JPS63119442A - アミン化合物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、カルシウム拮抗作用等を仔する、新規でイ「
川なアミン化合物及びその塩順に関する。
川なアミン化合物及びその塩順に関する。
従来の技術
近年、生体内カルシウムの生理が解明されるにつれ、種
々の化学構造を存するカルシウム拮抗剤が市販あるいは
研究されてきた。代表的なものとして、プレニラミン系
、ベラパミル系。
々の化学構造を存するカルシウム拮抗剤が市販あるいは
研究されてきた。代表的なものとして、プレニラミン系
、ベラパミル系。
ニフェジピン系あるいはジルチアゼム系の化合物が知ら
れている。
れている。
発明の目的
本発明は、従来のカルシウム拮抗剤のいずれの系統にも
属さない、新しいタイプのカルシウム拮抗剤を＃Ｘ１（
ｌｊするものである。
属さない、新しいタイプのカルシウム拮抗剤を＃Ｘ１（
ｌｊするものである。
本発明によれば、一般式（１）
［式中、Ｒ１は
で示される基を意味し、
Ａ環はベンゼン環又はシクロヘキサン環を意味し、
Ｙ及びＺは共に水素原子を意味するか、あるいはＹと２
が一緒になって、−ｏ−、−８−。
が一緒になって、−ｏ−、−８−。
Ｒ２は水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ基
を意味し、 Ｒ３は水素原子、低級アルコキシ基、アルキル基。
を意味し、 Ｒ３は水素原子、低級アルコキシ基、アルキル基。
アルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、１〜
２個の置換基を有するシクロアルキル基（該置換基はハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基。
２個の置換基を有するシクロアルキル基（該置換基はハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基。
低級アルキルＬ＆、シクロアルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基、アシルオキシ基、アシルチオ
基、ジ置換アミン基、アシルアミ７基、カルボキシ基、
低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級ア
ルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基
、オキソ基又はアセタール化もしくはケタール化された
オキソ基である）、飽和複索環基、１〜２個の置換基を
有する飽和複素環基（該置換基はハロゲン原子、ヒドロ
キシ基２ ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基、アシルオキシ基、アミノ基、
低級アルキルアミノ基、ジ置換アミノ基、アンルアミノ
基、シアノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニ
ル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基又
はジ低級アルキルカルバモイル基である）、アリール基
、１〜４個の置換基を存するアリール２＆（該置換基は
ハロゲンね子。
基、低級アルキルチオ基、アシルオキシ基、アシルチオ
基、ジ置換アミン基、アシルアミ７基、カルボキシ基、
低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級ア
ルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基
、オキソ基又はアセタール化もしくはケタール化された
オキソ基である）、飽和複索環基、１〜２個の置換基を
有する飽和複素環基（該置換基はハロゲン原子、ヒドロ
キシ基２ ニトロ基、低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルキルチオ基、アシルオキシ基、アミノ基、
低級アルキルアミノ基、ジ置換アミノ基、アンルアミノ
基、シアノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニ
ル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基又
はジ低級アルキルカルバモイル基である）、アリール基
、１〜４個の置換基を存するアリール２＆（該置換基は
ハロゲンね子。
ヒドロキシ基、ニトロ基、低級アルキル基、トリフルオ
ロメチル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、
アミノ基、低級アルキルアミノＩＸ、ジ置換アミノｒ＆
、アシルアミノ基、シアン基、カルボキシ基、低級アル
コキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカ
ルバモイル基又はジ低級アルキルカルバモイル基であり
、２個の置換基が隣接するときは一緒になってアルキレ
／ジオキシ基を形成していてもよい）。
ロメチル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、
アミノ基、低級アルキルアミノＩＸ、ジ置換アミノｒ＆
、アシルアミノ基、シアン基、カルボキシ基、低級アル
コキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカ
ルバモイル基又はジ低級アルキルカルバモイル基であり
、２個の置換基が隣接するときは一緒になってアルキレ
／ジオキシ基を形成していてもよい）。
アリール基と縮合したンクロアルケニル基（該アリール
部分及び／又はシクロアルケニル部分は置換されていて
もよい）、ヘテロアリール基。
部分及び／又はシクロアルケニル部分は置換されていて
もよい）、ヘテロアリール基。
１〜３個の置換基を有するヘテロアリール基（Ｍ置換基
はハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アシル
オキシ基、アミ７基。
はハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アシル
オキシ基、アミ７基。
低級アルキルアミ７基、ジ置換アミノｌ＆、アシルアミ
／基、シア／基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボ
ニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基
又はジ低級アルキルカルバモイル基である）、置換基を
有する低級アルキル基（該置換基はハロゲン原子、ヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基。
／基、シア／基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボ
ニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基
又はジ低級アルキルカルバモイル基である）、置換基を
有する低級アルキル基（該置換基はハロゲン原子、ヒド
ロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基。
オキン基、アセタール化もしくはケタール化されたオキ
ン基、ジ置換アミ７基、アシルアミノ基、アシルオキシ
基、アシルチオ基、カルボキシｉ、 低級アルコキシカ
ルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイ
ル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、シクロアルキル
基。
ン基、ジ置換アミ７基、アシルアミノ基、アシルオキシ
基、アシルチオ基、カルボキシｉ、 低級アルコキシカ
ルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイ
ル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、シクロアルキル
基。
１〜２個の置換基を存するシクロアルキル基。
飽和複素環基、１〜２個の置換基を有する飽和複索環基
、アリール基、１〜４個の置換基を有するアリール基、
ヘテロアリール基又は１〜３個の置換基を有するヘテロ
アリール基である）。
、アリール基、１〜４個の置換基を有するアリール基、
ヘテロアリール基又は１〜３個の置換基を有するヘテロ
アリール基である）。
置換基を有するアルケニル基もしくはアルキニル基（該
置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ基。
置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ基。
低級アルコキ７基、低級アルキルチオ基、アシルオキシ
基又はアシルチオ基である）、アシル基、低級アルコキ
シカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバ
モイル基又はジ低級アルキルカルバモイル基を意味し、 Ｒ４はアリール基、１〜４個の置換基を存するアリール
基（該置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基
、低級アルキル基、トリフルオロメチル基。低級アルコ
キシ基、低級アルキル、ヂオ基、アシルオキシ基、アミ
７基、低級アルキルアミノ基、ジ置換アミノ基、アシル
アミノＬＣ、シア／基、カルボキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモ
イル基又はジ低級アルキルカルバモイル基であり、２個
の置換基が隣接するときは一緒になってアルキレフジオ
キシ基を形成していてもよい）、ヘテロアリール基又は
１〜３個の置換基を有するヘテロアリール基（該置換基
はハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ
基、低級アルキルアミノ基、ジ置換アミン基、アシルア
ミノ基、シア／基、カルボキシ基、低級アルコキシカル
ボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル
基又はジ低級アルキルカルバモイル基である）を意味し
、 Ｒ５は同−又は異なって水素原子、ハロゲ／原子。
基又はアシルチオ基である）、アシル基、低級アルコキ
シカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバ
モイル基又はジ低級アルキルカルバモイル基を意味し、 Ｒ４はアリール基、１〜４個の置換基を存するアリール
基（該置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基
、低級アルキル基、トリフルオロメチル基。低級アルコ
キシ基、低級アルキル、ヂオ基、アシルオキシ基、アミ
７基、低級アルキルアミノ基、ジ置換アミノ基、アシル
アミノＬＣ、シア／基、カルボキシ基、低級アルコキシ
カルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモ
イル基又はジ低級アルキルカルバモイル基であり、２個
の置換基が隣接するときは一緒になってアルキレフジオ
キシ基を形成していてもよい）、ヘテロアリール基又は
１〜３個の置換基を有するヘテロアリール基（該置換基
はハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ
基、低級アルキルアミノ基、ジ置換アミン基、アシルア
ミノ基、シア／基、カルボキシ基、低級アルコキシカル
ボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル
基又はジ低級アルキルカルバモイル基である）を意味し
