JPS6317860A - 化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の背景〕 技術分野 本発明はインドール誘導体、その製造方法、それらを含
有゛する薬学的組成物及びそれらの医学的用途、特に、
片頭痛の治療用の化合物及び組成物に関する。

片頭痛の痛みは頭蓋血管系の過度の拡張に伴い、片頭痛
に対する公知の治療はエルゴタミンなどの血管収縮剤特
性を有する化合物の投与を含むものである。しかしなが
ら、エルゴタミンは体中の血管を収縮させる被選択的血
管収縮剤であり、望ましくない且つ危険な副作用を有す
る。片頭痛は又鎮痛剤を通常は制吐剤と共に組合わせて
投与することによっても治療されているが、しかしその
様な治療は価値の限定されたものである。

従って、予防的に或いは確立された頭痛を軽減するにめ
に用いることのできる安全且つｑ効な片頭布の治療のた
めの薬品に対する需要が存在し、選択的血管収縮剤活性
をｑする化合物がその様な役割を果丁ものと思われる。

先行技術 多くの種類の化合物か選択的血管収縮活性を宵するもの
として記載されており、例えば我々の英国特許明細９２
０８２１７５号に記載された下記−、管式で表わされる
インドール誘導体：〒３ ＲＩＲ、’ＩｃＸ−ＣＨ＊　　　　　　　ＡｌｋＮＲ、
Ｒ５＼ハ　／ Ｉ　　ＩＩ　　１１ に７ （式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６及びＲ−は同種又は異
種であり、各々水素原子或いはアルキル基を表わす。

Ｒつは水素原子或いはアルキル基、アリル基、アラルキ
ル基、シクロアルキル基或いはアルケニル基を表わし、
或いはＲ１及びＲ２はそれらが結合する窒素原子と共に
更に任意にヘテロ官能基を含膏してもよい飽和単環式５
〜７員環を形成する。

Ｒ５は水素原子或いはアルキル基或いはアルケニル基を
表わし、或いはＲ４及びＲ５は共にアラルキリデン基を
表わす。

Ａｌｋは未置換或いは２以下のＣ１−３アルキル基によ
り置換されてよい２或いは３個の炭素原子を含何するア
ルキレン鎖を表わす。

Ｘは水素原子或いはイオウ原子を表わす）及びその生理
学的に許容可能な塩及び溶媒和物が挙げられる。

英国特許明細書２０８２１７５号明細書に示されるよう
に上記一般式で表わされる化合物は麻酔されたイヌの頚
動脈床を選択的に収縮させ、従って片頭痛の治療に潜在
的に有用である。

〔発明の概要〕

化合物 我々は強力且つ選択的な血管収縮活性を有する新しいイ
ンドール誘導体群を見出した。

即ち、本発明は下記−−ｌセ式Ｃ１）で表わされるイン
ドール及びその生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物（
例、水和物）提供するものである二ｌ　　ＩＩ　　ＩＩ
　　　　　　　ＣＩ）Ｘ／入／ ・　侃 〔式中、 Ｒ１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−７シク
ロアルキル基、非置換或いはＣ１−３フルコキシ基或い
はＣ１−３アルコキシ基により置換されてよいフェニル
基、或いはフェニル環が非置換或いはＣ１−３アルコキ
シ基で置換されてよいフェン（ＣＩ−４）アルキル基を
表わす。

Ｒつは、水素原子或いはＣｌ−６アルキル基を表わす。

Ｒ３は、水素原子或いはＣｌ−３アルキル基を表わす。

Ｒ及びＲ５は同種又は異種であって、各々水素原子、Ｃ
ｌ−３アルキル基或いは２−プロペニル基を表わす。

ｎは、０或いは１を表わす〕。

本発明はその範囲内にそのラセミ混合物を包含する一般
式（Ｉ）の全ての光学的異性体及びそれらの混合物を包
含するものである。

一般式（Ｉ）において、アルキル基は、直鎖或いは分岐
鎖アルキル基例えばメチル、エチル或いはプロプ−２−
イル基である。Ｒ１により表わされるシクロアルキル基
は、例えばシクロペンチル或いはシクロヘキシル基であ
る。

Ｒ１が置換されたフェニル基或いは置換されたフェン（
Ｃ１−４）アルキル基を表わす場合には、Ｃ１−３アル
コキシ置換基は例えばメトキシである。

フェン（Ｃ１−４）アルキル基のアルキル部分は、例え
ばメチル或いはエチル部分である。

一般式（Ｉ）で表わされる好ましい化合物群は、Ｒ１が
水素原子、Ｃｌ−６アルキル基、例えばメチル基、フェ
ニル基或いはフェン（Ｃ１−４）アルキル基、例えばフ
ニニルメチル、基を表わすものである。

一般式（Ｉ）の化合物において、ｎは好ましくは０であ
る。

もう一つの好ましい一般式（Ｉ）の化合物群は、Ｒつが
水素原子を表わすものである。更に好ましい化合物群は
、Ｒ３が水素原子を表わすものであ。

る。

もう一つの好ましい一般式（Ｉ）の化合物群は、Ｒ４及
びＲ５が同種或いは異種であって、各々水素原子或いは
メチル基を表わすものである。

更に一般式（Ｉ）の範囲に入る好ましい化合物群は、Ｒ
１が水素原子或いはフェニルメチル基を表わし、Ｒ２及
びＲ３が共に水素原子を表わし、Ｒが水素原子或いはメ
チル基を表わし、Ｒ５がメチル基を表わし、及びｎが０
であるものである。

本発明による好ましい化合物としては、（イ）Ｎ−（２
−アミノ−２−オキソエチル）−３−（２−（メチルア
ミノ）エチル−１Ｈ−インドール−５−カルボキサミド
、 （ロ）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３−［
２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インドールー
５−カルボキサミド、 （ハ）　及びその生理学的に許容可能な塩及び溶媒和物
が挙げられる。

一般式（Ｉ）のインドールの適当な生理学的に許容可能
な塩としては無機酸或いは有機酸で形成された酸付加塩
例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸
塩、酒石酸塩、クエン酸塩、フマール酸塩、マレイン酸
塩、コハク酸塩及びスルホン酸塩例えばメチレートなど
が挙げられる。

その他の塩例えばクレアチニンサルフニート付加物など
も又一般式（Ｉ）の製造において有用である。

本発明は、本発明による化合物のその他の生理学的に許
容可能な等価物即ちｉｎ　ｖｉｖｏで親化合物に転換さ
れる生理学的に許容可能な化合物にも及ぶものである。

その様な等価物の具体例としては、生理学的に許容可能
な、代謝物に不安定なＮ−アシル誘導体が挙げられる。

化合物の有用性 本発明の化合物は麻酔されたイヌの頚動脈床を選択的に
収縮させるのに対し、血圧に対しては無視できる程度の
影響を有するに過ぎない。それらの選択的血管収縮作用
はｉｎ　ｖｉｖｏで示された。

本発明の化合物は頚動脈床の拡張から生ずる痛み、特に
片頭痛及び群発性頭痛の治療に有用である。

従って、本発明は又一般式（Ｉ）で表わされる少なくと
も１種の化合物或いはその生理学的に許容可能な塩或い
は溶媒和物（例、水和物）を含んでなり、任意の便利な
経路により投与されるように配合されてなる医学用に適
した薬学的組成物も提供するものである。その様な組成
物は１種以上の薬学的に許容可能な担体或いは賦形剤を
用いて便ＩＩＩな方法で配合される。

即ち、本発明による化合物は経口、経頬、非経口或いは
直腸投与用に或いは吸入或いは吹込みによる投与に適し
た形態で配合されてよい。

経口投与のためには、薬学的組成物は例えば通常の手段
により薬学的に許容可能な賦形剤、例えば、結合剤（例
、予備ゼラチン化メイズデンプン、ポリビニルピロリド
ン或いはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填
剤（例、ラクトース、微結晶セルロース或いはリン酸カ
ルシウム）、潤滑剤（例、ステアリン酸マグネシウム、
タルク或いはシリカ）、崩壊剤（例、ジャガイモデンプ
ン或いはナトリウムデンプングリコレート）、或いは湿
潤剤（例、硫酸ラウリルナトリウム）などと共に調製さ
れた錠剤或いはカプセルの形態をとってよい。これらの
錠剤は公知の方法により彼覆されてよい。経口投与用液
体調剤は例えば溶液、シロップ或いは懸濁液の形態をと
り、或いはそれらは使用前に水その他の適当な稀釈剤で
戻されるように乾燥製品として提供される。その様な液
体調剤は常法により薬学的に許容可能な添加剤例えば懸
濁剤（例、ソルビトールシロップ、メチルセルロース或
いは水素添加食用油脂）、乳化剤（例、レシチン、或い
はアカシア）、非水性稀釈液（例、アーモンド油、油状
エステル類或いはエチルエステル）及び保恒剤（例、メ
チル或いはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート或い
はソルビン酸）を用いて調製される。これらの液体調剤
は又通常の緩衝剤、香料、着色剤及び甘味剤を適当に含
んでもよい。

経頬投与のためには、組成物は常法により配合された錠
剤或いはロゼンジの形態をとる。

本発明の化合物は注射による非経口投与用に配合されて
よい。注射用配合物は保恒剤を添加された単位投与形態
例えばアンプル或いは多−投与容器として提供される。

これらの組成物は油性或いは水性稀釈液中の懸濁液、溶
液或いはエマルジョンの形態をとってよく、懸濁剤、安
定剤及び／又は分散剤などの配合剤を含んでよい。或い
は又、有効成分は使用前に適当な稀釈剤例えば無菌の発
熱性物質のない水で戻されるように粉末形態でよい。

