KR102333854B1 - 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리디닐트리아진 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리디닐트리아진 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리디닐트리아진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물, 및 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 포함하는 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 신규 화합물은 방광암, 자궁내막암 등의 주요 유발인자인 FGFR 및 그의 점돌연변이 및 FGFR 이외에 신호 전달에 관여하는 다양한 단백질 키나아제에 대하여 우수한 억제 효과를 나타내므로, 이들 단백질 키나아제에 의해 유발되는 비정상 세포 성장 질환의 예방 및 치료제로서 유용하다.

Description

단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리디닐트리아진 유도체 및 이를 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학 조성물{Novel pyridinyltriazine derivatives as protein kinase inhibitors and compositions for preventing, improving or treating cancer containing the same}
본 발명은 단백질 키나아제 저해 활성을 갖는 신규한 피리디닐트리아진 유도체, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물, 및 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 포함하는 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
섬유아세포 성장 인자 수용체 (fibroblast growth factor receptor, FGFR)는 네 가지 아형으로 이루어진 리셉터 티로신 키나아제 중 하나이며, 세 개의 세포 밖 리간드 결합 영역, 소수성 막 영역 및 세포 내 티로신 키나아제 영역으로 이루어져 있다. 섬유아세포 성장 인자와 성장 인자 수용체는 세포성장, 세포분화, 세포이동 및 생존과 밀접하게 연관되어 있으며, 수많은 암종에서 증폭된 섬유아세포 성장 인자 수용체-매개 신호전달 및 활성화 돌연변이가 관찰되고 있다. 증폭된 FGFR1은 비소세포성 폐암 및 호르몬 수용체 양성 유방암에서 많이 보고되었다. 또한 약 10%의 위암, 4%의 세균성 유방암 및 10%의 자궁 내막 암에서 증폭 및 돌연변이된 FGFR2가 보고되었다. 마지막으로 돌연변이된 FGFR3은 절반 정도의 방광암에서 발견되었다. 뿐만 아니라 멀티 플렉스 시퀀싱 기술을 통하여, FGFR의 돌연변이 및 증폭이 암세포 증식, 항암 요법에 대한 저항성 및 신생 혈관증과 관련되어 있음이 밝혀졌다.
따라서, 항암 치료를 위한 FGF/FGFR 신호전달체계를 억제하는 것은 오늘날의 키나제 기반 표적항암제 개발에 있어서 매우 중요하다. 현재 임상 시험이 진행되는 많은 비선택적 (다중 키나아제) FGFR 억제제가 있는데, 이들 화합물은 선택성이 저조한 FGFR 저해제이기 때문에, FGFR 저해에 따른 항암 기전을 약물학적으로 확인하는데 어려움이 있다. 따라서, 선택성과 높은 활성을 갖는 새로운 FGFR 저해제의 개발이 시급히 요구된다.
한편, J. Med. Chem. 2011, 54, 7066-7083에서는 3-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-1-6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일)페닐아미노]피리미딘-4-일-1-메틸 우레아 화합물이 FGFR3에 대한 선택적 억제 활성을 가지며, RT112 방광암 세포주에 대한 유효한 항암 활성을 보인다고 개시한 바 있다.
Figure 112019108634859-pat00001
현재까지 1,3,5-트라이아진-2-아민의 기본 모핵을 갖는 여러 화합물들이 합성된 바는 있으나, 본 발명이 특징으로 하는 피리디닐트리아진 유도체 화합물이 보고된 바는 없다. 더 나아가서 본 발명이 특징으로 하는 피리디닐트리아진 유도체 화합물에 대한 단백질 키나아제의 저해활성을 확인하여, 암 예방 및 치료제로 사용할 수 있음을 개시한 문헌은 아직까지 없다.
한국등록특허 제10-1850282호
J. Med. Chem. 2011, 54, 7066-7083
본 발명의 목적은 단백질 키나아제의 저해 활성을 가지는 신규의 피리디닐트리아진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 신규의 피리디닐트리아진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규의 피리디닐트리아진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 [화학식 1]로 표시되는 피리디닐트리아진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112019108634859-pat00002
상기 화학식 1에서,
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
R1은 할로겐 원자 또는, C1-C8 알킬기, C1-C8 알콕시기 및
Figure 112019108634859-pat00003
중에서 선택된 어느 하나이고;
R2는 수소; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 아릴기; 또는 C3-C10 헤테로아릴기이고;
상기 C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR3R4); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR3R4); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR3(C=O)NR4-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R3R4); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C3-C10 아릴기 또는 C3-C10 헤테로아릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R3R4); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR3R4); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR3R4); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR3(C=O)NR4-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R3R4); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 R3 및 R4은 각각 독립적으로 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
상기 C3-C10 헤테로아릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함하고,
L은 -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이고,
Z는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, 질소원자가 1 내지 3개 포함된 5각 또는 6각의 헤테로아릴, 및 질소원자 및 산소원자 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5각 또는 6각의 헤테로시클로알킬 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기이고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 C1-C8 알킬로 치환 또는 치환될 수 있고,
n은 0 내지 6의 정수이며, n이 2 이상일때 R1은 할로겐 원자, C1-C8 알킬기, C1-C8 알콕시기 및
Figure 112019108634859-pat00004
중에서 각각 독립적으로 선택된다.
또한, 본 발명은 상기 [화학식 1]로 표시되는 피리디닐트리아진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 유효성분으로 포함하는 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 [화학식 1]로 표시되는 피리디닐트리아진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 CDK4, CDK6, CLK2, DDR1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FMS, IRAK1, LCK, LYN, MAK, MPSK1, PCTAIRE1, PCTAIRE2, PHKg1, ROS, TAO2 및 TRKA로부터 선택된 단백질 키나아제의 활성을 저해하는 능력이 우수하므로 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 질환, 즉, 종양 또는 암 질환의 예방 및 치료를 위한 약제조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다.
따라서 본 발명에 따른 화합물은 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 질환으로서 예를 들면 자궁내막암, 방광암, 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군과 같은 혈액암, 호치킨병과 비호치킨림프종과 같은 림프종, 또는 섬유선종 등으로부터 선택된 각종 암 질환의 예방 및 치료제로 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명에 따른 화합물번호 1 화합물의 방광암 세포주가 이식된 동물 모델에서의 항암 효능을 평가한 결과를 나타낸 그래프이다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 성분, 반응 조건, 성분의 함량을 표현하는 모든 숫자, 값 및/또는 표현은, 이러한 숫자들이 본질적으로 다른 것들 중에서 이러한 값을 얻는 데 발생하는 측정의 다양한 불확실성이 반영된 근사치들이므로, 모든 경우 "약"이라는 용어에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 본 기재에서 수치범위가 개시되는 경우, 이러한 범위는 연속적이며, 달리 지적되지 않는 한 이러한 범 위의 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지의 모든 값을 포함한다. 더 나아가, 이러한 범위가 정수를 지칭하는 경우, 달리 지적되지 않는 한 최소값으로부터 최대값이 포함된 상기 최대값까지를 포함하는 모든 정수가 포함된다.
본 명세서에 있어서, 범위가 변수에 대해 기재되는 경우, 상기 변수는 상기 범위의 기재된 종료점들을 포함하는 기재된 범위 내의 모든 값들을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들면, "5 내지 10"의 범위는 5, 6, 7, 8, 9, 및 10의 값들뿐만 아니라 6 내지 10, 7 내지 10, 6 내지 9, 7 내지 9 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 5.5, 6.5, 7.5, 5.5 내지 8.5 및 6.5 내지 9 등과 같은 기재된 범위의 범주에 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다. 또한 예를 들면, "10% 내지 30%"의 범위는 10%, 11%, 12%, 13% 등의 값들과 30%까지를 포함하는 모든 정수들뿐만 아니라 10% 내지 15%, 12% 내지 18%, 20% 내지 30% 등의 임의의 하위 범위를 포함하고, 10.5%, 15.5%, 25.5% 등과 같이 기재된 범위의 범주 내의 타당한 정수들 사이의 임의의 값도 포함하는 것으로 이해될 것이다.
또한, 본 명세서에서 사용된 용어와 약어들은 달리 정의되지 않는 한 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미로서 해석될 수 있다.
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명자들은 상기 문제점을 해결하기 위하여 연구를 지속한 결과, 암세포에 대한 우수한 저해 활성을 나타내는 항암 화합물, 특히 선택적인 단백질 키나아제 및 돌연변이 키나아제의 활성 억제제로서 암의 예방 또는 치료에 유용한 피리디닐트리아진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 또는 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물 및 상기 화합물의 제조방법, 상기 화합물을 유효성분으로 포함하는 암의 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 개발하였다.
