JP7798891B2

JP7798891B2 - Ｄ１陽性アロステリック調節因子としての置換テトラヒドロイソキノリン誘導体

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Publication number: JP7798891B2
Application number: JP2023536408A
Authority: JP
Inventors: デラトゥール、クロード
Original assignee: ユーシービーバイオファルマエスアールエル
Priority date: 2020-12-18
Filing date: 2021-12-16
Publication date: 2026-01-14
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Description

本発明は、テトラヒドロイソキノリン誘導体及び治療におけるその使用に関する。とくに、本発明は、薬理学的に活性な置換テトラヒドロイソキノリン誘導体に関する。

この化合物は、Ｄ１陽性アロステリック調節因子として作用し、したがって、Ｄ１受容体が関与する疾患の治療のための医薬品として有益である。

モノアミンドーパミンは、ＧＰＣＲの２つのファミリーを介して作用し、運動機能、報酬機構、認知プロセス及び他の生理学的機能を調節する。具体的には、ドーパミンは、主にＧｓＧタンパク質に結合し、それによってｃＡＭＰ産生を刺激する受容体であるドーパミンＤ１及びＤ５を含むＤ１様受容体、並びにＧｉ／ｑＧタンパク質に結合し、ｃＡＭＰ産生を減弱させる受容体であるＤ２、Ｄ３及びＤ４を含むＤ２様受容体を介してニューロンに作用している。これらの受容体は、異なる脳領域で広く発現される。とくに、Ｄ１受容体は、多数の生理学的機能及び行動プロセスに関与している。Ｄ１受容体は、例えば、シナプス可塑性、認知機能及び目標指向性運動機能に関与しているが、報酬プロセスにも関与している。生理学的／神経学的プロセスにおける関わりのため、Ｄ１受容体は、統合失調症における認知症状及び陰性症状、神経弛緩療法に関連する認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、衝動性、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病及び他の運動障害、ジストニア、パーキンソン認知症、ハンチントン病、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、薬物嗜癖、睡眠障害、アパシー、外傷性脊髄損傷又は神経障害性疼痛を含む様々な障害に関与している。

Ｄ１受容体を標的とする、経口的に生物学的に利用可能な小分子を開発することは困難であることは周知の事実である。これまでに開発されたＤ１アゴニストは、一般にカテコール部分を特徴とするため、その臨床的使用は侵襲的治療に限定されてきた。十分な選択性を達成することも、ドーパミン受容体サブタイプ間（例えば、ドーパミンＤ１及びＤ５）のリガンド結合部位における高度の相同性のために困難であった。また、Ｄ１アゴニストは、ジスキネジア及び血圧低下を非限定的な例とする潜在的に制限的な副作用に関連している。

したがって、Ｄ１受容体を調節することができる新しい薬剤を設計する必要がある。
受容体機構を理解するためのツールとして、及び潜在的な治療薬としての両方で、ＧＰＣＲのアロステリック調節因子の同定が大いなる関心を集めている。ＧＰＣＲは、細胞表面受容体の最大ファミリーを表し、多数の市販薬は、これらの受容体によって媒介されるシグナル伝達経路を直接活性化又は遮断する。しかしながら、いくつかのＧＰＣＲ（例えばペプチド受容体）では、サブタイプ間（例えば、ドーパミンＤ１及びＤ５又はＤ２及びＤ３）のリガンド結合部位における高度の相同性のために、小分子を開発すること、又は十分な選択性を達成することは困難であることが明らかになっている。したがって、多くの薬物研究は、オルソステリック天然アゴニストとは異なる部位を標的とする小分子の同定に移行している。

これらの部位に結合するリガンドは、ＧＰＣＲのコンフォメーション変化を誘導し、それによって受容体機能をアロステリックに調節する。アロステリックリガンドは、親和性及び／又は有効性に影響を及ぼすことによって、内因性リガンドの効果を増強（陽性アロステリック調節因子、ＰＡＭ）又は減弱（陰性アロステリック調節因子、ＮＡＭ）する能力を含む多様な範囲の活性を有する。サブタイプ選択性と同様に、アロステリック調節因子は、直接的な効果又は固有の有効性の欠如、放出された場合及び放出されたときにおける天然の伝達物質の効果のみの増強、アゴニストへの常時曝露から生じる脱感作を誘導する傾向の減少、並びに標的関連副作用を誘導する傾向の減少、などの創薬の観点から他の潜在的な利点を示す可能性がある。

本発明による化合物は、アロステリック機構を介してＤ１受容体に対するＤ１アゴニスト又は内因性リガンドの効果を増強するところ、それゆえに、Ｄ１陽性アロステリック調節因子（Ｄ１ＰＡＭ）である。
Ｄ１ＰＡＭである本発明による化合物は、Ｄ１受容体が関与する疾患及び障害の治療及び／又は予防に有益である。そのような疾患には、統合失調症における認知症状及び陰性症状、神経弛緩療法に関連する認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、衝動性、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病及び他の運動障害、ジストニア、パーキンソン認知症、ハンチントン病、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、薬物嗜癖、睡眠障害、アパシー、外傷性脊髄損傷又は神経障害性疼痛が含まれる。

国際特許出願のWO2014/193781A1は、パーキンソン病又は統合失調症に関連する認知障害の治療に有用な特定の３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル誘導体を開示している。
国際特許出願のWO2017/178377は、Ｄ１陽性アロステリック調節因子として有用な特定の置換３，４－ジヒドロイソキノル－２（１Ｈ）－イル誘導体及びその類似体を開示している。
WO2021/001288として公開された国際特許出願第PCT/EP2020/068183は、２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノンを開示している。

かような状況ではあるが、代替的かつ強力なＤ１陽性アロステリック調節因子を開発する必要性が依然として存在する。
本発明により、式（Ｉ）の２－（３，５－ジクロロ－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン

又はその薬学的に許容される塩が提供される。

本発明はまた、治療に用いるための、上記で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
上記のように、特定のＤ１ＰＡＭ化合物が先行技術で開示されているが、当該化合物の正確な構造はこれまでに開示されていない。
別の態様では、本発明は、Ｄ１受容体が関与する疾患及び／又は障害の治療に用いるための、上記で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩も提供する。

別の態様では、本発明は、統合失調症における認知症状及び陰性症状、神経弛緩療法に関連する認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、衝動性、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病及び他の運動障害、ジストニア、パーキンソン認知症、ハンチントン病、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、薬物嗜癖、睡眠障害、アパシー、外傷性脊髄損傷又は神経障害性疼痛の治療及び／又は予防に用いるための、上記で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
この態様の特定の実施形態では、本発明は、パーキンソン病及び他の運動障害、アルツハイマー病、又は統合失調症における認知症状及び陰性症状の治療に用いるための、上記で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。

したがって、特定の一態様では、本発明は、パーキンソン病及び他の運動障害の治療に用いるための、上記で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を提供する。
さらなる態様では、本発明は、上記で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の、Ｄ１受容体が関与する疾患及び／又は障害の治療及び／又は予防に有用な医薬品の製造のための、使用を提供する。

別のさらなる態様では、本発明は、上記で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の、統合失調症における認知症状及び陰性症状、神経弛緩療法に関連する認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、衝動性、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病及び他の運動障害、ジストニア、パーキンソン認知症、ハンチントン病、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、薬物嗜癖、睡眠障害、アパシー、外傷性脊髄損傷又は神経障害性疼痛の治療及び／又は予防に有用な医薬品の製造のための、使用を提供する。