本発明の化合物は又、例えば、ココアバター或いはその
他のグリセリド類などの通常の座薬ベースを含有する。

座薬或いは保持浣腸などの直腸組成物としても配合され
てよい。

吸入による投与のためには、による化合物は適当な噴射
剤例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオ
ロメタン、ジクロロテトラフルオロ１タン、炭酸ガス或
いはその他の適当なガス、を用いた加圧バックからの或
いはネビュライザーからのエアロゾールスプレーの形態
で投与するのが便利である。加圧エアロゾールの場合に
は、投与単位は計量された瓜を投与するバルブを設ける
ことにより決定される。吸入器或いは吹付器用の例えば
ゼラチンのカプセル及びカートリッジは本発明の化合物
及びラクトース或いはデンプンなどの適当な粉末ベース
の粉末ミックスを含何するように配合されてよい。

片頭痛の治療のためのヒト（平均体重約７０ｋｇ）に対
する経口、非経口、経頬或いは直腸投与用の本発明の化
合物の提案される投与量は単位投与量当り、０．１〜１
００ｍｇの有効成分であり、これは例えば毎日１〜４０
投与することかできる。患者の年令及び体重並びに治療
される状態の重さに応じて日常的な変化を投与量に行う
ことが必要な場合がある。投与量は又投与経路に応じて
も異なるものである。

経口投与のためには単位投与量は好ましくは２〜ｂ 単位投与量は０．２〜５ｍｇの有効成分を含有するのが
好ましい。

エアゾール配合物は、加圧エアゾールから投与される各
計量投与置部ち「パフ」が本発明の化合物を０．　２〜
２ｍｇ含有するように配置されるのが好ましく、吸入器
或いは吹付器内のカプセル或いはカートリッジを介して
投与される各投与量は０、　２〜２０ｍｇ含有する。吸
入による毎日の全投与量はＬ■〜１００ｍｇの範囲であ
る。投与は毎日数回例えば２〜８回であってよく、例え
ば各回に１．２或いは３投与量が与えられる。

本発明の化合物は必要に応じて１種以」−のその他の治
療剤例えば鎮痛剤、抗炎症剤及び制吐剤などと組合わさ
れて投与されてよい。

化合物の製造 、下ｆ四のもう一つの面に従えば一般式（Ｉ）の化合物
、及びその生理学的に許容可能な塩或いは溶媒和物（例
、水和物）は、下記に示す一役的方法により調製される
。以下の方法において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５
及びｎは特に断りのない限り一段式（Ｉ）について現定
された通りである。

本発明の一般的方法（Ａ　）に従えば、一般式（Ｉ）の
化合物は一般式（ＩＩ）で表わされる酸：１　１１　１
１　　　　　　　（ＩＩ）（式中、ＸはＯ又は１である
） 或いはそのアシル化誘導体（例、談ハライド、年水物或
いはエステル）或いは塩（例えば、塩酸塩、Ｑ素酸塩、
硫酸塩或いはマレイン酸塩或いはクレアチニンサルフェ
ート付加物などの無機酸付加塩）或いはその保護誘導体
と下記一般式（■）で表ゎされる適当なアミン： ＲＲＮ（Ｃｏ（ＣＨ’）　　ＣＨＮＨＩ　　　Ｈｌ　　
２２ｎ　　　　　　１−ｘ （ＩＩＩ） 或いはその塩（例、塩酸塩）と反応することにより装造
される。

上記反応は一般式（ｎ）の活性化誘導体を用いて行うの
が好ましい。

一般式（Ｉ）の化合物の製造に用いられる一般式（ｎ）
の活性化誘導体としては酸無水物（例、ヒバリン酸無水
物、或いはジフェニルカルバミン酸無水物などの混合無
水物或いはメタンスルホニルクロライドなどのスルホニ
ルハライド或いは低級アルキルハロホルメートなどのハ
ロホルメートを用いて形成されたもの）、エステル類（
例、メチル、エチル、ｐ−ニトロフェニル或いは１−メ
チルピリジニウムエステル）、及び酸ハロゲン化物（例
、酸塩化物）などが挙げられる。

一般式（ｎ）の活性化誘導体を用いる場合には、縮合過
程は水性或いは非水性反応媒体内において一７０〜＋１
５０℃の温度において行うのが便利である。即ち、アル
キルエステルを用いる縮合反応はアルコール例えばメタ
ノール、アミド例えばジメチルホルムアミド、エーテル
例えばテトラヒドロフラン或いはジエチルエーテル或い
はその混合物などの適当な反応媒体内において０〜１０
０℃の温度において便利に行われる。酸ハロゲン化物、
無水物或いは活性化エステルを用いる縮合反応は、アミ
ド例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、エーテル例え
ばテトラヒドロフラン或いはジエチルエーテル、ニトリ
ル例えばアセトニトリル、ハロゲン化炭化水素例えばジ
クロロメタン、或いはそれらの混合物などの適当な反応
媒体中において一５〜＋３０℃の温度において好ましく
行われる。縮合反応は必要に応じて三級アミン（例、ト
リエチルアミン或いはピリジン）、或いはアルカリ金属
炭酸塩（例、炭酸カリウム）、或いは重炭酸塩（例、重
炭酸ナトリウム）などの無機塩基の存在下において行わ
れる。ピリジンなどの三級アミン塩基は又、反応溶媒と
しても作用する。場合により、例えばＸが１である場合
には、−ｅ式（ｍ）のアミンはそれ自体反応溶媒として
作用する。

必要に応じて上記縮合反応は４−ジメチルアミノピリジ
ンなどの触媒のｑ在下において行われてよい。

一般式（ＩＩ）の酸が用いられる場合には、反応はカッ
プリング剤例えばＮ、Ｎ’　　−カルボニルジイミダゾ
ール或いはＮ、Ｎ’　　−ジシクロヘキシルカルボジイ
ミドなどのカルボジイミドの存在下において行うのが好
ましい。この縮合反応は適当な反応媒体好ましくは無水
媒体中において一５０〜＋５０℃において、好ましくは
一５〜＋３０℃において行われるのが好ましい。適当な
溶媒としてはハロゲン化炭化水素例えばジクロロメタン
、ニトリル類例えばアセトニトリル、アミド類例えばＮ
、Ｎ−ジメチルホルムアミド、及びエーテル類例えばテ
トラヒドロフラン並びにその様な溶媒の２種以上の混合
物などが挙げられる。この反応は又適当な溶媒例えば炭
化水素（例、トルエン或いはキシレン）中においてカッ
プリング剤の不存在下においても５０〜１２０℃の７１
１度において便利に行われる。

Ｒ１及びＲ２が共に水素原子である一般式（Ｉ）の化合
物を製造したい場合には、縮合はアンモニアを用いて行
われ、それは例えば水性アンモニア或いはメタノールな
どの溶媒中の形態で用いられる。

Ｘが０である一般式（ＩＩ）の活性化誘導体は例えば英
国特許公開公報２０３５３１０号明細書に記載されるよ
うに調製される。Ｘが１である一般式（ＩＩ）の化合物
は類似方法により調製される。

Ｘが１である一般式（Ｉｆ）の活性化誘導体は又Ｘが０
である一般式（ＩＩ）の活性化誘導体を式Ｒ’　Ｃｏ　
（ＣＨ）　　ＣＨ（Ｒ３）Ｎｌ（２（Ｒ’ｎ はアルコキシ基、好ましくはＣｌ−６アルコキシ基を表
わす）のアミノ酸エステル或いはその塩（例、塩酸塩）
と一般的方法（Ａ）それ自体に対して説明されるのと同
様にし反応させることによっても製造される。

Ｘか１である一般式（Ｉ）の中間化合物及びそのアシル
化誘導体は新規化合物であり、本発明の更に１特徴を構
成するものである。

もう一つの一役的Ｈ法（Ｂ）に従えば、一般式ＣＩ）の
化合物は下記一般式（ＩＶ）で表わされる化合物： 〔式中、ＱはＮＲ４Ｒ５基（或いはその保護誘導体）或
いはハロゲン原子（例、塩素又は臭素）、或いはアシロ
キシ基（例、アセトキシ、クロロアセトキシ、ジクロロ
アセトキシ、トリフルオロアてトキシ、ｐ−ニトロベン
ゾイルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ或いはメ
タンスルホニルオキシ基などのカルボキシル或いはスル
ホンアシルオキシ基）などの脱離原子或いは基である〕
を環化することにより調製される。

水性或いは非水性反応媒体中において２０〜２００℃、
好ましくは５０〜１２５℃の温度で行うのが便利である
。

この方法の特に便利な実施態様を以下に説明する。

ＱがＮＲ４Ｒ５基（或いは保護誘導体）である場合には
、この方法は１種以上の有機溶媒、好ましくはクロロホ
ルム、ジクロロメタン、ジクロロメタン、ジクロロジフ
ルオロメタン、或いはその混合物などのハロゲン化炭化
水素よりなる反応媒体中においてポリホスフェートエス
テルの存在下において行うのが望ましい。

ポリホスフェートエステルは「有機合成のための反応Ｅ
Ｘ、薬（Ｒｃａｇｃｎｔｓ　ｆｏｒ　Ｏｒｇａｎｉｃ　
５ｙｎｔｈｃｓｉｓ）　ｊ（Ｆｉｃｓｃｒ　ａｎｄ　Ｆ
ｉｃｓｃｒ　、　Ｊｏｈｎ　Ｗｔｌｃｙ　ａｎｄ　５ｏ
ｎｓ。

