JP6856648B2 - Ｃｘｃｒ４受容体アンタゴニスト - Google Patents
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Description
関連出願の相互参照
本出願は、出典明示により本明細書に取り込まれる２０１５年１２月１５日に出願の米国仮特許出願第６２／２６７，６４９号の利益を請求するものである。
本出願は、出典明示により本明細書に取り込まれる２０１５年１２月１５日に出願の米国仮特許出願第６２／２６７，６４９号の利益を請求するものである。
本発明は、一般に、ＣＸＣＲ４活性を調節する化合物、前記化合物を含む医薬組成物、および本発明化合物を用いる異常なアポトーシスの増殖性疾患および疾患（例えば、癌）の治療方法に関する。
ケモカインは、細胞輸送および血管形成を調節し、腫瘍微小環境において重要な役割を担っている約５０個の小分子タンパク質の１つのファミリーである（Vicari et al., 2002, Cytokine Growth Factor Rev, 13:143-154）。それらの構造に応じて、ケモカインは、Ｃ−Ｃケモカイン（システイン−システインモチーフを含有）またはＣ−Ｘ−Ｃケモカイン（システイン−Ｘ−システインモチーフを含有）に分類されている。よって、このようなケモカインに結合する受容体は、それぞれ、ＣＣＲファミリーまたはＣＸＣＲファミリーのメンバーとして分類されている。ＣＸＣＲ４は、ＣＸＣＲファミリーの１つのメンバーであり、リンパ球上で優位に発現され、走化性を活性化する７回膜貫通Ｇタンパク質共役受容体である。ＣＸＣＲ４は、ケモカインＣＸＣＬ１２（ＳＤＦ−１）に結合する。
ＣＸＣＲ４は、胚発生、恒常性、および炎症において役割を果たしている。ＣＸＣＲ４またはＳＤＦ−１を欠失させるように改変したマウスによる実験により、器官血管新生、ならびに免疫および造血系におけるＣＸＣＲ４／ＳＤＦ−１経路が関連しているとされる（Tachibana et al., 1998, Nature, 393:591-594）。さらに、ＣＸＣＲ４は、Ｔリンパ球向性ＨＩＶ−１単離株の共受容体として機能することが示されている（Feng et al., 1996, Science, 272:872-877）。ＣＸＣＲ４はまた、広範囲で様々な癌細胞タイプで発現されることが示されている。また、ＣＸＣＲ４／ＳＤＦ−１経路は、多くの異なる腫瘍における転移プロセスの活性化に関与することが示されている（Murphy, 2001, N Eng. J Med, 345:833-835）。例えば、ＣＸＣＲ４およびＳＤＦ−１は、原発性腫瘍部位と転移性部位との間に走化性グラジエントを作り出すことによって器官特異的転移を介在することが示されている（Muller et al., 2001, Nature, 410:50-56; Murakami et al., 2002, Cancer Res, 62:7328-7334; Hanahan et al., 2003, Cancer Res, 63:3005-3008）.
ＣＸＣＬ１２は、免疫抑制性であり、腫瘍周辺の間質を支持し、腫瘍細胞の死滅を生じうる免疫メカニズムから遮蔽しうることを示唆する証拠が示されている（Feig et al., 2013, Proc Natl Acad Sci, 110:20212-20217; Domanska et al., 2013, Eur J Cancer, 49:219-30; Duda et al., 2011, Clin Cancer Res, 17:2074-80; Burger et al., 2006, Blood, 107:1761-7）。多くの転移性腫瘍の難治性は、活性化リンパ球が腫瘍部位にたどり着くことを妨げる腫瘍周辺の免疫抑制環境から生じうる。それゆえ、ＣＸＣＲ４遮断による間質の微小環境の破壊が、免疫標的治療に対する腫瘍感受性を増加し、免疫細胞の腫瘍部位への侵入を可能としうるかどうかを調べることは興味深いことである。
本発明の説明
１つの態様において、本発明は、式Ｉ
Ｉ
［式中：
Ｒ１は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシであり；
Ｒ２は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシであり；
Ｒ３は、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロピラノピリジニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロキナゾリニル、またはテトラヒドロキノキサリニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｒ７）アルキル、（（Ｒ７）シクロアルキル）アルキル、（（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキル）アルキル、（Ｒ７）シクロアルキル、または（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、（Ｒ７）アルキル、（（Ｒ７）シクロアルキル）アルキル、（（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキル）アルキル、（Ｒ７）シクロアルキル、または（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、（Ｒ７）アルキル、（（Ｒ７）シクロアルキル）アルキル、（（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキル）アルキル、（Ｒ７）シクロアルキル、または（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキルであるか；
あるいはＲ６は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ジアザビシクロヘプタニル、オクタヒドロピロロピロリル、オクタヒドロピロロピラジニル、オクタヒドロピロロピリジニル、オクタヒドロピリドピラジニル、オクタヒドロピラジノオキサジニル、またはテトラヒドロトリアゾロピラジニルであって、ハロ、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（テトラヒドロピラニル）アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｒ７）アルキル、カルボキシアルキル、（アルコキシカルボニル）アルキル、（Ａｒ１）アルキル、ジフェニルアルキル、シクロアルキル、Ｒ７、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（Ｒ７）ＮＣＯ、（Ａｒ２）アミノカルボニル、アルキルスルホニル、（Ａｒ２）スルホニル、およびＡｒ２から選択される０〜４個の置換基で置換され、さらに０〜３個のハロもしくはアルキル基で置換されており；
Ｒ７は、（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎであるか；
あるいはＲ７は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはオクタヒドロピロロピラジニルであって、０〜３個のハロもしくはアルキル基で置換されており；
Ｒ８は、水素またはアルキルであり；
Ｒ９は、水素またはアルキルであり；
Ａｒ１は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、またはビフェニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノキシ、およびＲ７から選択される０〜３個の置換基で置換されており；ならびに
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニル、またはチエニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されている］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
１つの態様において、本発明は、式Ｉ
［式中：
Ｒ１は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシであり；
Ｒ２は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシであり；
Ｒ３は、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロピラノピリジニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロキナゾリニル、またはテトラヒドロキノキサリニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｒ７）アルキル、（（Ｒ７）シクロアルキル）アルキル、（（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキル）アルキル、（Ｒ７）シクロアルキル、または（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、（Ｒ７）アルキル、（（Ｒ７）シクロアルキル）アルキル、（（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキル）アルキル、（Ｒ７）シクロアルキル、または（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、（Ｒ７）アルキル、（（Ｒ７）シクロアルキル）アルキル、（（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキル）アルキル、（Ｒ７）シクロアルキル、または（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキルであるか；
あるいはＲ６は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ジアザビシクロヘプタニル、オクタヒドロピロロピロリル、オクタヒドロピロロピラジニル、オクタヒドロピロロピリジニル、オクタヒドロピリドピラジニル、オクタヒドロピラジノオキサジニル、またはテトラヒドロトリアゾロピラジニルであって、ハロ、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（テトラヒドロピラニル）アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｒ７）アルキル、カルボキシアルキル、（アルコキシカルボニル）アルキル、（Ａｒ１）アルキル、ジフェニルアルキル、シクロアルキル、Ｒ７、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（Ｒ７）ＮＣＯ、（Ａｒ２）アミノカルボニル、アルキルスルホニル、（Ａｒ２）スルホニル、およびＡｒ２から選択される０〜４個の置換基で置換され、さらに０〜３個のハロもしくはアルキル基で置換されており；
Ｒ７は、（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎであるか；
あるいはＲ７は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはオクタヒドロピロロピラジニルであって、０〜３個のハロもしくはアルキル基で置換されており；
Ｒ８は、水素またはアルキルであり；
Ｒ９は、水素またはアルキルであり；
Ａｒ１は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、またはビフェニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノキシ、およびＲ７から選択される０〜３個の置換基で置換されており；ならびに
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニル、またはチエニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されている］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物であって：式中、
Ｒ１は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシであり；
Ｒ２は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシであり；
Ｒ３は、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロピラノピリジニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロキナゾリニル、またはテトラヒドロキノキサリニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｒ７）アルキル、（（Ｒ７）シクロアルキル）アルキル、（（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキル）アルキル、（Ｒ７）シクロアルキル、または（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、（Ｒ７）アルキル、（（Ｒ７）シクロアルキル）アルキル、（（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキル）アルキル、（Ｒ７）シクロアルキル、または（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、（Ｒ７）アルキル、（（Ｒ７）シクロアルキル）アルキル、（（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキル）アルキル、（Ｒ７）シクロアルキル、または（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキルであるか；
あるいはＲ６は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、オクタヒドロピロロピラジニル、またはオクタヒドロピリドピラジニルであって、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（テトラヒドロピラニル）アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｒ７）アルキル、カルボキシアルキル、（アルコキシカルボニル）アルキル、（Ａｒ１）アルキル、ジフェニルアルキル、シクロアルキル、Ｒ７、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、Ｒ７ＣＯ、（Ａｒ２）アミノカルボニル、アルキルスルホニル、および（Ａｒ２）スルホニルから選択される０〜４個の置換基で置換されており、さらに０〜３個のハロもしくはアルキル基で置換されており；
Ｒ７は、（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎであり；
あるいはＲ７は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはオクタヒドロピロロピラジニルであって、０〜３個のハロもしくはアルキル基で置換されており；
Ｒ８は、水素またはアルキルであり；
Ｒ９は、水素またはアルキルであり；
Ａｒ１は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、またはビフェニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノキシ、およびＲ７から選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニル、またはチエニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されている、化合物またはその医薬的に許容される塩である。
Ｒ１は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシであり；
Ｒ２は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシであり；
Ｒ３は、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロピラノピリジニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロキナゾリニル、またはテトラヒドロキノキサリニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｒ７）アルキル、（（Ｒ７）シクロアルキル）アルキル、（（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキル）アルキル、（Ｒ７）シクロアルキル、または（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、（Ｒ７）アルキル、（（Ｒ７）シクロアルキル）アルキル、（（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキル）アルキル、（Ｒ７）シクロアルキル、または（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、（Ｒ７）アルキル、（（Ｒ７）シクロアルキル）アルキル、（（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキル）アルキル、（Ｒ７）シクロアルキル、または（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキルであるか；
あるいはＲ６は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、オクタヒドロピロロピラジニル、またはオクタヒドロピリドピラジニルであって、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（テトラヒドロピラニル）アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｒ７）アルキル、カルボキシアルキル、（アルコキシカルボニル）アルキル、（Ａｒ１）アルキル、ジフェニルアルキル、シクロアルキル、Ｒ７、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、Ｒ７ＣＯ、（Ａｒ２）アミノカルボニル、アルキルスルホニル、および（Ａｒ２）スルホニルから選択される０〜４個の置換基で置換されており、さらに０〜３個のハロもしくはアルキル基で置換されており；
Ｒ７は、（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎであり；
あるいはＲ７は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはオクタヒドロピロロピラジニルであって、０〜３個のハロもしくはアルキル基で置換されており；
Ｒ８は、水素またはアルキルであり；
Ｒ９は、水素またはアルキルであり；
Ａｒ１は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、またはビフェニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノキシ、およびＲ７から選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニル、またはチエニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されている、化合物またはその医薬的に許容される塩である。
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物であって、式中：
Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ３は、テトラヒドロキノリニルまたはジヒドロピラノピリジニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または（Ｒ７）アルキルであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルコキシ、またはアルキルチオであるか；
あるいはＲ６は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモピペラジニルであって、ハロ、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（テトラヒドロピラニル）アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｒ７）アルキル、カルボキシアルキル、（アルコキシカルボニル）アルキル、（Ａｒ１）アルキル、ジフェニルアルキル、シクロアルキル、Ｒ７、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、（Ａｒ２）アミノカルボニル、アルキルスルホニル、（Ａｒ２）スルホニル、およびＡｒ２から選択される０〜１個の置換基で置換されており、さらに０〜３個のハロもしくはアルキル基で置換されており；
Ｒ７は、（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎであるか；
あるいはＲ７は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモピペラジニルであって、０〜３個のハロもしくはアルキル基で置換されており；
Ｒ８は、水素またはアルキルであり；
Ｒ９は、水素またはアルキルであり；
Ａｒ１は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、またはビフェニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノキシ、および（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎから選択される０〜３個の置換基で置換されており；ならびに
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニル、またはチエニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されている、化合物またはその医薬的に許容される塩である。
Ｒ１は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ２は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ３は、テトラヒドロキノリニルまたはジヒドロピラノピリジニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または（Ｒ７）アルキルであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、アルコキシ、またはアルキルチオであるか；
あるいはＲ６は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモピペラジニルであって、ハロ、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（テトラヒドロピラニル）アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｒ７）アルキル、カルボキシアルキル、（アルコキシカルボニル）アルキル、（Ａｒ１）アルキル、ジフェニルアルキル、シクロアルキル、Ｒ７、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、（Ａｒ２）アミノカルボニル、アルキルスルホニル、（Ａｒ２）スルホニル、およびＡｒ２から選択される０〜１個の置換基で置換されており、さらに０〜３個のハロもしくはアルキル基で置換されており；
Ｒ７は、（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎであるか；
あるいはＲ７は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモピペラジニルであって、０〜３個のハロもしくはアルキル基で置換されており；
Ｒ８は、水素またはアルキルであり；
Ｒ９は、水素またはアルキルであり；
Ａｒ１は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、またはビフェニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノキシ、および（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎから選択される０〜３個の置換基で置換されており；ならびに
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニル、またはチエニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されている、化合物またはその医薬的に許容される塩である。
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ１は、水素であり；Ｒ２は、水素であり；Ｒ３は、テトラヒドロキノリニルまたはジヒドロピラノピリジニルであり；Ｒ４は、アルキルであり；Ｒ５は、水素であり；あるいはＲ６は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモピペラジニルであって、ハロ、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（テトラヒドロピラニル）アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｒ７）アルキル、カルボキシアルキル、（アルコキシカルボニル）アルキル、（Ａｒ１）アルキル、ジフェニルアルキル、シクロアルキル、Ｒ７、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、（Ａｒ２）アミノカルボニル、アルキルスルホニル、（Ａｒ２）スルホニル、およびＡｒ２から選択される０〜１個の置換基で置換されており、さらに０〜３個のハロもしくはアルキル基で置換されており；Ｒ７は、（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎであるか、あるいはＲ７は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモピペラジニルであって、０〜３個のハロもしくはアルキル基で置換されており；Ｒ８は、水素またはアルキルであり；Ｒ９は、水素またはアルキルであり；Ａｒ１は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、またはビフェニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノキシ、および（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎから選択される０〜３個の置換基で置換されており；ならびにＡｒ２は、フェニル、ピリジニル、またはチエニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されている、化合物；またはその医薬的に許容される塩である。
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ１は、水素であり； Ｒ２ は、水素であり； Ｒ３は、テトラヒドロキノリニルまたはジヒドロピラノピリジニルであり；Ｒ４は、アルキルであり；Ｒ５は、水素であり；Ｒ６は、ハロ、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（テトラヒドロピラニル）アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｒ７）アルキル、カルボキシアルキル、（アルコキシカルボニル）アルキル、（Ａｒ１）アルキル、ジフェニルアルキル、シクロアルキル、Ｒ７、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、（Ａｒ２）アミノカルボニル、アルキルスルホニル、（Ａｒ２）スルホニル、およびＡｒ２から選択される０〜１個の置換基で置換されたピペラジニルであって、さらに０〜３個のハロもしくはアルキル基で置換されており；Ｒ７は、（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎであるか、あるいはＲ７は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモピペラジニルであって、０〜３個のハロもしくはアルキル基で置換されており；Ｒ８は、水素またはアルキルであり；Ｒ９は、水素またはアルキルであり；Ａｒ１は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、またはビフェニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノキシ、および（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎから選択される０〜３個の置換基で置換されており；ならびにＡｒ２は、フェニル、ピリジニル、またはチエニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されている、化合物；またはその医薬的に許容される塩である。
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ３は、テトラヒドロキノリニルまたはジヒドロピラノピリジニルである、化合物である。
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ６は、アルコキシまたはアルキルチオである、化合物である。
別の態様において、本発明は、式Ｉの化合物であって、式中、Ｒ６は、ハロ、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（テトラヒドロピラニル）アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｒ７）アルキル、カルボキシアルキル、（アルコキシカルボニル）アルキル、（Ａｒ１）アルキル、ジフェニルアルキル、シクロアルキル、Ｒ７、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、（Ａｒ２）アミノカルボニル、アルキルスルホニル、（Ａｒ２）スルホニル、およびＡｒ２から選択される０〜１個の置換基で置換されたピペラジニルであって、さらに０〜３個のハロもしくはアルキル基で置換されている化合物である。
式Ｉの化合物について、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ａｒ１、およびＡｒ２を含む可変基の例の範囲は、可変基の他のいずれの例の範囲とは独立して用いることができる。そのようなものとして、本発明には、異なる態様の組み合わせが含まれる。
