KR100369497B1 - 화학분석및합성을위한정밀한흐름조정을수행하는장치및그방법 - Google Patents

화학분석및합성을위한정밀한흐름조정을수행하는장치및그방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100369497B1
KR100369497B1 KR1019970700763A KR19970700763A KR100369497B1 KR 100369497 B1 KR100369497 B1 KR 100369497B1 KR 1019970700763 A KR1019970700763 A KR 1019970700763A KR 19970700763 A KR19970700763 A KR 19970700763A KR 100369497 B1 KR100369497 B1 KR 100369497B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
reservoir
channel
intersection
sample
separation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
KR1019970700763A
Other languages
English (en)
Other versions
KR970705020A (ko
Inventor
제이. 마이클 램세이
Original Assignee
록히드 마아틴 에너지 시스템즈, 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 록히드 마아틴 에너지 시스템즈, 인코포레이티드 filed Critical 록히드 마아틴 에너지 시스템즈, 인코포레이티드
Publication of KR970705020A publication Critical patent/KR970705020A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100369497B1 publication Critical patent/KR100369497B1/ko
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F33/00—Other mixers; Mixing plants; Combinations of mixers
    • B01F33/30—Micromixers
    • B01F33/301—Micromixers using specific means for arranging the streams to be mixed, e.g. channel geometries or dispositions
    • B01F33/3011—Micromixers using specific means for arranging the streams to be mixed, e.g. channel geometries or dispositions using a sheathing stream of a fluid surrounding a central stream of a different fluid, e.g. for reducing the cross-section of the central stream or to produce droplets from the central stream
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F33/00—Other mixers; Mixing plants; Combinations of mixers
    • B01F33/30—Micromixers
    • B01F33/3031—Micromixers using electro-hydrodynamic [EHD] or electro-kinetic [EKI] phenomena to mix or move the fluids
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/0093—Microreactors, e.g. miniaturised or microfabricated reactors
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/50273—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by the means or forces applied to move the fluids
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502753—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by bulk separation arrangements on lab-on-a-chip devices, e.g. for filtration or centrifugation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502769—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by multiphase flow arrangements
    • B01L3/502784—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by multiphase flow arrangements specially adapted for droplet or plug flow, e.g. digital microfluidics
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G01N27/416—Systems
    • G01N27/447—Systems using electrophoresis
    • G01N27/44704—Details; Accessories
    • G01N27/44743—Introducing samples
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N27/00—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means
    • G01N27/26—Investigating or analysing materials by the use of electric, electrochemical, or magnetic means by investigating electrochemical variables; by using electrolysis or electrophoresis
    • G01N27/416—Systems
    • G01N27/447—Systems using electrophoresis
    • G01N27/44756—Apparatus specially adapted therefor
    • G01N27/44791—Microapparatus
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N30/16—Injection
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/60—Construction of the column
    • G01N30/6095—Micromachined or nanomachined, e.g. micro- or nanosize
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
    • B01F33/00—Other mixers; Mixing plants; Combinations of mixers
    • B01F33/30—Micromixers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00783—Laminate assemblies, i.e. the reactor comprising a stack of plates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00819—Materials of construction
    • B01J2219/00824—Ceramic
    • B01J2219/00826—Quartz
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00819—Materials of construction
    • B01J2219/00824—Ceramic
    • B01J2219/00828—Silicon wafers or plates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00819—Materials of construction
    • B01J2219/00831—Glass
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00851—Additional features
    • B01J2219/00853—Employing electrode arrangements
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00889—Mixing
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00891—Feeding or evacuation
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00905—Separation
    • B01J2219/00912—Separation by electrophoresis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00905—Separation
    • B01J2219/00916—Separation by chromatography
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/0095—Control aspects
    • B01J2219/00952—Sensing operations
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/0095—Control aspects
    • B01J2219/00952—Sensing operations
    • B01J2219/00968—Type of sensors
    • B01J2219/0097—Optical sensors
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00781—Aspects relating to microreactors
    • B01J2219/00993—Design aspects
    • B01J2219/00995—Mathematical modeling
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2200/00—Solutions for specific problems relating to chemical or physical laboratory apparatus
    • B01L2200/06—Fluid handling related problems
    • B01L2200/0605—Metering of fluids
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0809—Geometry, shape and general structure rectangular shaped
    • B01L2300/0816—Cards, e.g. flat sample carriers usually with flow in two horizontal directions
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0861—Configuration of multiple channels and/or chambers in a single devices
    • B01L2300/0867—Multiple inlets and one sample wells, e.g. mixing, dilution
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2300/00—Additional constructional details
    • B01L2300/08—Geometry, shape and general structure
    • B01L2300/0861—Configuration of multiple channels and/or chambers in a single devices
    • B01L2300/0883—Serpentine channels
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/04—Moving fluids with specific forces or mechanical means
    • B01L2400/0403—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces
    • B01L2400/0415—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces electrical forces, e.g. electrokinetic
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/04—Moving fluids with specific forces or mechanical means
    • B01L2400/0403—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces
    • B01L2400/0415—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces electrical forces, e.g. electrokinetic
    • B01L2400/0418—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces electrical forces, e.g. electrokinetic electro-osmotic flow [EOF]
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L2400/00—Moving or stopping fluids
    • B01L2400/04—Moving fluids with specific forces or mechanical means
    • B01L2400/0403—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces
    • B01L2400/0415—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces electrical forces, e.g. electrokinetic
    • B01L2400/0421—Moving fluids with specific forces or mechanical means specific forces electrical forces, e.g. electrokinetic electrophoretic flow
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502715—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by interfacing components, e.g. fluidic, electrical, optical or mechanical interfaces
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502738—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by integrated valves
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01L—CHEMICAL OR PHYSICAL LABORATORY APPARATUS FOR GENERAL USE
    • B01L3/00—Containers or dishes for laboratory use, e.g. laboratory glassware; Droppers
    • B01L3/50—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes
    • B01L3/502—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures
    • B01L3/5027—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip
    • B01L3/502769—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by multiphase flow arrangements
    • B01L3/502776—Containers for the purpose of retaining a material to be analysed, e.g. test tubes with fluid transport, e.g. in multi-compartment structures by integrated microfluidic structures, i.e. dimensions of channels and chambers are such that surface tension forces are important, e.g. lab-on-a-chip characterised by multiphase flow arrangements specially adapted for focusing or laminating flows
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C65/00—Joining or sealing of preformed parts, e.g. welding of plastics materials; Apparatus therefor
    • B29C65/48—Joining or sealing of preformed parts, e.g. welding of plastics materials; Apparatus therefor using adhesives, i.e. using supplementary joining material; solvent bonding
    • B29C65/4895—Solvent bonding, i.e. the surfaces of the parts to be joined being treated with solvents, swelling or softening agents, without adhesives
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C66/00—General aspects of processes or apparatus for joining preformed parts
    • B29C66/01—General aspects dealing with the joint area or with the area to be joined
    • B29C66/02—Preparation of the material, in the area to be joined, prior to joining or welding
    • B29C66/026—Chemical pre-treatments
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C66/00—General aspects of processes or apparatus for joining preformed parts
    • B29C66/01—General aspects dealing with the joint area or with the area to be joined
    • B29C66/03—After-treatments in the joint area
    • B29C66/034—Thermal after-treatments
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B29—WORKING OF PLASTICS; WORKING OF SUBSTANCES IN A PLASTIC STATE IN GENERAL
    • B29C—SHAPING OR JOINING OF PLASTICS; SHAPING OF MATERIAL IN A PLASTIC STATE, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; AFTER-TREATMENT OF THE SHAPED PRODUCTS, e.g. REPAIRING
    • B29C66/00—General aspects of processes or apparatus for joining preformed parts
    • B29C66/50—General aspects of joining tubular articles; General aspects of joining long products, i.e. bars or profiled elements; General aspects of joining single elements to tubular articles, hollow articles or bars; General aspects of joining several hollow-preforms to form hollow or tubular articles
    • B29C66/51—Joining tubular articles, profiled elements or bars; Joining single elements to tubular articles, hollow articles or bars; Joining several hollow-preforms to form hollow or tubular articles
    • B29C66/54—Joining several hollow-preforms, e.g. half-shells, to form hollow articles, e.g. for making balls, containers; Joining several hollow-preforms, e.g. half-cylinders, to form tubular articles
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N2030/022—Column chromatography characterised by the kind of separation mechanism
    • G01N2030/027—Liquid chromatography
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/04—Preparation or injection of sample to be analysed
    • G01N30/16—Injection
    • G01N2030/162—Injection electromigration
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/26—Conditioning of the fluid carrier; Flow patterns
    • G01N30/28—Control of physical parameters of the fluid carrier
    • G01N2030/285—Control of physical parameters of the fluid carrier electrically driven carrier
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/26—Conditioning of the fluid carrier; Flow patterns
    • G01N30/38—Flow patterns
    • G01N2030/382—Flow patterns flow switching in a single column
    • G01N2030/383—Flow patterns flow switching in a single column by using auxiliary fluid
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • G01N30/84—Preparation of the fraction to be distributed
    • G01N2030/8429—Preparation of the fraction to be distributed adding modificating material
    • G01N2030/8435—Preparation of the fraction to be distributed adding modificating material for chemical reaction
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
    • G01N30/02—Column chromatography
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S366/00—Agitating
    • Y10S366/01—Micromixers: continuous laminar flow with laminar boundary mixing in the linear direction parallel to the fluid propagation with or without conduit geometry influences from the pathway

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Clinical Laboratory Science (AREA)
  • Electrochemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Fluid Mechanics (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Automatic Analysis And Handling Materials Therefor (AREA)
  • Physical Or Chemical Processes And Apparatus (AREA)
  • Investigating, Analyzing Materials By Fluorescence Or Luminescence (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Control Of Non-Electrical Variables (AREA)

Abstract

마이크로칩 실험 시스템과 방법은 마이크로칩 분리를 위한 샘플 주입과 같은 다수의 적용에 있어서 유체를 제어할 수 있게 한다. 상기 마이크로칩은 표준 사진 석판술 공정과 화학적 습식 에칭을 사용하여 제조되며 기판과 직접 접착법을 사용하여 결합되는 커버판을 포함한다. 모세관 전기영동법과 전기크로마토그래피는 상기 기판내에 형성된 채널내에서 수행된다. 검체는 검체 플러그를 상기 분리채널 내측으로 압박하도록 전위를 스위칭한 후에 상기 검체를 교차점을 통해 동전기적으로 펌핑함으로써 채널의 4교점 내측에 장전된다.

