KR102050931B1 - 경피 투여용 ｗｔ1 펩티드 암 백신 테이프제 - Google Patents

경피 투여용 ｗｔ1 펩티드 암 백신 테이프제 Download PDF

Info

Publication number
KR102050931B1
KR102050931B1 KR1020140011637A KR20140011637A KR102050931B1 KR 102050931 B1 KR102050931 B1 KR 102050931B1 KR 1020140011637 A KR1020140011637 A KR 1020140011637A KR 20140011637 A KR20140011637 A KR 20140011637A KR 102050931 B1 KR102050931 B1 KR 102050931B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
receptor
peptide
acid
tape
cancer vaccine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
KR1020140011637A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20140100421A (ko
Inventor
요시키 마에다
가츠유키 오쿠보
다이스케 아사리
아리미치 오카자키
다쿠야 시시도
미츠히코 호리
하루오 스기야마
Original Assignee
닛토덴코 가부시키가이샤
고꾸리쯔 다이가꾸 호우징 오사까 다이가꾸
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 닛토덴코 가부시키가이샤, 고꾸리쯔 다이가꾸 호우징 오사까 다이가꾸 filed Critical 닛토덴코 가부시키가이샤
Publication of KR20140100421A publication Critical patent/KR20140100421A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102050931B1 publication Critical patent/KR102050931B1/ko
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/0005—Vertebrate antigens
    • A61K39/0011—Cancer antigens
    • A61K39/001152—Transcription factors, e.g. SOX or c-MYC
    • A61K39/001153—Wilms tumor 1 [WT1]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K40/00—Cellular immunotherapy
    • A61K40/40—Cellular immunotherapy characterised by antigens that are targeted or presented by cells of the immune system
    • A61K40/41—Vertebrate antigens
    • A61K40/42—Cancer antigens
    • A61K40/4242—Transcription factors, e.g. SOX or c-MYC
    • A61K40/4243—Wilms tumor 1 [WT1]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/54—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the route of administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/80—Vaccine for a specifically defined cancer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드에 최적인 세포성 면역 유도 촉진제를 선정함으로써, 보다 효능이 높은 암 백신용 테이프제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명은 (i) WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드; 및 (ii) 제1 세포성 면역 유도 촉진제를 포함하는, 세포성 면역 유도를 위한 경피 투여용 암 백신 테이프제를 제공한다.

