경우, 산화체 생성 성분은 산화제에 의해 산화되어 하이포할리트를 생성하는 할리드-함유 성분을 함유한다. 유사하게는, 티오시아노겐 도는 하이포티오시아니트 항-감염 산화체는 티오시아네이트의 산화에 의해 생성될 수 있다.

다양한 적당한 산화제는 산화 요오드염, 과산, 및 기질 산화환원효소를 포함하여 산화체 생성 성분을 산화시키는 데에 사용될 수 있다. 적당한 산화요오드염은 칼륨 요오데이트, 나트륨 요오데이트 또는 칼슘 요오데이트 및 요오드 펜트옥시드와 같은 알칼리 금속 또는 알칼리토금속 요오데이트를 포함한다. 적당한 과산은 퍼보레이트 및 유기 퍼옥시산을 포함한다.

다양한 적당한 환원제는 산화체 생성 성분을 환원시키는 데에 사용될 수 있다. 예를 들면, 산화체 생성 성분이 요오데이트인 경우, 아스코르베이트, 티올, 및 유기 알데히드와 같은 기질을 산화시킬 수 있는 어떠한 요오데이트도 요오데이트를 원소 요오드로 환원시키는 환원 당량을 제공할 수 있다. 질내 사용의 경우, 이러한 환원제는 의료 장치가 사용되는 체내 환경에 존재할 수 있다.

다양한 적당한 양성자 생성제는 물에 노출시 산성 생성물로 자발적으로 가수분해되는 무수물 또는 산생성물의 형성을 촉진하는 기질에 작용하는 효소를 포함하여 사용될 수 있다. 현재 바람직한 구현예에서, 양성자 생성제는 요오드 펜트옥시드, 유기 또는 무기산, 및 산화효소, 및 숙신산 무수물, 말레 무수물, 숙시닐 말레 무수물 및 아세트 무수물과 같은 무수물로 구성되는 군으로부터 선택된다.

본 발명의 한 면에서, 항-감염 의료 장치는 성분을 용매화시키는 물을 제외하고 항-감염 산화체를 생성하는데 필요한 산화체 전구체 성분을 함유하는 중합 매트릭스를 포함하여, 산화체 생성 성분은 장치가 물에 의해 접촉할 때까지 안정하다. 본 발명에 따라, 산화제 전구체 성분은 한 성분, 즉 단지 가수분해 또는 용매화되어 산화체를 생성하는 것이 요구되는 산화체 생성 성분으로 구성될 수 있다. 이와는 달리, 중합 매트릭스에 포함되는 산화체 전구체 성분은 산화체 생성 성분 및 하나 이상의 산화제, 환원제, 및 양성자원을 포함할 수 있다.

본 발명의 한 면에서, 항-감염 의료 장치는 산화체 생성 성분과 반응하여 산화체를 형성하는 데에 요구되는 하나 이상의 반응물을 함유하지 않는 중합 매트릭스를 함유한다. 예를 들면, 산화 또는 환원제, 또는 산화 또는 환원제를 형성하는 반응물, 또는 양성자원은 중합 매트릭스에 부재하여, 산화체 생성 성분이 물 및 산화 또는 환원제, 및/또는 양성자원에 의해 접촉될 때까지 안정할 수 있다. 결핍된 반응물은 사용시 장치에 접촉하는 체액에 의해 제공될 수 있다. 예를 들면, 산화제로서 과산화수소는 기질 및 효소중의 하나 또는 둘다 체액에 의해 제공되는 기질 산화효소에 의해 생성될 수 있다. 그러므로, 장치 안정성은 항-감염 산화체를 생성하는 데에 요구되는 하나 이상의 반응물(즉, 물, 산화 또는 환원제, 및 양성자)이 결핍된 장치를 제공함으로써 달성된다. 본 발명의 의료 장치는 산화체의 유지되는 방출을 제공하여 의료 장치의 항-감염 또는 살정 활성을 산화체 전구체 성분의 농도 및 성질을 포함하는 다양한 인자, 및 산화체 전구체 성분을 포함하는 중합성분의 구조에 따른 시간의 길이에 걸쳐 제공될 수 있다.

다양한 적당한 중합체는 열가소성 중합체, 열경화성 중합체, 및 히드로겔을 포함하는 중합 매트릭스로서 사용될 수 있다. 본 발명에 사용되기 적당한 의료 장치에 전형적으로 사용되는 중합 물질은 실리콘, 폴리올레핀, 폴리아미드, 폴리에스테르, 폴리에테르, 폴리우레탄, 폴리카르보네이트, 폴리아크릴레이트, 및 플루오로중합체를 포함한다. 적당한 히드로겔은 폴리아크릴레이트, 셀룰로스, 및 전분을 포함한다. 산화체 생성 성분 및 임의로 하나 이상의 환원제, 산화제 및 양성자원의 입자는 전형적으로 중합 물질에 (또는 두 성분 제형의 엘라스토머에) 첨가된 후, 성형 또는 압출과 같은 다양한 적당한 방법에 의해 의료 장치로 공정된다.폴리메틸비닐 실록산 (A 부분) 및 백금촉매 및 메틸히드릴실록산(B 부분)을 함유하는 2차 촉매 제형과 같은 두-성분 엘라스토머 제형의 경우, 산화체 생성 성분, 산화제 및 양성자원의 입자는 함께 혼합되어 경화된 중합체 매트릭스 내에 트래핑된 항-감염 및 살정성 제형을 포함하는 경화된 중합체를 초래하는 마스터 배치(batch)를 형성하는 데에 두-성분 엘라스토머의 A 또는 B 부분에 별도로 첨가될 수 있다. 이와는 달리, 열용융성 중합체에서, 고형 입자 제형은 전형적으로 중합체 기재와 중합체가 액체상태인 그 용융점 또는 약간 높게 혼합된 후, 중합체로서 중합체 매트릭스 중 분산액으로서 트래핑된 다음, 용융점 미만으로 냉각된다. 산화체 생성 성분은 항-감염 의료 장치의 중합 물질을 통해 포함될 수 있다. 이와는 달리, 산화체 생성 성분을 함유하는 중합 물질의 층은 의료 장치의 표면상 코팅으로서 제공될 수 있다. 예를 들면, 축 및 루멘을 갖는 카테테르는 축을 통해 산화체 생성 성분을 가질 수 있거나, 또는 이와는 달리 하나 이상의 카테테르 축의 내부표면 및 외부표면 상에 산화체 생성 성분을 함유하는 중합 물질의 층을 가질 수 있다. 사용되는 구조는 산화체, 중합물질, 및 적용의 목적하는 농도를 포함하는 다양한 인자에 따를 것이다. 예를 들면, 산화체 생성 성분을 중합 물질의 한층은, 비중합 물질 또는 산화체 생성 성분을 바람직하지 않거나, 또는 비실용적인 중합물질에 첨가하게 하는 특성 또는 공정조건을 갖는 중합물질로 형성된 의료 장치에 대한 코팅으로서 적용될 수 있다.

첫번째 구현예에서, 본 발명은 의료 삽입에 적당한 고체 소수성 중합물질을 함유하고, 본 바람직한 구현예에서 요오드-발생 제형인 건조한 산화체-발생 제형및 산화제를 더 함유하는, 항-감염활성을 갖는 삽입 장치를 제공하고, 건조 요오드-발생 성분은 무수 칼륨 요오디드, 무수 나트륨 요오디드, 및 그들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 요오드 염의 건조 혼합물이고, 산화제는 무수 알칼리 요오드염, 무기 또는 유기 과산, H₂O₂발생 산화효소 및 그들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 고체 중합 물질은 실리콘 엘라스토머이다.

바람직하게는, 무수 칼륨 요오디드, 무수 나트륨 요오디드, 또는 둘다의 농도는 약 0.01 % 내지 약 16 %(중량)의 중합 물질이다. 바람직하게는, 무수 알칼리 산화요오드염은 무수 나트룸 요오디드, 요오드 펜트옥시드 및 그들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 무기 또는 유기 과산은 퍼보레이트, 오르가노퍼옥시산, 및 그들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 무기 또는 유기 과산은 단지 산화제만 제형내에 존재하는 경우, 고체 중합 물질의 약 0.01 % 내지 약 16 %(중량)의 농도로 제공된다. 바람직하게는, H₂O₂발생 산화효소는 글루코스 산화효소, 디아민 산화효소, 및 그들의 조합물로부터 선택된다. 본 명세서에서 사용되는 용어 글루코스 산화효소는 D-글루코스:산소 1-산화환원효소; EC 1.1.3.4를 의미하는 것으로 이해되고, 본 명세서에서 사용되는 용어 디아민 산화효소는 아민:산소 산화환원효소[디아민화][피리독살-함유]; EC 1.4.3.6를 의미하는 것으로 이해된다. 가장 바람직하게는, H₂O₂발생 산화효소는 과산화효소를 더 함유한다. 용어 과산화효소는 공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7을 의미하는 것으로 이해된다. 바람직하게는, H₂O₂발생 산화효소는,산화제가 제형내에 존재하는 경우, 고형 중합 물질의 약 0.01 % 내지 약 2.5 %(중량)의 농도로 존재한다. 가장 바람직하게는, 글루코스 산화효소(D-글루코스:산소 1-산화환원효소; EC 1.1.3.4)는 고형 중합 물질의 0.01 중량% 이상의 농도로 존재하고, 글루코스 산화효소의 특이 활성은 고체 그람당 ( 즉, 글루코스 산화효소의 그람당) 2,000 내지 200,000 IU의 범위이고, 과산화효소(공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7)는 고체 중합 물질의 0.01 중량% 이상의 농도로 존재하며, 과산화효소의 특이 활성은 고체 그람당 250,000 내지 330,000 IU의 범위이고, 단 산화효소 및 과산화효소의 조합의 농도합이 고체중합물질의 약 0.01 중량% 내지 약 2.5 중량%의 범위이다. 가장 바람직하게는, 디아민 산화효소(아민:산소 산화환원효소[디아민화][피리독살-함유]; EC 1.4.3.6)는 고체 중합 물질의 0.01 중량%의 농도로 제형내에 존재하고, 디아민 산화효소의 특이 활성은 고체 그람당 50 내지 800 IU의 범위이고, 과산화효소(공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7)는 고체 중합 물질의 0.01 중량%의 농도로 존재하며, 과산화효소(공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7)의 특이 활성은 고체 그람당 250,000 내지 330,000 IU의 범위이고, 단 H₂O₂발생 산화효소의 농도는 고체 중합 물질의 약 0.01 중량% 내지 약 2.5 중량%의 범위이다. 바람직하게는, 제형은 대기로부터 습기를 흡수하여 조기에 용매화되어 요오드를 형성하는 것으로부터 요오드염을 안정화시키는 건조제를 더 함유한다. 바람직하게는, 건조제는 약 1 % 내지 약 10 %(중량)의 폴리비닐피롤리돈, CaCl₂및 그들의 조합물의 건조 분말 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.

두번째 구현예에서, 본 발명은 히드로겔제 및 요오드-발생 제형을 함유하는 히드로겔 항-감염 또는 피임 장치를 더 제공하며, 요오드 발생 제형은 요오디드 및 산화수단을 함유하고, 요오디드는 칼륨 요오디드, 나트륨 요오디드, 및 그들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되고, 산화제는 충분한 양으로 존재하여 요오디드로부터 요오드를 방출한다.

바람직하게는, 산화수단은 알칼리 요오드 산화염, 과산, H₂O₂-발생 산화효소 및 그들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 알칼리 요오드 산화염은 나트륨 요오데이트, 또는 요오드 펜트옥시드 또는 둘다이다. 가장 바람직하게는, 과산은 퍼보레이트, 퍼아세테이트, 또는 둘다이다. 가장 바람직하게는, H₂O₂발생 산화효소는 글루코스 산화효소(D-글루코스:산소 1-산화환원효소; EC 1.1.3.4) 또는 디아민 산화효소 (아민:산소 산화환원효소[디아민화][피리독살-함유]; EC 1.4.3.6) 및 그들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, H₂O₂발생 산화효소는 임의로 과산화효소를 포함한다. 바람직하게는, 과산화효소는 공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7이다.

바람직하게는, 히드로겔제는 직쇄 폴리아크릴레이트, 가교결합된 폴리아크릴리레이트, 히드록시알킬 셀룰로스, 폴리카르복시알킬 셀룰로스, 수용성 셀룰로스, 폴리에틸렌 알콜, 비닐 알콜, 키토산 중합체, 알긴산의 염 및 그들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 폴리카르복실릭 또는 폴리카르복실 복합 중합체이다.바람직하게는, 히드로겔제는 수중 약 0.2 % (중량) 이상, 수중 약 5 % 미만으로 구성된다. 가장 바람직하게는, 히드로겔제는 약 2 중량%의 제형이다. 바람직하게는, 제형의 pH는 약 pH 3.0 내지 약 pH 6.5이다. 가장 바람직하게는, pH는 약 4.0이다.

바람직하게는, 히드로겔제 제형 중의 요오디드의 농도는 약 0.1 mM 내지 약 200 mM이다. 바람직하게는, 히드로겔 장치 제형 산화수단은 산화수단이 요오드 또는 과산의 알칼리 산화물인 경우, 약 0.1 mM 내지 약 200 mM의 농도로 제형내에 존재한다. 바람직하게는, 히드로겔 장치 제형 산화수단은 산화수단이 H₂O₂발생 산화효소인 경우, 제형내에 약 2 ㎍/ml 내지 약 500 ㎍/ml의 농도로 제형내에 존재한다. 바람직하게는, 특이 활성이 있는 글루코스 산화효소(D-글루코스:산소 1-산환원효소; EC 1.1.3.4)는 고체 그람당 2,000 내지 200,000 IU의 범위이고, 또는 특이 활성이 있는 디아민 산화효소(아민:산소 산화환원효소[디아민화][피리독살-함유]; EC 1.4.3.6)는 고체 그람당 50 내지 800 IU의 범위이다. 바람직하게는, 과산화효소(공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7)는 특이 활성이 고체 그람당 250,000 내지 330,000 IU의 범위인 경우, 약 2 ㎍/ml 내지 약 500 ㎍/ml의 농도로 존재한다.

본 발명은 하기를 포함하는 공정에 의해 형성되는 질 삽입 및 자궁경부에서 유지에 적당한 원형의 히드로겔원을 함유하는 히드로겔 항-감염 및 피임장치를 더 제공한다:

(a) 요오드 발생 제형이 요오디드 및 산화수단을 함유하고, 히드로겔-형성 제형이 히드로겔제를 함유하고, 요오디드가 칼륨 요오디드, 나트륨 요오디드, 및 그들의 조합으로 구성되는 군으로부터 선택되고, 산화수단은 충분한 양으로 존재하여 요오디드로부터 요오드를 방출하고, 히드로겔제는 직쇄 폴리아크릴레이트 또는 가교결합된 폴리아트릴레이트, 히드록시알킬 셀룰로스, 폴리카르복실아킬 셀룰로스, 수용성 셀룰로스, 폴리에틸렌 또는 비닐알콜, 키토산 중합체, 알긴산염 또는 그들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는, 히드로겔-형성 제형을 수성 요오드-발생 제형과 부가혼합하여, 히드로겔 장치 제형을 형성하고,

(b) 주형이 고리형 또는 디스크형을 형성하는, 히드로겔 장치 제형을 주형에 부어 주형 모양의 반고체를 형성한다.

예를 들면, 피임 및 감염을 위한 질 장치의 경우로서, 히드로겔-형성 제형은 목적하는 경우, 증점제와 함께 제공될 수 있다. 가장 바람직하게는, 증점제는 직쇄 폴리아크릴레이트, 가교결합된 폴리아크릴레이트, 히드록시알킬 셀룰로스, 폴리카르복실알킬 셀룰로스, 수용성 셀룰로스, 폴리에틸렌 알콜, 비닐 알콜, 키토산 중합체, 알긴산염, 및 그들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 폴리카르복실릭 또는 폴리히드록실 복합 중합체이다. 바람직하게는, 증점제는 수중 약 0.2 %(중량) 이상, 수중 약 5 중량% 이하로 구성된다. 가장 바람직하게는, 증점제는 약 2 중량%의 수성 제형이다. 바람직하게는, 히드로겔-형성 장치 제형의 pH는 약 pH 3.0 내지 약 pH 6.5이다. 가장 바람직하게는, pH 는 약 4.0이다.

바람직하게는, 소수성 중합체 구현예 또는 히드로겔 구현예인 항-감염 장치는 체강, 특이적 삽입 구조에 적합하도록, 또는 두께 0.1 mm 이상의 얇은 시트 또는 두께 10 mm 를 초과하는 보다 두껍게 성형된다. 가장 바람직하게는, 질 삽입 형태는 질 삽입 및 자궁경부에 보유에 적당한 원형이다. 적당한 원형 장치는 고리, 오목 디스크, 탐폰(tampon)이다. 질벽 및 자궁경부 사이의 질원개 근처에 적합하도록 고안된 고리 구조에서, 장치는 약 3.0 cm 내지 약 7.0 cm의 외부 직경을 갖는다. 가장 바람직하게는, 외부 직경이 약 5.6 cm 내지 약 6.0 cm 이다. 두께 0.5 내지 1.5 cm의 고리를 고려하여, 내부, 중공중심부의 고리 직경은 약 2.0 내지 약 6.0 cm의 범위이고, 가장 바람직하게는 약 4.6 내지 5 cm의 중공중심직경 및 두께 약 0.8 내지 약 1.2 cm 의 고리이다.

세번째 구현예에서, 본 발명은 히드로겔제 및 요오드-발생 제형의 첫번째 성분을 함유하는 첫번째 이중층 부분 및 히드로겔제 및 요오드-발생 제형의 두번째 성분을 함유하는 두번째 이중층 부분을 함유하는 이중층 히드로겔 항-감염 장치를 더 제공하고, 요오드 발생 제형의 첫번째 성분은 요오디드를 함유하고, 요오드-발생 제형의 두번째 성분은 산화수단을 함유하고, 요오디드는 칼륨 요오디드, 나트륨 요오디드, 및 그들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되고, 산화수단은 충분한 양으로 존재하여 요오디드로부터 요오드를 방출시키고, 히드로겔제는 직쇄 폴리아크릴레이트 또는 가교결합된 폴리아크릴리레이트, 히드록시알킬 셀룰로스, 폴리카르복시알킬 셀룰로스, 수용성 셀룰로스, 폴리에틸렌 또는 비닐 알콜, 키토산 중합체, 알긴산염, 또는 그들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된다.

바람직하게는, 산화수단은 알칼리 요오드 산화염, 과산, H₂O₂발생 산화효소, 및 그들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 알칼리 요오드 산화염은 칼륨 또는 나트륨 요오데이트, 요오드 펜트옥시드 또는 둘다이다. 가장 바람직하게는, 과산은 퍼보레이트, 퍼아세테이트, 또는 둘다이다. 가장 바람직하게는, H₂O₂발생 산화효소는 글루코스 산화효소(D-글루코스:산소 1-산환원효소; EC 1.1.3.4) 또는 디아민 산화효소 (아민:산소 산화환원효소[디아민화][피리독살-함유]; EC 1.4.3.6) 및 그들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, H₂O₂발생 산화효소는 임의로 과산화효소를 포함한다. 바람직하게는, 과산화효소는 공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7이다.

바람직하게는, 히드로겔제는 직쇄 폴리아크릴레이트, 가교결합된 폴리아크릴리레이트, 히드록시알킬 셀룰로스, 폴리카르복시알킬 셀룰로스, 수용성 셀룰로스, 폴리에틸렌 알콜, 비닐 알콜, 키토산 중합체, 알시닌산의 염 및 그들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 폴리카르복실릭 또는 폴리카르복실 복합 중합체이다. 바람직하게는, 히드로겔제는 수중 약 0.2 % (중량) 이상, 수중 약 5 % 이하로 구성된다. 가장 바람직하게는, 히드로겔제는 첫 번째 또는 두 번째 성분의 약 2 중량%의 제형이다. 바람직하게는, 제형의 pH는 약 pH 3.0 내지 약 pH 6.5이다. 가장 바람직하게는, pH는 약 4.0이다.

바람직하게는, 이중층 히드로겔 장치 제형 중의 요오디드의 농도는 약 0.1 mM 내지 약 200 mM이다. 바람직하게는, 이중층 히드로겔 장치 제형 산화수단 두번째 성분은 산화수단이 요오드 또는 과산의 알칼리 산화물인 경우, 약 0.1 mM 내지 약 200 mM의 농도로 제형내에 존재한다. 바람직하게는, 히드로겔 장치 제형 산화수단 두번째 성분은 산화수단이 H₂O₂발생 산화효소인 경우, 제형내에 약 2 ㎍/ml 내지 약 500 ㎍/ml의 농도로 제형내에 존재한다. 바람직하게는, 특이 활성이 있는 글루코스 산화효소(D-글루코스:산소 1-산환원효소; EC 1.1.3.4)는 고체 그람당 2,000 내지 200,000 IU의 범위이고, 또는 특이 활성이 있는 디아민 산화효소(아민:산소 산화환원효소[디아민화][피리독살-함유]; EC 1.4.3.6)는 고체 그람당 50 내지 800 IU의 범위이다. 바람직하게는, 과산화효소(공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7)는 특이 활성이 고체 그람당 250,000 내지 330,000 IU의 범위인 경우, 약 2 ㎍/ml 내지 약 500 ㎍/ml의 농도로 존재한다.

네번째 구현예에서, 본 발명은 항-감염 코팅이 그 내에 함유되는 의료 삽입에 적당한 고체 소수성 중합 물질을 함유하고, 건조 요오드-발생 성분을 더 함유하며, 건조 요오드-발생 성분은 무수 칼륨 요오디드, 무수 나트륨 요오디드, 및 그들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되고, 산화제는 무수 알칼리 요오드염, 무기 또는 유기 과산, H₂O₂발생 산화효소 및 그들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는, 그위에 항-감염 코팅을 갖는 중합 물질로 형성된 삽입 장치를 제공한다. 바람직하게는, 고형 중합 물질은 실리콘 엘라스토머이다.

