JP2003321442A - 新規なジフルオロプロスタグランジンアミド誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 １位のカルボキシ基がアミド化され、１５位
に２個のフッ素原子を有する医薬品として有用なプロス
タグランジン（ＰＧ）誘導体、および該誘導体を有効成
分として含む医薬、特に眼疾患の予防または治療のため
の医薬の提供。 【解決手段】 １５−デオキシ−１５，１５−ジフルオ
ロＰＧ誘導体（式１）、および該誘導体を有効成分とし
て含む医薬。ただし、Ａはビニレン基等、Ｒ¹はアリー
ルオキシアルキル基等、Ｘはメチレン等、Ｒ²、Ｒ³は水
素原子等、Ｒ⁴、Ｒ⁵は水素原子、置換アルキル基等。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、１位のカルボキシ
基がカルボキサミド基またはカルボキサミド基から誘導
される基になり、かつ、１５位に２個のフッ素原子が結
合した１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロプロス
タグランジン誘導体、および該プロスタグランジン誘導
体を有効成分として含む医薬、特に眼疾患の予防または
治療のための医薬、に関する。

【０００２】

【従来の技術】天然のプロスタグランジン（以下、プロ
スタグランジンをＰＧと記す）類は生体内において合成
される一群の生理活性物質で、種々の生理活性を有する
局所ホルモンとして生体各組織の細胞機能を調節してい
る。その中で、特に、天然型ＰＧの一種であるＰＧＦ類
は、分娩誘発剤、緑内障治療剤、家畜の性周期調節剤等
として用いられる。このほか、これらＰＧ類は、骨粗鬆
症治療薬等の適応症に応用できる可能性もあり、より効
果が高く、副作用の少ないＰＧ誘導体の開発が検討され
ている。

【０００３】天然型の骨格を有するＰＧの１５位に１個
のフッ素原子を有する１５−デオキシ−１５−フルオロ
ＰＧＦ_{2 α}については、Dokl.Akad.Nauk SSSR，250
（2），468-469，1980に報告されている。

【０００４】さらに、１５−デオキシ−１５，１５−ジ
フルオロＰＧＦ_{2 α}類についての報告がある（特開平１
１−０７１３４４）。また１５−デオキシ−１５，１５
−ジフルオロＰＧＦ_{2 α}類は、眼圧降下作用が高く、副
作用の低い、緑内障または高眼圧症の治療薬であると記
載されている。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】しかし、１位のカルボ
キシ基がカルボキサミド基またはカルボキサミド基から
誘導される基であり、１５位に２個のフッ素原子を有す
るＰＧ類については、その合成例、物性、生理活性等に
ついて、全く報告されていない。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、フッ素原
子の有する特異な性質をＰＧ類に付与するために、新規
なＰＧ類を合成し、その物性や生理活性を明らかにすべ
く検討を行った。その結果、プロスタン酸骨格の１位の
カルボキシ基がカルボキサミド基またはカルボキサミド
基から誘導される基に変換され、２個のフッ素原子が結
合した、新規な１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオ
ロＰＧ誘導体が、優れた物性および生理活性を有するこ
と、さらに、医薬として優れた化合物であることを見い
出した。

【０００７】すなわち本発明は、下式（１）で表される
１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロＰＧ誘導体、
および該ＰＧ誘導体を有効成分として含む医薬を提供す
る。

【０００８】

【化２】

【０００９】ただし、式（１）中の記号は以下の意味を
示す。 Ａ：エチレン基、ビニレン基、エチニレン基、−ＯＣＨ
₂−、または−ＳＣＨ₂−。 Ｘ：−ＣＨ₂−、−Ｏ−、または−Ｓ−。 Ｒ¹：炭素数３〜８の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の
直鎖アルケニル基、炭素数３〜８の直鎖アルキニル基、
炭素数３〜８のシクロアルキル基、アルアルキル基、お
よびアリールオキシアルキル基から選ばれた基、または
該選ばれた基中の水素原子の１個以上が置換された基。 Ｒ²、Ｒ³：それぞれ独立に、水素原子、または炭素数１
〜２０のアシル基。 Ｒ⁴、Ｒ⁵：それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の
アルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、アリー
ル基、アルアルキル基、または、水酸基、アルコキシ
基、カルボキシ基およびアルコキシカルボニル基から選
ばれる基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキ
ル基。 実線と破線の重複部分：単結合、シス二重結合、または
トランス二重結合。

