JP2024516450A - 共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用 - Google Patents

共有結合性ｒａｓ阻害剤及びその使用 Download PDF

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Abstract

本開示は、Ｒａｓを含む生物学的プロセスを制御可能な、単独の、または、他の治療剤、医薬組成物、及びそのタンパク質コンジュゲートと組み合わせた、化合物、またはその薬学的に許容される塩、ならびに、がんの治療におけるその使用を特徴とする。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、その全容を参照により本明細書に援用するところの２０２１年５月５日出願の米国特許仮出願第６３／１８４，５００号に基づく優先権の利益を主張する。
配列表
本出願は、ＡＳＣＩＩフォーマットで電子的に提出される配列表を含み、その全容を参照により本明細書に援用する。前記ＡＳＣＩＩコピーは、２０２２年５月４日に作成され、ファイル名は、５１４３２－０１５ＷＯ２＿Ｓｅｑｕｅｎｃｅ＿Ｌｉｓｔｉｎｇ＿５＿４＿２２＿ＳＴ２５であり、そのサイズは５，２７９バイトである。
圧倒的多数の低分子薬剤は、標的タンパク質上で機能的に重要なポケットに結合することにより作用し、これによって、当該タンパク質の活性を制御する。例えば、スタチンとして知られる、コレステロール低下剤は、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼの酵素活性部位に結合し、それにより酵素がその基質と結合することを妨げる。多くのこのような薬剤／標的相互作用ペアが知られているという事実は、ある程度の人をミスリードし、妥当な時間、努力、及びリソースの量を考慮すると、低分子モジュレーターが、全てではないにせよ、大部分のタンパク質に対して発見されることができるということを信じさせる可能性がある。これは、事実とはほど遠い。全てのヒトタンパク質のうち約１０％のみが、低分子により標的化可能であるというのが、現在の推定である。非特許文献１。他の９０％は現在、上述した低分子創薬に対して、不応性または難治性であると考えられている。このような標的は一般に、「アンドラッガブル」と呼ばれている。これらのアンドラッガブルな標的は、臨床的に重要なヒトタンパク質の、広大かつ大量の、利用されていないリザーバーを含む。したがって、このようなアンドラッガブルな標的の機能を制御可能な、新規の分子モダリティを発見することに、多くの関心が存在する。
Ｒａｓタンパク質（Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びＮ－Ｒａｓ）が、様々なヒトのがんにおいて不可欠な役割を果たし、故に、抗がん治療法に対する適切な標的であることが、文献では十分に確立されてきた。変異の活性化、過剰発現、または上流発現によるＲａｓタンパク質の調節不全は、ヒト腫瘍において一般的であり、Ｒａｓにおける変異の活性化は、ヒトのがんにおいて頻繁に発見されている。例えば、非特許文献２を参照されたい。Ｒａｓタンパク質の中でも、Ｋ－Ｒａｓが最も頻繁に変異し、それ故に、がん治療法に対する重要な標的である。近年の数十年の間に、Ｒａｓに対して大規模な低分子創薬努力がなされてきたものの、Ｒａｓを直接標的化する薬剤は依然として臨床的用途には利用可能ではない。しかし、低分子によるＲａｓタンパク質の「アンドラッガビリティ」の評判には、最近異議を唱えられている（例えば、非特許文献３を参照されたい）。例えば、新しい低分子Ｒａｓ阻害剤を同定することにより、Ｒａｓ変異によりもたらされるがんに対する新しい医学的治療を明らかにするために、さらなる努力が必要とされている。
Ｂｏｊａｄｚｉｃ ａｎｄ Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １８（８）：６７４－６９９（２０１９） Ｐｒｉｏｒ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ ７２（１０）：２４５７－２４６７（２０１２） Ｏｓｔｒｅｍ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５０３（７４７７），５４８－５５１（２０１３）
共有結合薬剤は、その生物学的標的に共有結合する。共有結合薬剤は、薬剤において長い歴史を持っており、将来にわたり、創薬及びヒトの健康に影響を与え続けるであろう。－ＳＨ、－ＯＨ、－ＮＨ２、－ＣＯＯＨなどといった求核性官能基を有する生物学的標的は、共有結合薬剤創薬アプローチの影響を受けやすい。例えば、不可逆的共有結合薬剤であるイブルチニブは、マントル細胞リンパ腫の治療に対して２０１３年にＦＤＡによって認可され、そのラベルはそれ以来拡大している。
求電子試薬として反応し、Ｒａｓタンパク質の求核性Ｒａｓアミノ酸と共有結合を形成することにより、Ｒａｓタンパク質に結合してコンジュゲートを形成可能な化合物を本明細書で提供する。本発明の化合物の共有結合によるコンジュゲートの形成によって、Ｒａｓの下流シグナル伝達が妨害され得る。Ｒａｓタンパク質は、野生型、または変異体Ｒａｓタンパク質であってよい。アミノ酸は、例えば、Ｒａｓタンパク質のアスパラギン酸またはグルタミン酸、あるいは他の酸性残基であってよい。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、変異体Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、またはＮ－Ｒａｓタンパク質の１２位または１３位でアスパラギン酸またはグルタミン酸と共有結合を形成する。いくつかの実施形態では、本明細書で開示する化合物は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄの１２位でアスパラギン酸残基と共有結合を形成する。いくつかの実施形態では、本明細書で開示する化合物は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄの１３位でアスパラギン酸残基と共有結合を形成する。いくつかの実施形態では、本明細書で開示する化合物は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｅの１２位でグルタミン酸残基と共有結合を形成する。いくつかの実施形態では、本明細書で開示する化合物は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｅの１３位でグルタミン酸残基と共有結合を形成する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒａｓ、詳細には変異したＲａｓが役割を果たす疾患及び障害、例えばがんの治療に有用であり得る。上記のさらなる態様を、本明細書でさらに説明する。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の構造を有する。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物も提供される。
本発明の化合物に共有結合したＲａｓタンパク質を含むコンジュゲート、またはその塩がさらに提供される。
本発明の化合物との共有結合を含むＲａｓタンパク質がさらに提供される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物に共有結合した、阻害されたＲａｓタンパク質を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物に共有結合した、野生型Ｒａｓタンパク質を提供する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物に共有結合した、変異型Ｒａｓタンパク質を提供する。
コンジュゲートの作製方法であって、Ｒａｓタンパク質を、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または、このような化合物もしくは塩を含む医薬組成物と、当該化合物をＲａｓタンパク質と共有的に反応させるのに十分な条件下で、または、コンジュゲート形成を可能にするのに適した条件下で、接触させることを含む、上記方法もまた提供する。このような方法により作製されるコンジュゲートもまた、提供する。
さらに、がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、そのような化合物もしくは塩を含む医薬組成物を投与することを含む、上記方法を提供する。
細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または、そのような化合物もしくは塩を含む医薬組成物と接触させることを含む、上記方法もまた提供する。
いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、そのような化合物もしくは塩を含む医薬組成物を投与することを含む、上記方法を提供する。
定義：
本出願において、文脈から別段に明確でない限り、（ｉ）用語「１つの（ａ）」は、「少なくとも１つの」を意味するものと理解され、（ｉｉ）用語「または」は、「及び／または」を意味するものと理解され、（ｉｉｉ）用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、それら自身により提示されるか、または、１つ以上の追加の構成成分もしくは工程と共に提示されるかに関わらず、項目別にされた構成成分または工程を包含すると理解され、（ｉｖ）範囲が示される場合、端点が含まれる。
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、値が、値を決定するために用いられるデバイスまたは方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。
本明細書で使用する場合、隣接する原子について記載する文脈における用語「隣接する」とは、共有結合により直接結合した二価原子を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「結合すること」とは一般に、２つ以上の要素の間または中における会合（例えば、非共有または共有結合、水素結合、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、磁力、及びこれらの組み合わせ）を意味することが理解されよう。「直接」結合は、複数の要素または部分間での物理的接触に関係し、間接結合は、１つ以上の中間要素との物理的接触による、物理的相互作用に関係する。２つ以上の要素間での結合は、一般的に、相互作用する要素または部分が、単独で、または、より複雑な系の文脈において研究される場合（例えば、担体要素と共有結合もしくは別の方法で会合する場合、または、生物学的系もしくは細胞の中における場合）を含む、様々な文脈のいずれかで評価することができる。
本明細書で使用する場合、用語「に対応する」とは、多くの場合、（例えば、３次元空間内で、または、別の要素もしくは部分に対して）ある位置を、適切な参照化合物中に存在するある位置と共有する、対象となる化合物中の構造要素または部分を意味するように使用される。例えば、いくつかの実施形態では、本用語は、ポリマー内の残基、例えば、ポリペプチド内のアミノ酸残基、または、核酸内のヌクレオチド残基の位置／一致を意味するように使用される。簡潔にするために、このようなポリマー内の残基は、多くの場合、関連する参照ポリマーに基づいて標準のナンバリングシステムを使用して表されるため、例えば、参照ポリマー内の位置１９０における残基「に対応する」第１のポリマー内の残基は、必ずしも実際には、第１のポリマー内の１９０番目の残基である必要はなく、むしろ、参照ポリマーの１９０番目の位置で発見される残基に対応することを、当業者は理解するであろう。当業者は、速やかに、ポリマー配列比較のために具体的に設計された、１つ以上の商業的に入手可能なアルゴリズムの使用によるものを含む、「対応する」アミノ酸を同定する方法を理解する。
本明細書で使用する場合、用語「阻害剤」とは、ｉ）Ｒａｓタンパク質などのタンパク質の影響を阻害する、低下させる、もしくは減少させる、または、ｉｉ）１つ以上の生物学的事象を阻害する、低下させる、減少させる、もしくは遅らせる、化合物を意味する。用語「阻害すること」、またはそのあらゆる変形は、所望の結果を達成するための、測定可能なあらゆる低下、または完全な阻害を含む。例えば、通常と比較して、約、最大で約、または少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、もしくはそれ以上、またはこれらにおいて導き出せる任意の範囲の減少、活性（例えば、Ｒａｓ活性）の低下が存在し得る。
用語「純粋な」とは、実質的に純粋であること、または、不必要な成分（例えば、他の化合物）、材料の汚染、混合物、もしくは不完全さを実質的に含有しないことを意味する。
本明細書に記載するある種の化合物は、１つ以上の異なる異性体（例えば、立体異性体、幾何異性体、互変異性体）形態、及び／または、同位体（例えば、重水素で置換された水素といった、１つ以上の原子が、当該原子の異なる同位体で置換されている）形態で存在することができることを、当業者は理解するであろう。特に明記しない限り、または、文脈より明らかでない限り、記載した構造は、個別での、または組み合わせでの、任意のこのような異性体または同位体形態を表すものと理解することができる。
本明細書に記載する化合物は、不斉である（例えば、１つ以上の立体中心を有する）ことができる。エナンチオマー及びジアステレオマーといった、あらゆる立体異性体が、特に明記しない限り意図される。不斉置換炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学的に活性な形態、またはラセミ体で単離することができる。ラセミ混合物の分割、または立体選択合成法などによる、光学的に活性な形態を、光学的に活性な出発物質から調製する方法は、当技術分野において既知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本開示に記載される化合物中に存在することができ、全てのそのような安定した異性体が本発明において企図される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体が説明され、異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する１つ以上の化合物は、異なる互変異性形態で存在することができる。文脈から明らかとなるように、明示的に除外されない限り、このような化合物への言及は、このような互変異性形態を全て包含する。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、単結合を、隣接する二重結合と交換すること、及び、付随するプロトンの移動により生じる。特定の実施形態では、互変異性形態はプロトトロピー互変異性体であることができ、これは、参照形態と同一の実験式及び全電荷を有する、異性体のプロトン化状態である。プロトトロピー互変異性形態を有する部分の例は、ケトン－エノールペア、アミド－イミド酸ペア、ラクタム－ラクチムペア、アミド－イミド酸ペア、エナミン－イミンペア、ならびに、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－、及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、ならびに、１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールなどの、プロトンが、複素環式系の２つ以上の位置を占有することができる環状形態である。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、平衡であるか、または、適切な置換により、一方の形態に立体的に固定されていることができる。特定の実施形態では、互変異性形態は、アセタール相互変換により生じる。
いくつかの実施形態では、当業者は、本明細書に記載する化合物の同位体を、本発明に従い調製または利用可能であることを理解するであろう。「同位体」とは、同じ原子数を有しながら、原子核内の異なる数の中性子により、異なる質量数を有する原子を意味する。例えば、水素の同位体には、トリチウム及び重水素が含まれる。他の同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが挙げられる。いくつかの実施形態では、同位体置換（例えば、水素を重水素で置換すること）により、分子の物理化学的性質、例えば、代謝、代謝産物の分布、または、キラル中心のラセミ化率を変化させることができる。このような同位体の１つ以上を化合物に組み込む方法は、当業者に既知である。
重水素原子置換を含む本発明の部分の非限定的な例としては、例えば以下がある。
さらに、以下の各部分は、本発明の化合物中に１つ以上の重水素置換を含み得るさらなる例であり、式中、任意の「Ｒ」位置は重水素（Ｄ）であってよい。
従来技術で公知なように、多くの化学成分を、様々な異なる固体形態、例えば、非晶質形態または結晶形態（例えば多形体、水和物、溶媒和物）などに採用することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、任意の固体形態を含む、任意のこのような形態で利用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で記載または説明する化合物を、水和物または溶媒和物形態で提供または利用することができる。
「任意に置換されたＸ」（例えば、任意に置換されたアルキル）という用語は、「Ｘであって、Ｘは任意に置換されている」（例えば、「アルキルであって、上記アルキルは任意に置換されている」）に等しいことを意図している。特徴「Ｘ」（例えば、アルキル）それ自体は任意のものであると意味することを意図しているわけではない。本明細書中に記載するように、対象となるある種の化合物は、１つ以上の「任意に置換された」部分を含有することができる。通常、用語「置換された」は、用語「任意に」が先に来るか否かに関わらず、指定した部分の１つ以上の水素が好適な置換基、例えば、本明細書に記載する置換基または基のいずれかによって置換されていることを意味する。特に明記しない限り、「任意に置換された」基は、基の各好適な位置において好適な置換基を有し得る。また、任意の所定の構造中における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は各位置で同一であるか、または異なるかのいずれかであってよい。例えば、用語「任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール」において、アルキル部分、ヘテロアリール部分、またはこの両方が、任意に置換されていてよい。本開示により想到される置換基の組み合わせは好ましくは、安定した、または化学的に適した化合物の形成により得られるものである。用語「安定した」は、本発明で使用する場合、化合物の生産、検出、ならびに、特定の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細書にて開示した１つ以上の目的のための使用を見越した条件に供する際に、実質的に変化しない化合物を意味する。
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子における、好適な一価の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－４Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＲ°、－Ｏ（ＣＨ２）０－４Ｒ°、－Ｏ－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＣＨ（ＯＲ°）２、－（ＣＨ２）０－４ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｐｈ（Ｒ°で置換されてもよい）、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ（Ｒ°で置換されてもよい）、－ＣＨ＝ＣＨＰｈ（Ｒ°で置換されてもよい）、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１－ピリジル（Ｒ°で置換されてもよい）、４～１１員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル（さらに（例えばメチルで）任意に置換されてもよい）（例えば、４～８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル（例えば、ピリジル））、３～８員の飽和または不飽和シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）２、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ°）２、－（ＣＨ２）０－４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ°）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ°、－Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ°２、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３、－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０－４ＳＲ°、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４ＳＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（ＮＯＲ°）ＮＲ°２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２、－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｐ（Ｏ）Ｒ°２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ°）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）Ｒ°、－ＳｉＲ°３、－（Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２、または－（Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２であってよく、式中、各Ｒ°は、以下で定義するように置換されてよく、独立して水素、－Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員のヘテロアリール環）、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは、上述の定義に関わらず、独立して存在する２つのＲ°は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～１２員の飽和、部分的不飽和、またはアリール単もしくは二環式環を形成し、これらは、以下で定義するように置換されていてよい。
Ｒ°（または、その間に入っている原子と共に、独立して存在する２つのＲ°を用いることより形成される環）上の好適な一価の置換基は、独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－２Ｒ●、－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０－２ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＣＨ（ＯＲ●）２、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＨ、－（ＣＨ２）０－２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０－２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●または－ＳＳＲ●であることができ、式中、各Ｒ●非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｓ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基のビシナルな置換可能な炭素に結合した好適な二価の置換基としては－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２－３Ｏ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、－Ｒ●、（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２が挙げられ、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、－Ｒ†、－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、式中、各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－６脂肪族、非置換の－ＯＰｈ、もしくは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、または、上の定義に関わらず、独立して存在する２つのＲ†は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～１２員の飽和、部分的不飽和、もしくはアリール単もしくは二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。Ｒ†の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキル基を意味し、アルコキシ基は、酸素原子を介して化合物の残りの部分に結合する。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、１～２０（例えば、１～１０、または１～６）個の炭素を含有する、飽和、直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基は非分枝鎖（即ち、直鎖）であり、いくつかの実施形態では、アルキル基は分枝鎖である。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－及びイソプロピル、ｎ－、ｓｅｃ－、イソ及びｔｅｒｔ－ブチル、ならびにネオペンチルにより例示されるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」とは、２つの水素原子を取り除くことによる、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和の二価炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどにより例示される。用語「Ｃｘ－Ｃｙアルキレン」とは、ｘ～ｙ個の炭素を有するアルキレン基を表す。ｘの例示的な値は１、２、３、４、５、及び６であり、ｙの例示的な値は２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、または２０である（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ１０、Ｃ２－Ｃ２０、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ１０、またはＣ２－Ｃ２０アルキレン）。いくつかの実施形態では、アルキレンは、本明細書で定義するように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換することができる。
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、及び２－ブテニルにより例示される。アルケニルは、シス及びトランス異性体の両方を含む。本明細書で使用する場合、用語「アルケニレン」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、二価の直鎖または分枝鎖基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」とは、炭素－炭素三重結合を含有する２～２０個の炭素原子（例えば、２～４、２～６、または２～１０個の炭素）による、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エチニル及び１－プロピニルにより例示される。
本明細書で使用する場合、用語「アミノ」とは、－Ｎ（Ｒ†）２、例えば、－ＮＨ２及び－Ｎ（ＣＨ３）２を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アミノアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のアミノ部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書に記載する用語「アミノ酸」とは、側鎖、アミノ基、及び酸性基（例えば、－ＣＯ２Ｈまたは－ＳＯ３Ｈ）を有する分子を意味し、アミノ酸は、側鎖、アミノ基、または酸基（例えば、側鎖）により、親分子基に結合する。本明細書で使用する場合、最も広い意味における用語「アミノ酸」とは、例えば、１つ以上のペプチド結合の形成によりポリペプチド鎖に組み込まれることが可能な任意の化合物または物質を意味する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造Ｈ２Ｎ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ）－ＣＯＯＨを有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は自然に存在するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は合成アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＤ－アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬ－アミノ酸である。「標準的なアミノ酸」とは、自然に存在するペプチドで一般的に見出される、２０個の標準的なＬ－アミノ酸のいずれかを意味する。例示的なアミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、任意に置換されたヒドロキシルノルバリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、タウリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」または「アラ」とは、炭素原子により形成される一価の単環式、二環式、または多環式環系を表し、ペンダント基に結合する環は芳香族である。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、及びアントラセニルである。アリール環は、安定構造をもたらす任意のへテロ原子または炭素環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「炭素環式」及び「カルボシクリル」とは、一価の任意に置換されたＣ３－Ｃ１２単環式、二環式、または三環式の環状構造を意味し、これは架橋されてもよく、縮合されてもよく、またはスピロ環式であってよく、全ての環が炭素原子により形成され、少なくとも１つの環が非芳香族である。炭素環式構造としてはシクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル基が挙げられる。カルボシクリル基の例は、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロオクチニル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニル、インダニル、デカリニルなどである。炭素環式環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「カルボニル」は、Ｃ＝Ｏとして表すこともできるＣ（Ｏ）基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシル」とは、－ＣＯ２Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）（ＯＨ）、ＣＯＯＨ、もしくはＣ（Ｏ）ＯＨ、または、非プロトン化の対応基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「シアノ」とは、－ＣＮ基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、一価の飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、及びシクロへプチルにより例示される。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルケニル」とは、一価の非芳香族飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する。
本明細書で使用する場合、用語「ジアステレオマー」とは、互いに鏡像ではなく、互いに重ね合わせることができない立体異性体を意味する。
本明細書で使用する場合、「エナンチオマー」とは、少なくとも８０％（即ち、少なくとも９０％の１つのエナンチオマー、及び最大１０％の他のエナンチオマー）、好ましくは少なくとも９０％、ならびに、より好ましくは、少なくとも９８％の光学純度または鏡像異性体過剰率（当該技術分野において標準的な方法で測定される）を有する、本発明の化合物の、各個別の光学活性形態を意味する。
本明細書で使用する場合、「異性体」とは、本発明のずれか化合物の、任意の互変異性体、立体異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを意味する。本発明の化合物は１つ以上のキラル中心または二重結合を有することができ、それ故、立体異性体、例えば二重結合異性体（即ち幾何Ｅ／Ｚ異性体）、またはジアステレオマー（例えば、エナンチオマー（即ち（＋）もしくは（－）、もしくはｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）として存在することが認識されている。本発明に従うと、本明細書で記述した化学構造、及びそれ故、本発明の化合物は、対応する全ての立体異性体、即ち、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオ的に純粋）、ならびに鏡像異性及び立体異性混合物（例えばラセミ化合物）の両方を包含する。本発明の化合物の、鏡像異性及び立体異性混合物は通常、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、または、化合物のキラル溶媒中での結晶化により、構成成分であるエナンチオマーまたは立体異性体に分解することができる。エナンチオマー及び立体異性体は、周知の不斉合成法により、立体異性的または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、及び触媒からもまた入手することができる。
本明細書で使用する場合、用語「立体異性体」とは、化合物が有し得る、全ての可能な異なる異性体形態、及び構造形態（例えば、本明細書で記載される任意の式の化合物）、特に、基本的な分子構造の全ての可能な立体化学異性形態及び構造異性体形態、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、または配座異性体を意味する。本発明のいくつかの化合物は、異なる互変異性形態で存在することができ、後者のものは全て、本発明の範囲に含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアセチル」とは、少なくとも１つの水素がハロゲンにより置換されているアセチル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」とは、１つ以上の炭素原子上において、１つ以上の同一または異なるハロゲン部分で置換したアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素から選択されるハロゲンを表す。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ原子）で置き換えられている「アルキル」基（本明細書で定義される）を指す。ヘテロ原子は、ラジカルの中央または端部に出現し得る。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの完全な芳香環を含有する一価の単環式または多環式の環状構造を表す。即ち、これらは単環式または多環式環系内に４ｎ＋２個のπ電子を含有し、当該芳香環内にＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含有する。例示的な非置換ヘテロアリール基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロアリール」は、上記ヘテロ芳香族環のいずれかが１つ以上のアリールまたは炭素環式環、例えばフェニル環もしくはシクロヘキサン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、及び４－アザインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１、２、３、または４個の置換基で置換される。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、一価の一環式、二環式または多環式環系を表し、これは架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、少なくとも１つの環は非芳香族であり、非芳香環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する。５員環は０～２個の二重結合を有し、６及び７員環は０～３個の二重結合を有する。例示的な非置換ヘテロシクロアルキル基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つ以上の炭素またはヘテロ原子が、単環式環、例えばキヌクリジニル基の２つの非隣接要素に架橋する、架橋多環式構造を有する複素環式化合物もまた表す。用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記複素環式環のいずれかが１つ以上の芳香族、炭素環式、複素芳香族、または複素環式環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、ピリジン環、またはピロリジン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロピロロピリジン、及びデカヒドロナフチリジニルである。ヘテロシクロアルキル環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上の－ＯＨ部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）２－基を表す。
本明細書に記載する特定の化合物は、例えば塩形態、保護形態、プロドラッグ形態、エステル形態、異性体形態（例えば、光学または構造異性体）、同位体形態などといった、様々な形態のいずれかで提供または利用することができることを、本開示を読む当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、当該化合物の特定の形態に関連し得る。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、任意の形態における当該化合物に関連し得る。いくつかの実施形態では、例えば、化合物の単一の立体異性体の調製物は、当該化合物のラセミ混合物とは異なる当該化合物の形態と考えられ得、化合物の特定の塩は、当該化合物の別の塩形態とは異なる形態と考えられ得、二重結合の構造異性体（（Ｚ）または（Ｅ））を含有する調製物は、当該二重結合の他の構造異性体（（Ｅ）または（Ｚ））を含有するものとは異なる形態であると考えられ得、１つ以上の原子が、参照調製物中に存在するものとは異なる同位体である調製物は、異なる形態などであると考えられ得る。
用語「Ｒａｓタンパク質」とは、Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びＮ－Ｒａｓを含む、関連するＧＴＰａｓｅタンパク質のＲａｓファミリーに由来するタンパク質を意味する。Ｒａｓタンパク質は、野生型タンパク質または変異タンパク質であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質は野生型タンパク質ではない。
Ｋ－Ｒａｓは、Ｋ－ＲＡＳ遺伝子によりコードされる。用語「Ｋ－Ｒａｓ」とは、配列番号１で説明される、野生型Ｋ－Ｒａｓのアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％の同一性（例えば、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％の同一性、またはそれ以上）を有するタンパク質などの、野生型Ｋ－Ｒａｓタンパク質の自然のバリアントもまた意味する。
Ｈ－Ｒａｓは、Ｈ－ＲＡＳ遺伝子によりコードされる。用語「Ｈ－Ｒａｓ」とは、配列番号２で説明される、野生型Ｈ－Ｒａｓのアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％の同一性（例えば、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％の同一性、またはそれ以上）を有するタンパク質などの、野生型Ｈ－Ｒａｓタンパク質の自然のバリアントもまた意味する。
Ｎ－Ｒａｓは、Ｎ－ＲＡＳ遺伝子によりコードされる。用語「Ｎ－Ｒａｓ」とは、配列番号３で説明される、野生型Ｎ－Ｒａｓのアミノ酸配列に対して、少なくとも８５％の同一性（例えば、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．９％の同一性、またはそれ以上）を有するタンパク質などの、野生型Ｎ－Ｒａｓタンパク質の自然のバリアントもまた意味する。
所与のＲａｓタンパク質は、ＧＤＰまたはＧＴＰに結合することができる。特定の増殖促進刺激への細胞の曝露に対応して、ＲＡＳは、その結合したＧＤＰを、ＧＴＰと交換するように誘導される。ＧＴＰが結合すると、ＲＡＳは「スイッチが入り」、他のタンパク質（その「下流標的」）と相互作用し、これを活性化することが可能となる。Ｒａｓ自身は、非常に低い、ＧＴＰを加水分解してＧＤＰに戻す固有の能力を有するため、自身をオフ状態に戻す。Ｒをオフに切り替えるには、ＲＡＳと相互作用し、ＧＴＰのＧＤＰへの転換を大きく加速させる、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）と呼ばれる外来タンパク質が必要である。ＧＡＰと相互作用する、またはＧＴＰを転換してＧＤＰに戻す能力に影響を及ぼす、Ｒａｓのあらゆる変異により、タンパク質の持続した活性化がもたらされ、結果的に、増殖及び分裂を続けさせるように伝える、細胞に対するシグナルの持続がもたらされる。これらのシグナルは細胞の増殖及び分裂をもたらすため、過剰に活性のＲＡＳシグナル伝達は最終的に、がんをもたらす可能性がある。Ｒａｓタンパク質のＧＤＰまたはＧＴＰ結合状態を測定する方法は、当技術分野において既知である。
本明細書で使用する場合、用語「変異体Ｒａｓタンパク質」とは、対応する野生型Ｒａｓタンパク質中のアミノ酸が異なるアミノ酸に変異した、例えば、グリシンがアスパラギン酸、セリン、またはシステインに変異した、少なくとも１つの変異を含むＲａｓタンパク質を意味する。本明細書で使用する場合、用語「変異」とは、核酸またはポリペプチドの変更をもたらす、核酸またはポリペプチドの任意の修飾を示す。用語「変異」としては、例えば、ポリヌクレオチド内の単独または複数の残基の点突然変異、欠失または挿入を挙げることができ、遺伝子のタンパク質コード領域内で生じる変更、加えて、タンパク質コード領域の外の領域、例えば、限定されるものではないが、制御またはプロモーター配列での変更、加えて、増幅、または染色体破壊もしくは転座を含む。
変異体Ｒａｓタンパク質の例としては、これらに限定されるものではないが、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｅ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｅ；Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｅ、及びＮ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｅ；ならびにＨ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｅ及びＨ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｅ、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明により企図される変異は、発がん活性に関連するものを含む。
本発明の化合物及びコンジュゲート
求電子試薬として反応し、Ｒａｓタンパク質の求核性Ｒａｓアミノ酸と共有結合を形成することにより、Ｒａｓタンパク質に結合してコンジュゲートを形成可能な化合物を本明細書で提供する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒａｓ、特に、変異したＲａｓが役割を果たす疾患及び障害、例えば、がんの治療において有用であり得る。本明細書に記載する、または本明細書で描写する化合物は、明示的に記載されているか否かに関わらず、明示的に反対に記載されない限り、塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態で提供または利用されることができる。
本発明の化合物の、Ｒａｓへの共有結合は、可逆的、または不可逆的であることができる。ＧＤＰ結合Ｒａｓ、またはＧＴＰ結合Ｒａｓへの、不可逆的な共有結合は、当業者に知られている方法により、例えば質量分析により測定することができる。例えば、ＧＴＰまたはＧＤＰ－Ｒａｓへの結合を測定するために、本発明の化合物を、適切なヌクレオチドと共にロードしたＲａｓを用いてインキュベートしてよく、その後、質量分析により架橋を測定する。例示的なプロトコルを、以下実施例で示す。
さらに、本発明の化合物の、Ｒａｓへの共有結合により、Ｒａｓのコンフォメーションが乱れ、Ｒａｓの、エフェクタータンパク質（ＳＯＳ及びＲＡＦを含む）への結合が制御または妨害される場合がある。Ｒａｓ－ＲＡＦ破壊アッセイは、例えば、Ｌｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．５３：１９９（２０１４）により記載されているように、当業者により知られている。エフェクタータンパク質へのＲａｓ結合を妨害することにより、化合物は、下流シグナル伝達を妨害し得、これにより、増殖阻害、またはアポトーシスの誘導がもたらされる。これらの効果は、化合物による処理の後、細胞培養液の中で、下流エフェクターの活性化状態（ＥＲＫのリン酸化状態など）を監視し、細胞生存能アッセイを行うことにより、及び、細胞溶解物中でカスパーゼ－３の活性を測定することにより、測定することができる。
ボロン酸及びトリフルオロメチルケトンを含む、本明細書で開示するいくつかの化合物は、Ｒａｓと可逆的な共有結合を形成し得る。例えば、Ａｄａｍｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｖｅｓｔ．２２：３０４（２００４）により説明されているように、ボロン酸は、セリン及びトレオニン残基と相互作用することが知られている。アスパラギン酸残基もまた、ボロン酸、または、トリフルオロメチルケトンなどの他の求電子試薬と、可逆的な共有結合を形成することができる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩が、Ｒａｓタンパク質を含有するサンプルと接触する際に、サンプル中のＲａｓタンパク質の少なくとも２０％が化合物、またはその薬学的に許容される塩と共有反応し、コンジュゲートを形成する。いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩が、Ｒａｓタンパク質を含有するサンプルと接触する際に、サンプル中のＲａｓタンパク質の少なくとも２０％（例えば、少なくとも３０％、少なくとも４０％、少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％、少なくとも８０％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９９％）が化合物、またはその薬学的に許容される塩と共有反応し、コンジュゲートを形成する（例えば、Ｒａｓ結合部分、リンカー、及びＲａｓタンパク質を含むコンジュゲートを形成する）。
Ｒａｓタンパク質を本明細書に記載する。したがって、Ｒａｓタンパク質は野生型または変異体であることができる。Ｒａｓタンパク質はヒトＲａｓタンパク質であってよい。野生型Ｒａｓタンパク質は、Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、またはＮ－Ｒａｓであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質は野生型タンパク質ではない。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄなどの、変異体Ｒａｓタンパク質である。他のＲａｓ変異体を、本明細書に記載する。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質を含有するサンプルは、溶液、例えば緩衝溶液に、単離されたＲａｓタンパク質を含むサンプルである。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質を含有するサンプルは、Ｒａｓタンパク質を発現する細胞を含むサンプルである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒａｓタンパク質のＧＤＰ結合型に結合する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒａｓタンパク質のＧＴＰ結合型に結合する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒａｓタンパク質のＧＤＰ結合型及びＧＴＰ結合型に結合する。
いくつかの実施形態では、式（０）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される：
［式中、
Ｒ０は水素、
ＲＡは、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、Ｃ１－Ｃ３シアノアルキル、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、ＨＣ（Ｏ）－、－ＣＯ２Ｒ５、－ＣＯ２Ｎ（Ｒ５）２、または５～６員のヘテロアリールであり、ＲＢは、水素、－Ｎ（Ｒ５）２、ヘテロシクリル、Ｃ１－Ｃ６アルキル、－Ｌ－ヘテロシクリル、－Ｌ－アリール、－Ｌ－ヘテロアリール、－Ｌ－シクロアルキル、－Ｌ－Ｎ（Ｒ５）２、－Ｌ－ＮＨＣ（＝ＮＨ）ＮＨ２、－Ｌ－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－Ｌ－Ｃ１－Ｃ６ハロアルキル、－Ｌ－ＯＲ５、－Ｌ－（ＣＨ２ＯＲ５）（ＣＨ２）ｎＯＲ５（ただし、ｎは１～５である）、－Ｌ－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）－アリール、－Ｌ－ＣＯＯＨ、または－ＬＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキルであり、ただし、前記ヘテロシクリル及び－Ｌ－ＮＲ５Ｃ（Ｏ）－アリールのアリール部分及び－Ｌ－ヘテロシクリルのヘテロシクリル部分及び－Ｌ－シクロアルキルのシクロアルキル部分は１つ以上のＲ６で任意に置換されてよく、前記－Ｌ－アリール及び－Ｌ－ヘテロアリールのアリールまたはヘテロアリールは１つ以上のＲ７で任意に置換されてよく、各Ｌは、独立して、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキルまたはヘテロアリールで任意に置換されてよいＣ１－Ｃ４アルキレンであり、ＲＣは、アリールまたはヘテロアリールであり、ただし、前記アリールまたはヘテロアリールは１つ以上のＲ８で任意に置換されてよく、ＲＤは、水素、ハロゲン、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ１は水素またはシクロプロピルであり、Ｒ２は水素またはシクロプロピルであり、Ｘ１は、－ＣＨ２－または－Ｃ（Ｏ）－であり、Ｙは結合、－Ｏ－または－ＮＲ５－であり、Ｙ１は、－Ｏ－または－ＮＨ－であり、Ｙ２は、－Ｏ－または－ＮＨ－であり、各Ｒ５は独立して、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、各Ｒ６は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３ヒドロキシアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、シアノ、－Ｑ－フェニル、－Ｑ－フェニルＳＯ２Ｆ、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニル、－ＮＨＣ（Ｏ）フェニルＳＯ２Ｆ、ピラゾリルで置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、アラＣ１－Ｃ３アルキル－、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシＣＨ２－、－Ｎ（Ｒ５）２、（Ｃ１－Ｃ３アルコキシ）Ｃ１－Ｃ３アルキル－、（Ｃ１－Ｃ３）Ｃ（Ｏ）－、オキソ、（Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル）Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２Ｆ、（Ｃ１－Ｃ３アルコキシ）Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）ＯＣ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－ＣＨ２ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２（ピラゾリル）、－ＣＨ２ＮＨＳＯ２Ｃ１－Ｃ６アルキル、－ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、－ＯＣ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３）、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）フェニル（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｎ（ＣＨ３）２、－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）フェニルまたは－ＯＣ（Ｏ）ヘテロシクリル、－ＣＨ２ヘテロシクリルであり、ただし、前記－ＮＨＣ（Ｏ）フェニルまたは－ＯＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）Ｏ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）フェニルのフェニルは－Ｃ（Ｏ）ＨまたはＯＨで任意に置換されてよく、ただし、前記－ＣＨ２ヘテロシクリルのヘテロシクリルはオキソで任意に置換されてよく、Ｑは、結合または－Ｏ－であり、各Ｒ７は独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、ＨＣ（Ｏ）－、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４ヒドロキシアルキルまたは－Ｎ（Ｒ５）２であり、各Ｒ８は独立して、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、Ｃ２－Ｃ４アルケニル、Ｃ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ２－Ｃ４ヒドロキシアルキニル、Ｃ１－Ｃ３シアノアルキル、トリアゾリル、Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、－Ｓ－Ｃ１－Ｃ３ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、ヒドロキシＣ１－Ｃ３アルキル、－ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ５）２、－Ｃ３－Ｃ４アルキニル（ＮＲ５）２、－Ｎ（Ｒ５）２、重水素化Ｃ２－Ｃ４アルキニル、（Ｃ１－Ｃ３アルコキシ）ハロＣ１－Ｃ３アルキル、またはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであり、ただし、前記Ｃ３－Ｃ６シクロアルキルは、ハロゲンまたはＣ１－Ｃ３アルキルで任意に置換されてよく、
Ｒ０、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びＲＤのうちの少なくとも１つは、任意に置換されたアジリジンまたは任意に置換されたエポキシドを含む］。いくつかの実施形態では、Ｒ０、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びＲＤのうちの１つのみが、任意に置換されたアジリジンまたは任意に置換されたエポキシドを含む。いくつかの実施形態では、Ｒ０、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びＲＤのうちの１つのみが、アジリジン、エポキシド、またはアジリジニル－オキシラニル部分を含む。
式（０）に関するいくつかの実施形態では、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ及びＲＤは、本明細書に参照によりその全容を援用するところのＷＯ２０２１／０４１６７１に、それぞれＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４として定義されているとおりである。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、アジリジンまたはエポキシドで修飾された、ＷＯ２０２１／０４１６７１の式（Ｉ）の任意の化合物（同公開の化合物１～４５８のいずれかを含む）である。このような修飾化合物の調製は、ＷＯ２０２１／０４１６７１の教示及び本明細書の教示に照らせば当業者は周知のものである。
本明細書では、式（Ｉ０）、式（ＩＩ０）、式（ＩＩＩ０）または式（ＩＶ０）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される：
［式中、
ＲＩ＿０は、任意に置換されたアジリジンまたは任意に置換されたエポキシドであり、ＲＩＩ＿０は、任意に置換されたアジリジンまたは任意に置換されたエポキシドであり、Ｘ１は、－Ｃ（Ｏ）－及び－ＣＨ２－から選択され、Ｘ２は、－Ｃ（Ｏ）－及び－ＣＨ２－から選択され、Ｙ１は、－Ｏ－及び－ＮＨ－から選択され；Ｙ２は、－Ｏ－及び－ＮＨ－から選択され；Ｒ３は、任意に置換されたアジリジンまたは任意に置換されたエポキシドであり、Ｒ４は、任意に置換されたアジリジンまたは任意に置換されたエポキシドである］。いくつかの実施形態では、ＲＩ＿０、ＲＩＩ＿０、Ｒ３及びＲ４は、それぞれ独立して、以下またはその立体異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ０）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ０）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ０）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ０）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の構造を有する、式（Ｉ０）、式（ＩＩ０）、式（ＩＩＩ０）または式（ＩＶ０）の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される：