Description

경피 투여용 ＷＴ1 펩티드 암 백신 테이프제 {TAPE PREPARATION OF WT1 PEPTIDE CANCER VACCINE FOR TRANSDERMAL ADMINISTRATION}
본 발명은 WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드, 및 세포성 면역 유도 촉진제를 포함하는 경피 투여용 암 백신 테이프제에 관한 것이다.
암 백신은, 바이러스에 의해 일어나는 암을 예방하기 위하여 바이러스 감염을 방지한다는 관점의 것과, 암 특이적 항원을 면역 기구, 특히 세포 장해성 T 세포(CTL)가 중요한 역할을 하는 세포성 면역 기구에 인식시킴으로써 암 세포를 면역계에 의해 특이적으로 공격한다는 관점의 것이 있다. 전자는 바이러스가 관여하지 않는 암에는 전혀 유효하지 않지만, 후자는 암 세포 자체가 갖는 항원을 타깃으로 하는 암 치료 전략이기 때문에, 항원을 특정함으로써, 그 항원을 갖는 암에 폭넓게 유효하다고 되어 있다. 특히 후자의 관점에 기초하는 암 백신은, 외과 수술에 의해 절제가 곤란한 크기의 종양을 치료할 수 있어, 화학 요법이나 방사선 요법 등의 종래의 치료와 비교하여 부작용이 낮다는 등에서, 최근 주목받고 있다.
WT1(Wilm's 종양) 유전자는 많은 조혈기 종양이나 고형암, 예를 들어 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 폐암, 유방암, 위암, 대장·직장암, 췌장암, 담관암, 두경부 편평상피암, 갑상선암, 신장암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 골연부 육종, 악성 흑색종, 악성 중피종, 정소 배세포 종양 및 악성 신경 교종(glioma)에 있어서 과잉 발현되어, WT1 유전자 산물인 WT1 단백을 암 세포 내에서 과잉 산생한다. WT1 단백은 암 세포 내에서 단편화되어, 8 내지 12개의 아미노산을 포함하는 부분 펩티드인 WT1 펩티드가 발생한다. WT1 펩티드는, 암 세포 내에서 MHC 클래스(class) I 분자와 결합한 것이 암 세포 표면으로 이동하고, 암 세포 표면에서 MHC 클래스 I 분자에 결합한 형태로 항원으로서 제시되어, 암 세포의 표지가 된다. WT1 펩티드의 아미노산 서열은, 세포의 MHC 클래스 I 분자의 형에 적합한 서열이 된다. 예를 들어 HLA-A*0201형 MHC를 갖는 세포의 경우에는, WT1 펩티드로서, 9 아미노산을 포함하는 Db126 펩티드 등의 HLA-A*0201형 MHC 구속성 펩티드가 발생하고, HLA-A*2402형 MHC를 갖는 세포의 경우에는, WT1 펩티드로서 9 아미노산을 포함하는 Db235 펩티드 등의 HLA-A*2402형 MHC 구속성 펩티드가 발생한다. HLA-A26형(WO2005/095598), HLA-A*3303형(WO2007/097358), HLA-A*1101형(WO2008/081701) 등, 다른 MHC를 갖는 세포의 경우에는, 각각의 MHC 구속성의 WT1 펩티드가 발생한다. 항원으로서, WT1 펩티드, 또는 그 일부 아미노산을 치환 또는 수식한 개변 WT1 펩티드를 생체에 투여한 경우(여기서, 항원으로서 투여된 WT1 펩티드 또는 개변 WT1 펩티드를 "WT1 항원 펩티드"라고 칭함), WT1 항원 펩티드는, 항원 제시 세포인 수상 세포의 표면에서 MHC 클래스 I 분자에 결합하거나, 일단 수상 세포에 도입되어 수상 세포 내에서 MHC 클래스 I 분자와 결합한 것이 수상 세포 표면으로 이동해오거나 하여, 수상 세포 표면에서 MHC 클래스 I 분자에 결합한 형태로 항원으로서 제시된다. WT1 항원 펩티드/MHC 클래스 I 분자 복합체를 갖는 활성화 수상 세포는 소속 림프절로 이동하고, 그 WT1 항원 펩티드/MHC 클래스 I 분자 복합체를 인식하는 CD8 양성 T 임파구를 활성화하여, 세포 장해성 T 세포(CTL)로 분화, 증식시킨다. CTL은, WT1 항원 펩티드와 동일한 아미노산 서열의 WT1 펩티드(내인성 WT1 단백 유래)와 MHC 클래스 I 분자의 복합체를 갖는 종양 세포, 또는 WT1 항원 펩티드와 교차 면역 반응성을 갖는 아미노산 서열의 WT1 펩티드(내인성 WT1 단백 유래)와 MHC 클래스 I 분자의 복합체를 갖는 종양 세포를 인식하고, 그 종양 세포를 공격한다. 따라서, Db126 펩티드, Db235 펩티드와 같은 상기한 각종 MHC 구속성의 WT1 펩티드, 이들의 일부 아미노산을 치환 또는 수식한 개변 WT1 펩티드는, 암 백신으로서 유용하다(비특허문헌 1).
WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드의 암 백신으로서의 작용을 높이기 위하여, 보조제(adjuvant)를 이용하는 것도 알려져 있다. WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드의 보조제로서, 예를 들어 수산화알루미늄과 같은 광물 겔; 리소레시틴, 플루로닉 폴리올과 같은 계면 활성제; 폴리 음이온; 펩티드; 또는 오일 유탁액(특허문헌 1), 또는 GM-CSF, BCG-CWS 또는 몬타나이드(Montanide) ISA51(비특허문헌 1)이 알려져 있다. 이들 이외에도 다양한 백신 보조제가 알려져 있고, 예를 들어 1H-이미다조〔4,5-c〕퀴놀린-4-아민, 예를 들어 이미퀴모드(특허문헌 2), 환상 디GMP(c-di-GMP)와 같은 환상 디뉴클레오티드 유사체(특허문헌 3 및 특허문헌 4), TLR2, 3, 7, 8, 9 리간드(특허문헌 5)를 들 수 있다. 또한, 이미퀴모드 함유 펩티드 경피 면역에 펩티드-25를 가함으로써, 더욱 면역이 증강되는 것도 알려져 있다(비특허문헌 2).
백신의 투여 경로로서는 피하 또는 피내 주사가 가장 일반적인데, 이외에도 다양한 투여 경로, 예를 들어 경피 투여(특허문헌 5 및 비특허문헌 2), 협측 투여, 경비 투여, 설하 투여 등의 점막 투여(비특허문헌 3, 특허문헌 6, 특허문헌 7)에 의한 면역 유도가 시도되고 있다.
특허 제4422903호 공보 일본 특허 공표 평7-505883호 공보 일본 특허 공표 제2007-529531호 공보 미국 특허 출원 공개 US2008/0286296호 미국 특허 출원 공개 US2008/0193487호 일본 특허 공표 제2002-531415호 공보 미국 특허 출원 공개 US2008/0112974호
Yoshihiro Oka et al., Current Opinion in I㎜unology, 20: 211-220(2008) Hosoi Akihiro et al., Cancer Research, 68, 3941-3949(2008) Zhengrong Cui et al., Pharmaceutical Research, Vol.19, No.7, 947-953(2002)
백신의 효능을 높이기 위하여 보조제를 사용하는 것이 주지되어 있는데, 적합한 보조제는 일반적으로 항원의 종류, 투여 경로, 유도하고자 하는 면역(즉 세포성 면역이나 액성 면역) 등에 의존하여 변화된다. 또한, 보조제 이외에도 면역 유도를 촉진하는 다양한 물질이 존재한다. 따라서, 본 발명은 보다 효능이 높고, 편리성이 높은 경피 투여용 암 백신 테이프제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
널리 사용되고 있는 백신은, 면역을 유도하기 위하여, 미생물 또는 바이러스 그 자체 또는 이들의 일부를 투여하는 것이다. 통상 미생물이나 바이러스는 그 크기 때문에 피부에 의해 침입이 저지되기 때문에, 백신은, 칩습적으로 체내에 투여될 필요가 있다. 따라서, 면역에는 주사가 일반적으로 이용된다. 그러나, 주사에는, 통증, 공포심, 주사 자국 및 그에 이어지는 반흔화, 의료 종사자에게만 허용되는 것, 면역 효과가 높은 피내 주사는 투여 기술이 어려운 것, 의료 종사자의 바늘 찔림 감염 사고의 리스크가 있는 것, 반복 투여를 행하는 경우에는 통원이 환자의 생활 부담이 되는 것, 주사 바늘 등 특수 폐기가 필요한 의료 폐기물이 발생하는 것 등의 문제가 있기 때문에, 그것은 반드시 최적인 투여 경로라고는 할 수 없다.
경피 투여용 또는 점막 투여용 크림제로는 주사에 관한 상기 여러 문제가 해결되는 것으로 보이나, 도포하는 크림의 양이 변동되기 때문에 약물 투여량이 안정되지 않고, 또한 도포에 사용한 손가락 등이 더러워진다는 결점을 갖는다. 예를 들어 더러워진 손가락으로 눈을 찌르거나 함으로써, 약제가 눈에 들어가서 자극을 일으킬 가능성이 있다.
WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드는 MHC 클래스 I 분자를 통하여 CTL(세포 상해성 T 세포)을 활성화할 수 있는, 즉 세포성 면역을 유도할 수 있다. 또한 WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드는 8 내지 12 아미노산을 포함하는 분자량 약 700 내지 약 1600의 분자이며, 저분자라고는 할 수 없지만 미생물이나 바이러스 그 자체보다도 상당히 작으므로, 주사 이외의 투여 경로로 투여할 수 있을 가능성도 생각할 수 있지만, 아직 그러한 제제는 개발되어 있지 않다. 그 이유는, 적합한 세포성 면역 유도 촉진제가 불분명한 것, 세포성 면역 유도에 적합한 조직에 항원을 송달할 수 있을지 불분명한 것 등 다방면에 걸친다. 특히, 주사 이외의 투여 경로에 있어서 세포성 면역을 유도하기 위하여 항원을 투여하는 경우에 사용할 수 있는 세포성 면역 유도 촉진제가 불분명하였다.
경피 투여에 의해, 양호한 세포성 면역 유도 효과가 얻어지는 것을 알아내었다. 그리고 WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드의 경피 투여에 의한 세포성 면역 유도에 적합한 물질을 탐색한 결과, TLR1/2 리간드, TLR2 및 덱틴(Dectin) 1 리간드, TLR2/6 리간드, TLR3 리간드, TLR4 리간드, TLR5 리간드, TLR7 및/또는 TLR8 리간드, 및 TLR9 리간드와 같은 TLR 리간드; 환상 디GMP 및 환상 디AMP와 같은 환상 디뉴클레오티드; 베스타틴, 피도티모드, 레바미솔염산염과 같은 면역 조절 저분자 약물; 에토돌락 및 록소프로펜과 같은 시클로옥시게나아제 저해제; EP2 수용체 길항약, EP4 수용체 길항약, DP 수용체 길항약, IP 수용체 길항약과 같은 프로스타글란딘 수용체 길항약; EP3 수용체 작동약과 같은 프로스타글란딘 수용체 작동약; 염화베르베린 및 나린게닌과 같은 TSLP 산생 억제제; 2',5'-디데옥시아데노신 및 나이아신과 같은 아데닐산시클라아제 저해제; 에이코사펜타엔산 및 도코사헥사엔산과 같은 오메가3 지방산; PPAR-α 작동약, PPAR-δ 작동약, PPAR-γ 작동약과 같은 PPAR 작동약; D1 수용체 길항약, D5 수용체 길항약과 같은 도파민 수용체 길항약; D2 수용체 작동약, D3 수용체 작동약, D4 수용체 작동약과 같은 도파민 수용체 작동약; H1 수용체 길항약, H2 수용체 길항약과 같은 히스타민 수용체 길항약; H1 수용체 작동약, H3 수용체 작동약, H4 수용체 작동약과 같은 히스타민 수용체 작동약; 5-HT2 수용체 길항약, 5-HT4 수용체 길항약, 5-HT6 수용체 길항약, 5-HT7 수용체 길항약과 같은 세로토닌 수용체 길항약; 5-HT1 수용체 작동약, 5-HT2 수용체 작동약과 같은 세로토닌 수용체 작동약; V2 수용체 길항약과 같은 바소프레신 수용체 길항약; V1 수용체 작동약과 같은 바소프레신 수용체 작동약; M1 수용체 길항약, M3 길항약, M5 수용체 길항약과 같은 무스카린 수용체 길항약; M1 수용체 작동약, M2 수용체 작동약, M3 작동약, M4 수용체 작동약, M5 수용체 작동약과 같은 무스카린 수용체 작동약; α1 수용체 길항약, β1 수용체 길항약, β2 수용체 길항약, β3 수용체 길항약과 같은 아드레날린 수용체 길항약; α1 수용체 작동약, α2 수용체 작동약과 같은 아드레날린 수용체 작동약; AT2 수용체 작동약과 같은 안지오텐신 수용체 작동약; GABAB 수용체 작동약과 같은 GABA 수용체 작동약; PAR-1 수용체 길항약과 같은 트롬빈 수용체 길항약; PAR-1 수용체 작동약과 같은 트롬빈 수용체 작동약; 부프레노르핀과 같은 오피오이드 수용체 작동약; CysLT1 수용체 길항약, CysLT2 수용체 길항약과 같은 류코트리엔 수용체 길항약; BLT 수용체 작동약과 같은 류코트리엔 수용체 작동약; 아데노신이인산과 같은 ADP 수용체 작동약; 멜라토닌과 같은 멜라토닌 수용체 작동약; 옥트레오티드와 같은 소마토스타틴 수용체 작동약; 드로나비놀과 같은 칸나비노이드 수용체 작동약; 핀골리모드와 같은 스핑고신 1인산 수용체 작동약; mGluR2 수용체 작동약, mGluR3 수용체 작동약, mGluR4 수용체 작동약, mGluR6 수용체 작동약, mGluR7 수용체 작동약, mGluR8 수용체 작동약과 같은 대사형 글루타민산 수용체 작동약; 글리시리진산과 같은 포스포리파아제 A2 저해제; 피르페니돈과 같은 TGF-β 산생 억제제; 토실산서플라타스트와 같은 Th2 사이토카인 저해제; 및 데칸산, 라우르산, 미리스트산, 이소스테아르산, 올레산과 같은 약리학적으로 허용되는 산 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염의 사용이 적합한 것을 알아내었다. 또한, 펩티드-25 및 hWT135와 같은 헬퍼 펩티드를 그들 대신에 또는 그들 외에 사용함으로써, WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드의 경피 투여에 의한 세포성 면역 유도가 촉진되는 것을 알아내었다. 즉, TLR 리간드와 헬퍼 펩티드의 조합, 환상 디뉴클레오티드와 헬퍼 펩티드의 조합, 면역 조절 저분자 약물과 헬퍼 펩티드의 조합, 시클로옥시게나아제 저해제와 헬퍼 펩티드의 조합, 프로스타글란딘 수용체 길항약과 헬퍼 펩티드의 조합, 프로스타글란딘 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, TSLP 산생 억제제와 헬퍼 펩티드의 조합, 아데닐산시클라아제 저해제와 헬퍼 펩티드의 조합, 오메가3 지방산과 헬퍼 펩티드의 조합, PPAR 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, 도파민 수용체 길항약과 헬퍼 펩티드의 조합, 도파민 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, 히스타민 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, 히스타민 수용체 길항약과 헬퍼 펩티드의 조합, 세로토닌 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, 세로토닌 수용체 길항약과 헬퍼 펩티드의 조합, 바소프레신 수용체 길항약과 헬퍼 펩티드의 조합, 바소프레신 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, 무스카린 수용체 길항약과 헬퍼 펩티드의 조합, 무스카린 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, 아드레날린 수용체 길항약과 헬퍼 펩티드의 조합, 아드레날린 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, 안지오텐신 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, GABA 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, 트롬빈 수용체 길항약과 헬퍼 펩티드의 조합, 트롬빈 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, 오피오이드 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, ADP 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, 류코트리엔 수용체 길항약과 헬퍼 펩티드의 조합, 류코트리엔 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, 멜라토닌 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, 소마토스타틴 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, 칸나비노이드 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, 스핑고신 1인산 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, 대사형 글루타민산 수용체 작동약과 헬퍼 펩티드의 조합, 포스포리파아제 A2 저해제와 헬퍼 펩티드의 조합, TGF-β 산생 억제제와 헬퍼 펩티드의 조합, Th2 사이토카인 저해제와 헬퍼 펩티드의 조합, 또는 약리학적으로 허용되는 산 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염과 헬퍼 펩티드의 조합에 의해 현저하게 세포성 면역이 증강되는 것을 알아내었다. 그리고, 점착제로서는, 아크릴계 점착제, 고무계 점착제(PIB계, SIS계, PIB/SIS 혼합계), 실리콘계 점착제가 바람직하고, 점착제층이 미리스트산이소프로필(IPM) 또는 팔미트산이소프로필(IPP) 등의 흡수촉진제로서의 지방산 에스테르를 더 포함하고 있어도 되는 것을 알아내었다. 또한, 폴리비닐피롤리돈, 크로스 포비돈, 폴리프로필렌글리콜 등을 점착제층에 포함함으로써, 세포성 면역 유도 레벨이 향상되는 것을 알아내었다. 또한, 저자극 조건 하에서 투여함으로써 높은 세포성 면역 유도 효과가 얻어지는 것을 알아내었다. 구체적으로는, 경피 투여용 암 백신 테이프제를 투여하기 전의 피부 자극 평가용 모델 동물의 피부의 지표가 되는 경피 수분 증산량(TEWL)(g/h·㎡)이 50 이하로 되는 저자극 상태를 선택한 후, 경피 투여용 암 백신 테이프제를 투여함으로써, 높은 세포성 면역 유도 효과가 얻어진다. 또는, 경피 투여용 암 백신 테이프제의 피부 자극 특성을, 투여 종료 시의 피부 자극 평가용 모델 동물의 피부 내 TSLP 레벨(pg/㎎ 단백질)이 10000 이하로 되는 저자극 특성으로 함으로써도, 높은 세포성 면역 유도 효과가 얻어진다.
따라서 본 발명은 제1 형태에 있어서, 다음으로 열거하는 형태를 제공한다:
(1) (i) WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드; 및
(ii) TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드, 헬퍼 펩티드, 면역 조절 저분자 약물, 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, Th2 사이토카인 저해제, 및 이들의 2종 이상의 조합으로부터 선택되는 제1 세포성 면역 유도 촉진제
를 포함하는, 세포성 면역 유도를 위한 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(2) 제2 세포성 면역 유도 촉진제로서의 약리학적으로 허용되는 산 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 더 포함하는, (1)의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(3) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 TLR 리간드인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(4) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 환상 디뉴클레오티드인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(5) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 면역 조절 저분자 약물인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(6) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 시클로옥시게나아제 저해제인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(7) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 프로스타글란딘 수용체 길항약이며, 또한 프로스타글란딘 수용체 길항약이, EP2 수용체 길항약, EP4 수용체 길항약, DP 수용체 길항약, IP 수용체 길항약인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(8) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 프로스타글란딘 수용체 작동약이며, 또한 프로스타글란딘 수용체 작동약이, EP3 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(9) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 TSLP 산생 억제제인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(10) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 아데닐산시클라아제 저해제인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(11) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 오메가3 지방산인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(12) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 PPAR 작동약이며, 또한 PPAR 작동약이 PPAR-α 작동약, PPAR-δ 작동약, PPAR-γ 작동약인 (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(13) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 도파민 수용체 길항약이며, 또한 도파민 수용체 길항약이, D1 수용체 길항약, D5 수용체 길항약인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(14) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 도파민 수용체 작동약이며, 또한 도파민 수용체 작동약이, D2 수용체 작동약, D3 수용체 작동약, D4 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(15) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 히스타민 수용체 길항약이며, 또한 히스타민 수용체 길항약이, H1 수용체 길항약, H2 수용체 길항약인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(16) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 히스타민 수용체 작동약이며, 또한 히스타민 수용체 작동약이, H1 수용체 작동약, H3 수용체 작동약, H4 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(17) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 세로토닌 수용체 길항약이며, 또한 세로토닌 수용체 길항약이, 5-HT2 수용체 길항약, 5-HT4 수용체 길항약, 5-HT6 수용체 길항약, 5-HT7 수용체 길항약인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(18) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 세로토닌 수용체 작동약이며, 또한 세로토닌 수용체 작동약이 5-HT1 수용체 작동약, 5-HT2 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(19) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 바소프레신 수용체 길항약이며, 또한 바소프레신 수용체 길항약이 V2 수용체 길항약인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(20) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 바소프레신 수용체 작동약이며, 또한 바소프레신 수용체 작동약이 V1 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(21) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 무스카린 수용체 길항약이며, 또한 무스카린 수용체 길항약이, M1 수용체 길항약, M3 길항약, M5 수용체 길항약인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(22) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 무스카린 수용체 작동약이며, 또한 무스카린 수용체 작동약이, M1 수용체 작동약, M2 수용체 작동약, M3 작동약, M4 수용체 작동약, M5 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(23) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 아드레날린 수용체 길항약이며, 또한 아드레날린 수용체 길항약이, α1 수용체 길항약, β1 수용체 길항약, β2 수용체 길항약, β3 수용체 길항약인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(24) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 아드레날린 수용체 작동약이며, 또한 아드레날린 수용체 작동약이, α1 수용체 작동약, α2 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(25) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 안지오텐신 수용체 작동약이며, 또한 안지오텐신 수용체 작동약이, AT2 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(26) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 GABA 수용체 작동약이며, 또한 GABA 수용체 작동약이, GABAB 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(27) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 트롬빈 수용체 길항약이며, 또한 트롬빈 수용체 길항약이, PAR-1 수용체 길항약인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(28) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 트롬빈 수용체 작동약이며, 또한 트롬빈 수용체 작동약이, PAR-1 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(29) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 오피오이드 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(30) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 류코트리엔 수용체 길항약이며, 또한 류코트리엔 수용체 길항약이, CysLT1 수용체 길항약, CysLT2 수용체 길항약인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(31) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 류코트리엔 수용체 작동약이며, 또한 류코트리엔 수용체 작동약이, BLT 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제.
(32) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 멜라토닌 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제.
(33) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 소마토스타틴 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제.
(34) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 칸나비노이드 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제.
(35) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 스핑고신 1인산 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제.
(36) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 대사형 글루타민산 수용체 작동약이며, 또한 대사형 글루타민산 수용체 작동약이 mGluR2 수용체 작동약, mGluR3 수용체 작동약, mGluR4 수용체 작동약, mGluR6 수용체 작동약, mGluR7 수용체 작동약, mGluR8 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제.
(37) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 ADP 수용체 작동약인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(38) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 포스포리파아제 A2 저해제인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(39) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 TGF-β 산생 억제제인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(40) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 Th2 사이토카인 저해제인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(41) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 헬퍼 펩티드인, (3) 내지 (40) 중 어느 하나의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(42) 제1 세포성 면역 유도 촉진제가, TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드, 면역 조절 저분자 약물, 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, Th2 사이토카인 저해제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상과 헬퍼 펩티드의 조합인, (1) 또는 (2)의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(43) 테이프제의 점착제가 아크릴계 점착제인, (1) 내지 (42) 중 어느 하나의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(44) 테이프제의 점착제가 고무계 점착제인, (1) 내지 (42) 중 어느 하나의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(45) 테이프제의 점착제가 실리콘계 점착제인, (1) 내지 (42) 중 어느 하나의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(46) 테이프제의 점착제층이 피부 투과성 증강제를 더 포함하는, (43) 내지 (45) 중 어느 하나의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(47) 저자극 조건 하에서 투여되는 것인, (1) 내지 (46) 중 어느 하나의 경피 투여용 암 백신 테이프제;
(48) 저자극 조건이, 피부 자극 평가용 모델 동물에 있어서의 투여 전의 경피 수분 증산량(TEWL)이 50g/h·㎡ 이하인 조건인, (47)의 경피 투여용 암 백신 테이프제; 및
(49) 저자극 조건이, 피부 자극 평가용 모델 동물에 있어서의 투여 종료 시의 피부 내 TSLP 레벨이 10000pg/㎎ 단백질 이하인 조건인, (47) 또는 (48)의 경피 투여용 암 백신 테이프제.
또한, 본 발명은 다음으로 기재하는 형태도 제공한다:
(50) (i) WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드, 및 (ii) TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드, 헬퍼 펩티드, 면역 조절 저분자 약물, 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, Th2 사이토카인 저해제 및 이들의 2종 이상의 조합으로부터 선택되는 제1 세포성 면역 유도 촉진제를 테이프제의 형태로 대상에 경피 투여하는 것을 포함하는, 세포성 면역 유도 방법;