Description

화학 분석 및 합성을 위한 정밀한 흐름 조정을 수행하는 장치 및 그 방법
실험실 분석은 많은 시간과 노력이 필요한 공정이다. 화학 및 생화학 정보의 습득은 고가의 장비, 특정화된 실험실 및 고도로 전문화된 기술을 필요로 한다. 이러한 이유로 인해 실험실 실험은 화학 정보습득이 유용한 환경에서 단지 부분적으로 행하여진다. 과학적 탐구 및 임상적 상황 모두 시험의 대부분은 높은 인건비, 높은 시약 소모, 엄청난 시간, 상대적인 부정확성, 및 열악한 재현성을 특징으로 하는 조잡한 수동적 방법으로 행하여 진다. 생물학 및 의학 실험실에서 폭넓게 사용되는 전기영동과 같은 기술을 시행하는 것은 30년동안 거의 변화가 없었다.
전형적인 실험실 공정에서 수행되는 조작은 검체 준비, 화학 생화학적 변환, 샘플 분류, 신호 탐색 및 자료 처리를 들 수 있다. 이들 작업을 달성하기위해서는,액체는 종종 정확한 부피로 측정되고 그리고 분배되고, 서로 혼합되며 및 전환 또는 분류를 행하는 하나 또는 수개의 다른 물리적 및 화학적 환경에 있도록 해야한다. 과학적 탐구, 진단, 또는 개선 상황에 있어서, 이들 조작은 시간당 수 마이크로리터 내지 수 리터의 범위의 흐름 체적을 사용하여 미세한 범위로 수행된다. 개개의 조작은 종종 공정에서 분리된 단계에 대해 다른 특정화된 장치 및 기구를 사용하여 연속하여 수행된다. 실험실 공정 단계를 포함한 조작을 행하면 복잡성, 곤란성, 및 고가의 비용이 소요된다.
많은 조작자들은 종합적 실험 시스템을 형성함에 의해 이들 문제를 해결하려 하였다. 통상적인 로봇 장치가 피펫팅, 검체 핸들링, 용액 혼합 뿐만 아니라 분류 및 탐색 조작을 수행하도록 채용되었다. 그러나, 이들 장치는 매우 복잡하고, 매우 고가이며, 그리고 이들의 조작은 매우 많은 트레이닝을 필요로 하여 이들을 사용하는 것은 상대적으로 작은 수의 과학적 탐구 및 개선 프로그램으로 제한되었다. 혈액의 글루코스 수준, 전해질 및 가스에 대한 임상 화학적 실험과 같은 작은 수의 적용방법을 신속하고 저가로 수행하는 임상 진단 시스템이 매우 성공적으로 자동화되었다. 바람직하지 않게도, 이들의 복잡성, 큰 크기 및 막대한 비용으로 인해 이러한 장치는 그 적용이 작은 수의 진단 환경으로 제한된다.
실험실에서 적용되는 폭넓은 내용의 종합 시스템의 장점을 개선시키기 위해서 시스템을 소형화하는 것이 제안되었다. 1980년대에 들어서, 이들의 욕구를 충족시키기 위해서 많은 과학적 탐구 및 개선 노력은 바이오센서의 개념을 개발하는 데 쏟아졌다. 이러한 장치는 화학 신호를 컴퓨터 및 다른 신호 처리 유닛에 의해 해석할수 있는 전기 신호로 변환하기 위한 전기화학 및 광학과 같은 새로운 탐색 방법에 결합된 유생분자 또는 선택적 전기 화학 시스템을 사용한다. 바람직하지 않게도, 바이오센서는 산업적으로 단점이 있다. 20개 이하의 제품이 1993년에 시판되었는데 수입은 US에서 백만불에도 못 미친다. 대부분의 관측자들은 이러한 실패는 시장의 잠재성을 잘못 해석했다기 보다 기술적 문제에 있다는 것에 동의한다. 사실상, 신약을 위한 대량 검진, 고도한 유사성 유전적 탐구 및 시험, 고가의 시약소모 및 폐기물 생성을 최소화하는 정밀 화학 및 임상의 또는 닥터의 사무실 진단과 같은 많은 상황은 소형의 종합 실험 시스템에서 큰 실익을 얻을 것이다.
1990년 초에 이르러, 사람들은 통상적인 기술의 미니어처 버전을 생성하는 가능성을 논의하기 시작하였다. 안드레아스 만즈(Andreas Manz)는 과학 잡지에 아이디어를 처음 낸 사람이다. 그는 이들을 '소형 전체 분석 시스템' 또는 'μ-TAS'로 지칭하고 이것은 자동화된 실험을 행할 수 있도록 화학 또는 생화학 샘플을 처리하는데 필요한 다양한 엘레멘트의 미세 버전을 단일 버전으로 종합화하는 것이 가능하다고 예견하였다. 이 시간 이후로, 미니어쳐 부품, 특히 분자 분리 및 마이크로밸브가 출현되었다. 그러나, 이들 시스템을 완전히 종합식으로된 이들 시스템을 결합하도록 하는 시도는 성공을 거두지 못했다, 이것은 극히 좁은 채널에서 소량의 흐름 체적의 정확한 조작은 어려운 기술적 장애라는 것이 입증되었기 때문이다.
미니어처에 대한 뛰어난 분야는 모세관 전기 영동이다. 모세관 전기 영동은 용액중의 하전된 분자 종을 분리하는 인기있는 기술이 되었다. 이 기술은 열 대류로 인해 대역 확장 효과를 감소시키고 그리고 해상력을 개선시키도록 작은 모세 튜브에서 수행된다. 작은 튜브는 나노리터 정도의 작은 체적의 재료, 즉 샘플을 분리 모세관으로 주입하도록 조작하여야만 한다는 것을 암시한다.
현재의 주입기술은 콘테이너로부터 연속적인 분리관으로 샘플을 사이퍼닝(siphoning)하고 그리고 전자 이동시키는 것을 포함한다. 이들 기술 모두 상대적으로 열악한 재현성을 나타내며 그리고 전자 이동의 경우는 전기 영동 이동 베이스-바이어스로부터 더 나빠진다. 이들 샘플링기술에 있어서, 상기 분석 모세관의 입력 단부는 버퍼 저장조로부터 샘플을 고정하는 저장조로 전달되어야만 한다. 이에따라 기계적 조정이 필요하다. 사이퍼닝 주입에 있어서, 샘플 저장조는 일정한 시간동안 모세관 배출단부를 고정하는 버퍼 저장조로 위로 상승한다.
전기영동 주입은 모세관의 통로 단부가 샘플 저장조내에 있는 한편 주어진 기간동안 모세관을 가로질러 적당하게 극성을 띤 전기 포텐셜을 가함에 의해 영향을 받는다. 이것은 더 고도한 전기 영동의 이동성에 따라 비례하지 않는 큰량의 종이 관으로 이동되기 때문에 이것은 샘플링 바이어스로 유도될 수 있다. 모세관은 샘플 저장조로부터 이동될수있고 그리고 이들 기술로 주입을 계속한후 통로 버퍼 저장조로 대체된다.
개선된 전기 영동 분해능 및 개선된 주입 안정성을 유도하는 방법 및 장치의 필요성은 계속해서 존재한다.
본 발명은 화학적 분석, 화학적 감지 및 합성을 위한 소형 장치에 관한 것으로, 더 상세하게는 정밀가공된 채널내에서 흐름을 정밀 제어 조정하는 것에 관한 것이다. 이들 조정방법은 모세관 전기 영동, 액체 크로마토그래피, 흐름 주입 분석 및 화학 반응 및 합성을 위한 흐름을 전기적으로 제어 조정하는 것을 망라하여 다양한 분야에서 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 바람직한 실시예의 개략도이다.
도 2는 채널을 확대하여 수직으로 도시한 부분도이다.
도 3은 본 발명의 제 2 실시예에 따른 마이크로칩의 개략적 평면도이다.
도 4는 도 3 교점 영역의 확대도이다.
도 5는 도 30의 실시예의 교점을 통해 이동되는 검체 플러그의 CCD화상을 도시한 것이다.
도 6은 본 발명에 따른 마이크로칩의 제 3 의 바람직한 실시예에 따른 마이크로칩 실험 시스템의 개략적 평면도이다.
도 7은 로다민(rhodamine B)에 대한 샘플 채취 모드의 CCD화상(어두운 부분)을 도시한 것이다.
도 8(a)은 검체 주입전에 도 6의 마이크로칩 교점 면적의 개략도이다.
도 8(b)는 핀치 모드에서 샘플 채취된 후 도 8(a)에 도시된 동일 영역에서 취해진 CCD 형광 화상을 도시한 것이다.
도 8(c)는 플로우팅 모드에서 샘플 채취된 후 도 8(a)에 도시된 동일 영역에서 취해진 현미경 사진이다.
도 9는 핀치 및 플로우팅 주입하는 동안 주입된 용적과 시간을 좌표로 나타낸 종합 형광신호이다.
도 10은 본 발명의 바람직한 제 4 실시예에 따른 마이크로칩의 개략적 평면도이다.
도 11은 도 10의 교점 영역의 확대도이다.
도 12는 본 발명에 따른 바람직한 제 5 실시예에 따른 마이크로칩 실험 시스템의 개략적 평면도이다.
도 13(a)은 도 12의 마이크로칩 실험 시스템의 교점 면적의 CCD카메라로 본 개략도이다.
도 13(b)도는 핀치 모드로 샘플 채취한 후 도 13에 도시된 동일 영역에서 취해진 CCD 형광 이미지이다.
도 13(c) - 13(e)는 가동 모드로 스위칭한 후, 각 1, 2, 및 3초에서 채널 교점에서 벗어나서 이동되는 검체의 플러그를 연속적으로 도시한 도 13(a)에 도시된 동일영역에서 취해진 CCD 형광 이미지이다.
도 14는 0.97 및 9.7과 동일한 γ로 2s동안 주입된 디단실-리신(didansyl-lysine)에 대한 2개의 주입 프로파일을 도시하고 있다.
도 15는 로다민B(적게 보유됨) 및 술포로다민(많게 보유됨)에 대한 주입 점으로부터 (a)3.3㎝, (b)9.9㎝, 및 (c)16.5㎝에서 취해진 전기영동을 도시한 것이다.
도 16은 각 검체에 대해 최적의 선형 핏트(직선)로 로다민 B(정방향의 사각형), 술포로다민(정방향의 사각형), 및 술포로다민(점으로된 사각형)에 대한 채널길이에 따른 판 수의 변화를 도시한 도 15의 전기영동으로부터 생성된 효율 자료의 좌표이다.
도 17(a)은 1.5㎸/㎝의 분리장 강도 및 0.9㎜의 분리 길이를 갖는 플루오레세인(fluorescein)의 전기영동이다.
도 17(b)은 1.5㎸/㎝의 분리장 강도 및 1.6㎜의 분리 길이를 갖는 플루오레세인(fluorescein)의 전기 영동이다.
도 17(c)은 1.5㎸/㎝의 분리장 강도 및 11.1㎜의 분리 길이를 갖는 플루오레세인(fluorescein)의 전기영동이다.
도 18은 1.6㎜(원) 및 11.1㎜(사각형)의 분리길이에서의 로다민B 및 1.6㎜(다이어몬드형) 및 11.1㎜(삼각형)에서의 플루오레세인에 대한 전기장 세기의 함수로서 단위시간 당 판수의 변화를 도시한 그래프이다.
도 19는 도 12의 시스템을 사용하여 전기크로마토그래피에 의해 분석된 코우마린의 크로마토그램을 도시한 것이다.
도 20은 도 12의 시스템을 사용하여 교질(micellar)동전기적 모세관 크로마토그래피로부터 결과된 코우마린의 크로마토그램을 도시한 것이다.
도 21(a) 및 도 21(b)는 도 12의 시스템을 사용하여 3개의 금속 이온을 분리하는 것을 도시한 것이다.
도 22는 추가로 시약 저장조 및 반응 채널을 구비한 도 3의 실시예에 따른 마이크로칩의 개략적 평면도이다.
도 23은 가해진 전압을 도시한 도 20의 실시예의 개략도이다.
도 24는 도 22의 실시예를 사용하여 생성된 2개의 전기 영동을 도시한 도면이다.
도 25는 본 발명의 바람직한 제 6 실시예에 따른 마이크로칩 실험 시스템의 개략도이다.
도 26은 도 25의 시스템을 사용하여 아르기닌 및 글리신에 대해 주입된 양의 재생가능성을 도시한 것이다.
도 27은 도 25의 시스템을 사용하여 전기 영동 분리하는 것을 도시한 것이다.
도 28은 도 25의 시스템을 사용한 주입된 양과 반응 시간의 좌표를 도시한 것이다.
도 29는 도 25의 시스템을 사용하여 생성된 제한된 부분에서의 전기 영동을 도시한 것이다.
도 30은 본 발명의 바람직한 제 7 실시예에 따른 마이크로칩 실험 시스템의 개략도이다.
도 31은 바람직한 흐름 조작을 적용하도록 연속적으로 전압을 인가하는 것을 도시한 도 21의 장치의 개략도이다. 그리고,
도 32는 도 23의 흐름 조정에 작용하도록 가해진 다른 전압을 도시한 도면이다.
본 발명은 마이크로칩 실험 시스템과 복잡한 생화학 및 화학 절차가 전기제어하여 마이크로칩상에서 수행되도록하는 방법을 제공한다. 마이크로칩 실험 시스템은 이 마이크로칩상에서 상호접속되고, 종합식으로 된 채널 시스템을 통해 재료를 운반하는 재료 조작 장치를 포함한다. 이 재료의 운동은 종합식의 채널에서 생성된 전기장을 제어함에 의해 정확하게 지향된다. 이러한 재료의 정확한 운동제어는 바람직한 생화학 또는 화학적 방법을 수행하는데 필요한 정확한 혼합, 분리, 및 반응을 할 수 있도록 한다.
본 발명의 마이크로칩 실험 시스템은 정확하고 재생가능한 방법으로 화학 물질을 분석 및/또는 합성한다. 이 시스템은 이것에 의해 수행되는 화학 분석 또는 합성에서 사용되는 화학 재료를 저장하는 다수의 저장조와 접속된 종합식 채널을 갖춘 본체를 구비한다. 이러한 점에서, 5개이상의 저장조가 동시에 제어된 전기 포텐셜을 갖추어서, 하나 이상의 저장조로부터의 재료는 하나 이상의 다른 저장조를 향해 채널을 통해 전달된다. 이 채널을 통해 재료를 전달하여 하나 이상의 선택된 화학 또는 물리적 환경에 노출되게 하여 화학 재료가 합성되고 분석하게 한다.
마이크로칩 실험 시스템은 3개이상의 저장조와 접속하는 종합식 채널의 하나이상의 교점을 구비한다. 상기 실험 시스템은 저장조내의 재료가 교점지점을 통해 전달되도록 제어하는 방법으로 채널내에서 생성된 전기장을 제어한다. 하나의 실시예에서, 마이크로칩 실험 시스템은 혼합하고자 하는 재료가 생성되는 각각의 2개의 저장조에서의 전기 포텐셜보다 적은 교점에서 전기 포텐셜을 생성함에 의해 교점에서 재료를 조합하는 혼합기 또는 희석기로서 작용한다. 다른 실시예에서는, 실험 시스템은 교점을 통해 정확하게 제어된 양으로 재료를 동전기적으로 주입하는 분배기로서 작용할 수 있다.
5개 이상의 저장조의 각각에서 전기 포텐셜을 동시에 가함에 의해, 마이크로칩 실험 시스템은 전체 화학 분석 또는 합성을 수행하기 위해 완전한 시스템으로 작용할수 있다. 5개 이상의 저장조는 시약 저장조로부터 시약과 계속해서 혼합되는 분석하고자 하는 샘플(검체)을 동전기적으로 분해할 수 있는 방법으로 배치될 수 있다. 이와달리, 검체 및 용매의 화학 반응이 먼저 수행될 수 있고 그리고 계속해서 이 반응으로부터 결과된 재료가 동전기적으로 분리될 수 있다. 이와 같이, 5개 이상의 저장조를 사용하여 사실상 화학 분석 또는 합성을 사실상 수행할 수 있는 종합식 실험 시스템을 제공한다.
본 발명의 다른 실시예에서, 마이크로칩 시스템은 6개의 이상의 저장조가 상호접속된 채널에 의해 형성된 이중 교점을 구비한다. 제 1 교점은 정확한 크기로 된 검체 플러그를 폐기물 저장조를 향해 분리 채널에 주입하는데 사용될수 있다. 제 2 교점에서의 전기 포텐셜은 분석액 플러그의 크기를 추가로 제어하는 방법으로 선택될수 있다. 그밖에도, 전기 포텐셜은 제 1 교점으로부터의 선택된 양의 재료를 제 4 저장조를 향해 제 2 교점을 통해 통과한 후 재료를 제 5 및 제 6 저장조로부터 제 2 교점을 통해 제 1 교점을 향해 그리고 제 4 교점을 행해 전달하는 방법으로 제어될수 있다. 이러한 제어는 검체 플러그를 분리채널 더 아래로 밀어내는 동시에 제 2 검체 플러그를 제 1 교점을 통해 주입되도록 하는데 사용될 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 마이크로칩 실험 시스템은 4개이상의 저장조와 접속하는 종합식 채널에 의해 형성된 교점을 통해 재료의 흐름을 제어하는 마이크로칩흐름제어 시스템으로서 작용한다. 마이크로칩 흐름 제어 시스템은 제 1 저장조로부터 교점을 통해 제 2 저장조로 전달되는 재료의 용적이 상기 교점을 통해 제 3 저장조로부터 재료의 운동에 의해 단독으로 선택적으로 제어되도록 3개 이상의 저장조에 제어된 전기 포텐셜을 가한다. 바람직하게는 제 1 저장조로부터 전달된 재료를 선택적으로 제어하도록 제 3 저장조를 통해 이동되는 재료는 제 1 저장조로부터의 재료로서 동일한 제 2 저장조로 지향된다. 이와같이, 마이크로칩 흐름 제어시스템은 교점을 통해 전달된 재료의 용적을 선택적으로 제어하는 밸브 또는 게이트로서 작용한다. 또한 흐름제어 시스템의 마이크로 칩은 선택된 용적의 제 1 재료가 교점을 통해 통과된 후 상기 제 1 재료가 교점을 통해 제 2 저장조로 이동되는 것을 방지하는 분배기로서 작용하도록 배치될 수 있다. 선택적으로, 교점으로부터 제 2 저장조로 제 1 및 제 2 재료를 동시에 전달하도록 하는 방법으로 교점에서 제 1 및 제 2 재료를 혼합하는 희석기로서 작용하도록 배치될 수 있다.
본 발명의 다른 목적, 장점, 및 두드러진 특징은 첨부된 도면과 관련하여 본 발명의 바람직한 실시예를 기술한 다음의 상세한 설명으로부터 더 명백해질 것이다.
화학물질을 분석하고 그리고 합성하기 위한 종합식 마이크로 실험 시스템은 흐름과 흐름이 생긴 재료를 조정하고 그리고 흐름이 바람직한 전환 또는 분배를 이루는 선택된 화학 또는 물리적 환경에 처해지도록 하는 정확한 통로를 필요로 한다. 합리적인 시간범위, 분자 탐색, 확산 시간 및 극히 미세한 범위에 대한 장치를 제조하는 방법에서 화학 전환을 생성하는 검체의 농도가 주어지면, 소형의 종합 마이크로 실험 시스템은 그 자체에 지름이 1 내지 100마이크로미터 정도의 크기를 갖는 채널에 제공된다. 이러한 내용에서, 동전기적 펌핑이 미세 제조된 실험 시스템에서 유효하고 효과적인 것으로 입증되었다.
본 발명은 분리시 동전기적 펌핑을 사용하는 것 뿐만 아니라 화학 전환 또는샘플 분배와 같은 다른 중요한 샘플 처리 단계를 달성하는 액체 처리조작을 수행하는데 필요한 장치를 제공하는 것이다. 마이크로칩 구조의 채널에 의해 접속된 다수의 포트에서 전압을 동시에 제어함에 의해, 매우 정확하게 흐름을 측정하고 그리고 분배하고, 시약을 혼합하고, 반응 성분을 배양하고, 상기 성분을 물리적 또는 생화학적 분리의 구역을 향해 지향하고 그리고 성분이 탐색기 시스템에 놓여지게하는 것이 가능하다. 단일 마이크로칩상에 이들을 조합함에 의해, 화학 물질을 분석하거나 또는 합성하는 완전하고, 소형의 종합된 자동화 실험 시스템을 만들어 낼수 있다.
이러한, 종합 마이크로 실험 시스템은 수개의 부품 요소로 만들어질수 있다. 부품 요소는 액체 분배 시스템, 액체 혼합 시스템, 분자 분리 시스템, 탐색기 조준기 등을 구비할 수 있다. 예를들어, 본원에 기술된 바와 같이, DNA 분자의 제한된 앤도뉴클레아제(endonuclease) 사이트의 확인을 위한 비교적 완전한 시스템을 구성할 수 있다. 이러한 단일의 미세제조된 장치는 기술적 사용 피펫터, 배양기, 겔 전기 영동 시스템 및 자료 습득 시스템에의해 전통적으로 실행하는 작용을 단일 시스템으로 포함한다. 이 시스템에서, DNA는 효소와 혼합되고, 혼합물은 배양되고 그리고 반응 혼합물의 선택된 용적이 분리채널로 분배된다. 전기 영동은 DNA의 형광 레벨링이 수반되어 수행된다.
도 1에는, 전체 화학분석 또는 합성을 수행하도록 배치된 마이크로칩 시스템(10)의 실시예를 도시하였다. 실험 시스템(10)은 다음에 더 논의되겠지만, 기판 또는 베이스 부재(도 1에는 도시되어 있지 않음) 내측으로 정밀 기계가공된채널(24)의 시스템에 의해 서로 접속된 6개의 저장조(12, 14, 16, 18, 20, 및 22)를 구비한다. 각각의 저장조(12-22)는 채널 시스템(24)의 대응 채널(26, 28, 30, 32, 34, 36, 및 38)과 흐름 소통된다. 제 1 저장조(14)로부터 유도되는 제 1 채널(26)은 제 1 교점(38)에서 제 2 저장조(14)로부터 유도되는 제 2 채널(28)에 접속된다. 제 3 저장조(16)로부터의 제 3 채널(30)은 제 2 교점(40)에서 제 4 채널(32)에 접속된다. 제 1 교점(38)은 반응 챔버 또는 채널(42)에 의해 제 2 교점(40)에 접속된다. 제 5 저장조(20)로부터의 제 5 채널(34)은 또한 제 2 교점(40)가 채널(30, 32, 34 및 42)의 4개 통로의 교점이 되도록 제 2 교점(40)에 접속된다, 제 5 채널(34)은 또한 제 3 교점(44)에서 제 6 저장조(22)로부터 제 6 채널(36)을 교점한다.
저장조에 저장된 재료는 바람직하게는 바람직한 분석 또는 합성을 수행하기 위해 채널 시스템(24)을 통해 동전기적으로 전달된다. 이러한 동전기적인 전달을 제공하기 위해서는, 실험 시스템(10)은 접지(ground)를 포함한 선택할 수 있는 전압 수준을 적용할 수 있는 전압 제어기(46)를 구비한다. 이러한 전압 제어기는 선택가능한 전압 수준을 얻도록 하는 다중 전압 디바이더 및 다중 릴레이를 사용하여 수행될수 있다. 전압 제어기는 저장조 내의 재료에 바람직한 진압을 가하도록 하기 위해 전압 라인V1-V6에 의해 6 개의 저장조(12-22)의 각각에 위치된 전극에 접속된다. 바람직하게는, 또한 전압 제어기가 교점에 존재하는 전압을 감지하기위해 제 1, 제 2 및 제 3 교점(38, 40, 44)에 각각 접속된 센서 채널 S1, S2, S3를 구비한다.
상술한바와 같이, 마이크로 소형화된 액체 상태 분리 장치상에서의 동전기 전달을 사용하여 샘플 조정 및 액체 크로마토그래피에 대한 펌핑 메카니즘으로서 접근을 가능하게 한다. 또한, 본 발명은 제어되거나 또는 재생가능한 형태로 다양한 흐름을 혼합하도록 하는 전기 침투흐름의 사용을 수반한다. 적정한 흐름이 대응되는 적정한 재료로 제조된 관내에 위치될 때, 관 표면에서의 작용 그룹이 이온화될수 있다. 하이드록실 그룹으로 종결되는 관재료의 경우에는, 양자는 표면을 이탈하여 수성 용매로 들어갈 것이다. 이러한 조건하에서, 표면은 순 네가티브 전하를 가질것이고 그리고 용매는 거의 표면에서 하전된 이중층으로 초과된 포지티브 전하를 가질 것이다. 관을 가로질러 전기장을 적용하여 용액 중의 과량의 양이온이 캐소우드 또는 네가티브 전극에 부착될 것이다. 관을 통한 이러한 포지티브 전하의 운동은 용매를 끌어들일 것이다. 정상상태 속도는 방정식 1로 주어진다.
Figure pct00001
여기서 υ은 용매속도이고, ε는 흐름의 유전체 상수이고, ξ는 표면의 제타 포텐셜이고, E는 전기장 강도이고 그리고 π는 용매 점도이다. 방정식 l로부터 명백한 것은 유체 흐름 속도 또는 흐름율은 전기장 강도에 의해 제어될 수 있다. 이에 따라서, 전기 침투압이 프로그램가능한 펌핑 메카니즘으로서 사용될 수 있다.
도 1에 도시된 실험 마이크로 칩 시스템(10)은 DNA시퀀싱 또는 분석, 전기크로마토그래피, 교질 동전기적 모세관 크로마토그래피(MECC), 무기이온 분석 및 이후에 더 상세하게 설명될 구배 회피 액체 크로마토그래피와 같은 많은 타입의 실험분석 또는 합성을 실행하는데 사용될 수 있다. 제 5 채널(34)은 전기 영동 또는 전기크로마토그래피 분리를 위해 사용되고 그리고 이에따라 분리 채널 또는 칼럼으로서 특정 실시예에서 참조될 것이다. 반응 챔버(42)는 제 1 및 제 2 저장조(12, 14)에 저장된 임의의 2개의 화학 물질을 혼합하는데 사용될 수 있다. 예를들어, 제 1 저장조(12)로부터 DNA는 제 1 교점(38)에서 제 2 저장조(14)로부터 효소와 혼합될 수있고 그리고 혼합물은 반응 챔버(42)에서 배양될 수 있다. 계속해서 배양된 혼합물은 분리를 위해 제 2 교점(40)을 통해 분리 칼럼(34)으로 전달될 수 있다. 제 6 저장조(22)는 분리 칼럼(34)에서 분리된 재료와 교점(44)에서 혼합되는 형광레벨을 저장하는데 사용될 수 있다. 적당한 탐색기(D)는 제 3 교점(44)과 제 5 저장조(20)사이에서 레벨된 재료를 분석하는데 사용될 수 있다. 제 1 교점(38)과 반응 챔버(42)에서의 예비 분리 칼럼을 위해, 그리고 제 3 교점(44)에서의 사후 분리 칼럼 반응을 위해 제공됨으로써, 실험 시스템(10)은 통상적인 실험실에서 정상적으로 수동으로 실행되는 많은 표준 실험 기술을 실행하는데 사용될 수 있다. 그 밖에도, 실험 시스템(10)의 요소는 더 복잡한 실험 절차를 해결하는 더 복잡한 시스템을 구축하는데 사용될 수 있다.
실험 마이크로칩 시스템(10)은 대략 2인치 X 1 인치 조각의 현미경 슬라이드(코닝 잉크(Coning, Inc.) #2947)가 될 수 있는 (도 1에는 도시되어 있지 않은) 기판 또는 베이스 부재이다. 유리가 바람직한 재료인 한편, 다른 유사한 재료 예컨데, 용융 실리카, 결정질 석영, 용융 석영, 플라스틱 및 (만약 표면이 저항성을 변경하도록 충분히 처리된다면) 실리콘이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 유리 또는 용융 석영과 같은 비전도 재료가 상대적으로 높은 전기장이 마이크로칩내의 채널을 통해 동전기 운반재료에 가해지도록 하는데 사용된다. 실리콘과 같은 반도체 재료가 사용될수 있지만, 적용된 전기장은 정상적으로는 최소한으로 유지되도록 하는데 필요할 것이다. 실리콘과같은 반도체 재료가 사용될 수 있으나, 인가된 전기장은 충분한 전기운동을 제공할 수 있는 최소치(절연층을 제공하는 본 발명의 기술을 사용하여, 약 센티미터당 300볼트 미만)로 유지되어야 한다.
채널 형상(24)은 화학적인 습식 에칭에 의해 수반되는 표준 포토리쏘그래픽공정을 사용한 기판의 평면 표면내에 형성된다. 이러한 채널 형상은 포지티브 포토레지스트와 e-빔으로 쓰여진 크롬 마스크로 기판상에 전달되어진다. 이러한 형상은 HF/NH4F 용액을 사용하여 화학적으로 에칭된다.
채널 형상을 형성한 후에, 직접 결합 기술을 이용하여 기판에 덮개 판이 결합되어 기판과 덮개 판 표면이 먼저 희석된 NH4OH/H2O2용액으로 가수분해되며 그 다음 결합된다. 이러한 조립체는 기판에 덮개 판이 적절하게 부착되게 하기 위해 약 500℃에서 가열냉각된다.
덮개 판의 결합 이후에, 저장조는 에폭시 수지 또는 다른 적합한 수단을 사용하여 사이에 끼여진 덮개 판의 부분으로 기판에 부착된다. 이러한 저장조는 개방된 반대 축 단부로 원형을 이룬다. 일반적으로, 전기 접촉부은 각각의 저장조내에 백금 와이어 전극내에 위치시킴으로서 제조된다. 이러한 전극은 하단에 상세히 기술되어진 모드로, 전극을 선택하기 위한 소정의 전위를 적용하는 전압 조절기(46)에 연결된다.
제 1 채널의 교점은 도 2에 도시되어져 있고 다른 집적 채널의 각각의 교점과 동일하다. 기판용으로 (유리와 같은)비 결정체를 사용할 때와, 채널이 화학적으로 습식 에칭되면, 등방성 에칭이 발생하며 즉, 유리는 모든 방향으로 균일하게 에칭되며, 최종적인 채널은 사각 형상이다. 사각 교점은 감광성 내식막의 엣지에서 화학적인 에칭 가공에 의한 "하부절단"에 의해서 발생한다. 하나의 실시예에서, 예시된 실시예의 채널 교점은 깊이 5.2㎛, 상부에서 폭 57㎛, 하부에서 폭 45 ㎛의 치수를 갖는다. 또 다른 실시예에서, 채널은 깊이 "d" 10㎛와 상부 폭 "w1" 90㎛와 하부 폭 "w2" 70㎛의 치수를 갖는다.
본 발명의 중요한 관점은 채널 시스템(24)을 통한 재료의 조절된 전기동력 전달에 관한 것이다. 이러한 조절된 전기동력 전달은 채널 구조(24)의 하나 이상의 교점을 통해 하나의 저장조로부터 선택된 양의 재료를 분배하는데 사용이 가능하다. 상술한 바와 같이 선택적으로, 두 개의 저장조로부터 선택된 재료의 양은 상기 재료가 소정의 농도내에서 혼합이 가능한 교점으로 전달될 수 있다.
게이트 분배기
채널 구조(24A)를 통해 재료를 전달하는 바람직한 방법을 실행하는데 사용가능한 실험용 부품(10A)이 도 3에 도시되어 있다. 도 3에 표시되어진 각각의 부호 뒤의 A는 A가 없는 동일 부호의 도 1의 유사 부재와 상응한다. 간단하게, 전극과 채널 시스템(24A)을 통한 재료 전달을 조절하는 전압 조절기와의 연결은 도 3에 나타나 있지 않다.
도 3에 도시되어진 마이크로칩 실험용 시스템(10A)은 제 1 채널(26A)로부터 교점(40A)으로의 어쎄스를 전기동력학적으로 개폐됨으로써 제 1의 저장조(12A)로부터 교점(40A)을 통해 제 4의 저장조(20A)를 향해 전달되는 재료 양을 조절한다. 이와 같이, 실험용 마이크로칩 시스템(10A)은 조절된 전기동력 밸브를 제공한다. 이러한 전기동력 밸브는 선택된 양의 단일 재료를 분배하기 위한 분배기 또는 선택된 양의 복수의 재료를 교점(40A)에서 혼합하기 위한 혼합기로서 사용이 가능하다. 일반적으로, 전자-삼투압은 "유체 재료"를 전달하기 위해 사용되고 전기영동(electrophoresis)은 이온을 둘러싼 유체 재료 이외에 이온만을 전달하는데 사용된다. 따라서, 본 명세서에 사용된 "재료" 용어는 유체 및 이온을 포함하는 임의 형태의 재료를 포함하는 폭넓은 의미로 사용된다.
실험용 시스템(10A)은 분리 채널(34A)을 통해 유체의 연속적인 흐름을 제공한다. 이러한 주입 또는 분배 기구는 하나(또는 두 개의) 저장조로부터의 전압을 변화하거나 제거함으로써 네 개의 저장조(20A)가 기준 전위에 있게 한다. 이는 주입 및 분리가 단일 극성 전력 공급에 의해 수행될 수 있게 한다.
교점(40A)의 확대도가 도 4에 도시되어 있다. 지향성 화살표는 교점(40A)에서의 흐름 프로파일의 타임 시퀀스를 나타낸다. 실선은 초기 흐름 패턴을 나타낸다. 다양한 저장조에서 전압은 기술되어진 흐름 패턴을 얻기위해 조절된다. 초기 흐름 패턴은 저장조(12A)에서 교점(40A)으로 전달된 모든 제 1 재료가 제 3 저장조(18A)쪽으로 가압되기 때문에 충분한 속도에서 제 2 저장조(16A)로부터 제 2 재료를 가져온다. 일반적으로, 전위 분배는 최고 전위가 제 2 저장조(16A)내에 있고, 조금 낮은 전위는 제 1 저장조(12A)내에, 낮은 전위는 제 3 저장조(18A)내에 있으며, 제 4 저장조(20A)는 접지되어 있다. 이러한 조건하에서, 제 4 저장조(20A)를 향한 흐름은 제 2 저장조(16A)로부터 제 2 재료이다.
교점(40A)을 통해 제 1 저장조(12A)로부터 재료를 분배하기 위해서는, 제 2저장조(16A)에서 전위가 제 1 저장조(12A)의 전위 보다 작은 값으로 스위칭되거나 저장조(16A, 18A)에서의 전위가 도 4의 짧은 점선을 갖는 화살표에 의해 도시되어진 흐름을 제공하기 위해 일시적으로 변동될 수 있다. 이러한 조건하에서, 주 흐름은 제 1 저장조(12A)로부터 분리 채널 폐 저장조(20A)를 향해 아래로 향할 것이다. 제 2 및 제 3 저장조(16A, 18A)로부터의 흐름은 적으며 어느 한 방향으로 흐를 것이다. 이러한 조건은 제 1 저장조(12A)로부터 교점(40A)을 통해 분리 채널(34A) 내부로 소정량의 재료를 전달하는데 충분하게 오랫동안 유지된다. 소정량의 재료가 교점(40A)을 통해 통과하는 충분한 시간 이후에, 전압 분배는 제 1 저장조(12A)로부터 추가의 재료가 분리 채널(34A)을 향해 교점(40A)을 통과하지 못하도록 원 수치로 되돌아가도록 스위칭된다.
이러한 "게이트 분배기(gated dispenser)"의 하나의 적용예는 분리 채널(34A)에서 전기영동 또는 크로마토그래픽 분리를 위해 제 1 저장조(12A)로부터 제어된 가변 크기의 검체 플러그(plug)를 주입하는 것이다. 이러한 시스템에서, 제 1 저장조(12A)는 검체를 저장하고, 제 2 저장조(16A)는 이온 완충액을 저장하고, 제 3 저장조(13A)는 제 1 페 저장조, 그리고 제 4 저장조(20A)는 제 2 폐 저장조의 역할을 한다. 제 1 저장조(12A)로부터 소량의 변화가능한 검체 플러그를 주입시키기 위해서 완충액과 제 1 폐 저장조(16A, 18A)에서의 전위는 검체가 분리채널(34A)아래로 이동되도록 단기간의 시간(∼100ms)동안 스위칭된다. 주입 플러그를 차단시키기 위해서는 전위가 완충 저장조(16A) 및 폐 저장조(18A)에 전위는 재인가된다. 이와는 달리, 상기 밸브 작동 시퀀스는 저장조(16A, 18A)에 교점(40A) 전위를 걸어주고 상기 저장조들에 원 전위를 돌려주는 방식으로 실행될 수 있다. 이러한 방법의 단점은 주입된 플러그의 조성이 전기영동 이동과 관련된 편위를 가져 보다 신속히 이동한 성분들이 느리게 이동하는 성분위로 분리 채널(34A) 내부로 우선적으로 주입된다.
도 5에서, 도 3의 실시예의 교점을 통해 이동하는 CCD 상으로 표시된 검체 플러그의 순차 작동도이다. 실험용 시스템(10A)을 통해 펌핑되어진 검체는 로다민 B(음영 부분)이며, 검체 교점 또는 교점에서의 CCD 상의 방위는 도 3과 동일하다. 제 1 상(A)은 주입 이전에 제 1 폐 저장조(18A)를 향해 주입 교점 또는 교점을 통해 펌핑되어지는 검체를 도시하고 있다. 제 2 상(B)은 분리 채널(34A) 내부로 주입되는 검체 플러그를 도시하고 있다. 제 3 상(C)은 주입 플러그가 분리 채널(34A) 내부로 완전히 들어간 이후에 주입 교점으로부터 이동하는 검체 플러그를 도시하고 있다. 완충액과 제 1 폐 저장조(16A, 18A)에서 전위는 분리채널(34A)내부로 샘플이 이동하는 동안에 100ms 동안 스위칭된다. 제 3상(C)의 시점에서, 밀폐된 게이트 모드는 검체가 분리채널(34A) 내부로 교점(40A)을 통해 더 이동하는 것을 방지하며 l42㎛의 길이를 갖는 깨끗한 주입 플러그가 분리 층 내부로 이입된다. 후술하는 것처럼, 게이트 주입기는 전체 판 높이의 최소 부력에만 영향을 준다. 주입 플러그길이(부피)는 주입 시간 및 층 내의 전기장 세기의 함수이다. 주입된 플러그의 형상은 분열된 완충 흐름의 방향성으로 인해 비뚤어진다. 그러나, 주어진 주입 기간동안 피크 면적의 적분에 의해 결정된 주입량의 재생산 가능성은 10개의 반복된 주입에 대해 1% RSD이다.
전기영동 실험이 도 3의 마이크로칩 실험용 시스템(10A)을 사용하여 본 발명에 따른 방법에 의해 수행되었다. 칩 동력학이 검체 형광물질을 사용하여 분석되었다. 충전 결합 장치(CCD) 카메라는 칩의 지정된 구역과 광전증배판(photomultiplier) 관(PMT) 무한궤도의 단일점 이벤트(event)를 측정하기 위해 사용된다. CCD(Princeton Instruments, Inc TE/CCD-512TKM) 카메라는 스테레오 현미경(니콘 SMZ-U)에 장착되고, 실험용 시스템(10A)이 원형 점 ∼2㎝ 직경에 확장된 비임으로 3W에 작동하는 아르곤 이온 레이저(514.5nm, 밀착성 Innova 90)을 사용하여 비추어진다. 수집 광학으로 PMT는 마이크로 칩과 수직인 광학 축으로 마이크로 칩 아래에 위치된다. 레이저는 약 20㎽에서 작동되며, 비임은 분리 채널에 평행하게 마이크로 칩 표면으로부터 45° 에서 마이크로칩에 부딪힌다. 레이저 비임과 PMT 관찰 축은 135° 각도에서 분리된다. 점 관찰 계획은 PMT(Oriel 77340)의 반응을 측정하기 위해 전위계(Keithley 617)로 헬륨- 네온 레이져(543nm, PMS 전자-광학 LHGP-0051)가 사용된다. 전기영동을 위한 전압 제어기(46)(Spellman CZE 1000R)가 접지에 대해 0 내지 + 4.4㎸ 사이에서 작동한다.
도 3 및 도 4와 관련하여 기술되어진 게이트 주입기의 형태는 종래의 전기삼투압 주입에 근거한 전기영동 이동성을 나타낸다. 그럼에도 불구하고, 이러한 시도는 전압 작동 요구 및 제조에 간단하며 분리 채널을 통해 연속적인 간접 흐름을 제공한다. 부가적으로, 게이트 주입기는 적용된 전기 전위에 의해 정확히 제어된 모드으로 분리 채널(34A) 내부로 유체의 가변 체적의 조절 방법을 제공한다.
게이트 분배기(10A)의 또 다른 적용예는 제어된 모드로 소정량의 재료를 희석하거나 혼합하는 것이다. 제 1 및 제 2 저장조(12A, 16A)로부터 재료를 혼합하기 위한 방법을 실행하기 위해 제 1 및 제 2 채널(26A, 30A)내의 전위는 혼합시에 교점(40A)의 전위보다 더 높은 전위로 유지될 필요가 있다. 이러한 전위는 제 1 및 제 2 저장조(12A, 16A)로부터 재료를 교점(40A)을 통해 동시에 이동하도록 하여 두가지 재료를 혼합한다. 제 1 및 제 2 저장조(12A, 16A)에 인가된 전위는 각 재료의 선택된 농도를 이루기 위해 원하는대로 조절이 가능하다. 소정량의 각각의 재료를 분배한 후에, 제 2 저장조(l6A)에서 전위는 제 1 저장조(12A)로부터 재료가 제 3 저장조(30A)를 향해 교점(40A)을 통해 전달하지 못하도록 충분히 높게 증가된다.
검체 주입기
본 발명에 따른 마이크로칩 검체 주입기(10B)가 도 6에 도시되어 있다. 채널 형상(24B)은 전술한 것과 같이 기판(49) 내부로 미세 가공된 4개의 별개의 채널(26B, 30B, 32B 및 34B)을 갖는다. 각각의 채널은 각 채널 부분의 말단위에 장착된 수행 저장조를 가지며, 4개의 모든 채널은 교점(40B)내의 한 단부에서 교점한다. 각 단면의 양단부는 기판(49)상에 장착된 덮개 판(49)의 원주 엣지 너머 연장하는 말단을 제공한다. 도 6에 도시되어진 정체 주입기(10B)는 전기 전위가 저장조(12B)로부터 보다는 교점(40B)을 통해 16% 저장조로부터 재료 체적을 주입하는 모드으로 적용되며, 주입된 재료의 체적은 교점의 크기에 의해 조절되는 것을 제외하고는 게이트 분배기(10A)와 동일하다.
도 6에 도시되어진 실시예는 다양한 재료 조작에 사용될 수 있다. 하나의 응용에 있어서, 실험용 시스템은 분리 채널(34B)내에서 분리용으로 교점(40B)을 통해 검체 저장조(16B)로부터 정체를 주입하는데 사용된다. 검체 주입기(10B)는 "로드" 모드 또는 "런(run)" 모드에 사용될 수 있다. 저장조(16B)는 검체에 공급되며 저장조(12B)는 완충액으로 공급된다. 저장조(18B)는 검체 폐 저장조로 작동하며, 저장조(20B)는 폐 저장조로 작동한다.
"로드(load)" 모드에서, 검체 유입의 적어도 2가지 모드가 가능하다. 먼저, "플로우팅(floating)" 로드로 공지되어진 전위는 접지된 저장조(18B)로 검체 저장조(16B)에 적용된다. 동시에, 저장조(12B 및 20B)는 플로우팅하며, 전력 공급원에 연결되지도 않았고 접지되지 않았음을 의미한다.
제 2 로드 모드는 "핀치(pinched)" 모드이며, 전위는 하단에 더 자세히 기술되어질 주입 플러그 형상을 제어하기 위해 접지되어진 저장조(18B)로, 저장조(12B, 16B, 20B)에 동시에 적용된다. 전술된 바와 같이, 복수의 저장수단에서 동시에 제어하고 있는 전위는 상기 화학적으로 분명한 시간에 작동 전원에 연결된다. 저장 수단을 플로우팅(floating)하는 것은 전원과 전극의 연결을 저장조 내에서 끊는 것을 의미하므로 저장조에서 전위는 제어되지 않는다.
"런" 모드에 있어서, 전위는 완충제 저장조(12B)에 제공되며 저장조(2OB)에 접지되어 있고 저장조(16B 및 18B)는 고정된 저장조(20B)와 저장조(12B)의 전위의약 절반 정도의 전위를 가진다. 런 모드동안, 완충제 저장조(12B)에 제공된 비교적 높은 전위는 분할 칼럼(34B)내에서 폐기물 저장조(20B)쪽으로 이동하기 위해 교점(40B) 내에서 검체를 불러온다.
진단을 목적으로 하는 실험은 CCD 형상을 위한 60μ M, 지점 탐지를 위한 6μ M의 검체와 같은 (엑시톤 케미칼 주식회사에 만든) 술포르호다민(sulforhodamine;101)과 루다민(B)을 이용하여 수행된다. 나트륨 사중붕산염 완충제(sodium tetraborate buffer; 50mM, ph9.2)는 실험에서 이동상(mobile phase)이었다. 이러한 형태의 검체를 진행시킬 때, 공간적으로 한정된 작은 부피(=100 PL)의 주입 및 짧은 종방향 부분(
Figure pct00002
100㎛)의 주입이 바람직하다.
검체는 정면 일렉트로페러그램(electropherogram)과 같이 주입 교점 내에 쌓이는 한편, 가장 느린 검체 구성요소의 정면은 주입 교점 또는 교점로(40B)을 통과하며 검체는 분석 준비가 된다. 도 7에서, 정사각형의 점선으로 표시된 구역인 CCD 상은 주입 교점(40B)를 통해서 검체(검은 부분;54)의 흐름 형태와 완충제(하얀부분)를 나타낸다.
검체의 흐름을 가늘게 함으로써, 검체 플러그의 체적은 시간이 지남에 따라 안정될 수 있다. 플러그 형상의 가벼운 불균형은 완충제, 검체 및 폐기물 저장조에 1.0㎸의 전기가 공급될 때 완충제 채널(26B;470V/㎝)과 분리 채널(34B;100V/㎝)간의 서로 다른 전기적 강도에 의해 발생하며, 폐기된 검체 저장조가 설치된다. 그러나, 서로 다른 전기적 강도는 주입된 검체 플러그의 안정성에는 영향을 주지않는다. 실제로, 검체 플러그가 분리 채널(34B)내로 주입될 때 주입 교점(40B) 내에서는 검체 만이 분리 채널 내로 이동할 것이다.
주입 교점 내에서 주입 플러그의 길이는 대략 l30㎛이고 체적은 l20pL이다. 검체 채널(30B)내의 검체(54)의 부분과 검체 폐기 채널(32B)은 분리 채널(34B) 내로 끌어내진다. 교점 (진행) 형태로의 연결에 이어서, 주입 플러그의 체적은 208 ㎛이고 플러그 길이는 대략 250pL이다, 이들 치수는 연결이 교점로 형태로 된 후 즉시 취해진 일련의 CCD상으로부터 산출된다.
두 로드 모드가 분리 채널(34B) 내에 검체를 주입할 목적으로 시험되었다. 검체는 검체 저장조(16B)내에 저장되고, 주입 계획은 저장조(18B)와, 폐기물 저장조의 방향으로 진행된다. 두 형태의 주입에 관한 CCD상은 도 8(a) 내지 도 8(c)에서 분명해진다. 도 8(a)는 교점(40B)과 복수 채널의 단부의 개략도이다.
도 8(b)의 CCD 상은 작동 형태로 연결되기에 앞서 가늘어진 형태로 검체가 주어진다. 가늘어진 형태에서, (검은색에 대비하여 흰색으로 도시된) 검체는 저장조(18B; 오른쪽)를 향하여 이동하는 폐기물 저장조(2OB; 기초부)와 완충제 저장조(12B)로부터 완충제를 갖추어 저장조(l6B)로부터 저장조(18B)까지(즉, 왼쪽부터 오른쪽까지) 전기영동적으로 그리고 전기삼투압적으로 펌핑된다. 저장조(12B, 16B, 18B 및 20B)에 공급된 전압은 상당 채널(400, 270, 690, 및 20V/㎝)에서 각각 전기적 힘에 상당하는 전력공급 출력의 90%, 90%, 0% 및 100%이었다. 폐기물 저장조(20b)에 공급된 전압이 저장조(18B)에 공급된 전압보다 더 높을지라도, 검체 채널(30B)과 비교된 분리 채널(34B)의 추가 길이는 추가의 전기저항을 제공하고, 따라서 검체 완충제(16B)로부터 교점으로의 흐름이 우세해 진다. 동시에, 주입 교점로 또는 교점(40B)내에서 검체는 사다리꼴 형상을 가지며 이러한 물질 전달형태에 의해 채널(32B)에서 공간적으로 제한된다.
도 8(c)은 플로우팅 모드를 도시한 것이다. 검체는 어떤 전위도 저장조(12B 및 2OB)에 공급되지 않는 것을 제외하고는 가늘어진 주입에서처럼 저장조(16B)로부터 저장조(18B)까지 펌핑된다. 채널부분(26B 및 34B)에서 이동상(완충제)의 흐름을 조절하지 않음으로 해서, 검체는 대류적이고 확산성이 있는 흐름을 통해 이들 채널내로의 확산이 자유로워진다.
가늘어지고 플로우팅된 상태의 주입을 비교할 때, 가늘어진 주입은 다음 3가지 특성, 즉 주입된 체적의 일시적인 안정성과, 주입된 체적의 정확도와, 그리고 플러그 길이에서 보다 우수하다. 크게 다른 이동성을 갖는 2가지 또는 그 이상의 검체가 분석될 때, 일시적인 안정성을 갖는 주입은 고정장치의 동일한 체적과 낮게 이동하는 검체가 교점 칼럼 또는 채널(34B)내로 주입되도록 한다. 주입 체적의 높은 생산성은 질적 분석을 수행하기 위한 능력을 촉진시킨다. 작은 플러그 길이는 주어진 기구에 대한 구성요소의 더 큰 용량을 위해 그리고 고속으로 교차되도록 하기 위해 동시에 높은 교차효과를 유도한다.
각각의 형태의 일시적인 안정성을 결정하기 위해, 일련의 CCD 상은 주입 교점(40B)를 이루는 검체에 바로 앞서 1.5초 간격으로 제어되었다. 주입되는 검체의 양의 산출은 교점(40B) 및 채널(26B 및 34B)에서 CCD 상을 통합함으로써 결정된다. 이 CCD 상은 도 9에서 시간에 대한 비로 도시된다.
분석불질을 가는 상태로 주입하기 위해, 주입된 검체의 체적은 수초내에 안정되고 표준 편차(RSD)와 관련하여 1%의 안정성을 가지며, 이 표준편차는 도면에 도시된 레이저의 안정성과 비교할 수 있다. 플로우팅(floating) 주입을 위해, 분리 채널(34B) 내로 주입될 검체의 양은 채널(26B 및 34B) 내로의 검체의 분산 흐름때문에 시간과 함께 증가한다. 30초간 주입하는 동안, 주입 플러그의 체적은 칼슘(Ca)이 90pL이고 플로우팅 주입을 위한 시간과 함께 연속적으로 증가하는 부피가 30pL인 칼슘을 가늘게하여 주입하면 안정될 수가 있다. 교전(40B)로부터 점(0.9 ㎝)에서 분리 채널을 감지함으로써, 가늘어진 주입 π 오우드(ode)에 대한 생산성은 분리 채널(34B) 내로의 주입을 초래하는 굽은 형상의 지역을 통합함으로써 시험된다. 40초의 동안 6번의 주입을 대해서, 검체를 가늘게 하여 주입함으로써 생산성은 0.7% RSD가 된다. 이 측정된 안정도의 대부분은 적합한 측정장치에 의해 결정된다. 가늘게한 검체의 주입은 주입된 체적의 일시적인 안정성 때문에 높은 생산성을 갖는다. 전자식으로 제어된 전압 연결과 함께, RSD는 2가지 계획을 위해 개선할 것으로 예상된다.
궁극적으로 주입 플러그의 폭과, 검체들 간의 분석은 침체의 흐름형태와 주입 교점 또는 교점(40B)의 치수에 의해 크게 좌우된다. 이러한 칼럼에 위해, 정상부에서 채널의 폭은 90㎛이지만, 10㎛의 채널 폭은 가는 검체 주입과 함께 90pL로부터 1pL까지 주입 플러그의 체적이 감소되도록 실행할 수 있다.
"핀치" 및 "플로우팅" 주입 방법에 대해 전술된 바와 같이 분리 채널에서 플로우팅을 반복하는 것이 바람직하지 않은 상황도 있다. 이러한 경우의 예로, 상기플러그가 완전하게 세광되기(eluted) 전에 새로운 표준 플러그의 주입 또는 반응물이 교점 칼럼의 단부내로 계속 주입되고 있는 기둥 칼럼(post-column) 반응기가 사용될 수도 있다. 후자의 경우에, 분리 채널내로 역류하는 반응물을 갖는 것은 일반적으로 바람직하지 않을 수 있다.
선택적인 검체 주입기
도 10은 6개의 서로 다른 저장조(12C,16C,18C,20C,60C 및 62C)에 각각 연결된 6개의 서로 다른 배출구 또는 채널(26C,30C,32C,34C,56 및 58)을 갖는 선택적인 검체 주입기(10C)를 도시하고 있다. 각각의 부재 번호 뒤에 붙은 C는 각각의 부재가 도 1의 번호가 매겨진 부재와 매우 유사하다는 것을 가리킨다. 마이크로칩 실험장치(10C)는 주입 교점 또는 교점(40C)이 제공되어 있다는 점에서 전술한 실험장치(10,10A 및 10B)와 유사하다. 도 10의 실시예에서, 제 2 교점(64) 및 제 2 추가 저장조(60 및 62)는 또한 분리 채널에서 역류하는 문제점을 개선하기 위해 제공된다.
전술한 실시예와 같이, 검체 주입장치(10C)는 몇몇 다른 처리부재 내로 물질을 전기 영동(electrophoresis) 또는 색층 분석 또는 투입시킴으로써 검체 분리를 수행하기 위해 사용될 수 있다. 실험장치(10c)에서, 저장조(12c)는 분리된 완충제를 포함하고, 저장조(16c)는 검체를 저장하고 있으며, 저장조(18c 및 20c)는 폐기물 저장조이다. 교점(40c)은 도 6에 도시된 실시예에서 처럼 핀치모드로 작동된다. 저장조(60, 62)와 유체 연통된 하부 교점(64)은 추가 흐름을 제공하기 위해 사용되고, 연속 완충제는 필요할 때 폐기물 저장조(20c)의 아래쪽으로 향할 수 있으며 주입 교점(40c)을 향해 위쪽으로 향할 수 있다. 저장조(60)와 부착 채널(56)은 비록 그들이 플러그가 낮은 교점(64)을 지날 때 넓여진 밴드를 줄임으로써 작동을 개선시킬지라도 필요하지 않다. 많은 경우에, 저장조(60)로부터의 흐름은 저장조(62)로부터의 흐름과 대칭할 것이다.
도 11은 2개의 교점(40c 및 64c)의 확대도이다. 서로 다른 형태의 화살표는 분리 채널내로 검체의 플러그의 주입을 위한 시간에서 주어진 단계의 흐름방향을 도시한 것이다. 도시된 실선의 화살표는 검체가 상부 교점(40C) 내로 동전기적으로(electrokinetically) 펌핑되고 이 동일 주입부를 향하여 저장조(12C, 60 및 62)로부터 물질을 흐름시킴으로써 핀치되는 최초의 흐름형태를 도시한 것이다. 주입교점(40C)를 지난 흐름은 검체 폐기물 저장조(18C)로 운반된다. 검체는 또한 저장조(16C)로부터 검체 폐기물 저장조(18C)까지 흐름하고 있다. 이러한 상태하에서 저장조(60; 및 62)로부터의 흐름은 또한 폐기물 저장조(20C)를 향해 분리 채널(34C)의 아래쪽으로 진행하고 있다. 이러한 흐름형태는 6개의 모든 저장조에서 전위을 동시에 제어함으로써 발생된다.
검체의 플러그는 짧은 점선의 화살표로 도시된 흐름 형상으로 스위칭함으로써 주입 교점(40C)를 통해 분리 채널(34C) 내로 주입된다. 완충제는 저장조(12C)로부터 주입 교점(40C)까지 하방으로 흐름하며 저장조(16C,18C 및 20C)를 향해 흐름한다. 이러한 흐름형태는 또한 전술된 바와 같이 분리 채널(34C) 내로 폐기물 저장조(20C)를 향하여 검체 플러그를 밀어낸다. 이러한 흐름형태는 검체 플러그가 낮은 교점(64)를 지나게 하기 위하여 충분한 시간동안 유지된다. 저장조(60, 62)로부터완충제의 흐름은 왜곡을 최소화하기 위해 분리 채널(34C) 내로 짧은 화살표로 지시된 것처럼 낮아져야 한다.
상부 교점(40C)와 하부 교점(64)의 간격은 두 흐름조건 간의 스위칭 타이밍의 임계성과 플러그 왜곡을 각각 최소화하기 위해 가능한 한 작아져야 한다. 전위를 검출하기 위한 전극은 또한 적합한 흐름제어를 위해 전위 조정을 보조하기 위해 낮은 교점 및 채널(56 및 58)에 설치될 수 있다. 하부 교점(64)에서 정확한 흐름제어는 바람직하지 않은 밴드 확장을 방지하기 위해 필요할 수도 있다.
검체 플러그가 하부 교점을 통과한 후, 전위는 긴 점선의 화살표로 도시된 바와 같이 최초의 흐름 형상을 주기 위해 초기 상태와는 역으로 스위칭된다. 이 흐름 형태는 다음 검체 플러그가 상부 교점(40C) 내에서 구역을 이루고 있는 플러그에 전달되는 동안 분리 채널(34C) 내로 완충제 흐름을 허용할 것이다. 이 주입방법은 급속한 주입을 허용하거나 뒤엉킨 중합체 유해와 같은 상부 교점(40C)에서 한 검체추출을 이루기 위해 긴 시간이 소요된다면 이동이 늦은 검체를 위해서는 대단히 중요할 것이다. 이러한 핀치 모드의 실행은 또한 도 22와 관련하여 설명하는 바와 같이 후방 칼럼 반응을 위해 요구될 수 있는 것처럼 분리 채널을 통해 단일방향의 흐름을 유지한다.
서펜타인 채널(serpentine channel)
본 발명의 다른 실시예는 도 12에 도시된 변형된 검체 주입장치이다. 도 12에 도시된 실험장치(10D)는 분리 채널이 S형 곡선통로 뒤에 이어진 것을 제외하고는 도 6에 도시된 실험장치(10B)와 대체로 동일하다. 분리 채널(34D)의 S형 통로는상기 S형 통과를 실행하기 위해 필요한 회로기판(49D) 지역을 크게 증대시키기 위한 분리 채널의 길이를 허용한다. 분리 채널(34D) 길이의 증대는 검체의 부재를 구별하기 위한 화학장치(10D)의 능력을 증대시킨다. 특히 바람직한 일 실시예로, 저장조(16D)로부터 저장조(l8D)까지 연장해 있는 채널의 (덮개판에 의해 덮어진) 밀봉부의 길이는 19㎜인 반면에, 채널 부분(26d)의 길이는 6.4㎜이고 채널(34D)의 길이는 171㎜이다. 분할 칼럼으로서 제공되어 있는 채널(34D)의 각각의 회전반경은 0.16㎜이다.
변형된 검체 주입장치(10D)를 이용하는 분할을 실행하기 위하여, 검체는 전술된 로드를 가하는 방법 중 하나를 이용하는 주입 교점(40D) 내로 로드가 가해진다. 검체는 마이크로 칩 실험장치(10)의 교점(40D) 내로 로드가 가해진 후, 전압은 로드형태로부터 작동의 진행(분할) 형태까지 수동으로 연결된다. 도 13(a) 내지 13(e)는 다음 상태를 사용하는 (적게 유지된) 로다민(rhodamine) B와 (많게 유지된) 술포로다민(sulforhodamine)의 분리를 도시한다: E=400V/㎝, Erun=50V/㎝, 완충액=pH 9.2인 사붕산화나트륨(sodium tetraborate) 50mM. 상상된 칩(chip)의 단면의 개요를 도시하는 도 13(a)와, 분류 전개를 도시하는 도 13(b)-13(e)에서, CCD상은 1초 간격에서 분리 과정을 증명한다.
도 13(b)는 저장조 12D, 16D 및 20D에서 같은 적용된 전압을 갖고 저장조 18D에 근거를 둔 조여진 주입을 도시한다. 도 13(c)-13(e)는 작동 모드(run mode)로 스위치를 켰을 때, 1,2 및 3초, 각각의 교점로부터 분리한 플러그를 도시한다.도 13(c)에서, 주입 플러그는 90° 회전하여 이동하고, 띠 뒤틀림이 외측부보다 짧은 거리를 여행하는 플러그의 내측부에 기인하여 보여진다. 도 13(d)에 의하면, 검체는 별개의 띠로 분리되고 평행 4변형의 모습으로 뒤틀린다. 도 13(e)에서는, 띠는 양호하게 분리되고 더한 직사각형의 모습, 즉, 효율 손실에 부가로 기여하는 방사상 확산에 기인하여 평행 4변형의 붕괴에 이른다.
스위치가 로드 모드(load mode)에서 작동 모드로 스위칭될 때, 검체 흐름으로부터 주입 플러그의 완전한 차단은 태일링(tailing)을 피하는 것이 요구된다. 이것은 저장조(12D)의 전위 이하로, 그리고 저장조(16D, 18D 및 20D)의 전위 이상으로 교점(40D)에서 전위를 유지하는 동시에, 채널(26D)로부터 채널(30D, 32D 및 34D) 내로 모빌 위상 또는 완충액을 펌핑하는 것에 의해 달성된다.
여기에 설명되는 도시된 실험에서, 교점(40D)는 작동 모드인 동안에 저장조(12D)의 전위의 66%에서 유지된다. 이는 분리 채널(34D)에서 전계력의 두드러진 감소없이 채널(30D 및 32D)이 하락하는 주입 교점(40D)로부터 후퇴하는 검체의 충분한 흐름이 제공된다. 교대의 채널 설계는 분리 채널(34D)과 만나지도록 저장조(12D)에서 적용된 전위의 보다 큰 분류를 받아들일 수 있고, 그러므로 효율이 높아진다.
상기 세가지 방법의 흐름은 시간을 갖는 교점으로부터 분리되어지는 채널(30D 및 32D, 각각 왼쪽과 오른쪽인)내의 검체로서 도 13(c)-13(e)에 도시된다. 세 방법의 흐름은 분리 채널(34D)내로 검체의 최소의 블리드와 함께 잘 정의된, 재생할 수 있는 주인을 허용한다.
검출기
화학 분석 또는 합성을 위한 상기 일체의 마이크로시스템을 위한 대부분의 실시분야에서, 통상적인 실험용 측량 방법과 유사한 하나나 그 이상의 위치에서 채널내에 물질의 존재를 측량하는 것이 필요하게 된다. 양을 정하기 위해 전형적으로 이용되는 기술은 광학 흡광도, 굴절율 변화, 형광 방사, 화학 발광, 라만(Raman) 분광기, 전기 전도성 측정기, 전기화학 암페어 측정기, 음파 전달 측정기를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
광학 흡광도 측정기는 전자기 스펙트럼의 UV부 내에서의 현상의 보편성 때문에 통상적인 실험용 분석 시스템에 보통 사용된다. 광학 흡광도는 양의 결정을 위해 재료의 알려진 길이를 통해 지나가는 것으로서의 광학력 충돌 감쇠의 측정으로 보통 결정된다. 교대 접근은 사진 음향과 사진 열 기술을 포함하는 레이저 공학으로 가능하다. 그러한 측정기는 미소제작된 장치 상의 위치적으로 합체된 광학파 유도장치의 부가적 장점과 함께 여기서 논의된 마이크로칩 기술에 사용된다. 주파수 변환 요소가 있는 다이오드 레이저 및 그러한 요소가 없는 다이오드 레이저와 발광 다이오드 같은 고체-상태 광학 재원은 시스템 크기의 감소를 가져온다. 칩에 고체-상태 광학 재원과 검파기 기술 합체는 현재 존속하지 않지만 언젠가 흥미있게 될 것이다.
굴절율 검파기는 또한 현상의 보편성 때문에 흐름 화학 분석 시스템의 양의 결정을 위해 보통 사용되지만 광학 흡광도 보다 전형적으로 덜 민감하다. 굴절율 검파기의 실행을 기초로한 레이저는 어떤 상황에서는 충분한 민감성을 제공하고 간단하다는 장점을 갖는다. 형광 방사 (또는 형광 검파)는 극히 민감한 기술이고 생물학 재료의 해석을 위해 사용된다. 검파기에 대한 이러한 접근은 (피코리터 내의 부피가 가능한) 조작과 분석을 할 수 있는 작은 부피와 기술의 민감성 때문에 미니어처(miniature) 화학 분석과 합성 장치와 많은 관련이 있다. 예를 들면, 1nM 농도의 검체를 갖는 100pL의 검체 부피는 가공과 검파되어지는 단지 60,000개의 검체미립자를 갖을 수 있다. 형광 검파에 의한 용액내 단일 미립자에 대한 검파에 대한 문헌에 여러 가지 논증이 있다. 레이저 재원은 초민감도 측정기를 위한 자극원으로서 종종 사용되지만 레어 가스 방전 램프와 발광 다이오드(LEDs)와 같은 통상적인 광원으로도 사용된다. 형광 방사는 포토멀티플리어 튜브(photomultiplier tube), 포토 다이오드 또는 다른 광센서에 의해 검파되어질 수 있다. 전하 결합소자(CCD) 검파기와 같은 배열 검파기는 검체 공간 분포 그리기에 사용되어질 수 있다.
라만 분광기는 미립자 진동 정보 획득의 장점을 갖는 마이크로칩을 위한 검 파 방법으로서 사용되어질 수 있으나, 비교적 불충분한 민감도인 단점이 있다.
감도는 학술적으로 표면 개선 라만 스펙트럼(SERS) 효과를 통해서 증가된다. 미세구조물상으로의 용이한 이동과 잠적적인 고감도로인해 전기 또는 전기 화학적 방법도 특히 유용한 방법이 될 수 있다. 대부분의 전기적 특성에의 접근방법은 전 도성, 즉, 이온 샘플의 전도성을 측정하는 것이다. 이온 전해액의 존재에 대응하여 유체의 전도성이 증가하므로 양질화가 가능하게 된다. 전기 암페어적인 측정방법은 전극에 있는 분자의 환원 또는 산화로 인해 주어진 전위에서 전극을 통과하는 전류를 측정할 수 있게 한다. 악간의 감도는 전극의 전위를 제어함으로써 성취할 수 있으나, 그 정도는 미미하다. 전기 암페어적인 검출방법은 일반적인 용매와 함께 사용될 수 있는 한정된 범위의 전위내에서는 분자들이 전혀 환원 또는 산화될 수 없으므로 전도성 측정방법보다 덜 일반화된 기술이며, 이는 1nM 범위내의 감도로서 소체적(10nL)내에서 그 감도가 입증된다. 상기 기술의 다른 장점은 (상기 전류를 통해) 측정된 전자의 수가 존재하는 분자의 수와 동일하다는 점이다. 상기 검출방법 중 어느 한 방법에 필요한 전극은 사진 석판술의 패턴닝과 금속 증착법을 통해 미세제조 장치내에 포함된다. 전극은 전기 화학적 발광검출방법을 초기화하는데 사용된다. 즉, 여기상태의 분자들은 산화환원 과정을 통해 에너지를 검체 분자에 전달하고 난후에 검출된 양자를 방출한다.