［式中、
Ｒ１は、Ｈ及びシクロプロピルから選択され、Ｒ２は、Ｈ及びシクロプロピルから選択され、Ｘ１は、－Ｃ（Ｏ）－及び－ＣＨ２－から選択され、Ｘ２は、－Ｃ（Ｏ）－及び－ＣＨ２－から選択され、Ｙ１は、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｎ（シクロプロピル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル）から選択され、Ｙ２は、－Ｏ－、－ＮＨ－、－Ｎ（ＣＨ３）、－Ｎ（ＣＨ２ＣＨ３）、－Ｎ（シクロプロピル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ６ヘテロアルキル）から選択され、Ｒ３は、
から選択され、
Ｒ４は、
から選択される］。
また、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）または式（ＩＶ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩も提供される：
［式中、
Ｒ１は、Ｈ及びシクロプロピルから選択され、Ｒ２は、Ｈ及びシクロプロピルから選択され、Ｘ１は、－Ｃ（Ｏ）－及び－ＣＨ２－から選択され、Ｘ２は、－Ｃ（Ｏ）－及び－ＣＨ２－から選択され、Ｙ１は、－Ｏ－及び－ＮＨ－から選択され、Ｙ２は、－Ｏ－及び－ＮＨ－から選択され、Ｒ３は、
から選択され、
Ｒ４は、
から選択される］。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施形態では、式（ＩＶ）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、Ｈである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、シクロプロピルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、
である。
いくつかの実施形態では、Ｘ１は、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、－ＣＨ２－である。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、－Ｃ（Ｏ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ２は、－ＣＨ２－である。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は表１の化合物から選択される。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物も提供される。
本発明の化合物に共有結合したＲａｓタンパク質を含むコンジュゲート、またはその塩がさらに提供される。コンジュゲートのいくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質の１２位または１３位の酸性残基が化合物に共有結合している。コンジュゲートのいくつかの実施形態では、酸性残基は、アスパラギン酸である。コンジュゲートのいくつかの実施形態では、酸性残基は、グルタミン酸である。
さらに、コンジュゲートを生成するための方法であって、Ｒａｓタンパク質と、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物とを、化合物がＲａｓタンパク質と共有結合的に反応するのに十分な条件下で接触させることを含む方法が提供される。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質の１２位または１３位の酸性残基が化合物と共有結合的に反応してコンジュゲートを生成する。いくつかの実施形態では、酸性残基は、アスパラギン酸である。いくつかの実施形態では、酸性残基は、グルタミン酸である。さらに、そのような方法によって生成されるコンジュゲート、またはその塩が提供される。
また、がんの治療を必要とする対象のがんを治療する方法であって、対象に治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物を投与することを含む方法も提供される。また、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象のＲａｓタンパク質関連疾患を治療する方法であって、対象に治療有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または医薬組成物を投与することを含む方法も提供される。また、細胞内のＲａｓタンパク質を阻害する方法であって、細胞を有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその医薬組成物と接触させることを含む方法も提供される。かかる方法のいずれにおいても、細胞はがん細胞であってよい。細胞はインビトロであってよい。細胞はインビボであってよい。かかる方法のいずれにおいても、方法は、さらなる抗がん療法を実施することをさらに含んでもよい。
Ｋ－Ｒａｓ（ＧＤＰ）Ｇ１２Ｄを架橋してコンジュゲートを形成する方法であって、Ｋ－Ｒａｓ（ＧＤＰ）Ｇ１２Ｄを以下の化合物と接触させることを含む方法も提供される：
［式中、コンジュゲートが形成される］。
いくつかの実施形態では、表１の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表１、またはその薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、それぞれの全容を本明細書に参照により援用するところの、ＷＯ２０２２／０７２７８３、ＷＯ２０２２／０６６６４６、ＷＯ２０２２／０４２６３０、ＷＯ２０２２／０３１６７８、ＷＯ２０２２／０１５３７５、ＷＯ２０２２／００２１０２、ＷＯ２０２１／２１５５４４、ＷＯ２０２１／１０７１６０、及びＷＯ２０２１／１０６２３１に開示されるいずれかのＲａｓ阻害剤であって、本明細書に記載されるように、任意に置換されたアジリジンまたは任意に置換されたエポキシドで修飾されたＲａｓ阻害剤である。かかる修飾化合物の調製は、ＷＯ２０２２／０７２７８３、ＷＯ２０２２／０６６６４６、ＷＯ２０２２／０４２６３０、ＷＯ２０２２／０３１６７８、ＷＯ２０２２／０１５３７５、ＷＯ２０２２／００２１０２、ＷＯ２０２１／２１５５４４、ＷＯ２０２１／１０７１６０、及びＷＯ２０２１／１０６２３１の教示、ならびに本明細書の教示に照らせば当業者には周知のものである。
本発明の化合物との共有結合を含むＲａｓタンパク質がさらに提供される。コンジュゲートまたはその塩に関するいくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒａｓタンパク質、例えば、ヒト変異体Ｋ－Ｒａｓタンパク質、ヒト変異体Ｈ－Ｒａｓタンパク質、またはヒト変異体Ｎ－Ｒａｓタンパク質のカルボキシル基への共有結合を介してＲａｓタンパク質に結合する。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質の残基のカルボキシル基は、ヒト野生型Ｋ－Ｒａｓ、Ｎ－ＲａｓまたはＨ－Ｒａｓの１２位または１３位に対応する変異位置のアスパラギン酸残基のカルボキシル基である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質の残基のカルボキシル基は、ヒト野生型Ｋ－Ｒａｓ、Ｎ－ＲａｓまたはＨ－Ｒａｓの１２位または１３位に対応する変異位置のグルタミン酸残基のカルボキシル基である。
コンジュゲートの作製方法であって、Ｒａｓタンパク質を、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または、このような化合物もしくは塩の医薬組成物と、当該化合物をＲａｓタンパク質と共有的に反応させるのに十分な条件下で、接触させることを含む、上記方法をさらに提供する。コンジュゲートの作製方法であって、上記方法が、Ｒａｓタンパク質を、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または、このような化合物もしくは塩の医薬組成物と、コンジュゲート形成を可能にするのに適した条件下で、接触させることを含む、上記方法もまた提供する。このような方法により作製されるコンジュゲートもまた、提供する。
合成方法
本明細書に記載する化合物は、市販の出発材料から作製され得るか、または既知の有機、無機、もしくは酵素プロセスを使用して合成され得る。
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつもの方法で調製することができる。例えば、本開示の化合物は、以下に記載の方法及び実施例に記載の中間体を、合成有機化学の分野では周知の合成方法、または当業者には認識されるその変法とともに使用して合成することができる。例えば、本発明の化合物に対応する様々な態様の合成調製法に関しては、その全容を本明細書に参照により援用するところのＷＯ２０２１０４１６７１を参照されたい。これらの方法には、以下に、また、実施例のセクションに記載される方法が含まれるが、これらに限定されるものではない。
スキーム１に示すように、標準的なアミドカップリング試薬（例えば、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ）の存在下で、化合物１などの適切なアミンの、化合物２などのカルボン酸との反応、続いて、酸性条件下でのトリチル脱保護により、種類４の化合物を調製することができる。
スキーム２に示すように、化合物１などの適切なアミンの、化合物２などのアルデヒドとの還元的アミノ化、続いて、酸性条件下でのトリチル脱保護により、種類４の化合物を調製することができる。
スキーム３に示すように、種類３の化合物は、標準的なアミドカップリング試薬（例えば、ＨＯＢｔ、ＨＡＴＵ）の存在下で、化合物１のような適切なアミンと、化合物２のようなカルボン酸との反応によって調製することができる。
スキーム４に示すように、種類３の化合物は、化合物２のようなアルデヒドによる、化合物１のような適切なアミンの還元的アミノ化によって調製することができる。
スキーム５に示すように、種類４の化合物は、標準的なカップリング試薬（例えば、Ｐｄ（０）複合体）の存在下で適切なハロゲン化アリール（１）とボロン酸アリール（２）との反応によって３を生成した後、アミンの脱保護、及びＲ１が保護基である場合にはアジリジンの脱保護を行うことによって調製することができる。
スキーム６に示すように、種類４の化合物は、標準的なカップリング試薬（例えば、Ｐｄ（０）複合体）の存在下で適切なハロゲン化アリール（１）とボロン酸アリール（２）との反応によって３を生成した後、アミンの脱保護、及びＲ１が保護基である場合にはアジリジンの脱保護を行うことによって調製することができる。
医薬組成物及び投与方法
本発明で使用する場合、用語「医薬組成物」とは、１種以上の薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化された活性化合物を意味する。いくつかの実施形態では、化合物は、関連する集団に投与した際に所定の治療効果を実現する、統計的に有意な確率を示す治療レジメンでの投与に適切な単位用量で存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下：経口投与、例えば、飲薬（水溶液もしくは非水溶液もしくは懸濁液）、錠剤、例えば、頬、舌下、及び体内吸収を標的にしたもの、丸薬、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、もしくは徐放性製剤としての皮下、筋肉内、静脈内、もしくは硬膜外注射による、例えば非経口的投与；例えば、クリーム、軟膏、もしくは徐放性貼付剤、もしくは皮膚、肺、もしくは口腔に適用されるスプレーとしての局所適用；例えば、ペッサリー、クリーム、もしくはフォームとしての腟内もしくは直腸内；舌下；眼内；経皮；または経鼻、肺、及び、他の粘膜表面に対して適したものを含む、固体または液体形態での投与のために特別に製剤化することができる。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」とは、対象内で毒性かつ非炎症性である性質を有する任意の不活性な成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解可能なビヒクル）を意味する。典型的な賦形剤としては、例えば、抗接着剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、皮膜形成剤もしくはコーティング剤、香味料、香料、滑剤（流動向上剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤もしくは分散剤、甘味料、または水和水が挙げられる。賦形剤としては、任意に置換されたブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、任意に置換されたヒドロキシルプロピルセルロース、任意に置換されたヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、賦形剤として有用な様々な剤及び材料に精通している。
本明細書に記載する、または本明細書で描写する化合物は、明示的に記載されているか否かに関わらず、明示的に反対に記載されない限り、塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態で提供または利用されることができる。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の正常な範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、ヒト及び動物の組織と接触させて使用するのに適するとともに、合理的な利益／リスク比と釣り合う、本明細書に記載する化合物のこれらの塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７ ａｎｄ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載する化合物の最終単離及び精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで、または、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別個に調製することができる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩としての調製が可能であるように、イオン性基を有することができる。これらの塩は、無機もしくは有機酸を伴う酸付加塩であることができるか、または、塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合においては、無機もしくは有機塩基から調製することができる。頻繁に、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製した薬学的に許容される塩として調製する、または用いる。酸付加塩を形成するための、塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、または酒石酸、及び、塩基性塩を形成するための、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、様々なアミン類などなどの、好適な薬学的に許容される酸及び塩基が、当該技術分野において周知である。適切な塩の調製方法は、当該技術分野において十分に確立されている。
代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－（任意に置換された）ヒドロキシル－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、加えて、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない）が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「対象」とは、動物界における任意の要素を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、任意の成長段階におけるヒトを意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、ヒト患者を意味する。いくつかの実施形態において、「対象」とは、任意の成長段階における非ヒト動物を意味する。いくつかの実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、またはブタ）である。いくつかの実施形態では、対象としては、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、または虫が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はトランスジェニック動物、遺伝子組み換え動物、またはクローンであることができる。
本明細書で使用する場合、用語「剤形」とは、対象への投与のための、活性化合物（例えば、治療剤または診断剤）の物理的に別個の単位を意味する。各単位は、所定量の活性剤を含有する。いくつかの実施形態では、このような量は、関連する集団に投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関することが測定されている投与レジメンに従った（即ち、治療投与レジメンを用いる）投与に適切な単位用量（または、その全画分）である。当業者は、特定の対象に投与された治療用組成物または化合物の総量は、１人以上の主治医により決定され、複数の剤形の投与を伴う場合があることを理解する。
本明細書で使用する場合、用語「投与レジメン」とは、通常は期間で区切られる、対象に個別に投与される単位用量（通常は２回以上）のまとまりを意味する。いくつかの実施形態では、与えられる治療用化合物には推奨投与レジメンがあり、１回以上の投与を伴ってよい。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量を含み、その各々は、同じ長さの時間期間で互いに区切られ、いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量、及び個別の用量を区切る少なくとも２つの異なる時間期間を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の全ての用量は、同一の単位用量である。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の異なる用量は異なる量である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、第１の投与量での第１用量、続いて、第１の投与量と異なる第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは第１の投与量での第１用量、続いて第１の投与量と同じ第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、関連する集団にまたがり投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関する（即ち、治療用投与レジメンである）。
「治療レジメン」とは、関連する集団にまたがる投与が、所望の、または有益な治療用アウトカムと相関する投与レジメンを意味する。
用語「治療」（加えて、「治療する」または「治療すること」）は、その最も広い意味において、特定の疾患、障害もしくは病状を部分的もしくは完全に寛解、緩和、軽減、阻害する、特定の疾患、障害もしくは病状の開始を部分的もしくは完全に遅延させる、特定の疾患、障害もしくは病状の深刻度を部分的もしくは完全に低下させる、または、特定の疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状、特徴、もしくは原因の発生を部分的もしくは完全に低下させる物質（例えば、提供される組成物）の任意の投与を意味する。いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害もしくは病状の兆候を示さない対象、または疾患、障害もしくは病状の初期徴候のみを示す対象に投与することができる。代替的に、または加えて、いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害、または病状のうちの１つ以上の確立された徴候を示す対象の治療に投与することができる。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状に苦しむと診断された対象におけるものであってよい。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状の進行のリスク増加と統計的に相関している１つ以上の感受性因子を有することが知られている対象におけるものであってよい。
用語「治療に有効な量」とは、治療用投与レジメンに従い、疾患、障害もしくは病状に苦しむ、または、疾患、障害もしくは病状が疑われる集団に投与した際に、当該疾患、障害または病状を治療するのに十分な量を意味する。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の発生もしくは深刻度を低下させる、または、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の開始を遅延させる量である。用語「治療に有効な量」では、実際には、特定の個体で治療の成功が実現されることを必要とされないことを、当業者は理解するであろう。むしろ、治療に有効な量は、そのような治療を必要とする対象に投与した際に、著しい数の対象において、特定の所望される薬理学的応答をもたらす量であることができる。特定の対象は、実際には、「治療に有効な量」に対して「不応」性であり得ると、具体的に理解される。単に一例として示すと、不応性対象は、臨床的有効度が入手不可能となるような、低い生物学的利用能を有し得る。いくつかの実施形態では、治療に有効な量への言及は、１つ以上の特定の組織（例えば、疾患、障害もしくは病状により影響を受ける組織）、または流体（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿）で測定した量への言及であることができる。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は単回用量で製剤化または投与されることができることを、当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、例えば、投与レジメンの一部として、複数の用量で製剤化または投与されることができる。
対象への治療として用いるために、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、医薬または獣医学組成物として製剤化することができる。治療される対象、投与方法、及び、所望される治療の種類、例えば、防止、予防、または治療法に応じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、これらのパラメーターに一致する方法で製剤化される。このような技術の要約は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２００５）；及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見出すことができ、これらそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。
本明細書に記載する化合物、またはその薬学的に許容される塩は、合計で、医薬組成物などの組成物の総重量の１～９５％の量で存在することができる。組成物は、関節内、経口、非経口（例えば静脈内、筋肉内）、直腸、皮膚、皮下、局所、経皮、舌下、経鼻、膣内、膀胱内、尿道内、髄腔内、硬膜外、経耳、または眼内投与、または、注射、吸入、または、鼻、泌尿生殖器、生殖、もしくは口粘膜との直接接触に好適な剤形で提供することができる。したがって、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、懸濁液、エマルション、溶液、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト、軟膏、クリーム、プラスター、飲薬、浸透送達デバイス、座薬、浣腸剤、注射液、インプラント、スプレー、イオン泳動送達に好適な調製物、またはエアゾールの形態であることができる。組成物は、従来の薬務に従って製剤化されることができる。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩は、治療に有効な量の、本明細書に記載する化合物、またはその薬学的に許容される塩と、当該技術分野において周知の、薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物として調製し、使用することができる。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも２つの異なる薬学的に許容される賦形剤または担体を含む。
本明細書で使用する場合、用語「投与」とは、対象または系への、組成物（例えば、化合物、または、本明細書に記載する化合物を含む調製物）の投与を意味する。動物対象（例えばヒト）への投与は、任意の適切な経路によるものであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴を含む）、頬、経腸、経皮（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、経鼻、腹腔内、髄腔内、静脈内、心室内、粘膜、鼻内、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管内（気管内点滴を含む）、経皮、膣内、及び硝子体内であることができる。
製剤は、全身投与、または局所もしくは局部投与に適した方法で調製することができる。全身用製剤としては、注射（例えば、筋肉内、静脈内、もしくは皮下注射）用に設計されたものが挙げられるか、または、経皮、経粘膜、もしくは経口投与のために調製することができる。製剤は一般に希釈剤を含み、加えて、場合によってはアジュバント、緩衝液、防腐剤などを含む。化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、リポソーム組成物中に、または、マイクロエマルションとして投与することもできる。
注射のために、製剤は、溶液もしくは懸濁液として、または、注射前に液体中で溶液もしくは懸濁液に好適な固体形態として、またはエマルションとして、従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤としては例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなどが挙げられる。このような組成物は、ある量の無毒性補助物質（例えば湿潤剤または乳化剤）、ｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリル酸ソルビタンなどもまた含有することができる。
様々な、薬剤用徐放性系もまた考案されている。例えば、本明細書に参照により組み込まれる米国特許第５，６２４，６７７号を参照されたい。
全身投与としては、座薬、経皮貼付剤、経粘膜送達、及び経鼻投与の使用といった、比較的非侵襲性の方法もまた挙げることができる。経口投与は、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩にもまた好適である。好適な形態としては、当該技術分野において理解されるように、シロップ、カプセル、及び錠剤が挙げられる。
本明細書に記載する、併用療法の各化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の様々な方法で製剤化されることができる。例えば、併用療法の第１剤及び第２剤は、合わせて、または個別に製剤化されることができる。
個々に、または個別に製剤化された剤を、キットとして合わせてパッケージ化することができる。非限定例としては、例えば、２つの丸薬、丸薬と粉末、座薬とバイアル中の液体、２つの局所用クリームなどを含有するキットが挙げられるが、これらに限定されない。キットは、粉末形態を再構成するためのバイアル、注射用シリンジ、カスタマイズされたＩＶデリバリーシステム、吸入器などといった、対象に単位用量を投与することを補助する任意の構成要素を含むことができる。加えて、単位用量キットは、組成物の調製または投与のための説明書を含有することができる。キットは、ある対象用の単回使用単位用量、（一定濃度で、もしくは、治療が進行するにつれ、個別の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の効能が変化する）特定の対象用の複数回使用として製造されてもよく、または、キットは、複数の対象への投与に好適な複数回用量（バルクパッケージング）を含有してもよい。キットの構成要素は、カートン、ブリスターパック、ボトル、チューブなどに組み立てることができる。
経口使用のための配合物は、薬学的に許容される無毒性賦形剤との混合物中に活性成分（複数可）を含有する錠剤を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；造粒剤及び崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギニン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギニン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、任意に置換されたヒドロキシルプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；ならびに平滑剤、滑剤、及び抗接着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク）であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香味剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。
２つ以上の化合物は錠剤、カプセル、もしくは他のビヒクル中で混合することができる、または分画することができる。一例において、第１の化合物は錠剤の内側に含有され、第２の化合物は外側に存在し、第２の化合物の実質的部分が第１の化合物の放出前に放出される。
経口使用のための製剤は、咀嚼錠として提供され得るか、活性成分が、不活性固体希釈剤（例えば、バレイショデンプン、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン）と混合される硬性ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水または油培養液、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合され得る軟性ゼラチンカプセルとしても提示される。粉末、顆粒、及びペレットは、例えばミキサー、流動床装置、または噴霧乾燥装置を用いる従来方式にて、錠剤及びカプセルの下で、上述した成分を用いて調製することができる。
溶解または拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット、もしくは顆粒形成の適切なコーティングにより、または、化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を適切なマトリックスに組み込むことにより実現することができる。徐放性コーティングは、上述したコーティング物質、または、例えば、セラック、蜜蝋、グリコワックス、ヒマシワックス、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ－ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２－（任意に置換された）ヒドロキシルメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３－ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、もしくはポリエチレングリコールのうちの１つ以上を含むことができる。徐放性マトリックス製剤において、マトリックス材料としては、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバワックス及びステアリルアルコール、カーボポール９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸－メチルメタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、またはハロゲン化フルオロカーボンもまた挙げることができる。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び組成物が経口よる投与のために組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤及び類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。
一般に、ヒトに投与される場合、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、または組み合わせのいずれかの経口用量は、化合物の性質に左右され、当業者により速やかに決定することができる。典型的には、このような用量通常、約０．００１ｍｇ～２０００ｍｇ／日、望ましくは約１ｍｇ～１０００ｍｇ／日、及びより望ましくは約５ｍｇ～５００ｍｇ／日である。最大２００ｍｇ／日の用量が必要となり得る。
いくつかの実施形態では、医薬組成物は、抗増殖活性を有する追加の化合物をさらに含むことができる。投与方法に応じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、容易な送達を可能にする好適な組成物に製剤化される。併用療法の各化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の様々な方法で製剤化されることができる。例えば、併用療法の第１剤及び第２剤は、合わせて、または個別に製剤化されることができる。望ましくは、第１剤及び第２剤は、剤の同時投与、またはほぼ同時の投与のために、合わせて製剤化される。
本発明の化合物及び医薬組成物を併用療法で製剤化及び利用することができる、即ち、化合物及び医薬組成物を、１つ以上の他の所望される治療薬または医療操作と同時に、これらの前に、またはこれらの後に製剤化または投与することができることが理解されよう。併用レジメンを用いる、治療法（治療薬または手順）の特定の組み合わせでは、所望の治療薬または手順の適合性、及び、実現される所望の治療効果を考慮に入れる。さらに、用いる治療法は、同じ疾患に対して所望の効果を実現し得る、または、異なる効果（例えば、あらゆる悪影響の制御）を実現し得ると理解されよう。
本明細書に記載するように、併用療法における各薬剤の投与は独立して、１日から１年にかけて、１日１回から４回であることができ、またさらに、対象の生涯におけるものであってもよい。慢性的な長期投与が示される場合がある。
使用方法
いくつかの実施形態では、本発明は、Ｒａｓ変異体が原因の異所性Ｒａｓ活性を特徴とする、疾患または障害の治療方法について開示する。いくつかの実施形態では、疾患または障害はがんである。いくつかの実施形態では、がんは結腸直腸癌、非小細胞肺癌、または小細胞肺癌である。いくつかの実施形態では、異所性Ｒａｓ活性は、Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ変異によるものである。いくつかの実施形態では、異所性Ｒａｓ活性は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ変異によるものである。いくつかの実施形態では、異所性Ｒａｓ活性は、Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ変異によるものである。いくつかの実施形態では、異所性Ｒａｓ活性は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄ変異によるものである。いくつかの実施形態では、異所性Ｒａｓ活性は、Ｒａｓ Ｇ１２Ｅ変異によるものである。いくつかの実施形態では、異所性Ｒａｓ活性は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｅ変異によるものである。いくつかの実施形態では、異所性Ｒａｓ活性は、Ｒａｓ Ｇ１３Ｅ変異によるものである。いくつかの実施形態では、異所性Ｒａｓ活性は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｅ変異によるものである。他のＲａｓ変異を、本明細書に記載する。
がんの治療を必要とする対象における、がんの治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、そのような化合物もしくは塩を含む医薬組成物を投与することを含む、上記方法もまた提供する。いくつかの実施形態では、がんは、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、膵癌、虫垂癌、黒色腫、急性骨髄性白血病、小腸癌、膨大部癌、生殖細胞癌、子宮頸癌、未知の原発性由来の癌、子宮体癌、食道癌、ＧＩ神経内分泌癌、卵巣癌、性索間質腫瘍癌、肝胆癌、または膀胱癌である。Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療を必要とする対象における、Ｒａｓタンパク質関連疾患の治療方法であって、上記方法が、上記対象に、治療に有効な量の本発明の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩、または、そのような化合物もしくは塩を含む医薬組成物を投与することを含む、上記方法もまた提供する。いくつかの実施形態では、がんは、本明細書に記載するＲａｓ変異などのＲａｓ変異を含む。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物、またはそれらの薬学的に許容される塩、このような化合物もしくは塩を含む医薬組成物、及び、本明細書で提供する方法を、例えば肺癌、前立腺癌、乳癌、脳癌、皮膚癌、子宮頚癌、睾丸癌などの腫瘍を含む多種多様ながんの治療に用いることができる。より具体的には、化合物またはその塩、そのような化合物もしくは塩を含む医薬組成物、及び本発明の方法により治療可能ながんとしては、星状細胞、乳、子宮頸、結腸直腸、子宮体、食道、胃、頭頸、肝細胞、喉頭、肺、咽頭、卵巣、前立腺、ならびに、甲状腺癌及び肉腫などの腫瘍種が挙げられるが、これらに限定されない。他のがんとしては例えば、以下が挙げられる：心臓、例えば、非上皮性悪性腫瘍（血管肉腫、繊維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫、及び奇形腫；肺、例えば、気管支原性癌（扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌）、肺胞（気管支）癌、気管支腺腫、非上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、軟骨性過誤腫、中皮腫；胃腸、例えば、食道（扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、リンパ腫）、胃（上皮性悪性腫瘍、リンパ腫、平滑筋肉腫）、膵臓（管腺癌、膵島細胞腫、グルカゴン産生腫瘍、ガストリン産生腫瘍、カルチノイド腫瘍、ＶＩＰ産生腫瘍）、小腸（腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経繊維腫、線維腫）、大腸（腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、平滑筋腫）；泌尿生殖器官、例えば、腎臓（腺癌、ウィルムス腫瘍、（腎芽細胞腫）、リンパ腫、白血病）、膀胱及び尿道（扁平上皮癌、移行上皮癌、腺癌）、前立腺（腺癌、非上皮性悪性腫瘍）、睾丸（精上皮腫、奇形腫、胚性癌、奇形癌、絨毛腫、非上皮性悪性腫瘍、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、類腺腫瘍、脂肪腫）；肝臓、例えば、肝癌（肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、血管腫；胆道、例えば、胆嚢癌、膨大部癌、胆管癌；骨、例えば、骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（ｏｓｔｅｏｃｈｒｏｎｆｒｏｍａ）（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫瘍、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫（ｃｈｏｎｄｒｏｍｙｘｏｆｉｂｒｏｍａ）、類骨骨腫、及び巨細胞腫瘍；神経系、例えば、頭蓋骨（骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、変形性骨炎）、髄膜（髄膜腫、髄膜肉腫（ｍｅｎｉｎｇｉｏｓａｒｃｏｍａ）、神経膠腫症）、脳（星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、神経鞘腫、網膜芽細胞腫、先天性腫瘍、神経線維腫症Ｉ型、脊髄神経繊維腫、髄膜腫、神経膠腫、非上皮性悪性腫瘍）；婦人科、例えば、子宮（子宮内膜癌）、頸部（子宮頸癌、前腫瘍（ｐｒｅ－ｔｕｍｏｒ）子宮頸部異形成）、卵巣（卵巣癌（漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、分類不能癌）、顆粒膜－莢膜細胞腫瘍、セルトリ・ライディッヒ細胞腫瘍、未分化胚細胞腫、悪性奇形腫）、外陰部（扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、繊維肉腫、黒色腫）、膣（明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫（胎児性横紋筋肉腫）、卵管（上皮性悪性腫瘍）；血液学的、例えば、血液（骨髄性白血病（急性及び慢性）、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患（例えば、骨髄線維症及び骨髄増殖性腫瘍形成）、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群）、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；皮膚、例えば、悪性黒色腫、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、ほくろ異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬；副腎、例えば、神経芽細胞腫。
細胞内でのＲａｓタンパク質の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、上記方法もまた提供する。細胞はインビトロまたはインビボであってよい。ＲＡＦ－Ｒａｓ結合の阻害方法であって、上記方法が、上記細胞を、有効量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩と接触させることを含む、上記方法。細胞はがん細胞であり得る。がん細胞は例えば、結腸直腸癌細胞、非小細胞肺癌細胞、膵癌細胞、虫垂癌細胞、黒色腫細胞、急性骨髄性白血病細胞、小腸癌細胞、膨大部癌細胞、生殖細胞癌細胞、子宮頚癌細胞、未知の原発性由来の癌細胞、子宮体癌細胞、食道胃癌細胞、ＧＩ神経内分泌癌細胞、卵巣癌細胞、性索間質性腫瘍癌細胞、肝胆癌細胞、または膀胱癌細胞であってよい。いくつかの実施形態では、がんは虫垂癌、子宮内膜癌、または黒色腫である。
併用療法
本開示は、他の経路、または、同一の経路の他の構成成分、またはさらに、重複する一連の標的を制御することが知られている剤が、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせて使用される、併用療法の方法もまた提供する。一態様では、このような治療法としては、本開示の１種以上の化合物の、抗増殖薬、化学療法剤、治療用抗体、及び放射線療法との組み合わせであって、相乗的または相加的な治療効果をもたらすものが挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に記載する化合物、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせる他の医薬品の例としては、同一の適応症を治療するための医薬品が挙げられる。本明細書に記載する化合物、またはその薬学的に許容される塩と組み合わせる可能性のある医薬品の別の例としては、異なりはするが関連のある、または関係のある症状または適応症を治療するための医薬品が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「併用療法」とは、対象が、２つ以上の治療レジメン（例えば、本発明の化合物などの２種類以上の化合物）に同時に曝露される状況を意味する。いくつかの実施形態では、２つ以上の化合物は同時に投与され得る。いくつかの実施形態では、このような化合物は連続して投与され得る。いくつかの実施形態では、このような化合物は、投与レジメンが重なって投与される。いくつかの実施形態では、組み合わせ治療レジメンは、２つの治療剤、本発明の化合物を１つと、本明細書に記載の治療剤から選択される第２の治療剤とを用いる。いくつかの実施形態では、組み合わせ治療レジメンは、３つの治療剤、本発明の化合物を１つと、本明細書に記載の治療剤から選択される２つの治療剤とを用いる。いくつかの実施形態では、組み合わせ治療レジメンは、４つ以上の治療剤、本発明の化合物を１つと、本明細書に記載の治療剤から選択される３つの治療剤とを用いる。例えば、併用療法は、本明細書に記載するＲａｓ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、及びＳＨＰ２阻害剤；本明細書に記載するＲａｓ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、及びＳＯＳ１阻害剤；または、Ｒａｓ阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、及びＳＨＰ２阻害剤を伴い得る。
この併用療法の章では、明示的に記載されているかどうかに関わらず、記載されている薬剤の全ての参考文献が参照により組み込まれる。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、ＥＧＦＲ阻害剤と組み合わせて使用する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、受容体型チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）／増殖因子受容体の下流にあるメンバーの阻害剤、例えば、ＳＨＰ２阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、またはｍＴＯＲＣ１阻害剤と組み合わせて使用することができる。これらの阻害剤の例を以下に示す。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、第２のＲａｓ阻害剤と併用することができる。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ阻害剤は、その活性状態、またはＧＴＰ結合状態（Ｒａｓ（ＯＮ））でＲａｓを標的とする。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ（ＯＮ）阻害剤は、ＲＭＣ－６２９１、ＲＭＣ－６２３６、ＲＭＣ－９８０５、またはＲＭＣ－８８３９である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ阻害剤は、本明細書に参照によりそれらの全容を援用するところの、ＷＯ２０２１０９１９５６、ＷＯ２０２１０９１９６７、ＷＯ２０２１０９１９８２、ＷＯ２０２２０６０８３６、もしくはＷＯ２０２０１３２５９７に開示されるＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ阻害剤は、その不活性状態、またはＧＤＰ結合状態でＲａｓを標的とする。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ阻害剤は、ＡＭＧ５１０、ＭＲＴＸ１２５７、ＭＲＴＸ８４９、ＪＮＪ－７４６９９１５７（ＡＲＳ－３２４８）、ＬＹ３４９９４４６、ＡＲＳ－１６２０、ＡＲＳ－８５３、ＢＰＩ－４２１２８６、ＬＹ３５３７９８２、ＪＤＱ４４３、ＥＲＡＳ－３４９０、ＪＡＢ－２１０００、ＲＭＣ－６２９１、またはＧＤＣ－６０３６などのＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの阻害剤である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ阻害剤は、ＥＲＡＳ－４、ＭＲＴＸ１１３３、ＲＭＣ－９８０５、またはＪＡＢ－２２０００などのＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄの阻害剤である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ阻害剤は、ＪＡＢ－２３０００などのＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖの阻害剤である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ阻害剤は、ＲＭＣ－８８３９などのＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃの阻害剤である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ阻害剤は、ＲＭＣ－６２３６である。
多くの化学療法が現在、当該技術分野において公知であり、本開示の化合物と併用することができる。いくつかの実施形態では、化学療法は、分裂抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗薬、挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節剤、抗ホルモン、血管新生阻害剤、及び抗アンドロゲン剤からなる群から選択される。非限定例は、化学療法剤、細胞毒性剤、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）（メシル酸イマチニブ）、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）（ビカルタミド）、Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）、及びアドリアマイシンなどの非ペプチド低分子、加えて、化学療法剤の宿主である。化学療法剤の非限定例としては、チオテパ及びシクロスホスファミド（ＣＹＴＯＸＡＮＴＭ（商標））などのアルキル化剤；ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファンなどのアルキルスルホネート；ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパなどのアジリジン；アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチローロメラミンなどのエチレンイミン及びメチラメラミン；クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニマスチン、トロホスファミド、ウラシルマスタードなどのナイトロジェンマスタード；カルマスティン、クロロゾトシン、フォテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、ラニムスチンなどのニトロソウレア；アクラシノマイシン、アクチノマイシン、アントラマイシン、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、Ｃａｓｏｄｅｘ（商標）、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシン、マイコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシンなどの抗生物質；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの代謝拮抗薬；デノプテリン、メトトレキサート、プテロプテリン、トリメトレキセートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロクスウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フォリン酸などの葉酸補充剤；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン；デメコルチン；ジアジクオン；エルフォミチン；エリプチニウムアセテート；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダミン；ミトグアゾン；マイトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメット；ピラルビシン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ；ラゾキサン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジクオン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキサン、例えばパクリタキセル及びドセタキセル；レチノイン酸；エスペラミシン；カペシタビン；ならびに、上記のいずれかの薬学的に許容される塩、酸、または誘導体が挙げられる。
好適な化学療法細胞調節剤としては、例えば、タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））、ラロキシフェン、アロマターゼ阻害４（５）－イミダゾール、４－ヒドロキシタモキシフェン、トリオキシフェン、ケオキシフェン、ＬＹ１１７０１８、オナプリストン、及びトレミフェン（フェアストン）などの抗エストロゲン剤；ならびに、フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、ロイプロリド、及びゴセレリンなどの抗アンドロゲン剤；クロラムブシル；ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；メトトレキサート；シスプラチン及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；マイトマイシンＣ；マイトキサントロン；ビンクリスチン；ビノレルビン；ナベルビン；ノバントロン；テニポシド；ダウノマイシン；アミノプテリン；Ｘｅｌｏｄａ（登録商標）；イバンドロネート；カンプトテシン－１１（ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）などの、腫瘍におけるホルモン作用を調節または阻害するように作用する抗ホルモン剤もまた挙げられる。
所望される場合、本開示の化合物または医薬組成物を、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）、Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）、ＡＢＶＤ、ＡＶＩＣＩＮＥ、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキシアルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍薬、腫瘍発生阻止性薬草、アパジクオン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリクリン、細胞周期非特異的抗悪性腫瘍薬、ジクロロ酢酸、ディスコデルモライド、エルサミトルシン、エノシタビン、エポチロン、エリブリン、エベロリムス、エキサテカン、エキスリンド、フェルギノール、フォロデシン、フォスフェストール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダール、ラロタキセル、レナリドミド、ルカンソン、ルルトテカン、マフォスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポーポー、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スワインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール－ウラシル、テモダール、テセタキセル、トリプラチンテトラニトレート、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、またはゾスキダールなどの一般に処方される抗がん剤と組み合わせて使用することができる。
本開示はさらに、哺乳類において、異常細胞増殖を阻害する、または、増殖過剰疾患を治療するための放射線療法と組み合わせた、本明細書で提供する化合物または医薬組成物の使用方法に関する。放射線療法を実施するための技術は、当技術分野において既知であり、これらの技術を、本明細書に記載する併用療法で使用することができる。本併用療法における、本開示の化合物の投与は、本明細書に記載のとおりに決定することができる。
放射線療法は、いくつかの方法のうちの１つ、または方法の組み合わせによって施すことができ、これらの方法には、外部ビーム療法、内部放射線療法、インプラント放射線、定位放射線手術、全身放射線療法、放射線療法、及び永続的または一時的な間質性近接照射療法が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用される場合、「近接照射療法」という用語は、腫瘍もしくは他の増殖性組織疾患部位で、またはその近辺で体内に挿入された空間的に閉じ込められた放射性物質によって送達される放射線療法を指す。この用語は、これらに限定されるものではないが、放射性同位元素（例えば、Ａｔ－２１１、１－１３１、１－１２５、Ｙ－９０、Ｒｅ－１８６、Ｒｅ－１８８、Ｓｍ－１５３、Ｂｉ－２１２、Ｐ－３２、及びＬｕの放射性同位体）への曝露を含むことを意図している。本開示の細胞調整剤として使用するのに好適な放射線源には、固体と液体の両方が含まれる。非限定的な例として、放射線源は、固体源としての１－１２５、１－１３１、Ｙｂ－１６９、Ｉｒ－１９２、固体源としての１－１２５などの放射性核種、または、光子、ベータ粒子、ガンマ線、もしくは他の治療光線を放出する他の放射性核種であり得る。放射性物質はまた、放射性核種（複数可）の任意の溶液、例えば、１－１２５もしくは１－１３１の溶液から作製された流体であり得るか、または放射性流体は、Ａｕ－１９８もしくはＹ－９０などの固体の放射性核種の小さな粒子を含有する好適な流体のスラリーを使用して生成され得る。さらに、放射性核種（複数可）は、ゲルまたは放射性ミクロスフェアで具体化することができる。
本開示の化合物または医薬組成物を、ある量の抗血管新生剤、シグナル形質導入阻害剤、抗増殖剤、解糖阻害剤、または自食作用阻害剤から選択される１種以上の物質と組み合わせて使用することができる。