바람직하게는, 무수 칼륨 요오디드, 무수 나트륨 요오디드, 또는 둘다의 농도는 약 0.01 % 내지 약 16 %(중량)의 항-감염 코팅이다. 바람직하게는, 무수 알칼리 요오드염은 무수 나트륨 요오데이트, 요오드 펜트옥시드, 및 그들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 무기 또는 유기 과산은 퍼보레이트, 오르가노퍼옥시산, 및 그들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 무기 또는 유기 과산은 단지 산화제만 제형내에 존재하는 경우, 항-감염 코팅물질의 약 0.01 % 내지 약 16 %(중량)의 농도로 제공된다. 바람직하게는, H₂O₂발생 산화효소는 글루코스 산화효소(D-글루코스:산소 1-산화환원효소; EC 1.1.3.4), 디아민 산화효소(아민:산소 산화환원효소[디아민화][피리독살-함유]; EC 1.4.3.6), 및 그들의 조합물로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, H₂O₂발생 산화효소는 과산화효소(공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7)를 함유한다. 바람직하게는, 산화제가 제형내에 존재하는 경우, 고형 중합 물질의 약 0.01 % 내지 약 2.5 %(중량)의 농도로 존재한다. 가장 바람직하게는, 글루코스 산화효소(D-글루코스:산소 1-산화환원효소; EC 1.1.3.4)는 고형 중합 물질의 0.01 중량% 이상의 농도로 존재하고, 글루코스 산화효소의 특이 활성은 고체 그람당(즉, 글루코스 산화효소의 그람당) 2,000 내지 200,000 IU의 범위이고, 과산화효소(공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7)는 고체 중합 물질의 0.01 중량% 이상의 농도로 존재하며, 과산화효소의 특이 활성은 고체 그람당 250,000 내지 330,000 IU의 범위이고, 단 산화효소 및 과산화효소의 조합의 농도합이 고체중합물질의 약 0.01 중량% 내지 약 2.5 중량%의 범위이다. 가장 바람직하게는, 디아민 산화효소(아민:산소 산화환원효소[디아민화][피리독살-함유]; EC 1.4.3.6)는 고체중합 물질의 0.01 중량% 이상의 농도로 제형내에 존재하고, 디아민 산화효소의 특이 활성은 고체 그람당 50 내지 800 IU의 범위이고, 과산화효소(공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7)는 고체 중합 물질의 0.01 중량% 이상의 농도로 존재하며, 과산화효소(공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7)의 특이 활성은 고체 그람당 250,000 내지 330,000 IU의 범위이고, 단 H₂O₂발생 산화효소의 농도는 고체 중합 물질의 약 0.01 중량% 내지 약 2.5 중량%의 범위이다. 바람직하게는, 제형은 대기로부터 습기를 흡수하여 조기에 용매화되어 요오드를 형성하는 것으로부터 요오드염을 안정화시키는 건조제를 더 함유한다. 바람직하게는, 건조제는 약 1 % 내지 10 %(중량)의 폴리비닐피롤리돈, CaCl₂및 그들의 조합물의 건조 분말 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명은 방출 양성자 및 산화체에 대한 매개인 요오디드를 함유하는 제형을 장치에 첨가하는 것을 포함하는 항-감염성을 고체 삽입 장치에 첨가하는 것을 제공한다. 바람직하게는, 방출되는 양성자에 대한 수단은 무수물의 가수분해에 의해 또는 효소반응을 통해 성취된다. 가장 바람직하게는, 효소 반응은 요오디드의 H₂O₂발생 효소적 산화를 사용하고, 양성자원이 장치에 노출된 체액에 의해 또는 장치를 습윤화함으로써 공급된다. 메카니즘은 요오디드를 원소 요오드로 화학적으로 전환하는 장치에 의해 발생되는 양성자를 사용하는 반면, 물 또는 체액 노출의 부재는 장치를 휴지상태에 둔다.

다섯번째 구현예에서, 본 발명은 요오드의 항-감염 및 살정 농도를 제공하는질내 발생을 제공하는 질 삽입을 위한 장치를 제공하고, 이는 본 발명의 한면에서 하기를 포함하는, 기계적인 방출 및 피임 장치와 관련된다:

(a) 벽이 벽을 통해 확장되고, 저장 챔버와 연결된 다수의 자가-봉합 구멍을 포함하는 저장 챔버 특징의 벽을 갖는 실리콘 벽으로된 튜브; 및

(b) 수성 제형이 요오디드 및 산화수단을 함유하는 저장 챔버 내의 수성 제형: 요오디드는 칼륨 요오디드, 나트륨 요오디드, 및 그들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되고, 산화수단은 챔버내 액체를 외부 매질로 배출된 후, 방출된 액체를 양성자, 또는 후자 체액에 존재하고, 원소 요오드의 형성에 요구되는 기질 원과 혼합시 요오디드로부터 요오드를 방출하기 충분한 양으로 존재한다. 이와는 달리, 기질, 양성자원, 요오디드 및 산화수단은 건조 혼합물로서 제형화될 수 있고, 여기에 물이 용매화제로서 사용직전에 첨가되고, 그 다음 이는 항-감염 및 살정 요오드의 제형을 용매화하고 개시하기 위해 제공된다. 건조 혼합물은 저장 챔버내에 있을 수 있거나, 또는 별도로 물과 조합되어 사용직전 저장 챔버로 첨가될 수 있다.

바람직하게는, 산화수단은 알칼리 요오드 산화염, 과산, H₂O₂-발생 산화효소, 및 그들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, 알칼리 요오드 산화염 및 나트륨 요오데이트, 또는 요오드 펜트옥시드 또는 둘다이다. 가장 바람직하게는, 과산은 퍼보레이트, 퍼아세테이트, 또는 둘 다이다. 가장 바람직하게는, H₂O₂발생 산화효소는 글루코스 산화효소(D-글루코스:산소 1-산환원효소; EC 1.1.3.4) 또는 디아민 산화효소 (아민:산소 산화환원효소[디아민화][피리독살-함유]; EC 1.4.3.6) 및 그들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, H₂O₂발생 산화효소는 임의로 과산화효소를 포함한다. 바람직하게는, 과산화효소는 공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7이다.

바람직하게는, 수성 제형은 증점제를 더 함유한다. 가장 바람직하게는, 증점제는 직쇄 폴리아크릴레이트, 가교결합된 폴리아크릴레이트, 히드록시알킬 셀룰로스, 폴리카르복시알킬 셀룰로스, 수용성 셀룰로오스, 폴리에틸렌 알콜, 비닐 알콜, 키토산 중합체, 알긴산 염, 및 그들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 폴리카르복실 또는 폴리히드록실 복합 중합체이다. 바람직하게는, 증점제는 수중 약 0.2 % (중량) 이상, 수중 약 5 % 이하로 구성된다. 가장 바람직하게는, 증점제는 약 2 중량%의 수성 제형이다. 바람직하게는, 수성 제형의 pH는 약 pH 3.0 내지 약 pH 6.5이다. 가장 바람직하게는, pH는 약 4.0이다.

바람직하게는, 수성 제형 중의 요오디드의 농도는 약 0.1 mM 내지 약 200 mM이다. 바람직하게는, 산화수단은 산화수단이 요오드 또는 과산의 알칼리 산화물인 경우, 약 0.1 mM 내지 약 200 mM의 농도로 수성 제형내에 존재한다. 바람직하게는, 수성 제형 산화수단은 산화수단이 H₂O₂발생 산화효소인 경우, 제형내에 약 2 ㎍/ml 내지 약 500 ㎍/ml의 농도로 제형내에 존재한다. 바람직하게는, 특이 활성이 있는 글루코스 산화효소(D-글루코스:산소 1-산환원효소; EC 1.1.3.4)는 고체 그람당 2,000 내지 200,000 IU의 범위이고, 또는 특이 활성이 있는 디아민 산화효소(아민:산소 산화환원효소[디아민화][피리독살-함유]; EC 1.4.3.6)는 고체 그람당 50 내지 800 IU의 범위이다. 바람직하게는, 과산화효소(공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7)는 특이 활성이 고체 그람당 250,000 내지 330,000 IU의 범위인 경우, 약 2 ㎍/ml 내지 약 500 ㎍/ml의 농도로 존재한다.

바람직하게는, 장치는 질삽입 및 자궁경부에서 보유에 적당한 원형으로 형성된다. 적당한 원형 장치는 고리, 오목 디스크, 및 탐폰이다. 바람직하게는, 원형 장치는 약 3.0 cm 내지 약 7.0 cm의 외부직경을 갖는다. 가장 바람직하게는, 외부 직경이 약 5.6 cm 내지 약 6.0 cm 이다. 바람직하게는 자가-봉합 구멍은 직경이 약 0.01 mm 내지 약 0.15 mm이다. 바람직하게는, 자가-봉합 구멍은 원형 장치의 주변에 위치된다. 가장 바람직하게는, 자가-봉합 구멍은 약 1 내지 약 20 개의 구멍/표면적 cm²이다.

여섯번째 구현예에서, 본 발명은 내부에 포함된 작은 채널을 갖는 고체 중합성 물질을 함유하고, 건조 요오드-발생 제형을 함유하는 미세캐눌라 항감염 및 피임장치를 제공하며, 장치는 질 삽입 및 자궁경부내 보유에 적당한 원형으로 형성되고, 건조 요오드-발생 제형은 무수 칼륨 요오디드, 무수 나트륨 요오디드, 및 그들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 요오드염의 건조 혼합물이고, 산화제는 무수 알칼리 요오드 산화염, 무기 또는 유기 과산, H₂O₂발생 산화효소, 및 그들의 조합으로 구성된 군으로부터 선택된다.

바람직하게는, 무수 칼륨 요오디드, 무수 나트륨 요오디드, 또는 둘다의 농도는 장치의 약 0.5 % 내지 약 16 %(중량)이다. 바람직하게는, 무수 알칼리 요오드염은 나트륨 요오데이트, 요오드 펜트옥시드, 및 그들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 무기 또는 유기 과산은 퍼보레이트, 오르가노퍼옥시산, 및 그들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 무기 또는 유기 과산은 단지 산화제만 제형내에 존재하는 경우, 장치의 약 0.5 % 내지 약 16 %(중량)의 농도로 제공된다. 바람직하게는, H₂O₂발생 산화효소는 글루코스 산화효소(D-글루코스:산소 1-산화환원효소; EC 1.1.3.4), 디아민 산화효소(아민:산소 산화환원효소[디아민화][피리독살-함유]; EC 1.4.3.6), 및 그들의 조합물로부터 선택된다. 가장 바람직하게는, H₂O₂발생 산화효소는 과산화효소(공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7)를 함유한다. 바람직하게는, 산화제가 제형내에 존재하는 경우, 장치의 약 0.1 % 내지 약 2.5 %(중량)의 농도로 존재한다. 가장 바람직하게는, 글루코스 산화효소(D-글루코스:산소 1-산화환원효소; EC 1.1.3.4)는 장치의 0.5 중량% 이상의 농도로 존재하고, 글루코스 산화효소의 특이 활성은 고체 그람당(즉, 글루코스 산화효소의 그람당) 2,000 내지 200,000 IU의 범위이고, 과산화효소(공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7)는 장치의 0.01 중량% 이상의 농도로 존재하며, 과산화효소의 특이 활성은 고체 그람당 250,000 내지 330,000 IU의 범위이고, 단 산화효소 및 과산화효소(공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7)의 조합의 농도합이 장치의 약 0.01 중량% 내지 약 2.5 중량%의 범위이다. 가장 바람직하게는, 디아민 산화효소(아민:산소 산화환원효소[디아민화][피리독살-함유]; EC 1.4.3.6)는 장치의 0.01 중량% 이상의 농도로 제형내에 존재하고, 디아민 산화효소(아민:산소 산화환원효소[디아민화][피리독살-함유]; EC 1.4.3.6)의 특이 활성은 고체 그람당 50 내지 800 IU의 범위이고, 과산화효소(공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7)는 장치의 0.01 중량% 이상의 농도로 존재하며, 과산화효소(공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7)의 특이 활성은 고체 그람당 250,000 내지 330,000 IU의 범위이고, 단 H₂O₂발생 산화효소의 농도는 장치의 약 0.01 중량% 내지 약 2.5 중량%의 범위이다. 바람직하게는, 미세캐눌라 장치는 대기로부터 습기를 흡수하여 조기 용매화되고 유리 요오드를 형성하는 것으로부터 요오드 염을 안정화시키는 건조제를 더 함유한다. 바람직하게는, 건조제는 약 1 % 내지 약 10 %의 폴리비닐피롤리돈, CaCl₂및 그들의 조합물의 건조분말 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 장치는 질삽입 및 자궁경부에서 보유에 적당한 원형으로 형성된다. 적당한 원형 장치는 고리, 오목 디스크, 및 탐폰이다. 바람직하게는, 원형 장치는 약 3.0 cm 내지 약 7.0 cm의 외부직경을 갖는다. 가장 바람직하게는, 외부 직경이 약 5.6 cm 내지 약 6.0 cm 이다. 바람직하게는, 고체 중합 물질이 탄성 소수성 오르가노실리콘이다.

원소 요오드 생성 성분의 면에서 주로 논의되었지만, 본 발명에서 논의된 다양한 구현예가 상기 언급된 체내 발생의 택일적인 항-감염 산화체의 사용을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 이러한 택일적인 항-감염 산화체는 용매화제로서 물 등의 활성화를 위한 세번째 필수성분, 또는 항-감염 생성물의 발생에서 반응의 종결을 위한 필수 공인자의 도입으로 활성제의 발생 및 방출을 위한 전달 운반체로서 중합체 기재 내에 잠재상태로 캡슐화된 전구 반응물로부터 생성될 수 있다. 그러므로, 예를 들면, 전구 반응물로부터 요구상 다시 형성을 일으킬수 있는 택일적인 산화체는 초산화물; 과산화수소; 히드록실 라디칼; 하이포클로리트(OCl^-), 하이포요오디트(OI^-), 및 하이포브로미트(OBr^-); 타우린을 하이포클로리트로 도입함으로써 형성되는 타우린 클로르아민과 같은 1차 및 2차 아민과 하이포할리트의 반응을 통해 형성되는 산화 생성물인, 클로로아민, 요오다민, 및 브롬아민을 포함하는 할로아민; 티오시아노겐((SCN)₂); 하이포티오시아니트(OSCN^-); 및 산화질소를 포함한다.

이 출원은 1998.6.19일자로 제출된 계류중인 임시 출원 번호 60/090,014의 35 USC 119(e) 하에 이익을 청구하고, 계속되는 부분출원이며, 1998.10.26일자로 출원된 계류중인 출원 번호 09/179,233 및 1999.3.10 일자로 제출된 계류중인 출원번호 09/265,196의 35 USC 120하에 이익을 청구한다. 본 출원 명세서에 언급된 상기 출원 및 다른 문서는 참고로 본 명세서에 포함된다.

본 발명은 의료 장치, 더욱 특히 조절된 살정, 살미생물, 및 살바이러스 활성을 갖는 장치에 관한 것이다.

도 1은 실리콘 엘라스토머에 대한 고체의 ∼30%의 질량비로 제형화된 나트륨 요오디드는 경화시 중합 기재를 산출하고, 완충액 중에 침지 및 연속 변화시 요오디드를 효율적으로 방출함을 나타낸다. 요오디드는 세척간격 당 10 ml의 액체 부피에서 50 내지 60 mM 부근에서 절정이다. 완충액 중에 연속 변화하는 상기 수준으로 요오디드를 저장하는 제조된 실리콘 장치의 수용능은 비교적 처음 350 시간에 걸쳐 일정하고, 그 다음 연속 침지 및 헹굼의 600 시간 부근까지 ∼20 mM 까지 감소된다. 장치에 초기 사용가능한 요오디드에 대한 요오디드 회수의 계산은 연속 침지 및 ∼ 90% 나트륨 요오디드의 세척의 600 시간까지 장치로부터 여과되었음을 나타낸다.

도 2는 표 3에 요약된 살미생물성 연구에 따라 제조되고, pH 4.0, 100 mM 나트륨 시트레이트 중에, 1 정제/ml로 현탁되고, 엘라스토머에 대한 요오드 펜트옥시드의 상이한 질량비를 사용하여 실리콘 정제로부터 요오드 펜트옥시드의 동역학적 방출을 나타낸다. 정제를 베씽하는 완충액으로 방출된 요오데이트의 농도가 중합 기재내 캡슐화된 요오드 펜트옥시드의 질량에 비례함을 볼 수 있다. 요오드 펜트옥시드 방출의 동일한 비율이 시트레이트 완충액 대신 BHI 매질을 대체하는 데에서 관찰되는 것과 같이, 복합 매질은 요오드 펜트옥시드의 용매화 및 분산속도에 대한 명백한 영향을 갖지 않았다.

도 3은 1 정제/ml로 BHI에 첨가시C. albicans를 치사시키는데 유효하다고 알려진 최적 제형인, 8% 요오데이트, 2% 요오디드, 및 10 % PVP의 질량으로 제형화된 제조된 정제의 침수 후 다양한 간격에서 요오데이트 및 요오디드의 동역학적 방출을 나타낸다. 정제는 실온에서 pH 4.0, 100 mM 나트륨 시트레이트로 침수되고, 간격에서 요오데이트 및 요오디드의 분석에 대해 산출된 완충액의 분량을 나타내었다. 2 및 1 mM 의 범위에서 요오데이트 및 요오디드의 절정 수준은 정제에 4 시간 미만으로 노출시 외부 매질내 충분한 원소 요오드의 형성을 촉진하기 충분하여C. albicans를 완전히 치사시킴이 확인되었다.

도 4는 실시예 3 및 4에 따라 실리콘 엘라스토머에 대한 질량으로 8% 요오데이트, 2 % 요오디드 및 10 % PVP로 제형화된 제조된 실리콘 정제의 침수(1 정제/ml)의 다양한 간격에서 외부 매질(100 mM 나트륨 시트레이트, pH 4.0)에서 형성된 상응하는 원소 요오드 수준을 나타낸다.

도 5는 동결건조전 2 mM 칼륨 요오디드, 2 mM 나트륨 요오데이트로 제형화된 1 % 고점도 알기네이트 히드로겔 장치의 용매화로 재형성된 원소 요오드를 나타낸다. 동결건조된 히드로겔은 1 cm ×0.6 cm 실린더 구획으로 pH 4.0, 1 ml의 100 mM 나트륨 시트레이트에 침수되었고, 완충액 매질중 원소 요오드 측정전 20 분간 용매화시켰다. 수치는 3회반복 실험의 평균을 나타낸다. 대조실험은 대조장치의 제조동안 칼륨 요오디드 및 나트륨 요오디드를 히드로겔 매질로부터 배제시킨 것을 제외하고는 동일한 방법으로 공정된 샘플에서 원소 요오드의 부재를 나타낸다.

도 6은 초기 원소 요오드의 양성자 유도 재생성을 나타내고, 나타낸 바와 같이, 호스래디쉬 과산화효소, 요오디드 및 글루코스, 및 다양한 수준의 글루코스 산화효소의 고정된 농도를 사용하여 pH 4.5 및 pH 7.4에서 원소 요오드 형성의 비교속도를 나타낸다.

도 7은 실리콘 및 폴리에틸렌 코팅된 캐눌라 튜브로부터 요오데이트 및 요오디드의 방출을 나타낸다. 코팅은 2.5 및 5.0 cm 길이의 실리콘 중합체 층의 캐눌라에서 제형화되었고, PVP 중에 제조된 요오데이트 및 요오디드(실시예 6에서 기재된 바와 같음) 및 두께 ∼ 0.1 mm의 벽으로 캡슐화되었다. 중합체 코팅된 캐눌라는 그 다음 pH 4.0, 5 ml의 100 mM 시트레이트 완충액에서 침수되었고, 완충용액의 분량은 약 24 시간에 걸쳐 나타낸 잔류 요오데이트 및 요오디드에 대한 주기적인 분석되었다. 세척 완충액중에 형성된 원소 요오드는 또한 분석되고, 동일한 간격에 걸쳐 낮게는 ∼ 4 ppm 내지 높게는 ∼ 30 ppm의 범위로 확인되었다. 요오디드및 요오데이트의 절정 수준은 시트레이트 완충액중에 코팅된 캐눌라의 침수후 약 24 시간에 발생하였다.

도 8은 자궁경부에 대한 질로의 삽입에 대한 전개(좌) 및 고리(도넛) 구조(우)에서 본 발명의 기계적-방출 장치의 두 구조를 나타낸다.

도 9는 인간 정자를 부동화시키는 살정 제형의 활성을 나타낸다. 이 실험에서, 글루코스 산화효소는 416 ug/ml에 고정되고, 호스래디쉬 과산화효소는 17 ug/ml이었고, 요오디드는 63 mM에서 일정하였고, 글루코스는 11.6 mM이었다. 정액은 pH 7.4, 10 mM 나트륨 인산 완충액으로 구성된 등장 식염수에서 6 배 희석되었고, 정자 운동성은 시험 화합물과 정액을 혼합한지 20 초내에 측정하였다. 제형 없이 정자를 세척하면 정자 운동성을 회복하지 못하여 정자의 비가역적인 부동화임을 나타낸다. 인간 정액 샘플로부터 요오디드, 또는 과산화효소(공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7) 또는 글루코스 산화효소(D-글루코스:산소 1-산화환원효소; EC 1.1.3.4)의 결핍은 정자 운동성의 보유를 초래한다. 정자 운동성의 분석은 수정된 샌더-크래머(Sander-Cramer) 정자 운동성 분석을 사용하여 WHO 기준을 기초로 한다. 오차 막대는 단일 공여체의 2회반복 측정값의 ±1 SD를 나타낸다. 비교 결과는 4명의 각각 정자 공여자의 샘플에 대해 수득된 6 명의 분리된 공여 표본에 대해 수득되었다. 모든 시험된 정자 샘플은 정자 운동성(> 20 ×106 정자/ml, > 50 % 운동성 및 > 50 % 정상 형태)의 측정에 대한 모든 기준적 특징을 만족시켰다.

도 10 은 축을 통하여 산화체 생성 성분을 함유하는 중합 매트릭스로 형성된카테테르 축을 갖는, 본 발명의 특징을 구체화하는 카테테르의 횡단면을 나타낸다.

도 11은 본체를 갖는 카테테르 축 및 중합 매트릭스내 산화체 생성 성분을 함유하는 중합 매트릭스의 층을 갖는, 본 발명의 특징을 구체하하는 카테테르의 횡단면을 나타낸다.

도 12는 성분을 생성하고 장갑의 내표면으로 산분된(dusted) 양성자원을 갖는 산화체를 함유하는 중합 매트릭스로 형성된 본 발명의 특징을 구체화하는 장갑의 종단면을 나타낸다.