음향 측정방법도 재료의 양질화를 위해 사용될 수 있지만, 오늘날 폭넓게 사용되지 않는다. 가스상의 검출에 주로 사용되는 한가지 방법은 표면 음향파(SAW)의 감쇄법 또는 위상 이동법이다. 상기 SAW가 전파되는 재료 표면에서 흡수 성질을 이용하여 전파특성을 측정함으로써 농도를 결정하는 것이다. 상기 SAW 장치 표면에서의 선택적인 흡수가 종종 사용된다. 이와 유사한 기술들이 전술한 장치에 유용하게 사용될 수 있다.
전술한 마이크로칩 실험장치의 혼합성능은 추가의 하나 이상의 시약을 포함하는 검출 공정에 그대로 이용될 수 있다. 유도시약들은 생화학적 분석에 일반적으로 사용된다. 예를들어, 아미노산, 팹타이드 및 단백질은 일반적으로, 용이하게 검출가능한 발광 분자들을 생성하는 댄시래이팅 시약(dansylating reagents) 또는 0-프탈다이알데히드로 명명된다. 이와는 달리, 효소가 기질을 포함하는 명명된 분자와 시약으로서 사용될 수 있으며, 효소 증식된 검출물 즉, 검출가능한 물질을 생성하는 효소를 제공하기 위해 첨가될 수 있다. 전술한 바와같은 방법을 흡수 또는 발광에 의해 검출을 개선하기 위한 종래의 실험 공정에 사용될 수 있는 다수의 예가 있을 수 있다. 일체화된 혼합 방법으로부터 장점을 취할 수 있는 제 3의 검출방법은 화학적 조명 검출방법이다. 그러한 형태의 검출 방법, 시약 및 촉매들은 검출가능한 양자를 검출하는 여기 상태의 분자를 생성하는 적합한 타겟 분자와 혼합된다.
검체 적층
상기 마이크로칩 실험 시스템(10D)의 감도를 개선하기 위해서, 검체의 예비농축화가 분리단계 이전에 수행된다. 농축화의 개선은 주변 샘플과 생화학적 재료의 분석시 특히 유용하며, 두 개의 타겟은 마이크로칩 기술에 의해 타겟화된다. 검체의 적층은 전기영동 분석법과 합체될 수 있는 종래기술이다. 검체 적층을 개선하기 위해, 상기 검체는 분리 완충제보다 낮은 전도성을 갖는 완충제내에서 준비된다. 전도도의 차이는 상기 검체내의 이온들이 검체 플러그의 시작 또는 말기에 적층될 수 있게함으로써, 더 용이하게 검출될 수 있는 농축된 검체 플러그가 될 수 있게 한다. 더욱 향상된 예비 농축화 기술은 둘 또는 세 개의 시스템 즉, 일시 아이소태코포레틱 예비 농축화(isotachophoretic preconcentration)를 포함한다. 더 많은 수의 용질을 포함하면 할수록 주입기술을 수행하는 것이 더 어렵다는 것이 입증되었다. 예비 농축화 단계는 마이크로칩상에서의 단계수행에 적합하다. 전기모관현상에의해 이동된 흐름은 밸브 또는 펌프의 사용없이도 분리 및 샘플 완충제가 제어될 수 있게 한다. 채널 사이의 낮은 사체적의 접점은 높은 정밀도와 속도 및 신뢰성을 갖도록 용이하게 제조될 수 있다.
도 12를 다시 참조하면, 검체의 예비 농축화는 검체가 적층될 수 있도록 변경된 주입기를 사용하여 분리 채널(34D)의 상부에서 수행된다. 먼저, 검체 플러그가 전기 모관 흐름을 이용하여 분리 채널(34D)상으로 유입된다. 검체 플러그는 그후, 완충제 용기(16D)로부터 더 많은 완충제를 분리하게 된다. 이 시점에서, 검체는 검체와 분리 완충제의 경계지점에 적층된다. 댄실레이트된(dansylated) 아미노산은 검체 완충 플러그의 후방 경계지점에 적층되는 음이온인 검체로서 이용된다. 검체 적층의 수행은 분리 효율 및 검출 한계에 따른 적층 효과로서 기술된다.
마이크로칩 실험 시스템(10D)을 사용하는 게이트형 주입법을 채용하기 위해, 상기 검체는 상부 저장조(12D)에 저장되고 상기 완충제는 좌측 저장조(16D)에 저장된다. 검체를 적층하는데 사용되는 게이트형 주입은 작동 완충제의 이온 세기보다 낮은 이온 세기를 갖는 검체상에서 수행된다. 완충제는 상기 완충제 저장조(16D)로부터 검체 폐기물 및 폐기물 저장조(18D, 20D)를 향해 전자 모세관 효과에의해 전달된다. 이러한 완충제 스트림은 검체가 분리 채널(34D) 내측으로 번지는 것을 방지한다. 하나의 실시예에서, 완충제, 검체, 검체 폐기물 및 폐기물 저장조의 상대전위는 각자, 1, 0.9, 0.7 및 0이다. 상기 마이크로칩에 1㎸가 인가되면, 분리 공정중 상기 완충제, 검체, 검체 폐기물 및 분리 체널내의 전기장 세기는 각각, 170, 130, 180, 및 120V/㎝이다.
상기 검체를 분리 채널(34D)내에 주입하기 위해, 상기 완충제 저장조(16D)의 전위는 짧은 주기(0.1 내지 10초)동안에 (고전압 스위치의 개방으로) 증가되며, 상기 검체는 분리 채널내측으로 이동한다. 상기 마이크로칩에 1K의 전압이 인가되면, 주입 공정중 상기 완충제, 검체, 검체 폐기물 및 분리 체널내의 전기장 세기는 각각, 0, 240 및 120V/㎝이다. 상기 검체 플러그를 차단시키기 위해, 상기 완충제 저장조(16D)에 전위가 (고전압 스위치의 폐쇄로)재인가된다. 상기 검체 플러그의 체적은 주입 시간, 전기장 세기 및 전기영동 이동도의 함수이다.
상기 분리 완충제 및 검체 복합물은 아주 다를 수 있으나, 게이트형 주입법에 있어서는 검체 및 완충제 스트림의 일체성은 적층 작동을 수행하기 위해 분리채널(34D)내에서 다르게 유지될 수 있다. 상기 검체의 적층은 검체(γ)에 대한 분리 완충제의 상대 전도성에 의존한다. 예를들어, 5mM분리 완충제와 0.516mM샘플(0.016mM 댄실리신 및 0.5mM샘플 완충제)의 경우에, 상기 γ 는 9.7이다. 도 14는 γ 가 0.97 및 9.7인 경우에 2초동안 주입된 다이댄실리신에 대한 주입 프로파일을 도시한다. γ =0.97인 경우(분리 및 샘플 완충제가 모두 5mM임)의 상기 주입 프로파일에서는 적층이 없음을 도시한다. γ =9.7인 경우의 제 2 프로파일은 γ =0.97인 경우에 비해 상대적으로 높은 피크 높이에서 3.5 정도의 개선 효과를 갖는다. 다이댄실리신이 음이온이면 샘플 완충제 플러그의 후방 경계지점에서 적층된다. 상기 검체의 농도 증가이외에도 플러그의 공간이 한정된다. γ =0.97인 경우의 주입 프로파일은 0.41초의 1/2 높이에서의 폭과 동일한 폭을 가지는 반면에, γ =0.97인 경우의 프로파일은 1.88초의 1/2 높이에서의 폭과 동일한 폭을 가진다. 주입중 상기 분리 채널(34D)내의 전기장 세기(주입 전기장 세기)는 분리중 분리 채널내의 전기장 세기(분리 전기장 세기)의 95%이다, 이들의 프로파일은 상기분리 전기장 세기가 인가되는 동안에 측정된다. 주입시간이 2초이고 주입 플러그의 폭이 1.9s인 경우에는 γ =0.97이다는 것을 예측할 수 있다.
적층으로 인한 농도의 개선은 여러개의 샘플플러그와 분리 완충제 및 검체의 상대 전도성에 대해 평가된다. 적층으로 인한 개선은 상대 전도도(γ)에 따라 증가된다. 표 1에서, 상기 개선값이 0.97 내지 970범위로 보고되어 있다. 상기 개선값은 γ =970일 때 가장 크지만, 상대 전도도가 너무 클 때 농도범위에서 발생되는 전기 모세관 압력으로인해 분리가 잘 수행되지 않을 수 있다. 상기 적층 개선도와 분리 효율과의 관계는 서로 조화될 수 있어야 하며 γ =10은 최적치라고 판단된다. γ =97과 970인 적층 주입에 의해 수행된 분리시, 다이댄실리신 및 댄실아이솔루신은 효율의 손실로인해 제거되지 않는다. 또한, 마이크로칩상에서의 주입공정이 컴퓨터 제어되고 상기 칼럼이 바이얼(vial)로부터 바이얼로 물리적으로 전달되므로, 적층 주입의 신뢰도는 6번의 반복 분석으로 피크 구역에서 2.1%rsd(영구 상대 표준 편차)이다. 비교를 위해, 비적층식 게이트형 주입은 6번의 반복 분석으로 피크구역에서 1.4%rsd였고 핀치형 주입은 6번의 반복 분석으로 피크구역에서 0.75%rsd였다. 이는 대형의 상업 및 자동화된 모세관 전기영동 기구용 반복치와 대응한다. 그러나, 마이크로칩상에서 행해진 주입은 체적으로 약 100배 예를들어, 마이크칩상의 100pL대 상업적 기구상에서의 10nL으로 더 작다.
표 1: 상대 전도도(γ)에 대한 적층 개선도의 편차
Figure pct00003
Figure pct00004
다른 전도도를 갖는 완충제 스트림은 마이크로칩상에서 정밀하게 결합될 수 있다. 본 명세서에 기술한 방법은 적층방법이나, 마이크로칩을 추가의 완충제 저장조로 제조함으로써 더 양호한 적층 방법을 사용할 수 있다. 또한, 선단 및 말미 전해질 완충제는 샘플 적층을 개선시켜, 결국 입증된 검출 한계를 초과하도록 낮게 선택된다. 또한, 개선도가 커지면 커질수록 전기장이 증폭된 검체 주입의 조합에 의해 무기질(원소) 양이온에 대해 검체 및 완충제 이온의 이동도가 더 양호해 진다.
샘플 적층을 사용하던지 그렇지 않던지간에, 도 12의 마이크로칩 실험 시스템(10D)은 로다민B 및 설퍼로다민으로 구성된 검체의 전기영동식 분리를 성취하는데 사용될 수 있다. 도 15는 로다민B(덜 고정된)과 설퍼로다민(더 고정된)에 대해 주입지점으로부터 (a) 3.3㎝, (b) 9.9, (c) 16.5까지의 전기 페로그램을 나타낸다. 이들은 다음 조건 즉, 주입형태는 핀치형이고, Einj=500v/㎝, Erun=l70v/㎝을 사용하여 수행되었다. 종래의 방법으로 전기영동 페로그랩을 얻기 위해서, 헬륨-네온 레이저(녹색선)를 갖는 단일지점 검출은 분리 채널(34D) 축선 아래의 다른 지점을 사용했다.
분리 시스템을 사용하기 위한 중요한 것은 다음 식으로 주어지는 단위 시간당 발생된 플래이트의 수이다.
N/t = L/(Ht)
여기서, N은 이론적인 플래이트의 수이며, t는 분리시간이며, L은 분리 칼럼의 길이이며, H는 이론적인 플래이트와 등가인 높이이다. 상기 플래이트 높이(H)는 다음과 같이 표현된다.
H = A + B/u
여기서, A는 주입 플러그 길이와 상기 검출기 통로 길이와의 합이며, B는 2Dm과 동일하며 여기서 Dm은 완충제 내에서의 검체에 대한 확산 계수이며, u는 상기 검체의 선형 속도이다.
상기 두 식을 조합하면 u=μ E가 되며, 여기서 μ 는 검체의 효과적인 전기영동 이동도이고 E는 전기장 세기이며 상기 단위시간당 플래이트는 전기장 세기의 함수로서 표현될 수 있다.
N/t = (μ E)2/(Aμ E + B)
축방향 확산이 띠형 확산이 우세할 때 낮은 전기장 세기에서는 상기 Aμ E는 B에 비해 작으므로, 초당 플래이트의 수는 전기장 세기의 제곱비율로 증가한다.
전기장 세기가 증가하면, 플래이트의 높이는 일정한 수치에 도달하게 되며, 단위 시간당 플래이트는 B가 Aμ E에 비해 작기 때문에 전기장 세기에 따라 직선적으로 증가한다. 따라서, 가능한한 작은 A와 핀치형 주입방법을 이용하는 것이 유리하다.
로다민B와 설퍼로다민의 전기영동 분리 효율은 규칙적으로 이격되어 각각 분리 설비를 구성하고 있는 10곳에서 모니터되었다. 주입지점에서 16.5㎝ 이격된 곳에서, 로다민B와 설퍼로다민의 효율은 각각, 38, 100과 29,000플래이트였다.
상기 범위의 효율은 다수의 분리공정에서 충분하다. 상기 선형 형태의 테이터는 채널의 길이에 따른 채널의 균일성과 품질에 대한 정보를 제공한다. 채널의 결점, 예를들어 커다란 피트등이 존재한다면, 상기 효율의 예리한 감소가 초래되나 이를 검출하지는 못한다. 상기 효율에 관한 데이터는 도 16에 나타나 있다(도 16에서의 조건은 도 15와 동일함).
유사한 분리 실험이 도 6의 마이크로 검체 주입기(10B)를 사용하여 수행되었다. 직선의 분리 채널(34B) 때문에, 상기 검체 주입기(10B)느 도 12에 도시한 다른 검체 주입기의 만곡형 분리 채널(34D)을 사용한 것보다 더 빠를 수 있다. 또한, 사용된 전기장 세기도 더 높아서(완충제와 분리채널(26B, 34B)에 대해 각각 470V/㎝와 100V/㎝), 분리 속도를 더욱 높일 수 있다.
본 발명의 평탄한 마이크로칩 실험 시스템(10B)의 하나의 특이한 장점은 레이저 유도 발광의 경우, 분리 칼럼을 따라 검출지점이 어디든 형성될 수 있다는 점이다. 상기 전기 페로그램은 주입 교점(40B)으로부터 0.9㎜, 1.6㎜ 및 11.1㎜ 이격된 지점에서 검출된다. 상기 1.6㎜ 및 11.1㎜ 이격된 지점에서는 0.06 내지 1.5KV/㎝의 전기장 범위에서 사용되었으며, 상기 분리는 상기 범위에서 기준 해상도를 가진다. 1.5K/㎝의 전기장 세기에서, 상기 검체, 로더민B, 및 형광물질은 도 17(a)에 도시한 바와같이 0.9㎜일 때 150분이하에서 또한, 도 17(b)에 도시한 바와같이 11.1㎜일 때 1.6초 이하에서 제거된다.
사디리꼴 형상의 채널로 인해, 상기 상부 모서리에서는 샘플 로드 모드로부터 분리 모드로 스위치 전환될 때 샘플 플러그를 정확하게 절단할 수 없게 된다. 따라서, 상기 주입 플러그는 플러그와 관련된 조그만 꼬리를 갖고 이는 분리 피크 내에서 관찰되는 테일링과 관련이 있다고 생각된다.
도 18은 1.6㎜와 11.1㎜의 분리 길이를 갖는 경우의 초당 플래이트의 수와 전기장의 관계에 대한 도면이다. 상기 초당 플래이트의 수는 플래이트의 높이가 일정한 값에 도달하므로 전기장 세기의 선형함수로 빠르게 된다. 도 18의 기호는 1.6㎜와 11.1㎜의 분리 길이에서의 두 검체에 대해 조절된 실험 데이터이다. 상기 직선은 전술한 식에 의해 계산되며 상기 계수는 경험적으로 결정된다. 상기 11.1 ㎜에서의 실험 테이터와 계산된 수 사이에는 약간의 편차가 있을 수 있다. 이는 주로 실험적인 에러이다.
전기크로마토그래피
일반 분석시 전기영동에 따른 문제점은 하전되지 않은 시료에 대한 분리가 불가능하다는 점이다. 특정 샘플 중의 중성 시료는 0의 전기영동 이동도를 가지므로 동일한 이동 시간을 가진다. 도 12의 마이트로칩 검체 주입기(10D)는 비이온 검체를 분리하기 위한 전기크로마토그래피를 수행하는데 사용될 수 있다. 그러한 전기크로마토그래피를 수행하기 위해, 상기 분리 채널(34D)의 표면은 채널을 감싸도록 덮개판을 기판에 접착한 후에 분리 채널과 역배열 상태의 코팅을 화학적으로 코팅하여 준비한다. 상기 분리 채널은 1몰의 수산화나트륨으로 처리된 후에 물로 세척된다. 상기 분리 채널은 약 50㎪의 게이지 압력에서 헬륨으로 정화하는 동안에 24 시간 동안 125℃에서 건조된다. 톨루엔 내의 25% 클로로다이옥탈데사이실란(ODS, 알드리히)용액은 약 90㎪에서 헬륨의 압력보다 높은 압력으로 분리 채널내측으로 유입된다. 상기 ODS/톨루엔 혼합물은 125℃로 18시간 동안에 계속해서 칼럼 내측으로 펌프된다. 상기 채널은 톨루엔으로 세척된 후에 비반응 ODS를 제거하기위해 아세톤나이트릴으로 세척된다. 상기 실험 시스템(10D)은 10㎛에서의 분리공정의 직접 형광물질의 측정과 1㎛에서의 보이드 타임의 직접적인 형광물질의 측정을 위한 코마린 440(C440), 코마린 450(C450), 코마린 460(C460)으로 구성되는 검체에 대한 전기크로마토그래피를 수행하는데 사용된다. 25% 아세톤나이트릴(v/v)을 갖는 3붕화나트륨(10㎛,pH9.2)이 상기 완충제이다.
상기 검체 주입기(10D)는 도 6에서 설명한 바와 같이 핀치형 검체 로드 모드와 분리(런)모드 하에서 작동된다. 상기 검체는 상기 검체 저장조(l6D)부터 검체 폐기물 저장조(18D)로 이동하는 전방 크로마토그램을 경유하여 주입기로 유입된다. 또한, 일단 가장 늦은 검체의 전방이 주입기 교점(40D)을 통과하면, 상기 샘플은 분석될 준비가 된다. 상기 분리모드로의 스위치 전환을 위해, 상기 인가된 전위는 스위치를 수동으로 누름으로써 재배치된다. 인가 전압의 스위칭 후에, 분리용 주흐름 통로는 완충 저장조(12D)로부터 폐기물 저장조(20D)가 된다. 작은 검체 플러그를 분리 채널(34D) 내측으로 주입하고 과잉의 검체가 분리 채널 밖으로 흘러나오는 것을 방지하기 위해, 검체와 검체폐기물 저장조(16D, 34D)들은 상기 완충제 저장조(12D)에 인가된 전위의 57%로 유지된다. 이러한 샘플의 장전 및 주입 방법은 시간과 무관하고 비편향적이며 재생성이 있다.
도 19에서, 코마린 크로마토그래피는 0.65㎜/s의 선속도를 가진다. c440의 경우에, 11700 플래이트가 관찰되며 120플래이트/초에 대응한다. 대부분의 보유성분인 C460은 1290플래이트였던 C440보다 낮은 효율을 가진다. 크로마토그래피의 배경은 유리 기판으로부터 배경 형광물질로인한 것이며, 레이저에 불안전성을 가진다. 그러나, 이는 분리 또는 검출에 나쁜 영향을 주지 않는다. 이는 플래이트의 수와 초과 HPLC라는 측면에서 종래의 실험 고성능 LC(HPLC)에 비해 양호하다. 효율은 이론적으로 예측할 수 있는 것보다 빠른 보유력에 따라 감소된다. 이러한 효과는 고속의 분리로 인한 단층의 정적인 또는 동력학적인 효과에 의한 과장전에 기인한 것일 수 있다.
마이셀러 전기운동 모세관 크로마토그래피
도 19와 관련하여 전술한 전기크로마토그래피에 있어서, 샘플 성분은 채널벽에 코팅된 정적인 상과의 상호작용에 의해 분리된다. 중성 검체를 분리하는 다른방법은 마이셀러(micellar) 전기크로마토그래피(MECC)이다. MECC는 소디움 도데실설페이트(sodium dodecylsulfate)와 같은 계면활성제가 상기 완충제 내에 마이셀러를 형성하기에 충분할 정도로 완충제에 첨가되어 있는 전기영동법의 작동모드이다. 통상적인 실험 장치에 있어서, 상기 마이셀은 주위 완충용액에서 보다 더욱 느리게 음극을 향해 이동한다. 상기 마이셀과 주위 완충용액 사이의 용액의 분할은 액체 크로마토그래피와 유사한 분리 기구를 제공한다.
도 12의 마이크로칩 실험 시스템(10D)은 중성 염료 코마린440(C440), 코마린450(C450). 코마릴 460(C460,엑사이톤 케미컬 컴패니)으로 구성된 검체에 대한 실험을 수행하는데 사용된다. 각 염료의 스톡 용액은 메타놀로 준비되고나서 사용전에 분석 완충제로 희석된다. 각 염료의 농도는 달리 표시되어 있지 않은 한 약 50 μM이다. 상기 MECC 완충제는 10mM의 붕화나트륨(pH9.1), 10%(V/V)메탄올로 구성된다. 상기 메탄올은 완충제 내에서의 코마린 염료의 용해를 도우며, 약간의 염료를 마이셀 내측으로 격리시키는 역할을 한다. 화학, 물리적으로 코마린 염료를 사용하는데에는 주의가 필요하며, 이들 염료의 독성을 충분히 조사해야 한다.
상기 마이크로칩 실험 시스템(10D)은 전술한대로 핀치형 주입 모드로에서 작동한다. 상기 저장조에 인가된 전압은 로드 모드 또는 런(분리)모드로 설정된다. 로드 모드에서, 검체 저장조(16D)내의 용액의 전방 크로마토그램은 상기 교점을 통해서 검체 폐기물 저장조(18D) 내측으로 전기적으로 펌프된다. 완충제와 폐기물 저장조에 인가된 전압은 측면으로부터 교점으로 약하게 흐르게 하고난 후에 검체 폐기물 저장조(18D) 내측으로 흐르게 한다. 상기 칩은 검체의 가장 늦게 이동하는 성분이 교점(40D)을 통과할 때까지 상기 모드로 유지된다. 이 시점에서, 상기 교점내의 검체 플러그는 전기운동의 편향없이 검체 용액을 대표한다.
주입은 완충제가 완충제 저장조(12D)로부터 교점(40D)을 통해 폐기물저장조(20D)를 향해 분기 채널(34D)내측으로 흐르도록 상기 저장조에 인가된 전압을 변경하는 런 모드로 상기 칩을 스위칭함으로써 수행된다. 상기 교점에 있었던 검체 플러그는 분리 채널(34D)내측으로 흡수된다. 비율적으로 낮은 전압은 검체와 검체저장조(16D, 18D)에 인가되어 완충제 저장조(12D)로부터 상기 채널내측으로 약한 흐름을 유발한다. 이들 흐름은 플러그가 검체 스트림으로부터 완전히 차단되게 하고 과잉의 검체가 분석중 분리 채널내측으로 누출되지 않게 보장한다.
C440,C450, 및 C460 혼합물의 MECC 분석의 결과치는 도 20에 나타냈다. 상기 피크는 각각의 염료와 동일하다. 메탄올 농도를 변경할때 제 1 피크, C440의 이동시간 안정도는 염료가 충분히 마이셀로 분할되지 않는 잘못된 인디케이터였다. 그러므로, 이는 이동시간(to)을 갖는 전기삼투압 흐름 메이커였다. 마지막 피크인 C460은 마이셀러 이동시간(tm)에 대한 메이커라고 가정했다. 도 20의 데어터로부터 상기 to 및 tm값을 사용하여 계산된 범위, 즉, to/tm은 0.43이다. 이는 유사한 완충제 시스템에서의 to/tm=0.4의 실험값과 잘 합치되며, 이는 상기 가정을 입증하고 있다. 이러한 결과치는 모세관 내에서 수행된 종래의 MECC와 배교되며, 또한 효율을 보유비율로 유지할 수 있는 전술한 전기크로마토그래피 실험에 비해 몇몇 장점을 가진다. 중성 시편을 분리하기 위한 방법의 다른 장점은 상기 벽의 표면을 변경할 필요가 없고 정적인 상이 실험 중 계속해서 새롭게 공급될 수 있다는 점이다.
무기 이온 분석법
도 6의 실험 시스템(10B)과 도 12의 실험 시스템(10D)중 어느 하나에 수행될 수 있는 다른 실험 방법은 무기 이온 분석법이다. 도 6의 실험 시스템(10B)을 사용하여, 무기이온 분석법은 전기영동에 의해 분리되고 UV레이저 유도 발광법에 의해 검출되는 8-하이드로옥시퀴놀린-5-황산(HQS)과 결합하는 금속이온에 대해 수행된다. HQS는 금속 이온의 광학적 결정을 위한 리간드로서 폭넓게 사용되어 왔다. 수용성 매질 내에서의 HQS의 광학적 특성과 안정성은 이온 크로마토그래피와 모세관 전기영동법에 의해 분리된 금속이온의 검출에 최근에 사용하기 시작했다. 미결합된 HQS을 발광하지 않으므로, 과잉의 리간드가 완충제에 첨가되어 커다란 배경신호없이 분리 공정중에 균형을 유지한다. 이는 샘플의 검출가능성과 분리효율면에서 유리하다. 상기 실험에 사용되는 화합물은 황화아연, 질화카드뮴 및 질화 알루미늄이다. 상기 완충제는 8-하이드로옥시퀴롤린-5-황산(도 5를 제외하면 모든 실험에서 20mM; 시그마 케미컬 컴패니)을 갖는 인산 나트륨(60mM, pH 6.9)이다. 적어도 5OmM의 인산 나트륨 완충제는 20mM HQS까지 용해되어야 한다. 사용된 기층(49B)은 유리층 보다 더 큰 가시율을 갖는 용융 수정이다.
도 6에서 설명한 플로우팅 또는 핀치형 검체 장전은 검체를 주입 교점으로 전달하는데 사용된다. 플로우팅 샘플의 장전의 경우에, 주입된 플러그는 전기영동편차가 없지만 샘플의 체적은 샘플 장전 시간의 함수이다. 샘플 장전시간이 사용된 전기장 세기와 반비례하므로, 높은 주입 전기장 세기를 갖는 경우에는 낮은 주입 전기장 세기를 갖는 경우에서 보다도 짧은 주입 시간을 사용한다. 예를들어, 주입 전기장 세기가 630v/㎝(도 3a)인 경우에 주입시간은 12초이고, 주입 전기장세기가 520v/㎝(도 3b)인 경우에 주입시간은 14.5초였다. 상기 핀치형 및 플로우팅형 샘플 장전은 전기삼투압 흐름의 억제와 무관하게 사용될 수 있다.
도 21(a)와 도 21(b)는 8-하이드로옥시퀴놀린-5-황산과 결합된 세 개의 금속이온의 분리를 나타낸다. 세개 모두의 복합물은 순수한 음전하이다. 상기 전기삼투압이 채널벽에 대한 폴리아크릴아미드의 공유결합에 의해 최소화된 경우에, 접지면에 대한 음전위는 샘플 장전 및 분리중 복합물을 조정하는데 사용된다. 도 21(a)와 도 21(b)에서, 분리 채널의 전기장 세기는 각각 870과 720v/㎝이고 분리길이는 16.5㎜이다. 상기 주입 플러그의 체적은 도 4a의 아연, 카드뮴,알루미늄에 대해 주입된 16, 7, 19fmol에 대응하는 120pL이다. 도 4b에서는 각각 0.4, 0.23, 0.59의 아연, 카드뮴,알루미늄이 상기 분리 칼럼상에 주입되었다. 주입된 양에 대한 평균 신뢰도는 피크 구역(6회 반복 분석)에서 측정했을 때 1.6%rsd(상대 표준 편차)이다. 상기 복합물을 여기시키기 위해 사용된 레이저의 안전도는 약 1%rsd이다. 상기 검출 한계는 유용한 분석을 수행할 수 있는 범위이다.
후분리 채널 반응기
다른 마이크로칩 실험 시스템(10E)이 도 22에 도시되어 있다. 상기 5-포트 채널 패턴은 기층(45E)상에 배열되고 커버 슬립(49E)을 가진다. 상기 마이크로칩 실험 시스템(10E) 실시예는 표준 사진 석판술, 습식 화학 에칭 및 접착기술을 이용하여 제조된다. 포토마스크는 유리 슬라이드상에 크롬(50nm)을 스퍼터링하고 채널디자인을 CAD/CAM 레이저 제거 시스템(레조네틱 인코포레이티드)을 사용하여 크롬필름을 제거함으로서 제조된다. 상기 채널 디자인은 그후 포지티브 포토레지스트를 이용하여 기층상으로 이동된다. 상기 채널은 Hf/nh4F 희석용액내의 기층에서 에칭된다. 채널(34E)을 분리하기 위해, 커버플레이트는 직접 접착기술을 사용하여 에칭된 채널상의 기층에 접착된다. 상기 표면은 탈이온화되고 여과된 H2로 세척된 NH4OH/H2O2희석액으로 수산화되고 결합되고나서 500℃에서 소둔된다. 원통형 유리 저장조는 (제너럴 일렉트릭사에 의해 제조된) RTV 실리콘을 사용하여 기층상에 고정된다. 백금 전극은 전압 제어기(46E)(스펠만 CZE1000R)로부터 저장조내의 용액으로의 전기 접점을 제공한다.
상기 채널(26E)은 하나의 실시예에서 제 1 저장조로부터 교점(40E)까지 2.7 ㎜, 채널(30E)는 7.0㎜, 또한 제 3 채널(32E)은 6.7㎜의 길이를 가진다. 상기 분리채널(34E)은 혼합 티(44E)에서 분리채널(34E)에 연결된 시약 채널(36E)을 갖는 시약 저장조(22E)의 추가로인해 길이가 7.0㎜정도 변경될 수 있다. 따라서, 분리채널의 길이(34E)는 상기 교점(40E)으로부터 혼합 티(44E)까지 측정된다. 상기 혼합 티(44E)로부터 폐기물 저장조(20E)로 연장하는 상기 채널(56E)은 반응 칼럼 또는 채널이며, 상기 실시예에서 채널은 길이가 10.8㎜이다. 상기 시약 채널(36E)의 길이는 11.6㎜이다.
하나의 전형적인 실시예로서, 도 22의 실시예가 검체를 분리하는데 사용되었고 그 분리는 여기를 위한 아르곤 이온 레이저(351.1nm, 50mW, 코허렌트 인노바 90)를 이용한 발광에 의해 마이크로칩상에 모니터된다. 상기 발광 신호는 포인트 검출용 포토멀티플러 튜브(PMT, 오리얼 77340)와 마이크로칩(90)의 영상화를 위한 전하 결합 장치(CCD, 프린세톤 인스트루먼트 인코포레이티드, TE/CCD-512TKM)에 의해 수집된다. 상기 장치를 테스트하는데 사용된 화합물은 로다민B, 아르기닌, 글리신, 쓰레민 및 0-프탈다이알데히드(시그마 케미칼 컴패니)이다. 2%(V/V)메탄올과 0 5%(V/V) β -메캅토에탄올을 갖는 3붕화 나트륨 완충제(20mMpH9.2)가 모든 테스트에 있어서의 완충제로 사용되었다. 아미노산, OPA 및 로다민B 용액의 농도는 각각, 2mM, 3.7mM 및 50μ M이다. 여러개의 런 조건이 사용되었다.
도 23의 개략적인 도면에 의해 1㎸가 상기 전체 시스템에 인가될 때의 일 예를 입증할 수 있다. 상기 전압의 경우에, 상기 분리채널(34E)과 반응 채널내의 전기장의 세기(ESCP, ERXA)는 각각 200과 425V/㎝이다. 이는 상기 혼합 티(44E)에서 1부분의 분리 방출을 1.125 부분 시약으로 결합할 수 있게 한다. 포스트 칼럼 반응의 유무에 상관없이 검체 도입시스템은 다중 분석을 위한 매우 급한 싸이클 시간을 허용한다.
도 24(a)(b)의 일렉트로페로그램은 두 쌍의 아미노산의 분리를 입증한다. 상기 전압 조정기는 상기 분리 칼럼(ESCP)에서는 800V/㎝이고 상기 반응 칼럼(ERXA)에서는 1700V/㎝인 전기장 세기에 대응하는 전체 인가된 전압이 4㎸인 것을 제외하면 도 23과 동일하다. 주입시간은 아르기닌, 글리신 및 쓰레오닌에 대한 추정 주입 플러그 길이가 각각 384, 245 및 225에 대응하는, 상기 테스트에 있어서의 100분이었다. 102, 65 및 60pL의 주입 체적은 아르기닌, 글리신 및 쓰레오닌에 대해 각각 주입된 200, 130 및 120fmol에 대응한다. 검출지점은 분리 및 반응에 대해 전체 칼럼길이가 13.5㎜로 주어진 혼합 티로부터 6.5㎜ 하류에 위치한다.
상기 OPA를 함유하는 아미노산의 반응비는 빠르나 상기 실험의 시간 기준에 충분할 정도로 빠르지 않다. 띠 왜곡에 있어서의 증가는 유도 복합물의 이동도가 순수한 아미노산의 이동도와 다르기 때문에 관찰된다. 상기 반응이 완료될 때까지, 반응 및 미반응 아미노산의 구역은 다른 속도로 이동하여 검체 구역을 광범위하게 한다. 도 24로부터 분명하듯이, 글리신은 유도 또는 유도되지 않은 아미노산사이의 전기영동 이동도에 가장 큰 종속성을 가진다. 과도한 대역 확장이 보유시간의 기능을 하지 못하게 하기 위해서, 쓰레오닌은 테스트하지 않았다. 쓰레오닌은 글리신보다 조금 긴 보유시간을 가지나, 광역화는 글리신만큼 확장하지 않는다.
분리칼럼과 반응 칼럼에 있어서의 마이크로칩의 효율을 테스트하기 위해, 발광 레이저 염료와 로다민 B가 탐침으로서 사용된다. 절반 높이에서 피크로부터 계산된 효율은 주입 교점점으로부터 6㎜와 8㎜ 이격된 지점과 상기 혼합 티로부터 1㎜ 상류지점과 1㎜ 하류지점에서 포이트 검출방법을 사용하여 수행되었다. 이는 두 스트림 혼합물의 효과에 대한 정보를 제공한다.
상기 반응 칼럼과 분리 칼럼에서의 전기장 세기는 거의 동일하고, 반응 칼럼에서의 전기장 세기가 분리칼럼의 세기보다 두배이다. 이러한 인가 전압은 유도시약과 분리칼럼으로부터의 방출물의 체적비가 약 1:1이 되게 한다. 전기장이 증가하면, 상기 혼합물의 난류도도 증가한다. 분리거리가 6㎜(혼합티로부터 1㎜ 하류)인 경우에, 상기 플래이트는 상기 검체의 선형 속도의 역수만큼의 높이를 가진다고 예측할 수 있다. 분리거리가 8㎜(상기 혼합 티로부터 1㎜ 상류)인 경우에, 상기 플래이트 높이값은 검체의 속도 역수값만큼 감소한다. 분리거리가 8㎜(상기 혼합 티로부터 1㎜ 하류)인 경우에, 상기 플래이트의 높이값은 140V/㎝에서 280내지 1400V/㎝로 감소한다. 이는 무시해도 좋고 두 스트림의 체적비가 동일할 때의 대역의 광역화 현상을 입증한다. 상기 혼합 티의 형상은 상기 대역 왜곡을 최소화하는데 적합하지 않다. 840V/㎝의 분리 전기장 세기 위에서, 상기 시스템은 안정화되어 상기 플레이트는 다시 증가된 선형속도에 따라 감소한다. ESCP=1400V/㎝인 경우에, 분리길이가 8 및 6㎜일 때 상기 플레이트의 비는 1.22이며 이는 허용할 수 없을 정도의 분리효율은 아니다.
아미노산을 갖는 OPA 반응물로부터 발생된 발광 신호의 세기는 상기 혼합티에서 OPA와 혼합되도록 상기 분리 채널 아래로 글리신을 연속적으로 펌핑함으로써 테스트된다. 아미노산을 갖는 OPA 반응물로부터 발생된 발광 신호의 세기는 상기 혼합 티로부터 하류로 이동된 물질로서 CCD를 사용하여 수집한다. 다시, OPA와 글리신 스트림의 상대 체적비는 1.125이다. OPA는 4초의 반응시간을 갖는 아미노산의 절반의 반응시간만 가진다. 관찰창내의 검체 분자의 평균 잔류시간은 반응 칼럼이 각각 240,480, 960 및 1920인 경우의 전기장에서 4.68, 2.34, 1.17 및 0.58이었다. 상기 발광의 상대 세기는 절반 반응시간이 4초인 경우의 1/4이다. 상기 전기장 세기가 반응 채널내에서 증가할 때, 상기 최대 발광 세기와 경사는 사이 글리신과 OPA가 높은 전기장에서 보다 더 빠르게 혼합 티로부터 이격되므로 더욱 아래로 이동된다. 이상적으로, 상기 물질로부터 관찰된 발광은 상기 분리 방출물과 유도 시약의 혼합 이후의 반응의 단계 함수를 가진다. 그러나, 확산에의해 우세해진 혼합의 최종비율과 반응 운동량은 상기 발생을 억제한다.
상기 후분리 채널 반응기를 사용하는 분리는 도 3에서 설명한 바와같이 시약 스트림과 검체 및 완충제를 고립상태로 유지하기 위해 게이트형 주입 방법을 사용한다. 상기 후분리 채널 반응기를 위해, 상기 마이크로칩으로의 연속적인 로드 및 분리 모드에서 작동하여 상기 검체는 검체 저장조(12E)로부터 상기 주입 교점(40E)을 통해 검체 폐기물 저장조(18E)를 향해 연속적으로 펌프된다. 완충제는 상기 완충제 저장조(16E)로부터 완충제 및 검체 폐기물 저장조(18E, 20E)를 향해 연속적으로 펌프되어 상기 검체 스트림을 반사시키고 상기 검체가 분리채널 아래로 이동하는 것을 방지한다. 약 수성 검체를 주입하기 위해, 상기 완충제 및 검체 폐기물 저장조(18E, 20E)에서의 전위는 약 100분의 짧은 주기 동안에 약간 플로우팅되어 상기 검체가 검체 주입 플러그로서 분리 채널 아래로 이동할 수 있게 한다. 주입 플러그를 차단하기 위해, 완충제 및 검체 폐기물 저장조(18E, 20E)에서의 전위가 재인가된다.
미세가공된 포스트 칼럼의 사용으로 특히, 분리 및 시약 채널(34E, 36E) 사이의 여분 채널의 플러빙 체적을 최소화함으로써 분석 기구로서의 포스트 분리 채널 반응기의 전원을 개선할 수 있다. 이러한 마이크로칩 디자인(도 22)은 입증을 위해 필요한 것보다도 더 많은 분리 채널(34E)(7㎜)과 반응 채널(36E)(10.8㎜)용 최량의 길이로 제조된다. 길다란 분리 채널은 도 12에서 설명한 바와같이 더 어려운 분리를 수행하기 위해 만곡형 통로를 사용하여 더 작은 크기로 제작될 수 있다. 후혼합 티 대역 왜곡을 감소시키기 위해, 상기 분리 채널(34E)과 반응 채널(56) 사이의 채널 칫수의 비율은 분리 채널(34E)내의 전기장 세기가 크게 즉, 좁다란 채널이 되게 그리고, 반응 채널(56)내에서는 작은 즉, 넓은 채널이 되도록 최소화된다.
모세관 분리 시스템에 있어서, 상기 작은 검출 체적은 정확한 정보에 사용될 수 있는 검출방법의 수를 제한한다. 발광 검출은 모세관 전기영동법에 가장 민감한 검출 기술 중 하나이다. 상기 발광 검출법을 중간의 발광 검체를 갖지 않는 시스템과 결합할 때, 상기 검출 유도는 전후 분리중 어느 하나에도 발생하지 않는다. 상기 발광 태그가 짧거나 상기 분리가 이전 분리 유도에 의해 방해받을 때, 유도시약의 후칼럼 첨가에 의해 방법을 선택하게 된다. 다수의 후분리 반응기는 모세관 전기영동법에 입증되었다. 그러나, 연속적으로 대역 왜곡을 최소화하기 위해 최소 체적으로 후 분리 반응기를 구성할 수 있는 능력은 어려워진다. 본 발명은 개개의 채널 사이의 체적을 최소화할 수 있는 단일의 일체식 장치 내에 있는 일체형 후분리 반응 채널(56)과 전기영동 분리용 마이크로칩 장치를 제조하기 위한 방법이다.
전-분리 채널 반응 시스템
도 22의 후-분리 채널 반응기 대신에, 도 25에 도시한 마이크로칩 실험 시스템(10F)은 전-분기(pre-separation) 채널 반응기를 포함한다. 도 25의 상기 전-분리 채널 반응기는 상기 제 1 및 제 2채널(26F, 28F)이 도 1의 "Y" 디자인보다는 상기 반응 채널(42F)을 갖는 "목표-포스트(goal-post)"를 형성하고 있는 것을 제외하면, 도 1에 도시된 것과 유사하다. 상기 반응채널(42F)은 상기 분리채널(34F)보다 더 넓게 설계되어 상기 반응챔버내에 낮은 전기장 세기를 제공함으로써 시약에 더욱 긴 잔류시간을 부여한다. 상기 반응챔버(42F)6.2㎛의 깊이에서 96㎛의 폭을 가지며, 상기 분리챔버(34F)는 6.24㎛의 깊이에서 31㎛의 폭을 가진다.
상기 마이크로칩 실험 시스템(10F)은 반응물의 전기영동 분석법과 결합되는 하나의 직선을 갖는 분리 채널 반응을 수행하는데 사용된다. 여기서, 상기 반응기는 도 3에서 설명한 게이트형 분배기를 사용하여 분리채널(34F)내측으로 주기적으로 유입되는 작은 분량과 함께 연속 작동한다. 상기 마이크로칩의 작동은 세 개의 소자 즉, 0-프탈다이알데히드(OPA)를 함유하는 아미노산의 유도물과, 상기 분리 칼럼상의 샘플의 주입 및 상기 반응기 방출 성분의 분리/검출로 구성된다. 상기 실험에 사용된 화합물은 알기닌(0.48mM), 글리신(0.58mM) 및 OPA(5.1mM;시그마 케미칼 컴패니)이다. 저장조내의 완충제는 2%(v/v)메탄올과 0.5%(v/v) 2-메캅토에탄올이다. 2-메캅토에탄올은 유도 반응물의 환원제로서 완충제에 첨가된다.
상기 반응을 수행하기 위해, 저장조(12F, 14F, 16F, 18F, 20F)에는 각각, 0.5HV, 0.5HV, 0.2HV, 0.2HV 및 접지의 제어 전압이 동시에 주어진다. 상기 배열은 게이트형 주입방법을 사용할 때 상기 물질을 분리 채널로의 유입없이 반응 챔버(42F)(상기 마이크로칩에 인가된 1.0㎸에 대해선 25V/㎝)를 가로질러 가장 낮은 전위 강하와 분리 채널(34F)(상기 마이크로칩에 인가된 1.0㎸에 대해선 300V/㎝)를 가로질러 가장 높은 전위 강하를 가능하게 한다. 각 저장조에 인가된 전위를 설정하는데 사용되는 전압 분활기는 10㏁ 분활기의 경우 100㏁의 전체 저항을 가진다. 상기 제 1 저장조(12F)로부터의 검체와 상기 제 2 저장조(14F)로부터의 시약은 1:1.06의 체적비로 상기 반응 챔버(42F)내측으로 전기삼투압적으로 펌프된다. 그러므로, 상기 검체 및 시약 저장조(12F, 14F)로부터의 용액은 약 2 요소만큼 희석된다. 완충제는 상기 완충제 저장조(16F)로부터 상기 검체 폐기물 및 폐기물 저장조(18F, 20F)를 향해 전기삼투압적으로 동시에 펌프된다. 이러한 완충제 스트림은 새롭게 형성된 물질이 분리 챔버(34F)내측으로 유입되는 것을 방지한다.
양호하게, 도 3과 관련하여 전술한 게이트형 주입방법은 상기 반응챔버(42F)로부터 분리 챔버(34F)로의 방출물을 주입하는데 사용된다. 상기 완충제 저장조(42F)에서의 전위는 짧은 주기동안에 간단히 증가되며, 샘플은 상기 분리채널(34F)내측으로 이동한다. 상기 주입 플러그를 차단하기 위해, 상기 완충제 저장조(16F)에서의 전위가 재인가된다. 상기 주입 플러그의 길이는 주입 시간 및 전기장 세기의 함수이다. 이렇게 전위가 인가되는 경우에, OPA를 함유하는 아미노산의 반응은 분석되기 위해 연속적으로 발생한다.
다수의 모세관 전기영동 실험의 단점은 주입 신뢰도가 낮다는 것이다. 여기서, 마이크로칩 주입 공정이 컴퓨터 제어되고 상기 주입 공정이 단일의 고전압 스위치의 개방을 포함하므로, 상기 주입은 정확한 시간에 수행된다. 도 26은 0.6 및 1.2㎸/㎝의 주입 전기장 세기와 0.1 내지 1.0초 범위의 주입 시간 동안에 주입된 양의 신뢰도(피크의 일치 구역에서 상대 표준 편차율, %rsd)을 나타낸다. 주입시간이 0.3초보다 큰 경우에, 상기 상대 표준 편차율은 1.8% 이하이다. 이는 상업적으로 자동화된 모세관 전기영동기구에 의해 보고된 값과 비교할만하다. 그러나, 마이크로칩상에 행해진 주입은 체적에 있어서는 약 100배 더 작다. 즉, 마이크로칩상에서는 100pL이고 상업적 기구상에서는 10pL이다 이러한 파동의 일부는 약 0.6%인 레이저의 안정도로 인한 것이다. 주입시간이 0.3초 이상인 경우에, 상기 에러는 주입된 화합물 및 주입 전기장 세기와는 무관하게 나타난다.
도 27은 1.8㎸/㎝의 전기장 세기와 10㎜의 분리 길이를 갖는 OPA에 있어서의 마이크로칩 전-칼럼 유도후 아르긴 및 글리신의 세 개의 전기영동 분리를 중첩시킨 것이다. 상기 분리 전기장 세기는 분리중의 분리 채널 내에서의 전기장의 세기이다. 반응 챔버(42F) 내에서의 전기장 세기는 150V/㎝이다. 검체에 대한 반응시간은 그들의 이동도와 반비례 관계를 가진다. 예를들어, 아르긴에 있어서 반응 시간은 4.1초이고 글루신에 있어서 반응시간은 8.9초이다. 상기 주입 플러그의 체적은 아르긴 및 글루신에 대해 각각 150 및 71pL이며, 이는 분리채널(34F)상에 주입된 아미노산의 35 및 20fmol에 대응한다. 게이트형 주입기는 급속한 주입을 가능하게 한다. 특별한 경우에, 하나의 분석은 매 4초마다 수행된다. 상기 화합물에 대한 전기영동 이동도는 분리 전기장 세기를 갖는 선속도의 변경에 직선적으로 일치하도록 결정된다. 상기 경사도는 아르긴 및 글루신에 대해 각각, 29.1과 13.3㎟/(kv-as)였다. 선속도대 전기장 세기 데이터에 의해 표시한 바와 같이 주울열의 증거는 관찰되지 않았다. 선형 피트는 0.2 내지 2.0㎸/㎝의 분리 전기장 세기의 경우 아르기닌은 0.999, 글루신은 0.996의 상관계수를 가진다.
마이크로칩 실험 시스템(10f)에 인가된 전위가 증가하는 경우, 상기 반응 챔버(42f)와 분리챔버(34f)내의 전기장 세기는 증가한다. 이는 반응챔버내의 반응물의 잔류시간을 더 짧게 하고 생성물에 대한 분석 시간을 더 빠르게 한다. 마이크로칩에 인가된 전위를 변화시킴으로써, 반응 과정을 연구할 수 있다. 반응시간에 따라 발생된 생성물의 양에 있어서의 변화는 도 28에 그려져 있다. 그 응답은 검출기관찰창내의 잔류시간과 생성물의 포토블리칭(photobleching)에 대해 정정된 피크의 적분 면적이다. 도 28에서 아르기닌과 글루신에 대한 데이터 사이의 오프셋은 주입양의 차 즉, 아미노산에 대한 상이한 전기영동 이동도에 주로 기인한 것이다. 10배 많은 OPA는 1차 반응 결과를 얻기위해 사용된다. 상기 데이터에 따라 그려진 선의 경사도는 유도 반응의 비율에 대응한다. 반응의 절반 시간 5.1과 6.2초에 각각 대응하는 상기 경사도는 아르기닌이 0.13s-1이고 글루신이 0.11s-1이다. 이들 절반의 반응시간은 아라닌에 대해 이미 보고된 4초와 비교할 만하다. 이전에는 아르기닌 또는 글루신에 대한 보고는 없었다.
이들 결과치는 화학적 공정을 수행하기 위한 일체형 미세조립 시스템의 전위를 나타낸다. 도 28의 데이터는 100nL 정도의 시약을 소모하는 약 5분 내의 컴퓨터 제어하에서 발생될 수 있다. 이들 결과치는 화학 반응물에 대한 자동화, 속도 및 체적에 대해서도 나타낼 수 있다.
DNA 분석
유용한 생물학적 공정을 입증하기 위해, 정밀한 진단 및 일렉트로포레틱 사이징 실험(electrophoretic sizing experiment)은 도 29에 도시한 일체형 생화학적 반응기/일렉트로포레틱 마이크로칩 시스템에서 연속적으로 수행된다. 마이크로칩 실험 시스템(10G)은 상기 실험 시스템(10G)의 분리 채널(34G)이 만곡 통로 이후에 있는 것을 제외하면 도 25에 도시한 실험 시스템과 동일하다. 플래즈미드 pB322용 시퀀스와 효소 Hinf I 용 인식 시퀀스가 공지되어 있다. 진단후, 파편 분포의 결정은 분리 패널(34g)내의 체가름 매체에 전기영동법을 사용하여 진단물질을 분리함으로써 수행된다. 이들 실험을 위해, 하이드로옥시에틸 셀룰로스가 체가름 매체로서 사용된다. 상기 분리채널내의 일정한 지점의 하류에서, 이동 파편들은 불화 인으로서 개재 염료, 씨오졸 오렌지 다이머(TOTO-1)를 갖는 온-칩 레이저 유도 발광법을 사용하여 진단된다.
도 29에 도시한 반응 챔버(42G)와 분리챔버(34G)는 1 및 67㎜의 길이와 절반의 깊이에서 60㎛의 폭을 가지며 또한, 12㎛의 깊이를 가진다. 또한, 상기 채널벽은 전기 삼투압 흐름과 흡수를 최소화하도록 폴리아크릴아미드로 코팅된다. 일렉트로페로그램은 단일지점 검출 레이저 유도 발광 검출법을 사용하여 발생된다. 아르곤 이온 레이저(10㎽)는 렌즈(촛점길이 100㎜)를 사용하여 칩상의 한 점에 초점이 맞춰진다. 상기 발광신호는 공간 여과(0.6㎜ 직경의 핀홀)와 스펙트럼 여과(560㎜ 대역, 40nm 대역폭) 및 포토멀티플러 튜브(PMT)를 사용하여 측정한 후에 21 × 대물렌즈(N.A=0.42)를 사용하여 수집된다. 데이터 취득 및 전압 스위칭 장치는 컴퓨터 제어된다. 상기 반응 완충제는 10㎽ 트라이스-아세테이트, 10mM 망간늄 아세테이트, 및 50mM 포타슘 아세테이트이다. 상기 반응 완충제는 도 29에 도시한 DNA, 효소 및 폐기물 저장조(12G, 14G, 18G)내에 놓인다. 상기 분리 완충제는 0.2mM EDTA 및 1%(w/v) 하이드록시에틸 셀룰로스를 갖는 9mM 트라이스-아세테이트이다. 상기 분리 완충제는 완충제 및 폐기물(2) 저장조(16f, 20f)내에 놓인다. 플래즈미드 pB322용 시퀀스와 효소 Hinf I 의 농도는 각각, 125ng/㎕ 및 4유닛/㎕이다. 상기 진단과 분리는 실온(20℃)에서 수행된다.
상기 DNA와 효소는 적합한 전위의 인가에 의해 각 저장조(12G, 14G)로부터반응 챔버(42G) 내측으로 장전된다. 상기 DNA(12G), 효소(14G), 완충제(16G),폐기물 1(18G), 및 폐기물(20G)에서 상대전위는 각각 10%, 10%, 0.30% 및 100%이다. 상기 DNA와 효소 사이의 전기영동 이동도의 차이로 인해, 상기 장전주기는 평형에 도달할 정도로 충분히 길다. 반응챔버(42G)의 소체적으로 인해, 급격한 확산에 의한 혼합이 발생한다. 상기 전기 삼투압흐름은 선형 폴리아크릴아미드의 공유 부동성에 의해 최소화되므로, 단지 음이온만이 상기 DNA와 효소 저장조(12G, 14G)로부터 전위분포를 갖는 반응 챔버(42G)내측으로 이동한다. 효소 진단에 필요한 양이온 예를들어, Mg2+을 함유하는 반응 챔버는 폐기물1 저장조(18G)내에 놓인다. 이는 반응챔버의 장전중에 상기 DNA와 효소와 반대의 반응챔버 내측으로 양이온이 전파되게 한다. 상기 진단은 반응챔버를 통한 DNA의 상당히 짧은 이동시간으로 인해 반응챔버(42G)의 장전후에 모든 전위를 제거함으로써 수행된다.
상기 진단 단계 이후에, 상기 생성물은 완충제 및 폐기물1 저장조(16F, 18F)에 대한 전압을 증가시킴으로써 진단을 위해 분리채널(34F) 내측으로 이동된다. 상기 주입은 작은 파편들이 커다란 파편들을 선호하여 주입되는 이동도 편향을 가진다. 상기 실험에 있어서, 75-베이스 쌍(bp)파편에 대한 주입 플러그 길이는 약 0.34㎜인 반면에, 1632-bp 파편에 대해서는 단지 0.22㎜이다. 이들 플러그 길이는 각각 반응챔버 체적의 34% 및 22%에 대응한다. 반응챔버(42f)의 전체 내용물은 플래이트 높이에 대한 주입 플러그의 길이 효과가 크기 때문에 현재 분리 조건하에서 분석될 수 없다.
분리챔러(34f)상의 주입 및 진단 이후에, 상기 파편들은 체가름 매체로서 1.0%(w/v) 하이드로옥시에틸 셀룰로스를 사용하여 용해된다. 도 30은 효소 Hinf I에 의한 2분간의 진단후에 플래즈미드 pB322의 파편에 일렉트로페로그램을 도시한다. 진단 이후 그러나, 조사전에 이중으로 꼬인 DNA의 효과적인 방출을 위해, TOTO-1(1㎛)인 상기 개재 염료는 상기 폐기물 저장조(20G)내에만 놓이고 상기 DNA의 반대편으로 이동한다. 예상한 바와같이, 상기 대역의 상대세기는 개재물이 커다란 파편내에 존재하므로 파편의 크기가 증가함에 따라 증가한다. 상기 대역으로 인해 인접 단일 파편 피크보다 더 높은 세기를 갖는 용해되지 않은 220/221 및 5O7/511-bp 파편들은 서로 중복된다. 상기 이동시간과 주입 체적의 신뢰도는 5회의 반복실험에 의해 각각, 0.55 및 3.1% 상대 표준편차이다.
프래즈미드(plasmid) DNA 한계 파편 분석법을 수행하는 마이크로칩 실험 시스템(10G)은 더 복잡한 생화학적 공정을 자동화하고 성숙시키기 위한 가능성을 입증한다. 이러한 실험은 데이터로 입증된 가장 복잡한 일체형 마이크로칩 화학 분석 장치를 제시한다. 상기 장치는 시약과 검체를 혼합하고 검체와 시약 혼합물을 배양하고 그 생성물에 이름을 부여하고 통상적으로 소체적의 실험 공정보다 10,000 작은 재료를 소모하는 반면에 컴퓨터 제어하에서 전체 생성물을 분석한다.
일반적으로, 본 발명은 상이한 포트 또는 저장조내에 포함된 상이한 유체를 혼합하는데 사용될 수 있다. 이는 일정한 체적의 상이한 화학 용액이 주분리 채널 내측으로 펌프되고 다른 시약 또는 용액이 공지된 농도로 정밀하게 혼합되도록 상이한 시간에 스트림으로 펌프 또는 주입될 수 있는 포스트-칼럼으로 명명된 반응이후의 액체 크로마토그래피 분리 실험에 사용될 수 있다. 이러한 공정을 실행하기 위해서는 다수의 채널내에 있는 용액을 정확하게 제어하고 조정하는 것이 필요하다.
전후-분리 반응기 시스템
도 31은 새로운 혼합 방법의 장점을 취하고 있는 도 1에 도시한 동일한 6개포트를 갖는 마이크로칩 실험 시스템을 도시한다. 상이한 포트에 부착된 특징은 용매 저장조가 있다는 점이다. 상기 실험 시스템은 포스트-칼럼 라벨링 반응 이후의 액체 크로마토그래피 분리 실험에 사용될 수 있다. 그러한 실험에서, 저장조(12,14)는 분리 프로그램 형태의 액체 크로마토그래피 용매 예를들어, 물과 아세토니트릴에 사용될 수 있는 용매를 함유한다.
상기 물 저장조(20)에 연결되고 검체와 용매 저장조(12,14)를 연결하는 두개의 채널(26,28)에 연결된 채널(34)은 주분리 채널 즉, 액체 크로마토그래피 실험이 수행되는 채널이다. 상기 완충제와 검체 폐기물 저장조(16,18)를 연결하는 상기 교점 채널(30,32)은 전술한 바와같이 액체 크로마토그래피 또는 분리 채널(34)내측으로 주입되게 하는데 사용된다. 결국, 상기 분리 채널(34)에 부착된 채널(36)과 저장조(22)는 시약을 추가하는데 사용되며, 이는 분리채널 내에 분리된 시편이 떨어질 수 있도록 비례되게 추가된다.
이러한 공정을 수행하기 위해서는 다수의 채널내에 있는 용액을 정확히 제어하고 조정해야 할 필요가 있다. 전술한 실시예는 저장조(12,40)로부터 분리채널(34) 내측으로 정확히 주입된 매우 소량의 용액(약 100pl)만을 취한다. 이들 다수의 시나리오를 위해, 한 채널로부터 다른 채널로 일정 체적의 용액이 전달될 필요성이 있다. 예를들어, 포스트-칼럼 라벨링 반응용 시약 첨가 또는 액체 크로마토그래피용 용매 프로그래밍은 공지된 농도로 정확히 혼합된 용매 스트림을 필요로 한다.
공지된 비율로 다수의 용매를 혼합하는 것은 식 (1)에 나타낸 전기삼투압 흐름의 초정밀하게 제어하도록 전위를 제어하는 본 발명에 따라 수행될 수 있다. 식(1)에 따라, 전기장 세기는 용매의 선속도를 결정하기 위해 미리 알아야 할 필요가 있다. 일반적으로, 이러한 형태의 유체 조정법에 있어서, 공지의 전위 또는 전압이 주어진 저장조에 인가된다. 상기 전기장 세기는 인가 전압과 채널특성으로부터 계산될 수 있다. 또한, 채널내에 있는 유체의 저항과 전도도도 공지되어야 한다.
채널저항은 식(2)로 주어지며, 여기서 R은 저항이고 κ 는 저항율이고 L은 채널의 길이이며 A는 교점적이다.
Figure pct00005
유체는 식(3)에 나타낸 역수 저항인 전도도에 의해 특징지워진다, 식(3)에서 K는 전기 전도도이고 p 는 전도도이고 A는 교점적이고 L은 채널의 길이이다.
Figure pct00006
오옴 법칙과 식(2)와 식(3)을 사용하여, 주어진 채널내의 전기장 세기로 나타낼 수 있다. 즉, 식(4)에 나타낸 바와같이 채널(i)을 통과한 전류값(II)에 채널저항율을 곱한 값을 교점적을 나눈 값과 일치하는 상기 채널의 전압 강하를 채널의 길이로 나눈값으로 나타낼 수 있다.
Figure pct00007
따라서, 만일 상기 채널이 칫수적으로나 전기적으로 특징이 있다면, 전체의 전압 강하 또는 채널을 통과한 전류는 식(5)로 나타낸 바와 같이 채널을 통과하는 흐름율 또는 용매의 속도를 결정하는데 사용될 수 있다. 상기 유체 흐름은 상기 표면의 제타 전위(zeta potential) 및, 상기 유체와 표면의 화학적 강화에 의존한다는 것을 주목해야 한다.
Figure pct00008
상기 전도율(κ), 또는 저항율(ρ)은 채널로부터 채널로 변화하는 용액의 특성에 의존한다. 다수의 CE적용에 있어서, 완충제의 특성은 유체의 전기적 특성에 지배를 받으므로, 전도도는 일정할 것이다. 용질 프로그래밍이 수행되는 유체 크로마토그래피의 경우에, 두 이동상의 전기적 특성은 완충제를 사용하지 않으면 상당히 달라진다. 상기 혼합물의 몰분율이 변화하는 용질 프로그래밍의 운영중, 혼합물의 전도율은 비선형적으로 변화하나, 하나의 순수한 전도율로부터 다른 하나의 전도율의 단조롭게 변화할 것이다. 몰분율을 갖는 전도도의 실제 변화는 개개 이온에 추가된 전도율 이외에 용질의 해리 상수에 의존한다.
전술한 바와같이, 도 31에 개략적으로 도시한 장치는 예를들어, 검출 목적의 포스트-칼럼 라벨링으로 액체 방출성분을 크로마토그래피에 의해 수행하는테 사용할 수 있다. 도 31(a),(b),(c)는 전술한 액체 크로마토그래피 실험을 수행하기 위한 유체 흐름 요건을 도시한다. 상기 도면에 있어서의 화살표는 채널 내에서의 상대흐름 크기와 방향을 나타낸다. 도 31(a)에서 검체 저장조로부터의 검체량은 분리 교점(40)내측으로 장전된다. 핀치형 주입을 수행하기 위해서는 상기 교점을 가로지른 검체 저장조(16)로부터 검체 폐기물 저장조(18)로 상기 샘플을 전달한 필요가 있다, 또한, 검체의 체적을 한정하기 위해서는 분리 채널(34)과 용매 저장조(12,14)로부터의 물질이 도시한 바와같이 상기 교점을 향해 흘러야 한다. 제 1 저장조(12)로부터의 흐름은 이들이 변화율 검출을 위한 최초 조건이므로 제 2 저장조(14)로부터의 흐름보다 크다. 상기 실험의 초기에는 시약 저장조(22)내의 시약이 분리채널(34)로 유입되는 것을 방지해야 한다. 그러한 시약 흐름을 방지하기위해, 상기 시약 채널(36)쪽을 향해 폐기물 저장조(34)로부터 흐르는 흐름은 소량이어야 바람직하며, 이러한 흐름은 가능한한 제로에 가까워야 한다. 대표적인 시약의 체적이 주입 교점(40)에서 제공된 후에, 상기 분리가 수행된다.
도 31(b)에는 런(분리) 모드가 도시되어 있으며, 상기 저장조(12,14)로부터의 용매는 상기 교점(40)을 통해 분리채널(34) 아래로 흐른다. 또한, 용매는 저장조(4,5)를 향해 흘러, 분리 채널(34) 내측으로의 검체의 완전한 주입을 가능하게 한다. 상기 시약 저장조(22)로부터의 시약의 적합한 흐름은 분리채널쪽으로 흐르는 것이다. 도 31(b)에 도시한 초기조건에서는 커다란 몰 분율의 용매(1)와 작은 분율의 용매(2)를 가진다. 상기 용매 저장조(12,14)에 인가된 전압은 시간 함수로 변해서, 용매(1,2)의 비율은 용매(1)의 우세에서 용매(2)의 우세로 변화한다. 이는 도31(c)에 나타냈다. 후자의 인가전압에 있어서의 단조로운 변화는 장기 분석실험의 크로마토그래피 실험을 수행한다. 상기 고립된 성분이 시약 첨가 채널(36)을 통과할 때, 분리가능한 시약을 형성하도록 상기 시약과 상기 고립 물질 사이에서 적합한 반응이 발생한다.
제 32도는 다양한 저장조에 대한 전압이 가상 성분 방출 실험에 대하여 어떻게 변화하는지를 보여주고 있다. 이 다이아그램에 도시된 전압은 절대값이 아닌 상대값이다. 작동의 로드 모드에서, 정압이 다양한 저장조에 인가된다. 시약 저장조(22)외의 모든 저장조로부터의 용매 흐름은 분석 폐기물 저장조(18)로 향한다. 따라서, 분석 저장조(18)는 가장 낮은 전위에 있고, 다른 모든 저장조는 높은 전위에 있다. 시약 저장조의 전위는 시약 저장조를 향한 약간의 흐름을 이루기위하여 폐기물 저장조의 전위 보다 충분히 낮아야한다. 제 2 용매 저장조(14)의 전위는 주입교점(40)를 향한 네트 흐름(그러나 그 흐름은 매우 작음)을 이루기 위하여 충분히 크다.
제 31(b)도에 도시된 작동(개시)모드로 이동할 때, 전위는 제 32 도에 도시된 바와 같이 재조정 된다. 현재의 흐름은, 용매 저장조(12,14)로부터의 용매가 폐기물 저장조(20)를 향하여 분리 채널(34)아래로 이동하도록 이루어진다. 또한 주입 교점(40)로부터 분석 및 분석 폐기물 저장조(16,18)를 향하는 약한 용매의 흐름이 있고, 시약 저장조(22)로부터 분리 채널(34)로의 시약의 적절한 흐름이 있다. 폐기물 저장조(20)는 최소 전위에 있을 필요가 있고, 제 1 용매 저장조는 최대 전위에 있을 필요가 있다. 다른 모든 전위가 제 31(b)도에 도시된 바와같은 유체 흐름 방향 및 크기를 제공하도록 조정된다. 또한 제 32 도에 도시된 바와같이, 용매 저장조(12,14)에 인가된 전압은 큰 몰 분율 상태의 용매(1)로부터 큰 몰 분율 상태의 용매(2)로 이동하도록 단조롭게 변화한다.
용매 프로그램 작동 종료시에, 장치는 다른 시료를 장전하기 위해 분출상태로 다시 돌아간다. 제 32도에 도시된 전압 변화는 제 31(a)도 내지 제 31(c)도의 다양한 유체흐름을 제공하기 위하여 행해질 수 있는 것들을 예시하는 것이다. 실제적인 실험에서 다양한 전압의 상대적인 크기가 다를 수 있다.
본 발명을 예시하기 위하여 특징적인 실시예가 선택되었지만, 당업자에게는 첨부된 특허청구범위내에서 다양한 변화와 변형이 가능함을 이해하여야 한다.
전술한 본 발명의 조정방법 및 장치는 모세관 전기 영동, 액체 크로마토그래피, 흐름 주입 분석 및 화학 반응 및 합성을 위한 흐름을 전기적으로 제어 조정하는 것을 포함한 다양한 분야에서 사용될수 있다.

