JPWO2003091213A1 - Novel amide derivative or salt thereof - Google Patents

Abstract

The following formula (I), which is a glycogen phosphorylase inhibitor and is useful as a therapeutic and prophylactic agent for insulin-dependent diabetes (type 1 diabetes), particularly non-insulin-dependent diabetes (type 2 diabetes), insulin resistance diseases, and obesity Of the compound. A glycogen phosphorylase inhibitor, wherein an indole ring or the like is bonded to an A ring (aryl or aromatic heterocycle) via an amide bond, and the A ring has a hydroxyethylene moiety as a substituent. Particularly preferably, the glycogen phosphorylase inhibitor, wherein the ring A has a dihydroxyethylene moiety as a substituent. (Each substituent is as described in claim 1.)

Description

（式中の記号は公報参照）
また、特許文献２には、下記一般式で示される化合物がグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤として、グリコーゲンホスホリラーゼ依存性疾患の治療に用いられることが記載されている。当該化合物の特徴は、インドール環等がアミド結合を介してエチレン部分と結合することにある。

（式中の記号は公報参照）
また、特許文献３には、下記一般式で示される化合物がグリコーゲンホスホリラーゼ抑制剤として、糖尿病等の治療に用いられることが記載されている。当該化合物の特徴は、インドール環等がアミド結合を介してメチレン部分と結合することにある。

（式中の記号は公報参照）
一方、インドール環等がアミド結合を介して直接アリール部分と結合する化合物（ａ＝０の場合）としては、特許文献４に記載された化合物が知られている。しかし、当該化合物の用途はＰＤＥ ＩＶ（ホスホジエステラーゼＩＶ）阻害剤であり、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤としての用途については開示も示唆もない。当該化合物の特徴は、インドール環等がアミド結合を介して直接、又はメチレンを挟んでアリール部分と結合すること、及びインドール環等にアルコキシやアルキレン−アリール等の置換基を有することにある。

（式中の記号は公報参照）
グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤は、インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、インスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病）、インスリン抵抗性疾患、及び肥満の優れた治療及び予防剤として期待されている。従って、上記の公知化合物とは化学構造が異なり、更に優れた効果を有するグリコーゲンホスホリラーゼ阻害作用を有する化合物の創製が切望されている。
特許文献１ 特開２００１−１３１１８１号公報
特許文献２ 特表平１１−５００４４５号公報
特許文献３ 特表平１０−５１１６８７号公報
特許文献４ 国際公開第０１／６４６３９号パンフレット
発明の開示
本発明者等は、インドール環又はチエノピロール環等がアミド結合を介してアルキレン（メチレン、エチレン等）部分と結合するグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤が存在する技術水準下、アミドの窒素原子の置換基に着目し、鋭意研究を行った。その結果、インドール環又はチエノピロール環がアミド結合を介して、アルキレン（メチレン、エチレン等）部分と結合するのではなく、Ａ環（アリール又は芳香族ヘテロ環）と結合し、そのＡ環が必ずヒドロキシエチレン部分を置換基として有することを特徴とする、下記一般式（Ｉ）で示される新規なアミド誘導体又はその塩が、更に優れたグリコーゲンホスホリラーゼ阻害作用を有することを見いだし本発明を完成した。すなわち本発明は、下記一般式（Ｉ）で示されるアミド誘導体又はその塩、及びそれらを有効成分とするグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、特に糖尿病の治療又は予防剤に関する。
本発明化合物と特許文献１〜４に記載された化合物とは、本発明化合物がヒドロキシエチレン部分を置換基として有するＡ環（アリール又は芳香族ヘテロ環）を有する点等で、特許文献１〜４に記載された化合物とは基本構造を異にするものである。また特許文献４の化合物は、インドール環等にアルコキシやアルキレン−アリール等の置換基を有する点等でも、本発明化合物と基本構造を異にするものである。

（上記式中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。
Ａ環：アリール、又はＮ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子を１〜４個有する５又は６員芳香族ヘテロ環、
Ｂ環：ベンゼン、又はチオフェン、
Ｒ^１〜Ｒ^９：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−ＣＨ（ＯＨ）−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−ＣＨ（ＯＨ）−アリール、−低級アルキレン−ＯＨ、−ＮＨ_２−ＮＯ_２−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、＝Ｏ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、−Ｏ−ハロゲン置換低級アルキル、−低級アルキレン−アリール、−Ｏ−低級アルキレン−アリール、−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）_２、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、
Ｒ^１０：水素原子、又は低級アルキル、
Ｒ^１１：水素原子、低級アルキル、又は−低級アルキレン−アリール、
Ｒ^１２〜Ｒ^１５：同一又は異なって、水素原子、−ＯＨ、ハロゲン原子、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、−低級アルキレン−ＯＨ、−Ｏ−アリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子を１〜４個有する５又は６員芳香族ヘテロ環、−低級アルキレン−アリール、−低級アルキレン−ＣＯＯＨ、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−ＣＨ（ＯＨ）−低級アルキル、−ＣＨ（ＯＨ）−アリール、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）_２、又は−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−低級アルキレン−ＯＨ、ハロゲン原子、低級アルキル、−Ｏ−低級アルキル、−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＣＮから選択される置換基で置換されていても良いアリール、
但し、Ｒ^１３とＲ^１４は炭素原子と一体となって、＝Ｏ、又はシクロアルキルを形成しても良く、またＲ^１３、Ｒ^１４及びＲ^１５は炭素原子と一体となってアリール、又は低級アルキニルを形成しても良い。）
特に好ましくは、Ａ環が、ベンゼン、チアゾール、ピラジン、ピリミジン、又はピリジンである。
更に、一般式（Ｉ）のうち、下記一般式（ＩＩ）で示されるアミド誘導体又はその塩がより好ましい。

（上記式中の記号は、それぞれ以下の意味を有する。
Ａ環：アリール、又はＮ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子を１〜４個有する５又は６員芳香族ヘテロ環、
Ｒ^１６〜Ｒ^２４：同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル、−ＯＨ、−Ｏ−低級アルキル、アリール、−Ｏ−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−低級アルキル、−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、−ＣＨ（ＯＨ）−アリール、−低級アルキレン−ＯＨ、−ＮＨ_２、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＯＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、ハロゲン置換低級アルキル、−Ｏ−ハロゲン置換低級アルキル、−低級アルキレン−アリール、−Ｏ−低級アルキレン−アリール、−Ｏ−低級アルキレン−ＣＯＯＨ、−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、−Ｏ−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）_２、又は−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−アリール、
Ｒ^２５、及びＲ^２６：同一又は異なって、水素原子、又は低級アルキル、
Ｒ^２７〜Ｒ^２９：同一又は異なって、水素原子、低級アルキル、−低級アルキレン−ＯＨ、アリール、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子を１〜４個有する５又は６員芳香族ヘテロ環、−低級アルキレン−アリール、−低級アルキレン−ＣＯＯＨ、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−低級アルキル、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２、−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−低級アルキル、又は−低級アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−Ｎ（低級アルキル）_２）
特に好ましくは、Ａ環が、ベンゼン、チアゾール、ピラジン、ピリミジン、又はピリジンである。Ａ環がベンゼンが最も好ましい。
また、具体的化合物として、５−クロロ−Ｎ−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、５−クロロ−Ｎ−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２，５−ジフルオロフェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、５−クロロ−Ｎ−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、５−クロロ−Ｎ−［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、５−クロロ−Ｎ−［５−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、２，３−ジクロロ−Ｎ−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド、２，３−ジクロロ−Ｎ−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２，６−ジフルオロフェニル］−４Ｈ−チエノ［３，２−ｂ］ピロール−５−カルボキサミド等が好ましい。
以下、本発明化合物につき詳述する。
本明細書中の一般式の定義において「低級」なる用語は、特に断らない限り、炭素数が１〜６の直鎖又は分枝状の炭素鎖を意味する。従って「低級アルキル」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル等の直鎖又は分枝状のＣ_１−６アルキルが挙げられる。これらの中では炭素数１〜３のものが好ましく、メチル、エチルが特に好ましい。
「低級アルキレン」としては、メチレン、エチレン、プロピレン、ブチレン等の他、分枝を有した低級アルキレンでも良い。メチレン、エチレンが特に好ましい。
「アリール」としては、縮合環を含む芳香族炭化水素環を意味し、炭素数６〜１４のアリールが挙げられる。ベンゼン、ナフタレン、アントラセンが好ましい。
「−低級アルキレン−アリール」は、上記低級アルキレンに上記アリールが結合したものを意味し、具体的には、ベンジル、フェネチル等が挙げられる。ベンジルが特に好ましい。
「Ｎ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子を１〜４個有する５又は６員芳香族ヘテロ環」としては、Ｎ、Ｓ、Ｏから選択されるヘテロ原子１〜３種を、合計１〜４個有する、５又は６員芳香族ヘテロ環を意味する。具体的には、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジン、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、イミダゾール、ピラゾール、テトラゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン等が挙げられる。チアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリジンが特に好ましい。
また、式中置換基が＝Ｏである場合、ピリジンオキシドやピリミジンオキシドのような、窒素原子が酸化されたヘテロ環を意味することがある。
「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。フッ素原子、塩素原子、及び臭素原子が好ましい。
「ハロゲン置換低級アルキル」は、上述した低級アルキルに上述したハロゲン原子が置換したものを意味する。特にフッ素原子で置換した低級アルキルが好ましい。更に好ましくは−ＣＦ_３である。
「シクロアルキル」は炭素数３〜８個のシクロアルキルを意味する。
「低級アルキニル」炭素数２〜６個のものを意味し、好ましくはアセチニルである。
Ｂ環又はＡ環が５員環である場合は、それぞれＲ^５やＲ^９、又はＲ^２４は存在しないことがある。
また、本発明化合物には、互変異性体、光学異性体等の各種の立体異性体の混合物や単離されたものが含まれる。
本発明化合物は、酸付加塩を形成する場合がある。また、置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等の有機酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基、リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。
更に本発明化合物には、水和物、製薬学的に許容可能な各種溶媒和物や結晶多形等も含まれる。なお、当然のことながら、本発明化合物は後記実施例に記載された化合物に限定されるものではなく、一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）で示される誘導体及びその製薬学的に許容される塩の全てを包含するものである。
また、本発明化合物には、生体内において代謝されて前記一般式（Ｉ）又は（ＩＩ）に変換される化合物、又はその塩に変換される化合物、いわゆるプロドラッグもすべて含むものである。本発明化合物のプロドラッグを形成する基としては、Ｐｒｏｇ．Ｍｅｄ．５：２１５７−２１６１（１９８５）に記載されている基や、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３〜１９８頁に記載されている基が挙げられる。
本発明化合物及びそれらの製薬学的に許容される塩は、その基本構造あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては、例えば水酸基やカルボキシル基等を挙げることができ、それらの保護基としては、例えばグリーン（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著、［Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ］第２版に記載の保護基を挙げることができる。
（製造法）
以下に本発明化合物の代表的な製造法を説明する。
製造法１