この態様の特定の実施形態では、本発明は、上記で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の、パーキンソン病及び他の運動障害、アルツハイマー病、又は統合失調症における認知症状及び陰性症状の治療に有用な医薬品の製造のための、使用を提供する。
特定の一態様では、本発明は、上記で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の、パーキンソン病及び他の運動障害の治療に有用な医薬品の製造のための、使用を提供する。

本発明はまた、Ｄ１陽性アロステリック調節因子の投与が指定されている（indicated）障害の治療及び／又は予防のための方法であって、有効量の上記で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。

別の態様では、本発明は、統合失調症における認知症状及び陰性症状、神経弛緩療法に関連する認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、衝動性、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病及び他の運動障害、ジストニア、パーキンソン認知症、ハンチントン病、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、薬物嗜癖、睡眠障害、アパシー、外傷性脊髄損傷又は神経障害性疼痛の治療及び／又は予防のための方法であって、有効量の上記で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。
この態様の特定の実施形態では、本発明は、パーキンソン病及び他の運動障害、アルツハイマー病、又は統合失調症における認知症状及び陰性症状の治療のための方法であって、有効量の上記で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。

特定の一態様では、本発明は、パーキンソン病及び他の運動障害の治療のための方法であって、有効量の上記で定義される式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、方法を提供する。

医薬において使用する場合、式（Ｉ）の化合物の塩は、薬学的に許容される塩になる。一方、他の塩も、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の調製において有用である可能性がある。薬学的に許容される塩の選択及び調製の基礎である標準的な原理は、例えば、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection and Use,ed.P.H.Stahl&C.G.Wermuth,Wiley-VCH,2002に記載されている。式（Ｉ）の化合物の好適な薬学的に許容される塩には、式（Ｉ）の化合物の溶液を薬学的に許容される酸の溶液と混合することによって例えば形成されてよい酸付加塩が含まれる。

式（Ｉ）の原子又は以下に示される式に存在する個々の原子は、実際にはいずれのその天然に存在する同位体の形態で存在してもよく、最も豊富な同位体が好ましいことを理解されたい。したがって、例えば、式（Ｉ）又は以下に示される式に存在する個々の水素原子は、^１Ｈ、^２Ｈ（重水素）又は^３Ｈ（トリチウム）原子、好ましくは^１Ｈとして存在してよい。同様に、例えば、式（Ｉ）又は以下に示される式に存在する個々の炭素原子は、^１２Ｃ、^１３Ｃ又は^１４Ｃ原子、好ましくは^１２Ｃとして存在してよい。

本発明は、その範囲内に上記式（Ｉ）の化合物の溶媒和物を含む。そのような溶媒和物は、一般的な有機溶媒又は水を用いて形成されてよい。
本発明はまた、その範囲内に上記式（Ｉ）の化合物の共結晶を含む。「共結晶」の技術用語は、中性分子成分が一定の化学量論比で結晶性化合物内に存在する状態を描写するために使用される。薬学的共結晶の調製は、薬学的活性成分の結晶形態に修飾を行うことを可能にし、これにより、意図された生物学的活性を損なうことなく、その物理化学的特性を変化させることができる（Pharmaceutical Salts and Co-crystals,ed.J.Wouters&L.Quere,RSC Publishing,2012を参照）。

本発明による化合物は、異なる多形体で存在してよい。上記の式に明示の記載により示されていないが、かかる形態は本発明の範囲内に含まれることが意図されている。
本発明による特定の態様では、式（Ｉ）の化合物は、例にさらに記載されるように、一水和物の形態で単離される。
本発明はまた、その範囲内に、式（Ｉ）の化合物のプロドラッグの形態並びに同化合物の種々の部分からなる下位の範囲（sub-scopes）及び下位グループ（sub-groups）を包含する。

上記の治療適応症又は障害のいずれかにおける活性は、特定の適応症について当業者に公知の方法で好適な臨床試験を実施することによって、及び／又は一般的な臨床試験の設計において、決定され得ることは論を俟たない。
疾患を治療するために、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を有効な一日投与量で用いて、医薬組成物の形態で投与してよい。

したがって、本発明はまた、上記の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩とともに１つ又は２つ以上の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

本発明による医薬組成物の調製においては、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の１つ又は２つ以上を、当業者に公知の従来の医薬配合技術により、医薬希釈剤又は担体とよく混合する。
好適な希釈剤及び担体の形態は、多様なものとすることができ、投与経路、例えば、経口、直腸、非経口又は鼻腔内、といった企図される投与経路に応じた形態であってよい。

本発明による医薬組成物は、例えば、経口、非経口、すなわち静脈内、筋肉内又は皮下、髄腔内、吸入又は鼻腔内投与され得る。
経口投与に好適な医薬組成物は、固体又は液体であり得、例えば、錠剤、丸剤、糖衣錠、ゼラチンカプセル、溶液、シロップ、チューインガムなどの形態であり得る。

この目的のために、前記活性成分は、不活性希釈剤又は非毒性の薬学的に許容される担体、例えばデンプン又はラクトースと混合されてよい。任意に、これらの医薬組成物はまた、微結晶セルロース、トラガカントゴム若しくはゼラチンなどの結合剤、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤、コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤、スクロース若しくはサッカリンなどの甘味剤、又は着色剤又はペパーミント若しくはサリチル酸メチルなどの香味剤を含有することができる。

本発明はまた、制御された様式で活性物質を放出することができる組成物を企図する。非経口投与のために使用され得る医薬組成物は、アンプル、使捨てシリンジ、ガラス若しくはプラスチックバイアル又は注入容器に一般に含まれる水性又は油性の溶液又は懸濁液などの従来の形態である。

活性成分に加えて、これらの溶液又は懸濁液は、場合により、滅菌希釈剤、例えば注射用水、生理食塩水溶液、油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール又は他の合成溶媒、抗菌剤、例えばベンジルアルコール、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸又は重亜硫酸ナトリウム、キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸、緩衝剤、例えば酢酸塩、クエン酸塩又はリン酸塩及び浸透圧を調整するための薬剤、例えば塩化ナトリウム又はデキストロースも含有することができる。
これらの医薬形態は、薬剤師によって日常的に使用される方法を使用して調製される。

特定の状態の予防又は治療に必要な本発明で使用される化合物の量は、選択される化合物及び治療される患者の状態に応じて変動する。しかしながら、一般に、一日投与量は、非経口組成物については０．０５～３０００ｍｇ、典型的には０．５ｍｇ～１０００ｍｇの範囲であってよい。

本発明による化合物又はその薬学的に許容される塩は、単独で（単独療法）又はＬ－ドパと組み合わせて（併用療法）投与されてよい。単独で、又は患者の運動機能障害を改善するのに必要なＬ－ドパ用量の一部と組み合わせて、本発明による式（Ｉ）の化合物又はその薬学的な許容される塩は、Ｌ－ドパの投与に関連するジスキネジアの治療に有用である可能性がある。例えば、本発明による式（Ｉ）の化合物を、患者に与えられるＬ－ドパ用量の一部と共に使用するか、又はＬ－ドパを置換するために単独で使用する場合、本発明による式（Ｉ）の化合物は、厄介なジスキネジアを誘発することなく運動機能障害に対して有効であると考えられる。したがって、本発明による化合物は、運動障害及びレボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）の治療に有用である可能性があると考えられる。

したがって、特定の一態様では、本発明はまた、レボドパ誘発性ジスキネジア（ＬＩＤ）の治療に有用な式（Ｉ）の化合物を提供する。
式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の中間体を式（ＩＩＩ）の中間体と反応させることに続いて脱保護工程を含む二段階方法によって調製されてよい。式中、Ｐ１及びＰ２は、それぞれｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル及びトリメチルシリルなどの保護基である。