Claims (12)

  1. 유체 재료를 수용하는 4개 이상의 저장조(12A, 16A, 18A, 20A)에 유체 연통되는 집적 채널(24A)를 갖춘 몸체 및 상기 4개 이상의 저장조에 전기 전위를 인가하는 시스템을 포함하며, 상기 채널이 제 1 채널(26A), 제 2 채널(32A), 제 3 채널(30A) 및 분리 채널(34A)과의 교점(40A)을 형성하며,
    상기 제 1 채널을 통해서 제 1 저장조(12A)가 상기 교점(40A)과 유체 연통되며, 상기 제 2 채널을 통해서 상기 교점이 제 1 폐 저장조(18A)와 유체 연통되며, 상기 제 3 채널을 통해서 제 2 저장조(16A)가 상기 교점과 유체 연통되며, 상기 분리 채널(34A)을 통해서 상기 교점이 제 2 폐 저장조(20A)와 유체 연통되는 마이크로칩 실험 시스템에 유체 재료인 유체 샘플의 분배 방법으로서,
    ( i ) 상기 유체 재료가 상기 제 2 저장조(16A)로부터 제 1 및 제 2 폐 저장조로 흐르고, 그리고 상기 제 1 저장조(12A)로부터 상기 제 1 폐 저장조(18A)로 흘러서 상기 제 1 저장조(12A)로부터의 재료를 상기 교점에 제공하도록, 상기 제 1 및 제 2 저장조(12A, 16A)와 상기 제 1 및 제 2 폐 저장조(18A, 20A)에 전위를 인가하는 단계와,
    (ⅱ) 상기 제 1 저장조(12A)에서 출발한 유체 재료 샘플을 상기 교점으로부터 상기 분리 채널(34A)로의 전환을 시작하도록 적어도 상기 제 1 저장조(12A)와 제 2 폐 저장조(20A)에 전위를 인가하는 단계, 및
    (iii) 상기 전환을 종료하고 상기 분리 채널을 통해 샘플을 이동시키도록 상기 (i) 단계의 전위를 재인가하는 단계를 포함하는 유체 샘플의 분배 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 (i) 단계는 상기 유체 재료가 상기 제 2 저장조(16A)로부터 상기 제 1 및 제 2 폐 저장조(18A, 20A)로 흐르고, 그리고 상기 제 1 저장조(12A)로부터 제 1 폐 저장조(18A)로 흘러서 상기 제 1 저장조(12A)로부터의 재료를 상기 교점(40A)에 제공하도록, 상기 제 2 저장조(16A)에 제 1 전위를, 상기 제 1 저장조(12A) 및 상기 제 1 폐 저장조(18A)에 보다 낮은 전위를, 상기 제 2 폐 저장조(20A)에 훨씬 더 낮은 전위를 인가하는 단계를 더 포함하는 유체 샘플의 분배 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 (ii) 단계는 상기 제 1 저장조(12A)에서 출발한 유체 재료 샘플을 상기 교점(40A)으로부터 상기 분리 채널(34A)로의 전환을 시작하도록 상기 제 2 폐 저장조(20A)에 인가된 전위에 비해 높은 전위를 상기 제 1 저장조(12A)에 인가하는 단계를 더 포함하며, 상기 다른 저장조에 인가된 전위들은 제 1 저장조(12A)에 인가된 전위보다 낮은 유체 샘플의 분배 방법.
  4. 분리 채널(34E)과 유체 연통된 추가의 저장조(22E)를 더 포함하는 시스템 내에서 수행되는 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 유체 샘플의 분배 방법으로서,
    (iv) 상기 샘플을 분석하는데 상기 분리 채널을 사용하는 단계, 및
    (v) 분석된 샘플의 적어도 일부분이 상기 저장조(22E)에 저장된 반응물과 상기 분리 채널(34E) 내에서 반응하도록 상기 저장조(22E)에 전위를 인가하는 단계를 더 포함하는 유체 샘플의 분리 방법.
  5. 교점(40E)과 유체 연통된 추가의 저장조(14E)를 더 포함하며, 상기 추가의 저장조와 제 1 저장조(14E, 12F)가 시약을 수용하고 상기 시약이 상기 교점과 상기 제 1 저장조(14E) 및 상기 추가의 저장조(14F) 사이의 반응실(42F) 내에서 상기 교점(40F)의 상류에 있는 시스템에서 반응하는 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 유제 샘플의 분리 방법으로서,
    (a) 유체 재료가 제 2 저장조(16F)로부터 제 1 및 제 2 폐 저장조(18,F,20F)로 흐르고 시약이 상기 제 1 및 추가의 저장조(12F, 14F)로부터 제 1 폐 저장조(18F)로 흘러서 시약을 상기 교점(40F)에 제공하도록, 상기 제 2 저장조(16F), 추가의 저장조(14F) 및 제 1 저장조(12F), 그리고 상기 제 1 폐 저장조 및 제 2 폐 저장조(20F)에 전위를 인가하는 단계와,
    (b) 상기 교점으로부터 분리채널(34F)로의 시약 샘플의 전환을 시작하도록 상기 제 1 저장조(12F) 및 상기 추가의 저장조(14F)와 상기 제 1 폐 저장조(18F) 및 다른 저장조에 전위를 인가하는 단계, 및
    (c) 상기 샘플의 전환을 종결하고 샘플을 상기 분리 채널(34F)을 통해 이동시키도록 (a) 단게의 전위를 재인가하는 단계를 포함하는 유체 샘플의 분리 방법.
  6. 마이크로칩 실험 시스템으로서,
    유체 재료를 수용하는 4개 이상의 저장조(12A, 16A, 18A, 20A)에 유체 연통되는 집적 채널(24A)를 갖춘 몸체 및 상기 4개 이상의 저장조에 전기 전위를 인가하는 시스템을 포함하며,
    상기 채널이 제 1 채널(26A), 제 2 채널(32A), 제 3 채널(30A) 및 분리 채널(34A)과의 교점(40A)을 형성하며,
    상기 제 1 채널(26A)을 통해서 제 1 저장조(12A)가 상기 교점(40A)과 유체 연통되며, 상기 제 2 채널(32A)을 통해서 상기 교점이 제 1 폐 저장조(18A)와 유체 연통되며, 상기 제 3 채널(30A)을 통해서 제 2 저장조(16A)가 상기 교점(40A)과 유체 연통되며, 상기 분리 채널(34A)을 통해서 상기 교점이 제 2 폐 저장조(20A)와 유체 연통되며,
    상기 전기 전위 인가 시스템이 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 따라 작동되도록 구성되는 마이크로칩 실험 시스템.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 분리 채널(34E)과 유체 연통되는 추가의 저장조(22E)를 포함하며, 상기 전기 전위 인가 시스템이 제 4 항에 따라 작동하도록 구성되는 마이크크칩 실험 시스템.
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 교점과 유체 연통되는 추가의 저장조(14F)와 반응실(42F), 교점과 제 1 저장조(12F) 및 추가의 저장조(14F)를 포함하며, 상기전기 전위 인가 시스템이 제 5 항에 따라 작동하도록 구성되는 마이크로칩 실험 시스템.
  9. 마이크로칩 실험 시스템으로서,
    유체 재료를 수용하는 4개 이상의 저장조(12, 14, 16, 18, 20)에 유체 연통되는 집적 채널(24)를 갖춘 몸체 및 상기 5개 이상의 저장조에 전기 전위를 인가하는 시스템을 포함하며,
    상기 채널이 제 1 채널(30), 제 2 채널(32), 및 분리 채널(34)과의 교점(40)을 형성하며,
    상기 제 1 채널(30)을 통해서 제 1 저장조(16)가 상기 교점과 유체 연통되며, 상기 제 2 채널(32)을 통해서 상기 교점이 제 1 폐 저장조(18)와 유체 연통되며, 상기 분리 채널(34)을 통해서 상기 교점이 제 2 폐 저장조(20)와 유체 연통되며,
    상기 반응실이 채널(26, 28)을 통해서 시약을 수용하고 있는 제 2 저장조(12) 및 추가의 저장조(14)와 유체 연통되는 마이크로칩 실험 시스템.
  10. 마이크로칩 실험 시스템으로서,
    유체 재료를 수용하는 5개 이상의 저장조(12C, 16C, 18C, 20C, 62)를 연결하는 집적 채널을 갖춘 몸체와, 상기 5개 이상의 저장조에 전기 전위를 인가하는 시스템(46)을 포함하며,
    상기 채널은 제 1 채널(30C), 제 3 채널(26C), 및 분리 채널(34)과의 제 1 교점(40C)을 형성하고, 단 채널과 제 4 채널(58)에 의해 제 2 교점(64)이 형성되며,
    상기 제 1 채널(30C)을 통해서 제 1 저장조(16C)가 상기 제 1 교점(40C)과 유체 연통되며, 상기 제 2 채널(32C)을 통해서 상기 제 1 교점(40C)이 제 1 폐 저장조(18C)와 유체 연통되며, 상기 제 3 채널(26C)을 통해 제 2 저장조(12C)가 상기 제 1 교점과 유체 연통되며, 상기 단 채널을 통해 상기 제 2 교점이 상기 제 1 교점과 유체 연통되며, 상기 제 4 채널(58)을 통해 상기 제 2 교점이 제 3 저장조(62)와 유체 연통되며, 상기 분리 채널(34C)을 통해 상기 제 2 교점(64)이 제 2 페저장조(20C)와 유체 연통되는 마이크로칩 실험 시스템.
  11. 제 10 항의 마이크로칩 실험 시스템에 유체 재료인 유체 샘플을 분배하는 방법으로서,
    (a) 유체가 제 1 저장조(16C), 제 2 저장조(12C) 및 제 3 저장조(62)로부터 제 2 폐 저장조(18C)로, 그리고 상기 제 3 저장조(16C)로부터 제 2 폐 저장조(20C)로 흐르게 함으로써 샘플 재료가 상기 제 1 저장조로부터 제 1 교점으로 도입되는 핀치 모드에서 상기 제 1 교점을 작동시키도록 상기 저장조들에 전위를 동시에 인가하는 단계와,
    (b) 유체 샘플이 상기 제 1 교점으로부터 상기 분리 채널로 전환되도록 상기 제 2 저장조(12C)와 제 2 폐 저장조(20C) 및 다른 저장조에 전위를 인가하는 단계,및
    (c) 상기 샘플이 분리 채널을 통해 이동되도록 (a) 단계의 전위를 재인가하는 단계를 포함하는 유체 샘플의 분배 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 (b) 단계는 상기 제 2 폐 저장조에 인가된 전위에 비해 높은 전위를 상기 제 1 저장조에 인가하는 단계와, 유체 샘플이 상기 제 1 교점으로부터 분리 채널로 전환되도록 다른 저장조에 보다 낮은 전위를 인가하는 단계를 포함하는 유체 샘플의 분배 방법.
KR1019970700763A 1994-08-01 1995-08-01 화학분석및합성을위한정밀한흐름조정을수행하는장치및그방법 Expired - Fee Related KR100369497B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/283,769 US6001229A (en) 1994-08-01 1994-08-01 Apparatus and method for performing microfluidic manipulations for chemical analysis
US08/283,769 1994-08-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR970705020A KR970705020A (ko) 1997-09-06
KR100369497B1 true KR100369497B1 (ko) 2003-04-11

Family

ID=23087469

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970700763A Expired - Fee Related KR100369497B1 (ko) 1994-08-01 1995-08-01 화학분석및합성을위한정밀한흐름조정을수행하는장치및그방법

Country Status (13)

Country Link
US (16) US6001229A (ko)
EP (3) EP1382962A1 (ko)
JP (1) JP4023819B2 (ko)
KR (1) KR100369497B1 (ko)
CN (1) CN1052301C (ko)
AT (2) ATE227023T1 (ko)
AU (1) AU701348B2 (ko)
CA (1) CA2196429C (ko)
DE (2) DE69535608T2 (ko)
DK (1) DK0775306T3 (ko)
ES (1) ES2185709T3 (ko)
MX (1) MX9700845A (ko)
WO (1) WO1996004547A1 (ko)