１９８７）に記載されている方法により五酸化リン、ジ
エチルエーテル及びクロロホルムから調製されるエステ
ルの混合物である。

或いは又この環化酸触媒の存（ｌ：下において水性或い
は非水性反応媒体中において行われる。水性媒体が用い
られる場合には、これは水性アルコール（例、メタノー
ル、エタノール或いはイソプロパツール）或いは水性エ
ーテル（例、ジオキサン或いはテトラヒドロフラン）並
びにその様な触媒の混合物などの水性有機溶媒であり、
酸性触媒は例えば濃塩酸或いは硫酸などの無機酸である
（場合に応じて、酸触媒も又反応溶媒として作用するこ
とがある）。１種以−Ｌのアルコール類或いはエーテル
類（例、前記のもの）或いはエステル類（例、酢酸エチ
ル）よりなる無水反応媒体中においては酸触媒は一般的
には酸フッ化ホウ素、塩化亜鉛或いは塩化マグネシウム
などのルイス酸である。

Ｑが塩素或いは・臭素などの離脱原子或いは基である場
合には、反応は酸触媒の不存在において水性有機溶媒例
えば水性アルコール（例、メタノール、エタノール或い
はイソプロパツール）或いは水性エーテル（例、ジオキ
サン或いはテトラヒドロフラン）などの中において２０
〜２００℃の温度において、好ましくは５０〜１２５℃
の温度において行うのが便利である。この方法の　２、
Ｒ及びＲ５が共に水素原子である一般式（Ｉ）の化合物
が形成される。

一般的方法（Ｂ）の特別な実施！！３様に従えば、一般
式（Ｉ）の化合物は下記一般式（Ｖ）で表わされる化合
物： 或いはその塩と下記一般式（■）： ０ＨＣ（ＣＨ２）３Ｑ　　　　　（■）（Ｑは上記の通
りである） 或いはその塩或いは保護３導体（例えば、適当なアルキ
ルオルトホルメート或いはジオールで形成されたアセタ
ール或いはケタール、或いは重亜硫酸塩付加錯体として
保護されたもの）とを上記−般式（■）の化合物の環化
のための適当な条件を用いて反応させることにより直接
調製される。この環化方法（Ｂ）の実施態様においては
一般式（ＩＶ）の化合物は中間体として形成され、環化
前に単離されるか或いはその場で反応させられて一般式
（Ｉ）の目的化合物を形成する。

一般式（■）の化合物は必要に応じて一般式（Ｖ）の化
合物或いはその塩或いは保護誘導体が一般式（Ｖｌ）の
化合物或いはその塩或いは保護誘導体と水性アルコール
（例、メタノール）などの適当な溶媒中において例えば
２０〜３０℃温度において反応される一般式（Ｉ）の化
合物の製造方法の際に中間体としてＩｌｊ離されてよい
。一般式（■）のアセタール或いはケタールが用いられ
る場合には、反応を酸（例、酢酸或いは塩酸）の存在下
において行うことが必要である。

一般式（Ｖ）の化合物は例えば常法を用いて対応するニ
トロ化合物から調製される。

一般式（Ｉ）の化合物を製造するための更にもう一つの
一般的方法（Ｃ）は下記一般式（■）：（式中、Ｙは容
易に置換可能な原子或いは基である） 或いはその保護誘導体を一般式Ｒ４Ｒ５ＮＨで表わされ
るアミンと反応させることを含むものである。

この置換反応はＹがハロゲン原子（例、塩素、臭素或い
はヨウ素）或いはＯＲ６基（ＯＲ６は例えばカルボン酸
或いはスルホン酸から誘導されるアシロキシ基例えばア
セトキシ、クロロアセトン、ジクロロアセトキシ、トリ
フルオロアセトキシ、ｐ−二トロペンゾイルオキシ、ｐ
−トルエンスルホニルオキシ或いはメタンスルホニルオ
キシ基などである）である一般式（■）で表わされる化
合物について行うのが便利である。

この置換反応は有機溶媒（任意に水の存在下において）
内において行うのが便利であり、その具体例としてはア
ルコール類、例えばエタノール、環状エーテル類例えば
ジオキサン或いはテトラヒドロフラン、非環状エーテル
類例えばジエチルエーテル、エステル類例えば酢酸エチ
ル、アミド類例えばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、及
びケトン類例えばアセトン或いはメチルエチルケトンが
挙げられ、反応は一１０〜＋１５０℃、好ましくは２０
〜５０℃の温度で行われる。

Ｙがハロゲン原子である一般式（■）の化合物は一般式
（Ｖ）のヒドラジンとＱがハロゲン原子である一般式（
ＶＩ）のアルデヒド或いはケトン（或いはその保護誘導
体）と酸（例、酢酸或いは塩酸）を含有する水性アルカ
ノール（例、メタノール）中において反応させることに
より調製される。ＹがＯＲ６基である一般式（■）の化
合物はＹがヒドロキシル基である対応する化合物から通
常の技術を用いて適当な活性化種（例、無水物或いはス
ルホニルクロライド）を用いてアシル化により調製され
る。中間体アルコールはＱがヒドロキシル基（或いはそ
の保護誘導（ｋ）である一般式（ＩＶ）の化合物を［ｌ
準的条件丁に環化することにより調製される。

一般式（Ｉ）の化合物は下記一般式（■）で表わされる
化合物： （式中、Ｗは還元されて必要な −（ＣＨ２）　２ＮＲ４Ｒ５基或いは （ＣＨ２）　２ＮＲ４Ｒ５基の保護誘導体を与えること
のできる基である） 或いはその塩或いは保護誘導体 の還元を含むもう一つの一般的方法（Ｄ）によっても調
製される。

必要な−（ＣＨ２）２−及び−ＮＲ４Ｒ５基は任意の適
当な方法で別々に或いは一緒におこる反応工程により形
成される。

−（ＣＨ２）２一部分に還元される基は対応する不飽和
基及び１種以上のカルボニル官能基及び／又はヒドロキ
シル基を含有する対応する基を包含する。

Ｒ及びＲ５が共に水素であるーＮＲ４Ｒ５基に還元され
る基としてはニトロ基、アジド基、ヒドロキシイミノ基
及びニトリル基が挙げられる。

後者の場合には還元は−ＣＨ２Ｎ）！２基をもたらし、
従って−（ＣＨ２）２一部分のメチレン基を与える。

Ｒ４及び／又はＲ５が水素以外のものである必要な−Ｎ
ＲＲ基はアミン、Ｒ４Ｒ５ＮＨの存在下においてニトリ
ル−ＣＨ２ＣＮ或いはアルデヒド−ＣＨ２ＣＨＯの還元
により調製される。

Ｒ及び／又はＲ５が水素以外である一般式（Ｉ）の化合
物を製造するための特に適当な方法はＲ及び／又はＲ５
が水素を表わす対応する化合物の適当な還元剤の存在下
における適当なアルデヒド或いはケトン（例、ホルムア
ルデヒド或いはアセトン）による還元性アルキル化であ
る。場合によっては（例えばＲ及び／又はＲ５がメチル
を表わす場合にこれらの基を導入するために）、アルデ
ヒド（例、ホルムアルデヒド）をアミンと縮合させ、か
くして形成された中間体を引続き適当な還元剤を用いて
還元する。

従って、置換、！！Ｗにより表わされる基の具体例とし
ては−（ＣＨ２）２ＮＯ２、 −Ｃ）１−ＣＨＮＯ−（ＣＨ２）　２Ｎ３．２′″ −ＣＨ２ＣＮ、−ＣＨ２ＣＨＯ，−ＣＯＣＨ２Ｚ。

−ＣＨ２ＣＮ−ＮＯＨ，及び −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５（式中、Ｚはアジド基
或いは−ＮＲ４Ｒ５基或いはその保護誘導体である）な
どが挙げられる。

一般的方法（Ｄ）による還元は通常の方法、例えば接触
水素添加或いはアルカリ金属或いはアルカリ土類金属ホ
ウ水素化物或いはシアノホウ水素化物、或いは金属水素
化物などの還元剤を用いて行われる。この還元は１挿置
ｌ−の溶媒よりなる有機反応媒体中において一２０〜＋
１５０°Ｃの温度において行うのが便利である。適当な
溶媒とじてはアルコール類例えばエタノール或いはプロ
パツール、環状エーテル類例えばジオキサン或いはテト
ラヒドロフラン、非環状エーテル類例えばジエチルエー
テル、アミド例えばジメチルホルムアミド、エステル類
例えば酢酸エチル、及びニトリル類例えばアセトニトリ
ルなどが挙げられる。

還元剤及び反応条件の選択はＷ基、及び分子上に既に存
在するその他の基の性質に応じて異なる。

Ｗが例えば−（ＣＨっ）っＮＯっ、−ＣＨ＝ＣＨＮＯ２
、−（ＣＨ２）　２Ｎ３、−ＣＨ２ＣＮ。

−ＣＨ２ＣＮ−Ｎｏｎおよび −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５基を表わす一般式（Ｉ
ＩＩ）の化合物の上記ぶ元方法に用いられる適当な還元
剤としては、例えば木炭、珪藻土或いはアルミナなどに
担持されてよいラネーニッケル或いは白金、酸化白金、
パラジウム、酸化パラジウム或いはロジウムなどの貴金
属触媒などの金属触媒の（メ在下における水素が挙げら
れる。ラネーニッケルの場合にはヒドラジンも又水素源
として用いられる。この方法はアルコール例えばエタノ
ール、エーテル例えばジオキサン或いはテトラヒドロフ
ラン、アミド例えばジメチルホルムアミド、或いはエス
テル例えば酢酸エチルなどの溶媒中において一１０〜＋
５０℃、好ましくは一５〜＋３０℃の温度において行わ
れるのが便利である。