(51) 치료상 유효량의 (i) WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드, 및 (ii) TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드, 헬퍼 펩티드, 면역 조절 저분자 약물, 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, Th2 사이토카인 저해제 및 이들의 2종 이상의 조합으로부터 선택되는 제1 세포성 면역 유도 촉진제를 테이프제의 형태로 대상에 경피 투여하는 것을 포함하는, 암의 처치 또는 예방 방법;
(52) 치료상 유효량의 (1) 내지 (49)의 어느 하나의 암 백신 테이프제를 대상으로 경피 투여하는 것을 포함하는, 암의 처치 또는 예방 방법;
(53) WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드의 경피 투여에 의한 세포성 면역 유도를 위하여 사용하기 위한, (i) WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드와 (ii) TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드, 헬퍼 펩티드, 면역 조절 저분자 약물, 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, Th2 사이토카인 저해제 및 이들의 2종 이상의 조합으로부터 선택되는 제1 세포성 면역 유도 촉진제의 조합이며, 테이프제의 형태로 대상에 경피 투여되는 것인 조합;
(54) 암의 처치 또는 예방에 사용하기 위한, (i) WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드와 (ii) TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드, 헬퍼 펩티드, 면역 조절 저분자 약물, 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, Th2 사이토카인 저해제 및 이들의 2종 이상의 조합으로부터 선택되는 제1 세포성 면역 유도 촉진제의 조합이며, 테이프제의 형태로 대상에 경피 투여되는 것인 조합; 및
(55) 세포성 면역 유도를 위한 경피 투여용 암 백신 테이프제의 제조에 있어서의, (i) WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드 및 (ii) TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드, 헬퍼 펩티드, 면역 조절 저분자 약물, 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, Th2 사이토카인 저해제 및 이들의 2종 이상의 조합으로부터 선택되는 제1 세포성 면역 유도 촉진제의 사용.
본 발명의 암 백신은, 경피 투여가 가능하기 때문에, 우수한 컴플라이언스, 예를 들어 비칩습적 투여, 무통, 주사의 공포로부터의 해방, 투여가 간편하기 때문에 환자가 스스로 투여 가능하고, 의료 종사자의 바늘 찔림 감염 사고의 리스크도 피할 수 있고, 반복 투여를 행하는 경우의 통원 빈도의 저감이 가능해져 환자의 생활의 질의 향상에 공헌할 수 있고, 주사 바늘과 같은 특수 폐기가 필요한 의료 폐기물이 발생하지 않는다는 이점을 갖는다. 또한, 테이프제는 크림제 등과는 달리, 소정의 투여량을 확실하게 투여할 수 있고, 약물 방출 속도를 임의로 제어할 수 있고, 또한 투여 시에 다른 부위에 부착되는 경우가 없다는 이점이나 착탈 가능해지는 이점도 갖는다. 또한, 테이프제는 용이하게 착탈 가능하기 때문에, 부작용이 발생한 경우 등에 적용 부위로부터 테이프제를 제거함으로써 환자 스스로가 바로 투여를 중지할 수 있다는 이점도 갖는다. 또한, 본 발명의 암 백신의 효능이, WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드의 단독 투여와 비교하여, 현저하게 향상된다는 이점도 갖는다. 또한, 본 발명의 경피 백신은 항원의 주사 투여와 비교하여 강한 세포성 면역 유도를 보인다는 이점도 갖는다.
도 1은 계면 활성제를 포함하지 않는 테이프제와 포함하는 테이프제의 면역 비교를 도시하는 도면.
도 2는 계면 활성제를 포함하지 않는 테이프제와 포함하는 테이프제의 피부 투과성 비교를 도시하는 도면.
도 3은 정상 피부 또는 물리적 손상 피부에 테이프제를 투여한 경우의 면역 비교를 도시하는 도면.
도 4는 이미퀴모드와 록소프로펜 Na의 상승 효과를 도시하는 도면.
도 5는 본 발명의 암 백신 테이프제(이미퀴모드, hWT135 및 미리스트산을 함유)와 주사의 면역 비교를 도시하는 도면.
본 발명이 보다 용이하게 이해되도록, 우선 본 명세서에서 사용하는 용어를 정의한다. 정의가 없는 용어는, 특별히 문맥이 다른 것을 시사하지 않는 한, 당업자, 특히 의학, 약학, 면역학, 세포생물학, 생화학, 고분자 화학 등의 분야에 있어서의 당업자가 통상 이해하는 의미를 갖는다.
I. 정의
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「WT1 펩티드」는, 암 유전자WT1(Wilm's 종양)의 산물인 WT1 단백이 단편화된, 약 8 내지 약 15개, 바람직하게는 약 8 내지 약 12개의 아미노산을 포함하는 부분 펩티드를 의미하고, Db126 펩티드, Db235 항원 펩티드 등이 이것에 포함된다. 또한, WO-2000/06602에 개시되어 있는 WT1 산물의 부분 펩티드, WO2005/095598에 기재된 WT1 유래 HLA-A26 결합성 암 항원 펩티드, WO2007/097358에 기재된 HLA-A*3303 구속성 WT1 펩티드, 및 WO2008/081701에 기재된 HLA-A*1101 구속성 WT1 펩티드도 본 발명의 「WT1 펩티드」에 포함된다.
용어 「Db126 펩티드」는, 서열 Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu(서열 번호 1)을 포함하는 WT1 펩티드를 의미한다. 용어 「Db235 펩티드」는, 서열 Cys Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu(서열 번호 2)를 포함하는 WT1 펩티드를 의미한다(특허문헌 1).
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「개변 WT1 펩티드」는, WT1 펩티드의 전부 또는 일부의 아미노산이 치환이나 수식 등에 의해 개변된 펩티드를 의미한다.
개변 WT1 펩티드에는, 예를 들어,
(a) WT1 펩티드의 아미노산 서열에 있어서, 1개 내지 수개, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 아미노산이 치환, 결실 또는 부가된 아미노산 서열을 포함하는 펩티드; 및
(b) WT1 펩티드의 아미노산 서열에 있어서, 전부 또는 일부의 아미노산, 예를 들어 1개 또는 복수개, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개의 아미노산이 수식된 아미노산 서열을 포함하는 펩티드가 포함된다.
개변 WT1 펩티드가 가질 수 있는 아미노산의 「수식」으로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어 아세틸화, 메틸화 등 알킬화, 글리코실화, 히드록실화, 카르복실화, 알데히드화, 인산화, 술포닐화, 포르밀화, 미리스토일화나 팔미토일화나 스테아로일화와 같은 지방쇄 부가 수식, 옥타노일화, 에스테르화, 아미드화, 탈아미드화, 시스틴 수식이나 글루타티온 수식이나 티오글리콜산 수식과 같은 디술피드 결합 형성 수식, 당화, 유비퀴틴화, 숙신이미드 형성, 글루타밀화, 프레닐화 등을 들 수 있다. 개변 WT1 펩티드는, 1개 이상의 아미노산의 치환, 결실 또는 부가와, 1개 이상의 아미노산의 수식을 조합하여 포함하는 것이어도 좋다.
구체적인 예로서, Db235 펩티드의 일부를 개변한 Db235m 펩티드는, 서열 Cys Tyr Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu(서열 번호 3)를 포함하는 개변 WT1 펩티드이며(WO2002/079253), 본 발명에 있어서의 개변 WT1 펩티드에 포함된다. WO2004/026897에 기재된 WT1 치환형 펩티드, WO2007/063903A1에 개시되어 있는 WT1235-243 펩티드 유도체, WO2003/106682에 개시되어 있는 HLA-A24 구속성 암 항원 펩티드도 본 발명에 있어서의 개변 WT1 펩티드에 포함된다.
WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드는, 유리형 또는 약리학적으로 허용되는 임의의 염형, 예를 들어 산염(아세트산염, TFA염, 염산염, 황산염, 인산염, 유산염, 타르타르산염, 말레산염, 푸마르산염, 옥살산염, 브롬화수소산염, 숙신산염, 질산염, 말산염, 구연산염, 올레산염, 팔미트산염, 프로피온산염, 포름산염, 벤조산염, 피크르산염, 벤젠술폰산염, 도데실황산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 글루타르산염, 다양한 아미노산염 등), 금속염(알칼리 금속염(예를 들어, 나트륨염, 칼륨염), 알칼리 토금속염(예를 들어, 칼슘염, 마그네슘염), 알루미늄염 등), 아민염(트리에틸아민염, 벤질아민염, 디에탄올아민염, t-부틸아민염, 디시클로헥실아민염, 아르기닌염, 디메틸암모늄염, 암모늄염 등)의 형태일 수 있다. 바람직한 약리학적으로 허용되는 염은, 아세트산염 또는 TFA염이다. WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드는 주지된 방법으로 합성 또는 산생하고, 단리 및 정제한 것을 사용할 수 있다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「세포성 면역 유도 촉진제」는, 함께 투여된 항원의 세포성 면역을 유도하는 효율을, 그것이 없을 때의 효율과 비교하여, 개선할 수 있는 모든 물질을 의미하는 것이며, 세포성 면역 유도를 촉진하는 작용 기구에 의해 한정되지 않지만, 본원 명세서에서 특정된 것을 의미한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「TLR 리간드」는, Toll 유사 수용체(TLR)의 리간드를 의미하고, 예를 들어 TLR1 내지 9의 리간드를 포함한다. TLR 리간드로서는, TLR1/2 리간드, TLR2/6 리간드, TLR2 및 덱틴 1 리간드, TLR3 리간드, TLR4 리간드, TLR5 리간드, TLR7 및/또는 TLR8 리간드, TLR9 리간드 등을 들 수 있다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, TLR 리간드는, TLR1/2 리간드, TLR2 및 덱틴 1 리간드, TLR3 리간드, TLR4 리간드, TLR7 및/또는 TLR8 리간드, 및/또는 TLR9 리간드이다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「TLR1/2 리간드」는, Toll 유사 수용체(TLR) 1 및 Toll 유사 수용체(TLR) 2의 헤테로 이량체의 리간드를 의미하고, 예를 들어 세균의 세포벽 유래의 트리아실화 리포 단백 및 그의 염이 포함되지만, 이들은 추출물, 생성물 또는 합성품이어도 좋고, 또한 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 바람직한 형태에 있어서, TLR1/2 리간드는, Pam3CSK4이다. Pam3CSK4는, 식
Figure 112014009976819-pat00001
를 갖는다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「TLR2 및 덱틴 1 리간드」는, Toll 유사 수용체(TLR) 2 및 β1,3-글루칸 수용체(덱틴 1)의 리간드를 의미하고, 예를 들어 진균의 세포벽 유래의 β1,3-글루칸 및 그의 염이 포함되지만, 이들은 추출물, 생성물 또는 합성품이어도 좋고, 또한 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, TLR2 및 덱틴 1 리간드는, 효모 세포벽 유래의 지모산(Zymosan)이다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「TLR3 리간드」는, Toll 유사 수용체(TLR) 3의 리간드를 의미하고, 예를 들어 바이러스 유래의 이중쇄 RNA(dsRNA) 및 그의 염이 포함되지만, 이들은 추출물, 생성물 또는 합성품이어도 좋고, 또한 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, TLR3 리간드는, 합성품인 폴리이노신폴리시티딘산(Poly(I:C)) 및/또는 그의 염이다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「TLR4 리간드」는, Toll 유사 수용체(TLR) 4의 리간드를 의미하고, 예를 들어 세균 또는 식물 유래의 리포폴리사카라이드(LPS), 특히 리피드 A 유도체, 예를 들어 모노포스포릴 리피드 A, 3탈아실화 모노포스포릴 리피드 A(3D-MPL), OM174, OM 294 DP 또는 OM 197 MP-Ac DP 등, 알킬글루코사미니드포스페이트(AGP), 예를 들어 WO 9850399 또는 US 6303347에 개시되는 AGP 또는 US 6764840에 개시된 바와 같은 AGP의 염을 포함하고, 또한, 판토에아균 유래 리포폴리사카라이드, 글루코피라노실 리피드, 히알루론산나트륨을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 바람직한 형태에 있어서, TLR4 리간드는, 아세토박터(Acetobacter)속(예를 들어 아세토박터 아세티(Acetobacter aceti), 아세토박터 자일리늄(Acetobacter xylinum), 아세토박터 오리엔탈리스(Acetobacter orientalis) 등), 자이모모나스(Zymomonas)속(예를 들어 자이모모나스 모빌리스(Zymomonas mobilis) 등), 크산토모나스(Xanthomonas)속(예를 들어 크산토모나스 캄페스트리스(Xanthomonas campestris) 등), 엔테로박터(Enterobacter)속(예를 들어 엔테로박터 클로아케(Enterobacter cloacae) 등), 판토에아(Pantoea)속(예를 들어 판토에아 아글로메란스(Pantoea agglomerans) 등) 유래의 리포폴리사카라이드가 바람직하다. 이들 리포폴리사카라이드 유래의 추출물 또는 정제한 리포폴리사카라이드를 그대로 사용하는 것도 가능하다. 또한, 예를 들어 판타에아 아글로메란스 유래의 리포폴리사카라이드(IP-PA1)는 후나코시로부터 구입할 수 있다. 또한, 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, TLR4 리간드는, 판토에아균 유래 리포폴리사카라이드, 글루코피라노실 리피드, 및/또는 히알루론산나트륨이다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「TLR7 및/또는 TLR8 리간드」는, Toll 유사 수용체(TLR) 7 및/또는 TLR8의 리간드를 의미하고, 예를 들어 단일쇄 RNA, 이미퀴모드, 레시퀴모드(R848), TLR7-II 및 다른 화합물, 예를 들어 록소리빈 및 브로피리민을 포함하지만 이들에 한정되지 않는다.
본 발명의 바람직한 형태에 있어서, TLR7 및/또는 TLR8 리간드는 이미퀴모드이다. 이미퀴모드는 식
Figure 112014009976819-pat00002
의 1-(2-메틸프로필)-1H-이미다조 [4,5-c]퀴놀린-4-아민이며, 예를 들어 일본 특허 공표(평)7-505883호 공보(특허문헌 2)에 그 특징 및 제조법이 기재되어 있다.
다른 바람직한 형태에 있어서, TLR7 및/또는 TLR8 리간드는, 레시퀴모드이다. 레시퀴모드는 식
Figure 112014009976819-pat00003
의 4-아미노-2-(에톡시메틸)-α,α-디메틸-1H-이미다조[4,5-c]퀴놀린-1-에탄올이다.
다른 바람직한 형태에 있어서, TLR7 및/또는 TLR8 리간드는 TLR7-II이다. TLR7-II는 식,
Figure 112014009976819-pat00004
로 표시된다.
다른 바람직한 형태에 있어서, TLR7 및/또는 TLR8 리간드는 브로피리민이다. 브로피리민은 식,
Figure 112014009976819-pat00005
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「TLR9 리간드」는, Toll 유사 수용체(TLR) 9의 리간드를 의미하고, 예를 들어, ODN1826 등이 포함된다. 본 발명에 있어서 사용하는 TLR9 리간드는 추출물, 생성물 또는 합성품이어도 좋고, 또한 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, TLR9 리간드는, ODN1826이다.
ODN1826은, 이하의 서열(서열 번호 4)을 포함하는 올리고데옥시뉴클레오티드이다.
Figure 112014009976819-pat00006
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「TLR2/6 리간드」는, Toll 유사 수용체(TLR) 2 및 Toll 유사 수용체(TLR) 6의 헤테로 이량체의 리간드를 의미하고, 예를 들어 마이코플라즈마의 세포벽 유래의 디아실화 리포 단백 및 그의 염이 포함되지만, 이들은 추출물, 생성물 또는 합성품이어도 좋고, 또한 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, TLR2/6 리간드는, Pam2CSK4, MALP-2 및/또는 FSL-1이다.
Pam2CSK4는, 다음 식으로 표시된다.
Figure 112014009976819-pat00007
FSL-1은, 다음 식으로 표시된다.
Figure 112014009976819-pat00008
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「TLR5 리간드」는, Toll 유사 수용체(TLR) 5의 리간드를 의미하고, 예를 들어, 플라젤린 등이 포함된다. 본 발명에 있어서 사용하는 TLR5 리간드는 추출물, 생성물 또는 합성품이어도 좋고, 또한 이들에 한정되지 않는다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, TLR5 리간드는, 플라젤린이다.
Toll 유사 수용체(TLR)는 그 생체 내(in vivo) 활성화에 의해 특이적 사이토카인, 케모카인 및 성장 인자가 관여하는 선천성 면역 응답을 개시시키는, I형 막 관통 단백질의 패밀리이다. 모든 TLR이 일정한 세포 내 시그널 전달 분자, 예를 들어 핵성 인자 κB(NF-κB) 및 마이트젠 활성화 프로테인 키나아제(MAP 키나아제) 등을 활성화할 수 있는 한편, 방출되는 사이토카인 및 케모카인의 특이적 집합물은 각 TLR에 고유한 것 같다. TLR3, 7, 8, 및 9는, 면역 세포(수상 세포 및 단구 등)의 엔도좀 구획 또는 리소좀 구획 중에 존재하는 TLR의 서브패밀리를 포함한다. 구체적으로는, TLR3은 수상 세포나 섬유아세포 등 광범위한 세포에 의해 발현되고, TLR7은, 형질 세포양 수상 세포에 의해 발현되며, 또한 보다 적은 정도로 단구에 의해 발현되고, TLR8은 단구 및 단구 유래 수상 세포 및 골수성 수상 세포에 의해 발현되고, TLR9는 형질 세포양 수상 세포에 의해 발현된다. 이 서브패밀리는, 미생물 핵산(단일쇄 RNA, 이중쇄 RNA, 단일쇄 DNA 등)의 인식을 매개한다. TLR3, TLR7 및/또는 TLR8, TLR9의 아고니스트는, 다양한 염증성 사이토카인(예를 들어 인터류킨-6, 인터류킨-12, TNF-α, 및 인터페론-γ이 포함된다)의 산생을 자극한다. 이러한 아고니스트는 또한 공자극 분자(예를 들어 CD40, CD80, 및 CD86 등), 주요 조직 적합성 복합체 분자, 및 케모카인 수용체의 발현의 증가를 촉진한다. I형 인터페론(IFNα 및 IFNβ)은 또한, TLR7 및/또는 TLR8 아고니스트에서의 활성화 시에 세포에 의해 산생된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「환상 디뉴클레오티드」는, 2개의 뉴클레오티드의 당 부분의 OH기 2개가, 각각 동일한 인산 분자에 대하여 에스테르를 생성하여, 환상화된 분자 및 그의 유사체를 의미하고, 예를 들어 환상 디AMP(c-di-AMP), 환상 디GMP(c-di-GMP), c-dGpGp, c-dGpdGp, c-GpAp, c-GpCp, c-GpUp 등을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다. 환상 디뉴클레오티드는, 수상 세포 또는 T 세포를 활성화한다. 환상 디뉴클레오티드의 다른 예, 그들을 보조제로서 사용할 수 있는 것, 및 이들의 제조 방법은, 일본 특허 공표 제2007-529531호 공보(특허문헌 3)에 기재되어 있다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, 환상 디뉴클레오티드는, 환상 디GMP 및/또는 환상 디AMP이다. 환상 디GMP는 식
Figure 112014009976819-pat00009
를 갖고, Kawai et al., Nucleic Acids Research Suppl.3: 103-4에 그 합성 방법이 기재되어 있다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「헬퍼 펩티드」는, 헬퍼 T 세포를 활성화하는 모든 펩티드를 의미하고, 예를 들어 결핵균 유래 헬퍼 펩티드, 홍역 바이러스 유래 헬퍼 펩티드, B형 간염 바이러스 유래 헬퍼 펩티드, C형 간염 바이러스 유래 헬퍼 펩티드, 트라코마 클라미디아 유래 헬퍼 펩티드, 열대성 말라리아 원충 스포로조이트 유래 헬퍼 펩티드, 키홀 림펫 헤모사이아닌(keyhole limpet haemocyanin) 유래 헬퍼 펩티드, 파상풍 독소 유래 헬퍼 펩티드, 백일해 독소 유래 헬퍼 펩티드, 디프테리아 독소 유래 헬퍼 펩티드, 암 세포 유래 헬퍼 펩티드(예를 들어, WT1_332-347 헬퍼 펩티드(일본 특허 제4621142호 「WT1 유래의 HLA-DR 결합성 항원 펩티드」에 기재), hWT135 헬퍼 펩티드, hWT186 헬퍼 펩티드, hWT1294 헬퍼 펩티드(이상 3종, WO2010123065 「암 항원 헬퍼 펩티드」에 기재), IMA-㎜P-001 헬퍼 펩티드, CEA-006 헬퍼 펩티드, ㎜P-001 헬퍼 펩티드, TGFBI-004 헬퍼 펩티드, HER-2/neu(aa776-790) 헬퍼 펩티드, AE36 헬퍼 펩티드, AE37 헬퍼 펩티드, MET-005 헬퍼 펩티드, BIR-002 헬퍼 펩티드 등), 유니버설 헬퍼 아날로그(예를 들어 PADRE)를 포함한다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, 헬퍼 펩티드는 10 내지 20개의 아미노산, 바람직하게는 12 내지 19개의 아미노산, 보다 바람직하게는 13 내지 18개의 아미노산을 포함하는 것이다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, 헬퍼 펩티드는 펩티드-25 또는 hWT135 또는 PADRE 또는 WT1_332-347이다. 펩티드-25는, 인간형 결핵균(Mycobacterium tuberculosis)에 의해 분비되는 주요 단백질의 하나인 Ag85B의 아미노산 잔기 240 내지 254에 대응하는, 서열 Phe Gln Asp Ala Tyr Asn Ala Ala Gly Gly His Asn Ala Val Phe를 포함하는 15 아미노산의 펩티드(서열 번호 5)이다. hWT135는, WO2010/123065 「암 항원 헬퍼 펩티드」에 기재되어 있는, 서열 Trp Ala Pro Val Leu Asp Phe Ala Pro Pro Gly Ala Ser Ala Tyr Gly Ser Leu를 포함하는 18 아미노산의 펩티드이다(본원에 있어서, 서열 번호 6으로서 나타냄). PADRE는, 서열 D-Ala Lys cyclohexyl-Ala Val Ala Ala Trp Thr Leu Lys Ala Ala D-Ala를 포함하는 13 아미노산의 펩티드이다(본원에 있어서, 서열 번호 7로서 나타냄). WT1_332-347은 일본 특허 제4621142호 「WT1 유래의 HLA-DR 결합성 항원 펩티드」에 기재되어 있는, 서열 Lys Arg Tyr Phe Lys Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His를 포함하는 16 아미노산의 펩티드이다(본원에 있어서, 서열 번호 8로서 나타냄).
또한, 본 발명에 있어서는, 상기와 같은 헬퍼 펩티드 대신에, 또는 이것과 조합하여, 상기 헬퍼 펩티드의 전부 또는 일부의 아미노산이 치환이나 수식 등에 의해 개변된 펩티드(이하, 「개변 헬퍼 펩티드」라고 칭함)도 사용할 수 있다.
개변 헬퍼 펩티드에는, 예를 들어,
(a) 원래의 헬퍼 펩티드의 아미노산 서열에 있어서, 1개 내지 수개, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 아미노산이 치환, 결실 또는 부가된 아미노산 서열을 포함하는 펩티드; 및
(b) 원래의 헬퍼 펩티드의 아미노산 서열에 있어서, 전부 또는 일부의 아미노산, 예를 들어 1개 또는 복수개, 예를 들어 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개, 12개, 13개, 14개, 15개, 16개, 17개, 또는 18개의 아미노산이 수식된 아미노산 서열을 포함하는 펩티드가 포함된다.
개변 헬퍼 펩티드가 가질 수 있는 아미노산의 「수식」으로서는, 이들에 한정되지 않지만, 예를 들어, 아세틸화, 메틸화 등의 알킬화, 글리코실화, 히드록실화, 카르복실화, 알데히드화, 인산화, 술포닐화, 포르밀화, 미리스토일화나 팔미토일화나 스테아로일화와 같은 지방쇄 부가 수식, 옥타노일화, 에스테르화, 아미드화, 탈아미드화, 시스틴 수식이나 글루타티온 수식이나 티오글리콜산 수식과 같은 디술피드 결합 형성 수식, 당화, 유비퀴틴화, 숙신이미드 형성, 글루타밀화, 프레닐화 등을 들 수 있다. 또한, 개변 헬퍼 펩티드는, 1개 이상의 아미노산의 치환, 결실 또는 부가와, 1개 이상의 아미노산의 수식을 조합하여 포함하는 것이어도 좋다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「시클로옥시게나아제 저해제」는, 시클로옥시게나아제(COX)의 기능을 저해하는 물질을 의미한다. 이하, 「COX 저해제」라고도 칭한다. COX 저해제에는, 특정한 시클로옥시게나아제(예를 들어 COX-1, COX-2)에 선택적으로 작용하는 것이나, 선택성을 갖지 않는 것이 있다. 본 발명에 있어서 사용할 수 있는 COX 저해제로서는, 에토돌락, 록소프로펜, 셀레콕시브, 발데콕시브, 파레콕시브, 루미라콕시브, 멜록시캄, 테녹시캄, 디클로페낙, 메페남산, 톨페남산, 플루페남산, 메클로페남산, 니플룸산, 벤지다민, 인도부펜, 트리플루살, 톨메틴, 페노프로펜, 티아프로펜산, 펠비낙, 네파페낙, 암페낙, 플라바도린, 잘토프로펜, 술린닥, 나부메톤, 디플루니살, 피록시캄, 이부프로펜, 나프록센, 페노프로펜, 아스피린, 살리실산메틸, 살리실아미드, 살살레이트, 알록시프린, 톨메틴, 인도메타신, 프로글루메타신, 아세메타신, 플루르비프로펜, 프라노프로펜, 아세토아미노펜, 플록타페닌, 로르녹시캄, 테녹시캄, 티아프로펜산, 옥사프로진, 케토프로펜, 덱스케토프로펜, 덱시부프로펜, 알미노프로펜, 케토롤락, 모페졸락, 페닐부타존, 옥시페닐부타존, 케토페닐부타존, 페프라존, 펜부타존, 에텐자미드, 티아라미드, 티노리딘, 에피리졸, 에모르파존 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, COX 저해제는, 에토돌락 및/또는 록소프로펜이다.
록소프로펜은 식
Figure 112014009976819-pat00010
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「프로스타글란딘 수용체 길항약」은, 프로스타글란딘이 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 EP2 수용체 길항약, EP4 수용체 길항약, DP 수용체 길항약, IP 수용체 길항약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「EP2 수용체 길항약」은, 프로스타글란딘 E2가 EP2 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. EP2 수용체 길항약으로서는, AH6809 및 그의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
AH6809는 식
Figure 112014009976819-pat00011
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「EP4 수용체 길항약」은, 프로스타글란딘 E2가 EP4 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. EP4 수용체 길항약으로서는, GW627368X 및 그의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
GW627368X는 식
Figure 112014009976819-pat00012
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「DP 수용체 길항약」은, 프로스타글란딘 D2가 DP 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. DP 수용체 길항약으로서는, S-5751, BWA868C 및 그의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
BWA868C은 식
Figure 112014009976819-pat00013
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「IP 수용체 길항약」은, 프로스타글란딘 I2가 IP 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. IP 수용체 길항약으로서는, RO1138452 및 그의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
RO1138452는 식
Figure 112014009976819-pat00014
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「프로스타글란딘 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 프로스타글란딘 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 EP3 수용체 작동약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「EP3 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 EP3 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. EP3 수용체 작동약으로서는, 술프로스톤, GR63799, 클로프로스테놀, ONO-AE-248, 카르바사이클린, 및 그의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
술프로스톤은 식
Figure 112014009976819-pat00015
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「TSLP 산생 억제제」는, TSLP의 산생을 억제하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. NF-kB를 억제하는 약제도 간접적으로 TSLP 산생을 억제한다고 생각되기 때문에, 당해 카테고리에 포함된다. TSLP 산생 억제제로서는, 나린게닌, 베르베린, 레스베라트롤, 루테올린, 아피게닌, 크리소에리올, 벨루틴, 루틴, 헤스페리딘, 퀘르세틴, 다이드제인, 게니스테인, 노스카핀, 디인돌릴메탄, 크산톤, 파르테놀리드 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
베르베린은 식
Figure 112014009976819-pat00016
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「아데닐산시클라아제 저해제」는, 아데닐산시클라아제의 활성을 억제하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 아데닐산시클라아제 저해제로서는, 2',5'-디데옥시아데노신, 나이아신, 인슐린, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
2',5'-디데옥시아데노신은 식
Figure 112014009976819-pat00017
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「오메가3 지방산」은, 불포화 지방산의 분류 중 하나로, ω-3 위치에 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 것을 나타낸다. 오메가3 지방산으로서는, 에이코사펜타엔산, α-리놀렌산, 도코사헥사엔산, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