特に断りがなければ、これらの用語は、以下の意味を有する。「アルキル」は、１〜６個の炭素から構成される直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。「アルケニル」は、少なくとも１つの二重結合を有する２〜６個の炭素から構成される直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。「アルキニル」は、少なくとも１つの三重結合を有する２〜６個の炭素から構成される直鎖または分岐鎖のアルキル基を意味する。「シクロアルキル」は、３〜７個の炭素から構成される単環式環基を意味する。炭化水素部分を有する用語（例えば、アルコキシ）には、１〜６個の炭素から構成される炭化水素部分について直鎖および分岐の異性体が含まれる。「ハロ」には、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが含まれる。「ハロアルキル」および「ハロアルコキシ」には、モノハロからペルハロまでの全てのハロゲン化異性体が含まれる。「アリール」は、環の１つまたは両方が芳香族である５〜１２個の炭素原子を有する単環式または二環式芳香族環基を意味する。アリール基の代表的な例として、以下に限定されないが、インダニル、インデニル、ナフチル、フェニル、およびテトラヒドロナフチルが挙げられる。「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される１−５個のヘテロ原子を有する５〜７員単環式または８〜１１員二環式芳香族環基を意味する。結合位置が特定されていない場合、その結合は、当該技術分野における熟練家によって理解される適当な位置で結合されうる。置換基および結合パターンの組み合わせは、当該技術分野における熟練家によって理解される安定な化合物を生じるもののみである。括弧および複数括弧書きの用語は、当業者に対して結合関係を明確にするものとされる。例えば、（（Ｒ）アルキル）などの用語は、置換基Ｒでさらに置換されたアルキル基を意味する。
本発明には、化合物の全ての医薬的に許容される塩形態が含まれる。医薬的に許容される塩は、対イオンが化合物の生理学的活性または毒性にほぼ影響せず、薬理学的な等価物のように機能するものである。これらの塩は、市販品として入手可能な試薬を用いて一般的な有機化学技術に従って調製することができる。アニオン塩形態としては、アセテート、アシストラート、ベシル酸塩、臭化物塩、塩化物塩、クエン酸塩、フマル酸塩、グロコウロネート（glucouronate）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メシレート、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、およびキシノホエート（xinofoate）が挙げられる。カチオン塩形態としては、アンモニウム塩、アルミニウム塩、ベンザチン塩、ビスマス塩、カルシウム塩、コリン塩、ジエチルアミン塩、ジエタノールアミン塩、リチウム塩、マグネシウム塩、メグルミン塩、４−フェニルシクロヘキシルアミン塩、ピペラジン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、および亜鉛が挙げられる。
本化合物のいくつかは、立体異性体形態で存在する。本発明には、化合物の全ての立体異性体形態（エナンチオマーおよびジアステレオマー）が含まれる。立体異性体の調製および分離方法は、当該技術分野で公知である。本発明には、化合物の全ての互変異性体型が含まれる。本発明には、アトロプ異性体および回転異性体が含まれる。
本発明は、本発明化合物に生じる原子の全ての同位体が含まれるものとされる。同位体には、同一の原子番号であるが、異なる質量数を有する原子が含まれる。一般的な例であって、限定するものではないが、水素の同位体には、重水素およびトリチウムが含まれる。炭素の同位体には、１３Ｃおよび１４Ｃが含まれる。同位体標識された本発明化合物は、一般に、他で用いられる標識されていない試薬の代わりに適当な同位体標識された試薬を用いて、当業者に公知の従来技術によって、あるいは本明細書に記載の方法に類似する方法によって調製することができる。このような化合物は、例えば、生物学的活性を調べる際の標準物質および試薬としてなど、様々な可能性のある用途を有しうる。安定な同位体である場合、このような化合物は、生物学的、薬理学的、または薬物動態的特性を好ましい状態に改変する可能性を有しうる。
医薬組成物および使用方法
本発明の化合物は、ＣＸＣＲ４のアンタゴニストである。よって、本発明の他の態様は、ＣＸＣＲ４に関連する病状を治療するための医薬組成物および方法である。
本発明の化合物は、ＣＸＣＲ４のアンタゴニストである。よって、本発明の他の態様は、ＣＸＣＲ４に関連する病状を治療するための医薬組成物および方法である。
「医薬的に許容される」は、当該技術分野における熟練家によって理解される妥当な医学的判断の範囲内である化合物、物質、組成物、および／または製剤を意味する。
「治療上の有効量」は、当該技術分野における熟練家によって理解されるように、意味のある患者の利益を供するために必要とされる薬剤の量を意味する。
「患者」は、当該技術分野における熟練家によって理解されるように、治療に適する動物を意味する。
本発明の別の態様は、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体（添加剤）および／または希釈剤とともに製剤化された治療上の有効量の１つまたはそれ以上の式Ｉの化合物を含み、必要に応じて、１つまたはそれ以上の上記に記載のさらなる治療薬を含んでいてもよい医薬的に許容される組成物を提供する。下記に記載されるように、本発明の医薬組成物は、具体的に、固体もしくは液体形態における投与のために製剤化されていてもよく、下記に適用されるものが含まれる：（１）経口投与、例えば、水薬（水性もしくは非水性溶液もしくは懸濁液）、錠剤、例えば、バッカル、舌下、および全身性吸収を目的としたもの、ボーラス、散剤、顆粒剤、舌に適用するためのペースト；（２）非経口投与、例えば、皮下、筋肉内、静脈内、または硬膜外注入など、例えば、無菌溶液もしくは懸濁液、または徐放性製剤；（３）局所適用、例えば、クリーム、軟膏剤、または放出制御パッチもしくは皮膚用スプレー；（４）膣内もしくは直腸内、例えば、ペッサリー、クリームまたは泡として；（５）舌下；（６）眼；（７）経皮； または（８）経鼻。
「医薬的に許容される担体」は、医薬的に許容される物質、組成物またはベヒクル、例えば、液体もしくは固形増量剤、希釈剤、賦形剤、製剤補助剤（例えば、滑沢剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム、カルシウムまたは亜鉛、またはステアリン酸）、または溶媒をカプセル化する物質を意味し、これらは、ある器官または体の一部から別の器官または体の一部に運搬し、または輸送することに関連する。各担体は、製剤の他の成分に適合し、患者に有毒ではないという点で「許容可能で」なければならない。医薬的に許容される担体として供することができる物質の例としては：（１）糖、例えば、乳糖、グルコースおよびショ糖；（２）デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびポテトデンプン；（３）セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロース、およびセルロースアセテート；（４）トラガント末；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）賦形剤、例えば、ココアバターおよび坐薬ワックス；（９）油、例えば、落花生油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブオイル、コーン油および大豆油；（１０）グリコール、例えば、プロピレングリコール；（１１）ポリオール、例えば、グリセリン、ソルビトール、マンニトール、およびポリエチレングリコール；（１２）エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；（１３）寒天；（１４）緩衝化剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；（１５）アルギン酸；（１６）発熱物質フリー水；（１７）等張性生理食塩水；（１８）リンガー溶液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝溶液；（２１）ポリエステル、ポリカルボネートおよび／またはポリ酸無水物；および（２２）他の医薬製剤で用いられる他の非毒性の適合物質が挙げられる。
湿潤剤、乳化剤、および滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウム、ならびに着色剤、放出剤、コーティング剤、甘味料、香味料および香料、 保存剤、および抗酸化剤もまた、組成物中に含ませることができる。
医薬的に許容される抗酸化剤の例としては、（１）水溶性抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸、システイン塩酸、重硫酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなど；（２）油溶性抗酸化剤、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファトコフェロールなど；および（３）金属キレート剤、例えば、クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などが挙げられる。
他の賦形剤としては、シクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成薬剤、例えば、胆汁酸、ならびにポリマー担体、例えば、ポリエステルおよびポリ酸無水物が挙げられる。
組成物には、経口、経鼻、局所（バッカルおよび舌下を含む）、直腸、膣および／または非経口投与に適するものが含まれる。組成物は、利便的に、単位製剤で供されてもよく、薬学の分野で周知の方法のいずれによって調製されてもよい。単一製剤を調製するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、治療される患者および特定の投与様式によって変動する。単一製剤を生成するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の量は、一般に、治療効果を生じる化合物の量である。一般に、１００パーセント以外には、この量は、活性成分の約０.１パーセント〜約９９パーセント、好ましくは、約５パーセント〜約７０パーセント、最も好ましくは、約１０パーセント〜約３０パーセントである。
経口投与のための組成物は、カプセル剤、カシュ剤、丸剤、錠剤、トローチ剤（風味付けされた基剤、通常、ショ糖およびアカシアまたはトラガントを用いる）、散剤、顆粒剤の形態、または水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として、または水中油型もしくは油中水型液体乳濁液として、またはエリキシル剤もしくは シロップとして、またはトローチ（不活基剤、例えば、ゼラチンおよびグリセリン、またはショ糖およびアカシアを用いる）として、および／または洗口剤などとしてであってもよく、各々は、活性成分として所定の本発明の化合物を含有する。本発明の化合物はまた、ボーラス、なめ薬、またはペーストとして投与されてもよい。
固体製剤の経口投与（カプセル剤、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒剤、トローチなど）において、活性成分は、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウム、および／または下記のいずれかと混合される：（１）増量または充填剤、例えば、デンプン、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸；（２）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖、および／またはアカシア；（３）保湿剤、例えば、グリセロール；（４）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、一定のケイ酸、および炭酸ナトリウム；（５）溶解遅延剤、例えば、パラフィン；（６）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物および界面活性剤、例えば、ポロキサマーおよびラウリル硫酸ナトリウム；（７）湿潤剤、例えば、セチルアルコール、グリセロールモノステアレート、および非イオン界面活性剤；（８）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイト粘土；（９）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびこれらの混合物；（１０）着色剤；ならびに（１１）徐放調節剤、例えば、クロスポビドンまたはエチルセルロース。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、医薬組成物はまた、緩衝化剤を含んでいてもよい。類似タイプの固体組成物はまた、このような賦形剤、例えば、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどを用いて、軟および硬ゼラチンカプセル剤中に増量剤として用いられてもよい。
錠剤は、必要に応じて、１つまたはそれ以上の補助成分を用いて、圧縮または成形がなされてもよい。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活希釈剤、保存剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤もしくは分散剤を用いて調製されうる。成形錠剤は、適する機器において、不活性液体希釈剤で湿らせた粉末化化合物の混合物を成形することによって調製されてもよい。
固体製剤は、必要に応じて、コーティング剤およびシェル、例えば、腸溶性コーティング剤および医薬製剤分野で周知の他のコーティング剤を用いて入手され、または調製されてもよい。それらはまた、例えば、所望される放出プロファイルを供するために様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のマトリックス物質、リポソームおよび／またはミクロスフェアを用いて、そこに含まれる活性成分の遅延もしくは制御された放出を供するように製剤化されてもよい。それらは、急速な放出のために製剤化されてもよく、例えば、凍結乾燥されてもよい。それらは、例えば、細菌を保持するフィルターに通す濾過によって、または滅菌剤を滅菌水中に溶解させることができる滅菌固体組成物の形態で含まれることによって、または使用直前に他の滅菌注射可能な媒体によって滅菌されてもよい。これらの組成物はまた、必要に応じて、乳白剤を含有していてもよく、適宜、遅延される方法で胃腸管の一定の部分において活性成分のみを、もしくは活性成分を選択的に放出する組成物であってもよい。用いることができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。活性成分はまた、適宜、１つまたはそれ以上の上記に記載の賦形剤とともに、マイクロカプセル化することができる。
経口投与のための液体製剤としては、医薬的に許容される乳濁液、マイクロエマルション、溶液、懸濁液、シロップ、およびエリキシル剤が挙げられる。活性成分に加えて、液体製剤は、当該技術分野で一般に用いられる不活希釈剤、例えば、水または他の溶媒、可溶化剤および乳濁液、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブオイル、ヒマシ油、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコール、およびソルビタン脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有していてもよい。
不活希釈剤の他に、経口組成物には、補助剤、例えば、湿潤剤、乳濁剤および懸濁化剤、甘味料、香味料、着色料、香料、および保存剤が含まれうる。
活性な化合物に加える懸濁液には、懸濁化剤、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天およびトラガント、ならびにこれらの混合物が含まれてもよい。
直腸もしくは膣投与のための組成物は、坐薬として供されてもよく、１つまたはそれ以上の本発明の化合物を、１つまたはそれ以上の適する刺激性のない賦形剤または担体（例えば、ココアバター、ポリエチレングリコール、坐薬ワックスまたはサリチル酸塩を含む）と混合することによって調製されてもよく、室温で固体であるが、体温で液体であり、それゆえ、直腸または膣腔内で溶解し、活性化合物を放出する。
膣投与に適する組成物には、適当であることが当該技術分野で公知となっているような担体を含有するペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡、またはスプレー製剤が含まれる。
局所もしくは経皮投与のための製剤には、散剤、スプレー、軟膏剤、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、溶液、パッチ、および吸入剤が含まれる。活性化合物は、無菌状態下で、医薬的に許容される担体、ならびに必要とされうる保存剤、緩衝液、または噴霧剤のいずれかと混合されてもよい。
軟膏剤、ペースト、クリーム、およびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物および植物脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、ケイ酸、タルク、および酸化亜鉛、またはこれらの混合物を含有していてもよい。
散剤およびスプレーは、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、乳糖、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物を含有することができる。スプレーは、従来の噴霧剤、例えば、クロロフルオロ炭化水素および揮発性無置換炭化水素、例えば、ブタンおよびプロパンをさらに含有することができる。
経皮パッチは、本発明の化合物の体への制御された送達を供するという有利な点を加える。このような製剤は、化合物を適正な媒体中に溶解させるか、または分散させることによって調製することができる。吸収促進薬はまた、前記化合物の皮膚を通した流動を高めるために用いることができる。このような流動の速度は、速度制御膜（rate controlling membrane）を供するか、または前記化合物をポリマーマトリックスもしくはゲル中に分散させることによって制御することができる。
眼の製剤、眼軟膏剤、散剤、溶液などはまた、本発明の範囲であるとされる。
医薬組成物には、１つまたはそれ以上の医薬的に許容される滅菌等張性水もしくは非水溶液、分散液、懸濁液もしくは乳濁液、または使用直前に滅菌注射用溶液もしくは分散液中で再構成されうる滅菌散剤が含まれ得、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝液、静菌薬、対象のレシピエントの血液と等張の製剤とした溶質、または懸濁化剤もしくは増粘剤が含有されてもよい。本発明の医薬組成物中で用いられうる適する水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、およびこれらの適する混合物、植物油、例えば、オリーブオイル、ならびに注射可能な有機エステル、例えば、オレイン酸エチルが挙げられる。適正な流動性は、例えば、コーティング物質（例えば、レシチン）の使用、分散剤の場合、必要とされる粒径の維持、ならびに界面活性剤の使用によって保持することができる。
これらの組成物はまた、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤などの補助剤を含有しうる。対象化合物に対する微生物の作用の防止は、様々な抗菌薬および抗真菌薬、例えば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸フェノールなどを含ませることによって確保されうる。等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを組成物に含ませることが望ましい。さらに、注射可能な医薬形態の持続した吸収は、アルミニウムモノステアレートおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる薬剤を含ませることによってもたらされうる。
ある場合において、薬物の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を遅延させることが望ましい。これは、水溶解性の乏しい結晶またはアモルファス物質の液体懸濁液の使用によって達成されうる。そして、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、さらに結晶の大きさおよび結晶形態に依存している。あるいは、非経口投与された薬物の形態の吸収の遅延は、薬物を油ベヒクル中に溶解させ、または懸濁させることによって達成される。
注射可能なデポー形態は、対象化合物のマイクロカプセル化されたマトリックスを生分解性ポリマー（例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド）中に形成させることによって調製される。薬物のポリマーに対する比率、および用いられる特定のポリマーの性質に応じて、薬物の放出速度は制御することができる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射製剤はまた、体組織に適合するリポソームまたはマイクロエマルション中に封入させることによって調製される。
本発明の化合物が医薬品としてヒトおよび動物に投与される場合、それらは、それ自体そのまま、または例えば、０．１〜９９％（より好ましくは、１０〜３０％）の活性成分を医薬的に許容される担体と組み合わせて含有する医薬組成物として供することができる。
選択される投与経路に関わらず、適する水和物の形態で用いられうる本発明の化合物、および／または本発明の医薬組成物は、当業者に公知の従来の方法によって医薬的に許容される製剤に製剤化される。
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投薬レベルは、特定の患者、組成物、および投与様式について所望される治療反応を、患者に対する毒性を示すことなく達成するのに有効である活性成分の量を得るように変動させうる。
選択される投薬レベルは、用いられる特定の本発明の化合物またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時期、用いられる特定の化合物の排出速度または代謝、吸収の速度および程度、治療期間、用いられる特定の化合物と組み合わせて用いられる他の薬物、化合物および／または物質、治療される患者の年齢、性別、体重、状態、総体的な健康および過去の病歴、ならびに医薬分野で周知の因子を含む様々な因子に依存する。
当該技術分野における通常の知識を有する医師もしくは獣医師は、必要とされる医薬組成物の有効な量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師もしくは獣医師は、医薬組成物で用いられる本発明化合物の用量を、所望される治療効果を達成するために必要とされるレベルより低いレベルで開始し、所望される効果が達成されるまでその用量を徐々に増加させうる。
一般に、本発明化合物の適する１日用量は、治療効果を生じるのに有効な最も低い用量である化合物の量である。このような有効な用量は、一般に、上記に記載の因子による。一般に、患者に対する本発明の化合物の経口、静脈内、脳室内、および皮下の用量は、１日につき１キログラムの体重あたり約０．０１〜約５０ｍｇである。
必要であれば、活性化合物の有効な１日の用量は、別々に投与される２回、３回、４回、５回、６回またはそれ以上の部分用量として、必要に応じて、単位製剤中において１日を通して適切な間隔で投与されてもよい。本発明のある態様において、投薬は１日あたり１回の投与である。
医薬組成物は、単位用量あたり所定量の活性成分を含有する単位製剤中で供されてもよい。好ましい単位用量組成物は、活性成分の１日用量または部分用量またはその適当なフラクションを含有するものである。それゆえ、このような単位用量は、１日１回より多く投与されてもよい。好ましい単位用量組成物は、上記に記載されるように、活性成分の１日用量または部分用量（１日１回より多い投与のために）、またはその適当なフラクションを含有するものである。
本発明の化合物は、それ自体、または他の治療薬もしくは放射線療法との組み合わせもしくは共投与によって一定のタイプの癌の治療に有用でありうる。よって、本発明の別の態様において、化合物は、放射線療法または細胞分裂停止もしくは抗悪性腫瘍活性を有する第２の治療薬と共投与される。適する細胞分裂停止化学療法化合物としては、下記に限定されないが、（ｉ）代謝拮抗剤；（ｉｉ）ＤＮＡ断片化薬剤、（ｉｉｉ）ＤＮＡ架橋剤、（ｉｖ）挿入剤、（ｖ）タンパク質合成阻害剤、（ｖｉ）トポイソメラーゼＩ阻害、例えば、カンプトテシンまたはトポテカン；（ｖｉｉ）トポイソメラーゼＩＩ阻害、（ｖｉｉｉ）微小管阻害剤、（ｉｘ）キナーゼ阻害剤（ｘ）各種研究試薬、（ｘｉ）ホルモン、および（ｘｉｉ）ホルモンアンタゴニストが挙げられる。本発明の化合物は、上記１２個のクラスに分けられる公知の薬剤のいずれか、ならびに現在開発中の将来の薬のいずれかとの組み合わせで有用でありうるものとされる。特に、本発明の化合物は、現在の標準治療薬、ならびに予見可能な将来において開発されるもののいずれかとの組み合わせで有用でありうるものとされる。具体的な用量および投薬計画は、医師の当該技術における知識および一般的な技術に基づくものである。
本発明の別の態様において、本発明の化合物は、腫瘍免疫療法薬と共製剤化されていてもよい。腫瘍免疫療法薬としては、例えば、低分子薬、抗体、または他の生物学的物資もしくは小分子が含まれる。生物学的腫瘍免疫療法薬の例としては、以下に限定されないが、癌ワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられる。ある態様において、抗体は、モノクローナル抗体である。別の態様において、モノクローナル抗体は、ヒト化されたものまたはヒトのものである。
本発明の別の態様において、腫瘍免疫療法薬は、Ｔ細胞における（ｉ）刺激（共刺激を含む）受容体のアゴニストまたは（ｉｉ）阻害（共阻害を含む）シグナルのアゴニストであって、これらの両方は、抗原特異的なＴ細胞応答を増幅させる（免疫チェックポイント調節因子と称されることもある）。
一定の刺激および阻害分子は、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの１つの重要なファミリーは、Ｂ７ファミリーであり、これには、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−Ｈ１（ＰＤ−Ｌ１）、Ｂ７−ＤＣ（ＰＤ−Ｌ２）、Ｂ７−Ｈ２（ＩＣＯＳ−Ｌ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７−Ｈ６が含まれる。共刺激または阻害受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、同族ＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合する分子のＴＮＦファミリーであり、これには、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ−４０、ＯＸ−４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２−Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、およびＮＧＦＲが含まれる。
本発明の別の態様において、腫瘍免疫療法薬は、Ｔ細胞活性化を阻害するサイトカイン（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＶＥＧＦ、および他の免疫抑制サイトカイン）または免疫応答を活性化するためのＴ細胞活性化するサイトカインである。
本発明の別の態様において、Ｔ細胞応答は、本発明の化合物と、（ｉ）Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）、例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン−１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ−１、およびＴＩＭ−４、ならびに（ｉｉ）Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト、例えば、Ｂ７−１、Ｂ７−２、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３、およびＣＤ２８Ｈのうちの１つまたはそれ以上との組み合わせによって刺激することができる。
癌治療のために本発明の化合物と組み合わせることができる他の薬剤には、ＮＫ細胞における阻害受容体のアンタゴニストまたはＮＫ細胞における活性化受容体のアゴニストが含まれる。例えば、本発明の化合物は、ＫＩＲのアンタゴニスト（例えば、リリルマブ）と組み合わせることができる。
組み合わせ療法のためのさらなる他の薬剤には、マクロファージまたは単球を阻害し、または激減させる薬剤が含まれ、下記に限定されないが、ＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト、例えば、ＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト抗体（ＲＧ７１５５を含む）が含まれる。
本発明の別の態様において、本発明の化合物は、正の共刺激受容体に結合するアゴニスト薬剤、阻害受容体を介してシグナル伝達を弱める遮断薬、アンタゴニスト、および抗腫瘍Ｔ細胞の発生頻度を全身で高める１つまたはそれ以上の薬剤、腫瘍微小環境内で異なる免疫抑制経路を克服する薬剤（例えば、阻害受容体の関与を遮断し（例えば、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１相互作用）、制御性Ｔ細胞を減少させ、または阻害する（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ）を用いるか、または生体外の抗ＣＤ２５ビーズ枯渇による）、代謝酵素（例えば、ＩＤＯ）を阻害し、またはＴ細胞アネルギーもしくは枯渇を逆転／阻害する）、ならびに腫瘍部位で先天性免疫活性および／または炎症を引き起こす薬剤のうちの１つまたはそれ以上とともに用いることができる。
本発明の別の態様において、腫瘍免疫療法薬は、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、例えば、アンタゴニストＣＴＬＡ−４抗体である。適するＣＴＬＡ−４抗体としては、例えば、ヤーボイ（イピリムマブ）またはトレメリムマブが挙げられる。