、 Ｒ５は同−又は異なって水素原子、ハロゲ／原子。
ヒドロキシ基、ニトロ基、低級アルキル基、トリフルオ
ロメチル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、
アシルオキシ基、アミ７基。
ロメチル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、
アシルオキシ基、アミ７基。
低級アルキルアミノ基、ジ置換アミ７基、アシルアミノ
基、シアノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニ
ル基、カルバモイル！、 低ｍアルキルカルバモイル基
又はジ低級アルキルカルバモイル基を意味し、 Ｒｅは同−又は異なって水素原子、ハロゲン原子。
基、シアノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニ
ル基、カルバモイル！、 低ｍアルキルカルバモイル基
又はジ低級アルキルカルバモイル基を意味し、 Ｒｅは同−又は異なって水素原子、ハロゲン原子。
ヒドロキシ基、ニトロ基、低級アルキル基、トリフルオ
ロメチル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、
アシルオキシ基又はシアノ基を意味し、 ■はカルボニル基又はスルホニル基を意味し、Ｗはアル
キレフ基を意味し、 Ｘは単結合、低級アルキレフ基、低級アルコキシカルボ
ニル、カルバモイル、低級アルキルカルバそイル、ジ低
級アルキルカルバモイルもしル基又はアシル基を意味し
、ｄは１又は２ｆｉ味する）で置換された低級アルキレ
フ基、又は−ＣＯ−＜ケタール化された形であってもよ
い）。
ロメチル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、
アシルオキシ基又はシアノ基を意味し、 ■はカルボニル基又はスルホニル基を意味し、Ｗはアル
キレフ基を意味し、 Ｘは単結合、低級アルキレフ基、低級アルコキシカルボ
ニル、カルバモイル、低級アルキルカルバそイル、ジ低
級アルキルカルバモイルもしル基又はアシル基を意味し
、ｄは１又は２ｆｉ味する）で置換された低級アルキレ
フ基、又は−ＣＯ−＜ケタール化された形であってもよ
い）。
−Ｏ−、−３−、−ＮＲａ −（式中、Ｒａは低級アル
キレフハ前掲に同じものを意味する） 、 −ＣＨ＝
Ｃｌｌ−及び−ＣミＣ−から選ばれる基で中断されてい
るか、又はこれらの基を介してＲ４と結合する低級アル
キレン基を意味し、 ａ及びｂはそれぞれ１〜４の整数を意味し、Ｃは０〜２
の整数を意味する。
キレフハ前掲に同じものを意味する） 、 −ＣＨ＝
Ｃｌｌ−及び−ＣミＣ−から選ばれる基で中断されてい
るか、又はこれらの基を介してＲ４と結合する低級アル
キレン基を意味し、 ａ及びｂはそれぞれ１〜４の整数を意味し、Ｃは０〜２
の整数を意味する。
但し、Ａ環がシクロヘキサン環のとき、Ｙ及びＺは共に
水素原子を意味するか、あるいはＹと原子を意味する。
水素原子を意味するか、あるいはＹと原子を意味する。
］
で表されるアミン化合物及びその塩類が提供される。
式（Ｉ）で表される化合物の塩類とは、式（Ｉ）におい
てアミノ基又は置換アミノ基が存在する化合物の塩類を
ｔ１味する。塩類としては、生理的に許容される塩類が
好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硫酸塩、す／酸塩等の無機酸塩、及びシュウ酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエ
ン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等
の有機酸塩が挙げられる６式（１）の化合物及びその塩
は水和物又は溶媒和物の形で存在することもあるので、
これらの水和物及び溶媒和物もまた本発明の化合物に包
含される。
てアミノ基又は置換アミノ基が存在する化合物の塩類を
ｔ１味する。塩類としては、生理的に許容される塩類が
好ましく、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸
塩、硫酸塩、す／酸塩等の無機酸塩、及びシュウ酸塩、
マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエ
ン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩等
の有機酸塩が挙げられる６式（１）の化合物及びその塩
は水和物又は溶媒和物の形で存在することもあるので、
これらの水和物及び溶媒和物もまた本発明の化合物に包
含される。
式（夏）の化合物は、場合によっては１個以上の不斉炭
素原子を「シ、更に場合によっては１個の不斉イオウ原
子を存するので、立体異性体として存在し得る。これら
の立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の
化合物に包含される。
素原子を「シ、更に場合によっては１個の不斉イオウ原
子を存するので、立体異性体として存在し得る。これら
の立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の
化合物に包含される。
本明細書における用語を以下に説明する。
低級アルキル基、低級アルキル部分、アルキル基、アル
キル部分、低級アルキレフ基又はアルキレン基は、直鎖
状でも分伎鎖伏でもよい。「低級アルキル基」とは、炭
素原子数１〜６のものを、「アルキル基」とは、炭素原
子数１〜１２のものを意味し、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、インブチル、べエチ
ル、インペンチル、２−メチルブチル、２．２−ジメチ
ルプロピル、ヘキシル、２−エチルブチル、ヘプチル。
キル部分、低級アルキレフ基又はアルキレン基は、直鎖
状でも分伎鎖伏でもよい。「低級アルキル基」とは、炭
素原子数１〜６のものを、「アルキル基」とは、炭素原
子数１〜１２のものを意味し、例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、インブチル、べエチ
ル、インペンチル、２−メチルブチル、２．２−ジメチ
ルプロピル、ヘキシル、２−エチルブチル、ヘプチル。
オクチル、デシル等が挙げられる。「低級アルコキシ基
」とは、炭素原子数１〜６のものを意味し、例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ、ブトキ
シ、ｔ−ブトキシ等が挙げられる。
」とは、炭素原子数１〜６のものを意味し、例えばメト
キシ、エトキシ、プロポキシ、インプロポキシ、ブトキ
シ、ｔ−ブトキシ等が挙げられる。
「アルケニル基」とは、二重結合を１〜２個有する炭素
原子数３〜１０の非環式又は環式のものを意味し、例え
ばアリル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、
３−もしくは４−ペンテニル。
原子数３〜１０の非環式又は環式のものを意味し、例え
ばアリル、２−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、
３−もしくは４−ペンテニル。
２−．３−．４−もしくは５−へキセニル、シクロベ／
テニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニルメチル、
シクロへキセニルメヂル、２．４−ぺ７タジエニル等が
挙げられる。「アルキニル基」とは、炭素原子数３〜１
０のものを意味し、例えば２−プロピニル、３−ブチニ
ル、５−へキシニル等が挙げられる。「シクロアルキル
基」とは、炭素原子数３〜１２のものを意味し、例えば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロ
ドデンル、アダマ／チル、ノルボルニル、デカヒドロナ
フチル等が挙げられる。「ハロゲン原子」とは、フッ素
、塩素、臭素、ヨウ素を意味するが、フッ素、塩素、臭
素が好ましい。「アシル基」とは、炭素原子数１〜７の
脂肪族カルボン酸残基又は芳香族カルボン酸残基を意味
し、例えばホルミル、アセチル、２−メチルアセデル、
プロピオニル、ブチリル、インブチリル、ベンゾイル。
テニル、シクロヘキセニル、シクロペンテニルメチル、
シクロへキセニルメヂル、２．４−ぺ７タジエニル等が
挙げられる。「アルキニル基」とは、炭素原子数３〜１
０のものを意味し、例えば２−プロピニル、３−ブチニ
ル、５−へキシニル等が挙げられる。「シクロアルキル
基」とは、炭素原子数３〜１２のものを意味し、例えば
シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロ
ドデンル、アダマ／チル、ノルボルニル、デカヒドロナ
フチル等が挙げられる。「ハロゲン原子」とは、フッ素
、塩素、臭素、ヨウ素を意味するが、フッ素、塩素、臭
素が好ましい。「アシル基」とは、炭素原子数１〜７の
脂肪族カルボン酸残基又は芳香族カルボン酸残基を意味
し、例えばホルミル、アセチル、２−メチルアセデル、
プロピオニル、ブチリル、インブチリル、ベンゾイル。
ナフトイル等が挙げられる。「ジ１１７換アミ７基」と
は、ジ低級アルキルアミ７基又は環伏アミノ基を意味し
、環状アミノ基の具体例としてはモルホリノ、１−ピロ
リジニル、ピペリクツ、４−メチル−１−ピペラジニル
等が挙げられる。「アリール基」としては、例えばフェ
ニル、ナフチル等が挙げられる。「ヘテロアリール基」
とは、窒素原子２ｍ索原子又はイオウ原子を少な（とも
１個含む単房性又は二環性のものを意味し、例えばフリ
ル、チェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサシリ
ル、インオキサシリル、ピリジル、インドリル、インキ
ノリル笠が挙げられる。「置換基を有する低級アルキル
基」とは、任なの位置に前掲の置換基の１〜２個を仔す
るものを意味するが、置換基がハロゲン原子、ヒドロキ
シ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、オキソ
基、アセタール化もしくはケタール化されたオキン基、
アシルオキシ基又はアシルチオ基であるとき、これらの
置換基は１位以外の炭素原子に結合している。
は、ジ低級アルキルアミ７基又は環伏アミノ基を意味し
、環状アミノ基の具体例としてはモルホリノ、１−ピロ
リジニル、ピペリクツ、４−メチル−１−ピペラジニル
等が挙げられる。「アリール基」としては、例えばフェ
ニル、ナフチル等が挙げられる。「ヘテロアリール基」
とは、窒素原子２ｍ索原子又はイオウ原子を少な（とも
１個含む単房性又は二環性のものを意味し、例えばフリ
ル、チェニル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサシリ
ル、インオキサシリル、ピリジル、インドリル、インキ
ノリル笠が挙げられる。「置換基を有する低級アルキル
基」とは、任なの位置に前掲の置換基の１〜２個を仔す
るものを意味するが、置換基がハロゲン原子、ヒドロキ
シ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、オキソ
基、アセタール化もしくはケタール化されたオキン基、
アシルオキシ基又はアシルチオ基であるとき、これらの
置換基は１位以外の炭素原子に結合している。
「飽和複素環基」とは、窒素原子、酸素原子又はイオウ
原子を１〜２個含む環状エーテル、環状チオエーテル又
は環状アミンから由来する基を意味し、例えばテトラヒ
ドロフリル、テトラヒドロチェニル、テトラヒドロピラ
ニル、］、３−もしくは１．４−ジオキサシクロヘキシ
ル、２−もしくは３−ピロリジニル、２−．３−もしく
は４−ピペリジニル、２−もしくは３−モルホリニル、
２−もしくは３−ピペラジニル等が挙げられるが、環状
アミンから由来する基における窒素原子は、低級アルキ
