JP7845740B2 - ＴＧＦ－β阻害剤化合物及びその使用 - Google Patents

Description

本願は、線維芽細胞増殖因子受容体（ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ、ＴＧＦ）の阻害に用いられる薬学的に活性な新規化合物を提供する。本願は、さらに、前記化合物を含む組成物、並びにＴＧＦに関連する疾患又は病症を治療するための医薬の製造における、前記化合物及び前記組成物の使用に関する。

トランスフォーミング増殖因子－β（Ｔｒａｎｓｆｏｒ分間ｇ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ β、ＴＧＦ－β）は、細胞表面の複雑な受容体シグナル伝達経路を介して細胞の増殖、分化及びアポトーシスの調節に関与する多機能サイトカインである。ＴＧＦ－βは、アクチビン（ａｃｔｉｖｉｎｓ）、インヒトニン（ｉｎｈｉｂｉｎｓ）、骨形成タンパク質（ｂｏｎｅ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎｓ）等の様々な関連タンパク質と共にトランスフォーミング増殖因子βスーパーファミリー（ＴＧＦ－β ｓｕｐｅｒｆａｍｉｌｙ、ＴＧＦ－βｓ）に属する。

ＴＧＦ－βは、Ｉ型受容体（ＴＧＦβＲｌ）、ＩＩ型受容体（ＴＧＦβＲ２）及びＩＩＩ型受容体（ＴＧＦβＲ３）という３つの主な細胞受容体を有する。Ｉ型受容体及びＩＩ型受容体は膜貫通型セリンキナーゼ／膜貫通型スレオニンキナーゼであり、両者は同時にシグナルを伝達し、ＩＩＩ型受容体はシグナルを伝達せず、その機能が主にＴＧＦ－βをＩＩ型受容体に伝達し、ＩＩ型受容体にリガンドを提供することで間接的にシグナル伝達に影響を与える。ＴＧＦ－βには３種類のサブタイプ（ＴＧＦ－βｌ、ＴＧＦ－β２及びＴＧＦ－β３）が存在し、これらは受容体とともにほとんどの細胞に存在している。各サブタイプは、いずれも組織特異性と発達調節の方式で表現する。

ＴＧＦ－β及びアクチベーター等の関連因子は、上皮細胞及び造血細胞の細胞周期阻害、間葉系細胞増殖及び分化の制御、炎症性細胞動員、免疫抑制、創傷治癒及び細胞外マトリックスの産生等の大量の細胞プロセスを調節する。研究により、異常なＴＧＦ－βシグナルは、癌、腎線維症、肝線維症、肺線維症、ウイルス感染、慢性腎炎、急性腎炎、糖尿病腎症、骨粗鬆症、関節炎、創傷治癒、潰瘍、角膜創傷、心臓弁膜狭窄、充血性心臓壊死、神経機能損傷、アルツハイマー症候群、腹膜又は皮下癒着、動脈硬化症及び腫瘍転移成長等の多くの疾患に関連することが示された。

従って、新しいＴＧＦ－β阻害剤を開発して、当該シグナル伝達経路に関する複数の疾患を予防及び／又は治療することが望まれている。

一 化合物
第１の態様において、本願は、式（Ｉ）の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグ、又はその代謝物を提供する。
（式中、ｎ＝１、２、３であり；
Ｌは、（Ｃ＝Ｏ）、（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）、（（Ｃ＝Ｏ）－ＣＨ_２）、ＣＨ_２又は連結結合であり；
Ｒ_１は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ_２－８アルケニル、Ｃ_２－８アルキニル、Ｃ_３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ_６－１２ジシクロ脂環式基、６～１２員ジシクロヘテロ脂環式基、Ｃ_８―１５員トリシクロ脂環式基、８～１５員トリシクロヘテロ脂環式基、Ｃ_５－８アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_３－７脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_６－１２ジシクロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（６～１２員ジシクロヘテロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_８―１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（８～１５員トリシクロヘテロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_５－８アリール）、－Ｃ_１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｎ（Ｒ_１０）（Ｒ_１１）、－Ｎ（Ｒ_１０）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１１）、－Ｎ（Ｒ_１０）（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ_１１）、－Ｎ（Ｒ_１２）（Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ_１０）（Ｒ_１１））、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ_１０）（Ｒ_１１）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ_１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ_１２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－Ｎ（Ｒ_１０）（Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１１）、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｎ（Ｒ_１０）（Ｒ_１１）、－ＳＲ_１２及び－ＯＲ_１２から選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ_２－８アルケニル、Ｃ_２－８アルキニル、Ｃ_３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ_６－１２ジシクロ脂環式基、６～１２員ジシクロヘテロ脂環式基、Ｃ_８―１５員トリシクロ脂環式基、８～１５員トリシクロヘテロ脂環式基、Ｃ_５－８アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_３－７脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_６－１２ジシクロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（６～１２員ジシクロヘテロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_８―１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（８～１５員トリシクロヘテロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_５－８アリール）及び－Ｃ_１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）は、０、１、２、３又は４個のＲ^１ａでそれぞれ任意に置換され、Ｒ^１ａは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ_１－４アルキル、オキソ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロゲン化アルコキシ、Ｃ_２－８アルケニル、Ｃ_２－８アルキニル、Ｃ_３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ_５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｒ_１４）、－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１４）、－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ_１４）、－Ｎ（Ｒ_１５）（Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｒ_１４））、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｒ_１４）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ_１５、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ_１５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_１５、－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１４）、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｒ_１４）、－ＳＲ_１５及び－ＯＲ_１５から独立に選択され；
Ｒ_１０、Ｒ_１１、Ｒ_１２、Ｒ_１３、Ｒ_１４及びＲ_１５は、出現毎に、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ_３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ_５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ_７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_３－７脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_６－１２ジシクロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（６～１２員ジシクロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_８－１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（８～１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_５－８アリール）及び－Ｃ_１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）からそれぞれ独立に選択され、ここで、当該群内の各選択肢は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ_１－４アルキル、オキソ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ_５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ_７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ_１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１－４アルキル）_２、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ及びＣ_１－４ハロゲン化アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、３又は４個の置換基で任意に置換されるか、又は、Ｒ_１０及びＲ_１１は、それらに連結されている原子と共に３～１４員環を形成するか、又は、Ｒ_１３及びＲ_１４は、それらに連結されている原子と共に３～１４員環を形成し；
Ｒ_２の個数は１、２、３又は４個であり、且つ各Ｒ_２はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－ＮＲ_７Ｒ_８、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_３－６脂環式基及び４～６員ヘテロ脂環式基から選択され；
Ｒ_３の個数は１、２又は３個であり、且つ各Ｒ_３はそれぞれ独立にＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－ＮＲ_７Ｒ_８、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_３－６脂環式基及び４～６員ヘテロ脂環式基から選択され；
Ｒ_７及びＲ_８は、出現毎に、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシからそれぞれ独立に選択されるか、又はＲ_７、Ｒ_８及びそれらに連結されているＮ原子と共に３～６員環を形成し；
環Ａは、窒素含有の芳香環であり、１）Ｇ１＝ＮＲ_４、Ｇ２＝ＣＲ_５；又は２）Ｇ１＝ＣＲ_４、Ｇ２＝ＮＲ_５；又は３）Ｇ１＝ＣＲ_４、Ｇ２＝Ｏ又はＳを満たし、ここで、Ｒ_４、Ｒ_５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－６アルコキシからそれぞれ独立に選択されるか、又は、Ｒ_４、Ｒ_５は、それらに連結されている原子と共に３～８員環を形成する。）

第２の態様において、本願は、式（ＩＩ）の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、又はそのプロドラッグ、又はその代謝物を提供する。
（式中、ｍ＝０又は１であり；
Ｒ_１は、Ｃ_５－１６アリール、５～１６員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_５－１６アリール、５～１６員ヘテロアリールは、１、２、３又は４個のＲ^１ｂでそれぞれ任意に置換され、Ｒ^１ｂは、出現毎に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ_１－４アルキル、オキソ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロゲン化アルコキシ、Ｃ_２－８アルケニル、Ｃ_２－８アルキニル、Ｃ_３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ_５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｒ_１４）、－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１４）、－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ_１４）、－Ｎ（Ｒ_１５）（Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｒ_１４））、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｒ_１４）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ_１５、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ_１５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_１５、－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１４）、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｒ_１４）、－ＳＲ_１５及び－ＯＲ_１５から独立に選択され；
Ｒ_１３、Ｒ_１４及びＲ_１５は、出現毎に、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ_３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ_５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ_７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_３－７脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_６－１２ジシクロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（６～１２員ジシクロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_８－１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（８～１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_５－８アリール）及び－Ｃ_１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）からそれぞれ独立に選択され、ここで、当該群内の各選択肢は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ_１－４アルキル、オキソ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ_５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ_７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ_１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１－４アルキル）_２、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ及びＣ_１－４ハロゲン化アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、３又は４個の置換基で任意に置換されるか、又は、Ｒ_１３及びＲ_１４は、それらに連結されている原子と共に３～１４員環を形成し；
Ｒ_２の個数は１、２、３又は４個であり、且つ各Ｒ_２はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－ＮＲ_７Ｒ_８、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_３－６脂環式基及び４～６員ヘテロ脂環式基からそれぞれ独立に選択され、ここで、Ｒ_７及びＲ_８は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシからそれぞれ独立に選択されれるか、又は、Ｒ_７、Ｒ_８及びそれらに連結されているＮ原子と共に３～６員環を形成する。）

特に断らない限り、本願で使用される様々な技術用語は、当業者が通常理解する意味に従って解釈されるべきである。両義を避けるために、以下、いくつかの用語を定義する。

特に断らない限り、本明細書に記載の「式（Ｉ）の化合物」、「式（ＩＩ）の化合物」又は「本願の化合物」等の用語で使用される「化合物」は、その任意の光学異性体、幾何異性体、互変異性体又は異性体の混合物も含む。

「光学異性体」という用語は、化合物が一つ又は複数のキラル中心を有する場合、各キラル中心にＲ配置又はＳ配置が存在することができ、これによって形成される様々な異性体が光学異性体であることを意味する。光学異性体には、すべてのジアステレオマー、エナンチオマー、メソ体、ラセミ体、又はその混合物が含まれる。例えば、光学異性体は、キラルクロマトグラフィーカラム又はキラル合成によって分離することができる。

「幾何異性体」という用語は、化合物に二重結合が存在する場合、その化合物にシス異性体、トランス異性体、Ｅ異性体、及びＺ異性体が存在することを意味する。幾何異性体には、シス異性体、トランス異性体、Ｅ異性体、Ｚ異性体又はそれらの混合物が含まれる。

「互変異性体」という用語は、分子内のある原子の２つの位置での急速な移動によって生成される異性体を意味する。当業者であれば、互変異性体が互いに変換でき、ある状態下で、それらがバランス状態に達して共存できることが理解可能である。

特に断らない限り、本明細書に記載の「式（Ｉ）の化合物」、「式（ＩＩ）の化合物」又は「本願の化合物」等の用語も当該化合物中の一つ又は複数の原子がその同位体原子で置換される同位体標識化合物を含む。

本願の化合物に含まれる同位体に適用する例は、水素の同位体（例えば、^２Ｈ（Ｄ）及び^３Ｈ（Ｔ））、炭素の同位体（例えば、^１１Ｃ、^１３Ｃ及び^１４Ｃ）、塩素の同位体（例えば、^３６Ｃｌ）、フッ素の同位体（例えば、^１８Ｆ）、ヨウ素の同位体（例えば、^１２３Ｉ及び^１２５Ｉ）、窒素の同位体（例えば、^１３Ｎ及び^１５Ｎ）、酸素の同位体（例えば、^１５Ｏ、^１７Ｏ及び^１８Ｏ）、及び硫黄の同位体（例えば、^３５Ｓ）を含む。

前記同位体標識化合物（例えば、放射性同位体を含む化合物）は、医薬及び／又は基質組織分布の研究に用いることができる。導入の容易性及び検出手段の利便性を考慮すると、放射性同位元素重水素（即ち、Ｄ）及び炭素－１４（即ち、^１４Ｃ）は当該目的に対して特に有用である。

重水素（即ち、Ｄ）のような比較的重い同位体で置換することによりいくつかの治療上の利点を提供することができるため、特定の状況に好ましい。前記治療上の利点は、例えば、より大きな代謝作用の安定性（例えば、増加した体内半減期又は減少した用量要求）によりもたらされる。従って、いくつかの実施形態において、本願の化合物は、同位体標識化合物であり、ここで、Ｈは、出現毎に、Ｄで任意に置換される。

陽電子放射同位体（例えば、^１１Ｃ、^１８Ｆ、^１５Ｏ及び^１３Ｎ）による置換は、陽電子放射受容体画像（Ｐｏｓｉｔｒｏｎ Ｅｍｉｓｓｉｏｎ Ｔｏｐｏｇｒａｐｈｙ、ＰＥＴ）の研究に用いることができ、基質受容体の占用状態を検出することに用いられる。

前記同位体標識化合物は、一般的に、当業者に知られている一般的な技術、又は従来使用されている非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用いて調製することができる。

本願の化合物は、その薬学的に許容可能な塩として存在することができる。

「薬学的に許容可能」という用語は、対応する化合物、担体又は分子がヒトへの投与に適していることを意味する。好ましくは、この用語は、ＣＦＤＡ（中国）、ＥＭＥＡ（ヨーロッパ）、ＦＤＡ（米国）等の規制機関によって認定された哺乳動物（好ましくはヒト）に用いられることができるものを意味する。

前記薬学的に許容可能な塩類は、その酸付加塩及び塩基付加塩を含む。好適な酸付加塩は、無毒性の塩を形成する酸により形成される。その例は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、ホウ酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロヘキサンアミンスルホン酸塩、エタンジスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、２－（４－ヒドロキシベンジル）安息香酸塩、水素塩化物／塩化物、水素臭素化合物／臭素化物、水素ヨウ化物／ヨウ化物、２－ヒドロキシエチルスルホン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、メチル硫酸塩、ナフタレン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、ヘキサデカン酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、グルカレート、ステアレート、サリチル酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トルエンスルホン酸塩及びトリフルオロ酢酸塩を含むが、これらに限定されない。適切な塩基付加塩は、無毒性の塩を形成するアルカリにより形成される。その例は、アルミニウム、アルギニン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、グリシン、リジン、マグネシウム、メグルミン、エタノールアミン、カリウム、ナトリウム、トリステアリン及び亜鉛塩を含むが、これらに限定されない。酸及びアルカリの半塩、例えば、硫酸半塩及びカルシウム半塩を形成することができる。適切な塩の説明については、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｓｅ ｂｙ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００２）を参照する。本明細書に記載の化合物の薬学的に許容可能な塩を調製するための方法は、当業者に知られている。