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^１５、Ａ環、Ｂ環は前掲と同じものを、Ｘは水酸基、低級アルコキシ基、又はハロゲン原子のような脱離基又は脱離原子を意味する）
本反応は化合物（ＩＩ）及び化合物（ＩＩＩ）をそのまま、あるいは溶媒中で反応後、所望により保護基の除去を行い、本発明化合物を得る反応である。溶媒の具体例としては、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、メチルエチルケトン、アセトンのようなケトン類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグライムのようなエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、種々の反応条件に応じて適宜選択される。
ここで、Ｘが水酸基である場合は上記溶媒中、縮合剤の存在下で反応させる方法が適用できる。縮合剤としてはＮ，Ｎ’−ジシクロカルボジイミド、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジド等が挙げられる。
Ｘが低級アルコキシ基である場合はそのまま、又は前記溶媒中、加熱下乃至加熱還流下で反応させる方法が適用できる。
Ｘがハロゲン原子である場合は、前記溶媒中、塩基存在下反応させる方法が適用できる。塩基の具体例としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムのような炭酸水素アルカリ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンのような有機アミン等が挙げられる。
製造法２

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^１５、Ａ環、Ｂ環は前掲と同じものを意味する）
本反応は化合物（ＩＶ）に対しＲ^１２をそのまま、あるいは溶媒中で付加後、所望により保護基の除去を行い、本発明化合物を得る反応である。Ｒ^１２が水素原子の場合は水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化トリメトキシアルミニウムリチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム、リチウム、ナトリウム、亜鉛等などの還元剤を用いる反応により本発明化合物を得ることができる。また、Ｒ^１２がアルキル基などの場合にはアルキル金属などを用いる反応によって本発明化合物を得ることができる。溶媒の具体例としては、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグライムのようなエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、種々の反応条件に応じて適宜選択される。
製造法３

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^１５、Ａ環、Ｂ環は前掲と同じものを意味する）
本反応は化合物（Ｖ）に対して、ＣＲ^１３Ｒ^１４Ｒ^１５をそのまま、あるいは溶媒中で付加後、所望により保護基の除去を行い、本発明化合物を得る反応である。ＣＲ^１３Ｒ^１４Ｒ^１５がアルキル基などの場合には、アルキル金属などを用いる反応によって本発明化合物を得ることができる。溶媒の具体例としては、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグライムのようなエーテル類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、種々の反応条件に応じて適宜選択される。
製造法４

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^１５、Ａ環、Ｂ環は前掲と同じものを意味する）
本反応は化合物（ＶＩ）を溶媒中で酸化反応後、所望により保護基の除去を行い、特にＲ^１５が水酸基である本発明化合物を得る反応である。
溶媒の具体例としては、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、メチルエチルケトン、アセトンのようなケトン類、ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジグライムのようなエーテル類、メタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、水、或いはこれらの混合溶媒が挙げられるが、種々の反応条件に応じて適宜選択される。
ここで、酸化剤としては四酸化オスミウム、過酸化水素、過マンガン酸カリウム等が挙げられ、必要に応じてＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシドやトリメチルアミン−Ｎ−オキシドのような共酸化剤を添加することもできる。
（原料化合物の製法）
製法１

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^５、Ｒ^１０、Ｘ、Ｂ環は前掲と同じものを意味する）
原料化合物（ＩＩ）は、市販されているか、或いは公知の方法、例えば
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２２２（１９８０）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，７１８５（１９６５）、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ，３４（１２），２３４９（１９９２）、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ Ｔｒａｎｓ１，２１８９（１９８４）、Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ．，２１．２１５（１９８４）に記載の方法により合成することができる。
製法２

（式中、Ｒ^６〜Ｒ^９、Ｒ^１１〜Ｒ^１５、Ａ環は前掲と同じものを意味する）
本反応は化合物（ＶＩＩ）に対しＲ^１２をそのまま、あるいは溶媒中で付加後、所望により保護基の除去を行い、原料化合物（ＩＩＩ）を得る反応である。反応条件は化合物（ＩＶ）から本発明化合物を得る反応（製造法２）と同様である。
製法３

（式中、Ｒ^６〜Ｒ^９、Ｒ^１１〜Ｒ^１５、Ａ環は前掲と同じものを意味する）
本反応は化合物（ＶＩＩＩ）に対しＣＲ^１３Ｒ^１４Ｒ^１５をそのまま、あるいは溶媒中で付加後、所望により保護基の除去を行い、原料化合物（ＩＩＩ）を得る反応である。反応条件は化合物（Ｖ）から本発明化合物を得る反応（製造法３）と同様である。
製法４

（式中、Ｒ^６〜Ｒ^９、Ｒ^１１〜Ｒ^１５、Ａ環は前掲と同じものを、Ｙはハロゲン原子、トリフルオロメタンスルホニル基、又はアシル基を意味する）
本反応は中間体（ＩＩＩ）において特にＲ^１５が水酸基である場合の合成法である。
化合物（ＩＸ）においてＹがハロゲン原子、又はトリフルオロメタンスルホニル基の場合はＡｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．，２５，５０８（１９８６）やＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１０６，４６３０（１９８４）に記載された方法、又はそれに順ずる方法により、対応する化合物（Ｘ）へと変換することができる。化合物（ＩＸ）においてＹがアシル基の場合にはＯｒｇ．Ｓｙｎｔｈ．，７５１（１９７３）やＪ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，９０，６８１６（１９６８）に記載の方法、又はそれに順ずる方法により化合物（Ｘ）へと変換することができる。この化合物（Ｘ）は前掲の酸化反応によって化合物（ＸＩ）へと導くことができる。更に化合物（ＸＩ）のニトロ基を接触水素添加、金属還元等の還元反応により中間体（ＩＩＩ）へ導くことができる。
製法５

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^１１、Ｒ^１３〜Ｒ^１５、Ａ環、Ｂ環は前掲と同じものを意味する）
本反応は化合物（ＩＩ）に対し化合物（ＶＩＩ）を縮合後、所望により保護基の除去を行い、原料化合物（ＩＶ）を得る反応である。反応条件は化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）から本発明化合物を得る反応（製造法１）と同様である。
製法６

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^１２、Ａ環、Ｂ環は前掲と同じものを意味する）
本反応は化合物（ＩＩ）に対し化合物（ＶＩＩＩ）を縮合後、所望により保護基の除去を行い、原料化合物（Ｖ）を得る反応である。反応条件は化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）から本発明化合物を得る反応（製造法１）と同様である。
製法７

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^１４、Ａ環、Ｂ環は前掲と同じものを意味する）
本反応は化合物（ＩＩ）に対し化合物（ＸＩＩ）を縮合後、所望により保護基の除去を行い、原料化合物（ＶＩ）を得る反応である。反応条件は化合物（ＩＩ）および（ＩＩＩ）から本発明化合物を得る反応（製造法１）と同様である。
更に本発明化合物中に含まれるいくつかの化合物は、上記の方法で得られた化合物（Ｉ）から公知のアルキル化、アシル化、酸化、還元、加水分解等、当業者が通常採用し得る工程を任意に組み合わせることにより製造することもできる。
この様にして製造された本発明化合物は、公知の方法、例えば、抽出、沈澱、分画クロマトグラフィー、分別結晶化、再結晶等により単離、精製することができる。
また、本発明化合物が不斉炭素を有する場合には光学異性体が存在する。これらの光学異性体は適切な塩と再結晶する分別結晶化やカラムクロマトグラフィー等の常法により分割することができる。
産業上の利用可能性
本発明化合物は、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害作用を有し、その作用メカニズムより適応する疾病としては、糖尿病（インスリン依存性糖尿病（１型糖尿病）、及びインスリン非依存性糖尿病（２型糖尿病））、インスリン抵抗性疾患、及び肥満等が挙げられる。本発明化合物の化合物の優れたグリコーゲンホスホリラーゼ阻害作用は、以下に示す各試験方法により確認された。
１）グリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰ）阻害作用測定試験
ＧＰ活性測定の手順は以下の通りである。反応は９６ウェルプレートを用いて行った。４５ｍＭリン酸カリウム、０．２４％グリコーゲン、１．６ｍＭ塩化マグネシウム、１２０μＭエチレンジアミン四酢酸三ナトリウム、２２．５μＭ β−ＮＡＤＰ，４×１０^−４％ α−グルコース１，６−二リン酸、グルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ３８５Ｕｎｉｔ／Ｌ、ホスホグルコムターゼ７７Ｕｎｉｔ／Ｌからなる水溶液を混合し、ｐＨを６．８とした（Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｃｏｃｋｔａｉｌ）。測定結果は、同一条件である３ウェルの値を平均して算出した。反応に供した各化合物は、ジメチルスルホキシドに溶解し、１ウェルあたり１０μＬずつ添加した。各ウェルに上述した水溶液（Ｒｅａｃｔｉｏｎ Ｃｏｃｋｔａｉｌ）を２１６．５μＬずつ加えた後、ヒト肝臓型ＧＰタンパク溶液（ＧＰタンパクを、４０ｍＭ βグリセロリン酸、８０ｍＭシステイン（ｐＨ６．８）にて溶解したもの）を２３．５μＬずつ加え、室温にて反応を行った。ＧＰ酵素反応は、３４０ｎｍの吸光度の増加分により検出した（ＳＰＥＣＴＲＡｍａｘ，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）。被検化合物によるＧＰ阻害活性は、化合物添加の無いウェル（コントロール）における反応に対する割合（％）にて評価し、コントロール反応を５０％阻害する被検化合物濃度（ＩＣ_５０値）を求めた。その結果、本発明化合物は、従来のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤と同等以上の、強いグリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰ）阻害作用を示した。本発明の代表的化合物のＩＣ_５０値は下記表１の通りである。