中間体（ＩＩＩ）は、最初に、好適な溶媒、例えばジメチルホルムアミド中、過剰量の塩基、例えばＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンと共に、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ）又は当業者に公知の別のカップリング剤の存在下で、式（ＩＩ）の中間体と好都合に反応させてよい。得られた中間体は、ＴＨＦ中のテトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）などのフッ化物系試薬を使用して、又は当業者に公知の任意の方法に従って、直接脱保護されてよい。

式（ＩＩＩ）の中間体は、式（ＩＶ）の中間体の反応を含む方法によって調製してよい。

上記式中、
Ｚは、ハロゲン又は１－ヒドロキシ－１－メチルエチルを表す；
Ｒ^ａは、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルを表す；及び
Ｒ^ｃは、水素又はｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを表す。

第１の工程では、式（ＩＶ）の中間体、式中、Ｚはブロモを表し、Ｒ^ｃは水素を表し、以下、中間体（ＩＶａ）という、を、当業者に公知の方法に従って、適切な保護基で保護して、式（ＩＶ）の化合物を得てよい。式中、Ｚはブロモを表し、Ｒ^ｃはｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルを表し、以下、中間体（ＩＶｂ）という。

第２の工程では、金属－ハロゲン交換反応を、例えば、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、ｎ－ＢｕＬｉの存在下で、低温で、連続流下、乾燥アセトンの存在下で、添付の例に記載される方法に従って行い、上記の対応する中間体（ＩＶ）を得てよい。式中、Ｚは１－ヒドロキシ－１－メチルエチルを表し、以下、中間体（ＩＶｃ）という。

次いで、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）基（Ｒ^ｃ）を、当業者に公知の方法に従って、又は添付の例にさらに記載されるように最初に脱保護して、中間体（ＩＩＩ）を得てよい。

式（ＩＶａ）の中間体は、式（Ｖ）の中間体の反応を含む方法によって調製されてよい。Ｙはハロゲン、例えばブロモであり、Ｒ^ａは、式（ＩＶ）の中間体について上記で定義されている。

前記反応は、好適な溶媒、例えばテトラヒドロフラン中、塩化メチルマグネシウムの存在下で、低温で行うことができる。

式（Ｖ）の中間体は、式（ＶＩ）の中間体の反応を含む二段階方法によって調製されてよい。

式中、Ｙは、式（Ｖ）の中間体について上記で定義される通りであり、Ｒ^ａは、水素又はｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシリルを表す。

第１の工程では、中間体（ＶＩ）（式中、Ｒ^ａは水素を表す）を、好適な塩基、例えば４－ジメチルアミノ－ピリジンの存在下で、室温でｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルクロリドと反応させて、中間体（ＶＩ）を得る。式中、Ｒ^ａはｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシリルを表す。

第２の工程では、中間体（ＶＩ）を、好適な溶媒、例えばＴＨＦ中、Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）と反応させて、中間体（Ｖ）を得る。式中、Ｒ^ａはｔｅｒｔ－ブチル－ジメチルシリルを表す。

中間体（ＶＩ）として、Ｒ^ａが水素を表すものは、式（ＶＩＩ）の中間体としてＹが中間体（Ｖ）について上記で定義される通りであるものを含む方法によって調製されてよい。

当該反応は、好適な溶媒、例えばエタノールと水の混合物中、強塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下で、高温で好都合に行われる。

式（ＶＩＩ）の中間体は、中間体（ＶＩＩＩ）の反応を含む方法によって調製されてよい。

式中、Ｙは、式（Ｖ）の中間体について本明細書で上記で定義される通りである。
当該反応は、好適な溶媒、例えばジクロロメタン中、トリメチルシリルトリフラート及びパラホルムアルデヒドの存在下で問題なく行われる。

中間体（ＶＩＩＩ）は、市販の中間体（ＩＸ）を含む二段階の方法によって調製されてよい。

式中、Ｙは、中間体（Ｖ）について上記で定義される通りである。
当該反応は、添付の例に記載される方法に従って、又は当業者に公知の方法に従って、問題なく行われる。
式（ＩＩ）の中間体は、式（Ｘ）の中間体の塩素化によって調製されてよい。

この反応は、室温で、又は当業者に公知の任意の方法に従って、ＤＭＦなどの極性溶媒混合物中、Ｎ－クロロスクシンイミドなどの塩素化剤を使用して好都合に行われる。

生成物の混合物が本発明による化合物の調製のための上記の方法のいずれかから得られる場合、所望の生成物は、分取ＨＰＬＣ、又は、例えば、適切な溶媒系と組み合わせたシリカ及び／若しくはアルミナを利用するカラムクロマトグラフィーなどの従来の方法によって適切な段階でそこから分離され得る。

本発明による化合物の調製のための上記の方法が立体異性体の混合物を生じさせる場合、これらの異性体は従来の技術によって分離されてよい。とくに、式（Ｉ）の化合物の特定のエナンチオマーを得ることが所望される場合、これは、エナンチオマーを分割するための任意の好適な従来の手順を使用して、エナンチオマーの対応する混合物から生成されてよい。したがって、例えば、ジアステレオマー誘導体、例えば塩は、式（Ｉ）のエナンチオマー、例えばラセミ体と適切なキラル化合物、例えばキラル塩基との混合物の反応によって生成されてよい。次いで、ジアステレオマーを、任意の好都合な手段によって、例えば結晶化によって分離してもよく、所望のエナンチオマーを、例えばジアステレオマーが塩である場合には酸による処理によって回収してよい。

別の分割方法において、式（Ｉ）のラセミ体をキラルＨＰＬＣを用いて分離してよい。さらに、所望であれば、特定のエナンチオマーを、上記の方法の１つにおいて適切なキラル中間体を使用することによって得てよい。あるいは、特定のエナンチオマーを、エナンチオマー特異的酵素生体内変換、例えばエステラーゼを用いたエステル加水分解を行い、次いで、エナンチオマー的に純粋な加水分解された酸のみを未反応のエステル対掌体から精製することによって得てよい。クロマトグラフィー、再結晶化及び他の従来の分離手順を、本発明の特定の幾何異性体を得ることが望ましい場合、中間体又は最終生成物と共に使用してよい。あるいは、非所望のエナンチオマーを、当業者に公知の方法に従って、又は添付の例に記載される方法に従って、酸又は塩基の存在下で、所望のエナンチオマーにラセミ化してよい。

上記の合成順序のいずれかの間、関係する分子のいずれかの感受性基又は反応性基を保護することが必要なかつ／又は望ましい場合がある。これは、Protective Groups in Organic Chemistry,ed.J.F.W.McOmie,Plenum Press,1973、及びT.W.Greene&P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley&Sons,3rd edition,1999に記載されているものなどの従来の保護基によって達成されてよい。保護基は、当技術分野で公知の方法を利用して、任意の好都合な後続の段階で除去されてよい。

本発明による式（Ｉ）の化合物は、ドーパミンＤ１受容体を直接活性化しないが、アロステリック機構を介してＤ１受容体、ドーパミンに対するＤ１アゴニスト又は内因性リガンドの効果を増強し、したがってＤ１陽性アロステリック調節因子（Ｄ１ＰＡＭ）である。