また、本願の化合物は、非溶媒和形態、及び薬学的に許容可能な溶媒、例えば水、エタノール等の溶媒和形態で存在することができる。化合物は、一種又は複数種の結晶状態で存在してもよく、即ち多結晶型であってもよく、又はそれらは非晶質固体として存在してもよい。これらの全ての形態も本願の範囲に含まれる。

本願は、本願の化合物のプロドラッグをさらに含む。「プロドラッグ」という用語は、酵素、胃酸等の生理的条件下で、生体内で、例えば、それぞれ酵素触媒下で行われる酸化、還元、加水分解等の反応により本願の化合物に転化する誘導体を意味する。そのため、本願の化合物のある誘導体自体は、非常に少ないか又は薬理学的活性がないが、体内又は体に投与する時に、所望の活性を有する本願の化合物に変換することができる。

本願は、本願の化合物の代謝物をさらに含む。「代謝物」という用語は、細胞又は有機体、好ましくはヒトにおいて、本願の任意の化合物に由来する全ての分子を意味する。

本明細書で使用する場合、「置換」という用語は、基中の一つ又は複数（好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個、最も好ましくは１個又は２個）の水素原子が対応する数の置換基で独立に置換されることを意味する。

本明細書で使用する場合、「独立」という用語は、化学基又は置換基の個数が一つを超える場合、これらの化学基又は置換基は同じであっても異なってもよいことを意味する。

本明細書で使用する場合、「任意」又は「任意に」という用語は、それにより説明されるイベントが発生し得るか又は発生しないことを示す。例えば、一つの基が「任意に置換される」ことは、当該基が置換されていなくてもよく、置換されていてもよいことを意味する。

「ハロゲン」又は「ハロ」という用語は、－Ｆ、－Ｃｌ、－Ｂｒ、又は－Ｉを意味する。

本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、飽和脂肪族炭化水素を意味し、直鎖及び分岐鎖を含む。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１～８個、又は１～６個、又は１～４個、又は１～３個の炭素原子を有する。例えば、「Ｃ_１－８アルキル」という用語は、１～８個の炭素原子を有する直鎖又は分岐鎖の原子団を意味する。「Ｃ_１－８アルキル」という用語は、その定義において「Ｃ_１－６アルキル」、「Ｃ_１－３アルキル」及び「Ｃ_１－_４アルキル」等を含む。アルキルの例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、（Ｒ）－２－メチルブチル、（Ｓ）－２－メチルブチル、３－メチルブチル、２，３－ジメチルプロピル、２，３－ジメチルブチル、ヘキシル等を含むが、これらに限定されない。アルキル基は、一つ又は複数（例えば、１～５個）の適切な置換基で任意に置換されてもよい。

本明細書で使用する場合、「アルケニル」という用語は、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を有する脂肪族炭化水素を意味し、少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖及び分岐鎖を含む。いくつかの実施形態において、アルケニルは、２～８個の炭素原子、２～６個の炭素原子、３～６個の炭素原子、又は２～４個の炭素原子を有する。例えば、「Ｃ_２－８アルケニル」という用語は、２～８個の炭素数の直鎖又は分岐鎖の不飽和原子団（少なくとも一つの炭素－炭素二重結合を有する）を意味する。前記二重結合は、別の基との結合部位ではなくてもよく、別の基との結合部位であってもよい。アルケニルは、ビニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－２－プロペニル、ブテニル、ペンテニル、３－ヘキセニル等を含むが、これらに限定されない。アルケニル基は、一つ又は複数（例えば、１～５個）の適切な置換基で任意に置換されてもよい。式（Ｉ）の化合物がアルケニル基を含む場合、当該アルケニル基は、純粋なＥ形態、純粋なＺ形態、又はその任意の混合物で存在することができる。

本明細書で使用する場合、「アルキニル」という用語は、少なくとも一つの炭素－炭素三重結合を有する脂肪族炭化水素を意味し、少なくとも一つの炭素－炭素三重結合を有する直鎖及び分岐鎖を含む。いくつかの実施形態において、アルキニル基は、２～８個の炭素原子、２～６個の炭素原子、３～６個の炭素原子、又は２～４個の炭素原子を有する。例えば、「Ｃ_２－８アルキニル」という用語は、２～８個の炭素数の直鎖又は分岐鎖の不飽和原子団（少なくとも一つの炭素－炭素三結合を有する）を意味する。前記三重結合は、別の基との結合部位ではなくてもよく、別の基との結合部位であってもよい。アルキニルは、エチニル、１－プロピニル、２－プロピニル、２－メチル－２－プロピニル、ブチニル、ペンチニル、３－ヘキシニル等を含むが、これらに限定されない。アルキニル基は、一つ又は複数（例えば、１～５個）の適切な置換基で任意に置換されてもよい。

本明細書で使用する場合、「Ｃ_３－８脂環式基」という用語は、環を形成する炭素原子を３～８個有する脂環式基を意味する。「Ｃ_３－７脂環式基」という用語は、環を形成する炭素原子を３～７個有する脂環式基を意味する。「Ｃ_３－６脂環式基」という用語は、環を形成する炭素原子を３～６個有する脂環式基を意味する。前記脂環式基は、単環の環であってもよい。脂環式基の定義は、不飽和の非芳香族脂環式基も含む。脂環式基の例は、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロヘキサジエニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニル及びシクロオクテニルである。脂環式基は、一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。

本明細書で使用する場合、「Ｃ_６－１２ジシクロ脂環式基」という用語は、環を形成する炭素原子を６～１２個有し、二つの環を有するアルキルを意味する。ジシクロ脂環式基は、縮合してもよく、架橋二環式脂環式基系を含んでもよい。

本明細書で使用する場合、「Ｃ_８―１５員トリシクロ脂環式基」という用語は、環を形成する炭素原子を８～１５個有し、三つの環を有するアルキルを意味する。トリシクロ脂環式基は縮合してもよく、架橋されてもよい。

本明細書で使用する場合、「ｎ員ヘテロ脂環式基」という用語は、環を形成する炭素原子をｍ個有し、環を形成するヘテロ原子を（ｎ－ｍ）個有する脂環式基を指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される。例えば、「４～８員ヘテロ脂環式基」という用語は、ヘテロ脂環式基の置換基が合計４～８個の環原子を含み、そのうちの少なくとも一つがヘテロ原子であることを意味する。「４～６員ヘテロ脂環式基」という用語は、ヘテロ脂環式基の置換基が合計４～６個の環原子を含み、そのうちの少なくとも一つがヘテロ原子であることを意味する。「３～１０員ヘテロ脂環式基」という用語は、ヘテロ脂環式基の置換基が合計３～１０個の環原子を含み、そのうちの少なくとも一つがヘテロ原子であることを意味する。「ｎ員ジシクロヘテロアルキル」という用語は、環を形成する炭素原子をｍ個有し、環を形成するヘテロ原子を（ｎ－ｍ）個有するジシクロヘテロアルキルを指し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される。ヘテロ脂環式基の例は、アゼチジン、チエタン（Ｔｈｉｅｔａｎｅ）、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロピリミジル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリル、オクタヒドロベンゾチアゾール、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチアジニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、テトラヒドロチアジアジン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｔｈｉａｚｉｎ）、テトラヒドロオキサゾリル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｏｘａｚｏｌｙｌ）、モルホリニル、オキセタニル（ｏｘｅｔａｎｙｌ）、テトラヒドロジオキサジン（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｄｉｏｘａｚｉｎｅ）、オキサジン（ｏｘａｚｉｎ）、オキサチアジン（ｏｘａｔｈｉａｚｉｎ）、キヌクリジニル（ｑｕｉｎｕｃｌｉｄｉｎｙｌ）、クロマニル（ｃｈｒｏｍａｎｙｌ）、イソクロマニル（ｉｓｏｃｈｒｏｍａｎｙｌ）、ジヒドロベンゾジオキサニル（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｄｉｏｘｉｎｙｌ）、ベンゾジオキソール（ｂｅｎｚｏｄｉｏｘｏｌｙｌ）、ベンゾキサジン、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノリル、イソクロミル（ｉｓｏｃｈｒｏｍｙｌ）、ジヒドロ－１Ｈ－イソインドリル、２－アザジシクロ［２．２．１］ヘプタノイル、３－アザジシクロ［３．１．０］ヘキシル、３－アザジシクロ［４．１．０］ヘプチル、オキセパン（Ｏｘｅｐａｎ）、チエパン（Ｔｈｉｅｐａｎ）、アゼパン（Ａｚｅｐａｎ）等を含むが、これらに限定されない。ヘテロ脂環式基は、一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。

本願において、「アリール」とは、少なくとも１つの共役π電子システムを有する環を有する５～１６員の炭素環芳香族基を意味する。アリールは、共役又は縮合環を有していてもよく、無置換又は説明したように置換されていてもよい。アリールの例は、フェニル（ｐｈｅｎｙｌ）、ナフチル（ｎａｐｈｔｈａｌｅｎｙｌ）、アントリル（ａｎｔｈｒａｃｅｎｙｌ）、フェナントリル（ｐｈｅｎａｎｔｈｒｅｎｙｌ）、アズレニル（ａｚｕｌｅｎｙｌ）、ビフェニル（ｂｉｐｈｅｎｙｌ）等を含む。本明細書で使用する場合、用語「Ｃ_５－１６アリール」は、５～１６個の炭素原子を含む芳香環を有するアリールを意味する。同様に、「Ｃ_５－８アリール」という用語は、５、６、７又は８個の炭素原子を有する芳香環を有するアリール、例えばフェニルを意味する。

本願において、「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの共役π電子システムを有する環を有し、且つ、Ｎ、Ｏ又はＳ等のヘテロ原子を１～４個含む５～１６員芳香族基を意味する。ヘテロアリールは、共役又は縮合環を有してもよく、無置換又は説明したように置換されてもよい。ヘテロアリールの例は、チエニル（ｔｈｉｅｎｙｌ）、フリル（ｆｕｒａｎｙｌ）、ピロリル（ｐｙｒｒｏｌｙｌ）、ピラゾリル（ｐｙｒａｚｏｌｙｌ）、イミダゾリル（ｉｍｉｄａｚｏｙｌ）、オキサゾリル（ｏｘａｚｏｌｙｌ）、イソキサゾリル（ｉｓｏｘａｚｏｌｙｌ）、チアゾリル（ｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、イソチアゾリル（ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、トリアゾリル（ｔｒｉａｚｏｌｙｌ）、オキサジアゾリル（ｏｘａｄｉａｚｏｌｙｌ）、チアジアゾリル（ｔｈｉａｄｉａｚｏｌｙ）、テトラゾリル（ｔｅｔｒａｚｏｌｙｌ）、ピリジル（ｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、ピリダジニル（ｐｙｒｉｄｉｚｉｎｙｌ）、ピリミジニル基（ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、ピラジニル（ｐｙｒａｚｉｎｙｌ）、トリアジニル（ｔｒｉａｚｉｎｙｌ）、インドリル（ｉｎｄｏｌｙｌ）、イソインドリル（ｉｓｏｉｎｄｏｌｙｌ）、インドリジニル（ｉｎｄｏｌｉｚｉｎｙｌ）、ベンゾフラニル（ｂｅｎｚｏｆｕｒａｎｙｌ）、ベンゾチオフェニル（ｂｅｎｚｏｔｈｉｅｎｙｌ）、インダゾリル（ｉｎｄａｚｏｌｙｌ）、ベンズイミダゾリル（ｂｅｎｚｉｍｉｄａｚｏｙｌ）、ベンズチアゾリル（ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｏｌｙｌ）、プリン（ｐｕｒｉｎｙｌ）、キノリジニル（ｑｕｉｎｏｌｉｚｉｎｙｌ）、キノリル（ｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、イソキノリル（ｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｙｌ）、シンノリル（ｃｉｎｎｏｌｉｎｙｌ）、フタラジニル（ｐｈｔｈａｌａｚｉｎｙｌ）、キナゾリニル（ｑｕｉｎａｚｏｌｉｎｙｌ）、キノキサリニル（ｑｕｉｎｏｘａｌｉｎｙｌ）、ナフチリジニル（ｎａｐｈｔｈｙｒｉｄｉｎｙｌ）、プテリジニル（ｐｔｅｒｉｄｉｎｙｌ）、カルバゾリル（ｃａｒｂａｚｏｌｙｌ）、アクリジニル（ａｃｒｉｄｉｎｙｌ）、フェナジニル（ｐｈｅｎａｚｉｎｙｌ）、フェノチアジニル（ｐｈｅｎｏｔｈｉａｚｉｎｙｌ）、フェノキサジニル（ｐｈｅｎｏｘａｚｉｎｙｌ）を含む。

本明細書で使用する場合、「ｎ員ヘテロアリール」という用語は、芳香環を形成する炭素原子をｍ個有し、芳香環を形成するヘテロ原子を（ｎ－ｍ）個有するヘテロアリールであることを意味し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される。例えば、５～７員ヘテロアリールは、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニルを含むが、これらに限定されない。ヘテロアリールは、一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。

本明細書で使用する場合、「Ｃ_７－１１ジシクロアリール」という用語は、７～１１個の炭素原子を有するジシクロアリールを意味し、例えば、ナフチル、インデニル等である。ジシクロアリールは、一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。

本明細書で使用する場合、「ｎ員ジシクロヘテロアリール」という用語は、芳香族二環を形成する炭素原子をｍ個有し、芳香族二環を形成するヘテロ原子を（ｎ－ｍ）個有するジシクロヘテロアリールであることを意味し、前記ヘテロ原子は、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される。例えば、７～１１員ジシクロヘテロアリールは、キノリン、イソキノリン、インドリル、プリン、ベンゾチアゾール基等を含むが、これらに限定されない。ジシクロヘテロアリールは、一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。

本明細書で使用する場合、「１１～１５員トリシクロ」という用語は、アクリジン等を含むが、これらに限定されない。１１～１５員トリシクロは、一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。