에이코사펜타엔산은 식
Figure 112014009976819-pat00018
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「PPAR 작동약」은, 당해 물질 자체가 퍼옥시좀 증식 인자 활성화 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 PPAR-α 작동약, PPAR-δ 작동약, PPAR-γ 작동약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「PPAR-α 작동약」은, 당해 물질 자체가 α형 퍼옥시좀 증식 인자 활성화 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「PPAR-δ 작동약」은, 당해 물질 자체가 δ형 퍼옥시좀 증식 인자 활성화 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「PPAR-γ 작동약」은, 당해 물질 자체가 γ형 퍼옥시좀 증식 인자 활성화 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. PPAR-α 작동약, 및/또는 PPAR-δ 작동약, 및/또는 PPAR-γ 작동약으로서는, 클로피브레이트, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 에토피브레이트, 텔미사르탄, 올레일에탄올아미드, 테트라데실티오아세트산, 트로글리타존, 피오글리타존, 로시글리타존, 발라글리타존, 리보글리타존, 시글리타존, 다르글리타존, 에다글리타존, 네토글리타졸, 인데글리타자르, 테사글리타자르, 무라글리타자르, 알레글리타자르 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
클로피브레이트는 식
Figure 112014009976819-pat00019
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「도파민 수용체 길항약」은, 도파민이 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 D1 수용체 길항약, D5 수용체 길항약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「D1 수용체 길항약」은, 도파민이 D1 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. D1 수용체 길항약으로서는, 벤자제핀, 페놀도팜, 로르카세린, SCH23390, SCH39166, LE300 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
벤자제핀은 식
Figure 112014009976819-pat00020
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「D5 수용체 길항약」은, 도파민이 D5 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. D5 수용체 길항약으로서는, SCH39166 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
SCH39166은 식
Figure 112014009976819-pat00021
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「도파민 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 도파민 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 D2 수용체 작동약, D3 수용체 작동약, D4 수용체 작동약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「D2 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 D2 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. D2 수용체 작동약으로서는, 카베르골린, 브로모크립틴, 페르골리드, 로피니롤, 탈리펙솔, 아리피프라졸, 루라시돈, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
로피니롤은 식
Figure 112014009976819-pat00022
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「D3 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 D3 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. D3 수용체 작동약으로서는, 피리베딜, 로티고틴, PD1289077, OH-DPAT 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
로티고틴은 식
Figure 112014009976819-pat00023
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「D4 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 D4 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. D4 수용체 작동약으로서는, 플리반세린, ABT724, PD168077, CP226269 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
플리반세린은 식
Figure 112014009976819-pat00024
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「히스타민 수용체 길항약」은, 히스타민이 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 H1 수용체 길항약, H2 수용체 길항약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「H1 수용체 길항약」은, 히스타민이 H1 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. H1 수용체 길항약으로서는, 케탄세린, 톤질아민, 메피라민, 트리펠렌아민, 디메틴덴, 클레마스틴, 바미핀, 이소티펜딜, 클로르페녹사민, 디메토티아진, 클로르프로마진, 히드록시진, 오피프라몰, 베타히스틴, 신나리진, 레보카바스틴, 안타졸린, 디페닐피랄린, 카르비녹사민, 독실아민, 알리메마진, 시클리진, 메클로진, 레보세티리진, 시프로헵타딘, 페닌다민, 트리프롤리딘, 아자타딘, 아스테미졸, 테르페나딘, 아크리바스틴, 에바스틴, 데슬로라타딘, 루파타딘, 빌라스틴, 미졸라스틴, 노베라스틴, 로카스틴, 테멜라스틴, 베포타스틴, 디펜히드라민, 클로르페니라민, 케토티펜, 프로메타진, 시프로헵타딘, 에피나스틴, 올로파다딘, 베포타스틴, 아스테미졸, 에메다스틴, 메퀴타진, 옥사토미드, 로라타딘, 펙소페나딘, 세티리진, 아젤라스틴, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
디펜히드라민은 식
Figure 112014009976819-pat00025
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「H2 수용체 길항약」은, 히스타민이 H2 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. H2 수용체 길항약으로서는, 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘, 니자티딘, 록사티딘, 라푸티딘, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
파모티딘은 식
Figure 112014009976819-pat00026
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「히스타민 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 히스타민 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 H1 수용체 작동약, H3 수용체 작동약, H4 수용체 작동약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「H1 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 H1 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. H1 수용체 작동약으로서는, 2-피리딜에틸아민, 2-티아졸릴에틸아민 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
2-피리딜에틸아민은 식
Figure 112014009976819-pat00027
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「H3 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 H3 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. H3 수용체 작동약으로서는, 이메트리딘(Immethridine), 이메티트(Imetit), 임메핍(I㎜epip), α-메틸히스타민, 프록시판, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
프록시판은 식
Figure 112014009976819-pat00028
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「H4 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 H4 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. H4 수용체 작동약으로서는, 4-메틸히스타민, VUF8430, 임메핍 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
4-메틸히스타민은 식
Figure 112014009976819-pat00029
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「세로토닌 수용체 길항약」은, 세로토닌이 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 5-HT2 수용체 길항약, 5-HT4 수용체 길항약, 5-HT6 수용체 길항약, 5-HT7 수용체 길항약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「5-HT2 수용체 길항약」은, 세로토닌이 5-HT2 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 5-HT2 수용체 길항약으로서는, 피조티펜, 리스페리돈, 올란자핀, 쿼티아핀, 아리피프라졸, 블로난세린, 클로자핀, 팔리페리돈, 리탄세린, 요힘빈, 메술레르긴, 아고멜라틴, 시클로벤자프린, 사포그릴레이트, 메티세르지드, 케탄세린 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
올란자핀은 식
Figure 112014009976819-pat00030
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「5-HT4 수용체 길항약」은, 세로토닌이 5-HT4 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 5-HT4 수용체 길항약으로서는, 피보세로드, GR113808, GR125487, RS39604, SB204070 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
피보세로드는 식
Figure 112014009976819-pat00031
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「5-HT6 수용체 길항약」은, 세로토닌이 5-HT6 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 5-HT6 수용체 길항약으로서는, 셀룰라피르딘, 클로자핀 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
셀룰라피르딘은 식
Figure 112014009976819-pat00032
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「5-HT7 수용체 길항약」은, 세로토닌이 5-HT7 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 5-HT7 수용체 길항약으로서는, 루라시돈, 메테르골린 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
메테르골린은 식
Figure 112014009976819-pat00033
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「세로토닌 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 세로토닌 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 5-HT1 수용체 작동약, 5-HT2 수용체 작동약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「5-HT1 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 5-HT1 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 5-HT1 수용체 작동약으로서는, 피클로조탄, 탄도스피론, 수마트립탄, 졸미트립탄, 일레트립탄, 리자트립탄, 나라트립탄, 알모트립탄, 프로바트립탄, 아비트립탄, 에르고타민, 맥각알카로이드 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
졸미트립탄은 식
Figure 112014009976819-pat00034
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「5-HT2 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 5-HT2 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 5-HT2 수용체 작동약으로서는, α-메틸-5-HT, 아고멜라틴, 노르펜플루라민, 메타클로로페닐피페라진 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
아고멜라틴은 식
Figure 112014009976819-pat00035
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「바소프레신 수용체 길항약」은, 바소프레신이 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 V2 수용체 길항약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「V2 수용체 길항약」은, 바소프레신이 V2 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. V2 수용체 길항약으로서는, 톨밥탄, 모자밥탄, 코니밥탄, 릭시밥탄, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
모자밥탄은 식
Figure 112014009976819-pat00036
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「바소프레신 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 바소프레신 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 V1 수용체 작동약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「V1 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 V1 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. V1 수용체 작동약으로서는, 바소프레신, 펠리프레신, 데스모프레신, 글라이프레신, 테를리프레신, 오르니프레신, 아르기프레신, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
데스모프레신은 식
Figure 112014009976819-pat00037
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「무스카린 수용체 길항약」은, 아세틸콜린이 무스카린 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 M1 수용체 길항약, M3 길항약, M5 수용체 길항약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「M1 수용체 길항약」은, 아세틸콜린이 M1 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「M3 길항약」은, 아세틸콜린이 M3에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「M5 수용체 길항약」은, 아세틸콜린이 M5 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. M1 수용체 길항약, 및/또는 M3 길항약, 및/또는 M5 수용체 길항약으로서는, 피렌제핀, 아트로핀, 트리메부틴, 피페리돌레이트, 옥시부티닌, 트로피카미드, 프로피베린, 톨테로딘, 솔리페나신, 다리페나신, 이미다페나신, 옥시펜사이클리민, 티오트로퓸브롬화물, 에속시부티닌, 티퀴쥼, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
옥시부티닌은 식
Figure 112014009976819-pat00038
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「무스카린 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 무스카린 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 M1 수용체 작동약, M2 수용체 작동약, M3 작동약, M4 수용체 작동약, M5 수용체 작동약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「M1 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 M1 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「M2 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 M2 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「M3 작동약」은, 당해 물질 자체가 M3에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「M4 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 M4 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「M5 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 M5 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. M1 수용체 작동약, 및/또는 M2 수용체 작동약, 및/또는 M3 작동약, 및/또는 M4 수용체 작동약, 및/또는 M5 수용체 작동약으로서는, 아세틸콜린, 아세클리딘, 알바멜린, 탈사클리딘, 크사노멜린, 필로카르핀, 세비멜린, 베타네콜, 마자티콜, 무스카린 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
베타네콜은 식
Figure 112014009976819-pat00039
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「아드레날린 수용체 길항약」은, 아드레날린이 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 α1 수용체 길항약, β1 수용체 길항약, β2 수용체 길항약, β3 수용체 길항약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「α1 수용체 길항약」은, 아드레날린이 α1 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. α1 수용체 길항약으로서는, 프라조신, 독사조신, 부나조신, 트리마조신, 알푸조신, 실로도신, 테라조신, 탐술로신, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
탐술로신은 식
Figure 112014009976819-pat00040
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「β1 수용체 길항약」은, 아드레날린이 β1 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「β2 수용체 길항약」은, 아드레날린이 β2 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「β3 수용체 길항약」은, 아드레날린이 β3 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. β1 수용체 길항약, 및/또는 β2 수용체 길항약, 및/또는 β3 수용체 길항약으로서는, 보핀돌롤, 핀돌롤, 티몰롤, 디클로로이소프레날린, 알프레놀롤, 카르테올롤, 인데놀롤, 부니트롤롤, 펜부톨롤, 프로프라놀롤, 나돌롤, 니프라딜롤, 틸리솔롤, 아세부톨롤, 셀리프롤롤, 메토프롤롤, 아테놀롤, 비소프롤롤, 베탁솔롤, 프락톨롤, 베반톨롤, 부톡사민, 카르베딜롤, 아모술랄롤, 아로티놀롤, 라베탈롤, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
프로프라놀롤은 식
Figure 112014009976819-pat00041
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「안지오텐신 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 안지오텐신 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 AT2 수용체 작동약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「아드레날린 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 아드레날린 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 α1 수용체 작동약, α2 수용체 작동약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「α1 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 α1 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「α2 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 α2 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. α1 수용체 작동약, 및/또는 α2 수용체 작동약으로서는, 노르에피네프린, 노르페네프린, 에틸에프린, 나파졸린, 페닐에프린, 미도드린, 메톡사민, 옥세드린, 메타라미놀, 알부타민, 에페드린, 옥시메타졸린, 테트리졸린, 크실로메타졸린, 트라마졸린, 슈도에페드린, 디피베프린, 아미데프린, 메틸에페드린, 릴메니딘, 브리모니딘, 메데토미딘, 자일라진, 티자니딘, 구안파신, 메틸도파, 구아나벤즈, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
자일라진은 식
Figure 112014009976819-pat00042
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「안지오텐신 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 안지오텐신 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 AT2 수용체 작동약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「AT2 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 AT2 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. AT2 수용체 작동약으로서는, 노보키닌, 안지오텐신 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
안지오텐신은 식
Figure 112014009976819-pat00043
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「GABA 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 GABA 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 GABAB 수용체 작동약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「GABAB 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 GABAB 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. GABAB 수용체 작동약으로서는, 바클로펜, γ-아미노부티르산, 아르바클로펜 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
바클로펜은 식
Figure 112014009976819-pat00044
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「트롬빈 수용체 길항약」은, 트롬빈이 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 PAR-1 수용체 길항약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「PAR-1 수용체 길항약」은, 트롬빈이 PAR-1 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. PAR-1 수용체 길항약으로서는, 보라팍사, 아토팍사, FR171113, RWJ56110, 다비가트란, 다비가트란에텍실레이트, 멜라가트란, 자이멜라가트란, 히루딘, 히롤로그, 아르가트로반 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
보라팍사는 식
Figure 112014009976819-pat00045
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「트롬빈 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 트롬빈 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 PAR-1 수용체 작동약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「PAR-1 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 PAR-1 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. PAR-1 수용체 작동약으로서는, TRAP-6, TRAP-14, NAT6-NH2 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
TRAP-6은 식
Figure 112014009976819-pat00046
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「오피오이드 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 오피오이드 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 오피오이드 수용체 작동약으로서는, 트리메부틴, 알비모판, 모르핀, 옥시코돈, 디히드로코데인, 디아모르핀, 페티딘, 펜타조신, 부프레노르핀, 부토르파놀, 날부핀, 틸리딘, 데조신, 멥타지놀, 타펜타돌, 날트렉손, 메타돈, 에틸모르핀, 히드로코돈, 아세틸디히드로코데인, 날로르핀, 로페라미드, 레목시프리드, 오피프라몰, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
부프레노르핀은 식
Figure 112014009976819-pat00047
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「류코트리엔 수용체 길항약」은, 류코트리엔이 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 CysLT1 수용체 길항약, CysLT2 수용체 길항약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「CysLT1 수용체 길항약」은, 류코트리엔이 CysLT1 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「CysLT2 수용체 길항약」은, 류코트리엔이 CysLT2 수용체에 작용하는 것을 방해하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. CysLT1 수용체 길항약, 및/또는 CysLT2 수용체 길항약으로서는, 몬테루카스트, 자피르루카스트, 프란루카스트, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다. 예를 들어, 몬테루카스트의 약리학적으로 허용되는 염으로서는, 몬테루카스트나트륨 등을 들 수 있다.
몬테루카스트나트륨은 식
Figure 112014009976819-pat00048
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「류코트리엔 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 류코트리엔 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 BLT 수용체 작동약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「BLT 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 BLT 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. BLT 수용체 작동약으로서는, 류코트리엔 B4, CAY10583 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
류코트리엔 B4는 식
Figure 112014009976819-pat00049
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「ADP 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 ADP 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. ADP 수용체 작동약으로서는, 아데노신이인산, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
아데노신이인산은 식
Figure 112014009976819-pat00050
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「멜라토닌 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 멜라토닌 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 멜라토닌 수용체 작동약으로서는, 멜라토닌, 페를라핀, 타시멜테온 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
멜라토닌은 식
Figure 112014009976819-pat00051
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「소마토스타틴 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 소마토스타틴 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 소마토스타틴 수용체 작동약으로서는, 소마토스타틴, 소마토스타틴-14, 옥트레오티드, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
옥트레오티드는 식
Figure 112014009976819-pat00052
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「칸나비노이드 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 칸나비노이드 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 칸나비노이드 수용체 작동약으로서는, 드로나비놀, 나빌론, 레보난트라돌, 오테나반트, GW833972A, GW405833, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