この還元方法は又Ｗが例えば −（ＣＨっ）っＮＯっ、−ＣＨ瑞ＣＨＮ　Ｏ２、（ＣＨ
２）　２　Ｎ　３、 −ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２ＮＲ４Ｒ５或いは−ＣＯＣＨ２Ｚ
基（Ｚは前記に規定した通りである）を表わす一般式（
■）の化合物について、アルカリ金属或いはアルカリ土
類金属ホウ水素化物酸いはシアノホウ水素化物例えばホ
ウ水素化或いはシアノホウ水素化ナトリウム或いはカル
シウムを用いても行われ、この方法はプロパツール或い
はエタノールなどのアルコール、或いはアセトニトリル
などのニトリル中において１０〜１００℃、好ましくは
５０〜１００℃の温度において行われるのが便利である
。場合によりホウ水素化物を用いる還元は塩化コバルト
の存在下において行われる。

一般式（■）で表わされる化合物の還元アルキル化はア
ルカリ土類金属ホウ水素化或いはシアノホウ水素化物を
用いて行われる。この反応は水性或いは非水性反応媒体
で行われ、任意に水の存在下におけるアルコール（例、
メタノール或いはエタノール）或いはエーテル（例、ジ
オキサン、或いはテトラヒドロフラン）中において行う
のが便利である。この反応は０〜１００℃、好ましくは
５〜５０℃の温度において行うのが便利である。

一般的方法（Ｄ）の特別の実施態様は、Ｗが−ＣＨｑ　
ＣＮである一般式（■）の化合物の例えば木炭担持パラ
ジウム或いはアルミナ担持ロジウムなどの触媒下におけ
る、任意にアミンＨＮＲ４Ｒ５の存在下における水素に
よる接触還元による還元である。この還元はアルコール
例えばメタノール或いはエタノールなどの適当な溶媒中
において行われる。

Ｒ５が水素原子である一般式（Ｉ）の化合物は又、例え
ば１０％パラジウム担持炭素などの触媒の存在下におい
て水素素によりＲ５がベンジル基である対応する化合物
を還元することによっても調製される。

Ｗが−（ＣＨ２）２Ｎ０２、 −ＣＨ−ＣＨＮｏっ、−ＣＨ，ＣＨ或いは−ＣＯＣＨ２
Ｚを表わす一般式（■）の出発材料或いは中間化合物は
英国特許公開公報 ２０３５３１０号及び「複素環化合物の化学−インドー
ル類第二分（Ａ　Ｃｈｃａ＋１ｓｔｒｙ　ｏｆｌｌｃｔ
ｃｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ−Ｉｎｄｏｌ
ｅｓ　Ｐａｒｔ　ＩＩ）　ｊ、第６章、Ｗ、Ｈｏｕｌ　
ｔｈａｎ編、（Ｉ９７２）　ＷｉｌｃｙＩｎｔｃｒｓｃ
ｉｃｎｃｃ、ニューヨーク、に記載されている方法と類
似の方法により調装される。

Ｗが一〇ＭっＣＨＯ基である一般式（■）の化合物Ｙが
ヒドロキシル基である一般式（■）の化合物の酸化（例
えばジョーンズ試薬により）によって調製される。Ｗ力
にＣＨ＝ＣＨＮＯ２である一般式（■）の化合物は標準
的条件を用いて対応するアルデヒドをヒドロキシルアミ
ン塩酸塩で処理することりにより調製される。

Ｗが−（ＣＨ２）２Ｎ３基である一般式（■）の中間化
合物は標準的方法を用いてＹがハロゲン原子である一般
式（■）の化合物から調装される。

ホウ水素化ナトリウムなどの１ｆｉ４的還元剤を用いて
Ｗが−ＣＨ（ＯＨ）Ｃ）１２ＮＲ４Ｒ５３１ある一般式
（■）の化合物をＷが −ＣＯＣＨ２ＮＲ４Ｒ５である一般式（■）の対応する
化合物から調製される。

更にもう一つの一般的方法（Ｅ）に従えば、本発明によ
る一般式（Ｉ）の化合物或いはその塩或いは保：Ｊｋ誘
導体は通常の操作を用いて一般式（Ｉ）のもう一つの化
合物に転換される。

例えばＲ□、Ｒ２、Ｒ４及びＲ５の１種以上がアルキル
基である一般式（Ｉ）の化合物はＲ１、Ｒ２、Ｒ４及び
Ｒ５の１種以上が水素を表わす対応する一般式（Ｉ）の
化合物から一般式ＲｘＬ（式中Ｒｘは所望のＲ１、Ｒ２
、Ｒ４、或いはＲ５基を表わし、及びＬはハロゲン原子
或いはトシレート基などの離脱原子或いは基を表わす）
或いはサルフェート（Ｒｘ　）　２Ｓ　Ｏ４などの適ｊ
なアルキル化剤で還元することにより調製される。

この様に、アルキル化剤は例えばハロゲン化アルキル（
例、ヨウ化メチル或いはエチル）、アルキルトシレート
（例、メチルトシレート）或いはジアルキルサルフェー
ト（例、ジメチルサルフェート）などである。

このアルキル化反応はアミド（例、ジメチルホルムアミ
ド）、エーテル（例、テトラヒドロフラン）、或いは芳
香族炭化水素（例、トルエン）などの不活性ａ機溶媒中
において好ましくは塩基の存在下において行うのが便利
である。適当な塩基としては例えば水素化ナトリウム或
いはカリウムなどのアルカリ金属水素化物、ナトリウム
アミドなどのアルカリ金属アミド類、炭酸ナトリウムな
どのアルカリ金属炭酸塩、ナトリウム或いはカリウムメ
トキシド、エトキシド或いはｔ−ブトキシドなどのアル
カリ金属アルコキシド、及びフッ化テトラブチルアンモ
ニウムなどが挙げられる。ハロゲン化アルキルがアルキ
ル化剤として用いられる場合には、反応は又プロピレン
或いはエチレンオキシドなどの酸捕捉剤の存在下におい
て行われでもよい。この反応は一２０°〜＋１００℃の
温度において行うのが便利である。

Ｒ１がシクロアルキル基、或いはフェニルアルキル基を
表わし、及び／又ははＲ及びＲ５の一方或いは両方がプ
ロペニルを表わす一般式（Ｉ）の化合物は一般式ＲｘＬ
或いは（Ｒｘ）２Ｓ０４の適当な化合物を用いて同様に
２Ｊ′！Ａ！される。

もう一つの一般的方法（Ｆ）に従えば、本発明による一
般式（Ｉ）の化合物或いはその塩は一般式（Ｉ）の保護
誘導体或いはその塩を保護基を除去する反応に付すこと
により調製される。

即ち、一般式（Ｉ）の化合物或いはその塩の製造のため
の反応順序における切期段階においては望ましくない副
反応を避けるために分子中の１以上の感受性基を保護す
ることが必要或いは望ましいことがあった。例えばＲ及
び／又ははＲ５が水素を表わすＮ　Ｒ４Ｒ５’Ｊ：をプ
ロトン付加或いは反応順序の終りにおいて容易に除去可
能な基で保護することか必要な場合がある。その様な基
としては例えばベンジル、ジフェニルメチル或いはトリ
フェニルメチルなどのアラルキル基或いはＮ−ベンジル
オキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル或いはフタ
ロイルなどのアンルフλなどが挙げられる。

場合により、インドール窒素を例えばベンジルなどのア
ラルキル基で保護することが望ましいこともある。

保護基の引続く切断は常法により達成される。

即ちベンジルなどのアラルキル基は触媒（例、木炭担持
パラジウム）或いはナトリウム及び液体アンモニアの／
ｊ存在下おける水素添加分解により切断され、Ｎ−ベン
ジルオキシカルボニルなどのアシル基は例えば酢酸中の
臭化水素で加水分解することにより例えば接触水素添加
などの還元により除去される。フタロイル基はヒドラジ
ン添ｊＪｕ分解（例、ヒドラジン水和物による処理によ
り）或いは一級アミン（例、メチルアミン）による処理
により除去される。

理解されるように、前記一般的方法（Ａ　）〜（Ｅ）の
幾つかにおいて分子中の任意の感受性基を今説明したよ
うに保護することが必要或いは望ましい場合がある。こ
の様に、一般式（Ｉ）の保護誘導体或いはその塩の脱保
護を含む反応工程が任意の前記方法（Ａ）〜（Ｅ）に引
続き行われることがある。

即ち、本発明の更にもう一つの面に従えば、任意の適当
な順序における下記反応が任意の方法（Ａ）〜（Ｅ）に
引続いて必要及び／又は所望に応じて行われる： （ｉ）任意の保護基の除去、及び （ｉｆ）一般式（Ｉ）の過化合物或いはその塩のその生
理学的に許容可能な塩或いは溶媒和物（例、水和物）へ
の転換。

本発明の化合物を塩例えば酸付加塩として単離したい場
合には、これは一般式（Ｉ）の遊離塩基を適当な酸、好
ましくは等量で或いは適当な溶媒（例、水性エタノール
）中でクレアチニンで処理することにより達成される。

本発明による化合物製造のための出発材料或いは中間体
化合物は英国特許公開公報 ２０３５３１０号に記載された方法と同様な方法により
調製される。

調製順序の最後の主工程として用いられると同様に、本
発明の化合物の上記一般的製造方法は又所望化合物の製
造における中間段階において所望基を導入するために用
いられてもよい。即ち、例えば５−位におけるつような
基はインドール環を形成するための環化の前或いは後で
導入されてよい。従って、その様な多段階方法において
は、反応の順序は反応条件が最終製造物において望まし
い分子中に存在する基に影響を及ぼさないように選ばれ
べきである。