２）血糖降下作用測定試験
６週齢の雄性Ｃ５７ＢＬ／ＫｓＪ−ｄｂ／ｄｂマウス（日本クレア社、東京）を１週間の馴化期間の後、実験に用いた。非絶食下において尾静脈より１０μＬ採血し、直ちに０．３３Ｍ過塩素酸水溶液１００μＬと混和／撹拌した後、遠心分離（３０００ｒｐｍ、１０分間）し、上清中の糖濃度（血糖値）をグルコースＣＩＩ−テストワコー試薬（和光純薬工業、大阪）を用いて測定した。その際の体重および血糖値より、マウスを各群（各６例ずつ）均等となるように割り当てた。翌日、割り当てた各群毎に被験化合物をゾンデを用いて経口投与した。経口投与後の一定時間において、上記と同様に採血し血糖値を測定した。被験化合物による血糖降下作用は、溶媒群血糖値に対する被験化合物投与群の血糖値を測定することにより評価した。その結果、本発明化合物は強い血糖降下作用を示した。
従って、本発明化合物は、従来のグリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤と同等以上の、強いグリコーゲンホスホリラーゼ（ＧＰ）阻害作用を示し、かつ強い血糖降下作用を有するため、医薬組成物として、殊に糖尿病治療剤として有用である。
本発明化合物や、それらの製薬学的に許容される塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、通常用いられている製剤用の担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、液剤、注射剤、坐剤、軟膏、貼付剤等に調製され、経口的又は非経口的に投与される。
本発明化合物のヒトに対する臨床投与量は適用される患者の症状、体重、年齢や性別等を考慮して適宜決定されるが、通常成人１日当たり経口で０．１〜５００ｍｇ、非経口で０．０１〜１００ｍｇであり、これを１回あるいは数回に分けて投与する。投与量は種々の条件で変動するので、上記投与量範囲より少ない量で十分な場合もある。
本発明化合物の経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、一つ又はそれ以上の活性物質が、少なくとも一つの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような可溶化剤又は溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等の糖衣又は胃溶性あるいは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば、精製水、エチルアルコールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、溶解補助剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を包含する。水性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えば注射剤用蒸留水及び生理食塩水が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤の希釈剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エチルアルコールのようなアルコール類、ポリソルベート８０（商品名）等がある。
このような組成物は、更に等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、可溶化剤又は溶解補助剤のような添加剤を含んでもよい。これらは、例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらは使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解して使用することもできる。
発明を実施するための最良の形態
以下、本発明化合物の実施例を挙げ、本発明化合物の製造方法を具体的に説明する。なお、本発明化合物の原料化合物には新規な化合物も含まれており、これらの製造方法を参考例として記載する。
参考例１
５−クロロインドール−２−カルボン酸７８０ｍｇと２，３，５，６−テトラフルオロ−４−ブロモアニリン９７６ｍｇをピリジン１５ｍｌに溶解し、−２５℃にてオキシ塩化リン０．４１ｍｌを加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物に水２０ｍｌを加え不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍｌを加え、酢酸エチル３０ｍｌで抽出した。有機層を１Ｍ塩酸、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた固体を乾燥した後、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、Ｎ−（４−ブロモ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド８２５ｍｇを得た。
参考例１と同様に、参考例２〜１７の化合物を得た。
参考例１８
５−クロロ−Ｎ−［（４−ヒドロキシメチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド８００ｍｇをジメチルスルホキシド１０ｍｌに溶解し、トリエチルアミン１．４８ｍｌおよび三酸化硫黄ピリジン錯体８４７ｍｇを加え、室温で１時間撹拌した。反応混合物に水を加え、析出した固体を濾取し、５−クロロ−Ｎ−［（４−ホルミルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド６７１ｍｇを得た。
参考例１９
Ｎ−（４−ブロモ−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド２４０ｍｇとビニルトリブチルスズ５４２ｍｇを１，４−ジオキサン３ｍｌに懸濁し、アルゴン雰囲気下、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム１３１ｍｇと塩化リチウム７２ｍｇを加え、反応混合物を８時間加熱還流した。反応混合物を室温に戻した後、溶媒を減圧留去した。得られた残渣にヘキサン１０ｍｌを加え、アセトニトリル２０ｍｌで抽出した。溶媒を減圧留去した残渣を、カラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：ヘキサン＝６：４）に付し、５−クロロ−Ｎ−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド１８０ｍｇを得た。
参考例１９と同様に、参考例２０〜３２の化合物を得た。
参考例３３
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド７．００ｇをテトラヒドロフラン１４０ｍｌに懸濁し、アルゴン雰囲気下、氷冷でナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド−テトラヒドロフラン溶液１９．５ｍｌを加え、反応混合物を室温で２．５時間撹拌した。３−ベンジルオキシ−４−ニトロベンズアルデヒド５．００ｇのテトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液を反応混合物に氷冷下加え、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に水２００ｍｌを加え、酢酸エチル５００ｍｌで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）で精製し、３−ベンジルオキシ−４−ニトロスチレン１．６９ｇを得た。
参考例３４
Ｎ−（４−ブロモ−２−ニトロフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド２．５５ｇと鉄紛１．７６ｇと塩化アンモニウム０．３４ｇの混合物にエタノール１５０ｍｌと水２５ｍｌを加え、１２時間加熱還流した。反応混合物を濃縮後、ジメチルホルムアミドを加え、不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をジエチルエーテルで洗浄後、乾燥しＮ−（２−アミノ−４−ブロモフェニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド１．３６ｇを得た。
参考例３４と同様に、参考例３５の化合物を得た。
実施例１
１−（４−アミノフェニル）エタン−１，２−ジオール７６０ｍｇ、５−クロロインドール−２−カルボン酸９７０ｍｇ、１−エチル−３−（３’−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１．０９ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール８８０ｍｇの混合物をジメチルホルムアミド２０ｍｌに溶解し、室温で１８時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に水８０ｍｌを加え、析出した結晶を水２０ｍｌで洗浄後、乾燥して粗結晶１．７０ｇを得た。得られた粗結晶を酢酸エチルで洗浄し、Ｎ−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル）−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド１．０５ｇを得た。
実施例１と同様に、実施例２〜５６の化合物を得た。
実施例５７
５−クロロ−１Ｈ−インドール（４−アセチルフェニル）−２−カルボキサミド１６７ｍｇをメタノール２０ｍｌ、テトラヒドロフラン２０ｍｌ、ジメチルホルムアミド１０ｍｌの混合溶媒に溶解し水素化ホウ素ナトリウム２６ｍｇを加え、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣に水８０ｍｌを加え、析出した結晶を水で洗浄後、乾燥して粗結晶を得た。得られた粗結晶をクロロホルムで洗浄し、５−クロロ−１Ｈ−インドール［４−（１−ヒドロキシエチル）フェニル］−２−カルボキサミド５８ｍｇを得た。
実施例５７と同様に、実施例５８〜５９の化合物を得た。
実施例６０
マグネシウム４３ｍｇをテトラヒドロフラン４ｍｌに懸濁し、ヨウ素片およびシクロプロピルブロミド０．４６ｍｌのテトラヒドロフラン２．５ｍｌ溶液を加え、反応混合物を室温で２０分撹拌した。５−クロロ−１Ｈ−インドール−（４−ホルミルフェニル）−２−カルボキサミド１７５ｍｇのテトラヒドロフラン４ｍｌ溶液へ氷冷下反応混合物を加え、室温で１．５時間撹拌した。塩化アンモニウム飽和水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣に、２−プロパノールとメタノールの混合溶媒を加え不溶物を瀘別し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム）で精製し、５−クロロ−１Ｈ−インドール［４−（シクロプロピルヒドロキシメチル）フェニル］−２−カルボキサミド５８ｍｇを得た。
実施例６０と同様に、実施例６１の化合物を得た。
実施例６２
四酸化オスミウム（０．０８Ｍｔ−ブタノール溶液）１．０２ｍｌとＮ−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド１４０ｍｇの混合物をテトラヒドロフラン−水（４：１、２０ｍｌ）に溶解し、５−クロロ−Ｎ−（２，３，５，６−テトラフルオロ−４−ビニルフェニル）−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド１８０ｍｇを加え、室温で２８時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１９：１）に付し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、５−クロロ−Ｎ−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２，３，５，６−テトラフルオロフェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド４３ｍｇを得た。
実施例６２と同様に、実施例６３〜９５の化合物を得た。
実施例９６
Ｎ−［２−ベンジルオキシ−４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド１．９６ｇをテトラヒドロフラン８０ｍｌ、ジメチルホルムアミド４０ｍｌに溶解し、１０％パラジウム活性炭２００ｍｇを加え、水素雰囲気下で１．５時間撹拌した。触媒を濾去し溶媒を減圧留去して得られた残渣をクロロホルム洗浄後、乾燥しＮ−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド１．０３ｇを得た。
実施例９６と同様に、実施例９７〜９９の化合物を得た。
実施例１００
Ｎ−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−ヒドロキシフェニル］−５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド３０４ｍｇを２−ブタノン１０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム６００ｍｇ、４−ブロモ酪酸エチル３０５ｍｇを加え、８０℃で７時間撹拌した。不溶物を濾去し、溶媒を減圧留去後、得られた残渣に水１００ｍｌを加え、酢酸エチル２００ｍｌで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得たれた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝２０：１）で精製し４−｛２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ］−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェノキシ｝酪酸エチル３０８ｍｇを得た。
実施例１００と同様に、実施例１０１〜１０３の化合物を得た。
実施例１０４
４−｛２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ］−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェノキシ｝酪酸エチル２５０ｍｇを１，４−ジオキサン７ｍｌに溶解し、４Ｍ水酸化カリウム３ｍｌを加え、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、１Ｍ塩酸を加え、ｐＨを５に調整し、室温で撹拌後、溶媒を減圧留去した。残渣に水５０ｍｌを加え、析出した結晶を乾燥して４−｛２−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ］−５−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェノキシ｝酪酸２１９ｍｇを得た。実施例１０４と同様に、実施例１０５〜１１０の化合物を得た。
実施例１１１
５−クロロ−Ｎ−［５−（１，２−ジヒドロキシエチル）ピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド１００ｍｇをジメチルホルムアミド６ｍｌに懸濁し、７０％ｍ−クロロ過安息香酸１４８ｍｇと塩化メチレン６ｍｌを加え、室温で６．５時間撹拌した。ついで７０％ｍ−クロロ過安息香酸７４ｍｇを加え、室温で１５時間撹拌した後、沈殿物を濾取し、クロロホルム、エタノールで洗浄し、５−クロロ−Ｎ−［５−（１．２−ジヒドロキシエチル）−１−オキシドピリジン−２−イル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド６２ｍｇを得た。
実施例１１２
４−（（１ＲＳ／２ＲＳ）−２−｛４−［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）アミノ］フェニル｝−１，２−ジヒドロキシエチル）安息香酸メチル６６ｍｇをテトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、水素化リチウムアルミニウム１６ｍｌを加え、０℃で３０分間撹拌した後、室温で１．５時間撹拌した。さらに水素化リチウムアルミニウム１６ｍｇを加え、０℃で３０分間撹拌した後、室温で１．５時間撹拌した。さらに水素化リチウムアルミニウム１６ｍｇを加え、室温で３．５時間撹拌した。反応混合物に１Ｍ塩酸を加えた後、酢酸エチル４０ｍｌを加え、１Ｍ塩酸２０ｍｌで洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した後、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝９：１）で精製した。さらに得られた固体をメタノールで洗浄し、５−クロロ−｛４−［（１ＲＳ／２ＲＳ）−１，２−ジヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）エチル］フェニル｝−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド３２ｍｇを得た。
実施例１１３
５−クロロ−Ｎ−［４−（１，２−ジヒドロキシエチル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド１２５ｍｇをピリジン５ｍｌに溶解し無水酢酸４０μＭを加え、室温で２２時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣に水２０ｍｌを加え酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｍ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝５０：１）で精製し、２−（４−｛［（５−クロロ−１Ｈ−インドール−２−イル）カルボニル］アミノ｝フェニル）−２−ヒドロキシ酢酸エチル５３ｍｇを得た。
実施例１１４
ＡＤ−ｍｉｘ−β７００ｍｇをｔ−ブタノール−水（１：１、５ｍｌ）に溶解し、５−クロロ−Ｎ−［（２，３，５，７−テトラフルオロ−４−ビニル）フェニル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド１８４ｍｇを加え、０℃で２４時間撹拌した。さらに、メタンスルフォンアミド４８ｍｇを加え、０℃で２８時間撹拌した。さらにＡＤ−ｍｉｘ−β１．０５ｇとｔ−ブタノール−水（１：１、５ｍｌ）を加え、０℃で８９時間撹拌した後、ＡＤ−ｍｉｘ−β１．７５ｇを加え、０℃で２３時間撹拌した。最後にＡＤ−ｍｉｘ−β１．７５ｇとｔ−ブタノール−水（１：１、５ｍｌ）を加え、０℃で３時間撹拌した後、亜硫酸ナトリウム５．５ｇを加えた。反応混合物を酢酸エチル１２０ｍｌで抽出した後、有機層を１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、５−クロロ−４−｛［（１Ｒ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−２，３，５，６−テトラフルオロ｝フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド１２７ｍｇを得た。（７９％ｅ．ｅ．：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ−Ｈ（ＤＡＩＳＥＬ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＩＮＤ．，ＬＴＤ））
実施例１１５
ＡＤ−ｍｉｘ−α７００ｍｇをｔ−ブタノール−水（１：１、５ｍｌ）に溶解し、５−クロロ−Ｎ−［（２，３，５，７−テトラフルオロ−４−ビニル）フェニル］−Ｈ−インドール−２−カルボキサミド１８４ｍｇを加え、０℃で２４時間撹拌した。さらに、メタンスルフォンアミド４８ｍｇを加え、０℃で２８時間撹拌した。さらにＡＤ−ｍｉｘ−α１．０５ｇとｔ−ブタノール−水（１：１、５ｍｌ）を加え、０℃で８９時間撹拌した後、ＡＤ−ｍｉｘ−α１．７５ｇを加え、０℃で２３時間撹拌した。最後にＡＤ−ｍｉｘ−α１．７５ｇとｔ−ブタノール−水（１：１、５ｍｌ）を加え、０℃で４８時間撹拌した後、亜硫酸ナトリウム５．５ｇを加えた。反応混合物を酢酸エチル１２０ｍｌで抽出した後、有機層を１Ｍ塩酸８０ｍｌと１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液４０ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム：メタノール＝１５：１）で精製し、５−クロロ−４−｛［（１Ｓ）−１，２−ジヒドロキシエチル］−２，３，５，６−テトラフルオロ｝フェニル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド１３６ｍｇを得た。（７０％ｅ．ｅ．：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ−Ｈ（ＤＡＩＳＥＬ ＣＨＥＭＩＣＡＬ ＩＮＤ．，ＬＴＤ））
前記参考例化合物、及び実施例化合物の構造式と物理化学的性状を別表２〜３に示す。また、表４に示す化合物は、前記実施例や製造法に記載の方法とほぼ同様にして、あるいはそれらの方法より当業者に自明の若干の変法を適用することにより容易に製造することができる。表中の記号は以下の意味を有する。
Ｒｆ．：参考例番号、Ｅｘ．：実施例番号、Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ：構造式、Ｄａｔａ：物性データ、ＮＭＲ：核磁気共鳴スペクトル（ＴＭＳ内部標準）、ＭＳ：質量分析値、Ａｃ：アセチル基