本発明の別の態様において、腫瘍免疫療法薬は、ＰＤ−１アンタゴニスト、例えば、アンタゴニストＰＤ−１抗体である。適するＰＤ−１抗体としては、例えば、オプジーボ（ニボルマブ）、キイトルーダ（ペムブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）が挙げられる。腫瘍免疫療法薬にはまた、（ＰＤ−１結合に対する特異性には疑念があるが）ピディリズマブ（ＣＴ−０１１）が含まれる。ＰＤ−１受容体を標的とする別の方法は、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合されたＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）の細胞外ドメインから構成される組み換えタンパク質（ＡＭＰ−２２４と呼ばれる）である。
本発明の別の態様において、腫瘍免疫療法薬は、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、例えば、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体である。適するＰＤ−Ｌ１抗体としては、例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ−９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／７９１７４）が挙げられる。
本発明の別の態様において、腫瘍免疫療法薬は、ＬＡＧ−３アンタゴニスト、例えば、アンタゴニストＬＡＧ−３抗体である。適するＬＡＧ３抗体としては、例えば、ＢＭＳ−９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８）、またはＩＭＰ−７３１もしくはＩＭＰ−３２１（ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ０９／４４２７３）が挙げられる。
本発明の別の態様において、腫瘍免疫療法薬は、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）アゴニスト、例えば、アゴニストＣＤ１３７抗体である。適するＣＤ１３７抗体としては、例えば、ウレルマブおよびＰＦ−０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）が挙げられる。
本発明の別の態様において、腫瘍免疫療法薬は、ＧＩＴＲアゴニスト、例えば、アゴニストＧＩＴＲ抗体である。適するＧＩＴＲ抗体としては、例えば、ＢＭＳ−９８６１５３、ＢＭＳ−９８６１５６、ＴＲＸ−５１８（ＷＯ０６／１０５０２１、ＷＯ０９／００９１１６）、およびＭＫ−４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３）が挙げられる。
本発明の別の態様において、腫瘍免疫療法薬は、ＩＤＯアンタゴニストである。適するＩＤＯアンタゴニストとしては、例えば、ＩＮＣＢ−０２４３６０（ＷＯ２００６／１２２１５０、ＷＯ０７／７５５９８、ＷＯ０８／３６６５３、ＷＯ０８／３６６４２）、インドキシモド、またはＮＬＧ−９１９（ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ０９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７）が挙げられる。
本発明の別の態様において、腫瘍免疫療法薬は、ＴＧＦ−βアンタゴニストである。適するＴＧＦ−βアンタゴニストとしては、例えば、ガルニセルチブ（ＷＯ２００４／０４８３８２、ＷＯ２００７／０１８８１８）またはｔｅｗ−７１９７（ＷＯ２０１２／００２６８０）が挙げられる。
本発明の別の態様において、腫瘍免疫療法薬は、ＯＸ４０アゴニスト、例えば、アゴニストＯＸ４０抗体である。適するＯＸ４０抗体としては、例えば、ＭＥＤＩ−６３８３またはＭＥＤＩ−６４６９が挙げられる。
本発明の別の態様において、腫瘍免疫療法薬は、ＯＸ４０Ｌアンタゴニスト、例えば、アンタゴニストＯＸ４０抗体である。適するＯＸ４０Ｌアンタゴニストとしては、例えば、ＲＧ−７８８８（ＷＯ０６／０２９８７９）が挙げられる。
本発明の別の態様において、腫瘍免疫療法薬は、ＣＤ４０アゴニスト、例えば、アゴニストＣＤ４０抗体である。なお別の実施態様において、腫瘍免疫療法薬は、ＣＤ４０アンタゴニスト、例えば、アンタゴニストＣＤ４０抗体である。適するＣＤ４０抗体としては、例えば、ルカツムマブまたはダセツズマブが挙げられる。
本発明の別の態様において、腫瘍免疫療法薬は、ＣＤ２７アゴニスト、例えば、アゴニストＣＤ２７抗体である。適するＣＤ２７抗体としては、例えば、バルリルマブが挙げられる。
本発明の別の態様において、腫瘍免疫療法薬は、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対する）（ＷＯ１１／１０９４００）である。
別の態様において、本発明は、様々なタイプの癌の治療および／または予防方法であって、このような治療および／または予防を必要とする患者に、治療上の有効量の１つまたはそれ以上の本発明の化合物を単独で、または適宜、別の本発明の化合物および／または少なくとも１つの他のタイプの治療薬と組み合わせて投与することを特徴とする方法である。本発明の化合物で治療されうる癌のタイプとしては、以下に限定されないが、脳癌、皮膚癌、膀胱癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌、大腸癌、血液癌、肺癌および骨癌が挙げられる。このような癌タイプの例としては、神経芽細胞腫、腸癌（例えば、直腸癌、大腸癌、家族性大腸腺腫症癌および遺伝性非ポリポーシス大腸癌）、食道癌、陰唇癌、喉頭癌、下咽頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌、腎臓癌、腎実質癌、卵巣癌、頚部癌、子宮体癌、子宮内膜癌、絨毛膜癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、尿路癌、メラノーマ、脳腫瘍（例えば、神経膠芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢神経外胚葉性腫瘍）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人T細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞性リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞腫、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜メラノーマ、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、および形質細胞腫が挙げられる。
腫瘍で見出されるアポトーシス異常に加えて、アポトーシス耐性による免疫系の自己反応性細胞を排除する能力の異常は、自己免疫疾患の病理発生において重要な役割を果たしていると考えられる。自己免疫疾患は、免疫系の細胞が、自己の器官および分子に対する抗体を産生し、または後者の破壊を生じる組織を直接攻撃することで特徴付けられる。アポトーシスを経るこれらの自己反応性細胞の失敗は、疾患の症状を生じる。アポトーシス調節における異常は、全身性エリテマトーデスまたは関節リウマチなどの自己免疫疾患で同定されている。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物が１つまたはそれ以上の腫瘍免疫療法薬とともに投与される治療方法である。本明細書で用いられる腫瘍免疫療法薬（癌免疫療法薬としても公知）は、対象における免疫応答を高め、刺激し、および／または上方調節するのに有効である。別の態様において、本発明は、本発明の化合物の腫瘍免疫療法薬との投与が、腫瘍増殖の阻害における相乗効果を有するものである。本発明の別の態様において、本発明の化合物は、腫瘍免疫療法薬の投与前に連続して投与される。
別の態様において、本発明の化合物は、腫瘍免疫療法薬と同時に投与される。なお別の態様において、本発明の化合物は、腫瘍免疫療法薬の投与後に連続して投与される。
腫瘍免疫療法薬としては、例えば、低分子薬、抗体、または他の生物学的分子もしくは小分子が挙げられる。生物学的腫瘍免疫療法薬の例としては、以下に限定されないが、癌ワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられる。ある態様において、抗体は、モノクローナル抗体である。別の態様において、モノクローナル抗体は、ヒト化されたものまたはヒトのものである。
本発明の別の態様において、腫瘍免疫療法薬は、Ｔ細胞上の（ｉ）刺激（共刺激を含む）受容体のアゴニストまたは（ｉｉ）阻害（共阻害を含む）シグナルのアンタゴニストであって、これらの両方は、抗原特異的なＴ細胞応答を増幅させる（免疫チェックポイント調節因子智呼ばれることがある）。
一定の刺激および阻害分子は、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの１つの重要なファミリーは、Ｂ７ファミリーであり、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−Ｈ１（ＰＤ−Ｌ１）、Ｂ７−ＤＣ（ＰＤ−Ｌ２）、Ｂ７−Ｈ２（ＩＣＯＳ−Ｌ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７−Ｈ６が含まれる。共刺激または共阻害受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、ＴＮＦ受容体ファミリーメンバーに結合する分子のＴＮＦファミリーであり、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ−４０、ＯＸ−４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／Ａｐｏ２−Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、およびＮＧＦＲが含まれる。
本発明の別の態様において、腫瘍免疫療法薬は、免疫応答を刺激するために、Ｔ細胞活性化を阻害するサイトカイン（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＶＥＧＦ、および他の免疫抑制サイトカイン）またはＴ細胞活性化を刺激するサイトカインである。
ある態様において、Ｔ細胞応答は、本発明の化合物と、（ｉ）Ｔ細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト（例えば、免疫チェックポイント阻害剤）、例えば、ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン−１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ−１、およびＴＩＭ−４、ならびに（ｉｉ）Ｔ細胞活性化を刺激するタンパク質のアゴニスト、例えば、Ｂ７−１、Ｂ７−２、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈのうちの１つまたはそれ以上との組み合わせによって刺激することができる。
癌治療のために本発明の化合物と組み合わせることができる他の薬剤には、ＮＫ細胞における阻害受容体のアンタゴニストまたはＮＫ細胞における活性化受容体のアゴニストが含まれる。例えば、本発明の化合物は、ＫＩＲのアンタゴニスト（例えば、リリルマブ）と組み合わせることができる。
組み合わせ療法のためのさらなる他の薬剤には、マクロファージまたは単球を阻害し、または激減させる薬剤が含まれ、下記に限定されないが、ＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト、例えば、ＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト抗体（ＲＧ７１５５を含む）が含まれる（ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３．２．０４４）、またはＦＰＡ−００８（ＷＯ１１／１４０２４９；ＷＯ１３１６９２６４；ＷＯ１４／０３６３５７）。
本発明の別の態様において、本発明の化合物は、正の共刺激受容体に結合するアゴニスト薬剤、阻害受容体を介してシグナル伝達を弱める遮断薬剤、アンタゴニスト、および抗腫瘍Ｔ細胞の発生頻度を全身で高める１つまたはそれ以上の薬剤、腫瘍微小環境内で異なる免疫抑制経路を克服する薬剤（例えば、阻害受容体の関与を遮断し（例えば、ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１相互作用）、制御性Ｔ細胞を減少させ、または阻害する（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、ダクリズマブ）を用いるか、または生体外の抗ＣＤ２５ビーズ枯渇による）、代謝酵素（例えば、ＩＤＯ）を阻害し、またはＴ細胞アネルギーもしくは枯渇を逆転／阻害する）、ならびに腫瘍部位で先天性免疫活性および／または炎症を引き起こす薬剤のうちの１つまたはそれ以上とともに用いることができる。
本発明の別の態様において、腫瘍免疫療法薬は、ＣＴＬＡ−４アンタゴニスト、例えば、アンタゴニストＣＴＬＡ−４抗体である。適するＣＴＬＡ−４抗体としては、例えば、ヤーボイ（イピリムマブ）またはトレメリムマブが挙げられる。
本発明の別の態様において、腫瘍免疫療法薬は、ＰＤ−１アンタゴニスト、例えば、アンタゴニストＰＤ−１抗体である。適するＰＤ−１抗体としては、例えば、オプジーボ（ニボルマブ）、キイトルーダ（ペンブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）が挙げられる。腫瘍免疫療法薬にはまた、（ＰＤ−１結合に対する特異性に疑念があるが）ピディリズマブ（ＣＴ−０１１）が含まれうる。ＰＤ−１受容体を標的とする別の方法は、ＩｇＧ１のＦｃ部分に融合されたＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）の細胞外ドメインから構成される組み換えタンパク質（ＡＭＰ−２２４と呼ばれる）である。
本発明の別の態様において、腫瘍免疫療法薬は、ＰＤ−Ｌ１アンタゴニスト、例えば、アンタゴニストＰＤ−Ｌ１抗体である。適するＰＤ−Ｌ１抗体としては、例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ−９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／７９１７４）が挙げられる。
本発明の別の態様において、腫瘍免疫療法薬は、ＬＡＧ−３アンタゴニスト、例えば、アンタゴニストＬＡＧ−３抗体である。適するＬＡＧ３抗体としては、例えば、ＢＭＳ−９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８）、またはＩＭＰ−７３１もしくはＩＭＰ−３２１（ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ０９／４４２７３）が挙げられる。
本発明の別の態様において、腫瘍免疫療法薬は、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）アゴニスト、例えば、アゴニストＣＤ１３７抗体である。適するＣＤ１３７抗体としては、例えば、ウレルマブおよびＰＦ−０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）が挙げられる。
本発明の別の態様において、腫瘍免疫療法薬は、ＧＩＴＲアゴニスト、例えば、アゴニストＧＩＴＲ抗体である。適するＧＩＴＲ抗体としては、例えば、ＢＭＳ−９８６１５３、ＢＭＳ−９８６１５６、ＴＲＸ−５１８（ＷＯ０６／１０５０２１、ＷＯ０９／００９１１６）およびＭＫ−４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３）が挙げられる。
本発明の別の態様において、腫瘍免疫療法薬は、ＩＤＯアンタゴニストである。適するＩＤＯアンタゴニストとしては、例えば、ＩＮＣＢ−０２４３６０（ＷＯ２００６／１２２１５０、ＷＯ０７／７５５９８、ＷＯ０８／３６６５３、ＷＯ０８／３６６４２）、インドキシモド、またはＮＬＧ−９１９（ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ０９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７）が挙げられる。
本発明の別の態様において、腫瘍免疫療法薬は、ＴＧＦ−βアンタゴニストである。適するＴＧＦ−βアンタゴニストとしては、例えば、ガルニセルチブ（ＷＯ２００４／０４８３８２、ＷＯ２００７／０１８８１８）またはｔｅｗ−７１９７（ＷＯ２０１２／００２６８０）が挙げられる。
本発明の別の態様において、腫瘍免疫療法薬は、ＯＸ４０アゴニスト、例えば、アゴニストＯＸ４０抗体である。適するＯＸ４０抗体としては、例えば、ＭＥＤＩ−６３８３またはＭＥＤＩ−６４６９が挙げられる。
本発明の別の態様において、腫瘍免疫療法薬は、ＯＸ４０Ｌアンタゴニスト、例えば、アンタゴニストＯＸ４０抗体である。適するＯＸ４０Ｌアンタゴニストには、例えば、ＲＧ−７８８８（ＷＯ０６／０２９８７９）が挙げられる。
本発明の別の態様において、腫瘍免疫療法薬は、ＣＤ４０アゴニスト、例えば、アゴニストＣＤ４０抗体である。さらに別の実施態様において、腫瘍免疫療法薬は、ＣＤ４０ アンタゴニスト、例えば、アンタゴニストＣＤ４０抗体である。適するＣＤ４０抗体としては、例えば、ルカツムマブまたはダセツズマブである。
本発明の別の態様において、腫瘍免疫療法薬は、ＣＤ２７アゴニスト、例えば、アゴニストＣＤ２７抗体である。適するＣＤ２７抗体としては、例えば、バルリルマブが挙げられる。
本発明の別の態様において、腫瘍免疫療法薬は、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対する）（ＷＯ１１／１０９４００）である。
組み合わせ療法は、これらの治療薬の投与が連続して、すなわち、各治療薬が異なる時に投与されること、ならびにこれらの治療薬の投与または治療薬のうちの少なくとも２つが実質的に同時に行われることが含まれるものとされる。実質的に同時の投与は、例えば、各治療薬の固定比率を含有する単一製剤、または各治療薬の複数の単一製剤を前記対象に投与することによって行うことができる。各治療薬の連続または実質的に同時の投与は、以下に限定されないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を通した直接吸収を含むいずれかの適当な経路によって行うことができる。治療薬は、同一経路によって、または異なる経路によって投与することができる。例えば、選択される組み合わせの第１の治療薬は、静脈内注射によって投与されてもよいが、組み合わせのもう一方の治療薬は、経口で投与されてもよい。あるいは、例えば、全ての治療薬は、経口で投与されてもよく、あるいは全ての治療薬は、静脈内注射によって投与されてもよい。組み合わせ療法はまた、他の生物学的な活性成分および非薬物療法（例えば、外科手術または放射線療法）とさらに組み合わせた上記に記載される治療薬の投与が含まれうる。前記組み合わせ療法が非薬物療法をさらに含む場合、非薬物療法は、治療薬と非薬物療法との組み合わせの協同作用から得られる利益的な効果が達成される限り、適する時期のいずれに行われてもよい。例えば、適する場合、利益的な効果は、非薬物療法が治療薬の投与から、数日または数週間まで一時的に除かれる時に達成される。
本発明は、その精神または必須の特性から逸脱することなく他の具体的な形で具現化されてもよい。本発明には、本明細書に示される本発明の好ましい態様の全ての組み合わせが包含される。本発明のいずれか全ての実施態様は、さらなる実施態様を記載するいずれか他の実施態様をとりうることをが理解される。実施態様の各々の構成要素はそれ自体独立した実施態様であることも理解される。さらに、実施態様のいずれかの構成要素は、さらなる実施態様を記載するいずれかの実施態様からのいずれか全ての他の構成要素と組み合わされるものとされる。
合成方法
本発明の化合物は、特に、本明細書で共される記載を考慮して、化学分野に周知の方法と同様の方法を含む合成経路によって調製されうる。例示のために、下記のスキーム１−８は、本発明の化合物、ならびに中心的な中間体化合物を調製するための一般的な方法を示す。各反応ステップのより詳細な説明についえは、下記の実施例を参照のこと。当業者は、他の合成経路を用いて本発明化合物を合成しうることと評価する。具体的な出発物質および試薬がスキームに示され、下記に記載されているが、他の出発物質および試薬が容易に置き換えられて様々な本発明の化合物を供することができる。さらに、下記方法によって調製された化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学方法を用いて本開示を考慮してさらに改変することができる。合成スキームに示される番号付けられた構造と変数は、請求項または残りの明細書において番号付けられた構造または変数とは異なり、混同すべきではない。スキームにおける変数は、本発明化合物を調製する方法を例示することのみが意図されている。
本発明の化合物は、特に、本明細書で共される記載を考慮して、化学分野に周知の方法と同様の方法を含む合成経路によって調製されうる。例示のために、下記のスキーム１−８は、本発明の化合物、ならびに中心的な中間体化合物を調製するための一般的な方法を示す。各反応ステップのより詳細な説明についえは、下記の実施例を参照のこと。当業者は、他の合成経路を用いて本発明化合物を合成しうることと評価する。具体的な出発物質および試薬がスキームに示され、下記に記載されているが、他の出発物質および試薬が容易に置き換えられて様々な本発明の化合物を供することができる。さらに、下記方法によって調製された化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学方法を用いて本開示を考慮してさらに改変することができる。合成スキームに示される番号付けられた構造と変数は、請求項または残りの明細書において番号付けられた構造または変数とは異なり、混同すべきではない。スキームにおける変数は、本発明化合物を調製する方法を例示することのみが意図されている。
化合物３は、スキーム１に示されるように、還元的アミノ化によりカップリングフラグメント化合物１および２によって調製することができる。アルデヒド化合物１を、還元剤（例えば、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下でアミン化合物２で還元させると、化合物３を供する。このような反応は、酸（例えば、酢酸）の存在下もしくは非存在下で進行しうる。
スキーム１
アルデヒド中間体化合物１は、スキーム２に示されるように、市販品として入手可能なピリミジン化合物４を出発物質として調製されてもよい。１，１，３−トリクロロアセトンで処理することにより、ピリミジン化合物４は、イミダゾピリミジン化合物５に変換することができ、続いて様々な求核剤（例えば、第一級および第二級アミン）で処理して、ジクロリド中間体６を生じうる。該ジクロリド化合物を、例えば、酢酸ナトリウムで加水分解すると所望の中間体化合物１を生じる。キラルアミン中間体２は、文献（例えば： Org. Process Res. Dev. 2009, 12, 823）に公知の様々な方法によって調製されうる。
スキーム２
あるいは、アルデヒド化合物１は、スキーム３に示されるように調製されうる。ジクロロピリミジン化合物４は、ブロモピルビン酸エチルで処理されて、イミダゾピリミジン化合物７を生じることができる。ＰＯＣｌ３を用いてジクロリド化合物８に変換し、続いて５−クロロ基を選択置換して、化合物９を得ることができる。パラジウム触媒（例えば、パールマン触媒）の存在下で水素化して、中間体化合物１０を得る。次いで、前記エステル化合物は、ＬＡＨで還元し、生じたアルコール化合物を様々な試薬（例えば、酸化マンガン（ＩＶ））またはデスマーチンペルヨージナンで酸化して、アルデヒド中間体１を生成することができる。
スキーム３
化合物３は、スキーム４−６に示されるように、さらに生成されてもよい。Ｒ５が水素でない場合、ホルムアルデヒドで処理して、ヒドロキシメチル誘導体１２を生成することができる。
スキーム４
スキーム５に示されるように、Ｒ５＝Ｈである場合、化合物３は、ヒドロキシメチル化合物１２に変換されてＲ５がメチル化されうる。
スキーム５
化合物１６などの類似体は、スキーム６に示される合成経路によって調製することができる。アミン化合物１３または１４を脱保護して、一般的な中間体１５を生成する。アミン化合物１５を、適する塩基の存在下で求電子剤（例えば、アルキルハライド、酸クロリド、塩化スルホニル、イソシアネート、クロロホルメートなど）で処理して、置換ピペラジン化合物１６を得る。
スキーム６
化合物３への別の方法は、スキーム７に示される。チオエーテル置換ピリミジン１７は、まず、１，１，３−トリクロロアセトンで処理して、イミダゾピリミジン１８を生成することができる。前記ジクロリド部分を加水分解して、アルデヒド化合物１９を得る。還元剤（例えば、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下においてアミン化合物２で還元的アミノ化して、チオエーテル化合物２０を得る。塩基（例えば、トリエチルアミン）の存在下においてアミン求核剤で処理して、化合物３を得る。
スキーム７
ピラン類似体２２は、スキーム８に示されるように、還元的アミノ化によりアルデヒド化合物１およびアミン化合物２１から調製することができる。アルデヒド化合物１を、還元剤（例えば、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下においてアミン化合物２１で還元して、化合物２２を供する。このような反応は、酸（例えば、酢酸）の存在下もしくは非存在下で進行しうる。キラルアミン中間体２１は、文献（例えば：ＷＯ２００６／０７６１３１）に記載されるように調製されうる。化合物２２は、上記に記載されるようにさらに生成されうる。例えば、ホルムアルデヒドによる処理は、アルコール２３を生成する。
スキーム８
実施例
全ての反応は、乾燥窒素またはアルゴン雰囲気下で連続して磁気的に攪拌しながら行った。全ての蒸発と濃縮は、減圧下にてロータリーエバポレーターで行った。市販の試薬は、さらに精製することなく受け取った状態のままで使用した。溶媒は、市販の無水グレードであり、さらに乾燥または精製することなく使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ機器において、前もって充填されたＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆシリカゲルカラムまたは前もって充填されたＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ Ｇｏｌｄ Ｃ１８カラムを用いて行った。
全ての反応は、乾燥窒素またはアルゴン雰囲気下で連続して磁気的に攪拌しながら行った。全ての蒸発と濃縮は、減圧下にてロータリーエバポレーターで行った。市販の試薬は、さらに精製することなく受け取った状態のままで使用した。溶媒は、市販の無水グレードであり、さらに乾燥または精製することなく使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、ＣｏｍｂｉＦｌａｓｈ Ｒｆ機器において、前もって充填されたＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆシリカゲルカラムまたは前もって充填されたＲｅｄｉＳｅｐ（登録商標）Ｒｆ Ｇｏｌｄ Ｃ１８カラムを用いて行った。
分取逆相（ＲＰ）ＨＰＬＣは、直線グラジエント溶離液を用い、Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨまたはＨ２Ｏ／ＭｅＣＮ混合液（０．１％ トリフルオロ酢酸または１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃで緩衝）および下記カラムのうちの１つにおいて２２０ｎｍでの検出を用いて行った：Ｃ１８ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ｓ５ ＯＤＳ ３０ｘ１００ｍｍ（流速＝３０ｍＬ／分）、またはＣ１８ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ａｘｉａ ２１．２０ｘ１００ｍｍカラム（流速＝２０ｍＬ／分）、またはＣ１８ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｎａ Ａｘｉａ ２１．２０ｘ２５０ｍｍカラム（流速＝３０ｍＬ／分）、またはＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９ｘ２５０ｍｍ（流速＝２０ｍＬ／分）、またはＷａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ １９×２００ｍｍ（流速＝２０ｍＬ／分）。
全ての最終生成物は、１Ｈ ＮＭＲ、ＲＰ ＨＰＬＣ、およびエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）または大気圧イオン化（ＡＰＩ）質量分析（ＭＳ）によって特徴付けた。１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、５００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚ Ｂｒｕｋｅｒ装置を用いて取得した。電界強度は、溶媒ピークに対するδの単位（１００万分の１，ｐｐｍ）で表し、ピーク多重度は以下で表す：ｓ，単一項；ｄ，二重項；ｄｄ，二重項の二重項；ｔ、三重項；ｑ，四重項；ｓｘｔ，六重項；ｂｒ ｓ，広域一重項；ｍ，多重項。
略語
合成方法、スキーム、および実施例で用いられる略語は、一般に当該技術分野で用いられる慣習に従う。
合成方法、スキーム、および実施例で用いられる略語は、一般に当該技術分野で用いられる慣習に従う。
実施例１
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ホルミルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
Ａ）５−クロロ−２−（ジクロロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロピリミジン−４−アミン（１０ｇ，７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（１００ｍＬ）を入れた。１，１，３−トリクロロアセトン（１６．５ｍｌ，１５４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、該反応物を８０℃で１６時間攪拌した。該反応溶液を冷まし、濾過し、該沈殿物をジエチルエーテルで洗浄した。該生成物を含む該濾液を乾固付近まで濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成混合物をシリカゲルＩＳＣＯ １２０ｇカラムにより精製した（０−１００％ 酢酸エチル／ＤＣＭの１５分グラジエントにて溶出）。適当なフラクションを単離し、減圧濃縮して、該生成物（１．１４ｇ，６．２４％の収率）を固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.99 (s, 1H), 7.93 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 6.4, 0.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 0.6 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 235.9 (M+H)+.