ドーパミン及び他のＤ１アゴニストは、それ自体でドーパミンＤ１受容体を直接活性化する。
アッセイは、ドーパミンの非存在下（「活性化アッセイ」）及びドーパミンの存在下（「増強アッセイ」）で本発明による化合物の効果を測定するように設計されている。
活性化アッセイは、均一時間分解蛍光（ＨＴＲＦ）アッセイにおける環状アデノシンモノホスファート（ｃＡＭＰ）の産生の刺激を測定し、内因性アゴニストであるドーパミンの濃度の増加によるｃＡＭＰの最大増加を１００％活性化として定義する。
試験において、本発明による式（Ｉ）の化合物は、１０μＭの濃度で存在する場合、活性化の程度は（ドーパミン最大応答との対比で）２０％未満であるため、有意な直接的なアゴニスト様の効果を欠いている。

増強アッセイは、化合物が低閾値濃度のドーパミンによって産生されるｃＡＭＰのレベルを増加させる能力を測定する。使用されるドーパミンの濃度（［ＥＣ２０］）は、ドーパミンの濃度の増加と共に見られる最大応答（１００％）と比較して２０％の刺激をもたらすように設計されている。この増強を測定するために、ドーパミンの［ＥＣ２０］を有する化合物の増加する濃度をインキュベートし、増強をｃＡＭＰ産生の増加として測定し、ｃＡＭＰレベルの増強の５０％を生じる化合物の濃度を測定する。

ｃＡＭＰＨＴＲＦアッセイで試験した場合、本発明による式（Ｉ）の化合物は、約７．５超のｐＥＣ５０の値を示し、これは、それがＤ１陽性アロステリック調節因子であることを示す。
ＧＡＢＡ_Ａ受容体阻害は、発作及びてんかんに密接に関連することが知られている。したがって、Ｄ１陽性アロステリック調節因子であり、同時にそのような効果を最小限に抑える化合物を開発することが望ましい。
したがって、本明細書に記載のＧＡＢＡ－Ａ受容体阻害アッセイによる試験において、式（Ｉ）の化合物は、１０μＭの式（Ｉ）の化合物の濃度で測定した場合に、約５％未満のＧＡＢＡ_Ａ受容体の阻害率を示すことが望ましい。

ｃＡＭＰＨＴＲＦアッセイ
本発明の化合物の試験における条件を以下に特定して記載する。
ａ．方法Ｄ１細胞培養
細胞を、５％ＣＯ_２の加湿雰囲気下、３７℃で培養した。細胞を、１０％ウシ胎児血清（ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ（登録商標）、Ｌｏｎｚａ、ベルビエ、ベルギー）、４００μｇ／ｍＬのジェネティシン（ＧＩＢＣＯ（登録商標））、１００ＩＵ／ｍＬのペニシリン及び１００ＩＵ／ｍＬのストレプトマイシン（Ｐｅｎ－Ｓｔｒｅｐ溶液、ＢｉｏＷｈｉｔｔａｋｅｒ（登録商標））を含有するＤＭＥＭ－Ｆ１２＋ＧｌｕｔａＭＡＸ（商標）－Ｉ培地（ＧＩＢＣＯ（登録商標）、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、メレルベーケ、ベルギー）中で増殖させた。ドーパミンＤ１受容体を発現するＬＭｔｋ（Ｌｔｋ－）マウス線維芽細胞（ＢｉｏＳｉｇｎａｌＩｎｃ、モントリオール、カナダ、現在はＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を、それらは効率的に結合し、堅牢な機能的応答を与えることが示されているので、使用した（Ｗａｔｔｓｅｔａｌ，１９９５）。

ｂ．ｃＡＭＰアッセイ
細胞内環状アデノシンモノホスファート（ｃＡＭＰ）の変化の測定は、ＣｉｓＢｉｏ（コドレ、フランス）製のＨＴＲＦｃＡＭＰ動的アッセイキットを使用して決定された。均一時間分解蛍光技術を使用して、アッセイは、細胞によって産生された天然ｃＡＭＰと色素ｄ２で標識されたｃＡＭＰとの間の競合に基づく。トレーサー結合は、クリプタートで標識された抗ｃＡＭＰ抗体によって決定される。ドーパミンの非存在下でアッセイを行うことによって化合物単独の効果（アゴニズム）を決定し、一方、陽性アロステリック調節因子（ＰＡＭ）としての化合物の効果をＥＣ_２０濃度のドーパミンの存在下で決定した。細胞（ウェルあたり２万個）を、ドーパミン（最終１．１ｎＭ）の存在下及び非存在下で、イソブチルメチルキサンチン（Ｓｉｇｍａ、最終０．１ｍＭ）、様々な濃度の試験化合物（典型的には１０^－９．５Ｍ～１０^－４．５Ｍ）を含有する最終容量２０μＬのＨＢＳＳ（Ｌｏｎｚａ、カルシウム、マグネシウム及びＨＥＰＥＳ緩衝液２０ｍＭ、ｐＨ７．４を含む）中、室温で１時間、３８４プレート中でインキュベートする。次いで、反応を終了させ、製造業者の説明書に従って、溶解緩衝液（１０μＬ）中のｄ２検出試薬及び溶解緩衝液（１０μＬ）中のクリプタート試薬を添加することによって細胞を溶解させる。次いで、これを室温でさらに６０分間インキュベートし、レーザ励起を伴うＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ、ザベンテム、ベルギー）を使用して、製造業者の説明書に従ってＨＴＲＦ蛍光発光比の変化を決定する。全てのインキュベーションを二重反復で行い、結果をドーパミンに対する濃度効果曲線と比較した。（１０^－１１Ｍ～１０^－６Ｍ）。

ｃ．データ解析
Ｅｘｃｅｌ及びＰＲＩＳＭ（ＧｒａｐｈＰａｄＳｏｆｔｗａｒｅ）を使用してデータを分析して、４パラメータロジスティック方程式（ＤｅＬｅａｎｅｔａｌ，１９７８）を使用してｐＥＣ_５０及びＥｒｅｌを得た。ここで、Ｅｒｅｌは、試験化合物の適合最大応答から基底値を引いたものであり、ドーパミンを用いて得られたものに対する百分率として表され、これを１００％と定義した。

化合物のｐＥＣ_５０は、ｃＡＭＰレベルの増強の５０％を生じる化合物の濃度の－ｌｏｇ１０である。
Ｅｒｅｌは、ドーパミンの濃度の増加によってもたらされる最大応答（Ｅｒｅｌ１＝ドーパミン最大応答）と比較した、化合物によってもたらされる最大増強％として定義される相対的有効性であり、これを測定した。
上記のアッセイで試験した場合、式（Ｉ）の化合物は、約８．２のｐＥＣ５０の値及び約６２％のＥｒｅｌ値を示す。

ＧＡＢＡ _Ａ受容体細胞に関する自動パッチクランプ試験
ヒトＧＡＢＡ_Ａ受容体α１、β２及びγ２サブユニットを安定に発現するＣＨＯ－Ｋ１細胞を使用した。トリプシンを用いて細胞を回収し、室温の無血清培地中で維持した。細胞を洗浄し、試験前に細胞外溶液に再懸濁した。