Technical field
The present invention relates to a novel amide derivative or a salt thereof, particularly a novel amide derivative or a salt thereof in which an indole ring or a thienopyrrole ring is bonded to an aryl or aromatic heterocycle having a hydroxyethylene moiety as a substituent via an amide bond. About. The present invention also relates to an amide derivative or a salt thereof which is a pharmaceutical, particularly a glycogen phosphorylase inhibitor. The compounds of the present invention are useful for the treatment and prevention of insulin-dependent diabetes (type 1 diabetes), non-insulin-dependent diabetes (type 2 diabetes), insulin resistance diseases, and obesity.
Background art
The global population of diabetic patients is expected to exceed 135 million (1995) and increase to 300 million by 2025 (King HJ, Diabetes Care 21; 1414-1431, 1998). Therefore, the social demand for progress in treatment of this disease is very large. Currently, the main focus of diabetes treatment is the application of hypoglycemic agents, and as a result of their blood glucose control, it is clear that the rate of transition to diabetic complications such as diabetic neuropathy, retinopathy, nephropathy and mortality rate will decrease Has been. However, creation of a drug capable of managing blood glucose at a higher level is eagerly desired, and development of a highly useful antidiabetic drug having a new mechanism is desired.
According to the recent elucidation of the diabetic state, it is said that abnormal functions of pancreatic β cells and increased sugar release from the liver contribute greatly to the onset and progress of diabetes (Withers DJ, Endocrinology 141; 1917-1921). , 2000). Glucagon release from the liver is strictly controlled by the relative regulation of glucagon and insulin, etc., but in diabetic conditions, there is an absolute deficiency of insulin (type 1 diabetes: insulin-dependent diabetes), relative effects Insufficiency (type 2 diabetes: non-insulin-dependent diabetes) leads to increased hepatic glucose release resulting in a hyperglycemic state. Liver glucose release is expressed as the sum of the two pathways of liver glycogen degradation and gluconeogenesis. In diabetic conditions, it has been reported that the glycogenolytic system of the liver is enhanced (Tayek JA, Am. J. Physiol. 270; E709-E717, 1996, Diraison F, Diabetologia 41; 212-220, 1998). ). In addition, it has been reported that the increase in hepatic glucose release in diabetic patients is normalized by suppressing hepatic glycogenolysis (Hellerstein MK, J. Clin. Invest. 100; 1305-1319, 1997, Pimenta W, Diabetologia). 37; 697-702, 1994). From these facts, it is considered that increased liver glycogenolysis contributes to the diabetic state.
Liver glycogen is phosphorylated by glycogen phosphorylase (EC 2.4.1.1) to become glucose-1-phosphate, and then transferred to the blood as glucose (blood glucose) by phosphoryl transfer-dephosphorylation. Released, raises blood sugar. The glycogen phosphorylase inhibitor inhibits the above-described glycogen degradation reaction and suppresses glucose release (sugar release) from the liver. As a result, it has been reported to show a hypoglycemic effect in humans and diabetic animals (Treadway JL, Diabetes 50 Suppl.2; A133-A134, 2001, Martin WH, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95; 1776-1781, 1998).
Conventionally, as glycogen phosphorylase inhibitors, various compounds described in Patent Documents 1 to 3 below are known.
Patent Document 1 describes that a compound represented by the following general formula is used as a glycogen phosphorylase inhibitor for the treatment of diabetes and the like. The compound is characterized in that a thienopyrrole ring and the like are bonded to an ethylene moiety via an amide bond.

(See the official gazette for symbols in the formula)
Patent Document 2 describes that a compound represented by the following general formula is used as a glycogen phosphorylase inhibitor for the treatment of glycogen phosphorylase-dependent diseases. The compound is characterized in that the indole ring and the like are bonded to the ethylene moiety via an amide bond.

(See the official gazette for symbols in the formula)
Patent Document 3 describes that a compound represented by the following general formula is used as a glycogen phosphorylase inhibitor for the treatment of diabetes and the like. The compound is characterized in that an indole ring or the like is bonded to a methylene moiety via an amide bond.

(See the official gazette for symbols in the formula)
On the other hand, a compound described in Patent Document 4 is known as a compound in which an indole ring or the like is directly bonded to an aryl moiety via an amide bond (when a = 0). However, the use of the compound is a PDE IV (phosphodiesterase IV) inhibitor, and there is no disclosure or suggestion about the use as a glycogen phosphorylase inhibitor. The compound is characterized in that an indole ring or the like is bonded directly to an aryl moiety via an amide bond or with methylene interposed therebetween, and that the indole ring or the like has a substituent such as alkoxy or alkylene-aryl.

(See the official gazette for symbols in the formula)
Glycogen phosphorylase inhibitors are expected as excellent therapeutic and preventive agents for insulin-dependent diabetes (type 1 diabetes), non-insulin-dependent diabetes (type 2 diabetes), insulin resistance diseases, and obesity. Therefore, the creation of a compound having a glycogen phosphorylase inhibitory action, which has a chemical structure different from that of the above-mentioned known compounds and has a further excellent effect, is eagerly desired.
Japanese Patent Application Laid-Open No. 2001-131181
Japanese Patent Application Laid-Open No. 11-500445
Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-511687
Patent Document 4 Pamphlet of International Publication No. 01/64639
Disclosure of the invention
The inventors of the present invention focused on the substituent of the nitrogen atom of the amide under the state of the art in which a glycogen phosphorylase inhibitor in which an indole ring or a thienopyrrole ring or the like is bonded to an alkylene (methylene, ethylene, etc.) moiety via an amide bond exists. , Earnest research. As a result, the indole ring or thienopyrrole ring is not bonded to the alkylene (methylene, ethylene, etc.) moiety via the amide bond, but is bonded to the A ring (aryl or aromatic heterocycle). The present invention was completed by finding that the novel amide derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof having an ethylene moiety as a substituent has a further excellent glycogen phosphorylase inhibitory action. That is, the present invention relates to an amide derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof, and a glycogen phosphorylase inhibitor containing them as an active ingredient, particularly a therapeutic or preventive agent for diabetes.
The compound of the present invention and the compounds described in Patent Documents 1 to 4 are those in which the compound of the present invention has an A ring (aryl or aromatic heterocycle) having a hydroxyethylene moiety as a substituent. The basic structure is different from the compound described in 1. Further, the compound of Patent Document 4 is different from the compound of the present invention in the basic structure also in that it has a substituent such as alkoxy or alkylene-aryl on the indole ring or the like.