本発明を更に以下の実施例により例示する。全ての温度
は℃で表わされている。

クロマトグラフィは特に断りのない限り常法によりシリ
カゲル（Ｍｅｒｃｋ、　Ｘｉｅｓｅｌｇｅｌ　１３０　
、Ａｒｔ。

７７３４）を用い、或いはシリカ（Ｍｅｒｃｋ　９３８
５）上のフラッシュクロマトグラフィ及びシリカ（Ｍａ
ｃｈｃｒｌｙ−Ｎａｇｃｌ、Ｐｏｌｙｇｒａｍ）上の薄
層クロマトグラフィ　（ｔ、１．ｃ、）により行った。

中間体は常法により検出のためｕ、ｖ、光線及び過マン
ガン酸力１功ム（Ｋ　Ｐｖｌ　ｎ　Ｏ４）などのスプレ
ー試薬を用いてｔ、　　１．　　ｃ、により純度をチェ
ックした。加えて、インドール中間体は硫酸セリウム水
溶液（ＣｅｌＶ）でスプレーすることにより、及びトリ
プタミンはヨード白金酸（ＩＰＡ）或いは硫酸セリウム
の溶液でスプレーすることにより検出した。

下記の略号はカラムクロマトグラフィ及びｔ。

１、　　ｃ、に用いられる溶離液を規定するものである
： （Ａ）酢酸エチル−イソプロパノ−ル ー水−０，８８アンモニア ２５：１５：８：２ （Ｂ）クロロホルム−メタノール １９二１ （Ｃ）塩化メチレンー二、タノール ー０．８８アンモニア　５０：８：１ （Ｄ）塩化メチレン−エタノール −０，８８アンモニア　２５：８：１ プロトン（１Ｈ）核磁気共鳴（ｎ、ｍ、ｒ、）スペクト
ルはＶａｒｉａｎＥ　Ｍ　３９０機器を用いて９０ＭＨ
ｚにおいて、或いはＢｒｕｋｃｒＡ　Ｍ或いはＷＭ２５
０機器を用いて２５０ＭＨｚのいづれかにおいて得られ
た。ｓ−１重線、ｄ　−２ｉｆ、線、ｔ−３’１線、ｍ
＝多重線及びＱ−４重線。

中間体Ｉ Ｎ、Ｎ−ジメチル（メチレン）アンモニウムクロライド
（０，１３ｇ）を含有する乾燥アセトニトリル（Ｉ５ｍ
ｌ）中の１Ｈ−インドール−５−カルボン酸メチルエス
テル（０，２４ｇ）の溶液を窒素下に室温で５時間撹拌
した。得られた沈澱を炉別し、室温で１晩真空乾燥して
標題化合物を固体（０，３ｇ）として得た。

融点１９７−１９９＠。

中間体２ ヨウ化メチル（２，３ｍ１）を乾燥ジメチルスルホキシ
ド（５０ｍｌ）中の遊離塩基（７，８ｔｒ）としての撹
拌それた中間体１の溶液に少しずつ添加した。得られた
懸濁液を室温で３０分間撹拌し、シアン化カリウム（Ｉ
１，Ｏｇ）を添加し、及び懸濁液を室温で１８時間撹拌
した。この懸濁液を次いで水（５００ｍｌ）及び酢酸（
２Ｘ２００ｍｌ）の間に分配した。合一した抽出液を水
（２００ｍｌ）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）及び真
空蒸発させた。残渣をフラッシュクロマトグラフィ　（
Ｂ）により精製し、固体（２，４ｇ）を得た。試料（０
，５Ｆｒ）を酢酸エチルとへキサンの混合物から結晶化
して標題化合物を固（＋（０，３５ｇ）として得た。融
点１２７−１２９°。

中間体３ ３−　（シアノメチル）−１Ｈ〜インドール−５＝カル
ボン酸 メタノール（３０ｍｌ）及び水酸化ナトリウム（２Ｎ％
　１５ｍ１）中の中間体２　（Ｉ，８ｇ）の懸濁液を室
温で３０間攪拌した。メタノールを真空蒸発させ、残渣
を塩酸（２Ｎ、５０ｍ１）及び酢酸エチル（２Ｘ５０ｍ
ｌ）の間に分配した。合一した抽出液を乾燥しくＭｇ５
０４）及び真空乾燥して固体を得、それを酢酸エチルか
ら結晶化させて標題化合物を固体（Ｉ，Ｏｇ）として得
た。融点２４８−２５０’　　（分解）。

中間体４ エタノール（Ｉ０ｍｌ）中の１０％パラジウム担持木炭
（０，４ｇ）の懸濁液を吸収が終るまで水素雰囲気下に
攪拌した。この触媒に３３％エタノール性ジメチルアミ
ン（２０ｍｌ）中の中間体３（０，４５ｇ）の溶液を添
加し、混合物を再び全ての出発材料が消費されるまで水
素雰囲気下に再び攪拌した。懸濁液をン濾過し、炉液を
減圧蒸発させた。残渣をエタノール（Ｉ０ｍｌ）に溶解
し、炉液を酸性になるまで塩化水素エタノール溶液で処
理した。溶媒を蒸発させてガム状物を得、これをプロパ
ン−２−オール（Ｉ５ｍｌ）から粉末（０゜３５ｇ）と
して結晶化させた。融点２００〜１９゜エタノールから
結晶化された分析試料は２０５〜６°の融点ををした。

例１ ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中のフェニルメチル
２−　　（５−［［（（ジフェニルアミノ）カルボニル
〕オキソ〕カルボニル〕　−１Ｈ−インドルー３−イル
〕エチルカルバメート（英国特許明細書２０３５３１０
号で調製された中間体５）（４，０ｇ）、グリシンアミ
ド塩酸塩（Ｉ，１ｇ）及び酢酸ナトリウム（Ｉ，４ｇ）
の混合物を室温で３時間攪拌した。この溶液を次いで飽
和塩化ナトリウム（２００ｍｌ）及び酢酸エチル（２０
０ｍｌ）の間に分配され、水相を更に酢酸エチル（Ｉ０
０ｍｌ）で抽出した。合一した有機抽出液を水で洗浄し
く３Ｘ１００ｍｌ）、及び乾燥（ＭｇＳＯ４）ｕた。溶
媒を除去して固体（３，２ｇ）を得た。クロロホルム中
Ｏ〜５％メタノールで溶出させるシリカゲル−１−でク
ロマトグラフィを行って固体（Ｉ，５ｇ）を得、これを
エタノール水溶液から再結晶して標題化合物を結晶固体
として得た。融点１８５〜１８６”　（０，７５ｇ）。

エタノール（９０ｍｌ）中の段階（ｉ）の生成物（０，
５５ｇ）を木炭担持酢酸パラジウム（５％、０．２４ｇ
＞上で室温及び大気圧において３時間水素添加した。触
媒を濾過により除去し、エタノ−ルで洗浄した（２×３
０ｍｌ）。ろ液を合一し、透明ガラス上に濃縮し、これ
をエタノール（２ｍｌ　）中にとり、塩化水素エーテル
溶液（６ｍｌ　）で処理し、エーテル（３０ｍｌ）で稀
釈した。形成した固体をエーテルで洗浄しく２×２０ｍ
ｌ）　、６０’　１０　、４　ｔｏｒｒで１８時間乾燥
して標題化合物を非晶質固体として得た。融点１７０−
１８５゜（０，３４ｇ）。

元素分析値： 実測値：　　Ｃ，５１，９；　　Ｈ，６，０；Ｎ、１８
．０゜ 理論値（Ｃ１３Ｈ１８Ｎ４０２−ＨＣ１−０，２Ｃ２Ｈ
５０Ｈ・０．２Ｈ２０として）：Ｃ，５２，０；　　Ｈ
，６，０； Ｎ、　１８．　１９６゜ ｎ、　ｍ、　　ｒ、　　δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３．ｏ
。

（４Ｈ，ｂ　ｒ　　ｓ　−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）　、３．９
０（２Ｈ−ｄｌＮ　　ＣＨ２Ｃ”０）　、７．０７（１
Ｈ，ｓ、Ｃ０ＮＨっ（Ｉ個））、８．７５（１Ｈ，ｂｒ
　　ｔ　　、Ｃ０ＮＨ−ＣＨ，−１＞及び１１．３　（
１Ｈ，ｂｒ　　ｓ、インドール−Ｎ　Ｈ）。

例２ ステル 中間体５　（３，３ｇ）　、メチルグリシネート塩酸塩
（Ｉ，５５ｇ）及び酢酸ナトリウム（Ｉ，２３ｇ）をジ
メチルホルムアミド中において室温で１時間−緒に攪拌
した。混合物をジメチルホルムアミド中で１時間分配し
た。混合物を酢酸エチル（Ｉ５０ｍｌ）と水（Ｉ５０ｍ
ｌ）の間に分配し水層を更に酢酸エチル（Ｉ５０ｍｌ）
で抽出した。合一したａ機抽出液を水で洗浄しく２×１
００ｍ１）、及び乾燥した（Ｎａ２Ｓ０４）。溶媒を真
空蒸発させて油状物（４，１ｇ）を得、これをクロロホ
ルム中０−２％メタノール混合液を溶出液として用いて
シリカ上でクロマトグラフィを行った。適当な画分を集
め、溶媒を真空蒸発させて固体（２，０ｇ）を得た。酢
酸イソプロピルから再結晶させた標題化合物（Ｉ，５ｇ
）を微結晶として得た。融点１１８−１１９°。