본 발명은 살미생물, 살바이러스, 및 살정 활성을 갖는 의료 장치를 제공한다. 본 발명에 따라, 의료 장치는 수성 액체 중에 장치의 침수로 활성화되는, 유지되는 간격에 걸쳐 원소 요오드와 같은 산화제를 발생시키는 수용능을 통해 살미생물 및 살바이러스 활성을 나타내는 삽입가능한 또는 국소 (휘어진) 장치이다. 항생 방법과는 달리, 소수성 및/또는 친수성 중합체로 제조된 장치로 요오드 발생 제형의 통합은 항생 내성 유기체를 콜로니화하는 문제를 피하여, 감염의 예방 및 치료 둘다에 대한 본 발명의 장치의 사용자에게 더욱 양호한 보호 및 더 적은 위험을 초래한다. 본 발명의 의료 장치에 의해 발생된 항-감염, 살정 산화체로서 원소 요오드의 용어로 주로 하기에 언급되어 있지만, 본 발명에서 개요된 바와 같은, 다른 산화체가 유사하게 사용될 수 있다고 이해되야 한다.

본 발명의 공정은 특정 차원 및 구조의 코팅, 또는 장치로서 경화 및/또는 제조 전 중합체 기재로 직접 요오드염과 같은 산화체 생성 화합물의 미세 분쇄된입자를 혼합한다. 이러한 염은 불활성이고 체액과 접촉할 때까지 중합체 기재 내에 트래핑되어 있다. 미세 캐눌라 내의 염 혼합물은 원소 요오드의 형성을 촉진하는 용매화시 서로 반응한다. 초기 원소 요오드의 꾸준한 공급은 염이 캡슐화되는 중합체 기재의 화학적 성질, 중합체의 질량에 대한 염 및 반응물의 농도, 및 혼합물을 구성하는 반응물에 따라 수 시간, 수 일, 또는 수 주의 기간에 걸쳐 발생되었다. 본 발명의 장치는 약 5 내지 100 ppm의 원소 요오드의 최적 살미생물 치사수준을 내는 것을 목적한다. 친수성(수용성) 또는 소수성(수불용성) 중합체 기재는 본 발명의 장치를 제조하는 데에 사용될 수 있다. 항-감염성은 원소 요오드 발생 제형을 캡슐화하는 소수성 또는 친수성 중합체의 층으로 미리제조된 장치의 코팅에 의해 삽입 장치로 부여될 수 있거나, 또는 전 장치는 원소 요오드 발생 제형을 캡슐화하는 중합체로부터 제조될 수 있다.

하기 원리는 본 발명의 장치를 제조하는 데에 적용된다. 첫째, 원소 요오드 발생 제형이 용매화 될 때까지 불활성 상태의 중합체 기재 내 고체의 형태로 트래핑되어야 한다. 둘째, 초기 원소 요오드의 형성이 요오디드의 원소 요오드로의 산화 및 전환을 사용함으로써, 그리고 반응 환경내 양성자의 공급을 제공함으로써 고농도의 요오드 염의 유지에 의해 용이하게되어, 신속하게 일어나야 한다.

본 발명의 장치(삽입가능한, 질 치료 및 상해 드레싱) 각각은 장치에 요구되는 적용에 따라 특정모양으로 성형된 중합체를 사용하여 항-감염 활성의 제조를 포함한다. 본 발명의 장치를 비뇨기 카테테르 및 다양한 다른 신체 삽입 장치로 통합에서, 상기 장치는 병원성 미생물 및 바이러스의 삽입 부위를 세정하는 능력을포함시킨 장치에 부여함으로써 감염의 획득을 방지한다. 다양한 원소 요오드 발생 제형을 캡슐화하는 장치는 BV 또는 pPROM과 같은 획득된 감염의 치료를 위해 제조될 수 있으며, 제조된 장치는 질내 또는 자궁경부에 대해 배열되고 위치되어 상기 감염을 치료할 수 있다. 동일한 장치가 수행 장치(예를 들면, 관절, 금속 삽입물, 심박조율기 등)상 코팅으로서 사용되기 위해 제조될 수 있거나, 또는 감염으로부터 상처 및 화상을 보호하는, 상해 드레싱으로서 시트 또는 "벤드에이드"의 형태로 제조될 수 있다.

본 발명은 건조 산화되고 환원된 요오드염은 안정형으로 친수성 및 소수성 중합체에 트래핑될 수 있다는 발견을 기초로 한다. 질, 자궁, 또는 간질 공간과 같은 체강내에 존재하는 액체에 노출시, 건조 산화되고 환원된 요오드염은 용매화되고, 반응하여 유리 살미생물성 및 살바이러스성 원소 요오드를 형성한다. 요오드염의 용매화 및 산화반응과 조합된 장치의 중합체 기재내에 형성된 삼투 구배는 초기 원소 요오드의 지속되는 형성의 원인이 된다. 본 발명은 또한 생물학적 액체(질내 및 다른 체강과 같은)에 존재하는 천연 환원 화합물을 초기 원소 요오드 형성을 강화하기 위하여 사용한다. 이는 환원에 민감하고, 그 다음 비효소적으로 또는 효소적으로 초기 원소 요오드로 산화가 야기될 수 있는 장치내 캡슐화된 요오드의 화학적 형성으로 달성된다.

요오드염으로 캡슐화된 소수성 실리콘 중합체 및 그의 산화물이 항-감염 활성을 갖는 장치로 제조되었다. 상기 장치의 유사한 구현예가 히드로겔, 알긴산, 및 폴리아크릴레이트를 사용하여 개발되었으며, 이는 제조형으로 다양한 체강 또는상처 위에 삽입되고, 처리부위에 살미생물 및 살바이러스 활성을 부여할 수 있다.

도면에 관해, 도 1은 캡슐화된 나트륨 요오디드을 방출하는 5 g 블록의 실리콘의 수용능을 나타낸다. 장치는 두께 ∼0.3 cm 및 직경 5.0 cm의 디스크 모양으로 제조되고, 나트륨 요오디드는 경화전 소수성 엘라스토머에 묻었다. 디스크는 150 mM NaCl에서 제조된 10 mM 인산나트륨, pH 7.4로 구성되는 수성 액체내 침지되었다. 도 1의 자료는 약 1 개월의 기간에 걸쳐 나트륨 요오디드의 방출을 나타낸다.

도 2는 요오데이트, 요오드 펜트옥시드의 무수물이 마찬가지로 요오디드 대신 무수물로 대체한 것을 제외하고는 도 1에서와 동일한 방법으로 제조된 실리콘 디스크 장치의 경화동안 형성되는 미세 캐눌라에 트래핑될 수 있음을 나타낸다. 용액중으로 방출된 옥시드염의 농도는 경화 및 장치의 제조전 실리콘 중합체내에서 캡슐화된 산화물의 양에 비례한다.

도 3은 요오데이트 및 요오디드가 도 1에서와 같이 실리콘 디스크 장치의 제조동안 동시에 실리콘 중합체 기재 내에서 캡슐화될 수 있음을 나타낸다. 용매화시, 요오데이트 및 요오디드는 서로 반응하여 초기 원소 요오드를 형성한다. 원소 요오드의 존재를 침지 완충액에서 확인하고(실시예 4 참조), 상기 방법으로 제조된 장치는 또한 유능한 살미생물 활성을 나타냄을 보여준다(실시예 3 및 4 참조).

도 4는 실리콘 엘라스토머에 대해 8 % 요오데이트, 2 % 요오디드 및 10 % PVP로 실시예 3 및 4에서와 같이 제형화된 제조된 실리콘 정제(1 정제/ml)의 다양한 간격에 외부 매질(100 mM 나트륨 시트레이트, pH 4.0)에 형성된 상응하는 원소 요오드를 나타낸다.

도 5는 히드로겔 중합체 구현예로부터 원소 요오드의 침지 완충액(100 mM 나트륨 시트레이트, pH 4.0)으로의 방출을 나타낸다. 히드로겔 중합체는 1%의 고점도 알긴산으로 구성되고, 상처 절개로 삽입을 위해 적당한 실린더의 모양으로 제조된다(실시예 5 참조). 요오디드 및 요오데이트는 동결건조된 알긴산 중합체내에 캡슐화되었다. 히드로겔 장치는 수성 액체(즉, 침지 완충액)중 장치의 위치시 활성화된다. 침지시, 히드로겔이 완충용액중에서 용매화되고, 방산되어 처리부위로부터 장치를 제거할 필요가 없다.

도 6은 초기 원소 요오드의 재형성을 유도하는 양성자를 나타내고, 고정된 농도의 호스래디쉬 과산화효소(공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7), 요오디드 및 글루코스, 및 다양한 수준의 글루코스 산화효소(D-글루코스:산소 1-산화환원효소; EC 1.1.3.4)를 사용하여 pH 4.5 및 pH 7.4 에서 원소 요오드 형성의 비교속도를 설명한다.

도 7은 폴리에틸렌의 스트립 및 요오디드, 요오데이트 및 PVP(실시예 7 참조)로 구성되는 원소 요오드 발생 제형으로 캡슐화된 실리콘 중합체의 얇은 층으로 코팅된 실리콘 캐눌라로부터의 요오디드 및 요오데이트의 시간 의존성 방출을 나타낸다. 본 발명의 장치 기본형을 pH 4.0, 100 mM 나트륨 시트레이트 완충액 중에 침수시켰다. 요오디드 및 요오데이트의 방출의 결과로 침지 간격의 기간에 걸쳐 형성된 초기 원소 요오드의 평균 수준은 낮게는 4 ppm 내지 높게는 30 ppm 범위이다.

본 발명의 장치의 제조

본 발명의 장치는 활성화시 약 5 내지 100 ppm의 범위로 요오드를 생성하도록 고안된 요오드 발생 제형을 함유하는 저장기를 포함한다. 본 발명의 장치는 "활성화제"로서 체액중에 발견되는 특정 환원 화합물 및/또는 기질 화합물의 존재를 근거로 한다. 체액중에 존재하고, 본 발명의 제형으로부터 요오드 형성을 활성화시키는 기질은 아스코르브산, 글루타티온, 및 하이포타우린과 같은 환원 화합물, 및 글루코스, 및 스페르민(spermine)과 같은 기질 화합물, 및 용매화제로서 물을 포함한다. 기질 화합물은 대개 글루코스 산화효소(D-글루코스:산소 1-산화환원효소; EC 1.1.3.4) 또는 디아민 산화효소(아민:산소 산화환원효소[디아민화][피리독살-함유]; EC 1.4.3.6)와 같은 H₂O₂발생 산화효소형 효소와 커플링되고, 예를 들면, 건조분말 혼합물로 제형화된 호스래디쉬 과산화효소 또는 락토과산화효소와 같은 과산화효소(공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7)에 의해 촉진 된다. 이러한 건조분말 혼합물은 제조동안 본 발명의 장치의 중합체 기재내에 캡슐화된다. 용매화시, 산화효소는 그들 각각의 기질과 접촉하게 되고, 그럼으로써 H₂O₂의 형성을 유발한다. 기질 화합물에 작용하는 산화효소의 생성물로서 형성된 H₂O₂는 요오디드(제형내 포함)를 장치에 항-감염(예를 들면, 살미생물 및 살바이러스), 및 피임 살정 활성을 부여하는 요오드로 산화시키는 데에 제공된다. 요오드염, 과산, 또는 유사한 산화제(예를 들면, 퍼보레이트, 퍼아세테이트 등)의 건조, 미세분쇄된 산화물은 본 발명의 장치내 트래핑된 제형내의 산화효소 대신 대체될 수 있다.

요오디드를 요오드로 산화적 전환에서, 넓은 배열의 산화체, 즉 산화제는 무수 분말로 제형화될 수 있는 한 적용될 수 있다. 그러므로 산화체는 전달 장치를 제조하는 데에 사용되는 소수성 중합체에 첨가시 혼화될 수 없고, 수성액체 중에 침지시 용매화되는 수용능을 보유하여, 요오디드와 접촉할 수 있고, 그럼으로써 거의 요오드로의 전환을 일으킨다. 나트륨 요오데이트, 또는 요오드 펜트옥시드의 경우(자발적으로 요오데이트로 가수분해됨), 결정형 염이 전달 장치의 미세캐눌라에 트래핑되고, 질액과 같은 체액과 접촉하게 되면 장치로부터 배출된다. 결정형염은 질액 및 정액내 존재하는 환원 화합물과 반응하여, 요오드 화학과 관련된 산화환원 반응에 따라 원소 요오드 형성을 초래한다. 그러므로, 제형내의 요오데이트의 사용은 장치 잔류물이 원소 요오드를 형성하여 살정 및 살미생물 요오드 활성(예를 들면, 5 내지 100 ppm)에서 질벽 및 자궁경부를 베씽하는 환원 환경을 이용한다.

소수성 중합체로 제형을 통합하기 위해, 본 발명의 장치의 제조는 요오드-발생 제형이 먼저 200 미크론 이하의 미세분말로 분쇄되는 것을 요구한다. 건조 제형이 그 다음 기계적으로 실온(20 내지 25 ℃)에서 혼합물을 형성하는 장치를 제조하는 데에 중합체 기재로 사용되는 소수성 엘라스토머로 혼합된다. 최종 중합체 기재에서 경화전 마스터 배치를 생성하는 데에 변화는 기술에 따른다. 예를 들면, 칼륨 요오디드와 같은 성분을 발생시키는 항-감염 산화체가 하나의 공중합체에예비혼합될 수 있다(부분 A). 그 다음, 모노소듐 포스페이트와 같은 양성자원 및 나트륨 요오데이트와 같은 산화제는 적당한 촉매와 함께 공중합체 가교제로 혼합될 수 있다(부분 B). 중합체를 경화하기 위해서, 부분 A 및 부분 B가 최종 혼합물내 요오드 발생 제형의 캡슐화에 부수하는 가교 중합 공정의 개시를 위해 그 다음 함께 혼합될 수 있다. 장치의 형태는 적용 부위에 적당하다. 적당한 구조는 표면 감염의 치료 및 예방을 위한 상처 및 번(burn) 위를 덮을 압출된 시트, 질 감염의 치료 및/또는 예방을 위한 고리 및 탐폰의 형태, 또는 pPROM, 요로 감염의 예방을 위한 폴리(Foley) 카테테르의 형태 및 자가살균된 비뇨기 카테테르의 형태, 항-감염성 등을 부여하기위한 카테테르 납 선위 커버링으로서 압출 등을 포함한다. 특정 체강 또는 상처 부위에 목적하는 용도는 적당한 형태를 결정한다.

본 발명의 제조에 사용되는 적당한 소수성 중합체(엘라스토머)는 예를 들면, NuSil MED-4815, -4820, -4860, -4840 또는 4850 성형 물질, NuSil 의료 등급 LSR4-5805 실리콘 엘라스토머와 같은 의료 등급 로우 컨시스턴시 실리콘 엘라스토머(LSR 실리콘 엘라스토머), 열가소성 및 살온 경화 실리콘 중합체 뿐만 아니라, NuSil MED-4550, -4565, -4179, -4750 및 -4780과 같은 압출에 적당한 하이 컨시스턴시 실리콘 엘라스토머(HTR 엘라스토머)가 포함된다. 다른 적당한 중합체는 폴리우레아, 폴리우레탄, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리비닐클로리드, 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리카르보네이트, 폴리에틸렌, 폴리메틸 메타크릴레이트, 에틸, 메틸 및 프로필 형과 같은 셀룰로스 에스테르, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리(에틸렌비닐 아세테이트), 탄성 오르가노실리콘 중합체, 폴리(히드록실 알킬 에스테르)와 같은 엘라스토머, 공중합체 및 그들의 열가소성 소수성 중합체를 포함한다.

제형이 글루코스 산화효소(D-글루코스:산소 1-산화환원효소; EC 1.1.3.4) 또는 디아민 산화효소(아민:산소 산화환원효소[디아민화][피리독살-함유]; EC 1.4.3.6)와 같은 효소를 캡슐화하기 위해, 효소가 열가소성 중합체를 경화하는 데에 요구되는 고온을 사용하면 변성될것이기 때문에, 실온 경화 엘라스토머가 소수성 중합체로부터 장치를 제조하는 데에 사용되어야 한다. 120 내지 170 ℃ 범위의 더 높은 경화 온도는 상기 장치를 제조하는 데에 사용되는 제형의 비효소 성분의 트래핑에 대한 문제를 준다. 체액중에서 장치를 습윤시 장치의 표면에서 형성되는 요오드의 유리 수준이 체액에 노출되어 20 분 내에 바람직하게는 ∼5 ppm 이상, 또는 과도하게는 100 ppm 이어야 한다. 원소 요오드의 상기 수준이 장치에 항미생물, 항바이러스 및 살정 활성을 부여하는 데에 매우 바람직하다.

이와는 달리, 본 발명의 장치는 친수성(예를 들면, 히드로겔) 중합체로부터 제조될 수 있다. 이러한 구현예에서, 중합체 기재는 요오드 발생 제형을 캡슐화하는 데 제공되고, 겔-졸, 점액유사 생성물로서 요오드 발생 제형의 활성화와 부수적으로 용매화하여, 항-감염 활성으로 삽입 부위를 코팅하고 베씽한다.

제형으로 혼합되기 위한 적당한 히드로겔은 예를 들면, NaOH로 약 3.7 내지 4.2의 바람직한 pH로 조절된, 약 0.2 내지 5 %의 고 또는 중간 점도 알긴산, B.F. Goodrich Carbopol 974 PNF(또는 B.F. Goodrich Carbopol 974 PNF 또는 Noveon^TMAA1과 같은 상기 폴리아크릴산의 가교결합된 유사체), 또는 알긴산 및 Carbopol의 약 1:1 혼합물을 포함한다. 여러 종류의 히드로겔이 일반적으로 알긴산염 및 그의 조합물 뿐만 아니라, 직쇄 또는 가교결합된 폴리아크릴레이트, 폴리카르복시알킬 셀룰로스, 히드록시알킬 셀룰로스, 수용성 셀룰로스, 폴리에틸렌 또는 폴리비닐 알콜, 키토산 중합체로부터 선택되는 히드로겔을 포함하며, 일반적으로 상기 구현예에 따른다.

장치의 히드로겔 구현예에서 낮은 pH를 제공하는 것은 원소 요오드의 형성에서 H⁺의 꾼준한 공급을 명확히 하는 데 중요하다(실시예 6 참조). 부가적으로, 장치가 질내 사용되는 구현예에서, 히드로겔의 낮은 pH는 정상 pH(예를 들면, 약 3.7 내지 4.5)에서 질액의 pH를 유지하는 데에 중요하다. 낮은 pH는 히드로겔 제형에 일정한 살정 및 살미생물 활성을 또한 부여하는 부가적인 이점을 갖는다. 원소 요오드 발생 제형을 포함하는 친수성 중합체(예를 들면, 히드로겔)는 먼저 물의 빙점 근처의 낮은 온도에서 예비혼합되어야 한다. 그 다음, 주형으로 옮겨지고, 동결 및 동결건조되어 물을 제거하고, 바람직하게는 자궁경부의 바닥에 대해 질내 손으로 삽입될 수 있는 디스크의 형태로 무수 안정한 제형을 형성한다. 제형의 동결후 동결건조의 상기 공정은 체액에 도입시 살미생물 및 살바이러스 수준의 초기 원소 요오드를 생산할 수 있는 스폰지-유사 생성물을 생산한다. 질내 삽입시, 디스크는 두꺼운 겔을 용매화하여, 두꺼운 점액 유사 기질의 컨시스턴시로 단단하게 질 및 자궁경부 표피에 고정하여, 원소 요오드가 형성될 수 있는 활성 성분을 방출한다. 무수 안정한 제형은 요오드 발생 활성의 손실없이 건조형으로 보관될 수 있다.

요오디드 및 요오데이트 염과 같은 요오디드의 산화제, 또는 글루코스 산화효소(D-글루코스:산소 1-산화환원효소; EC 1.1.3.4) 및 과산화효소(공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7)와 같은 산화효소는 함께 혼합되고, 단일 히드로겔 제형으로 제형화될 수 있거나, 또는 요오디드 및 산화제는 분리 히드로겔 제형내 주조되고, 요오디드 및 산화제의 이중층과 유사한 동결건조형으로 회수될 수 있다.

본 발명의 장치의 히드로겔 구현예의 제조를 위한 동결-건조 기술은 가용성, 항-감염, 살정성, 히드로겔 제형의 제조를 위해 사용될 수 있다. 스폰지 같은 히드로겔 생성물은 시트 또는 롤로 압축되거나, 유압 프레스에 동결건조된 히드로겔 생성물을 위치시키고, 제곱 인치 당 100 lbs 이상, 제곱 인치 당 12,000 lbs 이하의 압력을 가함으로써 최종 생성물로 여러 형태로 절단될 수 있다. 상기는 목적하는 바에 따라 절단되고 성형되며, 습윤시 겔 용액으로 재수화되는 미세, 종이유사 생성물을 산출한다.

원소 요오드의 형성을 유발하는 데에 요구되는 산화제를 함유하는 두 번째 것의 상층부에 요오디드를 함유하는 하나의 히드로겔 스폰지 생성물을 놓아, 복합체 샌드위치 생성물을 형성하고, 복합체 샌드위치 생성물을 유압 프레스기에 위치시킨 후, 다른 하나의 상부에 있는 하나가 축적된 두 층에 압력을 가하여 이중층의 막을 형성함으로써, 히드로겔 장치는 감염 부위에 적용을 위한 다양한 형태(시트)로 형성된다. 샌드위치 생성물의 습윤은 히드로겔 샌드위치의 용매화를 초래하고, 항-감염 요오드의 부수적인 생성을 초래한다.