(The symbols in the above formula have the following meanings, respectively.
Ring A: aryl or a 5- or 6-membered aromatic heterocycle having 1 to 4 heteroatoms selected from N, S, and O,
Ring B: benzene or thiophene,
R ¹ ~ R ⁹ : Same or different, hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl, —OH, —O-lower alkyl, aryl, —O-aryl, —C (═O) -lower alkyl, —CH (OH) -lower alkyl, -C (= O) -aryl, -CH (OH) -aryl, -lower alkylene-OH, -NH ₂ -NO ₂ -CN, -COOH, = O, -C (= O) -O-lower alkyl, halogen-substituted lower alkyl, -O-halogen-substituted lower alkyl, -lower alkylene-aryl, -O-lower alkylene-aryl, -O -Lower alkylene-COOH, -O-lower alkylene-C (= O) -O-lower alkyl, -O-lower alkylene-C (= O) -NH ₂ , -O-lower alkylene-C (= O) -NH-lower alkyl, -O-lower alkylene-C (= O) -N (lower alkyl) ₂ Or -NH-C (= O) -aryl,
R ¹⁰ : Hydrogen atom or lower alkyl,
R ¹¹ : Hydrogen atom, lower alkyl, or -lower alkylene-aryl,
R ¹² ~ R ¹⁵ : The same or different, hetero selected from a hydrogen atom, —OH, halogen atom, lower alkyl, —O-lower alkyl, halogen-substituted lower alkyl, —lower alkylene—OH, —O-aryl, N, S, O 5- or 6-membered aromatic heterocycle having 1 to 4 atoms, -lower alkylene-aryl, -lower alkylene-COOH, -lower alkylene-C (= O) -O-lower alkyl, -lower alkylene-C (= O) -NH ₂ , -Lower alkylene-C (= O) -NH-lower alkyl, -C (= O) -lower alkyl, -O-C (= O) -lower alkyl, -CH (OH) -lower alkyl, -CH ( OH) -aryl, -lower alkylene-C (= O) -N (lower alkyl) ₂ Or -C (= O) -O-lower alkyl, -COOH, -C (= O) -NH ₂ , -Lower alkylene-OH, halogen atom, lower alkyl, -O-lower alkyl, -OH, -NH ₂ , -NO ₂ , Aryl optionally substituted with a substituent selected from -CN,
However, R ¹³ And R ¹⁴ May combine with a carbon atom to form ═O, or cycloalkyl, and R ¹³ , R ¹⁴ And R ¹⁵ May be combined with a carbon atom to form aryl or lower alkynyl. )
Particularly preferably, the A ring is benzene, thiazole, pyrazine, pyrimidine, or pyridine.
Furthermore, among the general formula (I), an amide derivative represented by the following general formula (II) or a salt thereof is more preferable.

(The symbols in the above formula have the following meanings, respectively.
Ring A: aryl or a 5- or 6-membered aromatic heterocycle having 1 to 4 heteroatoms selected from N, S, and O,
R ¹⁶ ~ R ²⁴ : Same or different, hydrogen atom, halogen atom, lower alkyl, —OH, —O-lower alkyl, aryl, —O-aryl, —C (═O) -lower alkyl, —C (═O) -aryl, -CH (OH) -aryl, -lower alkylene-OH, -NH ₂ , -NO ₂ , -CN, -COOH, -C (= O) -O-lower alkyl, halogen-substituted lower alkyl, -O-halogen-substituted lower alkyl, -lower alkylene-aryl, -O-lower alkylene-aryl, -O-lower Alkylene-COOH, -O-lower alkylene-C (= O) -O-lower alkyl, -O-lower alkylene-C (= O) -NH ₂ , -O-lower alkylene-C (= O) -NH-lower alkyl, -O-lower alkylene-C (= O) -N (lower alkyl) ₂ Or -NH-C (= O) -aryl,
R ²⁵ And R ²⁶ : The same or different, a hydrogen atom or lower alkyl,
R ²⁷ ~ R ²⁹ : The same or different, a 5- or 6-membered aromatic heterocycle having 1 to 4 heteroatoms selected from a hydrogen atom, lower alkyl, -lower alkylene-OH, aryl, N, S, and O, -lower alkylene- Aryl, -lower alkylene-COOH, -lower alkylene-C (= O) -O-lower alkyl, -lower alkylene-C (= O) -NH ₂ , -Lower alkylene-C (= O) -NH-lower alkyl, or -lower alkylene-C (= O) -N (lower alkyl) ₂ )
Particularly preferably, the A ring is benzene, thiazole, pyrazine, pyrimidine, or pyridine. The A ring is most preferably benzene.
Specific compounds include 5-chloro-N- [4- (1,2-dihydroxyethyl) phenyl] -1H-indole-2-carboxamide, 5-chloro-N- [4- (1,2-dihydroxy). Ethyl) -2,5-difluorophenyl] -1H-indole-2-carboxamide, 5-chloro-N- [4- (1,2-dihydroxyethyl) -2,3,5,6-tetrafluorophenyl]- 1H-indole-2-carboxamide, 5-chloro-N- [4- (1-hydroxyethyl) phenyl] -1H-indole-2-carboxamide, 5-chloro-N- [5- (1,2-dihydroxyethyl) ) Pyridin-2-yl] -1H-indole-2-carboxamide, 2,3-dichloro-N- [4- (1,2-dihydroxyethyl) phenyl] -4H Thieno [3,2-b] pyrrole-5-carboxamide, 2,3-dichloro-N- [4- (1,2-dihydroxyethyl) -2,6-difluorophenyl] -4H-thieno [3,2- b] Pyrrole-5-carboxamide and the like are preferable.
Hereinafter, the compound of the present invention will be described in detail.
In the definition of the general formula in the present specification, the term “lower” means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified. Accordingly, as the “lower alkyl”, for example, straight chain or branched C, such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl, etc. _1-6 Alkyl is mentioned. Among these, those having 1 to 3 carbon atoms are preferable, and methyl and ethyl are particularly preferable.
As the “lower alkylene”, a branched lower alkylene may be used in addition to methylene, ethylene, propylene, butylene and the like. Methylene and ethylene are particularly preferred.
“Aryl” means an aromatic hydrocarbon ring containing a condensed ring, and includes aryl having 6 to 14 carbon atoms. Benzene, naphthalene and anthracene are preferred.
“-Lower alkylene-aryl” means that the above aryl is bonded to the above lower alkylene, and specific examples include benzyl, phenethyl and the like. Benzyl is particularly preferred.
As the “5- or 6-membered aromatic heterocycle having 1 to 4 heteroatoms selected from N, S, and O”, 1 to 3 heteroatoms selected from N, S, and O are combined in a total of 1 to It means 4 or 5 or 6-membered aromatic heterocycle. Specific examples include furan, thiophene, pyrrole, pyridine, oxazole, thiazole, isothiazole, imidazole, pyrazole, tetrazole, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, and triazine. Particularly preferred are thiazole, pyrazine, pyrimidine and pyridine.
In addition, when the substituent is ═O in the formula, it may mean a heterocyclic ring in which a nitrogen atom is oxidized, such as pyridine oxide or pyrimidine oxide.
Examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom. A fluorine atom, a chlorine atom, and a bromine atom are preferable.
“Halogen-substituted lower alkyl” means the above-described lower alkyl substituted with the above-described halogen atom. In particular, lower alkyl substituted with a fluorine atom is preferred. More preferably -CF ₃ It is.
“Cycloalkyl” means cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms.
“Lower alkynyl” means a compound having 2 to 6 carbon atoms, preferably acetylinyl.
When ring B or ring A is a 5-membered ring, each R ⁵ Or R ⁹ Or R ²⁴ May not exist.
In addition, the compounds of the present invention include mixtures and isolated compounds of various stereoisomers such as tautomers and optical isomers.
The compound of the present invention may form an acid addition salt. Depending on the type of substituent, a salt with a base may be formed. Specific examples of such salts include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid. Acids, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, acid addition salts with acidic amino acids such as methanesulfonic acid, aspartic acid, glutamic acid, sodium, potassium, magnesium, calcium, aluminum And inorganic bases such as methylamine, ethylamine, ethanolamine and the like, salts with basic amino acids such as lysine and ornithine, and ammonium salts.
Further, the compound of the present invention includes hydrates, various pharmaceutically acceptable solvates and crystal polymorphs. It should be understood that the compounds of the present invention are not limited to the compounds described in the examples below, and derivatives represented by the general formula (I) or (II) and pharmaceutically acceptable salts thereof. Is included.
Further, the compounds of the present invention include all compounds that are metabolized in vivo and converted into the above general formula (I) or (II), or compounds that are converted into salts thereof, so-called prodrugs. Examples of groups that form prodrugs of the compounds of the present invention include Prog. Med. 5: 2157-2161 (1985) and the groups described in Hirokawa Shoten 1990 "Pharmaceutical Development", Volume 7, Molecular Design 163-198.
The compounds of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof can be produced by applying various known synthetic methods utilizing characteristics based on the basic structure or the type of substituent. In this case, depending on the type of functional group, it is effective in terms of production technology to replace the functional group with a suitable protecting group at the raw material or intermediate stage, that is, a group that can be easily converted to the functional group. There is. Thereafter, the protecting group is removed as necessary to obtain the desired compound. Examples of such a functional group include a hydroxyl group and a carboxyl group, and examples of the protecting group include those described in Green and Wuts, [Protective Groups in Organic Synthesis], 2nd edition. Mention may be made of the protective groups described.
(Production method)
Hereinafter, representative production methods of the compound of the present invention will be described.
Manufacturing method 1

(Wherein R ¹ ~ R ¹⁵ , A ring and B ring are the same as those described above, and X means a leaving group or leaving atom such as a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or a halogen atom)
This reaction is a reaction in which the compound (II) and the compound (III) are reacted as they are or after reaction in a solvent, and then a protective group is removed as required to obtain the compound of the present invention. Specific examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, ketones such as methyl ethyl ketone and acetone, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and diglyme, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, Acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, water, or a mixed solvent thereof may be mentioned, and it is appropriately selected according to various reaction conditions.
Here, when X is a hydroxyl group, the method of making it react in presence of a condensing agent in the said solvent is applicable. Examples of the condensing agent include N, N′-dicyclocarbodiimide, 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide, 1,1′-carbonyldiimidazole, diphenylphosphoryl azide and the like.
When X is a lower alkoxy group, a method of reacting as it is or in the solvent under heating to heating under reflux can be applied.
When X is a halogen atom, a method of reacting in the solvent in the presence of a base can be applied. Specific examples of the base include alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridine.
Manufacturing method 2