【００１０】

【発明の実施の形態】本明細書における化合物の命名に
おいて、ＰＧ骨格の位置を示すために用いる数字は、プ
ロスタン酸骨格の数字に対応する数字を用いる。本明細
書において、アルキル基の水素原子が置換された基を、
置換アルキル基とも記す。他の基においても同様であ
る。また、「低級有機基」とは炭素原子６個以下の有機
基をいう。低級有機基の炭素数は４以下が好ましい。

【００１１】「アルキル基」は、直鎖であっても分岐で
あってもよい。アルキル基は特に記載しないかぎり炭素
数１〜６の低級アルキル基が好ましい。アルキル基の例
としては、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロ
ピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、
ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、またはヘキシル基等
が挙げられる。

【００１２】「アルケニル基」は、直鎖であっても分岐
であってもよい。アルケニル基は、特に記載しないかぎ
り炭素数２〜６のアルケニル基が好ましい。アルケニル
基の例としては、ビニル基、アリル基、１−プロペニル
基、イソプロペニル基、３−ブテニル基、３−ペンテニ
ル基、または４−ヘキセニル基等が挙げられる。

【００１３】「アルキニル基」は、特に記載しないかぎ
り炭素数２〜６の低級アルキニル基が好ましい。アルキ
ニル基は直鎖であっても分岐であってもよい。アルキニ
ル基の例としては、１−プロピニル基、２−プロピニル
基、３−ブチニル基、３−ペンチニル基、または４−ヘ
キシニル基等が挙げられる。

【００１４】「アルコキシ基」は、炭素数１〜６の低級
アルコキシ基が好ましく、炭素数１〜４のアルコキシ基
が特に好ましい。アルコキシ基は直鎖であっても分岐で
あってもよい。アルコキシ基の例としては、メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基、またはブトキシ基等が
挙げられる。

【００１５】「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子、またはヨウ素原子をいう。

【００１６】「アリール基」とは、１価の芳香族炭化水
素基をいい、フェニル基が好ましい。

【００１７】置換アリール基としては、アリール基中の
水素原子の１個以上が、低級アルキル基、ハロゲン原
子、ハロゲン化（低級アルキル）基、低級アルコキシ
基、または（低級アルキル）アミノ基等で置換された基
が好ましい。置換アリール基としては置換フェニル基が
好ましく、特にモノハロフェニル基（たとえばクロロフ
ェニル基、フルオロフェニル基、ブロモフェニル基
等）、ジハロフェニル基（たとえばジクロロフェニル
基、ジフルオロフェニル基、ジブロモフェニル基等）、
トリハロフェニル基（たとえばトリクロロフェニル基、
トリフルオロフェニル基、トリブロモフェニル基等）、
（ハロゲン化低級アルキル）置換フェニル基（たとえば
トリフルオロメチルフェニル基等）、（低級アルコキ
シ）フェニル基（たとえばメトキシフェニル基、エトキ
シフェニル基等）、ジ（低級アルコキシ）フェニル基
（たとえばジメトキシフェニル基、ジエトキシフェニル
基等）、またはトリ（低級アルコキシ）フェニル基（た
とえばトリメトキシフェニル基、トリエトキシフェニル
基等）、トリル基等が好ましい。

【００１８】「アルアルキル基」とは、アリール基で置
換されたアルキル基をいう。アリール基部分としては、
フェニル基が好ましい。またアルアルキル基中のアルキ
ル基部分は、炭素数は１〜４のアルキル基が好ましい。
アルアルキル基の例としては、ベンジル基、ベンズヒド
リル基、トリチル基、またはフェニルエチル基等が挙げ
られる。