드로나비놀은 식
Figure 112014009976819-pat00053
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「스핑고신 1인산 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 스핑고신 1인산 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 스핑고신 1인산 수용체 작동약으로서는, 핀골리모드, 포네시모드, RPC-1063, ONO-4641, SEW2871, 스핑고신 1인산 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
핀골리모드는 식
Figure 112014009976819-pat00054
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「대사형 글루타민산 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 대사형 글루타민산 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미하고, 예를 들어 mGluR2 수용체 작동약, mGluR3 수용체 작동약, mGluR4 수용체 작동약, mGluR6 수용체 작동약, mGluR7 수용체 작동약, mGluR8 수용체 작동약을 포함한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「mGluR2 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 mGluR2 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「mGluR3 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 mGluR3 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「mGluR4 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 mGluR4 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「mGluR6 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 mGluR6 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「mGluR7 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 mGluR7 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 용어 「mGluR8 수용체 작동약」은, 당해 물질 자체가 mGluR8 수용체에 작용하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. mGluR2 수용체 작동약, 및/또는 mGluR3 수용체 작동약, 및/또는 mGluR4 수용체 작동약, 및/또는 mGluR6 수용체 작동약, 및/또는 mGluR7 수용체 작동약, 및/또는 mGluR8 수용체 작동약으로서는, VU0361737, VU0155041, 비페닐인다논 A, PBDA, L-AP4, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
VU0361737은 식
Figure 112014009976819-pat00055
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「포스포리파아제 A2 저해제」는, 포스포리파아제 A2의 활성을 억제하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. 포스포리파아제 A2 저해제로서는, 글리시리진산, 글리시레틴산, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
글리시레틴산은 식
Figure 112014009976819-pat00056
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「TGF-β 산생 억제제」는, TGF-β의 산생을 억제하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. TGF-β 산생 억제제로서는, 피르페니돈, 트라닐라스트, 및 그의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다.
피르페니돈은 식
Figure 112014009976819-pat00057
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「Th2 사이토카인 저해제」는, IL-4, IL-5와 같은 Th2 사이토카인의 산생을 억제하는 기능을 갖는 물질을 의미한다. Th2 사이토카인 저해제로서는, 서플라타스트 및 그의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다. 서플라타스트의 약리학적으로 허용되는 염으로서는, 예를 들어 토실산서플라타스트를 들 수 있다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, Th2 사이토카인 저해제는 토실산서플라타스트이다.
토실산서플라타스트는 식
Figure 112014009976819-pat00058
로 표시된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 본 발명의 테이프제에 함유시킬 수 있는, 제2 세포성 면역 유도 촉진제로서의 「약리학적으로 허용되는 산」이란, 투여 대상에 유해한 작용을 미치지 않고, 또한, 상기 테이프제 중의 성분의 약리 활성을 소실시키지 않는 산을 의미한다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, 약리학적으로 허용되는 산은 유기산이며, 보다 바람직하게는 카르복실기를 포함하는 유기 화합물 또는 술폰산기를 포함하는 유기 화합물이며, 보다 바람직하게는 포화 직쇄 부분의 탄소수가 8 내지 20인 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지 지방산 또는 락트산 또는 말산 또는 살리실산 또는 말레산 또는 시트르산, 또는 술폰산기를 포함하는 유기 화합물이며, 보다 바람직하게는 포화 직쇄 부분의 탄소수가 8 내지 16인 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지 지방산 또는 락트산 또는 말산 또는 살리실산 또는 말레산 또는 시트르산, 또는 술폰산기를 포함하는 유기 화합물이며, 더욱 바람직하게는 데칸산, 라우르산, 미리스트산, 이소스테아르산 및 올레산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 지방산, 또는 락트산 또는 살리실산 또는 시트르산 또는 메탄술폰산이다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 본 발명의 테이프제에 함유시킬 수 있는 「약리학적으로 허용되는 염」이란, 투여 대상에 유해한 작용을 미치지 않고, 또한, 상기 테이프제 중의 성분의 약리 활성을 소실시키지 않는 염을 의미하고, 무기산염(예를 들어 염산염이나 인산염), 유기산염(예를 들어 아세트산염이나 프탈산염, TFA염), 금속염(알칼리 금속염(예를 들어, 나트륨염, 칼륨염), 알칼리 토금속염(예를 들어, 칼슘염, 마그네슘염), 알루미늄염 등), 아민염(트리에틸아민염, 벤질아민염, 디에탄올아민염, t-부틸아민염, 디시클로헥실아민염, 아르기닌염, 디메틸암모늄염, 암모늄염 등)을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「면역 조절 저분자 약물」은, T 세포, NK 세포, 매크로파지 등의 면역 세포를 활성화 또는 억제하는 물질 중, 상술한 TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드, 헬퍼 펩티드, 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, 및 Th2 사이토카인 저해제의 어느 쪽에도 해당하지 않는 것을 의미한다. 면역 조절 저분자 약물로서는, 예를 들어, 베스타틴, 피도티모드, 레바미솔, 골로티모드, 포르페니시놀, 및 이들의 유도체, 및 이들의 약리학적으로 허용되는 염 등을 들 수 있다. 예를 들어, 레바미솔의 약리학적으로 허용되는 염으로서는, 레바미솔염산염 등을 들 수 있다.
베스타틴은 식
Figure 112014009976819-pat00059
로 표시된다.
피도티모드는 식
Figure 112014009976819-pat00060
로 표시된다.
레바미솔염산염은 식
Figure 112014009976819-pat00061
로 표시된다.
본 발명에 있어서, 면역 조절 저분자 약물은, 통상, 분자량 1000 미만, 바람직하게는 500 미만의 화합물이다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, 면역 조절 저분자 약물은, 베스타틴, 피도티모드 및 레바미솔염산염으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물이다.
본 발명은 상기와 같이, 다양한 세포성 면역 유도 촉진제 중에서도 TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드, 헬퍼 펩티드, 면역 조절 저분자 약물, 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, 및 Th2 사이토카인 저해제가 WT1 펩티드 항원 및/또는 개변 WT1 펩티드 항원의 경피 투여에 특히 적합한 것을 발견한 것이며, 따라서, 하나의 형태에 있어서, 본원 발명의 세포성 면역 유도 촉진제는, 이들의 1종 이상으로부터 선택된다. 본원 발명의 특히 바람직한 형태에 있어서, 세포성 면역 유도 촉진제는 TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드, 면역 조절 저분자 약물, 시클로옥시게나아제 저해제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, TSLP 산생 억제제, 아데닐산시클라아제 저해제, 오메가3 지방산, PPAR 작동약, 도파민 수용체 길항약, 도파민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 길항약, 바소프레신 수용체 작동약, 무스카린 수용체 길항약, 무스카린 수용체 작동약, 아드레날린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 작동약, 안지오텐신 수용체 작동약, GABA 수용체 작동약, 트롬빈 수용체 길항약, 트롬빈 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, ADP 수용체 작동약, 류코트리엔 수용체 길항약, 류코트리엔 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 소마토스타틴 수용체 작동약, 칸나비노이드 수용체 작동약, 스핑고신 1인산 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약, 포스포리파아제 A2 저해제, TGF-β 산생 억제제, 및 Th2 사이토카인 저해제로부터 선택되는 1종 이상과 헬퍼 펩티드의 조합이다. 세포성 면역의 유도를 정량적으로 측정하는 방법으로서는 다양한 것이 개발되고 있으며, 그 중 어느 하나 또는 그 이상, 예를 들어 실시예에 기재된 ELISPOT법을 사용해도 좋다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 비칩습적 투여란, 물리적 자극 및/또는 화학적 자극, 바람직하게는 물리 자극(예를 들어 테이프 스트리핑, 마이크로니들)을 적극적으로 피부에 부여하지 않고, 투여하는 것을 의미한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「저자극 조건」은, 피부에 부여되는 자극이, 종래의 백신에 포함되는 항원의 피부 투과성을 향상시키기 위하여 피부에 통상 부여되는 자극보다도 낮은 조건 또는 피부에 자극을 부여하지 않는 조건을 의미한다. 종래의 백신 조성물을 경피 투여할 때, 투여 전 또는 투여 시에 피부에 물리적 및/또는 화학적 자극을 부여하여 항원의 피부 투과성을 향상시키고 있다. 바람직한 형태에 있어서, 저자극 조건으로서는, 물리적 자극이 낮은 조건 및 화학적 자극이 낮은 조건을 들 수 있다. 물리적 자극이 낮은 조건은, 예를 들어, 백신 투여 전의 피부 자극 평가용 모델 동물에서의 경피 수분 증산량(TEWL)(g/h·㎡)이 50 이하, 바람직하게는 45 이하, 보다 바람직하게는 40 이하, 더욱 바람직하게는 35 이하, 또한 보다 바람직하게는 30 이하인 조건이다. 무처치의 피부에서는 TEWL 레벨은 약 2(g/h·㎡)이기 때문에, 투여 전의 TEWL 레벨은 2(g/h·㎡) 이상으로 된다. 화학적 자극이 낮은 조건은, 예를 들어, 피부 자극 평가용 모델 동물의 피부 내에 있어서의 흉선 간질성 림프구 신생 인자(TSLP) 레벨(pg/㎎ 단백질)이 10000 이하, 바람직하게는 9000 이하, 보다 바람직하게는 8000 이하 더욱 바람직하게는 7000 이하인 조건이다. 무처치의 피부에서는 TSLP 레벨은 약 1(pg/㎎ 단백질)이기 때문에, 투여 종료 시에는 TSLP 레벨은 1(pg/㎎ 단백질)을 초과하고, 바람직하게는 2(pg/㎎ 단백질)를 초과하고, 보다 바람직하게는 3(pg/㎎ 단백질)을 초과한다. 「흉선 간질성 림프구 신생 인자(TSLP)」은 T 세포의 분화나 리쿠르트에 관여하는 사이토카인이며, 본 발명에 있어서 피부 자극의 정도의 지표로서 이용 가능하다(값이 클수록 자극이 강하다). 물리적 자극이 낮은 조건을 달성하기 위한 수단은 예를 들어, 통상 행해지고 있는 투여 전의 피부의 전처리, 예를 들어 테이프 스트리핑, 마이크로니들 천자 등을 행하지 않는 것을 들 수 있다. 화학적 자극이 낮은 조건을 달성하기 위한 수단은, 예를 들어 자극성을 갖는 화학 성분, 예를 들어 에탄올, 계면 활성제 등을 특정량 이상 투여하지 않는 것을 들 수 있다. 원하는 대상에의 본 발명의 백신 테이프제의 투여에 있어서는, 피부 자극 평가용 모델 동물을 사용하여 상기 저자극 조건을 달성하기 위한 구체적 수단을 결정하고, 이러한 수단을 원하는 대상, 예를 들어 인간 등에 대한 투여 시에 적용할 수 있다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「암」은, WT1 유전자가 이상한 발현, 예를 들어 과잉 발현을 수반하는 암, 예를 들어 조혈기 종양이나 고형암을 의미한다. WT1 유전자가 이상한 발현을 수반하는 조혈기 종양에는, 예를 들어 급성 골수성 백혈병, 급성 림프성 백혈병 및 만성 골수성 백혈병과 같은 백혈병, 골수 이형성 증후군, 다발성 골수종 및 비호지킨 림프종과 같은 악성 림프종이 포함되지만, 이들에 한정되지 않는다. WT1 유전자가 이상한 발현을 수반하는 고형암에는, 예를 들어 폐암, 유방암, 위암, 대장·직장암, 배세포암, 간암, 피부암, 췌장암, 담관암, 두경부 편평 상피암, 갑상선암, 신장암, 방광암, 전립선암, 난소암, 자궁암, 자궁경암, 골연부 육종, 악성 흑색종, 악성 중피종, 정소 배세포 종양 및 악성 신경 교정이 포함되지만, 이들에 한정되지 않는다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「유전자의 이상 발현」은, 어떤 세포에 있어서의 그 유전자의 발현 레벨이, 동일한 조직의 다른 세포와 비교하여, 현저하게, 예를 들어 2배 이상, 예를 들어 4배 이상, 상승 또는 저하되어 있는 것을 의미한다. 용어 「과잉 발현」은, 이상한 발현이 발현 레벨의 상승인 것을 의미한다. 유전자의 발현 레벨은, 당해 기술 분야에서 주지된 어느 한 방법을 사용하여, 용이하게 측정할 수 있다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「대상」은, 실용 단계에 있어서 경피 투여용 암 백신 테이프제를 투여하여 면역 응답을 유도할 수 있는 동물이며, WT1 유전자를 갖는 어느 한 동물, 전형적으로는 인간을 포함하는 포유류, 예를 들어 마우스, 래트, 개, 고양이, 토끼, 말, 소, 양, 돼지, 염소, 원숭이, 침팬지 등을 의미한다. 특히 바람직한 대상은, 인간이다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「면역 평가용 모델 동물」은, 경피 투여용 암 백신 테이프제의 면역 유도 특성을 평가하기 위한 모델 동물을 의미하고, 구체적으로는 세포성 면역 유도 레벨을 평가하기 위한 모델 동물을 의미한다. 면역 평가용 모델 동물로서는, 백신 테이프제 중의 항원과, 동물의 MHC 클래스 1 분자의 적합성을 고려하여, 백신 테이프제 중의 항원에 의한 세포성 면역 유도가 평가 가능한 동물을 사용한다. 예를 들어 HLA-A*24형 MHC 구속성 클래스 1 펩티드를 포함하는 백신 테이프제의 경우에는, BALB/c 마우스로 평가한다. HLA-A*02형 MHC 구속성 펩티드를 포함하는 백신 테이프제의 경우에는, HLA-A*02형 MHC 구속성 펩티드에 의한 면역 유도를 평가 가능한 유전자 개변 마우스로 평가한다. 다른 HLA형의 MHC 구속성 펩티드를 포함하는 백신 테이프제의 경우에는, 그 HLA형의 MHC 구속성 펩티드에 의한 면역 유도를 평가 가능한 동물로 평가한다. 단백 항원을 포함하는 백신 테이프제의 경우에는, 단백 항원의 아미노산 서열 중에 포함되는 클래스 1 에피토프 중, 면역 유도하고자 하는 클래스 1 에피토프와 적합성이 있는 MHC를 갖는 동물로 평가한다. 또한 Db126 펩티드를 사용한 경피 투여용 암 백신 테이프제의 경우에는, Db126 펩티드가 HLA-A*02형뿐만 아니라 MHC-H-2Db형에도 적합한 점에서, HLA-A*0201형 MHC 구속성 펩티드에 의한 면역 유도를 평가 가능한 유전자 개변 마우스뿐만 아니라, MHC-H-2Db형을 갖는 동물인 C57BL/6 마우스도 면역 평가용 모델 마우스로서 사용할 수 있다. 경피 투여 부위를 확보하기 위하여 예모를 한 경우에는, 예모에 의한 피부 손상을 충분히 회복시킨 상태의 동물을 사용한다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「피부 자극 평가용 모델 동물」은, 피부의 물리적 자극의 지표로서의 경피 수분 증산량(TEWL), 경피 투여용 암 백신 테이프제의 피부 자극 특성으로서의 TSLP을 평가하기 위한 모델 동물을 의미한다. 경피 투여용 암 백신 테이프제에 포함되는 항원의 종류와 관계없이, 피부 자극 평가용 모델 동물로서는 C57BL/6 마우스를 사용한다. 경피 투여 부위를 확보하기 위하여 예모를 한 경우에는, 예모에 의한 피부 손상을 충분히 회복시킨 상태의 동물을 사용한다.
II. 경피 투여용 암 백신 테이프제
WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드가 암 백신으로서 유용한 것은, 이미 밝혀져 있다(예를 들어 특허문헌 1).
테이프제는, 매트릭스형 테이프제의 경우, WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드인 유효 성분 등을 포함하는 점착제층과, 점착제층을 지지하는 지지체를 포함한다. 테이프제는, 리저버형 테이프제의 경우, 유효 성분 등을 포함하는 리저버와, 점착제층과, 리저버 및 점착제층을 지지하는 지지체를 포함한다. 테이프제는, 원한다면, 사용 전에 점착제층을 노출시키지 않고, 사용 시에 점착제층으로부터 용이하게 박리할 수 있는 박리 라이너를 더 포함하고 있어도 좋다. 이하, 대표적으로 테이프제에 대하여 상세하게 설명한다.
본 발명의 테이프제의 점착제층은, WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드 및 그의 세포성 면역 유도 촉진제를 담지한다. 하나의 형태에 있어서, 점착제층은, WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드를, 점착제층의 총 중량에 기초하여, 바람직하게는 0.01 내지 40중량％, 보다 바람직하게는 0.1 내지 30중량％ 포함한다. 하나의 형태에 있어서, 점착제층은, 세포성 면역 유도 촉진제를, 점착제층의 총 중량에 기초하여, 바람직하게는 0.001 내지 30중량％, 보다 바람직하게는 0.01 내지 20중량％ 포함한다.
본 발명의 테이프제의 점착제층을 형성해야 할 점착제는 특별히 한정되지 않고, 예를 들어 아크릴계 중합체로 이루어지는 아크릴계 점착제; 스티렌-디엔-스티렌 블록 공중합체(예를 들어 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 스티렌-부타디엔-스티렌 블록 공중합체 등), 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 부틸 고무, 폴리부타디엔 등의 고무계 엘라스토머를 포함하는 고무계 점착제; 실리콘 고무, 디메틸실록산 베이스, 디페닐실록산 베이스 등의 실리콘계 점착제; 폴리비닐메틸에테르, 폴리비닐에틸에테르, 폴리비닐이소부틸에테르 등의 비닐에테르계 점착제; 아세트산비닐-에틸렌 공중합체 등의 비닐에스테르계 점착제; 디메틸테레프탈레이트, 디메틸이소프탈레이트, 디메틸프탈레이트 등의 카르복실산 성분과, 에틸렌글리콜 등의 다가 알코올 성분을 포함하는 폴리에스테르계 점착제 등을 들 수 있다. 특히 바람직한 점착제는, 아크릴계 점착제, 고무계 점착제, 실리콘계 점착제이다. 이들 점착제는 그의 고형분으로서, 점착제층 중에, 점착제층의 총 중량에 기초하여, 바람직하게는 10 내지 90중량％, 보다 바람직하게는 20 내지 80중량％ 포함된다.
아크릴계 점착제의 예로서는, (메트)아크릴산 C2 내지 18 알킬에스테르를 제1 단량체로서 포함하는 중합체를 주성분으로 하는 아크릴산에스테르계 점착제를 들 수 있다. 상기 (메트)아크릴산 알킬에스테르(제1 단량체)의 예로서는, 알킬기의 탄소수가 1 내지 18인 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상 알킬기(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로헥실, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실 등)인 (메트)아크릴산알킬에스테르 등을 들 수 있고, 알킬기의 탄소수가 4 내지 18인 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상 알킬기(예를 들어, 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로헥실, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실 등)인 (메트)아크릴산 알킬에스테르가 바람직하다. 또한, 상온에서 점착성을 부여하기 위하여, 중합체의 유리 전이 온도를 저하시키는 단량체 성분의 사용이 더욱 적합한 점에서, 알킬기의 탄소수가 4 내지 8인 직쇄상, 분지쇄상 또는 환상 알킬기(예를 들어, 부틸, 펜틸, 헥실, 시클로헥실, 헵틸, 옥틸, 2-에틸헥실 등, 바람직하게는, 부틸, 2-에틸헥실, 시클로헥실, 특히 바람직하게는 2-에틸헥실)인 (메트)아크릴산알킬에스테르가 보다 바람직하다. 구체적으로는 아크릴산부틸, 아크릴산 2-에틸헥실, 메타크릴산 2-에틸헥실, 아크릴산시클로헥이실, 메타크릴산시클로헥이실 등이 보다 바람직하고, 그 중에서도, 아크릴산 2-에틸헥실이 가장 바람직하다. 이들 (메트)아크릴산알킬에스테르(제1 단량체 성분)는 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
또한, 아크릴계 점착제는, 상기 (메트)아크릴산알킬에스테르와 공중합 가능한 제2 단량체를 함유해도 좋고, 이러한 제2 단량체로서는, 가교제를 사용할 때의 가교점이 될 수 있는 관능기를 갖는 단량체를 들 수 있다. 가교 반응에 관여할 수 있는 관능기로서는, 수산기, 카르복실기, 비닐기 등을 들 수 있고, 수산기 및 카르복실기가 바람직하다. 당해 단량체(제2 단량체 성분)의 구체예로서는, (메트)아크릴산히드록시에틸에스테르, (메트)아크릴산히드록시프로필에스테르, N-히드록시알킬(메트)아크릴아미드, (메트)아크릴산, 이타콘산, 말레산, 무수 말레산, 메사콘산, 시트라콘산, 글루타콘산 등을 들 수 있다. 이들 중, 입수 용이성의 관점에서, 아크릴산, 메타크릴산, 아크릴산히드록시에틸에스터(특히, 아크릴산 2-히드록시에틸)가 바람직하고, 아크릴산이 가장 바람직하다. 이들 단량체(제2 단량체 성분)는 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
또한, 아크릴계 점착제는, 원한다면, 제2 단량체 이외에 제3 단량체를 함유해도 좋다. 제3 단량체로서는, 예를 들어, 아세트산비닐, 프로피온산비닐 등의 비닐에스테르류; 메틸비닐에테르, 에틸비닐에테르 등의 비닐에테르류; N-비닐-2-피롤리돈, N-비닐카프로락탐 등의 비닐아미드류; (메트)아크릴산메톡시에틸에스테르, (메트)아크릴산에톡시에틸에스테르, (메트)아크릴산테트라히드로푸르푸릴에스테르 등의 (메트)아크릴산알콕시에스테르; 히드록시프로필(메트)아크릴레이트, α-히드록시메틸아크릴레이트 등의 수산기 함유 단량체(제3 단량체 성분으로서의 사용이므로 가교점으로는 하지 않음); (메트)아크릴아미드, 디메틸(메트)아크릴아미드, N-부틸(메트)아크릴아미드, N-메틸올(메트)아크릴아미드 등의 아미드기를 갖는 (메트)아크릴산 유도체; (메트)아크릴산아미노에틸에스테르, (메트)아크릴산디메틸아미노에틸에스테르, (메트)아크릴산t-부틸아미노에틸에스테르 등의 (메트)아크릴산아미노알킬에스테르; (메트)아크릴산메톡시에틸렌글리콜에스테르, (메트)아크릴산메톡시디에틸렌글리콜에스테르, (메트)아크릴산메톡시폴리에틸렌글리콜에스테르, (메트)아크릴산메톡시폴리프로필렌글리콜에스테르 등의 (메트)아크릴산알콕시알킬렌글리콜에스테르; (메트)아크릴로니트릴; 스티렌술폰산, 알릴술폰산, 술포프로필(메트)아크릴레이트, (메트)아크릴로일옥시나프탈렌술폰산, 아크릴아미드메틸술폰산 등의 술폰산을 갖는 단량체; 비닐피페리돈, 비닐피리미딘, 비닐피페라진, 비닐피롤, 비닐이미다졸, 비닐옥사졸, 비닐모르폴린 등의 비닐기 함유 단량체 등을 들 수 있다. 이들 중에서도, 비닐에스테르류, 비닐아미드류가 바람직하고, 비닐에스테르류는 아세트산비닐이 바람직하고, 비닐아미드류는 N-비닐-2-피롤리돈이 바람직하다. 이들 단량체(제3 단량체 성분)는 1종 또는 2종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
당해 아크릴계 점착제는, (메트)아크릴산알킬에스테르(제1 단량체 성분)와, 가교 반응에 관여할 수 있는 관능기를 갖는 비닐 단량체(제2 단량체 성분)의 공중합체인 경우, (메트)아크릴산알킬에스테르와, 가교 반응에 관여할 수 있는 관능기를 갖는 비닐 단량체는, (메트)아크릴산알킬에스테르:가교 반응에 관여할 수 있는 관능기를 갖는 비닐 단량체=99 내지 85:1 내지 15의 중량비로 배합하여 공중합시키는 것이 바람직하고, 99 내지 90:1 내지 10의 중량비가 보다 바람직하다.
또한, 당해 아크릴계 점착제가, (메트)아크릴산 알킬에스테르(제1 단량체 성분)와, 가교 반응에 관여할 수 있는 관능기를 갖는 비닐 단량체(제2 단량체 성분)와, 이들 이외의 다른 단량체(제3 단량체 성분)의 공중합체인 경우, (메트)아크릴산알킬에스테르와, 가교 반응에 관여할 수 있는 관능기를 갖는 비닐 단량체와, 이들 이외의 다른 단량체는, (메트)아크릴산알킬에스테르:가교 반응에 관여할 수 있는 관능기를 갖는 비닐 단량체:이들 이외의 다른 단량체=40 내지 94:1 내지 15:5 내지 50의 중량비로 배합하여 공중합시키는 것이 바람직하고, 50 내지 89:1 내지 10:10 내지 40의 중량비가 보다 바람직하다.
중합 반응은, 자체 공지된 방법으로 행하면 되며 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어 상기한 단량체를, 중합 개시제(예를 들어, 과산화벤조일, 아조비스이소부티로니트릴 등)를 첨가하여, 용매(예를 들어, 아세트산에틸 등) 중에서, 50 내지 70℃에서 5 내지 48시간 반응시키는 방법을 들 수 있다.
본 발명에 있어서의 특히 바람직한 아크릴계 점착제로서는, 예를 들어 아크릴산 2-에틸헥실에스테르/아크릴산/N-비닐-2-피롤리돈의 공중합체, 아크릴산 2-에틸헥실에스테르/N-(2-히드록시에틸)아크릴아미드/N-비닐-2-피롤리돈의 공중합체, 아크릴산 2-에틸헥실에스테르/아크릴산 2-히드록시에틸에스테르/아세트산비닐의 공중합체, 아크릴산 2-에틸헥실에스테르/아크릴산의 공중합체 등이며, 보다 바람직하게는, 아크릴산 2-에틸헥실에스테르/아크릴산/N-비닐-2-피롤리돈의 공중합체이다.
원한다면, 이들 아크릴계 점착제에, 자외선 조사나 전자선 조사 등의 방사선 조사에 의한 물리적 가교, 3관능성 이소시아네이트 등의 이소시아네이트계 화합물이나 유기 과산화물, 유기 금속염, 금속 알코올레이트, 금속 킬레이트 화합물, 다관능성 화합물(다관능성 외부 가교제나 디아크릴레이트나 디메타크릴레이트 등의 다관능성 내부 가교용 단량체) 등의 각종 가교제를 사용한 화학적 가교 처리를 실시해도 좋다.
고무계 점착제로서는, 고무계 엘라스토머로서, 예를 들어 폴리이소부틸렌·폴리부텐계, 스티렌·디엔·스티렌 블록 공중합체, 스티렌·부타디엔계, 니트릴계, 클로로프렌계, 비닐피리딘계, 폴리이소부틸렌계, 부틸계, 이소프렌·이소부틸렌계 등의 엘라스토머가 배합된 고무계 점착제를 들 수 있다. 그 중에서도, 펩티드 및 그의 세포성 면역 유도 촉진제에 대한 용해성 및 피부 접착성의 관점에서, 폴리이소부틸렌(PIB), 스티렌·디엔·스티렌 블록 공중합체〔예를 들어, 스티렌·부타디엔·스티렌 블록 공중합체(SBS), 스티렌·이소프렌·스티렌 블록 공중합체(SIS) 등〕 등이 바람직하게 사용되며, 이들은 혼합하여 사용해도 좋다.
또한, 고무계 점착제는, 적당한 점착력 및 약제 용해성을 얻기 위하여, 동일한 성분 또는 다른 성분으로 평균 분자량이 상이한 고무계 엘라스토머를 혼합하여 사용할 수 있다. 예를 들어, 폴리이소부틸렌을 예로 들어 설명하면, 평균 분자량 150,000 내지 5,500,000의 고분자량의 폴리이소부틸렌과, 평균 분자량 10,000 내지 150,000의 중분자량의 폴리이소부틸렌 및/또는 평균 분자량 500 내지 4,000의 저분자량의 폴리이소부틸렌의 혼합물이 바람직하다. 여기서, 고분자량, 중분자량 및 저분자량의 폴리이소부틸렌을, 고분자량:중분자량:저분자량=10 내지 80, 바람직하게는 20 내지 70:0 내지 90, 바람직하게는 10 내지 80:0 내지 80, 바람직하게는 10 내지 60의 중량비로 배합하는 것이 적합하다.
본 발명에 있어서의 평균 분자량이란, Flory의 점도식으로부터 계산되는 점도 평균 분자량을 의미하고, 슈타우딩거 인덱스(J0)를, 20℃에서 우베로드 점도계의 캐필러리 1의 플로우 타임으로부터 Schulz-Blaschke식에 의해 산출하고, 이 J0값을 사용하여 하기 식에 의해 구하는 것이다.
Figure 112014009976819-pat00062
당해 고무계 점착제에는, 적당한 점착성을 부여하기 위하여, 예를 들어, 로진계 수지, 폴리테르펜 수지, 쿠마론-인덴 수지, 석유계 수지, 테르펜-페놀 수지, 크실렌 수지, 지환족 포화 탄화수소 수지 등의 점착 부여제가 배합되어 있어도 좋다. 점착 부여제는, 이들 1종 또는 2종 이상을 고무계 점착제의 총 중량에 기초하여, 50중량％ 이하, 바람직하게는 5 내지 40중량％의 비율로 배합할 수 있다.
실리콘계 점착제로서는, 폴리오르가노실록산계, 폴리디메틸실록산계, 또는 폴리디메틸디페닐-실록산계 등을 포함하는 실리콘계 점착제를 들 수 있다. 그 중에서도, 다우코닝 코포레이션(Dow Corning Corporation)으로부터의 BIO PSA와 같은 상업적으로 입수 가능한 실리콘계 점착제 등이 바람직하게 사용된다.
점착제층을 지지하는 지지체로서는 특별히 한정되는 것은 아니나, 실질적으로 펩티드나 세포성 면역 유도 촉진제에 대하여 불투과성을 갖는 것, 즉 점착제층 중에 포함되는 펩티드, 세포성 면역 유도 촉진제, 첨가제 등이 지지체중을 통하여 배면으로부터 상실되어 함유량의 저하를 일으키지 않는 것이 바람직하다.
지지체로서는, 예를 들어, 폴리에스테르, 폴리아미드, 폴리염화비닐리덴, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리염화비닐, 에틸렌-아크릴산에틸 공중합체, 폴리테트라플루오로에틸렌, 아이오노머 수지, 금속박 등의 단독 필름 또는 이들의 적층 필름 등을 사용할 수 있다. 이들 중, 지지체와 점착제층의 접착성(투묘성)을 양호하게 하기 위하여, 지지체를 상기 재질을 포함하는 무공 플라스틱 필름과, 다공질 필름의 적층 필름으로 하는 것이 바람직하다. 이 경우, 점착제층은 다공질 필름측에 형성하는 것이 바람직하다. 이러한 다공질 필름으로서는, 점착제층과의 투묘성이 향상되는 것이 채용되지만, 구체적으로는 종이, 직포, 부직포, 편포, 기계적으로 천공 처리를 실시한 시트 등을 들 수 있다. 이들 중, 취급성 등의 관점에서, 특히 종이, 직포, 부직포가 바람직하다. 다공질 필름은, 투묘성 향상, 테이프제의 유연성 및 부착 조작성 등의 관점에서, 두께 1 내지 200 ㎛의 범위의 것이 채용된다. 또한, 다공질 필름으로서 직포나 부직포를 사용하는 경우, 활성탄의 중량을 바람직하게는 5 내지 30g/㎡, 보다 바람직하게는 6 내지 15g/㎡로 하는 것이 좋다.