本明細書で使用する場合、「ハロゲン化アルキル」という用語は、一つ又は複数のハロゲン置換基を有するアルキル基（せいぜいパーハロゲン化アルキルであり、即ち、アルキル基の各水素原子はいずれもハロゲン原子で置換される）を意味する。例えば、「Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル」という用語は、一つ又は複数のハロゲン置換基を有するＣ_１－６アルキル基（せいぜいパーハロゲン化アルキルであり、即ち、アルキル基の各水素原子は、いずれもハロゲン原子で置換される）を意味する。別の例を挙げると、「Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル」という用語は、一つ又は複数のハロゲン置換基を有するＣ_１－４アルキル基（せいぜいパーハロゲン化アルキルであり、即ち、アルキル基の各水素原子は、いずれもハロゲン原子で置換される）を意味する。「Ｃ_１－３ハロゲン化アルキル」という用語は、一つ又は複数のハロゲン置換基を有するＣ_１－３アルキル基（せいぜいパーハロゲン化アルキルであり、即ち、アルキル基の各水素原子は、いずれもハロゲン原子で置換される）を意味する。「Ｃ_１－２ハロゲン化アルキル」という用語は、一つ又は複数のハロゲン置換基を有するＣ_１－２アルキル基（即ち、メチル又はエチル）（せいぜいパーハロゲン化アルキルであり、即ち、アルキル基の各水素原子は、いずれもハロゲン原子で置換される）を意味する。さらに例を挙げると、「Ｃ_１ハロゲン化アルキル」という用語は、１、２又は３個のハロゲン置換基を有するメチル基を意味する。ハロゲン化アルキル基の例は、ＣＦ_３、Ｃ_２Ｆ_５、ＣＨＦ_２、ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨ_２Ｃｌ等を含む。

本明細書で使用する場合、「アルコキシ」という用語は、単結合で酸素原子に結合されるアルキルを意味する。アルコキシと分子との結合部位は、酸素原子である。アルコキシとしては、アルキル－Ｏ－で表されることができる。「Ｃ_１－６アルコキシ」という用語は、１～６個の炭素原子を含む直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基を意味する。「Ｃ_１－６アルコキシ」という用語は、その定義において「Ｃ_１－３アルコキシ」の用語を含む。アルコキシは、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ヘキシルオキシ等を含むが、これらに限定されない。アルコキシは、一つ又は複数の適切な置換基で任意に置換されてもよい。

本明細書で使用する場合、「３～１４員環」という用語は、環を形成する原子を３～１４個有する飽和又は不飽和環系を意味する。

本明細書において、置換基の個数、炭素原子の個数、環原子の個数に関連する数の範囲は当該範囲内の全ての整数を一つずつ列挙することに相当し、範囲は単に簡略化された表記法とする。例えば、「４～６員」は、４、５又は６員を示し、「５～７員」は、５、６又は７員を示し、「７～１１員」は、７、８、９、１０又は１１員を示し、「４～８員」は、４、５、６、７又は８員を示し、「３～１０員」は、３、４、５、６、７、８、９又は１０員を示し、「３～１４員」は、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３又は１４員を示し、「Ｃ_１－３」は、１個の炭素原子（Ｃ_１）、２個の炭素原子（Ｃ_２）又は３個の炭素原子（Ｃ_３）を示し、「Ｃ_１－４」は、１個の炭素原子（Ｃ_１）、２個の炭素原子（Ｃ_２）、３個の炭素原子（Ｃ_３）又は４個の炭素原子（Ｃ_４）を示し、「Ｃ_３－６」は、３個の炭素原子（Ｃ_３）、４個の炭素原子（Ｃ_４）、５個の炭素原子（Ｃ_５）又は６個の炭素原子（Ｃ_６）を示し、「Ｃ_３－８」は、３個の炭素原子（Ｃ_３）、４個の炭素原子（Ｃ_４）、５個の炭素原子（Ｃ_５）、６個の炭素原子（Ｃ_６）、７個の炭素原子（Ｃ_７）又は８個の炭素原子（Ｃ_８）を示し、「Ｃ_５－７」は、５個の炭素原子（Ｃ_５）、６個の炭素原子（Ｃ_６）又は７個の炭素原子（Ｃ_７）を示し、「Ｃ_７－１１」は、７個の炭素原子（Ｃ_７）、８個の炭素原子（Ｃ_８）、９個の炭素原子（Ｃ_９）、１０個の炭素原子（Ｃ_１０）又は１１個の炭素原子（Ｃ_１１）を示す。従って、置換基の個数、炭素原子の個数、環原子の個数に関連する数の範囲もその任意の一つのサブ範囲を含み、各サブ範囲も本明細書に開示されているとみなされる。
（１）式（Ｉ）の化合物

上記の式（Ｉ）において、Ｒ_１は、有機化学に一般的な任意の置換基であってもよく、特に限定されない。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_１－６アルキルであり、例えば、Ｒ_１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、２－ペンチル、３－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、（Ｒ）－２－メチルブチル、（Ｓ）－２－メチルブチル、３－メチルブチル、２，３－ジメチルプロピル、２，３－ジメチルブチル、ヘキシルから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_３－７脂環式基であり、例えば、Ｒ_１は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロヘキサジエニル、シクロペンテニル、シクロヘプテニルから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、３～１０員ヘテロ脂環式基であり、例えば、Ｒ_１は、アゼチジン、チエタン、ジヒドロフラン、ジヒドロチオフェン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロオキサジン、テトラヒドロピリミジル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリル、オクタヒドロベンゾチアゾール、イミダゾリジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロチアジニル、テトラヒドロチアジアジン、テトラヒドロオキサゾリル、モルホリニル、オキセタニル、テトラヒドロジオキサジン、オキサジン、オキサチアジン、キヌクリジニル、クロマニル、イソクロマニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、ベンゾジオキソール、ベンゾキサジン、ジヒドロインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノリル、イソクロマン、ジヒドロ－１Ｈ－イソインドリル、オキセパン、チエパン、アゼパンから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＳＦ_５又は－ＳＨである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、－Ｓ－Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ_２－８アルケニル、Ｃ_２－８アルキニルから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_５－８アリール（例えば、フェニル）、５～１０員ヘテロアリール（例えば、フリル、チエニル、ピロリル、チアゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピリジル、ピラニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル等）、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_５－８アリール）、－Ｃ_１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）から選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、－Ｎ（Ｒ_１０）（Ｒ_１１）、－Ｎ（Ｒ_１０）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１１）、－Ｎ（Ｒ_１０）（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ_１１）、－Ｎ（Ｒ_１２）（Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ_１０）（Ｒ_１１））、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ_１０）（Ｒ_１１）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ_１２、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ_１２、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_１２、－Ｎ（Ｒ_１０）（Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１１）、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｎ（Ｒ_１０）（Ｒ_１１）、－ＳＲ_１２及び－ＯＲ_１２から選択され、ここで、Ｒ_１０、Ｒ_１１及びＲ_１２は、出現毎に、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ_３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ_５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ_７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_３－７脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_６－１２ジシクロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（６～１２員ジシクロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_８－１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（８～１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_５－８アリール）及び－Ｃ_１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）からそれぞれ独立に選択され、ここで、当該群内の各選択肢は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ_１－４アルキル、オキソ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ_５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ_７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ_１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１－４アルキル）_２、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ及びＣ_１－４ハロゲン化アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、３又は４個の置換基で任意に置換されるか、又は、Ｒ_１０及びＲ_１１は、それらに結合される原子と共に３～１４員環を形成する。

いくつかの実施形態において、Ｒ_１は、－Ｓ－Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ_２－８アルケニル、Ｃ_２－８アルキニル、Ｃ_３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ_６－１２ジシクロ脂環式基、６～１２員ジシクロヘテロ脂環式基、Ｃ_５－８アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリールから選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ_２－８アルケニル、Ｃ_２－８アルキニル、Ｃ_３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ_６－１２ジシクロ脂環式基、６～１２員ジシクロヘテロ脂環式基、Ｃ_５－８アリール、５～１０員ヘテロアリール、Ｃ_７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリールは、無置換又はそれぞれ任意に１、２、３又は４つのＲ^１ａで置換され、且つＲ^１ａは独立に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ_１－４アルキル、オキソ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７脂環基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ_５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ_７－１１ビシクロアリール、７～１１員ビシクロヘテロアリール、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ_１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１－４アルキル）_２、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ及びＣ_１－４ハロゲン化アルコキシから選択される。

上記Ｒ_１に列挙された任意の例示的な基は、いずれも任意に置換されると理解すべきである。即ち、上記Ｒ_１に列挙された任意の基は、状況に応じて任意に０、１、２、３又は４個のＲ^１ａで置換されてもよく、且つＲ^１ａは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ_１－４アルキル、オキソ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロゲン化アルコキシ、Ｃ_２－８アルケニル、Ｃ_２－８アルキニル、Ｃ_３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ_５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｒ_１４）、－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１４）、－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ_１４）、－Ｎ（Ｒ_１５）（Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｒ_１４））、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｒ_１４）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ_１５、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ_１５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_１５、－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１４）、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｒ_１４）、－ＳＲ_１５及び－ＯＲ_１５から独立に選択され、ここで、Ｒ_１３、Ｒ_１４及びＲ_１５は、出現毎に、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ_３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ_５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ_７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_３－７脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_６－１２ジシクロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（６～１２員ジシクロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_８－１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（８～１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_５－８アリール）及び－Ｃ_１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）からそれぞれ独立に選択され、ここで、当該群内の各選択肢は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ_１－４アルキル、オキソ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ_５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ_７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ_１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１－４アルキル）_２、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ及びＣ_１－４ハロゲン化アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、３又は４個の置換基で任意に置換されるか、又は、Ｒ_１３及びＲ_１４は、それらに連結されている原子と共に３～１４員環を形成する。

いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ_１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルから選択される。前記メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はシクロブチルは、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨ、モルホリニル、ピペリジニルからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１又は２個の置換基で任意に置換されてもよく、前記置換基は、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１又は２個の置換基で任意に置換されてもよい。例えば、いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ_１は、（１－ヒドロキシシクロプロピル）エチル、３－ヒドロキシシクロブチル、２－シアノエチル、２－ヒドロキシエチル、２－シアノ－１－シクロペンチルエチル、１－シアノプロパン、２－モルホリノエチル、エチル及び（１－メチルピペリジン－４－イル）メチルから選択される。

いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ_１は、ハロゲンから選択され、例えば、Ｆである。

いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ_１は、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びアゼチジンから選択され、前記ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びアゼチジンは、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１又は２個の置換基で任意に置換されてもよい。いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ_１は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロブチルから選択され、前記メチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はシクロブチルは、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨ、モルホリニル、ピペリジニルからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１又は２個の置換基で任意に置換されてもよく、前記置換基は、さらに、メチル、エチル、シクロペンチル、シクロプロピル、－ＣＮ、－ＯＨからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１又は２個の置換基で任意に置換されてもよい。

いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ_１は、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼチジンから選択される。例えば、いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ_１は、３，５－ジメチルピペラジニル、モルホリニル、３－ヒドロキシピロリジニル、４－メチルピペラジニル、４－エチルピペラジニル、４－ヒドロキシピペリジニル、１－メチルピペリジニル、１－エチルピペリジン－４－イル、１－メチルアゼチジン－３－イルから選択される。

いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ_１は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、ヒドロキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリノメチル、ヒドロキシシクロブチル、ヒドロキシシクロヘキシル、シアノエトキシ、シアノメチル、ピリジン－３－イル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル、４－メチルピペラジン－１－イル、１－メチルピペリジン－４－イル、モルホリニル、ピロリジン－３－イル、３－ヒドロキシピロリジン－１－イル、３－シアノピロリジン－１－イルから選択される。

いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ_１は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ_３－６脂環式基、４～６員ヘテロ脂環式基、Ｃ_５－８アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_３－７脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_５－８アリール）、－Ｃ_１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｎ（Ｒ_１０）（Ｒ_１１）から選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ_３－６脂環式基、４～６員ヘテロ脂環式基、Ｃ_５－８アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_３－７脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_５－８アリール）、－Ｃ_１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）はそれぞれ任意に０、１、２、３又は４個のＲ^１ａで置換され、且つＲ^１ａは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロゲン化アルコキシ、Ｃ_３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ_５－８アリール、５～７員ヘテロアリールから独立に選択され；且つＲ_１０、Ｒ_１１及びＲ_１２は、出現毎に、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ_３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基からそれぞれ独立に選択され、ここで、当該群内の各選択肢は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ及びＣ_１－４ハロゲン化アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、３又は４個の置換基で任意に置換されるか、又は、Ｒ_１０及びＲ_１１は、それらに連結されている原子と共に３～８員環を形成する。Ｒ_１は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ_３－６脂環式基、４～６員ヘテロ脂環式基、Ｃ_５－８アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_３－７脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_５－８アリール）、－Ｃ_１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）、－Ｎ（Ｒ_１０）（Ｒ_１１）から選択され、ここで、前記－Ｓ－Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－６アルコキシ、Ｃ_１－６ハロゲン化アルコキシ、Ｃ_３－６脂環式基、４～６員ヘテロ脂環式基、Ｃ_５－８アリール、５～１０員ヘテロアリール、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_３－７脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_５－８アリール）、－Ｃ_１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）はそれぞれ任意に０、１、２、３又は４個のＲ^１ａで置換されてもよく、且つＲ^１ａは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロゲン化アルコキシ、Ｃ_３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ_５－８アリール、５～７員ヘテロアリールから独立に選択され；且つＲ_１０、Ｒ_１１及びＲ_１２は、出現毎に、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ_３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基からそれぞれ独立に選択され、ここで、当該群内の各選択肢は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、オキソ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ及びＣ_１－４ハロゲン化アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、３又は４個の置換基で任意に置換されるか、又は、Ｒ_１０及びＲ_１１は、それらに連結されている原子と共に３～８員環を形成する。

いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ_１は、Ｈ、ハロゲン、－ＯＨ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、モルホリニル、ピリジル、及びピラゾリルから選択され、ここで、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、フェニル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピロリル、モルホリニル、ピリジル、ピラゾリルは、それぞれ任意に１又は２個のＲ^１ａで置換され、且つ、Ｒ^１ａは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、及びＣ_１－４ハロゲン化アルコキシから独立に選択される。

いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ_１は、Ｈ、メチル、メチルピペラジニル、ピロリジニル、メチルピペラジニル、ヒドロキシシクロブチル、メチルピラゾリル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、メチルピペリジニル、モルホリニル、ヒドロキシピロリジニルから選択される。

上記のＲ_１のいずれかの実施形態は、上記又は下記のＲ_２、Ｒ_３、Ｌ、ｎ及び環Ａのいずれかの実施形態と任意に組み合わせることができることを理解されたい。

上記のような式（Ｉ）において、Ｒ_２は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－ＮＲ_７Ｒ_８、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_３－６脂環式基及び４～６員ヘテロ脂環式基から選択されることができる。