또다른 구현예에서, 장치의 내부 저장기 내 포함된 요오드 발생 제형과 같은 산화체 발생 제형을 방출하는 기계적인-방출 장치가 제공된다. 기계적인-방출 장치의 조작은 예를 들면, 실라스틱(실리콘) 튜브에 의해 정의되는 내부 챔버내 환원 기질과 함께 또는 없이 요오디드 및/또는 그의 산화물, 기질 화합물, 무기 또는 유기 산화제 또는 H₂O₂발생 효소의 첨가를 포함한다. 바람직하게는, 실라스틱 튜브는 고리형으로 형성되어 자궁경부 및 질벽 사이의 원개에 자리잡힐 수 있도록 한다(도 8). 바람직하게는, 고리의 외부 직경이 약 5.8 내지 약 6.2 cm이다. 바람직하게는, 튜브는 약 0.01 내지 0.1 mm 직경의 일련의 자가 봉합 구멍으로 천공되어, ㎠ 당 약 1 내지 약 20 구멍의 밀도로 비교적 균일하게 튜브의 원주 주위(고리같은 구조의 외부, 내부에 반대로)에 분산된다. 구멍은 자극 및 성교동안 자궁경부의 바닥에서 개시되는 자발적 근 수축의 결과로 성교동안 일어나는 구부러짐, 긁기 및 원형 운동을 통한 튜브의 압축 및 뒤틀림 동안에만 요오드 발생 제형을 방출시킨다. 튜브내 구멍은 충분히 작아 실라스틱 튜브의 "탄성 메모리"는 튜브가 휴지상태이거나, 또는 뒤틀리지 않은 상태인 경우, 장치의 내부 저장기내 제형을 봉합하여, 내부 중심 저장기내(예를 들면, 튜브 내강) 보유된 함량을 유지할 수 있고, 경부 구 근처에서 질벽 및 자궁경부에 발현으로부터 내부 저장기 내 원소 요오드 발생 제형의 혼합을 억제한다. 그러므로, 근수축(성적 자극 및 성교동안발생하는)을 통한 고리의 격렬한 뒤틀림 동안만 요오드 발생 제형이 전달 장치의 외부 표면으로 튜브 배출, 또는 "혈청삼출(weep)" 내부 챔버내에 포함할 수 있다. 장치의 외부 표면과 접촉시, 제형은 필수적으로, 요오드의 "요구상" 제형이다. 더욱이, 일단 내부 저장기의 외부에, 원소 요오드를 발생시키는 데에 원인이 되는 제형이 침투하여 성교동안 자궁경부 및 질벽을 코팅함으로써, 박테리아, 바이러스 및 정자가 침투할 수 없는 화학적 장벽을 형성한다. 그러므로, 바람직한 구현예에서 원소 요오드의 원은 성적 자극 및 성교동안 "요구상"으로 존재한다. 성적 자극 및 성교에서 활성화가 야기될 수 있도록 전달 시스템을 고안함으로써, 살정 및 항감염 활성에 대한 5 내지 100 ppm의 원소 요오드의 적당한 농도가 국소적으로 요구되는 시간에 형성될 수 있다. 사용자는 피임제의 적용 근처로 성교시간을 맞출 필요가 없다. 덧붙여, 원소 요오드의 "요구상" 전달의 디자인에 의해 출산조절법의 유효성이 사용자가 시간을 맞추어야하는 주의를 요구하지 않고, 성적 자극 및 성교시 효과적으로 작용하도록 장치의 사용을 주의깊게 배합할 필요가 없기 때문에 강화된다.

기계적인 "요구상" 방출 장치의 제조동안, 실라스틱 튜브는 두개의 구멍(약 0.20 내지 약 0.25 cm의 직경을 가짐)이 튜브의 종축을 따라 서로 일직선상에 0.3 내지 0.4 cm 거리 떨어진 서로 인접 위치하여, 튜브로 제조된 슬리브 상에 위치하는 신장된 구조로 제조된다(도 8). 하나의 구멍은 요오드 발생 제형으로 장치를 부하시키는 동안, 공기가 저장기를 빠져나가는 배출구로 제공된다. 다른 것은 제형이 튜브의 재부 저장기로 전달되는 입구 구멍으로 제공된다.

장치를 부하하기 위하여, 슬리브를 포함하는 튜브의 말단이 튜브 반대 열린 말단으로 삽입되고, 공기를 제거하고, 배출구가 노출되고, 장치를 고리형으로 한다(도 8). 장치내 위치되는 제형은 투여하는 말단이 입구에 적합하도록 고안된, 가늘어지는 "아이 드로퍼(eye dropper)" 투여 병을 사용하여 전달된다. 아이 드로퍼, 또는 전달 입구로 통과하기 충분한 옥수수형 피펫 팁이 장치내로 제형을 부하하는 데에 충분할 것이다. 원소 요오드 발생을 위한 제형은 액체가 저장기가 부하되는 배출구로 배출되지 않도록 하는 위치에서 고리를 잡고 있는 동안 입구를 통해 부하된다. 액체는 최종 기포가 공기 배출구에서 발견될 때까지 고리로 부하될 수 있다. 이 지점에서, 슬리브를 통해 서로 결합된 튜브의 말단이 단단하게 서로 밀어 튜브의 반대 말단이 슬리브를 결핍시켜 입구 및 공기 입구 위로 미끄러져, 입구 부하 및 공기 입구로부터 거꾸로 흘러나오는 액체의 가능성을 방지하고, 자궁경부의 바닥에 손으로 위치시켜, 자궁경부 주위에 원개 및 질벽 상이에 놓이도록 하는 단단하게 봉합된 전달 장치(도 8)를 형성한다.

완전히 닫힌 고리 구조에서, 원소 요오드의 형성을 촉진하는 장치에 부하된 제형은 작은 "혈청삼출" 을 통해 튜브의 주변에 구멍이 분산되어 있는 것을 제외하고 더 이상 배출될 수 없다. 이러한 혈청삼출 구멍이 20 내지 21 게이지 바늘에 의해 뚫린 후 자가 봉합 성질을 보유하는 혈청 격막 캡과 동일한 양식으로 자가 봉합하지만, 그러나, 제형이 튜브가 긁히고 뒤틀려 "혈청삼출"되는 장치로 부하되도록 한다. "혈청삼출" 구멍의 직경이 실라스틱 튜브가 누출될 만큼 너무 커서, 장치가 적당히 질내로 삽입될 수 있기전 및 성적 자극 및 성교의 기간외 부적당한 시간에 제형의 손실을 초래하지 않는 것이 중요하다. 상기 설명은 튜브형 챔버에 초점을 맞춘 반면, 기계적인 방출 장치의 기초 원소가 유연한, 자가 봉합 벽 및 내부 중공으로 된 다른 구조는 또한 적용가능하며, 이로부터 요오드 발생 제형이 성교동안 일어나는 성적 자극 및 근수축동안 일어나는 장치의 벽에 뒤틀어짐을 통해 "혈청삼출"을 일으킬 수 있다.

제형

기계적인 방출 및 히드로겔 전달 장치에서, 유사한 요오드 발생 제형이 사용된다. 양 경우, 제형은 제형에 본체(점도)를 제공하고, 사용에 요구될 때까지 보관에 안정하게 하는 히드로겔을 함유하는 동결건조된 무수 상태로 제조된다. 기계적인-방출 장치 구현예의 경우에서, 제형은 원리로는 제형의 동결건조전 구성된 언급된 성분에 사용전 농도에 물의 제한량의 첨가에 의해 수화된다. 물이, 출입구 부하를 통해 첨가된, 기계적인 방출 장치에 첨가를 통해 제형을 복원하는 데에 요구되는 유일한 성분이 되도록 기계적인 방출 장치내 삽입하기 위해 동결건조된 제형을 제조하는 것이 가능하다(도 8). 이와는 달리, 제형이 가늘어지는 팁을 갖는 플라스틱 병과 같은 분리된 부하 용기내 동결건조형으로 제조될 수 있다. 가늘어지는 팁은 전달 장치로 복원된 제형 내용물을 부하하는 데에 바람직하다. 한편, 히드로겔 전달 장치는 바람직하게는 질로의 직접 삽입을 위한 동결건조된 상태로 형성되며, 요오드 발생 제형의 용매화 및 방출에 의존적이다. 그러므로, 질내 사용시 삽입전 복원을 위한 물 또는 다른 수성 용매의 첨가를 요하지 않는다.

복원된 수성 제형은 칼륨 요오디드, 나트륨 요오디드 및 그들의 조합물의 군으로부터 선택되는 요오디드, 및 나트륨 요오데이트, 요오드 펜트옥시드와 같은 알칼리 요오드 산화염, 다른 무기 또는 유기 산화제, 과산(예를 들면, 퍼보레이트, 퍼아세테이트 등), 및 그들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 산화제로 구성된다. 이와는 달리, 산화제는 과산화효소(공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7)에 의해 촉진 되는 글루코스 산화효소(β-D-글루코스:산소 1-산화환원효소; EC 1.1.3.4) 또는 디아민 산화효소(아민:산소 산화환원효소[디아민화][피리독살-함유]; EC 1.4.3.6)및 그들의 조합물과 같은 H₂O₂발생 산화효소에 의해 대체된다. 수성 제형에서 요오디드의 농도는 약 0.1 mM 이상 또는 약 200 mM이어야 한다. 요오디드에 작용하는 산화제는 나트륨 요오데이트, 또는 요오드 펜트옥시드와 같은 요오드의 알칼리 산화염, 또는 0.1 mM 이상, 또는 200 mM 이하로 동결건조 및 복원 전 용액중에 제조된 과산으로부터 선택될 수 있다.

이와는 달리, H₂O₂발생 산화효소는 무기 또는 유기 산화제의 대신 대체될 수 있다. 글루코스 산화효소, 예를 들면, 특이 활성이 고체 그람당 2,000 내지 20,000 IU의 범위로 2 ㎍/ml 이상의 농도에서 동결건조전 용액중에 제조될 수 있다. 과산화효소는 제형내로 통합되어 특이 활성이 고체 그람당 250,000 내지 330,000 IU의 범위로 2 ㎍/ml 이상의 농도로 제조된 요오디드의 요오드로의 산화적 전환을 용이하게 할 수 있으며, 또는 디아민 산화효소(아민:산소 산화환원효소[디아민화][피리독살-함유]; EC 1.4.3.6)가 특이 활성이 고체 그람당 50 내지 800 IU의 범위로 2 ㎍/ml 이상으로 제조된 글루코스 산화효소 대신 대체될 수 있으며, 그들의 조합물도 가능하다.

이러한 반응 성분에 부가하여, 제형은 임의로 히드로겔화제로 보충되며, 히드로겔화제는 직쇄 폴리아크릴레이트, 가교결합된 폴리아크릴리에트, 폴리카르복시알킬 셀룰로스, 폴리알킬 셀룰로스, 히드록시알킬 셀룰로스, 수용성 셀룰로스, 폴리에틸렌 또는 비닐 알콜, 키토산 중합체, 알긴산 염, 및 그들의 조합물로부터 선택된다. 히드로겔은 바람직하게는 수중 약 0.2 %(중량) 이상이고, 약 5 중량% 이하로 제조된다. 바람직하게는, 히드로겔은 약 조성물의 2 중량%이다. 바람직하게는, pH는 약 2.0 이상이고, 약 6.5 이하의 범위로 조절된다. 가장 바람직하게는, pH 는 약 4.0이다. 사용하기 적당한 특정 히드로겔의 예로는 폴리카르보폴 974 PNF 또는 Noveon^TMAA1(B.F. Goodrich)와 같은 가교결합된 폴리아크릴레이트, 게 껍질 용해된 키토산(폴리-[14]-β-d-글루코스아민), 카르복시에틸 및 메틸 셀룰로스 중합체, 및 알긴산의 나트륨염(고 내지 중간 점도의 14,000 cps 내지 3,500 cps의 범위의 당량으로 25 ℃에서 - 2% 용액)을 포함한다.

소수성 중합체로부터 본 발명의 장치를 제조하는 데에, 최종 제형에서 히드로겔을 제외한 히드로겔 전달 장치에서 사용되는 동일한 기초 요오드 발생 제형, 및 물(수성 용매 또는 그의 염)이 사용될 수 있다. 제형은 혼합되고, 200 미크론 미만으로 분쇄된 무수 분말의 형태로 장치를 제조하는 데에 사용되는 소수성 중합체내로 슬러링되며, 혼합 및 경화후, 성분이 체액에 장치의 노출로 용매화시 반응할 수 있는 제조된 장치 내에서 미세 캐눌라를 형성한다. 요오드 발생 제형의 캡슐화에 적당한 소수성 엘라스토머는 폴리우레아, 폴리우레탄, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리비닐클로리드, 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리카르보네이트, 폴리에틸렌, 폴리메틸 메타크릴레이트, 에틸, 메틸 및 프로필 형과 같은 셀룰로스 에스테르, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리(에틸렌비닐 아세테이트), 탄성 오르가노실리콘 중합체, 폴리(히드록실 알킬 에스테르), 공중합체 및 그들의 열가소성 소수성 중합체를 포함하고, 건조 요오드 발생 성분이 약 0.01 % 내지 약 16 %(중량)의 농도로 칼륨 또는 나트륨 요오디드와 같은 무수 알칼리 요오드염의 군으로부터 선택되는 요오드염, 및 약 0.01 % 내지 약 16 %(중량)의 농도로 나트륨 요오데이트, 또는 요오드 펜트옥시드와 같은 무수 알칼리 요오드 염, 또는 퍼보레이트, 오르가노퍼옥시산 등과 같은 과산 또는 그의 염의 군으로부터 선택되는 산화제의 건조 혼합물이다. 이와는 달리, 글루코스 산화효소(D-글루코스:산소 1-산화환원효소; EC 1.1.3.4) 또는 디아민 산화효소(아민:산소 산화환원효소[디아민화][피리독살-함유]; EC 1.4.3.6)와 같은 효소가 사용될 수 있고, 과산화효소(공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7)에 의해 촉진될 수 있으며, 그의 조합물과 같은 H₂O₂발생 산화효소가 약 0.01 % 내지 1.5 %(중량)의 농도로 사용될 수 있으며, 그럼으로써 건조 혼합물의 용매화 및 장치로부터 배출되어 요오드가 형성된다.

폴리비닐피롤리돈, CaCl₂, 또는 다른 건조제가 캡슐화되는 제형의 안정도를 향상시키기 위해 제형에 첨가될 수 있다. 요오디드와의 조합으로, 산화요오드는흡습성이 있고, 대기로부터 장치의 미세캐눌라로 습기를 끌어들여 요오드 발생 활성의 조기 방출을 유도할 수 있다. 제형에 포함되는 엘라스토머 중량으로 1 % 내지 10 % 분말화된 폴리비닐피롤리돈 또는 유사량의 CaCl₂와 같은 택일적인 결정형 건조제가 제조된 장치로부터 원소 요오드의 조기 방출을 완화시킨다.

본 발명의 장치에서, 생물학적 액체에 존재하는 특정 환원 화합물 또는 기질 화합물이 (소수성) 중합체 기재의 미세캐눌라내 트래핑되는 원소 요오드 발생 제형의 디자인을 통해 초기 원소 요오드의 형성을 촉진하는 데에 사용될 수 있다. 예를 들면, 초기 원소 요오드 형성을 강화하는 데에 사용될 수 있는 질액내 기질은 아스코르브산, 글루타티온, 및 하이포타우린와 같은 환원 화합물, 및 기질 화합물 글루코스를 포함한다.

산화효소-형 효소(예를 들면, 글루코스가 기질인 경우, 글루코스 산화효소 (D-글루코스:산소 1-산화환원효소; EC 1.1.3.4) ), 및 과산화효소(공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7)와 커플링된 기질 화합물(글루코스 등)이 건조 혼합물로 제형화될 수 있다. 건조 혼합물이 요오디드와 함께 소수성 중합체 기재내 캡슐화된다. 상기 제형은 초기 원소 요오드를 발생하는 원으로서 체액내 존재하는 환원 당량의 이용을 설명한다. 용매화시, 제형내 산화효소 및 과산화효소는 (생물학적 액체로부터) 글루코스와 접촉하게 되어, 글루코스에 작용하는 글루코스 산화효소의 생성물로서 과산화수소(H₂O₂)의 형성을 유발한다. H₂O₂는 요오디드 음이온(제형내 포함)과 조합되어 기질로서 제공되어, 호스래디쉬 과산화효소(공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7)에 의한 과산화를 통해 요오디드를 초기 원소 요오드로 전화한다. 동일한 제형이 전 혈액, 혈청 또는 혈청 삼출물 및, 글루코스가 풍부하게 발견되고, 글루코스 산화효소 및 호스래디쉬 과산화효소 반응을 통해 경화되어 초기 원소 요오드의 형성을 촉진할 수 있는 다양한 다른 체액과 접촉하게 되는 히드로겔로부터 제조된 장치에 사용될 수 있다.

글루코스 산화효소/호스래디쉬 과산화효소 원소 요오드 발생 제형이 본 발명의 장치에 기질(예를 들면, 글루코스) 특이성을 부여함이 주목되어야 한다. 중합체 제형 내 글루코스의 부재하에(장치가 보관된 경우 등), 글루코스는 원소 요오드 형성을 유도하는 화학반응의 첫 단계 필수성분이기 때문에, 제형은 초기 원소 요오드의 형성을 촉진할 수 없다. 이 특별한 제형은 장치가 활성화되도록 하고, 글루코스를 함유하는 체액과 접촉시에만 항-감염 활성을 준다. 물에 노출시에도 요오드의 방출을 활성화하지 않는다.

히드로겔 전달 장치가 그의 사용 후, 질과 같은 신체 부위로부터 장치를 제거할 필요없이 요오드-발생 제형을 전달하는 데에 사용될 수 있다. 대신, 그것은 자궁경부 및 질벽을 코팅하는 겔-졸, 점액유사 생성물로 용매화되고, 질내 삽입 후 8 내지 24 시간 지속되는 원소 요오드의 불투과성 살정 및 살미생물 장벽을 주며, 입구를 빠져나가는 정상 점액 유사 액체로서 수일의 기간에 걸쳐 질로부터 서서히 방산된다. 본 발명의 히드로겔 장치의 용도에 가장 적합한 표현예는 BV의 치료에 대한 것이다. 이 경우, 장치는 직경 4.5 내지 5.5 cm, 두께 0.3 내지 0.7 cm로 납작한 디스크 형 주형으로 형성된다. 디스크의 직경, 또는 장치의 일반형(예를들면, 오목 디스크, 탐폰 등)의 변화는 일부 질의 형태학에서 상이점을 필요한 일정 경우에 될 수 있다. 이 디자인은 디스크가 자궁경부의 바닥에 대한 질내로 삽입되도록 하는 데에 선택되었다. 이 디스크형 히드로겔 장치는 일단 삽입되면, 용매화와 부수하여 살미생물 활성을 배출하고, 용매화된 히드로겔 내 캡슐화된 원소 요오드 발생 제형의 얇은 층으로 자궁경부 및 질벽을 코팅할 것이다. 적당한 히드로겔 중합체의 예는 예를 들면, 0.5 내지 2 %의 고 또는 중간 점도의 알긴산, B.F. Goodrich Carbopol 971 PNF(또는 B.F. Goodrich Carbopol 971 PNF 또는 Noveon^TMAA1이 폴리아크릴산의 가교결합된 유사체), 또는 NaOH로 약 3.7 내지 4.2로 조절된 알긴산 및 카르보폴의 1:1 혼합물을 포함한다. 히드로겔의 낮은 pH는 초기 원소 요오드를 형성하는데(실시예 8 참조), 그리고 정상 pH(예를 들면, 약 3.7 내지 4.5)에서 질액의 pH를 조절하는 데에 소비되는 H⁺를 제공하는 데에 중요하다. 낮은 pH는 히드로겔 제형에 일부 살미생물 활성을 또한 부여하는 부가 이점을 갖는다.

원소 요오드 발생 제형을 캡슐화하기 위한 히드로겔 장치의 필수 제조 단계는 하기를 포함한다: (1) 4 ℃ 미만, 빙점 이상으로 겔-형성 용액을 미리냉각하고; (2) 원소 요오드 발생 제형을 겔 용액으로 첨가하여 혼합하고, (3) 주형으로 혼합물을 주조하고; 그리고 (4) 신속하게 혼합물을 동결하고 동결건조한다. 최종 생성물은 휴지 상태의 히드로겔의 건조 섬유내 캡슐화된 원소 요오드 발생 화합물을 포함한다. 삽입되어 체액(예를 들면, 질액)과 접촉시, 장치는 히드로겔 중합체의용매화와 부수적으로 원소 요오드 발생 화합물의 용액으로 방출의 결과로 자발적으로 원소 요오드를 발생시킨다.

주형을 사용하지 않고 히드로겔 장치를 제조하는 택일적인 방법은 원소 요오드 발생 제형과 미리혼합된 히드로겔을 약 0.3 내지 0.5 cm 두께의 시트에서 주조하고, 시트를 동결건조한 후, 목적하는 형으로 시트를 잘라낸다. 잘라내는 것은 적당한 전단 장치, 나이프 또는 블레이드로 한다.

하기 예는 체액으로 용매화시 항-감염 성을 함유하는 히드로겔 막의 형태로 본 발명의 장치의 특정 구현예의 제조를 설명한다. 증류수 중 2 %(중량) "중간 점도" 나트륨 알기네이트를 제조하고, 동일부피의 2% 카르보폴(Carbopol) 971(B.F. Goodrich)를 증류수 중에 제조하여 동일 중량의 알기네이트 및 카르보폴로 구성된 1 % 점성 겔 용액 복합체, pH 3.95를 산출한다. 점성 겔 용액은 약 4 ℃로 냉각되고, 물중에 100 mM 칼륨 요오디드를 첨가하고 완전히 혼합하여 최종 농도 약 1 mM 내지 약 5 mM 칼륨 요오디드를 산출한다. 100 mM 나트륨 요오데이트를 사용하여 물중에서 제조된 유사한 겔 혼합물을 제조하여 동일 부피의 약 1 내지 약 5 mM 나트륨 요오데이트를 산출한다. 두 겔 혼합물을 2 ℃ 미만으로 냉각한 후, 신속하게 함께 혼합하였다. 조합된 겔 혼합물은 0 ℃ 이하로 미리 냉각된 평평한 층 플라스틱 트레이에서 주조되었다. 주조 혼합물은 그 다음 - 70 ℉ 동결기에 넣어 콜로이드 혼합물을 신속하게 고체 시트로 동결시킨다. 요오디드 및 요오데이트 겔 혼합물을 함께 혼합하는 시간부터 시트로 동결된 고체일 때까지의 총 공정 과정은 3 내지 5 분을 초과하지 않아야 한다. 일단 동결되면, 시트는 동결건조기로옮겨져 진공 펌프를 사용하여 고 진공하에 물을 승화제거한다. 최종 생성물은 미세한 다공성 경량 스폰지-유사 시트이었고(두께 약 0.3 내지 0.5 cm), 적갈색에서 약간 보라색이었다. 일단 동결건조되면, 시트는 절단되거나, 또는 유압 프레스기하에 질 전달을 위한, 예를 들면, BV 치료를 위한 지시약과 같은 직경 약 4.5 내지 약 5.5 cm의 원형 디스크로 목적하는 바에 따라 다양한 형으로 압축된다.

실린더, 사각 필름 등의 다른 형은 목적하는 바에 따라 건조된 시트로부터 절단될 수 있다. 본 명세서에 기재된 본 발명의 히드로겔 장치는 5 내지 100 ppm의 범위로 체액과 접촉하여 수초내에 초기 원소 요오드를 형성할 것이다. 히드로겔 장치 내 형성된 원소 요오드는 장치 활성화 후(예를 들면, 유리 원소 요오드 형성의 개시가 일어난 후) 약 4 내지 12 시간의 기간에 걸쳐 건조된다.