가장 적합한 지지체로서는, 두께 1.5 내지 6 ㎛의 폴리에스테르 필름(바람직하게는, 폴리에틸렌테레프탈레이트 필름)과, 활성탄의 중량 6 내지 15g/㎡의 폴리에스테르(바람직하게는, 폴리에틸렌테레프탈레이트)제 부직포의 적층 필름을 들 수 있다.
본 발명의 테이프제는, 사용 시까지 점착제층의 점착면을 보호하기 위하여, 점착면에 박리 라이너를 적층하는 것이 바람직하다. 박리 라이너로서는, 박리 처리되어, 충분히 가벼운 박리력을 확보할 수 있으면 특별히 한정되는 것은 아니나, 예를 들어 점착제층과의 접촉면에 실리콘 수지, 불소 수지 등을 도포함으로써 박리 처리가 실시된, 폴리에스테르, 폴리염화비닐, 폴리염화비닐리덴, 폴리에틸렌테레프탈레이트 등의 필름, 상질지, 글라신지 등의 종이, 또는 상질지 또는 글라신지 등과 폴리올레핀의 라미네이트 필름 등이 사용된다. 박리 라이너의 두께는, 바람직하게는 10 내지 200㎛, 보다 바람직하게는 25 내지 100㎛이다. 박리 라이너로서는, 배리어성, 가격 등의 관점에서, 폴리에스테르(특히, 폴리에틸렌테레프탈레이트) 수지를 포함하는 것이 바람직하다.
또한, 이 경우, 취급성의 관점에서, 25 내지 100㎛ 정도의 두께를 갖는 것이 바람직하다.
본 발명의 테이프제는, 저자극 조건 하에서 대상에 투여하는 것이 바람직하다. 저자극 조건 하에 있어서의 투여는, 예를 들어, (i) 피부 자극 평가용 모델 동물로 평가한 경우의 경피 수분 증산량(TEWL)(g/h·㎡)이 50 이하로 되는 투여 조건 하에서 본 발명의 테이프제를 대상에 투여하는 것, (II) 피부 자극 평가용 모델 동물로 평가한 경우의 피부 내 TSLP 레벨(pg/㎎ 단백질)이 10000 이하로 되는 테이프제를 대상으로 투여하는 것 등에 의해 달성할 수 있다.
또한, 본 발명의 테이프제는, 제2 세포성 면역 유도 촉진제로서의, 약리학적으로 허용되는 산 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 함유시킴으로써, 세포성 면역 유도 촉진 효과를 향상시킬 수 있다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 본 발명의 테이프제에 함유시킬 수 있는 「약리학적으로 허용되는 산」이란, 투여 대상에 유해한 작용을 미치지 않고, 또한, 상기 테이프제 중의 성분의 약리 활성을 소실시키지 않는 산을 의미한다. 본 발명의 바람직한 형태에 있어서, 약리학적으로 허용되는 산은 유기산이며, 보다 바람직하게는 카르복실기를 포함하는 유기 화합물 또는 술폰산기를 포함하는 유기 화합물이며, 보다 바람직하게는 탄소수가 8 내지 20인 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지 지방산 또는 락트산 또는 말산 또는 살리실산 또는 말레산 또는 시트르산, 또는 술폰산기를 포함하는 유기 화합물이며, 보다 바람직하게는 포화 직쇄 부분의 탄소수가 8 내지 16인 포화 또는 불포화된 직쇄 또는 분지 지방산 또는 락트산 또는 말산 또는 살리실산 또는 말레산 또는 시트르산, 또는 술폰산기를 포함하는 유기 화합물이며, 더욱 바람직하게는 데칸산, 라우르산, 미리스트산, 이소스테아르산 및 올레산으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 지방산, 또는 락트산 또는 살리실산 또는 시트르산 또는 메탄술폰산이다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 본 발명의 테이프제에 함유시킬 수 있는 「약리학적으로 허용되는 염」이란, 투여 대상에 유해한 작용을 미치지 않고, 또한 상기 테이프제 중의 성분의 약리 활성을 소실시키지 않는 염을 의미한다. 무기산염(예를 들어 염산염이나 인산염), 유기산염(예를 들어 아세트산염이나 프탈산염, TFA염), 금속염(알칼리 금속염(예를 들어, 나트륨염, 칼륨염), 알칼리 토금속염(예를 들어, 칼슘염, 마그네슘염), 알루미늄염 등), 아민염(트리에틸아민염, 벤질아민염, 디에탄올아민염, t-부틸아민염, 디시클로헥실아민염, 아르기닌염, 디메틸암모늄염, 암모늄염 등)을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명의 테이프제는, 필요에 따라 첨가제를 포함하고 있어도 좋다. 첨가제는, 기제의 주성분, WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드 및 그의 세포성 면역 유도 촉진제의 적합성, 의도하는 투여 요법 등에 따라, 예를 들어, 등장화제, 방부·살균제, 산화 방지제, 용해제, 용해 보조제, 현탁화제, 충전제, pH 조절제, 안정화제, 피부 투과성 증강제, 방출 속도 제어제, 착색제, 가소제, 가교제, 점착제 등, 또는 이들의 2종 이상의 조합으로부터 선택된다.
본 명세서에 있어서 사용할 때, 용어 「피부 투과성 증강제」는, 경피 투여되는 항원이 피부를 투과하는 효율을, 그것이 없을 때의 효율과 비교하여, 개선할 수 있는 모든 물질을 의미한다. 피부 투과성 증강제로서는, 실온(25℃)에서 액상, 즉 유동성을 갖는 것, 또는 2종 이상을 혼합하여 사용하는 경우에는, 최종적으로 혼합물이 실온(25℃)에서 액상으로 되고, 흡수 촉진 효과를 갖는 것이면 특별히 한정되지 않는다. 이러한 유기 액상 성분으로서는 점착제층과의 상용성의 관점에서 소수성 액상 성분이 바람직하다.
이러한 피부 투과성 증강제로서는 예를 들어, 올레일알코올, 옥틸도데칸올 등의 고급 알코올; 글리세린, 에틸렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜 등의 다가 알코올; 올레산, 카프릴산 등의 고급 지방산; 미리스트산이소프로필, 팔미트산이소프로필, 올레산에틸 등의 지방산 에스테르; 세박산디에틸, 아디프산디이소프로필 등의 다염기산에스테르; 트리이소스테아르산디글리세릴, 모노올레산소르비탄, 디카프릴산프로필렌글리콜, 모노라우르산폴리에틸렌글리콜, 테트라올레산폴리옥시에틸렌소르비트 등의 다가 알코올 지방산 에스테르; 폴리옥시에틸렌라우릴에테르 등의 폴리옥시에틸렌알킬에테르; 스쿠알란, 유동 파라핀 등의 탄화수소; 올리브유, 피마자유 등의 식물유; 실리콘유; N-메틸피롤리돈, N-도데실피롤리돈과 같은 피롤리돈류; 데실메틸술폭시드와 같은 술폭시드 등을 들 수 있고, 이들은 1종으로, 또는 2종 이상을 혼합하여 사용할 수 있다.
고무계 또는 아크릴계의 점착제를 사용하는 경우, 제2 피부 투과성 증강제를 사용할 수 있다. 구체적인 제2 피부 투과성 증강제는, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈, 폴리프로필렌글리콜, 폴리비닐알코올, 카르복시비닐 중합체, 히드록시프로필셀룰로오스 등 또는 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들에 한정되지 않는, 바람직한 형태에 있어서, 본 발명의 제2 피부 투과성 증강제는, 폴리비닐피롤리돈, 크로스포비돈 및/또는 폴리프로필렌글리콜이다.
WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드의 피부 투과성 증강의 관점에서, 피부 투과성 증강제로서는, 고급 알코올, 보다 구체적으로는, 탄소수 8 내지 18(바람직하게는 8 내지 14)의 고급 알코올, 지방산 에스테르, 보다 구체적으로는, 탄소수 8 내지 18(바람직하게는 12 내지 16)의 지방산과 탄소수가 1 내지 18의 1가 알코올의 지방산 에스테르, 다가 알코올 지방산 에스테르 등, 특히 지방산에스테르, 특히 미리스트산이소프로필, 팔미트산이소프로필, 또는 세박산디에틸이 바람직하게 사용된다. 이러한 피부 투과성 증강제의 양은, 점착제층의 총 중량에 기초하여, 바람직하게는 0.1중량％ 내지 70중량％, 보다 바람직하게는 1중량％ 내지 65중량％, 보다 바람직하게는 5중량％ 내지 60중량％이다. 피부 투과성 증강제의 비율이 0.1중량％ 이상인 경우, 높은 경피 흡수 촉진 효과가 얻어진다. 70중량％ 이하인 경우, 점착제층 전체의 점착력, 응집력의 저하를 억제하면서, 높은 경피 흡수성이 얻어지므로 유리하다.
WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드의 치료상 유효량은, 질환의 중증도, 대상의 연령 및 상대적인 건강 및 다른 기지된 요인에 의존하여 광범위하게 변화될 수 있지만, 일반적으로 1일 용량 약 0.1μg 내지 1g/kg 체중으로 만족할 수 있는 결과가 얻어진다. 세포성 면역 유도 촉진제는 WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드와 동시 또는 순서적으로 바람직하게는 동시에 투여된다. 세포성 면역 유도 촉진제의 유효량은, 사용하는 구체적인 세포성 면역 유도 촉진제, 다른 세포성 면역 유도 촉진제의 유무 등에 의존하여 광범위하게 변화될 수 있지만, 1일 용량 0.01μg 내지 1g/kg 체중으로 만족할 수 있는 결과가 얻어진다. 1일 용량은, 1회 투여해도 좋지만, 2회 이상, 예를 들어 2회, 3회, 4회 또는 5회 등의 복수회로 나누어 투여해도 좋다. 1회당 연속 투여 시간은, 1분간 내지 7일간 사이에서 적절히 선택된다. 투여 간격은 매일 내지 1년에 1회(예를 들어 1일 1회, 2일에 1회, 3일에 1회, 1주일에 1회, 2주일에 1회, 1개월에 1회, 3개월에 1회, 6개월에 1회, 1년에 1회) 또는 그보다 장기의 투여 간격으로부터, 환자의 상태, 암의 중증도, 치료 목적이나 예방 목적 등에 따라 적절히 선택된다. 일반적으로, 중증의 암을 현실적으로 가진 환자의 치료 목적으로는, 보다 고빈도, 고용량으로 WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드를 투여하고, 암을 갖지 않은 환자의 예방 목적으로는, 보다 저빈도, 저용량으로 WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드를 투여한다.
본 발명에서는, 물리 자극이란 찰상이나 찰과를 비롯하여, 각질에 손상을 끼치는 모든 물리적인 자극을 의미한다. 예를 들어, 점착 테이프 등으로 각질을 제거하는 테이프 스트리핑의 조작이나, 커터에 의해 피부에 손상을 끼치는 조작, 또한 미소한 바늘에 의해 각질에 구멍을 뚫는 마이크로니들을 사용한 조작도 당해 물리 자극에 포함된다.
경피 수분 증산량이란, 각질 1㎡로부터 1시간당 증산되는 수분량 g을 의미한다. 경피 수분 증산량은, 수분 증산량 측정 장치에 의해 용이하게 단시간에 측정 가능하고, 피부의 손상 정도를 평가하는 지표로서 일반적으로 널리 사용되고 있다. 본 발명에 있어서도 물리 자극 레벨의 지표로서 사용하였다.
TSLP(Thymic stromal lymphopoietin)란, 피부의 케라티노사이트나 흉선, 점막 표피 세포로부터 산생되는 IL-7양 사이토카인의 1종이며, 수상 세포의 성숙화나, T 세포 분화에 관여하는 것이 알려져 있다. 본 발명에 있어서는, 약물 유래의 자극인 화학 자극 레벨의 지표로서 사용하였다.
이하에 실시예를 나타내어 본 발명을 더욱 상세하고 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 실시예의 범위에 한정되는 것은 아니다.
<실시예>
테이프제
테이프제에 사용하는 점착제를 중합(아크릴계 점착제 A, B), 조합(PIB 고무계 점착제, SIS계 점착제 A, SIS-PIB계 점착제 A)하였다.
(아크릴계 점착제 A의 중합)
불활성 가스 분위기 하에서, 아크릴산 2-에틸헥실 75부, N-비닐-2-피롤리돈 22부, 아크릴산 3부 및 아조비스이소부티로니트릴 0.2부를 아세트산에틸 중 60℃에서 용액 중합시켜 아크릴계 점착제 A 용액을 얻었다.
(아크릴계 점착제 B의 중합)
불활성 가스 분위기 하에서, 아크릴산 2-에틸헥실 70부, N-비닐-2-피롤리돈 25부, N-(2-히드록시에틸)아크릴아미드 5부 및 아조비스이소부티로니트릴 0.2부를 아세트산에틸 중 60℃에서 용액 중합시켜 아크릴계 점착제 B 용액을 얻었다.
(PIB 고무계 점착제의 조합)
폴리이소부틸렌(오파놀 B200, 바스프(BASF)사제) 24부, 폴리이소부틸렌(오파놀 B12, 바스프사제) 36부 및 지환족계 석유 수지(알콘 P-100, 아라까와 가가꾸사제) 40부를 톨루엔에 용해하여, PIB 고무계 점착제 용액을 얻었다.
(SIS계 점착제 A의 조합)
스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(SIS5002, JSR사제) 60부, 및 지환족계 석유 수지(알콘 P-100, 아라까와 가가꾸사제) 40부를 톨루엔에 용해하여, SIS계 점착제 A 용액을 얻었다.
(SIS-PIB계 점착제 A의 조합)
스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체(SIS5002, JSR사제) 30부, 폴리이소부틸렌(오파놀 B100, 바스프사제) 30부 및 지환족계 석유 수지(알콘 P-100, 아라까와 가가꾸사제) 40부를 톨루엔에 용해하여, SIS-PIB계 점착제 A 용액을 얻었다.
하기 표 1의 조성을 갖는 테이프제를 제조하였다. 구체적으로는, 표 1에 기재되는 배합량의 Db126 펩티드, 세포성 면역 유도 촉진제, 및 원한다면 피부 투과성 증강제 및/또는 약리학적으로 허용되는 산 및/또는 첨가제와, 점착제 용액 및 유기 용매(아세트산에틸 등)를 배합, 혼화하고, 건조 후의 두께가 약 80㎛로 되도록 박리 라이너에 전연하고, 건조에 의해 유기 용매를 제거하고, 지지체를 접합하여 테이프제를 제조하였다. 점착제 용액은, 유기 용매 건조 후에 있어서의 각 성분과 점착제의 합계가 100중량부로 되도록 배합하였다. 지지체에는 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET) 필름(두께 25㎛)을 사용하였다. 박리 라이너에는, 실리콘 박리 처리를 실시한 폴리에틸렌테레프탈레이트(PET)제 라이너(두께 75㎛)를 사용하였다. 이 테이프제를 면적 0.7㎠로 되도록 커트한 것을 면역 실험의 투여 샘플로 하였다. 투여 시에는 박리 라이너를 박리하여 투여하였다.
Db126 펩티드의 아세트산염, 펩티드-25(Pep25), PADRE: 유니버설 헬퍼 펩티드, WT135: hWT135 헬퍼 펩티드, WT1332:WT1332 -347 헬퍼 펩티드는 화학 합성하고, HPLC 정제한 것을 사용하였다. 이미퀴모드(IMQ)는 도꾜 가세이 고교로부터 구입하였다. 환상 디GMP(c-di-GMP) 및 환상 디AMP(c-di-AMP)는 바이올로그 라이프 사이언스 인스티튜트(Biolog Life Science Institute)사로부터 구입하였다. 판토에아균 유래 리포폴리사카라이드는 자연 면역 응용 기술 연구소제의 것, 글루코피라노실 리피드는 인비보젠(InvivoGen)제의 것(MPLAs), 히알루론산 Na는 키코만 바이오 케미파제의 것(마이크로 히알루론산 FCH), ODN1826은 인비보젠제의 것, 피도티모드는 산타크루즈 바이오테크놀로지(Santa Cruz Biotechnology)제의 것, 베스타틴은 와꼬 쥰야꾸제의 것, 레바미솔염산염은 MP 바이오메디컬(Biomedical)제의 것, 에토돌락은 와꼬 쥰야꾸제의 것, 록소프로펜 Na는 요신도제의 것을 각각 사용하였다.
클로피브레이트: LKT 래버러토리스(Laboratories)제, 퀘르세틴: 카이만 케미컬(Cayman Chemical)제, GW627368X: 카이만 케미컬제, 술프로스톤: 카이만 케미컬제, 트라닐라스트: 와꼬 쥰야꾸제, 임메핍(임메핍2브롬화수소산염): TOCRIS 바이오사이언스제, 아젤라스틴(아젤라스틴염산염): LKT Labs제, 요힘빈(요힘빈염산염): 와꼬 쥰야꾸제, 수마트립탄: MYUNG In PHARM제, 옥시부티닌(옥시부티닌염산염): 시그마(SIGMA)제, 탐술로신(탐술로신염산염): 시플라(Cipla)제, 로페라미드(로페라미드염산염): 와꼬 쥰야꾸제, 멜라토닌: LKT Labs제, L-AP4(L-2-아미노-4-포스포노부티르산): 와꼬 쥰야꾸제를 사용하였다.
마우스 면역 시험 1( 테이프제 )
상기와 같이 제조한 테이프제에 대하여, 면역 평가용 모델 동물을 사용하여 마우스 면역 시험을 행하였다. 면역 유도 레벨의 평가는, ELISPOT법에 의해 행했다. 구체적으로는, 마우스 배부를 예모하고, 예모에 의한 피부 손상을 회복시키기 위한 사육 기간을 설정한 후, 마우스의 배부 피부에 샘플을 소정 시간 투여하여 제거하고, 소정 일수의 사육을 행하여, 항원 특이적인 세포성 면역의 유도 레벨을 평가하였다. 투여로부터 소정 일수 경과 후에 비장을 적출하여, 비세포 현탁액을 제조하였다. 항마우스 IFN-γ 항체를 고정화한 ELISPOT 플레이트의 웰에, 비세포(3×106cells/well)와 항원 펩티드(100μM)를 배양액과 함께 넣고, 37℃, 5％ CO2의 배양 조건에서 20시간, 공배양하여, ELISPOT법으로 IFN-γ 산생 세포 스폿수(스폿수/3×106cells)를 평가하였다.
테이프제의 투여량은 상기와 같이 0.7㎠, 투여 횟수는(24hr/주)×1회, 비장적출은 투여로부터 6일 후로 하였다. 사용한 마우스는, HLA-A*0201형 MHC 구속성 펩티드에 의한 세포성 면역 유도를 평가 가능한 유전자 개변 마우스이다.
실시예 10에 있어서는, 마이크로커터(MICRO FEATHER No.7330G, FEATHER제)로 흠집을 낸 피부에의 투여를 행하였다.
일부 테이프제에 대해서는, 이하에 기재하는 방법에 따라, 투여 후의 마우스의 피부 내 TSLP 레벨, 투여 전의 마우스의 경피 수분 증산량, 및 Db126 펩티드 및 이미퀴모드의 피부 투과성의 측정을 행하였다. TSLP 레벨, 경피 수분 증산량, 및 피부 투과성의 평가에 사용한 마우스는, C57BL/6 마우스이다.
(TSLP 레벨의 측정 방법)
피부 자극 평가용 모델 동물로서의 C57BL/6 마우스를 사용하여 TSLP 레벨을 평가하였다. 면역 평가용 모델 동물에 대한 투여 조건과 동일 조건에서, 피부 자극 평가용 모델 동물에 대하여 제제 투여를 행하고, 제제 투여 종료 시에, 마우스 배부 피부를 적출하고, 추출 용매 중(프로테아제 저해제(Protease Inhibitor Cocktail for general use, SIGMA-ALDRICH제)와 10μM 인도메타신(와꼬 쥰야꾸제)을 포함하는 PBS 용액)에 의해 호모게나이저(히스코트론, 마이크로테크 니치온제)를 사용하여 피부를 파쇄하였다. 파쇄된 피부를 4℃, 9000g으로 10분간 원심 분리한 후, 상청을 회수하였다. 상청 중의 TSLP량을 ELISA(Mouse TSLP Quantikine ELISA Kit, R&D Systems제)에 의해 측정하였다. 또한, 상청 중의 총 단백량을 BCA법(Pierce BCA Protein Assay Kit, Thermo SCIENTIFIC)에 의해 측정하고, TSLP량을 총 단백량으로 제산함으로써 표준화하였다.
(경피 수분 증산량 측정)
휴대형 폐쇄 챔버 방식 수분 증산량 측정 장치(아사히 바이오 메드제, VAPO SCAN AS-VT100RS)를 사용하여, 마우스 피부에 당해 기기를 5 내지 15초 정도 접촉시킴으로써 측정을 행하였다. 마우스 피부에 전처리를 행한 10분 후에 측정한 값을 경피 수분 증산량(TEWL)(g/h·㎡)으로 하였다.
(마우스 피부 투과성 시험)
프란츠형 확산 셀을 사용하여, Db126 펩티드 및 이미퀴모드의 피부 투과 시험을 행하였다. 미리 예모를 한 마우스의 배부로부터 적출한 피부를, 37℃의 인산 버퍼(pH7.4 등장 완충액)를 순환시킨 프란츠형 확산 셀(적용 면적 4.91㎠)에 장착하였다. 상기 장착한 피부 위에 0.7㎠의 제제를 부착하고, 24시간 후에 셀 내의 시료를 채취하였다. 채취된 시료는, 고속 액체 크로마토그래프·탠덤형 질량 분석계에 제공되어, 미리 정해 둔 검량선으로부터, 24시간 후의 피부를 투과한 Db126 펩티드의 양(Db126 펩티드 투과량, μg/㎠/24hr) 및 이미퀴모드의 양(이미퀴모드 투과량, μg/㎠/24hr)이 산출되었다.
면역 시험의 결과, 및 TSLP 레벨 및 경피 수분 증산량의 측정 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 또한, 피부 투과성의 측정 결과를 표 2, 3에 나타내었다.
In vivo CTL 분석
최종 면역 투여로부터 7일 후에 하기의 요령으로 비장 세포(타깃 세포 또는 컨트롤 세포)를 이식하고, 그 18시간 후에 비장을 채취하고, FACS 측정을 행함으로써 ％ 특이적 용해를 구하였다.
수순 1. 나이브 마우스의 비장 세포 채취
나이브 마우스(면역 시험에 사용한 것과 동일한 종류의 면역 평가용 모델 동물)로부터 비장을 적출하고, RPMI1640 배지를 넣은 샤알레 중에서 슬라이드 글래스를 사용하여 갈아 으깼다. 50mL 튜브로 회수한 후, 10℃, 1100rpm, 5분 원심 분리한 후, 상청을 버리고, Lysis Buffer 20mL을 첨가하여, 실온에서 5분 인큐베이트하였다. 배지를 20mL 첨가한 후, 원심 분리한 후, 배지를 첨가하고, 셀 스트레이너에 통과시켰다.
수순 2. 비장 세포의 항원 표지
수순 1에 의해 제조한 비장 세포를 10℃, 1100rpm, 5분 원심 분리한 후, 상청을 버리고, HBSS buffer를 첨가하여 2×107cells/mL로 하였다. 이 세포액을 2개의 50mL 튜브로 분주하고, 한쪽 세포액에 최종 농도 10μM로 되도록 100μM 항원 용액(항원은 각 면역 투여물에 배합한 항원)을 첨가하여 타깃 세포로 하였다. 다른 한쪽 세포는 컨트롤 세포로 하였다. 양쪽 세포를 37℃에서 1시간 인큐베이트한 후, 원심 분리하여, 상청을 버리고, 배지를 첨가하였다.
수순 3. 비장 세포의 CFSE 표지
수순 2에 의해 항원 표지한 세포를 원심 분리하고, 0.1％ BSA-PBS를 1×107cells/mL로 되도록 첨가하였다. 타깃 세포액에 5mM CFSE 용액을 최종 농도 10μM로 되도록 첨가하고, 컨트롤 세포액에 5mM CFSE 용액을 최종 농도 1μM로 되도록 첨가하고, 볼텍스한 후 37℃에서 10분 인큐베이트하였다. 그 후 원심 분리하여, 상청을 버리고, 배지를 첨가하였다.
수순 4. 비장 세포 이식
수순 3에서 CFSE 표지한 세포를 원심 분리하여, 상청을 버리고, HBSS buffer를 사용하여, 5×107cells/mL로 되도록 제조하였다. 타깃 세포액과 컨트롤 세포액을 등량 혼합하여, 면역한 마우스에 200μL씩 안와정맥으로부터 투여했다(이식 세포수: 1×107cells/마리).
수순 5. 면역 마우스의 비장 세포 제조와 FACS 측정
비장 세포 이식의 18시간 후, 비장을 적출하고, 수순 1과 마찬가지로 비장 세포를 제조하였다. 그 후, FACS에 의해 CFSE 양성 세포를 검출하여, CFSE high 세포(타깃 세포)와 CFSE low 세포(컨트롤 세포)의 비율로부터, 이하의 식에 의해 세포 상해 활성을 평가하였다. 이 지표에 의해 항원 특이적으로 유도한 면역이 생체 내에서 항원 제시 세포를 특이적으로 공격하는 능력을 평가하여, 본 발명의 투여물의 효과가 높은 것을 확인하였다.
r=(％ CFSE low 세포)/(％ CFSE high 세포)
％ 특이적 용해=(1-(r비면역/r면역))×100
Figure 112014009976819-pat00063
Figure 112014009976819-pat00064
Figure 112014009976819-pat00065
Figure 112014009976819-pat00066
Figure 112014009976819-pat00067
Figure 112014009976819-pat00068
Figure 112014009976819-pat00069
Figure 112014009976819-pat00070
Figure 112014009976819-pat00071
Figure 112014009976819-pat00072
Figure 112014009976819-pat00073
주사제
하기 표 4의 조성을 갖는 피내 주사제를 제조하였다. 구체적으로는, 표 4에 기재되는 배합량의 Db126 펩티드 및 보조제로서의 Montanide ISA51VG(후로인토 산교)에, 기제로서의 생리 식염수를 첨가하여 합계 100중량부로 하고, 호모게나이저로 혼화하여 에멀전상의 주사제를 제조하였다.
마우스 면역 시험 2(주사제)
상기와 같이 제조한 주사제를 사용하여, 상기 마우스 면역 시험 1과 마찬가지의 방법에 의해 마우스 면역 시험을 행하였다. 주사제를 마우스의 배부에 피내 주사 투여하였다. 투여량은 30μL, 투여 횟수는 1회, 비장 적출은 투여로부터 6일 후로 하였다. 사용한 마우스는 HLA-A*0201형 MHC 구속성 펩티드에 의한 세포성 면역 유도를 평가 가능한 유전자 개변 마우스이다. 면역 시험의 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
비교예 5 내지 9에 대해서는, 피내 주사 면역 때문에, 주사를 놓은 Db126 펩티드량을 피부 내 도입량으로서 산출하였다. 또한, 실시예 7의 제제에 대해서는, 마우스 피부 투과성 시험을 행하여, Db126 항원 펩티드의 24시간 피부 투과량의 총량을 피부 내 도입량으로 하였다. 주사와 테이프제에서의 피부 내 도입량을 비교한 결과를 표 5에 나타내었다.
Figure 112014009976819-pat00074
Figure 112014009976819-pat00075
화학적 자극(계면 활성제)의 영향을 검토한 실시예 5, 6의 마우스 면역 시험 및 마우스 피부 투과성 시험의 결과를 도 1 및 도 2에 도시하였다. 도 1로부터, 화학적 자극에 의해 세포성 면역이 감약되어, 저자극 조건 하에서 투여하는 것이 유효한 것을 알 수 있다. 도 2에서는, 화학적 자극에 의해 Db126 및 이미퀴모드의 피부 투과량은 증가하고 있어, 피부 투과량을 증가시켜도 세포성 면역을 증강 가능하지 않는 것을 알 수 있다.
물리적 자극의 영향을 검토한 실시예 8, 10의 마우스 면역 시험 및 마우스 피부 투과성 시험의 결과를 도 3 및 표 2에 나타냈다. 물리 자극을 부여한 피부에 테이프제를 투여하면 면역 유도 레벨이 감약되어, 저자극 조건 하에서 투여하는 것이 유효한 것을 알 수 있다. 또한, 표 2에서는, 물리적 자극에 의해 Db126 및 이미퀴모드의 피부 투과량은 증가하고 있어, 피부 투과량을 증가시켜도 세포성 면역을 증강 가능하지 않는 것을 알 수 있다.
이미퀴모드와 록소프로펜 Na의 상승 효과를 검토한 실시예 38, 7, 40, 41의 마우스 면역 시험의 결과를 도 4에 도시하였다. 이미퀴모드 단독(3％)이나 록소프로펜 Na 단독(3％)보다도 이미퀴모드(1.5％)와 록소프로펜 Na(1.5％) 모두 첨가하는 편이 면역 유도 레벨이 높은 것을 알 수 있다.
표 1에 있어서, WT1 펩티드 및/또는 개변 WT1 펩티드를 포함하는 백신 테이프제에 있어서 다양한 세포성 면역 유도 촉진제를 비교하였다. 그 결과, TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드, 헬퍼 펩티드, 면역 조절 저분자 약물, 시클로옥시게나아제 저해제, TSLP 산생 억제제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, PPAR 작동약, TGF-β 산생 억제제, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 무스카린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 길항약, 오피오이드 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약 및 이들의 2종 이상의 조합으로부터 선택되는 제1 세포성 면역 유도 촉진제가 유효하였다.
바람직하게는, TLR 리간드, 환상 디뉴클레오티드, 시클로옥시게나아제 저해제, TSLP 산생 억제제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, PPAR 작동약, TGF-β 산생 억제제, 히스타민 수용체 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 세로토닌 수용체 길항약, 무스카린 수용체 길항약, 아드레날린 수용체 길항약, 오피오이드 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 대사형 글루타민산 수용체 작동약 및 이들의 2종 이상의 조합으로부터 선택되는 제1 세포성 면역 유도 촉진제, 및 헬퍼 펩티드 이외의 이들의 제1 세포성 면역 유도 촉진제와 헬퍼 펩티드의 조합이 유효하였다.
더욱 바람직하게는, TLR7 및/또는 TLR8 리간드, 환상 디뉴클레오티드, 시클로옥시게나아제 저해제, TSLP 산생 억제제, 프로스타글란딘 수용체 길항약, 프로스타글란딘 수용체 작동약, PPAR 작동약, 히스타민 수용체 길항약, 세로토닌 수용체 작동약, 오피오이드 수용체 작동약, 멜라토닌 수용체 작동약, 및 이들의 2종 이상의 조합으로부터 선택되는 제1 세포성 면역 유도 촉진제, 또는 및 헬퍼 펩티드 이외의 그들이 제1 세포성 면역 유도 촉진제와 헬퍼 펩티드의 조합이 특히 유효하였다.
또한, 제2 세포성 면역 유도 촉진제로서의 약리학적으로 허용되는 산 또는 그의 약리학적으로 허용되는 염을 첨가하는 것에 의한 세포성 면역 유도의 촉진도 알아내었다. 구체적으로는, 옥탄산, 이소스테아르산, 데칸산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 미리스트산, 올레산, 락트산이 유효하였다. 바람직하게는, 데칸산, 라우르산, 미리스트산, 이소스테아르산, 올레산, 락트산이 유효하였다. 더욱 바람직하게는, 라우르산, 미리스트산, 이소스테아르산, 올레산, 락트산이 특히 유효하였다.
표 1 및 4에 나타낸 바와 같이, 경피 투여에 의해, 주사와 동등하거나 또는 그 이상의 세포성 면역 유도 효과를 얻을 수 있었다. 임상 연구에 관한 논문(Current Opinion in i㎜unology 2008, 20: 211-220)에 의하면, WT1 백신은 인간에서의 주사 면역에 있어서, 암 백신으로서의 효과가 확인되어 있다. 본 발명의 경피 백신은, 마우스의 계에 있어서, 주사 면역과 동등 이상의 세포성 면역 유도 효과를 나타냄으로써, 인간에게 투여한 경우에도 주사와 동등 이상의 세포성 면역을 유도하여, 암 백신으로서의 효과를 발휘하는 것이 충분히 기대된다.
표 2에 나타낸 바와 같이, 피부에 대한 전처리(물리적 자극)에 의해 Db126 및 이미퀴모드의 피부 투과량은 증대하였다. 그러나, 표 1에 나타낸 바와 같이, 세포성 면역은 오히려 감약되었다. 이 결과로부터, 항원 및 보조제의 피부 투과량을 증대시키는 것보다도 저자극 조건 하에서 투여하는 것이 중요한 것을 알 수 있다.
Figure 112014009976819-pat00076
Figure 112014009976819-pat00077
Figure 112014009976819-pat00078
SEQUENCE LISTING <110> Nitto Denko Corporation OSAKA UNIVERSITY <120> Tape preparation of WT1 peptide cancer vaccine for transdermal administration <130> P236636 <150> JP 2013-020798 <151> 2013-02-05 <160> 8 <170> PatentIn version 3.2 <210> 1 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu 1 5 <210> 2 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Cys Met Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu 1 5 <210> 3 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <400> 3 Cys Tyr Thr Trp Asn Gln Met Asn Leu 1 5 <210> 4 <211> 20 <212> DNA <213> Unknown <220> <223> bacterial DNA <400> 4 tccatgacgt tcctgacgtt 20 <210> 5 <211> 15 <212> PRT <213> Mycobacterium tuberculosis <400> 5 Phe Gln Asp Ala Tyr Asn Ala Ala Gly Gly His Asn Ala Val Phe 1 5 10 15 <210> 6 <211> 18 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 6 Trp Ala Pro Val Leu Asp Phe Ala Pro Pro Gly Ala Ser Ala Tyr Gly 1 5 10 15 Ser Leu <210> 7 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Synthetic peptide <220> <221> MOD_RES <222> (1)..(1) <223> D-alanine <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> cyclohexylalanine <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> D-alanine <400> 7 Ala Lys Ala Val Ala Ala Trp Thr Leu Lys Ala Ala Ala 1 5 10 <210> 8 <211> 16 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 8 Lys Arg Tyr Phe Lys Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His 1 5 10 15