バメート 段階（ｉ）の生成物（Ｉ，０ｇ）をエタノール（５ｍｌ
　）中の３３％のメチルアミン溶液中で室温で５分間攪
拌した。溶媒を真空蒸発させて固体を熱酢酸エチルと共
にすりつぶした。生成物を炉別し、真空乾燥させ標題化
合物（０，９６ｇ＞を得た。融点１７８−１８０’。

ンドールー５−カルボキサミド塩酸塩化合物とエエタノ
ール（Ｉ２０ｍｌ）中の段階（ｉｆ）の生成物（０，９
５ｇ）の溶液を１０％パラジウム担持木炭（０，４ｇ）
上で１時間水素添加した。触媒を炉別し、エタノール（
５０ｍｌ）で洗浄した。炉液を真空蒸発させて、透明ガ
ラス状物を得、これをエタノール（５ｍｌ）に溶解し、
塩化水素エーテル溶液（２ｍｌ　）を添加した。混合物
を乾燥エーテル（８０ｍｌ）で稀釈し、得られた固体を
炉別した。

固体をエーテルで洗浄しく２Ｘ　１５ｍ１）　、６０℃
１０、４ｔｏｒｒで１６時間乾燥させて標題化合物（０
，６６ｇ）を得た。融点１１０−１２０°。

元素分を斤値： 実測値：　　Ｃ，５３，５；　　Ｈ，６，２゜Ｎ、１６
．８゜ 理論値（Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４０２・ＨＣＩ・０．３Ｃ２Ｈ
６０，０，３Ｈ２０として）； Ｃ，５３，１、Ｈ，６，５； Ｎ、１７．０％。

ｎ、　　ｍ、　　ｒ、　　δ　（］：１ＩＳＯ−ｄ６）
　　：２．　６５（３Ｈ，ｄ、ＣＨ３−ＮＨ）　、３．
０　（４Ｈ。

ｂｒ　　ｓ、ＣＨっＣＨっＮ）３．９０　　（２Ｈ，ｄ
。

ＣＨ２Ｎ　ＨＣ＝Ｏ）　、８　、７０　ＣＩ　Ｈ−ｂ　
ｒｔ、、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ＝Ｏ）及び１１．３　（１Ｈ
。

ｂｒ　　ｓ、インドール−ＮＨ）。

例３ 中間体５　（６，０ｇ）　、Ｄ、Ｌ−アラニンエチルエ
ステル（３，８ｇ）及び炭酸カリウム（３，５ｇ）を−
緒にジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中で室温におい
て４時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（Ｉ５０ｍｌ）
及び水（Ｉ５０ｍｌ）の間に分配し、水相を更に酢酸エ
チル（Ｉ５０ｍｌ）で抽出した。有機抽出液を合一し、
水で洗浄した（２Ｘ１００ｍｌ）。有機相を乾燥し くＮａ２Ｓ０４）、溶媒を真空蒸発させて固体を得、こ
れを酢酸エチルを溶離液として用いてシリカ上でクロマ
トグラフィを行った。適当な画分を合一し、溶媒を真空
蒸発させて固体を得た。酢酸イソプロピルから再結晶さ
せて＋’Ａ　’Ｊ３化合物を微結晶固体（２，５ｇ）と
して得た。融点１４３−１４４°。

バメート 段階（＋）の生成物（Ｉ，０ｇ）をアンモニア水溶１ｆ
ｆｌ（０，８８，６０ｍ１）及びメタノール（８０ｍｌ
）の混合物中で１６時間攪拌した。混合物を酢酸エチル
（Ｉ００ｍｌ）と塩酸（Ｉ５０ｍｌ）の間に分配した。

有機相を分離し、乾燥し、溶媒を真空蒸発させて半固体
（Ｉ，１ｇ）を得、これを酢酸エチルを溶離液として用
いてシリカ（５０，ｇ　）上でクロマトグラフィに付し
た。適当な画分を合一し、溶媒を真空蒸発させて無色ガ
ラス状物（０，７ｇ）得た。標題化合物を酢酸エチルか
ら固体（０，５ｇ）として結晶化させた。融点１６３−
１６５°。

エタノール（５０ｍｌ）中の段階（ｉ　ｉ）の生成物（
０，３５ｇ）の溶液を１０％パラジウム担持炭素（０，
２ｇ）上で’ｔ’ｌＨ及び大気圧において２時間水素添
加した。触媒を？戸別し、エタノールで洗浄した（２Ｘ
２０ｍｌ）。合一したろ液を真空蒸発させて透明ガラス
状物（０，２１ｇ）を得、これをエタノール（４ｍｌ　
）に溶解し、塩化水素エーテル溶液（Ｉｍｌ）で処理し
た。混合物を乾燥エーテル（Ｉ００ｍｌ）で稀釈し、１
０分間攪拌した。得られた固体を炉別し、エーテルで洗
浄しく２×２０ｍ１）、６０℃１０．４ｔｏｒｒで４時
間乾燥し、標題化合物を固体（０，１８ｇ）として得た
。融点１３５−１４５°。

元素分析値： 実測値：　　Ｃ，５３，６；　　Ｈ，６，４：Ｎ、１６
．７゜ 理論値（Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４０２・ＨＣＩ・０，４ＣＨ０
・０．ｌＨ２Ｏとして）： Ｃ，５３，７；　　Ｈ，６，６； Ｎ、１６．９％。

ｎ、ｍ、ｒ、　　δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　１．４０（
３Ｈ，ｄ、ＣＨ３−ＣＨ）　、３．０５　（４Ｈ。

ｂ　ｒ　　ｓ　−ＣＨ２ＣＨ２Ｎ　）　、４　、５５　
（Ｉ　Ｈ１ｑｕｉ、ＣＨ３−ＣＨ）及び１１．４　（１
Ｈ。

ｂｒ　　ｓ、インドール−ＮＨ）。

例４ （ｉ）　Ｎ　−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３
例１の生成物（遊離塩基として）（Ｉ，３ｇ）及びベン
ズアルデヒド（０，５３ｇ）を無水エタノール（２０ｍ
ｌ）に溶解し、室温において２０時間攪拌した。ホウ水
素化ナトリウム（０，１９ｇ）を次いで１０分間に互っ
て分割添加した。溶液を更に１５分間攪拌し、溶媒を真
空蒸発させた。残渣を稀塩酸に溶解し、溶液を炭酸水素
ナトリウム（２Ｎ、４０ｍ１）で塩基性化した。溶液を
炭酸カリウムで飽和させ、酢酸エチルで抽出した（７×
５０ｍ１）。有機抽出液を合一し、乾燥しＣＮ　ａ　２
　Ｓ　０４　）　、溶媒を真空蒸発させてガラス状物（
Ｉ，６７ｇ）を得た。この生成物の小部分（０，２５ｇ
）をエタノール（３ｍｌ）に溶解し、塩化水素エーテル
溶液（Ｉｍｌ）を添加した。混合物をニータル（４０ｍ
ｌ）で稀釈し、得られた固体を濾過し、エーテルで洗浄
し、（２Ｘ３０ｍｌ）６０℃１０．　５ｔｏｒｒで１６
時間乾燥して標題化合物（０，１４ｇ）を得た。融点１
０５−１２０’。

元素分析値： 実測値：　　Ｃｓ６１．９；　　Ｈ，６，２；Ｎ、１４
．２゜ 理論値（Ｃ２ｏＨ２□Ｎ４０２・ＨＣｌ・０．　２Ｃ２
Ｈ６０として）： Ｃ％６１．９．　　Ｈ，６，２゜ Ｎ、１４．２％。

硫酸ジメチル（０，２６ｇ）を攪拌しなからジメチルホ
ルムアミド中の段階（ｉ）の生成物（０，６８ｇ）と炭
酸カリウム（０，５ｇ）に攪拌しながら添加した。４時
間後混合物を酢酸エチル（Ｉ５０ｍｌ）と水（Ｉ５０ｍ
ｌ）の間に分配し、水相を更に酢酸エチル（５０ｍｌ）
で抽出した。合一した有機抽出液を水で洗浄しく２Ｘ１
００ｍｌ）、乾燥しくＮａ２Ｓ０４）、真空蒸発させて
Ｎ−メチル誘導体を油状物（０，３８ｇ）として得た。

（ｔ、１．ｃ、　　（Ａ）ＲｆＯ，５９）。

上記生成物（０，３２ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）中
の溶液を１０％パラジウム担持木炭（０，２ｇ）−ｈで
室温及び１気圧において６時間水素添加した。（水素吸
収量２５ｍ１）。触媒をン戸別し、エタノール（３ｍｌ
　）で洗浄し、塩化水素エーテル溶液（Ｉｍｌ）を添加
した。混合物をエーテル（３０ｍｌ）で稀釈し、得られ
た固体を炉別し、エーテルで洗浄しく２×２０ｍ１）、
真空乾燥させて標題化合物を固体（０，１３ｇ）として
得た。

融点１００−１１０００ 元素分析値： 実Ｍｌ値：　　Ｃ，５３，１；　　Ｈ，６，２゜Ｎ、１
７．１゜ 理論値（Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４０２・ＨＣＩ・０．　　ＩＣ
ＨＯ，０，３Ｈ２０として）： Ｃ，５３，２；　　Ｈ，６，４； Ｎ、１７．５％。

ｎ、　　ｍ、　　ｒ、　　δ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　
：２．　５０（３ＨＳ　ｔＳ　ＮＨ−ＣＨ，）　、３．
　１０　　（４Ｈ。