막의 형태로 본 발명의 히드로겔 장치를 형성하는 상기 공정의 변화는 글루코스 산화효소(D-글루코스:산소 1-산화환원효소; EC 1.1.3.4)(약 10 내지 약 500 ㎍/ml) 또는 호스래디쉬 과산화효소(공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7)(약 2 내지 약 20 ㎍/ml) 또는 둘다를 실온에서 물중에 제조된 약 0.5 내지 약 2 % 알기네이트-카르보폴 겔 용액에서 혼합하는 것을 포함한다. 칼륨 요오디드는 그 다음 최종 농도 약 1 내지 약 10 mM로 상기 혼합물에 첨가된다. 상기 히드로겔 혼합물은 요오디드/요오데이트 히드로겔 혼합물에 대해 상기 기재된 바와 같이 동결되고 동결건조된다. 최종 스폰지-유사 생성물은 회백색을 갖고, 실온에서 초기 원소 요오드 발생 활성을 잃지 않고 보관될 수 있다. 글루코스를 함유하는 체액으로 삽입시, 본 발명의 히드로겔 장치는 5 내지 20 분내에 용매화되어 부수적으로 5 내지 100 ppm으로 용매화된 겔 혼합물내 원소 요오드를 생성한다. 카테테르, 안내선(guidewire), 장갑, 인공보철물(protheseses), 삽입물, 및 피임장치를 포함하는 다양한 항-감염 의료 장치가 본 발명에 따라 제공될 수 있다. 의료 장치의 한 부분은 그 부분을 통해 산화체 생성 성분을 함유하는 중합 매트릭스로 형성될 수 있거나, 또는 산화체 생성 성분을 함유하는 중합 매트릭스의 층을 가질 수 있다. 도 10은 축을 통해 산화체 생성 성분 13을 함유하는 중합 매트릭스 12로 형성된 카테테르 축 11을 갖는 카테테르 10의 횡단면을 설명한다. 도 11은 본체 16을 갖는 카테테르 축 15을 갖는 카테테르 14 및 중합 매트릭스내 산화체 생성 성분 18을 함유하는 중합 매트릭스 17의 층의 횡단면을 설명한다. 도 11에서 설명된 구현예에서, 층 17은 카테테르의 외부 표면상이다. 그러나, 층은 본체 18의 내부 표면상 또는 장치의 내부 및 외부 층 사이일 수 있다. 나타내지는 않았지만, 중합 매트릭스는 산화체 생성 성분의 성질에 따라, 하나 이상의 산화제, 환원제, 및 양성자원을 함유할 수 있다.

본 발명의 하나의 구현예는 자가-살균 장갑을 포함한다. 자가 살균 장갑은중합체 기재를 적당한 주형에 주조하여 왼손 및 오른손 장갑을 형성함으로써 형성될 수 있으며, 상기에 하나 이상의 층, 바람직하게는 항-감염 성분을 함유하는 마지막 층이 땀에 의한 반응물의 용매화로 후 제공되는 체액, 또는 체액에 노출된 파열된 장갑으로 들어와 항-감염 반응물로 코팅된 장갑의 내부 표면을 습윤시키는 다른 체액을 제외하고는 모두 포함한다. 장갑의 역위로 형성된 주형으로부터 성형된 장갑의 제거는 항-감염 코팅된 중합체를 활성화가 항-감염 장벽을 장갑의 착용자에게 제공하는 피부에 근접하여 존재한다. 바람직한 구현예는 캡슐화된 항감염 반응물이 없는 장갑의 외부면에 손 피부에 대한 장갑의 측면상 코팅된 캡슐화된 항-감염 반응물의 얇은 피부만을 주는 것을 포함한다. 다양한 적당한 중합 매트릭스는 장갑의 제조에 통상 사용되는 폴리비닐 클로리드, 라텍스, 폴리우레탄, 또는 다른 적당한 소수성 중합체를 포함하여 사용될 수 있다. 중합 매트릭스는 전형적으로 수성 용액중에 공정되는 구현예에서, 중합 매트릭스가 바람직하게는 산화체를 형성하기 위해 산화체 생성 성분과 반응하는 데에 요구되는 하나 이상의 반응물을 포함하지 않는다. 예를 들면, 하나 이상의 산화제, 환원제, 또는 양성자원은 분리층으로 제공될 수 있다. 하나의 구현예에서, 양성자원은 장갑의 표면상에 산분된 층으로 제공된다. 도 12는 산화체 생성 성분 22을 함유하고, 장갑 내부 표면에 산분된 양성자원 23을 갖는 중합 매트릭스 21로 형성된 장갑 20 의 횡단면을 설명한다.

구현예의 예는 하기와 같다: 라텍스 고무를 사용하여, 적당한 주형위에 칠하거나, 또는 라텍스 중합체로 주형을 담그고, 라텍스를 공기건조하여 326 층으로부터 구성물이 주형을 코팅하는 중합체 표면으로 라텍스 코팅하게 한다. 그 후, 외부 라텍스 표면을 약 200 미크론 이하의 미세 분말로 분쇄하고, 라텍스 중합체중에 현탁된, 2 중량%의 나트륨 요오디드, 8 중량%의 나트륨 요오데이트로 칠하고, 부가적인 둘 내지 세층의 요오디드-요오데이트 부하된 라텍스를 주형을 코팅하는 라텍스의 마지막 층내 원소 요오드의 형성에 대해 전구체를 캡슐화 한다. 건조시, B.F. Goodrich Carbopol 971, 974, 폴리카르보폴, 미세 분쇄된 나트륨 또는 칼륨디히드로겐 포스페이트염, 미세 분쇄된 펙틴, 또는 장갑 표면에 습윤시 약 3.0 내지 6.0의 pH를 부여하는 다른 적당한 양성자원으로 역위된 장갑을 약간 산분하고, 이는 캡슐화된 요오디드 및 요오데이트의 용매화와 부수적으로 일어나는 장갑의 습윤시 항-감염 원소 요오드를 형성시킨다. 요오디드 및 요오데이트는 목적하는 바에 따라, 0.05 중량% 내지 10 중량%의 중합체에 대해 중량%로 중합체 기재에 다양하게 될 수 있으며, 장갑의 습윤과 부수적으로 일어나는 요오드의 형성의 자유 수준의 다양화를 달성한다(양성자원의 제공이 또한 가능하다). 양성자원 부재의 경우, 원소 요오드가 요오디드 및 요오데이트와 캡슐화된 표면의 습윤시 탐지되지 않는다. 원소 요오드의 형성은 내부 표면의 습윤시 장갑의 내부 표면에 황색의 존재에 의해 확인된다. 항-감염성을 장갑에 부여하는 데에 필수적인 원소 요오드의 바람직한 농도는 약 2 내지 100 ppm이다.

상기 언급된 바와 같이, 본 발명의 의료 장치는 원소 요오드 외에 과산화수소, 산화질소, 히드록실 라디칼, 하이포할리트, 할로아민, 티오시아노겐, 및 하이포티오시아니트를 포함하는 다양한 적당한 항-감염 산화체를 제공할 수 있다. 중합체 기재내 캡슐화된 모든 고체 분말화된 항-감염 전구체의 농도는 중합체 질량에 대해 약 0.01 중량% 내지 16 중량%이어야 한다. 중합체 내부에 분산된, 또는 표면에 부착된 효소 활성은 고체그람당 약 50 unit 이상, 상한 약 330,000 unit이어야 한다. 용매시 중합체 기재로부터 배출되는 할리드의 바람직한 농도는 바람직하게는 약 1 mM 내지 약 200 mM 이하의 범위이어야 한다. 중합체로부터 배출되는 티오시아네이트의 농도는, 중합체 기재 내 캡슐화되는 경우, 약 1 마이크로몰 이상이고, 약 5 마이크로몰을 초과하지 않아야 한다.

산화체의 전구체는 상기 기재된 소수성 중합체 기재로 고체로 함유된다. 과산화수소 발생기는 비효소 반응 및 효소 반응을 포함한다. 비효소 반응물은 퍼카르바미드, 나트륨 퍼보레이트 모노히드레이트, 나트륨 퍼보레이트 테트라히드레이트, 나트륨 퍼바르보네이트 등의 알칼리금속 퍼보레이트와 같은 퍼보레이트; 칼슘 퍼옥시드, 암모늄 퍼술페이트, 벤조일 퍼옥시드, 쿠밀 히드로퍼옥시드, 3-모르폴리노시드논이민 히드로클로리드(SIN-1), 및 유사한 퍼옥시산 전구체 및 과산화수소가 자발적 가수분해 또는 1차 전구체 화합물의 용매화에 의해 형성되는 과산화수소 첨가 화합물을 포함한다. 효소적 반응물은 하기 커플링된 반응물에 설명된 바와 같은 기질 산화환원효소를 포함한다: 글루코스 + 중합체 내 또는, 당업자에게 공지된 효소 고정 기술을 사용하여 중합체 표면에 비공유 또는 공유결합된 효소와 건조 고체로 캡슐화된 글루코스 산화효소(D-글루코스:산소 1-산화환원효소; EC 1.1.3.4)(하기 참조); 크산틴( 또는 하이포크산틴) + 글루코스/글루코스 산화효소 (D-글루코스:산소 1-산화환원효소; EC 1.1.3.4) 반응물의 경우와 유사하게 결합된 크산틴 산화효소(EC 1.1.3.22); 스페르민, 푸트레신(putrescine), 디아민 산화효소의 벤질아민( 및 연관된 아민 기질); 및 기질이 분자 산소의 환원을 촉진하는 전자 공여체로 제공되어 직접 생성물로서 또는 과산화수소 형성의 전구체로서 형성되는 초산화물의 부동변화를 통해 과산화수소를 산출하는 유사한 산화환원효소를 포함한다. 용어 디아민 산화효소의 베질아민은 아민:산소 산화환원효소[디아민화][피리독살-함유]; EC 1.4.3.6을 의미하는 것으로 여겨진다.

초산화물, 산화 질소 및 히드로실 라디칼 발생기는 중합체 기재내 고체로서 캡슐화되고, 중합체 습윤시 NO 발생기로서 활성화되는, SIN-1^*, S-니트로소-N-아세틸페니실아민(SNAP), 및 NONO에이트[N-(2-아미노에틸)-N-(2-히드록시-니트로히드라지노)-1,2-에틸렌디아민]; 크산틴 + 중합체 기재 내 또는 중합체 표면에 비공유 또는 공유 결합된 크산틴 산화효소와 건조 고체로서 캡슐화된 크산틴 산화효소 및 초산화물, 과산화수소 및 히드록실 라디칼의 발생기로서 중합체 기재내 고체 분말로 캡슐화된 SIN-1^*을 포함한다. SIN-1은 그 자체로 용매화 후 가수분해와 부수적으로 일어나는 초산화물, 과산화수소, 히드록실 라디칼 및 산화질소를 발생시킬 수 있다.

하이포할리트는 또한 중합체 기재 내 건조 분말 혼합물로 함유된 미엘로과산화효소(공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7), 또는 중합체 표면에 비공유 또는 공유 결합된 미엘로과산화효소와 조합되어 상기 H₂O₂발생기중의 하나를 함유하는 중합체 물질에 의해 발생될 수 있다. 상기 제형에서, 하이포염산은 용액중 풍부한 염소이온의 존재로 인한 체액에서 중합체의 습윤시 형성되며, 염소이온 및 H₂O₂는 하이포클로리트를 형성하는 데에 미엘로과산화효소의 기질로서 제공된다. 이와는 달리, 강한 항-감염활성을 나타내는 하이포요오디트, 또는 하이포브로미트는 중합체 기재내 건조 분말로서 캡슐화되는 각각 요오드 및 브롬의 알칼리염의 포함으로 형성될 수 있다.

할로아민은 하이포할리트에 노출시 상응하는 장기간 존재하는 타우린 클로라민, 히드티딘 클로라민, 스페르민 클로라민 등의 할로아민을 형성하는, 타우린, 히스티딘, 스페르민, 리신, 글리신 및 유사한 지방족 및 고리 1차 및 2차 아민과 같은 1차 또는 2차 아민과 조합되어 기재 중합체내 하이포할리트의 캡슐화에 의해 발생될 수 있다.

티오시아노겐 및 하이포티오시아니트는 미엘로과산화효소(공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7), 락토과산화효소(공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7), 호스래디쉬 과산화효소(공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7), 또는 중합체 내 또는 표면에 공유 또는 비공유 결합되어 캡슐화된 다른 공여체:과산화수소, 및 H₂O₂및 티오시아네이트가 티오시아노겐의 형성에서 과산화효소의 기질로 제공되는, 티오시아네이트의 건조 분말 알칼리 염, 또는 중합체와 접촉하여 용매화 및 캡술화된 반응물의 배출시 체액중의 그의 가수분해 생성물인 하이포티오시아니트과 조합되어 중합체 기재내 상기 H₂O₂발생기의 캡슐화에 의해 발생될 수 있다.

중합체 표면에 공유 또는 비공유 방법에 의해 효소의 고정

효소 반응물을 갖는 구현예에서, 효소는 통상 방법을 사용하여 중합 물질에 결합될 수 있다. 예를 들면, 효소의 실리콘 및 다른 소수성 및 친수성 중합체에 공유 및 비공유 결합방법은 참고로 포함된 하기에 상세하게 기재된 이온 전하 결합 및 소수성 결합 뿐만 아니라 디아조틴화, 아미드 결합 형성, 알킬화 및 아릴화, 아미드화를 포함한다:

효소의 중합체 표면에 결합동안 캡슐화된 반응물을 함유하는 중합체의 습윤이 정확하지 않고, 항-감염 활성을 방출하는 중합체의 수행을 방해하지도 않는다. 효소 촉매의 공유 및/또는 비공유 결합에 요구되는 기간은 짧은 기간이고, 일반적으로 수 시간의 기간에 걸치고, 캡슐화된 반응물의 용매화는 중합체내 보유된 반응물의 저장기에 비해 최소이다. 또한, 결합 방법의 분명한 선택에 의해, pH, 산소압, 또는 다른 필요한 기질은 효소 결합 동안 반응 생성물의 형성을 배제하여 조작될 수 있다. 공여체:과산화수소 산화환원효소(예를 들면, 글루코스 산화효소(D-글루코스:산소 1-산화환원효소; EC 1.1.3.4))의 경우, 산소가 제거된 수용액을 사용하여 무기 조건하에 효소의 결합은 효소로부터 과산화수소 형성에서 공-기질로서의 산소를 제거하여, 항-감염 생성물의 조기 형성을 방지한다. 유사하게, 미엘로과산화효소가 커플링되는 동안, 할리드원의 배제는 중합체 기재의 표면에 미엘로과산화효소의 고정 동안 하이로할리트의 형성을 배제한다. 효소 고정 단계의 완결시, 중합체는 공기에 의해, 또는 종이 또는 펠트와 같은 적당한 흡수제상에서 흡수(blotting)에 의해 건조될 수 있다.

화학이 결합상 동안 중합체로부터 반응물을 너무 신속하게 방출하여 중합체 표면에 직접 효소의 결합을 배제하는 경우 및 중합체 기재내 효소의 트래핑이 너무 고가 또는 비효율적으로 간주되는 경우에, 효소는 대신 반응물을 결핍한 얇은 2차 중합체 필름에 고정될 수 있다. 고정된 효소를 함유하는 후자의 필름은 탄성 밴드, 그리드, 또는 패취 형태로 캡슐화된 반응물을 함유하는 삽입 중합체에 결합되어, 효소를 캡슐화된 반응물을 포함하는 중합체의 표면에 근접시킬 수 있다. 이러한 방법으로, 효소는 반응물을 용매화하고 삽입된 중합체의 표면에 배출하여 반응물을 항-감염 생성물로 촉진하기 위해 제공된다.

실시예 1

이 실시예는 실리콘 디스크 장치로 요오디드의 함침 및 침수 및 완충액 중에 세척시 요오디드의 장기간 방출율을 설명한다. 모르타르 및 막자에서 제조된, 미세 분쇄된 나트륨 요오디드(3 g)를 10 g의 RTV 실리콘 엘라스토머(폴리디메틸실록산)로 혼합하고, 여기에 1 g의 디부틸 주석 디라우레이트 촉매 원 용액을 첨가하였다. 모르타르 및 막자로부터 회수된, 분쇄 결정형 나트륨 요오디드 분말을 결정을 실리콘으로 완전히 혼합후 중합체 기재에 첨가하였고, 그 다음 실리콘을 5.0 cm직경 페트리 디쉬에 두께 ∼ 0.3 cm으로 부었다. 24시간후, 경화된 디스크를 제거하고, 150 mM NaCl로 구성된 pH 5.6, 10 mM 인산나트륨 완축액 중에 완전히 헹군 후, 10 ml의 동일한 완충액을 함유하는 150 ml 비이커에 위치시킨다. 초기 t=0 측정을 포함하는 다양한 간격으로(도 1 참조), 완충액을 비이커 및 장치로부터 배출하고, 요오디드 함량의 분석을 위해 준비하였다. 요오디드의 방출을 H₂O₂(∼56 mM)을 샘플 세척의 1 ml의 분량과 혼합한 후 측정하였다. Shimadzu UV-265 이중광선 스펙트로미터에서 350 nm로 원소 요오드의 형성을 동일한 완충액에서 제조된 공지 양의 나트륨 요오디드로 구성된 표준 눈금 곡선에 대하여 분석하였으며, 동일한 방법으로 실행하였다. 새로운 10 ml 분량의 완충액으로 다음 간격에 요오디드의 연속적인 방출의 분석을 위해 장치를 세척하고, 상기 공정을 약 30 일의 기간에 걸쳐 반복하였다. 그 사이, 완충액 중에 침지된 장치를 실온에 진탕 로커 프래트폼에 두었다. 플라스틱 랩으로 비이커의 상부를 덮어 샘플링 간격 사이 증발을 최소화하는 예방을 하였다.

도 1은 ∼ 30%의 엘라스토머에 대한 고체의 비율로 제조된 장치의 중합체 기재로 함침된 나트륨 요오디드가 요오드 방출하게 하는 것을 나타낸다(완충액 중에 침지시 및 결과적인 변화). 요오디드 방출은 50 내지 60 mM 근처에서 절정이다(세척 간격 당 10 ml의 액체 부피 중). 완충액중에 연속적인 변화로 상기 수준까지 요오디드를 저장하는 장치의 수용능은 상대적으로 처음 350 시간에 걸쳐 일정하고, 그 후 완충액 중에 장치의 침지 및 헹굼의 600 시간 근처까지 ∼ 20 mM 까지감소된다. 장치내 초기 존재하는 요오디드 양에 비해 요오디드 회수량의 계산은 ∼ 600 시간 까지의 연속적인 침지 및 상기 조건하에 세척까지, ∼ 90 %의 요오디드가 장치로부터 유출되었음을 나타낸다.

실시예 2

이 실시예는 실리콘 엘라스토머로부터 제조된 장치 내 글루코스 산화효소 및 호스래디쉬 과산화효소의 방출을 설명한다. 구체적으로, 장치를 글루코스 산화효소/호스래디쉬 과산화효소 및 요오디드 제형을 실리콘 엘라스토머와 함께 디스크로 제조하였다. 장치로부터 제형의 연속적인 방출을 완충액 중 침지 및 연속적인 베씽 후 측정하였다. RTV 실리콘 엘라스토머(10 g, 실라놀 말단 캡을 갖는 폴리디메틸 실록산)를 규산 에스테르 디부틸 주석 디라우레이트 촉매(1.1 g)와 혼합하고, 50 mg의 결정형 글루코스 산화효소(D-글루코스:산소 1-산화환원효소; EC 1.1.3.4), 5 mg의 결정형 호스래디쉬 과산화효소(공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7) 및 3 g의 미세 분쇄된 나트륨 요오디드로 슬러링하였다. 슬러리를 5.0 cm 직경, ∼ 0.1 cm의 페트시 디쉬로 부어, 약 24 시간 실온에서 경화하고, 주형으로부터 제거하고, 간단히 증류수에 헹구어, 150 ml의 비이커에 위치시키고, 150 mM NaCl을 함유하는 pH 5.6, 1 ml의 인산나트륨으로 습윤화한 후, 연속 로커 프래트폼에 두었다. 이는 완충액이 연속적으로 장치의 표면을 세척하게 하였다. 지정된 간격에서, 완충액을 비이커로부터 배출하고 동일 부피의 새로운 완충액으로 대체하였다. 간격 사이에, 비이커를 단단히 덮어 증발을 방지하였다.

제조된 장치로부터 글루코스 산화효소 및 호스래디쉬 과산화효소 배출 발생활성을 측정하기 위해, 장치가 침지되는 세척 완충액(200 ㎕)을 동일 부피의 pH 5.6, 10 mM 인산나트륨을 혼합하여, 100 mM 칼륨 요오디드 및 100 mg/dl 글루코스를 제조하였다. 시험 세척액에 글루코스 및 요오디드 첨가로 분석 혼합물에 황색의 신속한 발현을 관찰하였다. 황변은 I₃ ^-형성(예를 들면, 요오디드와 원소 요오드의 복합)을 특징으로 하는 Shimadzu UV-265 이중광선 스펙트로미터 상 스펙트럼의 스캔에 의해 확인되며, 장치로부터 글루코스 산화효소 및 호스래디쉬 과산화효소의 방출을 나타낸다. 글루코스 산화효소 및 호스래디쉬 과산화효소가 장치로부터 배출되고 있으며, 초기 원소 요오드의 형성을 촉진하기 충분한 수준이라는 이러한 결론은 글루코스 산화효소에 대한 스폿(spot) 시험을 통해 더 확인된다. 그러므로, 글루코스의 결핍은 색 형성을 초래하지 않는다.

원소 요오드의 형성은 또한 클로로포름으로 황색 분석 용액의 분량을 추출하고, 클로로포름 층내 원소 요오드를 관찰함으로써 또한 확인된다. 더 낮은 클로로포름 층은 특징적인 전형적인 원소 요오드(최대 흡수, 508 nm)인 분홍-보라색상에서 채취된다. 호스래디쉬 과산화효소는 또한 요오디드 대산 기질로서 o-디아니시딘을 사용하여 과산화효소 활성에 대한 분리 스폿 시험을 수행함으로써 디스크로부터 배출됨을 확인하였다. 이 후자의 기질은 H₂O₂의 존재하에 용이하게 산화하는 경향을 나타내지 않는다. 그러나, o-디아니시딘은 표준 분석에서 o-디아니시딘 기질로 요오디드를 대체시 명백하였다. 또한, 글루코스 산화효소 단독으로 수행된 대조 시험은 트리요오디드의 형성(예를 들면, 황변)이 적용된 실험 조건하에 30초 이상 지연되었음을 나타내며, 모두 세척 완충액 중에 침지된 제조 장치로부터 글루코스 산화효소 및 호스래디쉬 과산화효소의 배출을 확인하였다.