Families Citing this family (822)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5770029A (en) * 1996-07-30 1998-06-23 Soane Biosciences Integrated electrophoretic microdevices
US6176962B1 (en) 1990-02-28 2001-01-23 Aclara Biosciences, Inc. Methods for fabricating enclosed microchannel structures
US5750015A (en) * 1990-02-28 1998-05-12 Soane Biosciences Method and device for moving molecules by the application of a plurality of electrical fields
US6652808B1 (en) * 1991-11-07 2003-11-25 Nanotronics, Inc. Methods for the electronic assembly and fabrication of devices
US6569382B1 (en) 1991-11-07 2003-05-27 Nanogen, Inc. Methods apparatus for the electronic, homogeneous assembly and fabrication of devices
EP0620432B1 (en) 1993-04-15 2004-08-25 Zeptosens AG Method for controlling sample introduction in microcolumn separation techniques and sampling device
US20040077074A1 (en) * 1993-11-01 2004-04-22 Nanogen, Inc. Multi-chambered analysis device
US6319472B1 (en) 1993-11-01 2001-11-20 Nanogen, Inc. System including functionally separated regions in electrophoretic system
US6403367B1 (en) * 1994-07-07 2002-06-11 Nanogen, Inc. Integrated portable biological detection system
US7857957B2 (en) * 1994-07-07 2010-12-28 Gamida For Life B.V. Integrated portable biological detection system
US6001229A (en) * 1994-08-01 1999-12-14 Lockheed Martin Energy Systems, Inc. Apparatus and method for performing microfluidic manipulations for chemical analysis
US5658413A (en) * 1994-10-19 1997-08-19 Hewlett-Packard Company Miniaturized planar columns in novel support media for liquid phase analysis
US5985119A (en) * 1994-11-10 1999-11-16 Sarnoff Corporation Electrokinetic pumping
DE19511603A1 (de) * 1995-03-30 1996-10-02 Norbert Dr Ing Schwesinger Vorrichtung zum Mischen kleiner Flüssigkeitsmengen
US6120665A (en) * 1995-06-07 2000-09-19 Chiang; William Yat Chung Electrokinetic pumping
US5932100A (en) * 1995-06-16 1999-08-03 University Of Washington Microfabricated differential extraction device and method
US6454945B1 (en) 1995-06-16 2002-09-24 University Of Washington Microfabricated devices and methods
US5716852A (en) * 1996-03-29 1998-02-10 University Of Washington Microfabricated diffusion-based chemical sensor
US20020022261A1 (en) * 1995-06-29 2002-02-21 Anderson Rolfe C. Miniaturized genetic analysis systems and methods
US6168948B1 (en) 1995-06-29 2001-01-02 Affymetrix, Inc. Miniaturized genetic analysis systems and methods
US5856174A (en) 1995-06-29 1999-01-05 Affymetrix, Inc. Integrated nucleic acid diagnostic device
US5872010A (en) * 1995-07-21 1999-02-16 Northeastern University Microscale fluid handling system
US6048734A (en) 1995-09-15 2000-04-11 The Regents Of The University Of Michigan Thermal microvalves in a fluid flow method
US6132580A (en) * 1995-09-28 2000-10-17 The Regents Of The University Of California Miniature reaction chamber and devices incorporating same
US20020068357A1 (en) * 1995-09-28 2002-06-06 Mathies Richard A. Miniaturized integrated nucleic acid processing and analysis device and method
DE19536582A1 (de) * 1995-09-29 1997-04-03 Siemens Ag Verfahren und Vorrichtung zur Bereitstellung eines Volumens einer Substanz
US5948684A (en) 1997-03-31 1999-09-07 University Of Washington Simultaneous analyte determination and reference balancing in reference T-sensor devices
US6541213B1 (en) 1996-03-29 2003-04-01 University Of Washington Microscale diffusion immunoassay
DE69700499T2 (de) * 1996-04-03 2000-03-23 Perkin Elmer Corp Vorrichtung und verfahren zum nachweis mehrerer analyten
US7235406B1 (en) 1996-04-03 2007-06-26 Applera Corporation Nucleic acid analysis device
US7244622B2 (en) 1996-04-03 2007-07-17 Applera Corporation Device and method for multiple analyte detection
US6825047B1 (en) 1996-04-03 2004-11-30 Applera Corporation Device and method for multiple analyte detection
US6399023B1 (en) 1996-04-16 2002-06-04 Caliper Technologies Corp. Analytical system and method
US5885470A (en) 1997-04-14 1999-03-23 Caliper Technologies Corporation Controlled fluid transport in microfabricated polymeric substrates
US5942443A (en) * 1996-06-28 1999-08-24 Caliper Technologies Corporation High throughput screening assay systems in microscale fluidic devices
CA2255599C (en) 1996-04-25 2006-09-05 Bioarray Solutions, Llc Light-controlled electrokinetic assembly of particles near surfaces
EP1726959A3 (en) 1996-04-25 2007-07-11 BioArray Solutions Ltd. Light-controlled electrokinetic Assembly of particles near surfaces
US6387707B1 (en) 1996-04-25 2002-05-14 Bioarray Solutions Array Cytometry
US7144119B2 (en) 1996-04-25 2006-12-05 Bioarray Solutions Ltd. System and method for programmable illumination pattern generation
US6958245B2 (en) 1996-04-25 2005-10-25 Bioarray Solutions Ltd. Array cytometry
US5726404A (en) * 1996-05-31 1998-03-10 University Of Washington Valveless liquid microswitch
DE69728269T2 (de) * 1996-06-14 2005-03-10 University Of Washington, Seattle Absorbtionsverbessertes differentielles extraktionsverfahren
CN1329729C (zh) 1996-06-28 2007-08-01 卡钳生命科学股份有限公司 微流体系统
AU2003213516C1 (en) * 1996-06-28 2006-04-27 Caliper Technologies Corporation High-throughput Screening Assay Systems in Microscale Fluidic Devices
AU754363B2 (en) * 1996-06-28 2002-11-14 Caliper Life Sciences, Inc. Microfluidic device and method
US5779868A (en) * 1996-06-28 1998-07-14 Caliper Technologies Corporation Electropipettor and compensation means for electrophoretic bias
CN1173776C (zh) 1996-06-28 2004-11-03 卡钳技术有限公司 在微规模流体性设备里的高通过量的筛选分析系统
AU729537B2 (en) * 1996-06-28 2001-02-01 Caliper Technologies Corporation High throughput screening assay systems in microscale fluidic devices
US5800690A (en) * 1996-07-03 1998-09-01 Caliper Technologies Corporation Variable control of electroosmotic and/or electrophoretic forces within a fluid-containing structure via electrical forces
AU743084B2 (en) * 1996-07-16 2002-01-17 Caliper Technologies Corporation Separation of fluid components in a microfluidic system
US6221654B1 (en) 1996-09-25 2001-04-24 California Institute Of Technology Method and apparatus for analysis and sorting of polynucleotides based on size
US5858187A (en) * 1996-09-26 1999-01-12 Lockheed Martin Energy Systems, Inc. Apparatus and method for performing electrodynamic focusing on a microchip
EP0938674B1 (de) * 1996-11-16 2005-06-01 NMI Naturwissenschaftliches und Medizinisches Institut an der Universität Tübingen in Reutlingen Stiftung Bürgerlichen Rechts Mikroelementenanordnung, verfahren zum kontaktieren von in einer flüssigen umgebung befindlichen zellen und verfahren zum herstellen einer mikroelementenanordnung
US6465257B1 (en) 1996-11-19 2002-10-15 Caliper Technologies Corp. Microfluidic systems
US6447727B1 (en) * 1996-11-19 2002-09-10 Caliper Technologies Corp. Microfluidic systems
DE19648458C1 (de) * 1996-11-22 1998-07-09 Evotec Biosystems Gmbh Mikromechanische Ejektionspumpe zum Heraustrennen kleinster Fluidvolumina aus einem strömenden Probenfluid
GB2319771B (en) * 1996-11-29 2001-09-26 Imperial College Process
US6706473B1 (en) 1996-12-06 2004-03-16 Nanogen, Inc. Systems and devices for photoelectrophoretic transport and hybridization of oligonucleotides
EP1030733A4 (en) * 1997-02-05 2000-08-30 California Inst Of Techn Microfluidic sub-millisecond mixers
US6056859A (en) * 1997-02-12 2000-05-02 Lockheed Martin Energy Research Corporation Method and apparatus for staining immobilized nucleic acids
US20030027126A1 (en) 1997-03-14 2003-02-06 Walt David R. Methods for detecting target analytes and enzymatic reactions
US7622294B2 (en) 1997-03-14 2009-11-24 Trustees Of Tufts College Methods for detecting target analytes and enzymatic reactions
US5964995A (en) 1997-04-04 1999-10-12 Caliper Technologies Corp. Methods and systems for enhanced fluid transport
EP1959255A3 (en) 1997-04-04 2008-09-24 Caliper Life Sciences, Inc. Closed-loop biochemical analyzers
US6235471B1 (en) 1997-04-04 2001-05-22 Caliper Technologies Corp. Closed-loop biochemical analyzers
US6391622B1 (en) 1997-04-04 2002-05-21 Caliper Technologies Corp. Closed-loop biochemical analyzers
US5976336A (en) * 1997-04-25 1999-11-02 Caliper Technologies Corp. Microfluidic devices incorporating improved channel geometries
US7033474B1 (en) * 1997-04-25 2006-04-25 Caliper Life Sciences, Inc. Microfluidic devices incorporating improved channel geometries
WO1998049548A1 (en) 1997-04-25 1998-11-05 Caliper Technologies Corporation Microfluidic devices incorporating improved channel geometries
AU747505B2 (en) * 1997-04-25 2002-05-16 Caliper Life Sciences, Inc. Microfluidic devices incorporating improved channel geometries
WO1998049344A1 (en) * 1997-04-28 1998-11-05 Lockheed Martin Energy Research Corporation Method and apparatus for analyzing nucleic acids
DE69823347T2 (de) * 1997-05-16 2005-05-12 Alberta Research Council, Edmonton Mikrofluidisches system und verfahren zu dessen betrieb
US6632619B1 (en) * 1997-05-16 2003-10-14 The Governors Of The University Of Alberta Microfluidic system and methods of use
US6090251A (en) 1997-06-06 2000-07-18 Caliper Technologies, Inc. Microfabricated structures for facilitating fluid introduction into microfluidic devices
EP1021566A4 (en) * 1997-06-09 2002-06-19 Caliper Techn Corp DEVICE AND METHOD FOR CORRECTING VARIOUS SPEEDS IN MICROFLUIDIC SYSTEMS
US5869004A (en) * 1997-06-09 1999-02-09 Caliper Technologies Corp. Methods and apparatus for in situ concentration and/or dilution of materials in microfluidic systems
US6425972B1 (en) 1997-06-18 2002-07-30 Calipher Technologies Corp. Methods of manufacturing microfabricated substrates
US5882465A (en) 1997-06-18 1999-03-16 Caliper Technologies Corp. Method of manufacturing microfluidic devices
US5900130A (en) * 1997-06-18 1999-05-04 Alcara Biosciences, Inc. Method for sample injection in microchannel device
US6001231A (en) * 1997-07-15 1999-12-14 Caliper Technologies Corp. Methods and systems for monitoring and controlling fluid flow rates in microfluidic systems
US6375871B1 (en) 1998-06-18 2002-04-23 3M Innovative Properties Company Methods of manufacturing microfluidic articles
US5876675A (en) * 1997-08-05 1999-03-02 Caliper Technologies Corp. Microfluidic devices and systems
US5989402A (en) 1997-08-29 1999-11-23 Caliper Technologies Corp. Controller/detector interfaces for microfluidic systems
US5965410A (en) 1997-09-02 1999-10-12 Caliper Technologies Corp. Electrical current for controlling fluid parameters in microchannels
JP2001515204A (ja) * 1997-09-02 2001-09-18 カリパー テクノロジーズ コーポレイション 電気流体制御および電気熱制御を有するマイクロ流体システム
US20050227294A1 (en) * 1997-09-15 2005-10-13 Molecular Devices Corporation Molecular modification assays involving lipids
US7632651B2 (en) * 1997-09-15 2009-12-15 Mds Analytical Technologies (Us) Inc. Molecular modification assays
US7745142B2 (en) * 1997-09-15 2010-06-29 Molecular Devices Corporation Molecular modification assays
US6540895B1 (en) 1997-09-23 2003-04-01 California Institute Of Technology Microfabricated cell sorter for chemical and biological materials
US6833242B2 (en) * 1997-09-23 2004-12-21 California Institute Of Technology Methods for detecting and sorting polynucleotides based on size
US6012902A (en) 1997-09-25 2000-01-11 Caliper Technologies Corp. Micropump
JP2001518624A (ja) 1997-09-26 2001-10-16 ユニバーシティ・オブ・ワシントン 同時の粒子分離および化学反応
US5842787A (en) * 1997-10-09 1998-12-01 Caliper Technologies Corporation Microfluidic systems incorporating varied channel dimensions
US5958694A (en) 1997-10-16 1999-09-28 Caliper Technologies Corp. Apparatus and methods for sequencing nucleic acids in microfluidic systems
US6143152A (en) * 1997-11-07 2000-11-07 The Regents Of The University Of California Microfabricated capillary array electrophoresis device and method
JP2001523001A (ja) * 1997-11-12 2001-11-20 ピーイー コーポレイション （エヌワイ） 自己修正ベンドをもつ蛇行電気泳動チャネル
US6174675B1 (en) 1997-11-25 2001-01-16 Caliper Technologies Corp. Electrical current for controlling fluid parameters in microchannels
US6074725A (en) * 1997-12-10 2000-06-13 Caliper Technologies Corp. Fabrication of microfluidic circuits by printing techniques
US5948227A (en) * 1997-12-17 1999-09-07 Caliper Technologies Corp. Methods and systems for performing electrophoretic molecular separations
US6299747B1 (en) 1997-12-17 2001-10-09 Cetek Corporation Capillary electrophoretic methods to detect new biologically active compounds in complex biological material
US6524866B1 (en) 1997-12-24 2003-02-25 Cetek Corporation Capillary electrophoretic method to detect target-binding ligands and to determine their relative affinities
EP1044370B1 (en) 1997-12-30 2017-08-23 Caliper Life Sciences, Inc. Software for the display of chromatographic separation data
US6153076A (en) * 1998-01-12 2000-11-28 The Regents Of The University Of California Extended length microchannels for high density high throughput electrophoresis systems
US6857449B1 (en) 1998-01-20 2005-02-22 Caliper Life Sciences, Inc. Multi-layer microfluidic devices
US6167910B1 (en) 1998-01-20 2001-01-02 Caliper Technologies Corp. Multi-layer microfluidic devices
US6420143B1 (en) 1998-02-13 2002-07-16 Caliper Technologies Corp. Methods and systems for performing superheated reactions in microscale fluidic systems
US6100541A (en) * 1998-02-24 2000-08-08 Caliper Technologies Corporation Microfluidic devices and systems incorporating integrated optical elements
US7497994B2 (en) 1998-02-24 2009-03-03 Khushroo Gandhi Microfluidic devices and systems incorporating cover layers
US6756019B1 (en) 1998-02-24 2004-06-29 Caliper Technologies Corp. Microfluidic devices and systems incorporating cover layers
US6251343B1 (en) 1998-02-24 2001-06-26 Caliper Technologies Corp. Microfluidic devices and systems incorporating cover layers
WO1999047255A1 (en) * 1998-03-17 1999-09-23 Cepheid Unitary chemical processing device
DE19980632B4 (de) * 1998-04-08 2005-07-07 Universität Heidelberg Verfahren zur Durchführung von Reaktionen zwischen mindestens zwei Reaktionspartnern in wässrigen Reaktionsgemischen
US6444474B1 (en) * 1998-04-22 2002-09-03 Eltron Research, Inc. Microfluidic system for measurement of total organic carbon
US6780591B2 (en) 1998-05-01 2004-08-24 Arizona Board Of Regents Method of determining the nucleotide sequence of oligonucleotides and DNA molecules
US7875440B2 (en) 1998-05-01 2011-01-25 Arizona Board Of Regents Method of determining the nucleotide sequence of oligonucleotides and DNA molecules
US6123798A (en) 1998-05-06 2000-09-26 Caliper Technologies Corp. Methods of fabricating polymeric structures incorporating microscale fluidic elements
CA2320296A1 (en) 1998-05-18 1999-11-25 University Of Washington Liquid analysis cartridge
US6830729B1 (en) 1998-05-18 2004-12-14 University Of Washington Sample analysis instrument
US6274089B1 (en) 1998-06-08 2001-08-14 Caliper Technologies Corp. Microfluidic devices, systems and methods for performing integrated reactions and separations
EP1084391A4 (en) * 1998-06-08 2006-06-14 Caliper Life Sciences Inc MICROFLUIDIC DEVICES, SYSTEMS AND METHODS FOR REALIZING INTEGRATED REACTIONS AND SEPARATIONS
US6306590B1 (en) 1998-06-08 2001-10-23 Caliper Technologies Corp. Microfluidic matrix localization apparatus and methods
AU4423399A (en) * 1998-06-09 1999-12-30 Caliper Technologies Corporation Fluorescent polarization detection in microfluidic systems
US6890411B1 (en) 1998-06-11 2005-05-10 Arizona Board Of Regents Control of flow and materials for micro devices
CA2328400A1 (en) * 1998-06-11 1999-12-16 Nolan A. Polson Control of flow and materials for micro devices
US7105354B1 (en) * 1998-06-12 2006-09-12 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha Analyzer
EP1090293B2 (en) 1998-06-24 2019-01-23 Illumina, Inc. Decoding of array sensors with microspheres
US6529835B1 (en) 1998-06-25 2003-03-04 Caliper Technologies Corp. High throughput methods, systems and apparatus for performing cell based screening assays
US6627446B1 (en) * 1998-07-02 2003-09-30 Amersham Biosciences (Sv) Corp Robotic microchannel bioanalytical instrument
US6794197B1 (en) 1998-07-14 2004-09-21 Zyomyx, Inc. Microdevice and method for detecting a characteristic of a fluid
US7155344B1 (en) 1998-07-27 2006-12-26 Caliper Life Sciences, Inc. Distributed database for analytical instruments
US6366924B1 (en) 1998-07-27 2002-04-02 Caliper Technologies Corp. Distributed database for analytical instruments
US6540896B1 (en) 1998-08-05 2003-04-01 Caliper Technologies Corp. Open-Field serial to parallel converter
US6132685A (en) 1998-08-10 2000-10-17 Caliper Technologies Corporation High throughput microfluidic systems and methods
EP1023593A1 (de) * 1998-08-19 2000-08-02 JENOPTIK Aktiengesellschaft Einrichtung zum transport von kleinsten flüssigkeitsmengen und verfahren zu deren herstellung
CN100525876C (zh) 1998-09-17 2009-08-12 阿德文生物系统公司 产生液体电喷射的方法
US6245227B1 (en) 1998-09-17 2001-06-12 Kionix, Inc. Integrated monolithic microfabricated electrospray and liquid chromatography system and method
FR2783919A1 (fr) * 1998-09-25 2000-03-31 Suisse Electronique Microtech Capteur optique integre pour detecter les composants d'un fluide
US6498005B1 (en) 1998-09-30 2002-12-24 Caliper Technologies Corp. Homogeneous assay methods
US20020192719A1 (en) * 1998-09-30 2002-12-19 Caliper Technologies Corp. Homogeneous assay methods
US6086243A (en) * 1998-10-01 2000-07-11 Sandia Corporation Electrokinetic micro-fluid mixer
US6592696B1 (en) 1998-10-09 2003-07-15 Motorola, Inc. Method for fabricating a multilayered structure and the structures formed by the method
US6572830B1 (en) 1998-10-09 2003-06-03 Motorola, Inc. Integrated multilayered microfludic devices and methods for making the same
GB9822185D0 (en) * 1998-10-13 1998-12-02 Zeneca Ltd Device
US6149787A (en) * 1998-10-14 2000-11-21 Caliper Technologies Corp. External material accession systems and methods
US6498497B1 (en) * 1998-10-14 2002-12-24 Caliper Technologies Corp. Microfluidic controller and detector system with self-calibration
AU2003204460B2 (en) * 1998-10-14 2005-11-10 Caliper Life Sciences, Inc. Microfluidic controller and detector system with self-calibration
NL1010327C2 (nl) * 1998-10-15 2000-04-18 Univ Twente Inrichting en werkwijze voor het besturen van een vloeistofstroom.
US6217731B1 (en) * 1998-10-21 2001-04-17 Spectrumedix Corporation Method and apparatus for monitoring and displaying the status of a parallel capillary electrophoresis device
US6086740A (en) 1998-10-29 2000-07-11 Caliper Technologies Corp. Multiplexed microfluidic devices and systems
US6062261A (en) * 1998-12-16 2000-05-16 Lockheed Martin Energy Research Corporation MicrofluIdic circuit designs for performing electrokinetic manipulations that reduce the number of voltage sources and fluid reservoirs
US6150119A (en) * 1999-01-19 2000-11-21 Caliper Technologies Corp. Optimized high-throughput analytical system
US6416642B1 (en) 1999-01-21 2002-07-09 Caliper Technologies Corp. Method and apparatus for continuous liquid flow in microscale channels using pressure injection, wicking, and electrokinetic injection
US20020019059A1 (en) * 1999-01-28 2002-02-14 Calvin Y.H. Chow Devices, systems and methods for time domain multiplexing of reagents
US20050027111A1 (en) * 1999-02-02 2005-02-03 Caliper Life Sciences, Inc. Methods, devices and systems for characterizing proteins
CN1296703C (zh) * 1999-02-02 2007-01-24 卡钳生命科学股份有限公司 鉴定蛋白质的方法、装置和系统
US6913679B1 (en) * 1999-02-11 2005-07-05 The Regents Of The University Of California Apparatus and methods for high resolution separation of sample components on microfabricated channel devices
US6294063B1 (en) * 1999-02-12 2001-09-25 Board Of Regents, The University Of Texas System Method and apparatus for programmable fluidic processing
US6525343B1 (en) 1999-02-18 2003-02-25 Toyo Kohan Co., Ltd. Micro-chip for chemical reaction
ATE556149T1 (de) * 1999-02-23 2012-05-15 Caliper Life Sciences Inc Manipulation von mikropartikeln in mikrofluidischen systemen
US6749814B1 (en) 1999-03-03 2004-06-15 Symyx Technologies, Inc. Chemical processing microsystems comprising parallel flow microreactors and methods for using same
US6503359B2 (en) 1999-03-05 2003-01-07 Burstein Technologies, Inc. Monomolecular adhesion methods for manufacturing microfabricated multilaminate devices
US6171850B1 (en) 1999-03-08 2001-01-09 Caliper Technologies Corp. Integrated devices and systems for performing temperature controlled reactions and analyses
US6148508A (en) * 1999-03-12 2000-11-21 Caliper Technologies Corp. Method of making a capillary for electrokinetic transport of materials
US6500323B1 (en) 1999-03-26 2002-12-31 Caliper Technologies Corp. Methods and software for designing microfluidic devices
JP2000283960A (ja) * 1999-03-31 2000-10-13 Shimadzu Corp マイクロチップ電気泳動装置
WO2000060341A1 (en) * 1999-04-02 2000-10-12 Morphometrix Technologies Inc. Electro-osmotic pumping system and method
US6303343B1 (en) 1999-04-06 2001-10-16 Caliper Technologies Corp. Inefficient fast PCR
US6322683B1 (en) 1999-04-14 2001-11-27 Caliper Technologies Corp. Alignment of multicomponent microfabricated structures
US6605475B1 (en) 1999-04-16 2003-08-12 Perspective Biosystems, Inc. Apparatus and method for sample delivery
US6375817B1 (en) * 1999-04-16 2002-04-23 Perseptive Biosystems, Inc. Apparatus and methods for sample analysis
US6270641B1 (en) 1999-04-26 2001-08-07 Sandia Corporation Method and apparatus for reducing sample dispersion in turns and junctions of microchannel systems
US6555389B1 (en) 1999-05-11 2003-04-29 Aclara Biosciences, Inc. Sample evaporative control
EP1179087B1 (en) 1999-05-17 2019-03-27 Caliper Life Sciences, Inc. Focusing of microparticles in microfluidic systems
US6592821B1 (en) 1999-05-17 2003-07-15 Caliper Technologies Corp. Focusing of microparticles in microfluidic systems
US6472141B2 (en) 1999-05-21 2002-10-29 Caliper Technologies Corp. Kinase assays using polycations
US8080380B2 (en) * 1999-05-21 2011-12-20 Illumina, Inc. Use of microfluidic systems in the detection of target analytes using microsphere arrays
US6287774B1 (en) * 1999-05-21 2001-09-11 Caliper Technologies Corp. Assay methods and system
US8481268B2 (en) 1999-05-21 2013-07-09 Illumina, Inc. Use of microfluidic systems in the detection of target analytes using microsphere arrays
US6485690B1 (en) 1999-05-27 2002-11-26 Orchid Biosciences, Inc. Multiple fluid sample processor and system
US6406605B1 (en) 1999-06-01 2002-06-18 Ysi Incorporated Electroosmotic flow controlled microfluidic devices
EP1185871A4 (en) 1999-06-01 2003-01-15 Caliper Techn Corp MICRO-SCALE ASSAYS AND MICROFLUIDIC DEVICES FOR THE CONTROL OF TRANSPORTER, INDUCED GRADIENT AND BINDING ACTIVITIES
DE19927534B4 (de) * 1999-06-16 2008-01-31 Merck Patent Gmbh Vorrichtung zur Probenaufgabe
DE19927535B4 (de) * 1999-06-16 2004-06-17 Merck Patent Gmbh Miniaturisiertes Analysensystem mit Vorrichtung zum Ausschleusen von Substanzen
AU5405100A (en) * 1999-06-16 2001-01-02 Gesellschaft Zur Forderung Der Spektrochemie Und Angewandten Spektroskopie E.V. Device for preparing samples
JP2001004628A (ja) * 1999-06-18 2001-01-12 Kanagawa Acad Of Sci & Technol 免疫分析装置と免疫分析方法
GB2385014B (en) 1999-06-21 2003-10-15 Micro Chemical Systems Ltd Method of preparing a working solution
US6811668B1 (en) 1999-06-22 2004-11-02 Caliper Life Sciences, Inc. Apparatus for the operation of a microfluidic device
DE19928412C2 (de) * 1999-06-22 2002-03-21 Agilent Technologies Inc Versorgungselement für einen Labor-Mikrochip
DE19964315B4 (de) * 1999-06-22 2005-01-13 Agilent Technologies, Inc. (n.d.Ges.d.Staates Delaware), Palo Alto Analyseneinheit mit einem Schnittstellenelement und einem Labor-Mikrochip
JP2003502655A (ja) * 1999-06-22 2003-01-21 アジレント・テクノロジーズ・インコーポレーテッド 微小流体デバイスの操作用装置
DE19928410C2 (de) * 1999-06-22 2002-11-28 Agilent Technologies Inc Gerätegehäuse mit einer Einrichtung zum Betrieb eines Labor-Mikrochips
DE19964399B4 (de) * 1999-06-22 2005-06-16 Agilent Technologies, Inc. (n.d.Ges.d.Staates Delaware), Palo Alto Einrichtung zum Betrieb eines Labor-Mikrochips mit einem mittels eines Bajonettverschlusses befestigbaren Schnittstellenelement
US6818395B1 (en) 1999-06-28 2004-11-16 California Institute Of Technology Methods and apparatus for analyzing polynucleotide sequences
US7501245B2 (en) 1999-06-28 2009-03-10 Helicos Biosciences Corp. Methods and apparatuses for analyzing polynucleotide sequences
GB9915686D0 (en) * 1999-07-06 1999-09-01 Zeneca Ltd Device
US7223364B1 (en) 1999-07-07 2007-05-29 3M Innovative Properties Company Detection article having fluid control film
US6533914B1 (en) 1999-07-08 2003-03-18 Shaorong Liu Microfabricated injector and capillary array assembly for high-resolution and high throughput separation
US6395232B1 (en) * 1999-07-09 2002-05-28 Orchid Biosciences, Inc. Fluid delivery system for a microfluidic device using a pressure pulse
AU773950B2 (en) 1999-07-16 2004-06-10 Applera Corporation High density electrophoresis device and method
DE19935433A1 (de) 1999-08-01 2001-03-01 Febit Ferrarius Biotech Gmbh Mikrofluidischer Reaktionsträger
US7517442B1 (en) 1999-08-09 2009-04-14 Life Technologies Corporation Facile method and apparatus for the analysis of biological macromolecules in two dimensions using common and familiar electrophoresis formats
KR20020021810A (ko) * 1999-08-11 2002-03-22 야마모토 카즈모토 분석용 카트리지 및 송액 제어 장치
US6696022B1 (en) 1999-08-13 2004-02-24 U.S. Genomics, Inc. Methods and apparatuses for stretching polymers
US6495104B1 (en) 1999-08-19 2002-12-17 Caliper Technologies Corp. Indicator components for microfluidic systems
US6858185B1 (en) 1999-08-25 2005-02-22 Caliper Life Sciences, Inc. Dilutions in high throughput systems with a single vacuum source
US6613581B1 (en) 1999-08-26 2003-09-02 Caliper Technologies Corp. Microfluidic analytic detection assays, devices, and integrated systems
US6613211B1 (en) 1999-08-27 2003-09-02 Aclara Biosciences, Inc. Capillary electrokinesis based cellular assays
WO2001017797A1 (en) 1999-09-10 2001-03-15 Caliper Technologies Corp. Microfabrication methods and devices
EP1226571A4 (en) 1999-09-17 2003-01-29 Bioarray Solutions Llc SYSTEM AND METHOD FOR PROGRAMMABLE GENERATION OF LIGHTING PATTERNS
US6210986B1 (en) 1999-09-23 2001-04-03 Sandia Corporation Microfluidic channel fabrication method
US20020132371A1 (en) * 1999-09-27 2002-09-19 Kreimer David I. Amplification of analyte detection by substrates having particle structures with receptors
US20040023293A1 (en) * 1999-09-27 2004-02-05 Kreimer David I. Biochips for characterizing biological processes
US20030232388A1 (en) * 1999-09-27 2003-12-18 Kreimer David I. Beads having identifiable Raman markers
US6468763B1 (en) 1999-09-29 2002-10-22 Caliper Technologies Corp. Optical detection of transmembrane potential changes
DE19947496C2 (de) * 1999-10-01 2003-05-22 Agilent Technologies Inc Mikrofluidischer Mikrochip
DE19964337B4 (de) * 1999-10-01 2004-09-16 Agilent Technologies, Inc. (n.d.Ges.d.Staates Delaware), Palo Alto Mikrofluidischer Mikrochip mit abbiegbarem Ansaugrohr
WO2001027253A1 (en) 1999-10-08 2001-04-19 Caliper Technologies Corp. Use of nernstein voltage sensitive dyes in measuring transmembrane voltage
JP2001108619A (ja) 1999-10-12 2001-04-20 Minolta Co Ltd 分析装置、試料操作針および試料取り出し方法
DE19949551C2 (de) 1999-10-14 2001-12-13 Agilent Technologies Inc Mikrofluidischer Mikrochip, Energieversorgungseinrichtung und Verfahren zum Betrieb eines mikrofluidischen Mikrochips
US6878255B1 (en) 1999-11-05 2005-04-12 Arrowhead Center, Inc. Microfluidic devices with thick-film electrochemical detection
US7329388B2 (en) * 1999-11-08 2008-02-12 Princeton Biochemicals, Inc. Electrophoresis apparatus having staggered passage configuration
US6406604B1 (en) * 1999-11-08 2002-06-18 Norberto A. Guzman Multi-dimensional electrophoresis apparatus
US6692952B1 (en) * 1999-11-10 2004-02-17 Massachusetts Institute Of Technology Cell analysis and sorting apparatus for manipulation of cells
US6149815A (en) * 1999-11-23 2000-11-21 Sauter; Andrew D. Precise electrokinetic delivery of minute volumes of liquid(s)
CA2290731A1 (en) * 1999-11-26 2001-05-26 D. Jed Harrison Apparatus and method for trapping bead based reagents within microfluidic analysis system
US6432290B1 (en) 1999-11-26 2002-08-13 The Governors Of The University Of Alberta Apparatus and method for trapping bead based reagents within microfluidic analysis systems
US6271038B1 (en) * 1999-12-15 2001-08-07 Glaxo Wellcome Inc. Methods for high throughout determination and ranking of formulations and solubility
US6468761B2 (en) 2000-01-07 2002-10-22 Caliper Technologies, Corp. Microfluidic in-line labeling method for continuous-flow protease inhibition analysis
US6790328B2 (en) * 2000-01-12 2004-09-14 Ut-Battelle, Llc Microfluidic device and method for focusing, segmenting, and dispensing of a fluid stream
CA2397415A1 (en) * 2000-01-12 2001-07-19 Zyomyx, Inc. Microdevice and method for detecting a characteristic of a fluid
US7037416B2 (en) 2000-01-14 2006-05-02 Caliper Life Sciences, Inc. Method for monitoring flow rate using fluorescent markers
EP1248949B1 (en) 2000-01-18 2013-05-22 Advion, Inc. Electrospray device with array of separation columns and method for separation of fluidic samples
US6556923B2 (en) * 2000-01-26 2003-04-29 Caliper Technologies Corp. Software for high throughput microfluidic systems
US6589729B2 (en) 2000-02-04 2003-07-08 Caliper Technologies Corp. Methods, devices, and systems for monitoring time dependent reactions
DE10005844A1 (de) * 2000-02-10 2004-07-22 Andresen, Karin Anordnung zur Charakterisierung biochemischer Reaktionen und zur Analyse biologischer Proben
US20040108207A1 (en) * 2000-02-11 2004-06-10 Aclara Biosciences, Inc. Injection and separation system and method employing transient isotachophoretic stacking
AU2001234997B2 (en) * 2000-02-11 2006-07-27 Monogram Biosciences, Inc. Microfluid device with sample injector and method of use
US6685813B2 (en) 2000-02-11 2004-02-03 Aclara Biosciences, Inc. Tandem isotachophoresis/zone electrophoresis method and system
EP1123739B1 (en) 2000-02-11 2006-11-29 STMicroelectronics S.r.l. Integrated device for microfluid thermoregulation, and manufacturing process thereof
US20020189946A1 (en) * 2000-02-11 2002-12-19 Aclara Biosciences, Inc. Microfluidic injection and separation system and method
DK173796B1 (da) * 2000-02-16 2001-11-05 Nkt Res As Fremgangsmåde til styring af strømning i et strømingssystem
US6685810B2 (en) * 2000-02-22 2004-02-03 California Institute Of Technology Development of a gel-free molecular sieve based on self-assembled nano-arrays
ATE382858T1 (de) 2000-02-23 2008-01-15 Caliper Life Sciences Inc Mehrfach-reservoir-drucksteuersystem
US6681616B2 (en) * 2000-02-23 2004-01-27 Caliper Technologies Corp. Microfluidic viscometer
US7040144B2 (en) * 2000-02-23 2006-05-09 Caliper Life Sciences, Inc. Microfluidic viscometer
WO2001069226A1 (en) * 2000-03-10 2001-09-20 Dna Sciences, Inc. Cross channel device for serial sample injection
US6537433B1 (en) * 2000-03-10 2003-03-25 Applera Corporation Methods and apparatus for the location and concentration of polar analytes using an alternating electric field
US6749735B1 (en) 2000-03-16 2004-06-15 David Le Febre Electromobility focusing controlled channel electrophoresis system
US7141152B2 (en) * 2000-03-16 2006-11-28 Le Febre David A Analyte species separation system
EP1265709A2 (en) * 2000-03-17 2002-12-18 Aclara BioSciences, Inc. Microfluidic device and system with additional peripheral channels
US20020012971A1 (en) 2000-03-20 2002-01-31 Mehta Tammy Burd PCR compatible nucleic acid sieving medium
JP2001281233A (ja) * 2000-03-28 2001-10-10 Inst Of Physical & Chemical Res 水性分配用マイクロチップおよびそれを用いた水性分配方法
DE10017791A1 (de) * 2000-04-10 2001-10-11 Basf Ag Verfahren und Vorrichtung zur Mikrodosierung kleinster Flüssigkeitsmengen für Biopolymerarrays
US6290909B1 (en) * 2000-04-13 2001-09-18 Sandia Corporation Sample injector for high pressure liquid chromatography
US6733645B1 (en) 2000-04-18 2004-05-11 Caliper Technologies Corp. Total analyte quantitation
AU6154101A (en) 2000-05-11 2001-11-20 Caliper Techn Corp Microfluidic devices and methods to regulate hydrodynamic and electrical resistance utilizing bulk viscosity enhancers
US20040009614A1 (en) * 2000-05-12 2004-01-15 Ahn Chong H Magnetic bead-based arrays
AU2001261523B2 (en) 2000-05-12 2005-11-17 Caliper Life Sciences, Inc. Detection of nucleic acid hybridization by fluorescence polarization
GB2362713A (en) * 2000-05-26 2001-11-28 Casect Ltd Sampling system for gas
US6815671B2 (en) 2000-06-09 2004-11-09 The University Of Delaware System and method for chemical analysis using laser ablation
GB2363809B (en) * 2000-06-21 2003-04-02 Schlumberger Holdings Chemical sensor for wellbore applications
US9709559B2 (en) 2000-06-21 2017-07-18 Bioarray Solutions, Ltd. Multianalyte molecular analysis using application-specific random particle arrays
WO2002000100A2 (en) * 2000-06-23 2002-01-03 Daniel Armstrong Method for separation, identification and evaluation of microbes and cells
US6627159B1 (en) * 2000-06-28 2003-09-30 3M Innovative Properties Company Centrifugal filling of sample processing devices
WO2002008744A2 (en) * 2000-07-21 2002-01-31 Aclara Biosciences Inc. Method and devices for capillary electrophoresis with a norbornene based surface coating
CA2391317A1 (en) * 2000-07-26 2002-01-31 The Regent Of The University Of California Manipulation of live cells and inorganic objects with optical micro beam arrays
EP1314024A4 (en) * 2000-08-02 2007-04-11 Caliper Life Sciences Inc HIGH PERFORMANCE-BASED SEPARATION-BASED ANALYSIS SYSTEMS
US20070119711A1 (en) * 2000-08-02 2007-05-31 Caliper Life Sciences, Inc. High throughput separations based analysis systems and methods
AU2001284700B2 (en) * 2000-08-03 2005-12-08 Caliper Life Sciences, Inc. Methods and devices for high throughput fluid delivery
DE10041853C1 (de) * 2000-08-25 2002-02-28 Gmd Gmbh Konfigurierbares Mikroreaktornetzwerk
DE60140553D1 (de) * 2000-09-14 2009-12-31 Caliper Life Sciences Inc MIKROFLUIDISCHE VORRICHTUNGEN UND METHODEN UM TEMPERATUR-VERMITTELTE REAKTIONEN DURCHZUFüHREN
US7057704B2 (en) 2000-09-17 2006-06-06 Bioarray Solutions Ltd. System and method for programmable illumination pattern generation
US20020041831A1 (en) * 2000-09-18 2002-04-11 Battrell C. Frederick Externally controllable surface coatings for microfluidic devices
JP2002184775A (ja) * 2000-12-19 2002-06-28 Mitsubishi Electric Corp 柱状構造物を備えた構造体、その製造方法及びそれを用いたｄｎａ分離デバイス
US6939451B2 (en) * 2000-09-19 2005-09-06 Aclara Biosciences, Inc. Microfluidic chip having integrated electrodes
US6706162B1 (en) * 2000-09-25 2004-03-16 Applera Corporation High speed, high resolution compositions, methods, and kits for capillary electrophoresis
US6994826B1 (en) 2000-09-26 2006-02-07 Sandia National Laboratories Method and apparatus for controlling cross contamination of microfluid channels
US6623860B2 (en) 2000-10-10 2003-09-23 Aclara Biosciences, Inc. Multilevel flow structures
US20030045005A1 (en) 2000-10-17 2003-03-06 Michael Seul Light-controlled electrokinetic assembly of particles near surfaces
US20030057092A1 (en) * 2000-10-31 2003-03-27 Caliper Technologies Corp. Microfluidic methods, devices and systems for in situ material concentration
JP2004513342A (ja) 2000-10-31 2004-04-30 カリパー・テクノロジーズ・コープ． 現場で材料を濃縮するミクロ流体方法、装置及びシステム
US20050011761A1 (en) * 2000-10-31 2005-01-20 Caliper Technologies Corp. Microfluidic methods, devices and systems for in situ material concentration
EP1339496B1 (en) * 2000-11-06 2007-02-28 The Government of the United States of America, as represented by the Secretary of Health and Human Services Sample delivery system with laminar mixing for microvolume biosensing
US20090118139A1 (en) * 2000-11-07 2009-05-07 Caliper Life Sciences, Inc. Microfluidic method and system for enzyme inhibition activity screening
US20020123112A1 (en) * 2000-11-13 2002-09-05 Genoptix Methods for increasing detection sensitivity in optical dielectric sorting systems
US6784420B2 (en) * 2000-11-13 2004-08-31 Genoptix, Inc. Method of separating particles using an optical gradient
US6833542B2 (en) * 2000-11-13 2004-12-21 Genoptix, Inc. Method for sorting particles
US20020160470A1 (en) * 2000-11-13 2002-10-31 Genoptix Methods and apparatus for generating and utilizing linear moving optical gradients
US20030007894A1 (en) 2001-04-27 2003-01-09 Genoptix Methods and apparatus for use of optical forces for identification, characterization and/or sorting of particles
US6936811B2 (en) * 2000-11-13 2005-08-30 Genoptix, Inc. Method for separating micro-particles
US6744038B2 (en) 2000-11-13 2004-06-01 Genoptix, Inc. Methods of separating particles using an optical gradient
US6770182B1 (en) * 2000-11-14 2004-08-03 Sandia National Laboratories Method for producing a thin sample band in a microchannel device
AU2002248149A1 (en) * 2000-11-16 2002-08-12 Fluidigm Corporation Microfluidic devices for introducing and dispensing fluids from microfluidic systems
AU2002227181A1 (en) 2000-11-16 2002-05-27 Burstein Technologies, Inc. Optical biodiscs with reflective layers
US8900811B2 (en) 2000-11-16 2014-12-02 Caliper Life Sciences, Inc. Method and apparatus for generating thermal melting curves in a microfluidic device
EP1343973B2 (en) 2000-11-16 2020-09-16 California Institute Of Technology Apparatus and methods for conducting assays and high throughput screening
AU2002241480A1 (en) * 2000-11-17 2002-06-24 University Of Virginia Patent Foundation Method for orthogonal analyte stacking/injection systems in electrophoresis
US7026131B2 (en) 2000-11-17 2006-04-11 Nagaoka & Co., Ltd. Methods and apparatus for blood typing with optical bio-discs
US7087203B2 (en) 2000-11-17 2006-08-08 Nagaoka & Co., Ltd. Methods and apparatus for blood typing with optical bio-disc
JP2002214241A (ja) * 2000-11-20 2002-07-31 Minolta Co Ltd マイクロチップ
JP2002221485A (ja) * 2000-11-22 2002-08-09 Minolta Co Ltd マイクロチップ
AU2002239289A1 (en) * 2000-11-22 2002-06-03 Burstein Technologies, Inc. Apparatus and methods for separating agglutinants and disperse particles
GB0028647D0 (en) * 2000-11-24 2001-01-10 Nextgen Sciences Ltd Apparatus for chemical assays
US6778724B2 (en) 2000-11-28 2004-08-17 The Regents Of The University Of California Optical switching and sorting of biological samples and microparticles transported in a micro-fluidic device, including integrated bio-chip devices
US6942778B1 (en) * 2000-11-28 2005-09-13 Nanogen, Inc. Microstructure apparatus and method for separating differently charged molecules using an applied electric field
JP3778041B2 (ja) * 2000-12-08 2006-05-24 コニカミノルタホールディングス株式会社 粒子分離機構及び粒子分離装置
JP2002236131A (ja) * 2000-12-08 2002-08-23 Minolta Co Ltd マイクロチップ
US7079468B2 (en) 2000-12-08 2006-07-18 Burstein Technologies, Inc. Optical discs for measuring analytes
US7054258B2 (en) 2000-12-08 2006-05-30 Nagaoka & Co., Ltd. Optical disc assemblies for performing assays
US20020110926A1 (en) * 2001-01-16 2002-08-15 Caliper Technologies Corp. Emulator device
US7070681B2 (en) * 2001-01-24 2006-07-04 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Electrokinetic instability micromixer
WO2002060754A1 (en) * 2001-01-29 2002-08-08 Caliper Technologies Corp. Non-mechanical valves for fluidic systems
US6707548B2 (en) 2001-02-08 2004-03-16 Array Bioscience Corporation Systems and methods for filter based spectrographic analysis
AU2002256998A1 (en) * 2001-02-09 2002-09-19 Microchem Solutions Apparatus and method for small-volume fluid manipulation and transportation
US6875403B2 (en) * 2001-02-09 2005-04-05 Microchem Solutions Method and apparatus for reproducible sample injection on microfabricated devices
US6692700B2 (en) 2001-02-14 2004-02-17 Handylab, Inc. Heat-reduction methods and systems related to microfluidic devices
US6913697B2 (en) 2001-02-14 2005-07-05 Science & Technology Corporation @ Unm Nanostructured separation and analysis devices for biological membranes
US7670559B2 (en) * 2001-02-15 2010-03-02 Caliper Life Sciences, Inc. Microfluidic systems with enhanced detection systems
WO2002103323A2 (en) * 2001-02-15 2002-12-27 Caliper Technologies Corp. Microfluidic systems with enhanced detection systems
US6720148B1 (en) 2001-02-22 2004-04-13 Caliper Life Sciences, Inc. Methods and systems for identifying nucleotides by primer extension
WO2002068821A2 (en) 2001-02-28 2002-09-06 Lightwave Microsystems Corporation Microfluidic control using dieletric pumping
US7016560B2 (en) * 2001-02-28 2006-03-21 Lightwave Microsystems Corporation Microfluidic control for waveguide optical switches, variable attenuators, and other optical devices
US7867776B2 (en) * 2001-03-02 2011-01-11 Caliper Life Sciences, Inc. Priming module for microfluidic chips
US6870613B1 (en) * 2001-03-07 2005-03-22 Carolyn Tisone Simultaneous recording of multispectral fluorescence signatures
US7150999B1 (en) 2001-03-09 2006-12-19 Califer Life Sciences, Inc. Process for filling microfluidic channels
JP2004523243A (ja) 2001-03-12 2004-08-05 カリフォルニア インスティチュート オブ テクノロジー 非同期性塩基伸長によってポリヌクレオチド配列を分析するための方法および装置
US20020151041A1 (en) * 2001-03-15 2002-10-17 Kreimer David I. Enhancing surfaces for analyte detection
US7037417B2 (en) * 2001-03-19 2006-05-02 Ecole Polytechnique Federale De Lausanne Mechanical control of fluids in micro-analytical devices
US6575188B2 (en) * 2001-07-26 2003-06-10 Handylab, Inc. Methods and systems for fluid control in microfluidic devices
US7829025B2 (en) 2001-03-28 2010-11-09 Venture Lending & Leasing Iv, Inc. Systems and methods for thermal actuation of microfluidic devices
US7010391B2 (en) * 2001-03-28 2006-03-07 Handylab, Inc. Methods and systems for control of microfluidic devices
US7323140B2 (en) 2001-03-28 2008-01-29 Handylab, Inc. Moving microdroplets in a microfluidic device
US6852287B2 (en) 2001-09-12 2005-02-08 Handylab, Inc. Microfluidic devices having a reduced number of input and output connections
US8895311B1 (en) 2001-03-28 2014-11-25 Handylab, Inc. Methods and systems for control of general purpose microfluidic devices
US6989129B2 (en) * 2001-04-05 2006-01-24 The President And Fellows Of Harvard College Automated capillary liquid chromatography small volume analysis system
WO2002081183A1 (en) 2001-04-06 2002-10-17 Fluidigm Corporation Polymer surface modification
US6752922B2 (en) 2001-04-06 2004-06-22 Fluidigm Corporation Microfluidic chromatography
EP1384022A4 (en) 2001-04-06 2004-08-04 California Inst Of Techn NUCLEIC ACID AMPLIFICATION USING MICROFLUID DEVICES
JP4362987B2 (ja) * 2001-04-09 2009-11-11 株式会社島津製作所 マイクロチップ電気泳動におけるサンプル導入方法
JP2004530044A (ja) * 2001-04-12 2004-09-30 アストラゼネカ アクチボラグ 微細工学的反応装置
US20030194755A1 (en) * 2001-04-27 2003-10-16 Genoptix, Inc. Early detection of apoptotic events and apoptosis using optophoretic analysis
US20040009540A1 (en) * 2001-04-27 2004-01-15 Genoptix, Inc Detection and evaluation of cancer cells using optophoretic analysis
JP3920221B2 (ja) * 2001-05-02 2007-05-30 アプレラ コーポレイション 電場を使用する分析物の濃縮および精製
WO2002090770A2 (en) * 2001-05-07 2002-11-14 Nanolab Ltd. Method and apparatus for propelling a fluid
KR100442681B1 (ko) * 2001-05-10 2004-08-02 주식회사 디지탈바이오테크놀러지 채널 유닛 및 이 유닛을 이용한 혼합 채널 장치
KR100442680B1 (ko) * 2001-05-10 2004-08-02 주식회사 디지탈바이오테크놀러지 미세 혼합 채널 장치
US7214300B2 (en) * 2001-06-04 2007-05-08 Epocal Inc. Integrated electrokinetic devices and methods of manufacture
US7723123B1 (en) * 2001-06-05 2010-05-25 Caliper Life Sciences, Inc. Western blot by incorporating an affinity purification zone
US20020187564A1 (en) * 2001-06-08 2002-12-12 Caliper Technologies Corp. Microfluidic library analysis
US6977163B1 (en) 2001-06-13 2005-12-20 Caliper Life Sciences, Inc. Methods and systems for performing multiple reactions by interfacial mixing
US20030077570A1 (en) * 2001-09-20 2003-04-24 Coventor, Inc. Small molecule substrate based enzyme activity assays
US7179423B2 (en) * 2001-06-20 2007-02-20 Cytonome, Inc. Microfluidic system including a virtual wall fluid interface port for interfacing fluids with the microfluidic system
US20020197733A1 (en) * 2001-06-20 2002-12-26 Coventor, Inc. Microfluidic system including a virtual wall fluid interface port for interfacing fluids with the microfluidic system
US20030015425A1 (en) * 2001-06-20 2003-01-23 Coventor Inc. Microfluidic system including a virtual wall fluid interface port for interfacing fluids with the microfluidic system
CA2451753A1 (en) * 2001-06-20 2003-01-03 Cytonome, Inc. Microfluidic system including a virtual wall fluid interface port for interfacing fluids with the microfluidic system
US20020195343A1 (en) * 2001-06-20 2002-12-26 Coventor, Inc. Microfabricated separation device employing a virtual wall for interfacing fluids
US7211442B2 (en) * 2001-06-20 2007-05-01 Cytonome, Inc. Microfluidic system including a virtual wall fluid interface port for interfacing fluids with the microfluidic system
US7262063B2 (en) 2001-06-21 2007-08-28 Bio Array Solutions, Ltd. Directed assembly of functional heterostructures
EP1493487A1 (de) * 2001-06-28 2005-01-05 Agilent Technologies, Inc. Mikrofluid-System mit ESI-Reststromregelung
GB0116384D0 (en) * 2001-07-04 2001-08-29 Diagnoswiss Sa Microfluidic chemical assay apparatus and method
US20030027225A1 (en) * 2001-07-13 2003-02-06 Caliper Technologies Corp. Microfluidic devices and systems for separating components of a mixture
KR100455661B1 (ko) * 2001-07-20 2004-11-12 학교법인 포항공과대학교 아민 화합물 분석용 랩온어칩
US20060062696A1 (en) 2001-07-27 2006-03-23 Caliper Life Sciences, Inc. Optimized high throughput analytical systems
US7060171B1 (en) * 2001-07-31 2006-06-13 Caliper Life Sciences, Inc. Methods and systems for reducing background signal in assays
US6890409B2 (en) * 2001-08-24 2005-05-10 Applera Corporation Bubble-free and pressure-generating electrodes for electrophoretic and electroosmotic devices
US6803568B2 (en) 2001-09-19 2004-10-12 Predicant Biosciences, Inc. Multi-channel microfluidic chip for electrospray ionization
US6972173B2 (en) * 2002-03-14 2005-12-06 Intel Corporation Methods to increase nucleotide signals by raman scattering
US7238477B2 (en) * 2001-09-24 2007-07-03 Intel Corporation Methods to increase nucleotide signals by Raman scattering
US20030108664A1 (en) * 2001-10-05 2003-06-12 Kodas Toivo T. Methods and compositions for the formation of recessed electrical features on a substrate
US20030072682A1 (en) * 2001-10-11 2003-04-17 Dan Kikinis Method and apparatus for performing biochemical testing in a microenvironment
CA2497740C (en) 2001-10-15 2011-06-21 Bioarray Solutions, Ltd. Multiplexed analysis of polymorphic loci by probe elongation-mediated detection
US6966880B2 (en) * 2001-10-16 2005-11-22 Agilent Technologies, Inc. Universal diagnostic platform
US6783647B2 (en) * 2001-10-19 2004-08-31 Ut-Battelle, Llc Microfluidic systems and methods of transport and lysis of cells and analysis of cell lysate
JP2005525787A (ja) * 2001-10-24 2005-09-02 シンギュレックス・インコーポレイテッド プローブとの相互作用による遺伝子ハプロタイプの検出方法
WO2003038424A1 (en) * 2001-11-02 2003-05-08 Imperial College Innovations Limited Capillary electrophoresis microchip, system and method
EP1451350A4 (en) * 2001-11-05 2006-05-10 Transgenomic Inc PROCESSES, SYSTEMS AND KITS FOR THE ANALYSIS OF POLYNUCLEOTIDES
US20030086333A1 (en) * 2001-11-05 2003-05-08 Constantinos Tsouris Electrohydrodynamic mixing on microfabricated devices
US20040028559A1 (en) * 2001-11-06 2004-02-12 Peter Schuck Sample delivery system with laminar mixing for microvolume biosensing
US6750661B2 (en) 2001-11-13 2004-06-15 Caliper Life Sciences, Inc. Method and apparatus for controllably effecting samples using two signals
US7247274B1 (en) 2001-11-13 2007-07-24 Caliper Technologies Corp. Prevention of precipitate blockage in microfluidic channels
GB0128350D0 (en) 2001-11-27 2002-01-16 Lab901 Ltd Non-rigid apparatus for microfluidic applications
CN1164939C (zh) 2001-11-30 2004-09-01 清华大学 检测核苷酸和单核苷酸多态性用的毛细管电泳芯片装置
WO2003048295A1 (en) 2001-11-30 2003-06-12 Fluidigm Corporation Microfluidic device and methods of using same
WO2003050035A2 (en) * 2001-12-06 2003-06-19 Nanostream, Inc. Adhesiveless microfluidic device fabrication
WO2003054524A1 (en) * 2001-12-11 2003-07-03 Sau Lan Tang Staats Microfluidic devices and methods for two-dimensional separations
US20030116552A1 (en) * 2001-12-20 2003-06-26 Stmicroelectronics Inc. Heating element for microfluidic and micromechanical applications
US7105810B2 (en) 2001-12-21 2006-09-12 Cornell Research Foundation, Inc. Electrospray emitter for microfluidic channel
US7344628B2 (en) 2002-02-08 2008-03-18 The University Of Louisville Research Foundation Capillary electrophoresis-electrochemical detection microchip device and supporting circuits
US6814859B2 (en) * 2002-02-13 2004-11-09 Nanostream, Inc. Frit material and bonding method for microfluidic separation devices
US6958119B2 (en) 2002-02-26 2005-10-25 Agilent Technologies, Inc. Mobile phase gradient generation microfluidic device
EP1485191B1 (en) 2002-03-05 2012-08-01 Caliper Life Sciences, Inc. Mixed mode microfluidic system and method
US7303727B1 (en) 2002-03-06 2007-12-04 Caliper Life Sciences, Inc Microfluidic sample delivery devices, systems, and methods
US7195986B1 (en) * 2002-03-08 2007-03-27 Caliper Life Sciences, Inc. Microfluidic device with controlled substrate conductivity
US7252928B1 (en) 2002-03-12 2007-08-07 Caliper Life Sciences, Inc. Methods for prevention of surface adsorption of biological materials to capillary walls in microchannels
US7223371B2 (en) * 2002-03-14 2007-05-29 Micronics, Inc. Microfluidic channel network device
GB0206117D0 (en) * 2002-03-15 2002-04-24 Imaging Res Solutions Ltd Use of microfabricated devices
US7312085B2 (en) 2002-04-01 2007-12-25 Fluidigm Corporation Microfluidic particle-analysis systems
AU2003224817B2 (en) * 2002-04-01 2008-11-06 Fluidigm Corporation Microfluidic particle-analysis systems
US7419784B2 (en) * 2002-04-02 2008-09-02 Dubrow Robert S Methods, systems and apparatus for separation and isolation of one or more sample components of a sample biological material
US6808075B2 (en) 2002-04-17 2004-10-26 Cytonome, Inc. Method and apparatus for sorting particles
US6976590B2 (en) * 2002-06-24 2005-12-20 Cytonome, Inc. Method and apparatus for sorting particles
US9943847B2 (en) 2002-04-17 2018-04-17 Cytonome/St, Llc Microfluidic system including a bubble valve for regulating fluid flow through a microchannel
US8241883B2 (en) 2002-04-24 2012-08-14 Caliper Life Sciences, Inc. High throughput mobility shift
US9126165B1 (en) 2002-04-24 2015-09-08 The University Of North Carolina At Greensboro Nucleic acid arrays to monitor water and other ecosystems
US8383342B2 (en) 2002-04-24 2013-02-26 The University Of North Carolina At Greensboro Compositions, products, methods and systems to monitor water and other ecosystems