２５０ｍＬの丸底フラスコに、２−クロロピリミジン−４−アミン（１０ｇ，７７ｍｍｏｌ）およびＤＭＥ（１００ｍＬ）を入れた。１，１，３−トリクロロアセトン（１６．５ｍｌ，１５４ｍｍｏｌ）をゆっくり加え、該反応物を８０℃で１６時間攪拌した。該反応溶液を冷まし、濾過し、該沈殿物をジエチルエーテルで洗浄した。該生成物を含む該濾液を乾固付近まで濃縮した。残渣をＤＣＭで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成混合物をシリカゲルＩＳＣＯ １２０ｇカラムにより精製した（０−１００％ 酢酸エチル／ＤＣＭの１５分グラジエントにて溶出）。適当なフラクションを単離し、減圧濃縮して、該生成物（１．１４ｇ，６．２４％の収率）を固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.99 (s, 1H), 7.93 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 6.4, 0.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 0.6 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 235.9 (M+H)+.
フラスコに、テトラヒドロフラン （２０ｍＬ）中の５−クロロ−２−（ジクロロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（１．１２ｇ，４．７４ｍｍｏｌ）、１−ｂｏｃ−ピペラジン（０．８８２ｇ，４．７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８２７ｍＬ，４．７４ｍｍｏｌ）を入れた。該反応溶液を室温で１８時間攪拌した。該反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。合わせた有機抽出物を水、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成混合物をシリカゲルＩＳＣＯ ４０ｇカラムにより精製した（０−１００％ 酢酸エチル／ＤＣＭの１５分グラジエントにて溶出）。適当なフラクションを単離し、減圧濃縮して該生成物（１．８６ｇ，収率１００％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.81 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 6.4, 0.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 4H), 3.50 - 3.38 (m, 4H), 1.52 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 387 (M+H)+.
Ｃ）ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ホルミルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（ジクロロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．８７ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．９９３ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で終夜攪拌した。室温に冷まし、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成混合物をシリカゲルＩＳＣＯ ８０ｇカラムにより精製した（０−１０％ メタノール／ＤＣＭの１５分グラジエントにて溶出）。適当なフラクションを単離し、減圧濃縮して、表題化合物（１．１２ｇ，収率６９．８％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.20 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 6.5, 0.8 Hz, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 4H), 3.49 - 3.40 (m, 4H), 1.57 - 1.50 (m, 9H); MS (ESI+) m/z 332 (M+H)+.
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）および水（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（ジクロロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１．８７ｇ，４．８４ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（０．９９３ｇ，１２．１ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃で終夜攪拌した。室温に冷まし、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成混合物をシリカゲルＩＳＣＯ ８０ｇカラムにより精製した（０−１０％ メタノール／ＤＣＭの１５分グラジエントにて溶出）。適当なフラクションを単離し、減圧濃縮して、表題化合物（１．１２ｇ，収率６９．８％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.20 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 6.5, 0.8 Hz, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 4H), 3.49 - 3.40 (m, 4H), 1.57 - 1.50 (m, 9H); MS (ESI+) m/z 332 (M+H)+.
実施例２
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルバルデヒド
Ａ）２−（ジクロロメチル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
室温でＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−クロロ−２−（ジクロロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（１３４ｍｇ，０．５６７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルピペラジン（０．０６３ｍＬ，０．５６７ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．１１９ｍＬ，０．６８０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間攪拌し、ＬＣＭＳは完全な変換を示した。反応混合液を減圧濃縮し、続いてＩＳＣＯ ４０ｇカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製して（０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）、所望生成物を橙色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 4H), 3.10 - 3.00 (m, 4H), 2.64 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 300.0 (M+H)+.
室温でＴＨＦ（２ｍＬ）中の５−クロロ−２−（ジクロロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（１３４ｍｇ，０．５６７ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチルピペラジン（０．０６３ｍＬ，０．５６７ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．１１９ｍＬ，０．６８０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１５分間攪拌し、ＬＣＭＳは完全な変換を示した。反応混合液を減圧濃縮し、続いてＩＳＣＯ ４０ｇカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製して（０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）、所望生成物を橙色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 4H), 3.10 - 3.00 (m, 4H), 2.64 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 300.0 (M+H)+.
Ｂ）５−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルバルデヒド
ＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）中の２−（ジクロロメチル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（５０ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（３４．２ｍｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間、続いて５０℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、該反応物を、ＩＳＣＯ ４０ｇカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製して（０−２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）、表題化合物（１３ｍｇ，収率３１．８％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.19 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.56 - 3.51 (m, 4H), 2.73 - 2.71 (m, 4H), 2.48 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 246.1 (M+H)+.
ＥｔＯＨ（０．３ｍＬ）／水（０．６ｍＬ）中の２−（ジクロロメチル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（５０ｍｇ，０．１６７ｍｍｏｌ）、および酢酸ナトリウム（３４．２ｍｇ，０．４１６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で３時間、続いて５０℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、該反応物を、ＩＳＣＯ ４０ｇカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製して（０−２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）、表題化合物（１３ｍｇ，収率３１．８％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.19 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.56 - 3.51 (m, 4H), 2.73 - 2.71 (m, 4H), 2.48 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 246.1 (M+H)+.
実施例３
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（（メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ホルミルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（０．２６９ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＥ（１５ｍＬ）および酢酸（０．１５ｍＬ）中で１５分間攪拌した。固体三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４８０ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を室温で１６時間攪拌した。反応混合液を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し（３ｘ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成混合物をシリカゲル８０ｇのＩＳＣＯカラムにより精製した（０−７０％（２０％ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭの１５分グラジエントにて溶出）。適当なフラクションを単離し、濃縮して、該生成物（５７５ｍｇ，８０％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.53 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.38 (dt, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 2H), 4.23 - 4.04 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.67 (q, J = 4.6 Hz, 4H), 3.49 (s, 3H), 3.40 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.95 - 2.63 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.24 - 1.91 (m, 6H), 1.82 - 1.58 (m, 1H), 1.51 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 478.3 (M+H)+.
ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ホルミルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ，１．５１ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（０．２６９ｇ，１．６６ｍｍｏｌ）の混合物を、ＤＣＥ（１５ｍＬ）および酢酸（０．１５ｍＬ）中で１５分間攪拌した。固体三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．４８０ｇ，２．２６ｍｍｏｌ）を加え、該溶液を室温で１６時間攪拌した。反応混合液を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し（３ｘ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成混合物をシリカゲル８０ｇのＩＳＣＯカラムにより精製した（０−７０％（２０％ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭの１５分グラジエントにて溶出）。適当なフラクションを単離し、濃縮して、該生成物（５７５ｍｇ，８０％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.53 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.38 (dt, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 2H), 4.23 - 4.04 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.67 (q, J = 4.6 Hz, 4H), 3.49 (s, 3H), 3.40 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.95 - 2.63 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.24 - 1.91 (m, 6H), 1.82 - 1.58 (m, 1H), 1.51 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 478.3 (M+H)+.
実施例４
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルバルデヒド（１３ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（８．６０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）の混合物に、１滴の酢酸、続いて三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．６０ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌し、ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。反応混合液を減圧濃縮し、残渣を、Ｃ１８ Ｐｈｅｎ Ｌｕｎａ Ｓ５ ＯＤＳ ２１．２０ｘ１００ｍｍカラムを用いて分取ＨＰＬＣにより直接精製した（０−１００％ 溶媒Ａ／Ｂの１５分グラジエント（溶媒Ａ：９５％ Ｈ２Ｏ／５％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ：５％ Ｈ２Ｏ／９５％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）にて溶出）。該生成物を含有するフラクションを４．７−８．７分の広域ピークとして溶出した。所望フラクションを合わせて、凍結乾燥させて、表題化合物（１２ｍｇ，収率５８％）を黄褐色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.12 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.60-3.52 (m, 4H), 2.92 - 2.78 (m, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.32 - 2.30 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 392.2 (M+H)+.
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の５−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルバルデヒド（１３ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（８．６０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）の混合物に、１滴の酢酸、続いて三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１４．６０ｍｇ，０．０６９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌し、ＬＣＭＳにより、反応の完了が示された。反応混合液を減圧濃縮し、残渣を、Ｃ１８ Ｐｈｅｎ Ｌｕｎａ Ｓ５ ＯＤＳ ２１．２０ｘ１００ｍｍカラムを用いて分取ＨＰＬＣにより直接精製した（０−１００％ 溶媒Ａ／Ｂの１５分グラジエント（溶媒Ａ：９５％ Ｈ２Ｏ／５％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ：５％ Ｈ２Ｏ／９５％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ）にて溶出）。該生成物を含有するフラクションを４．７−８．７分の広域ピークとして溶出した。所望フラクションを合わせて、凍結乾燥させて、表題化合物（１２ｍｇ，収率５８％）を黄褐色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.12 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.60-3.52 (m, 4H), 2.92 - 2.78 (m, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.32 - 2.30 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 392.2 (M+H)+.
実施例５
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（（メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３７５ｍｇ，０．７８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭおよびＴＦＡ（０．０１２ｍＬ，０．１５１ｍｍｏｌ）中に溶解させた。該反応溶液を室温で２時間攪拌させた。該溶液を減圧濃縮した。該粗製化合物を、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム，１９×２００ｍｍを用いて分取ＬＣＭＳにより精製した（０−４０％ ＣＨ３ＣＮ溶液（０．１％ ＴＦＡを含有）の２０分グラジエントにて溶出）。適当なフラクションを単離し、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジに通し、濃縮して、該生成物（２５０ｍｇ，８０％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.54 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.22 - 7.03 (m, 2H), 4.52 - 4.27 (m, 3H), 3.72 - 3.52 (m, 4H), 3.28 (d, J = 2.8 Hz, 4H), 3.00 - 2.66 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.47 - 2.21 (m, 1H), 2.21 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.65 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 378.3 (M+H)+.
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（（メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３７５ｍｇ，０．７８５ｍｍｏｌ）をＤＣＭおよびＴＦＡ（０．０１２ｍＬ，０．１５１ｍｍｏｌ）中に溶解させた。該反応溶液を室温で２時間攪拌させた。該溶液を減圧濃縮した。該粗製化合物を、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム，１９×２００ｍｍを用いて分取ＬＣＭＳにより精製した（０−４０％ ＣＨ３ＣＮ溶液（０．１％ ＴＦＡを含有）の２０分グラジエントにて溶出）。適当なフラクションを単離し、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジに通し、濃縮して、該生成物（２５０ｍｇ，８０％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.54 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.22 - 7.03 (m, 2H), 4.52 - 4.27 (m, 3H), 3.72 - 3.52 (m, 4H), 3.28 (d, J = 2.8 Hz, 4H), 3.00 - 2.66 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.47 - 2.21 (m, 1H), 2.21 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.65 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 378.3 (M+H)+.
実施例６
（Ｓ）−（２−（（メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）−５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メタノール
Ａ）（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル ４−（２−（（メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
フラスコに、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（１２０ｍｇ，０．３１８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１１１ｍＬ，０．７９５ｍｍｏｌ）を入れ、９−フルオレニルクロロギ酸メチル（９０ｍｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）を該反応混合物にゆっくり加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。該反応物をメタノールでクエンチし、続いて減圧濃縮した。該粗生成混合物を、Ｃ１８ Ｇｏｌｄ ５０ｇのＩＳＣＯカラムにより精製した（０−１００％ ＭｅＯＨ溶液（０．１％ ＴＦＡを含有）の１５分グラジエントにて溶出）。適当なフラクションを単離し、減圧濃縮して、該生成物（１１０ｍｇ，収率５８％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.54 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.51 - 7.31 (m, 5H), 7.19 - 7.01 (m, 2H), 4.60 - 4.45 (m, 2H), 4.30 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.11 (m, 1H), 4.11 - 3.90 (m, 2H), 3.70 (br s, 4H), 3.39 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 3.00 - 2.59 (m, 3H), 2.49 - 2.34 (m, 4H), 2.34 - 1.91 (m, 8H), 1.87 - 1.61 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 600 (M+H)+.
フラスコに、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（１２０ｍｇ，０．３１８ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．１１１ｍＬ，０．７９５ｍｍｏｌ）を入れ、９−フルオレニルクロロギ酸メチル（９０ｍｇ，０．３５０ｍｍｏｌ）を該反応混合物にゆっくり加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。該反応物をメタノールでクエンチし、続いて減圧濃縮した。該粗生成混合物を、Ｃ１８ Ｇｏｌｄ ５０ｇのＩＳＣＯカラムにより精製した（０−１００％ ＭｅＯＨ溶液（０．１％ ＴＦＡを含有）の１５分グラジエントにて溶出）。適当なフラクションを単離し、減圧濃縮して、該生成物（１１０ｍｇ，収率５８％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.54 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.51 - 7.31 (m, 5H), 7.19 - 7.01 (m, 2H), 4.60 - 4.45 (m, 2H), 4.30 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.11 (m, 1H), 4.11 - 3.90 (m, 2H), 3.70 (br s, 4H), 3.39 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 3.00 - 2.59 (m, 3H), 2.49 - 2.34 (m, 4H), 2.34 - 1.91 (m, 8H), 1.87 - 1.61 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 600 (M+H)+.
ＤＣＥ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル ４−（２−（（メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（１０５ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（３７％溶液）（０．０９６ｍＬ，３．５０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ）を入れた。次いで、固体三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３７．１ｍｇ，０．１７５ｍｍｏｌ）を加えた。該反応溶液を７０℃で１６時間攪拌した。該反応物を冷まし、水でクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した（３ｘ）。該有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。該粗生成混合物を、シリカゲルＩＳＣＯ４０ｇカラムを用いて精製した（０−５０％の（２０％ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭの１５分グラジエントにて溶出）。適当なフラクションを単離し、減圧濃縮して、該生成物を固形物として得た； MS (ES): m/z = 630 (M+H)+.
Ｃ）（Ｓ）−（２−（（メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）−５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メタノール
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル ４−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（（メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３６ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１１３μｌ，１．１４ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１５分間攪拌した。該粗生成混合物を、Ｃ１８ Ｐｈｅｎ Ｌｕｎａ Ａｘｉａ ２１．２０ｘ２５０ｍｍカラムを用いて精製した（１０−５０％ ＣＨ３ＣＮ溶液（０．１％ ＴＦＡを含有）の１０分グラジエントにて溶出）。所望フラクションを合わせて、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジに通し、凍結乾燥させて、該生成物（１３ｍｇ，収率５３％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.66 - 8.28 (m, 1H), 7.78 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.39 (m, 1H), 7.17 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.25 - 3.85 (m, 4H), 3.57 - 3.22 (m, 8H), 3.12 (t, J = 4.6 Hz, 6H), 2.17 (s, 9H); MS (ES): m/z = 408.1 (M+H)+.
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル ４−（３−（ヒドロキシメチル）−２−（（メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３６ｍｇ，０．０５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ピペリジン（１１３μｌ，１．１４ｍｍｏｌ）を入れた。反応液を室温で１５分間攪拌した。該粗生成混合物を、Ｃ１８ Ｐｈｅｎ Ｌｕｎａ Ａｘｉａ ２１．２０ｘ２５０ｍｍカラムを用いて精製した（１０−５０％ ＣＨ３ＣＮ溶液（０．１％ ＴＦＡを含有）の１０分グラジエントにて溶出）。所望フラクションを合わせて、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジに通し、凍結乾燥させて、該生成物（１３ｍｇ，収率５３％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.66 - 8.28 (m, 1H), 7.78 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.39 (m, 1H), 7.17 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.25 - 3.85 (m, 4H), 3.57 - 3.22 (m, 8H), 3.12 (t, J = 4.6 Hz, 6H), 2.17 (s, 9H); MS (ES): m/z = 408.1 (M+H)+.
実施例７
（Ｓ）−（２−（（メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メタノール
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（４０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（３７％溶液）（０．０５６ｍＬ，２．０４３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ）を入れた。次いで、固体三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１．６５ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で４８時間攪拌し、該反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、減圧濃縮した。残渣を、Ｃ１８ Ｐｈｅｎ Ｌｕｎａ Ａｘｉａ ２１．２０ｘ２５０ｍｍカラムを用いて分取ＨＰＬＣにより直接精製した（０−１００％ 溶媒Ａ／Ｂの３０分グラジエントにて溶出（溶媒Ａ：９５％ Ｈ２Ｏ／５％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ：５％ Ｈ２Ｏ／９５％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ））。該アルコール生成物を１６．８分で溶出した。所望フラクションを合わせ、続いて凍結乾燥させて、表題化合物（１４ｍｇ，収率３１％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.42 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4, 1 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 5.20 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.24 - 4.11 (m, 3H), 3.75 - 3.40 (m, 4H), 3.05 - 2.78 (m, 6H), 2.52 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 1H); MS (ES): m/z = 422.3 (M+H)+.
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（４０ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（３７％溶液）（０．０５６ｍＬ，２．０４３ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ）を入れた。次いで、固体三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２１．６５ｍｇ，０．１０２ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で４８時間攪拌し、該反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。有機抽出物を合わせて、減圧濃縮した。残渣を、Ｃ１８ Ｐｈｅｎ Ｌｕｎａ Ａｘｉａ ２１．２０ｘ２５０ｍｍカラムを用いて分取ＨＰＬＣにより直接精製した（０−１００％ 溶媒Ａ／Ｂの３０分グラジエントにて溶出（溶媒Ａ：９５％ Ｈ２Ｏ／５％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ：５％ Ｈ２Ｏ／９５％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ））。該アルコール生成物を１６．８分で溶出した。所望フラクションを合わせ、続いて凍結乾燥させて、表題化合物（１４ｍｇ，収率３１％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.42 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4, 1 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 5.20 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.24 - 4.11 (m, 3H), 3.75 - 3.40 (m, 4H), 3.05 - 2.78 (m, 6H), 2.52 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 1H); MS (ES): m/z = 422.3 (M+H)+.
実施例８
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン
Ａ）２−（ジクロロメチル）−５−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン
ＤＭＥ（１．５ｍＬ）中の２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（ＡｓｔａＴｅｃｈ，１５０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）および１，１，３−トリクロロプロパン−２−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．１７ｍＬ，１．５９ｍｍｏｌ）の清澄な溶液を７０℃で終夜攪拌した。さらなる量の１，１，３−トリクロロプロパン−２−オン（０．１７ｍＬ，１．５９ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を７０℃で４時間攪拌した。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加え、続いてさらなる量の１，１，３−トリクロロプロパン−２−オン（０．１７ｍＬ，１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。該褐色の反応混合物を７０℃で２時間攪拌した。さらなる量の１，１，３−トリクロロプロパン−２−オン（０．１７ｍＬ，１．５９ｍｍｏｌ）を加え、終夜加熱し続けた。反応混合液を、飽和ＮａＨＣＯ３を含有する分液漏斗に入れた。該水層をＣＨ２Ｃｌ２（大量の乳濁液）で３回抽出した。該有機抽出物を１０％ ＬｉＣｌおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乳濁液とともに乾燥させた。減圧蒸発させて、粗固形物を得て、ＩＳＣＯ系上でカラムクロマトグラフィーを用いて（３３０ｇカラム，０〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントで３５分間溶出）、表題化合物を得た（４５ｍｇ，収率１７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 - 7.98 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 248.0 (M+H)+.