본 발명의 일측면은 하기 [화학식 1]로 표시되는 피리디닐트리아진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112019108634859-pat00005
상기 화학식 1에서,
X1, X2, X3 및 X4는 각각 독립적으로 N 또는 CH이고;
R1은 할로겐 원자 또는, C1-C8 알킬기, C1-C8 알콕시기 및
Figure 112019108634859-pat00006
중에서 선택된 어느 하나이고;
R2는 수소; C1-C13 알킬기; C3-C10 사이클릴기; C3-C10 아릴기; 또는 C3-C10 헤테로아릴기이고;
상기 C1-C13 알킬기 또는 C3-C10 사이클릴기는, 히드록시기; 할로겐기; C1-C13 알킬기; C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR3R4); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR3R4); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR3(C=O)NR4-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R3R4); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C3-C10 아릴기 또는 C3-C10 헤테로아릴기는, 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R3R4); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR3R4); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR3R4); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR3(C=O)NR4-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R3R4); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 R3 및 R4은 각각 독립적으로 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
상기 C3-C10 헤테로아릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함하고,
L은 -NHC(O)- 또는 -C(O)NH-이고,
Z는 C1-C8 알킬, C1-C8 할로알킬, 질소원자가 1 내지 3개 포함된 5각 또는 6각의 헤테로아릴, 및 질소원자 및 산소원자 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5각 또는 6각의 헤테로시클로알킬 중에서 선택된 1 내지 4개의 치환기이고, 상기 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬은 C1-C8 알킬로 치환 또는 치환될 수 있고,
n은 0 내지 6의 정수이며, n이 2 이상일때 R1은 할로겐 원자, C1-C8 알킬기, C1-C8 알콕시기 및
Figure 112019108634859-pat00007
중에서 각각 독립적으로 선택된다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 R1은 클로로, 메틸, 메톡시, -NHC(O)-(3-트리플루오로메틸벤젠), 및 -C(O)NH-(3-트리플루오로메틸벤젠) 중에서 선택된 어느 하나이고,
R2는 수소; 메틸기; 치환 메틸기; C3-C6 아릴기; C3-C6 헤테로아릴기이며,
상기 치환메틸기는, C1-C6 알콕시기; 아미노기(-NR3R4); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR3R4); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR3(C=O)NR4-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R3R4); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하며,
상기 C3-C6 아릴기 또는 C3-C6 헤테로아릴기는 수소; 히드록시기; 할로겐기; 카보닐기(-(C=O)R3R4); 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알킬기; 할로겐 또는 C3-C10 헤테로사이클릴기로 치환 또는 비치환된 C1-C3 알콕시기; C6-C10 페녹시; 아미노기(-NR3R4); 니트로기(-N(O)2); 아마이드기(-(C=O)NR3R4); 카르복실산기(-C(O)OH); 니트릴기(-CN); 유레아기(-NR3(C=O)NR4-); 술폰아미드기(-NHS(O)2-); 설피드기(-S-); 술폰기(-S(O)2-); 포스피릴기(-P(O)R3R4); C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상의 치환기를 포함하고,
상기 R3 및 R4은 각각 독립적으로 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
상기 C3-C6 헤테로아릴기는 N, O, 및 S로 이루어지는 군에서 선택된 1종 이상의 헤테로원자를 포함하는,
[화학식 1]로 표시되는 피리디닐트리아진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 X1, X2, X3 및 X4는 적어도 하나는 N인,
[화학식 1]로 표시되는 피리디닐트리아진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 R2는 수소원자; C1-C8 알킬기; -(CH2)m-NR3R4; 또는 -A-(CH2)o-(Q)p-R5 이고,
A는 C6-C15 아릴기; 질소원자가 1 내지 3개 포함된 5각 또는 6각의 헤테로아릴기; 또는 질소원자 및 산소원자 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5각 또는 6각의 헤테로시클로알킬기이고, 이때 상기한 아릴기, 헤테로아릴기 또는 헤테로시클로알킬기는 각각 C1-C8 알킬, C1-C8 알콕시, C1-C8 할로알킬, 및 C1-C8 알콕시카보닐 중에서 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환 또는 비치환될 수 있고,
Q는 질소원자 및 산소원자 중에서 선택된 헤테로원자가 1 내지 3개 포함된 5각 또는 6각의 헤테로시클로알킬기 또는 바이헤테로시클로알킬기이고,
R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소; C1-C6 알킬기; C1-C6 알케닐기; C1-C6 알키닐기; C6-C10 아릴기; C3-C10 헤테로아릴기; 및 C3-C10 헤테로사이클릴기로 이루어진 군에서 선택되는 1 이상을 포함하며,
R5는 수소원자; C(O)OR7 (이때 R7은 수소원자 또는 C1-C8 알킬기이다); 또는 C1-C8 알킬기이고,
m은 1 내지 6의 정수이고,
o는 0 내지 6의 정수이고,
p는 0 또는 1인,
[화학식 1]로 표시되는 피리디닐트리아진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 R2는 수소원자, 메틸기, 에틸기, 시클로프로필기, 2-(디메틸아미노)에틸기, 3-(디메틸아미노)프로필기, 페닐기, 메톡시 치환된 페닐기, 트리플루오로메틸 치환된 페닐기, 메톡시 또는 메톡시카보닐 치환된 페닐기, 피리디닐기, 피리미디닐기, 4-메틸피페리딘-1-일기 또는 4-에틸피페리딘-1-일기인,
[화학식 1]로 표시되는 피리디닐트리아진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 p는 1이며,
Q는 피페리디닐기, 바이피페리디닐기, 피페라지닐기, 또는 몰포리노기이고,
R5는 수소원자, 메틸기, 에틸기, 시클로헥실메틸기, 또는 메톡시카보닐기인,
[화학식 1]로 표시되는 피리디닐트리아진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 X1는 CH, X2는 CH, X3는 CH, X4는 N이며,
n은 4이고, 4개의 R1은 각각 2번 위치의 Cl, 6번 위치의 Cl, 3번 위치의 OCH3 및 5번 위치의 OCH3인,
[화학식 1]로 표시되는 피리디닐트리아진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 일측면에 있어서, 상기 피리디닐트리아진 유도체 화합물은 하기 화합물번호 1 내지 24로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, [화학식 1]로 표시되는 피리디닐트리아진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 제공한다:
(화합물번호 1) 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
(화합물번호 2) 4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
(화합물번호 3) N 1-(4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-일)-N 2,N 2-디메틸에테인-1,2-디아민;
(화합물번호 4) 4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-페닐-1,3,5-트라이아진-2-아민;
(화합물번호 5) 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(2-메톡시페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
(화합물번호 6) 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메톡시페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
(화합물번호 7) N 1-(4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-일)-N 4,N 4-디메틸벤젠-1,4-디아민;
(화합물번호 8) 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
(화합물번호 9) 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(4-몰포리노페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
(화합물번호 10) 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(6-몰포리노피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
(화합물번호 11) 1-(4-(4-((4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)에탄-1-온;
(화합물번호 12) 1-(4-((4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-일)아미노)페닐)피페리딘-4-올;
(화합물번호 13) 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(4-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
(화합물번호 14) 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
(화합물번호 15) 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-4-몰포리노페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
(화합물번호 16) 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-6-몰포리노피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
(화합물번호 17) 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(4-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
(화합물번호 18) 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
(화합물번호 19) N-(1-알릴-1H-피라졸-4-일)-4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
(화합물번호 20) 4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
(화합물번호 21) 4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(1-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
(화합물번호 22) 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(1-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
(화합물번호 23) 터트-부틸 4-(4-((4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트; 및
(화합물번호 24) 4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민.
본 발명에서 용어, '치환'은 유기 화합물 중의 하나 이상의 수소 원자를 다른 원자단으로 치환하여 유도체를 형성한 경우 수소 원자 대신에 도입되는 것을 말하고, '치환기'는 도입된 원자단을 말한다.
치환기는 예를 들면, 할로겐 원자, 할로겐 원자, 할로겐 원자로 치환된 C1-C20의 알킬기(예: CCF3, CHCF2, CH2F, CCl3 등), C1-C20의 알콕시, C2-C20의 알콕시알킬, 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 아미노기, 아미디노기, 히드라진, 히드라존, 카르복실기나 그의 염, 술포닐기, 술파모일(sulfamoyl)기, 술폰산기나 그의 염, 인산이나 그의 염, 또는 C1-C20 알킬기, C2-C20 알케닐기, C2-C20 알키닐기, C1-C20 헤테로알킬기, C6-C20 아릴기, C6-C20 아릴알킬기, C6-C20 헤테로아릴기, C7-C20 헤테로아릴알킬기, C6-C20 헤테로아릴옥시기, 및 C6-C20 헤테로아릴옥시알킬기 또는 C6-C20 헤테로아릴알킬기일 수 있다.
본 발명에서 치환기에 대한 정의에서, 용어 '알킬'은 지방족 탄화수소 래디칼을 의미한다. 알킬은 알케닐이나 알키닐 부위를 포함하지 않는 "포화 알킬 (saturated alkyl)" 이거나, 적어도 하나의 알케닐 또는 알키닐 부위를 포함하는 "불포화 알킬 (unsaturated alkyl)" 일 수 있다. "알케닐 (alkenyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 그룹을 의미하며, "알키닐 (alkynyl)"은 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 그룹을 의미한다. 알킬은 단독으로 또는 조합하여 사용되는 경우에 각각 고리형, 분지형 또는 직쇄형일 수 있다.
용어 '아릴'은 단독으로 또는 다른 래디칼과 조합하여, 방향족, 포화 또는 불포화될 수 있는 제2의 5 또는 6원성 카보사이클릭기와 추가로 융합된 수 있는, 탄소 원자 6개를 포함하는 카보사이클릭 방향족 단환식 기를 의미한다. 아릴의 예로는 페닐, 인다닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 테프라히아드로나프틸 등을 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다. 아릴은 방향족 고리 상의 적정 위치에서 다른 기와 연결될 수 있다.
용어 '알콕시'는 산소 원자를 통해 다른 기에 연결된 알킬기 (즉, -O-알킬)를 의미한다. 알콕시기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기로 치환될 수 있다. 알콕시기의 예로는 (C1-C6)알콕시기, 예컨대 -O-메틸, -O-에틸, -O-프로필, -O-이소프로필, -O-2-메틸-1-프로필, -O-2-메틸-2-프로필, -O-2-메틸-1-부틸, -O-3-메틸-1-부틸, -O-2-메틸-3-부틸, -O-2,2-디메틸-1-프로필, -O-2-메틸-1-펜틸, 3-O-메틸-1-펜틸, -O-4-메틸-1-펜틸, -O-2-메틸-2-펜틸, -O-3-메틸-2-펜틸, -O-4-메틸-2-펜틸, -O-2,2-디메틸-1-부틸, -O-3,3-디메틸-부틸, -O-2-에틸-1-부틸, -O-부틸, -O-이소부틸, -O-t-부틸, -O-펜틸, -O-이소펜틸, -O-네오펜틸 및 -O-헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어 '페녹시'는 산소 원자를 통해 다른 기에 연결된 페닐기 (즉, -O-아릴)를 의미한다. 페녹시기는 치환되지 않거나 하나 이상의 할로젠; 알킬기; 아릴기 및 헤테로 아릴기로 치환될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
용어 '아미노기'는 질소 원자를 통해 다른 기에 연결된 알킬기 (즉, -NH- 또는 -N-알킬)를 의미한다. 아민기는 치환되지 않거나 하나 이상의 적절한 치환기로 치환될 수 있다. 알콕시기의 예로는 아민기의 예로는 (C1-C6)아미노기, 예컨대 -NH-메틸, -NH-에틸, -NH-프로필, -NH-이소프로필, -NH-2-메틸-1-프로필, -NH-2-메틸-2-프로필, -NH-2-메틸-1-부틸, -NH-3-메틸-1-부틸, -NH-2-메틸-3-부틸, -NH-2,2-디메틸-1-프로필, -NH-2-메틸-1-펜틸, 3-NH-메틸-1-펜틸, -NH-4-메틸-1-펜틸, -NH-2-메틸-2-펜틸, -NH-3-메틸-2-펜틸, -NH-4-메틸-2-펜틸, -NH-2,2-디메틸-1-부틸, -NH-3,3-디메틸-부틸, -NH-2-에틸-1-부틸, -NH-부틸, -NH-이소부틸, -NH-t-부틸, -NH-펜틸, -NH-이소펜틸, -NH-네오펜틸, -NH-헥실, -N,N-디메틸, -N-메틸-N-에틸, -N-메틸-N-프로필, -N-메틸-이소프로필, -N-메틸-N-부틸, -N-메틸-N-이소부틸, -N-메틸-N-펜틸, -N-메틸-N-이소펜틸, N-메틸-N-헥실, N-메틸-N-이소헥실, -N,N-디에틸, -N-에틸-N-프로필, -N-에틸-N-이소프로필, -N-에틸-N-부틸, -N-에틸-N-이소부틸, -N-에틸-N-펜틸, -N-에틸-N-이소펜틸, -N-에틸-N-헥실, -N-에틸-N-이소헥실, -N,N-디프로필, -N-프로필-N-이소프로필, -N-프로필-N-부틸, -N-프로필-N-이소부틸, -N-프로필-N-펜틸, -N-프로필-N-이소펜틸, -N-프로필-N-헥실, -N-프로필-N-이소헥실, -N,N-디부틸, -N-부틸-N-이소부틸, -N-부틸-N-펜틸, -N-부틸-N-이소펜틸, -N-부틸-N-헥실, -N-부틸-N-이소헥실, -N,N-디펜틸, -N-펜틸-N-헥실, -N-펜틸-N-이소헥실, -N,N-디헥실을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
용어, '할로겐 원자'는 주기율표의 7족의 원자를 말한다. 할로겐 원자는 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br) 및 요오드(I) 등을 포함한다.
용어, '알킬기'는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 시클로프로필, n-부틸, i-부틸, t-부틸, 시클로부틸, 시클로프로필메틸, n-펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, t-펜틸, 시클로펜틸, 시클로부틸메틸, n-헥실, i-헥실, 시클로헥실, 시클로펜틸메틸, 헵틸, 시클로헥실메틸, 옥틸 등을 포함하는 1개에서 8개까지의 탄소원자를 가지는 선형, 가지형 또는 고리형의 지방족 포화 탄화수소기를 의미한다.