いくつかの実施形態において、Ｒ_２はＨである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_２はハロゲンであり、例えば、Ｒ_２はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_２は－ＣＮである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_２は－ＮＯ_２である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、Ｃ_１－３アルキル又はＣ_１－３ハロゲン化アルキルであり、例えば、Ｒ_２は、任意に１つ又は複数のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピルから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、Ｃ_１－３アルコキシであり、例えば、Ｒ_２は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、Ｃ_３－６脂環式基であり、例えば、Ｒ_２は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_２は４～６員ヘテロ脂環式基であり、例えば、Ｒ_２は、オキセタニル、オキセタニル、アゼチニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_２は、－ＮＲ_７Ｒ_８であり、ここで、Ｒ_７及びＲ_８は、出現毎に、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等）、Ｃ_１－３ハロゲン化アルキル（例えば、１つ又は複数のフッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選択されるハロゲン原子で置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、Ｃ_１－３アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ）からそれぞれ独立に選択されるか、又はＲ_７、Ｒ_８及びそれらに連結されているＮ原子と共に３～６員環（例えば、ピロール、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ピラゾール、ピロリジン、ヘキサヒドロピリジン等）を形成する。

上記のＲ_２のいずれかの実施形態は、上記又は下記のＲ_１、Ｒ_３、Ｌ、ｎ及び環Ａのいずれかの実施形態と任意に組み合わせることができることを理解されたい。

上記のような式（Ｉ）において、Ｒ_３は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－ＮＲ_７Ｒ_８、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_３－６脂環式基及び４～６員ヘテロ脂環式基から選択されることができる。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３はＨである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３はハロゲンであり、例えば、Ｒ_３はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は－ＣＮである。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は－ＮＯ_２である。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１－３アルキル又はＣ_１－３ハロゲン化アルキルであり、例えば、Ｒ_３は、任意に１つ又は複数のハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）で置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピルから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_１－３アルコキシであり、例えば、Ｒ_３は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、Ｃ_３－６脂環式基であり、例えば、Ｒ_３は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニルから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は４～６員ヘテロ脂環式基であり、例えば、Ｒ_３はオキセタニル、チオキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニルから選択される。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３は、－ＮＲ_７Ｒ_８であり、ここで、Ｒ_７及びＲ_８は、出現毎に、Ｈ、Ｃ_１－３アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル等）、Ｃ_１－３ハロゲン化アルキル（例えば、１つ又は複数のフッ素、塩素、臭素、ヨウ素から選択されるハロゲン原子で置換されているメチル、エチル、プロピル、イソプロピル）、Ｃ_１－３アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ）からそれぞれ独立に選択されるか、又はＲ_７、Ｒ_８及びそれらに連結されているＮ原子と共に３～６員環（例えば、ピロール、ピリジン、ピリミジン、イミダゾール、ピラゾール、ピロリジン、ヘキサヒドロピリジン等）を形成する。

上記のＲ_３のいずれかの実施形態は、上記又は下記のＲ_１、Ｒ_２、Ｌ、ｎ及び環Ａのいずれかの実施形態と任意に組み合わせることができることを理解されたい。

いくつかの実施形態において、Ｒ_３とＲ_２は同じであってもよい。例えば、Ｒ_３とＲ_２はいずれもハロゲン、例えばＣｌであり、また、例えば、Ｒ_３とＲ_２はいずれもメチルである。一つの好ましい実施形態において、Ｒ_３及びＲ_２はいずれもＣｌである。一つの好ましい実施形態において、Ｒ_３及びＲ_２はいずれもＨである。

他のいくつかの実施形態において、Ｒ_３とＲ_２は異なってもよい。

上記のような式（Ｉ）において、Ｌは、（Ｃ＝Ｏ）、（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）、（（Ｃ＝Ｏ）－ＣＨ_２）、ＣＨ_２又は連結結合であってもよい。

いくつかの実施形態において、Ｌは（Ｃ＝Ｏ）である。

いくつかの実施形態において、Ｌは（Ｏ＝Ｓ＝Ｏ）である。

いくつかの実施形態において、Ｌは（（Ｃ＝Ｏ）－ＣＨ_２）である。

いくつかの実施形態において、ＬはＣＨ_２である。

いくつかの実施形態において、Ｌは連結結合である（即ち、Ｒ_１とＮ原子とは共有結合で直接連結されている）。

上記のＬのいずれかの実施形態は、上記又は下記のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、環Ａ及びｎのいずれかの実施形態と任意に組み合わせることができることを理解されたい。

上記のような式（Ｉ）において、ｎは１、２又は３である。

いくつかの実施形態において、ｎは１である。

いくつかの実施形態において、ｎは２である。

いくつかの実施形態において、ｎは３である。

上記のｎのいずれかの実施形態は、上記又は下記のＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｌ及び環Ａのいずれかの実施形態と任意に組み合わせることができることを理解されたい。

上記式（Ｉ）において、環Ａは窒素含有の芳香環であり、且つ、１）Ｇ１＝ＮＲ_４、Ｇ２＝ＣＲ_５；又は２）Ｇ１＝ＣＲ_４、Ｇ２＝ＮＲ_５；又は３）Ｇ１＝ＣＲ_４、Ｇ２＝Ｏ又はＳを満たし、ここで、Ｒ_４、Ｒ_５は、Ｈ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－６アルコキシからそれぞれ独立に選択され（Ｒ_４、Ｒ_５は、同一でも異なっていてもよい）るか；又はＲ_４、Ｒ_５は、それらに連結されている原子と共に３～８員環を形成する。

従って、本願における式（Ｉ）の化合物は、以下の構造の１つを有することができる。
（式中、ｎ、Ｌ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５は上記の通りである。）

（式中、ｎ、Ｌ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４、Ｒ_５は上記の通りである。）

（式中、ｎ、Ｌ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、Ｒ_４は上記の通りである。）

（式中、ｎ、Ｌ、Ｒ_１、Ｒ_２、Ｒ_３は上記の通りである。環Ｂは１つのＮ原子を含む３～８員環であり、Ｒ_ａはＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－６アルコキシから選択される。）

上記一般式（Ｉ）に示されているＲ_１、Ｒ_２、Ｒ_３、環Ａ、Ｌ及びｎ等の実施態様及び好ましい選択肢は、一般式（Ｉ－１）、一般式（Ｉ－２）、一般式（Ｉ－３）及び一般式（Ｉ－４）についても同様である。

いくつかの具体的な実施形態において、本願の式（Ｉ）の化合物は、対応する各実施例に示される化合物から選択される。
（２）式（II）の化合物

いくつかの式（ＩＩ）の化合物の実施形態において、Ｒ_１は、Ｃ_６－１２アリール（好ましくは、Ｃ_６－１０アリール）、５～１２員ヘテロアリール（好ましくは、５～１０員ヘテロアリール）から選択され、前記Ｃ_６－１２アリール（好ましくは、Ｃ_６－１０アリール）、５～１２員ヘテロアリール（好ましくは、５～１０員ヘテロアリール）は、１、２、３又は４個のＲ^１ｂでそれぞれ任意に置換され、Ｒ^１ｂは、出現毎に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ_１－４アルキル、オキソ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロゲン化アルコキシ、Ｃ_２－８アルケニル、Ｃ_２－８アルキニル、Ｃ_３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ_５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｒ_１４）、－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１４）、－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ_１４）、－Ｎ（Ｒ_１５）（Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｒ_１４））、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｒ_１４）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ_１５、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ_１５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_１５、－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１４）、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｒ_１４）、－ＳＲ_１５及び－ＯＲ_１５から独立に選択され、好ましくは、Ｒ^１ｂは、出現毎に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ_１－４アルキル、オキソ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロゲン化アルコキシ、Ｃ_２－８アルケニル、Ｃ_２－８アルキニル、Ｃ_３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ_５－８アリール、５～７員ヘテロアリールから独立に選択され、最も好ましくは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ_１－４アルキル、オキソ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシから選択される。

上記のような式（ＩＩ）において、Ｒ_１は、有機化学に一般的な任意のＣ_５－１６アリール又は５～１６員ヘテロアリールであってもよく、例えば、置換又は無置換のフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アズレニル、ビフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリン、キノリジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニルであり、且つ、上記の基が置換される場合、その置換基は、１、２、３又は４個のＲ^１ｂであり、ここで、Ｒ^１ｂは、出現毎に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ_１－４アルキル、オキソ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロゲン化アルコキシ、Ｃ_２－８アルケニル、Ｃ_２－８アルキニル、Ｃ_３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基から独立に選択され、好ましくは、Ｒ^１ｂは、出現毎に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ_１－４アルキル、オキソ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシから選択される。

いくつかの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）におけるＲ_１は、置換又は無置換のインダゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドール、トリアゾロピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピロロイミダゾールから選択され、Ｒ_１が置換される場合、置換基は、上記のような１、２、３又は４個のＲ^１ｂであり、好ましくは、１つ又は２つのＲ^１ｂであり、且つ各Ｒ^１ｂは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル及びＣ_１－４アルコキシから独立に選択される。

いくつかの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）におけるＲ_１は、置換又は無置換のインダゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドール、トリアゾロピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピロロイミダゾール又はピラゾロピリジルから選択され、Ｒ_１が置換される場合、置換基は、上記のような１、２、３又は４個のＲ^１ｂであり、好ましくは、１つ又は２つのＲ^１ｂであり、且つ各Ｒ^１ｂは、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、オキソ、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル及びＣ_１－４アルコキシから独立に選択される。

式（ＩＩ）におけるｍは０又は１（好ましくは、０）であってもよい。

上記のような式（ＩＩ）において、Ｒ_２の個数は１、２、３又は４個であり、且つ各Ｒ_２はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－ＮＲ_７Ｒ_８、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_３－６脂環式基及び４～６員ヘテロ脂環式基からそれぞれ独立に選択され、ここで、Ｒ_７及びＲ_８は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシからそれぞれ独立に選択され、又はＲ_７、Ｒ_８及びそれらに連結されているＮ原子と共に３～６員環を形成する。

いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ_２の個数は１、２、３又は４個であり、且つ各Ｒ_２はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－ＮＲ_７Ｒ_８、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシからそれぞれ独立に選択され、ここで、Ｒ_７及びＲ_８は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシからそれぞれ独立に選択されるか、又は、Ｒ_７、Ｒ_８及びそれらに連結されているＮ原子と共に３～６員環を形成する。

いくつかの好ましい実施形態において、式（ＩＩ）におけるＲ_２は、Ｈ、ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択される。

上記式（ＩＩ）におけるＲ_１、Ｒ_２及びｍの各選択肢及びその好ましい選択肢は任意に組み合わせることができる。その任意の組合せ方式はいずれも本出願の開示範囲内である。

いくつかの具体的な実施形態において、本願の式（ＩＩ）の化合物は、対応する各実施例に示される化合物から選択される。
二 化合物の製造方法

本願の式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＩ）の化合物は、当業者が化合物の具体的な構造に基づいて従来の有機合成方法により合成して得ることができる。

また、当業者は、本願の具体的な実施例の具体的な化合物の合成経路を参照して、反応原料及び反応条件を適切に調整して他の化合物を得る合成方法を得ることができる。
三 化合物の使用及び化合物を含有する組成物

実験により、本発明の式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＩ）の化合物は、ＴＧＦ－βの活性を阻害することができ、即ち、ＴＧＦ－β阻害剤として使用されることができることが示された。具体的には、本発明の式（Ｉ）の化合物及び式（ＩＩ）の化合物は、特にＴＧＦ－βＩ型受容体（ＴＧＦβＲｌ）を抑制するために、即ちＴＧＦ－β１阻害剤として使用されることができる。

第３の態様において、本願は、医薬組成物を提供し、それは、前述の本願の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物と、一種又は複数種の薬学的に許容可能な担体、アジュバント又は賦形剤と、を含む。

本願の医薬組成物は、製薬分野でよく知られている方法で調製することができ、様々な方法で投与することができ、これは所望局所治療又は全身治療に依存し且つ治療対象とする部位に依存する。投与は、局所投与（眼科投与及び粘膜への投与を含み、鼻内投与、膣投与及び直腸投与を含む）、肺部投与（例えば、粉末又はエアロゾルの吸入又は吹き込みによる投与（噴霧器による投与を含む）、気管内投与、鼻内投与、表皮投与及び経皮投与）、眼部投与、経口投与又は胃腸外投与であってもよい。眼部投与のための方法は局所投与（点眼剤）を含むことができ、結膜下、眼周又はガラス体内に注射するか又は手術方法で結膜嚢内に配置されたバルーンカテーテル又は眼科挿入物により導入される。胃腸外投与は、静脈内、動脈内、皮下、腹膜内又は筋肉内への注射又は点滴、又は頭蓋内（例えば、シース内又は脳内）投与を含む。胃腸外投与は、単回の注射用量の形態であってもよく、又は例えば連続輸液ポンプにより行うことができる。局所投与用医薬組成物及び調製物は、経皮パッチ、膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、ドリップ剤、坐剤、噴霧剤、液体及び粉剤を含むことができる。

固体担体が使用される場合、当該製剤は、錠剤の形態であるか、粉末又は顆粒の形態で硬質カプセルに入れられるか、又はトローチ又はロゼンジの形態であってもよい。固体担体は、結合剤、充填剤、錠剤化潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤等の従来の賦形剤等を含むことができる。必要に応じて、錠剤を従来の技術で膜コーティングすることができる。液体担体を使用する場合、当該製剤は、シロップ、乳濁液、軟膏、ソフトゲルカプセル、注射用滅菌担体、水性又は非水性液体懸濁液の形態であってもよく、又は、使用前に水又は他の適切な担体で復元できる乾燥製品であってもよい。液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、湿潤剤、非水性担体（食用油を含む）、防腐剤及び香味料及び／又は着色剤等の従来の添加剤を含んでもよい。胃腸外投与の場合、通常、担体は少なくともほとんどが滅菌水を含むが、生理食塩水、グルコース溶液等を使用してもよい。注射可能な懸濁液を使用してもよく、その場合、従来の懸濁剤を使用してもよい。従来の防腐剤、緩衝剤等を胃腸外剤形に添加してもよい。医薬組成物は、適切な量の活性成分（即ち、本願の化合物）を含む所望の配合物に適した従来の技術によって調製される。

胃腸外注射に適した組成物は、生理学的に許容可能な無菌の水性又は非水性の溶液、分散液、懸濁液又は乳濁液、並びに無菌の注射可能な溶液又は分散液用の無菌粉末を含んでもよい。適切な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶媒の例として、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、それらの適切な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）及び注射可能な有機エステル（例えば、オレイン酸エチル）を含む。