I₃ ^-의 형태로 원소 요오드 형성의 시각적인 탐지를 위한 30 초 시험을 반복된 침수 및 세척으로 세척 완충액으로 글루코스 산화효소 및 호스래디쉬 과산화효소의 방출에 있어서 장치 저장기 수용능을 반-정량적으로 추적하는 데에 사용하였다. 표 1은 상기 실험의 결과를 요약한다.

실리콘 장치로부터 침지 완충액 으로의 GO 및 HPO의 확산 및 세척 간격

디스크의 침지 후 샘플링 간격(시간)	세척 완충액으로 방출된GO/HPO	내용
0	-	t=0 에서 세척 완충액에 대한 시험
4.5	+	매우 강함 (< 30 초)
29.0	+	" " "
50.8	+	" " "
75.8	+	" " "
97.8	+/-	약한 반응; 색 30 내지 60 초
125	+/-	" " " "
153	+/-	" " " "
174	+/--	매우 약함; 색 > 60 초
196	+/---	매우 약함; 색 > 120 초

나타낸 샘플링 간격에서, 완충액(150 mM NaCl에 구성된 pH 5.6, 10 mM 인산나트륨)을 시험을 위해 제거하고, 새로운 1 ml 분량으로 대체하였다. 대조군(시험 혼합물로부터 글루코스의 배제)을 황변(트리요오디드)에 대해 음성적으로 시험하였다. 이러한 데이타는 장치로부터 글루코스 산화효소 및 호스래디쉬 과산화효소의 상당한 방출이 약 4 내지 5일의 기간에 걸쳐 제조되고 시험된 조건하에서 일어났음을 보여준다. 이러한 데이타는 또한 더 낮은 수준에서도 불구하고, 8 내지9 일의 기간에 걸쳐 잔류 요오드 활성이 장치로부터 계속 배출됨을 보여준다.

실시예 3

이 실시예는 실리콘 기재 중합체에서 요오데이트 및 요오디드로 캡슐화된 제조 장치에 대한 요오데이트 환원 및 원소 요오드로의 전환 및 살미생물 시험을 설명한다. 많은 체액이 화합물, 항산화제 등을 환원시키는 데에 풍부하다는 것을 기초로 하여, 요오디드 및 요오데이트로부터 원소 요오드를 다시 발생시키는 택일적인 방법을 복합체 체액 조건을 모방하기 위한 뇌와 심장침출액(Brain Heart Infusion, BHI) 매질을 사용하여 조사하였다. BHI는 체액에서 발견되는 종류의 화합물을 환원시키는 풍부한 원이다. BHI 매질에서 요오디드 및 요오데이트로부터 원소 요오드 새로운 형성을 BHI 용액을 요오디드 및 요오데이트 펜트옥시드(요오데이트의 무수물), 조합으로, 또는 요오드 펜트옥시드 단독으로의 증가 첨가하여 적정함으로써 확인하였다. 요오드 펜트옥시드와의 조합으로 요오디드의 미량 첨가후(총 요오드 < 1 mg/ml 브로쓰 매질), BHI 매질을 I₃ ^-형성을 나타내는 강한 황-오렌지 색상에 취하였다(예를 들면, 원소 요오드 및 요오디드 이온과의 그의 복합물의 형성). 원소 요오드의 존재를 클로로포름으로 동일한 방법으로 적정된 BHI 매질의 추출에 의해 확인하였으며, 이는 저급 클로로포름 층으로 부분적으로 결합된 특징적인 강한 보라색의 원소 요오드임을 밝힌다(최대 흡수, 508 nm). 이러한 데이타는 요오데이트의 원소 요오드로의 환원 전환에 의해 발생하는 건강한 원소 요오드 생성의 증거로서 해석되며, 또한 요오데이트가 요오데이트의 화학에 근거하여 이론상 예측에 따라 원소 요오드로 첨가된 요오디드를 산화시킨다는 증거로서 해석된다.

이 후자의 결론은 요오데이트(요오드 펜트옥시드의 형으로) 단독으로의 첨가가 매질에 변색을 일으키지 않는다는 관찰을 근거로 하였다. 그러나, ∼ 1 mg/ml의 과량으로의 첨가는 궁극적으로 요오디드 및 요오데이트를 브로쓰 매질로 첨가하여 관찰되는 것들에 대한 유사한 발견을 초래한다. 이러한 결과를 요오드 펜트옥시드의 요오데이트로의 전환, BHI에 존재하는 당량을 환원시킴으로써 요오데이트의 요오디드로의 환원, 및 매질로 요오드 펜트옥시드의 부가적인 첨가에 의해 요오디드의 원소 요오드로의 연속적인 산화의 증거로 해석되었다. 매질내 당량을 환원시킴으로써 원소 요오드 및 요오데이트를 요오디드로의 환원율에 의존적인 복잡하게 보이는 상호전환은 브로쓰 매질 중 요오데이트의 존재에 의해 및 요오드 펜트옥시드가 자발적으로 요오데이트로 가수분해되는 속도로 야기되었다.

디스크형 실리콘 장치를 요오디드 및 요오드 펜트옥시드, 또는 요오드 펜트옥시드 단독으로 및 담체로서 NaCl과의 조합으로의 제형을 실리콘 내로 함침시키는 것을 제외하고는 실시예 1에서와 같이 제조하였다. 제형은 BHI 브로쓰 매질 중에 침수시 살미생물 활성을 생성하는 장치의 수용능을 측정하기 위한 목적이다. 구체적으로, 나트륨 요오디드(3 g)을 요오드 펜트옥시드(1 g)와 무수 조건하에 미세 분말로 분쇄하고, 규산 에스테르 디부틸 주석 디라우레이트 촉매와 예비혼합된 10 g의 실리콘 엘라스토머중에 분산시킨 후, 50 mm 페트리 디쉬에 붓고, 실시예 1과 같이 공정을 하였다. 더 작은 디스크를 구멍 펀치를 사용하여 장치로부터 절단하여, ∼ 6 mm 직경의 실리콘 정제를 제조하였다. 상기를 미리 pH 4.0 으로 조절된 BHI 매질에 위치시키고, 정제를 함유하는 BHI 매질을 시험 유기체에 표2에 나타낸 바와 같이 접종하였다(하기).

유사한 장치를 10 g의 실리콘 중합체 기재 당 2 g으로 나트륨 요오디드 대신 NaCl을 사용하여 제조하였다. 이 장치로부터 정제를 또한 표 3(하기)에 기재된 바와 같이 접종된 BHI 매질에 도입시 살미생물 활성에 대해 시험하였다. 예측되는 바와 같이, 요오디드 및 요오드 펜트옥시드로 제형화된 모든 정제는 BHI 매질과 접촉시 즉각적인 원소 요오드 형성을 나타내는, 강한 황색을 생성한다. 단지 요오드 펜트옥시드를 갖는 정제가 BHI 매질의 색에 대한 인식할 수 있는 효과를 갖지 않는다.

요오디드/요오데이트 캡슐화된 실리콘 정제의 살미생물 활성- BHI 매질 및 식염수로 접종 후 회수된 CFU/ml

유기체	접종 시간(시간)	접종 매질
		식염수	BHI, pH 4.0
C.albicans	0	66000	40000
	24	< 10	< 1000
	48	nd	< 10
L.casei	0	500000	500000
	24	< 10	< 1000
	48	nd	< 10

접종은 35 ℃에서 수행. nd = 미측정

요오드 펜트옥시드로 캡슐화된 실리콘 정제의 살미생물 활성 - 시험 매질의 접종 후 회수된 CFU/ml

유기체	접종 시간(시간)	접종 매질
		식염수	BHI, pH 4.0
C. albican	0	140000	100000
	3.5	< 10	< 1000
	22	< 10a	< 10b

접종은 35 ℃에서 수행. nd = 미측정

잔류 배양 매질에 대한^a클로로포름 추출 - 보라색이 관찰되지 않음

잔류 배양 매질에 대한^b클로로포름 추출 - 원소 요오드 존재를 나타내는 강한 보라색

도 2는 또한 표 3에 요약된 살미생물성 연구와 동일한 방법으로 제조된 디스크로부터 요오드 펜트옥시드의 역학적 방출을 나타낸다. 디스크를 실리콘 장치를 제조하는 데에 사용되는 중합체 기재에 비교하여 상이한 질량 농도를 사용하여, ml 당 1 정제로 pH 4.0, 100 mM 나트륨 시트레이트 중에 현탁하였다. 방출된 요오데이트의 농도는 중합체로 캡슐화된 질량에 비례하였다(도 2). 이러한 실험에서, 일정한 염:중합체 비율을 유지하는 데에 필요한 요오드 펜트옥시드 및 NaCl을 함유하는 실리콘 중합체로 혼합된 총 염(NaCl)을 30 %에서 일정하게 유지하였고, 요오드 펜트옥시드의 농도는 단위 중합체 질량 당 2 % 및 10 % 각각으로 하였다. BHI 와 같은 복합 매질은 유사한 속도의 요오드 펜트옥시드의 방출이 시트레이트 완충액 대신 BHI 매질을 대체시 관찰되는 바와 같이 요오드 펜트옥시드의 용매화 및 확산 속도에 인식할 만한 영향을 준다.

표 2 및 3으로부터의 데이타는 원소 요오드가 시험된 미생물의 치사를 매개함을 나타낸다. 이러한 데이타는 요오드 펜트옥시드와의 조합으로 요오디드의 농도를 다양하게 하고, 화합물을 환원시키는 데에 풍부한 BHI 매질, 또는 식염수내 장치로부터 정제 샘플을 위치시켜 장치를 제조하는 결과로 발생된다. 유기체는 화합물을 장치 정제로 환원시키는 그들 자체의 원을 제공한다. 효과적인 살미생물 활성에 요구되는 요오데이트의 수준은 정제로부터 방출되는 요오데이트의 측정을 기초로, 그리고 접종된 배양물에 정제를 도입시킨 후 치사 간격의 시험에 의해 << 5 mM로 나타났다(예를 들면, 표 2 및 3, 및 도 2). 예를 들면, 표 3의 데이타는 요오드 펜트옥시드 정제에 노출 3 내지 4 시간 내에 발생된 효과적인 치사를 나타낸다. 매질로부터 발생된 모든 요오데이트가 원소 요오드로 전환될 수 있다는 가정하면, 이는 BHI 매질에 요오드의 상한이 이론상 ∼125 mg/ml을 초과할 수 없다는 것을 암시한다(예를 들면, 5 mM 원소 요오드). 원소 요오드 농도는 실험적으로 이 계산값보다 훨씬 작다는 것이 발견되었다(하기 참조). 요오데이트가 존재하는 것으로 발견된 배양 BHI 매질상 제조된 클로로포름 추출물은 또한 실제 원소 요오드가 거의 브로쓰 배지에 축적되지 않는다는 것을 확인하는 상당한 원소 요오드 축적의 증거를 나타내지 않는다(즉, 클로로포름 층의 색변화가 발생하지 않음). 이론에 제한없이, 이러한 후자 관찰은 원소 요오드 치사는 우세하게 미생물의 세포벽에서 일어날 것이고(표 2 및 3 참조), 미생물의 세포 표면상 환원 화합물의 방출을 통해 가능하다는 것을 암시한다. 이는 미생물 세포막의 지질 이중층으로 원소 요오드의 재형성 및 채취를 일으킨다.

이러한 데이타는 미생물 치사에 영향을 주는 데 요구되는 원소 요오드 농도는 일반적으로 << 0.01 %임을 나타낸다(즉, 포비돈-요오드 용액의 요오드 함량 이하의 2차수 크기 만큼). 본 발명의 장치에 의해 요구되고 생성되는, 포비돈-요오드와 같은 요도포르 운반체에 비해 더 낮은 원소 요오드 농도는, 용액중 그의 출현을 위한 운반체로서 제조된 실리콘 장치를 사용하여 일정 기간의 시간에 걸쳐 요오데이트가 서서히 방출되는 사실에 기인된다. 또한, 요오데이트를 요오디드로, 다시 원소 요오드로 재순환은 장치로부터 새로운 요오데이트가 연속적으로 발생하고, 환원 화합물을 만나고, 원소 요오드로부터 재순환된 요오디드가 그 경로에서 초기 주기에서 형성되어 계속적으로 발생된다. 그러므로, 미량의 요오디드도 미생물의 치사후 일어나는 원소 요오드 형태로 미생물 세포에 의해 취해질 때까지 반응 매질에서 재순환된다고 생각될 수 있다.

실시예 4

이 실시예는 원소 요오드의 재생성을 위한 요오데이트 및 요오디드 제형의 살미생물 활성 및 최적화를 설명한다. 실험을 실리콘 엘라스토머로 제형화된 본 발명의 장치를 제조하는 데에 사용되는 제형을 최적화하기 위해 수행하였다. 미세 분쇄된 요오데이트 및 요오디드를 엘라스토머에 비해 다양한 부하로 실리콘 엘라스토머로 혼합한다. 중합체를 디부틸 주석 디라우레이트 촉매를 첨가하여 경화시킨 후, 디스크형 장치로부터 "구멍 펀치" 정제를 사용하여 장치를 제조하여(0.6 cm 직경 0.3 mm 두께), BHI에 접종된C. albicans를 사용하여 살미생물 활성을 시험하였다. BHI 매질을 HCl을 사용하여 pH 4.0로 조절하고, 약 1 x 10⁵CFU/mlC.albicans의 접종물을 브로쓰 매질에 첨가하였다. 다양한 간격에서, 공기중 35 ℃에서 항온배양된 접종물의 분량을 양 혈액 아가 플레이트로 하위배양하고, 부가적으로 24시간 동안 35 ℃에서 공기중에 항온배양하여C. albicans접종물상 다양한 제형의 효과를 측정한다.

실리콘 엘라스토머에 비해 1 중량% 내지 16 중량%의 요오디드 단독으로 제형화된 장치로부터 수득된 정제(총 염, 담체염으로서 NaCl로 구성된 차이를 갖는 30 중량%)는 살미생물 활성을 나타내지 않았다. 0.5 내지 12 중량%의 요오데이트 단독으로 인것을 제외하고는 동일한 방법으로 제조된 정제는 24 시간 노출시C. albicans에 대한 살미생물 활성을 나타내지 않았다. 그러나, 4 내지 12 %의 범위에서 48 시간 노출에서 성장에 있어 1 내지 2 로그 감소 및 72 시간 노출시 < 10 CFU/ml이 발견되었다.

2 내지 4 중량%의 다양한 중량의 요오데이트 및 0.1 내지 0.25 중량%의 요오디드 조합물(최종 염 중량을 실리콘에 비해 30%까지 부가 중량의 NaCl이 첨가된다)로 구성되는 실리콘 장치로부터 수득된 정제는 살미생물 활성을 나타내지 않는다. 그러나, 4 중량% 이상의 요오데이트의 존재하에 0.5 중량%를 초과하는 증가하는 중량의 요오디드로, BHI 접종물내 정제의 24 시간의 침수내에C. albicans의 완전한 치사가 발생된다. 그러므로, 복합 BHI 매질에서 노출 24 시간 내 치사에 영향을 미치는 데에 요구되는 제형의 더 낮은 하한은 제조 장치에 사용되는 실리콘 기재내 현탁된 약 4% 요오데이트, 0.5 %의 요오디드 및 24.5 % NaCl 염(< 200 미크론으로 분쇄)으로 정량된다. 또한, 시험은 4 내지 8 중량%의 요오데이트, 2 내지 16 중량%의 요오디드로 다양화된 제형은 BHI 접종물내 실리콘 정제의 침수 4 시간 미만으로 일어나는 완전한 치사로C. albicans을 치사시키는 데에 매우 유효하다는 것을 개시한다.

PVP 는 또한 대기로부터의 습기가 실리콘 엘라스토머로 혼합된 요오드염을 조기에 활성화시키는 것을 방지하는 등 건조제 및 요오도포르로서 작용함으로써 실리콘 제형의 안정성을 향상시키는 것으로 발견되었다. 약 살미생물성 디스크형 장치의 제조에 요오데이트 및 요오디드와 함께 1 중량% 내지 약 10 중량%의 미세 분쇄된 PVP의 포함에 의해, 엘라스토머의 경화후 수득되는 최종 장치는 일정시간 이상 공기에 노출시 원소 요오드를 발현시키는 경향이 덜 나타난다. 염제형내 PVP를 포함하는 반작용은 장치의 살미생물 활성의 변화에 대해 관찰되지 않는다. 사용되는 정제 시험을 기초로 최적 요오디드염 제형은 최종염 혼합물로부터 NaCl의 제외하고 8 % 요오데이트, 2 % 요오디드 및 10 % PVP 였다. 후자의 "담체" 염은 장치를 제조하는 데에 명백한 이익을 제공하지 않았고, 또한 실리콘 장치내 캡슐화된 염제형의 방출속도에 상당한 영향을 주는 것으로 나타나지 않았다.

살미생물 치사 연구와 더불어, 시트레이트 완충 용액 중에 정제를 침수하는 동안 요오데이트, 요오디드 및 원소 요오드의 형성의 방출에 대해 측정하였다. 방출속도는 장치의 구현예를 나타내는 정제를 BHI 또는 100 mM 시트레이트 완충액, pH 4에 침수시키든지 실험적으로 구별되지 않은 반면, 일부 원소 요오드를 소비하는 BHI 중에 존재하는 환원 화합물은 정제를 후자 매질중에 침수시 형성되었다. 이러한 이유로, 형성된 요오디드, 요오데이트, 및 원소 요오드의 방출에 대한 화학적 프로파일을 시트레이트 완충액에서 추적되었다. 도 3은 침수되고 약 32 시간동안 실온에서 항온처리된 정제(시트레이트 완충액 중 1 정제/ml)로부터 요오데이트, 및 요오디드의 방출을 나타낸다. 이 실험에서, 요오데이트는 과량의 요오디드의 존재하에 원소 요오디드를 요오드로 연속적으로 산화시키는 20 ㎕ 분량의 시험 용액을 추출함으로써 추적되고, 이에 의해 I₃ ^-의 형성이 표준화 분석에서 350 nm에서 분광적으로 정량화되었다. 동일한 분석을 사용하는 눈금 곡선이 정제로부터 방출된 요오데이트의 농도가 침수 간격의 작용으로서 측정되는 공지의 요오데이트 농도로 작성되었다(도 4 참조). 요오디드는 200 ㎕ 분량을 수득하고, 요오디드를 원소 요오드로 과량의 요오데이트 존해하에 산화시키고, 요오디드 농도를 알고, 동일한 분석 조건하에서 작성된 눈금 곡선에 대해 508 nm에서 분광적 정량에 대해 클로로포름 중에 후자를 추출함으로써 추적되었다. 살미생물 이러한 화학 추적 실험의 결과는 치사 연구에 부합하고, 1 내지 2 mM의 요오데이트의 임계 매질 농도, 및 0.5 mM 이상의 요오디드 농도가C. albicans치사에 영향을 주는 데에 필요하다는 것을 밝힌다. 24 시간 이하 내로C. albicans를 치사시키지 못하는 정제 제형은 요오데이트 및 요오디드의 트레스홀드(threshold)가 도달되지 않기 때문에 치사시키지 못했다.

도 4는 시트레이트 완충액중의 원소 요오드의 축적이 요오데이트/요오디드/PVP 부하 정제(1 정제/ml)의 약 5일의 장기간에 걸친 침수로 추적되었음을 나타낸다. 각 점은 3 ml 100 mM pH 4.0 시트레이트중의 3개의 정제가 나타낸 간격으로 침수되고, 그 다음 분량(1 ml)의 완충용액이 잔류 원소 요오드에 대해 분석된 실험을 보여준다. 원소 요오드는 클로로포름(1 ml)중에 시트레이트 완충액 분량을 추출하고, 원소 요오드 ppm으로 나타낸 공지의 농도로 클로로포름에서 제조된 결정형 원소 요오드로 작성된 눈금 곡선에 대해 508 nm에서 흡수율을 읽어 정량화되었다. 시험된 5일간격에 걸쳐 유리 원소 요오드의 발생에 상당한 변화가 있었던 반면, 원소 요오드는 일련의 실험에서 낮게는 약 2 ppm 내지 높게는 70 ppm의 범위였다. 원소 요오드의 최대 수준은 시트레이트 완충액중 정제의 침수후 36 내지 48 시간 근처에서 절정이었다.

실시예 5

이 실시예는 수성 액체와의 접촉시 활성화되는 히드로겔 장치 구현예의 제조를 설명한다. 2 % "매질 점도" 나트륨 알기네이트는 동일 부피의 2 % 카르보폴 971(B.F. Goodrich)(가교결합된 폴리아크릴레이트)와 혼합되어 동일 중량의 알기네이트 및 카르보포르 구성된 복합체 1 % 점성 겔 용액, pH 3.95를 산출한다. 상기 겔 혼합물을 ∼4 ℃까지 냉각시킨다. 물중에서 제조된 100 mM 칼륨 요오디드를 겔로 완전히 혼합하여 최종 농도 1 mM 칼륨 요오디드를 산출한다. 동일량의 100 mM 나트륨 요오데이트를 신속하게 겔로 혼합하여 1 mM 나트륨 요오데이트, 1 mM 칼륨 요오디드, 1 % 알기네이트 및 1 % 카르보폴 971로 구성된 겔 혼합물을 산출하였다. 상기 혼합물을 신속하게 - 70 ℃에서 동결시키고, 진공하에 밤새 동결건조하여 외관이 적갈색의 미세 다공성 경량 스폰지-유사 생성물을 산출하였다. 스폰지-유사 생성물을 여로 형태로 절단하고, 초기 원소 요오드 발생 수용능의 손실없이(즉, 수용액중 용매화시) 실온에서 봉합 용기(습기를 피하기 위해)에 놓았다.

스폰지-유사 물질에 물을 첨가시, 그 색이 거의 즉시 적갈색으로부터 강한 카나리아 황색으로 변화하였고, I₃ ^-형태의 요오디드와 복합된 초기 원소 요오드의 신속한 형성을 나타내며, 이는 점성 히드로겔로 증점시켰다. 초기 원소 요오드의 존재는 클로로포름에서 추출 및 최종 추출물의 분광적 스캐닝에 의한 검사에 의해 확인되었다(예를 들면, 최대 흡수량, 508 nm; 과량의 환원제 첨가시 재수화겔로 생성물 손실). 다양한 형태의 스폰지-유사 생성물을 또한 요오데이트 및 요오디드의 첨가후 즉시, 상당한 원소 요오드를 형성시키기 전 겔 혼합물을 동결시킴으로써 제조하였다.