【００１９】「シクロアルキル基」とは３員環以上の環
状のアルキル基をいい、３〜８員環のシクロアルキル基
が好ましい。置換シクロアルキル基中の置換基として
は、低級アルキル基、ハロゲン原子、低級アルコキシ基
等が挙げられる。シクロアルキル基、および、置換シク
ロアルキル基の例としては、シクロプロピル基、シクロ
ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シク
ロヘプチル基、メチルシクロヘキシル基、ジメチルシク
ロペンチル基、ジメチルシクロヘキシル基、クロロシク
ロヘキシル基、またはジクロロシクロヘキシル基等が挙
げられる。

【００２０】「ハロゲン化アルキル基」とは、アルキル
基中の水素原子の１個以上がハロゲン原子で置換された
基をいい、炭素数１〜６の低級ハロゲン化アルキル基が
好ましい。ハロゲン化アルキル基の例としては、フルオ
ロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル
基、トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、
クロロメチル基、ジクロロメチル基、トリクロロメチル
基、またはブロモメチル基等が挙げられる。

【００２１】「アシル基」とは、カルボン酸のカルボキ
シ基から水酸基を除いてできる１価基をいう。カルボン
酸としては飽和脂肪族カルボン酸、不飽和脂肪族カルボ
ン酸、炭素環カルボン酸、複素環カルボン酸が挙げられ
る。炭素環カルボン酸の例としては、飽和脂肪族環、不
飽和脂肪族環、または芳香族環、中の環を形成する炭素
原子にカルボキシ基が結合した化合物が挙げられる。

【００２２】式（１）で表される１５−デオキシ−１
５，１５−ジフルオロＰＧ誘導体（以下、本発明のＰＧ
誘導体（１）ともいう）としては、生理活性や物性の観
点より以下の化合物が好ましい。

【００２３】すなわち、Ａとしては、ビニレン基または
エチレン基が好ましい。ビニレン基はシス体であっても
トランス体であってもよく、特にトランスのビニレン基
が好ましい。なお、Ａが−ＯＣＨ₂−、−ＳＣＨ₂−であ
る場合の結合の向きは特に限定されず、酸素原子または
硫黄原子でそれぞれ環に結合していることが好ましい。
Ｘとしては−ＣＨ₂−が好ましい。実線と破線の重複部
分はシス二重結合であることが好ましい。

【００２４】Ｒ¹が、炭素数３〜８の直鎖アルキル基、
炭素数３〜８の直鎖アルキル基中の水素原子が置換され
た基（以下、「置換（炭素数３〜８直鎖アルキル）基」
のように記す。他の基においても同様である。）、炭素
数３〜８の直鎖アルケニル基、置換（炭素数３〜８直鎖
アルケニル）基、炭素数３〜８の直鎖アルキニル基、ま
たは置換（炭素数３〜８直鎖アルキニル）基（以下、こ
れらの基を総称して基（ｒ¹）とも記す。）である場
合、直鎖アルキル基部分、直鎖アルケニル基部分、直鎖
アルキニル基部分の炭素数は、それぞれ５〜６が好まし
い。

【００２５】また基（ｒ¹）中に置換基が存在する場合
には、メチル基が好ましく、また、置換したメチル基の
数は１または２個が好ましい。基（ｒ¹）としてはｎ−
ペンチル基、２−メチルヘキシル基、１−メチル−３−
ペンチニル基、１−メチル−３−ヘキシニル基、または
１，１−ジメチル−３−ヘキシニル基が好ましい。

【００２６】また、基（ｒ¹）がメチル基以外の置換基
を有する場合、該置換基としては、シクロアルキル基が
好ましい。たとえば、シクロアルキル基が置換した基
（ｒ¹）としては、シクロアルキル置換（炭素数３〜８
直鎖アルキル）基、シクロアルキル基置換（炭素数３〜
８直鎖アルケニル）基等が挙げられる。置換基としての
シクロアルキル基としては、シクロペンチル基またはシ
クロヘキシル基が好ましい。