これらの組成物は、様々な賦形剤、例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、及び分散剤をさらに含んでもよい。微生物の作用を確実に阻害するために、様々な抗菌剤及び抗真菌剤（例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等）を使用してもよい。さらに、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム等を含んでもよい。吸収を遅らせる試薬（例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン）の使用によって、注射可能な医薬剤形の吸収を遅延させることができる。

経口投与用固形剤形には、カプセル、錠剤、丸剤、粉末及び顆粒が含まれる。このような固体投与形態において、活性化合物を、少なくとも一つの不活性賦形剤（又は担体）（例えば、クエン酸ナトリウム又はリン酸二カルシウム）と混合し、それは、さらに、以下のものを含んでもよい。（ａ）充填剤又は混合剤（例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸）、（ｂ）結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸エステル、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴム）、（ｃ）保湿剤（例えば、グリセロール）、（ｄ）崩壊剤（例えば、寒天－寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ又はタピオカ澱粉、アルギン酸、特定の合成ケイ酸エステル、炭酸ナトリウム）、（ｅ）溶液遮断剤（例えば、パラフィン）、（ｆ）吸収促進剤（例えば、四級アンモニウム化合物）、（Ｉ）湿潤剤（例えば、セチルアルコール及びグリセロールモノステアレート）、（ｈ）吸着剤（例えば、カオリン及びベントナイト）、及び（ｉ）潤滑剤（例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム）又はそれらの混合物。

類似した種類の固体組成物は、例えば、乳糖及び高分子量ポリエチレングリコール等を賦形剤とする軟質充填及び硬質充填ゲルカプセルの充填剤として使用することができる。

固形剤形（例えば、錠剤、糖衣錠、カプセル、丸剤、及び顆粒）は、コーティング及びシェル（例えば、腸溶コーティング及び当技術分野の既知の他のもの）で調製することができる。それは遮光剤を含んでもよく、それはさらに、腸管の特定の部位で遅延的に活性化合物又は様々な活性化合物を放出する活性化合物又は様々な活性化合物の組成物であってもよい。使用可能な被覆組成物の例は、ポリマー及びワックスである。活性成分はさらにマイクロカプセル化された形態であってもよく、適切な場合、一つ又は複数の前述の賦形剤を含んでもよい。

経口投与用液体剤形には、薬学的に許容可能な乳濁液、溶液、分散液、シロップ及びエリクシールが含まれる。活性化合物に添加して、液体剤形は、当技術分野で一般的に使用される不活性希釈剤（例えば、水又は他の溶媒）、可溶化剤、及び乳化剤（例えば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３―ブタンジオール、ジメチルホルムアミド）、油（具体的に、綿実油、ピーナッツ油、トウモロコシ油、オリーブ油、ヒマシ油、ゴマ油）、グリセリン、テトラヒドロフラノール、ポリエチレングリコール及びソルビタンの脂肪酸エステル又はこれらの物質の混合物等を含んでもよい。

組成物は、これらの不活性希釈剤以外にも、さらに、例えば、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、香味剤、調味剤、及び芳香剤を含んでもよい。

懸濁液は、活性化合物以外にも、懸濁剤、例えばエトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシ化エチレンソルビトール、ソルビタンエステル、微結晶繊維、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天―寒天及び黄耆ゲル又はこれらの物質の混合物等を含んでもよい。

本願の化合物の局所投与用剤形は、軟膏、粉末、スプレー及び吸入剤を含む。当該活性成分は、無菌の条件下で、生理学的に許容可能な担体及び必要な防腐剤、緩衝液、又は推進剤と混合する。眼科用製剤、眼科用軟膏、粉末及び溶液も、本願の範囲内に含まれる。

本願の化合物の医薬組成物及び剤形における量は、当業者が必要に応じて適切に決定することができ、例えば、本願の化合物は、治療有効量で医薬組成物又は剤形中に存在してもよい。

第４の態様において、本願は、ＴＧＦ－β（特にＴＧＦ－β１）関連疾患又は病症治療用医薬の製造における、本願の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物、或いは、上記医薬組成物の使用に関する。

第５の態様において、本願は、ＴＧＦ－β（特にＴＧＦ－β１）関連疾患又は病症を治療する方法をさらに提供し、前記方法は、必要な患者に治療有効量の本願の式（Ｉ）又は式（ＩＩ）の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくは異性体混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、そのプロドラッグ、又はその代謝物、或いは上記医薬組成物を投与することを含む。ここで、前記患者は、好ましくは哺乳動物であり、より好ましくはヒト患者である。投与経路は、経口、外用（外部塗布、スプレーイング等を含むが、これらに限定されない）、胃腸外（皮下、筋肉、皮質、及び静脈含む）投与、気管支投与、又は経鼻投与等であってもよい。投与量は治療有効量であり、当業者が実際の必要に応じて決定することができる。

本願において、「ＴＧＦ－β（特にＴＧＦ－β１）関連疾患又は病症」は、癌、ウイルス感染、慢性腎炎、急性腎炎、糖尿病性腎症、骨粗鬆症、関節炎、創傷治癒、瘢痕、潰瘍、角膜創傷、心臓弁膜狭窄、充血性心臓壊死、神経機能障害、アルツハイマー症候群、腹膜又は皮下癒着、動脈硬化症、皮膚線維症及び脂肪流失による皮膚老化、骨障害又は軟骨細胞障害、低リン血症障害及び器官線維症、特に肝細胞癌、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、黒色腫、中皮腫、肺癌、前立腺癌、膜腺癌、精巣癌、甲状腺癌、扁平上皮癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、子宮癌、横紋筋肉腫、腎線維症、肝線維症、肺線維症、皮膚瘢痕、皮膚線維症及び脂肪流失による皮膚老化等であってもよい。

いくつかの実施形態において、前記ＴＧＦ－β関連疾患又は病症は、癌である。本願の化合物は、例えば、癌細胞の増殖、転移等を阻害するために用いられる。

例示的な癌は、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、小腸癌、結腸癌、直腸癌、肛門癌、子宮内膜癌、頭頸部癌（例えば、喉、喉頭、鼻咽頭、口腔咽頭、唇部及び口腔の癌）、腎臓癌、肝癌（例えば、肝細胞癌、胆管細胞癌）、肺癌（例えば、腺癌、小細胞肺癌及び非小細胞肺癌、小細胞癌及び非小細胞癌、気管支癌、気管支腺癌、胸膜肺芽腫）、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、子宮癌、食道癌、胆嚢癌、膵臓癌（例えば、膵外分泌癌）、甲状腺癌、副甲状腺癌、皮膚癌（例えば、鱗状細胞癌、カポジ肉腫、メルケル（Ｍｅｒｋｅｌ）細胞皮膚癌）及び脳癌（例えば、星状細胞腫、神経管胚細胞腫瘍、上衣下腫、神経外胚葉腫、松果体腫瘍）を含む。

別の例示的な癌は、造血系悪性腫瘍、例えば白血病又はリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキン又は非ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性腫瘍（例えば、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症及び本態性骨髄線維症）、ワッテスタゾンマクログロブリン血症、毛細胞リンパ腫、慢性骨髄性リンパ腫、急性リンパ芽球性リンパ腫、ＡＩＤＳ関連のリンパ腫及びバーキットリンパ腫を含む。

別の例示的な癌は、眼腫瘍、神経膠芽腫、黒色腫、横紋筋肉腫、リンパ肉腫及び骨肉腫を含む。

いくつかの好ましい実施形態において、前記ＴＧＦ－β関連疾患又は病症は、肝細胞癌、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、黒色腫、間皮腫、肺癌、前立腺癌、膜癌、精巣癌、甲状腺癌、鱗状細胞癌、神経膠芽腫、神経芽腫、子宮癌及び横紋筋肉腫から選択される。

いくつかの別の実施形態において、前記ＴＧＦ－β関連疾患又は病症は、骨格障害及び軟骨細胞障害から選択される。このような骨格障害及び軟骨細胞障害は、軟骨の発育不良、軟骨低形成症、小人症、致死性軟骨形成不全症（ＴＤ）（臨床形態ＴＤ Ｉ及びＴＤ ＩＩ）、アペール（Ａｐｅｒｔ）症候群、クルーゾン（Ｃｒｏｕｚｏｎ）症候群、ジャクソン-ワイス（Ｊａｃｋｓｏｎ－Ｗｅｉｓｓ）症候群、ブール－スティーブソン脳回状皮膚症候群（Ｂｅａｒｅ－Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ｃｕｔｉｓ ｇｙｒａｔｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、ファイファー（Ｐｆｅｉｆｆｅｒ）症候群及び頭蓋縫合早期癒合症を含むが、これらに限定されない。

いくつかの別の実施形態において、前記ＴＧＦ－β関連疾患又は病症は、低リン血症障害である。前記低リン血症障害は、例えば、Ｘ連鎖性低リン酸塩血性くる病（Ｘ－Ｉｉｎｋｅｄ ｈｙｐｏｐｈｏｓｐｈａｔｅｍｉｃ ｒｉｃｋｅｔｓ）、常染色体劣性低リン血症性くる病（ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ ｈｙｐｏｐｈｏｓｐｈａｔｅｍｉｃ ｒｉｃｋｅｔｓ）、常染色体優性低リン血症性くる病（ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｄｏ分間ａｎｔ ｈｙｐｏｐｈｏｓｐｈａｔｅｍｉｃ ｒｉｃｋｅｔｓ）及び腫瘍誘発の骨軟化症（ｔｕｍｏｒ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｏｓｔｅｒｏｍａｌａｃｉａ）を含む。

いくつかの別の実施形態において、前記ＴＧＦ－β関連疾患又は病症は、線維化疾患から選択される。例示的な線維化疾患は、肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性繊維化、リウマチ性関節炎及び創傷治癒を含む。

いくつかの好ましい実施形態において、前記ＴＧＦ－β関連疾患又は病症は、皮膚疾患、特に皮膚瘢痕、皮膚線維症及び脂肪流失による皮膚老化等である。

以下、具体的な実施例を参照して本願をさらに説明する。
実施例

以下、本明細書で説明される実施例は単に説明するために用いられ、本発明の様々な態様及び実施形態を例として説明するために用いられ、いかなる方式で本発明の保護しようとする範囲を限定するものではない。

特に断らない限り、全ての反応物の原料はいずれも市販のものである。合成実験及び生成物分析検出に用いられる機器等はいずれも有機合成において一般的に使用される一般的な機器及び装置である。特に明記されていない反応条件及び検出条件は、いずれも有機合成及び薬学的に常用される反応条件及び検出条件である。

実施例１：１－（２－（４－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）エタン－１－オン

化合物１の合成経路：

合成方法：
中間体１－ｂ：２－ブロモ－１－（６－メチルピリジン－２－イル）エタン－１－オンの合成

原料１－ａ（２．０ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのアセトニトリルに溶解させ、ｐ－トルエンスルホン酸（３．８ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）を添加し、次に８０℃まで昇温した後、ＮＢＳ（２．６ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を２時間継続して複数回に分けて添加し、添加した後、８０℃で３時間反応させた。ＴＬＣで原料の反応完了をモニタリングした後、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加してクエンチし、ＥＡで２回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムで精製して中間体１－ｂを１．８ｇ取得し、収率は５７．２％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_８Ｈ_９ＢｒＮＯに対する計算値が２１４．１であり、測定値が２１４．１である。

中間体１－ｃ：２－（６－メチルピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾールの合成

中間体１－ｂ（８００．０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのトルエンに溶解し、炭酸水素ナトリウム（９４２．４ｍｇ、１１．２ｍｍｏｌ）と２－アミノピロリジン塩酸塩（８９６．４ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に昇温して一晩反応させた。ＴＬＣで原料の反応完了をモニタリングし、反応液に水を添加してクエンチし、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムで精製して中間体１－ｃを３１３．８ｍｇ取得し、収率は４１．９％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋＋：Ｃ_１２Ｈ_１４Ｎ_３に対する計算値が２００．１であり、測定値が２００．２である。

中間体１－ｄ：３－ブロモ－２－（６－メチルピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾールの合成

中間体１－ｃ（３１３．８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＣＭに溶解し、室温でＮＢＳ（２７９．５ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を５分間に複数回に分けて添加した。直ちにＴＬＣで原料が完全に反応したことをモニタリングし、反応液に水を添加してクエンチし、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムで精製して中間体１－ｄを２８９．７ｍｇ取得し、収率は６６．４％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_１２Ｈ_１３Ｎ_３Ｂｒに対する計算値が２７８．０であり、測定値が２７８．０である。

中間体１－１：２－（４－ブロモピリジン－２－イル）－３ａ，４，６，６ａ－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

２－アルデヒド－４－ブロモピリジン（０．８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのｔｅｒｔ－ブタノールに溶解し、３，４－ジアミノピロリジン－１－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１．１ｇ、５．６ｍｍｏｌ）、ヨウ素（１．６ｇ、６．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１．２ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を添加し、７０℃に昇温して３時間反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、５％のチオ硫酸ナトリウム水溶液を添加して反応をクエンチし、ＥＡを添加して抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、中間体１－１を１．４ｇ取得し、収率は８８．９％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_１５Ｈ_２０ＢｒＮ_４Ｏ_２に対する計算値が３６７．１であり、測定値が３６７．１である。

中間体１－２：２－（４－ブロモピリジン－２－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

中間体１－１（１．４ｇ、３．８ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＤＭＳＯに溶解し、ＩＢＸ（２．１ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を添加し、５０℃に昇温して一晩反応させた。反応終了後、室温まで冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加して反応をクエンチし、ＥＡを添加して抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、中間体１－２を１．２ｇ取得し、収率は８４．７％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_１５Ｈ_１８ＢｒＮ_４Ｏ_２に対する計算値が３６５．１であり、測定値が３６５．１である。

中間体１－３：２－（４－ブロモピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

中間体１－２（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのＴＨＦに溶解し、０℃に降温し、ＮａＨ（６０％）（０．２ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加し、０．５時間撹拌し、ＳＥＭＣｌ（０．８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、室温まで昇温して撹拌し、反応終了後、水を添加してクエンチし、ＥＡを添加して抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、中間体１－３を１．２ｇ取得し、収率は７５．２％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_２１Ｈ_３２ＢｒＮ_４Ｏ_３Ｓｉに対する計算値が４９５．１であり、測定値が４９５．１である。

中間体１－４：（２－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－４－イル）ボロン酸の合成

中間体１－３（２００．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのジオキサンに溶解し、ビスボロン酸ピナコールエステル（２０７．５ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）とＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２９．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで置換し、酢酸カリウム（１２０．５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加し、再び窒素ガスで置換し、８０℃に昇温して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、中間体１－４の粗製品を得て、そのまま次の反応に用いた。