동일한 겔 혼합물의 원소 요오드 형성 속도는 처음 동결, 그 뒤로 동결 및 동결건조를 위한 수성형으로 제조시보다 훨씬 더 지체되는 반면, 요오데이트 및 요오디드는 기재된 바와 같이 수용액과 접촉하게 된후 수 초 내에 신속하게 원소 요오드를 생성하였다. 이는 동결건조의 집중 효과의 결과임이 측정되어, 더 높은 농도의 요오데이트 및 요오디드가 서로 반응하여 원소 요오드를 발생시키는 용매화는 동결 및 동결건조에 앞서 가능하였다. 동결건조 후, 물의 부재하에 요오데이트 및 요오디드는 그들의 용매화까지 서로 접촉하기 위한 유리상태가 아니었다. 그러므로, 히드로겔 장치로서 언급되는 본 발명의 상기 구현예는 단일 기질내 모든 필수적인 반응물을 함침시켰다(예를 들면, 히드로겔 중합체).

히드로겔 구현 장치를 또한 2 mM 최종농도의 칼륨 요오디드가 첨가된, 실온에서 물중에 제조된 1 % 알기네이트-카르보폴 겔 현탁액으로 혼합된 글루코스 산화효소(D-글루코스:산소 1-산화환원효소; EC 1.1.3.4)(10 ㎍/ml) 및 호스래디쉬 과산화효소(공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7)(3 ㎍/ml)을 사용하여 제조하였다. 겔 혼합물을 요오데이트/요오디드 구현예로서 동결 및 동결건조시켰다. 스폰지-유사 생성물(이 경우)은 황색을 띠는 회백색을 나타내었고, 글루코스 첨가(∼ 50 mg/dl)에 의해 유발된 초기 원소 요오드 발생 활성의 손실없이 실온에서 수주 동안 보관될 수 있었다. 물이 글루코스 용액 대신 첨가된 대조군은 원소 요오드가 형성되지 않았다. 양 경우, 스폰지-유사 생성물은 점성, 점액유사 히드로겔로 신속하게 용매화되었다. 원소 요오드를 요오디드 및 요오데이트와 제형화된 히드로겔 전달 장치와 유사한 클로로포름 추출물 중에서 원소 요오드의 회수에 의해 확인하였다. 글루코스 산화효소/호스래디쉬 과산화효소 제형화 장치를 활성화시키는 데에 사용되는 글루코스 농도는 건조된 겔, 유발된 초기 원소 요오드 형성에 첨가시 상기 용액에서 특히 엄격하지는 않았지만, 낮게는 10 mg/dl 및 높게는 100 mg/dl었다.

이 실시예에서 인용된 히드로겔 제형의 양 구현예는 하한 수 ppm 내지 상한 100 ppm의 범위로 초기 원소 요오드의 형성을 보여준다. 원소 요오드 형성은 글루코스 산화효소/호스래디쉬 과산화효소 또는 겔 혼합물의 동결 및 동결건조에 앞서 히드로겔로 함침된 요오디드 및 요오데이트의 농도와 동일범위이었다. 원소 요오드는 탐지되지 않는 수준까지 점점 작아진후 약 8 내지 10 시간의 기간동안 진한 겔 혼합물 중에 잔존하는 것이 관찰되었다.

도 5는 실린더 형으로 제조된 동결건조된 1 % "고점도" pH 4.0 알기네이트 본 발명의 장치 구현예의 용매화시 원소 요오드의 재형성을 나타낸다. 초기 제형은 2 mM 칼륨 요오디드 용액 및 2 mM 나트륨 요오데이트 용액을 함유하였다. 겔을 100(길이) x 0.6 cm(내부 직경) 튜브로 동결 상태에서 주조하고, 동결건조하여 횡으로 1 cm 단면으로 절단하였다. 대조군 겔을 최종 혼합물로부터 요오디드 및 요오데이트를 제한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 제조하였다. 원소 요오드를 1 ml, 100 mM, pH 4.0의 시트레이트 완충액 중에 알기네이트 제형(길이 1 cm)의 20 분간 침수후 측정하였다. 값은 (도 5) 중합체 매트릭스로부터 요오디드 및 요오데이트의 배제한 것을 제외하고는 동일한 방법으로 제형화된 알기네이트를 사용한 대조군 결과와 비교하여 3회반복 실험의 평균을 나타낸다. 원소 요오드의 본래 형성과 부수적으로, 겔은 동결건조전 그의 원래 조성물의 특징인 점성, 점액유사, 히드로겔로 팽창하였다.

실시예 6

이 실시예는 초기 원소 요오드의 형성을 유도하는 양성자(H⁺) 형성의 이용을 설명한다. 화학적 근거로, 요오디드의 원소 요오드로의 산화는 요오디드가 H₂O₂또는 요오데이트에 의한 산화이든 간에 반응을 완성시키는 반응물 중에 하나로서 H⁺를 요구한다. 이는 완전히 하기식 1 및 2에 설명된 산화반응의 화학양론을 고려하는 데에서 생각될 수 있다:

I₂+ 2H₂O₂

3I₂+ 3H₂O

H⁺생성을 강화하도록 고안된 원소 요오드 발생 제형이 요오디드를 원소 요오드로 다시 전환하는 데에 요구되는 H⁺를 제공에 초기 원소 요오드 형성을 용이하게 한다는 것을 따른다.

두 구현예를 이 원리를 설명하기 위해 사용하였다: 하나는 H₂O₂및 글루콘산의 형성에 부수적으로 일어나는 글루코스 촉진에 대한 글루코스 산화효소(D-글루코스:산소 1-산화환원효소; EC 1.1.3.4)의 작용을 통해 H⁺형성을 포함하고; 다른 하나는 요오데이트 및 H⁺(요오드산의 이온화된 생성물)의 부수적 형성을 초래하는 요오드 펜트옥시드의 자발적인 가수분해를 포함한다. 이 현상을 일으키는 H⁺발생기 또는 공여체는 상기 두 화합물에 제한되지 않는다. 그들은 하나 이상의 합성 폴리무수물, 폴리카르복실 화합물 등(폴리락티드, 폴릭갈락티드, 아세트 무수물 등)을 포함할 수 있다.

한 제형에서, 요오드 펜트옥시드를 요오데이트 대신 대체된 질량비 2 % 요오디드 및 4 % 요오드 펜트옥시드로 요오디드와 조합되어 있는, 실시예 2에서 제조된 실리콘 장치내 캡슐화하였다. 유사한 장치를 8 질량%의 요오데이트를 요오드 펜트옥시드 대신 사용하여 제조하였다. 두 장치를 경화시, 각각 직경 약 0.6 cm, 두께 0.3 cm로 절단된 "구멍" 펀치 정제를 부피 5 ml, 100 mM, pH 4.0의 나트륨 시트레이트에 ml 당 1 정제로 침수시켰다. 원소 요오드 제형의 속도를 눈으로 각 정제로부터 배출되는 I₃ ^-의 속도를 관찰함으로써 완충 매질에서 추적하였다. 완충 매질의 클로로포름 추출을 또한 사용하여 눈으로 원소 요오드의 형성을 확인하였다(클로로포름 층에 회수된 보라색 추출물에서 확인됨).

요오데이트 대신 요오드 펜트옥시드로 제형화된 장치로부터 수득되는 정제는 요오데이트로 제조된 장치로부터 수득되는 정제에 비해 형성되는 원소 요오드의 속도가 2배 이상으로 나타났다. 이러한 데이터는 무수물로서 요오드 펜트옥시드의 용매화 및 연속적인 HIO₃로의 급속한 가수분해의 개념과 일치한다(이는 요오드 펜트옥시드의 용매화와 함께 일어날 수 있다). 그러므로, H⁺및 요오데이트가 동시에 생성되었다. 요오드 펜트옥시드를 함유하는 정제에서 관찰되는 원소 요오드 형성의 더 빠른 속도는 H⁺형성에 기인된다. 이 결론은 실제 허용가능한 양의 요오데이트가 두 장치 모두에 동일량이었다는 관찰(예를 들면, 2몰의 요오데이트 및 2몰의 H⁺가 용매화된 요오드 펜트옥시드의 매 몰에 대해 방출된다는 화학양론을 기초로, 4 % 요오드 펜트옥시드는 8 % 요오데이트의 당량이다) 및 반응식 2의 개념을기초로 하였다. 이러한 결과는 원소 요오드가 용액내 H⁺의 허용가능한 공급에 의해 제한되고, 상기와 같지만 제형내 10 % 시트르산을 함유하는 요오데이트 및 요오디드와 제형화된 장치의 제조에 의해 확인되었음을 나타낸다. 시트르산 구현예에서, 원소 요오드 형성의 속도는 요오드 펜트옥시드 제형으로 제조되는 장치에서 관찰되는 것을 초과하였다. 이러한 데이터는 장치내 시트르산 캡슐화를 통해 과량의 H+ 용매화의 풍부함의 개념을 지지한다.

초기 원소 요오드의 더욱 효과적인 생성을 유도하는 H⁺생성을 사용하는 것의 유용함은 두 번째 구현예에서 조사되었다. 구체적으로, 글루코스 산화효소(D-글루코스:산소 1-산화환원효소; EC 1.1.3.4) 및 호스래디쉬 과산화효소(공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7) 및 요오디드와 조합된 글루코스를 사용하는 시험 용액을 제조하였다. 초기 원소 요오드의 방출 속도를 분광적으로 pH 4.5 및 pH 7.4에서 추적하였다. 이 pH 차이는, 1 mM 이하의 H₂O₂존재하에 초기 원소 요오드 형성 속도의 조기 측정이 원소 요오드 형성이 pH 4.5에 비해 pH 7.4에서 더 늦은 수 차수 등급이었음을 나타내기 때문에 채택되었다. H₂O₂에 사용되는 pH 관찰이 요오디드와 혼합되었다. 그러나, 후자 반응은 1 몰당량의 분자 O₂및 H₂O을 소비하여 H₂O₂및 글루콘산을 산출하는 것을 포함하였다. 시트르산과 같은 카르복실산으로서 글루콘산은 용이하게 그의 카르복실레이트 음이온형으로 분해되어 글루코네이트를 산출하고, 반응에서 형성된 각 몰당량의 H₂O₂에 대한 1 당량의 H⁺를 제공하였다. 그러므로, H⁺는 반응식 1에서 개요되어 있는 반응에 따라 발생되어 원소 요오드 형성을 강화할 수 있다. 이 결론은 두 pH 범위에서(pH 4.5 및 pH 7.4) 원소 요오드 형성의 속도가 시험되고, 요오디드의 원소 요오드로의 산화를 유도하는 데에 H⁺생성과 부수적인 H₂O₂산화체를 발생시키기 위한 원으로서 글루코스 및 글루코스 산화효소(D-글루코스:산소 1-산화환원효소; EC 1.1.3.4)가 사용된 상기 기재된 데이터에 의해 지지된다. 후자 속도 측정은 H₂O₂를 발생시키 데에 유도 반응으로서 글루코스 산화효소없이 관찰되는 것들과 비교하였다.

도 6은 글루코스와 조합된 글루코스 산화효소가 반응식 1 에 개요된 과산화 반응을 통해 원소 요오드 생성을 유도하기 위해 H₂O₂산화체를 제공하는 동일한 시간에 H⁺를 제공하는 그의 수용능을 통해 원소 요오드 형성을 촉진하는 것을 나타낸다. 이 실험에서, 원소 요오드 형성의 속도는 3 U/ml 호스래디쉬 과산화효소 및 100 mg/dl 글루코스를 함유하는, 100 mM, pH 4.5 나트륨 시트레이트 및 150 mM NaCl, 100 mg/dl 글루코스 및 3 U/ml 호스래디쉬 과산화효소에서 제조된 10 mM, pH 7.4 인산나트륨 에서 제조된 고정 농도의 요오디드(50 mM) 및 나타낸 바와 같이 다양한 수준의 글루코스 산화효소를 사용하여 조사되었다. 원소 요오드 형성의 속도는 분광적으로 350 nm에서 Shimadzu UV-265 이중 광선 스펙트로미터에서 I₃ ^-형성을 측정함으로써 추적되었다. 동역학적 속도는 반응 혼합물에 글루코스 산화효소의 첨가시 분당 2 흡수 단위를 초과하여 직선상으로 즉시일어났고, pH 4.5 이든 7.4 이든 유사하게 발생하였다. 유사한 속도는 요오디드 산화가 H⁺및 H₂O₂생성에 의해 유도되었음을 나타낸다. 그러나, 중성 pH 부근의 원소 요오드의 형성은 주로 허용가능한 H⁺에 의해 제한되었다(예를 들면, H⁺부족이 있었다).

도 6의 데이터는 pH 4.5 및 pH 7.4에서 일어나고, H₂O₂및 H⁺형성의 원으로서 글루코스 산화효소 및 글루코스를 사용하여 유도되는 원소 요오드 형성의 유사한 속도가 요오디드의 원소 요오드로의 과산화를 일으킨다는 것을 나타낸다. 더욱이, 상기 무수물 연구는 본 발명의 살미생물 장치를 제조하는 데에 사용되는 제형으로 H⁺의 도입방법은 원소 요오드의 재형성 속도를 향상시킨다는 것을 나타낸다. 이러한 데이터는 바람직한 제형은 효소적 메카니즘(예를 들면, 글루코스 산화효소(D-글루코스:산소 1-산화환원효소; EC 1.1.3.4))에 의한 H⁺생성을 이용하거나, 또는 무수물을 함침시키거나(이는 용매화시 가수분해하고, 요오드 펜트옥시드와 같은 전달 장치로부터 배출하기 위해 제공될 수 있다), 또는 폴리카르복실산 H⁺공여체(예를 들면, 알긴산, 카르보폴 또는 시트르산)를 함침시킨다는 것을 증명한다. 폴리카르복실산 H⁺공여체는 요오디드의 원소 요오드로의 전환을 포함하는 산화반응으로 H⁺를 줄 수 있다. 바람직한 H⁺유도 제형은 더욱 효율적으로 초기 원소 요오드로 요오디드의 화학적 전환을 유도한다.

실시예 7

이 실시예는 캐눌라 장치로부터 요오디드 및 요오데이트의 방출 및 원소 요오드의 형성이 원소 요오드 발생 요오디드/요오데이트 제형을 포함하는 실리콘 중합체로 코팅함을 설명한다. 도 7은 실리콘 및 폴리에틸렌 튜브의 침수시 요오디드 및 요오데이트의 동역학적 방출이 그의 외부 표면을 실시예 4에서와 같이 경화전 제조된 얇은 층의 2 % 나트륨 요오디드, 8 % 나트륨 요오데이트 및 10 % PVP를 함유하는 실리콘 엘라스토머로 코팅함을 나타낸다. 제형화된 실리콘 엘라스토머를 경화하기 전, 외부 직경 1 cm의 실리콘 튜브 및 약 동일직경의 폴리에틸렌 튜브를 각각 제형화된 엘라스토머에 침지한후, 실온에서 밤새 경화시켰다. 2.5 및 5 cm 길이 단면을 예비코팅된 실리콘 및 폴리에틸렌 캐눌라로부터 절단하고, 증류수로 세척한 후, 5 ml의 100 mM, pH 4.0의 나트륨 시트레이트에 침수하였다. 코팅된 튜브로부터 요오디드(점선) 및 요오데이트(실선)(도 7)의 동역학적 방출을 측정하였다. 제형화된 중합체의 코팅 두께는 0.08 mm 이상이고, 0.15 mm 이하였다.

도 7은 상기 제형을 사용하여, 요오데이트를 코팅된 장치로부터 효율적으로 방출하고, 완충 용액중에 침수 후 24 시간 부근에서 2.5 mM 내지 4 mM 사이에 절정이었음을 보여준다. 요오디드를 또한 세척 완충액에서 중합체 제형이 코팅된 기층에 따라 0.1 내지 1.0 mM의 범위로 훨씬 더 낮은 농도로 회수하였다. 산출된 폴리에틸렌은 중합체 제형이 코팅된 기층으로서 실리콘보다 약간 더 낮게 회수된다(실리콘, 채운 사각형; 폴리에틸렌, 열린 삼각형). 약 24 시간 후, 요오데이트 및 요오디드 둘다 세척 용액중에서 감소되기 시작한다. 이 결과는 기재 중합체 코팅으로부터 원소 요오드 발생 제형이 실리콘 및 폴리에틸렌 기층상에 저장됨을 나타낸다. 원소 요오드를 완충액 중에 튜브를 침수한지 20분 내 측정하였고, 24 시간 근처에 용액 중에 요오데이트 및 요오디드의 절정의 범위이다. 상기 결과는 완충액 중에 코팅된 장치의 침수 직후 낮게는 4 ppm이고, 절정 수준에서 약 30 ppm임을 나타낸다.

이러한 시험의 결과는 코팅의 실행가능성 및 예비제조된 장치(이 경우 캐눌라 튜브)에 살미생물성 초기 원소 요오드 발생 활성을 부여함을 설명한다. 설명하는 장치는 실리콘 중합 기재 내 원소 요오드 발생 제형을 캡슐화하고, 그 다음 예비제조된 장치의 외부 표면에 그것을 경화시켰다. 외부 표면을 수성 환경내 삽입 또는 위치시 액체와 접촉하게 한다. 그러므로, 외부 표면은 체강으로 삽입되도록 고안되었다.

실시예 8

이 실시예에서 요오드의 실리콘 중합체를 통한 자유 이동 및 확산이 설명되었다. 건조 분말로서, 폴리카르보폴(폴리아크릴레이트) 및 칼륨 모노포스페이트는 각각 별도로 요오디드 및 요오데이트와 실리콘 엘라스토머에 대해 1 중량% 조성물로 제형화되고, 또한 실리콘 엘라스토머에 대해 2 중량% 나트륨 요오디드 및 8 %나트륨 요오데이트로 제조되었다. 어떠한 염도 실리콘 중합체로 슬러링되기 전 건조되지 않아, 충분한 물을 도입시켜 중합체 기재의 경화 공정 중 및 그후 원소 요오드의 형성을 개시하였다. 각 제형을 11.3 cm 및 0.25 cm 두께로 8.7로 측정되는 직사각형 시트로 플라스틱 트레이에서 주조하였다. 실리콘 엘라스토머(실라놀 말단기를 갖는 폴리디메틸실록산, 평균 분자량 93,000)에 대한 촉매는 디부틸 주석 디라우레이트이었다. 실온에서 밤새 경화하는 동안, 트레이를 봉합된 플라스틱 백에 위치시켜 습기가 대기로부터 트레이로 도달하는 것을 방지하고, 제형화된 실리콘 시트로부터 요오드의 손실을 지연시켰다. 다음 날 아침에 시트는 요오드의 연한 적갈색 특징으로 입증되는 요오드로 코팅되었음이 관찰되었다. 요오드의 존재는 시트로부터 실리콘 스트립을 절단하고 물에 각각을 침수시킨후, 요오드에 대해 분광적으로 샘플을 스캐닝함으로써 분광적으로 확인되었다.

요오드를 확인하기 위해 실리콘을 통해 자유롭게 통과시키고, 스트립을 플라스틱 백내 동봉된 각각의 시트로부터 절단하고, 열린 대기중에 백 밖에 위치시켰다. 이러한 조건하에 요오드는 실리콘 스트립으로부터 절단 스트립 위에 놓인 종이 스트립으로 자유롭게 이동하여, 종이의 변색을 일으키는 것이 관찰되었다. 스트립은 그 다음 플라스틱 백으로 다시 위치시키고, 열린 대기로부터 다시 봉합되면 요오드의 특징적인 색으로 어두워지는 것이 관찰되었다. 각 시트에 캡슐화된 내부 제형내로부터 형성된 실리콘을 통해 요오드의 자유 이동을 설명하는 이러한 주기를 반복시켰다.

실리콘을 통해 요오드의 자유 이동을 더 확인하기 위해, 중합체 혼합물( 건조되지 않은, 2 % 나트륨 요오디드, 8 % 나트륨 요오데이트, 1 % 칼륨 모노포스페이트)를 실리콘 엘라스토머 중의 두개의 12 x 75 mm 폴리카르보네이트 튜브에서 제조하였다. 경화 및 5일간 보관시, 둘다 요오드 (재)형성을 나타내는 동일한 갈황색을 나타냈고, 색이 분류되었다. 가장 강한 색은 튜브의 바닥에 있는 반면, 대기중에 노출된 가장 상부에는 요오드 함량이 낮은 중합체의 전형적인 "바다 녹색"이었다. 하나의 튜브를 쪼개서 열어 중합체를 대기에 균일하게 노출시켰다. 약 30 분내, 대기중에 노출된 중합체는 그의 요오드 색을 완전하게 손실하여 "바다 녹색"으로 표면 변색을 나타냈다.

부가적인 조사를 수행하여 요오드가 중합체 기재 내부로부터 재생성되고, 외부에 자유롭게 확산되는 것으로 나타났다. 길이 16 cm, 두께 0.5 cm로 제조된 실라스틱 튜브를 0.2 g 나트륨 요오디드 + 0.8 g 나트륨 요오데이트로부터 혼합물로 분쇄된 0.2 g의 염혼합물로 부하시키고, 그 다음 0.5 % 폴리카르보폴 용액으로 튜브를 부하시 튜브를 고리로 봉합하였다. 실리콘 고리를 헹구고, 30 ml 물의 비이커로 침수시켰다. 약 5 내지 10 분내, 10 내지 30 ppm의 요오드가 물중에서 고리를 덮고있는 것이 관찰되었고, 연속적으로 헹구고, 새로운 물(30 ml)로 비이커를 다시채워, 요오드는 24 시간에 걸쳐 계속 배출되었다. 염료로의 시험은 고리가 단단히 봉합되어 요오드가 접합점에서 빠져나가지 않고, 튜브의 실리콘 벽을 통하도록하는 것을 나타냈다.