【００２７】Ｒ¹が、炭素数３〜８のシクロアルキル
基、置換（炭素数３〜８）シクロアルキル基、アルアル
キル基、置換アルアルキル基、アリールオキシアルキル
基、置換（アリールオキシ）アルキル基である場合（以
下、これらの基を総称して基（ｒ²）とも記す。）、該
基（ｒ²）中の環構造部分には、炭素数１〜６のアルキ
ル基、ハロゲン原子、酸素原子含有置換基、硫黄原子含
有置換基、または窒素原子含有置換基等が置換していて
もよく、炭素数１〜３のアルキル基またはハロゲン原子
が置換しているのが好ましい。基（ｒ²）としては、ア
リールオキシアルキル基、置換（アリールオキシ）アル
キル基が好ましい。

【００２８】ここで基（ｒ²）が炭素数３〜８のシクロ
アルキル基である場合には、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基が好ましく、置換（炭素数３〜８）シクロア
ルキル基である場合には、１個以上の低級アルキル基で
置換された炭素数３〜８のシクロアルキル基が好まし
く、炭素数１〜４のアルキル基で置換されたシクロペン
チル基、炭素数１〜４のアルキル基で置換されたシクロ
ヘキシル基が好ましい。

【００２９】ここで基（ｒ²）がアルアルキル基である
場合には、ベンゼン環またはナフタレン環を有するアル
アルキル基が好ましい。基（ｒ²）が置換アルアルキル
基である場合の置換基としては、低級アルキル基、ハロ
ゲン原子、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、水酸
基等が挙げられる。アルアルキル基および置換アルアル
キル基中のアルキレン基部分の炭素数は１〜４が好まし
い。アルアルキル基としては、ベンジル基、フェニルエ
チル基が好ましい。置換アルアルキル基としては、ベン
ジル基およびフェニルエチル基中のフェニル基に、メチ
ル基、エチル基、またはハロゲン原子が置換した基が好
ましい。

【００３０】基（ｒ²）がアルアルキル基または置換ア
ルアルキル基である場合の具体例としては、ベンジル
基、２−フェニルエチル基、３−メチルフェニルメチル
基、２−（３−メチルフェニル）エチル基、３−トリフ
ルオロメチルフェニルメチル基、２−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）エチル基、３−クロロフェニルメチ
ル基、２−（３−クロロフェニル）エチル基、２−
（３，５−ジクロロフェニル）エチル基、または２−
（３，４−ジクロロフェニル）エチル基等が挙げられ
る。

【００３１】基（ｒ²）がアリールオキシアルキル基で
ある場合は、ベンゼン環を有するアリールオキシアルキ
ル基が好ましく、フェニルオキシアルキル基が特に好ま
しい。基（ｒ²）が置換アリールオキシアルキル基であ
る場合には、アリール基の水素原子が、ハロゲン原子、
ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、または水酸基で
置換されるのが好ましい。アリールオキシアルキル基お
よび置換アリールオキシアルキル基、におけるアルキル
基部分の炭素数は１〜３が好ましい。

【００３２】さらに、置換アリールオキシアルキル基と
しては、１〜３個のハロゲン原子で置換されたフェニル
基または１〜３個のハロゲン化アルキル基で置換された
フェニル基が好ましい。

【００３３】アリールオキシアルキル基または置換アリ
ールオキシアルキル基の例としては、フェノキシメチル
基、３−クロロフェノキシメチル基、３−フルオロフェ
ノキシメチル基、３−トリフルオロメチルフェノキシメ
チル基、３，５−ジクロロフェノキシメチル基、３，４
−ジクロロフェノキシメチル基、３，５−ジフルオロフ
ェノキシメチル基、３，４−ジフルオロフェノキシメチ
ル基、３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェノキシ
メチル基、または３，４−ビス（トリフルオロメチル）
フェノキシメチル基等が挙げられ、フェノキシメチル
基、３−クロロフェノキシメチル基、３，５−ジクロロ
フェノキシメチル基、または３，４−ジクロロフェノキ
シメチル基がとりわけ好ましい。