中間体１－５：２－（４－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

中間体１－４の反応フラスコに２ｍｌの水及び炭酸カリウム（１１１．６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を添加し、さらに１０ｍｌのジオキサンに溶解した中間体１－ｄ（１１４．１ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（２９．７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで置換し、１００℃に昇温して一晩反応させた。反応液を室温まで冷却し、濃縮した後、シリカゲルカラムで精製し、中間体１－５を８６．５ｍｇ取得し、収率は３５．２％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_３３Ｈ_４４Ｎ_７Ｏ_３Ｓｉに対する計算値が６１４．３であり、測定値が６１４．３である。

中間体１－６：２－（４－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾールの合成

中間体１－５（６０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＣＭに溶解し、臭化亜鉛（４４．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで置換し、室温で一晩反応させた。反応液を濃縮して溶媒を除去した後、２０ｍｌのＴＨＦに溶解し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和食塩水を添加して１回ずつ洗浄し、濃縮して中間体１－６の粗製品４６．４ｍｇを取得し、収率は９２．８％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_２８Ｈ_３６Ｎ_７ＯＳｉに対する計算値が５１４．３であり、測定値が５１４．３である。

中間体１－７：１－（２－（４－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンの合成

中間体１－６（４６．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＣＭに溶解させ、室温でトリエチルアミン（１８．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、さらにアセチルクロリド（１４．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で０．５時間撹拌した。反応終了後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭを添加して抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、調製プレートで精製し、中間体１－７を２７．４ｍｇ取得し、収率は５４．８％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_３０Ｈ_３８Ｎ_７Ｏ_２Ｓｉに対する計算値が５５６．３であり、測定値が５５６．３である。

化合物１：１－（２－（４－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）エタン－１－オンの合成

中間体１－７（２７．４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を４ｍｌのメタノールに溶解し、２ｍｌの濃塩酸を添加し、５０℃で３時間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、さらに逆相シリカゲルカラムで精製し、最終生成物を６．２ｍｇ取得し、収率は２９．６％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_２４Ｈ_２４Ｎ_７Ｏに対する計算値が４２６．２であり、測定値が４２６．２である。

実施例２：２－（４－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール

化合物２の合成経路：

合成方法：
化合物２：２－（４－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾールの合成

中間体１－５（３６．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を４ｍｌのメタノールに溶解し、２ｍｌの濃塩酸を添加し、５０℃で３時間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、さらに逆相シリカゲルカラムで精製し、最終生成物を４．１ｍｇ取得し、収率は１７．９％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_２２Ｈ_２２Ｎ_７に対する計算値が３８４．２であり、測定値が３８４．２である。

実施例３：５－メチル－２－（４－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール

化合物３の合成経路：

合成方法：
化合物３：５－メチル－２－（４－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロール［３，４－ｄ］イミダゾールの合成

中間体１－６（５０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び３０％ホルムアルデヒド水溶液（１１．７ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＣＭに溶解し、室温で０．５時間撹拌し、０℃に降温してトリアセチル水素化ホウ素ナトリウム（８２．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間反応させ、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。濃縮物を４ｍｌのメタノールに溶解し、２ｍｌの濃塩酸を添加し、５０℃で２時間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製し、最終生成物を３．２ｍｇ取得し、収率は８．３％であった。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ） δ８．６１（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．７４－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．４１（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５９（ｓ，４Ｈ），４．２７－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．２１（ｓ，３Ｈ），３．０７－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．７９－２．７２（ｍ，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ）．

実施例４：（４－メチルピペラジン－１－イル）（２－（４－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）ケトン（ＭＤＩ－９８０）

化合物４の合成経路：

合成方法：
化合物４：（４－メチルピペラジン－１－イル）（２－（４－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）ケトンの合成

中間体１－６（４０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＣＭに溶解し、システムにトリホスゲン（２３．１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、システムを０℃に降温し、トリエチルアミン（８０．８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を滴下し、０．５時間反応させ、システムにＮ－メチルピペリジン（８．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温に昇温して反応させた。反応終了後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。濃縮物を４ｍｌのメタノールに溶解し、２ｍｌの濃塩酸を添加し、５０℃で２時間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、調製プレートで精製し、最終生成物を２．２ｍｇ取得し、収率は５．５％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_２８Ｈ_３２Ｎ_９Ｏに対する計算値が５１０．３であり、測定値が５１０．３である。

実施例５：３－（１Ｈ－インダゾール５－イル）－２－（６－メチルピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパン［３，４］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール

化合物５の合成経路：

合成方法
中間体５－２：３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

中間体５－１（５．０ｇ、６０．１ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのＤＣＭに溶解し、トリエチルアミン（２０ｍｌ）を添加し、（ＢＯＣ）_２Ｏ（１５．８ｇ、７２．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温で３時間反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液を添加し、ＤＣＭで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して濃縮し、中間体５－２を７．６ｇ取得し、収率は６９．０であった。

中間体５－３：２－オキソ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

ロジウム（ＩＶ）酸化物（６４．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＮａＩＯ_４（３３．６ｇ、１０％）溶液に溶解し、室温で０．５時間反応させ、１６８ｍｌのＥＡに溶解した中間体５－２（７．６ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）溶液を添加し、室温で一晩反応させた。水を添加し、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、カラムを通して中間体５－３を９．０ｇ取得した。

中間体５－４：３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－オンの合成

中間体５－３（９．０ｇ、４５．６ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＤＣＭに溶解し、ＴＦＡ（８ｍｌ）を添加し、室温で２時間反応させた。飽和塩化アンモニウム溶液を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、中間体５－４を５．０ｇ取得した。

中間体５－５：２－メトキシ－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－エンの合成

中間体５－４（５．０ｇ、５１．５ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＤＣＭに溶解し、テトラフルオロロウ酸トリメチルオキソニウム（１６．８ｇ、１１３．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間反応させた。飽和炭酸ナトリウム溶液を添加してクエンチし、ろ過し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して中間体５－５を４．０ｇ取得した。

中間体５－６：３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－エン－２－アミン塩酸塩の合成

中間体５－５（４．０ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのエタノールに溶解し、ＮＨ_４Ｃｌ（５．８ｇ、１０８．０ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で２時間反応させた。濃縮して中間体５－６を２．０ｇ取得した。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_５Ｈ_９Ｎ_２に対する計算値が９７．１であり、測定値が９７．１である。

中間体５－７：２－（６－メチルピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパン［３，４］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾールの合成

中間体１－ｂ（４００．０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのトルエンに溶解し、中間体５－６（２１６．０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、炭酸水素ナトリウム（４７１．０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で一晩反応させた。濃縮してカラムで１２０．０ｍｇを取得し、収率は３０．４％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_１３Ｈ_１４Ｎ_３に対する計算値が２１２．１であり、測定値が２１２．１である。

中間体５－８：３－ブロモ－２－（６－メチルピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパン［３，４］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾールの合成

中間体５－７（１２０．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＣＭに溶解し、複数回に分けてＮＢＳ（１０１．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で０．５時間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、ＤＣＭで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、精製して１２０．０ｍｇを取得し、収率は７２．９％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_１３Ｈ_１３ＢｒＮ_３に対する計算値が２９０．０であり、測定値が２９０．０である。

化合物５：３－（１Ｈ－インダゾール５－イル）－２－（６－メチルピリジン－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパン［３，４］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾールの合成

中間体５－８（２０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサシクロペンタニル－２－イル）－１Ｈインダゾール（３０．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの１、４－ジオキサン及び１ｍｌのＨ_２Ｏに溶解し、炭酸カリウム（２８．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで保護し、反応システムにＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（５．１ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加した。１００℃で４時間反応させた。ろ過、濃縮、精製して生成物を４．８ｍｇ取得し、収率は１４．２％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_２０Ｈ_１８Ｎ_５に対する計算値が３２８．２であり、測定値が３２８．２である。

実施例６：（２－（４－（４－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（ピロリジン－１－イル）ケトン

化合物６の合成経路：

合成方法
中間体６－１：２－（１Ｈ－イミダゾール４－イル）－６－メチルピリジンの合成

中間体１－ｂ（０．８ｇ、３．７ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのエチレングリコールに溶解させ、酢酸ホルムアミジン（２．０ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下で、１３０℃で２時間反応させた。室温まで冷却し、水を添加し、ｐＨを１０に調整し、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して中間体６－１を４００．０ｍｇ得た。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_９Ｈ_１０Ｎ_３に対する計算値が１６０．１であり、測定値が１６０．１である。

中間体６－２：２－メチル－６－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）ピリジンの合成

中間体６－１（４００．０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＴＨＦに溶解し、ＮａＨ（１２０．０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、６０％）を添加し、０℃で０．５時間反応させ、ＳＥＭＣｌ（６２８．４ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間反応させ、飽和塩化アンモニウム溶液を添加してクエンチし、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してカラムを通して中間体６－２を１４０．０ｍｇ取得し、収率は１９．３％であった。

中間体６－３：２－（５－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール４－イル）－６－メチルピリジンの合成

中間体６－２（１４０．０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＣＭに溶解し、ＮＢＳ（７７．５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を複数回に分けて添加し、室温で１０分間反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮してカラムに通し、中間体６－３を９０．０ｍｇ取得し、収率は５０．５％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_１５Ｈ_２３ＢｒＮ_３ＯＳｉに対する計算値が３６８．１であり、測定値が３６８．１である。

中間体６－４：２－（４－（４－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

中間体１－３（３００．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解し、酢酸カリウム（１７８．０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ビスボロン酸ピナコールエステル（１８４．０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下で、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４５．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、８５℃で一晩反応させ、中間体６－３（９０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１７８．０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、１ｍｌのＨ_２Ｏ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４５．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で６時間反応させ、濾過して濃縮精製して中間体６－４を５０．０ｍｇ取得し、収率は１１．５％であった。

中間体６－５：（２－（４－（４－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（ピロリジン－１－イル）ケトンの合成

中間体６－４（５０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＣＭに溶解し、窒素ガスの保護下で、ＺｎＢｒ_２（３２．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩反応させた。トリエチルアミン（１ｍｌ）を添加し、室温で０．５時間反応させ、ピロリジン－１－カルボニルクロリド（１０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で２時間反応させ、水を添加し、ＤＣＭで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮精製して中間体６－５を２０．０ｍｇ取得し、収率は４２．９％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_３６Ｈ_５３Ｎ_８Ｏ_３Ｓｉ_２に対する計算値が７０１．４であり、測定値が７０１．４である。

化合物６：（２－（４－（４－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）ピリジン－２－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）（ピロリジン－１－イル）ケトンの合成

中間体６－５（２０．０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を２ｍｌのメタノールに溶解し、塩酸１ｍｌを添加し、５０℃で３時間反応させた。濃縮し、アンモニア水を添加して塩基を調整し、濃縮精製して生成物を４．７ｍｇ取得し、収率は３７．４％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_２４Ｈ_２５Ｎ_８Ｏに対する計算値が４４１．２であり、測定値が４４１．２である。

実施例７：（４－メチルピペラジン－１－イル）（２－（４－（３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）ケトン

化合物７の合成経路：

合成方法：
中間体７－１：２－メチル－６－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジンの合成

１－（６－メチルピリジン－２－イル）エタン－１－オン（１．０ｇ、７．４ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦ－ＤＭＡに溶解し、１１０℃で２０時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、黄色固体まで濃縮した。固体を８ｍｌのエタノールに溶解し、４ｍｌのヒドラジン水和物を添加し、９０℃で３０分間反応させ、反応液に水を添加し、ＥＡで２回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製品中間体７－１を合計１．１ｇ取得し、収率は９０．２％であった。

中間体７－２：２－メチル－６－（１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ピリジンの合成

中間体７－１（１．１ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＣＭに溶解し、ｐ－トルエンスルホン酸（１．３ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加し、室温でＤＨＰ（０．７ｍｌ、８．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で２時間反応させた。反応液に水を添加し、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、中間体７－２を合計１．６ｇ取得し、収率は９５．５％であった。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ ７．７９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７０－７．６７（ｍ，１Ｈ），７．６３－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．０８（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），５．５１－５．４８（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．１１（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．７２（ｍ，１Ｈ），２．６２（ｓ，３Ｈ），２．１６－２．１１（ｍ，３Ｈ），１．７７－１．７１（ｍ，３Ｈ）．

中間体７－３：２－（４－ブロモ－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－６－メチルピリジンの合成

中間体７－２（２５０．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＣＭに溶解し、ｐ－ＮＢＳ（２７４．３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１５分間撹拌し、反応を終了した。反応液に水を添加し、ＤＣＭで２回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、中間体７－３を合計２２３．２ｍｇ取得し、収率は６７．４％であった。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ７．７７－７．７４（ｍ，２Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），５．５１－５．４８（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７７－３．６９（ｍ，１Ｈ），２．６７（ｓ，３Ｈ），２．１７－２．００（ｍ，３Ｈ），１．７４－１．６４（ｍ，３Ｈ）．

中間体７－４：２－（４－（３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

２－（４－ブロモピリジン－２－イル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５－（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（３００．０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及びビスボロン酸ピナコール（１８４．５ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を８ｍｌのジオキサンに溶解し、溶液に酢酸カリウム（１１８．９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４５．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで置換し、９０℃で１６時間反応させた。反応液を室温まで下げ、反応液に中間体７－３（１９５．１ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２５１．１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（４５．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、２ｍｌの水を添加し、窒素ガスで置換し、１００℃で２４時間反応させた。反応液をろ過し、ろ液に水を添加し、ＥＡで２回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、中間体７－４を合計２０３．６ｍｇ取得し、収率は５０．８％であった。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ８．３８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３２－８．２７（ｍ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．５８（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），６．０７－６．０２（ｍ，２Ｈ），５．５１－５．４７（ｍ，１Ｈ），４．６１－４．４４（ｍ，４Ｈ），４．１３－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．６２－３．５４（ｍ，２Ｈ），２．５３（ｓ，３Ｈ），２．２２－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．７２－１．６４（ｍ，３Ｈ），１．５３（ｓ，９Ｈ），０．９５－０．８５（ｍ，２Ｈ），－０．０６（ｓ，９Ｈ）．

中間体７－５：２－（４－（３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾールの合成

中間体７－４（６５．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＣＭに溶解し、ＺｎＢｒ_２（１１０．９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で撹拌した。反応終了後、アンモニア水を添加してクエンチし、ＤＣＭを添加して抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、中間体７－５を合計５５．１ｍｇ取得し、収率は９９．７％であった。

中間体７－６：（４－メチルピペラジン－１－イル）（２－（４－（３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）ケトンの合成