抗血管新生剤、例えば、ＭＭＰ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリックス－メタロプロチエナーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ－１１（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤を、本開示の化合物、及び、本明細書で記載する医薬組成物と組み合わせて使用することができる。抗血管新生剤としては、例えば、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブが挙げられる。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例には、アレコキシブ、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２、ＷＯ９６／２７５８３、ＥＰ０８１８４４２、ＥＰ１００４５７８、ＷＯ９８／０７６９７、ＷＯ９８／０３５１６、ＷＯ９８／３４９１８、ＷＯ９８／３４９１５、ＷＯ９８／３３７６８、ＷＯ９８／３０５６６、ＥＰ６０６０４６、ＷＯ９０／０５７１９、ＷＯ９９／５２９１０、ＷＯ９９／５２８８９、ＷＯ９９／２９６６７、ＷＯ１９９９００７６７５、ＥＰ１７８６７８５、ＥＰ１１８１０１７、ＵＳ２００９００１２０８５、ＵＳ５８６３９４９、ＵＳ５８６１５１０、及びＥＰ０７８０３８６に記載されている。好ましいＭＭＰ－２及びＭＭＰ－９阻害剤は、ＭＭＰ－１を阻害する活性がほとんどないかまたは全くないものである。より好ましいのは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（即ち、ＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２、及びＭＭＰ－１３）と比較して、ＭＭＰ－２またはＡＭＰ－９を選択的に阻害するものである。本開示で有用なＭＭＰ阻害剤のいくつかの具体例は、ＡＧ－３３４０、ＲＯ３２－３５５５、及びＲＳ１３－０８３０である。
本化合物を、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、ＡＮＣＥＲ、アンセスチム、ＡＲＧＬＡＢＩＮ、三酸化ヒ素、ＢＡＭ００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロモデオキシウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスフェート、ＤＡ３０３０（Ｄｏｎｇ－Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブエフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、フォテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフールの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンアルファ－２、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－ＮＩ、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ－ｌａ、インターフェロンベータ－ｌｂ、インターフェロンガンマ、天然型インターフェロンガンマ－ｌａ、インターフェロンガンマ－ｌｂ、インターロイキン－１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミゾール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストーン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミス対合二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規の赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペントサン、ポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ－２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリエンボディメント（ｒａｓｂｕｒｉｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム－８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ－ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然型、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫可溶化液ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビルリジン、ジノスタチンスチマラマーまたはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ－２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、セツキシマブ、デシタビン、デキサアミノグルテチミド、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ－Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン－２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ－２及びＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ－１－ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉ ｃｌｏｎｅ）、多形上皮性ムチン－イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィン、ガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、サリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス黒色腫細胞可溶化物ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールなどの、他の抗腫瘍剤との併用療法で使用することもまた可能である。
いくつかの実施形態では、抗がん剤はＨＥＲ２阻害剤である。ＨＥＲ２阻害剤の非限定例としては、モノクローナル抗体、例えばトラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））及びペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；低分子チロシンキナーゼ阻害剤、例えばゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、ピリチニブ、ＣＰ－６５４５７７、ＣＰ－７２４７１４、カネルチニブ（ＣＩ １０３３）、ＨＫＩ－２７２、ラパチニブ（ＧＷ－５７２０１６；Ｔｙｋｅｒｂ（登録商標））、ＰＫＩ－１６６、ＡＥＥ７８８、ＢＭＳ－５９９６２６、ＨＫＩ－３５７、ＢＩＢＷ ２９９２、ＡＲＲＹ－３３４５４３、及びＪＮＪ－２６４８３３２７が挙げられる。
本発明の化合物はさらに、ＶＥＧＦＲ阻害剤と共に使用可能である。以下の特許及び特許出願に記載されている他の化合物を、併用療法で使用することができる：ＵＳ６，２５８，８１２、ＵＳ２００３／０１０５０９１、ＷＯ０１／３７８２０、ＵＳ６，２３５，７６４、ＷＯ０１／３２６５１、ＵＳ６，６３０，５００、ＵＳ６，５１５，００４、ＵＳ６，７１３，４８５、ＵＳ５，５２１，１８４、ＵＳ５，７７０，５９９、ＵＳ５，７４７，４９８、ＷＯ０２／６８４０６、ＷＯ０２／６６４７０、ＷＯ０２／５５５０１、ＷＯ０４／０５２７９、ＷＯ０４／０７４８１、ＷＯ０４／０７４５８、ＷＯ０４／０９７８４、ＷＯ０２／５９１１０、ＷＯ９９／４５００９、ＷＯ００／５９５０９、ＷＯ９９／６１４２２、ＵＳ５，９９０，１４１、ＷＯ００／１２０８９、及びＷＯ００／０２８７１。
いくつかの実施形態では、組み合わせは、少なくとも１種の抗血管新生剤と組み合わせた本発明の組成物を含む。剤は、インビトロで合成的に調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種、ならびにそれらの組み合わせ及びコンジュゲートを含むが、これらに限定されない。剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節剤、毒素であり得るか、またはより一般的には、その標的を阻害もしくは刺激するように作用（例えば、受容体または酵素の活性化または阻害）し、それによって細胞死を促進するか、または細胞増殖を停止させ得る。
例示的な抗血管新生剤としては、ＥＲＢＩＴＵＸ（商標）（ＩＭＣ－Ｃ２２５）、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦ（例えば、ベバシズマブ）、またはそれらの可溶性ＶＥＧＦ受容体もしくはリガンド結合領域に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域）、例えば、ＡＶＡＳＴＩＮ（商標）またはＶＥＧＦ－ＴＲＡＰ（商標）、及び抗ＶＥＧＦ受容体剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、例えば、ベクティビックス（パニツムマブ）、ＩＲＥＳＳＡ（商標）（ゲフィチニブ）、ＴＡＲＣＥＶＡ（商標）（エルロチニブ）、抗Ａｎｇ１及び抗Ａｎｇ２剤（例えば、それらもしくはそれらの受容体、例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびに抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。本発明の医薬組成物は、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、スキャッター因子としても既知）のアンタゴニストなどの増殖因子の活性を特異的に結合及び阻害する１種以上の剤（例えば、抗体、抗原結合領域、または可溶性受容体）、ならびにその受容体である「ｃ－ｍｅｔ」に特異的に結合する抗体または抗原結合領域もまた含むことができる。
他の抗血管新生剤には、キャンパス、ＩＬ－８、Ｂ－ＦＧＦ、Ｔｅｋアンタゴニスト（ＵＳ２００３／０１６２７１２、ＵＳ６，４１３，９３２）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体アンタゴニスト、ＵＳ６，７２７，２２５を参照）、インテグリンのそのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭディストインテグリンドメイン（ＵＳ２００２／００４２３６８）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体または抗エフリン抗体または抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号、同第５，７２８，８１３号、同第５，９６９，１１０号、同第６，５９６，８５２号、同第６，２３２，４４７号、同第６，０５７，１２４号、及びそれらの特許ファミリーメンバー）、及び抗ＰＤＧＦ－ＢＢアンタゴニスト（例えば、特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびにＰＤＧＦ－ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、及びＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。
追加の抗血管新生／抗腫瘍剤としては、ＳＤ－７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）；シレンギチド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎｙ，ＥＰＯ ７７０６２２）；ペガプタニブオクタナトリウム（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国）；アルファスタチン（ＢｉｏＡｃｔａ、英国）、Ｍ－ＰＧＡ（Ｃｅｌｇｅｎｅ、米国、ＵＳ５７１２２９１）、イロマスタット（Ａｒｒｉｖａ、米国、ＵＳ５８９２１１２）、エマキサニブ（Ｐｆｉｚｅｒ、米国、ＵＳ５７９２７８３）、バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、２－メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）、ＴＬＣ ＥＬＬ－１２（Ｅｌａｎ、アイルランド）、酢酸アネコルタブ（Ａｌｃｏｎ、米国）、アルファ－Ｄ１４８ Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ、米国）、ＣＥＰ－７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、米国）、抗Ｖｎ Ｍａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ、オランダ）、ＤＡＣ抗血管新生剤（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ、カナダ）、アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ、米国）、ＫＭ－２５５０（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ、日本）、ＳＵ－０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）、ＣＧＰ－７９７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス、ＥＰ９７００７０）、ＡＲＧＥＮＴ技術（Ａｒｉａｄ、米国）、ＹＩＧＳＲ－ステルス（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、米国）、フィブリノーゲン－Ｅ断片（ＢｉｏＡｃｔａ、英国）、血管新生阻害剤（Ｔｒｉｇｅｎ、英国）、ＴＢＣ－１６３５（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、米国）、ＳＣ－２３６（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）、ＡＢＴ－５６７（Ａｂｂｏｔｔ、米国）、メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）、血管新生阻害剤（Ｔｒｉｐｅｐ、スウェーデン）、マスピン（Ｓｏｓｅｉ、日本）、２－メトキシエストラジオール（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、米国）、ＥＲ－６８２０３－００（ＩＶ ＡＸ、米国）、Ｂｅｎｅｆｉｎ（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ、米国）、Ｔｚ－９３（Ｔｓｕｍｕｒａ、日本）、ＴＡＮ－１１２０（Ｔａｋｅｄａ、日本）、ＦＲ－１１１１４２（Ｆｕｊｉｓａｗａ、日本、ＪＰ０２２３３６１０）、血小板第４因子（ＲｅｐｌｉＧｅｎ、米国、ＥＰ４０７１２２）、血管内皮増殖因子アンタゴニスト（Ｂｏｒｅａｎ、デンマーク）、ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ、米国）、血管新生阻害剤（ＳＵＧＥＮ、米国）、ＸＬ ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、米国）、ＸＬ ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ、米国）、ＭＡｂ、アルファ５ベータ３インテグリン、第２世代（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ、米国及びＭｅｄＩｍｍｕｎｅ、米国）、網膜症遺伝子療法（Ｏｘｆｏｒｄ ＢｉｏＭｅｄｉｃａ、英国）；エンザスタウリンヒドロクロリド（ＵＳＡＮ）（Ｌｉｌｌｙ、米国）、ＣＥＰ ７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、米国及びＳａｎｏｆｉ－Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ、仏国）、ＢＣ １（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、イタリア）、血管新生阻害剤（Ａｌｃｈｅｍｉａ、オーストラリア）、ＶＥＧＦアンタゴニスト（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，ＵＳＡ）、ｒＢＰＩ ２１及びＢＰＩ由来抗血管新生剤（ＸＯＭＡ、米国）、ＰＩ ８８（Ｐｒｏｇｅｎ、オーストラリア）、シレンギチド（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎ、Ｍｕｎｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、独国、Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、米国）、セツキシマブ（ＩＮＮ）（Ａｖｅｎｔｉｓ、仏国）、ＡＶＥ ８０６２（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、日本）、ＡＳ １４０４（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ、ニュージーランド）、ＳＧ ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ、米国）、エンドスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）、ＡＴＮ １６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ、米国）、アンギオスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）、２－メトキシエストラジオール（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）、ＺＤ ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、英国）、ＺＤ ６１２６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、英国）、ＰＰＩ ２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ、米国）、ＡＺＤ ９９３５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、英国）、ＡＺＤ ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ、英国）、バタラニブ（ｐＩＮＮ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、独国）、組織因子経路阻害剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）、ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、米国）、キサントリゾール（Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、韓国）、ワクチン、遺伝子ベースＶＥＧＦ－２（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、米国）、ＳＰＶ５．２（Ｓｕｐｒａｔｅｋ、カナダ）、ＳＤＸ １０３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、米国）、ＰＸ ４７８（ＰｒｏｌＸ、米国）、メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）、トロポニンＩ（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）、ＳＵ ６６６８（ＳＵＧＥＮ、米国）、ＯＸＩ ４５０３（ＯＸｉＧＥＮＥ、米国）、ｏ－グアニジン（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ、米国）、モツポラミンＣ（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、カナダ）、ＣＤＰ ７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、英国）、アチプリモド（ｐＩＮＮ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、英国）、Ｅ ７８２０（Ｅｉｓａｉ、日本）、ＣＹＣ ３８１（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）、ＡＥ ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ、カナダ）、ワクチン、血管新生剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）、ウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子阻害剤（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ、米国）、オグルファニド（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ、米国）、ＨＩＦ－ｌａｌｆａ阻害剤（Ｘｅｎｏｖａ、英国）、ＣＥＰ ５２１４（Ｃｅｐｈａｌｏｎ、米国）、ＢＡＹ ＲＥＳ ２６２２（Ｂａｙｅｒ、独国）、アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ、米国）、Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ、米国）、ＫＲ ３１３７２（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ、韓国）、ＧＷ ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、英国）、ＥＨＴ ０１０１（ＥｘｏｎＨｉｔ、仏国）、ＣＰ ８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）、ＣＰ ５６４９５９（ＯＳＩ、米国）、ＣＰ ５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ、米国）、７８６０３４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ、英国）、ＫＲＮ ６３３（Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ、日本）、薬物送達系、眼内、２－メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）、アンギネックス（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、オランダ及びＭｉｎｎｅｓｏｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）、ＡＢＴ ５１０（Ａｂｂｏｔｔ、米国）、ＡＡＬ ９９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス）、ＶＥＧＩ（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ米国）、腫瘍壊死因子－アルファ阻害剤（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｎ Ａｇｉｎｇ、米国）、ＳＵ １１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ、米国及びＳＵＧＥＮ、米国）、ＡＢＴ ５１８（Ａｂｂｏｔｔ、米国）、ＹＨ１６（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ、中国）、Ｓ－３ＡＰＧ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国及びＥｎｔｒｅＭｅｄ、米国）、ＭＡｂ、ＫＤＲ（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）、ＭＡｂ、アルファ５ベータ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ、米国）、ＫＤＲキナーゼ阻害剤（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ、英国及びＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ、米国）、ＧＦＢ １１６（Ｓｏｕｔｈ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国及びＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）、ＣＳ ７０６（Ｓａｎｋｙｏ、日本）、コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）、コンドロイチナーゼＡＣ（ＩＢＥＸ、カナダ）、ＢＡＹ ＲＥＳ ２６９０（Ｂａｙｅｒ、独国）、ＡＧＭ １４７０（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国、Ｔａｋｅｄａ、日本、及びＴＡＰ、米国）、ＡＧ １３９２５（Ａｇｏｕｒｏｎ、米国）、テトラチオモリブデート（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ、米国）、ＧＣＳ １００（Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）、ＣＶ ２４７（Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ、英国）、ＣＫＤ ７３２（Ｃｈｏｎｇ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ、韓国）、ＭＡｂ血管内皮成長因子（Ｘｅｎｏｖａ、英国）、イルソグラジン（ＩＮＮ）（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｈｉｎｙａｋｕ、日本）、ＲＧ １３５７７（Ａｖｅｎｔｉｓ、仏国）、ＷＸ ３６０（Ｗｉｌｅｘ、独国）、スクアラミン（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎａｅｒａ、米国）、ＲＰＩ ４６１０（Ｓｉｒｎａ、米国）、がん療法（Ｍａｒｉｎｏｖａ、オーストラリア）、ヘパラナーゼ阻害剤（ＩｎＳｉｇｈｔ、イスラエル）、ＫＬ ３１０６（Ｋｏｌｏｎ、韓国）、ホーノキオール（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ、米国）、ＺＫ ＣＤＫ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、独国）、ＺＫアンギオ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、独国）、ＺＫ ２２９５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ、スイス及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ、独国）、ＸＭＰ ３００（ＸＯＭＡ、米国）、ＶＧＡ １１０２（Ｔａｉｓｈｏ、日本）、ＶＥＧＦ受容体制御物質（Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ、米国）、ＶＥ－カドヘリン－２アンタゴニスト（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）、バソスタチン（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ、米国）、ワクチン、Ｆｌｋ－１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ、米国）、ＴＺ ９３（Ｔｓｕｍｕｒａ、日本）、タムスタチン（Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ、米国）、短縮型可溶性ＦＬＴ １（血管内皮増殖因子受容体１）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ、米国）、Ｔｉｅ－２リガンド（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ、米国）、ならびにトロンボスポンジン１阻害剤（Ａｌｌｅｇｈｅｎｙ Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ、米国）が挙げられる。
オートファジー阻害剤には、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡｌ、５－アミノ－４－イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型または１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰの類似体、ならびにアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシド、及びビンブラスチンなどのｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、（オートファジーに関係する）ＡＴＧ５を含むがこれらに限定されないタンパク質の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡも使用され得る。
がんの治療に使用可能であり、本発明の１つ以上の化合物と組み合わせて使用可能な、追加の薬学的に活性な化合物／剤としては、エポエチンアルファ、ダルベポエチンアルファ、パニツムマブ、ペグフィルグラスチム、パリフェルミン、フィルグラスチム、デノスマブ、アンセスチム、ＡＭＧ １０２、ＡＭＧ ３８６、ＡＭＧ ４７９、ＡＭＧ ６５５、ＡＭＧ ７４５、ＡＭＧ ９５１、及びＡＭＧ ７０６、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
特定の実施形態では、本明細書で提供する組成物は、化学療法剤と合わせて投与される。好適な化学療法剤としては、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビン）、パクリタキセル、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、ドキソルビシン、及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギンを全身的に代謝し、独自のアスパラギンを合成する能力を有しない細胞を奪うＬ－アスパラギナーゼ）、抗血小板剤、ナイトロジェンマスタードなどの抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、ならびにクロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラアミン及びチオテパ）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、パルボシクリブ、セリシクリブ、ＵＣＮ－０１、Ｐ１４４６Ａ－０５、ＰＤ－０３３２９９１、ダイナシクリブ、Ｐ２７－００、ＡＴ－７５１９、ＲＧＢ２８６６３８、及びＳＣＨ７２７９６５）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ならびにストレプトゾシン）、トラゼネス－ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、及びシタラビン）、プリン類似体などの抗増殖性／抗有糸分裂性代謝物及び関連阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及び２－クロロデオキシアデノシン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、及びレトロゾール）、及び白金配位複合体（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、スベロイルアニリドヒドロアミック酸、ボリノスタット、ＬＢＨ ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ－１２１５、及びパノビノスタット）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、及びシロリムス（以下もまた参照されたい。））、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えば、ザリプシス）、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＧＳ－１１０１及びＴＧＲ－１２０２）、ＰＩ３Ｋデルタ及びガンマ阻害剤（例えば、ＣＡＬ－１３０）；マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２及びソラフェニブ）、ホルモン（例えば、エストロゲン）、及びロイチン化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロリド、及びトリプトレリン）などのホルモンアゴニスト、ＢＡＦＦ中和抗体（例えば、ＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ－６（例えば、ＣＮＴ０３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、ＧＲＮ １６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ－ＣＤ３８））、抗ＣＳ１（例えば、エロツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７ＡＡＧ及びＫＯＳ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリホシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＧＳＫ－２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、エンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えば、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（例えば、ＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃｌ／２特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＫ１２８）、キナーゼ阻害剤（例えば、ＧＳ－１１０１）、ＥＲ／ＵＰＲ標的化剤（例えば、ＭＫＣ－３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ－３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えば、ＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ及びベリパリブ（ＡＢＴ－８８８））、及びＢＣＬ－２アンタゴニストなどの天然物が挙げられ得る。他の化学療法剤は、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、ナベルビン、ソラフェニブ、または前述のものの任意の類似体もしくは誘導体バリアントを含み得る。
本発明の化合物と組み合わせることが可能な他のｍＴＯＲ阻害剤としては、ＡＴＰ競合的ｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ２阻害剤、例えば、ＰＩ－１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０；Ｔｏｒｉｎ １；ＦＫＢＰ１２増強剤；４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン誘導体；ならびにラパマイシン（シロリムスとしても既知）及びその誘導体、例えば、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、ＷＯ９４／０９０１０）；リダフォロリムス（デフォロリムスまたはＡＰ２３５７３としても既知）；ラパログ、例えば、ＷＯ９８／０２４４１及びＷＯ０１／１４３８７に開示されているようなもの、例えば、ＡＰ２３４６４及びＡＰ２３８４１；４０－（２－ヒドロキシエチル）ラパマイシン；４０－［３－ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］－ラパマイシン（ＣＣ１７７９としても既知）；４０－エピ－（テトラゾライト）－ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも称される）；３２－デオキソラパマイシン；１６－ペンチニルオキシ－３２（Ｓ）－ジヒドロラパニシン；ＷＯ０５／００５４３４に開示されている誘導体；米国特許第５，２５８，３８９号、第５，１１８，６７７号、第５，１１８，６７８号、第５，１００，８８３号、第５，１５１，４１３号、第５，１２０，８４２号、及び第５，２５６，７９０号、ならびにＷＯ９４／０９０１０１、ＷＯ９２／０５１７９、ＷＯ９３／１１１１３０、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９４／０２４８５、ＷＯ９５／１４０２３、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９５／１６６９１、ＷＯ９６／４１８０７、ＷＯ９６／４１８０７、及びＷＯ２０１８／２０４４１６に開示されている誘導体、ならびにリン含有ラパマイシン誘導体（例えば、ＷＯ０５／０１６２５２）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、二立体阻害剤（例えば、ＷＯ２０１８／２０４４１６、ＷＯ２０１９／２１２９９０、及びＷＯ２０１９／２１２９９１を参照）、例えば、ＲＭＣ－５５５２である。
本発明の化合物は、放射線療法、ホルモン療法、手術及び免疫療法と組み合わせることが可能であり、これらの療法は、当業者に周知である。
特定の実施形態では、本明細書で提供する医薬組成物は、ステロイドと合わせて投与される。好適なステロイドは、２１－アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドネート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチル、フルコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、及びそれらの塩または誘導体が挙げられ得るが、これらに限定されない。特定の実施形態では、本発明の化合物を、悪心を治療する、追加の医薬活性剤と組み合わせて使用することもまた可能である。悪心を治療するために使用することができる薬剤の例には、ドロナビノール、グラニセトロン、メトクロプラミド、オンダンセトロン、及びプロクロルペラジン、またはそれらの薬学的に許容される塩が挙げられる。
本発明の化合物は、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＥＲＫまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ＴＯＲシグナル伝達経路を破壊または阻害する、追加の薬学的活性化合物と組み合わせて使用することもまた可能である。いくつかの組み合わせでは、追加の薬学的活性化合物はＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。本開示の化合物または医薬組成物を、ＥＧＦＲ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、Ｍｃｌ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、プロテアソーム阻害剤、ならびに、モノクローナル抗体、免疫調節性イミド（ＩＭｉＤ）、抗ＰＤ－１、抗ＰＤ－Ｌ１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧ１、及び抗ＯＸ４０剤、ＧＩＴＲアゴニスト、ＣＡＲ－Ｔ細胞、及びＢｉＴＥを含む、免疫療法から選択される、ある量の１種以上の物質と組み合わせて使用することもまた可能である。
ＥＧＦＲ阻害剤には、低分子アンタゴニスト、抗体阻害剤、または特定のアンチセンスヌクレオチドもしくはｓｉＲＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。ＥＧＦＲの有用な抗体阻害剤には、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、ザルツムマブ、ニモツズマブ、及びマツズマブが挙げられる。ＥＧＦＲの低分子アンタゴニストとしては、ゲフィチニブ、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、オシメルチニブ（Ｔａｇｒｉｓｓｏ（登録商標））、及びラパチニブ（ＴｙｋｅｒＢ（登録商標））が挙げられる。例えば、Ｙａｎ Ｌ，ｅｔ．ａｌ，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２００５；３９（４）：５６５－８、及び、Ｐａｅｚ Ｊ Ｇ，ｅｔ．ａｌ，ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｏ Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４；３０４（５６７６）：１４９７－５００を参照されたい。
低分子ＥＧＦＲ阻害剤の非限定例としては、以下の特許公報に記載されているＥＧＦＲ阻害剤のいずれか、及び、前記ＥＧＦＲ阻害剤のあらゆる薬学的に許容される塩及び溶媒和物が挙げられる：欧州特許出願第ＥＰ５２０７２２号（１９９２年１２月３０日公開）、欧州特許出願第ＥＰ５６６２２６号（１９９３年１０月２０日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／３３９８０号（１９９６年１０月３１日公開）、米国特許第５，７４７，４９８号（１９９８年５月５日発行）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／３０３４７号（１９９６年１０月３日公開）、欧州特許出願第ＥＰ７８７７７２号（１９９７年８月６日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／３００３４号（１９９７年８月２１日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／３００４４号（１９９７年８月２１日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／３８９９４号（１９９７年１０月２３日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／４９６８８号（１９９７年１２月３１日公開）、欧州特許出願第ＥＰ８３７０６３（１９９８年４月２２日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／０２４３４号（１９９８年１月２２日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／３８９８３号（１９９７年１０月２３日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９５／１９７７４号（１９９５年７月２７日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９５／１９９７０号（１９９５年７月２７日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／１３７７１号（１９９７年４月１７日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／０２４３７号（１９９８年１月２２日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／０２４３８号（１９９８年１月２２日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／３２８８１号（１９９７年９月１２日公開）、独国出願第ＤＥ１９６２９６５２号（１９９８年１月２９日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／３３７９８号（１９９８年８月６日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／３２８８０号（１９９７年９月１２日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／３２８８０号（１９９７年９月１２日公開）、欧州特許出願第ＥＰ６８２０２７号（１９９５年１１月１５日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／０２２６６号（１９９７年１月２３日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／２７１９９号（１９９７年７月３１日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／９７７２６号（１９９８年２月２６日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／３４８９５号（１９９７年９月２５日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９６／３１５１０号（１９９６年１０月１０日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／１４４４９号（１９９８年４月９日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／１４４５０号（１９９８年４月９日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／１４４５１号（１９９８年４月９日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９５／０９８４７号（１９９５年４月１３日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９７／１９０６５号（１９９７年５月２９日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９８／１７６６２号（１９９８年４月３０日公開）、米国特許第５，７８９，４２７号（１９９８年８月４日発行）、米国特許第５，６５０，４１５号（１９９７年７月２２日発行）、米国特許第５，６５６，６４３（１９９７年８月１２日発行）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／３５１４６号（１９９９年７月１５日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／３５１３２号（１９９９年７月１５日公開）、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９９／０７７０１号（１９９９年２月１８日公開）、及び、ＰＣＴ国際公開第ＷＯ９２／２０６４２号（１９９２年１１月２６日公開）。低分子ＥＧＦＲ阻害剤のさらなる非限定的な例としては、Ｔｒａｘｌｅｒ，Ｐ．，１９９８，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ ８（１２）：１５９９－１６２５に記載されているＥＧＦＲ阻害剤のいずれかが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤はＥＲＢＢ阻害剤である。ヒトにおいて、ＥＲＢＢファミリーは、ＨＥＲ１（ＥＧＦＲ、ＥＲＢＢ１）、ＨＥＲ２（ＮＥＵ、ＥＲＢＢ２）、ＨＥＲ３（ＥＲＢＢ３）、及びＨＥＲ（ＥＲＢＢ４）を含有する。
抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤には、その天然リガンドによるＥＧＦＲ活性化を部分的または完全に遮断することができる任意の抗ＥＧＦＲ抗体または抗体断片が挙げられる。抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤の非限定例としては、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ，Ｈ．，ｅｔ ａｌ，１９９３，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ６７：２４７－２５３；Ｔｅｒａｍｏｔｏ，Ｔ．，ｅｔ ａｌ，１９９６，Ｃａｎｃｅｒ ７７：６３９－６４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ，１９９５，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１：１３１１－１３１８；Ｈｕａｎｇ，Ｓ．Ｍ．，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５－４０；及びＹａｎｇ，Ｘ．，ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．５９：１２３６－１２４３に記載されているものが挙げられる。したがって、ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｍａｂ Ｅ７．６．３（上記Ｙａｎｇ，１９９９）、もしくはＭａｂ Ｃ２２５（ＡＴＣＣ受託番号ＨＢ－８５０８）、またはそれらの結合特異性を有する抗体もしくは抗体断片であり得る。
ＭＥＫ阻害剤としては、コビメチニブ、トラメチニブ、及びビニメチニブが挙げられるが、これらに限定されない。
ＰＩ３Ｋ阻害剤としては、ワートマニン、ＷＯ０６／０４４４５３に記載されている、１７－ヒドロキシワートマニン類似体、４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ピクチリシブまたはＧＤＣ ０９４１としても既知であり、ＰＣＴ公開第ＷＯ０９／０３６０８２号及び同第ＷＯ０９／０５５７３０号に記載されている）、２－メチル－２－［４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ ２３５またはＮＶＰ－ＢＥＺ ２３５としても既知であり、ＰＣＴ公開第ＷＯ０６／１２２８０６号に記載されている）、（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリンジン（ａｍｉｎｏｐｙｒｉｎｄｄｉｎ）－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリイトジン（ｐｙｒｉｉＴｄｄｉｎ）－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＰＣＴ公開第ＷＯ２００８／０７０７４０号に記載されている）、ＬＹ２９４００２（２－（４－モルホリニル）－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン、Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩ １０３塩酸塩（３－［４－（４－モルホリニルピリド－［３’，２’：４，５］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェノール塩酸塩、Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ ７５（Ｎ’－［（１Ｅ）－（６－ブロモインダゾ［ｌ，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチレン］－Ｎ，２－ジメチル－５－ニトロベンゼンスルホノ－ヒドラジド塩酸塩、Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ ９０（Ｎ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）－ニコチンアミド、Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＧＤＣ－０９４１ビスメシレート（２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－（４－メタンスルホニル－ピペラジン－１－イルメチル）－４－モルホリン－４－イル－チエノ［３，２－ｄ］ピリミジンビスメシレート、Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＡＳ－２５２４２４（５－［１－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メタ－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン、Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、及び、ＴＧＸ－２２１（７－メチル－２－（４－モルホリニル）－９－［１－（フェニルアミノ）エチル］－４Ｈ－ピリド－［１，２－ａ］ピリニジン－４－オン、Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＸＬ－７６５、及びＸＬ－１４７が挙げられるが、これらに限定されない。他のＰＩ３Ｋ阻害剤には、デメトキシビリジン、ペリホシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ－８６６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＩＰＩ－１４５、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧＩ ００－１１５、ＣＡＬ２６３、ＰＩ－１０３、ＧＮＥ－４７７、ＣＵＤＣ－９０７、及びＡＥＺＳ－１３６が挙げられる。
ＡＫＴ阻害剤としては、Ａｋｔ－１－１（Ａｋｔ１を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８５（Ｐｔ．２），３９９－４０８）；Ａｋｔ－１－１，２（Ａｋ１及び２を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．（２００５）Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．，３８５（Ｐｔ．２），３９９－４０８）；ＡＰＩ－５９ＣＪ－Ｏｍｅ（例えば、Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ９１，１８０８－１２）；１－Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル化合物（例えば、ＷＯ０５０１１７００）；インドール－３－カルビノール及びその誘導体（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号；Ｓａｒｋａｒ及びＬｉ（２００４）Ｊ Ｎｕｔｒ．１３４（１２ Ｓｕｐｐｌ），３４９３Ｓ－３４９８Ｓ）；ペリホシン（例えば、Ａｋｔ膜局在化に干渉する；Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１０（１５），５２４２－５２，２００４）；ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体（例えば、Ｇｉｌｌｓ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ（２００４）Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ １３，７８７－９７）；及び、トリシリビン（ＴＣＮまたはＡＰＩ－２またはＮＣＩ識別因子：ＮＳＣ １５４０２０；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．（２００４）Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．６４，４３９４－９）が挙げられるが、これらに限定されない。
ＴＯＲ阻害剤としては、阻害剤（ＡＰ－２３５７３、ＣＣＩ－７７９、エベロリムス、ＲＡＤ－００１、ラパマイシン、テムシロリムスを含む。）、ＡＴＰ競合性ＴＯＲＣ１／ＴＯＲＣ２阻害剤（ＰＩ－１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０、及びＴｏｒｉｎ１を含む。）が挙げられるが、これらに限定されない。ＦＫＢＰ１２エンハンサー、ラパマイシン、及びこれらの誘導体における他のＴＯＲ阻害剤としては、ＣＣＩ－７７９（テムシロリムス）、ＲＡＤ００１（エベロリムス；ＷＯ ９４０９０１０）、及びＡＰ２３５７３；ラパログ（例えば、ＷＯ９８／０２４４１及びＷＯ０１／１４３８７に開示されているもの、例えば、ＡＰ２３５７３、ＡＰ２３４６４、またはＡＰ２３８４１）；４０－（２－ヒドロキシエチル）ラパマイシン、４０－［３－ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］－ラパマイシン（ＣＣ１７７９とも呼ばれる）、４０－エピ（テトラゾリト）－ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも呼ばれる）、３２－デオキソラパマイシン、１６－ペンチニルオキシ－３２（Ｓ）－ジヒドロラパマイシン、及び、ＷＯ０５００５４３４に開示されている他の誘導体；米国特許第５，２５８，３８９号、ＷＯ９４／０９０１０１、ＷＯ９２／０５１７９、米国特許第５，１１８，６７７号、米国特許第５，１１８，６７８号、米国特許第５，１００，８８３号、米国特許第５，１５１，４１３号、米国特許第５，１２０，８４２号、ＷＯ９３／１１１１３０、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９４／０２４８５、ＷＯ９５／１４０２３、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９５／１６６９１、ＷＯ９６／４１８０７、ＷＯ９６／４１８０７、及び米国特許第５，２５６，７９０号に開示されている誘導体；リン含有ラパマイシン誘導体（例えば、ＷＯ０５０１６２５２）、４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン誘導体（例えば、ＷＯ２００５／０５６０１４）が挙げられる。