용어, '할로알킬기'는 트리플루오르메틸기와 같이 한개 이상의 할로겐 원자에 의해 수소원자가 치환된 알킬기를 의미한다.
용어, '알콕시기'는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, t-부톡시를 포함하는, C1-C8의 알킬기에서 선택된 치환체에 의해 수소원자가 치환된 하이드록시기를 의미한다.
용어, '아릴기'는 페닐, 나프틸, 안트라니릴, 페난트리닐 등을 포함하여, 6개에서 15개까지의 탄소원자를 가지는 단일고리, 두고리, 또는 세고리의 방향족 탄화수소기를 의미한다.
용어 '카보닐기'는 -(C=O)-를 의미하며, 수소, 알킬기, 알콕시기 및 아미노기로 치환될 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
용어 '헤테로사이클기'는 다른 언급이 없으면, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로방향족 화합물을 의미한다. 바람직하게는, 상기 헤테로사이클릴기는 피롤리딘, 퓨란기, 몰폴린기, 피페라진 및 피페리딘기를 포함할 수 있고, 더욱 바람직하게는 피롤리딘기, 피페리딘기, 피페라진기, 및 몰포린기를 포함할수 있으나 이에 한정되지 않는다.
용어 '헤테로아릴기'는 다른 언급이 없으면, N, O, 및 S로 구성된 군으로부터 선택된 1 종 이상의 헤테로 원자를 포함하는 헤테로방향족 화합물을 의미한다. 바람직하게는 상기 헤테로아릴기는, 피리딘기, 피라진기, 피리미딘기, 피리다진기, 피라졸기, 이미다졸기, 트리아졸기, 인돌기, 옥사디아졸기, 싸이아디아졸기, 퀴놀린, 이소퀴놀린기, 아이속사졸기, 옥사졸기, 싸이아졸기롤기, 피롤기를 포함할 수 있으나 이에 한정되지 않는다.
본 발명에서의 '헤테로아릴기'는 피롤릴, 퓨라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조퓨라닐, 벤조퓨라자닐, 디벤조퓨라닐, 이소벤조퓨라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 디벤조티오페닐, 나프티리딜, 벤즈이소티아졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 치놀리닐, 퀴나졸리닐 등을 포함하여, N, O 및 S 중에서 선택된 헤테로원자가 1개 이상 포함된 단일고리, 두고리, 또는 세고리 방향족 헤테로탄화수소기를 의미한다.
본 발명에서의 '헤테로시클로알킬기'는 몰포리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-보호된 피페라지닐 등을 포함하여, N 및 O 중에서 선택된 헤테로원자가 1개 이상 포함된 5각형 또는 6각형의 지방족 헤테로탄화수소 고리기를 의미한다. 피페라지닐의 N-보호기로는 통상적으로 알킬기가 포함될 수 있다.
용어 '유도체(derivative)'는 상기 화합물의 구조 일부를 다른 원자나 원자단으로 치환하여 얻어지는 화합물을 말한다.
용어 '입체 이성질체(stereoisomer)'는 분자식 및 구성원자의 연결 방법도 같으나 원자 사이의 공간적 배치가 다른 화합물을 말한다. 상기 입체 이성질체는 부분입체 이성질체(diasteromer) 또는 거울상 이성질체(enantiomer) 일 수 있다. 거울상 이성질체는 왼손과 오른손의 관계처럼 그 거울상과 겹쳐지지 않는 이성질체를 말하고, 광학 이성질체(optical isomer)라고도 한다. 거울상 이성질체는 키랄 중심 탄소에 4개 이상의 치환기가 서로 다른 경우 R(Rectus: 시계방향) 및 S(sinister: 반시계 방향)로 구분한다. 부분입체 이성질체는 거울상 관계가 아닌 입체 이성질체를 말하고, 원자의 공간 배열이 달라 생기 시스(cis)-트랜스(trans) 이성질체로 나뉠 수 있다.
본 발명에 따른 화합물로서 바람직한 피리디닐트리아진 유도체 화합물의 구체적인 예는 다음과 같다:
(화합물번호 1): 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
Figure 112019108634859-pat00008
(화합물번호 2): 4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
Figure 112019108634859-pat00009
(화합물번호 3): N 1-(4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-일)-N 2,N 2-디메틸에테인-1,2-디아민;
Figure 112019108634859-pat00010
(화합물번호 4): 4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-페닐-1,3,5-트라이아진-2-아민;
Figure 112019108634859-pat00011
(화합물번호 5): 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(2-메톡시페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
Figure 112019108634859-pat00012
(화합물번호 6): 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메톡시페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
Figure 112019108634859-pat00013
(화합물번호 7): N 1-(4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-일)-N 4,N 4-디메틸벤젠-1,4-디아민;
Figure 112019108634859-pat00014
(화합물번호 8): 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
Figure 112019108634859-pat00015
(화합물번호 9): 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(4-몰포리노페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
Figure 112019108634859-pat00016
(화합물번호 10): 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(6-몰포리노피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
Figure 112019108634859-pat00017
(화합물번호 11): 1-(4-(4-((4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)에탄-1-온;
Figure 112019108634859-pat00018
(화합물번호 12): 1-(4-((4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-일)아미노)페닐)피페리딘-4-올;
Figure 112019108634859-pat00019
(화합물번호 13): 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(4-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
Figure 112019108634859-pat00020
(화합물번호 14): 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
Figure 112019108634859-pat00021
(화합물번호 15): 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-4-몰포리노페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
Figure 112019108634859-pat00022
(화합물번호 16): 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-6-몰포리노피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
Figure 112019108634859-pat00023
(화합물번호 17): 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(4-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
Figure 112019108634859-pat00024
(화합물번호 18): 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
Figure 112019108634859-pat00025
(화합물번호 19): N-(1-알릴-1H-피라졸-4-일)-4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
Figure 112019108634859-pat00026
(화합물번호 20): 4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
Figure 112019108634859-pat00027
(화합물번호 21): 4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(1-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
Figure 112019108634859-pat00028
(화합물번호 22): 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(1-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
Figure 112019108634859-pat00029
(화합물번호 23): 터트-부틸 4-(4-((4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트;
Figure 112019108634859-pat00030
(화합물번호 24): 4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
Figure 112019108634859-pat00031
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본 발명에 따른 [화학식 1]의 화합물은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있으며, 바람직한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 [화학식 1]의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 수화물 및 용매화물을 포함할 수 있다. 상기 수화물은 화학식 1의 화합물이 물 분자와 결합하여 형성된 것을 의미할 수 있다.
구체적으로, 본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 피리디닐트리아진 유도체 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술 분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다. 약학적으로 허용된 염은 인체에 독성이 낮고 모화합물의 생물학적 활성과 물리화학적 성질에 악영향을 주지 않아야 한다. 약학적으로 허용된 염 제조에 사용될 수 있는 유리산은 무기산과 유기산으로 나눌 수 있다. 무기산은 염산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 브롬산 등이 사용될 수 있다. 유기산은 초산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 푸마린산, 말레산, 말론산, 프탈산, 숙신산, 젖산, 구연산, 시트르산, 글루콘산, 타타르산, 살리실산, 말산, 옥살산, 벤조산, 엠본산, 아스파르트산, 글루탐산 등이 사용될 수 있다. 유기염기부가염 제조에 사용될 수 있는 유기염기는 트리스(히드록시메틸)메틸아민, 디시클로헥실아민 등이다. 아미노산부가염기 제조에 사용될 수 있는 아미노산은 알라닌, 글라이신 등의 천연아미노산이다.
본 발명에 따른 상기 [화학식 1]로 표시되는 피리디닐트리아진 유도체 화합물은 상기한 약학적으로 허용된 염과 더불어 모든 수화물 그리고 용매화물도 포함한다. 수화물 및 용매화물은 상기 [화학식 1]로 표시되는 피리디닐트리아진 유도체 화합물을 메탄올, 에탄올, 아세톤, 1,4-디옥산과 같은 물과 섞일 수 있는 용매에 녹인 다음에 유리산 또는 유리염기를 가한 후에 결정화되거나 또는 재결정화될 수 있다. 그러한 경우, 용매화물(특히 수화물)이 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물로서 동결건조와 같은 방법으로 제조 가능한 다양한 양의 물 함유 화합물 이외에 수화물을 비롯한 화학 양론적 용매화물도 포함한다.
본 발명의 다른 측면은 활성성분으로서 본 발명에 따른 [화학식 1]로 표시되는 피리디닐트리아진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 포함하는 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 단백질 키나아제의 활성을 저해하는 능력이 우수하다. 상기 단백질 키나아제는 구체적으로 CDK4, CDK6, CLK2, DDR1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FMS, IRAK1, LCK, LYN, MAK, MPSK1, PCTAIRE1, PCTAIRE2, PHKg1, ROS, TAO2, TRKA 등이 포함될 수 있다.
따라서 본 발명의 약학 조성물은 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 암의 치료, 예방 및 경감을 목적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물의 처치에 의해 예방, 치료 또는 경감될 수 있는 암은 방광암, 유방암, 흑색종, 자궁내막암, 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 경화성선종, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 백혈병, 다발성골수종, 혈액암(백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군 포함), 림프종(호치킨병, 비호치킨림프종 포함), 섬유선종 등이 포함될 수 있다.
특히, 본 발명의 약학 조성물은 FGFR 키나아제 뿐만 아니라 V561M 점돌연변이 FGFR1 키나아제, V564F 점돌연변이 FGFR2 키나아제, N549H 점돌연변이 FGFR2 키나아제, V555M 점돌연변이 FGFR3 키나아제, K650M 점돌연변이 FGFR3 키나아제, K650E 점돌연변이 FGFR3 키나아제에 대해서도 우수한 저해 활성을 보이고, UMUC3, AN3-CA, J82, KMS-11 세포주에 대해서도 우수한 세포 활성 저해능을 보이므로, 즉, 암 세포주 증식을 억제하므로, 방광암, 유방암, 흑색종 등의 각종 암의 예방, 경감 또는 치료를 위한 치료제로서 유용하게 사용될 수 있다.
바람직하게는, 상기 암은 단백질 키나아제에 의해 매개되어 유발되는 것을 특징으로 하고, 더욱 바람직하게는 상기 단백질 키나아제는 FGFR, FGFR1 V561M, FGFR2 V564F, FGFR2 N549H, FGFR3 V555M, FGFR3 K650M, 및 FGFR3 K650E로부터 하나 이상 선택되는 것일 수 있다.
본 발명의 일실시예에 있어서, FGFR 키나아제 억제제로서 디자인한 신규 피리디닐트리아진 유도체 화합물의 단백질 키나아제 저해 활성을 분석해 본 결과, CDK4, CDK6, CLK2, DDR1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FMS, IRAK1, LCK, LYN, MAK, MPSK1, PCTAIRE1, PCTAIRE2, PHKg1, ROS, TAO2, TRKA 등의 키나아제에 대한 우수한 저해 활성이 있음을 확인하였다 (실험예 1).
또한, 자궁암 세포주인 AN3-CA 세포에 대한 상기 신규 피리디닐트리아진 유도체 화합물의 항암 효과를 검증한 결과, AN3-CA 세포의 증식을 우수하게 저해하는 효과가 있음을 확인하였다 (실험예 2).