ル基、アラルキル基、アシル基又は低級アルコキシカル
ボニル基のような置換基を有していてもよい１ｌＲ３が
酸素原子又はイオウ原子を含む飽和複素環バのときは、
これらｌ！Ｉｒ６原子又はイオウ醪子に隣接する炭素原
子以外の位こでＲ８は窒素原子と結合している。「低級
アルキレフ基」とは炭素原子数１〜６のものを、「アル
キレン基」とは炭素原子数１〜＋２のものを意味し、例
えばメチレ／、エチレン、メチルメチレン、トリメチレ
ン。
原子を１〜２個含む環状エーテル、環状チオエーテル又
は環状アミンから由来する基を意味し、例えばテトラヒ
ドロフリル、テトラヒドロチェニル、テトラヒドロピラ
ニル、］、３−もしくは１．４−ジオキサシクロヘキシ
ル、２−もしくは３−ピロリジニル、２−．３−もしく
は４−ピペリジニル、２−もしくは３−モルホリニル、
２−もしくは３−ピペラジニル等が挙げられるが、環状
アミンから由来する基における窒素原子は、低級アルキ
ル基、アラルキル基、アシル基又は低級アルコキシカル
ボニル基のような置換基を有していてもよい１ｌＲ３が
酸素原子又はイオウ原子を含む飽和複素環バのときは、
これらｌ！Ｉｒ６原子又はイオウ醪子に隣接する炭素原
子以外の位こでＲ８は窒素原子と結合している。「低級
アルキレフ基」とは炭素原子数１〜６のものを、「アル
キレン基」とは炭素原子数１〜＋２のものを意味し、例
えばメチレ／、エチレン、メチルメチレン、トリメチレ
ン。
テトラメチレ乙ペンタメチレ乙ヘキサメチレ／、ヘプタ
メチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレ
ン等が挙げられる。
メチレン、オクタメチレン、ノナメチレン、デカメチレ
ン等が挙げられる。
本発明の化合物の内で好適なものは、式（Ｉ）において
ＹとＺが一緒になって−Ｓ −、−ＣＨ＝ＣＨ−。
ＹとＺが一緒になって−Ｓ −、−ＣＨ＝ＣＨ−。
Ｒ２が水素原子であり、Ｒ１１及びＲｅの一方が水素原
子であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ
基、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は低級アルキ
ルチオ基であり、■がカルボニル基であり、Ｗが＝（Ｃ
）ｈ） ｎ−で、ｎが１〜５の整数であり、ａ及びｂが
それぞれ１又は２、ｃが０〜２の整数である化合物及び
その生理的に許容される塩類である。
子であり、他方が水素原子、ハロゲン原子、ヒドロキシ
基、低級アルキル基、低級アルコキシ基又は低級アルキ
ルチオ基であり、■がカルボニル基であり、Ｗが＝（Ｃ
）ｈ） ｎ−で、ｎが１〜５の整数であり、ａ及びｂが
それぞれ１又は２、ｃが０〜２の整数である化合物及び
その生理的に許容される塩類である。
本発明化合物は例えば以下の方法により製造することか
できる。
できる。
一般式（■）
Ｒ＋−Ｎ−Ｖ−Ｗ−Ｔ （■）（式中、
ＲＩ＋ Ｒ＊＋ ｖ及びＷは前掲に同じものを意味し
、Ｔはアルコールの反応性エステル残基を意味する。） で表される化合物と、一般式（Ｉｌｌ）（式中、Ｒ４は
前掲に同じものを意味し、Ｘ′は単結合以外の前掲のＸ
と同じものを意味し、Ｒ３′は前掲のＲ３と同じものを
意味するが、非置換もしくは置換アリール基、非置換も
しくは置換へテロアリール基、アシル基、低級アルコキ
シカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバ
モイル基又はジ低級アルキルカルバモイル基である場合
を除く。） で表される化合物とを反応させることにより、式（１）
においてＲ３が非置換もしくは置換アリール基、非置換
もしくは置換へテロアリール基、アシルバ、低級アルコ
キシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカル
バモイル基又はジ低級フルキルカルバモイル基以外の基
であり、Ｘが単結合以外の基である化合物を得ることが
できる。
ＲＩ＋ Ｒ＊＋ ｖ及びＷは前掲に同じものを意味し
、Ｔはアルコールの反応性エステル残基を意味する。） で表される化合物と、一般式（Ｉｌｌ）（式中、Ｒ４は
前掲に同じものを意味し、Ｘ′は単結合以外の前掲のＸ
と同じものを意味し、Ｒ３′は前掲のＲ３と同じものを
意味するが、非置換もしくは置換アリール基、非置換も
しくは置換へテロアリール基、アシル基、低級アルコキ
シカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバ
モイル基又はジ低級アルキルカルバモイル基である場合
を除く。） で表される化合物とを反応させることにより、式（１）
においてＲ３が非置換もしくは置換アリール基、非置換
もしくは置換へテロアリール基、アシルバ、低級アルコ
キシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカル
バモイル基又はジ低級フルキルカルバモイル基以外の基
であり、Ｘが単結合以外の基である化合物を得ることが
できる。
式（ＩＩ）においてＴで表されるアルコールの反応性エ
ステル残基としては、例えば塩素、臭素。
ステル残基としては、例えば塩素、臭素。
ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシ
、エタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホ
ニルオキシ基、べ／ゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ、ｍ−二トロベンゼンスルホニルオ
キシのようなアリールスルホニルオキシ基が挙げられる
。
、エタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホ
ニルオキシ基、べ／ゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ、ｍ−二トロベンゼンスルホニルオ
キシのようなアリールスルホニルオキシ基が挙げられる
。
式（ＩＩ）の化合物と式（Ｉｌｌ）の化合物との反応は
、無溶媒下、又は適当な溶媒中で行われ、溶媒の具体例
としては、ベンゼン、トルエン、キシレ／のような芳香
族炭化水素類、メチルエチルケトンのようなケトン類、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、
エタノール、イソプロピルアルコールのようなアルコー
ル類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げ
られる。
、無溶媒下、又は適当な溶媒中で行われ、溶媒の具体例
としては、ベンゼン、トルエン、キシレ／のような芳香
族炭化水素類、メチルエチルケトンのようなケトン類、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、
エタノール、イソプロピルアルコールのようなアルコー
ル類、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド等が挙げ
られる。
これらの溶媒はそれぞれ単独で、又は２！ｉ以上を混合
して用いられる。本反応は塩基の存在下に行うのが好ま
しく、塩基の具体例としては、重炭酸ナトリウム、重炭
酸カリウムのようなｍ炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムのような炭酸アルカリあるいはトリエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリンのようなａ機塩基が挙げ
られるが、式（ｍ）の化合物の過剰量で兼ねることもで
きる。
して用いられる。本反応は塩基の存在下に行うのが好ま
しく、塩基の具体例としては、重炭酸ナトリウム、重炭
酸カリウムのようなｍ炭酸アルカリ、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウムのような炭酸アルカリあるいはトリエチル
アミン、Ｎ−メチルモルホリンのようなａ機塩基が挙げ
られるが、式（ｍ）の化合物の過剰量で兼ねることもで
きる。
また、式（ＩＩ）においてＴが塩素又は臭素である化合
物を用いるときは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム
のようなアルカリ金属ヨウ化物を添加すると反応は円滑
に進行する０反温度度は通常的０℃ないし約２００℃、
好ましくは約４０℃ないし約１５０℃である。なお、式
（Ｉｆｆ）の化合物のＲ３又はＲ４申に反応性のアミ７
基が存在するときは、これらの基は常法に従って保護し
ておき、反応後に税額させるのが望ましい。
物を用いるときは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム
のようなアルカリ金属ヨウ化物を添加すると反応は円滑
に進行する０反温度度は通常的０℃ないし約２００℃、
好ましくは約４０℃ないし約１５０℃である。なお、式
（Ｉｆｆ）の化合物のＲ３又はＲ４申に反応性のアミ７
基が存在するときは、これらの基は常法に従って保護し
ておき、反応後に税額させるのが望ましい。
■
Ｒ＋−ＮＨ（ＩＶ）
（式中、Ｒ１及びＲ２は前掲に同じものを意味する。）
で表される化合物と、一般式（Ｖ） （以下余白） （式中、Ｒ３，Ｒａ、 Ｗ及びＸは前掲に同じものを意
味する。） で表される化合物又はその反応性誘導体とを反応させる
ことにより、式（Ｉ）においてＶがカルボニル基である
化合物を得ることができる。
で表される化合物と、一般式（Ｖ） （以下余白） （式中、Ｒ３，Ｒａ、 Ｗ及びＸは前掲に同じものを意
味する。） で表される化合物又はその反応性誘導体とを反応させる
ことにより、式（Ｉ）においてＶがカルボニル基である
化合物を得ることができる。
式（Ｖ）の化合物の反応性誘導体としては、例えば活性
エステル、酸無水物、ｆｆｉハライド（特に酸クロリド
）を挙げることができる。活性エステルの具体例として
はｐ−ニトロフェニルエステル。
エステル、酸無水物、ｆｆｉハライド（特に酸クロリド
）を挙げることができる。活性エステルの具体例として
はｐ−ニトロフェニルエステル。
２４＋ ５＋ −） ！Ｊ りｏ ｏフェニルエステル
、ペンタクロロフェニルエステル、シアノメチルエステ
ル。
、ペンタクロロフェニルエステル、シアノメチルエステ
ル。
Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエステル、Ｎ−ヒドロキ
シフタルイミドエステル等が挙げられる。
シフタルイミドエステル等が挙げられる。
酸無水物としては、対称酸無水物又は混合酸無水物が用
いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロルギ酸エチ
ル、クロルギ酸インブチルのようなりロルギ酸アルキル
エステルとの混合酸無水物、クロルギ酸フェニルのよう
なりロルギ酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ
吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合ｒ！ｌ
ｉ無水物等が挙げられる。
いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロルギ酸エチ
ル、クロルギ酸インブチルのようなりロルギ酸アルキル
エステルとの混合酸無水物、クロルギ酸フェニルのよう
なりロルギ酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ
吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合ｒ！ｌ
ｉ無水物等が挙げられる。
式（Ｖ）の化合物を用いる場合には、ジシクロへキシル
カルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、カルボニルジイミ