併用可能な任意のＢＲＡＦ阻害剤としては、例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、及びエンコラフェニブが挙げられる。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＡＬＫ阻害剤である。ＡＬＫ阻害剤の非限定的な例としては、セリチニブ、ＴＡＥ－６８４（ＮＶＰ－ＴＡＥ６９４）、ＰＦ０２３４１０６６（クリゾチニブまたは１０６６）、アレクチニブ、ブリガチニブ、エヌトレクチニブ、エンサルチニブ（Ｘ－３９６）、ロルラチニブ、ＡＳＰ３０２６、ＣＥＰ－３７４４０、４ＳＣ－２０３、ＴＬ－３９８、ＰＬＢ１００３、ＴＳＲ－０１１、ＣＴ－７０７、ＴＰＸ－０００５、及びＡＰ２６１１３が挙げられる。ＡＬＫキナーゼ阻害剤の追加の例は、ＷＯ０５０１６８９４の実施例３～３９に記載されている。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）／増殖因子受容体の下流のメンバーの阻害剤（例えば、ＳＨＰ２、ＳＯＳ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、またはｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ｍＴＯＲＣ１阻害剤またはｍＴＯＲＣ２阻害剤）である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、さらなるＲａｓ阻害剤、またはＲａｓワクチン、またはＲａｓの発がん活性を直接的もしくは間接的に低下させるように設計された別の治療モダリティである。いくつかの実施形態では、治療剤は汎ＲＴＫ阻害剤、例えばアファチニブであり得る。
ＭＣｌ－１阻害剤には、ＡＭＧ－１７６、ＭＩＫ６６５、及びＳ６３８４５が挙げられるが、これらに限定されない。骨髄性細胞白血病－１（ＭＣＬ－１）タンパク質は、Ｂ細胞リンパ腫－２（ＢＣＬ－２）タンパク質ファミリーの主要な抗アポトーシスメンバーの１つである。ＭＣＬ－１の過剰発現は、腫瘍の進行、ならびに従来の化学療法に対してだけでなく、ＡＢＴ－２６３などのＢＣＬ－２阻害剤を含む標的治療薬に対する耐性と密接に関連している。
プロテアソーム阻害剤としては、Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）、Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）、及びオプロゾミブが挙げられるが、これらに限定されない。
免疫療法としては、抗ＰＤ－１剤、抗ＰＤ－Ｌ１剤、抗ＣＴＬＡ－４剤、抗ＬＡＧ１剤、及び抗ＯＸ４０剤が挙げられるが、これらに限定されない。
モノクローナル抗体としては、Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標）（ダラツムマブ）、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標）（トラスツズマブ）、Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標）（ベバシズマブ）、Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）（リツキシマブ）、Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標）（ラニビズマブ）、及びＥｙｌｅａ（登録商標）（アフリベルセプト）が挙げられるが、これらに限定されない。
免疫調節剤（ＩＭｉＤ）は、イミド基を含有する免疫調節薬物（免疫応答を調整する薬物）のクラスである。ＩＭｉＤクラスには、サリドマイド及びその類似体（レナリドマイド、ポマリドマイド、及びアプレミラスト）が含まれる。
治療剤は、Ｔ細胞チェックポイント阻害剤であり得る。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、阻害性抗体（例えば、モノクローナル抗体などの単一特異性抗体）である。抗体は、例えば、ヒト化または完全ヒト抗体であり得る。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、融合タンパク質、例えば、Ｆｃ受容体融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質と相互作用する抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体または融合タンパク質）の阻害剤（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ１の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体または小分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－Ｌ２（例えば、ＰＤ－Ｌ２／Ｉｇ融合タンパク質）の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体またはＦｃ融合もしくは小分子阻害剤）である。例示的な抗ＰＤ－１抗体、及び、それらの使用方法は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ，Ｂｌｏｏｄ １１０（１）：１８６－１９２（２００７），Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１３（６）：１７５７－１７６１（２００７）、及び、Ｋｏｒｍａｎ ｅｔ ａｌ，国際出願第ＰＣＴ／ＪＰ２００６／３０９６０６号（公開番号第ＷＯ２００６／１２１１６８Ａ１号）により記載されており、これらそれぞれは、本明細書に参照により明示的に組み込まれ、Ｙｅｒｖｏｙ（商標）（イピリムマブ）またはトレメリムマブ（ＣＴＬＡ－４に対する）、ガリクシマブ（Ｂ７．１に対する）、ＢＭＳ－９３６５５８（ＰＤ－１に対する）、ＭＫ－３４７５（ＰＤ－１に対する）（ペムブロリズマブ）、ＡＭＰ２２４（Ｂ７ＤＣに対する）、ＢＭＳ－９３６５５９（Ｂ７－Ｈ１に対する）、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（Ｂ７－Ｈ１に対する）、ＭＥＤＩ－５７０（ＩＣＯＳに対する）、ＡＭＧ５５７（Ｂ７Ｈ２に対する）、ＭＧＡ２７１（Ｂ７Ｈ３に対する）、ＩＭＰ３２１（ＬＡＧ－３に対する）、ＢＭＳ－６６３５１３（ＣＤ１３７に対する）、ＰＦ－０５０８２５６６（ＣＤ１３７に対する）、ＣＤＸ－１１２７（ＣＤ２７に対する）、抗ＯＸ４０（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）、ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ（ＯＸ４０Ｌに対する）、アタシセプト（ＴＡＣＩに対する）、ＣＰ－８７０８９３（ＣＤ４０に対する）、ルカツムマブ（ＣＤ４０に対する）、ダセツズマブ（ＣＤ４０に対する）、ムロモナブ－ＣＤ３（ＣＤ３に対する）、イピリムマブ（ＣＴＬＡ－４に対する）が挙げられる。免疫療法としては、遺伝子組み換えされたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）及び二重特異性抗体（例えば、ＢｉＴＥ）もまた挙げられる。
ＧＩＴＲアゴニストには、ＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価の抗ＧＩＴＲ抗体）、例えば、米国特許第６１１１０９０号、欧州特許第０９０５０５Ｂ１号、米国特許第８，５８６，０２３号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１０／００３１１８及び同第２０１１／０９０７５４号に記載されている、ＧＩＴＲ融合タンパク質、または、例えば、米国特許第７，０２５，９６２号、欧州特許第１９４７１８３Ｂ１号、米国特許第７，８１２，１３５号、米国特許第８，３８８，９６７号、米国特許第８，５９１，８８６号、欧州特許第ＥＰ１８６６３３９号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１１／０２８６８３号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１３／０３９９５４号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／００７１９０号、ＰＣＴ公開第ＷＯ ２００７／１３３８２２号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００５／０５５８０８号、ＰＣＴ公開第ＷＯ９９／４０１９６号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００１／０３７２０号、ＰＣＴ公開第ＷＯ９９／２０７５８号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２００６／０８３２８９号、ＰＣＴ公開第２００５／１１５４５１号、米国特許第７，６１８，６３２号、及びＰＣＴ公開第ＷＯ２０１１／０５１７２６号に記載されている、抗ＧＩＴＲ抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＳＨＰ２阻害剤である。ＳＨＰ２は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼであり、増殖、分化、細胞周期の維持、及び移動などの複数の細胞機能に寄与する。ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃ相同性２ドメイン（Ｎ－ＳＨ２及びＣ－ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、及びＣ末端テールを有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在及び機能調節を制御する。この分子は、Ｎ－ＳＨ２ドメイン及びＰＴＰドメインの両方からの残基に関与する結合ネットワークによって安定化された、不活性な自己阻害型コンフォメーションで存在する。例えば、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）を介して作用するサイトカインまたは増殖因子による刺激は、触媒部位の曝露につながり、ＳＨＰ２の酵素的活性化をもたらす。
ＳＨＰ２は、ＲＡＳマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ、またはホスホイノシトール３－キナーゼ－ＡＫＴ経路を介したシグナル伝達に関与する。ＰＴＰＮ１１遺伝子の変異及びその後のＳＨＰ２の変異は、ヌーナン症候群及びレオパード症候群などのいくつかのヒト発達疾患、ならびに若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、ならびに乳癌、肺癌、及び結腸癌などのヒトのがんにおいて特定されている。これらの変異のいくつかは、ＳＨＰ２の自己阻害型コンフォメーションを不安定化し、ＳＨＰ２の自己活性化または強化された増殖因子駆動活性化を促進する。したがって、ＳＨＰ２は、がんを含む様々な疾患の治療のための新規療法の開発にとって非常に魅力的な標的である。ＲＡＳ経路阻害剤（例えば、ＭＥＫ阻害剤）と組み合わせたＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＲＭＣ－４５５０またはＳＨＰ０９９）は、インビトロで複数のがん細胞株（例えば、膵臓癌、肺癌、卵巣癌、及び乳癌）の増殖を阻害することが示されている。したがって、ＳＨＰ２阻害剤及びＲＡＳ経路阻害剤を併用する併用療法は、広範囲の悪性腫瘍における腫瘍抵抗性を予防するための一般的な戦略となり得る。
当該技術分野では周知であるこのようなＳＨＰ２阻害剤の非限定的な例としては、以下の刊行物に見られるもの：Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２００６，７０，５６２；Ｓａｒｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６２，１７９３；Ｘｉｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１７，６０，１１３７３４；及びＩｇｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｏｎｃｏｔａｒｇｅｔ，２０１７，８，１１３７３４；ならびに、本明細書に参照により援用するところの特許出願ＷＯ２０２２０６３１９０、ＷＯ２０２２０４３６８５、ＷＯ２０２２０４２３３１、ＷＯ２０２２０３３４３０、ＷＯ２０２２０３３４３０、ＷＯ２０２２０１７４４４、ＷＯ２０２２００７８６９、ＷＯ２０２１２５９０７７、ＷＯ２０２１２４９４４９、ＷＯ２０２１２４９０５７、ＷＯ２０２１２４４６５９、ＷＯ２０２１２１８７５５、ＷＯ２０２１２８１７５２、ＷＯ２０２１１９７５４２、ＷＯ２０２１１７６０７２、ＷＯ２０２１１４９８１７、ＷＯ２０２１１４８０１０、ＷＯ２０２１１４７８７９、ＷＯ２０２１１４３８２３、ＷＯ２０２１１４３７０１、ＷＯ２０２１１４３６８０、ＷＯ２０２１１２１３９７、ＷＯ２０２１１１９５２５、ＷＯ２０２１１１５２８６、ＷＯ２０２１１１０７９６、ＷＯ２０２１０８８９４５、ＷＯ２０２１０７３４３９、ＷＯ２０２１０６１７０６、ＷＯ２０２１０６１５１５、ＷＯ２０２１０４３０７７、ＷＯ２０２１０３３１５３、ＷＯ２０２１０２８３６２、ＷＯ２０２１０３３１５３、ＷＯ２０２１０２８３６２、ＷＯ２０２１０１８２８７、ＷＯ２０２０２５９６７９、ＷＯ２０２０２４９０７９、ＷＯ２０２０２１０３８４、ＷＯ２０２０２０１９９１、ＷＯ２０２０１８１２８３、ＷＯ２０２０１７７６５３、ＷＯ２０２０１６５７３４、ＷＯ２０２０１６５７３３、ＷＯ２０２０１６５７３２、ＷＯ２０２０１５６２４３、ＷＯ２０２０１５６２４２、ＷＯ２０２０１０８５９０、ＷＯ２０２０１０４６３５、ＷＯ２０２００９４１０４、ＷＯ２０２００９４０１８、ＷＯ２０２００８１８４８、ＷＯ２０２００７３９４９、ＷＯ２０２００７３９４５、ＷＯ２０２００７２６５６、ＷＯ２０２００６５４５３、ＷＯ２０２００６５４５２、ＷＯ２０２００６３７６０、ＷＯ２０２００６１１０３、ＷＯ２０２００６１１０１、ＷＯ２０２００３３８２８、ＷＯ２０２００３３２８６、ＷＯ２０２００２２３２３、ＷＯ２０１９２３３８１０、ＷＯ２０１９２１３３１８、ＷＯ２０１９１８３３６７、ＷＯ２０１９１８３３６４、ＷＯ２０１９１８２９６０、ＷＯ２０１９１６７０００、ＷＯ２０１９１６５０７３、ＷＯ２０１９１５８０１９、ＷＯ２０１９１５２４５４、ＷＯ２０１９０５１４６９、ＷＯ２０１９０５１０８４、ＷＯ２０１８２１８１３３、ＷＯ２０１８１７２９８４、ＷＯ２０１８１６０７３１、ＷＯ２０１８１３６２６５、ＷＯ２０１８１３６２６４、ＷＯ２０１８１３０９２８、ＷＯ２０１８１２９４０２、ＷＯ２０１８０８１０９１、ＷＯ２０１８０５７８８４、ＷＯ２０１８０１３５９７、ＷＯ２０１７２１６７０６、ＷＯ２０１７２１１３０３、ＷＯ２０１７２１０１３４、ＷＯ２０１７１５６３９７、ＷＯ２０１７１００２７９、ＷＯ２０１７０７９７２３、ＷＯ２０１７０７８４９９、ＷＯ２０１６２０３４０６、ＷＯ２０１６２０３４０５、ＷＯ２０１６２０３４０４、ＷＯ２０１６１９６５９１、ＷＯ２０１６１９１３２８、ＷＯ２０１５１０７４９５、ＷＯ２０１５１０７４９４、ＷＯ２０１５１０７４９３、ＷＯ２０１４１７６４８８、ＷＯ２０１４１１３５８４、ＵＳ２０２１００８５６７７、ＵＳ１０８５８３５９、ＵＳ１０９３４３０２、ＵＳ１０９５４２４３、ＵＳ１０９８８４６６、ＵＳ１１００１５６１、ＵＳ１１０３３５４７、ＵＳ１１０３４７０５、ＵＳ１１０４４６７５、ＣＮ１１４２１３４１７、ＣＮ１１４１６３４５７、ＣＮ１１３８９６７１０、ＣＮ１１３２４８５２１、ＣＮ１１３２４８４４９、ＣＮ１１３１３５９２４、ＣＮ１１３０２４５０８、ＣＮ１１２９２０１３１、ＣＮ１１２８２３７９６、ＣＮ１１２４０２３８５、ＣＮ１１１８４８５９９、ＣＮ１１１７０４６１１、ＣＮ１１１２６５５２９、及びＣＮ１０８１１３８４８、またはそれらの薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体が挙げられる。
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、活性部位に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、混合型の不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、アロステリック部位、例えば、非共有結合アロステリック阻害剤に結合する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ホスファターゼの活性部位の外側にあるシステイン残基（Ｃ３３３）を標的とする阻害剤などの共有結合ＳＨＰ２阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、不可逆的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＳＨＰ０９９である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＴＮＯ１５５である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４５５０である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４６３０である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＪＡＢ－３０６８またはＪＡＢ－３３１２である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＬＹ－１９７１、ＥＲＡＳ－６０１、ＳＨ３８０９、ＰＦ－０７２８４８９２、またはＢＢＰ－３９８である。
ＳＯＳ１阻害剤は、例えば、ＢＩ－１７０１９６３、ＳＤＲ５、ＢＡＹ－２９３、ＭＲＴＸ０９０２、またはＲＭＣ－５８４５であり得る。
いくつかの実施形態では、さらなる治療剤は、ＨＥＲ２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、ｍＴＯＲ阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、またはＰＤ－Ｌ１阻害剤からなる群から選択される。例えば、Ｈａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ，ＤＯＩ：１０．１１５８／２１５９－８２９０（Ｏｃｔｏｂｅｒ ２８，２０１９）、及びＣａｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，５７５：２１７（２０１９）を参照されたい。いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、ＥＧＦＲ阻害剤、第２のＲａｓ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、及びＣＤＫ４／６阻害剤、ＨＥＲ２阻害剤、またはこれらの組み合わせからなる群から選択される いくつかの実施形態では、追加の治療剤は、第２のＲａｓ阻害剤及びＰＤ－Ｌ１阻害剤（即ち、トリプレット療法）である。
本明細書に記載の化合物は、治療される状態に応じて、本明細書に開示される薬剤または他の好適な薬剤と組み合わせて使用することができる。したがって、いくつかの実施形態では、本開示の１つ以上の化合物は、上述するような他の剤と同時投与される。併用療法で使用される場合、本明細書に記載の化合物は、第２の薬剤と同時にまたは別個に投与される。この組み合わせての投与は、同じ剤形での２つの薬剤の同時投与、別個の剤形での同時投与、及び別個の投与を含み得る。即ち、本明細書に記載の化合物及び上述した剤のいずれかは、同じ剤形に一緒に製剤化され、同時に投与することができる。あるいは、本開示の化合物、及び上述する剤のいずれかは、同時に投与することができ、両方の薬剤は、別個の製剤で存在する。別の代替法では、本開示の化合物を投与し、その直後に、上述する剤のいずれかを投与することができ、その逆も可能である。別個の投与プロトコルのいくつかの実施形態では、本開示の化合物、及び上述する剤のいずれかは、数分間隔、または数時間間隔、または数日間隔で投与される。
本発明の一態様は、別個に投与され得る医薬的に活性な化合物の組み合わせを用いた疾患／病状の治療を企図するため、本発明は、キットの形態で別個の医薬組成物を組み合わせることにさらに関する。キットは、２つの個別の医薬組成物、即ち、本発明の化合物、及び第２の薬学的化合物を含む。キットは、分割されたボトルまたは分割されたホイルパケットなどの別個の組成物を収容するための容器を含む。容器の追加の例には、注射器、箱、及び袋が挙げられる。いくつかの実施形態では、キットは、個別の構成要素を使用するための指示を含む。キットの形態は、別個の成分が好ましくは異なる剤形（例えば、経口及び非経口）で投与される場合、異なる投薬間隔で投与される場合、または組み合わせの個々の成分の滴定が処方医療従事者によって所望される場合に、特に有利である。
その上、先行技術範囲内の本発明の任意の実施形態が、請求項のうちのいずれか１つ以上から明らかに除外され得ることが理解されるべきである。このような実施形態は、当業者に既知であると見なされるので、除外が明らかに本明細書に記載されていない場合でも除外され得る。本発明の組成物のいずれの実施形態も、先行技術の存在に関連するかどうかに関わらず、あらゆる理由により、いずれか１つ以上の請求項から除外することができる。
以下の実施例は、代表的な数の化合物、またはその薬学的に許容される塩の合成及び使用を示すことを目的としている。したがって、実施例は本発明を説明することを目的とし、限定することを目的とするものではない。具体的に例示されない追加の化合物は、本明細書に記載の方法と組み合わせて従来の方法を使用して合成することができる。
略記：
Ａｃ アセチル
ＢｎＮＣＳ ベンジルイソチオシアネート
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル
Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル
ＣｂｚＯＳｕ ベンジル（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）カーボネート
ＣＯＭＵ （１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）－ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスフェート
ＤＢＵ １，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ Ｎ，Ｎ－ジメチルアミン－４－ピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチル－カルボジイミド
Ｅｔ エチル
ＨＡＴＵ Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ－［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスフェートＮ－オキシド
ＨＯＢｔ １－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＫＨＭＤＳ カリウムビス（トリメチルシリル）アミド
ｍ－ＣＰＢＡ メタ－クロロペルオキシ安息香酸
Ｍｅ メチル
ＭｓＣｌ 塩化メシル
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル
ＮＣＳ Ｎ－クロロスクシンイミド
ＮＭＭ Ｎ－メチルモルホリン
ｎ－ＰｒＮＣＳ １－プロピルイソチオシアネート
Ｐｄ２（ｄｂａ）３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）
Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ［１，１－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ ジクロロパラジウム（ＩＩ）
Ｐｈ２ＮＴｆ Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）
Ｐｒ プロピル
ＲｕＰｈｏｓ ジシクロヘキシル（２’，６’－ジイソプロポキシ－［１，１’－ビフェニル］－２－イル）ホスファン
Ｔ３Ｐ プロパンホスホン酸無水物
ＴＢＡＦ テトラブチルアンモニウムフルオリド
ＴＢＤＰＳＣｌ ｔｅｒｔ－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン
Ｔｆ トリフレート
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
Ｔｒｔ トリチル
ＴｓＯＨ トルエンスルホン酸
中間体の合成
中間体Ａ－１：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
工程１：（Ｅ）－Ｎ－（シクロプロピルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４．０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）及びＣｕＳＯ４（１５．８０ｇ、９９．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００．０ｍＬ）中の懸濁液に、シクロプロパンカルバルデヒド（４．６３ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩撹拌した後、濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄して（３×１００ｍＬ）、濾液を減圧下で濃縮して所望の生成物を得た（３．５ｇ、収率６１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１５ＮＯＳに対する計算値：１７４．１０；実測値：１７４．１．
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチルブロモアセテート（４８１．９１ｍｇ、２．８８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２．９０ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を－７８℃で２時間撹拌した後、（Ｅ）－Ｎ－（シクロプロピルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２５０．０ｍｇ、１．４４３ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を－７８℃で２時間撹拌した後、０℃でＨ２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（２５０ｍｇ、収率６７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ３Ｓに対する計算値：２６０．１３；実測値：２６０．１．
工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．９２８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２１．３４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して所望の生成物を得た（４００ｍｇ、収率９０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ３Ｓに対する計算値：２３２．１０；実測値：２３２．０。
中間体Ａ－２．（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
工程１：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（シクロプロピルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
室温で、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルバルデヒド（１．１６ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＣｕＳＯ４（３．９５ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄して、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（１．４ｇ、収率９８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１５ＮＯＳに対する計算値：１７４．１０；実測値１７４．１．
工程２：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（２３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）溶液に、エチルブロモアセテート（３．８３ｇ、２２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－７０℃まで温め、１時間撹拌した。次に、反応混合物に（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（シクロプロピルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．０ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで温めＨ２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（１．８ｇ、収率６１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ３Ｓに対する計算値：３０６．１４；実測値２６０．１３．
工程３：（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（９００．０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２１８．４ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して所望の粗生成物を得た（４００ｍｇ、収率３０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ３Ｓに対する計算値：２３２．１０；実測値：２３２．１。
中間体Ａ－３：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
工程１：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（シクロプロピルメチレン）－４－メチルベンゼンスルフィンアミドの合成
シクロプロパンカルバルデヒド（６ｇ、８５．６０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－４－メチルベンゼンスルフィンアミド（１３．２９ｇ、８５．６０ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（３９．０５ｇ、１７１．２１ｍｍｏｌ）をＮ２下、室温で加えた。混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を０～１５℃でブライン／Ｈ２Ｏ（１：１、６００ｍＬ）に注いだ。混合物をＣｅｌｉｔｅのパッドに通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（６×２００ｍＬ）で洗浄した。合わせた濾液をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して生成物を固体として得た（１４．６ｇ、収率８２％）。
工程２：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－１－（（Ｒ）－ｐ－トリルスルフィニル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
２－ブロモ酢酸エチル（２３．５２ｇ、１４０．８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７００ｍＬ）溶液に、Ｎ２下、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１４０．８６ｍＬ）を－７０℃で１０分間かけて加えた。混合物を－７０℃で２０分間撹拌した。（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（シクロプロピルメチレン）－４－メチルベンゼンスルフィンアミド（１４．６ｇ、７０．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液を反応溶液に－７０℃で１０分間かけて加えた。次いで、混合物をＮ２下、－７０℃で１時間２０分間撹拌した。反応混合物を冷Ｈ２Ｏ（１．２Ｌ）に注ぎ、室温で５分間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して残渣を得た。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して生成物を油状物として得た（１１ｇ、収率５３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２０ＮＯ３Ｓに対する計算値：２９４．１１；実測値：２９４．１。
工程３：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－１－［（Ｒ）－ｐ－トリルスルフィニル］アジリジン－２－カルボキシレート（６ｇ、２０．４５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（３００ｍＬ）に溶解した。ＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、１３．６３ｍＬ）を、Ｎ２下、－６５℃で４０分間かけて滴加した。反応混合物を５分撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（９０ｍＬ）を－６５℃で滴加した。冷却浴を外し、反応混合物を室温まで昇温させた。ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）を加え、有機層を分離し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して生成物を油状物として得た。
中間体Ａ－４：リチウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－１－（（Ｒ）－ｐ－トリルスルフィニル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－１－（（Ｒ）－ｐ－トリルスルフィニル）アジリジン－２－カルボキシレート（３８０ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１．２ｍＬ）及びＥｔＯＨ（１．２ｍＬ）の溶液に、０℃でＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６３．０６ｍｇ、３．８９ｍｍｏｌ）を加え、次いで混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を加え、反応混合物を直接凍結乾燥して生成物（４３０ｍｇ、粗製）を固体として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１６ＮＯ３Ｓに対する計算値：２６６．０８；実測値：２６６．１。
中間体Ａ－５：（２Ｒ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－１－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
工程１：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－１－メチルアジリジン－２－カルボキシレート
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（８ｍＬ）溶液に、メチルボロン酸（４６２．８５ｍｇ、７．７３ｍｍｏｌ）、２，２’－ビピリジン（４０２．５４ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（４６８．１４ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、及びＮａ２ＣＯ３（８１９．５４ｍｇ、７．７３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を４５℃で４０時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して生成物を油状物として得た（２３０ｇ、収率５３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１６ＮＯ２に対する計算値：１７０．１；実測値：１７０．１。
工程２：（２Ｒ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－１－メチルアジリジン－２－カルボン酸
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－１－メチルアジリジン－２－カルボキシレート（２３０ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１４．０７ｍｇ、２．７２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。０℃で０．５Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを約８に調整し、溶液を直接凍結乾燥して生成物（２３０ｍｇ、粗製）を固体として得た。
中間体Ａ－６：（Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
工程１：ベンジル（２Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレートの合成
（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｄ－アラニン（５ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ）及び（ジメトキシメチル）ベンゼン（３．７５ｇ、２４．６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３５ｍＬ）中の混合物に、ＳＯＣｌ２（２．９３ｇ、２４．６４ｍｍｏｌ）を０℃で一度に加えた。混合物を１０分間撹拌した後、ＺｎＣｌ２（３．３６ｇ、２４．６４ｍｍｏｌ）を溶液に加えた。次に、混合物を０℃で４時間撹拌した。反応混合物を冷Ｈ２Ｏを滴加してクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ５に調整した後、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して生成物を油状物として得た（３．１９ｇ、収率４６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１８ＮＯ４に対する計算値：３１１．１４；実測値：３１２．１。
工程２：ベンジル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ヨードメチル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレートの合成
ＴＨＦ（５０ｍＬ）、ＨＭＰＡ（８．５０ｇ、４７．４４ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｎ２下、室温でＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１０．５５ｍＬ）を加えた。溶液を－７０℃まで冷却し、ベンジル（２Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニル－オキサゾリジン－３－カルボキシレート（３．１９ｇ、１０．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液を滴加した。さらに３０分撹拌した後、ジヨードメタン（８．２３ｇ、３０．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を－７０℃で９０分間撹拌し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を反応混合物に０℃で加え、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して生成物を油状物として得た（３．０３ｇ、収率６６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ１９ＩＮＯ４に対する計算値：４５１．２６；実測値：４５２．０。
工程３：メチル（Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－ヨード－２－メチルプロパノエートの合成
ベンジル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ヨードメチル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニル－オキサゾリジン－３－カルボキシレート（３ｇ、６．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＭｅＯＨ（２２．５ｍＬ）中のＮａＯＭｅ（２．３９ｇ、１３．３０ｍｍｏｌ）をＮ２下、１０分間かけて－４０℃で滴加した。混合物を－４０℃で２時間撹拌した後、室温まで昇温させて３０分間撹拌した。反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）の添加によりクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して生成物を油状物として得た（２．０４ｇ、収率８１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１７ＩＮＯ４に対する計算値：３７７．１８；実測値：３７８．０。
工程４：１－ベンジル２－メチル（Ｓ）－２－メチルアジリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
（Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－ヨード－２－メチルプロパノエート（１ｇ、２．６５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液にＡｇ２Ｏ（１．８４ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を９０℃で３０分間加熱した。反応物を室温に冷却した後、混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。この残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出し、有機層をセライトで濾過し、減圧下で濃縮して、生成物（６３０ｍｇ、粗製）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ ＋ Ｈ］ Ｃ１３Ｈ１６ＮＯ４に対する計算値：２４９．２７；実測値：２５０．１。
工程５：（Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
１－ベンジル２－メチル（Ｓ）－２－メチルアジリジン－１，２－ジカルボキシレート（６３０ｍｇ、２．５３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３．２ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（１５１．６５ｍｇ、３．７９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３．２ｍＬ）溶液を０℃で加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、凍結乾燥して、生成物（６５２．６５ｍｇ、粗製）を固体として得た。
中間体Ａ－７：（Ｒ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
工程１：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレートの合成
（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニン（５ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ）及び（ジメトキシメチル）ベンゼン（３．５１ｍＬ、２３．０７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３６ｍＬ）溶液にＳＯＣｌ２（２．９３ｍＬ、２４．６４ｍｍｏｌ）を０℃で一度に加えた。混合物を１０分間撹拌した後、ＺｎＣｌ２（１．１５ｍＬ、２４．６４ｍｍｏｌ）を加えた。次いで混合物を０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、冷Ｈ２Ｏを滴加してクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ５に調整した後、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して生成物を油状物として得た（３．７ｇ、収率５３％）。
工程２：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（ヨードメチル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレートの合成
ＨＭＰＡ（９．３３ｇ、５２．０５ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１１．５８ｍＬ）のＴＨＦ（５２ｍＬ）中の混合物をＮ２下、室温で撹拌した後、－７０℃に冷却した。ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（３．５ｇ、１１．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を滴加した。３０分間撹拌した後、ジヨードメタン（９．０３ｇ、３３．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を－７０℃で９０分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）を反応混合物に０℃で加え、溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して生成物を油状物として得た（２．３９ｇ、収率４７％）。
工程３：メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－ヨード－２－メチルプロパノエートの合成
ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（ヨードメチル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（２．３９ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＮａＯＭｅ（１．９１ｇ、１０．５９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１９ｍＬ）溶液をＮ２下、－４０℃で１０分間かけて滴加した。混合物を－４０℃で２時間撹拌した後、－２０℃に昇温させ、０．５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えて反応物をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して生成物を油状物として得た（１．３７ｇ、収率６９％）。
工程４：１－ベンジル２－メチル（Ｒ）－２－メチルアジリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
メチル（２Ｓ）－２－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－３－ヨード－２－メチル－プロパノエートノエート（１．３７ｇ、３．６３ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１４ｍＬ）中の混合物にＡｇ２Ｏ（２．５３ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ）を室温で一度に加えた。混合物を９０℃で３０分間撹拌した後、混合物をセライトに通して真空濾過し、濾液を減圧下で濃縮して生成物（７９０ｍｇ、収率８７％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ：（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１６ＮＯ４に対する計算値：２５０．１０；実測値：２５０．１。
工程５：（Ｒ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
１－ベンジル２－メチル（Ｒ）－２－メチルアジリジン－１，２－ジカルボキシレート（７９０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（７．６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７．６ｍＬ）中の混合物にＮａＯＨ（１２６．７７ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）をＮ２下、０℃で一度に加えた。混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応物にＨ２Ｏ（８ｍＬ）を加え、凍結乾燥して（Ｒ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－メチルアジリジン－２－カルボン酸（８５０ｍｇ、粗製、Ｎａ）を白色固体として得た。
中間体Ａ－８：（２Ｒ，３Ｒ）－３－メチルオキシラン－２－カルボン酸の合成
工程１：（２Ｓ，３Ｒ）－２－クロロ－３－ヒドロキシブタン酸の合成
（２Ｓ，３Ｒ）－２－アミノ－３－ヒドロキシ－ブタン酸（２５ｇ、２０９．８７ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（１４８．５０ｇ、１．５５ｍｏｌ）及びＨ２Ｏの混合物に、ＮａＮＯ２（５４．３０ｇ、３１４．８１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて生成物（２７ｇ、粗製）を油状物として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］Ｃ４Ｈ６ＣｌＯ３に対する計算値：１３７．０１；実測値： １３７．０。
工程２：（２Ｒ，３Ｒ）－３－メチルオキシラン－２－カルボン酸の合成
（２Ｓ，３Ｒ）－２－クロロ－３－ヒドロキシ－ブタン酸（２７ｇ、１９４．８８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３００ｍＬ）中の混合物に、ＮａＯＨ（４８．９９ｇ、４２８．７３ｍｍｏｌ）を１０℃で加えた。混合物を１０℃で３時間撹拌した。水層をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。２５％ＨＣｌを加えることによって水層のｐＨを約１～２に調整した後、ＥｔＯＡｃ（４×１００ｍＬ）で抽出した。有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮させて生成物（６ｇ、収率３０％）を油状物として得、これを次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］Ｃ４Ｈ５Ｏ３に対する計算値：１０１．０３；実測値１０１．０。
中間体Ａ－９：リチウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－シクロプロピルオキシラン－２－カルボキシレートの合成
工程１：メチル（Ｅ）－３－シクロプロピルアクリレートの合成
２－（ジメトキシホスホリル）酢酸メチル（３１．１８ｇ、１７１．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）中の混合物に、ＤＢＵ（２６．０６ｇ、１７１．２１ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（９．０７ｇ、２１４．０１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、次いでシクロプロパンカルバルデヒド（１０ｇ、１４２．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して生成物を油状物として得た（９ｇ、収率５０％）。
工程２：メチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－２，３－ジヒドロキシプロパノエートの合成
Ｋ３［Ｆｅ（ＣＮ）６］（２７．４０ｇ、８３．２３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１１．５０ｇ、８３．２３ｍｍｏｌ）、ＭｅＳＯ２ＮＨ２（２．６４ｇ、２７．７４ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（６．９９ｇ、８３．２３ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（２１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１４０ｍＬ）中の混合物を室温で１０分間撹拌した。次いで、Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（４０．８９ｍｇ、１１０．９８μｍｏｌ）及び（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ（２１６．１２ｍｇ、２７７．４４μｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した後、０℃に冷却した。ｔ－ＢｕＯＨ（７０ｍＬ）中のメチル（Ｅ）－３－シクロプロピルアクリレート（３．５ｇ、２７．７４ｍｍｏｌ、１当量）を混合物に加え、室温で１５時間撹拌した。混合物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して生成物を固体として得た（４．２ｇ、収率４７％）。
工程３：メチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエートの合成
メチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－２，３－ジヒドロキシプロパノエート（４ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３．７９ｇ、３７．４６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）中の混合物に、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（６．０９ｇ、２７．４７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を０℃で滴加し、室温で１２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して生成物を油状物として得た（５．８２ｇ、収率６８％）。
工程４：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－シクロプロピルオキシラン－２－カルボキシレートの合成
メチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエート（１ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の混合物にＫ２ＣＯ３（８００．４４ｍｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１５℃で１２時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）中に注ぎ、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して生成物（０．３ｇ、粗製）を油状物として得、これを次の工程で直接使用した。
工程５：リチウム（２Ｒ，３Ｒ）－３－シクロプロピルオキシラン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－シクロプロピルオキシラン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６１．２０ｍｇ、３．８４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、混合物を直接凍結乾燥して生成物（２００ｍｇ、粗製）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ－Ｈ］Ｃ６Ｈ７Ｏ２に対する計算値：１２７．０；実測値：１２７．０。
中間体Ａ－１０．（２Ｒ，３Ｓ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
工程１：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－フェニルプロパノエートの合成
０℃で、ケイ皮酸エチル（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の、ｔ－ＢｕＯＨ（３５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３５．０ｍＬ）の溶液に、ＡＤ－ミックス－β（１５．８３ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（１．０８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、ＫＨＳＯ４水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×９０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（２．２ｇ、８２％収率）を固体として得た。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロパノエートの合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－フェニルプロパノエート（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３．９７ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２．１１ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（２．８ｇ、６７％収率）を固体として得た。
工程３：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－フェニルプロパノエートの合成
室温で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロパノエート（２．８０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルアジド（１．６３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、１４．１６ｍＬ、１４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（１．２ｇ、６４％収率）を油状物として得た。