中間体７－５（５５．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（２９．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＣＭに溶解し、０℃に降温して溶液にトリエチルアミン（９９．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、５分間反応させ、システムにＮ－メチルピペラジン（１９．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、室温に昇温して撹拌した。反応終了後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。シリカゲルカラムで精製し、中間体７－６を合計３５．２ｍｇ取得し、収率は５１．９％であった。

化合物７：（４－メチルピペラジン－１－イル）（２－（４－（３－（６－メチルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリジン－２－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）ケトンの合成

中間体７－６（３５．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を４ｍｌのメタノールに溶解し、２ｍｌの濃塩酸を添加し、４５℃で６時間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加してアルカリ性に調整し、濃縮し、精製し、最終生成物を５．０ｍｇ取得し、収率は２０．８％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ_２５Ｈ_２８Ｎ_９Ｏに対する計算値が４７０．２であり、測定値が４７０．２である。

実施例８：２－（６－メチルピリジン－２－イル）－３－（２－（１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパン［３，４］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール

化合物８の合成経路：

合成方法：
中間体８－１：２－（４－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパン［３，４］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾ－３－イル）ピリジン－２－イル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾ－５（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

中間体１－３（４００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を２０ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解し、酢酸カリウム（２３８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ビスボロン酸ピナコールエステル（２４６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで保護し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加して８５℃で一晩反応させ、中間体５－８（２５８．０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（２８０．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２ｍｌのＨ_２Ｏ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（６０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で８時間反応させ、濾過して濃縮し、カラムにより精製して中間体８－１を１２０．０ｍｇ取得し、収率は２３．７％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ_３４Ｈ_４４Ｎ_７Ｏ_３Ｓｉに対する計算値が６２６．３であり、測定値が６２６．３である。

化合物８：２－（６－メチルピリジン－イル）－３－（２－（１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－４－イル）－５，５ａ，６，６ａ－テトラヒドロシクロプロパン［３，４］ピロロ［１，２－ａ］イミダゾールの合成

中間体８－１（５．０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を５ｍｌのメタノールに溶解させ、１ｍｌの濃塩酸を添加し、室温で１０分間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールに溶解させ、０．５ｍｌのアンモニア水を添加してアルカリ性に調整し、濃縮し、精製し、最終生成物を１．８ｍｇ取得し、収率は５６．９％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ_２３Ｈ_２２Ｎ_７に対する計算値が３９６．２であり、測定値が３９６．２である。
実施例９乃至１１

以下の実施例は、実施例１の合成経路に従って、適切な開始原料を用いて調製した。

実施例１２乃至１３
以下の実施例は、実施例３の合成経路に従って、適切な開始原料を用いて調製した。

実施例１４乃至１５
以下の実施例は、実施例４の合成経路に従って、適切な開始原料を用いて調製した。

実施例１６乃至２１
以下の実施例は、実施例５の合成経路に従って、適切な開始原料を用いて調製した。

実施例２２乃至２３
以下の各実施例の化合物は、実施例７の合成経路に従って、適切な開始原料を用いて調製した。

実施例２５乃至２６
以下の各実施例の化合物は、実施例３の合成経路に従って、適切な開始原料を用いて調製した。

実施例２７乃至３４
以下の各実施例の化合物は、実施例４の合成経路に従って、適切な開始原料を用いて調製した。

実施例３５乃至３６
以下の各実施例の化合物は、実施例５の合成経路に従って、適切な開始原料を用いて調製した。

実施例３７乃至６０
以下の各実施例の化合物は、実施例７の合成経路に従って、適切な開始原料を用いて調製した。

実施例６１：（４－メチルピペラジン－１－イル）（２－（４－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）ケトン

化合物６１の合成経路：

合成方法：
中間体６１－１：２－（６－メチルピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジンの合成

２－ブロモ－１－（６－メチルピリジン－２－イル）エタン－１－オン（５００．０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、モルホリン－３－イミン塩酸塩（３１８．０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（１．２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、８０℃に加熱して一晩反応させた。反応終了後、水を添加してクエンチし、ＥＡで２回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製して中間体６１－１を合計２８２．０ｍｇ取得し、収率は５６．１％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ_１２Ｈ_１４Ｎ_３Ｏに対する計算値が２１６．１であり、測定値が２１６．１である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ７．７０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６２－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９４（ｓ，２Ｈ），４．１１（ｓ，４Ｈ），２．５８（ｓ，３Ｈ）．

中間体６１－２：３－ヨード－２－（６－メチルピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジンの合成

中間体６１－１（２０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）とＮＩＳ（４８．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を１ｍｌのＤＭＦに溶解し、６０℃に加熱して４時間反応させた。反応終了後、水を添加してクエンチし、ＥＡで２回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、濃縮し、精製して中間体６１－２を合計２３．０ｍｇ取得し、収率は７２．６％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ_１２Ｈ_１３ＩＮ_３Ｏに対する計算値が３４２．０であり、測定値が３４２．０である。

^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３） δ７．７６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｓ，２Ｈ），４．１４（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．６４（ｓ，３Ｈ）.

中間体６１－３：２－（４－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

２－（４－ブロモピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５－（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（７６．３ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの１，４－ジオキサンに溶解し、酢酸カリウム（２０．１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ビスボロン酸ピナコールエステル（５８．６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（７．５ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下で１００℃で一晩反応させた。室温まで冷却し、中間体６１－２を（３５．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２８．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、２ｍｌのＨ_２ＯとＰｄ－１２７（７．８ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスの保護下で１００℃で５時間反応させ、室温まで冷却し、水を添加し、ＥＡで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、精製して中間体６１－３を４２．０ｍｇ取得し、収率は６５．０％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ_３３Ｈ_４４Ｎ_７Ｏ_４Ｓｉに対する計算値が６３０．３であり、測定値が６３０．３である。

中間体６１－４：２－（６－メチルピリジン－２－イル）－３－（２－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－２－イル）ピリジン－４－イル）－５，６－ジヒドロ－８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジンの合成

中間体６１－３（４２．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＣＭに溶解し、臭化亜鉛（６０．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で一晩反応させた。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加して１０分間撹拌し、ＤＣＭで抽出し、飽和食塩水で１回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、中間体６１－４の粗製品を３５．０ｍｇ取得し、収率は９９．１％であった。

中間体６１－５：（４－メチルピペラジン－１－イル）（２－（４－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）ケトンの合成

中間体６１－４（３５．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＣＭに溶解し、０℃に冷却し、トリホスゲン（２４．５ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、５分間反応させ、トリエチルアミン（６６．９ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を滴下し、０．５時間反応させ、システムにＮ－メチルピペリジン（７．９ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温に昇温して反応させた。反応終了後、水を添加してクエンチし、ＤＣＭで抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、濃縮精製して中間体６１－５を３１．０ｍｇ取得し、収率は７１．５％であった。

化合物６１：（４－メチルピペラジン－１－イル）（２－（４－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－８Ｈ－イミダゾ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－３－イル）ピリジン－２－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）ケトンの合成

中間体６１－５（３１．０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を４ｍｌのメタノールに溶解し、２ｍｌの濃塩酸を添加し、５０℃で２時間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加してアルカリ性に調整し、濃縮し、調製プレートで精製し、最終生成物を４．６ｍｇ取得し、収率は１８．５％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ_２８Ｈ_３２Ｎ_９Ｏ_２に対する計算値が５２６．３であり、測定値が５２６．３である。

実施例６２：（４－メチルピペラジン－１－イル）（２－（４－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）ケトン

化合物６２の合成経路：

合成方法：
中間体６２－１：３－（６－メチルピリジン－２－イル）－３－オキソプロピオン酸エチルの合成

酢酸エチル（８７４．３ｍｇ、９．９ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのトルエンに溶解し、ナトリウムエトキシド（４５０．０ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間撹拌し、６－メチルピコリン酸メチル（５００．０ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加し、９５℃で１６時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、酢酸を添加してｐＨを７に調整した。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して粗製品の中間体６２を合計５３０．３ｍｇ取得し、収率は７７．３％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ_１１Ｈ_１３ＮＯ_３に対する計算値が２０８．１であり、測定値が２０８．２である。

中間体６２－２：３－（６－メチルピリジン－２－イル）－３－（（２－オキソピロリジン－１－イル）イミノ）プロピオン酸エチルの合成

中間体６２－１（４３０．０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのピリジンに溶解し、２－イミノピロリジン塩酸塩（２７５．２ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間反応させ、反応を終了した。反応液を濃縮してピリジンを除去し、濃縮液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、粗製品中間体６２－２を合計５８０．１ｍｇ取得し、収率は９６．６％であった。

中間体６２－３：２－（６－メチルピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－カルボン酸の合成

中間体６２－２（５８０．０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのトルエンに溶解し、ナトリウムエトキシド（２７２．７ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）を添加し、１００℃で１５時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し、反応液に水を添加し、２０分間撹拌し、濃塩酸でｐＨを４に調整し、ジクロロメタン：イソプロパノール＝１０：１で２回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、中間体６２－３の粗製品を合計３４０．２ｍｇ取得し、収率は６９．４％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ_１３Ｈ_１３Ｎ_３Ｏ_２に対する計算値が２４４．１であり、測定値が２４４．１である。

中間体６２－４：３－ブロモ－２－（６－メチルピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾールの合成

中間体６２－３（３４０．０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＦに溶解し、ＮＢＳ（２７２．１ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌し、反応を終了した。反応液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、中間体６２－４を合計３５０．１ｍｇ取得し、収率は９０．０％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ_１２Ｈ_１２ＢｒＮ_３に対する計算値が２７８．０であり、測定値が２７８．０である。

中間体６２－５：２－（４－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロキシピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

２－（４－ブロモピリジン－２－イル）－１－（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５－（１Ｈ）－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチル（１０６．９ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）及びビスボロン酸ピナコール（１０９．６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を８ｍｌのジオキサンに溶解し、溶液に酢酸カリウム（４２．３ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１６．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで置換し、９０℃で１６時間反応させた。反応液を室温まで下げ、中間体６２－４（６０．０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を４ｍｌのジオキサンに溶解し、炭酸カリウム（８９．２ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）とともに反応液を添加し、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ_２（１６．０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加し、３ｍｌの水を添加し、窒素ガスで置換し、１００℃で２０時間反応させた。反応液をろ過し、ろ液に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、中間体６２－５を合計７０．６ｍｇ取得し、収率は５２．９％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ_３３Ｈ_４３Ｎ_７Ｏ_３Ｓｉに対する計算値が６１４．３であり、測定値が６１４．５である。

中間体６２－６：２－（４－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１，４，５，６－テトラヒドロピロロ［３，４－ｄ］イミダゾールの合成

中間体６２－５（２６．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、臭化亜鉛（３８．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間撹拌し、反応液にアンモニア水を添加してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、中間体６２－６の粗製品を合計１６．３ｍｇ取得し、収率が７３．５％であった。

中間体６２－７：（４－メチルピペラジン－１－イル）（２－（４－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，６－ジヒドロ－ピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）ケトンの合成

Ｎ－メチルピペラジン（６．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を５ｍｌのジクロロメタンに溶解し、０℃に降温し、トリホスゲン（１８．４ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応液にトリエチルアミン（６２．９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、５分間反応させ、反応液に６２－６（１６．３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液を添加し、室温に昇温して撹拌した。反応終了後、水を添加してクエンチし、ジクロロメタンで抽出し、有機相を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、濃縮した。シリカゲルカラムで精製し、中間体６２－７を１５．２ｍｇ取得し、収率は３７．７％であった。

化合物６２：（４－メチルピペラジン－１－イル）（２－（４－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）－５，６－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［１，２－ｂ］ピラゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－４，６－ジヒドロ－ピロロ［３，４－ｄ］イミダゾール－５（１Ｈ）－イル）ケトンの合成

中間体６２－７（１５．２ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を４ｍｌのメタノールに溶解し、２ｍｌの濃塩酸を添加し、４５℃で１時間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加してアルカリ性に調整し、濃縮し、シリカゲルプレートで精製し、最終生成物を５．３ｍｇ取得し、収率は４４．４％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］＋：Ｃ_２８Ｈ_３１Ｎ_９Ｏに対する計算値が５１０．３であり、測定値が５１０．３である。

実施例６３：２－（４－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン

化合物６３の合成経路：

合成方法：
中間体６３－２：３－ブロモベンジジンメチルの合成

中間体６３－１（５．０ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）を５０ｍｌのメタノールに溶解し、反応液にナトリウムメトキシド（３．０ｇ、５５．４ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１６時間反応させ、反応液を濃縮してメタノールを除去し、濃縮物に水を添加し、酢酸エチルで２回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して中間体６３－２の粗製品を４．８ｇ取得し、収率は８１．４％であった。

中間体６３－３：３－ブロモベンゾイミダゾール塩酸塩の合成

中間体６３－２（４．８ｇ、２２．３ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのエタノールに溶解し、ＮＨ_４Ｃｌ（３．６ｇ、６７．２ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃で２時間反応させた。反応終了後、濃縮して中間体６３－３を３．２ｇ取得し、収率は５７．１％であった。

中間体６３－４：２－（４－ブロモピリジン－２－イル）－３，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

中間体６３－３（３．２ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）を４０ｍｌのトルエンに溶解し、Ｎ－Ｂｏｃ－３－ブロモ－４－オキソピペリジン（７．５ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）と炭酸水素ナトリウム（３．４ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を添加し、８０℃に昇温して一晩反応させた。翌日冷却した後、ＴＬＣでモニタリングし、原料が完全に反応したことを示し、反応液に水を添加してクエンチし、ＥＡで２回抽出し、有機相を合併し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、シリカゲルカラムで精製して中間体６３－４を２．９ｇ取得し、収率は５６．６％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_１６Ｈ_２０ＢｒＮ_４Ｏ_２に対する計算値が３７９．１であり、測定値が３７９．０である。

中間体６３－５：２－（４－ブロモピリジン－２－イル）－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－３，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

中間体６３－４（２．９ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＴＨＦに溶解し、０℃に降温し、ＮａＨ（６０％）（０．６ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加し、０．５時間撹拌し、ＳＥＭＣｌ（１．９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を添加した。添加終了後、室温まで昇温して撹拌し、反応終了後、水を添加してクエンチし、ＥＡを添加して抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムで精製し、中間体６３－５を２．７ｇ取得し、収率は６８．８％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_２２Ｈ_３４ＢｒＮ_４Ｏ_３Ｓｉに対する計算値が５０９．２であり、測定値が５０９．１である。

中間体６３－６：（２－（５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－２－イル）ピリジン－４－イル）ボロン酸の合成