ダゾール、１−エトキシノＪルボニルー２−エトキシ−
１，２−ジヒドロキ／リンのような縮合剤の存在下に反
応させることができる。
カルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミ
ノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、カルボニルジイミ
ダゾール、１−エトキシノＪルボニルー２−エトキシ−
１，２−ジヒドロキ／リンのような縮合剤の存在下に反
応させることができる。
式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）の化合物又はその反応性
誘導体との反応は通常、溶媒中で行われる。
誘導体との反応は通常、溶媒中で行われる。
使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択
されるべきであるが、例えばべ／セン。トルエン、キン
レンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラ乙ジオキサ／のようなエーテル類、塩化
エチル／ｌ クロロ−れルムのようなハロゲン化炭化水
素類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、水等が挙げられ、これら
のｅＢ煤はそれぞれ単独で、あるいは２！１以上混合し
て用いられる０本反応は必要に応じて塩基の存在下に行
われ、塩基の具体例としては、（ａ）法の部分で述べた
塩基の具体例をそのまま挙１７ることができる。反応ｍ
度は用いる原料化合物の！ｌ類等により異なるが、通常
的−２０℃ないし約！５０℃、好ましくは約０℃ないし
約８０℃である。なお、式（■）の化合物のＲ＋又は式
（Ｖ）の化合物のＲ３もしくはＲ４中に反応性のアミ７
基又はカルボキシ基が存在するときは、これらの基は常
法に従って保護しておき、反応後に脱離させるのが望ま
しい。
されるべきであるが、例えばべ／セン。トルエン、キン
レンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラ乙ジオキサ／のようなエーテル類、塩化
エチル／ｌ クロロ−れルムのようなハロゲン化炭化水
素類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキシド、水等が挙げられ、これら
のｅＢ煤はそれぞれ単独で、あるいは２！１以上混合し
て用いられる０本反応は必要に応じて塩基の存在下に行
われ、塩基の具体例としては、（ａ）法の部分で述べた
塩基の具体例をそのまま挙１７ることができる。反応ｍ
度は用いる原料化合物の！ｌ類等により異なるが、通常
的−２０℃ないし約！５０℃、好ましくは約０℃ないし
約８０℃である。なお、式（■）の化合物のＲ＋又は式
（Ｖ）の化合物のＲ３もしくはＲ４中に反応性のアミ７
基又はカルボキシ基が存在するときは、これらの基は常
法に従って保護しておき、反応後に脱離させるのが望ま
しい。
製法（ａ＞及び（ｂ）によって得られる生成物が、その
構造中にヒドロキシ基、アミノ基又はモノ置換アミ７基
を存するときは、常法に従ってアシル化することにより
、アシルミｇ体に変換することができる。
構造中にヒドロキシ基、アミノ基又はモノ置換アミ７基
を存するときは、常法に従ってアシル化することにより
、アシルミｇ体に変換することができる。
上記各製法により生成する式（Ｉ）の化合物は、クロマ
トグラフィー、再結晶又は再沈殿等の常法により単離、
精製される。
トグラフィー、再結晶又は再沈殿等の常法により単離、
精製される。
式（Ｉ）においてアミノ基又は置換アミ７基が存在する
化合物は、原料化合物の選定１反応・処理条件等により
、遊離塩基又は塩の形で得られる。
化合物は、原料化合物の選定１反応・処理条件等により
、遊離塩基又は塩の形で得られる。
塩は、常法、例えば炭酸アルカリのような塩基で処理す
ることにより、遊離塩基に変えることができる。一方、
遊離塩基は、常法に従って各種の酸と処理することによ
り、塩に導くことができる。
ることにより、遊離塩基に変えることができる。一方、
遊離塩基は、常法に従って各種の酸と処理することによ
り、塩に導くことができる。
式（りの化合物及びその生理的に許容される塩類は、優
れたカルシウム拮抗作用を有するので、高血圧症及び／
又は虚血性循環器障害の予防並びに治療に有用である。
れたカルシウム拮抗作用を有するので、高血圧症及び／
又は虚血性循環器障害の予防並びに治療に有用である。
以下に、本発明の代表的化合物並びに市販のカルシウム
拮抗剤である塩酸ジルチアゼムについての薬理試験の結
果を示し、本発明の化合物の薬理作用を説明する。
拮抗剤である塩酸ジルチアゼムについての薬理試験の結
果を示し、本発明の化合物の薬理作用を説明する。
試験例 カルシウム拮抗作用
本試験は、 ＧｏｄｆｒａｌｎｄとＫａｂａの方法［１
１ｒ、Ｊ。
１ｒ、Ｊ。
Ｐｈａｒｍａｃ、、 ３０．５４９〜５００ （１９０
９）］に準じて行った。
９）］に準じて行った。
体ｆｆ１２５０〜３００ ｇの雄性ウィスター（１ｌｉ
ｓｔａｒ）系ラットの摘出胸部大動脈を螺旋伏に切開し
、幅３〜４■■、長さ約３（＋＋ｎの動脈切片標本を作
製した。
ｓｔａｒ）系ラットの摘出胸部大動脈を螺旋伏に切開し
、幅３〜４■■、長さ約３（＋＋ｎの動脈切片標本を作
製した。
９５％０２＋５％ＣＯ２の混合ガスを通気し、３７℃に
保温した１０１のクレブス・ビカーボネート液を入れた
マグヌス槽内に標本を野生し、１ｇの張力を加えた。標
本の収縮反応は張力−変位トランスジューサーを介して
インク吉きオシログラフで記録した。
保温した１０１のクレブス・ビカーボネート液を入れた
マグヌス槽内に標本を野生し、１ｇの張力を加えた。標
本の収縮反応は張力−変位トランスジューサーを介して
インク吉きオシログラフで記録した。
まず、標本を懸垂したマグヌス槽内の溶液をＣａ”を含
まない高に＋クレプス・ビカーボネート液に交換し、脱
分極を惹起させた後に、ＣａＣ１ｚを累積的に添加し、
Ｃａ”による用量−収縮曲線を求めた。次に試験化合物
存在下に同様の実験を行い、Ｃａ″による用量−収縮曲
線を求め、Ｖａｎ Ｒｏｓｓｕｍ （７）方法［＾ｒｃ
ｈ、 ＋ｎｔ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、、 １４３
．２９９〜３３０（１９０３＞］に準じてカルシウム拮
抗作用のｐＡ２を算出した。なお、ｐＡ２とは、Ｃａ＊
による用量−収縮曲腺（試験化合物非存在下）を２倍だ
け高１５度側へ平行移動させるのに必要な試験化合物の
モル０度の逆対数で定義される数値である。
まない高に＋クレプス・ビカーボネート液に交換し、脱
分極を惹起させた後に、ＣａＣ１ｚを累積的に添加し、
Ｃａ”による用量−収縮曲線を求めた。次に試験化合物
存在下に同様の実験を行い、Ｃａ″による用量−収縮曲
線を求め、Ｖａｎ Ｒｏｓｓｕｍ （７）方法［＾ｒｃ
ｈ、 ＋ｎｔ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、、 １４３
．２９９〜３３０（１９０３＞］に準じてカルシウム拮
抗作用のｐＡ２を算出した。なお、ｐＡ２とは、Ｃａ＊
による用量−収縮曲腺（試験化合物非存在下）を２倍だ
け高１５度側へ平行移動させるのに必要な試験化合物の
モル０度の逆対数で定義される数値である。
結果を表１に示す０表中の数値は、３〜６ｅ′３本につ
いての平均値士標型誤差を表す。
いての平均値士標型誤差を表す。
表 １ カルシウム拮抗作用
０ 実施例１の化合物を意味する（以下同じ）６表 １
（続き） 表 １（続き） 表 １（続き） 表 １ （続き） 表１から明らかなように、試験した本発明化合物の大部
分は、塩酸ジルチアゼムよりもはるかに強いカルシウム
拮抗作用を示した。
（続き） 表 １（続き） 表 １（続き） 表 １ （続き） 表１から明らかなように、試験した本発明化合物の大部
分は、塩酸ジルチアゼムよりもはるかに強いカルシウム
拮抗作用を示した。
試験例２
高血圧自然発症ラフ）（ＳＨＲ）における抗高血圧作用
実験には、大日本製薬株式会社総合研究所で自家繁殖し
た生後１８〜２６週令の雄性ＳＨＲ［開本−青本系統；
Ｊａｐ、ＣＩｒｃｕｌ、 Ｊ、、 ２７．２８２〜２
９３（１９８３＞参照コを用いた。大部分の動物の平均
血圧は１５０〜１７０ｍ＋＋ｌ−１ｇであった。Ｗｅｅ
ｋｓとＪｏｎｅｓの方法［Ｐｒｏｃ。
た生後１８〜２６週令の雄性ＳＨＲ［開本−青本系統；
Ｊａｐ、ＣＩｒｃｕｌ、 Ｊ、、 ２７．２８２〜２
９３（１９８３＞参照コを用いた。大部分の動物の平均
血圧は１５０〜１７０ｍ＋＋ｌ−１ｇであった。Ｗｅｅ
ｋｓとＪｏｎｅｓの方法［Ｐｒｏｃ。
ＳＯＣ，ＥＸＰ、旧ｏｆ、 Ｍｅｄ、、 １０４．６４
０〜０４８ （１９００）］に準じて、ラットの腹部大
動脈内にカニユーレ（米国Ｃ１ａｙ Ａｄａｍｓ社製ポ
リエチレンチューブ、 ＰＥ−５０）を埋込んだ。カ
ニユーレの他端は頚背部に露出させ固定した。１〜４日
後にカニユーレを圧トランスジューサー（日本光電製、
ＭＰ−４Ｔｕ）に接続し、直接法により覚醒時血圧を測
定した。実験当日、投与前血圧を１時間にわたり測定し
た後、０．５％トラガント水溶液に！！！濁した試験化
合物を経口投与（３，Ｏａｌ八霧へシ、以後５時間にわ
たり血圧を連続的に測定した。なお、１群２〜５匹の動
物を使用した。
０〜０４８ （１９００）］に準じて、ラットの腹部大
動脈内にカニユーレ（米国Ｃ１ａｙ Ａｄａｍｓ社製ポ
リエチレンチューブ、 ＰＥ−５０）を埋込んだ。カ
ニユーレの他端は頚背部に露出させ固定した。１〜４日
後にカニユーレを圧トランスジューサー（日本光電製、
ＭＰ−４Ｔｕ）に接続し、直接法により覚醒時血圧を測
定した。実験当日、投与前血圧を１時間にわたり測定し
た後、０．５％トラガント水溶液に！！！濁した試験化
合物を経口投与（３，Ｏａｌ八霧へシ、以後５時間にわ
たり血圧を連続的に測定した。なお、１群２〜５匹の動
物を使用した。
表２に試験化合物の平均血圧における最大降圧度を示す
。本発明化合物の大部分は投与後３０〜６０分で最大の
降圧効果示した。
。本発明化合物の大部分は投与後３０〜６０分で最大の
降圧効果示した。
表２ 抗高血圧作用
”） 実施例４の化合物を意味する（以下同じ）。
表２（続き）
表２から明らかなように、本発明の化合物はいずれもＩ
Ｏ〜３０鴫ハ客の経口投与で明確な降圧効果を示した。
Ｏ〜３０鴫ハ客の経口投与で明確な降圧効果を示した。
これに対して、塩酸ジルチアゼムは３０■ハｇでは有音
な降圧効果を示さなかった。
な降圧効果を示さなかった。
式（Ｉ）の化合物及びその生理的に許容される塩類の投
与経路としては、経口投与、非経口投与あるいは直腸内
投与のいずれでもよいが、経口投与が好ましい。その投
与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症伏・年令等
により異なるが、通常０．００１〜２０■八ｇ／日であ
る。式（Ｉ）の化合物又はその塩は通常、製剤用担体と
混合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体と
しては、製剤分野において常用され、かつ式（Ｉ）の化
合物又はその塩と反応しない物質が用シ）られる、具体
的には、例えば乳糖、ブドウ糖、マンニット、デキスト
リ／ｌ シクロデキストリン、デンプン、白糖。
与経路としては、経口投与、非経口投与あるいは直腸内
投与のいずれでもよいが、経口投与が好ましい。その投
与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症伏・年令等
により異なるが、通常０．００１〜２０■八ｇ／日であ
る。式（Ｉ）の化合物又はその塩は通常、製剤用担体と
混合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体と
しては、製剤分野において常用され、かつ式（Ｉ）の化
合物又はその塩と反応しない物質が用シ）られる、具体