(Wherein R ¹ ~ R ¹⁵ , A ring and B ring mean the same as above)
This reaction is performed on R with respect to compound (IV). ¹² In this reaction, after addition in a solvent, the protective group is optionally removed to obtain the compound of the present invention. R ¹² When is a hydrogen atom, the compound of the present invention can be obtained by a reaction using a reducing agent such as sodium borohydride, lithium borohydride, lithium trimethoxyaluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, lithium, sodium, zinc and the like. . R ¹² When is an alkyl group or the like, the compound of the present invention can be obtained by a reaction using an alkyl metal or the like. Specific examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and diglyme, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, water Alternatively, a mixed solvent thereof may be mentioned, but it is appropriately selected according to various reaction conditions.
Production method 3

(Wherein R ¹ ~ R ¹⁵ , A ring and B ring mean the same as above)
This reaction is carried out with respect to compound (V) with CR ¹³ R ¹⁴ R ¹⁵ In this reaction, after addition in a solvent, the protective group is optionally removed to obtain the compound of the present invention. CR ¹³ R ¹⁴ R ¹⁵ When is an alkyl group or the like, the compound of the present invention can be obtained by a reaction using an alkyl metal or the like. Specific examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and diglyme, acetonitrile, dimethylformamide, and mixed solvents thereof. It is selected as appropriate.
Manufacturing method 4

(Wherein R ¹ ~ R ¹⁵ , A ring and B ring mean the same as above)
In this reaction, compound (VI) is oxidized in a solvent, and then a protective group is removed if desired. ¹⁵ Is a reaction for obtaining a compound of the present invention in which is a hydroxyl group.
Specific examples of the solvent include aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, ketones such as methyl ethyl ketone and acetone, ethers such as dioxane, tetrahydrofuran and diglyme, alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, Acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, water, or a mixed solvent thereof may be mentioned, and it is appropriately selected according to various reaction conditions.
Here, examples of the oxidizing agent include osmium tetroxide, hydrogen peroxide, potassium permanganate, and the like, and if necessary, a co-oxidant such as N-methylmorpholine-N-oxide or trimethylamine-N-oxide is added. You can also
(Production method of raw material compounds)
Manufacturing method 1

(Wherein R ¹ ~ R ⁵ , R ¹⁰ , X and B rings are the same as above)
The starting compound (II) is commercially available or is a known method such as
Synthesis, 222 (1980), J. MoI. Chem. Soc. , 7185 (1965), Heterocycles, 34 (12), 2349 (1992), J. MoI. Chem. Soc. Perkin Trans 1,2189 (1984), J. MoI. Heterocyclic Chem. , 21.215 (1984).
Manufacturing method 2

(Wherein R ⁶ ~ R ⁹ , R ¹¹ ~ R ¹⁵ , Ring A means the same as above)
This reaction is performed with respect to compound (VII) with R ¹² In this reaction, or after addition in a solvent, the protecting group is optionally removed to obtain the starting compound (III). The reaction conditions are the same as in the reaction for obtaining the compound of the present invention from compound (IV) (Production Method 2).
Manufacturing method 3

(Wherein R ⁶ ~ R ⁹ , R ¹¹ ~ R ¹⁵ , Ring A means the same as above)
This reaction was performed on CR against compound (VIII). ¹³ R ¹⁴ R ¹⁵ In this reaction, or after addition in a solvent, the protecting group is optionally removed to obtain the starting compound (III). The reaction conditions are the same as in the reaction for obtaining the compound of the present invention from compound (V) (Production Method 3).
Manufacturing method 4

(Wherein R ⁶ ~ R ⁹ , R ¹¹ ~ R ¹⁵ And ring A is the same as described above, and Y represents a halogen atom, a trifluoromethanesulfonyl group, or an acyl group.)
This reaction is particularly preferred for intermediate (III) with R ¹⁵ Is a synthesis method in which is a hydroxyl group.
When Y is a halogen atom or a trifluoromethanesulfonyl group in Compound (IX), Angew. Chem. Int. Ed. Engl. , 25 , 508 (1986) and J.A. Am. Chem. Soc. , 106 4630 (1984) or a method analogous thereto, can be converted to the corresponding compound (X). In compound (IX), when Y is an acyl group, Org. Synth. , 751 (1973) and J.A. Am. Chem. Soc. , 90, 6816 (1968), or a method analogous thereto, can be converted to compound (X). This compound (X) can be led to compound (XI) by the oxidation reaction described above. Furthermore, the nitro group of compound (XI) can be led to intermediate (III) by a reduction reaction such as catalytic hydrogenation or metal reduction.
Manufacturing method 5

(Wherein R ¹ ~ R ¹¹ , R ¹³ ~ R ¹⁵ , A ring and B ring mean the same as above)
This reaction is a reaction in which the compound (VII) is condensed with the compound (II), and then the protective group is removed if desired to obtain the starting compound (IV). The reaction conditions are the same as in the reaction for obtaining the compound of the present invention from the compounds (II) and (III) (Production method 1).
Manufacturing method 6

(Wherein R ¹ ~ R ¹² , A ring and B ring mean the same as above)
This reaction is a reaction in which the compound (VIII) is condensed with the compound (II), and then the protective group is removed if necessary to obtain the starting compound (V). The reaction conditions are the same as in the reaction for obtaining the compound of the present invention from the compounds (II) and (III) (Production method 1).
Manufacturing method 7

(Wherein R ¹ ~ R ¹⁴ , A ring and B ring mean the same as above)
This reaction is a reaction in which the compound (II) is condensed with the compound (II), and then the protective group is optionally removed to obtain the starting compound (VI). The reaction conditions are the same as in the reaction for obtaining the compound of the present invention from the compounds (II) and (III) (Production method 1).
Furthermore, some compounds included in the compound of the present invention are generally employed by those skilled in the art, such as known alkylation, acylation, oxidation, reduction, hydrolysis, etc. from the compound (I) obtained by the above method. Can also be produced by arbitrarily combining them.
The compound of the present invention thus produced can be isolated and purified by a known method such as extraction, precipitation, fractional chromatography, fractional crystallization, recrystallization and the like.
Further, when the compound of the present invention has an asymmetric carbon, an optical isomer exists. These optical isomers can be resolved by a conventional method such as fractional crystallization by recrystallization with an appropriate salt or column chromatography.
Industrial applicability
The compound of the present invention has a glycogen phosphorylase inhibitory action, and the diseases that can be adapted from its action mechanism include diabetes (insulin-dependent diabetes (type 1 diabetes) and non-insulin-dependent diabetes (type 2 diabetes)), insulin resistance Sexual diseases, obesity and the like. The excellent glycogen phosphorylase inhibitory action of the compound of the present invention was confirmed by each test method shown below.
1) Glycogen phosphorylase (GP) inhibitory action measurement test
The GP activity measurement procedure is as follows. The reaction was performed using a 96-well plate. 45 mM potassium phosphate, 0.24% glycogen, 1.6 mM magnesium chloride, 120 μM trisodium ethylenediaminetetraacetate, 22.5 μM β-NADP, 4 × 10 ^-4 An aqueous solution composed of% α-glucose 1,6-diphosphate, glucose-6-phosphate dehydrogenase 385 Unit / L, and phosphoglucomutase 77 Unit / L was mixed to adjust the pH to 6.8 (Reaction Cocktail). The measurement results were calculated by averaging the values of 3 wells under the same conditions. Each compound subjected to the reaction was dissolved in dimethyl sulfoxide and added at 10 μL per well. After adding 216.5 μL of the above-mentioned aqueous solution (Reaction Cocktail) to each well, human liver type GP protein solution (GP protein dissolved in 40 mM β-glycerophosphate, 80 mM cysteine (pH 6.8)) 23 .5 μL was added and reacted at room temperature. The GP enzyme reaction was detected by an increase in absorbance at 340 nm (SPECTRAmax, Molecular Device, Sunnyvale, CA). The GP inhibitory activity of the test compound was evaluated by the ratio (%) to the reaction in the well (control) in which no compound was added, and the test compound concentration (IC to inhibit the control reaction by 50%) ₅₀ Value). As a result, the compound of the present invention showed a strong glycogen phosphorylase (GP) inhibitory action equivalent to or higher than that of conventional glycogen phosphorylase inhibitors. IC of representative compounds of the present invention ₅₀ Values are as shown in Table 1 below.