工程４：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－フェニルプロパノエート（１．２０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１．６１ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、さらに１６時間、８０℃まで加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×４０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（１６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（６２０ｍｇ、５７％収率）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ２に対する計算値：１９２．１０；実測値１９２．０。
工程５：（２Ｒ，３Ｓ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレート（０．１００ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．７０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１８．８ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．７０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次に、混合物をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過により収集してＭｅＣＮで洗浄し（２×１０ｍＬ）、所望の粗生成物（７０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ９ＮＯ２に対する計算値：１６４．０７；実測値：１６４．０。
中間体Ａ－１１．（２Ｓ，３Ｒ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
工程１：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－３－フェニルプロパノエートの合成
０℃で、ケイ皮酸エチル（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の、ｔ－ＢｕＯＨ（３５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３５．０ｍＬ）の溶液に、ＡＤ－ミックス－α（１５．８３ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（１．０８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、ＫＨＳＯ４水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×８０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（２．２ｇ、８２％収率）を固体として得た。
工程２：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロパノエートの合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－３－フェニルプロパノエート（２．１０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４．１８ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２．２１ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭで抽出し（３×８０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×８０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（３．０ｇ、６８％収率）を固体として得た。
工程３：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－フェニルプロパノエートの合成
室温で、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロパノエート（３．０ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルアジド（１．７５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、１５．１８ｍＬ、１５．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（１．４ｇ、７０％収率）を油状物として得た。
工程４：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－フェニルプロパノエート（１．４０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１．８７ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、さらに１６時間、８０℃まで加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（１６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（７２０ｍｇ、５６％収率）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ２に対する計算値：１９２．１０；実測値１９２．０。
工程５：（２Ｓ，３Ｒ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレート（０．１００ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．７０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１８．８ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（０．７０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次に、混合物をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過により収集してＭｅＣＮで洗浄し（２×１０ｍＬ）、所望の粗生成物（６８ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ９ＮＯ２に対する計算値：１６４．０７；実測値：１６４．０。
中間体Ａ－１２．（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（メトキシカルボニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
工程１：メチル（Ｒ，Ｅ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）アセテートの合成
室温で、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１３．２１ｇ、１０９．０１ｍｍｏｌ）及びメチル２－オキソアセテート（８．０ｇ、９０．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３０ｍＬ）溶液に、ＭｇＳＯ４（５４．６７ｇ、４５４．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３５℃まで加熱して、１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄し（３×５０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望のものを得た（５．８ｇ、収率３３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ１３ＮＯ３Ｓに対する計算値：１９２．０７；実測値１９１．９．
工程２：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２，３－ジカルボキシレートの合成
－７８℃で、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（６１．４０ｍＬ、６１．４０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３００．０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１１．８３ｇ、６０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。次に、反応混合物にメチルメチル（Ｒ，Ｅ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）アセテート（５．８ｇ、３０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－６０℃まで温め、２．５時間撹拌した。反応物を０℃まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１．３４ｇ、収率５％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ５Ｓに対する計算値：３０６．１４；実測値：３０６．２。
工程３：（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（メトキシカルボニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２，３－ジカルボキシレート（３０２．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物（３００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１５ＮＯ５Ｓに対する計算値：２５０．０７；実測値２５０．１。
中間体Ａ－１３．（２Ｓ，３Ｒ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（メトキシカルボニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
工程１：メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）アセテートの合成
室温で、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９．８１ｇ、８０．９４ｍｍｏｌ）及びメチル２－オキソアセテート（５．９４ｇ、６７．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＭｇＳＯ４（４０．６０ｇ、３３７．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３５℃まで加熱して、１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄し（３×５０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望のものを得た（５．６８ｇ、収率４４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ１３ＮＯ３Ｓに対する計算値：１９２．０７；実測値１９１．１。
工程２：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２，３－ジカルボキシレートの合成
－７８℃で、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（５９．４０ｍＬ、５９．４０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３００．０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１１．５９ｇ、５９．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。次に、反応混合物にメチルメチル（Ｓ，Ｅ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）アセテート（５．６８ｇ、２９．７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－６０℃まで温め、２．５時間撹拌した。反応物を０℃まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１．２６ｇ、収率１４％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ５Ｓに対する計算値：３０６．１４；実測値：３０６．１。
工程３：（２Ｓ，３Ｒ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（メトキシカルボニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２，３－ジカルボキシレート（４５７．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物（４５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１５ＮＯ５Ｓに対する計算値：２５０．０７；実測値２５０．１。
中間体Ａ－１４．（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
工程１：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
０℃で、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３．０ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）及びテトラエトキシチタン（１．７ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、アセトアルデヒド（２１８．１ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。懸濁液を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×１００ｍＬ）。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（９％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（３ｇ、８２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ１３ＮＯＳに対する計算値：１４８．０８；実測値１４８．０。
工程２：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（４０．７５ｍＬ、４０．７５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）溶液に、エチルブロモアセテート（６．８０ｇ、４０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。次に、反応混合物に（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３．０ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で、得られた混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１．４ｇ、収率３０％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ３Ｓに対する計算値：２３４．１２；実測値：２３４．１。
工程３：（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６．４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６．４ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５３９．５ｍｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、ＨＣｌ（水溶液）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でｐＨ５まで中和した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（４８９ｍｇ、収率５６％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１５ＮＯ３Ｓに対する計算値：２０６．０９；実測値：２０６．０。
中間体Ａ－１５．（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
工程１：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
０℃で、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５．０ｇ、４１．２５ｍｍｏｌ）とテトラエトキシチタン（１８．８２ｇ、８２．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトアルデヒド（３．６３ｇ、８２．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。懸濁液を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×１００ｍＬ）。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物（３．９ｇ、６４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ１３ＮＯＳに対する計算値：１４８．０８；実測値１４８．２。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（４０．７５ｍＬ、４０．７５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）溶液に、エチルブロモアセテート（６．８０ｇ、４０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。次に、反応混合物に（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３．０ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で、得られた混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（２ｇ、４２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ３Ｓに対する計算値：２３４．１２；実測値２３４．０。
工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３２．９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて４時間撹拌した後、ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（７０ｍｇ、９９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１５ＮＯ３Ｓに対する計算値：２０６．０９；実測値：２０６．０。
中間体Ａ－１６．（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
工程１：（Ｅ）－Ｎ－（シクロプロピルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４．０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）及びＣｕＳＯ４（１５．８０ｇ、９９．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００．０ｍＬ）中の懸濁液に、シクロプロパンカルバルデヒド（４．６３ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を一晩撹拌した後、濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄して（３×１００ｍＬ）、濾液を減圧下で濃縮して所望の生成物を得た（３．５ｇ、収率６１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１５ＮＯＳに対する計算値：１７４．１０；実測値：１７４．１。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチルブロモアセテート（４８１．９１ｍｇ、２．８８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２．９０ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物２時間、－７８℃で撹拌した後、（Ｅ）－Ｎ－（シクロプロピルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２５０．０ｍｇ、１．４４３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を２時間、－７８℃で撹拌した後、０℃で、Ｈ２Ｏによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（２５０ｍｇ、収率６７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ３Ｓに対する計算値：２６０．１３；実測値：２６０．１。
工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．９２８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２１．３４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して所望の生成物を得た（４００ｍｇ、収率９０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ３Ｓに対する計算値：２３２．１０；実測値：２３２．０。
中間体Ａ－１７．（２Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
工程１：エチル（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノエートの合成
エチルブタ－２－イノエート（１０．０ｇ、８９．１８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（８．８０ｍＬ、１１８．５９４ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（１．０５ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（１．２０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（６０．０ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液を１１０℃まで加熱して一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×６０）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４．９ｇ、収率３８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ１２Ｏ３に対する計算値：１４５．０９；実測値１４４．９。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－メトキシブタノエートの合成
エチル（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノエート（５．０ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（３．３０ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）の、ｔ－ＢｕＯＨ（１５０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００．０ｍＬ）の溶液に、ＡＤ－ミックス－β（４８．６３ｇ、６２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０℃まで加熱し、一晩撹拌した。次に、溶液を室温まで冷却して、ＫＨＳＯ４でｐＨ２に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１．２８ｇ、粗製）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ１４Ｏ５に対する計算値：１７９．０９；実測値１７９．０。
工程３：エチル（４Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２－オキシドの合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－メトキシブタノエート（４．１０ｇ、２３．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（５．４７ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃まで加熱して、３時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（４．０ｇ、粗製）。
工程４：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－４－メトキシブタノエートの合成
０℃で、エチル（４Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２－オキシド（４．０ｇ、粗、１７．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（５．８０ｇ、８９．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３５℃まで加熱して一晩撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１．０ｇ、収率２８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ１３Ｎ３Ｏ４に対する計算値：２０４．１０；実測値２０４．０。
工程５：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－４－メトキシブタノエート（１．０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１．２９ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を少量ずつ、３０分にわたり添加した。次に、反応溶液を室温まで温め、３０分間撹拌した。次に、反応混合物を８５℃まで温め、反応が完了するまで撹拌した。次に、反応混合物を減圧下にて濃縮し、分取ＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（４８０ｍｇ、収率６１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ１３ＮＯ３に対する計算値：１６０．１０；実測値１６０．１。
工程６：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（４８０．０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．１ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｔｒｔ－Ｃｌ（１．６８１ｇ、６．０３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。混合物を濃縮した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（７００ｍｇ、粗製）。
工程７：（２Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－１－（トリフェニルメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４１．８１ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。次に、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ）。次に、水層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でｐＨ７まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（６０ｍｇ、収率３２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ２４Ｈ２３ＮＯ３に対する計算値：３７２．１６；実測値３７２．１。
中間体Ａ－１８．（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
工程１：（Ｅ）－Ｎ－（４－メトキシベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
７０℃で、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．５０ｇ）及びアニスアルデヒド（２．８１ｇ）のＴｉ（ＯＥｔ）４（２０．０ｍＬ）溶液を、１時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した後、Ｈ２Ｏに注いだ。混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×５０ｍＬ）。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４ｇ、８１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ２Ｓに対する計算値：２４０．１１；実測値２４０．１．
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチル２－ブロモアセテート（５．６０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ、３４ｍＬ、３３．４７３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、（Ｅ）－Ｎ－（４－メトキシベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を添加した。－７８℃で、得られた混合物をさらに３時間撹拌した。次に、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（２．７ｇ、収率５０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ４Ｓに対する計算値：３２６．１４；実測値：３２６．１。
工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボキシレート（８００．０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０９．４６ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を室温まで温めて４時間撹拌した。次に、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でｐＨ６まで酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（６９０ｍｇ、収率９４％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ４Ｓに対する計算値：２９６．１０；実測値：２９６．２。
中間体Ａ－１９．（２Ｓ，３Ｒ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
工程１：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエートの合成
０℃で、エチルｐ－メトキシシンナメート（５．０ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ）の、ｔＢｕＯＨ（７０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７０．０ｍＬ）の溶液に、ＡＤ－ミックス－α（３３．８０ｇ、４３．３９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（２．３１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、反応物を０℃まで冷却し、ＫＨＳＯ４（水溶液）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×９０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（５．７ｇ、収率８８％）。
工程２：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエートの合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート（３．０ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１７４ｍＬ、１．２４９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２．７６ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈した。混合物をＤＣＭで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（３．８ｇ、収率６８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ９Ｓに対する計算値：４４８．０７；実測値４４８．２。
工程３：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエートの合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエート（１．２０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、５．６４ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＮ３（６４８．７９ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃まで加熱して、１６時間撹拌した。次に、反応物を０℃にて冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（５４０ｍｇ、収率７１％）。
工程４：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート（４４０．０ｍｇ、１．６５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＰＰｈ３（５２２．０６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、８０℃まで加熱して一晩撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、収率５２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ３に対する計算値：２２２．１２；実測値：２２２．１。
工程５：（２Ｓ，３Ｒ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏの溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８６．６ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ７まで中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１８０ｍｇ、収率９８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ３に対する計算値：１９２．０７；実測値：１９２．０。
中間体Ａ－２０．（２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
工程１：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエートの合成
０℃で、エチルｐ－メトキシシンナメート（５．０ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ）の、ｔＢｕＯＨ（７０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７０．０ｍＬ）の溶液に、ＡＤ－ミックス－β（３３．８０ｇ、４３．３９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（２．３１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、反応物を０℃まで冷却し、ＫＨＳＯ４（水溶液）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×９０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（５．７ｇ、収率８８％）。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエートの合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート（５．８０ｇ、２４．１４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１０．１ｍＬ、７２．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５．３４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈した。混合物をＤＣＭで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（７．２ｇ、収率６７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ９Ｓに対する計算値：４２６．０９；実測値４２６．２。
工程３：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエートの合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエート（５．０ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、２３．５ｍＬ、２３．５１ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＮ３（２．７ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃まで加熱して、１６時間撹拌した。次に、反応物を０℃にて冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（２．３ｇ、収率７０％）。
工程４：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート（２．３０ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＰＰｈ３（２．７３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、８０℃まで加熱して一晩撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×１００ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（１．６ｇ、収率７９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ３に対する計算値：２２２．１２；実測値：２２２．１。
工程５：（２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏの溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８６．６ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ７まで中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１８０ｍｇ、収率９８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ３に対する計算値：１９２．０７；実測値：１９２．０。
中間体Ａ－２１．（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
工程１：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－ベンジリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．５０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、チタンエトキシド（９．４１ｇ、４１．２５ｍｍｏｌ）、及びベンズアルデヒド（２．１９ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１時間加熱し、冷却してＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×８０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（４．３ｇ、粗製）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１５ＮＯＳに対する計算値：２１０．１０；実測値２１０．２。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチルブロモアセテート（７９８ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ、４．７８ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－ベンジリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、少量ずつ２０分にわたり添加した。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加することによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×４０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）による精製によって、所望の生成物を得た（４８０ｍｇ、６１％収率）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３Ｓに対する計算値：２９６．１３；実測値２９６．２。
工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（９７．２ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（４．０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した後、１ＭのＨＣｌにより、ｐＨ５まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×４０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の化合物（４５０ｍｇ、粗製）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３Ｓに対する計算値：２６８．１０；実測値２６８．１。
中間体Ａ－２２．（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
工程１：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－ベンジリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．５０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、チタンテトラエトキシド（９．４１ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）、及びベンズアルデヒド（２．１９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１時間加熱し、冷却してＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×９０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（４．２ｇ、粗製）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１５ＮＯＳに対する計算値：２１０．１０；実測値２１０．１。
工程２：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチルブロモアセテート（６．３８ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ、７．１９ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－ベンジリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、少量ずつ２０分にわたり添加した。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加することによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×８０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×６０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）による精製によって、所望の生成物を得た（３．９ｇ、６２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３Ｓに対する計算値：２９６．１３；実測値２９６．２。
工程３：（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（３２．４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１．３ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した後、１ＭのＨＣｌにより、ｐＨ５まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の化合物（２２０ｍｇ、粗製）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３Ｓに対する計算値：２６８．１０；実測値２６８．４。
中間体Ａ－２３．（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
工程１：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－２，３－ジヒドロキシプロパノエートの合成
エチル（Ｅ）－３－シクロプロピルアクリレート（１０．４ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（２７０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２７０ｍＬ）の溶液を、０℃で撹拌した。５分後、ＭｓＮＨ２（６．８ｇ、７１ｍｍｏｌ）及び（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ（１００ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。一晩撹拌した後、飽和Ｎａ２ＳＯ３を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物をＫＨ２ＰＯ４で、ｐＨ６まで酸性化した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（５．５ｇ、４４％収率）。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－２，３－ジヒドロキシプロパノエート（５．４０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１３．０ｍＬ、９３．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（６．５３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を１．５時間撹拌した後、ＤＣＭで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（６．９ｇ、６２％収率）。
工程３：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシプロパノエートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエート（６．９０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（６．２４ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７０．０ｍＬ）との混合物を、５０℃まで加熱した。反応混合物を５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（２．８ｇ、７３％収率）。
工程４：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
トリフェニルホスフィン（１．８４ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物を、０℃で撹拌した。５分後、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシプロパノエート（１．４０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで温めた。反応混合物を８０℃まで加熱し、１時間撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（２３０ｍｇ、４６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１３ＮＯ２に対する計算値：１５６．１０；実測値１５６．２。
工程５：リチウム（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（２３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を３時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１５０ｍｇ、粗製）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ９ＮＯ２に対する計算値：１２８．０７；実測値１２８．２．
中間体Ａ－２４．（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
工程１：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ＰＰｈ３（１．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）との混合物を撹拌した。３０分後、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシプロパノエート（９８０ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃まで加熱した。２時間後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（５００ｍｇ、６５％収率）。
工程２：リチウム（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（４５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（９０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を２時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（３００ｍｇ、粗製）。
中間体Ａ－２５．カリウム（Ｓ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
工程１：ベンジルイソプロピル－Ｌ－セリネートの合成
０℃で、ベンジルＬ－セリネート（３．６５ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．８３ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）、及びアセトン（２．５ｍＬ、３３．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（４．７６ｇ、２２．４３６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。室温で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加することで、反応物をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭで抽出した（３×８０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物（２．７ｇ、収率６１％）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ３に対する計算値：２３８．１４；実測値２３８．２。
工程２：ベンジル（Ｓ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジルイソプロピル－Ｌ－セリネート（２．７０ｇ、１１．３７８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４．７５ｍＬ、３４．１３４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２．５７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０．０ｍＬ）溶液に、ＴｓＣｌ（２．６０ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を滴加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、４時間４０℃で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た（２．３ｇ、９３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２に対する計算値：２２０．１３；実測値２２０．１。
工程３：カリウム（Ｓ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（８００．０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（６．０ｍＬ）及びＴＨＦ（８．０ｍＬ）の溶液に、ＫＯＨ（２４５．６２ｍｇ、４．３７８ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＭＴＢＥで洗浄した（３×８ｍＬ）。水層を凍結乾燥により乾燥させ、所望の生成物を得た（４００ｍｇ、粗製）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ１１ＮＯ２に対する計算値：１３０．０９；実測値１３０．０。
中間体Ａ－２６．カリウム（Ｒ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
工程１：ベンジルイソプロピル－Ｄ－セリネートの合成
０℃で、ベンジルＤ－セリネート（２．１０ｇ、１０．７５７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．０６ｇ、１０．７５７ｍｍｏｌ）、及びアセトン（１．２ｍＬ、１６．１３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２．９６ｇ、１３．９８４ｍｍｏｌ）の溶液を少量ずつ添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た（１．７ｇ、６７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ３に対する計算値：２３８．１４；実測値２３８．０。
工程２：ベンジル（Ｒ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジルイソプロピル－Ｄ－セリネート（１．７５ｇ、７．３７５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．５８ｍＬ、１８．４３７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（９０．０９ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、ＴｓＣｌ（１．６９ｇ、８．８５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を滴加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した後、４時間、４０℃で撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た（１．４ｇ、８７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２に対する計算値：２２０．１３；実測値２１９．９。
工程３：カリウム（Ｒ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（Ｒ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（６００．０ｍｇ、２．７３６ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）及びＴＨＦ（５．０ｍＬ）の溶液に、ＫＯＨ（１８４．２２ｍｇ、３．２８３ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。次に、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＭＴＢＥで洗浄した（３×８ｍＬ）。次に、水層を凍結乾燥により乾燥させ、所望の生成物を得た（２６０ｍｇ、粗製）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ１１ＮＯ２に対する計算値：１３０．０９；実測値１３０．１。