Claims (15)

  1. 지지체와,
    상기 지지체의 일 측면 상에 배치된 점착제를 포함하는 점착제층으로서,
    (i) Db126 펩티드인 WT1 펩티드;
    (ⅱ) 이미퀴모드;
    (ⅲ) 펩티드-25, PADRE, WT135, 및 WT1332로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헬퍼 펩티드; 및
    (ⅳ) 미리스트산
    의 조합을 포함하는 점착제층
    을 포함하는, 세포성 면역 유도를 위하여 사용하기 위한 암 백신 테이프제이며, 상기 테이프제는 저자극 조건 하에서 대상의 피부에 투여되는, 암 백신 테이프제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 테이프제는 대상의 암을 처치하기 위한 것인, 암 백신 테이프제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 테이프제의 점착제가 아크릴계 점착제인, 암 백신 테이프제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 테이프제의 점착제가 고무계 점착제인, 암 백신 테이프제.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 테이프제의 점착제가 실리콘계 점착제인, 암 백신 테이프제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 점착제는 피부 투과성 증강제를 더 포함하는, 암 백신 테이프제.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 저자극 조건이, 피부 자극 평가용 모델 동물에 있어서의 조성물의 투여 전의 경피 수분 증산량(TEWL)이 50g/h·㎡ 이하의 조건인, 암 백신 테이프제.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 저자극 조건이, 피부 자극 평가용 모델 동물에 있어서의 조성물의 투여 종료 시의 피부 내 TSLP 레벨이 10000pg/㎎ 단백질 이하의 조건인, 암 백신 테이프제.
  9. 지지체와,
    상기 지지체의 일 측면 상에 배치된 점착제를 포함하는 점착제층으로서,
    (i) Db126 펩티드인 WT1 펩티드;
    (ⅱ) 이미퀴모드;
    (ⅲ) 펩티드-25, PADRE, WT135, 및 WT1332로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 헬퍼 펩티드; 및
    (ⅳ) 미리스트산
    의 조합을 포함하는 점착제층
    을 포함하는, 세포성 면역 유도를 위하여 사용하기 위한 암 백신 테이프제이며,
    상기 테이프제는 대상의 피부에 투여하도록 구조적으로 구성되고 배치되는, 암 백신 테이프제.
  10. 제4항에 있어서,
    상기 고무계 점착제는 폴리이소부틸렌 고무 점착제인, 암 백신 테이프제.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 제1항에 있어서,
    상기 암 백신 테이프제는 또한 시클로옥시게나아제 저해제를 포함하는, 암 백신 테이프제.
  14. 제9항에 있어서,
    상기 점착제층은 또한 시클로옥시게나아제 저해제를 포함하는, 암 백신 테이프제.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 헬퍼 펩티드는 WT135인, 암 백신 테이프제.
KR1020140011637A 2013-02-05 2014-01-29 경피 투여용 ｗｔ1 펩티드 암 백신 테이프제 Expired - Fee Related KR102050931B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013020798 2013-02-05
JPJP-P-2013-020798 2013-02-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140100421A KR20140100421A (ko) 2014-08-14
KR102050931B1 true KR102050931B1 (ko) 2019-12-02