아울러, 상기 신규 피리디닐트리아진 유도체 화합물이 V561M 점돌연변이 FGFR1 키나아제, V564F 점돌연변이 FGFR2 키나아제, N549H 점돌연변이 FGFR2 키나아제, V555M 점돌연변이 FGFR3 키나아제, K650M 점돌연변이 FGFR3 키나아제, K650E 점돌연변이 FGFR3 키나아제에 대해서도 우수한 저해 활성을 보이고, 방광암 세포주인 UMUC3 및 J82, 유방암 세포주인 AN3-CA, 골수종 세포주인 KMS-11에 대해서도 우수한 세포 활성 저해능을 보임을 확인하였다 (실험예 3).
이와 더불어, 상기 신규 피리디닐트리아진 유도체 화합물을 경구투여한 방광암 세포주가 이식된 동물 모델에서도 종양 부피 감소 효과, 즉 항암 효과가 우수함을 확인하였다 (실험예 7).
이와 같이, 본 발명에 따른 신규한 피리디닐트리아진 유도체은 선택적인 키나아제 및 돌연변이 키나아제의 활성 억제제로서 방광암, 유방암, 골수종과 같은 각종 암세포에 대하여 선택적으로 높은 억제 활성 및 항증식 효과를 갖고 있어, 비정상적인 세포 성장에 의해 유발되는 질환인 암의 치료용 조성물로 사용할 수 있음을 입증하였다.
본 발명의 다른 측면에서, 상기 약학 조성물은 FGFR 유전자, V561M 돌연변이 FGFR1 유전자, V564F 돌연변이 FGFR2 유전자, N549H 돌연변이 FGFR2 유전자, V555M 돌연변이 FGFR3 유전자, K650M 돌연변이 FGFR3 유전자, 및 K650E 돌연변이 FGFR3 유전자 중 어느 하나 이상을 보유한 환자에게 투여되는 것을 특징으로 하는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
상기 약학 조성물은 마우스, 토끼, 랫트, 기니피그, 또는 햄스터와 같은 실험 동물 또는 인간을 포함한 영장류 등에 적용될 수 있으나 이에 제한되지 않으며, 바람직하게는 인간을 포함한 영장류, 더욱 바람직하게는 인간에 적용될 수 있다.
본 명세서에서, '치료'는 증상의 경감 또는 개선, 질환의 범위의 감소, 질환 진행의 지연 또는 완화, 질환 상태의 개선, 경감 또는 안정화, 부분적 또는 완전한 회복, 생존의 연장 기타 다른 이로운 치료 결과 등을 모두 포함하는 의미로 사용될 수 있다.
또한 본 명세서에서 암의 치료는 모든 암세포에 대한 치료를 의미하며, 암이란, 내피 세포의 혈관신생 및 이의 유사분열 (고형 종양, 종양 전이 및 양성 종양)도 포함한다. 예를 들어, 암이란 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 정소암, 비뇨생긱기관 암, 식도암, 후두암, 교모세포종, 위암, 피부암, 각질극세포종, 폐암, 편평세포암종, 대세포 암종, 소세포 암종, 폐선암, 골암, 결장암, 선종, 췌장암, 선암종, 갑산성암, 여포상선암, 미분화암, 유두암, 정상피종, 흑색종, 육종, 방광암, 간암 및 담즙관암, 신장암, 골수성 질환, 림프성 질환, 호지킨병, 모발세포암, 구강암, 인두(구두)암, 구순암, 설암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌암, 중추신경계암, 백혈병, 혈관종, 트라코마 또는 화농성 육가종을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 약학 조성물의 사용양태 및 사용방법에 따라 유효성분인 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물의 함량은 당업자의 선택에 따라 적절히 조절하여 사용될 수 있다.
일례로, 상기 약학 조성물은 상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물의 총 중량에 대하여 0.1 내지 10 중량％, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5 중량％의 양으로 포함할 수 있다.
상기 [화학식 1]로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물은 상기 약학 조성물 내에 단독으로 포함될 수 있으며, 또는 그 외 약리학적으로 허용 가능한 담체, 부형제, 희석제 또는 부성분과 함께 포함될 수도 있다.
상기 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 희석제의 예로는, 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유, 덱스트린, 칼슘카보네이트, 프로필렌글리콜, 리퀴드 파라핀 및 생리식염수로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니며 통상의 담체, 부형제 또는 희석제 모두 사용 가능하다. 또한, 상기 약학 조성물은 통상의 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, pH 조절제, 영양제, 비타민, 전해질, 알긴산 및 그의 염, 펙트산 및 그의 염, 보호성 콜로라이드, 글리세린, 향료, 유화제 또는 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 [화학식 1]의 화합물 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물은, 암 또는 종양을 치료하기 위한 다른 항암제와 함께 병용 투여함으로써 항암제의 치료 효과를 강화시킬 수 있다.
구체적으로, 상기 약학 조성물은 상기 유효성분 이외에도 암의 치료 또는 예방에 유효한 것으로 공지된 1종 이상의 다른 항암제 또는 기타 치료제를 더욱 포함하여 동시 또는 이시에 적용되는 병용 요법으로 사용할 수 있다. 상기 병용 요법에 적용 될 수 있는 다른 항암제 또는 기타 치료제는 는 예를 들어, 글리벡 (Gleevec®, imatinib), 수텐트 (Sutent®, sunitinib), 허셉틴 (Herceptin®, Trastuzumab), 벌케이드 (Velcade®, Bortezomib), 덱사메타손 (dexamethasone), 넥사바 (Nexavar®, Sorafenib), 아로마타제 저해제 또는 키나아제 저해제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함할 수 있으나 이에 한정되지는 않는다.
상기 약학 조성물의 투여방법은 경구 또는 비경구 모두 가능하며, 일 예로는 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통해 투여될 수 있다. 또한, 상기 조성물의 제형은 사용방법에 따라 달라질 수 있으며, 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 본 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 일반적으로는, 경구 투여를 위한 고형제제에는 정제(TABLETS), 알약, 연질 또는 경질 캅셀제(CAPSULES), 환제(PILLS), 산제(POWDERS) 및 과립제(GRANULES) 등이 포함되고, 이러한 제제는 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한, 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용될 수 있다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제(SUSTESIONS), 내용액제, 유제(EMULSIONS) 및 시럽제(SYRUPS) 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제 예를 들면, 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구투여를 위한 형태는 크림(CREAM), 로션제(LOTIONS), 연고제(ONITMENTS), 경고제(PLASTERS), 액제(LIQUIDS AND SOULTIONS), 에어로솔제(AEROSOLS), 유동엑스제(FRUIDEXTRACTS), 엘릭서(ELIXIR), 침제(INFUSIONS), 향낭(SACHET), 패취제(PATCH) 또는 주사제(INJECTIONS) 등의 형태일 수 있으며, 주사용 제형이 될 경우 바람직하게는 등장성 수용액 또는 현탁액의 형태가 될 수 있다.
상기 약학 조성물은 멸균제, 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제와, 기타 치료학적으로 유용한 물질을 더 함유할 수 있으며, 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅방법에 따라 제제화할 수 있으며, 이외에도 당해 기술 분야의 공지된 적절한 방법을 사용하여 제형화할 수 있다.
또한, 상기 약학 조성물의 투여량은 투여방법, 복용자의 연령, 성별, 환자의 중증도, 상태, 체내에서 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 병용되는 약물을 고려하여 결정할 수 있으며, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 약학 조성물의 유효성분으로서 바람직하게는 사람을 비롯한 포유류에게 1일 기준으로 0.001 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 35 ㎎/㎏ 체중의 양으로, 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구 경로로 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 일 구현예는, 하기 [화학식 1]로 표시되는 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물을 치료학적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 암의 치료방법을 제공한다.
바람직하게는 상기 치료방법은 상기 투여 단계 이전에 상기 암의 예방 또는 치료를 필요로 하는 환자를 확인하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 "치료학적 유효량"은 암의 예방 또는 치료에 효과적인, 포유류에 대한 유효 성분의 양을 의미하며, 상기 치료학적 유효량은 질환의 종류, 질환의 중증도, 조성물에 함유된 유효 성분 및 다른 성분의 종류 및 함량, 제형의 종류 및 환자의 연령, 체중, 일반 건강 상태, 성별 및 식이, 투여 시간, 투여 경로 및 조성물의 혈중 청소율, 치료 기간, 동시 사용되는 약물을 비롯한 다양한 인자에 따라 조절될 수 있으나, 바람직하게는 상술한 바와 같이, 1일 기준으로 0.001 내지 100 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 0.01 내지 35 ㎎/㎏ 체중의 양으로, 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구 경로로 투여할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은, 하기 [반응식 1] 내지 [반응식 4]에 나타난 바와 같이,
ⅰ) [화학식 6]으로 표시되는 화합물과 [화학식 7]로 표시되는 화합물을 결합 반응시켜 [화학식 8]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
ⅱ) [화학식 8]로 표시되는 화합물을 분해 반응시켜 [화학식 9]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
ⅲ) [화학식 9]로 표시되는 화합물을 치환 반응시켜 [화학식 10]으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
ⅳ) [화학식 10]으로 표시되는 화합물과 [화학식 11]로 표시되는 아민 화합물을 반응시켜 [화학식 1]로 표시되는 피리디닐트리아진 유도체 화합물을 제조하는 단계;를 포함하는, [화학식 1]로 표시되는 피리디닐트리아진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물의 제조방법을 제공한다:
Figure 112019108634859-pat00032
(상기 반응식 1 내지 4에서,
X1, X2, X3, X4, R1, R2 및 n은 각각 상기 제1항의 [화학식 1]에서 정의한 바와 같다.)
상기 [화학식 1]로 표시되는 피리디닐트리아진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물의 제조방법을 구체적으로 설명하면 하기와 같다.
상기 제조방법은 [반응식 1] 내지 [반응식 4]의 일련의 단계가 포함된 [반응식 5]에 의해 구체적으로 설명될 수 있다.
하기 [반응식 5]에 나타난 바와 같이, 본 발명의 상기 [화학식 1]로 표시되는 피리디닐트리아진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물의 제조방법은,
ⅰ) [화학식 2]로 표시되는 화합물과 [화학식 3]으로 표시되는 화합물을 결합 반응시켜 [화학식 4]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
ⅱ) [화학식 4]로 표시되는 화합물과 [화학식 5]로 표시되는 화합물을 결합 반응시켜 [화학식 6]으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
ⅲ) [화학식 6]으로 표시되는 화합물과 [화학식 7]로 표시되는 화합물을 결합 반응시켜 [화학식 8]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
ⅳ) [화학식 8]로 표시되는 화합물을 분해 반응시켜 [화학식 9]로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
ⅴ) [화학식 9]로 표시되는 화합물을 치환 반응시켜 [화학식 10]으로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
ⅵ) [화학식 10]으로 표시되는 화합물과 [화학식 11]로 표시되는 아민 화합물을 반응시켜 [화학식 1]로 표시되는 피리디닐트리아진 유도체 화합물을 제조하는 단계;를 포함한다.
[반응식 5]
Figure 112019108634859-pat00033
상기 [반응식 5]에 나타난 바와 같이, 본 발명의 신규 피리디닐트리아진 유도체 화합물의 제조방법에 있어서, ⅰ) 단계는 아민류의 유기염기 존재하에서 상온 내지 50℃의 가열 조건으로 진행된다. 이때, 반응 용매로서는 이에 제한되지는 않으나, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸설폭사이드, 2-부탄올, 2-펜탄올 등이 포함되는 통상의 유기용매를 사용할 수 있다.