的には、例えば乳糖、ブドウ糖、マンニット、デキスト
リ／ｌ シクロデキストリン、デンプン、白糖。
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミ
ニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム。
ニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース
ナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシ
メチルセルロースカルシウム。
イオン交換樹１１１１ｔ、 メチルセルロース、ゼラ
チン。
チン。
アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセ、ｌｋ
ｌｊ−ス、低置換ｅヒドロキシプロビルセルロース、
ヒトａキシプａピルメチルセルロース、ポリビニルピロ
リドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク。
ｌｊ−ス、低置換ｅヒドロキシプロビルセルロース、
ヒトａキシプａピルメチルセルロース、ポリビニルピロ
リドン、ポリビニルアルコール、軽質無水ケイ酸、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク。
トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニ
ルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、
ラウリル硫酸ナトリウム、カカオ脂。
ルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、
ラウリル硫酸ナトリウム、カカオ脂。
グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製う／リン
、グリセロゼラチン、ポリンルベート、マクロゴール、
植物油、ロウ、プロピレングリコール、水等が挙げられ
る。剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤
、散剤、シロップ剤。
、グリセロゼラチン、ポリンルベート、マクロゴール、
植物油、ロウ、プロピレングリコール、水等が挙げられ
る。剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤
、散剤、シロップ剤。
懸濁剤、注射剤、小割等が挙げられる。これらの製剤は
常法に従って調製される。なお液体製剤にあっては、用
時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であっ
てもよい。また錠剤、顆粒剤。
常法に従って調製される。なお液体製剤にあっては、用
時、水又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であっ
てもよい。また錠剤、顆粒剤。
細粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。
これらの製剤は、式（Ｉ）の化合物又はその生理的に許
容される塩を０．５％以上、好ましくは１〜７０％の割
合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療
上価値ある他の成分を含有していてもよい。
容される塩を０．５％以上、好ましくは１〜７０％の割
合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療
上価値ある他の成分を含有していてもよい。
本発明を更に具体的に説明するために、以下に参考例及
び実施例を挙げるが、本発明はこれら実施例に限定され
るものではない、なお、化合物の同定は元素分析値、マ
ス・スペクトル、 ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクト
ル等により行った。
び実施例を挙げるが、本発明はこれら実施例に限定され
るものではない、なお、化合物の同定は元素分析値、マ
ス・スペクトル、 ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクト
ル等により行った。
また、以下の参考例及び実施例において記αの簡略化の
ために次の略号を使用することもある。
ために次の略号を使用することもある。
Ｍｃ：メチル基
Ｅｔ ：エチル基
Ｐｈ ：フェニル基
へ〇ニアセチル基
ｅ−Ｃｍｌ−１２ｍ＝亀 二ｍ員環のシクロアルキルＡ
：エタノール ＡＥ ：酢酸エチル ＣＨ：クロロホルム Ｅ ニジエチルニーチル ト■ ：ヘキサン Ｔ：トル工／ 参考例１ ＋１−（５−クロロバレリルアミノ）−８，Ｉ＋−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ，ｅｌチェピンの製造＝１１ーアミ／
ー６．１１ージヒトロジヘンゾ［ｂ，ｅｌチェピン８．
８ｇ， ５−クロロ吉草酸クロリドｅ．ｏｇ及びジオ
キサ７１００ｍｌの混合物を撹拌下に１５時間加熱還流
する。溶媒を減圧で留去し、残渣をエタノールから再結
晶して目的物１２．５ｇを得る。
：エタノール ＡＥ ：酢酸エチル ＣＨ：クロロホルム Ｅ ニジエチルニーチル ト■ ：ヘキサン Ｔ：トル工／ 参考例１ ＋１−（５−クロロバレリルアミノ）−８，Ｉ＋−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ，ｅｌチェピンの製造＝１１ーアミ／
ー６．１１ージヒトロジヘンゾ［ｂ，ｅｌチェピン８．
８ｇ， ５−クロロ吉草酸クロリドｅ．ｏｇ及びジオ
キサ７１００ｍｌの混合物を撹拌下に１５時間加熱還流
する。溶媒を減圧で留去し、残渣をエタノールから再結
晶して目的物１２．５ｇを得る。
融点１５５〜＋５［ｉ℃
参考例２〜２７
対応する原料化合物を用い、参考例１と同様に反応・処
理して表３〜５に示す化合物を得る。
理して表３〜５に示す化合物を得る。
（以下余白）
表３
’） ｍ／ｚ（Ｍ”）（以下同じ）
（以下余白）
表４
” ） ｍ／ｚ （Ｍ”）（以下同じ）（以下余白）
表５
参考例２８
１１−（４−クロロブチリルアミノ）−６，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ、ｅｌチェピア −５，５−ジオキシ
ドの製造： ！＋−（４−クロロブチリルアミノ）−６，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ、ｅコチェピ７５．０ｇをクロロホル
ムｌ００１に溶解し、これに水冷下ｍ−クロロ過安息香
酸１２ｇを加えた後、０℃で１時間撹拌する。
ドロジベンゾ［ｂ、ｅｌチェピア −５，５−ジオキシ
ドの製造： ！＋−（４−クロロブチリルアミノ）−６，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ、ｅコチェピ７５．０ｇをクロロホル
ムｌ００１に溶解し、これに水冷下ｍ−クロロ過安息香
酸１２ｇを加えた後、０℃で１時間撹拌する。
反応液を１０％水酸化す） ＩＪウム、水、飽和食塩水
で順次洗浄したのち硫酸マグネシウムで乾燥する。
で順次洗浄したのち硫酸マグネシウムで乾燥する。
溶媒を留去し、残渣をメタノールから再結晶して目的物
５．１ｇを得る。融点 ２１５〜２２７℃参考例２９ １１−（４−り１ｊロブチリルアミ／）−６，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［：ｂ、ｅ］チェピン−５−オキシドの
製造： ＋１−（４−クロロブチリルアミノ）−ａｌｌ−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ、ｅｌｌチェピッ１０を塩化メチレフ５
００ｍ１に溶解し、これに水冷下ｍ−クロロ過安息香酸
７．Ｏｇを加えた後、室温で３０分撹拌する。
５．１ｇを得る。融点 ２１５〜２２７℃参考例２９ １１−（４−り１ｊロブチリルアミ／）−６，１１−ジ
ヒドロジベンゾ［：ｂ、ｅ］チェピン−５−オキシドの
製造： ＋１−（４−クロロブチリルアミノ）−ａｌｌ−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ、ｅｌｌチェピッ１０を塩化メチレフ５
００ｍ１に溶解し、これに水冷下ｍ−クロロ過安息香酸
７．Ｏｇを加えた後、室温で３０分撹拌する。
反応液を１０％水酸化す） ＩＪウム、水、飽和食塩水
で順次洗浄した後、ｆ［酸マグネシウムで乾燥する。
で順次洗浄した後、ｆ［酸マグネシウムで乾燥する。
塩化メチレンを留去し、残渣をクロロホルム−ヘキサ７
から再結晶して目的物８６０ｇを得る。
から再結晶して目的物８６０ｇを得る。
融点２１０〜２１２°Ｃ
参考例３０
トランス−１１−（４−クロロブチリルアミノ）−Ｇ、
Ｇａ、？、８，９，１０．ＩＱａ、１１−オクタヒドロ
ジベンゾ［ｂ、ｅｌチェピンの製造： （１）トランス−〇＋６１＋７＋８＋９＋ １０． ｌ
ｏａ、 Ｉｔ−オクタヒドロ−１１−オキソジベンゾ［
ｂ、ｅ］チェピア６ｇ及びギ酸アンモニウム４０ｇの混
合物を２２０℃で２時間溶融撹拌した後、ギ酸アンモニ
ウム４０ｇヲＨ１加し、２２０℃で更に２時間撹拌する
。冷浸、反応混合物に水を加え、析出する油状物をトル
エンで抽出する。抽出液を水洗したのち減圧で濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルムで溶出してトランス−１１−ホルミルアミノ
−〇、Ｏａ、７，８，９．１０． ｌｏａ、 Ｉ＋−オ
クタヒドロジベンゾ［ｂ、 ｅ］チェピン５ｇ８ｎｌＩ
状物として得る。
Ｇａ、？、８，９，１０．ＩＱａ、１１−オクタヒドロ
ジベンゾ［ｂ、ｅｌチェピンの製造： （１）トランス−〇＋６１＋７＋８＋９＋ １０． ｌ
ｏａ、 Ｉｔ−オクタヒドロ−１１−オキソジベンゾ［
ｂ、ｅ］チェピア６ｇ及びギ酸アンモニウム４０ｇの混
合物を２２０℃で２時間溶融撹拌した後、ギ酸アンモニ
ウム４０ｇヲＨ１加し、２２０℃で更に２時間撹拌する
。冷浸、反応混合物に水を加え、析出する油状物をトル
エンで抽出する。抽出液を水洗したのち減圧で濃縮し、
残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ク
ロロホルムで溶出してトランス−１１−ホルミルアミノ
−〇、Ｏａ、７，８，９．１０． ｌｏａ、 Ｉ＋−オ
クタヒドロジベンゾ［ｂ、 ｅ］チェピン５ｇ８ｎｌＩ
状物として得る。
■ 上記１１−ホルミルアミノ体５ｆｆ、 エタノー
ル４０１及び製塩ｆｆ１２０ｍ＋の混合物を１００℃で
３０分間加熱還流する。反応液を減圧で濃縮し、残渣に
１０％炭酸カリウムを加え、析出する油状物を酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧で０縮してトランス−１１−アミノ−Ｇ
、Ｏａ、７，８，９．１０． ＩＯａ、 ＋＋−オクタ
ヒドロジベンゾ［ｂ、ｅコチェピ７４ｇを油状物として
得る。
ル４０１及び製塩ｆｆ１２０ｍ＋の混合物を１００℃で
３０分間加熱還流する。反応液を減圧で濃縮し、残渣に
１０％炭酸カリウムを加え、析出する油状物を酢酸エチ
ルで抽出する。抽出液を水洗し、硫酸マグネシウムで乾
燥した後、減圧で０縮してトランス−１１−アミノ−Ｇ
、Ｏａ、７，８，９．１０． ＩＯａ、 ＋＋−オクタ
ヒドロジベンゾ［ｂ、ｅコチェピ７４ｇを油状物として
得る。
（３） 上記１１−アミ７体２．５１３ｇ、 ）ル
エン５０１及び４−クロロ酪酸クロリド１．９ｇの混合
物を１３０℃で１６時間加熱還流する。溶媒を減圧で留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムで溶出して目的物３．０ｇを油拭物と
して得る。マス・スペクトルｍ／ｚ ： ３３７ （Ｍ
” ）実施例１ ［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）ブ