2) Hypoglycemic action measurement test
Six-week-old male C57BL / KsJ-db / db mice (CLEA Japan, Tokyo) were used for the experiments after a 1-week acclimatization period. Under non-fasting conditions, 10 μL of blood was collected from the tail vein, immediately mixed / stirred with 100 μL of 0.33 M aqueous perchloric acid solution, centrifuged (3000 rpm, 10 minutes), and the sugar concentration (blood glucose level) in the supernatant was determined as glucose CII. -Measured using a test Wako reagent (Wako Pure Chemical Industries, Osaka). From the body weight and blood glucose level at that time, the mice were assigned to be equal to each group (6 cases each). On the next day, the test compound was orally administered using a sonde for each assigned group. Blood was collected in the same manner as described above at a fixed time after oral administration, and the blood glucose level was measured. The hypoglycemic effect of the test compound was evaluated by measuring the blood glucose level of the test compound administration group relative to the solvent group blood glucose level. As a result, the compound of the present invention showed a strong hypoglycemic effect.
Accordingly, the compound of the present invention exhibits a strong glycogen phosphorylase (GP) inhibitory action equivalent to or higher than that of conventional glycogen phosphorylase inhibitors, and has a strong hypoglycemic action, and thus is useful as a pharmaceutical composition, particularly as a therapeutic agent for diabetes. It is.
The pharmaceutical composition containing the compound of the present invention or one or more pharmaceutically acceptable salts thereof as an active ingredient is generally used as a carrier or excipient for pharmaceutical preparations and other additives. The preparation is prepared into tablets, powders, fine granules, granules, capsules, pills, solutions, injections, suppositories, ointments, patches, etc., and administered orally or parenterally.
The clinical dose of the compound of the present invention for humans is appropriately determined in consideration of the symptoms, weight, age, sex, etc. of the patient to which the compound is applied, and is usually 0.1 to 500 mg per day for adults, and 0. The dose is 01 to 100 mg, which is administered once or divided into several times. Since the dosage varies depending on various conditions, an amount smaller than the above dosage range may be sufficient.
As the solid composition for oral administration of the compound of the present invention, tablets, powders, granules and the like are used. In such solid compositions, one or more active substances are present in at least one inert diluent such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, metasilicic acid. Mixed with magnesium aluminate. The composition is prepared according to conventional methods with additives other than inert diluents such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as calcium calcium glycolate, stabilizers such as lactose, glutamic acid or asparagine A solubilizer such as an acid or a solubilizer may be contained. If necessary, tablets or pills may be coated with a sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate or the like, or a film of a gastric or enteric substance.
Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc., commonly used inert diluents such as purified Contains water and ethyl alcohol. In addition to the inert diluent, this composition may contain solubilizers, solubilizers, wetting agents, suspending agents and other auxiliary agents, sweeteners, flavoring agents, fragrances and preservatives.
Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, and emulsions. Examples of the diluent for the aqueous solution and suspension include distilled water for injection and physiological saline. Examples of diluents for water-insoluble solutions and suspensions include propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethyl alcohol, and polysorbate 80 (trade name).
Such compositions may further contain additives such as isotonic agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers (eg lactose), solubilizers or solubilizers. These are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, blending with a bactericide or irradiation. These can be used after being dissolved in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
Examples of the compound of the present invention will be given below to specifically explain the production method of the compound of the present invention. In addition, the novel compound is also contained in the raw material compound of this invention compound, These manufacturing methods are described as a reference example.
Reference example 1
780 mg of 5-chloroindole-2-carboxylic acid and 976 mg of 2,3,5,6-tetrafluoro-4-bromoaniline are dissolved in 15 ml of pyridine, 0.41 ml of phosphorus oxychloride is added at −25 ° C., and the reaction mixture is added. Was stirred at room temperature for 12 hours. 20 ml of water was added to the reaction mixture, the insoluble material was removed by filtration, and the solvent was distilled off under reduced pressure. To the obtained residue was added 20 ml of 1M aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was extracted with 30 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed with 1M hydrochloric acid and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained solid was dried and washed with diisopropyl ether to obtain 825 mg of N- (4-bromo-2,3,5,6-tetrafluorophenyl) -5-chloro-1H-indole-2-carboxamide. .
In the same manner as in Reference Example 1, the compounds of Reference Examples 2 to 17 were obtained.
Reference Example 18
Dissolve 800 mg of 5-chloro-N-[(4-hydroxymethyl) phenyl] -1H-indole-2-carboxamide in 10 ml of dimethyl sulfoxide, add 1.48 ml of triethylamine and 847 mg of sulfur trioxide pyridine complex, and then at room temperature for 1 hour. Stir. Water was added to the reaction mixture, and the precipitated solid was collected by filtration to obtain 671 mg of 5-chloro-N-[(4-formylphenyl) -1H-indole-2-carboxamide.
Reference Example 19
N- (4-bromo-2,3,5,6-tetrafluorophenyl) -5-chloro-1H-indole-2-carboxamide (240 mg) and vinyltributyltin (542 mg) were suspended in 1,4-dioxane (3 ml), and the reaction was conducted under an argon atmosphere. Then, 131 mg of tetrakistriphenylphosphine palladium and 72 mg of lithium chloride were added, and the reaction mixture was heated to reflux for 8 hours. After returning the reaction mixture to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure. Hexane 10ml was added to the obtained residue, and extracted with acetonitrile 20ml. The residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was subjected to column chromatography (eluent; ethyl acetate: hexane = 6: 4) to give 5-chloro-N- (2,3,5,6-tetrafluoro-4-vinyl. 180 mg of phenyl) -1H-indole-2-carboxamide was obtained.
In the same manner as in Reference Example 19, the compounds of Reference Examples 20 to 32 were obtained.
Reference Example 33
7.00 g of methyltriphenylphosphonium bromide was suspended in 140 ml of tetrahydrofuran, 19.5 ml of a sodium bis (trimethylsilyl) amide-tetrahydrofuran solution was added under ice cooling under an argon atmosphere, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours. A solution of 3-benzyloxy-4-nitrobenzaldehyde (5.00 g) in tetrahydrofuran (20 ml) was added to the reaction mixture under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, 200 ml of water was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with 500 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; hexane: ethyl acetate = 5: 1) to obtain 1.69 g of 3-benzyloxy-4-nitrostyrene.
Reference Example 34
150 ml of ethanol and 25 ml of water were added to a mixture of 2.55 g of N- (4-bromo-2-nitrophenyl) -5-chloro-1H-indole-2-carboxamide, 1.76 g of iron powder and 0.34 g of ammonium chloride, Heated to reflux for 12 hours. After concentrating the reaction mixture, dimethylformamide was added, insolubles were removed by filtration, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was washed with diethyl ether and dried, and N- (2-amino-4-bromophenyl) 1.36 g of -5-chloro-1H-indole-2-carboxamide was obtained.
In the same manner as in Reference Example 34, the compound of Reference Example 35 was obtained.
Example 1
1- (4-aminophenyl) ethane-1,2-diol 760 mg, 5-chloroindole-2-carboxylic acid 970 mg, 1-ethyl-3- (3′-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride 1.09 g, -A mixture of 880 mg of hydroxybenzotriazole was dissolved in 20 ml of dimethylformamide and stirred at room temperature for 18 hours. 80 ml of water was added to the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure, and the precipitated crystals were washed with 20 ml of water and dried to obtain 1.70 g of crude crystals. The obtained crude crystals were washed with ethyl acetate to obtain 1.05 g of N- [4- (1,2-dihydroxyethyl) phenyl) -5-chloro-1H-indole-2-carboxamide.
In the same manner as in Example 1, the compounds of Examples 2 to 56 were obtained.
Example 57
167 mg of 5-chloro-1H-indole (4-acetylphenyl) -2-carboxamide was dissolved in a mixed solvent of 20 ml of methanol, 20 ml of tetrahydrofuran and 10 ml of dimethylformamide, 26 mg of sodium borohydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours. 80 ml of water was added to the residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure, and the precipitated crystals were washed with water and dried to obtain crude crystals. The obtained crude crystals were washed with chloroform to obtain 58 mg of 5-chloro-1H-indole [4- (1-hydroxyethyl) phenyl] -2-carboxamide.
In the same manner as in Example 57, the compounds of Examples 58 to 59 were obtained.
Example 60
Magnesium (43 mg) was suspended in tetrahydrofuran (4 ml), iodine pieces and cyclopropyl bromide (0.46 ml) in tetrahydrofuran (2.5 ml) were added, and the reaction mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. The reaction mixture was added to a solution of 175 mg of 5-chloro-1H-indole- (4-formylphenyl) -2-carboxamide in 4 ml of tetrahydrofuran under ice-cooling, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. To the obtained residue, a mixed solvent of 2-propanol and methanol was added to separate insoluble matters, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform) to obtain 58 mg of 5-chloro-1H-indole [4- (cyclopropylhydroxymethyl) phenyl] -2-carboxamide.
In the same manner as in Example 60, the compound of Example 61 was obtained.
Example 62
A mixture of 1.02 ml of osmium tetroxide (0.08 Mt-butanol solution) and 140 mg of N-methylmorpholine-N-oxide was dissolved in tetrahydrofuran-water (4: 1, 20 ml), and 5-chloro-N- (2, 180 mg of 3,5,6-tetrafluoro-4-vinylphenyl) -1H-indole-2-carboxamide was added and stirred at room temperature for 28 hours. The residue obtained by distilling off the solvent under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography (eluent; chloroform: methanol = 19: 1), washed with diisopropyl ether, and 5-chloro-N- [4- (1, 2-Dihydroxyethyl) -2,3,5,6-tetrafluorophenyl] -1H-indole-2-carboxamide (43 mg) was obtained.
In the same manner as in Example 62, the compounds of Examples 63 to 95 were obtained.
Example 96
1.96 g of N- [2-benzyloxy-4- (1,2-dihydroxyethyl) phenyl] -5-chloro-1H-indole-2-carboxamide is dissolved in 80 ml of tetrahydrofuran and 40 ml of dimethylformamide, and 10% palladium on activated carbon. 200 mg was added and stirred under a hydrogen atmosphere for 1.5 hours. The catalyst was removed by filtration and the solvent was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was washed with chloroform and then dried to give N- [4- (1,2-dihydroxyethyl) -2-hydroxyphenyl] -5-chloro-1H-indole. 1.03 g of 2-carboxamide was obtained.
In the same manner as in Example 96, the compounds of Examples 97 to 99 were obtained.
Example 100
304 mg of N- [4- (1,2-dihydroxyethyl) -2-hydroxyphenyl] -5-chloro-1H-indole-2-carboxamide is dissolved in 10 ml of 2-butanone, 600 mg of potassium carbonate, ethyl 4-bromobutyrate 305 mg was added and stirred at 80 ° C. for 7 hours. Insoluble material was removed by filtration, and the solvent was evaporated under reduced pressure. Then, 100 ml of water was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with 200 ml of ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; chloroform: methanol = 20: 1) to give 4- {2-[(5-chloro-1H-indole-2-carbonyl) amino] -5- (1 , 2-dihydroxyethyl) phenoxy} ethyl butyrate 308 mg was obtained.
In the same manner as in Example 100, the compounds of Examples 101 to 103 were obtained.
Example 104
250 mg of ethyl 4- {2-[(5-chloro-1H-indole-2-carbonyl) amino] -5- (1,2-dihydroxyethyl) phenoxy} butyrate is dissolved in 7 ml of 1,4-dioxane, and 4M water is added. 3 ml of potassium oxide was added and stirred at room temperature for 3.5 hours. Under ice-cooling, 1M hydrochloric acid was added to the reaction mixture to adjust the pH to 5, and after stirring at room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure. 50 ml of water was added to the residue, and the precipitated crystals were dried to give 219 mg of 4- {2-[(5-chloro-1H-indole-2-carbonyl) amino] -5- (1,2-dihydroxyethyl) phenoxy} butyric acid. Got. In the same manner as in Example 104, the compounds of Examples 105 to 110 were obtained.
Example 111
100 mg of 5-chloro-N- [5- (1,2-dihydroxyethyl) pyridin-2-yl] -1H-indole-2-carboxamide was suspended in 6 ml of dimethylformamide, and 148 mg of 70% m-chloroperbenzoic acid was obtained. 6 ml of methylene chloride was added and stirred at room temperature for 6.5 hours. Subsequently, 74 mg of 70% m-chloroperbenzoic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 15 hours. The precipitate was collected by filtration, washed with chloroform and ethanol, and 5-chloro-N- [5- (1.2-dihydroxy). Ethyl) -1-oxidepyridin-2-yl] -1H-indole-2-carboxamide 62 mg was obtained.
Example 112
4-((1RS / 2RS) -2- {4-[(5-chloro-1H-indole-2-carbonyl) amino] phenyl} -1,2-dihydroxyethyl) benzoic acid 66 mg was dissolved in tetrahydrofuran 20 ml. Then, 16 ml of lithium aluminum hydride was added and stirred at 0 ° C. for 30 minutes, and then stirred at room temperature for 1.5 hours. Further, 16 mg of lithium aluminum hydride was added and stirred at 0 ° C. for 30 minutes, and then stirred at room temperature for 1.5 hours. Further, 16 mg of lithium aluminum hydride was added and stirred at room temperature for 3.5 hours. 1M hydrochloric acid was added to the reaction mixture, 40 ml of ethyl acetate was added, and the mixture was washed with 20 ml of 1M hydrochloric acid. The organic layer was dried over sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the resulting residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; chloroform: methanol = 9: 1). Further, the obtained solid was washed with methanol, and 5-chloro- {4-[(1RS / 2RS) -1,2-dihydroxy-2- (4-hydroxymethylphenyl) ethyl] phenyl} -1H-indole-2. -32 mg of carboxamide was obtained.
Example 113
125 mg of 5-chloro-N- [4- (1,2-dihydroxyethyl) phenyl] -1H-indole-2-carboxamide was dissolved in 5 ml of pyridine, 40 μM acetic anhydride was added, and the mixture was stirred at room temperature for 22 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, 20 ml of water was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed successively with 1M hydrochloric acid, water and saturated brine, and dried over magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; chloroform: methanol = 50: 1) to give 2- (4-{[(5-chloro-1H-indole-2- Yl) carbonyl] amino} phenyl) -2-hydroxyethyl acetate 53 mg was obtained.
Example 114
700 mg of AD-mix-β was dissolved in t-butanol-water (1: 1, 5 ml) and 5-chloro-N-[(2,3,5,7-tetrafluoro-4-vinyl) phenyl] -1H— 184 mg of indole-2-carboxamide was added and stirred at 0 ° C. for 24 hours. Further, 48 mg of methanesulfonamide was added and stirred at 0 ° C. for 28 hours. Further, 1.05 g of AD-mix-β and t-butanol-water (1: 1, 5 ml) were added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 89 hours, then 1.75 g of AD-mix-β was added, and the mixture was stirred at 0 ° C. for 23 hours. . Finally, 1.75 g of AD-mix-β and t-butanol-water (1: 1, 5 ml) were added and stirred at 0 ° C. for 3 hours, and then 5.5 g of sodium sulfite was added. After extracting the reaction mixture with 120 ml of ethyl acetate, the organic layer was washed with 40 ml of 1M aqueous sodium hydroxide solution and dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; chloroform: methanol = 15: 1) to give 5-chloro-4-{[(1R) -1,2-dihydroxyethyl] -2,3,5. , 6-Tetrafluoro} phenyl-1H-indole-2-carboxamide 127 mg was obtained. (79% ee: CHIRALPAKAD-H (DAISEL CHEMICAL IND., LTD))
Example 115
700 mg of AD-mix-α is dissolved in t-butanol-water (1: 1, 5 ml), and 5-chloro-N-[(2,3,5,7-tetrafluoro-4-vinyl) phenyl] -H— 184 mg of indole-2-carboxamide was added and stirred at 0 ° C. for 24 hours. Further, 48 mg of methanesulfonamide was added and stirred at 0 ° C. for 28 hours. Further, 1.05 g of AD-mix-α and t-butanol-water (1: 1, 5 ml) were added and stirred at 0 ° C. for 89 hours, then 1.75 g of AD-mix-α was added and stirred at 0 ° C. for 23 hours. . Finally, 1.75 g of AD-mix-α and t-butanol-water (1: 1, 5 ml) were added and stirred at 0 ° C. for 48 hours, and 5.5 g of sodium sulfite was added. After the reaction mixture was extracted with 120 ml of ethyl acetate, the organic layer was washed with 80 ml of 1M hydrochloric acid and 40 ml of 1M aqueous sodium hydroxide solution and dried over sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (eluent; chloroform: methanol = 15: 1) to give 5-chloro-4-{[(1S) -1,2-dihydroxyethyl] -2,3,5. , 6-Tetrafluoro} phenyl-1H-indole-2-carboxamide 136 mg was obtained. (70% ee: CHIRALPAK AD-H (DAISEL CHEMICAL IND., LTD))
The structural formulas and physicochemical properties of the reference example compounds and example compounds are shown in Tables 2-3. In addition, the compounds shown in Table 4 can be easily produced in substantially the same manner as described in the above Examples and production methods, or by applying some variations obvious to those skilled in the art from those methods. it can. The symbols in the table have the following meanings.
Rf. : Reference example number, Ex. : Example number, Structure: Structural formula, Data: Physical property data, NMR: Nuclear magnetic resonance spectrum (TMS internal standard), MS: Mass spectrometry value, Ac: Acetyl group