ⅱ) 단계는 염기 존재하에서 고온에서의 유기금속화합물을 이용한 스즈키 반응 (Suzuki reaction)을 통해 진행된다. 상기 스즈키 반응에서는 금속 화합물로서 이에 제한되지는 않으나, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2, PdCl2(PPh3)2, Pd(PPh3)4 등을 사용할 수 있다. 리간드로서 Xantphos (CAS number: 161265-03-8), Davephos (CAS number: 213697-53-1), Johnphos (CAS number: 224311-51-7), X-phos (CAS number: 564483-18-7), tert-Butyl Xphos (CAS nuber: 564483-19-8) 등을 사용할 수 있다. 그리고 염기로서는 이에 제한되지는 않으나, 아민류의 유기염기, 알칼리금속 또는 알칼리토금속의 탄산염, 황산염, 인산염, 알콕사이드류 등을 사용할 수 있다. 또한, 반응 용매로서 이에 제한되지는 않으나, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸설폭사이드, 2-부탄올, 2-펜탄올 등이 포함되는 통상의 유기용매를 사용할 수 있다. 반응 온도는 50℃ 내지 200℃ 범위이며, 바람직하게는 80℃ 내지 150℃ 범위를 유지하는 것이다.
ⅲ) 단계는 [반응식 1]에 해당하는 단계로서, ⅲ) 단계는 알칼리금속 하이드라이드, 알칼리금속 수산화물 등으로부터 선택된 알칼리금속염의 무기염기 존재하에서 0℃ 내지 상온 조건으로 진행된다. 이때 반응 용매로서는 이에 제한되지는 않으나, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸설폭사이드, 2-부탄올, 2-펜탄올 등이 포함되는 통상의 유기용매를 사용할 수 있다.
ⅳ) 단계는 [반응식 2]에 해당하는 단계로서, ⅳ) 단계는 알칼리금속 유기산 촉매 조건하에서 상온 조건으로 진행된다. 이때 반응 용매로서는 이에 제한되지는 않으나, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로퓨란 등이 포함되는 통상의 유기용매를 사용할 수 있다.
ⅴ) 단계는 [반응식 3]에 해당하는 단계로서, ⅴ) 단계는 염화포스포릴 조건하에서 60℃ 내지 110℃의 가열 조건으로 진행된다.
ⅵ) 단계는 [반응식 4]에 해당하는 단계로서, ⅵ) 단계는 아민류의 염기 존재하에서 상온 내지 80℃의 가열 조건으로 진행된다. 이때 반응 용매로서는 이에 제한되지는 않으나, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, N,N-디메틸포름아마이드, N,N-디메틸설폭사이드, 2-부탄올, 2-펜탄올 등이 포함되는 통상의 유기용매를 사용할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예를 통해 보다 구체적으로 설명한다. 단, 하기 실시예, 제제예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 자명할 것이다.
또한, 본 발명이 속한 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기 화학식 1의 구조를 바탕으로 다양한 방법에 의해 목적 화합물을 제조할 수 있으며, 이러한 방법들은 모두 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 이하의 실시예에 구체적으로 기재된 합성 방법 또는 선행기술에 개시된 여러 합성법들을 임의로 조합하여 본 발명의 화합물을 제조할 수 있고, 이는 본 발명의 범위에 속하는 것으로 이해되고, 본 발명의 화합물의 제조방법이 하기의 구체적 예시에 의해 제한되는 것은 아니다.
[실시예] 단백질 키나아제 저해 화합물의 합성
실시예 1: 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)- N -(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민 (화합물번호 1)
Figure 112019108634859-pat00034
상기의 구조식으로 표시되는 실시예 1의 화합물은 하기와 같은 제조과정을 통해 제조할 수 있다.
단계 1: N -(3,5-디메톡시페닐)아세타미드
Figure 112019108634859-pat00035
아세틱 언하이드라이드 (63 mL, 653.3 mmol)를 3,5-디메톡시아닐린 (95 g, 622.2 mmol)의 톨루엔 (500 mL) 용액에 15분간 천천히 적가한 후, 35~45℃로 가온하며 3,5-디메톡시아닐린이 사라질 때까지 교반하였다. 생성되는 회색 부유물을 헥산 (200 mL)을 가하여 묽힌 후 생성되는 침전물을 여과하여 수득하였다. 생성된 고체를 톨루엔/헥산 (2:1, 200 mL) 및 헥산 (100 mL)으로 세척한 후 건조하여 무색 고체의 목적 화합물 (72.0 g, 56.9% 수율)을 얻었다. MS m/z : 196 [M+H]+.
단계 2: N -(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아세타미드
Figure 112019108634859-pat00036
둥근 바닥 플라스크에 N-(3,5-디메톡시페닐)아세타미드 (30.0 g, 153 mmol)를 가한 후 아르곤 기체로 충진하였다. 아세토니트릴 (500 mL)에 반응물을 녹인 후, 0℃에서 염화 술푸릴 (SO2Cl2, 25 mL, 300 mmol)을 7분간 천천히 적가하였다. 반응 혼합용액을 0℃에서 30분 동안 교반 후 포화 탄산수소나트륨 용액 (250 mL)을 천천히 적가하여 반응을 종결시켰다. 이후 에틸 아세테이트를 이용하여 수차례 추출하고, 유기층을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 닦아준 후, 황산나트륨을 이용하여 건조한 뒤 농축하였다. 얻은 여액을 크로마토그래피법 (에틸 아세테이트/헥산, 1:1 → 2:1)으로 정제하여 무색 고체의 목적 화합물 (15.0 g, 37.2% 수율)을 얻었다. MS m/z : 264 [M+H]+.
단계 3: 2,6-디클로로-3,5-디메톡시아닐린
Figure 112019108634859-pat00037
N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아세타미드 (15 g, 48 mmol)의 에탄올(200 mL) 용액에 2N 수산화칼륨 수용액 (150 mL)을 가한 후 반응 혼합 용액을 90℃에서 2일 동안 환류 교반하였다. 이 혼합 용액을 실온까지 식힌 후 얼음물을 이용하여 0 ℃로 냉각하고 1시간 동안 추가로 교반하였다. 생성된 고체를 여과한 후 차가운 에탄올/물(1:1) 혼합용매로 세척한 다음 건조하여 목적 화합물 (7.6 g, 71% 수율)을 얻었다. MS m/z : 222 [M+H]+.
단계 4: 2-클로로-4-((4-메톡시벤질)옥시)-1,3,5-트라이아진
Figure 112019108634859-pat00038
2,4-디클로로-1,3,5-트라이아진 (150 mg, 1 mmol)을 N,N-다이아이소이틸아민 (155mg, 1.2 mmol)과 테트라히드로푸란(2 mL)의 혼합 용액에 녹인 후 (4-메톡시페닐)메탄올 (138mg, 1 mmol)을 천천히 적가하고, 반응 혼합액을 상온에서 2 시간 교반하였다. 이후 디클로로메탄을 이용하여 수차례 추출한 후, 얻은 유기층을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘을 이용하여 건조 및 농축하였다. 얻은 여액을 크로마토그래피법 (에틸 아세테이트/헥산, 10:1)으로 정제하여 무색 고체의 목적 화합물 (60 mg)을 얻고 바로 다음 반응을 진행하였다.
단계 5: 2-(2-플루오로피리딘-3-일)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-1,3,5-트라이아진
Figure 112019108634859-pat00039
둥근 바닥 플라스크에 상기 단계 4에서 얻은 2-클로로-4-((4-메톡시벤질)옥시)-1,3,5-트라이아진 (250 mg, 1.0 mmol)과 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로신]디클로로팔라듐(Ⅱ) (20 mg)을 넣고 (2-플루오르피리딘-3-일)보로닉산 (140 mg, 1.0 mmol)을 녹인 1,4-디옥세인 (5 mL) 용액, 세슘 카보네이트 (650 mg, 2.0 mmol) 수용액(2.0 mL)을 천천히 적가하고, 반응 혼합액을 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합 용액을 실온까지 식힌 후, 용액을 건조한 뒤 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법 (페트로륨 에터/에틸 아세테이트, 100:0 → 3:1)을 이용하여 정제하고, 노란 고체의 목적 화합물 (150 mg, 48% 수율)을 얻었다. MS m/z : 312 [M+H]+.
단계 6: N -(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-3-(4-((4-메톡시벤질)옥시)-1,3,5-트라이아진-2-일)피리딘-2-아민
Figure 112019108634859-pat00040
상기 단계 5에서 얻은 2-(2-플루오로피리딘-3-일)-4-((4-메톡시벤질)옥시)-1,3,5-트라이아진 (110 mg, 0.5 mmol)의 테트라히드로푸란 (7 mL) 용액에 상기 단계 3에서 얻은 2,6-디클로로-3,5-디메톡시아닐린 (150 mg, 0.5 mmol)과 리튬 비스(트리메틸실릴)아마이드 (1M/L 테트라히드로푸란 용액, 0.5 mL)를 가한 뒤 상온에서 24시간 동안 교반하였다. 생성되는 노란색 부유물을 디에틸에터 (10mL)를 가하여 묽힌 후 생성되는 침전물을 여과하여 수득하였다. 생성된 고체를 디에틸에터 (10mL)로 세척한 후 건조하여 노란색 고체의 목적 화합물 (140 mg, 55% 수율)을 얻었다. MS m/z : 514 [M+H]+.
단계 7: 4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-올
Figure 112019108634859-pat00041
상기 단계 6에서 얻은 N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)-3-(4-((4-메톡시벤질)옥시)-1,3,5-트라이아진-2-일)피리딘-2-아민 (140 mg, 0.27 mmol)의 디클로로메탄 (3.0 mL) 용액에 트리플루오르아세틱산 (1.0 mL)을 가한 뒤 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후 탄산수소나트륨 용액과 디클로로메탄을 이용하여 수차례 추출한 후, 얻은 유기층을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 황산마그네슘을 이용하여 건조 및 농축하여 노란색 고체의 목적 화합물 (100 mg, 90% 수율)을 얻었다. MS m/z : 394 [M+H]+.
단계 8: 3-(4-클로로-1,3,5-트라이아진-2-일)- N -(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐 ) 피리딘-2-아민
Figure 112019108634859-pat00042
상기 단계 7에서 얻은 4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-올 (100 mg, 0.25 mmol)을 POCL3 (3.0 mL) 용액에서 110℃의 온도로 2시간 동안 교반하였다. 이후 혼합물을 탄산수소나트륨 용액을 이용하여 중화한 뒤 침전물을 여과하여 수득하였다. 이후 고체를 물로 세척한 뒤 건조하여 노란색 고체의 목적 화합물 (70 mg, 70% 수율)을 얻었다. MS m/z : 414 [M+H]+.
단계 9: 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)- N -(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민
Figure 112019108634859-pat00043
상기 단계 8에서 얻은 3-(4-클로로-1,3,5-트라이아진-2-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-2-아민 (100 mg, 0.243 mmol)과 4-(4-에틸피페라진-1-일)아닐린 (74 mg, 0.364 mmol) 및 탄산칼륨 (100 mg, 0.727 mmol)을 N,N-디메틸포름아마이드 (0.2 mL) 용액에 녹였다. 이후 80℃ 온도로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응이 종결된 후, 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트를 이용하여 수차례 추출한 후, 얻은 유기층을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, 황산나트륨을 이용하여 건조한 뒤 농축하였다. 얻은 잔사를 컬럼 크로마토그래피법 (디클로로메탄/메탄올, 20:1)을 이용하여 정제하고, 노란 고체의 목적 화합물 (56 mg, 59% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.74 (brs, 1H), 8.81 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 4.6, 2.0 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.35 (brs, 2H), 6.76 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.93 (s, 6H), 3.20-3.01 (m, 4H), 2.57 (m, 4H), 2.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H) 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z : 581 [M+H]+.