US8048623B1 (en) 2002-04-24 2011-11-01 The University Of North Carolina At Greensboro Compositions, products, methods and systems to monitor water and other ecosystems
US20030211461A1 (en) * 2002-05-01 2003-11-13 Genoptix, Inc Optophoretic detection of durgs exhibiting inhibitory effect on Bcr-Abl positive tumor cells
US20040033539A1 (en) * 2002-05-01 2004-02-19 Genoptix, Inc Method of using optical interrogation to determine a biological property of a cell or population of cells
US6794734B2 (en) * 2002-05-03 2004-09-21 Mia-Com Heterojunction P-I-N diode and method of making the same
EP2283917B1 (en) * 2002-05-09 2021-12-15 The University of Chicago Device for pressure-driven plug transport and reaction
US7901939B2 (en) 2002-05-09 2011-03-08 University Of Chicago Method for performing crystallization and reactions in pressure-driven fluid plugs
DE10223127C1 (de) * 2002-05-24 2003-10-02 Fraunhofer Ges Forschung Elektrisches Mikrofluidik-Multiplex-System und dessen Verwendung
US20030217923A1 (en) * 2002-05-24 2003-11-27 Harrison D. Jed Apparatus and method for trapping bead based reagents within microfluidic analysis systems
US20030229672A1 (en) * 2002-06-05 2003-12-11 Kohn Daniel Mark Enforceable spam identification and reduction system, and method thereof
US7161356B1 (en) 2002-06-05 2007-01-09 Caliper Life Sciences, Inc. Voltage/current testing equipment for microfluidic devices
US7361313B2 (en) * 2003-02-18 2008-04-22 Intel Corporation Methods for uniform metal impregnation into a nanoporous material
GB0213979D0 (en) * 2002-06-18 2002-07-31 Sec Dep Of The Home Department Improvements in and relating to analysis
US20030230524A1 (en) * 2002-06-18 2003-12-18 Naohiro Soga Chromatographic chip and method of fabrication thereof
US20050238506A1 (en) * 2002-06-21 2005-10-27 The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. Electromagnetically-actuated microfluidic flow regulators and related applications
US20060086309A1 (en) * 2002-06-24 2006-04-27 Fluiding Corporation Recirculating fluidic network and methods for using the same
GB0216077D0 (en) * 2002-07-11 2002-08-21 Univ Cranfield Reconfigurable microfluidic device
DE10232849A1 (de) * 2002-07-19 2004-02-12 Abb Patent Gmbh Gasanalyseeinrichtung zur Qualitätsüberwachung eines gasförmigen Stoffes oder Stoffgemisches, insbesondere Luft
EP1552013A1 (en) * 2002-07-26 2005-07-13 Applera Corporation Microfluidic device including purification column with excess diluent, and method
US7244961B2 (en) * 2002-08-02 2007-07-17 Silicon Valley Scientific Integrated system with modular microfluidic components
AU2003261360A1 (en) * 2002-08-02 2004-02-23 Amersham Biosciences (Sv) Corp Integrated microchip design
KR100480338B1 (ko) * 2002-08-08 2005-03-30 한국전자통신연구원 극소량의 유체제어를 위한 미세 유체제어소자
US7381317B2 (en) * 2002-08-12 2008-06-03 Beckman Coulter, Inc. Methods and compositions for capillary electrophoresis (CE)
BR0313618A (pt) 2002-08-21 2005-06-21 Shell Int Research Método para análise quìmica de fluidos de poço
US8277753B2 (en) 2002-08-23 2012-10-02 Life Technologies Corporation Microfluidic transfer pin
US20040053209A1 (en) * 2002-09-12 2004-03-18 Genoptix, Inc Detection and evaluation of topoisomerase inhibitors using optophoretic analysis
ITTO20020809A1 (it) * 2002-09-17 2004-03-18 St Microelectronics Srl Micropompa, in particolare per un dispositivo integrato di analisi del dna.
ITTO20020808A1 (it) * 2002-09-17 2004-03-18 St Microelectronics Srl Dispositivo integrato di analisi del dna.
US7329545B2 (en) * 2002-09-24 2008-02-12 Duke University Methods for sampling a liquid flow
US6911132B2 (en) 2002-09-24 2005-06-28 Duke University Apparatus for manipulating droplets by electrowetting-based techniques
JP2006501056A (ja) 2002-09-25 2006-01-12 カリフォルニア インスティテュート オブ テクノロジー ミクロ流体大規模集積
EP2359689B1 (en) 2002-09-27 2015-08-26 The General Hospital Corporation Microfluidic device for cell separation and use thereof
TW590982B (en) 2002-09-27 2004-06-11 Agnitio Science & Technology I Micro-fluid driving device
WO2004040001A2 (en) 2002-10-02 2004-05-13 California Institute Of Technology Microfluidic nucleic acid analysis
US20040067167A1 (en) * 2002-10-08 2004-04-08 Genoptix, Inc. Methods and apparatus for optophoretic diagnosis of cells and particles
GB2395006A (en) * 2002-10-29 2004-05-12 Micro Chemical Systems Ltd Apparatus and method for performing an assay
US7932098B2 (en) * 2002-10-31 2011-04-26 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Microfluidic system utilizing thin-film layers to route fluid
US20040086872A1 (en) * 2002-10-31 2004-05-06 Childers Winthrop D. Microfluidic system for analysis of nucleic acids
US20040091850A1 (en) * 2002-11-08 2004-05-13 Travis Boone Single cell analysis of membrane molecules
US7108775B2 (en) * 2002-11-08 2006-09-19 Applera Corporation Apparatus and method for confining eluted samples in electrophoresis systems
AU2003298655A1 (en) 2002-11-15 2004-06-15 Bioarray Solutions, Ltd. Analysis, secure access to, and transmission of array images
EP1565737A4 (en) * 2002-11-20 2007-02-14 Univ Virginia SEPARATION OF SPERM CELLS FROM OTHER BIOLOGICAL SUBSTANCES USING MICRO-PRODUCED EQUIPMENT, AND RELATED METHODS
US7189578B1 (en) * 2002-12-02 2007-03-13 Cfd Research Corporation Methods and systems employing electrothermally induced flow for mixing and cleaning in microsystems
CN101158695A (zh) * 2002-12-04 2008-04-09 斯宾克斯公司 流体的可程控微量控制用方法
WO2004055492A2 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Aclara Biosciences, Inc. Closed-loop control of electrokinetic processes in microfludic devices based on optical readings
EP1573061A4 (en) * 2002-12-18 2006-03-08 Aclara Biosciences Inc MULTIPLEX IMMUNOHISTOCHEMICAL TESTS USING MOLECULAR MARKERS
US20040121474A1 (en) * 2002-12-19 2004-06-24 Genoptix, Inc Detection and evaluation of chemically-mediated and ligand-mediated t-cell activation using optophoretic analysis
US20040121307A1 (en) * 2002-12-19 2004-06-24 Genoptix, Inc Early detection of cellular differentiation using optophoresis
DE10260308B3 (de) * 2002-12-20 2004-05-06 Siemens Ag Mikrostrukturierte Anordnung zur Behandlung mindestens eines Fluids
DE10260310B3 (de) * 2002-12-20 2004-05-06 Siemens Ag Mikrostrukturierte Anordnung zur Behandlung eines Fluids
US20060113190A1 (en) * 2002-12-27 2006-06-01 Kurnik Ronald T Microfluidic device and method for improved sample handling
US7445926B2 (en) 2002-12-30 2008-11-04 The Regents Of The University Of California Fluid control structures in microfluidic devices
KR100506185B1 (ko) * 2003-01-03 2005-08-04 주식회사 옵트론-텍 뇌혈관 질환 진단 시스템의 실험실 칩.
US6833068B2 (en) * 2003-01-13 2004-12-21 Sandia National Laboratories Passive injection control for microfluidic systems
WO2004065000A1 (en) 2003-01-21 2004-08-05 Illumina Inc. Chemical reaction monitor
US7355010B2 (en) 2003-01-30 2008-04-08 Bellbrook Labs, Llc Assay method for group transfer reactions
US8088897B2 (en) * 2003-01-30 2012-01-03 BellBrook Labs, Inc. Assay method for group transfer reactions
CA2514877A1 (en) * 2003-01-30 2004-08-12 Bellbrook Labs, Llc Assay method for group transfer reactions
CN100389321C (zh) * 2003-02-19 2008-05-21 浙江大学 微分析芯片贮液池内的液位稳定装置及其使用方法
SE0300454D0 (sv) * 2003-02-19 2003-02-19 Aamic Ab Nozzles for electrospray ionization and methods of fabricating them
US20050014134A1 (en) * 2003-03-06 2005-01-20 West Jason Andrew Appleton Viral identification by generation and detection of protein signatures
US20040179972A1 (en) * 2003-03-14 2004-09-16 Nanostream, Inc. Systems and methods for detecting manufacturing defects in microfluidic devices
US7147764B2 (en) * 2003-03-28 2006-12-12 Applera Corporation Dual electrode injection of analyte into a capillary electrophoretic device
US7604965B2 (en) 2003-04-03 2009-10-20 Fluidigm Corporation Thermal reaction device and method for using the same
DE10315514B3 (de) * 2003-04-04 2004-09-30 Siemens Ag Mikrofluidische Einrichtung zur gesteuerten Einleitung eines Fluids in einen Kanal
US20040195099A1 (en) * 2003-04-04 2004-10-07 Jacobson Stephen C. Sample filtration, concentration and separation on microfluidic devices
EP1620203A2 (en) * 2003-04-10 2006-02-01 U.S. Genomics, Inc. Manipulation of polymers in a microchannel
WO2004094986A2 (en) * 2003-04-16 2004-11-04 Handylab, Inc. System and method for electrochemical detection of biological compounds
US7007710B2 (en) 2003-04-21 2006-03-07 Predicant Biosciences, Inc. Microfluidic devices and methods
DE10318864B3 (de) * 2003-04-25 2004-09-23 Siemens Ag Mikrofluidische Einrichtung zur gesteuerten Einleitung eines Fluids in einen Kanal
US7425700B2 (en) * 2003-05-22 2008-09-16 Stults John T Systems and methods for discovery and analysis of markers
US20040236603A1 (en) * 2003-05-22 2004-11-25 Biospect, Inc. System of analyzing complex mixtures of biological and other fluids to identify biological state information
US7373255B2 (en) 2003-06-06 2008-05-13 Biacore Ab Method and system for determination of molecular interaction parameters
US7344681B1 (en) 2003-06-06 2008-03-18 Sandia Corporation Planar micromixer
SE0301639D0 (sv) 2003-06-06 2003-06-06 Biacore Ab Method and apparatus for characterization of intercations
EP1636564A1 (en) * 2003-06-13 2006-03-22 The General Hospital Corporation Microfluidic systems for size based removal of red blood cells and platelets from blood
US20050103713A1 (en) * 2003-07-30 2005-05-19 Ramsey J. M. Devices with small-scale channels and the fabrication thereof by etching
WO2005011867A2 (en) 2003-07-31 2005-02-10 Handylab, Inc. Processing particle-containing samples
WO2005019419A2 (en) * 2003-07-31 2005-03-03 Singulex, Inc. Co-detection of single polypeptide and polynucleotide molecules
EP1668355A4 (en) * 2003-08-28 2011-11-09 Celula Inc METHODS AND APPARATUS FOR SORTING CELLS USING AN OPTICAL SWITCH IN A MICROFLUIDIC CHANNEL NETWORK
CA2537091A1 (en) * 2003-09-01 2005-03-10 Inverness Medical Switzerland Gmbh Sampling device with capillary action
EP2541239B1 (en) * 2003-09-05 2019-05-01 Caliper Life Sciences, Inc. Isotachophoresis method
US7316320B2 (en) * 2003-09-18 2008-01-08 Intel Corporation Sorting charged particles
CA2539824C (en) 2003-09-22 2015-02-03 Xinwen Wang Surface immobilized polyelectrolyte with multiple functional groups capable of covalently bonding to biomolecules
US20050232817A1 (en) * 2003-09-26 2005-10-20 The University Of Cincinnati Functional on-chip pressure generator using solid chemical propellant
US7537807B2 (en) 2003-09-26 2009-05-26 Cornell University Scanned source oriented nanofiber formation
US20080021674A1 (en) * 2003-09-30 2008-01-24 Robert Puskas Methods for Enhancing the Analysis of Particle Detection
US7718133B2 (en) 2003-10-09 2010-05-18 3M Innovative Properties Company Multilayer processing devices and methods
CA2544041C (en) 2003-10-28 2015-12-08 Bioarray Solutions Ltd. Optimization of gene expression analysis using immobilized capture probes
US20050095602A1 (en) * 2003-11-04 2005-05-05 West Jason A. Microfluidic integrated microarrays for biological detection
JP2007510935A (ja) * 2003-11-07 2007-04-26 プリンストン・バイオケミカルズ・インコーポレーテッド 多次元電気泳動装置
US8007724B2 (en) * 2003-11-07 2011-08-30 Princeton Biochemicals, Inc. Electrophoresis apparatus having at least one auxiliary buffer passage
US7169560B2 (en) 2003-11-12 2007-01-30 Helicos Biosciences Corporation Short cycle methods for sequencing polynucleotides
US7588671B2 (en) 2003-11-21 2009-09-15 Ebara Corporation Microfluidic treatment method and device
US7329391B2 (en) * 2003-12-08 2008-02-12 Applera Corporation Microfluidic device and material manipulating method using same
DE10350484B4 (de) * 2003-12-20 2006-02-02 Ehrfeld Mikrotechnik Bts Gmbh Verfahren und Vorrichtung zur Markierung von Proteinen
EP1697732A1 (en) * 2003-12-23 2006-09-06 Caliper Life Sciences, Inc. Analyte injection system
US20050161327A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-28 Michele Palmieri Microfluidic device and method for transporting electrically charged substances through a microchannel of a microfluidic device
JP2005227745A (ja) * 2004-01-14 2005-08-25 Seiko Epson Corp 液晶表示装置及び電子機器
US7867194B2 (en) 2004-01-29 2011-01-11 The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. Drug delivery apparatus
EP1713571B1 (en) * 2004-01-29 2008-04-09 Agilent Technologies, Inc. Mixing of fluids
WO2005072793A1 (en) 2004-01-29 2005-08-11 The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. Implantable drug delivery apparatus
WO2005080605A2 (en) 2004-02-19 2005-09-01 Helicos Biosciences Corporation Methods and kits for analyzing polynucleotide sequences
EP1757357B1 (en) * 2004-03-23 2013-04-24 Japan Science and Technology Agency Method and device for producing micro-droplets
US20050224350A1 (en) * 2004-03-30 2005-10-13 Intel Corporation Counter electroseparation device with integral pump and sidearms for improved control and separation
EP1757926B1 (en) * 2004-04-28 2019-04-10 ARKRAY, Inc. Electrophoretic chip and electrophoretic device having the same
US20050244973A1 (en) * 2004-04-29 2005-11-03 Predicant Biosciences, Inc. Biological patterns for diagnosis and treatment of cancer
US7273590B2 (en) * 2004-04-29 2007-09-25 Industrial Technology Research Institute gravity-driven apparatus and method for control of microfluidic devices
ES2572382T3 (es) 2004-05-03 2016-05-31 Handylab Inc Un dispositivo microfluídico para el procesamiento de muestras que contienen polinucleótidos
US8852862B2 (en) 2004-05-03 2014-10-07 Handylab, Inc. Method for processing polynucleotide-containing samples
EP1747453B1 (en) * 2004-05-13 2009-09-02 Agilent Technologies, Inc. Controlling sample loading of a specimen
CA2567537A1 (en) 2004-05-21 2005-12-01 Caliper Life Sciences, Inc. Automated system for handling microfluidic devices
US7635562B2 (en) 2004-05-25 2009-12-22 Helicos Biosciences Corporation Methods and devices for nucleic acid sequence determination
US7476734B2 (en) 2005-12-06 2009-01-13 Helicos Biosciences Corporation Nucleotide analogs
WO2006085905A1 (en) 2004-05-28 2006-08-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Programmable fluidic processors
US7799553B2 (en) * 2004-06-01 2010-09-21 The Regents Of The University Of California Microfabricated integrated DNA analysis system
EP1755783A1 (en) * 2004-06-04 2007-02-28 Crystal Vision Microsystems LLC Device and process for continuous on-chip flow injection analysis
TWI291025B (en) * 2004-06-29 2007-12-11 Univ Nat Cheng Kung An integral micro-dialysis electrophoresis chip having on-line labeling function and the analysis method thereof
EP1618955B1 (en) * 2004-07-19 2010-12-22 STMicroelectronics Srl Biological molecules detection device having increased detection rate, and method for quick detection of biological molecules
US20060022130A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-02 Predicant Biosciences, Inc., A Delaware Corporation Microfluidic devices and methods with integrated electrical contact
US7848889B2 (en) 2004-08-02 2010-12-07 Bioarray Solutions, Ltd. Automated analysis of multiplexed probe-target interaction patterns: pattern matching and allele identification
US7211184B2 (en) * 2004-08-04 2007-05-01 Ast Management Inc. Capillary electrophoresis devices
US7618524B1 (en) 2004-08-10 2009-11-17 Sandia Corporation Polymeric salt bridges for conducting electric current in microfluidic devices
CN101073002B (zh) 2004-09-15 2012-08-08 英特基因有限公司 微流体装置
US20060060769A1 (en) * 2004-09-21 2006-03-23 Predicant Biosciences, Inc. Electrospray apparatus with an integrated electrode
US7828954B2 (en) * 2004-09-21 2010-11-09 Gamida For Life B.V. Electrode based patterning of thin film self-assembled nanoparticles
US7524672B2 (en) * 2004-09-22 2009-04-28 Sandia Corporation Microfluidic microarray systems and methods thereof
US7550267B2 (en) 2004-09-23 2009-06-23 University Of Washington Microscale diffusion immunoassay utilizing multivalent reactants
US7592139B2 (en) 2004-09-24 2009-09-22 Sandia National Laboratories High temperature flow-through device for rapid solubilization and analysis
US7591883B2 (en) 2004-09-27 2009-09-22 Cornell Research Foundation, Inc. Microfiber supported nanofiber membrane
US7572640B2 (en) * 2004-09-28 2009-08-11 Singulex, Inc. Method for highly sensitive detection of single protein molecules labeled with fluorescent moieties
JP2008514955A (ja) * 2004-09-28 2008-05-08 シンギュレックス・インコーポレイテッド サンプル分析システムおよび方法
US8685711B2 (en) * 2004-09-28 2014-04-01 Singulex, Inc. Methods and compositions for highly sensitive detection of molecules
US9040305B2 (en) * 2004-09-28 2015-05-26 Singulex, Inc. Method of analysis for determining a specific protein in blood samples using fluorescence spectrometry
US20060065532A1 (en) * 2004-09-30 2006-03-30 Matthias Stiene Microfluidic analytical system with accessible electrically conductive contact pads
US7534097B2 (en) * 2004-10-15 2009-05-19 Nanyang Technological University Method and apparatus for controlling multi-fluid flow in a micro channel
AU2005299590B2 (en) 2004-10-27 2010-09-16 Cepheid Closed-system multi-stage nucleic acid amplification reactions
KR100571845B1 (ko) * 2004-10-28 2006-04-17 삼성전자주식회사 유체의 혼합방법 및 그 방법을 이용한 혼합장치
US20060094004A1 (en) * 2004-10-28 2006-05-04 Akihisa Nakajima Micro-reactor, biological material inspection device, and microanalysis system
US20060205061A1 (en) * 2004-11-24 2006-09-14 California Institute Of Technology Biosensors based upon actuated desorption
US9260693B2 (en) 2004-12-03 2016-02-16 Cytonome/St, Llc Actuation of parallel microfluidic arrays
US7220549B2 (en) 2004-12-30 2007-05-22 Helicos Biosciences Corporation Stabilizing a nucleic acid for nucleic acid sequencing
AU2006208124B2 (en) * 2005-01-25 2011-09-15 Massachusetts Institute Of Technology Electrokinetic concentration device and methods of use thereof
DK1859330T3 (da) 2005-01-28 2012-10-15 Univ Duke Apparater og fremgangsmåder til håndtering af små dråber på et trykt kredsløbskort
US7482120B2 (en) 2005-01-28 2009-01-27 Helicos Biosciences Corporation Methods and compositions for improving fidelity in a nucleic acid synthesis reaction
US20070017812A1 (en) * 2005-03-30 2007-01-25 Luc Bousse Optimized Sample Injection Structures in Microfluidic Separations
US20060246493A1 (en) 2005-04-04 2006-11-02 Caliper Life Sciences, Inc. Method and apparatus for use in temperature controlled processing of microfluidic samples
US20070026413A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 Mehmet Toner Devices and methods for enrichment and alteration of circulating tumor cells and other particles
US20070026415A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 Martin Fuchs Devices and methods for enrichment and alteration of circulating tumor cells and other particles
US20070196820A1 (en) 2005-04-05 2007-08-23 Ravi Kapur Devices and methods for enrichment and alteration of cells and other particles
US20070026417A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 Martin Fuchs Devices and methods for enrichment and alteration of circulating tumor cells and other particles
US20070026414A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 Martin Fuchs Devices and methods for enrichment and alteration of circulating tumor cells and other particles
US8501416B2 (en) 2005-04-19 2013-08-06 President And Fellows Of Harvard College Fluidic structures including meandering and wide channels
US20070031819A1 (en) * 2005-04-26 2007-02-08 University Of Washington Microfluidic systems for biological and molecular analysis and methods thereof
KR101637140B1 (ko) 2005-05-09 2016-07-06 테라노스, 인코포레이티드 현장진료 유체 시스템 및 그 용도
JP2006317357A (ja) * 2005-05-13 2006-11-24 Shimadzu Corp マイクロチップ電気泳動方法及び装置
US8206974B2 (en) * 2005-05-19 2012-06-26 Netbio, Inc. Ruggedized apparatus for analysis of nucleic acid and proteins
FR2887241B1 (fr) * 2005-06-15 2008-01-11 Rhodia Chimie Sa Dispositif d'ecoulement microfluidique permettant de determiner des parametres d'une transformation physique et/ou chimique, et son utilisation
US7919323B2 (en) 2005-06-15 2011-04-05 Rhodia Operations Microfluidic flow devices for determining parameters of physical and/or chemical transformations
US20070014699A1 (en) 2005-06-23 2007-01-18 Beckman Coulter, Inc, Methods and apparatus for improving the sensitivity of capillary zone electrophoresis
US20070128083A1 (en) * 2005-07-18 2007-06-07 U.S. Genomics, Inc. Microfluidic methods and apparatuses for sample preparation and analysis
US20070059680A1 (en) * 2005-09-15 2007-03-15 Ravi Kapur System for cell enrichment
US20070026416A1 (en) * 2005-07-29 2007-02-01 Martin Fuchs Devices and methods for enrichment and alteration of circulating tumor cells and other particles
US8921102B2 (en) 2005-07-29 2014-12-30 Gpb Scientific, Llc Devices and methods for enrichment and alteration of circulating tumor cells and other particles
US20090181421A1 (en) * 2005-07-29 2009-07-16 Ravi Kapur Diagnosis of fetal abnormalities using nucleated red blood cells
DE602005011963D1 (de) * 2005-08-16 2009-02-05 Agilent Technologies Inc Flüssigkeitseinspritzsystem
US7666593B2 (en) 2005-08-26 2010-02-23 Helicos Biosciences Corporation Single molecule sequencing of captured nucleic acids
US7915030B2 (en) * 2005-09-01 2011-03-29 Canon U.S. Life Sciences, Inc. Method and molecular diagnostic device for detection, analysis and identification of genomic DNA
ES2338256T3 (es) * 2005-09-02 2010-05-05 Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Procedimiento de formacion de complejos y procedimiento de separacion.
US20070059718A1 (en) * 2005-09-15 2007-03-15 Mehmet Toner Systems and methods for enrichment of analytes
US20070059719A1 (en) * 2005-09-15 2007-03-15 Michael Grisham Business methods for prenatal Diagnosis
US20070059774A1 (en) * 2005-09-15 2007-03-15 Michael Grisham Kits for Prenatal Testing
US20070059716A1 (en) * 2005-09-15 2007-03-15 Ulysses Balis Methods for detecting fetal abnormality
US20070059683A1 (en) * 2005-09-15 2007-03-15 Tom Barber Veterinary diagnostic system
US20070059781A1 (en) * 2005-09-15 2007-03-15 Ravi Kapur System for size based separation and analysis
US7988839B2 (en) 2005-09-20 2011-08-02 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Capillary electrophoresis systems and methods
CN1319848C (zh) * 2005-09-22 2007-06-06 上海交通大学 阵列式多腔压电驱动微混合器
JP5592606B2 (ja) * 2005-10-04 2014-09-17 ヘッドウェイ テクノロジーズ，インク． 被分析物のマイクロ流体的検出
US20070199821A1 (en) * 2005-10-05 2007-08-30 Chow Andrea W Automated two-dimensional gel electrophoresis
US7727371B2 (en) * 2005-10-07 2010-06-01 Caliper Life Sciences, Inc. Electrode apparatus for use with a microfluidic device
JP2009511059A (ja) * 2005-10-11 2009-03-19 ハンディーラブ インコーポレイテッド ポリヌクレオチドサンプル調製装置
US20080311585A1 (en) * 2005-11-02 2008-12-18 Affymetrix, Inc. System and method for multiplex liquid handling
US20080038714A1 (en) * 2005-11-02 2008-02-14 Affymetrix, Inc. Instrument to Pneumatically Control Lab Cards and Method Thereof
US8007267B2 (en) 2005-11-02 2011-08-30 Affymetrix, Inc. System and method for making lab card by embossing
US20070099288A1 (en) * 2005-11-02 2007-05-03 Affymetrix, Inc. Microfluidic Methods, Devices, and Systems for Fluid Handling
US8075852B2 (en) 2005-11-02 2011-12-13 Affymetrix, Inc. System and method for bubble removal
DE102005055866A1 (de) * 2005-11-23 2007-05-24 Hte Ag The High Throughput Experimentation Company Verfahren zur Herstellung von Aryl-Aryl gekoppelter Verbindungen
KR20080082976A (ko) * 2005-12-16 2008-09-12 인디애나 유니버시티 리서치 앤드 테크놀로지 코포레이션 서브-미크론 표면 플라즈몬 공진 센서 시스템들
US8355136B2 (en) 2005-12-16 2013-01-15 Indiana University Research And Technology Corporation Sub-micron surface plasmon resonance sensor systems
JP5175213B2 (ja) * 2005-12-22 2013-04-03 ハネウェル・インターナショナル・インコーポレーテッド 携帯用サンプル分析システム
US7749365B2 (en) 2006-02-01 2010-07-06 IntegenX, Inc. Optimized sample injection structures in microfluidic separations
EP1979079A4 (en) 2006-02-03 2012-11-28 Integenx Inc MICROFLUIDIC DEVICES
US7815868B1 (en) 2006-02-28 2010-10-19 Fluidigm Corporation Microfluidic reaction apparatus for high throughput screening
US7397546B2 (en) 2006-03-08 2008-07-08 Helicos Biosciences Corporation Systems and methods for reducing detected intensity non-uniformity in a laser beam
US7766033B2 (en) 2006-03-22 2010-08-03 The Regents Of The University Of California Multiplexed latching valves for microfluidic devices and processors
US7528368B2 (en) * 2006-03-23 2009-05-05 Protea Biosciences, Inc. Electrospray ionization process and add-on device with sample injection tip
US7641778B2 (en) * 2006-03-23 2010-01-05 Protea Biosciences, Inc. Gel electroelution and sample separation devices and associated processes
US7998708B2 (en) 2006-03-24 2011-08-16 Handylab, Inc. Microfluidic system for amplifying and detecting polynucleotides in parallel
US11806718B2 (en) 2006-03-24 2023-11-07 Handylab, Inc. Fluorescence detector for microfluidic diagnostic system
DK3088083T3 (en) 2006-03-24 2018-11-26 Handylab Inc Method of carrying out PCR down a multi-track cartridge
US8088616B2 (en) 2006-03-24 2012-01-03 Handylab, Inc. Heater unit for microfluidic diagnostic system
US10900066B2 (en) 2006-03-24 2021-01-26 Handylab, Inc. Microfluidic system for amplifying and detecting polynucleotides in parallel
JP5308328B2 (ja) 2006-04-04 2013-10-09 シングレックス，インコーポレイテッド トロポニンの分析のための高感度のシステムおよび方法
US7838250B1 (en) * 2006-04-04 2010-11-23 Singulex, Inc. Highly sensitive system and methods for analysis of troponin
EP3156799B1 (en) 2006-04-04 2024-01-24 Novilux, LLC Analyzer and method for highly sensitive detection of analytes
US8900828B2 (en) 2006-05-01 2014-12-02 Cepheid Methods and apparatus for sequential amplification reactions
US7998418B1 (en) 2006-06-01 2011-08-16 Nanotek, Llc Evaporator and concentrator in reactor and loading system
US7641860B2 (en) 2006-06-01 2010-01-05 Nanotek, Llc Modular and reconfigurable multi-stage microreactor cartridge apparatus
WO2007146677A2 (en) * 2006-06-06 2007-12-21 Daniel Armstrong Electrokinetic sterility testing device
US8119352B2 (en) * 2006-06-20 2012-02-21 Cepheld Multi-stage amplification reactions by control of sequence replication times
US20080007838A1 (en) * 2006-07-07 2008-01-10 Omnitech Partners, Inc. Field-of-view indicator, and optical system and associated method employing the same
US7854902B2 (en) * 2006-08-23 2010-12-21 Nanotek, Llc Modular and reconfigurable multi-stage high temperature microreactor cartridge apparatus and system for using same
US8366897B2 (en) * 2006-10-04 2013-02-05 National Institute Of Standards And Technology Gradient elution electrophoresis and detectorless electrophoresis apparatus
US7807454B2 (en) * 2006-10-18 2010-10-05 The Regents Of The University Of California Microfluidic magnetophoretic device and methods for using the same
US8841116B2 (en) 2006-10-25 2014-09-23 The Regents Of The University Of California Inline-injection microdevice and microfabricated integrated DNA analysis system using same
WO2008060604A2 (en) 2006-11-14 2008-05-22 Handylab, Inc. Microfluidic system for amplifying and detecting polynucleotides in parallel
US8709787B2 (en) 2006-11-14 2014-04-29 Handylab, Inc. Microfluidic cartridge and method of using same
US7600413B2 (en) * 2006-11-29 2009-10-13 Schlumberger Technology Corporation Gas chromatography system architecture
GB2457851B (en) 2006-12-14 2011-01-05 Ion Torrent Systems Inc Methods and apparatus for measuring analytes using large scale fet arrays
US8262900B2 (en) 2006-12-14 2012-09-11 Life Technologies Corporation Methods and apparatus for measuring analytes using large scale FET arrays
US11339430B2 (en) 2007-07-10 2022-05-24 Life Technologies Corporation Methods and apparatus for measuring analytes using large scale FET arrays
WO2008085991A2 (en) 2007-01-08 2008-07-17 U.S. Genomics, Inc. Reaction chamber
CN101588868B (zh) 2007-01-17 2012-01-04 安捷伦科技有限公司 具有用于流体引入的侧面开口的微流体芯片
US20080245740A1 (en) * 2007-01-29 2008-10-09 Searete Llc, A Limited Liability Corporation Of The State Of Delaware Fluidic methods
US9046192B2 (en) 2007-01-31 2015-06-02 The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. Membrane-based fluid control in microfluidic devices
US20110039303A1 (en) 2007-02-05 2011-02-17 Stevan Bogdan Jovanovich Microfluidic and nanofluidic devices, systems, and applications
US7797988B2 (en) 2007-03-23 2010-09-21 Advion Biosystems, Inc. Liquid chromatography-mass spectrometry
CA2682761C (en) * 2007-04-04 2015-10-13 Network Biosystems, Inc. Methods for rapid multiplexed amplification of target nucleic acids
CN101568830B (zh) * 2007-04-27 2013-05-22 独立行政法人产业技术综合研究所 电泳芯片、电泳装置以及利用毛细电泳法的试样分析方法
US8017408B2 (en) 2007-04-27 2011-09-13 The Regents Of The University Of California Device and methods of detection of airborne agents
KR100902093B1 (ko) * 2007-05-23 2009-06-09 인하대학교 산학협력단 미세채널 내에서 가시광선의 투과도 측정을 이용한 액체의Ｄｒｏｐｌｅｔ／Ｐｌｕｇ 및 미세입자 크기와 개수측정장치 및 측정방법
US20080302732A1 (en) * 2007-05-24 2008-12-11 Hyongsok Soh Integrated fluidics devices with magnetic sorting
TWI322032B (en) * 2007-06-20 2010-03-21 Nat Univ Chung Cheng Microfluid mixer
US20090136385A1 (en) 2007-07-13 2009-05-28 Handylab, Inc. Reagent Tube
US8287820B2 (en) 2007-07-13 2012-10-16 Handylab, Inc. Automated pipetting apparatus having a combined liquid pump and pipette head system
US9186677B2 (en) 2007-07-13 2015-11-17 Handylab, Inc. Integrated apparatus for performing nucleic acid extraction and diagnostic testing on multiple biological samples
US8105783B2 (en) 2007-07-13 2012-01-31 Handylab, Inc. Microfluidic cartridge
US8182763B2 (en) 2007-07-13 2012-05-22 Handylab, Inc. Rack for sample tubes and reagent holders
USD621060S1 (en) 2008-07-14 2010-08-03 Handylab, Inc. Microfluidic cartridge
US9618139B2 (en) 2007-07-13 2017-04-11 Handylab, Inc. Integrated heater and magnetic separator
AU2008276211B2 (en) 2007-07-13 2015-01-22 Handylab, Inc. Polynucleotide capture materials, and methods of using same
US8133671B2 (en) 2007-07-13 2012-03-13 Handylab, Inc. Integrated apparatus for performing nucleic acid extraction and diagnostic testing on multiple biological samples
BRPI0813718A2 (pt) 2007-07-13 2014-12-30 Univ Leland Stanford Junior Método e aparelho que utilizam um campo elétrico para ensaios biológicos aperfeiçoados
US8454906B2 (en) 2007-07-24 2013-06-04 The Regents Of The University Of California Microfabricated droplet generator for single molecule/cell genetic analysis in engineered monodispersed emulsions
US8268246B2 (en) * 2007-08-09 2012-09-18 Advanced Liquid Logic Inc PCB droplet actuator fabrication
CN101842159B (zh) * 2007-08-09 2014-09-24 赛路拉公司 关联的多参数单细胞测定及残余生物材料回收的方法和装置
KR100894547B1 (ko) * 2007-08-10 2009-04-24 재단법인서울대학교산학협력재단 입자 포커싱 장치 및 이를 이용한 입자 포커싱 방법
WO2009026566A1 (en) * 2007-08-23 2009-02-26 Cynvenio Biosystems, Llc Trapping magnetic sorting system for target species
US20090087860A1 (en) * 2007-08-24 2009-04-02 Todd John A Highly sensitive system and methods for analysis of prostate specific antigen (psa)
US8029743B2 (en) 2007-09-19 2011-10-04 General Electric Company Microfluidic device with vertical injection aperture
US7946155B2 (en) * 2007-09-19 2011-05-24 Albion Laboratories, Inc. Method for quantitatively determining unbound metal in formulations containing chelates
EP2011573B1 (en) 2007-11-05 2010-07-21 Agilent Technologies, Inc. Freezing a microfluidic chip
US9211537B2 (en) * 2007-11-07 2015-12-15 The University Of British Columbia Microfluidic device and method of using same
US7914734B2 (en) 2007-12-19 2011-03-29 Singulex, Inc. Scanning analyzer for single molecule detection and methods of use
US7740747B2 (en) * 2007-12-28 2010-06-22 General Electric Company Injection method for microfluidic chips
KR20110030415A (ko) * 2008-01-22 2011-03-23 인터젠엑스 인크. 만능 샘플 제조 시스템 및 집적 분석 시스템에서의 용도
CA2716522A1 (en) * 2008-03-05 2009-10-15 Singulex, Inc. Methods and compositions for highly sensitive detection of molecules
WO2009117611A2 (en) * 2008-03-19 2009-09-24 Cynvenio Biosystems, Llc Trapping magnetic cell sorting system
US8623294B2 (en) 2008-03-24 2014-01-07 Nec Corporation Flow passage control mechanism for microchip
US20090250345A1 (en) * 2008-04-03 2009-10-08 Protea Biosciences, Inc. Microfluidic electroelution devices & processes
US20090250347A1 (en) * 2008-04-03 2009-10-08 Protea Biosciences, Inc. Microfluidic devices & processes for electrokinetic transport
US20110137018A1 (en) * 2008-04-16 2011-06-09 Cynvenio Biosystems, Inc. Magnetic separation system with pre and post processing modules
EP2283348A1 (en) * 2008-05-27 2011-02-16 Koninklijke Philips Electronics N.V. Isoelectric focusing biochip
USD618820S1 (en) 2008-07-11 2010-06-29 Handylab, Inc. Reagent holder
USD787087S1 (en) 2008-07-14 2017-05-16 Handylab, Inc. Housing
JP5395076B2 (ja) * 2008-07-22 2014-01-22 アークレイ株式会社 キャピラリー電気泳動法による分析装置および分析方法
EP2352035B1 (en) 2008-07-22 2020-01-01 ARKRAY, Inc. Microchip and analyzing apparatus
DE102008038114B4 (de) * 2008-08-18 2018-08-02 Karlsruher Institut für Technologie Verfahren zur räumlichen Trennung und zum gesonderten Nachweis von Kationen und Anionen, die sich in einem Analyten befinden
EP2163305A1 (en) * 2008-09-05 2010-03-17 INSTITUT FÜR MIKROTECHNIK MAINZ GmbH Device and process for rapid isolation of a compound in a sample
GB2464183A (en) * 2008-09-19 2010-04-14 Singulex Inc Sandwich assay
US8361716B2 (en) 2008-10-03 2013-01-29 Pathogenetix, Inc. Focusing chamber
US20100301398A1 (en) 2009-05-29 2010-12-02 Ion Torrent Systems Incorporated Methods and apparatus for measuring analytes
US8377277B2 (en) 2008-10-22 2013-02-19 General Electric Company System and method for performing microfluidic manipulation
US11951474B2 (en) 2008-10-22 2024-04-09 Life Technologies Corporation Fluidics systems for sequential delivery of reagents
US8546128B2 (en) * 2008-10-22 2013-10-01 Life Technologies Corporation Fluidics system for sequential delivery of reagents
US20100137143A1 (en) 2008-10-22 2010-06-03 Ion Torrent Systems Incorporated Methods and apparatus for measuring analytes
US7740748B2 (en) 2008-10-27 2010-06-22 General Electric Company Electrophoresis system and method
US9365901B2 (en) 2008-11-07 2016-06-14 Adaptive Biotechnologies Corp. Monitoring immunoglobulin heavy chain evolution in B-cell acute lymphoblastic leukemia
US8628927B2 (en) 2008-11-07 2014-01-14 Sequenta, Inc. Monitoring health and disease status using clonotype profiles
US8748103B2 (en) 2008-11-07 2014-06-10 Sequenta, Inc. Monitoring health and disease status using clonotype profiles
US9528160B2 (en) 2008-11-07 2016-12-27 Adaptive Biotechnolgies Corp. Rare clonotypes and uses thereof
EP2364368B1 (en) 2008-11-07 2014-01-15 Sequenta, Inc. Methods of monitoring conditions by sequence analysis
US9506119B2 (en) 2008-11-07 2016-11-29 Adaptive Biotechnologies Corp. Method of sequence determination using sequence tags
FR2940450B1 (fr) * 2008-12-22 2011-02-18 Centre Nat Rech Scient Dispositif et procede pour etudier une zone d'etude par onde acoustique
US7927476B2 (en) 2008-12-22 2011-04-19 General Electric Company Injection method for microfluidic chips
US8448499B2 (en) 2008-12-23 2013-05-28 C A Casyso Ag Cartridge device for a measuring system for measuring viscoelastic characteristics of a sample liquid, a corresponding measuring system, and a corresponding method
KR20110111449A (ko) 2008-12-31 2011-10-11 인터젠엑스 인크. 미세유체 칩을 갖는 기구
ES2726702T3 (es) 2009-01-15 2019-10-08 Adaptive Biotechnologies Corp Perfilado de la inmunidad adaptativa y métodos para la generación de anticuerpos monoclonales
US8354080B2 (en) 2009-04-10 2013-01-15 Canon U.S. Life Sciences, Inc. Fluid interface cartridge for a microfluidic chip
WO2010135382A1 (en) * 2009-05-18 2010-11-25 Brigham Young University Integrated microfluidic device for serum biomarker quantitation using either standard addition or a calibration curve
AU2010249678B2 (en) * 2009-05-19 2014-08-28 The Regents Of The University Of California Multi-directional microfluidic devices and methods
CN102459565A (zh) 2009-06-02 2012-05-16 尹特根埃克斯有限公司 具有隔膜阀的流控设备
DE112010002222B4 (de) 2009-06-04 2024-01-25 Leidos Innovations Technology, Inc. (n.d.Ges.d. Staates Delaware) Mehr-Proben-Mikrofluidchip fur DNA-Analyse
EP3586945A3 (en) 2009-06-05 2020-03-04 IntegenX Inc. Universal sample preparation system and use in an integrated analysis system
WO2010144358A1 (en) 2009-06-08 2010-12-16 Singulex, Inc. Highly sensitive biomarker panels
PL2440941T3 (pl) * 2009-06-10 2017-10-31 Cynvenio Biosystems Inc Sposoby i urządzenia z przepływem laminarnym
EP2443254A2 (en) * 2009-06-15 2012-04-25 NetBio, Inc. Improved methods for forensic dna quantitation
WO2010151416A1 (en) 2009-06-25 2010-12-29 Fred Hutchinson Cancer Research Center Method of measuring adaptive immunity
CN102483424B (zh) 2009-06-26 2014-11-05 哈佛学院院长等 用于流体操作的方法以及微流体装置
US20150160171A1 (en) * 2009-09-23 2015-06-11 Abt Molecular Imaging, Inc. Automated Quality Control System for Radiopharmaceuticals
US12235250B2 (en) * 2009-09-23 2025-02-25 Best Abt, Inc. Radiopharmaceutical production system and quality control system utilizing high performance liquid chromatography
US20110114190A1 (en) * 2009-11-16 2011-05-19 The Hong Kong University Of Science And Technology Microfluidic droplet generation and/or manipulation with electrorheological fluid
US8584703B2 (en) 2009-12-01 2013-11-19 Integenx Inc. Device with diaphragm valve
US8187979B2 (en) * 2009-12-23 2012-05-29 Varian Semiconductor Equipment Associates, Inc. Workpiece patterning with plasma sheath modulation
JP5827957B2 (ja) 2010-01-07 2015-12-02 ライフ テクノロジーズ コーポレーション 流体工学界面システム
US9651520B2 (en) 2010-02-25 2017-05-16 Mettler-Toledo Thornton, Inc. Microfluidic interface for a microchip
US8974651B2 (en) 2010-04-17 2015-03-10 C.C. Imex Illuminator for visualization of fluorophores
KR101744339B1 (ko) * 2010-05-03 2017-06-08 삼성전자주식회사 타겟 생체분자의 분리요소를 포함하는 표면탄성파 센서 디바이스
AU2011249908A1 (en) 2010-05-06 2012-11-22 Singulex, Inc. Methods for diagnosing, staging, predicting risk for developing and identifying treatment responders for rheumatoid arthritis
US8512538B2 (en) 2010-05-28 2013-08-20 Integenx Inc. Capillary electrophoresis device
TWI465716B (zh) 2010-06-30 2014-12-21 生命技術公司 用於檢測及測量化學反應及化合物之電晶體電路
EP2588851B1 (en) 2010-06-30 2016-12-21 Life Technologies Corporation Ion-sensing charge-accumulation circuit and method
JP5959516B2 (ja) 2010-08-18 2016-08-02 ライフ テクノロジーズ コーポレーション 電気化学的検出装置のためのマイクロウェルの化学コーティング法
US20120045786A1 (en) * 2010-08-19 2012-02-23 Stith Curtis W Opto-fluidic microscope diagnostic system
WO2012024657A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 IntegenX, Inc. Microfluidic devices with mechanically-sealed diaphragm valves
EP2606154B1 (en) 2010-08-20 2019-09-25 Integenx Inc. Integrated analysis system
GB2497501A (en) 2010-10-15 2013-06-12 Lockheed Corp Micro fluidic optic design
CA2816100A1 (en) 2010-11-23 2012-05-31 The Regents Of The University Of California Multi-directional microfluidic devices comprising a pan-capture binding region and methods of using the same
JP6067572B2 (ja) 2010-12-03 2017-01-25 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア タンパク質再生マイクロ流体デバイス、及びそれを製造して使用する方法
EP2659408B1 (en) 2010-12-29 2019-03-27 Life Technologies Corporation Time-warped background signal for sequencing-by-synthesis operations
EP3582224B1 (en) 2010-12-30 2026-04-29 Life Technologies Corporation Models for analyzing data from sequencing-by-synthesis operations
US10241075B2 (en) 2010-12-30 2019-03-26 Life Technologies Corporation Methods, systems, and computer readable media for nucleic acid sequencing
US20130060482A1 (en) 2010-12-30 2013-03-07 Life Technologies Corporation Methods, systems, and computer readable media for making base calls in nucleic acid sequencing
CA2825757C (en) 2011-02-02 2019-09-03 The Charles Stark Draper Laboratory, Inc. Drug delivery apparatus
EP2490020A1 (en) * 2011-02-18 2012-08-22 Koninklijke Philips Electronics N.V. Measurement chip, microfluidic device and method of measurement chip manufacture
EP2490005A1 (en) * 2011-02-18 2012-08-22 Koninklijke Philips Electronics N.V. Microfluidic resistance network and microfluidic device
ES2769028T3 (es) 2011-04-15 2020-06-24 Becton Dickinson Co Termociclador microfluídico de barrido en tiempo real
US9459239B2 (en) 2011-07-08 2016-10-04 Agilent Technologies, Inc. Intake monitoring for accurate proportioning
US10385475B2 (en) 2011-09-12 2019-08-20 Adaptive Biotechnologies Corp. Random array sequencing of low-complexity libraries
WO2013039778A2 (en) 2011-09-12 2013-03-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Devices with a fluid transport nanochannel intersected by a fluid sensing nanochannel and related methods
ES2645966T3 (es) 2011-09-30 2017-12-11 Becton, Dickinson And Company Tira reactiva unificada
EP2761304A4 (en) * 2011-09-30 2015-01-28 Univ California MICROFLUIDIC APPARATUS AND METHOD FOR EXAMINING A LIQUID SAMPLE THEREWITH
USD692162S1 (en) 2011-09-30 2013-10-22 Becton, Dickinson And Company Single piece reagent holder
US20150136604A1 (en) 2011-10-21 2015-05-21 Integenx Inc. Sample preparation, processing and analysis systems
US10865440B2 (en) 2011-10-21 2020-12-15 IntegenX, Inc. Sample preparation, processing and analysis systems
EP2768982A4 (en) 2011-10-21 2015-06-03 Adaptive Biotechnologies Corp QUANTIFICATION OF ADAPTIVE IMMUNOCELL GENOMES IN A COMPLEX MIX OF CELLS
CN104040238B (zh) 2011-11-04 2017-06-27 汉迪拉布公司 多核苷酸样品制备装置
US9824179B2 (en) 2011-12-09 2017-11-21 Adaptive Biotechnologies Corp. Diagnosis of lymphoid malignancies and minimal residual disease detection
US9499865B2 (en) 2011-12-13 2016-11-22 Adaptive Biotechnologies Corp. Detection and measurement of tissue-infiltrating lymphocytes
US9194840B2 (en) 2012-01-19 2015-11-24 Life Technologies Corporation Sensor arrays and methods for making same
AU2013214849B2 (en) 2012-02-03 2016-09-01 Becton, Dickinson And Company External files for distribution of molecular diagnostic tests and determination of compatibility between tests
JP6339024B2 (ja) 2012-02-10 2018-06-06 ザ ユニバーシティ オブ ノース カロライナ アット チャペル ヒルＴｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ｃａｒｏｌｉｎａ Ａｔ Ｃｈａｐｅｌ Ｈｉｌｌ 流体ナノファンネルを有する装置、関連する方法、製造及び解析システム
US9322054B2 (en) 2012-02-22 2016-04-26 Lockheed Martin Corporation Microfluidic cartridge
EP3372694A1 (en) 2012-03-05 2018-09-12 Adaptive Biotechnologies Corporation Determining paired immune receptor chains from frequency matched subunits
AU2013204332B2 (en) 2012-04-16 2015-07-16 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Methods and systems for detecting an analyte or classifying a sample
US9028776B2 (en) 2012-04-18 2015-05-12 Toxic Report Llc Device for stretching a polymer in a fluid sample
US8685708B2 (en) 2012-04-18 2014-04-01 Pathogenetix, Inc. Device for preparing a sample
HUE029357T2 (en) 2012-05-08 2017-02-28 Adaptive Biotechnologies Corp Preparations and devices for measuring and calibrating amplification distortion in multiplex PCR reactions
US9646132B2 (en) 2012-05-11 2017-05-09 Life Technologies Corporation Models for analyzing data from sequencing-by-synthesis operations
EP2864764B1 (en) 2012-06-20 2018-03-07 The University of North Carolina At Chapel Hill Integrated sample processing for electrospray ionization devices
EP3330384B1 (en) 2012-10-01 2019-09-25 Adaptive Biotechnologies Corporation Immunocompetence assessment by adaptive immune receptor diversity and clonality characterization
WO2015160439A2 (en) 2014-04-17 2015-10-22 Adaptive Biotechnologies Corporation Quantification of adaptive immune cell genomes in a complex mixture of cells
CN104755918B (zh) * 2012-10-25 2017-10-24 皇家飞利浦有限公司 用于感测液体的方法和设备
JP2015532978A (ja) * 2012-10-25 2015-11-16 コーニンクレッカ フィリップス エヌ ヴェＫｏｎｉｎｋｌｉｊｋｅ Ｐｈｉｌｉｐｓ Ｎ．Ｖ． 液体検知用の方法および装置
US9304334B2 (en) * 2013-01-21 2016-04-05 Photronics, Inc. Microfluidic thermoptic energy processor
CN105008932B (zh) * 2013-02-28 2017-07-14 株式会社理光 流体装置和其制造方法、以及流体装置制造用的热转印介质
KR20150132125A (ko) 2013-02-28 2015-11-25 더 유니버시티 오브 노쓰 캐롤라이나 엣 채플 힐 거대분자의 통제된 포획, 고정, 및 전달을 위한 통합된 부품을 가진 나노유체 장치 및 관련 분석 방법
US9255288B2 (en) 2013-03-13 2016-02-09 The University Of North Carolina At Chapel Hill Nanofluidic devices for the rapid mapping of whole genomes and related systems and methods of analysis
US8963216B2 (en) 2013-03-13 2015-02-24 Life Technologies Corporation Chemical sensor with sidewall spacer sensor surface
US10933417B2 (en) 2013-03-15 2021-03-02 Nanobiosym, Inc. Systems and methods for mobile device analysis of nucleic acids and proteins
CN105264366B (zh) 2013-03-15 2019-04-16 生命科技公司 具有一致传感器表面区域的化学传感器
US9671368B2 (en) 2013-05-10 2017-06-06 The Regents Of The University Of California Two-dimensional microfluidic devices and methods of using the same
US9708657B2 (en) 2013-07-01 2017-07-18 Adaptive Biotechnologies Corp. Method for generating clonotype profiles using sequence tags
EP2833136A1 (en) * 2013-07-31 2015-02-04 University College Cork Opto-fluidic microsystem and method
CN105683980B (zh) 2013-10-04 2018-08-24 生命科技股份有限公司 在使用终止化学物质的测序中建立分阶段效应模型的方法和系统
GB201320146D0 (en) * 2013-11-14 2014-01-01 Cambridge Entpr Ltd Fluidic separation and detection
CN114471756B (zh) 2013-11-18 2024-04-16 尹特根埃克斯有限公司 用于样本分析的卡盒和仪器
US9476853B2 (en) 2013-12-10 2016-10-25 Life Technologies Corporation System and method for forming microwells
KR101536164B1 (ko) * 2013-12-18 2015-07-13 한국기초과학지원연구원 유도체화 반응 기체 크로마토그래피 칩
WO2015112635A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Wettability patterned substrates for pumpless liquid transport and drainage
WO2015134787A2 (en) 2014-03-05 2015-09-11 Adaptive Biotechnologies Corporation Methods using randomer-containing synthetic molecules
US11390921B2 (en) 2014-04-01 2022-07-19 Adaptive Biotechnologies Corporation Determining WT-1 specific T cells and WT-1 specific T cell receptors (TCRs)
US10066265B2 (en) 2014-04-01 2018-09-04 Adaptive Biotechnologies Corp. Determining antigen-specific t-cells
US9835587B2 (en) 2014-04-01 2017-12-05 C.C. Imex Electrophoresis running tank assembly
WO2015179098A1 (en) 2014-05-21 2015-11-26 Integenx Inc. Fluidic cartridge with valve mechanism
US10539579B2 (en) 2014-09-29 2020-01-21 C A Casyso Gmbh Blood testing system and method
US10816559B2 (en) 2014-09-29 2020-10-27 Ca Casyso Ag Blood testing system and method
ES2789000T3 (es) 2014-10-10 2020-10-23 Quantapore Inc Análisis de polinucleótidos basado en nanoporos con marcadores fluorescentes que se inactivan mutuamente
WO2016060974A1 (en) 2014-10-13 2016-04-21 Life Technologies Corporation Methods, systems, and computer-readable media for accelerated base calling
CN107106983B (zh) 2014-10-22 2021-04-16 尹特根埃克斯有限公司 用于样品制备、处理和分析的系统和方法
CA2966201A1 (en) 2014-10-29 2016-05-06 Adaptive Biotechnologies Corp. Highly-multiplexed simultaneous detection of nucleic acids encoding paired adaptive immune receptor heterodimers from many samples
CN104297327B (zh) * 2014-10-29 2017-01-18 广东国盛医学科技股份有限公司 一种采用微流控芯片分析血清脂蛋白亚型精细亚组分的方法
US10246701B2 (en) 2014-11-14 2019-04-02 Adaptive Biotechnologies Corp. Multiplexed digital quantitation of rearranged lymphoid receptors in a complex mixture
US10471428B2 (en) 2015-05-11 2019-11-12 The University Of North Carolina At Chapel Hill Fluidic devices with nanoscale manifolds for molecular transport, related systems and methods of analysis
US9255905B1 (en) 2015-05-11 2016-02-09 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pressure driven microfluidic injection for chemical separations
US10734216B2 (en) 2015-05-11 2020-08-04 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pressure driven fluidic injection for chemical separations by electrophoresis
US9606082B2 (en) 2015-05-11 2017-03-28 The University Of North Carolina At Chapel Hill Pressure driven microfluidic injection for chemical separations
US10035887B2 (en) * 2015-08-19 2018-07-31 Shimadzu Corporation Manufacturing method for nanoparticle
US9728387B2 (en) 2015-10-20 2017-08-08 The University Of North Carolina At Chapel Hill Solid phase extraction with capillary electrophoresis
US10564121B2 (en) * 2015-11-26 2020-02-18 Vladislav Dolnik Device and method for separation and analysis of trace and ultra-trace ionogenic compounds by isotachophoresis and zone electrophoresis on chip
WO2017095813A1 (en) 2015-11-30 2017-06-08 Intabio, Inc. Devices and methods for sample characterization
US10265699B2 (en) 2016-06-01 2019-04-23 The United States Of America, As Represented By The Secretary Of Commerce Vacuum compatible fluid sampler
CN106345543B (zh) * 2016-09-13 2018-07-06 哈尔滨工业大学 一种基于固定电势的感应电荷电渗的微混合芯片
PL3538665T3 (pl) 2016-11-14 2024-05-06 PPB Technology Pty Ltd Cząsteczki czujnika proteazy
DE102016015171B4 (de) 2016-12-20 2021-04-01 Albert-Ludwigs-Universität Freiburg Analysevorrichtung mit funktionalisierten Kryogelen
DE102017108120A1 (de) * 2017-04-13 2018-10-18 Laser-Laboratorium Göttingen e.V. Analysevorrichtung
AR112932A1 (es) 2017-08-08 2020-01-08 Commw Scient Ind Res Org Sensores de carbohidratos
CN111356528A (zh) * 2017-11-22 2020-06-30 惠普发展公司，有限责任合伙企业 多区域微流体装置
KR102691269B1 (ko) 2018-01-29 2024-08-05 인타바이오 엘엘씨 샘플 특성화를 위한 장치, 방법 및 키트
KR102790154B1 (ko) 2018-05-31 2025-04-04 인타바이오 엘엘씨 질량분광법과 인터페이스로 연결된 미소유체 시스템을 위한 소프트웨어
CN112368562A (zh) * 2018-07-11 2021-02-12 香港大学 用于液滴的连续和定量收集的自动微流控系统
EP3826762A1 (en) 2018-07-23 2021-06-02 DNA Script Massively parallel enzymatic synthesis of nucleic acid strands
SG11202105441WA (en) 2018-12-13 2021-06-29 Dna Script Direct oligonucleotide synthesis on cells and biomolecules
WO2020141143A1 (en) 2019-01-03 2020-07-09 Dna Script One pot synthesis of sets of oligonucleotides
DE102019202174A1 (de) * 2019-02-19 2020-08-20 Robert Bosch Gmbh Vorrichtung zur Untersuchung einer biologischen Probe
CN110044680B (zh) * 2019-04-28 2024-02-23 宁波大学 一种毛细管电泳的样品浓缩装置和方法
CN117169534A (zh) 2019-08-05 2023-12-05 禧尔公司 用于样品制备、数据生成和蛋白质冠分析的系统和方法
US12594557B2 (en) 2019-08-12 2026-04-07 Intabio, Llc Isoelectric focusing devices and fixtures
US11285484B2 (en) 2019-08-12 2022-03-29 Intabio, Llc Multichannel isoelectric focusing devices and high voltage power supplies
CN110567790B (zh) * 2019-09-11 2021-11-05 南京信息工程大学 带电小颗粒在线浓缩与检测的微电泳芯片及检测方法
CN111610247B (zh) * 2020-05-27 2021-03-16 中国科学院地质与地球物理研究所 一种从地质样品中快速分离出高纯度w的方法
GB2598113B (en) 2020-08-18 2024-11-20 Agilent Technologies Inc Fluidically coupling with elastic structure deformable by sealing element
WO2022150659A1 (en) 2021-01-08 2022-07-14 Cellanome, Inc. Devices and methods for analyzing biological samples
AU2022205377A1 (en) 2021-01-08 2023-07-20 Cellanome, Inc. Devices and methods for analyzing biological samples
US12576400B2 (en) 2021-01-08 2026-03-17 Cellanome, Inc. Methods for incubating and analyzing a cell in a compartment of a fluidic device
TWI822221B (zh) 2022-08-02 2023-11-11 友達光電股份有限公司 微流體檢測裝置
WO2025188593A1 (en) * 2024-03-04 2025-09-12 Trustees Of Tufts College Wick-based analytical device for multiplexed quantification of biomarkers using carbon dots integrated with molecularly imprinted polymer
US20250389715A1 (en) 2024-06-24 2025-12-25 Amplifidx, Inc. Point-of-care bioassay systems and methods of making and using the same