Claims (9)

An amide derivative represented by the following general formula (I) or a salt thereof.

(The symbols in the above formula have the following meanings, respectively.
Ring A: aryl or a 5- or 6-membered aromatic heterocycle having 1 to 4 heteroatoms selected from N, S, and O,
Ring B: benzene or thiophene,
R ^{1 to} R ^{9 are the} same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, lower alkyl, —OH, —O-lower alkyl, aryl, —O-aryl, —C (═O) -lower alkyl, —CH (OH ) - lower alkyl, -C (= O) - aryl, -CH (OH) - aryl, - lower alkylene _{-OH, -NH 2, -NO 2,} -CN, -COOH, = O, -C (= O ) -O-lower alkyl, halogen-substituted lower alkyl, -O-halogen-substituted lower alkyl, -lower alkylene-aryl, -O-lower alkylene-aryl, -O-lower alkylene-COOH, -O-lower alkylene-C ( = O) -O- lower alkyl, -O- lower alkylene _{-C (= O) -NH 2,} -O- lower alkylene -C (= O) -NH- lower alkyl, -O- lower alkylene -C (= O ) —N (lower alkyl) ₂ , or —NH—C (═O) -aryl,
R ¹⁰ : a hydrogen atom or lower alkyl,
R ¹¹ : a hydrogen atom, lower alkyl, or -lower alkylene-aryl,
R ^{12 to} R ¹⁵ : the same or different, a hydrogen atom, —OH, halogen atom, lower alkyl, —O-lower alkyl, halogen-substituted lower alkyl, —lower alkylene-OH, —O-aryl, N, S, O 5- to 6-membered aromatic heterocycle having 1 to 4 heteroatoms selected from: -lower alkylene-aryl, -lower alkylene-COOH, -lower alkylene-C (= O) -O-lower alkyl, -lower alkylene _{-C (= O) -NH 2,} - lower alkylene -C (= O) -NH- lower alkyl, -C (= O) - lower alkyl, -O-C (= O) - lower alkyl, -CH (OH) -lower alkyl, -CH (OH) -aryl, -lower alkylene-C (= O) -N (lower alkyl) ₂ , or -C (= O) -O-lower alkyl, -COOH, -C (= O -NH _2, - lower alkylene -OH, halogen atom, lower alkyl, -O- lower _alkyl, -OH, -NH _2, good -NO 2, optionally substituted with a substituent selected from -CN aryl,
However, R ¹³ and R ¹⁴ may be combined with a carbon atom to form ═O or cycloalkyl, and R ¹³ , R ¹⁴ and R ¹⁵ may be combined with a carbon atom to form an aryl or lower Alkynyl may be formed. ) The compound according to claim 1, wherein the A ring is benzene, thiazole, pyrazine, pyrimidine, or pyridine. An amide derivative represented by the following general formula (II) or a salt thereof.

(The symbols in the above formula have the following meanings, respectively.
Ring A: aryl or a 5- or 6-membered aromatic heterocycle having 1 to 4 heteroatoms selected from N, S, and O,
R ¹⁶ to R ^24: the same or different, a hydrogen atom, a halogen atom, lower alkyl, -OH, -O- lower alkyl, aryl, -O- aryl, -C (= O) - lower alkyl, -C (= O) - aryl, -CH (OH) - aryl, - lower alkylene _{-OH, -NH 2, -NO 2,} -CN, -COOH, -C (= O) -O- lower alkyl, halogen substituted lower alkyl, -O-halogen-substituted lower alkyl, -lower alkylene-aryl, -O-lower alkylene-aryl, -O-lower alkylene-COOH, -O-lower alkylene-C (= O) -O-lower alkyl, -O- lower alkylene _{-C (= O) -NH 2,} -O- lower alkylene -C (= O) -NH- lower alkyl, -O- lower alkylene -C (= O) -N (lower _{alkyl) 2,} or NH-C (= O) - ^{aryl, R 25,} and ^{R 26:} the same or different, a hydrogen atom, or a lower alkyl,
R ^{27 to} R ²⁹ : the same or different and a 5- or 6-membered aromatic heterocycle having 1 to 4 heteroatoms selected from a hydrogen atom, lower alkyl, -lower alkylene-OH, aryl, N, S, and O , - lower alkylene - aryl, - lower alkylene -COOH, - lower alkylene -C (= O) -O- lower alkyl, - lower alkylene _{-C (= O) -NH 2,} - lower alkylene -C (= O) -NH-lower alkyl, or -lower alkylene-C (= O) -N (lower alkyl) ₂ ) The compound according to claim 3, wherein the A ring is benzene, thiazole, pyrazine, pyrimidine, or pyridine. The compound according to claim 3, wherein the ring A is benzene. 5-chloro-N- [4- (1,2-dihydroxyethyl) phenyl] -1H-indole-2-carboxamide, 5-chloro-N- [4- (1,2-dihydroxyethyl) -2,5- Difluorophenyl] -1H-indole-2-carboxamide, 5-chloro-N- [4- (1,2-dihydroxyethyl) -2,3,5,6-tetrafluorophenyl] -1H-indole-2-carboxamide 5-chloro-N- [4- (1-hydroxyethyl) phenyl] -1H-indole-2-carboxamide, 5-chloro-N- [5- (1,2-dihydroxyethyl) pyridin-2-yl] -1H-indole-2-carboxamide, 2,3-dichloro-N- [4- (1,2-dihydroxyethyl) phenyl] -4H-thieno [3,2-b] pyro From ru-5-carboxamide, 2,3-dichloro-N- [4- (1,2-dihydroxyethyl) -2,6-difluorophenyl] -4H-thieno [3,2-b] pyrrole-5-carboxamide A compound according to claim 1 which is selected. A pharmaceutical composition comprising the compound according to claim 1 as an active ingredient. The pharmaceutical composition according to claim 7, which is a glycogen phosphorylase inhibitor. The pharmaceutical composition according to claim 8, which is a therapeutic agent for diabetes.