パッチクランプ試験
ヒトＧＡＢＡ_Ａ（α_１β_２γ_２）チャネルに関する実験を、自動パッチクランプアッセイ（ＩｏｎＦｌｕｘ（商標）ＨＴ）を使用して行った。化合物を３～４個の細胞において３つの濃度（０．１、１、及び１０μＭ）で試験した。ＧＡＢＡ_Ａ電流を記録するための外部溶液は、塩化ナトリウム１３７ｍＭ、塩化カリウム４ｍＭ、塩化カルシウム１．８ｍＭ、塩化マグネシウム１ｍＭ、ＨＥＰＥＳ１０ｍＭ、及びグルコース１０ｍＭから構成された。外部溶液及び内部溶液の両方をＮａＯＨ又はＫＯＨで滴定して、それぞれ７．３５又は７．３のｐＨを得た。内部ピペット溶液は、フッ化カリウム７０ｍＭ、塩化カリウム６０ｍＭ、塩化ナトリウム７０ｍＭ、ＨＥＰＥＳ５ｍＭ、ＥＧＴＡ５ｍＭ、及びマグネシウムＡＴＰ４ｍＭを含有していた。化合物を希釈するために使用したビヒクルの最終濃度は、各ウェルにおいて０．３３％ＤＭＳＯであった。ビククリン（０．０３２～１００μＭ）を陽性対照阻害剤として使用した。ＧＡＢＡ（１５μＭ）をアゴニストとして使用した。全ての記録は、－６０ｍＶの保持電位から得た。

化合物添加順序は、以下の通りであった。ＥＣ_８０濃度のＧＡＢＡを１回添加してベースライン応答を確立した。各濃度の化合物を３０秒間適用し、続いて化合物の存在下で１５μＭＧＡＢＡを２秒間添加した。次の上昇濃度の化合物を用いて方法を繰り返した。単一濃度の化合物の存在下でのＧＡＢＡ添加に応答したピーク内向き電流を測定した。全ての化合物データを、１５μＭＧＡＢＡの２秒間の添加によって誘導されたベースラインピーク電流に対して正規化した。

上記のアッセイで試験した場合、１０μＭの濃度で、式（Ｉ）で表される化合物は、１０μＭの式（Ｉ）の化合物の濃度で測定された約０．１％未満のＧＡＢＡ_Ａ受容体の阻害率を示す。

以下の例は、本発明による式（Ｉ）の化合物の調製を説明する。
例

略語／繰り返し用いられる試薬
ＡＣＮ：アセトニトリル
ブライン：飽和塩化ナトリウム水溶液
ｎＢｕ：ｎ－ブチル
ｔＢｕ：ｔｅｒｔ－ブチル
ＣＯＭＵ：（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスファート
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＭＡＰ：４－ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＣ_{２０／５０}：最大応答の２０％／５０％をもたらす濃度
Ｅｒｅｌ：相対的有効性
ＥＳ^＋：エレクトロスプレー正イオン化
Ｅｔ：エチル
ＥｔＯＨ：エタノール
Ｅｔ_２Ｏ：ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル
ｈ：時間
ＨＰＬＣ：高圧液体クロマトグラフィー
ＨＴＲＦ：均一時間分解蛍光
ＬＣＭＳ：液体クロマトグラフィー質量分析
ＭｅＯＨ：メタノール
ｍｉｎ．：分
ＮＣＳ：Ｎ－クロロスクシンイミド
ＮＭＲ：核磁気共鳴
ｉＰｒＯＨ：イソプロパノール
ｒｔ：室温
ＳＦＣ：超臨界流体クロマトグラフィー
ＴＥＡ：トリエチルアミン
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
ｃＡＭＰ：環状アデノシンモノホスファート
ＩＵＰＡＣ名は、ＢｉｏｖｉａＤｒａｗバージョン１９．１（２０１９）又は２０．１（２０２０）のいずれかを使用して生成されている。

分析方法

空気又は感湿試薬を含む全ての反応は、乾燥溶媒及びガラス器具を使用して窒素又はアルゴン雰囲気下で行った。市販の溶媒及び試薬は、一般に、さらに精製することなく使用され、適切な場合には無水溶媒（一般に、Aldrich Chemical Company製のSure-Seal（商標）製品又はACROS Organics製のAcroSeal（商標））が含まれる。全体として、反応の後に薄層クロマトグラフィー、ＨＰＬＣ又は質量分析を行った。

ＬＣＭＳモードでの質量分析測定は、以下のように異なる方法及び機器を使用して行われる。

－塩基性ＬＣＭＳ方法１：
ＱＤＡＷａｔｅｒｓ単純（simple）四重極質量分析計をＬＣＭＳ分析に使用する。この分析計は、ＥＳＩ源及びダイオードアレイ検出器（２１０～４００ｎｍ）を備えたＵＰＬＣＡｃｑｕｉｔｙＣｌａｓｓｉｃを備えている。データは、塩基性溶出を用いた正／負モードでｍ／ｚ７０～８００のフルＭＳスキャンで取得される。塩基性溶出のためにＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８１．７μｍ（２．１×５０ｍｍ）カラムで逆相分離を４５℃で行う。勾配溶出を、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）＋１００μＬ／ＬＮＨ_４ＯＨ（溶媒Ａ）及びＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）＋１００μＬ／ＬＮＨ_４ＯＨ（溶媒Ｂ）を用いて行う。注入量：１μＬ。ＭＳにおける全流量。

－酸性ＬＣＭＳ方法１：
ＱＤＡＷａｔｅｒｓ単純四重極質量分析計をＬＣＭＳ分析に使用する。この分析計は、ＥＳＩ源及びダイオードアレイ検出器（２００～４００ｎｍ）を備えたＵＰＬＣＡｃｑｕｉｔｙを備えている。データは、酸性溶出を用いた正／負モードでｍ／ｚ７０～８００のフルＭＳスキャンで取得される。酸性溶出のためにＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＨＳＳＴ３１．８μｍ（２．１×５０ｍｍ）カラムで逆相分離を４５℃で行う。勾配溶出を、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ（９５／５／０．０５％）（溶媒Ａ）及びＡＣＮ（溶媒Ｂ）を用いて行う。

いくつかの反応混合物を、Ｉｓｏｌｕｔｅ（登録商標）分離器相カートリッジ（Ｂｉｏｔａｇｅ製）、酸性カラム又は捕捉及び放出ＳＰＥ（固相抽出）カートリッジを使用して処理することができた。粗物質を、順相クロマトグラフィー、分取ＴＬＣ、（酸性又は塩基性）逆相クロマトグラフィー、キラル分離、トリチル化又は再結晶化によって精製することができた。

順相クロマトグラフィーは、シリカゲルカラム（１００：２００メッシュシリカゲル又は順相カラムクロマトグラフィーシステム用のカートリッジ、例えばＢｉｏｔａｇｅ（登録商標）のＩｓｏｌｅｒａ（商標）Ｆｏｕｒ又はＴｅｌｅｄｙｎｅＩｓｃｏＣｏｍｂｉＮｏｒｍａｌ相カラム（登録商標））を使用して行った。
生成物は、一般に、最終分析及び生物学的試験に供する前に真空下で乾燥させた。

ＮＭＲスペクトルを、Topspin3.2ソフトウェアを実行するWindows 7 Professionalワークステーション及び５ｍｍ二重共鳴ブロードバンドプローブ（PABBI ¹H/¹⁹F-BB Z-GRD Z82021/0075）又は１ｍｍ三重共鳴プローブ（PATXI ¹H/D-¹³C/¹⁵N Z-GRD Z868301/004）を装備したBRUKER AVANCEIII 400MHz-Ultrashield ＮＭＲ分光計で記録した。

化学シフトは、重水素化溶媒（DMSO-d₆、MeOH-d₄又はCDCl₃）の残留プロトンに由来するシグナルを基準とする。化学シフトは百万分率（ｐｐｍ）で示され、カップリング定数（Ｊ）はヘルツ（Ｈｚ）で示される。スピン多重度は、ブロード（ｂｒ）、一重項（ｓ）、二重項（ｄ）、三重項（ｔ）、四重項（ｑ）及び多重項（ｍ）として示される。
全ての最終生成物を、以下のように、塩基性モード及び酸性モードの両方でＬＣＭＳによって分析した。