チリルアミノコジフェニルメタンの製造：（４−りａａ
ブチリルアミ／）ジフェニルメタン２．０ｇ、Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−シクロプロピルアミ：／４．Ｏｇ及びキシレ
ン５０１の混合物を撹拌下に６時間加熱還流する０反応
液にトルエン１００■１を加え、１０％炭酸カリウム、
水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、りａａホルムで溶出して目的物
１．５ｇを得る。融点１０７〜１０９℃（ジエチルエー
テルから再結晶） 実施例２ ［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）ブ
チリルアミノコシクロへキシルフェニルメタンの製造： （４−クロロブチリルアミノ）シクロヘキシルフェニル
メタ／１．５ｇ、Ｎ−ベンツルーＮ−シクロプロピルア
ミン２．０ｇ、 ヨウ化ナトリウム５ｇ及びジメチル
ホルムアミド１５１の混合物を６０℃で１０時間撹拌す
る。冷浸、反応液に１０％炭酸カリウムを加えクロロホ
ルムで抽出する。ｔ１１１出液を水。
エン５０１及び４−クロロ酪酸クロリド１．９ｇの混合
物を１３０℃で１６時間加熱還流する。溶媒を減圧で留
去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、クロロホルムで溶出して目的物３．０ｇを油拭物と
して得る。マス・スペクトルｍ／ｚ ： ３３７ （Ｍ
” ）実施例１ ［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）ブ
チリルアミノコジフェニルメタンの製造：（４−りａａ
ブチリルアミ／）ジフェニルメタン２．０ｇ、Ｎ−ベン
ジル−Ｎ−シクロプロピルアミ：／４．Ｏｇ及びキシレ
ン５０１の混合物を撹拌下に６時間加熱還流する０反応
液にトルエン１００■１を加え、１０％炭酸カリウム、
水、飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーに付し、りａａホルムで溶出して目的物
１．５ｇを得る。融点１０７〜１０９℃（ジエチルエー
テルから再結晶） 実施例２ ［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）ブ
チリルアミノコシクロへキシルフェニルメタンの製造： （４−クロロブチリルアミノ）シクロヘキシルフェニル
メタ／１．５ｇ、Ｎ−ベンツルーＮ−シクロプロピルア
ミン２．０ｇ、 ヨウ化ナトリウム５ｇ及びジメチル
ホルムアミド１５１の混合物を６０℃で１０時間撹拌す
る。冷浸、反応液に１０％炭酸カリウムを加えクロロホ
ルムで抽出する。ｔ１１１出液を水。
飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥
する。クロロホルムを留去し、！ｉ！清をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出し
て目的物１．２ｇを得る。
する。クロロホルムを留去し、！ｉ！清をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出し
て目的物１．２ｇを得る。
融点 ８５〜８７℃（ジエチルエーテル−ヘキサンから
再結晶） 実施例３ ５−［５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチルアミノ）バレリ
ルアミノコ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテン
の製造： ５−（５−クロロバレリルアミノ）−５Ｈ−ジベンゾ［
ａ、ｄ］シクロヘプテ７１．５ｇ、Ｎ〜ベンジル−Ｎ−
ブチルアミン１．５ｇ、 ヨウ化ナトリウム２．０ｇ
及びジメチルホルムアミド５０ｍ１の混合物を１００℃
で１．５時間撹拌する０反応液を実施例２と同様に処理
して、目的物１．１ｇを油状物として得る。
再結晶） 実施例３ ５−［５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチルアミノ）バレリ
ルアミノコ−５Ｈ−ジベンゾ［ａ、ｄ］シクロヘプテン
の製造： ５−（５−クロロバレリルアミノ）−５Ｈ−ジベンゾ［
ａ、ｄ］シクロヘプテ７１．５ｇ、Ｎ〜ベンジル−Ｎ−
ブチルアミン１．５ｇ、 ヨウ化ナトリウム２．０ｇ
及びジメチルホルムアミド５０ｍ１の混合物を１００℃
で１．５時間撹拌する０反応液を実施例２と同様に処理
して、目的物１．１ｇを油状物として得る。
上記遊離塩基１．０ｇとシュウ！ＩＩ０．４ｇをエタノ
ール５１に溶解する。このエタノールｍ液を撹拌下ジエ
チルエーテル２００１に滴下し、析出する沈殿を濾取し
て目的物のシュウ酸塩・３／４水和物１．０ ｇを得る
。融点９８〜１０１℃ 実施例４ ＋１− ［４−［Ｎ−ベアジル−Ｎ−（２−ヒドロキシ
−２−メチルプロピル）アミノ］ブチリルアミノ］−２
−メチル−１１−ジヒドロジベンゾ［：ｂ、ｅｌチェピ
ンの製造： ＋１−（４−クロロブチリルアミノ）−２−メチル−＋
３．Ｉ＋−ジヒドロジベンゾ［ｂ、 ｅｌチェピン１．
０ｇ。
ール５１に溶解する。このエタノールｍ液を撹拌下ジエ
チルエーテル２００１に滴下し、析出する沈殿を濾取し
て目的物のシュウ酸塩・３／４水和物１．０ ｇを得る
。融点９８〜１０１℃ 実施例４ ＋１− ［４−［Ｎ−ベアジル−Ｎ−（２−ヒドロキシ
−２−メチルプロピル）アミノ］ブチリルアミノ］−２
−メチル−１１−ジヒドロジベンゾ［：ｂ、ｅｌチェピ
ンの製造： ＋１−（４−クロロブチリルアミノ）−２−メチル−＋
３．Ｉ＋−ジヒドロジベンゾ［ｂ、 ｅｌチェピン１．
０ｇ。
Ｎ−べ／ジルーＮ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロ
ピル）アミン１．０ｇ、 ヨウ化ナトリウム３．０ｇ
及びジメチルホルムアミド２０ｍ１の混合物を６０℃で
１８時間撹拌する。反応液を実施例２と同様に処理して
、目的物０．７ｇを油状物として得る。
ピル）アミン１．０ｇ、 ヨウ化ナトリウム３．０ｇ
及びジメチルホルムアミド２０ｍ１の混合物を６０℃で
１８時間撹拌する。反応液を実施例２と同様に処理して
、目的物０．７ｇを油状物として得る。
上記遊離塩基を実施例３と同様に処理して、目的物のシ
ュウ酸塩・！水和物を得る。融点８７〜９０℃（エタノ
ール−ジエチルエーテルから再沈殿）実施例５ １１ ［４−ＣＮ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシブ
チル）アミノコブチリルアミノ］−（３，＋１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ、ｅ］チェピンの！！！ｉｆｌ：１ｌ−
（４−クロロブチリルアミノ）−ａｌｌ−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ、ｅ］チェピア２．Ｏｇ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（２−ヒドロキシブチル）アミン２．０ｇ。
ュウ酸塩・！水和物を得る。融点８７〜９０℃（エタノ
ール−ジエチルエーテルから再沈殿）実施例５ １１ ［４−ＣＮ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシブ
チル）アミノコブチリルアミノ］−（３，＋１−ジヒド
ロジベンゾ［ｂ、ｅ］チェピンの！！！ｉｆｌ：１ｌ−
（４−クロロブチリルアミノ）−ａｌｌ−ジヒドロジベ
ンゾ［ｂ、ｅ］チェピア２．Ｏｇ、Ｎ−ベンジル−Ｎ−
（２−ヒドロキシブチル）アミン２．０ｇ。
ヨウ化ナトリウム４．０ｇ及びジメチルホルムアミド３
０１の混合物を６０℃で１０時間撹拌する。反応液を実
施例２と同様に処理して、目的物１．３ｇを油状物とし
て得る。
０１の混合物を６０℃で１０時間撹拌する。反応液を実
施例２と同様に処理して、目的物１．３ｇを油状物とし
て得る。
上記遊離塩基を実施例３と同様に処理して、目的物のシ
ュウ酸塩・３／４水和物を得る。
ュウ酸塩・３／４水和物を得る。
融点 ９０〜９２℃（エタノール−ジエチルエーテルか
ら再沈殿） 実施例６ ＋１− ［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチルアミノ）ブ
チリルアミノ］−ａｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］
チェピン−へ５−ジオキシドの製造：目−（４−クロロ
ブチリルアミノ）−８，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、
ｅ］チェピン−５，５−ジオキシド２．０ｇ、Ｎ−べブ
チル−Ｎ−ブチル７ミ７２．Ｏｇ。
ら再沈殿） 実施例６ ＋１− ［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−ブチルアミノ）ブ
チリルアミノ］−ａｌｌ−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］
チェピン−へ５−ジオキシドの製造：目−（４−クロロ
ブチリルアミノ）−８，１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、
ｅ］チェピン−５，５−ジオキシド２．０ｇ、Ｎ−べブ
チル−Ｎ−ブチル７ミ７２．Ｏｇ。
ヨウ化ナトリウム３．０ｇ及びジメチルポルムアミド１
５１の混合物を００℃で２０時間撹拌する。反応液を実
施例２と同様に処理して目的物０．３５ｇを油状物とし
て得る。マス・スペクトルｍ／ｚ ： ４９０ （Ｍ”
）実施例７ トランスー１１− ［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロ
プロピルアミノ）ブチリルアミ／ ］−Ｇ、Ｇλ、７．
８，９゜１０、ＩＯａ、ＩＩ−オクタヒドロジベンゾ［
ｂ、ｅ］チェピンの製造ニ ドランス−７１−（４−クロロブチリルアミノ）−０，
６ａ、７，８，９，１０．ＩＯａ、１１−オクタヒドロ
ジベンゾ［ｂ、ｅ］チェピン１．０ｇ、Ｎ−ベンジル−
Ｎ−シクロプロピルアミ／１．０ｇ及びキシレフ５０ｍ
１の混合物を１５０℃で１０時間加熱還流する。、溶媒
を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール（＋００：３
）で溶出して目的物０．６ｇを油状物として得る。
５１の混合物を００℃で２０時間撹拌する。反応液を実
施例２と同様に処理して目的物０．３５ｇを油状物とし
て得る。マス・スペクトルｍ／ｚ ： ４９０ （Ｍ”
）実施例７ トランスー１１− ［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロ
プロピルアミノ）ブチリルアミ／ ］−Ｇ、Ｇλ、７．
８，９゜１０、ＩＯａ、ＩＩ−オクタヒドロジベンゾ［
ｂ、ｅ］チェピンの製造ニ ドランス−７１−（４−クロロブチリルアミノ）−０，
６ａ、７，８，９，１０．ＩＯａ、１１−オクタヒドロ
ジベンゾ［ｂ、ｅ］チェピン１．０ｇ、Ｎ−ベンジル−
Ｎ−シクロプロピルアミ／１．０ｇ及びキシレフ５０ｍ
１の混合物を１５０℃で１０時間加熱還流する。、溶媒
を減圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、クロロホルム−メタノール（＋００：３
）で溶出して目的物０．６ｇを油状物として得る。
マス・スペクトルｍ／ｚ ： ４４８ （Ｍ” ）上記
遊離塩基を実施例３と同様に処理して目的物のシュウ酸
塩・５／４水和物を得る。融点８８〜９０℃（エク／−
ルージエチルエーテルから再沈殿）実施例８ ＋１− ［４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−テトラヒド
ロピラニルメチル）アミノゴブチリルアミノ］−〇、Ｉ