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5120228A (en) * 1974-07-23 1976-02-18 Dainippon Toryo Kk Boseihifukusoseibutsu
US4370382A (en) * 1980-06-19 1983-01-25 Union Carbide Corporation Modified zinc-rich coatings
US4390403A (en) * 1981-07-24 1983-06-28 Batchelder J Samuel Method and apparatus for dielectrophoretic manipulation of chemical species
US5230781A (en) * 1984-03-29 1993-07-27 Li-Cor, Inc. Sequencing near infrared and infrared fluorescence labeled DNA for detecting using laser diodes
US5207880A (en) * 1984-03-29 1993-05-04 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska DNA sequencing
US4675300A (en) * 1985-09-18 1987-06-23 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Laser-excitation fluorescence detection electrokinetic separation
US4680201A (en) * 1985-10-30 1987-07-14 Stellan Hjerten Coating for electrophoresis tube
GB2191110B (en) * 1986-06-06 1989-12-06 Plessey Co Plc Chromatographic separation device
US5112460A (en) * 1986-10-21 1992-05-12 Northeastern University High performance microcapillary gel electrophoresis
US4865706A (en) * 1986-10-21 1989-09-12 Northeastern University High performance microcapillary gel electrophoresis
US4908112A (en) * 1988-06-16 1990-03-13 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Silicon semiconductor wafer for analyzing micronic biological samples
US5132012A (en) * 1988-06-24 1992-07-21 Hitachi, Ltd. Liquid chromatograph
US4997536A (en) * 1988-07-06 1991-03-05 Beckman Instruments, Inc. Control of electrokinetic potential by treatment with redox agents
EP0356160A3 (en) * 1988-08-24 1991-09-11 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Capillary device
US4909919A (en) * 1988-11-22 1990-03-20 The Regents Of The University Of Michigan Velocity modulated capillary electrophoresis analysis system
US5089111A (en) * 1989-01-27 1992-02-18 Bio-Rad Laboratories, Inc. Electrophoretic sieving in gel-free media with dissolved polymers
US5229297A (en) * 1989-02-03 1993-07-20 Eastman Kodak Company Containment cuvette for PCR and method of use
US4996880A (en) * 1989-03-23 1991-03-05 Electric Power Research Institute, Inc. Operating turbine resonant blade monitor
US5096554A (en) * 1989-08-07 1992-03-17 Applied Biosystems, Inc. Nucleic acid fractionation by counter-migration capillary electrophoresis
US5274240A (en) * 1990-01-12 1993-12-28 The Regents Of The University Of California Capillary array confocal fluorescence scanner and method
US5073239A (en) * 1990-01-24 1991-12-17 Bio-Rad Laboratories, Inc. Fluid introduction into a capillary by electroendosmosis
US5092973A (en) * 1990-01-26 1992-03-03 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Rectangular capillaries for capillary electrophoresis
US5141621A (en) * 1990-01-26 1992-08-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Capillary electrophoresis injection device and method
US5110431A (en) * 1990-02-28 1992-05-05 Applied Biosystems, Inc. On-capillary gap junction for fluorescence detection in capillary electrophoresis
US5126022A (en) * 1990-02-28 1992-06-30 Soane Tecnologies, Inc. Method and device for moving molecules by the application of a plurality of electrical fields
US5750015A (en) * 1990-02-28 1998-05-12 Soane Biosciences Method and device for moving molecules by the application of a plurality of electrical fields
US5307148A (en) * 1990-04-05 1994-04-26 Hitachi, Ltd. Fluorescence detection type electrophoresis apparatus
SE470347B (sv) * 1990-05-10 1994-01-31 Pharmacia Lkb Biotech Mikrostruktur för vätskeflödessystem och förfarande för tillverkning av ett sådant system
US5122248A (en) * 1990-05-18 1992-06-16 Northeastern University Pulsed field capillary electrophoresis
US5325170A (en) * 1990-05-31 1994-06-28 Thermo Instrument Systems Inc. Laser-based refractive index detector using backscatter
DE59105165D1 (de) * 1990-11-01 1995-05-18 Ciba Geigy Ag Vorrichtung zur Aufbereitung oder Vorbereitung von flüssigen Proben für eine chemische Analyse.
DE59108006D1 (de) * 1991-01-28 1996-08-22 Ciba Geigy Ag Vorrichtung zur Vorbereitung von Proben insbesondere für Analysezwecke
JPH04318181A (ja) * 1991-04-17 1992-11-09 Nippon Paint Co Ltd アルミニウム又はその合金用処理液
US5605662A (en) * 1993-11-01 1997-02-25 Nanogen, Inc. Active programmable electronic devices for molecular biological analysis and diagnostics
DE59108591D1 (de) * 1991-12-06 1997-04-10 Ciba Geigy Ag Elektrophoretische Trennvorrichtung und elektrophoretisches Trennverfahren
US5288463A (en) * 1992-10-23 1994-02-22 Eastman Kodak Company Positive flow control in an unvented container
US5338427A (en) * 1993-02-26 1994-08-16 Biometric Imaging Inc. Single use separation cartridge for a capillary electrophoresis instrument
US5410030A (en) * 1993-04-05 1995-04-25 Molecular Probes, Inc. Dimers of unsymmetrical cyanine dyes containing pyridinium moieties
EP0620432B1 (en) * 1993-04-15 2004-08-25 Zeptosens AG Method for controlling sample introduction in microcolumn separation techniques and sampling device
US5429734A (en) * 1993-10-12 1995-07-04 Massachusetts Institute Of Technology Monolithic capillary electrophoretic device
US5571680A (en) * 1994-01-21 1996-11-05 Beckman Instruments, Inc. Homogeneous immunoassays and enzyme based assays of analytes using capillary electrophoresis
US5543026A (en) * 1994-02-07 1996-08-06 The Perkin-Elmer Corporation Real-time scanning fluorescence electrophoresis apparatus for the analysis of polynucleotide fragments
US6001229A (en) * 1994-08-01 1999-12-14 Lockheed Martin Energy Systems, Inc. Apparatus and method for performing microfluidic manipulations for chemical analysis
US5603351A (en) * 1995-06-07 1997-02-18 David Sarnoff Research Center, Inc. Method and system for inhibiting cross-contamination in fluids of combinatorial chemistry device
US5585069A (en) * 1994-11-10 1996-12-17 David Sarnoff Research Center, Inc. Partitioned microelectronic and fluidic device array for clinical diagnostics and chemical synthesis
US5900130A (en) * 1997-06-18 1999-05-04 Alcara Biosciences, Inc. Method for sample injection in microchannel device
ATE478160T1 (de) * 1999-07-19 2010-09-15 Univ California Formgebung von metallen durch laserschockstrahlen