－塩基性ＬＣＭＳ方法２：

ＱＤＡＷａｔｅｒｓ単純四重極質量分析計をＬＣＭＳ分析に使用する。この分析計は、ＥＳＩ源及びダイオードアレイ検出器（２１０～４００ｎｍ）を備えたＵＰＬＣＡｃｑｕｉｔｙＣｌａｓｓｉｃを備えている。データは、塩基性溶出を用いた正／負モードでｍ／ｚ７０～８００のフルＭＳスキャンで取得される。塩基性溶出のためにＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８１．７μｍ（２．１×１００ｍｍ）カラムで逆相分離を４５℃で行う。勾配溶出を、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）＋１００μＬ／ＬＮＨ_４ＯＨ（溶媒Ａ）及びＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ／ギ酸アンモニウム（９５／５／６３ｍｇ／Ｌ）＋１００μＬ／ＬＮＨ_４ＯＨ（溶媒Ｂ）を用いて行う。注入量：１μＬ。ＭＳにおける全流量。

－酸性ＬＣＭＳ方法２：
ＱＤＡＷａｔｅｒｓ単純四重極質量分析計をＬＣＭＳ分析に使用する。この分析計は、ＥＳＩ源及びダイオードアレイ検出器（２１０～４００ｎｍ）を備えたＵＰＬＣＡｃｑｕｉｔｙＨｃｌａｓｓを備えている。データは、酸性溶出を用いた正／負モードでｍ／ｚ７０～８００のフルＭＳスキャンで取得される。酸性溶出のためにＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＨＳＳＴ３１．８μｍ（２．１×１００ｍｍ）カラムで逆相分離を４５℃で行う。勾配溶出を、Ｈ_２Ｏ／ＡＣＮ／ＴＦＡ（９５／５／０．０５％）（溶媒Ａ）及びＡＣＮ（溶媒Ｂ）を用いて行う。

１．式（ＩＩ）の中間体の調製－２－（３，５－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）酢酸

ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２－（５－クロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）酢酸Ｘ（ＣＡＳ：１９０４６６２－０８－３、ＷＯ２０１６０５５４７９、２．１ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、室温でＮＣＳ（１．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）を少しずつ加え、混合物を一晩撹拌した。１００ｍＬの水を滴下することによって反応混合物をクエンチした。１時間撹拌した後、生成物が沈殿した。固体を濾過し、母液相で２回及び水（５０ｍＬ）で２回洗浄した。次いで、固体を真空下４５℃で一晩乾燥させて２－（３，５－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）酢酸（２．０ｇ、７．６２ｍｍｏｌ、純度９３％、収率７６％）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。

酸性ＬＣＭＳ方法２（ＥＳ^＋）：２４５／２４７／２４９（Ｍ＋Ｈ）^＋
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ 13.52 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.21 (s, 2H)

２．式（Ｉ）の化合物の調製

２－（３，５－ジクロロ－１－メチル－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン

２．１．中間体（ＩＸ）の調製
（２Ｒ）２－アミノ－３－（２－ブロモフェニル）プロパン－１－オール -a6

（２Ｒ）２－アミノ－３－（２－ブロモフェニル）プロパン酸ａ５（３４．０ｋｇ、１３９ｍｏｌ）及びＴＨＦ（２３８Ｌ）を反応器に投入する。水素化ホウ素ナトリウム（１５．６ｋｇ、４１３ｍｏｌ）を２０～３０℃でゆっくり添加する。乾燥ＴＨＦ（２０．０Ｌ）中のヨウ素（３５．３ｋｇ、１３９ｍｏｌ）の溶液を０～１０℃でゆっくり添加し、反応混合物を７０℃で１２時間撹拌する。反応物を０℃でメタノール（７０．０Ｌ）でクエンチし、３０分間８０℃に加熱した。混合物を冷却し、真空下で濃縮し、残渣をＮａＯＨ（３０．０Ｌ、２Ｎ）に懸濁し、次いで濾過した。濾過ケークを真空下で乾燥させて、（２Ｒ）－２－アミノ－３－（２－ブロモフェニル）プロパン－１－オールａ６を白色固体（３１．０ｋｇ、１３５ｍｏｌ、収率９６．７％）として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.57 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.21 - 7.29 (m, 2H), 7.07 - 7.15 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 10.5, 3.6 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 10.5, 7.2 Hz, 1H), 3.18 - 3.29 (m, 1H), 2.95 (dd, J = 13.5, 5.5 Hz, 1H), 2.70 (dd, J = 13.5, 8.2 Hz, 1H), 1.51 - 1.91 (m, 3H).

２．２．式（ＶＩＩＩ）の中間体の調製
（４Ｒ）－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オン -a7

（２Ｒ）２－アミノ－３－（２－ブロモフェニル）プロパン－１－オールａ６（３１．０ｋｇ、１３５ｍｏｌ）及びジクロロメタン（２２０Ｌ）を反応器に投入する。トリホスゲン（１３．９ｋｇ、４７．１ｍｏｌ）を室温で添加し、次いで、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９．１ｋｇ、３０３ｍｏｌ）を０～１０℃でゆっくり添加する。反応混合物を０～１０℃で１時間撹拌し、次いで、水（５０．０Ｌ）で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して（４Ｒ）－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンａ７をジクロロメタン中溶液として得、これを次の工程で直接使用する。

２．３．中間体（ＶＩＩ）の調製

（１０ａＲ）－９－ブロモ－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロオキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オン a8

ジクロロメタン（２２０Ｌ）中の（４Ｒ）－４－［（２－ブロモフェニル）メチル］オキサゾリジン－２－オンａ７（１３５ｍｏｌ）の溶液を反応器に投入し、０～５℃に冷却する。トリメチルシリルトリフラート（３５．９ｋｇ、１６２ｍｏｌ）及びパラホルムアルデヒド（１３．３ｋｇ、１４８ｍｏｌ）を０～５℃で添加し、次いで、１５～２０℃で２時間撹拌する。水（１７０Ｌ）を混合物に添加し、次いで、ジクロロメタン（５０．０Ｌ）で２回抽出する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮する。石油エーテル：酢酸エチル（１：１、４５．０Ｌ）の混合物を添加し、混合物を室温で６時間撹拌し、濾過する。固体を乾燥させて、（１０ａＲ）－９－ブロモ－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロオキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンａ８を灰白色固体（２９．０ｋｇ、収率８０．２％）として得た。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.45 - 7.52 (m, 1H), 7.08 - 7.14 (m, 2H), 4.83 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 4.21 (dd, J = 8.6, 4.9 Hz, 1H), 3.91 - 3.99 (m, 1H), 3.25 (dd, J = 16.3, 4.2 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 16.1, 11.0 Hz, 1H).

２．４．中間体（ＶＩ）の調製

２．４．１．［（３Ｒ）－５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノール a9

エタノール（１２０Ｌ）及び水（６０．０Ｌ）を反応器に混合する。（１０ａＲ）－９－ブロモ－１，５，１０，１０ａ－テトラヒドロオキサゾロ［３，４－ｂ］イソキノリン－３－オンａ８（２９．７ｋｇ、１１１ｍｏｌ）を添加し、次いで、水酸化ナトリウム（１３．３ｋｇ、３３２ｍｏｌ）を１５～２０℃でゆっくり添加する。反応混合物を９０℃で２時間撹拌し、次いで、室温に冷却する。水（３００Ｌ）を混合物に添加し、これを遠心分離する。遠心分離ケークを循環オーブン内で乾燥させて、［（３Ｒ）－５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノールａ９を白色固体（２３．７ｋｇ、収率８８．３％）として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.37 - 7.47 (m, 1H), 6.95 - 7.08 (m, 2H), 4.00 - 4.10 (m, 2H), 3.85 (dd, J = 10.9, 3.7 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 10.9, 7.9 Hz, 1H), 3.06 (ddt, J = 11.3, 7.6, 4.1, 4.1 Hz, 1H), 2.79 (dd, J = 17.1, 4.4 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 17.1, 10.9 Hz, 1H), 1.93 (br s, 2H).