【００３４】特に好ましいＲ¹は、炭素数３〜８の直鎖
アルキル基、アリールオキシアルキル基、または置換ア
リールオキシアルキル基である。

【００３５】Ｒ²、Ｒ³はそれぞれ独立に水素原子または
炭素数１〜２０のアシル基であり、水素原子が好まし
い。Ｒ²、Ｒ³が炭素数１〜２０のアシル基である場合の
本発明のＰＧ誘導体（１）は、生体内での加水分解によ
り生理活性のある化合物に変換されうるため、プロドラ
ッグとして有用である。

【００３６】Ｒ⁴、Ｒ⁵は、それぞれ独立に、水素原子、
炭素数１〜６のアルキル基、炭素数３〜６のシクロアル
キル基、アリール基、アルアルキル基、または、水酸
基、アルコキシ基、カルボキシ基およびアルコキシカル
ボニル基から選ばれる基で置換されていてもよい炭素数
１〜６のアルキル基である。

【００３７】Ｒ⁴、Ｒ⁵中にアルキル基部分が存在する場
合には、該部分は直鎖であっても分岐であってもよい。

【００３８】本発明のＰＧ誘導体（１）は、同一基本骨
格の１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロＰＧＦ類
の化合物（たとえば、下記式（２）で表されるＰＧＦ_2
α誘導体。以下、ＰＧＦ_{2 α}誘導体（２）と記す。他の
式で表される化合物においても同様である。）を原料と
して製造するのが好ましい。

【００３９】この１５−デオキシ−１５，１５−ジフル
オロＰＧＦ類は、特開平１１−０７１３４４に記載の方
法にならって合成できる。たとえば所望のω鎖を有する
ケトン類（３）にフッ素化反応を行って１５位にフッ素
原子２個を有するω鎖付ラクトン類（４）を製造し、次
いで、このラクトン類（４）を還元してラクトール類
（５）に変換し、さらにこのラクトール類（５）にホス
ホラン類（６）を反応させてα鎖ユニットを導入するこ
とにより、ＰＧＦ_{2 α}誘導体（２）が得られる。ホスホ
ラン類（６）はホスホニウム塩類（７）より得られる。

【００４０】ただし、下式中のＲ¹、Ｒ²、Ａ、およびＸ
は、式（１）における意味と同じ意味を示し、Ｒ²⁰は、
水素原子、または水酸基の保護基を示す。Ｚは水酸基、
または炭素数１〜２０のアルコキシ基を示す。Ｙは、ハ
ロゲン原子を示し、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素
原子が好ましい。Ｒ⁶は、アルキル基、アリール基、お
よびアルアルキル基から選ばれた基、該選ばれた基中の
水素原子の１以上が置換された基、またはジアルキルア
ミノ基を示す。また、Ｚが水酸基である場合、該当する
化合物（ホスホラン類（６）、ホスホニウム塩類
（７）、ＰＧＦ_{2 α}誘導体（２））は、塩基との塩を形
成してもよい。塩基との塩としては、ナトリウム塩やカ
リウム塩等のアルカリ金属塩、カリウム塩やマグネシウ
ム塩等のアルカリ土類金属塩、アンモニウム塩やＮ−ア
ルキル置換アンモニウム塩等のアンモニウム塩が挙げら
れる。

【００４１】

【化３】

【００４２】なお、式（２）〜（７）の立体配置は、Ｐ
Ｇ誘導体（式（１））と異なっていてもよい。また式
（２）〜（５）中のシクロペンタン環に結合する置換基
の立体配置も特定されない。

【００４３】Ｒ¹が特定の置換基を有する場合を除き、
ケトン類（３）は公知の化合物である。Ｒ¹が特定の置
換基を有する新規な上記ケトン類（３）は、公知のケト
ン類（３）と同様の方法で製造できる。たとえば、３−
置換−２−オキソプロピルホスホン酸ジアルキルを、ホ
ルミル基を有するコーリーラクトンと反応させて新規な
ケトン類（３）を製造できる。

【００４４】ケトン類（３）にフッ素化反応を行ってラ
クトン類（４）とするには、種々の公知のフッ素化法が
適用できる。たとえば、種々の求核的フッ素化剤を用い
不活性溶媒中で反応させる方法が採用される。