Ｉ−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅｌチェピ／の製造−４−
［Ｎ−べ／ジルーＮ−（２−テトラヒドロピラニルメチ
ル）アミノ］酪＃２．Ｏｇ、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミ／プロピル）カルボジイミド塩酸塩２．２ｇ
及びジメチルホルムアミド２０−１の混合物に■−アミ
／−へ１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］チェピン１，
８ｇを加え、室温で３時間撹拌する。反応液を水中に注
ぎトルエンで抽出し、抽出液を水洗したのち硫酸マグネ
シウムで乾燥する。トルエンを留去し、！ｉｌｔ！ｉを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルムで溶出して目的物２．２ｇを油状物として得る。
遊離塩基を実施例３と同様に処理して目的物のシュウ酸
塩・５／４水和物を得る。融点８８〜９０℃（エク／−
ルージエチルエーテルから再沈殿）実施例８ ＋１− ［４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−テトラヒド
ロピラニルメチル）アミノゴブチリルアミノ］−〇、Ｉ
Ｉ−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅｌチェピ／の製造−４−
［Ｎ−べ／ジルーＮ−（２−テトラヒドロピラニルメチ
ル）アミノ］酪＃２．Ｏｇ、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミ／プロピル）カルボジイミド塩酸塩２．２ｇ
及びジメチルホルムアミド２０−１の混合物に■−アミ
／−へ１１−ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ］チェピン１，
８ｇを加え、室温で３時間撹拌する。反応液を水中に注
ぎトルエンで抽出し、抽出液を水洗したのち硫酸マグネ
シウムで乾燥する。トルエンを留去し、！ｉｌｔ！ｉを
シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホ
ルムで溶出して目的物２．２ｇを油状物として得る。
上記遊離塩基を実施例３と同様に処理して目的物のシュ
ウ酸塩・３／２水和物を得る。融点９０〜９３℃（エタ
ノール−ジエチルエーテルから再沈殿）実施例９ ＋１− ［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピルア
ミノ）ブチリルアミノ］−Ｎ−メチル−６，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ、ｅｌチェピ／の製造：４−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）醋酸１．５ｇ、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミ／プロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩１．５ ｇ及びクロロホルム３０−１の
混合物を０゛Ｃで１時間撹’ｔ’ｌ’する。これに１１
−メチルアミノ−８，１に一ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ
ｌチェピア１．５ｇを加え、室温で３時間撹拌する。反
応液を水洗したのち硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルムで溶出して目的物２．０ｇを油状
物とじて得る。マス・スペクトルｍ／ｚ ： ４５０
（Ｍ” ）実施例１０ ５−［４−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミ／）ブチリルアミ
ノ］−５Ｈ−ジペンゾ［ａ、ｄｌシクロヘプテンの製造
： ４−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミ／）酪酸１．１゜１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩１ｇ及びクロロホルム２０１の混合物を０℃
で１時間撹拌する。これに５−アミ７−５Ｈ−ジベンゾ
［ａ、 ｄｌシクロヘプテン１．０ｇを加え、室温で２
時間撹拌する。反応液を水洗したのち硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去し、８渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出して目的
物１．２ｇを得る。融点１３８〜１４０℃（クロロホル
ム−ヘキサンから再結晶） 実施例１１ １１− ［４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−アセトキシ
ブチル）アミ／コブチリルアミ／］−６．Ｉｉジヒドロ
ジベンゾ［ｂ、ｅコチェビンの製造：１１− ［４−［
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）アミノ］
ブチリルアミノ］−ａ１１ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅｌ
チェピン１．０ ｇのピリジン１０１溶液に無水酢酸０
．５ｇを加え、室温で一夜放置する。反応液を水中に注
ぎトルエンで抽出する。抽出液を水洗したのち硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去して目的物０．９ｇを油
伏物として得る。
ウ酸塩・３／２水和物を得る。融点９０〜９３℃（エタ
ノール−ジエチルエーテルから再沈殿）実施例９ ＋１− ［４−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−シクロプロピルア
ミノ）ブチリルアミノ］−Ｎ−メチル−６，１１−ジヒ
ドロジベンゾ［ｂ、ｅｌチェピ／の製造：４−（Ｎ−ベ
ンジル−Ｎ−シクロプロピルアミノ）醋酸１．５ｇ、１
−エチル−３−（３−ジメチルアミ／プロピル）カルボ
ジイミド塩酸塩１．５ ｇ及びクロロホルム３０−１の
混合物を０゛Ｃで１時間撹’ｔ’ｌ’する。これに１１
−メチルアミノ−８，１に一ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅ
ｌチェピア１．５ｇを加え、室温で３時間撹拌する。反
応液を水洗したのち硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒
を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
に付し、クロロホルムで溶出して目的物２．０ｇを油状
物とじて得る。マス・スペクトルｍ／ｚ ： ４５０
（Ｍ” ）実施例１０ ５−［４−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミ／）ブチリルアミ
ノ］−５Ｈ−ジペンゾ［ａ、ｄｌシクロヘプテンの製造
： ４−（Ｎ、Ｎ−ジベンジルアミ／）酪酸１．１゜１−エ
チル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド塩酸塩１ｇ及びクロロホルム２０１の混合物を０℃
で１時間撹拌する。これに５−アミ７−５Ｈ−ジベンゾ
［ａ、 ｄｌシクロヘプテン１．０ｇを加え、室温で２
時間撹拌する。反応液を水洗したのち硫酸マグネシウム
で乾燥する。溶媒を留去し、８渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルムで溶出して目的
物１．２ｇを得る。融点１３８〜１４０℃（クロロホル
ム−ヘキサンから再結晶） 実施例１１ １１− ［４−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−アセトキシ
ブチル）アミ／コブチリルアミ／］−６．Ｉｉジヒドロ
ジベンゾ［ｂ、ｅコチェビンの製造：１１− ［４−［
Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ヒドロキシブチル）アミノ］
ブチリルアミノ］−ａ１１ジヒドロジベンゾ［ｂ、ｅｌ
チェピン１．０ ｇのピリジン１０１溶液に無水酢酸０
．５ｇを加え、室温で一夜放置する。反応液を水中に注
ぎトルエンで抽出する。抽出液を水洗したのち硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、溶媒を留去して目的物０．９ｇを油
伏物として得る。
上記遊離塩基を実施例３と同様に処理して目的物のシュ
ウ酸塩・１水和物を得る。融点８１〜８４℃（エタノ−
ルーフエチルエーテルから再沈殿）実施例１２〜３８０ 対応する原料化合物を用い、実施例１〜１１と同様に反
応・処理して表６〜１５に示す化合物を得る。
ウ酸塩・１水和物を得る。融点８１〜８４℃（エタノ−
ルーフエチルエーテルから再沈殿）実施例１２〜３８０ 対応する原料化合物を用い、実施例１〜１１と同様に反
応・処理して表６〜１５に示す化合物を得る。
（以下余白）
表６
“） マス・スペクトルにおけるｍ／ｚ （Ｍ” ）（
以下同じ）“） 分解 表７ ”） マス・スペクトルにおけるｍ／ｚ （Ｍ” ）（
以下同じ）表 ７（続き） 表７（続き） 表７（続き） 表 ７ （４１！き） 表８ ”） ｍ／ｚ（Ｍ”）（以下同じ） ′） 再結晶又は再沈殿溶媒（以下同じ）表 ８（Ｇ
！き） 表８（続き） 表８（続き） 表 ８（続き） 表９ ″） マス・スペクトルにおけるｍ／ｚ （Ｍ”）（以
下同じ）表 ９（続き） 表９（続き） 表９（続き） 表 ９（続き） 表９（続き） 表 ９（Ｉ２き） （以下余白） 表１０ ′） 再結晶又は再沈殿溶媒（以下同じ）“） ｍ／
ｚ（Ｍ”）（以下同じ） 表 １０（続き） 表１１ ”） マス・スペクトルに怠けるｍ／ｚ （Ｍ” ）（
以下同じ）表 １１ （続き） 表 １１（続き） 表１２ ”） ｍ／ｚ（Ｍ”）（以下同じ） ”） 再結晶又は再沈殿溶＃ｘ（以下同じ）表 １２
（続き） 表１３ ”） 再結晶又は再沈殿溶媒（以下同じ）”） ｍ／
ｚ（Ｍ”） 表１４ ゝ） 再結晶又は再沈段ｒ１１媒（以下同じ）”）
ｍ／ｚ （Ｍ”＞（以下同じ）（以下余白） 表１５ ’）ｍ／ｚ（Ｍ“）（以下同じ） ′） 再結晶又は再結晶沈殿溶媒（以下同じ）表 １
５（続き）
以下同じ）“） 分解 表７ ”） マス・スペクトルにおけるｍ／ｚ （Ｍ” ）（
以下同じ）表 ７（続き） 表７（続き） 表７（続き） 表 ７ （４１！き） 表８ ”） ｍ／ｚ（Ｍ”）（以下同じ） ′） 再結晶又は再沈殿溶媒（以下同じ）表 ８（Ｇ
！き） 表８（続き） 表８（続き） 表 ８（続き） 表９ ″） マス・スペクトルにおけるｍ／ｚ （Ｍ”）（以
下同じ）表 ９（続き） 表９（続き） 表９（続き） 表 ９（続き） 表９（続き） 表 ９（Ｉ２き） （以下余白） 表１０ ′） 再結晶又は再沈殿溶媒（以下同じ）“） ｍ／
ｚ（Ｍ”）（以下同じ） 表 １０（続き） 表１１ ”） マス・スペクトルに怠けるｍ／ｚ （Ｍ” ）（
以下同じ）表 １１ （続き） 表 １１（続き） 表１２ ”） ｍ／ｚ（Ｍ”）（以下同じ） ”） 再結晶又は再沈殿溶＃ｘ（以下同じ）表 １２
（続き） 表１３ ”） 再結晶又は再沈殿溶媒（以下同じ）”） ｍ／
ｚ（Ｍ”） 表１４ ゝ） 再結晶又は再沈段ｒ１１媒（以下同じ）”）
ｍ／ｚ （Ｍ”＞（以下同じ）（以下余白） 表１５ ’）ｍ／ｚ（Ｍ“）（以下同じ） ′） 再結晶又は再結晶沈殿溶媒（以下同じ）表 １
５（続き）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒ＿１は ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ で示される基を意味し、 Ａ環はベンゼン環又はシクロヘキサン環を意味し、 Ｙ及びＺは共に水素原子を意味するか、あるいはＹとＺ