ｂｒ　　ｓ　５ＣＨ２ＣＨ２Ｎ）　、３．８０　（２Ｈ
−ｄ、ＣＨ２−ＮＨ−Ｃ−０）　、８．７０　（１Ｈ。

ｂｒ　　ｔＳＣＯＮＨ−ＣＨ２））及び１１．２（１Ｈ
，ｂｒ　　ｓ、インドール−ＮＨ）。

例５ 中間体５（５゜Ｏｇ）及びベーターアラニンエチルエス
テル塩酸塩（３，０ｇ）を−緒にジメチルホルムアミド
（２５ｍｌ）中で１，５時間攪拌した。−混合物を酢酸
エチル（Ｉ５０ｍｌ）と水（Ｉ５０ｍｌ）の間に分配し
、水相を酢酸エチル（Ｉ００ｍｌ）で更に抽出した。合
一したｑ機抽出液を水で洗浄しく２×１５０ｍｌ）、乾
燥しくＭｇ５０４）、真空蒸発させて油状物（５，０ｇ
）を得た。これをクロロホルム中の０．　１％メタノー
ルを用いて次いで酢酸エチルで溶出させてシリカｌ二で
２回クロマトグラフを行った。適当な画分と合一し、溶
媒を真空除去してエステルを油状物（２，６ｇ＞として
得、これをアンモニアメタノール溶液（２４０ｍｌ）中
に溶解し、室温で１５８時間攪拌した。溶媒を真空除去
して固体（２，４ｇ）を得、これをエタノール水溶液か
ら結晶化させて標題化合物を微結晶固体（Ｉ，６ｇ）と
して得た。融点１６９−１７０°。

エタノール（Ｉ００ｍｌ）中の段階（ｉ）の生成物（０
，５ｇ）の溶液を１０％パラジウム担持炭素（０，３ｇ
）上で室温及び１気圧において１８時間水素添加した。

触媒を？戸別し、エタノールで洗浄した（２×１５ｍｌ
）。合一したか液を真空蒸発させて透明油状物（０，４
ｇ−）を得、これを無水エタノール（４ｍｌ）に溶解し
、塩化水素エーテル溶液（Ｉｍｌ）で処理した。混合物
を乾燥エーテル（５０ｍｌ）で稀釈し、１０分間攪拌し
た。得られた固体をン戸別し、エーテルで洗浄し、６０
″で６時間真空乾燥し、標題化合物を吸湿性固体（０，
３２ｇ）として得た。

元素分析値： 実測値：　　Ｃ，５０，１；　　Ｈ，６，５；Ｎ、１５
．８゜ 理論値（Ｃ１４Ｈ１８Ｎ４０２・ＨＣｌ−０，２５Ｃ２
Ｈ６０・１．２５Ｈ２０として）：Ｃ，５０，５；　　
Ｈ，６，７； Ｎ、１６．３％。

ｎ、　ｍ、　　ｒ、　　δ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．
５０（２Ｈ，ｔ、ＣＯＣＨ２−ＣＨ２）　、３．１５（
４Ｈ，ｂ　ｒ　　ｓ、ＣＨ２ＣＨ２−ＮＨ２）、３．５
０　（２Ｈ，ｑ、Ｃ０ＣＨっ−ＣＨっ）及び１１．４　
（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ、インドール−ＮＨ）。

例６ ルバメート 乾燥テトラヒドロフラン（２７ｍｌ）中の３−（２−（
（フェニルメトキシ）カルボニル〕アミノ〕エチル〕　
−１Ｈ−インドール−カルボン酸（Ｉ，３５ｇ）の溶液
を窒素下に攪拌し、−１０℃〜−５℃の間に冷却した。

トリエチルアミン（０，８０９ｇ）とメタンスルホニル
クロライド（０，５ｇ）を添加し、攪拌を１時間継続し
た。

乾燥テトラヒドロフラン（Ｉ０ｍｌ）中の２−アミノ−
Ｎ−フェニルアセタミド（０，６０ｇ）と４−ジメチル
アミノピリジン（０，０９７ｇ）を添加し、得られた混
合物を室温まで温めた。反応液を塩酸（２Ｎ；１００ｍ
１）と酢酸エチル（２×１００ｍ１）の間に分配した。

合一した々機抽出液を炭酸ナトリウム（２Ｎ　；　１０
０ｍ１）で洗浄し、乾燥しくＭｇ５０４）、真空蒸発さ
せて泡状物（Ｉ，２４ｇ）を得た。フラッシュクロマト
グラフィ　（Ｂ）を行って生成物を固体（０，６９ｇ）
として得、これをエタノールから結晶させて標題化合物
を固体（０，３５ｇ）として得た。融点２０２．５〜２
０３．５’。

エタノール（５０ｍｌ）中の段階（ｉ）の生成物（０，
３０ｇ）の溶液を予備還元された１０％酸化パラジウム
担持木炭（０，１ｇ、５０％水性ペースト）及びエタノ
ール（Ｉ０ｍｌ）に添加し、得られた混合物を常温常圧
で４時間水素添加した。

触媒をハイフロを通して炉別し、ろ液を真空蒸発させて
油状物を得、これをマ水アルコール（Ｉ０ｍｌ）に溶解
し、塩化水素エタノール溶液で酸性化した。この溶液を
乾燥エーテルで塩酸塩が析出するまて稀釈した。これを
炉別し、真空乾燥させて標題化合物を固体（８２，５ｍ
ｇ）として得た。融点１８８−１９１℃。

元素分析値： 実測値：　　Ｃ，５８，３；　　Ｈ，５，７Ｎ、１３゜
７゜ 理論値（Ｃ１，Ｈ２ｏＮ４０２・ＨＣｌ・Ｈ２０として
）： Ｃ，５８，３；　　Ｈ，５，９； Ｎ、１４．３％。

ｎ、ｍ、ｒ、　　δ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）：３，１５（
４Ｈ，ｍ、ＣＨ２０Ｍ２−Ｎ）　、４．１５　（２Ｈ−
ｄＳＣＯＣＨ２Ｎ）　、１０．２　（Ｉ　Ｈ，ｓ　−Ｃ
ＯＮＨ−Ｐｈ）及び１１．３　（１Ｈ，ｂｒ　　ｓ。

インドール−Ｎ　Ｈ）。

例７ （＋）メチル（（（３−（シアノメチル）−１Ｈ−イン
ドルー５−イル〕カルボニル〕アミノ〕アセテート 無水テトラヒドロフラン□ＱＯｍｌ）中の中間体３　（
Ｉ，９７３ｇ）の攪拌された懸濁液をＮ。

Ｎ−カルボニルジイミダゾール（Ｉ，７４ｇ）で処理し
、室温で０．５時間撹拌した。懸濁液を０．７５時間加
熱還流させ、次いで室温で２時間攪拌した。トリエチル
アミン（Ｉ，３６：ｎｌ）及びグリシンエチルエステル
塩酸塩（Ｉ，２４ｇ）を添加し、懸濁液を室温で２０時
間攪拌した。更にトリエチルアミン（０，６８ｍ１）及
びグリシンメチルエステル塩酸塩（０，６２ｇ）の部分
を添加し、攪拌を室温で更に５時間継続した。懸濁液を
蒸発乾固させ、残渣をＩＮ塩酸（Ｉ００ｍｌ）と十分に
混合し、酢酸エチルで抽出した（８Ｘ２００ｍｌ）。合
一した有機抽出液を８％炭酸水素ナトリウム（Ｉ００ｍ
ｌ）で洗浄し乾燥しく〜ＩｇＳ０４．）、乾固させてガ
ム状物を（Ｉ，０５ｇ＞を得た。この物質をシクロヘキ
サン、シクロヘキサン／酢酸イソプロピル混合物及び酢
酸イソプロピルで溶出させてシリカ上でクロマトグラフ
ィを行った。

適当な両分を蒸発させて乾燥エーテルと共にす蒸発りつ
ぶして標Ｚ化合物を粉末（０，４４８ｇ）として得た。

融点１３８−１４０’。

ルポキサミド アンモニアメタノール溶液（２ｍｌ）中に溶解した段階
（ｉ）の生成物（０，０５ｇ）を−晩攪拌し、更に２　
ｍ１部分のアンモニアメタノール溶液を３．５時間及び
５，５時間後に添加した。溶液を蒸発乾固させ、残存固
体を無水エーテルと共にすりつぶして生成物を粉末（０
，０３６ｇ）として得た。融点２０６〜２０９°０ 元素分析値： 実測値：　　Ｃ，６０，４；　　Ｈ，４，８Ｎ、２１．
４゜ 理論＠（ＣＨＮＯ・０．　１ＣＨ３０Ｈとして）： Ｃ，６０，６，Ｈ１４，８； Ｎ、２１．６％。

３３％ジメチルアミンエタノール溶液（２０ｍｌ）中の
段階（ｔｉ）の生成物（０，１９２ｇ）の懸濁液をエタ
ノール（Ｉ０ｍｌ）中の予備還元された１０９６酸化パ
ラジウム担持炭素（０，３ｇの水との５０９６ペースト
）のスラリーに添加した。得られた混合物を室温及び大
気圧で２４時間水素添加した。

引続き、点適（触媒を除去するため）及び溶媒を留出さ
せてガム状物（０，２１６ｇ）を得、これをシリカ上で
クロマトグラフィを行った（Ｃ及びＤ）。適当な両分を
蒸発させて無色ガラス状物（０，１９７ｇ）を得、これ
を無水エーテルと共にすりつぶして標題化合物の遊離塩
機を粉末（０，１４４ｇ）として得た。