실시예 2: 4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-m1,3,5-트라이아진-2-아민 (화합물번호 2)
Figure 112019108634859-pat00044
3-(4-클로로-1,3,5-트라이아진-2-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-2-아민과 암모니아수를 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 9와 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.07 (s, 1H), 8.79 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.95 (s, 6H). MS m/z : 393 [M+H]+.
실시예 3: N 1 -(4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-일)- N 2 , N 2 -디메틸에테인-1,2-디아민 (화합물번호 3)
Figure 112019108634859-pat00045
3-(4-클로로-1,3,5-트라이아진-2-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-2-아민과 N 1,N 1-디메틸에테인-1,2-디아민을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 9와 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (회전이성질체(rotamer)의 혼합물) δ 11.12 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 0.6H), 8.77 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 0.4H), 8.67 (s, 0.4H), 8.58 (s, 0.6H), 8.25 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 0.6H), 8.24 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 0.4H), 6.79 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 0.6H), 6.77 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 0.4H), 6.54 (s, 1H), 6.23 (s, 0.6H), 6.08 (s, 0.4H), 3.95 (s, 6H), 3.59-3.54 (m, 2H), 2.56-2.53 (m, 2H), 2.29 (s, 2H), 2.26 (s, 4H). MS m/z : 464 [M+H]+.
실시예 4: 4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)- N -페닐-1,3,5-트라이아진-2-아민 (화합물번호 4)
Figure 112019108634859-pat00046
3-(4-클로로-1,3,5-트라이아진-2-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-2-아민과 아닐린을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 9와 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.95 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 4.4, 2.0 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.32 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.95 (s, 6H). MS m/z : 469 [M+H]+.
실시예 5: 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)- N -(2-메톡시페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민 (화합물번호 5)
Figure 112019108634859-pat00047
3-(4-클로로-1,3,5-트라이아진-2-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-2-아민과 2-메톡시아닐린을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 9와 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.03 (s, 1H), 8.84 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.93 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.92 (s, 3H). MS m/z : 499 [M+H]+.
실시예 6: 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)- N -(3-메톡시페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민 (화합물번호 6)
Figure 112019108634859-pat00048
3-(4-클로로-1,3,5-트라이아진-2-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-2-아민과 3-메톡시아닐린을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 9와 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.98 (s, 1H), 8.84 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.27 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.22 (m, 2H), 7.11 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.79 (s, 3H). MS m/z : 499 [M+H]+.
실시예 7: N 1 -(4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-일)- N 4 , N 4 -디메틸벤젠-1,4-디아민 (화합물번호 7)
Figure 112019108634859-pat00049
3-(4-클로로-1,3,5-트라이아진-2-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-2-아민과 N 1,N 1-디메틸벤젠-1,4-디아민을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 9와 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.72 (s, 1H), 8.82 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.54 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 3.94 (s, 6H), 2.83 (s, 6H). MS m/z : 512 [M+H]+.
실시예 8: 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)- N -(3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민 (화합물번호 8)
Figure 112019108634859-pat00050
3-(4-클로로-1,3,5-트라이아진-2-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-2-아민과 3-(4-에틸피페라진-1-일)아닐린을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 9와 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.98 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.26 (dd, J = 4.6, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (brs, 1H), 7.01 (brs, 1H), 6.78 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 6.69 (m, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.25 (m, 4H), 2.62 (m, 4H), 2.50 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS m/z : 581 [M+H]+.
실시예 9: 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)- N -(4-몰포리노페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민 (화합물번호 9)
Figure 112019108634859-pat00051
3-(4-클로로-1,3,5-트라이아진-2-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-2-아민과 4-몰포리노아닐린을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 9와 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.69 (s, 1H), 8.83 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.83-3.81 (m, 4H), 3.00 (m, 4H). MS m/z : 554 [M+H]+.
실시예 10: 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)- N -(6-몰포리노피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민 (화합물번호 10)
Figure 112019108634859-pat00052
3-(4-클로로-1,3,5-트라이아진-2-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-2-아민과 6-몰포리노피리딘-3-아민을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 9와 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.63 (brs, 1H), 8.81 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 1H), 7.70 (brs, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.48 (brs, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.79 (m, 4H), 3.49-3.34 (m, 4H). MS m/z : 555 [M+H]+.
실시예 11: 1-(4-(4-((4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)에탄-1-온 (화합물번호 11)
Figure 112019108634859-pat00053
3-(4-클로로-1,3,5-트라이아진-2-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-2-아민과 1-(4-(4-아미노페닐)피페라진-1-일)에탄-1-온을 이용하여, 상기 실시예 9와 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.62 (brs, 1H), 8.84 (dd, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 7.38 (brs, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.77 (brs, 2H), 6.76 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.74-3.59 (m, 4H), 3.06-2.88 (m, 4H), 2.15 (s, 3H). MS m/z : 595 [M+H]+.
실시예 12: 1-(4-((4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-일)아미노)페닐)피페리딘-4-올 (화합물번호 12)
Figure 112019108634859-pat00054
3-(4-클로로-1,3,5-트라이아진-2-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-2-아민과 1-(4-아미노페닐)피페리딘-4-올을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 9와 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.75 (brs, 1H), 8.83 (dd, J = 7.8, 2.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 4.6, 2.0 Hz, 1H), 7.36 (brs, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.80 (brs, 2H), 6.76 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.84 (m, 1H), 3.38 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 1.99-1.97 (m, 2H), 1.69-1.65 (m, 2H). MS m/z : 568 [M+H]+.
실시예 13: 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)- N -(4-((3 S ,5 R )-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민 (화합물번호 13)
Figure 112019108634859-pat00055
3-(4-클로로-1,3,5-트라이아진-2-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-2-아민과 4-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)아닐린을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 9와 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.76 (brs, 1H), 8.82 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 4.6, 1.8 Hz, 1H), 7.35 (brs, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.78 (brs, 2H), 6.76 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.35 (m, 2H), 3.00 (m, 2H), 2.12 (m, 2H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS m/z : 581 [M+H]+.
실시예 14: 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)- N -(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민 (화합물번호 14)
Figure 112019108634859-pat00056
3-(4-클로로-1,3,5-트라이아진-2-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-2-아민과 2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)아닐린을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 9와 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.87 (brs, 1H), 8.83 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 4.6, 1.8 Hz, 1H), 7.84 (brs, 1H), 7.43 (brs, 1H), 6.78 (dd, J = 7.8, 4.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.47 (brs, 1H), 6.34 (brs, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.07 (m, 4H), 2.56 (m, 4H), 2.36 (s, 3H). MS m/z : 597 [M+H]+.
실시예 15: 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)- N -(2-메톡시-4-몰포리노페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민 (화합물번호 15)
Figure 112019108634859-pat00057
3-(4-클로로-1,3,5-트라이아진-2-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-2-아민과 2-메톡시-4-몰포리노아닐린을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 9와 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.79 (brs, 1H), 8.84 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.78 (brs, 1H), 7.30 (brs, 1H), 6.78 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.45 (brs, 1H), 6.30 (brs, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.85 (s, 3H), 3.86-3.84 (m, 4H), 2.99 (m, 4H). MS m/z : 584 [M+H]+.
실시예 16: 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)- N -(2-메톡시-6-몰포리노피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민 (화합물번호 16)
Figure 112019108634859-pat00058
3-(4-클로로-1,3,5-트라이아진-2-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-2-아민과 2-메톡시-6-몰포리노피리딘-3-아민을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 9와 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.76 (brs, 1H), 8.81 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.24 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.96 (brs, 1H), 7.15 (brs, 1H), 6.78 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.99 (brs, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.91 (s, 3H), 3.79 (m, 4H), 3.47-3.30 (m, 4H). MS m/z : 585 [M+H]+.
실시예 17: 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)- N -(4-((3 S ,5 R )-3,5-디메틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민 (화합물번호 17)
Figure 112019108634859-pat00059
3-(4-클로로-1,3,5-트라이아진-2-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-2-아민과 4-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-2-메톡시아닐린을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 9와 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.89 (brs, 1H), 8.83 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.23 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.83 (brs, 1H), 7.40 (brs, 1H), 6.77 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 6.46 (brs, 1H), 6.32 (brs, 1H), 3.95 (s, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.36-3.02 (m, 4H), 2.35-2.17 (m, 2H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 6H). MS m/z : 611 [M+H]+.
실시예 18: 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)- N -(1-메틸-1 H -피라졸-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민 (화합물번호 18)
Figure 112019108634859-pat00060
3-(4-클로로-1,3,5-트라이아진-2-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-2-아민과 1-메틸-1H-피라졸-4-아민을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 9와 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (회전이성질체의 혼합물) δ 11.10 (s, 0.5H), 10.98 (s, 0.5H), 8.84 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 8.81 (s, 0.5H), 8.71 (s, 0.5H), 8.28 (dd, J = 4.4, 1.2 Hz, 1H), 7.88 (s, 0.5H), 7.66 (s, 0.5H), 7.54 (s, 1H), 7.21 (s, 0.5H), 7.09 (s, 0.5H), 6.82 (dd, J = 7.6, 4.4 Hz, 1H), 6.56 (s, 0.5H), 6.55 (s, 0.5H), 3.95 (s, 6H), 3.93 (s, 1.5H), 3.72 (s, 1.5H). MS m/z : 473 [M+H]+.
실시예 19: N -(1-알릴-1 H -피라졸-4-일)-4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민 (화합물번호 19)
Figure 112019108634859-pat00061
3-(4-클로로-1,3,5-트라이아진-2-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-2-아민과 1-알릴-1H-피라졸-4-아민을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 9와 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (회전이성질체의 혼합물) δ 11.02 (s, 0.5H), 10.93 (s, 0.5H), 8.81 (s, 0.5H), 8.80 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 8.70 (s, 0.5H), 8.26 (dd, J = 4.8, 1.6 Hz, 1H), 7.92 (s, 0.5H), 7.74 (s, 0.5H), 7.61 (s, 0.5H), 7.58 (s, 0.5H), 7.19 (s, 0.5H), 7.06 (s, 0.5H), 6.79 (dd, J = 8.0, 4.8 Hz, 1H), 6.55 (s, 0.5H), 6.54 (s, 0.5H), 6.05 (m, 0.5H), 5.94 (m, 0.5H), 5.30 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.95 (s, 6H). MS m/z : 499 [M+H]+.
실시예 20: 4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)- N -(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1 H -피라졸-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민 (화합물번호 20)
Figure 112019108634859-pat00062
3-(4-클로로-1,3,5-트라이아진-2-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-2-아민과 1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-아민을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 9와 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (회전이성질체의 혼합물) δ 11.02 (s, 0.5H), 10.94 (s, 0.5H), 8.80 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 8.80 (s, 0.5H), 8.70 (s, 0.5H), 8.26 (dd, J = 4.2, 2.0 Hz, 1H), 7.93 (s, 0.5H), 7.74 (s, 0.5H), 7.60 (s, 0.5H), 7.57 (s, 0.5H), 7.14 (s, 0.5H), 7.04 (s, 0.5H), 6.80 (dd, J = 8.0, 4.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 0.5H), 6.54 (s, 0.5H), 4.19 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 6H), 2.32-2.17 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.08 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.96 (t, J = 7.2 Hz, 1H). MS m/z : 544 [M+H]+.