２．４．２．［（３Ｒ）－５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン a10

［（３Ｒ）－５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メタノールａ９（２３．７ｋｇ、９７．８ｍｏｌ）及びジクロロメタン（２４０Ｌ）を反応器に投入する。ＤＭＡＰ（１２０ｇ、０．９８ｍｏｌ）及びイミダゾール（１３．３ｋｇ、１９６ｍｏｌ）を添加する。ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル＝クロリド（ＴＢＳＣｌ）（１７．７ｋｇ、１１７ｍｏｌ）を１５～２０℃でゆっくり添加し、混合物を１２時間撹拌する。塩化アンモニウム（１００Ｌ）を混合物に添加する。有機相を分離し、水（５０．０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、［（３Ｒ）－５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シランａ１０を黄色油状物（３７．６ｋｇ、純度８６％、収率９３％）として得、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.36 - 7.45 (m, 1H), 7.01 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.01 - 4.13 (m, 2H), 3.84 (dd, J = 9.9, 3.7 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 9.8, 7.2 Hz, 1H), 2.96 - 3.08 (m, 1H), 2.75 (dd, J = 17.0, 4.2 Hz, 1H), 2.44 (dd, J = 17.0, 10.8 Hz, 1H), 1.76 - 2.20 (m, 2H), 0.89 - 0.97 (m, 9H), 0.08 - 0.14 (m, 6H).

２．５．中間体（Ｖ）の調製
［（３Ｒ）－５－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン
a11
［（３Ｒ）－５－ブロモ－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シランａ１０（３．４２ｋｇ、８．３１ｍｏｌ）及びＴＨＦ（３０．０Ｌ）を反応器に投入する。Ｎ－クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）（１．１７ｋｇ、８．７３ｍｏｌ）を室温でゆっくり添加し、混合物を２５℃で３０分間撹拌する。乾燥メタノール（７．００Ｌ）中のＫＯＨ（１．５２ｋｇ、２７．１ｍｏｌ）の溶液を室温でゆっくり添加し、反応物を２５℃で１時間撹拌する。反応物を水（１０．０Ｌ）でクエンチし、石油エーテル：酢酸エチル（１：２、５．００Ｌ）で抽出する。有機層を分離し、ブライン（１０．０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。この全体的な手順を同じサイズの１０のバッチに対して並行して行い、１０の反応濾液を合わせ、真空下で濃縮して、［（３Ｒ）－５－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シランａ１１を褐色油状物として得（２８．０ｋｇ、粗製）、これをさらに精製することなく次の工程で使用する。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 8.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.12 - 7.25 (m, 2H), 4.03 (dd, J = 9.5, 4.0 Hz, 1H), 3.67 - 3.77 (m, 2H), 3.07 (dd, J = 17.0, 6.2 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 17.1, 10.9 Hz, 1H), 0.88 - 0.91 (m, 9H), 0.07 (d, J = 1.5 Hz, 6H).

２．６．式（ＩＶ）の中間体の調製
２．６．１．［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（ＩＶａ）

［（３Ｒ）－５－ブロモ－３，４－ジヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シランａ１１（３．１０ｋｇ、８．７５ｍｏｌ）及びＴＨＦ（２０．０Ｌ）を反応器に投入する。混合物を０℃に冷却し、塩化メチルマグネシウム（３Ｍ、１１．６Ｌ）を添加する。混合物を２０℃で１２時間撹拌する。反応物を塩化アンモニウムの飽和溶液でクエンチする。相を分離し、水層を石油エーテル：酢酸エチル（３：１、５．００Ｌ）で２回抽出する。合わせた有機相をブライン（１０．０Ｌ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。この全体的な手順を、同じサイズの９つのバッチに対して並行して行い、９つの反応濾液を合わせ、真空下で濃縮する。粗混合物を、石油エーテル：酢酸エチル（１０：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（ＩＶａ）を褐色油状物（４．６０ｋｇ、純度９９．７％、収率１５．７％）として得た。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.41 (dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.12 - 7.18 (m, 1H), 7.03 - 7.11 (m, 1H), 4.12 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.62 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.07 - 3.17 (m, 1H), 2.67 - 2.76 (m, 1H), 2.26 (dd, J=16.9, 10.0 Hz, 1H), 2.12 (br s, 1H), 1.32 (d, J=6.8 Hz, 3H), 0.84 - 0.93 (m, 9H), 0.07 (d, J=0.9 Hz, 6H).

２．６．２．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（ＩＶｂ）

［（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－１－メチル－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－シラン（ＩＶａ）（１．８５ｋｇ、４．９９ｍｏｌ）及びジクロロメタン（１３．０Ｌ）を反応器に投入する。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．９４ｋｇ、１４．９ｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．１４ｋｇ、５．２４ｍｏｌ）を室温で添加し、混合物を１２時間撹拌する。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０．０Ｌ）で２回洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過する。この全体的な手順を、同じサイズの２つのバッチに対して並行して行い、２つの反応濾液を合わせ、真空下で濃縮する。粗混合物を石油エーテル：酢酸エチル（３０：１）を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（ＩＶｂ）を黄色油状物（４．００ｋｇ、純度９９．５％、収率８５．２％）として得る。

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22 (br d, J = 6.7 Hz, 1H), 7.06 - 7.18 (m, 1H), 4.84 (br s, 1H), 4.12 (br s, 1H), 3.46 (br d, J = 15.4 Hz, 2H), 2.94 (br dd, J = 15.8, 5.2 Hz, 1H), 2.71 (br t, J = 9.5 Hz, 1H), 1.45 (s, 9 H), 1.28 (br s, 3H), 0.81 (s, 9H), -0.08 (s, 6H).

２．６．３．ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（ＩＶｃ）

乾燥ＴＨＦ（０．５Ｍ溶液）中のｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｒ）－５－ブロモ－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（ＩＶｂ）（４２．５ｇ、９０．３ｍｍｏｌ）の溶液及びヘキサン中のｎ－ブチリチウムの市販溶液（１．６Ｍ溶液）を、それぞれ６．０ｍｌ／分（１．０当量）及び２．４６ｍＬ／分（１．３当量）でポンプ輸送し、－４０℃に冷却したガラスマイクロチップ内で混合した。混合フローストリームをマイクロチップ（０．３ｍＬ）の反応ゾーン１を通してポンプ輸送し、次いで、６．０ｍＬ／分（２７当量）でポンプ輸送した乾燥アセトンの溶液（１３．５Ｍ）と合わせた。次いで、得られたストリームを－４０℃でマイクロチップ（０．７ｍＬ）の反応ゾーン２に通した。最後に、反応器を出る全体的なフローストリームを回収し、塩化アンモニウム水溶液の飽和溶液中で室温でクエンチした。全ての供給溶液を消費し、二層反応混合物を得た。水層を有機層から分離した後、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。黄色油状物を得て（４６．５ｇ）、ＧｒｅｅｎＳｅｐＮｉｔｒｏカラム（ＣＯ_２９８％／ＥｔＯＨ２％溶離液を使用した１０μ、５×２２．３）でのＳＦＣクロマトグラフィーによって精製した。溶媒を真空下で除去して、白色固体ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（ＩＶｃ）（２５ｇ、５６ｍｍｏｌ、収率６２％）を得た。

ＵＰＬＣ＿ＭＳ塩基性：３．８３分で１ピーク（ＥＳ＋）：３５０（Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ）^＋、３３２（Ｍ－Ｂｏｃ－Ｈ_２Ｏ＋Ｈ）^＋、純度１００％。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.44 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.19 (dt, J = 8.1, 5.2 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.87 (dq, J = 13.4, 6.4 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.96 (t, J = 14.9 Hz, 1H), 3.48 (dd, J = 9.4, 4.1 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 16.5, 5.0 Hz, 1H), 2.89 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.58 (s, 3H), 1.55 (d, J = 2.5 Hz, 9H), 1.34 (dd, J = 20.5, 6.6 Hz, 3H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (d, J = 7.2 Hz, 3H), -0.00 (s, 3H).