水分析： 実測値：０．９５％ 理論値：　　１．３５％ 元素分析値： 実１則（直　：　　　　Ｃ，６０，７；　　　　Ｈ，７
，７Ｎ、１８．１゜ 理論値（Ｃ１５Ｈ２ｏＮ４０２−０．３３ＥｔＯＨ１０
，２３Ｈ２０として）： Ｃ，６１，１、Ｈ，７，３５゜ Ｎ　％　１８　、　２０６゜ ｎ、　ｍ、　　ｒ、　　δ（ｐＭｓｏ−Ｃ６）：　２．
２０（６Ｈ，ｓｌＮ−Ｍｅ　２）　、２．５８　（２Ｈ
％　ｔ−ＣＨＣＨ−ＮＭｅ　２）　、３．８５　（２Ｈ
。

ｄ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ−０）　、８．５５　（１Ｈ。

ｔ　ｏＣＯＮ　ＨＣＨ２）及び１１．１０　（ＬＨ。

ｂｒ　　ｓ、インドール−ＮＨ）。

例８ 乾燥ピリジン（４ｎ＋１　）中の中間体４　（０，２ｇ
）の懸濁液を一５℃で塩化チオニル（０，０６４ｍ１）
て処理し、４０分間攪拌した。乾燥ピリジン（４ｍｌ）
に溶解した２−アミノ−Ｎ−ベンジルアセトアミド（０
，１２２２ｇ）を添加しく一５°Ｃて）、溶液を室温で
６０時間ｈ’を置した。ピリジンを蒸発させてガム状物
（０，３５ｇ）を得、これをシリカ上でクロマトグラフ
ィに付した（Ｃ及びＤ）。

適当な両分を蒸発させて遊離塩括を部分結晶状ガム状物
（０，０８４ｇ）として１）た。この遊離塩基（０，０
６３ｇ）の無水アルコール（Ｉｍｌ）中温液を無水アル
コール（０、５ｍｌ　）中の蓚酸溶液で処理した。得ら
れた懸濁液を無水アルコール（Ｉｍｌ）で稀釈し、固体
を３戸別し、無水アルコール（２ｍｌ　）で洗浄して粉
末（５４ｍｇ）をｊ′４だ。融点１６５−１７０’。

水分）Ｊｉ　：　　実測値１−　３１９ｏ　Ｈ２０、理
１倫値１／３ＨっＯとして）＝１．２６０６ 元素分析値： 実測値：　　Ｃ％　６０．　５　；　　Ｈ−５，７Ｎ、
１１．８゜ 理論値（Ｃ２□Ｈ２６Ｎ４０２・Ｃ２Ｈ２０４・１／３
Ｈ２０として）： Ｃ，６０，７５，Ｈ，６，１。

Ｎ−１１，８９６゜ ｎ、ｍ、　ｒ、　　δ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　＋２．
　８０（６ＨＳｓＳＮ−Ｍｅ２）　、３．１７　（４Ｈ
。

ＡＡ’　ＢＢ’　、ＣＨ２ＣＨ２−Ｎ）　、３．９７（
２Ｈ，ｄ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ−０）　、４．３５（２Ｈ
，ｄ、ＮＨ−ＣＨ２−Ｐｈ）　、８．７０（１Ｈ，ｔ、
Ｃ０ＮＨ−ＣＨ２−Ｃ−０）及び１１゜３　（１ＨＳｓ
、インドール−ＮＨ）。

以下の実施例はＮ−（２−アミノ−２−オキソエチル）
−３−（２−（メチルアミノ）エチル〕−１Ｈ−インド
ールー５−カルボキサミド塩酸塩を何効成分としてＡ　
６−する本発明による藁学的配合物を例示するものであ
る。本発明のその他の化合物も同様にして配合される。

経口投与用錠剤 ｍｇ／錠剤 ｑ効成分　　　　　　　　　　　　１００ステアリン酸
マグネシウムＢＰ　　　　　１．　０無水ラクトース　
　　　　　　　　　９９角′効成分を篩にかけ無水ラク
トース及びステアリン酸マグネシウムとブレンドする。

このミックスを次いて８．０ｍｍ凹型パンチを付したＭ
ａｎｅｓｔｙＦ３打錠機を用いて錠剤に圧縮成形する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（ I ）で表わされる化合物及びその生
   理学的に許容可能な塩および溶媒和物：▲数式、化学式
   、表等があります▼（ I ） 〔式中、 Ｒ＿１は、水素原子、Ｃ＿１＿−＿６アルキル基、Ｃ＿
   ３＿−＿７シクロアルキル基、非置換或いはＣ＿１＿−
   ＿３アルコキシ基或いはＣ＿１＿−＿３アルコキシ基に
   より置換されてよいフェニル基、或いはフェニル環が非
   置換或いはＣ＿１＿−＿３アルコキシ基で置換されてよ
   いフェン（Ｃ＿１＿−＿４）アルキル基を表わす。 Ｒ＿２は、水素原子或いはＣ＿１＿−＿６アルキル基を
   表わす。 Ｒ＿３は、水素原子或いはＣ＿１＿−＿３アルキル基を
   表わす。 Ｒ＿４及びＲ＿５は同種又は異種であって、各々水素原
   子、Ｃ＿１＿−＿３アルキル基或いは２−プロペニル基
   を表わす。 ｎは、０或いは１を表わす〕。 ２、一般式（ I ）において、Ｒ＿１が水素原子、Ｃ＿
   １＿−＿６アルキル基、フェニル基或いはフェン（Ｃ＿
   １＿−＿４）アルキル基を表わす、特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ３、一般式（ I ）において、ｎが０を表わす、特許請
   求の範囲第１項或いは第２項記載の化合物。 ４、一般式（ I ）において、Ｒ＿２が水素原子を表わ
   す、特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項に記
   載の化合物。 ５、一般式（ I ）において、Ｒ＿３が水素原子を表わ
   す、特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項に記
   載の化合物。 ６、一般式（ I ）において、Ｒ＿４およびＲ＿５が同
   種或いは異種であり、各々水素原子或いはメチル基を表
   わす、特許請求の範囲第１項〜第５項のいずれか１項に
   記載の化合物。 ７、一般式（ I ）において、Ｒ＿１が水素原子或いは
   フェニルメチル基を表わし、Ｒ＿２及びＲ＿３が各々水
   素原子を表わし、Ｒ＿４が水素原子或いはメチル基を表
   わし、Ｒ＿５がメチル基を表わし、ｎが０である、特許
   請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項に記載の化合
   物。 ８、（イ）Ｎ−（２−アミノ−２−オキソエチル）−３
   −〔２−（メチルアミノ）エチル−１Ｈ−インドール−
   ５−カルボキサミド、 （ロ）Ｎ−〔２−アミノ−２−オキソエ チル）−３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−１Ｈ
   −インドール−５−カルボキサミド、（ハ）及びその生
   理学的に許容可能な塩 及び溶媒和物から選ばれた、特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ９、特許請求の範囲第１項に規定された一般式（ I ）
   の少なくとも１種の化合物或いはその生理学的に許容可
   能な塩或いは溶媒和物とそのための薬理学的に許容可能
   な担体或いは賦形剤とを含んでなる薬学的組成物。 １０、特許請求の範囲第１項に規定された一般式（ I
   ）の化合物或いはその生理学的に許容可能な塩或いは溶
   媒和物の製造方法において、（Ａ）下記一般式（II）で
   表わされる酸： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びｎは特許請求の範
   囲第１項記載の通りであり、ｘは０又は１である）或い
   はそのアシル化誘導体、或いはその塩或いは保護誘導体
   と、 下記一般式（III）で表わされるアミン： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びｎは特許請求の範
   囲第１項記載の通りであり、ｘは０又は１である）或い
   はその塩 と反応させるか、或いは （Ｂ）下記一般式（IV）で表わされる化合物：▲数式、
   化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びｎは特許請求の範
   囲第１項に規定した通りであり、ＱはＮＲ＿４Ｒ＿５基
   或いはその保護誘導体或いは離脱原子或いは基である） を環化させるか、或いは （Ｃ）下記一般式（VII）で表わされる化合物：▲数式
   、化学式、表等があります▼（VII） （式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びｎは特許請求の範
   囲第１項に規定した通りであり、Ｙは容易に置換可能な
   原子或いは基である） 或いはその保護誘導体を、 下記一般式で表わされるアミン： Ｒ＿４Ｒ＿５ＮＨ （式中、Ｒ＿４及びＲ＿５は特許請求の範囲第１項記載
   の通りである） と反応させるか、或いは （Ｄ）下記一般式（VIII）で表わされる化合物：▲数式
   、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｗは還元されて必要な −（ＣＨ＿２）＿２ＮＲ＿４Ｒ＿５基或いは−（ＣＨ＿
   ２）＿２ＮＲ＿４Ｒ＿５基の保護誘導体を与えることの
   できる基、或いはその保護誘導体であり、及びＲ＿１、
   Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿５及びｎは特許請求の範
   囲第１項記載の通りである） を還元させるか、或いは （Ｅ）特許請求の範囲第１項記載の一般式 （ I ）の一つの化合物或いはその塩或いは保護誘導体
   を内部転換反応に付して一般式（ I ）のもう一つの化
   合物或いはその塩或いは保護誘導体を形成するか、或い
   は （Ｆ）一般式（ I ）で表わされる保護誘導体或いはそ
   の塩を保護基を除去する反応に付し、及び必要及び／又
   は所望に応じて方法（Ａ）〜（Ｅ）の任意の方法から得
   られた化合物を、 （Ｇ）（ｉ）任意の保護基を除去する反応、及び（ｉｉ
   ）一般式（ I ）で表わされる化合物或いはその塩を生
   理学的に許容可能な塩或いはその溶媒和物に転換する反
   応 を含んでなる一つの或いは二つの更なる反応に付するこ
   とを特徴する方法。