실시예 21: 4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)- N -(1-(테트라하이드로-2 H -파이란-4-일)-1 H -피라졸-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민 (화합물번호 21)
Figure 112019108634859-pat00063
3-(4-클로로-1,3,5-트라이아진-2-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-2-아민과 1-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)-1H-피라졸-4-아민을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 9와 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (회전이성질체의 혼합물) δ 11.02 (s, 0.5H), 10.85 (s, 0.5H), 8.82 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 8.81 (s, 0.5H), 8.70 (s, 0.5H), 8.26 (dd, J = 5.0, 2.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 0.5H), 7.72 (s, 0.5H), 7.61 (s, 0.5H), 7.58 (s, 0.5H), 7.20 (s, 0.5H), 7.05 (s, 0.5H), 6.80 (dd, J = 7.6, 5.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.35 (m, 0.5H), 4.14-4.03 (m, 2H), 4.12 (m, 0.5H), 3.95 (s, 6H), 3.58-3.43 (m, 2H), 2.15-1.91 (m, 4H). MS m/z : 543 [M+H]+.
실시예 22: 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)- N -(1-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-1 H -피라졸-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민 (화합물번호 22)
Figure 112019108634859-pat00064
3-(4-클로로-1,3,5-트라이아진-2-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-2-아민과 1-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-아민을 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 9와 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (회전이성질체의 혼합물) δ 11.03 (s, 0.5H), 10.93 (s, 0.5H), 8.80 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 0.5H), 8.69 (s, 0.5H), 8.26 (dd, J = 5.2, 2.0 Hz, 1H), 7.98 (s, 0.5H), 7.70 (s, 0.5H), 7.63 (s, 0.5H), 7.56 (s, 0.5H), 7.14 (s, 0.5H), 7.00 (s, 0.5H), 6.80 (dd, J = 7.6, 5.2 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 3.94 (s, 6H), 3.68 (m, 1H), 3.03-2.95 (m, 2H), 2.81-2.77 (m, 1H), 2.35-1.88 (m, 6H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 1H). MS m/z : 584 [M+H]+.
실시예 23: 터트-부틸 4-(4-((4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-일)아미노)-1 H -피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트 (화합물번호 23)
Figure 112019108634859-pat00065
3-(4-클로로-1,3,5-트라이아진-2-일)-N-(2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)피리딘-2-아민과 터트-부틸 4-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 이용하여, 상기 실시예 1의 단계 9와 동일한 방법으로 실시하여 목적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) (회전이성질체의 혼합물) δ 11.01 (s, 0.5H), 10.84 (s, 0.5H), 8.82 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 8.81 (s, 0.5H), 8.70 (s, 0.5H), 8.26 (dd, J = 4.8, 2.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 0.5H), 7.70 (s, 0.5H), 7.61 (s, 0.5H), 7.57 (s, 0.5H), 7.25 (s, 0.5H), 7.05 (s, 0.5H), 6.79 (dd, J = 8.4, 4.8 Hz, 1H), 6.54 (s, 0.5H), 6.53 (s, 0.5H), 4.30-4.10 (m, 2H), 4.20 (m, 0.5H), 4.00 (m, 0.5H), 3.94 (s, 6H), 2.95-2.70 (m, 2H), 2.20-1.90 (m, 4H), 1.48 (s, 9H). MS m/z : 642 [M+H]+.
실시예 24: 4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)- N -(1-(피페리딘-4-일)-1 H -피라졸-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민 (화합물번호 24)
Figure 112019108634859-pat00066
터트-부틸 4-(4-((4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트과 트라이플루오르아세트산을 이용하여 목적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) (mixture of rotamers) δ 10.92 (s, 0.5H), 10.92 (s, 0.5H), 10.49 (s, 0.5H), 10.27 (s, 0.5H), 8.85 (s, 0.5H), 8.79 (s, 0.5H), 8.78 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 0.5H), 8.75 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 0.5H), 8.61 (brs, 1H), 8.37 (brs, 1H), 8.18 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 0.5H), 8.16 (dd, J = 4.8, 1.8 Hz, 0.5H), 8.07 (s, 0.5H), 7.93 (s, 0.5H), 7.65 (s, 0.5H), 7.63 (s, 0.5H), 6.94 (s, 0.5H), 6.92 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 0.5H), 6.89 (s, 0.5H), 6.87 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 0.5H), 4.55-4.48 (m, 0.5H), 4.38-4.31 (m, 0.5H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.44-3.38 (m, 2H), 3.11-3.02 (m, 2H), 2.20-2.02 (m, 4H). MS m/z : 542 [M+H]+.
[실험예]
본 발명의 실시예 1 내지 24에서 합성한 24종의 화합물(화합물번호 1 내지 24)을 대상으로 하기 실험예들에서 단백질 키나아제 저해 활성 분석, 암세포 증식 억제능 분석, pan-FGFR 돌연변이에 대한 저해능 평가, CYPs 저해능 평가, 대사안정도 평가, 생체 내 PK 프로파일 분석, 방광암 세포주가 이식된 동물 모델에서의 생체 내 효능 평가를 수행하여, 본 발명에 따른 신규한 피리디닐트리아진 유도체 화합물들의 효능 및 특성을 확인하였다.
실험예 1: 단백질 키나아제 저해 활성 측정
본 발명의 화합물에 대한 단백질 키나아제의 저해 활성(% 저해능)을 측정하기 위하여, 369개 키나아제로 구성된 키아나제 패널(full kinase panel)에서 생화학적 어세이를 수행하였다. 실험 화합물로서는 본 발명에 따른 대표 화합물로서 상기 실시예 1에서 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민 (화합물번호 1)을 사용하였다.
하기 표 1에는, 1 μM 단일 농도 처리시에 상기 실시예 1의 화합물에 의해 활성이 90% 이상 저해되는 키나아제 목록을 나타내었다.
90% 이상 활성이 저해되는 키나아제 목록
CDK4 LCK
CDK6 LYN
CLK2 MAK
DDR1 MPSK1
FGFR1 PCTAIRE1
FGFR2 PCTAIRE2
FGFR3 PHKg1
FGFR4 ROS
FMS TAO2
IRAK1 TRKA
상기 표 1의 결과에 의하면, 본 발명의 화합물은 단백질 키나아제, 구체적으로 CDK4, CDK6, CLK2, DDR1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FMS, IRAK1, LCK, LYN, MAK, MPSK1, PCTAIRE1, PCTAIRE2, PHKg1, ROS, TAO2 및 TRKA의 활성을 저해하는 능력이 우수함을 알 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 질환, 즉, 암 질환의 예방 및 치료를 위한 약제 조성물의 유효성분으로 사용될 수 있다.
실험예 2: 암세포 증식 억제능 평가
본 발명의 화합물에 의한 자궁암 세포주인 AN3-CA의 증식 억제능을 GI50 값으로 산출하였고, 그 결과는 하기 표 2에 나타내었다.
실험 화합물 AN3-CA의 증식 억제능
(GI50, μM)
실시예 1 화합물
(화합물번호 1)		 A
실시예 2 화합물
(화합물번호 2)		 A
실시예 3 화합물
(화합물번호 3)		 B
실시예 4 화합물
(화합물번호 4)		 A
실시예 5 화합물
(화합물번호 5)		 B
실시예 6 화합물
(화합물번호 6)		 A
실시예 7 화합물
(화합물번호 7)		 A
실시예 8 화합물
(화합물번호 8)		 A
실시예 9 화합물
(화합물번호 9)		 B
실시예 10 화합물
(화합물번호 10)		 A
실시예 11 화합물
(화합물번호 11)		 A
실시예 12 화합물
(화합물번호 12)		 A
실시예 13 화합물
(화합물번호 13)		 A
실시예 14 화합물
(화합물번호 14)		 A
실시예 15 화합물
(화합물번호 15)		 C
실시예 16 화합물
(화합물번호 16)		 C
실시예 17 화합물
(화합물번호 17)		 A
실시예 18 화합물
(화합물번호 18)		 A
실시예 19 화합물
(화합물번호 19)		 C
실시예 20 화합물
(화합물번호 20)		 A
실시예 21 화합물
(화합물번호 21)		 A
실시예 22 화합물
(화합물번호 22)		 A
실시예 23 화합물
(화합물번호 23)		 A
실시예 24 화합물
(화합물번호 24)		 A
* 활성값은 3 단계로 표시하였다.
A: GI50 < 1 μM
B: 1 μM < GI50 < 10 μM
C: GI50 > 10 μM
상기 표 2의 결과에 의하면, 본 발명의 화합물은 자궁암 세포주인 AN3-CA에 대한 증식 억제 활성을 가지고, 그 효과가 현저하다는 것을 알 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 암 치료제로 유용하게 활용할 수 있음을 알 수 있다.
실험예 3: pan-FGFR 돌연변이에 대한 저해능 평가
본 발명의 상기 실시예 1, 8, 13, 22 및 24에서 합성한 화합물의 pan-FGFR 돌연변이종에 대한 저해 활성을 측정하였으며, 효소 활성과 세포 활성으로 구분하여 저해능을 평가한 결과는 하기 표 3 및 표 4에 각각 나타내었다.
돌연변이 효소
단위 nM 		FGFR1
돌연변이 (V561M) 		FGFR2
돌연변이 (V564F) 		FGFR2
돌연변이 (N549H) 		FGFR3
돌연변이 (V555M) 		FGFR3
돌연변이 (K650M) 		FGFR3
돌연변이 (K650E)
실시예 1 화합물
(화합물번호 1)		 B B A B A A
실시예 8 화합물
(화합물번호 8)		 B B A B A A
실시예 13 화합물
(화합물번호 13)		 B B A B A A
실시예 22 화합물
(화합물번호 22)		 A B A A A A
실시예 24 화합물
(화합물번호 24)		 B B A B A A
* 활성값은 3 단계로 표시하였다.
A: IC50 < 100 nM
B: 100 nM < IC50 < 1 μM
C: IC50 > 1 μM
상기 표 3의 결과에 의하면, 본 발명의 화합물은 섬유아세포 성장 인자 수용체 (fibroblast growth factor receptor, FGFR)의 돌연변이, 구체적으로 FGFR1 (V561M), FGFR2 (V564F, N549H), FGFR3 (V555M, K650M, K650E)의 점돌연변이 효소 활성을 저해하고, 그 효과가 현저하다는 것을 알 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 FGFR 돌연변이 활성화를 저해하여, FGFR의 돌연변이에 의한 암 치료제로 활용될 수 있음을 알 수 있다.
돌연변이세포
단위 μM 		UMUC3
(방광암 세포주) 		AN3-CA
(유방암 세포주) 		J82
(방광암 세포주) 		KMS-11
(골수종 세포주)
실시예 1 화합물
(화합물번호 1)		 B A B A
실시예 8 화합물
(화합물번호 8)		 B A B A
실시예 13 화합물
(화합물번호 13)		 B A A A
실시예 22 화합물
(화합물번호 22)		 A A A A
실시예 24 화합물
(화합물번호 24)		 B A B A
* 활성값은 3 단계로 표시하였다.