が一緒になって、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−
ＣＨ＿２ＣＨ＿２−、▲数式、化学式、表等があります
▼、−ＣＨ＿２Ｏ−又は▲数式、化学式、表等がありま
す▼を形成し、 Ｒ＿２は水素原子、低級アルキル基又は低級アルコキシ
基を意味し、 Ｒ＿３は水素原子、低級アルコキシ基、アルキル基、ア
ルケニル基、アルキニル基、シクロアルキル基、１〜２
個の置換基を有するシクロアルキル基（該置換基はハロ
ゲン原子、ヒドロキシ基、低級アルキル基、シクロアル
キル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アシ
ルオキシ基、アシルチオ基、ジ置換アミノ基、アシルア
ミノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、
カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基、ジ低級
アルキルカルバモイル基、オキソ基又はアセタール化も
しくはケタール化されたオキソ基である）、飽和複素環
基、１〜２個の置換基を有する飽和複素環基（該置換基
はハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、低級アルキ
ル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アシル
オキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ置換ア
ミノ基、アシルアミノ基、シアノ基、カルボキシ基、低
級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アル
キルカルバモイル基又はジ低級アルキルカルバモイル基
である）、アリール基、１〜４個の置換基を有するアリ
ール基（該置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニト
ロ基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、低級ア
ルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基、低級アル
キルアミノ基、ジ置換アミノ基、アシルアミノ基、シア
ノ基。 カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、カルバモ
イル基、低級アルキルカルバモイル基又はジ低級アルキ
ルカルバモイル基であり、２個の置換基が隣接するとき
は一緒になってアルキレンジオキシ基を形成していても
よい）、アリール基と縮合したシクロアルケニル基 （該アリール部分及び／又はシクロアルケニル部分は置
換されていてもよい）、ヘテロアリール基、１〜３個の
置換基を有するヘテロアリール基（該置換基はハロゲン
原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、低級アルキル基、低級
アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アシルオキシ基、
アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ置換アミノ基、ア
シルアミノ基、シアノ基、カルボキシ基、低級アルコキ
シカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバ
モイル基又はジ低級アルキルカルバモイル基である）、
置換基を有する低級アルキル基（該置換基はハロゲン原
子、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチ
オ基、オキソ基、アセタール化もしくはケタール化され
たオキソ基、ジ置換アミノ基、アシルアミノ基、アシル
オキシ基、アシルチオ基、カルボキシ基、低級アルコキ
シカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバ
モイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、シクロアル
キル基、１〜２個の置換基を有するシクロアルキル基、
飽和複素環基、１〜２個の置換基を有する飽和複素環基
、アリール基、１〜４個の置換基を有するアリール基、
ヘテロアリール基又は１〜３個の置換基を有するヘテロ
アリール基である）、置換基を有するアルケニル基もし
くはアルキニル基（該置換基はハロゲン原子、ヒドロキ
シ基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アシル
オキシ基又はアシルチオ基である）、アシル基、低級ア
ルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級アルキル
カルバモイル基又はジ低級アルキルカルバモイル基を意
味し、 Ｒ＿４はアリール基、１〜４個の置換基を有するアリー
ル基（該置換基はハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ
基、低級アルキル基、トリフルオロメチル基、低級アル
コキシ基、低級アルキルチオ基、アシルオキシ基、アミ
ノ基、低級アルキルアミノ基、ジ置換アミノ基、アシル
アミノ基、シアノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカ
ルボニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイ
ル基又はジ低級アルキルカルバモイル基であり、２個の
置換基が隣接するときは一緒になってアルキレンジオキ
シ基を形成していてもよい）、ヘテロアリール基又は１
〜３個の置換基を有するヘテロアリール基（該置換基は
ハロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、低級アルキル
基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、アミノ基
、低級アルキルアミノ基、ジ置換アミノ基、アシルアミ
ノ基、シアノ基、カルボキシ基、低級アルコキシカルボ
ニル基、カルバモイル基、低級アルキルカルバモイル基
又はジ低級アルキルカルバモイル基である）を意味し、 Ｒ＿５は同一又は異なって水素原子、ハロゲン原子、ヒ
ドロキシ基、ニトロ基、低級アルキル基、トリフルオロ
メチル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、ア
シルオキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ジ置
換アミノ基、アシルアミノ基、シアノ基、カルボキシ基
、低級アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、低級
アルキルカルバモイル基又はジ低級アルキルカルバモイ
ル基を意味し、Ｒ＿６は同一又は異なって水素原子、ハ
ロゲン原子、ヒドロキシ基、ニトロ基、低級アルキル基
、トリフルオロメチル基、低級アルコ 基、低級アルキルチオ基、アシルオキシ基又はシアノ基
を意味し、 Ｖはカルボニル基又はスルホニル基を意味し、Ｗはアル
キレン基を意味し、 Ｘは単結合、低級アルキレン基、低級アルコキシカルボ
ニル、カルバモイル、低級アルキルカルバモイル、ジ低
級アルキルカルバモイルもしくは▲数式、化学式、表等
があります▼（式中、Ｒ＿７は水素原子、低級アルキル
基又はアシル基を意味し、ｄは１又は２を意味する）で
置換された低級アルキレン基、又は−ＣＯ−（ケタール
化された形であってもよい）、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ
＿８−（式中、Ｒ＿８は低級アルキル基又はアシル基を
意味する）、▲数式、化学式、表等があります▼（式中
、Ｒ＿７は前掲に同じものを意味する）、−ＣＨ＝ＣＨ
−及び−Ｃ≡Ｃ−から選ばれる基で中断されているか、
又はこれらの基を介してＲ＿４と結合する低級アルキレ
ン基を意味し、 ａ及びｂはそれぞれ１〜４の整数を意味し、ｃは０〜２
の整数を意味する。 但し、Ａ環がシクロヘキサン環のとき、Ｙ及びＺは共に
水素原子を意味するか、あるいはＹとＺが一緒になって
▲数式、化学式、表等があります▼を形成し、Ｒ＿６は
水素原子を意味する。］ で表されるアミン化合物及びその塩類。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2815286 | 1986-02-12 | ||
| JP61-28152 | 1986-02-12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS63119442A true JPS63119442A (ja) | 1988-05-24 |
| JP2544123B2 JP2544123B2 (ja) | 1996-10-16 |
Family
ID=12240786
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP62030029A Expired - Lifetime JP2544123B2 (ja) | 1986-02-12 | 1987-02-12 | アミン化合物 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2544123B2 (ja) |
| AU (1) | AU7020887A (ja) |
| WO (1) | WO1987005014A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06145126A (ja) * | 1992-11-09 | 1994-05-24 | Shimadzu Corp | ジベンゾスベリル及びジベンゾスベレニル系化合物 |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4882351A (en) * | 1987-10-14 | 1989-11-21 | Roussel Uclaf | Tricyclic compounds |
| US4999363A (en) * | 1988-06-09 | 1991-03-12 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Tricyclic compounds |
-
1987
- 1987-02-10 AU AU70208/87A patent/AU7020887A/en not_active Abandoned
- 1987-02-10 WO PCT/JP1987/000085 patent/WO1987005014A1/ja not_active Ceased
- 1987-02-12 JP JP62030029A patent/JP2544123B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06145126A (ja) * | 1992-11-09 | 1994-05-24 | Shimadzu Corp | ジベンゾスベリル及びジベンゾスベレニル系化合物 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2544123B2 (ja) | 1996-10-16 |
| WO1987005014A1 (fr) | 1987-08-27 |
| AU7020887A (en) | 1987-09-09 |
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