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Effenhauser et al. Anal. Chem. 65권 19호 p.2637-2642 (1993. 10. 1) *
Fan et al. Anal. Chem. 66권 1호 p.177-184 (1994. 1. 1) *
Jacobson et al. Anal. Chem. 66권 7호 p.1107-1113 (1994. 4. 1) *

Also Published As

Publication number Publication date
US6010607A (en) 2000-01-04
US20040009517A1 (en) 2004-01-15
US6475363B1 (en) 2002-11-05
US6033546A (en) 2000-03-07
US20030205470A1 (en) 2003-11-06
DK0775306T3 (da) 2002-11-25
AU3150895A (en) 1996-03-04
AU701348B2 (en) 1999-01-28
US20040007464A1 (en) 2004-01-15
ES2185709T3 (es) 2003-05-01
CA2196429A1 (en) 1996-02-15
US5858195A (en) 1999-01-12
US6342142B1 (en) 2002-01-29
US20040137445A1 (en) 2004-07-15
DE69535608T2 (de) 2008-07-10
JPH10507516A (ja) 1998-07-21
EP0775306A1 (en) 1997-05-28
ATE374940T1 (de) 2007-10-15
EP0775306A4 (en) 1997-10-22
EP1162455B1 (en) 2007-10-03
EP1382962A1 (en) 2004-01-21
EP1162455A1 (en) 2001-12-12
DE69528705D1 (de) 2002-12-05
WO1996004547A1 (en) 1996-02-15
CN1052301C (zh) 2000-05-10
CA2196429C (en) 2001-05-08
JP4023819B2 (ja) 2007-12-19
EP0775306B1 (en) 2002-10-30
US20030226753A1 (en) 2003-12-11
DE69535608D1 (de) 2007-11-15
US20030226755A1 (en) 2003-12-11
MX9700845A (es) 1997-09-30
CN1168720A (zh) 1997-12-24
US6001229A (en) 1999-12-14
US20030150733A1 (en) 2003-08-14
ATE227023T1 (de) 2002-11-15
US20020008030A1 (en) 2002-01-24
KR970705020A (ko) 1997-09-06
US6010608A (en) 2000-01-04
DE69528705T2 (de) 2003-07-03
US20030205469A1 (en) 2003-11-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100369497B1 (ko) 화학분석및합성을위한정밀한흐름조정을수행하는장치및그방법
von Heeren et al. Micellar electrokinetic chromatography separations and analyses of biological samples on a cyclic planar microstructure
US7153407B2 (en) Multi-dimensional electrophoresis apparatus
CN1329729C (zh) 微流体系统
US7001716B2 (en) Continuous flow methods for monitoring time dependent reactions
US8460530B2 (en) Method for modifying the concentration of reactants in a microfluidic device
US20070017812A1 (en) Optimized Sample Injection Structures in Microfluidic Separations
US20080076143A1 (en) Microfluidic system for proteome analysis
US20050014134A1 (en) Viral identification by generation and detection of protein signatures
US7314718B1 (en) Method and apparatus for maintaining multiple planar fluid flows
JP2001517794A (ja) キャピラリ電気フロー装置および方法
US6271038B1 (en) Methods for high throughout determination and ranking of formulations and solubility
US20060207880A1 (en) Microfluidic devices and methods of using microfluidic devices
US11219898B2 (en) Molecular separation by diffusion using an EWOD device
EP1269169A1 (en) Methods, devices and systems for monitoring time dependent reactions
Yeow et al. Separation Techniques

Legal Events

Date Code Title Description
PA0105 International application

St.27 status event code: A-0-1-A10-A15-nap-PA0105

R17-X000 Change to representative recorded

St.27 status event code: A-3-3-R10-R17-oth-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

PG1501 Laying open of application

St.27 status event code: A-1-1-Q10-Q12-nap-PG1501

A201 Request for examination
PA0201 Request for examination

St.27 status event code: A-1-2-D10-D11-exm-PA0201

E902 Notification of reason for refusal
PE0902 Notice of grounds for rejection

St.27 status event code: A-1-2-D10-D21-exm-PE0902

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

T11-X000 Administrative time limit extension requested

St.27 status event code: U-3-3-T10-T11-oth-X000

P11-X000 Amendment of application requested

St.27 status event code: A-2-2-P10-P11-nap-X000

P13-X000 Application amended

St.27 status event code: A-2-2-P10-P13-nap-X000

E701 Decision to grant or registration of patent right
PE0701 Decision of registration

St.27 status event code: A-1-2-D10-D22-exm-PE0701

GRNT Written decision to grant
PR0701 Registration of establishment

St.27 status event code: A-2-4-F10-F11-exm-PR0701

PR1002 Payment of registration fee

St.27 status event code: A-2-2-U10-U12-oth-PR1002

Fee payment year number: 1

PG1601 Publication of registration

St.27 status event code: A-4-4-Q10-Q13-nap-PG1601

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 4

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 5

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 6

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20100106

Year of fee payment: 8

PR1001 Payment of annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U11-oth-PR1001

Fee payment year number: 8

LAPS Lapse due to unpaid annual fee
PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: A-4-4-U10-U13-oth-PC1903

Not in force date: 20110114

Payment event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

PC1903 Unpaid annual fee

St.27 status event code: N-4-6-H10-H13-oth-PC1903

Ip right cessation event data comment text: Termination Category : DEFAULT_OF_REGISTRATION_FEE

Not in force date: 20110114