ＤＭＥ（１．５ｍＬ）中の２−（メチルチオ）ピリミジン−４−アミン（ＡｓｔａＴｅｃｈ，１５０ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）および１，１，３−トリクロロプロパン−２−オン（Ａｌｄｒｉｃｈ，０．１７ｍＬ，１．５９ｍｍｏｌ）の清澄な溶液を７０℃で終夜攪拌した。さらなる量の１，１，３−トリクロロプロパン−２−オン（０．１７ｍＬ，１．５９ｍｍｏｌ）を加え、該反応混合物を７０℃で４時間攪拌した。ＤＭＦ（２．０ｍＬ）を加え、続いてさらなる量の１，１，３−トリクロロプロパン−２−オン（０．１７ｍＬ，１．５９ｍｍｏｌ）を加えた。該褐色の反応混合物を７０℃で２時間攪拌した。さらなる量の１，１，３−トリクロロプロパン−２−オン（０．１７ｍＬ，１．５９ｍｍｏｌ）を加え、終夜加熱し続けた。反応混合液を、飽和ＮａＨＣＯ３を含有する分液漏斗に入れた。該水層をＣＨ２Ｃｌ２（大量の乳濁液）で３回抽出した。該有機抽出物を１０％ ＬｉＣｌおよび飽和ＮａＣｌで洗浄し、次いでＮａ２ＳＯ４で乳濁液とともに乾燥させた。減圧蒸発させて、粗固形物を得て、ＩＳＣＯ系上でカラムクロマトグラフィーを用いて（３３０ｇカラム，０〜４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンのグラジエントで３５分間溶出）、表題化合物を得た（４５ｍｇ，収率１７％）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 - 7.98 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 248.0 (M+H)+.
ＥｔＯＨ（１．２ｍＬ）および水（１．６ｍＬ）中の２−（ジクロロメチル）−５−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（４５ｍｇ，０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸ナトリウム（３７ｍｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を５０℃で終夜攪拌した。反応混合液をＮ２の気流下にて５０℃で濃縮し、続いてＩＳＣＯ系上のカラムクロマトグラフィーを用いて直接精製して（１２ｇカラム，０〜１０％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエント１１分間にて溶出）、表題化合物（３２ｍｇ，収率９１％）を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.19 (s, 1H), 8.12 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 6.5, 0.9 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 194.1 (M+H)+.
Ｃ）（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン
ＤＣＥ（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（２７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および５−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルバルデヒド（３２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、１滴のＡｃＯＨを加えた。１０分間攪拌し、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、続いてＮ２気流下で濃縮し、ＩＳＣＯ系上のカラムクロマトグラフィーを用いて精製して（１２ｇカラム，０〜８％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエントで１０分間、続いて１０〜２０％ ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で５分間溶出）、表題化合物（４５ｍｇ，収率７９％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.09 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.21 (br s, 1H), 4.07 (br s, 2H), 2.93 - 2.64 (m, 5H), 2.41 (br s, 3H), 2.18 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.11 - 1.89 (m, 2H), 1.80 - 1.61 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 340.1 (M+H)+.
ＤＣＥ（１．５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（２７ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）および５−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルバルデヒド（３２ｍｇ，０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、１滴のＡｃＯＨを加えた。１０分間攪拌し、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５３ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。生じた反応混合物を室温で１．５時間攪拌し、続いてＮ２気流下で濃縮し、ＩＳＣＯ系上のカラムクロマトグラフィーを用いて精製して（１２ｇカラム，０〜８％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のグラジエントで１０分間、続いて１０〜２０％ ＮＨ３／ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２で５分間溶出）、表題化合物（４５ｍｇ，収率７９％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.09 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.21 (br s, 1H), 4.07 (br s, 2H), 2.93 - 2.64 (m, 5H), 2.41 (br s, 3H), 2.18 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.11 - 1.89 (m, 2H), 1.80 - 1.61 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 340.1 (M+H)+.
実施例９
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−モルホリノイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（１０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（８μＬ，０．０９ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波バイアルに、Ｅｔ３Ｎ（２０μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルをマイクロ波にて１００℃で１時間照射した。さらなる量のモルホリン（１００μＬ）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（１００μＬ）を加えた。反応混合液を１５０℃で６時間照射し、続いて室温で終夜攪拌した。さらなる量のモルホリン（２００μＬ）を加え、該反応混合物を１８０℃で８時間照射し、続いてＮ２気流下で〜３００μＬに濃縮した。該溶液をＤＭＦで希釈し、分取ＬＣＭＳにより直接精製して（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：０−４０％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分）、表題化合物（４ｍｇ，収率３１％）を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.65 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 3H), 3.83 (br s, 4H), 2.85 - 2.64 (m, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.96 (br s, 3H), 1.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 379.2 (M+H)+.
ＮＭＰ（０．５ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（１０ｍｇ，０．０２９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（８μＬ，０．０９ｍｍｏｌ）を含有するマイクロ波バイアルに、Ｅｔ３Ｎ（２０μＬ，０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。該バイアルをマイクロ波にて１００℃で１時間照射した。さらなる量のモルホリン（１００μＬ）を加え、続いてＥｔ３Ｎ（１００μＬ）を加えた。反応混合液を１５０℃で６時間照射し、続いて室温で終夜攪拌した。さらなる量のモルホリン（２００μＬ）を加え、該反応混合物を１８０℃で８時間照射し、続いてＮ２気流下で〜３００μＬに濃縮した。該溶液をＤＭＦで希釈し、分取ＬＣＭＳにより直接精製して（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８、１９×２００ｍｍ、５μｍ粒子；移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；グラジエント：０−４０％ Ｂで２０分間、続いて１００％ Ｂで５分保持；流速：２０ｍＬ／分）、表題化合物（４ｍｇ，収率３１％）を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.65 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 3H), 3.83 (br s, 4H), 2.85 - 2.64 (m, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.96 (br s, 3H), 1.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 379.2 (M+H)+.
実施例１０
（Ｓ）−１−（４−（２−（（メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン
バイアルに、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（２５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０２３ｍＬ，０．１６６ｍｍｏｌ）を入れ、塩化アセチル（５．１８μｌ，０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。該反応溶液を減圧下で除去した。粗製物質を、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ カラム、１９×２００ｍｍを用いて分取ＬＣＭＳにより精製した（１０−５０％ 移動相Ｂ（移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有））の２５分グラジエントにて溶出）。該所望フラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、該生成物（２．３ｍｇ，収率５３％）を固形物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.62 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.01 (m, 2H), 4.01 - 3.85 (m, 2H), 3.68 (br s, 3H), 3.53 - 3.25 (m, 2H), 3.25 - 2.93 (m, 1H), 2.93 - 2.60 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.03 - 1.57 (m, 6H); MS (ESI+) m/z 420.3 (M+H)+.
バイアルに、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（２５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０２３ｍＬ，０．１６６ｍｍｏｌ）を入れ、塩化アセチル（５．１８μｌ，０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。該反応溶液を減圧下で除去した。粗製物質を、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ カラム、１９×２００ｍｍを用いて分取ＬＣＭＳにより精製した（１０−５０％ 移動相Ｂ（移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有））の２５分グラジエントにて溶出）。該所望フラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、該生成物（２．３ｍｇ，収率５３％）を固形物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.62 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.01 (m, 2H), 4.01 - 3.85 (m, 2H), 3.68 (br s, 3H), 3.53 - 3.25 (m, 2H), 3.25 - 2.93 (m, 1H), 2.93 - 2.60 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.03 - 1.57 (m, 6H); MS (ESI+) m/z 420.3 (M+H)+.
実施例１１
（Ｓ）−２−（４−（２−（（メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール
２Ｄバイアルにおいて、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（２０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．３２ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）、および２−ブロモエタノール（６．６２ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応溶液を６５℃に６時間加熱した。粗製物質を、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、１９×２００ｍｍを用いて分取ＬＣＭＳで精製した（０−５０％ 移動相Ａ〜Ｂ（移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有））の２５分グラジエントにて溶出）。該所望フラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、該生成物（７ｍｇ，収率３０％）を固形物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.04 - 3.83 (m, 3H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.36 (br s, 2H), 2.93 - 2.73 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 5H), 2.55 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.05 - 1.57 (m, 6H); MS (ESI+) m/z 422.3 (M+H)+.
２Ｄバイアルにおいて、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（２０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．３２ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）、および２−ブロモエタノール（６．６２ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応溶液を６５℃に６時間加熱した。粗製物質を、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、１９×２００ｍｍを用いて分取ＬＣＭＳで精製した（０−５０％ 移動相Ａ〜Ｂ（移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有））の２５分グラジエントにて溶出）。該所望フラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、該生成物（７ｍｇ，収率３０％）を固形物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.04 - 3.83 (m, 3H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.36 (br s, 2H), 2.93 - 2.73 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 5H), 2.55 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.05 - 1.57 (m, 6H); MS (ESI+) m/z 422.3 (M+H)+.
実施例１２
（Ｓ）−Ｎ−（（５−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン
２Ｄバイアルにおいて、アセトニトリル（２ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（２０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．３２ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）、および１−ブロモ−２−フルオロエタン（７．４０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応溶液を６５℃に６時間加熱した。該反応物を濾過し、該濾液を減圧濃縮した。残渣を精製のためにＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させた。該粗生成混合物を、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、１９×２００ｍｍを用いて分取ＬＣＭＳにより精製した（２０−６０％ 移動相Ａ〜Ｂ（移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有））の２５分グラジエントにて溶出）。所望フラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、該生成物（７．５ｍｇ，収率３３％）を固形物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.03 (m, 2H), 4.69 - 4.47 (m, 2H), 4.04 - 3.75 (m, 3H), 3.58 - 3.30 (m, 2H), 2.83 - 2.59 (m, 8H), 2.21 (s, 3H), 2.03 - 1.43 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 424.3 (M+H)+.
２Ｄバイアルにおいて、アセトニトリル（２ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（２０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（７．３２ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）、および１−ブロモ−２−フルオロエタン（７．４０ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）を加えた。該反応溶液を６５℃に６時間加熱した。該反応物を濾過し、該濾液を減圧濃縮した。残渣を精製のためにＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解させた。該粗生成混合物を、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、１９×２００ｍｍを用いて分取ＬＣＭＳにより精製した（２０−６０％ 移動相Ａ〜Ｂ（移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有））の２５分グラジエントにて溶出）。所望フラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、該生成物（７．５ｍｇ，収率３３％）を固形物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.03 (m, 2H), 4.69 - 4.47 (m, 2H), 4.04 - 3.75 (m, 3H), 3.58 - 3.30 (m, 2H), 2.83 - 2.59 (m, 8H), 2.21 (s, 3H), 2.03 - 1.43 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 424.3 (M+H)+.
実施例１３
（Ｓ）−メチル ４−（２−（（メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
２Ｄバイアルに、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（２５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０２３ｍＬ，０．１６６ｍｍｏｌ）を入れ、カルボノクロリド酸メチル（６．８８ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。粗製物質を、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、１９×２００ｍｍを用いて分取ＬＣＭＳにより精製した（０−５０％ 移動相Ａ〜Ｂ（移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有））の２５分グラジエントにて溶出）。該所望フラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、該生成物（５ｍｇ，収率１７％）を固形物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.04 - 7.89 (m, 1H), 7.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.57 - 4.33 (m, 2H), 4.22 - 3.58 (m, 2H), 3.40 (br s, 4H), 2.97 - 2.71 (m, 6H), 2.59 - 2.35 (m, 7H), 2.17 - 2.00 (m, 2H), 1.76 (d, J = 9.7 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 436.3 (M+H)+.
２Ｄバイアルに、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（２５ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（０．０２３ｍＬ，０．１６６ｍｍｏｌ）を入れ、カルボノクロリド酸メチル（６．８８ｍｇ，０．０７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。粗製物質を、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、１９×２００ｍｍを用いて分取ＬＣＭＳにより精製した（０−５０％ 移動相Ａ〜Ｂ（移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有））の２５分グラジエントにて溶出）。該所望フラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、該生成物（５ｍｇ，収率１７％）を固形物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.04 - 7.89 (m, 1H), 7.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.57 - 4.33 (m, 2H), 4.22 - 3.58 (m, 2H), 3.40 (br s, 4H), 2.97 - 2.71 (m, 6H), 2.59 - 2.35 (m, 7H), 2.17 - 2.00 (m, 2H), 1.76 (d, J = 9.7 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 436.3 (M+H)+.
実施例１４
（Ｓ）−Ｎ−エチル−４−（２−（（メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド
バイアルに、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（２０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）を入れ、イソシアナトエタン（４．１４ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。該反応溶液を減圧濃縮し、精製のためにＤＭＦ中に溶解させた。粗製物質を、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、１９×２００ｍｍを用いて分取ＬＣＭＳにより精製した（０−１００％ 移動相Ａ〜Ｂ（移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有））の２５分グラジエントにて溶出）。該所望フラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、該生成物（２４．８ｍｇ，収率１００％）を固形物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.66 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.05 (m, 2H), 6.64 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.16 - 3.83 (m, 2H), 3.58 - 3.01 (m, 4H), 2.89 - 2.61 (m, 2H), 2.53 (d, J = 19.5 Hz, 6H), 2.42 - 1.59 (m, 8H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 449.3 (M+H)+.
バイアルに、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（２０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）を入れ、イソシアナトエタン（４．１４ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。該反応溶液を減圧濃縮し、精製のためにＤＭＦ中に溶解させた。粗製物質を、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、１９×２００ｍｍを用いて分取ＬＣＭＳにより精製した（０−１００％ 移動相Ａ〜Ｂ（移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有））の２５分グラジエントにて溶出）。該所望フラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、該生成物（２４．８ｍｇ，収率１００％）を固形物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.66 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.05 (m, 2H), 6.64 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.16 - 3.83 (m, 2H), 3.58 - 3.01 (m, 4H), 2.89 - 2.61 (m, 2H), 2.53 (d, J = 19.5 Hz, 6H), 2.42 - 1.59 (m, 8H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 449.3 (M+H)+.
実施例１５
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン
バイアルに、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（２０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）を入れ、メタンスルホニルクロリド（６．６８ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。該反応溶液を減圧下で除去し、粗残渣を、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、１９×２００ｍｍを用いて分取ＬＣＭＳにより精製した（０−５０％ 移動相Ａ〜Ｂ（移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有））の１７分グラジエントにて溶出）。該所望フラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、該生成物（１１．１ｍｇ，収率４５．４％）を固形物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.60 (br s, 1H), 7.23 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.54 - 4.04 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.44 - 3.27 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.76 (br s, 6H), 2.12 - 1.62 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 456.2 (M+H)+.
バイアルに、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（２０ｍｇ，０．０５３ｍｍｏｌ）を入れ、メタンスルホニルクロリド（６．６８ｍｇ，０．０５８ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。該反応溶液を減圧下で除去し、粗残渣を、ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム、１９×２００ｍｍを用いて分取ＬＣＭＳにより精製した（０−５０％ 移動相Ａ〜Ｂ（移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（１０ｍＭ 酢酸アンモニウムを含有））の１７分グラジエントにて溶出）。該所望フラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、該生成物（１１．１ｍｇ，収率４５．４％）を固形物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.60 (br s, 1H), 7.23 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.54 - 4.04 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.44 - 3.27 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.76 (br s, 6H), 2.12 - 1.62 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 456.2 (M+H)+.
実施例１６
（Ｓ）−Ｎ−（（５−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン
２Ｄバイアルにおいて、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（２３ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．４２ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル （２−ブロモエチル）カルバメート（１３．６５ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応溶液を６５℃に１６時間加熱した。該反応物を濾過し、該濾液を減圧濃縮した。上記混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）中に溶解させた。該反応溶液を室温で１時間攪拌し、次いで該溶液を減圧濃縮した。該粗生成混合物を、ＬＵＮＡ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラム、３０Ｘ１００ｍｍを用いて分取ＬＣＭＳにより精製した（０−６０％ 移動相Ａ〜Ｂ（移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（０．１％ ＴＦＡを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（０．１％ ＴＦＡを含有））の１７分グラジエントにて溶出）。該所望フラクションを合わせて、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジに通し、凍結乾燥させて、該生成物（５ｍｇ，収率１９％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.55 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.06 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 8.7, 6.1 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.54 - 3.38 (m, 4H), 3.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77 - 2.60 (m, 8H), 2.34 - 2.26 (m, 3H), 2.21 - 1.87 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 421.2 (M+H)+.
２Ｄバイアルにおいて、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（２３ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（８．４２ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）、およびｔｅｒｔ−ブチル （２−ブロモエチル）カルバメート（１３．６５ｍｇ，０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。該反応溶液を６５℃に１６時間加熱した。該反応物を濾過し、該濾液を減圧濃縮した。上記混合物をＤＣＭ（５ｍＬ）およびＴＦＡ（０．５ｍＬ）中に溶解させた。該反応溶液を室温で１時間攪拌し、次いで該溶液を減圧濃縮した。該粗生成混合物を、ＬＵＮＡ Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘカラム、３０Ｘ１００ｍｍを用いて分取ＬＣＭＳにより精製した（０−６０％ 移動相Ａ〜Ｂ（移動相Ａ：５：９５ アセトニトリル：水（０．１％ ＴＦＡを含有）；移動相Ｂ：９５：５ アセトニトリル：水（０．１％ ＴＦＡを含有））の１７分グラジエントにて溶出）。該所望フラクションを合わせて、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジに通し、凍結乾燥させて、該生成物（５ｍｇ，収率１９％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.55 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.06 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 8.7, 6.1 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.54 - 3.38 (m, 4H), 3.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77 - 2.60 (m, 8H), 2.34 - 2.26 (m, 3H), 2.21 - 1.87 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 421.2 (M+H)+.
実施例１７
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（４−（メチル−ｄ３）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン
Ａ）１−（メチル−ｄ３）ピペラジン，２ＴＦＡ塩
ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２７ｇ，６．８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．９４２ｇ，６．８２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で室温にて攪拌した。ヨードメタン−ｄ３（０．６４６ｍＬ，６．８２ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合物を室温で終夜攪拌し続けた。一定分量がＬＣＭＳにより所望物質と示された（(M+H)+204.1）。反応混合液を１０％ ＬｉＣｌ溶液でクエンチし、該溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせて、１０％ ＬｉＣｌ溶液で３回洗浄した。該有機フラクションを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、続いて室温にて５ｍｌのＴＦＡで処理した。反応混合液を室温で１時間攪拌し、続いて減圧濃縮した。残渣を高真空下でさらに乾燥させて、所望固形生成物（１．０ｇｍ，収率４２％）を２ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.36 - 3.25 (m, 4H), 2.39 - 2.24 (m, 4H).
ｔｅｒｔ−ブチル ピペラジン−１−カルボキシレート（１．２７ｇ，６．８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．９４２ｇ，６．８２ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中で室温にて攪拌した。ヨードメタン−ｄ３（０．６４６ｍＬ，６．８２ｍｍｏｌ）を加え、生じた反応混合物を室温で終夜攪拌し続けた。一定分量がＬＣＭＳにより所望物質と示された（(M+H)+204.1）。反応混合液を１０％ ＬｉＣｌ溶液でクエンチし、該溶液を酢酸エチルで３回抽出した。有機抽出物を合わせて、１０％ ＬｉＣｌ溶液で３回洗浄した。該有機フラクションを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧濃縮した。残渣をＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解させ、続いて室温にて５ｍｌのＴＦＡで処理した。反応混合液を室温で１時間攪拌し、続いて減圧濃縮した。残渣を高真空下でさらに乾燥させて、所望固形生成物（１．０ｇｍ，収率４２％）を２ＴＦＡ塩として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.36 - 3.25 (m, 4H), 2.39 - 2.24 (m, 4H).
０．５ｍｌのＴＨＦ中の１−（メチル−ｄ３）ピペラジン，２ＴＦＡ塩（０．０８７ｇ，０．８４６ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．１４７ｍＬ，０．８４６ｍｍｏｌ）の溶液に、室温で０．５ｍｌのＴＨＦ中の５−クロロ−２−（ジクロロメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（０．２ｇ，０．８４６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合液を室温で１５時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、該残渣をＣ１８ ５０ｇｍ ＩＳＣＯカラム上にＭｅＯＨで湿らせて載せた（０−１００％ ＣＨ３ＣＮ溶液（０．１％ ＴＦＡを含有）の１３分グラジエントにて溶出）。該適当なフラクションを単離し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。該溶液をＤＣＭで３回抽出し、有機フラクションを合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濾過し、該濾液を減圧濃縮した。残渣を高真空下でさらに乾燥させて、所望生成物（０．０３０ｇｍ，収率１２％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.03 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 1H), 7.37 - 7.13 (m, 1H), 6.91 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 3.62 - 3.40 (m, 4H), 2.80 - 2.52 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 303.1 (M+H)+.
２−（ジクロロメチル）−５−（４−（メチル−ｄ３）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン（０．０２５ｇ，０．０８２ｍｍｏｌ）を、エタノール（０．２ｍＬ，０．０８２ｍｍｏｌ）および水（０．４ｍｌ）中に溶解させ、次いで得られた溶液を、室温にて酢酸ナトリウム（０．０１７ｇ，０．２０６ｍｍｏｌ）で処理した。続いて、生じた反応混合物を、攪拌しながら５０℃に終夜加熱した。反応混合液を飽和ＮａＣｌ溶液で希釈し、該溶液をＤＣＭで３回抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧濃縮して、所望生成物（０．０２０ｇｍ，収率９８％）を油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.20 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 6.5, 0.9 Hz, 1H), 3.62 - 3.42 (m, 4H), 2.73 - 2.56 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 249.1 (M+H)+.