中間体Ａ－２７．（Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
工程１：ベンジル（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（５００．０ｍｇ、１．５１８ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（２４６．２ｍｇ、２．２７７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．７９３ｍＬ、４．５５４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．７３ｍｇ、４．５５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３時間室温で撹拌した後、減圧下にて濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（３００ｍｇ、４７％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２９Ｈ２５ＮＯ２に対する計算値：４４２．１８；実測値４４２．３。
工程２：ベンジル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３２６．２ｍｇ、２．８６０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３ＳｉＨ（３３２．６ｍｇ、２．８６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（１３０ｍｇ、８２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ２に対する計算値：１７８．０９；実測値１７８．２。
工程３：ベンジル（Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
室温で、ベンジル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレート（４００．０ｍｇ、２．２５７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２－ヨードエトキシ）ジフェニルシラン（１．８５ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９３５．９ｍｇ、６．７７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、収率１５％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３３ＮＯ３Ｓｉに対する計算値：４６０．２３；実測値４６０．０。
工程４：リチウム（Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
ベンジル（Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３６．５ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、粗製）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ３Ｓｉに対する計算値：３７０．１８；実測値３７０．１。
中間体Ａ－２８．（Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
工程１：メチルベンジル（Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
室温で、ベンジル（Ｒ）－アジリジン－２－カルボキシレート（６００．０ｍｇ、３．３８６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．８７ｇ、１３．５４４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヨードエトキシ）ジフェニルシラン（１．３９ｇ、３．３８６ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（６０→９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１５０ｍｇ、１０％収率）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２８Ｈ３３ＮＯ３Ｓｉに対する計算値：４８２．２１；実測値４８２．３。
工程２：（Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、メチルベンジル（Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボキシレート（１８０．０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）及びＴＨＦ（３．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３２．８７ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の水Ｈ２Ｏ（１．０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物をＨ２Ｏ（６．０ｍＬ）で希釈し、水層をＭＴＢＥで洗浄した（３×４ｍＬ）。水層を凍結乾燥により乾燥させ、これにより所望の生成物を得た（１４０ｍｇ、粗製）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ３Ｓｉに対する計算値：３７０．１８；実測値３７０．０。
中間体Ａ－２９及びＡ－３０．（２Ｒ，３Ｓ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸及び（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
工程１：エチル１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
１－エトキシ－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（２．１７ｍＬ、１８．３７ｍｍｏｌ）及びｐ－メトキシベンジルアミン（１．８９ｍＬ、１４．５８ｍｍｏｌ）の、トルエン（４６ｍＬ）溶液を、１６時間、ディーンスターク条件下で還流させた。反応物を減圧下にて濃縮させ、得られた残渣をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃まで冷却した。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．３６０ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を溶液に添加した後、ジアゾ酢酸エチル（１．８３ｍＬ、１７．５０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を４時間、室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加することで反応混合物をクエンチし、得られた溶液をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（２ｇ、収率４５％）。
工程２：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート、及びエチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（１ｇ）を、ＳＦＣ分離（カラム：ＲＥＧＩＳ（Ｓ，Ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ＊２５ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＩＰＡ］；Ｂ％：１３％－１３％、分）により精製し、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（５３０ｍｇ）、及びエチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（４７０ｍｇ）を得た。
工程３：（２Ｒ，３Ｓ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（４３０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（１１３．４２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。ＨＣｌ（２Ｍ）で、混合物をｐＨ１～２まで酸性化した。反応混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（３５０ｍｇ、８９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１１ＦＮＯ３に対する計算値：２７４．０８；実測値２７４．１。
工程４：（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（３７０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（９７．５９ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。ＨＣｌ（２Ｍ）を添加することで、混合物をｐＨ＝１～２にした。反応混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（３００ｍｇ、８９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１１ＦＮＯ３に対する計算値：２３４．０８；実測値２３４．２。
中間体Ａ－３１及びＡ－３２．（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸及び（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
工程１：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジブロモ－４，４，４－トリフルオロブタノエートの合成
エチル（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノエート（５ｇ、２９．７４ｍｍｏｌ、４．４２ｍＬ）のＣＣｌ４（９０ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２（１．６９ｍＬ，３７．７２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を７５℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１０．７２ｇ、粗製）。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジブロモ－４，４，４－トリフルオロブタノエート（１０．７２ｇ、３２．６９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、－５℃、Ｎ２下にて、ＢｎＮＨ２（１２．４７ｍＬ、１１４．４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）溶液をゆっくりと添加した。混合物を室温まで温めて１５時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）を残渣に添加した。沈殿物を濾過し、濾液をＨＣｌ（３％、１８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（６．０２ｇ、収率６７％）。
工程３：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート、及び（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９９，１０，２３６１での手順に基づき、酵素スクリーニングプラットフォームにて、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート及び（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸を合成した。
工程５：（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、７３１．９３μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（２Ｍ、５４８．９５μＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、ＥｔＯＨを除去した。次に、混合物にＨＣｌ（１Ｍ）を添加してｐＨを１に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（１３８ｍｇ、収率７７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１０Ｆ３ＮＯ２に対する計算値：２４６．０７；実測値２４５．９。
中間体Ａ－３３．１－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
工程１：メチル１－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
メチル２，３－ジブロモプロパノエート（５１５．４６μＬ、４．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．５４ｍＬ、２０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を１５分間撹拌し、その後、オキセタン－３－アミン（２９７．２５ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温にて１２時間にわたって撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、水相をＤＣＭで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％→３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（３８０ｍｇ、収率６０％）。
工程２：１－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
メチル１－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（２８０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、１．３４ｍＬ）を室温で添加して、得られた混合物を３時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ）を添加することで反応混合物をｐＨ８まで調整し、凍結乾燥して所望の生成物を得た（２００ｍｇ、７８％収率）。
中間体Ａ－３４．（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
工程１：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（シクロブチルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
シクロブタンカルバルデヒド（０．５ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７９２．４８ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（２．４７ｍＬ、１１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、さらなるブライン（３０ｍＬ）でクエンチし、濾過して固体を除去した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２％→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（９０７．３ｍｇ、収率４０％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１７ＮＯＳに対する計算値：１８８．１；実測値１８８．３。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチル２－ブロモアセテート（１．６０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、９．６１ｍＬ）を添加し、２分後、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（シクロブチルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．９ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。－７８℃で、さらなるＨ２Ｏ（２５ｍＬ）により反応混合物をクエンチし、室温まで温めた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１０％→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４２６ｍｇ、粗製）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ３Ｓに対する計算値：２７４．１４；実測値２７４．３。
工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、３６５．７８μｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（２１．９５ｍｇ、５４８．６７μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。１０％のクエン酸水溶液（約１０ｍＬ）を添加することにより、反応混合物をｐＨ５に調整し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（９２．６ｍｇ、粗製）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ３Ｓに対する計算値：２４６．１１；実測値２４６．３。
中間体Ａ－３５．（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
工程１：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（シクロブチルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
シクロブタンカルバルデヒド（０．２５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３９６．２４ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（１．３６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、１．２３ｍＬ）を添加した。混合物を、２つのバッチで、７５℃で３時間撹拌した。２つのバッチを合わせ、ブライン（１５ｍＬ）を添加することで、反応混合物をクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１０％→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（７８６．７ｍｇ、収率７１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１７ＮＯＳに対する計算値：１８８．１；実測値１８８．３。
工程２：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチル２－ブロモアセテート（２３６．１９μＬ、２．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、２．１４ｍＬ）を添加し、３０分後、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（シクロブチルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－４０℃まで温め、４時間撹拌した。－４０℃でＨ２Ｏ（１８ｍＬ）を添加することで反応混合物をクエンチし、室温まで温めた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１５ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得、これを分取ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（０．１ｇ、粗製）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ３Ｓに対する計算値：２７４．１４；実測値２７４．３。
工程３：（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
２つのバッチで、０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボキシレート（２５ｍｇ、９１．４４μｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（５．４９ｍｇ、１３７．１７μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温めて５時間撹拌した。反応混合物を合わせ、１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）によりｐＨを５に調整した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（５３ｍｇ、粗製）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ３Ｓに対する計算値：２４６．１１；実測値２４６．２。
中間体Ａ－３６．リチウム（Ｒ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
工程１：ベンジル（Ｒ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
６０℃で、ベンジル（Ｒ）－アジリジン－２－カルボキシレート（３５０．０ｍｇ、１．９７５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５４５．９５ｍｇ、３．９５０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）との混合物に、１－ヨード－３－メトキシプロパン（７９０．１３ｍｇ、３．９５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、室温まで冷却し、ブライン（５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（３０％→３８％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、所望の生成物を得た（１７０ｍｇ、３１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３に対する計算値：２５０．１４；実測値：２５０．２。
工程２：リチウム（Ｒ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で１時間、ベンジル（Ｒ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（５７．２３ｍｇ、１．３６４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）との混合物を撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、粗製）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ１３ＮＯ３に対する計算値：１６０．０９；実測値１６０．３。
中間体Ａ－３７．リチウム（Ｓ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
工程１：ベンジル（Ｓ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
６０℃で、ベンジル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３８９．９６ｍｇ、２．８２２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）との混合物に、１－ヨード－３－メトキシプロパン（５６４．３８ｍｇ、２．８２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、室温まで冷却し、ブライン（５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（２５％→４０％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、所望の生成物を得た（２３４ｍｇ、収率６３％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３に対する計算値：２５０．１４；実測値２５０．２。
工程２：リチウム（Ｓ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７７．４３ｍｇ、１．８４５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨとの混合物を、１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（３２０ｍｇ、粗製）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ１３ＮＯ３に対する計算値：１６０．０９；実測値１６０．１。
中間体Ａ－３８．（Ｓ）－１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
工程１：ベンジル（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（３．０ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（２．１６ｍＬ、１８．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２．２５ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ）及びＫＩ（７６ｍｇ、４５５μｍｏｌ）に添加した。反応混合物を５０℃まで加熱し、３０分間撹拌した後、室温まで冷却して、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×４０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５×７０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、所望の生成物（４．７ｇ、粗製）を得た。
工程２：ベンジル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレート（３．４ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１７．５ｍＬ）及びＣＨＣｌ３（１７．５ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（９．０ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（４×３５ｍＬ）に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（４４５ｍｇ、３１％収率）。
工程３：ベンジル（Ｓ）－１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
ベンジル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレート（４４０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及び３－（ヨードメチル）－３－メチルオキセタン（２．１１ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（５ｍＬ）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．７２ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）及び１８－クラウン－６（３２．８ｍｇ、１２４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、１２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５×４５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物（３６７ｍｇ、５７％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ３に対する計算値：２６２．１４；実測値２６２．０。
工程４：（Ｓ）－１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）アジリジン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、３８３μｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（５００μＬ）及びＨ２Ｏ（５００μＬ）との混合物に、ＮａＯＨ（２３ｍｇ、５７４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１００ｍｇ、粗製）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１３ＮＯ３に対する計算値：１７２．１０；実測値１７２．０。
中間体Ａ－３９．（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
工程１：（Ｒ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－プロピリデンプロパン－２－スルフィンアミドの合成
プロピオンアルデヒド（６．２７ｍＬ、８６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１０．４ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）及びチタンエトキシド（５１ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで３時間加熱した後、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチして濾過し、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９％→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（４．０ｇ、２９％収率）。
工程２：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチル２－ブロモアセテート（２．７４ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２４．８０ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ）を添加した。３０分後、（Ｒ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－プロピリデンプロパン－２－スルフィンアミド（２．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）を、反応混合物に添加した。混合物を１時間撹拌した後、室温まで温め、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃに抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１７→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１．３４％、４４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ３Ｓに対する計算値：２４８．１３；実測値２４８．１。
工程３：（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（７０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで洗浄した（３×１０ｍＬ）。水層を凍結乾燥することにより、生成物を得た（６００ｍｇ、粗製）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１７ＮＯ３Ｓに対する計算値：２２０．１０；実測値２２０．３。
中間体Ａ－４０．（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
工程１：（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－プロピリデンプロパン－２－スルフィンアミドの合成
プロピオンアルデヒド（６．２７ｍＬ、８６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１０．４ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）及びチタンエトキシド（５１ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで３時間加熱した後、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチして濾過し、ＤＣＭに抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（４．６ｇ、３３％収率）。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチル２－ブロモアセテート（２．７４ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２４．８０ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ）を添加した。３０分後、（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－プロピリデンプロパン－２－スルフィンアミド（２．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）を、反応混合物に添加した。混合物を１時間撹拌した後、室温まで温め、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃに抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３１→５１％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）による精製によって、生成物を得た（６００ｍｇ、２０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ３Ｓに対する計算値：２４８．１３；実測値２４８．１。
工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３００μＬ）及びＨ２Ｏ（３００μＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（８７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで洗浄した（３×１０ｍＬ）。水層を凍結乾燥することにより、生成物を得た（６００ｍｇ、粗製）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１７ＮＯ３Ｓに対する計算値：２２０．１０；実測値２２０．２。
中間体Ａ－４１．（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピル－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
工程１：（Ｅ）－４－メチルペンタ－２－エン酸の合成
２つのバッチの、マロン酸（２５．０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）、イソブチルアルデヒド、（３４．７ｍＬ、３８０ｍｍｏｌ）、及び（３８０μＬ、４．３２ｍｍｏｌ）のピリジン（７５ｍＬ）溶液を、２４時間撹拌した後、１１５℃まで加熱し、１２時間撹拌した。合わせた反応混合物をＨ２ＳＯ４（１Ｍ、８００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をＮａＯＨ（１Ｍ、５００ｍＬ）に溶解させてＥｔＯＡｃで洗浄し（２×２００ｍＬ）、ＨＣｌ（４Ｍ）でｐＨ４～２まで酸性化して、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮することで、生成物を得た（５４ｇ、９８％収率）。
工程２：ベンジル（Ｅ）－４－メチルペンタ－２－エノエートの合成
２つのバッチの（Ｅ）－４－メチルペンタ－２－エン酸（６．２５ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ）のアセトン（９０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。次に、臭化ベンジル（６．３１ｍＬ、５３．１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を７５℃まで５時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解した後、ＥｔＯＡｃに抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（９．０ｇ、４２％収率）。
工程３：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ＡＤ－ミックス－α（６１．７ｇ）及びメタンスルホンアミド（４．１９ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（２２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２２５ｍＬ）の溶液に、ベンジル（Ｅ）－４－メチルペンタ－２－エノエート（９ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ３（６７．５ｇ）を添加して３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出し（３×３００ｍＬ）、ブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（８．３ｇ、７９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ１３Ｈ１８Ｏ４に対する計算値：２６１．１１；実測値２６１．０。
工程４：ベンジル（４Ｒ，５Ｓ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２－オキシドの合成
０℃で、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（１０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１７．５ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（４．２６ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分撹拌した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出し（３×５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して生成物を得た（１１．０ｇ、９２％収率）。
工程５：ベンジル（４Ｒ，５Ｓ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２，２－ジオキシドの合成
ベンジル（４Ｒ，５Ｓ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２－オキシド（１１ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（１２５ｍＬ）、及びＣＣｌ４（１２５ｍＬ）の溶液に、ＮａＩＯ４（３．２２ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ）及びＲｕＣｌ３・Ｈ２Ｏ（８７２ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過して濾液をＥｔＯＡｃに抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）で続けて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１１ｇ、９５％収率）。
工程６：ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－２－ブロモ－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ベンジル（４Ｒ，５Ｓ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２，２－ジオキシド（１１ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＢｒ（３．４９ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＴＨＦ（１３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６５ｍＬ）に希釈し、０℃まで冷却した後、Ｈ２ＳＯ４溶液（２０％水溶液、１．３Ｌ）を添加して、混合物を室温まで温めて２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出し（２×３００ｍＬ）、Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液、３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で続けて洗浄し、その後減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１０ｇ、８１％収率）。
工程７：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－２－ブロモ－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（１０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（４．３２ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃに抽出し（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（７．５ｇ、７９％収率）。
工程８：ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（７．５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（７．７０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、７０℃まで加熱して４時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して生成物を得た（４．５ｇ、６６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ ＋ Ｈ］ Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２に対する計算値：２２０．１３；実測値２２０．０。
工程９：ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（２ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．８１ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）及び塩化トリチル（３．０５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（１１１ｍｇ、９１２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、その後ＤＣＭに抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→２５％ＤＣＭ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（３．１、７２％収率）。
工程１０：（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピル－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
２つの、ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、４３０μｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の、ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、１時間室温で、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を合わせて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１６０ｍｇ、収率５１％）。
中間体Ａ－４２．（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
工程１：ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ＡＤ－ミックス－β（６１．７ｇ）及びメタンスルホンアミド（４．１９ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（２２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２２５ｍＬ）の溶液に、ベンジル（Ｅ）－４－メチルペンタ－２－エノエート（９ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ３（６７．５ｇ）を添加して３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出し（３×３００ｍＬ）、ブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（８．８ｇ、８４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ１３Ｈ１８Ｏ４に対する計算値：２６１．１１；実測値２６１．０。
工程２：ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２－オキシドの合成
０℃で、ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（１１．６ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１６ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２０．３ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（４．９４ｍＬ、６８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分撹拌した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出し（３×１００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して生成物を得た（１３．０ｇ、９４％収率）。
工程３：ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２，２－ジオキシドの合成
ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２－オキシド（１３ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（２９０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（１４５ｍＬ）、及びＣＣｌ４（１４５ｍＬ）の溶液に、ＮａＩＯ４（３．８０ｍＬ、６８．６ｍｍｏｌ）及びＲｕＣｌ３・Ｈ２Ｏ（１．０３ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、濾過して濾液をＤＣＭに抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）で続けて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１１．５ｇ、８０％収率）。
工程４：ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－２－ブロモ－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２，２－ジオキシド（１１．５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＢｒ（３．６５ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＴＨＦ（１３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６５ｍＬ）に希釈し、０℃まで冷却した後、Ｈ２ＳＯ４溶液（２０％水溶液、１．３Ｌ）を添加して、混合物を室温まで温めて２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液、３００ｍＬ）で洗浄した後、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１０ｇ、８３％収率）。
工程５：ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－２－ブロモ－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（１０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（４．３３ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃに抽出し（２×２００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（７．５ｇ、７６％収率）。
工程６：ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（７．５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（７．７０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、７０℃まで加熱して３時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して生成物を得た（４．５ｇ、６４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２に対する計算値：２２０．１３；実測値２２０．１。
工程７：ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．１５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（８１２μＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出し（２×３０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１．３ｇ、８９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ２に対する計算値：３１０．１８；実測値３１０．１。
工程８：（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６３ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＨＣｌ（０．５Ｍ）でｐＨ＝７～８に調整した。凍結乾燥により生成物を得た（７５０ｍｇ、粗製）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２に対する計算値：２２０．１３；実測値２２０．１．
中間体Ａ－４３、Ａ－４４、Ａ－４５、及びＡ－４６．エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、及びエチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
工程１：Ｎ－ベンズヒドリル－１－（オキセタン－３－イル）メタンイミンの合成
０℃で、オキセタン－３－カルバルデヒド（５．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（６．９９ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液に、ジフェニルメタンアミン（１２．１ｍＬ、６９．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間室温で撹拌した後、濾過し、減圧下で濃縮して所望の化合物（１４ｇ、９６％収率）を得、これをさらに精製することなく使用した。
工程２：エチルｃｉｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート及びエチルｔｒａｎｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
Ｎ－ベンズヒドリル－１－（オキセタン－３－イル）メタンイミン（１０ｇ、３９．７９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、ＴｆＯＨ（８７８ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）を添加し、５分後にジアゾ酢酸エチル（５．０ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間室温で撹拌した後、０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）を添加することでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（５０→６５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）による精製によって、ラセミのエチルｃｉｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（１．１ｇ、収率８％）、及びラセミのエチルｔｒａｎｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（７８０ｍｇ、収率６％）を得た。
工程３：ラセミのエチルｃｉｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、及びエチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの分離
ラセミのエチルｃｉｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＳＦＣ（２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２）により分離し、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（３２０ｍｇ、４０％収率）及びエチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（３２０ｍｇ、４０％収率）を得た。
工程４：ラセミのエチルｔｒａｎｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、及びエチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの分離
ラセミのエチルｔｒａｎｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（７００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＳＦＣ（２５％ＥｔＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ／ＣＯ２）により分離して、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、収率４２％）及びエチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（３２０ｍｇ、収率４３％）を得た。
中間体Ａ－４７及びＡ－４８．（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボン酸及び（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
工程１：（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（１５６ｍｇ、４６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ（３４７ｍＬ、６９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。濃縮物を１ＭのＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、ＤＣＭで抽出し（３×５ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過し、減圧下にて濃縮して所望の化合物（１１０ｍｇ、収率７３％）を得た。
工程２：（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、４４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ（３３３ｍＬ、６６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌した後、１ＭのＨＣｌでｐＨ５まで酸性化した。水層をＤＣＭで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の化合物（１２０ｍｇ、収率８６％）を得た。