Family

ID=50028734

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020140011637A Expired - Fee Related KR102050931B1 (ko) 2013-02-05 2014-01-29 경피 투여용 ｗｔ1 펩티드 암 백신 테이프제

Country Status (8)

Country Link
US (1) US10195258B2 (ko)
EP (1) EP2762156A1 (ko)
JP (1) JP6512569B2 (ko)
KR (1) KR102050931B1 (ko)
CN (1) CN103961305B (ko)
CA (1) CA2841014A1 (ko)
IN (1) IN2014CH00393A (ko)
RU (1) RU2697443C2 (ko)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1951281B1 (en) 2005-10-17 2015-04-15 Sloan Kettering Institute For Cancer Research Wt1 hla class ii-binding peptides and compositions and methods comprising same
WO2007120673A2 (en) 2006-04-10 2007-10-25 Sloan Kettering Institute For Cancer Research Immunogenic wt-1 peptides and methods of use thereof
AU2013207669C1 (en) 2012-01-13 2018-05-31 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Immunogenic WT-1 peptides and methods of use thereof
US10815273B2 (en) 2013-01-15 2020-10-27 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Immunogenic WT-1 peptides and methods of use thereof
RS61173B1 (sr) 2013-01-15 2021-01-29 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Imunogeni wt-1 peptidi i postupci za njihovu upotrebu
KR20140100419A (ko) 2013-02-05 2014-08-14 닛토덴코 가부시키가이샤 경피 투여용 ｗｔ1 펩티드 암 백신 조성물
RU2017115114A (ru) * 2014-10-02 2018-11-05 Нитто Денко Корпорейшн Фармацевтическая композиция вакцины для чрескожного введения
DE102015119789A1 (de) * 2015-11-16 2017-05-18 Denso-Holding Gmbh & Co. Korrosionsschutzzusammensetzung umfassend Polyisobutylene
US20240024444A1 (en) * 2020-08-07 2024-01-25 Medrx Co., Ltd. Combined Preparation
CN114712493B (zh) * 2022-04-29 2024-05-28 华南理工大学 一种疫苗递送载体及其制备方法和应用
JP2025535502A (ja) * 2022-10-28 2025-10-24 バイオサイトジェン ファーマシューティカルズ （ベイジン） カンパニー リミテッド 抗ｗｔ１／ｈｌａ抗体及びその使用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100263804B1 (ko) 1992-04-16 2000-08-16 스프레이그 로버트 월터 백신 보강제
US20080193487A1 (en) 2004-10-08 2008-08-14 Johannes-Gutenberg-Universitaet Mainz Preparation for Vaccination, Vaccination Method and Use of a Vaccination Preparation
WO2009046738A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Curevac Gmbh Composition for treating lung cancer, particularly of non-small lung cancers (nsclc)
WO2010037395A2 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Dako Denmark A/S Mhc multimers in cancer vaccines and immune monitoring
WO2011046832A2 (en) 2009-10-12 2011-04-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Granulysin in immunotherapy

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6113918A (en) 1997-05-08 2000-09-05 Ribi Immunochem Research, Inc. Aminoalkyl glucosamine phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
US6764840B2 (en) 1997-05-08 2004-07-20 Corixa Corporation Aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
US6303347B1 (en) 1997-05-08 2001-10-16 Corixa Corporation Aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use as adjuvants and immunoeffectors
AU4932199A (en) * 1998-07-31 2000-02-21 Haruo Sugiyama Cancer antigens based on tumor suppressor gene wt1 product
IL127331A0 (en) 1998-11-30 1999-09-22 Yeda Res & Dev Peptide-based vaccine for influenza
RU2192884C2 (ru) * 2000-11-09 2002-11-20 Государственное учреждение Научно-исследовательский институт клинической иммунологии СО РАМН Вакцина для стимуляции противоопухолевого иммунитета
US20040109869A1 (en) * 2001-03-19 2004-06-10 Iomai Corporation Transcutaneous immunostimulation
EP1371664B1 (en) 2001-03-22 2008-01-09 International Institute of Cancer Immunology, Inc. Wti modified peptide
US7553494B2 (en) * 2001-08-24 2009-06-30 Corixa Corporation WT1 fusion proteins
WO2003106682A1 (ja) * 2002-06-12 2003-12-24 中外製薬株式会社 Ｈｌａ−ａ２４拘束性癌抗原ペプチド
ES2331305T3 (es) 2002-09-20 2009-12-29 International Institute Of Cancer Immunology, Inc. Peptidos de wt1 de tipo sustituido.
US20050215501A1 (en) * 2003-10-24 2005-09-29 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Methods and products for enhancing epitope spreading
KR101213015B1 (ko) 2003-11-05 2012-12-26 인터내셔널 인스티튜트 오브 캔서 이무놀로지 인코퍼레이티드 Ｗｔ１ 로부터 유도된 ｈｌａ-ｄｒ 결합성 항원 펩티드
US8562988B2 (en) * 2005-10-19 2013-10-22 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Strategies for improved cancer vaccines
WO2005089777A1 (en) 2004-03-15 2005-09-29 Karaolis David K R A method for inhibiting cancer cell proliferation or increasing cancer cell apoptosis
PT1731605E (pt) 2004-03-31 2010-04-14 Int Inst Cancer Immunology Inc Péptidos antigénicos de cancro derivados de wt1
EP1782826A1 (en) 2005-11-08 2007-05-09 GBF Gesellschaft für Biotechnologische Forschung mbH PQS and c-diGMP and its conjugates as adjuvants and their uses in pharmaceutical compositions
CA2631292C (en) 2005-11-30 2014-05-06 International Institute Of Cancer Immunology, Inc. Derivatised wt1 cancer antigen peptides and their use
AU2007218649B2 (en) 2006-02-22 2013-01-10 International Institute Of Cancer Immunology, Inc. HLA-A*3303-restricted WT1 peptide and pharmaceutical composition comprising the same
US20080112974A1 (en) 2006-09-08 2008-05-15 Duotol Ab Method for inducing mucosal humoral and cell-mediated immune responses by sublingual administration of antigens
JP4925039B2 (ja) * 2006-09-21 2012-04-25 日東電工株式会社 糖材料の調製方法ならびに糖材料、糖材料を含むマイクロニードルおよびマイクロニードルをそなえてなる経皮製剤
JP2008127277A (ja) * 2006-11-16 2008-06-05 Osaka Prefectural Hospital Organization 免疫賦活化促進剤
EP2341142B8 (en) 2006-12-28 2015-01-14 International Institute of Cancer Immunology, Inc. HLA-A*1101-restricted WT1 peptide and pharmaceutical composition comprising same
WO2008093772A1 (ja) * 2007-01-31 2008-08-07 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. 経皮または経粘膜投与のためのアジュバントおよびこれを含む医薬製剤
CA2940962C (en) * 2007-12-05 2018-07-24 International Institute Of Cancer Immunology, Inc. Cancer vaccine composition
SI2759306T1 (sl) * 2008-12-09 2016-05-31 Coley Pharmaceutical Group, Inc. Imunostimulacijski oligonukleotidi
AR076349A1 (es) * 2009-04-23 2011-06-01 Int Inst Cancer Immunology Inc Peptido auxiliar del antigeno del cancer
JP6163486B2 (ja) * 2012-07-02 2017-07-12 大日本住友製薬株式会社 癌抗原ペプチド経皮剤
IN2014CH00396A (ko) 2013-02-05 2015-04-03 Nitto Denko Corp
KR20140100419A (ko) 2013-02-05 2014-08-14 닛토덴코 가부시키가이샤 경피 투여용 ｗｔ1 펩티드 암 백신 조성물
CA2840997A1 (en) 2013-02-05 2014-08-05 Nitto Denko Corporation Vaccine composition for transdermal administration

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100263804B1 (ko) 1992-04-16 2000-08-16 스프레이그 로버트 월터 백신 보강제
US20080193487A1 (en) 2004-10-08 2008-08-14 Johannes-Gutenberg-Universitaet Mainz Preparation for Vaccination, Vaccination Method and Use of a Vaccination Preparation
WO2009046738A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Curevac Gmbh Composition for treating lung cancer, particularly of non-small lung cancers (nsclc)
WO2010037395A2 (en) 2008-10-01 2010-04-08 Dako Denmark A/S Mhc multimers in cancer vaccines and immune monitoring
WO2011046832A2 (en) 2009-10-12 2011-04-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Granulysin in immunotherapy

Also Published As

Publication number Publication date
RU2014102937A (ru) 2015-08-10
IN2014CH00393A (ko) 2015-04-03
JP2014169279A (ja) 2014-09-18
KR20140100421A (ko) 2014-08-14
CA2841014A1 (en) 2014-08-05
EP2762156A1 (en) 2014-08-06
US10195258B2 (en) 2019-02-05
RU2697443C2 (ru) 2019-08-14
JP6512569B2 (ja) 2019-05-15
CN103961305B (zh) 2019-10-18
CN103961305A (zh) 2014-08-06
US20140220105A1 (en) 2014-08-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR102050931B1 (ko) 경피 투여용 ｗｔ1 펩티드 암 백신 테이프제
JP6512567B2 (ja) 経皮投与用ｗｔ１ペプチド癌ワクチン組成物
JP6512568B2 (ja) 経皮投与用ｗｔ１ペプチド癌ワクチン組成物
CN103961701B (zh) 疫苗组合物
JP6440360B2 (ja) 経皮投与用ワクチン組成物
JP2014169280A (ja) 経皮または粘膜投与用ワクチン組成物
EP2762158A1 (en) E75-vaccine composition for transdermal administration
EP3189851A1 (en) Vaccine pharmaceutical composition for suppressing apoptosis of ctl or inhibiting suppression of induction of ctl

Legal Events

Date Code Title Description
PA0109 Patent application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A12-nap-PA0109

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

A201 Request for examination
A302 Request for accelerated examination
P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

PA0302 Request for accelerated examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D16-exm-PA0302

St.27 status event code: A-1-2-D10-D17-exm-PA0302

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

P22-X000 Classification modified

St.27 status event code: A-2-2-P10-P22-nap-X000

E13-X000 Pre-grant limitation requested

St.27 status event code: A-2-3-E10-E13-lim-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

Fee payment year number: 1

St.27 status event code: A-2-2-U10-U11-oth-PR1002

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

PC1903 Unpaid annual fee

Not in force date: 20221127

Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903

PC1903 Unpaid annual fee

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

Not in force date: 20221127

St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-5-5-R10-R18-oth-X000

R18-X000 Changes to party contact information recorded

St.27 status event code: A-5-5-R10-R18-oth-X000

P22-X000 Classification modified

St.27 status event code: A-4-4-P10-P22-nap-X000

P22-X000 Classification modified

St.27 status event code: A-4-4-P10-P22-nap-X000

PN2301 Change of applicant

St.27 status event code: A-5-5-R10-R11-asn-PN2301

St.27 status event code: A-5-5-R10-R13-asn-PN2301