Ｄ）（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（４−（メチル−ｄ３）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン
５−（４−（メチル−ｄ３）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルバルデヒド（０．０２ｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（０．０１３ｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）を、室温で２滴の酢酸とともに、１／１のＤＣＥ（０．５ｍＬ）／２−プロパノール（０．５ｍＬ）中に溶解させた。反応混合液を室温で１時間攪拌した。三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１７ｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより所望生成物であることが示された。反応混合液を減圧濃縮し、該残渣を１ｍｌの１／１の１Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ中に溶解させた。該溶液を、Ｃ１８ ＩＳＣＯ ５０ｇｍ ｇｏｌｄカラム上に湿られて載せた（０−７０％ ＣＨ３ＣＮ溶液(０．１％ ＴＦＡを含有)の１５分グラジエントにて溶出）。適当なフラクションを単離し、１０％ ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。該溶液をＤＣＭで３回抽出し、有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ溶液中に溶解させ、凍結乾燥させて、所望生成物（０．０２５ｇｍ，収率７６％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.50 - 8.31 (m, 1H), 7.88 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 6.4, 0.7 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 3.90 - 3.76 (m, 2H), 3.64 - 3.47 (m, 4H), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 2.75 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.21 - 1.96 (m, 3H), 1.78 - 1.65 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 395.2 (M+H)+.
５−（４−（メチル−ｄ３）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルバルデヒド（０．０２ｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（０．０１３ｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）を、室温で２滴の酢酸とともに、１／１のＤＣＥ（０．５ｍＬ）／２−プロパノール（０．５ｍＬ）中に溶解させた。反応混合液を室温で１時間攪拌した。三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（０．０１７ｇ，０．０８１ｍｍｏｌ）を加え、得られた反応混合物を室温で１２時間攪拌した。ＬＣＭＳにより所望生成物であることが示された。反応混合液を減圧濃縮し、該残渣を１ｍｌの１／１の１Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨ中に溶解させた。該溶液を、Ｃ１８ ＩＳＣＯ ５０ｇｍ ｇｏｌｄカラム上に湿られて載せた（０−７０％ ＣＨ３ＣＮ溶液(０．１％ ＴＦＡを含有)の１５分グラジエントにて溶出）。適当なフラクションを単離し、１０％ ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチした。該溶液をＤＣＭで３回抽出し、有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧濃縮した。残渣をＣＨ３ＣＮ溶液中に溶解させ、凍結乾燥させて、所望生成物（０．０２５ｇｍ，収率７６％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.50 - 8.31 (m, 1H), 7.88 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 6.4, 0.7 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 3.90 - 3.76 (m, 2H), 3.64 - 3.47 (m, 4H), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 2.75 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.21 - 1.96 (m, 3H), 1.78 - 1.65 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 395.2 (M+H)+.
実施例１８-６９
下記実施例は、実施例１０−１６の合成について記載の手順に従って調製した
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実施例７０
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−アミン
Ａ）ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−４−（２−（（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）（メチル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＤＣＥ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ホルミルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−アミン（２３．７９ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間攪拌した。続いて、固体三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４．０ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌し、該反応混合物を減圧濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ ４０ｇカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（０−１５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２Ｎ アンモニアを含有）で溶出）、表題化合物（３４ｍｇ，収率５９％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.17 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.22 - 7.20 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 4.48 - 4.46 (m, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 3.92 - 3.90 (m, 2H), 3.71 - 3.70 (m, 4H), 3.46 - 3.43 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 2.18 - 2.15 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 480.2 (M+H)+.
ＤＣＥ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ホルミルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−Ｎ−メチル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−アミン（２３．７９ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５分間攪拌した。続いて、固体三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（６４．０ｍｇ，０．３０２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で１時間攪拌し、該反応混合物を減圧濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ ４０ｇカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（０−１５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２Ｎ アンモニアを含有）で溶出）、表題化合物（３４ｍｇ，収率５９％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.17 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.22 - 7.20 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 4.48 - 4.46 (m, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 3.92 - 3.90 (m, 2H), 3.71 - 3.70 (m, 4H), 3.46 - 3.43 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 2.18 - 2.15 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 480.2 (M+H)+.
Ｂ）（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−アミン
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）（メチル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２７ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。室温で２時間攪拌し、該反応物を減圧濃縮した。残渣を、Ｃ１８ Ｐｈｅｎ Ｌｕｎａ Ａｘｉａ ２１．２０ｘ２５０ｍｍカラムを用いて分取ＨＰＬＣにより直接精製した（０−１００％ 溶媒Ａ／Ｂの３０分グラジエントにて溶出（溶媒Ａ：９５％ Ｈ２Ｏ／５％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ：５％ Ｈ２Ｏ／９５％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ））。該生成物を１０．４分で溶出した。該所望フラクションを合わせて、凍結乾燥させて、表題化合物（１５ｍｇ，収率６７％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.17 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.23 - 7.22 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 4.49 - 4.46 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 3.95 (q, J = 8 Hz, 2H), 3.68 - 3.66 (m, 4H), 3.43 - 3.40 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.39 - 2.35 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 380.2 (M+H)+.
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）（メチル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（２７ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液をＴＦＡ（１ｍＬ）で処理した。室温で２時間攪拌し、該反応物を減圧濃縮した。残渣を、Ｃ１８ Ｐｈｅｎ Ｌｕｎａ Ａｘｉａ ２１．２０ｘ２５０ｍｍカラムを用いて分取ＨＰＬＣにより直接精製した（０−１００％ 溶媒Ａ／Ｂの３０分グラジエントにて溶出（溶媒Ａ：９５％ Ｈ２Ｏ／５％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ：５％ Ｈ２Ｏ／９５％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ））。該生成物を１０．４分で溶出した。該所望フラクションを合わせて、凍結乾燥させて、表題化合物（１５ｍｇ，収率６７％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.17 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.23 - 7.22 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 4.49 - 4.46 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 3.95 (q, J = 8 Hz, 2H), 3.68 - 3.66 (m, 4H), 3.43 - 3.40 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.39 - 2.35 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 380.2 (M+H)+.
実施例７１
（Ｓ）−（２−（（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）（メチル）アミノ）メチル）−５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メタノール
Ａ）（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル （Ｓ）−４−（２−（（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）（メチル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−アミン，４ＴＦＡ（４６．８ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボネート（２２．６７ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９８ｍＬ，０．５６０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌し、該反応混合物を、ＩＳＣＯ ４０ｇカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製して（０−２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）、表題化合物（４３ｍｇ，収率１２８％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.16 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 4H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.20 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.49 - 4.45 (m, 1H), 4.38 - 4.35 (m, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 3.92 - 3.90 (m, 2H), 3.70 - 3.52 (m, 4H), 3.46 - 3.35 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 2.18 - 2.15 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 602.2 (M+H)+.
ＴＨＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−アミン，４ＴＦＡ（４６．８ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル（２，５−ジオキソピロリジン−１−イル）カルボネート（２２．６７ｍｇ，０．０６７ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．０９８ｍＬ，０．５６０ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌し、該反応混合物を、ＩＳＣＯ ４０ｇカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製して（０−２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）、表題化合物（４３ｍｇ，収率１２８％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.16 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 4H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.20 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.49 - 4.45 (m, 1H), 4.38 - 4.35 (m, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 3.92 - 3.90 (m, 2H), 3.70 - 3.52 (m, 4H), 3.46 - 3.35 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 2.18 - 2.15 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 602.2 (M+H)+.
Ｂ）（Ｓ）−（２−（（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）（メチル）アミノ）メチル）−５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メタノール
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル ４−（２−（（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）（メチル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３３．７ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液）（０．０３１ｍＬ，１．１２０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ）を入れた。次いで、固体三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１．８７ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で週末の間攪拌し、６０℃で２４時間攪拌し、該反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ ４０ｇカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）、不純物を含むＦｍｏｃ保護アルコール化合物（１３ｍｇ）を無色の油状物として得た。該Ｆｍｏｃ保護アルコール化合物をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、ピペリジン（０．０１７ｍＬ，０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌し、該反応混合物を減圧濃縮した。残渣を、Ｃ１８ Ｐｈｅｎ Ｌｕｎａ Ｓ５ ２１．２０ｘ１００ｍｍカラムを用いて分取ＨＰＬＣにより精製した（０−１００％ 溶媒Ａ／Ｂの１５分グラジエントにて溶出（溶媒Ａ：９５％ Ｈ２Ｏ／５％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ：５％ Ｈ２Ｏ／９５％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ））。該生成物を７．２分で溶出した。該所望フラクションを合わせて、凍結乾燥させて、表題化合物（２．３ｍｇ，収率１０％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 3H), 5.19 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.46 - 4.42 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 4.05 (q, J = 8 Hz, 2H), 3.80 - 3.55 (m, 8H), 2.38 - 2.34 (m, 2H), 2.28-2.25 (m, 2H), 2.22 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 410.2 (M+H)+.
ＤＣＥ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−（９Ｈ−フルオレン−９−イル）メチル ４−（２−（（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）（メチル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３３．７ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液）（０．０３１ｍＬ，１．１２０ｍｍｏｌ）および酢酸（０．５ｍＬ）を入れた。次いで、固体三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１１．８７ｍｇ，０．０５６ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で週末の間攪拌し、６０℃で２４時間攪拌し、該反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ ４０ｇカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）、不純物を含むＦｍｏｃ保護アルコール化合物（１３ｍｇ）を無色の油状物として得た。該Ｆｍｏｃ保護アルコール化合物をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解させ、ピペリジン（０．０１７ｍＬ，０．１６８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌し、該反応混合物を減圧濃縮した。残渣を、Ｃ１８ Ｐｈｅｎ Ｌｕｎａ Ｓ５ ２１．２０ｘ１００ｍｍカラムを用いて分取ＨＰＬＣにより精製した（０−１００％ 溶媒Ａ／Ｂの１５分グラジエントにて溶出（溶媒Ａ：９５％ Ｈ２Ｏ／５％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ：５％ Ｈ２Ｏ／９５％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ））。該生成物を７．２分で溶出した。該所望フラクションを合わせて、凍結乾燥させて、表題化合物（２．３ｍｇ，収率１０％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 3H), 5.19 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.46 - 4.42 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 4.05 (q, J = 8 Hz, 2H), 3.80 - 3.55 (m, 8H), 2.38 - 2.34 (m, 2H), 2.28-2.25 (m, 2H), 2.22 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 410.2 (M+H)+.
実施例７２
（Ｓ）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン
Ａ）エチル ７−クロロ−５−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート
２０Ｄバイアルに、酢酸（２０ｍＬ）中の２，６−ジクロロピリミジン−４−アミン（２ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）、エチル ３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（３．８４ｍＬ，３０．５ｍｍｏｌ）を入れた。該反応物を１２０℃に２時間加熱した。該反応物を減圧濃縮し、該残渣をジエチルエーテル中に溶解させ、濾過した。該濾過した暗褐色沈殿物（２．９５ｇ，収率１００％）をさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.57 (s, 1H), 6.91 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 242.1 (M+H)+.
２０Ｄバイアルに、酢酸（２０ｍＬ）中の２，６−ジクロロピリミジン−４−アミン（２ｇ，１２．２ｍｍｏｌ）、エチル ３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（３．８４ｍＬ，３０．５ｍｍｏｌ）を入れた。該反応物を１２０℃に２時間加熱した。該反応物を減圧濃縮し、該残渣をジエチルエーテル中に溶解させ、濾過した。該濾過した暗褐色沈殿物（２．９５ｇ，収率１００％）をさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.57 (s, 1H), 6.91 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 242.1 (M+H)+.
２０Ｄバイアルに、エチル ７−クロロ−５−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（２．９５ｇ，１２．１９ｍｍｏｌ）およびオキシ塩化リン（１２．７４ｍｌ，１３７ｍｍｏｌ）を入れた。該反応物を、還流コンデンサーで１２０℃に８時間加熱した。該反応物を冷まし、過剰量のＰＯＣｌ３を除去し、氷水を加えた。該水溶液を、ＮａＯＨ（１Ｎ溶液）でｐＨ＝８に塩基性にし、該生成物をＤＣＭで抽出した（３Ｘ）。該有機層を水、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、固形物（２．７ｇ，収率８５％）を得て、精製することなく次の工程にそのまま使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.32 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 260.1 (M+H)+.
フラスコに、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中のエチル ５，７−ジクロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（２．７ｇ，１０．４ｍｍｏｌ）、および１−ｂｏｃ−ピペラジン（２．３１ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を入れた。該反応溶液を０℃で攪拌し、室温に３日間温めた。該反応物を水でクエンチし、ＤＣＭで抽出し（３ｘ）、水、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成混合物をシリカゲルＩＳＣＯ４０ｇカラムにより精製した（０−１００％の酢酸エチル／ＤＣＭの１５分グラジエントにて溶出）。適当なフラクションを単離し、減圧濃縮して、該生成物（１．２ｇ，３ステップで収率２８％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.97 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 6.1, 3.8 Hz, 4H), 3.59 - 3.34 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.45 - 1.34 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 410.1 (M+H)+.
０℃でＴＨＦ（１２ｍＬ）中のエチル ５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−７−クロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（０．３７５ｇ，０．９１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４溶液（ＴＨＦで１Ｍ，１．１０ｍＬ，１．１０ｍＭｏｌ）を滴下して加えた。０℃で６０分間攪拌し、該反応混合物を水、続いて１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を滴下してクエンチし、室温で３０分間攪拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、無水硫酸ナトリウムに通して濾過し、該濾液を濃縮した。該粗生成混合物を、シリカゲルＩＳＣＯ １２ｇカラムにより精製した（０−１００％の酢酸エチル／ＤＣＭの１５分グラジエントにて溶出）。適当なフラクションを単離し、減圧濃縮して、該生成物（６０ｍｇ，収率１８％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.65 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 3.3 Hz, 4H), 3.59 - 3.43 (m, 4H), 1.61 - 1.48 (m, 9H); MS (ESI+) m/z 368.1 (M+H)+.
フラスコにおいて、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−クロロ−２−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ，０．１６３ｍｍｏｌ）を、１／１のアセトニトリル／ＣＨＣｌ３中に溶解させ、次いで得られた溶液を二酸化マンガン（１４２ｍｇ，１．６３ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合液を室温で３日間攪拌した。続いて反応混合液を、セライトパッドに通して濾過し、セライトをＣＨＣｌ３で数回洗浄した。該濾液を減圧濃縮した。残渣を、３０ｇのＲｆ Ｇｏｌｄ（登録商標）逆相Ｃ１８カラムにより精製した（１０％〜１００％のアセトニトリル中の０．１％ ＴＦＡ／水中の０．１％ 酢酸アンモニウムの１５分グラジエントにて溶出）。適当なフラクションを単離し、減圧濃縮して、該生成物（４０ｍｇ，収率６７％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.14 (s, 1H), 8.00 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.15 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.85 - 3.38 (m, 11H), 2.21 - 1.88 (m, 2H), 1.54 - 1.34 (m, 15H); MS (ESI+) m/z 366 (M+H)+.
Ｆ）（Ｓ）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（２１．３ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−クロロ−２−ホルミルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した。固体三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４．８ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。該反応物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。該粗生成混合物を、シリカゲル１２ｇＩＳＣＯカラムにより精製した（０−７０％（２０％ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭの１５分グラジエントにて溶出）。適当なフラクションを単離し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−４−（７−クロロ−２−（（メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３２ｍｇ，収率５７％）を固形物として得た。上記生成物をＤＣＭ（８ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（１．４ｍＬ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。該溶液を減圧濃縮した。該粗化合物を、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム，１９×２００ｍｍを用いて分取ＬＣＭＳにより精製した（０−７０％ メタノール溶液（０．１％ ＴＦＡを含有）の２０分グラジエントにて溶出）。適当なフラクションを単離し、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジに通し、濾過して、表題化合物（１３ｍｇ，２７％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.45 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.6, 0.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9.1, 5.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.81 (m, 2H), 3.70 - 3.53 (m, 4H), 3.21 (dd, J = 6.1, 4.0 Hz, 4H), 3.03 - 2.73 (m, 2H), 2.51 - 2.33 (m, 3H), 2.29 - 1.66 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 412.2 (M+H)+.
ＤＣＥ（１０ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（２１．３ｍｇ，０．１３１ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−クロロ−２−ホルミルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（４０ｍｇ，０．１０９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で３０分間攪拌した。固体三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３４．８ｍｇ，０．１６４ｍｍｏｌ）を加え、室温で３日間攪拌した。該反応物を１Ｎ ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、ＤＣＭで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。該粗生成混合物を、シリカゲル１２ｇＩＳＣＯカラムにより精製した（０−７０％（２０％ ＮＨ３／ＭｅＯＨ）／ＤＣＭの１５分グラジエントにて溶出）。適当なフラクションを単離し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル （Ｓ）−４−（７−クロロ−２−（（メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（３２ｍｇ，収率５７％）を固形物として得た。上記生成物をＤＣＭ（８ｍＬ）中に溶解させ、ＴＦＡ（１．４ｍＬ）を加えた。反応液を室温で２時間攪拌した。該溶液を減圧濃縮した。該粗化合物を、Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８カラム，１９×２００ｍｍを用いて分取ＬＣＭＳにより精製した（０−７０％ メタノール溶液（０．１％ ＴＦＡを含有）の２０分グラジエントにて溶出）。適当なフラクションを単離し、ＰＬ−ＨＣＯ３カートリッジに通し、濾過して、表題化合物（１３ｍｇ，２７％）を固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.45 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.6, 0.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9.1, 5.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.81 (m, 2H), 3.70 - 3.53 (m, 4H), 3.21 (dd, J = 6.1, 4.0 Hz, 4H), 3.03 - 2.73 (m, 2H), 2.51 - 2.33 (m, 3H), 2.29 - 1.66 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 412.2 (M+H)+.
実施例７３
（Ｓ）−Ｎ−（（５−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン
Ａ）エチル ７−クロロ−５−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル ５，７−ジクロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（０．５ｇ，１．９２ｍｍｏｌ，実施例７２のステップＢ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．６８ｍＬ，９．６１ｍｍｏｌ）、続いてシス２，６−ジメチルピペラジン（０．６６ｇ，５．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌し、該反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ ８０ｇカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（０−５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）、該生成物（１３５ｍｇ，収率２１％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.25 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.43 (q, J = 8 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.33-3.32 (m, 2H), 2.95-2.89 (m, 2H), 1.42 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 8 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 338.1 (M+H)+.
ＴＨＦ（３ｍＬ）中のエチル ５，７−ジクロロイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（０．５ｇ，１．９２ｍｍｏｌ，実施例７２のステップＢ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．６８ｍＬ，９．６１ｍｍｏｌ）、続いてシス２，６−ジメチルピペラジン（０．６６ｇ，５．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で２時間攪拌し、該反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ ８０ｇカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（０−５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）、該生成物（１３５ｍｇ，収率２１％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.25 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.43 (q, J = 8 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.33-3.32 (m, 2H), 2.95-2.89 (m, 2H), 1.42 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 8 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 338.1 (M+H)+.
窒素下でＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のエチル ７−クロロ−５−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（１３５ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、パールマン触媒（２８．１ｍｇ，０．０４０ｍｍｏｌ）を加えた。水素を満たしたバルーンを加え、該反応物を室温で１時間攪拌した。該反応物を窒素で流出させ、濾過して、パラジウム触媒を除去した。該濾液を減圧濃縮して、該粗生成物（１０３ｍｇ，収率８５％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 4 Hz, 2H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 2H), 3.37-3.28 (m, 2H), 1.49-1.41 (m, 9H); MS (ESI+) m/z 304.1 (M+H)+.
−７８℃でＴＨＦ（２ｍＬ）中のエチル ５−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（１００ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（１Ｍ ＴＨＦ）（０．４９ｍＬ，０．４９ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を０℃にゆっくり温め、続いて１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（０．５ｍＬ）でクエンチした。室温で３０分間攪拌し、該反応物を減圧濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ ４０ｇカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製して（２Ｎ アンモニアを含有する０−２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）、該生成物（４９ｍｇ，収率５７％）を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.78 (d, J = 4Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.10 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.83-3.79 (m, 2H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 2H), 1.17 (d, J = 4 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 262.2 (M+H)+.
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の（５−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メタノール（４９ｍｇ，０．１８８ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化マンガン（１６３ｍｇ，１．８８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３時間攪拌し、該反応混合物を、ＤＣＭを用いてセライトパッドに通して濾過して、該粗生成物（２５ｍｇ，収率５１％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 10.08 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.15-3.13 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 2H), 1.17 (d, J = 4 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 260.2 (M+H)+.