中間体Ａ－４９及びＡ－５０．ナトリウム（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート及びナトリウム（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
工程１：ナトリウム（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、４４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ（３３３．４２ｍＬ、６６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌した後、ｐＨを、１ＭのＨＣｌでｐＨ８まで調整した。得られた溶液を凍結乾燥して所望の化合物（１６５ｍｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］Ｃ１９Ｈ１８ＮＯ３に対する計算値：３０８．１３；実測値３０８．０。
工程２：ナトリウム（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの（１７０ｍｇ、５０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ（３７８ｍＬ、７５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌した後、ｐＨを、１ＭのＨＣｌでｐＨ８まで調整した。得られた溶液を凍結乾燥して所望の化合物（２３０ｍｇ、粗製）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ］Ｃ１９Ｈ１８ＮＯ３に対する計算値：３０８．１３；実測値３０８。
中間体Ａ－５１：（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルバルデヒドの合成
工程１：（Ｓ）－（１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノールの合成
メチル（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレート（２ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＬｉＢＨ４（６３４．３ｍｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いてＭｅＯＨ（３．５４ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を室温まで昇温させて３時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）中に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して粗生成物（１．８ｇ、収率９８％）を得、これをさらに精製することなく使用した。
工程２：（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルバルデヒドの合成
－７８℃の塩化オキサリル（１６７μＬ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ（３１０μＬ、３．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液を滴加した。３０分後、（Ｓ）－（１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノール（５００ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を反応混合物に滴加した。３０分後、ＮＥｔ３（１．１０ｍＬ、０．７８９ｍｍｏｌ）を加えた。４５分後、反応物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物（４８０ｍｇ、収率９７％）を得、これをさらに精製することなく使用した。
中間体Ａ－５２：（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルバルデヒドの合成
工程１：（Ｒ）－（１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノールの合成
メチル（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレート（２ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液にＬｉＢＨ４（６３４．２ｍｇ、２９．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、続いてＭｅＯＨ（４．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を室温まで昇温させて３時間撹拌した。反応混合物を０℃のＨ２Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）中に抽出し、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗生成物（１．８ｇ、粗製）を固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
工程２：（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルバルデヒドの合成
－７８℃の塩化オキサリル（６００μＬ、６．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４．５ｍＬ）溶液に、ＤＭＳＯ（１．１ｍＬ、１４．２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．５ｍＬ）溶液を滴加した。３０分後、（Ｒ）－（１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノール（１．８ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１９．５ｍＬ）溶液を反応混合物に滴加した。３０分後、ＮＥｔ３（２．８９ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチし、ＤＣＭ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して所望の生成物（１．７ｇ、収率９５％）を固体として得、これをさらに精製することなく使用した。
実施例Ｂ１：（（Ｒ）－アジリジン－２－イル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンの合成
工程１：（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノンの合成
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－フルオロナフタレン－２－オール（１００ｍｇ、１７３．４μｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（９１．４ｍｇ、２０８．１１μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（１５１．０μＬ、８６７．１μｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（１１３．５μＬ、１９０．８μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで昇温させ、３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製して所望の生成物（１４０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５３Ｈ４８Ｆ３Ｎ７Ｏ３に対する計算値８８８．３９；実測値：８８８．３。
工程２：（（Ｒ）－アジリジン－２－イル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンの合成
（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノン（１４０ｍｇ、１５７．７μｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（０．７ｍＬ）及びＭｅＯＨ（０．７ｍＬ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（２３３．５μＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで昇温させ、１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）に加えた。混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（３０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して所望の生成物（２３．９ｍｇ、収率２３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ３４Ｆ３Ｎ７Ｏ３に対する計算値６４６．２８；実測値：６４６．３。
実施例Ｂ２：（（Ｓ）－アジリジン－２－イル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンの合成
工程１：（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノンの合成
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－フルオロナフタレン－２－オール（２５０ｍｇ、４３３．５７μｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（２４８ｍｇ、５６３．６４μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、０℃でＤＩＰＥＡ（５２８．６μＬ、３．０３ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（５１５．７μＬ、８６７．１４μｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで昇温させ、３０分間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３×１８ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を固体として得た（１９０ｍｇ、収率４９％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５３Ｈ４８Ｆ３Ｎ７Ｏ３に対する計算値８８８．３９；実測値：８８８．６．
工程２：（（Ｓ）－アジリジン－２－イル）（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）メタノンの合成
（（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（８－フルオロ－３－ヒドロキシナフタレン－１－イル）－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノン（１９０ｍｇ、２１３．９７μｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）の溶液に、０℃でＴＦＡ（４７５．３μＬ、６．４２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）に０℃で滴加した。混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（２５→４５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して所望の生成物（２４．７ｍｇ、収率１８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ３４Ｆ３Ｎ７Ｏ３に対する計算値６４６．２８；実測値：６４６．３。
実施例Ｂ３：４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－（（（Ｒ）－アジリジン－２－イル）メチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－フルオロナフタレン－２－オールの合成
工程１：５－フルオロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－イル）メチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オールの合成
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－フルオロナフタレン－２－オール（５００ｍｇ、８６７．１μｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルバルデヒド（３１２．５ｍｇ、９９７．２μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２７５．７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いだ。混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（７５→９５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して所望の生成物（３８０ｍｇ、収率５０％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５３Ｈ５０Ｆ３Ｎ７Ｏ２に対する計算値８７４．４１；実測値：８７４．３。
工程２：４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－（（（Ｒ）－アジリジン－２－イル）メチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－フルオロナフタレン－２－オールの合成
５－フルオロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－（（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－イル）メチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール（３３０ｍｇ、３７７．６μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）及びＣＨＣｌ３（１．７ｍＬ）の溶液に０℃でＴＦＡ（１．４ｍＬ、１８．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５ｍＬ）に０℃で滴加した。混合物をＤＣＭ（３×８ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（２５→５５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して所望の生成物（８１．５ｍｇ、収率３４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ３６Ｆ３Ｎ７Ｏ２に対する計算値６３２．３０；実測値：６３２．３。
実施例Ｂ４：４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－（（（Ｓ）－アジリジン－２－イル）メチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－フルオロナフタレン－２－オールの合成
工程１：５－フルオロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－（（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－イル）メチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オールの合成
４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－フルオロナフタレン－２－オール（２０８．７ｍｇ、６６６．０μｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルバルデヒド（２４０．０ｍｇ、７６５．９μｍｏｌ）のＤＣＭ（３．２ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４８．８ｍｇ、７７７．０μｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（９５ｍＬ、１．６６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）中に注いだ。混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル～９％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して所望の生成物を固体として得た（２００ｍｇ、収率４１％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５３Ｈ５０Ｆ３Ｎ７Ｏ２に対する計算値８７４．４１；実測値：８７４．２。
工程２：４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－（（（Ｓ）－アジリジン－２－イル）メチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－フルオロナフタレン－２－オールの合成
５－フルオロ－４－（８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）－４－（（１Ｒ，５Ｓ）－８－（（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－イル）メチル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）ナフタレン－２－オール（２００ｍｇ、２２８．８μｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１ｍＬ）及びＣＨＣｌ３（１ｍＬ）の溶液に０℃でＴＦＡ（３３９μＬ、４．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）に０℃で滴加した。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（３０→５５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して所望の生成物（３２ｍｇ、収率２２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ３６Ｆ３Ｎ７Ｏ２に対する計算値６３２．３０；実測値：６３２．２。
実施例Ｂ２３：（４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－フルオロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｒ）－アジリジン－２－イル）メタノンの合成
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモ－３－フルオロベンジル）グリシネートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルグリシネート（３８．７７ｇ、２９５．６ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－３－フルオロベンズアルデヒド（４０ｇ、１９７．０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（４００ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１２５．２８ｇ、５９１．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１０時間撹拌した後、冷Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした。水相をＤＣＭ（３×３００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（９％→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を油状物として得た（４０ｇ、収率６４％）。
工程２：（２－ブロモ－３－フルオロベンジル）グリシンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモ－３－フルオロベンジル）グリシネート（１９．５ｇ、６１．２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１９５ｍＬ）溶液に室温でＴＦＡ（１９５ｍＬ、２．６３ｍｏｌ）を加えた。混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の粗生成物（３０ｇ）を油状物として得、これをさらに精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ９ＢｒＦＮＯ２に対する計算値：２６１．９９；実測値：２６２．０。
工程３：２－（（２－ブロモ－３－フルオロベンジル）アミノ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミドの合成
（２－ブロモ－３－フルオロベンジル）グリシン（２０ｇ、７６．３１ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３７．２２ｇ、３８１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１Ｌ）溶液に０℃でＤＩＰＥＡ（１３２．９ｍＬ、７６３．１ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（９０．８ｍＬ、１５２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１時間撹拌した後、混合物を室温まで昇温させ、４時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）に加えた。水相をＥｔＯＡｃ（３×１５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１７％→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物（２０ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１４ＢｒＦＮ２Ｏ２に対する計算値３０５．０３；実測値：３０５．２。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモ－３－フルオロベンジル）（２－（メトキシ（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメートの合成
２－（（２－ブロモ－３－フルオロベンジル）アミノ）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルアセトアミド（４０ｇ、１３１．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１１４．２ｍＬ、６５５．４ｍｍｏｌ）及びＢｏｃ２Ｏ（６０．２ ｍＬ、２６２．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）に加えた。水相をＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を（１７％→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）で溶出させたシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を固体として得た（３４ｍｇ、収率６４％）。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２－ブロモ－３－フルオロベンジル）（２－（メトキシ（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（３ｇ、７．４０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９０ｍＬ）溶液に－７５℃でｔＢｕＬｉ（１．３Ｍ、８．０ｍＬ）を加えた。反応混合物を３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）中に注いだ。水相をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３％→９％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を油状物として得た（１．４ｇ、収率７１％）。
工程６：５－フルオロ－２，３－ジヒドロイソキノリン－４（１Ｈ）－オンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル５－フルオロ－４－オキソ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（１．４ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）をＨＣｌのＥｔＯＡｃ（４Ｍ、１４ｍＬ）溶液中、室温で１時間撹拌した。次いで、混合物を減圧下で濃縮して所望の生成物（１．６ｇ、粗製、ＨＣｌ）を固体として得、これを次の工程で直接使用した。
工程７：（Ｒ）－５－フルオロ－２－（１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，３－ジヒドロイソキノリン－４（１Ｈ）－オンの合成
５－フルオロ－２，３－ジヒドロイソキノリン－４（１Ｈ）－オン（１．５ｇ、７．４４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に０℃で（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（４．９ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（６．６ｍＬ、１１．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（６．５ｍＬ、３７．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１０時間撹拌した後、反応混合物にＨ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えてクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１％→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を固体として得た（１．８ｇ、収率５１％）。
工程８：（Ｒ）－５－フルオロ－２－（１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，２－ジヒドロイソキノリン－４－イルトリフルオロメタンスルホネートの合成
（Ｒ）－５－フルオロ－２－（１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，３－ジヒドロイソキノリン－４（１Ｈ）－オン（３３８ｍｇ、７０９．３μｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液に－７８℃でＫＨＭＤＳ（１Ｍ、１．１ｍＬ）を滴加し、次いで、Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３８０．１ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を加えてクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×４ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（７ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を固体として得た（３００ｍｇ、収率７０％）。
工程９：（Ｒ）－（５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノンの合成
ビス（ピナコラト）ジボロン（９１７．９ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ）のトルエン（１２ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－５－フルオロ－２－（１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，２－ジヒドロイソキノリン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（１．１ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４４３．５ｍｇ、４．５２ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３２．３ｍｇ、１８０．７μｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を９０℃で１２時間撹拌した後、冷却し、濾過した。濾塊をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で洗浄し、有機層を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１％→１６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を油状物として得た（０．９ｇ、収率８５％）。
工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（５－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，２－ジヒドロイソキノリン－４－イル）－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３１９．４ｍｇ、５７９．７μｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５２．５５ｍｇ、５７．９７μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２４６．１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－（５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノン（８５０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を加えてクエンチした。ＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加えた後、水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１％→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を固体として得た（３５０ｍｇ、収率６２％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５７Ｈ５７Ｆ３Ｎ８Ｏ４に対する計算値９７５．４６；実測値：９７５．５。
工程１１：（４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－フルオロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｒ）－アジリジン－２－イル）メタノンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（５－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，２－ジヒドロイソキノリン－４－イル）－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（２００ｍｇ、２０５．１μｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に０℃でＴＦＡ（５ｍＬ、６７．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７となるまで希釈した。水層をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（５％→３０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して所望の生成物（２０ｍｇ、収率３９％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ３５Ｆ３Ｎ８Ｏ２に対する計算値６３３．２９；実測値：６３３．４。
実施例Ｂ２４：（４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－フルオロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－アジリジン－２－イル）メタノンの合成
工程１：（Ｓ）－５－フルオロ－２－（１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，３－ジヒドロイソキノリン－４（１Ｈ）－オンの合成
５－フルオロ－２，３－ジヒドロイソキノリン－４（１Ｈ）－オン（２ｇ、９．９２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に０℃で（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（６．５３ｇ、１９．８ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（９．４７ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８．６ｍＬ、４９．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間撹拌した後、反応混合物にＨ２Ｏ（２００ｍＬ）を加えてクエンチした。水相をＥｔＯＡｃ（２×２００ｍＬ）で抽出した後、合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１％→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を固体として得た（９５０ｍｇ、収率７１％）。
工程２：（Ｓ）－５－フルオロ－２－（１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，２－ジヒドロイソキノリン－４－イルトリフルオロメタンスルホネートの合成
３つの反応を並行して行った。（Ｓ）－５－フルオロ－２－（１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，３－ジヒドロイソキノリン－４（１Ｈ）－オン（３５０ｍｇ、７３４．５μｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に－７８℃でＫＨＭＤＳ（１Ｍ、１．１０ｍＬ）を滴加し、次いで、Ｎ－フェニル－ビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）（３９３．６ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を加えた。反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した後、３つの反応物を合わせ、Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）を加えてクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％→５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を固体として得た（９５０ｍｇ、収率７１％）。
工程３：（Ｓ）－（５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノンの合成
ビス（ピナコラト）ジボロン（５０４．９ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－５－フルオロ－２－（１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，２－ジヒドロイソキノリン－４－イルトリフルオロメタンスルホネート（１．１ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（４４３．５ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（１３２．３ｍｇ、１８０．７μｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、Ｎ２で３回パージした。混合物を９０℃で１２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（７０ｍＬ）を加えてクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１０００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％→５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を固体として得た（１ｇ、収率９４％）。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（５－フルオロ－２－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，２－ジヒドロイソキノリン－４－イル）－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（７－クロロ－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（３２０ｍｇ、５８０．７μｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５２．６ｍｇ、５８．１μｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２４６．５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（５－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）イソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（１－トリチルアジリジン－２－イル）メタノン（８５１．５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を加えてクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１％→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を固体として得た（３３０ｍｇ、収率５８％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５７Ｈ５７Ｆ３Ｎ８Ｏ４に対する計算値９７５．４６；実測値：９７５．６。
工程５：（４－（４－（（１Ｒ，５Ｓ）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－イル）－８－フルオロ－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－７－イル）－５－フルオロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）（（Ｓ）－アジリジン－２－イル）メタノンの合成
３つの反応を並行して行った。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－３－（８－フルオロ－７－（５－フルオロ－２－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，２－ジヒドロイソキノリン－４－イル）－２－（（（２Ｒ，７ａＳ）－２－フルオロテトラヒドロ－１Ｈ－ピロリジン－７ａ（５Ｈ）－イル）メトキシ）ピリド［４，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，８－ジアザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－カルボキシレート（１００ｍｇ、１０２．５５μｍｏｌ）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）溶液に０℃でＴＦＡ（２．５ｍＬ、３３．７７ｍｍｏｌ）を加えた。３つの反応混合物を１時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でｐＨ７となるまで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン水溶液（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（５％→４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して所望の生成物（２４ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ３５Ｆ３Ｎ８Ｏ２に対する計算値６３３．２９；実測値：６３３．４。
実施例－Ｒａｓタンパク質と本発明の化合物との架橋によるコンジュゲートの形成
プロトコル： Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ（ＧＤＰ）架橋アッセイ
注：以下のプロトコルは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ（ＧＤＰ）に対する手順を概略するものの、当業者は他のＲａｓタンパク質で置き換えることができ、また、ＧＤＰを非加水分解型ＧＴＰ類似体で置き換えて、ＧＴＰ結合Ｒａｓタンパク質を研究することができるであろう。
ＧＤＰロードＫ－Ｒａｓ（１－１６９）Ｇ１２Ｄ、Ｃ５１Ｓ、Ｃ８０Ｌ、Ｃ１１８Ｓ、及びＧＤＰ－ロードＫ－Ｒａｓ（１－１６９）Ｃ５１Ｓ、Ｃ８０Ｌ、Ｃ１１８Ｓを、Ｋ－Ｒａｓアッセイ緩衝液（ｐＨ７．４で、１２．５ｍＭ ＨＥＰＥＳ、７５ｍＭ ＮａＣｌ、及び１ｍＭ ＭｇＣｌ２）中で５０μＭに調整した。各タンパク質溶液の５μＬのアリコートを、４０μＬのアッセイ緩衝液を含有する９６ウェルマイクロプレートの各ウェルに添加した。初期の化合物ストックをＤＭＳＯ中で、その最終アッセイ濃度の１００倍で調製した。次に、化合物を、Ｋ－Ｒａｓアッセイ緩衝液に１０倍に希釈して、最終濃度の１０倍にした。希釈した各化合物溶液の５μＬアリコートを、９６ウェルマイクロプレートの各タンパク質溶液に添加し、反応を開始させた後、室温で処理を進めた。化合物の典型的な最終濃度は２、１０、及び２５μＭであった。各時点において、反応物をすぐに分析するか、または、５μＬの５％ギ酸溶液でクエンチし、分析するまで４℃で維持した。典型的なアッセイエンドポイントは、１、６及び２４時間であった。
データ収集は、Ａｇｉｌｅｎｔ ６２３０ ＴＯＦ質量分析計で行った。反応完了物をＣ４逆相カラムに注入して、緩衝液成分からタンパク質を分離した後で、質量分析計に入れた。移動相の中のアセトニトリル画分を増加させることで、カラムからタンパク質を溶出させ、質量分析器に直接供給した。生データの初期分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＭａｓｓＨｕｎｔｅｒ ＢｉｏＣｏｎｆｉｒｍソフトウェアで行い、１Ｄａの質量工程を含む、最大エントロピーアルゴリズムによる複数のタンパク質荷電状態のデコンボリューションで構成された。全てのデコンボリューションされたタンパク質塊の高さは、さらなるデータ分析のためにエクスポートした。次に、Ｋ－Ｒａｓタンパク質ピーク高さの合計割合に対する共有結合修飾されたＫ－Ｒａｓ種のピーク高さを計算することにより、各タンパク質の修飾率を測定した。
化合物Ｂ１、Ｂ２、Ｂ４、Ｂ２３及びＢ２４は、最大２４時間までＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄとの架橋を示さなかった。化合物Ｂ３は、２４時間でＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄに対して０％よりも高い架橋を示した。
当業者は、単に通例の実験を使用して、本明細書に記載される本発明に従った特定の実施形態に対する多くの等価物を認識するか、または確認することができるであろう。本発明の範囲は、前述の説明に限定されることを意図するものではなく、むしろ添付の特許請求の範囲に記載される通りである。さらに、本開示は、本明細書の詳細な説明と共に説明されてきたが、前述の記載は例示を目的としており、本開示の範囲を限定するものではなく、本開示の範囲は添付の特許請求の範囲により定義されるものと理解されるべきである。他の態様、利点、及び変更は、以下の特許請求の範囲内である。

Claims (1)

  1. 式（Ｉ０）、式（ＩＩ０）、式（ＩＩＩ０）または式（ＩＶ０）の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：

    ［式中、
    ＲＩ＿０は、任意に置換されたアジリジンまたは任意に置換されたエポキシドであり、
    ＲＩＩ＿０は、任意に置換されたアジリジンまたは任意に置換されたエポキシドであり、
    Ｘ１は、－Ｃ（Ｏ）－及び－ＣＨ２－から選択され、
    Ｘ２は、－Ｃ（Ｏ）－及び－ＣＨ２－から選択され、
    Ｙ１は、－Ｏ－及び－ＮＨ－から選択され、
    Ｙ２は、－Ｏ－及び－ＮＨ－から選択され、
    Ｒ３は、任意に置換されたアジリジンまたは任意に置換されたエポキシドであり、
    Ｒ４は、任意に置換されたアジリジンまたは任意に置換されたエポキシドであり、
    ただし、前記化合物は、以下のものではない：

    ］。
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW202132316A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
CA3194067A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
KR20240017811A (ko) 2021-05-05 2024-02-08 레볼루션 메디슨즈, 인크. 암의 치료를 위한 ras 억제제
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
CN114539125B (zh) * 2022-03-07 2024-02-09 杭州国瑞生物科技有限公司 一种帕西洛韦中间体的合成方法
WO2023220421A1 (en) * 2022-05-13 2023-11-16 Ranok Therapeutics (Hangzhou) Co. Ltd. Inhibitors of kras(g12d)
IL318647A (en) 2022-08-05 2025-03-01 Kumquat Biosciences Inc Heterocyclic compounds and their uses
WO2024118926A1 (en) * 2022-12-01 2024-06-06 Ranok Therapeutics (Hangzhou) Co. Ltd. 4-(3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-pyrido[4,3-d]pyrimidine derivatives as inhibitors of the kras(g12d) mutant oncoprotein for the treatment of cancer
CN121843946A (zh) * 2023-07-24 2026-04-10 米拉蒂治疗公司 Mrtx1133合成的方法和中间体

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180015087A1 (en) * 2016-07-13 2018-01-18 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and g12c mutant kras, hras or nras protein modulating compounds and methods of use thereof
WO2020097537A2 (en) * 2018-11-09 2020-05-14 Genentech, Inc. Fused ring compounds
WO2020146613A1 (en) * 2019-01-10 2020-07-16 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
WO2021041671A1 (en) * 2019-08-29 2021-03-04 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12d inhibitors

Family Cites Families (273)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0090505B1 (en) 1982-03-03 1990-08-08 Genentech, Inc. Human antithrombin iii, dna sequences therefor, expression vehicles and cloning vectors containing such sequences and cell cultures transformed thereby, a process for expressing human antithrombin iii, and pharmaceutical compositions comprising it
GB8827305D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 British Bio Technology Compounds
JP2762522B2 (ja) 1989-03-06 1998-06-04 藤沢薬品工業株式会社 血管新生阻害剤
PT98990A (pt) 1990-09-19 1992-08-31 American Home Prod Processo para a preparacao de esteres de acidos carboxilicos de rapamicina
US5892112A (en) 1990-11-21 1999-04-06 Glycomed Incorporated Process for preparing synthetic matrix metalloprotease inhibitors
US5120842A (en) 1991-04-01 1992-06-09 American Home Products Corporation Silyl ethers of rapamycin
US5100883A (en) 1991-04-08 1992-03-31 American Home Products Corporation Fluorinated esters of rapamycin
US5118678A (en) 1991-04-17 1992-06-02 American Home Products Corporation Carbamates of rapamycin
SG64322A1 (en) 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
US5118677A (en) 1991-05-20 1992-06-02 American Home Products Corporation Amide esters of rapamycin
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
US5151413A (en) 1991-11-06 1992-09-29 American Home Products Corporation Rapamycin acetals as immunosuppressant and antifungal agents
GB9125660D0 (en) 1991-12-03 1992-01-29 Smithkline Beecham Plc Novel compound
GB9300059D0 (en) 1992-01-20 1993-03-03 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
ZA935112B (en) 1992-07-17 1994-02-08 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
ZA935111B (en) 1992-07-17 1994-02-04 Smithkline Beecham Corp Rapamycin derivatives
US5256790A (en) 1992-08-13 1993-10-26 American Home Products Corporation 27-hydroxyrapamycin and derivatives thereof
GB9221220D0 (en) 1992-10-09 1992-11-25 Sandoz Ag Organic componds
US5258389A (en) 1992-11-09 1993-11-02 Merck & Co., Inc. O-aryl, O-alkyl, O-alkenyl and O-alkynylrapamycin derivatives
WO1994011384A1 (en) 1992-11-13 1994-05-26 Immunex Corporation Novel cytokine designated elk ligand
US5455258A (en) 1993-01-06 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids
US5629327A (en) 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5516658A (en) 1993-08-20 1996-05-14 Immunex Corporation DNA encoding cytokines that bind the cell surface receptor hek
WO1995009847A1 (en) 1993-10-01 1995-04-13 Ciba-Geigy Ag Pyrimidineamine derivatives and processes for the preparation thereof
US5656643A (en) 1993-11-08 1997-08-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
CA2175215C (en) 1993-11-19 2008-06-03 Yat Sun Or Semisynthetic analogs of rapamycin (macrolides) being immunomodulators
SK78196A3 (en) 1993-12-17 1997-02-05 Sandoz Ag Rapamycin demethoxy-derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical agent containing them
US5700823A (en) 1994-01-07 1997-12-23 Sugen, Inc. Treatment of platelet derived growth factor related disorders such as cancers
IL112249A (en) 1994-01-25 2001-11-25 Warner Lambert Co Pharmaceutical compositions containing di and tricyclic pyrimidine derivatives for inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family and some new such compounds
IL112248A0 (en) 1994-01-25 1995-03-30 Warner Lambert Co Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them
WO1995024190A2 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Sugen, Inc. Receptor tyrosine kinase inhibitors for inhibiting cell proliferative disorders and compositions thereof
EP0756627A1 (en) 1994-04-15 1997-02-05 Amgen Inc. Hek5, hek7, hek8, hek11, new eph-like receptor protein tyrosine kinases
DE59500788D1 (de) 1994-05-03 1997-11-20 Ciba Geigy Ag Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer Wirkung
US6303769B1 (en) 1994-07-08 2001-10-16 Immunex Corporation Lerk-5 dna
US5919905A (en) 1994-10-05 1999-07-06 Immunex Corporation Cytokine designated LERK-6
US6057124A (en) 1995-01-27 2000-05-02 Amgen Inc. Nucleic acids encoding ligands for HEK4 receptors
US5863949A (en) 1995-03-08 1999-01-26 Pfizer Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
DE69536015D1 (de) 1995-03-30 2009-12-10 Pfizer Prod Inc Chinazolinone Derivate
CA2214086C (en) 1995-04-03 2008-07-29 Novartis Ag Pyrazole derivatives and processes for the preparation thereof
ES2153031T4 (es) 1995-04-20 2001-05-16 Pfizer Derivados del acido arilsulfonil hidroxamico como inhibidores de mmp y tnf.