실시예 9

여러 기본형 히드로겔 막을 (1) 동일 제형에 포함된 요오디드 및 산화체를함유하고 기질이 없는 동결건조된 히드로겔 제형의 제조(예를 들면, 글루코스 산화효소 및 과산화효소), 또는 (2) 샌드위치 이중층으로서, 요오디드 및 산화체 제형을 동결건조형으로 각각 먼저 제조한 후, 유압 프레스기에서 함께 압축하여 이중층막을 형성함에 의해 제조하였다. 단일 이중층 막의 예는 물중에서 두 동일 부피로 제조된 1 % Noveon AA1, 1 % 카르복시메틸셀룰로스 히드로겔 혼합물로의 제조에 의해 설명하였다. 첫번째 히드로겔 제형은 100 ㎍/ml 글루코스로 20 mM 칼륨 요오디드를 포함하였다. 두번째 히드로겔 제형에서, 글루코스 산화효소 및 호스래디쉬 과산화효소를 최종 농도 100 및 20 ㎍/ml로 각각 첨가하였다(각각의 특이 활성: 100,000 mU/mg 및 300,000 mU/mg). 그 다음, 두 히드로겔 용액을 약 4 ℃로 미리냉각시킨 후, 신속하게 약 5초내에 함께 혼합하였다. 혼합물을 그 다음 즉시 8.7 x 11.3 cm 플라스틱 트레이로 부어 70 ℉에서 동결하였다. 동결하는 동안, 샘플을 약 36 시간동안 진공하에 동결건조하고, 그후 스폰지-유사, 약간 그을린 직사각형막을 약 0.3 두께의 트레이로부터 회수하였다. 상기 막을 그 다음 플라스틱 시트로 코팅된 두 금속판 사이에 위치시키고, 제곱인치당 6000 lbs의 압력을 가하여 약 9 x 13 cm, 두께 0.02 cm의 얇은 종이유사 막을 발현시켰다. 막을 용이하게 가위, 구멍펀치, 또는 다른 적당한 전단 장치를 사용하여 다양한 형태로 절단하고, 이러한 형태로 요오드 발생 활성의 명백한 손실없이 수 달간 원소 요오드를 발생시키기 위해 휴지상태로 두었다. 물에 노출시, 원소 요오드가 60초 내 형성되는 것이 관찰되었고, 막의 수화후 수 시간의 기간에 걸쳐 겔-졸로 존재하는 것이 관찰되었다.

상기와 같은 동일한 두 제형을 요오디드 및 글루코스, 또는 글루코스 산화효소 및 호스래디쉬 과산화효소를 함유하는 각 히드로겔을 각각 동결건조시켜, 요오디드/글루코스 및 산화효소의 동결건조된 히드로겔을 별도의 막으로 회수함으로써 별도의 막으로 제조하였다. 이중층 샌드위치를 형성하기 위해, 두 막은 하나를 다른 상부에 위치시킨 후, 유압 프레스기로 삽입되었다. 샌드위치 막에 압력을 적용시(제곱인치당 6000 lbs), 두 막을 이중층 막으로 함께 부착시켰다(한면은 요오디드 제형을 함유하고, 다른 면은산화효소를 함유함). 이 이중층막을 약 9 x 12 cm, 두께 0.02의 직사각형으로 프레스기로부터 꺼내어, 용이하게 가위 또는 구멍 펀치를 사용하여 다양한 형태로 절단하였다. 이와같이, 실온에 수 달간 보관시 요오드 발생 활성의 명백한 손실없이 안정함이 확인되었다. 후자는 이중층 막을 물에 노출시 60 초 미만으로 신속하게 형성되는 것이 관찰되었다.

10 mM 칼륨 요오디드, 10 mg/ml 글루코스중에 제조된 3 % 히드록시프로필메틸 셀룰로스, 1 % Noveon AA1 히드로겔 및 100 및 20 ㎍/ml 글루코스 산화효소 및 호스래디쉬 과산화효소 중에 제조되거나, 또는 이와는 달리 산화성분으로서 20 mM 나트륨 요오데이트의 제제중에서 제조된 동일한 히드로겔의 제제와 같은 다양한 다른 제형이 동일한 기술을 사용하여 압축된 막의 형태로 제조되어, 제조 기술의 일반 원리를 확인하였다. 최종 생성물은 모두 경량이고, 히드로겔 막의 습윤으로 안정하고 용이하게 원소 요오드를 생성하는 것으로 확인되었다.

실시예 10

그 휴지(뒤틀리지않고, 정적) 상태에서 기계적인-방출 장치내 제형의 보유를측정하기 위해, 전달 장치를 여기 기재된 바와 같이 제조하였다. 구체적으로, 실라스틱 튜브를 다양한 지시제로 채운후, 세척 용액중에 침수시켜 장치를 베씽하며 외부 매질로의 누출을 시험하였다. 약 10 구멍/㎠을 포함하는 장치가 이 시험에 사용되었다.

첫번째 구현예에서, 톨루이딘 블루(50 ㎍/ml)의 수성 용액을 내부 저장기내에 부하시키고, 고리 구조로 튜브를 닫고, 장치를 증류수에서 헹군 후, 150 ml의 유리 비이커에 위치된, 50 ml의 10 mM 인산 나트륨 완충액, 150 mM NaCl, pH 7.4에 침수시키고, 2주에 걸쳐 로킹 진탕기상에서 두고 비이커의 바닥을 혼합하였다. 외부 완충액을 눈으로 내부 저장기로부터 배출되는 염료의 존재를 시험하였다. 상기 조건하에 외부 매질로 관통하는 구멍을 통과하는 것은 아무것도 관찰되지 않았다. 2주 간격의 중간에, 장치를 부드럽게 압착하고, 비틀었다. 염료는 용이하게 외부 매질로 흘러나왔고, 고리의 진탕을 중지하였을때 흐름이 중지되었다. 이 점에서, 고리를 완충 매질로부터 회수하고, 증류수로 헹구고, 새로은 완충액으로 갈은 로킹 진탕기상의 비이커로 다시 위치시켰다. 고리가 정상 휴지 상태 구조 이상으로 압착하고 뒤틀려진 실험의 말까지 장치로부터 배출되는 부가적인 염료는 관찰되지 않았다. 이 작용으로 염료는 다시 내부 저장기로부터 배출되었다.

두번째 실험에서, 10 mM 인산나트륨 완충액, 150 mM NaCl, pH 7.4중에 제조된 글루코스 산화효소(D-글루코스:산소 1-산화환원효소; EC 1.1.3.4)(1 mg/ml) 및 과산화효소(공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7)(0.5 mg/ml)가 기계적인 장치의 내부 저장기로 부하되었다. 장치 고리를 닫고, 증류수로 헹구었다. 장치를 증류수중에 제조된 약 20 ml 150 mM 칼륨 요오디드 및 100 mg/ml 글루코스를 함유하는 비이커에 위치시켰다. 황색 트리요오디드 복합물의 출현에 의해 증명되는 원소 요오드의 형성이 고리를 약 8 시간에 걸쳐 용액중의 침수시킨후, 외부 매질에서 발생되었다. 실험 말기에, 고리를 외부 원주 주위를 압착하고 형태를 타원체로 뒤틀었다. 외부 매질내 트리요오디드의 출현을 유발하는 이 후자의 조작은(클로로포름 추출 및 클로로포름중 그의 특징적인 보라색의 동정에 의해 원소 요오드로서 확인됨), 글루코스 산화효소 및 호스래디쉬 과산화효소의 배출이 외부 매질내 기질에 대해 내부 저장기내 미리 포함된 효소를 나타내는 고리의 뒤틀림의 결과로서 발생되었음을 나타낸다. 이는 원소 요오드가 외부 매질중에서 글루코스의 산화 및 연속적인 요오디드의 과산화를 통해 형성되게 한다.

상기 실험 둘다 내부 저장기내 위치된 기계적인 방출 장치의 자가-봉합 성질, 및 디자인, 및 전달장치에 대한 기계적인 작용의 정지시 내부 저장기내 제형을 방출하고 보유하는 구멍의 탄성을 확인한다.

실시예 11

도 9는 원소 요오드의 활성이 인간 정자를 부동화시키는 데에 있어 글루코스 산화효소(D-글루코스:산소 1-산화환원효소; EC 1.1.3.4) 및 호스래디쉬 과산화효소(공여체:과산화수소 산화환원효소; EC 1.11.1.7)의 글루코스 및 칼륨 요오디드에 대한 작용을 통해 효소적으로 형성되는 것을 나타낸다. 이 실험에서, 글루코스 산화효소는 416 ㎍/ml이고, 호스래디쉬 과산화효소는 17 ㎍/ml이었고, 요오디드는 63 mM에서 일정하였고, 글루코스는 11.6 mM이었으며, 모두 10 mM 인산 나트륨, 150 mM NaCl, pH 7.4중에서 제조되었다(시험 반응 혼합물). 새로 수합된 정액을 10 mM 인산나트륨 완충액, pH 7.4로 제조된 등장 식염수로 6배 희석하고, 정자 운동성을 시험 반응물과 정액을 혼합한후 20초내 측정하였다. 이 실험에서 사용된 제형이 없도록 정자를 세척하면 정자 운동성이 회복되지 않아 정자의 부동화가 비가역적임을 나타낸다. 정자가 첨가되는 시험 반응물로부터 요오디드, 또는 호스래디쉬 과산화효소 또는 글루코스 산화효소를 결핍시키면, 정자 운동성의 보유가 초래된다(도 9). 정자 부동화는 시험 표본을 측정하는 수정된 Sandar-Cramer 정자 운동성 분석을 사용하는 WHO 기준에 따라 20초 내 완성된다. 오차막대는 단일 공여체의 2회반복의 ±1 SD를 나타낸다. 유사한 결과가 4 명의 개인의 정자 공여체의 샘플에서 수득된 6개 공여체 표본에서 수득된다. 시험된 모든 정자 샘플은 정자 운동성의 평가에 대한 정상 기준 특징을 만족시켰다(> 20 x 10⁶정자/ml, > 50% 운동성 및 > 50 % 정상형).

본 발명이 일정한 바람직한 구현예에서 기재되는 동안. 당업자들은 본 발명의 범위로부터 이탈되지 않고 수정 및 개선이 될 수 있음을 인지할 것이다. 예를 들면, 원소 요오드 발생 제형의 면에서 주로 논의되었지만, 다른 산화체 발생 제형이 또한 사용될 수 있다.

Claims (62)

1. 적어도 장치가 물과 접촉할 때까지 안정한 매트릭스에서, 산화체 생성 성분을 갖는 중합 매트릭스를 함유하는 항-감염 의료 장치.
2. 제 1 항에 있어서, 산화체 생성 성분이 원소 요오드, 과산화수소, 초산화물, 산화질소, 히드록시 라디칼, 하이포할리트, 할로아민, 티오시아노겐 및 하이포티오시아니트로 구성된 군으로부터 선택되는 항-감염 산화체를 생성하는 항-감염 의료 장치.
3. 제 1 항에 있어서, 산화체 생성 성분이 요오드-함유염, 퍼카르바미드, 퍼보레이트, 나트륨 퍼보레이트 모노히드레이트, 나트륨 퍼보레이트 테트라히드레이트, 나트륨 퍼카르보네이트, 칼슘 퍼옥시드, 암모늄 퍼술페이트, 벤조일 퍼옥시드, 쿠밀 히드로퍼옥시드, 3-모르폴리노시드논이민 히드로클로리드, 기질 산화환원효소, 글루코스 산화효소, 스페르민(spermine), 푸트레신(putrescine), 디아민 산화효소의 벤질아민, S-니트로소-N-아세틸페니실아민, 및 N-(2-아미노에틸)-N-(2-히드록시-니트로히드라지노)-1,2-에틸렌디아민으로 구성된 군으로부터 선택되는 항-감염 의료 장치.
4. 제 1 항에 있어서, 산화체 생성 성분이 물, 및 산화체 생성 성분을 산화시키는 산화제와 접촉할 때까지 안정한 항-감염 의료 장치.
5. 제 4 항에 있어서, 산화체 생성 성분이 요오드인 항-감염 의료 장치.
6. 제 5 항에 있어서, 중합 매트릭스내 의료 장치에 항-감염 활성을 제공하는 충분한 양으로 분산된 고체 입자를 함유하는 항-감염 의료 장치.
7. 제 1 항에 있어서, 산화체 생성 성분이 물, 및 산화체 생성 성분을 환원시키는 환원제와 접촉할 때까지 안정한 항-감염 의료 장치.
8. 제 7 항에 있어서, 산화체 생성 성분이 요오데이트인 항-감염 의료 장치.
9. 제 1 항에 있어서, 산화체 생성 성분이 물 및 양성자와 접촉할 때까지 안정한 항-감염 의료 장치.
10. 제 1 항에 있어서, 산화체 생성 성분이 의료 장치에 살정활성을 제공하기 충분한 양으로 존재하는 항-감염 의료 장치.
11. 적어도 장치가 물과 접촉할 때까지 안정한 매트릭스내 원소 요오드 생성 성분을 갖는 중합 매트릭스를 함유하는 항-감염 의료 장치.
12. 제 11 항에 있어서, 요오드 생성 성분이 요오디드인 항-감염 의료 장치.
13. 제 12 항에 있어서, 중합 매트릭스가 무수 알칼리 요오드 산화염, 무기 또는 유기 과산, 및 산화효소로 구성된 군으로부터 선택되는 산화제를 포함하는 항-감염 의료 장치.
14. 제 12 항에 있어서, 요오드 생성 성분이 요오데이트인 항-감염 의료 장치.
15. 제 11 항에 있어서, 중합 매트릭스가 양성자 생성제를 포함하는 항-감염 의료 장치.
16. 제 15 항에 있어서, 양성자 생성제가 요오드 펜트옥시드, 유기산, 무기산, 무수물, 및 산화효소로 구성된 군으로부터 선택되는 항-감염 의료 장치.
17. 중합 물질 내 요오드-함유염 및 산화제를 갖는 중합 물질을 함유하는 항-감염 활성을 갖는 의료 장치.
18. 제 17 항에 있어서, 요오드-함유염이 칼륨 요오디드 및 나트륨 요오디드로 구성된 군으로부터 선택되는 요오디드인 의료 장치.
19. 제 18 항에 있어서, 중합 물질이 실리콘 엘라스토머, 폴리우레아, 폴리우레탄, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리비닐클로리드, 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리카르보네이트, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리스티렌, 폴리테트라플루오로에틸렌, 폴리(에틸렌비닐 아세테이트)로 구성된 군으로부터 선택되는 소수성 중합체인 의료 장치.
20. 제 19 항에 있어서, 요오디드가 중합 물질의 약 0.01 % 내지 약 16 %(중량)의 농도로 제공되는 의료 장치.
21. 제 17 항에 있어서, 산화제가 무수 알칼리 요오드 산화염, 무기 과산, 유기 과산, 및 기질 산화효소로 구성된 군으로부터 선택되는 의료 장치.
22. 제 21 항에 있어서, 무수 알칼리 요오드 산화염이 칼륨 요오데이트, 나트륨 요오데이트, 및 요오드 펜트옥시드로 구성된 군으로부터 선택되는 의료 장치.
23. 제 21 항에 있어서, 무기 또는 유기 과산은 퍼보레이트 및 오르가노퍼옥시산으로 구성된 군으로부터 선택되는 의료 장치.
24. 제 21 항에 있어서, 무기 또는 유기 과산이 중합물질에 존재하는 유일한 산화제인 경우, 무기 과산 및 유기 과산이 중합 물질의 약 0.01 내지 약 16 중량%의 농도로 제공되는 의료 장치.
25. 제 21 항에 있어서, 기질 산화효소가 중합 물질의 약 0.01 내지 약 2.5 중량%의 농도로 존재하는 의료 장치.
26. 제 21 항에 있어서, 기질 산화효소가 글루코스 산화효소 및 디아민 산화효소로 구성된 군으로부터 선택되는 H₂O₂발생 산화효소인 의료 장치.
27. 제 26 항에 있어서, 글루코스 산화효소가 글루코스 산화효소 그람당 2,000 내지 200,000 IU의 범위로 특이 활성을 갖는 의료 장치.
28. 제 19 항에 있어서, 과산화효소를 포함하는 의료 장치.
29. 제 28 항에 있어서, 기질 산화효소가 중합 물질의 0.01 중량% 이상의 농도로 존재하고, 과산화효소가 0.01 중량% 이상의 농도로 존재하며, 산화효소 및 과산화효소 조합의 농도합이 중합 물질의 약 0.01 내지 약 2.5 중량%의 범위내인 의료 장치.
30. 제 28 항에 있어서, 기질 산화효소가 중합 물질의 0.01 중량% 이상의 농도로 존재하는 디아민 산화효소이고, 과산화효소가 중합 물질의 0.01 중량% 이상의 농도로 존재하며, 효소들의 농도가 중합 물질의 약 0.01 내지 약 2.5 중량%의 범위내인 의료 장치.
31. 제 17 항에 있어서, 중합 물질이 직쇄 폴리아크릴레이트 또는 가교결합된 폴리아크릴리레이트, 히드록시알킬 셀룰로스, 폴리카르복시알킬 셀룰로스, 수용성 셀룰로스, 폴리에틸렌 알콜 또는 비닐 알콜, 키토산 중합체, 알긴산염, 전분, 또는 그들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택되는 히드로겔이고, 히드로겔은 요오드-암유염 및 산화제를 함유하여 히드로겔 제형을 형성하는 의료 장치.
32. 제 31 항에 있어서, 히드로겔이 수중 약 0.2 중량% 이상이고, 수중 약 5 중량% 이하로 제조되는 의료 장치.
33. 제 31 항에 있어서, 히드로겔이 히드로겔 제형의 약 2 중량%인 의료 장치.
34. 제 31 항에 있어서, 히드로겔 제형의 pH가 약 3.0 내지 약 6.5인 의료 장치.
35. 제 31 항에 있어서, pH가 약 4.0 인 의료 장치.
36. 제 31 항에 있어서, 요오드-함유염이 히드로겔 제형에서 약 0.1 mM 내지 약 200 mM의 농도를 갖는 요오디드인 의료 장치.
37. 제 31 항에 있어서, 산화제가 요오드의 알칼리 산화물 또는 과산으로 구성된 군으로부터 선택되고, 약 0.1 mM 내지 약 200 mM의 농도로 히드로겔 제형내 존재하는 의료 장치.
38. 제 31 항에 있어서, 산화제가 H₂O₂발생 산화효소이고, 약 2 ㎍/ml 내지 약 500 ㎍/ml의 농도로 히드로겔 제형내 존재하는 의료 장치.
39. 제 31 항에 있어서, 약 2 ㎍/ml 내지 약 500 ㎍/ml의 농도로 존재하는 과산화효소를 포함하고, 과산화효소 그람당 약 250,000 내지 330,000 IU의 특이 활성을 갖는 의료 장치.
40. 제 31 항에 있어서, 히드로겔이 건조되어 있는 의료 장치.
41. 제 21 항에 있어서, 중합 매트릭스가 기질 산화효소에 의해 산화되는 기질을 포함하는 의료 장치.
42. 제 17 항에 있어서, 중합 물질이 양성자 생성제를 포함하는 의료 장치.
43. 제 42 항에 있어서, 양성자 생성제가 요오드 펜트옥시드, 무수물, 유기 또는 무기산, 또는 산화효소로 구성된 군으로부터 선택되는 의료 장치.
44. 제 17 항에 있어서, 의료 장치의 표면상에 양성자 생성제를 포함하는 의료 장치.
45. 제 17 항에 있어서, 중합 물질이 건조제를 포함하는 의료 장치.
46. 제 45 항에 있어서, 건조제가 약 1 % 내지 약 10 %의 폴리비닐피롤리돈, 칼슘 클로리드, 및 칼슘 술페이트의 건조 분말 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 의료 장치.
47. 제 17 항에 있어서, 의료 장치가 카테테르, 안내선(guidewire), 장갑, 인공보철물, 삽입물, 및 피임 장치로 구성된 군으로부터 선택되는 의료 장치.
48. 제 17 항에 있어서, 장치가 약 0.1 mm 내지 약 10 mm의 두께를 갖는 중합 매트릭스의 시트를 함유하는 의료 장치.
49. 제 17 항에 있어서, 의료 장치가 약 3 cm 내지 약 7 cm 의 외부 직경을 갖는, 질, 또는 자궁경부내로 삽입되기 위해 형성된 원형 부분인 의료 장치.
50. 제 49 항에 있어서, 원형 부분이 약 0.5 cm 내지 약 1.5 cm의 두께를 갖는 의료 장치.
51. 제 17 항에 있어서, 장치가 한 층 이상의 중합 물질을 갖는 의료 장치.
52. 제 17 항에 있어서, 중합 물질이 의료 장치의 표면을 코팅하는 의료 장치.
53. 제 17 항에 있어서, 장치가 하나 이상의 첫번째 층의 중합 물질 및 두번째 층의 중합물질을 함유하고, 요오드-함유염이 첫번째 층이고, 산화제가 두번째 층인 의료 장치.
54. 제 53 항에 있어서, 중합 물질이 직쇄 폴리아크릴레이트 또는 가교결합된 폴리아크릴레이트, 히드록시알킬 셀룰로스, 폴리카르복시알킬 셀룰로스, 수용성 셀룰로스, 폴리에틸렌 또는 비닐 알콜, 키토산 중합체, 알긴산염, 및 전분으로 구성된 군으로부터 선택되는 히드로겔인 의료 장치.
55. a) 하나 이상의 저장 챔버를 갖는 중합 물질로 형성된 본체; 및

    b) 저장기내 산화체 생성 성분을 갖는 용액

    을 함유하는 항-감염 의료 장치.
56. 제 55 항에 있어서, 산화체 생성 성분이 요오드-함유염, 퍼카르바미드, 퍼보레이트, 나트륨 퍼보레이트 모노히드레이트, 나트륨 퍼보레이트 테트라히드레이트, 나트륨 퍼카르보네이트, 칼슘 퍼옥시드, 암모늄 퍼술페이트, 벤조일 퍼옥시드, 쿠밀 히드로퍼옥시드, 3-모르폴리노시드논이민 히드로클로리드, 기질 산화환원효소, 글루코스 산화효소, 스페르민(spermine), 푸트레신(putrescine), 디아민 산화효소의 벤질아민, S-니트로소-N-아세틸페니실아민, 및 N-(2-아미노에틸)-N-(2-히드록시-니트로히드라지노)-1,2-에틸렌디아민으로 구성된 군으로부터 선택되는 의료 장치.
57. 제 55 항에 있어서, 항-감염 산화체가 원소 요오드, 과산화수소, 초산화물, 산화질소, 히드록시 라디칼, 하이포할리트, 할로아민, 티오시아노겐, 및 하이포티로시아니트로 구성된 군으로부터 선택되는 의료 장치.
58. 제 55 항에 있어서, 산화체 생성 성분이 요오디드이고, 용액이 알칼리 요오드 산화염, 과산, 및 H₂O₂발생 산화효소로 구성된 군으로부터 선택되는 산화제를 포함하는 의료 장치.
59. 제 58 항에 있어서, 용액이 양성자 생성제를 포함하는 의료 장치.
60. 제 55 항에 있어서, 장치가 질 삽입을 위해 형성되고, 산화체 생성 성분이 의료 장치에 살정 활성을 제공하기 충분한 양으로 존재하는 의료 장치.
61. 제 1 항 내지 제 60 항 중 어느 한 항에 따른 의료 장치의 제조에 성분을 생성하는 산화체의 용도.
62. 환자에 항-감염 활성을 제공하기 위한 제 1 항 내지 제 60 항 중 어느 한 항에 따른 의료 장치의 투여.