２．７．中間体（ＩＩＩ）の調製ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－［［（１Ｓ，３Ｒ）－１－メチル－５－（１－メチル－１－トリメチルシリルオキシ－エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ］シラン

ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－カルボキシラート（ＩＶｃ）（１４８ｇ、純度８７％、２８７ｍｍｏｌ）を１０００ｍＬのジクロロメタンに溶解し、２リットルの二重壁反応器に移す。２，６－ルチジン（１００ｍＬ、８６０ｍｍｏｌ）を添加し、ジャケット温度を－２℃に設定する。トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（１５４ｇ、１２９ｍＬ、６９２ｍｍｏｌ）を添加漏斗を介して４０分間にわたって添加する。添加開始から２時間後、６５０ｍＬのクエン酸水溶液（１Ｍ）を添加して反応をクエンチし、混合物の温度を２０℃に戻す。クエンチの開始から１時間後に、層を分離する。有機層を３５０ｍＬのクエン酸水溶液（１Ｍ）で２回洗浄する。有機層を７５０ｍＬの炭酸ナトリウム水溶液（１０％ｗ／ｗ）と共に１０分間撹拌した後、層を分離する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。次いで、有機層を濾過し、濾液を真空下４０℃で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－［［（１Ｓ，３Ｒ）－１－メチル－５－（１－メチル－１－トリメチルシリルオキシ－エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ］シラン（ＩＩＩ）の黄色油状物（１２８ｇ）を得、これをさらに精製することなく次の工程に使用する。

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.24 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 9.7, 4.4 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 9.7, 7.0 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 16.3, 3.5 Hz, 1H), 3.15 (ddt, J = 10.9, 7.4, 4.0 Hz, 1H), 2.52 (dd, J = 16.3, 10.9 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 14.6 Hz, 6H), 1.52 - 1.43 (m, 3H), 0.92 (q, J = 1.2 Hz, 9H), 0.14 (q, J = 1.2 Hz, 2H), 0.09 (d, J = 1.1 Hz, 6H), 0.00 (q, J = 1.2, 0.8 Hz, 9H).

２．８．式（Ｉ）の化合物の調製２－（３，５－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン

室温のＤＭＦ（２．００ｍＬ）中の２－（３，５－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）酢酸（ＩＩ）（２００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル－ジメチル－［［（１Ｓ，３Ｒ）－１－メチル－５－（１－メチル－１－トリメチルシリルオキシ－エチル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－イル］メトキシ］シラン（４１３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４０５μＬ、２．４４ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（３９８ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を水（３回）、飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、褐色残渣を得た。粗生成物をシリカ（ヘプタン：ＥｔＯＡｃ１００：０～０：１００の勾配での２５ｇＳＦＡＲシリカゲルカラム）で濾過して、１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－１－メチル－５－（１－メチル－１－トリメチルシリルオキシ－エチル）－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（３，５－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）エタノンと１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－［［ｔｅｒｔ－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］－２－（３，５－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）エタノンの（１：１）混合物を黄色油状物（３２０ｍｇ）として得、これを室温でＴＨＦ（３ｍＬ）に直接溶解した後、ＴＢＡＦ（１．０２ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ及び水で希釈し、層を分離し、有機層を水で洗浄し（３回）、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して無色油状物を得た。粗生成物を塩基性条件（水／ＮＨ_４ＯＨ中２０％～１００％のＣＨ_３ＣＮの勾配でのＣ１８

ＳＮＡＰ６０ｇゲルカラム、１．０ｇずつ）で逆相フラッシュクロマトグラフィーＢｉｏｔａｇｅＩｓｏｌｅｒａＦｏｕｒによって精製して、２－（３，５－ジクロロ－１Ｈ－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン（Ｉ）（３７．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、収率１０％）を白色固体として得た。

塩基性ＬＣＭＳ方法２：３．７２分で１ピーク（ＥＳ^＋）：４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋、純度９８％。酸性ＬＣＭＳ方法２：４．１４分で１ピーク（ＥＳ^＋）：４６２［Ｍ＋Ｈ］^＋、純度９８％。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 7.54 - 7.49 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.40 (dd, J = 7.5, 1.8 Hz, 0.3H), 7.35 (dd, J = 7.9, 1.3 Hz, 0.7H), 7.23 - 7.04 (m, 2H), 5.31 (q, J = 6.6 Hz, 0.3H), 5.14 (s, 0.3H), 5.12 (s, 0.7H), 5.05 (q, J = 6.4 Hz, 0.7H), 4.96 (t, J = 5.5 Hz, 0.7H), 4.64 - 4.30 (m, 3H), 4.17 (q, J = 5.4 Hz, 0.3H), 4.10 -3.98 (m, 1H), 3.30 (tt, J = 9.8, 5.0 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 16.1, 4.4 Hz, 1H), 2.97 (p, J = 7.8, 6.3 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 9.6 Hz, 6H), 1.53 (s, 1H), 1.24 (d, J = 6.5 Hz, 2H).

Claims

式（Ｉ）の２－（３，５－ジクロロ－インダゾール－４－イル）－１－［（１Ｓ，３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）－５－（１－ヒドロキシ－１－メチル－エチル）－１－メチル－３，４－ジヒドロ－１Ｈ－イソキノリン－２－イル］エタノン又はその薬学的に許容される塩。
治療に用いるための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
Ｄ１受容体が関与する疾患及び／又は障害の治療及び／又は予防に用いるための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
統合失調症における認知症状及び陰性症状、神経弛緩療法に関連する認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、衝動性、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病及び他の運動障害、ジストニア、パーキンソン認知症、ハンチントン病、レビー小体型認知症、アルツハイマー病薬物嗜癖、睡眠障害、アパシー、外傷性脊髄損傷又は神経障害性疼痛の治療及び／又は予防に用いるための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
パーキンソン病及び他の運動障害、アルツハイマー病、又は統合失調症における認知症状及び陰性症状の治療に用いるための、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の、Ｄ１受容体が関与する疾患及び／又は障害の治療及び／又は予防に有用な医薬品の製造のための、使用。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の、統合失調症における認知症状及び陰性症状、神経弛緩療法に関連する認知障害、軽度認知障害（ＭＣＩ）、衝動性、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、パーキンソン病及び他の運動障害、ジストニア、パーキンソン認知症、ハンチントン病、レビー小体型認知症、アルツハイマー病、薬物嗜癖、睡眠障害、アパシー、外傷性脊髄損傷又は神経障害性疼痛の治療及び／又は予防に有用な医薬品の製造のための、使用。
請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体とともに含む、医薬組成物。