Ｅ）（Ｓ）−Ｎ−（（５−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン
ＤＣＥ（１．５ｍＬ）中の５−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルバルデヒド（２５ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（２３．５ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）の混合物に、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０．７ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）を入れた。室温で１時間攪拌し、該反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、続いて、Ｃ１８ Ｐｈｅｎ Ｌｕｎａ Ｓ５ ＯＤＳ ２１．２０ｘ１００ｍｍカラムを用いて分取ＨＰＬＣにより精製した（０−９０％ 溶媒Ａ／Ｂの１５分グラジエントにて溶出（溶媒Ａ：９５％ Ｈ２Ｏ／５％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ：５％ Ｈ２Ｏ／９５％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ））。該生成物を６．３分で溶出した。該所望フラクションを合わせ、続いて凍結乾燥させて、表題化合物（２９ｍｇ，収率７２％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.48 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (d, J = 4Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 4, 8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 4.12 (q, J = 8 Hz, 2H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.53-3.49 (m, 2H), 3.00-2.84 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.35-1.31 (m, 6H); MS (ESI+) m/z 406.2 (M+H)+.
ＤＣＥ（１．５ｍＬ）中の５−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルバルデヒド（２５ｍｇ，０．０９６ｍｍｏｌ）、および（Ｓ）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（２３．５ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）の混合物に、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３０．７ｍｇ，０．１４５ｍｍｏｌ）を入れた。室温で１時間攪拌し、該反応混合物を減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、続いて、Ｃ１８ Ｐｈｅｎ Ｌｕｎａ Ｓ５ ＯＤＳ ２１．２０ｘ１００ｍｍカラムを用いて分取ＨＰＬＣにより精製した（０−９０％ 溶媒Ａ／Ｂの１５分グラジエントにて溶出（溶媒Ａ：９５％ Ｈ２Ｏ／５％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ：５％ Ｈ２Ｏ／９５％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ））。該生成物を６．３分で溶出した。該所望フラクションを合わせ、続いて凍結乾燥させて、表題化合物（２９ｍｇ，収率７２％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.48 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (d, J = 4Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 4, 8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 4.12 (q, J = 8 Hz, 2H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.53-3.49 (m, 2H), 3.00-2.84 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.35-1.31 (m, 6H); MS (ESI+) m/z 406.2 (M+H)+.
実施例７４-９６
下記実施例化合物は、実施例７３の合成について記載の手順に従って調製した：
実施例９７
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン
ＤＣＥ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（５−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（１８ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ，実施例７３）の溶液に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液）（０．０２４ｍＬ，０．８９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２ｍＬ）を入れた。次いで固体三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８．８ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌し、該反応物を減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、続いてＣ１８ Ｐｈｅｎ Ｌｕｎａ Ｓ５ ＯＤＳ ２１．２０ｘ１００ｍｍカラムを用いて分取ＨＰＬＣにより精製した（０−９０％ 溶媒Ａ／Ｂの１５分グラジエントにて溶出（溶媒Ａ：９５％ Ｈ２Ｏ／５％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ：５％ Ｈ２Ｏ／９５％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ））。該生成物を７．２分で溶出した。該所望フラクションを合わせて、続いて凍結乾燥させて、表題化合物（９ｍｇ，収率４８％）を黄色の粘着性固形物として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.13 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.36 - 4.35 (m, 1H), 4.13 - 4.11 (q, J = 8 Hz, 2H), 3.85 - 3.81 (m, 2H), 2.99 - 2.71 (m, 6H), 2.54 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.27 - 1.23 (m, 6H); MS (ESI+) m/z 420.3 (M+H)+.
ＤＣＥ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（５−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（１８ｍｇ，０．０４４ｍｍｏｌ，実施例７３）の溶液に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液）（０．０２４ｍＬ，０．８９ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２ｍＬ）を入れた。次いで固体三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８．８ｍｇ，０．０８９ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌し、該反応物を減圧濃縮した。残渣をＭｅＯＨ中に溶解させ、続いてＣ１８ Ｐｈｅｎ Ｌｕｎａ Ｓ５ ＯＤＳ ２１．２０ｘ１００ｍｍカラムを用いて分取ＨＰＬＣにより精製した（０−９０％ 溶媒Ａ／Ｂの１５分グラジエントにて溶出（溶媒Ａ：９５％ Ｈ２Ｏ／５％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ：５％ Ｈ２Ｏ／９５％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ））。該生成物を７．２分で溶出した。該所望フラクションを合わせて、続いて凍結乾燥させて、表題化合物（９ｍｇ，収率４８％）を黄色の粘着性固形物として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.13 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.36 - 4.35 (m, 1H), 4.13 - 4.11 (q, J = 8 Hz, 2H), 3.85 - 3.81 (m, 2H), 2.99 - 2.71 (m, 6H), 2.54 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.27 - 1.23 (m, 6H); MS (ESI+) m/z 420.3 (M+H)+.
実施例９８−１０３
下記実施例化合物は、実施例９７の合成について記載の手順に従って調製した：
実施例１０４
（Ｓ）−Ｎ−（（７−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン
Ａ）エチル ５−ヒドロキシ−７−メトキシイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート
５０ｍＬのフラスコに、２，６−ジメトキシピリミジン−４−アミン（１ｇ，６．４５ｍｍｏｌ）を入れた。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）およびジエチルエーテル（２．５ｍＬ）を加え、続いてエチル ３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（１．６２ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。該不均一な反応物を０℃に冷却し、沈殿した中間体塩（ＭＷ２６９）を真空濾過により収集し、エーテルで洗浄した。該沈殿物をＭｅＯＨ（８ｍＬ）中に溶解させ、６０℃で８時間加熱した。室温に冷却後、該反応物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル中に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。生じた固形物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に懸濁させ、濾過して、該生成物（６６７ｍｇ，収率４４％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.57 (s, 1H), 6.91 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 238.1 (M+H)+.
５０ｍＬのフラスコに、２，６−ジメトキシピリミジン−４−アミン（１ｇ，６．４５ｍｍｏｌ）を入れた。ＴＨＦ（２．５ｍＬ）およびジエチルエーテル（２．５ｍＬ）を加え、続いてエチル ３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（１．６２ｍＬ，１２．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。該不均一な反応物を０℃に冷却し、沈殿した中間体塩（ＭＷ２６９）を真空濾過により収集し、エーテルで洗浄した。該沈殿物をＭｅＯＨ（８ｍＬ）中に溶解させ、６０℃で８時間加熱した。室温に冷却後、該反応物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル中に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。生じた固形物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ中に懸濁させ、濾過して、該生成物（６６７ｍｇ，収率４４％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.57 (s, 1H), 6.91 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 238.1 (M+H)+.
１００ｍＬの丸底フラスコに、エチル ５−ヒドロキシ−７−メトキシイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（１．１ｇ，４．６４ｍｍｏｌ）を入れた。オキシ塩化リン（５ｍｌ，５３．６ｍｍｏｌ）を加え、続いて２滴のＤＭＦを加えた。該反応物を１１０℃で４時間加熱した。室温に冷却後、該反応物を減圧濃縮して、該粗生成物を褐色の固形物として得た。MS (ESI+) m/z 256.0 (M+H)+.
２５ｍＬの丸底フラスコに、エチル ５−クロロ−７−メトキシイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（０．２ｇ，０．７８ｍｍｏｌ）を入れた。ＤＣＭ（５ｍＬ）を加え、該フラスコを０℃に冷却した。次いで１−ＢＯＣ−ピペラジン（０．２９ｇ，１．５７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．４１０ｍＬ，２．３５ｍｍｏｌ）を加えた（発熱）。室温で終夜攪拌し、該反応物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成物を、ＩＳＣＯ ４０ｇカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（０−１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出）、該生成物（１９０ｍｇ，収率６０％）を琥珀色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.09 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.43 (q, J = 8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.73-3.68 (m, 4H), 3.56 - 3.53 (m, 4H), 1.55 (s, 9H), 1.25 (t, J = 8 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 406.2 (M+H)+.
−７８℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中のエチル ５−（４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル）−７−メトキシイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（１７０ｍｇ，０．４１９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（１Ｍ ＴＨＦ）（０．６３ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。該反応物を０℃にゆっくり温め、次いで１Ｎ 水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。室温で３０分間攪拌し、該反応物を減圧濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ ４０ｇカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製して（０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）、該生成物（７２ｍｇ，収率４７％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.49 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.68 - 3.67 (m, 4H), 3.54 - 3.50 (m, 4H), 1.51 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 364.1 (M+H)+.
ＤＣＥ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（ヒドロキシメチル）−７−メトキシイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（７２ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化マンガン（１７２ｍｇ，１．９８ｍｍｏｌ）を加えた。５０℃で８時間、続いて室温で終夜攪拌し、該反応混合物を、１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭでセライトパッドに通して濾過して、該粗生成物（６０ｍｇ，収率８４％）を褐色の油状物として得た。 MS (ESI+) m/z 362.1 (M+H)+.
ＤＣＥ（１．５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ホルミル−７−メトキシイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（６０ｍｇ，０．１６６ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（４０．４ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）の混合物に、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５２．８ｍｇ，０．２４９ｍｍｏｌ）を入れた。室温で１時間攪拌し、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ ４０ｇカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２Ｎ アンモニアを含有）で溶出）、該生成物（５８ｍｇ，収率６９％）を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.45 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.22 - 7.19 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.10 - 4.08 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.78 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.70 - 3.68 (m, 4H), 3.52 - 3.49 (m, 4H), 2.85 - 2.78 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.34 - 1.76 (m, 4H), 1.52 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 508.2 (M+H)+.
Ｇ）（Ｓ）−Ｎ−（（７−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−メトキシ−２−（（メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５８ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌し、該反応混合物を減圧濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ ４０ｇカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２Ｎ アンモニアを含有）で溶出）。該所望フラクションを合わせて、減圧濃縮し、次いでアセトニトリル／水から凍結乾燥させて、表題化合物（２６ｍｇ，収率５３％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.09 - 4.05 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.79 (q, J = 8 Hz, 2H), 3.52 - 3.49 (m, 4H), 3.09 - 3.07 (m, 4H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 3H), 1.78 - 1.70 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 408.2 (M+H)+.
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（７−メトキシ−２−（（メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート（５８ｍｇ，０．１１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。室温で１時間攪拌し、該反応混合物を減圧濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ ４０ｇカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２Ｎ アンモニアを含有）で溶出）。該所望フラクションを合わせて、減圧濃縮し、次いでアセトニトリル／水から凍結乾燥させて、表題化合物（２６ｍｇ，収率５３％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.09 - 4.05 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.79 (q, J = 8 Hz, 2H), 3.52 - 3.49 (m, 4H), 3.09 - 3.07 (m, 4H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 3H), 1.78 - 1.70 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 408.2 (M+H)+.
実施例１０５
（Ｓ）−Ｎ−（（７−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン
ＤＣＥ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（７−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（２０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ，実施例１０４）の溶液に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液）（０．０２７ｍＬ，０．９８２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２ｍＬ）を入れた。次いで、固体三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０．８ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分攪拌し、該反応物を減圧濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ ４０ｇカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（０−２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２Ｎ アンモニアを含有）で溶出）。該所望フラクションを合わせて、減圧濃縮し、続いてアセトニトリル／水から凍結乾燥させて、表題化合物（１３ｍｇ，収率５７％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.45 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8, 4, Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 - 3.90 (m, 2H), 3.60 - 3.56 (m, 4H), 2.91 - 2.72 (m, 6H), 2.43 (s, 6H), 2.24 - 2.03 (m, 3H), 1.78-1.70 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 422.2 (M+H)+.
ＤＣＥ（２ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（７−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（２０ｍｇ，０．０４９ｍｍｏｌ，実施例１０４）の溶液に、ホルムアルデヒド（３７％水溶液）（０．０２７ｍＬ，０．９８２ｍｍｏｌ）および酢酸（０．２ｍＬ）を入れた。次いで、固体三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２０．８ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分攪拌し、該反応物を減圧濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ ４０ｇカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した（０−２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２Ｎ アンモニアを含有）で溶出）。該所望フラクションを合わせて、減圧濃縮し、続いてアセトニトリル／水から凍結乾燥させて、表題化合物（１３ｍｇ，収率５７％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.45 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8, 4, Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 - 3.90 (m, 2H), 3.60 - 3.56 (m, 4H), 2.91 - 2.72 (m, 6H), 2.43 (s, 6H), 2.24 - 2.03 (m, 3H), 1.78-1.70 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 422.2 (M+H)+.
実施例１０６
（Ｓ）−（７−メトキシ−２−（（メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）メタノール
実施例１０５において、該ＩＳＣＯカラムを０−２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２Ｎ アンモニアを含有）でさらに溶出して、該生成物を得た。該所望フラクションを合わせて、減圧濃縮し、続いてアセトニトリル／水から凍結乾燥させて、表題化合物（８ｍｇ，収率３４％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.45 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8, 4, Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.12 - 4.09 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.87 - 3.83 (m, 2H), 3.62 - 3.60 (m, 4H), 2.89 - 2.72 (m, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.15 - 2.01 (m, 3H), 1.78-1.70 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 452.2 (M+H)+.
実施例１０５において、該ＩＳＣＯカラムを０−２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２Ｎ アンモニアを含有）でさらに溶出して、該生成物を得た。該所望フラクションを合わせて、減圧濃縮し、続いてアセトニトリル／水から凍結乾燥させて、表題化合物（８ｍｇ，収率３４％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.45 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8, 4, Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.12 - 4.09 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.87 - 3.83 (m, 2H), 3.62 - 3.60 (m, 4H), 2.89 - 2.72 (m, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.15 - 2.01 (m, 3H), 1.78-1.70 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 452.2 (M+H)+.
実施例１０７
（Ｓ）−２−（（（４−アミノブチル）（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オール
Ａ）エチル ５−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート
２５０ｍＬの丸底フラスコに、エチル ７−クロロ−５−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（２．９ｇ，１２．２ｍｍｏｌ，実施例７２のステップＡ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を入れた。該フラスコを窒素で流出させ、１０％ Ｐｄ／Ｃ（３４３ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を水素（バルーン）雰囲気下で３日間攪拌した。該パラジウム触媒を濾過によって除去し、該濾液を濃縮して、黄色の固形物を得た。該固形物をＭｅＯＨ中に懸濁させ、濾過して、該粗生成物（９９７ｍｇ，収率３９％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 8 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 208.1 (M+H)+.
２５０ｍＬの丸底フラスコに、エチル ７−クロロ−５−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（２．９ｇ，１２．２ｍｍｏｌ，実施例７２のステップＡ）およびＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を入れた。該フラスコを窒素で流出させ、１０％ Ｐｄ／Ｃ（３４３ｍｇ，０．２４４ｍｍｏｌ）を加えた。反応液を水素（バルーン）雰囲気下で３日間攪拌した。該パラジウム触媒を濾過によって除去し、該濾液を濃縮して、黄色の固形物を得た。該固形物をＭｅＯＨ中に懸濁させ、濾過して、該粗生成物（９９７ｍｇ，収率３９％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 8 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 208.1 (M+H)+.
０℃でＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル ５−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルボキシレート（３４５ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＡＨ（２．５ｍＬ，２．５ｍｍｏｌ）を加えた。室温で終夜攪拌し、ＬＡＨの２回目（１．５当量，２．５ｍＬ）を加えた。室温で４時間攪拌し、該反応混合物を湿った硫酸ナトリウムでクエンチした。泡立ちが止まったら、該反応物を濾過し、該固形物を高温に温めた２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで洗浄した。該濾液を減圧濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ ４０ｇカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（０−２０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出）、該生成物（１５５ｍｇ，収率５６％）を黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (br s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 6 Hz), 4.48 (d, J = 6 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 166.1 (M+H)+.
ＤＣＭ（５ｍＬ）中の２−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オール（１５０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）の溶液に、二酸化マンガン（３９５ｍｇ，４．５ｍｍｏｌ）を加えた。４０℃で２時間攪拌し、二酸化マンガンの２回目を加えた（５当量）。室温で１時間攪拌し、該反応混合物を、セライトのパッドに通して濾過して、該粗生成物（８２ｍｇ，収率５５％）を黄褐色の固形物として得た。MS (ESI+) m/z 164.1 (M+H)+.
ＤＣＥ（２ｍＬ）中の５−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルバルデヒド（１７ｍｇ，０．１０４ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−（４−（（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）ブチル）イソインドリン−１，３−ジオン（５４．６ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）の混合物に、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３３．１ｍｇ，０．１５６ｍｍｏｌ）を入れた。室温で１時間攪拌し、ＬＣＭＳにより反応していないことが示された。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えて、該反応混合物を可溶化させた。室温で１時間攪拌し、ＬＣＭＳにより、所望生成物が示された。該粗反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、ＩＳＣＯ ４０ｇカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製して（０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２Ｎ アンモニアを含有）で溶出）、該生成物（２１ｍｇ，収率４１％）を無色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.36 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 4H), 7.74 (s, 1H), 7.42 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 2H), 3.58 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.90 - 2.70 (m, 4H), 2.12 - 2.00 (m, 3H), 1.65 - 1.61 (m, 3H), 1.43 - 1.40 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 497.2 (M+H)+.
Ｅ）（Ｓ）−２−（（（４−アミノブチル）（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オール
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４−（（（５−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）ブチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２１ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌの溶液に、ヒドラジン（０．０２３ｍＬ，０．２５４ｍｍｏｌ）（３５％溶液）を加えた。室温で２時間攪拌し、該反応混合物を、ＩＳＣＯ ４０ｇカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２Ｎ アンモニアを含有）で溶出）、表題化合物（１７ｍｇ，収率１００％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.52 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.68 - 4.66 (m, 1H), 4.35 - 4.31 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.03 - 2.89 (m, 5H), 2.55 - 2.48 (m, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 1.90 - 1.70 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 367.2 (M+H)+.
ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中の（Ｓ）−２−（４−（（（５−ヒドロキシイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）ブチル）イソインドリン−１，３−ジオン（２１ｍｇ，０．０４２ｍｍｏｌの溶液に、ヒドラジン（０．０２３ｍＬ，０．２５４ｍｍｏｌ）（３５％溶液）を加えた。室温で２時間攪拌し、該反応混合物を、ＩＳＣＯ ４０ｇカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（０−１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２Ｎ アンモニアを含有）で溶出）、表題化合物（１７ｍｇ，収率１００％）を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.52 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.68 - 4.66 (m, 1H), 4.35 - 4.31 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.03 - 2.89 (m, 5H), 2.55 - 2.48 (m, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 1.90 - 1.70 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 367.2 (M+H)+.
実施例１０８
（５−（（Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）−２−（（メチル（（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メタノール
酢酸（２ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（５−（（Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−a］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（８０ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（３７％溶液）（１ｍＬ，３６．３ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で２日間攪拌し、該反応物を減圧濃縮した。残渣を濾過して重合したホルムアルデヒドを除去し、次いでＩＳＣＯ ４０ｇカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（０−１５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２Ｎ アンモニアを含有）で溶出）、不純物を含む生成物（５７ｍｇ）を無色の油状物として得た。該不純物を含む生成物をＭｅＯＨ中に溶解させ、Ｃ１８ Ｐｈｅｎ Ｌｕｎａ Ａｘｉａ ２１．２０ｘ２５０ｍｍカラムを用いて分取ＨＰＬＣにより２回目の精製を行った（０−１００％ 溶媒Ａ／Ｂの３０分グラジエントにて溶出（溶媒Ａ：９５％ Ｈ２Ｏ／５％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ：５％ Ｈ２Ｏ／９５％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ））。該生成物を１９．５分で溶出した。該所望フラクションを合わせて、凍結乾燥させて、表題化合物（３０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ，収率３４％）を白色の粘着性固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.40 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4, 1 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 5.20 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.22 - 4.10 (m, 3H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.33 - 3.25 (m, 3H), 2.95 - 2.47 (m, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.20 - 1.55 (m, 8H); MS (ES): m/z = 448.1 (M+H)+.
酢酸（２ｍＬ）中の（Ｓ）−Ｎ−（（５−（（Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−a］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン（８０ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ホルムアルデヒド（３７％溶液）（１ｍＬ，３６．３ｍｍｏｌ）を加えた。６０℃で２日間攪拌し、該反応物を減圧濃縮した。残渣を濾過して重合したホルムアルデヒドを除去し、次いでＩＳＣＯ ４０ｇカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して（０−１５％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２Ｎ アンモニアを含有）で溶出）、不純物を含む生成物（５７ｍｇ）を無色の油状物として得た。該不純物を含む生成物をＭｅＯＨ中に溶解させ、Ｃ１８ Ｐｈｅｎ Ｌｕｎａ Ａｘｉａ ２１．２０ｘ２５０ｍｍカラムを用いて分取ＨＰＬＣにより２回目の精製を行った（０−１００％ 溶媒Ａ／Ｂの３０分グラジエントにて溶出（溶媒Ａ：９５％ Ｈ２Ｏ／５％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ；溶媒Ｂ：５％ Ｈ２Ｏ／９５％ ＭｅＣＮ／１０ｍＭ ＮＨ４ＯＡｃ））。該生成物を１９．５分で溶出した。該所望フラクションを合わせて、凍結乾燥させて、表題化合物（３０ｍｇ，０．０６６ｍｍｏｌ，収率３４％）を白色の粘着性固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.40 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4, 1 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 5.20 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.22 - 4.10 (m, 3H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.33 - 3.25 (m, 3H), 2.95 - 2.47 (m, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.20 - 1.55 (m, 8H); MS (ES): m/z = 448.1 (M+H)+.