A: GI50 < 1 μM
B: 1 μM < GI50 < 10 μM
C: GI50 > 10 μM
상기 표 4의 결과에 의하면, 본 발명의 화합물은 암 세포주, 구체적으로 방광암 세포주 (UMUC3, J82), 유방암 세포주 (AN3-CA), 골수종 세포주 (KMS-11)의 세포 활성을 저해하고, 그 효과가 현저하다는 것을 알 수 있다. 따라서 본 발명의 화합물은 다양한 암을 타겟으로 한 치료제로 유용하게 활용할 수 있음을 알 수 있다.
실험예 4: CYP 대사효소 저해능 평가
본 발명의 상기 실시예 1, 22 및 24에서 합성한 화합물에 대한 약물상호부작용 가능성을 확인하고자, 약물의 산화적 대사(oxidative metabolism)에 관여하는 효소인 CYPs (cytochrome P450) 중 주요 5종 대사효소(CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4)에 대한 저해도(inhibition rate, %)를 측정하였다. 그 결과는 하기 표 5에 나타내었고, 본 발명의 화합물은 CYP1A2, CYP2C9 및 CYP2D6의 CYPs 3종에 대하여 전혀 저해 활성을 나타내지 않음을 확인할 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물은 약물상호부작용 가능성이 낮음을 알 수 있다.
실험종 CYP1A2 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4
실시예 1 화합물
(화합물번호 1)		 71.4% 70.2% 26.7% 80.9% 17.0%
실시예 22 화합물
(화합물번호 22)		 75.9% 79.1% 44.6% 81.0% 17.6%
실시예 24 화합물
(화합물번호 24)		 72.8% 89.9% 51.0% > 100% 44.1%
실험예 5: 대사안정도 평가
본 발명의 상기 실시예 1, 22 및 24에서 합성한 화합물에 대해 인간, 개, 랫트, 마우스의 간 마이크로솜(microsome)을 사용하여 대사안정도 (microsomal stability)를 평가하였으며, 그 결과는 하기 표 6에 나타내었다.
실험종 인간(human) 개(Dog) 랫트(Rat) 마우스(Mouse)
실시예 1 화합물
(화합물번호 1)		 44.0% 33.2% 37.6% 36.8%
실시예 22 화합물
(화합물번호 22)		 21.8% 8.3% 7.7% 11.5%
실시예 24 화합물
(화합물번호 24)		 62.6% 66.9% 65.4% 62.1%
상기 표 6의 결과에 의하면, 본 발명의 화합물은 xx μM의 농도에서 마이크로솜에 xx분 반응한 후, 0분 샘플 대비 % remaining이 화합물번호 1 화합물의 경우 각각 인간에서 44%, 개에서 33.2%, 랫트에서 37.6%, 마우스에서 36.8% 이었으며, 화합물번호 22 화합물의 경우 각각 인간에서 21.8%, 개에서 8.3%, 랫트에서 7.7%, 마우스에서 11.5% 이었다. 또한, 화합물번호 24 화합물의 경우 각각 인간에서 62.6%, 개에서 66.9%, 랫트에서 65.4%, 마우스에서 62.1% 이었다. 따라서, 본 발명의 화합물은 대사적으로 안정한 약물임을 확인하였다.
실험예 6: 생체 내 PK 프로파일
상기 실시예 24에서 합성한 4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민 (화합물번호 24)의 생체 내(in vivo) 약물동력학(pharmacokinetics, PK) [mouse PK/ICR mice] 프로파일 분석 결과는 하기 표 7과 같았다.
Mouse PK/ICR Mice
투여용량 t1/2 Tmax Cmax AUC(0-t) AUC(0-∞) MRTinf
hr hr ng/mL ng/mL·hr ng/mL·hr hr
PO(경구투여)
10 ㎎/㎏(mpk)		 4.83 0.42 153.33 750.85 397.41 7.94
상기 표 7의 결과에 의하면, ICR 마우스에 본 발명의 화합물을 10 ㎎/㎏의 용량으로 경구투여시 AUC(0-∞) 값은 397.41 ng/mL·hr이었으며, 이로부터 구한 평균체류시간(MRT)은 7.94 시간이었고, 반감기(t1/2)는 4.83 시간으로 계산되었다. 또한, 10 ㎎/㎏의 농도로 경구투여시 0.42 시간(Tmax; time of maximum plasma concentration)에서 체내 최고 혈중 농도(Cmax)는 153.33 ng/mL를 보임을 알 수 있다.
실험예 7: 방광암 세포주가 이식된 동물 모델에서의 생체 내 효능 평가
본 발명의 상기 실시예 1에서 합성한 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민(화합물번호 1)의 생체 내(in vivo) 효능을 평가하기 위하여 하기와 같은 실험을 실시하였다.
구체적으로, 6~7 주령된 BALB/C 누드 마우스에 FGFR1이 과발현된 방광암 세포주인 UMUC3를 이종 이식시킨 마우스를 동물 모델로 사용하였다. 대조약물로는 FGFR 억제제로 알려진 BGJ398(노바티스 제품)을 이용하였다. 부형제(vehicle)로는 N-메틸피롤리디논(NMP) 5%, 솔루톨(Solutol) 6%, 폴리에틸렌글리콜(PEG400) 20% 및 증류수 69%의 혼합 용액(pH = 4)을 사용하였다. 이때, 약물은 하루 1회 20 mpk(㎎/㎏)의 농도로 경구투여 하였다.
그 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이 FGFR 억제제로 알려진 대조약물인 BGJ398와 비교하여, 신규한 피리디닐트리아진 유도체인 본 발명의 화합물번호 1 화합물은 방광암 세포주가 이식된 방광암 동물 모델에서 종양 부피 감소 효과, 즉, 항암 효과가 우수함을 알 수 있었다.
상기 일련의 결과를 통해, 본 발명의 신규한 피리디닐트리아진 유도체 화합물은 단백질 키나아제의 활성 저해능이 우수할 뿐 아니라, 각종 암세포 증식 억제능 및 암 유발 동물모델에서의 종양 성장 저해 효과가 우수함, 즉 항암 효능이 우수함을 알 수 있었다. 이에, 본 발명에 따른 피리디닐트리아진 유도체 화합물은 비정상적인 세포 성장으로 유발되는 질환, 즉, 종양 또는 암 질환의 예방 및 치료를 위한 약제조성물의 유용하게 사용될 수 있다.
[제제예]
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 목적에 따라 여러 형태로 제제화가 가능하다. 다음은 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제예 1: 정제 (직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 2: 정제 (습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제예 3: 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제예 4: 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
이상, 본 발명의 실시예를 설명하였지만, 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자는 본 발명이 그 기술적 사상이나 필수적인 특징으로 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 실시될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예는 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규한 피리디닐트리아진 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 단백질 키나아제에 대한 저해 활성을 나타내므로, 단백질 키나아제에 의해 유발되는 비정상 세포 성장 질환 예를 들면, 자궁내막암, 방광암, 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 흑색종, 유방암, 경화성선종, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 백혈병, 다발성골수종, 골수이형성증후군과 같은 혈액암, 호치킨병과 비호치킨림프종과 같은 림프종, 또는 섬유선종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 암 질환의 예방 및 치료제로서 유용하다.

Claims (15)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 삭제
  7. 삭제
  8. 피리디닐트리아진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물에 있어서,
    상기 피리디닐트리아진 유도체 화합물은 하기 화합물번호 1 내지 24로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 피리디닐트리아진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물:
    (화합물번호 1) 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(4-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
    (화합물번호 2) 4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
    (화합물번호 3) N 1-(4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-일)-N 2,N 2-디메틸에테인-1,2-디아민;
    (화합물번호 4) 4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-페닐-1,3,5-트라이아진-2-아민;
    (화합물번호 5) 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(2-메톡시페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
    (화합물번호 6) 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(3-메톡시페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
    (화합물번호 7) N 1-(4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-일)-N 4,N 4-디메틸벤젠-1,4-디아민;
    (화합물번호 8) 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(3-(4-에틸피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
    (화합물번호 9) 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(4-몰포리노페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
    (화합물번호 10) 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(6-몰포리노피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
    (화합물번호 11) 1-(4-(4-((4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-일)아미노)페닐)피페라진-1-일)에탄-1-온;
    (화합물번호 12) 1-(4-((4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-일)아미노)페닐)피페리딘-4-올;
    (화합물번호 13) 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(4-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
    (화합물번호 14) 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
    (화합물번호 15) 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-4-몰포리노페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
    (화합물번호 16) 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(2-메톡시-6-몰포리노피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
    (화합물번호 17) 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(4-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-일)-2-메톡시페닐)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
    (화합물번호 18) 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
    (화합물번호 19) N-(1-알릴-1H-피라졸-4-일)-4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
    (화합물번호 20) 4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
    (화합물번호 21) 4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(1-(테트라하이드로-2H-파이란-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
    (화합물번호 22) 4-(2-((2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(1-(1-아이소프로필피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민;
    (화합물번호 23) 터트-부틸 4-(4-((4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-1,3,5-트라이아진-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트; 및
    (화합물번호 24) 4-(2-((2,6-디클로로-3,5-디메톡시페닐)아미노)피리딘-3-일)-N-(1-(피페리딘-4-일)-1H-피라졸-4-일)-1,3,5-트라이아진-2-아민.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 글리콜산, 락트산, 피루브산, 말론산, 석신산, 글루타르산, 푸마르산, 말산, 만델산, 타타르산, 시트르산, 아스코빈산, 팔미트산, 말레인산, 하이드록시말레인산, 벤조산, 하이드록시벤조산, 페닐아세트산, 신남산, 살리실산, 메탄설폰산, 벤젠설폰산 및 톨루엔설폰산으로 구성된 군에서 선택되는 무기산 또는 유기산의 염인, 피리디닐트리아진 유도체 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 이의 수화물, 이의 용매화물 및 이의 입체 이성질체로부터 선택된 화합물.
  10. 제8항 또는 제9항의 화합물을 유효성분으로 포함하는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  11. 제10항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 FGFR 유전자, V561M 돌연변이 FGFR1 유전자, V564F 돌연변이 FGFR2 유전자, N549H 돌연변이 FGFR2 유전자, V555M 돌연변이 FGFR3 유전자, K650M 돌연변이 FGFR3 유전자, 및 K650E 돌연변이 FGFR3 유전자 중 어느 하나 이상을 갖는 암 환자에 적용되는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  12. 제10항에 있어서,
    상기 약학 조성물은 CDK4, CDK6, CLK2, DDR1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FMS, IRAK1, LCK, LYN, MAK, MPSK1, PCTAIRE1, PCTAIRE2, PHKg1, ROS, TAO2 및 TRKA 중 어느 하나 이상의 단백질 키나아제의 활성을 저해하는 것인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  13. 제10항에 있어서,
    상기 암은 방광암, 유방암, 흑색종, 자궁내막암, 위암, 폐암, 간암, 대장암, 소장암, 췌장암, 뇌암, 뼈암, 경화성선종, 두경부암, 식도암, 갑상선암, 부갑상선암, 신장암, 육종, 전립선암, 요도암, 백혈병, 다발성골수종, 혈액암, 림프종, 및 섬유선종으로 이루어진 군에서 선택되는 것인, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  14. 제10항에 있어서,
    UMUC3, AN3-CA, J82, KMS-11 세포주의 증식을 억제하는, 암 예방, 경감 또는 치료용 약학 조성물.
  15. 삭제
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