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5650415A (en) 1995-06-07 1997-07-22 Sugen, Inc. Quinoline compounds
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
US5985890A (en) 1995-06-09 1999-11-16 Novartis Ag Rapamycin derivatives
US5624677A (en) 1995-06-13 1997-04-29 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration
SI9620103A (sl) 1995-07-06 1998-10-31 Novartis Ag Pirolopirimidini in postopki za njihovo pripravo
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
ATE225343T1 (de) 1995-12-20 2002-10-15 Hoffmann La Roche Matrix-metalloprotease inhibitoren
AU1441497A (en) 1996-01-23 1997-08-20 Novartis Ag Pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
JP3406763B2 (ja) 1996-01-30 2003-05-12 東レ・ダウコーニング・シリコーン株式会社 シリコーンゴム組成物
GB9603097D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline compounds
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
DE19629652A1 (de) 1996-03-06 1998-01-29 Thomae Gmbh Dr K 4-Amino-pyrimidin-Derivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19608588A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Thomae Gmbh Dr K Pyrimido [5,4-d]pyrimidine, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
WO1997034895A1 (de) 1996-03-15 1997-09-25 Novartis Ag NEUE N-7 HETEROCYCLYL-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE UND IHRE VERWENDUNG
EA001595B1 (ru) 1996-04-12 2001-06-25 Варнер-Ламберт Компани Необратимые ингибиторы тирозинкиназ
GB9607729D0 (en) 1996-04-13 1996-06-19 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
CA2258548C (en) 1996-06-24 2005-07-26 Pfizer Inc. Phenylamino-substituted tricyclic derivatives for treatment of hyperproliferative diseases
EP0818442A3 (en) 1996-07-12 1998-12-30 Pfizer Inc. Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor
AU735648B2 (en) 1996-07-12 2001-07-12 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Materials and method for treating or preventing pathogenic fungal infection
EA199900021A1 (ru) 1996-07-13 1999-08-26 Глаксо, Груп Лимитед Бициклические гетероароматические соединения в качестве ингибиторов протеинтирозинкиназы
HRP970371A2 (en) 1996-07-13 1998-08-31 Kathryn Jane Smith Heterocyclic compounds
AR007857A1 (es) 1996-07-13 1999-11-24 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos fusionados como inhibidores de proteina tirosina quinasa, sus metodos de preparacion, intermediarios uso en medicina ycomposiciones farmaceuticas que los contienen.
KR20000067904A (ko) 1996-07-18 2000-11-25 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 매트릭스 메탈로프로테아제의 포스피네이트계 억제제
US6111090A (en) 1996-08-16 2000-08-29 Schering Corporation Mammalian cell surface antigens; related reagents
ES2308787T3 (es) 1996-08-16 2008-12-01 Schering Corporation Antigenos de superficie de celular de mamiferos; reactivos relacionados.
KR20000068248A (ko) 1996-08-23 2000-11-25 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 아릴설포닐아미노 하이드록삼산 유도체
WO1998007726A1 (en) 1996-08-23 1998-02-26 Novartis Ag Substituted pyrrolopyrimidines and processes for their preparation
AU4779897A (en) 1996-10-02 1998-04-24 Novartis Ag Fused pyrazole derivatives and processes for their preparation
US6251911B1 (en) 1996-10-02 2001-06-26 Novartis Ag Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
ID18494A (id) 1996-10-02 1998-04-16 Novartis Ag Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
GB9621757D0 (en) 1996-10-18 1996-12-11 Ciba Geigy Ag Phenyl-substituted bicyclic heterocyclyl derivatives and their use
JP3338064B2 (ja) 1997-01-06 2002-10-28 ファイザー・インク 環状スルホン誘導体
NZ336840A (en) 1997-02-03 2001-01-26 Pfizer Prod Inc Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives useful in the treatment of tumor necrosis factor and matrix metalloproteinase mediated diseases
WO1998033798A2 (en) 1997-02-05 1998-08-06 Warner Lambert Company Pyrido[2,3-d]pyrimidines and 4-amino-pyrimidines as inhibitors of cell proliferation
JP2000507975A (ja) 1997-02-07 2000-06-27 ファイザー・インク Ｎ−ヒドロキシ−β−スルホニルプロピオンアミド誘導体類及びそれらのマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬としての使用
EP0960098A1 (en) 1997-02-11 1999-12-01 Pfizer Inc. Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
US6150395A (en) 1997-05-30 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Indole-3-carbinol (I3C) derivatives and methods
AU8689298A (en) 1997-08-05 1999-03-01 Sugen, Inc. Tricyclic quinoxaline derivatives as protein tyrosine kinase inhibitors
CA2299355C (en) 1997-08-08 2005-09-27 Pfizer Products Inc. Aryloxyarylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives
JP2001520039A (ja) 1997-10-21 2001-10-30 ヒューマン ジノーム サイエンシーズ， インコーポレイテッド ヒト腫瘍壊死因子レセプター様タンパク質、ｔｒ１１，ｔｒ１１ｓｖ１およびｔｒ１１ｓｖ２
GB9725782D0 (en) 1997-12-05 1998-02-04 Pfizer Ltd Therapeutic agents
RS49779B (sr) 1998-01-12 2008-06-05 Glaxo Group Limited, Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze
GB9800575D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
AU2591599A (en) 1998-02-09 1999-08-23 Genentech Inc. Novel tumor necrosis factor receptor homolog and nucleic acids encoding the same
CA2322311C (en) 1998-03-04 2009-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclo-substituted imidazopyrazine protein tyrosine kinase inhibitors
PA8469401A1 (es) 1998-04-10 2000-05-24 Pfizer Prod Inc Derivados biciclicos del acido hidroxamico
PA8469501A1 (es) 1998-04-10 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico
SK287132B6 (sk) 1998-05-29 2009-12-07 Sugen, Inc. Farmaceutická kompozícia obsahujúca pyrolom substituovaný 2-indolinón, súprava obsahujúca uvedenú kompozíciu a použitie pyrolom substituovaného 2-indolinónu
UA60365C2 (uk) 1998-06-04 2003-10-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця
CA2336848A1 (en) 1998-07-10 2000-01-20 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
CA2341409A1 (en) 1998-08-31 2000-03-09 Merck And Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
EP1004578B1 (en) 1998-11-05 2004-02-25 Pfizer Products Inc. 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid hydroxamide derivatives
EP1158985B1 (en) 1999-01-13 2011-12-28 Bayer HealthCare LLC OMEGA-CARBOXY ARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS p38 KINASE INHIBITORS
CN1660840A (zh) 1999-03-30 2005-08-31 诺瓦提斯公司 治疗炎性疾病的酞嗪衍生物
GB9912961D0 (en) 1999-06-03 1999-08-04 Pfizer Ltd Metalloprotease inhibitors
ATE324444T1 (de) 1999-06-07 2006-05-15 Immunex Corp Tek-antagonisten
US6521424B2 (en) 1999-06-07 2003-02-18 Immunex Corporation Recombinant expression of Tek antagonists
WO2001003720A2 (en) 1999-07-12 2001-01-18 Genentech, Inc. Promotion or inhibition of angiogenesis and cardiovascularization by tumor necrosis factor ligand/receptor homologs
ATE264863T1 (de) 1999-08-24 2004-05-15 Ariad Gene Therapeutics Inc 28-epirapaloge
KR100881105B1 (ko) 1999-11-05 2009-02-02 아스트라제네카 아베 Ｖｅｇｆ 억제제로서의 퀴나졸린 유도체
WO2001037820A2 (en) 1999-11-24 2001-05-31 Sugen, Inc. Ionizable indolinone derivatives and their use as ptk ligands
US6515004B1 (en) 1999-12-15 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company N-[5-[[[5-alkyl-2-oxazolyl]methyl]thio]-2-thiazolyl]-carboxamide inhibitors of cyclin dependent kinases
US6727225B2 (en) 1999-12-20 2004-04-27 Immunex Corporation TWEAK receptor
NZ521437A (en) 2000-02-25 2004-04-30 Immunex Corp Integrin antagonists suitable as inhibitors of angiogenesis
US6630500B2 (en) 2000-08-25 2003-10-07 Cephalon, Inc. Selected fused pyrrolocarbazoles
BR0116452A (pt) 2000-12-21 2003-09-30 Glaxo Group Ltd Composto, composição farmacêutica, uso de um composto
US7102009B2 (en) 2001-01-12 2006-09-05 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US20020147198A1 (en) 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7307088B2 (en) 2002-07-09 2007-12-11 Amgen Inc. Substituted anthranilic amide derivatives and methods of use
TWI329112B (en) 2002-07-19 2010-08-21 Bristol Myers Squibb Co Novel inhibitors of kinases
US7618632B2 (en) 2003-05-23 2009-11-17 Wyeth Method of treating or ameliorating an immune cell associated pathology using GITR ligand antibodies
US20060173033A1 (en) 2003-07-08 2006-08-03 Michaela Kneissel Use of rapamycin and rapamycin derivatives for the treatment of bone loss
WO2005007190A1 (en) 2003-07-11 2005-01-27 Schering Corporation Agonists or antagonists of the clucocorticoid-induced tumour necrosis factor receptor (gitr) or its ligand for the treatment of immune disorders, infections and cancer
WO2005016252A2 (en) 2003-07-11 2005-02-24 Ariad Gene Therapeutics, Inc. Phosphorus-containing macrocycles
AR045134A1 (es) 2003-07-29 2005-10-19 Smithkline Beecham Plc Compuesto de 1h - imidazo [4,5-c] piridin-ilo, composicion farmaceutica que lo comprende, proceso para prepararla, su uso para preparar dicha composicion farmaceutica, combinacion farmaceutica, uso de la combinacion farmaceutica para la preparacion de un medicamento, procedimientos para preparar dic
PT1660458E (pt) 2003-08-15 2012-04-27 Novartis Ag 2,4-pirimidinodiaminas úteis no tratamento de doenças neoplásicas, desordens inflamatórias e do sistema imunitário
WO2005055808A2 (en) 2003-12-02 2005-06-23 Genzyme Corporation Compositions and methods to diagnose and treat lung cancer
ATE447957T1 (de) 2003-12-09 2009-11-15 Us Gov Health & Human Serv Verfahren zur unterdrückung einer immunantwort oder zur behandlung von proliferativen erkrankungen
GB0409799D0 (en) 2004-04-30 2004-06-09 Isis Innovation Method of generating improved immune response
US20060002932A1 (en) 2004-06-04 2006-01-05 Duke University Methods and compositions for enhancement of immunity by in vivo depletion of immunosuppressive cell activity
DE602005020465D1 (de) 2004-08-26 2010-05-20 Pfizer Enantiomerenreine aminoheteroaryl-verbindungen als proteinkinasehemmer
EP1799699A1 (en) 2004-10-13 2007-06-27 Wyeth Analogs of 17-hydroxywortmannin as pi3k inhibitors
PT2343320T (pt) 2005-03-25 2018-01-23 Gitr Inc Anticorpos anti-gitr e as suas utilizações
DK2439273T3 (da) 2005-05-09 2019-06-03 Ono Pharmaceutical Co Humane monoklonale antistoffer til programmeret død-1(pd-1) og fremgangsmåder til behandling af cancer ved anvendelse af anti-pd-1- antistoffer alene eller i kombination med andre immunterapeutika
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
KR20080040007A (ko) 2005-09-20 2008-05-07 화이자 프로덕츠 인크. 티로신 키나제 억제제를 이용한 치료의 투여형 및 방법
WO2007133822A1 (en) 2006-01-19 2007-11-22 Genzyme Corporation Gitr antibodies for the treatment of cancer
MX2009005950A (es) 2006-12-07 2009-10-12 Genentech Inc Compuestos inhibidores de fosfoinositido 3-quinasas y metodos de uso.
US8591886B2 (en) 2007-07-12 2013-11-26 Gitr, Inc. Combination therapies employing GITR binding molecules
EP2205242B1 (en) 2007-09-12 2015-04-15 Genentech, Inc. Combinations of phosphoinositide 3-kinase inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use
JP5348725B2 (ja) 2007-10-25 2013-11-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド チエノピリミジン化合物の製造方法
NZ590667A (en) 2008-07-02 2013-01-25 Emergent Product Dev Seattle Tgf-b antagonist multi-target binding proteins
CN102149820B (zh) 2008-09-12 2014-07-23 国立大学法人三重大学 能够表达外源gitr配体的细胞
KR101790802B1 (ko) 2009-09-03 2017-10-27 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 항-ｇｉｔｒ 항체
GB0919054D0 (en) 2009-10-30 2009-12-16 Isis Innovation Treatment of obesity
CA2785907A1 (en) 2009-12-29 2011-07-28 Emergent Product Development Seattle, Llc Ron binding constructs and methods of use thereof
WO2013039954A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Sanofi Anti-gitr antibodies
WO2014113584A1 (en) 2013-01-16 2014-07-24 Rhode Island Hospital Compositions and methods for the prevention and treatment of osteolysis and osteoporosis
CA2944198C (en) 2013-04-26 2021-11-16 Indiana University Research & Technology Corporation Hydroxyindole carboxylic acid based inhibitors for oncogenic src homology-2 domain containing protein tyrosine phosphatase-2 (shp2)
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
ES2699351T3 (es) 2014-01-17 2019-02-08 Novartis Ag Derivados de 1-piridazin/triazin-3-il-piper(-azina)/idina/pirolidina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2
WO2015107494A1 (en) 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -(triazin-3-yi_/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
WO2016191328A1 (en) 2015-05-22 2016-12-01 Allosta Pharmaceuticals Methods to prepare and employ binding site models for modulation of phosphatase activity and selectivity determination
US10532977B2 (en) 2015-06-01 2020-01-14 Indiana University Research And Technology Corporation Small molecule inhibitors of protein tyrosine phosphatases and uses thereof
WO2016203405A1 (en) 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
US10287266B2 (en) 2015-06-19 2019-05-14 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
EP3310779B1 (en) 2015-06-19 2019-05-08 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
WO2017078499A2 (ko) 2015-11-06 2017-05-11 경북대학교 산학협력단 단백질 타이로신 탈인산화효소 억제제를 포함하는 신경염증성 질환의 예방 또는 치료용 조성물
WO2017079723A1 (en) 2015-11-07 2017-05-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Targeting proteins for degradation
US9932288B2 (en) 2015-12-09 2018-04-03 West Virginia University Chemical compound for inhibition of SHP2 function and for use as an anti-cancer agent
WO2017156397A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Board Of Regents, The University Of Texas Sysytem Heterocyclic inhibitors of ptpn11
WO2017210134A1 (en) 2016-05-31 2017-12-07 Board Of Regents, University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of ptpn11
MX388576B (es) 2016-06-07 2025-03-20 Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd Derivados heterociclicos novedosos utiles como inhibidores de shp2.
WO2017216706A1 (en) 2016-06-14 2017-12-21 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
EP4302834A3 (en) 2016-07-12 2024-07-17 Revolution Medicines, Inc. 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors
WO2018057884A1 (en) 2016-09-22 2018-03-29 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
TW202500565A (zh) 2016-10-24 2025-01-01 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法
WO2018129402A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Oregon Health & Science University Compositions and methods used in diagnosing and treating colorectal cancer
CA3048340A1 (en) 2017-01-10 2018-07-19 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising an alk inhibitor and a shp2 inhibitor
KR20190110588A (ko) 2017-01-23 2019-09-30 레볼루션 메디슨즈, 인크. 알로스테릭 shp2 억제제로서의 피리딘 화합물
JP7240319B2 (ja) 2017-01-23 2023-03-15 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド アロステリックｓｈｐ２阻害剤としての二環式化合物
WO2018160731A1 (en) 2017-02-28 2018-09-07 Novartis Ag Shp inhibitor compositions and uses for chimeric antigen receptor therapy
EA202190196A1 (ru) 2017-03-23 2021-08-31 Джакобио Фармасьютикалс Ко., Лтд. Новые гетероциклические производные, применимые в качестве ингибиторов shp2
WO2018204416A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Revolution Medicines, Inc. Rapamycin analogs as mtor inhibitors
EP3630770B1 (en) 2017-05-26 2024-08-28 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine derivatives as shp2 phosphatase inhibitors
CA3074690A1 (en) 2017-09-07 2019-03-14 Revolution Medicines, Inc. Shp2 inhibitor compositions and methods for treating cancer
JP7447002B2 (ja) 2017-09-11 2024-03-11 クルーゾン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド ＳＨＰ２のオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロールのアロステリック阻害剤
WO2019152454A1 (en) 2018-01-30 2019-08-08 Research Development Foundation Shp2 inhibitors and methods of use thereof
CN108113848A (zh) 2018-01-31 2018-06-05 力迈德医疗（广州）有限公司 上肢及头部康复训练机器人
US11044675B2 (en) 2018-02-13 2021-06-22 Idac Holdings, Inc. Methods, apparatuses and systems for adaptive uplink power control in a wireless network
JP7335882B2 (ja) 2018-02-13 2023-08-30 ブルーレイ セラピューティクス （シャンハイ） カンパニー，リミティド ピリミジン縮合環式化合物及びその製造方法、並びに使用
WO2019165073A1 (en) 2018-02-21 2019-08-29 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
IL276232B2 (en) 2018-03-02 2024-04-01 Otsuka Pharma Co Ltd Pyrazine derivatives, pharmaceutical compositions comprising them and their use for treating diseases
RU2020133727A (ru) 2018-03-21 2022-04-21 Сучжоу Пухе Биофарма Ко., Лтд. Ингибиторы shp2 и их применение
US12138263B2 (en) 2018-03-21 2024-11-12 Relay Therapeutics, Inc. Pyrazolo[3,4-b]pyrazine SHP2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
AU2019240299B2 (en) 2018-03-21 2023-06-22 D.E. Shaw Research, Llc SHP2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
IL312291A (en) 2018-05-01 2024-06-01 Revolution Medicines Inc C-26-linked rapamycin analogs as MTOR inhibitors
MX2020011565A (es) 2018-05-01 2021-01-29 Revolution Medicines Inc Analogos de rapamicina ligados a c40, c28 y c-32 como inhibidores de mtor.
MX2020011528A (es) 2018-05-02 2021-02-09 Navire Pharma Inc Inhibidores heterociclicos sustituidos de ptpn11.
EP3801613A1 (en) 2018-06-04 2021-04-14 Bayer Aktiengesellschaft Inhibitors of shp2
MX2021000795A (es) 2018-07-24 2021-04-12 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Compuestos heterociclicos para inhibir la actividad de shp2.
US11518770B2 (en) 2018-08-06 2022-12-06 Purdue Research Foundation Sesquiterpenoid analogs
CN112601750B (zh) 2018-08-10 2023-10-31 纳维尔制药有限公司 Ptpn11（shp2）抑制剂
CR20210175A (es) 2018-09-18 2021-06-01 Nikang Therapeutics Inc Derivados de anillo tricíclico condensado como inhibidores de la fosfatasa de homología a src 2 (shp2)
US20210393623A1 (en) 2018-09-26 2021-12-23 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Novel Heterocyclic Derivatives Useful as SHP2 Inhibitors
IL305106B2 (en) 2018-09-29 2025-08-01 Novartis Ag Process of manufacture of a compound for inhibiting the activity of shp2
CN112867718B (zh) 2018-09-29 2025-03-04 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物的制造
EP3860717A1 (en) 2018-10-03 2021-08-11 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
TW202028183A (zh) 2018-10-10 2020-08-01 大陸商江蘇豪森藥業集團有限公司 含氮雜芳類衍生物調節劑、其製備方法和應用
CN111295384B (zh) 2018-10-10 2022-08-12 江苏豪森药业集团有限公司 双环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
BR112021005733A2 (pt) 2018-10-17 2021-07-27 Array Biopharma Inc. inibidores de proteína tirosina fosfatase
CN117143079A (zh) 2018-11-06 2023-12-01 上海奕拓医药科技有限责任公司 一种螺芳环化合物及其应用
JP2022506887A (ja) 2018-11-07 2022-01-17 シャンハイ リンジーン バイオファーマ カンパニー リミテッド 窒素含有縮合複素環系ｓｈｐ２阻害剤化合物、製造方法及び使用
JP7454573B2 (ja) 2018-11-23 2024-03-22 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル インスリン抵抗性を処置するためのｓｈｐ２阻害剤の使用
EP3889153A4 (en) 2018-11-30 2022-09-07 Tuojie Biotech (Shanghai) Co., Ltd. PYRIMIDINE AND FIVE-MEMBERED HETEROCYCLIC NITROGEN DERIVATIVE, METHOD OF MANUFACTURE THEREOF AND MEDICAL USES THEREOF
BR112021012057A2 (pt) 2018-12-21 2021-10-19 Revolution Medicines, Inc. Compostos que participam de ligação cooperativa e usos dos mesmos
WO2020156242A1 (zh) 2019-01-31 2020-08-06 贝达药业股份有限公司 Shp2抑制剂及其应用
WO2020156243A1 (zh) 2019-01-31 2020-08-06 贝达药业股份有限公司 Shp2抑制剂及其应用
EP3923941B1 (en) 2019-02-12 2025-12-03 Novartis AG Pharmaceutical combination comprising tno155 and ribociclib
MX2021009562A (es) 2019-02-12 2021-09-08 Novartis Ag Combinacion farmaceutica que comprende tno155 y un inhibidor de pd-1.
US20220152026A1 (en) 2019-02-12 2022-05-19 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising tno155 and a krasg12c inhibitor
CN111647000B (zh) 2019-03-04 2021-10-12 勤浩医药（苏州）有限公司 吡嗪类衍生物及其在抑制shp2中的应用
US11033547B2 (en) 2019-03-07 2021-06-15 Merck Patent Gmbh Carboxamide-pyrimidine derivatives as SHP2 antagonists
CU20210080A7 (es) 2019-04-02 2022-05-11 Array Biopharma Inc Triazinas sustituidas como inhibidores de proteína tirosina fosfatasa
JP7586834B2 (ja) 2019-04-08 2024-11-19 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｈｐ２拮抗薬としてのピリミジノン誘導体
CN114008035A (zh) 2019-06-14 2022-02-01 北京盛诺基医药科技股份有限公司 一种shp2磷酸酶变构抑制剂
KR20220054285A (ko) 2019-06-28 2022-05-02 투오지에 바이오텍 (상하이) 컴퍼니 리미티드 피리미딘 5 원 질소 헤테로고리형 유도체, 이의 제조 방법 및 이의 약학적 용도
CN111704611B (zh) 2019-07-25 2022-01-14 上海凌达生物医药有限公司 一类芳基螺环类shp2抑制剂化合物、制备方法和用途
CN112300160A (zh) 2019-08-01 2021-02-02 上海奕拓医药科技有限责任公司 一种螺芳环化合物、其制备及应用
EP3772513A1 (en) 2019-08-09 2021-02-10 C.N.C.C.S. S.c.a.r.l. Collezione Nazionale Dei Composti Chimici e Centro Screening Shp2 inhibitors
GB201911928D0 (en) 2019-08-20 2019-10-02 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical compounds
WO2021043077A1 (zh) 2019-09-06 2021-03-11 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种取代吡嗪化合物、其制备方法和用途
CN114502165A (zh) 2019-09-23 2022-05-13 苏州浦合医药科技有限公司 Shp2抑制剂及其用途
MX2022003454A (es) 2019-09-24 2022-04-19 Relay Therapeutics Inc Inhibidores de fosfatasa shp2 y metodos para su fabricacion y uso.
CN112724145A (zh) 2019-10-14 2021-04-30 杭州雷索药业有限公司 用于抑制shp2活性的吡嗪衍生物
AU2020377925A1 (en) 2019-11-04 2022-05-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
IL322454A (en) 2019-11-04 2025-09-01 Revolution Medicines Inc ras inhibitors
TW202132316A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2021088945A1 (zh) 2019-11-08 2021-05-14 南京圣和药业股份有限公司 作为shp2抑制剂的化合物及其应用
WO2021106231A1 (en) 2019-11-29 2021-06-03 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. A compound having inhibitory activity against kras g12d mutation
EP4069301A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Bayer Aktiengesellschaft Inhibitors of shp2
CN114829362A (zh) 2019-12-10 2022-07-29 成都倍特药业股份有限公司 一种可用作shp2抑制剂的含氮杂原子的六元并五元芳环衍生物
WO2021119525A1 (en) 2019-12-11 2021-06-17 Tiaki Therapeutics Inc. Shp1 and shp2 inhibitors and their methods of use
WO2021121397A1 (zh) 2019-12-19 2021-06-24 首药控股(北京)股份有限公司 取代的炔基杂环化合物
CN113024508A (zh) 2019-12-25 2021-06-25 天津医科大学 一类含氮杂环衍生物及其制法和用途
CN114761394B (zh) 2020-01-16 2024-03-29 浙江海正药业股份有限公司 吡啶或嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
WO2021143680A1 (zh) 2020-01-16 2021-07-22 浙江海正药业股份有限公司 杂芳基类衍生物及其制备方法和用途
CN113135924B (zh) 2020-01-19 2024-04-26 广东东阳光药业股份有限公司 嘧啶衍生物及其在药物中的应用
CN113135910A (zh) 2020-01-19 2021-07-20 北京诺诚健华医药科技有限公司 嘧啶-4(3h)-酮类杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
CN114846005B (zh) 2020-01-21 2024-04-02 贝达药业股份有限公司 Shp2抑制剂及其应用
WO2021148010A1 (zh) 2020-01-22 2021-07-29 南京明德新药研发有限公司 吡唑并杂芳环类化合物及其应用
TW202140024A (zh) 2020-01-24 2021-11-01 日商大鵬藥品工業股份有限公司 Shp2抑制劑嘧啶酮與新穎癌症醫藥併用於癌症之抗腫瘤活性之增強
CN113248521B (zh) 2020-02-11 2023-07-18 上海和誉生物医药科技有限公司 一种k-ras g12c抑制剂及其制备方法和应用
CN111265529B (zh) 2020-02-22 2021-07-23 南京大学 蛋白酪氨酸磷酸酶shp2抑制剂在制备治疗银屑病药物中的应用
KR102932756B1 (ko) 2020-03-05 2026-03-05 삼성전자주식회사 이미징 장치 및 이를 포함하는 전자 기기
IT202000004849A1 (it) 2020-03-06 2021-09-06 Univ Degli Studi Di Roma “Tor Vergata” Peptidi e loro usi
DE102020204310B3 (de) 2020-04-02 2021-04-01 Thyssenkrupp Steel Europe Ag Stahl-Fahrzeugrad
WO2021215544A1 (en) 2020-04-24 2021-10-28 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Kras g12d protein inhibitors
CN114573575B (zh) 2020-04-28 2023-08-04 江南大学 一类含氧五元杂环化合物、合成方法、药物组合物及用途
WO2021218755A1 (zh) 2020-04-30 2021-11-04 贝达药业股份有限公司 Shp2抑制剂及其组合物和应用
CN113754683A (zh) 2020-06-05 2021-12-07 上海奕拓医药科技有限责任公司 同位素取代的螺芳环化合物及其应用
CA3181898A1 (en) 2020-06-11 2021-12-16 Bang Fu Shp2 inhibitors, compositions and uses thereof
CN115734966B (zh) 2020-06-12 2025-07-18 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 杂环化合物及其用途
CN113896710A (zh) 2020-06-22 2022-01-07 山东轩竹医药科技有限公司 Shp2抑制剂及其用途
JP2023530838A (ja) 2020-06-22 2023-07-20 スーチュアン・コールン－バイオテック・バイオファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド 置換されたピラジン化合物、当該化合物を含む医薬組成物、及びその使用
WO2022002102A1 (en) 2020-06-30 2022-01-06 InventisBio Co., Ltd. Quinazoline compounds, preparation methods and uses thereof
CN112823796A (zh) 2020-07-08 2021-05-21 南京大学 蛋白酪氨酸磷酸酶shp2抑制剂在制备治疗骨关节炎药物中的应用
CN115916765B (zh) 2020-07-10 2025-04-18 浙江海正药业股份有限公司 吡啶或嘧啶类衍生物及其制备方法和用途
WO2022015375A1 (en) 2020-07-16 2022-01-20 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12d inhibitors
CN115515947B (zh) 2020-07-24 2024-02-06 贝达药业股份有限公司 Shp2抑制剂及其组合物和应用
EP4192585A4 (en) 2020-08-04 2024-08-21 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12d inhibitors
WO2022033430A1 (zh) 2020-08-10 2022-02-17 深圳微芯生物科技股份有限公司 一种杂三环类化合物及其制备方法和应用
WO2022042331A1 (zh) 2020-08-25 2022-03-03 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 杂环化合物及其制备方法和用途
GB202013321D0 (en) 2020-08-26 2020-10-07 Xeros Ltd Treatment process
EP4204412A4 (en) 2020-08-26 2024-10-09 InventisBio Co., Ltd. HETEROARYL COMPOUNDS, PRODUCTION PROCESSES AND USES THEREOF
CN114163457B (zh) 2020-09-11 2025-08-29 赣江新区博瑞创新医药有限公司 嘧啶并五元氮杂环化合物及其用途
CA3194067A1 (en) 2020-09-15 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
US20230357277A1 (en) 2020-09-22 2023-11-09 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12d inhibitors
CN116348466B (zh) 2020-09-23 2025-05-30 上海齐鲁制药研究中心有限公司 吡嗪硫联苯基类化合物及其应用
US11767320B2 (en) 2020-10-02 2023-09-26 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of KRAS
CN112402385B (zh) 2020-11-30 2022-04-01 北京华氏开元医药科技有限公司 4-羟甲基-1h-吲哚类化合物药物制剂及其制备方法
CN112920131A (zh) 2021-03-03 2021-06-08 天津医科大学 一类1,2,4-三氮唑衍生物及其制法和用途
CN113248449B (zh) 2021-05-06 2022-09-23 中国药科大学 一种含甲脒的芳基螺环类化合物及其制备方法与应用
CN114213417B (zh) 2021-11-16 2023-08-22 郑州大学 吡唑并六元氮杂环类化合物及其合成方法和应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20180015087A1 (en) * 2016-07-13 2018-01-18 Araxes Pharma Llc Conjugates of cereblon binding compounds and g12c mutant kras, hras or nras protein modulating compounds and methods of use thereof
WO2020097537A2 (en) * 2018-11-09 2020-05-14 Genentech, Inc. Fused ring compounds
WO2020146613A1 (en) * 2019-01-10 2020-07-16 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12c inhibitors
WO2021041671A1 (en) * 2019-08-29 2021-03-04 Mirati Therapeutics, Inc. Kras g12d inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20240262847A1 (en) 2024-08-08
CN117500811A (zh) 2024-02-02
WO2022235866A1 (en) 2022-11-10
EP4334324A1 (en) 2024-03-13

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