中間体６３－５（２．７ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を３０ｍｌのＤＭＥに溶解し、ビスボロン酸ピナコールエステル（２．６ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）とジブロムロジメトキシエタン（３９３．３ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで置換し、酢酸カリウム（１．６ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）を添加し、再び窒素ガスで置換し、９０℃に昇温して一晩反応させた。翌日、反応液を室温まで冷却し、濃縮した後、シリカゲルカラムで精製し、中間体６３－６を１．２ｇ取得し、収率は４８．１％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_２２Ｈ_３６ＢＮ_４Ｏ_５Ｓｉに対する計算値が４７５．３であり、測定値が４７５．３である。

中間体６３－７：２－（４－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－３，４，６，７－テトラヒドロ－５Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジン－５－カルボン酸ｔｅｒｔ－ブチルの合成

３－ブロモ－２－（６－メチルピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール（１００．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＥ及び１ｍｌの水に溶解し、中間体６３－６（２５６．５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（７６．２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びジブロムロジメトキシエタン（２７．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで置換し、８０℃に昇温して一晩反応させた。水を添加し、抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、シリカゲルカラムで精製し、中間体６３－７を８９．４ｍｇ取得し、収率は３９．６％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_３４Ｈ_４６Ｎ_７Ｏ_３Ｓｉに対する計算値が６２８．３であり、測定値が６２８．３である。

中間体６３－８：２－（４－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジンの合成

中間体６３－７（８９．４ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＣＭに溶解し、臭化亜鉛（１２８．３ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を添加し、窒素ガスで置換し、室温で一晩反応させた。翌日反応終了後、反応液に０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、続いて水を添加し、ＤＣＭを添加して２回抽出し、有機相を合併し、さらに飽和炭酸水素ナトリウム溶液と飽和食塩水を添加して各１回洗浄し、濃縮した後、中間体６３－８の粗製品を７５．０ｍｇ取得し、収率は１００％であった。

中間体６３－９：（２－（４－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－３－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジンの合成

中間体６３－８（３２．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＣＭに溶解し、トリエチルアミン（２０．２ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を添加し、メタンスルホニルクロリド（８．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加し、室温で１時間反応させ、反応液に水を添加し、ＤＣＭで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、中間体６３－９の粗製品を３３．０ｍｇ取得し、収率は８９．９％であった。

化合物６３：２－（４－（２－（６－メチルピリジン－２－イル）－６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール－３－イル）ピリジン－２－イル）－５－（メチルスルホニル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－３Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジンの合成

中間体６３－９（３３．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を２ｍｌのメタノールに溶解し、１ｍｌの濃塩酸を添加し、５０℃で２時間反応させ、濃縮し、５ｍｌのメタノールに溶解し、０．５ｍｌのアンモニア水を添加し、濃縮し、精製し、最終生成物を５．２ｍｇ取得し、収率は２０．１％であった。ＬＣ－ＭＳ ｍ／ｚ（ＥＳＩ）［Ｍ＋Ｈ］^＋：Ｃ_２４Ｈ_２６Ｎ_７Ｏ_２Ｓに対する計算値が４７６．２であり、測定値が４７６．２である。
実施例６４

以下の実施例の化合物は、実施例１の合成経路に従って、適切な開始原料を用いて調製した。

実施例６５乃至７４
以下の各実施例の化合物は、実施例６２の合成経路に従って、適切な開始原料を用いて調製した。

実施例７５乃至７６
以下の各実施例の化合物は、実施例６３の合成経路に従って、適切な開始原料を用いて調製した。

実施例７７：化合物の活性検出
１．試薬及び消耗品

２．実験方法
２．１ １ｘキナーゼ反応緩衝液の調製

２．２ キナーゼ反応条件：

２．３ 活性の測定ステップ：
活性テストの原理は、ＴＧＦβＲ１リン酸化基質ＴＧＦβＲ１ ｔｉｄｅがＡＴＰを消費することであり、本実験はＡＤＰ－Ｇｌｏ法によりキナーゼ活性テストを測定してＩＣ５０値を測定し、被験化合物のヒトＴＧＦβＲ１に対する抑制能力を評価する。実験では、ＤＳＭを陰性対照とし、ＬＹ３６４９４７を陽性対照とした。具体的な実験ステップは以下の通りである。希釈板においてＤＭＳＯで化合物を４倍希釈し、化合物の最終的な開始濃度を１０μＭとし、１０個の濃度勾配点を有する。化合物をキナーゼ反応緩衝液に５０倍希釈し、振とう器で２０分間振とうした。酵素反応緩衝液を用いてキナーゼを調製し、反応プレートに２μｌのキナーゼを各ウェルに添加した。緩衝液で希釈した化合物１μｌを各ウェルに添加し、シールフィルムでシールしたプレートを１０００ｇで３０秒間遠心分離し、室温で１０分間放置した。酵素反応緩衝液でＴＧＦβＲ１ ｔｉｄｅとＡＴＰ溶液を調製し、反応プレートに２μｌのＴＧＦβＲ１ ｔｉｄｅ／ＡＴＰ溶液を添加した。シールフィルムでシールしたプレートを１０００ｇで３０秒間遠心分離し、室温で６０分間反応させた。４μＬのＡＤＰ－Ｇｌｏを３８４反応プレートに移し、１０００ｒｐｍ／分で１分間遠心分離し、２５℃で４０分間インキュベートした。８μＬの検出（Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ）溶液を３８４反応プレートに移し、１０００ｒｐｍ／分で１分間遠心分離し、２５℃で４０分間インキュベートした。ＢＭＧマイクロプレートリーダーを用いてＲＬＵ（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｃｅ ｕｎｉｔ）シグナルを読み取り、シグナル強度はキナーゼの活性度を表すために用いられる。
３．データ解析

３．１ 阻害率の計算は以下の通りである。
化合物阻害率（％ｉｎｈ）＝１００％－（化合物－陽性対照）／（陰性対照－陽性対照）＊１００％

３．２ ＩＣ５０を計算して化合物の阻害曲線を作成した。
以下の非線形フィッティング式を利用して化合物のＩＣ５０（半数阻害濃度）を取得し、Ｇｒａｐｈｐａｄ７．０ソフトウェアを用いてデータ分析を行った。
Ｙ＝Ｂｏｔｔｏｍ＋（Ｔｏｐ－Ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０＾（（ＬｏｇＩＣ５０－Ｘ）＊Ｈｉｌｌ Ｓｌｏｐｅ））
Ｘ：化合物濃度ｌｏｇ値
Ｙ：阻害率（％ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ）

３．３ レポート二次検査
３．３．１ １人の実験者が報告書の作成を終了した後、もう１人の実験者が再び検査を行い、データ分析の正確性を確保する。
３．３．２ データはＢＭＧから導出され、手動で分析される。
３．３．２．１ 比は抑制率に変換され、ＩＣ５０は抑制率によりＰｒｉｓｍ ＧｒａｐｈＰａｄ７．０から計算される。
３．３．２．２ ＩＣ５０を比で再計算することにより、結果の正確性を検証した。

３．４ 品質制御
Ｚ因子＞０．５、Ｓ／Ｂ＞２。
陽性対照のＩＣ_５０は、過去の平均値の３倍以内である。

４．活性試験結果

以上の結果から分かるように、本願の化合物は、陽性対照ＬＹ３６４９４７と同等以上のＴＧＦβＲ１抑制効果を示すため、ＴＧＦ－β（特にＴＧＦ－β１）関連疾患又は病症の治療に使用できる。

本発明の特定の実施形態が例示及び説明されたが、これらの実施形態が本願のすべての可能な形態を例示及び説明することを意味するものではない。より正確には、本発明の明細書に記載された文字は説明的な単語であり、限定的なものではない。本開示の一般的な範囲から逸脱することなく、他の様々な変更及び修正を行うことができることは当業者には明らかである。従って、添付の特許請求の範囲において、本発明の範囲内にこれらすべての変更及び修正を含めることを意図している。

Claims (10)

1. 式（ＩＩ）の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくはそれら異性体の混合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
   （式中、ｍ＝０又は１であり；
   Ｒ_１は、Ｃ_５－１６アリール、５～１６員ヘテロアリールから選択され、前記Ｃ_５－１６アリール、５～１６員ヘテロアリールは、１、２、３又は４個のＲ^１ｂでそれぞれ任意に置換され、Ｒ^１ｂは、出現毎に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ_１－４ アルキル、Ｃ _１－４ アルキル、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロゲン化アルコキシ、Ｃ_２－８アルケニル、Ｃ_２－８アルキニル、Ｃ_３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ_５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｒ_１４）、－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｃ（＝Ｏ）Ｒ_１４）、－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ_１４）、－Ｎ（Ｒ_１５）（Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｒ_１４））、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｒ_１４）、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ_１５、－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ_１５、－ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ_１５、－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ_１４）、－Ｓ（＝Ｏ）_２－Ｎ（Ｒ_１３）（Ｒ_１４）、－ＳＲ_１５及び－ＯＲ_１５から独立に選択され；
   Ｒ_１３、Ｒ_１４及びＲ_１５は、出現毎に、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－６ハロゲン化アルキル、Ｃ_３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ_５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ_７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_３－７脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（３～１０員ヘテロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_６－１２ジシクロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（６～１２員ジシクロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_８－１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（８～１５員トリシクロ脂環式基）、－Ｃ_１－４アルキル－（Ｃ_５－８アリール）及び－Ｃ_１－４アルキル－（５～１０員ヘテロアリール）からなる群からそれぞれ独立に選択され、ここで、前記群内の各選択肢は、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＨ_２、－ＮＨ（ＣＨ_３）、－Ｎ（ＣＨ_３）_２、－ＣＮ、－ＮＯ_２、－ＳＦ_５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ_１－４ アルキル、Ｃ _１－４ アルキル、Ｃ_２－６アルケニル、Ｃ_２－６アルキニル、Ｃ_３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基、Ｃ_５－８アリール、５～７員ヘテロアリール、Ｃ_７－１１ジシクロアリール、７～１１員ジシクロヘテロアリール、Ｃ_１－４ヒドロキシアルキル、－Ｓ－Ｃ_１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ_１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－Ｃ_１－４アルキル、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ_２、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｃ_１－４アルキル）_２、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ及びＣ_１－４ハロゲン化アルコキシからなる群からそれぞれ独立に選択される０、１、２、３又は４個の置換基で任意に置換されるか、又は、Ｒ_１３及びＲ_１４は、それらに連結されている原子と共に３～１４員環を形成し；
   Ｒ_２の個数は１、２、３又は４個であり、且つ各Ｒ_２はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－ＮＲ_７Ｒ_８、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_３－６脂環式基及び４～６員ヘテロ脂環式基からそれぞれ独立に選択され、ここで、Ｒ_７及びＲ_８は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシからそれぞれ独立に選択されるか、又は、Ｒ_７、Ｒ_８及びそれらに連結されているＮ原子と共に３～６員環を形成する。）
2. Ｒ_１は、置換又は無置換のフェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アズレニル、ビフェニル、チエニル、フリル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、プリン、キノリジニル、キノリル、イソキノリル、シンノリル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル又はフェノキサジニルから選択され、且つ、前記基が置換される場合、その置換基は、１、２、３又は４個のＲ^１ｂであり、ここで、Ｒ^１ｂは、出現毎に、ハロゲン、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－ＣＮ、－ＳＦ_５、－ＳＨ、－Ｓ－Ｃ_１－４ アルキル、Ｃ _１－４ アルキル、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシ、Ｃ_１－４ハロゲン化アルコキシ、Ｃ_２－８アルケニル、Ｃ_２－８アルキニル、Ｃ_３－７脂環式基、３～１０員ヘテロ脂環式基から独立に選択される、
   請求項１に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくはそれら異性体の混合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
3. Ｒ_１は、置換又は無置換のインダゾリル、ベンズイミダゾリル、インドリル、イソインドール、トリアゾロピリジル、イミダゾピリジル、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、テトラヒドロピロロイミダゾール又はピラゾロピリジルから選択され、Ｒ_１が置換される場合、置換基は、前記のような１、２、３又は４個のＲ^１ｂである、
   請求項１に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくはそれら異性体の混合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
4. Ｒ_２の個数は１、２、３又は４個であり、且つ各Ｒ_２はＨ、ハロゲン、－ＣＮ、－ＯＨ、－ＮＯ_２、－ＮＲ_７Ｒ_８、Ｃ_１－４アルキル、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシからそれぞれ独立に選択され、ここで、Ｒ_７及びＲ_８は、Ｈ、Ｃ_１－６アルキル、Ｃ_１－４ハロゲン化アルキル、Ｃ_１－４アルコキシからそれぞれ独立に選択されるか、又は、Ｒ_７、Ｒ_８及びそれらに連結されているＮ原子と共に３～６員環を形成する、
   請求項１に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくはそれら異性体の混合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
5. Ｒ_２は、Ｈ、ＣＨ_３、Ｆ、Ｃｌ及びＢｒから選択される、
   請求項１に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくはそれら異性体の混合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
6. 前記化合物は、以下の化合物５、８、１６～２１、３５、３６から選択される、請求項１に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくはそれら異性体の混合物、又はその薬学的に許容可能な塩。
   
7. 請求項１に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくはそれら異性体の混合物、又はその薬学的に許容可能な塩と、
   一種又は複数種の薬学的に許容可能な担体、アジュバント又は賦形剤と、
   を含む、医薬組成物。
8. ＴＧＦ－β関連疾患又は病症を治療するための医薬の製造における、請求項１に記載の化合物、又はその同位体標識化合物、又はその光学異性体、幾何異性体、互変異性体若しくはそれら異性体の混合物、又はその薬学的に許容可能な塩、或いは、請求項７に記載の医薬組成物の使用。
9. 前記ＴＧＦ－β関連疾患及び病症は、癌、ウイルス感染、慢性腎炎、急性腎炎、糖尿病性腎症、骨粗鬆症、関節炎、創傷治癒、瘢痕、潰瘍、角膜創傷、心臓弁膜狭窄、充血性心臓壊死、神経機能障害、アルツハイマー症候群、腹膜又は皮下癒着、動脈硬化症、皮膚線維症及び脂肪流失による皮膚老化、骨格障害又は軟骨細胞障害、低リン血症障害及び器官線維症から選択される、請求項８に記載の使用。
10. 前記ＴＧＦ－β関連疾患及び病症は、肝細胞癌、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、黒色腫、中皮腫、肺癌、前立腺癌、膜腺癌、精巣癌、甲状腺癌、扁平上皮癌、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、子宮癌、横紋筋肉腫、腎線維症、肝線維症、肺線維症、皮膚瘢痕、皮膚線維症及び脂肪流失による皮膚老化から選択される、請求項８に記載の使用。