生物学的アッセイ
本発明の典型的な化合物を、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞におけるカルシウム流出を誘導し、または阻害する能力について試験した。実験手順および結果を以下に供する。下記に示された生物学的アッセイは本発明化合物および／またはその塩について行った。
本発明の典型的な化合物を、ＣＣＲＦ−ＣＥＭ細胞におけるカルシウム流出を誘導し、または阻害する能力について試験した。実験手順および結果を以下に供する。下記に示された生物学的アッセイは本発明化合物および／またはその塩について行った。
ＣＸＣＲ４−ＣＥＭカルシウム流出アッセイ
内在性ＣＸＣＲ４受容体を発現するヒトＴリンパ芽球細胞（ＣＣＲＦ−ＣＥＭ）を、浮遊培地で増殖させ、アッセイ緩衝液［２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ#１５６３０−０８０）および０.１％ 脂肪酸を含有しないＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃Ａ９２０５）を補給したハンクス緩衝生理食塩水溶液（Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ＃１４０２５−０９２）］中に、１ウェルあたり４０，０００細胞にて、透明な底の３８４ウェルマイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ｂｉｏ−ｏｎｅ Ｃａｔ＃７８９１４６）に入れた。該細胞を、同体積のカルシウム指示色素（ＡＡＴ Ｂｉｏｑｕｅｓｔ Ｉｎｃ，Ｃａｔ＃３４６０１）に３７℃で３０分間添加した。次いで、該細胞をアッセイ前に室温で３０分間平衡化した。試験化合物を可溶化し、ＤＭＳＯ中で連続希釈し、３８４ウェルプレート（Ｍａｔｒｉｘ Ｃａｔ＃４３０７）に移した。該連続希釈した化合物を同一アッセイ緩衝液でワーキング濃度に希釈し、０.５％ ＤＭＳＯとした。それらを、２５，０００ｎＭから０．４２３ｎＭの最終濃度範囲でＦＤＳＳ６０００（Ｈａｍａｍａｔｓｕ）により該細胞に加えた。カルシウム流出を誘導する該化合物の活性は、「アゴニストモード」におけるＦＤＳＳにより９０秒間モニターした。「アンタゴニストモード」評価については、続いて該細胞を室温で２５分間インキュベートする。次いでＳＤＦ−１α（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍ Ｃａｔ＃３５０−ＮＳ／ＣＦ）を４ｎＭの最終濃度で加えて、該細胞を刺激した。ＳＤＦ−１α誘導カルシウム流出の阻害をＦＤＳＳ６０００により９０秒間モニターした。
内在性ＣＸＣＲ４受容体を発現するヒトＴリンパ芽球細胞（ＣＣＲＦ−ＣＥＭ）を、浮遊培地で増殖させ、アッセイ緩衝液［２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ#１５６３０−０８０）および０.１％ 脂肪酸を含有しないＢＳＡ（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃Ａ９２０５）を補給したハンクス緩衝生理食塩水溶液（Ｇｉｂｃｏ Ｃａｔ＃１４０２５−０９２）］中に、１ウェルあたり４０，０００細胞にて、透明な底の３８４ウェルマイクロプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ ｂｉｏ−ｏｎｅ Ｃａｔ＃７８９１４６）に入れた。該細胞を、同体積のカルシウム指示色素（ＡＡＴ Ｂｉｏｑｕｅｓｔ Ｉｎｃ，Ｃａｔ＃３４６０１）に３７℃で３０分間添加した。次いで、該細胞をアッセイ前に室温で３０分間平衡化した。試験化合物を可溶化し、ＤＭＳＯ中で連続希釈し、３８４ウェルプレート（Ｍａｔｒｉｘ Ｃａｔ＃４３０７）に移した。該連続希釈した化合物を同一アッセイ緩衝液でワーキング濃度に希釈し、０.５％ ＤＭＳＯとした。それらを、２５，０００ｎＭから０．４２３ｎＭの最終濃度範囲でＦＤＳＳ６０００（Ｈａｍａｍａｔｓｕ）により該細胞に加えた。カルシウム流出を誘導する該化合物の活性は、「アゴニストモード」におけるＦＤＳＳにより９０秒間モニターした。「アンタゴニストモード」評価については、続いて該細胞を室温で２５分間インキュベートする。次いでＳＤＦ−１α（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍ Ｃａｔ＃３５０−ＮＳ／ＣＦ）を４ｎＭの最終濃度で加えて、該細胞を刺激した。ＳＤＦ−１α誘導カルシウム流出の阻害をＦＤＳＳ６０００により９０秒間モニターした。
試験化合物についての濃度範囲にわたる活性化データは、試験化合物のパーセンテージ活性化（１００％＝ＳＤＦ−１αの飽和濃度、すなわち、１６０ｎＭによって引き起こされる最大応答）としてプロットした。バックグランドを補正し、ＥＣ５０値を決定した。該ＥＣ５０は、最大応答の５０％を生じる試験化合物の濃度として定義し、４パラメータロジスティック方程式を用いてデータを適合させて定量化した。試験化合物の濃度範囲にわたる阻害データは、内部コントロール化合物と比較して、該試験化合物のパーセンテージ阻害としてプロットした。ＩＣ５０は、最大応答の５０％を阻害する試験化合物の濃度として定義し、４パラメータロジスティック方程式を用いてデータを適合させて定量化した。
試験した化合物はいずれも、カルシウム流出アッセイにおいてアゴニスト活性を示さなかった。全ての化合物は、＞３０μＭのＥＣ５０を示した。対照的に、該化合物は、下記表に示されるように、ＳＤＦ−１α誘導カルシウム流出を阻害する効力範囲を示した。
表
表
当業者であれば、本開示は、前記の例示の実施例に限定されるものではなく、その必須の属性から逸脱することなく他の具体的な形で具現化することができることは明らかである。それゆえ、実施例は、全ての側面において例示であって、限定されるものとして考慮されるものではなく、前記実施例よりむしろ特許請求の範囲について参照されるものであり、全ての変更は、請求項の意味および均等の範囲内であり、よって本明細書に含まれるものとされる。
Claims (15)
- 式Ｉ
［式中：
Ｒ１は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシであり；
Ｒ２は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシであり；
Ｒ３は、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロピラノピリジニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロキナゾリニル、またはテトラヒドロキノキサリニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｒ７）アルキル、（（Ｒ７）シクロアルキル）アルキル、（（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキル）アルキル、（Ｒ７）シクロアルキル、または（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキルであり；
Ｒ５は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、（Ｒ７）アルキル、（（Ｒ７）シクロアルキル）アルキル、（（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキル）アルキル、（Ｒ７）シクロアルキル、または（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキルであり；
Ｒ６は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、（Ｒ７）アルキル、（（Ｒ７）シクロアルキル）アルキル、（（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキル）アルキル、（Ｒ７）シクロアルキル、または（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキルであるか；
あるいはＲ６は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ジアザビシクロヘプタニル、オクタヒドロピロロピロリル、オクタヒドロピロロピラジニル、オクタヒドロピロロピリジニル、オクタヒドロピリドピラジニル、オクタヒドロピラジノオキサジニル、またはテトラヒドロトリアゾロピラジニルであって、ハロ、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（テトラヒドロピラニル）アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｒ７）アルキル、カルボキシアルキル、（アルコキシカルボニル）アルキル、（Ａｒ１）アルキル、ジフェニルアルキル、シクロアルキル、Ｒ７、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（Ｒ７）ＮＣＯ、（Ａｒ２）アミノカルボニル、アルキルスルホニル、（Ａｒ２）スルホニル、およびＡｒ２から選択される０〜４個の置換基で置換され、さらに、０〜３個のハロもしくはアルキル基で置換されており；
Ｒ７は、（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎであるか；
あるいはＲ７は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはオクタヒドロピロロピラジニルであって、０〜３個のハロもしくはアルキル基で置換されており；
Ｒ８は、水素またはアルキルであり；
Ｒ９は、水素またはアルキルであり；
Ａｒ１は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、またはビフェニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノキシ、およびＲ７から選択される０〜３個の置換基で置換されており；ならびに
Ａｒ２は、フェニル、ピリジニル、またはチエニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されている］
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - Ｒ１が、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ２が、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ３が、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロピラノピリジニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロキナゾリニル、またはテトラヒドロキノキサリニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｒ７）アルキル、（（Ｒ７）シクロアルキル）アルキル、（（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキル）アルキル、（Ｒ７）シクロアルキル、または（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキルであり；
Ｒ５が、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、（Ｒ７）アルキル、（（Ｒ７）シクロアルキル）アルキル、（（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキル）アルキル、（Ｒ７）シクロアルキル、または（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキルであり；
Ｒ６が、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、（Ｒ７）アルキル、（（Ｒ７）シクロアルキル）アルキル、（（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキル）アルキル、（Ｒ７）シクロアルキル、または（（Ｒ７）アルキル）シクロアルキルであるか；
あるいはＲ６が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、オクタヒドロピロロピラジニル、またはオクタヒドロピリドピラジニルであって、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（テトラヒドロピラニル）アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｒ７）アルキル、カルボキシアルキル、（アルコキシカルボニル）アルキル、（Ａｒ１）アルキル、ジフェニルアルキル、シクロアルキル、Ｒ７、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、（Ｒ７）ＮＣＯ、（Ａｒ２）アミノカルボニル、アルキルスルホニル、および（Ａｒ２）スルホニルから選択される０〜４個の置換基で置換され、さらに、０〜３個のハロもしくはアルキル基で置換されており；
Ｒ７が、（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎであるか；
あるいはＲ７が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはオクタヒドロピロロピラジニルであって、０〜３個のハロもしくはアルキル基で置換されており；
Ｒ８が、水素またはアルキルであり；
Ｒ９が、水素またはアルキルであり；
Ａｒ１が、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、またはビフェニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノキシ、およびＲ７から選択される０〜３個の置換基で置換されており；ならびに
Ａｒ２が、フェニル、ピリジニル、またはチエニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - Ｒ１が、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ２が、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ３が、テトラヒドロキノリニルまたはジヒドロピラノピリジニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されており；
Ｒ４が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または（Ｒ７）アルキルであり；
Ｒ５が、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり；
Ｒ６が、水素、アルキル、アルコキシ、またはアルキルチオであるか；
あるいはＲ６が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモピペラジニルであって、ハロ、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（テトラヒドロピラニル）アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｒ７）アルキル、カルボキシアルキル、（アルコキシカルボニル）アルキル、（Ａｒ１）アルキル、ジフェニルアルキル、シクロアルキル、Ｒ７、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、（Ａｒ２）アミノカルボニル、アルキルスルホニル、（Ａｒ２）スルホニル、およびＡｒ２から選択される０〜１個の置換基で置換され、さらに０〜３個のハロもしくはアルキル基で置換されており；
Ｒ７が、（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎであり；
あるいはＲ７が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモピペラジニルであって、０〜３個のハロもしくはアルキル基で置換されており；
Ｒ８が、水素またはアルキルであり；
Ｒ９が、水素またはアルキルであり；
Ａｒ１が、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、またはビフェニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノキシ、およびＲ７から選択される０〜３個の置換基で置換されており；ならびに
Ａｒ２が、フェニル、ピリジニル、またはチエニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されている、請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - Ｒ１が、水素であり；Ｒ２が、水素であり；Ｒ３が、テトラヒドロキノリニルまたはジヒドロピラノピリジニルであり；Ｒ４が、アルキルであり；Ｒ５が、水素であり；Ｒ６が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモピペラジニルであって、ハロ、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（テトラヒドロピラニル）アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｒ７）アルキル、カルボキシアルキル、（アルコキシカルボニル）アルキル、（Ａｒ１）アルキル、ジフェニルアルキル、シクロアルキル、Ｒ７、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、（Ａｒ２）アミノカルボニル、アルキルスルホニル、および（Ａｒ２）スルホニル、ならびにＡｒ２から選択される０〜１個の置換基で置換されており、さらに０〜３個のハロもしくはアルキル基で置換されており；Ｒ７が、（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎであるか、またはＲ７が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモピペラジニルであって、０〜３個のハロもしくはアルキル基で置換されており；Ｒ８が、水素またはアルキルであり；Ｒ９が、水素またはアルキルであり；Ａｒ１が、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、またはビフェニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノキシ、および（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎから選択される０〜３個の置換基で置換されており；ならびにＡｒ２が、フェニル、ピリジニル、またはチエニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されている、請求項２に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Ｒ１が、水素であり；Ｒ２が、水素であり；Ｒ３が、テトラヒドロキノリニルまたはジヒドロピラノピリジニルであり；Ｒ４が、アルキルであり；Ｒ５が、水素であり；Ｒ６が、ハロ、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（テトラヒドロピラニル）アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｒ７）アルキル、カルボキシアルキル、（アルコキシカルボニル）アルキル、（Ａｒ１）アルキル、ジフェニルアルキル、シクロアルキル、Ｒ７、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、（Ａｒ２）アミノカルボニル、アルキルスルホニル、および（Ａｒ２）スルホニル、ならびにＡｒ２から選択される０〜１個の置換基で置換されたピペラジニルであって、さらに０〜３個のハロもしくはアルキル基で置換されており；Ｒ７が、（Ｒ８）（Ｒ９）Ｎであるか、あるいはＲ７が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモピペラジニルであって、０〜３個のハロもしくはアルキル基で置換されており；Ｒ８が、水素またはアルキルであり；Ｒ９が、水素またはアルキルであり；Ａｒ１が、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、またはビフェニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノキシ、およびＲ７から選択される０〜３個の置換基で置換されており；ならびにＡｒ２が、フェニル、ピリジニル、またはチエニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されている、請求項３に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- Ｒ３が、テトラヒドロキノリニルまたはジヒドロピラノピリジニルである、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ６が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモピペラジニルであって、ハロ、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（テトラヒドロピラニル）アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｒ７）アルキル、カルボキシアルキル、（アルコキシカルボニル）アルキル、（Ａｒ１）アルキル、ジフェニルアルキル、シクロアルキル、Ｒ７、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、（Ａｒ２）アミノカルボニル、アルキルスルホニル、および（Ａｒ２）スルホニル、ならびにＡｒ２から選択される０〜１個の置換基で置換されており、さらに０〜３個のハロもしくはアルキル基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
- Ｒ６が、ハロ、アルキル、（シクロアルキル）アルキル、（テトラヒドロピラニル）アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、（Ｒ７）アルキル、カルボキシアルキル、（アルコキシカルボニル）アルキル、（Ａｒ１）アルキル、ジフェニルアルキル、シクロアルキル、Ｒ７、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、（Ａｒ２）アミノカルボニル、アルキルスルホニル、および（Ａｒ２）スルホニル、ならびにＡｒ２から選択される０〜１個の置換基で置換されたピペラジニルであって、さらに０〜３個のハロもしくはアルキル基で置換されている、請求項１に記載の化合物。
- ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−ホルミルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
５−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−カルバルデヒド；
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ４−（２−（（メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−（２−（（メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）−５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メタノール；
（Ｓ）−（２−（（メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メタノール；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（メチルチオ）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−モルホリノイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−１−（４−（２−（（メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタノン；
（Ｓ）−２−（４−（２−（（メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−イル）エタノール；
（Ｓ）−Ｎ−（（５−（４−（２−フルオロエチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−メチル ４−（２−（（メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキシレート；
（Ｓ）−Ｎ−エチル−４−（２−（（メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（（５−（４−（２−アミノエチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（４−（メチル−ｄ３）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（｛５−［４−（２−フェニルエチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（｛５−［４−（３−メチルブチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（｛５−［４−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（８Ｓ）−Ｎ−（｛５−［４−（シクロプロピルメチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（｛５−［４−（２−メチルプロピル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−｛［５−（４−シクロヘキシルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
４−（｛４−［２−（｛メチル［（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）フェノール；
（Ｓ）−Ｎ−［（５−｛４−［（３−クロロフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（｛５−［４−（チオフェン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（５−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（｛５−［４−（ピリジン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（｛５−［４−（ピリジン−４−イルメチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−｛［５−（４−シクロブチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（｛５−［４−（シクロペンチルメチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（｛５−［４−（オキソラン−３−イルメチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（｛５−［４−（２，２−ジメチルプロピル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（｛５−［４−（３−フェニルプロピル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−｛［５−（４−エチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（｛５−［４−（３，３，３−トリフルオロプロピル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−｛［５−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（｛５−［４−（１−メチルピペリジン−４−イル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（｛５−［４−（２，２−ジフェニルエチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（｛５−［４−（プロパン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（｛５−［４−（ピリジン−３−スルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（｛５−［４−（３−クロロベンゼンスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
４−［２−（｛メチル［（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ−フェニルピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［２−（｛メチル［（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ−（プロパン−２−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
４−［２−（｛メチル［（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］−Ｎ−（ピリジン−３−イル）ピペラジン−１−カルボキサミド；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（｛５−［４−（２−フェニルプロピル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（５−｛４−［（４−フェニルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
エチル ２−｛４−［２−（｛メチル［（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−イル｝アセテート；
（Ｓ）−Ｎ−（｛５−［４−（１Ｈ−イミダゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
２−｛４−［２−（｛メチル［（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−イル｝酢酸；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（５−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（５−｛４−［（３−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（５−｛４−［（４−メチルフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（｛５−［４−（フラン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（｛５−［４−（ピリジン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（５−｛４−［（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イル）メチル］ピペラジン−１−イル｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−［（５−｛４−［（３−フェノキシフェニル）メチル］ピペラジン−１−イル｝イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル］−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（｛５−［４−（オキソラン−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
２−（｛４−［２−（｛メチル［（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）フェノール；
（８Ｓ）−Ｎ−｛［５−（４−｛［４−（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］メチル｝−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
４−（２−｛４−［２−（｛メチル［（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−イル｝エチル）フェノール；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（｛５−［４−（チオフェン−２−スルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（｛５−［４−（ベンゼンスルホニル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル｝メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−｛［５−（４−｛［４−（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル］メチル｝−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（｛５−［４−（３−フェニルブチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
３−（｛４−［２−（｛メチル［（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）ベンゾニトリル；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（｛５−［４−（１，３−チアゾール−２−イルメチル）ピペラジン−１−イル］イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル｝メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
Ｎ−（３−クロロフェニル）−４−［２−（｛メチル［（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−カルボキサミド；
３−（｛４−［２−（｛メチル［（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル］アミノ｝メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル］ピペラジン−１−イル｝メチル）フェノール；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−アミン；および
（Ｓ）−（２−（（（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラノ［３，２−ｂ］ピリジン−４−イル）（メチル）アミノ）メチル）−５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−３−イル）メタノール
からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - （Ｓ）−Ｎ−（（７−クロロ−５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（（５−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（８Ｓ）−Ｎ−（（５−（３−アミノピロリジン１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（８Ｓ）−Ｎ−（（５−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（（５−（（Ｓ）−ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（（Ｓ）−１−（２−（（メチル（（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−２−イル）メタノール；
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（３−フェニルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（３−フェニルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（８Ｓ）−Ｎ−（（５−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（５−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（（５−（５，６−ジヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（（５−（５，６−ジヒドロイミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−７（８Ｈ）−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（４−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（（Ｒ）−４−（２−（（メチル（（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−２−イル）メタノール；
（（Ｓ）−４−（２−（（メチル（（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−２−イル）メタノール；
（Ｓ）−Ｎ−（（５−（（７Ｓ，８ａＳ）−７−フルオロヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２（１Ｈ）−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（８Ｓ）−Ｎ−（（５−（３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（８Ｓ）−Ｎ−（（５−（３，６−ジアザビシクロ［３．２．０］ヘプタン−３−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（オクタヒドロ−２Ｈ−ピリド［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（８Ｓ）−Ｎ−（（５−（ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（８Ｓ）−Ｎ−（（５−（ヘキサヒドロピラジノ［２，１−ｃ］［１，４］オキサジン−８（１Ｈ）−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（８Ｓ）−Ｎ−（（５−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（８Ｓ）−Ｎ−（（５−（ヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（８Ｓ）−Ｎ−（（５−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（８Ｓ）−Ｎ−（（５−（ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６（２Ｈ）−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（（３Ｓ，５Ｒ）−３，４，５−トリメチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（（Ｒ）−１−メチル−４−（２−（（メチル（（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−２−イル）メタノール；
（（Ｓ）−１−メチル−４−（２−（（メチル（（Ｓ）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−イル）ピペラジン−２−イル）メタノール；
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（１−メチルヘキサヒドロピロロ［３，４−ｂ］ピロール−５（１Ｈ）−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（１−メチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（８Ｓ）−Ｎ−メチル−Ｎ−（（５−（１−メチルオクタヒドロ−６Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリジン−６−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（（７−メトキシ−５−（ピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−Ｎ−（（７−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−２−イル）メチル）−Ｎ−メチル−５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−アミン；
（Ｓ）−（７−メトキシ−２−（（メチル（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−８−イル）メタノール；および
（Ｓ）−２−（（（４−アミノブチル）（５，６，７，８−テトラヒドロキノリン−８−イル）アミノ）メチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−５−オール ；
からなる群から選択される請求項１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤を含む、組成物。
- 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、ＣＸＣＲ４の調節に関連する病状の治療剤。
- 前記病状が、癌である、請求項１２に記載の治療剤。
- 前記病状が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、三種陰性乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、メラノーマ、膵臓癌、多発性骨髄腫、Ｔ急性リンパ芽球性白血病、またはＡＭＬである、請求項１２に記載の治療剤。
- 少なくとも１つのさらなる治療薬をさらに含む、請求項１３に記載の治療剤。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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