【００４５】ケトン類（３）が、フッ素化反応時にフッ
素化されうる官能基を有している場合は、その官能基を
あらかじめ保護基で保護しておくことが好ましい。たと
えばＲ²が水素原子である場合は、保護基で保護して１
５位のカルボニル基をフッ素化し、その後脱保護を行う
のが好ましい。なお、ケトン類（３）における１１位の
水酸基をアシル基で保護する場合には、脱保護せずに最
終化合物のＲ²としてもよく、脱保護してから新たなＲ²
を導入してもよい。

【００４６】保護された水酸基の脱保護の方法は、常法
が採用できる。たとえば、「新実験化学講座１４有機化
合物の合成と反応（I）、（II）、（V）」（丸善）、
「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・
シンセシス」（T.W.Greene 著、J.Wiley ＆ Sons）等に
記載の方法が採用できる。

【００４７】ケトン類（３）のフッ素化反応では、フッ
素化剤を使用するのが好ましい。フッ素化剤としては、
公知または周知の求核的フッ素化剤を使用できる。たと
えば、北爪智也、石原孝、田口武夫著「フッ素の化学」
（講談社サイエンティフィック）等に記載される求核的
フッ素化剤が挙げられる。また、フッ素化剤の反応性を
高めたり副反応を抑制するために、ケトン類（３）の１
５位のカルボニル基に、オキシム、ヒドラゾン、チオア
セタール、またはジアゾ化合物等を反応させた後にフッ
素化剤を作用させてもよい。たとえば、Olah らの方法
（Synlett.，1990，594、Synlett.，1994，425）、Katz
enellenbogen らの方法（J.Org.Chem.，51，3508（198
6））、檜山らの方法（Synlett.，1991，909）、藤沢ら
の方法（J.Fluorine Chem.，71，9（1995））等の方法
が採用できる。

【００４８】求核的フッ素化剤は、不活性溶媒の存在下
で用いるのが好ましい。不活性溶媒としては、ハロゲン
系溶媒、エーテル系溶媒、炭化水素系溶媒、エステル系
溶媒、極性溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ
る。

【００４９】フッ素化反応で得られたラクトン類（４）
は、次に還元してラクトール類（５）とする。ラクトン
類（４）の還元は、不活性溶媒中で還元剤を作用させる
方法で行うのが好ましい。たとえば、「新実験化学講座
１５酸化と還元（II）」（丸善）、「第４版実験化学講
座２６有機合成 VIII、不斉合成・還元・糖・標識化合
物」（丸善）等に記載の方法を使用できる。

【００５０】ラクトン類（４）の還元に用いる還元剤と
しては、種々の水素化物が好ましい。たとえば、ケイ素
を含む金属の水素化物、金属水素錯体化合物、水素化ホ
ウ素化合物等が挙げられ、水素化ジイソブチルアルミニ
ウム［ＤＩＢＡＨ］、水素化ビス（２−メトキシエトキ
シ）アルミニウムナトリウム等が好ましい。ラクトン類
（４）の還元に用いる不活性溶媒としては、エーテル系
溶媒、炭化水素系溶媒、極性溶媒、またはこれらの混合
溶媒等が挙げられる。なお、還元反応で生成するラクト
ール類（５）の水酸基の立体配置は特に限定されない。

【００５１】ラクトン類（４）の還元により生成したラ
クトール類（５）は、つぎにホスホラン類（６）と反応
させてＰＧＦ_{2 α}誘導体（２）とする。ホスホラン類
（６）は、対応するホスホニウム塩類（７）より、不活
性溶媒中、塩基の存在下に製造され、生成したホスホラ
ン類（６）は、単離せずにそのままラクトール類（５）
とのウィッティヒ反応に用いるのが好ましい。ホスホラ
ン類（６）の製造方法は、「新実験化学講座１４有機化
合物の合成と反応（I）」（丸善）、「第４版実験化学
講座１９有機合成 I、炭化水素・ハロゲン化合物」（丸
善）等に記載の方法、シャーフ（Schaaf）らの方法（J.
Med.Chem.，22，1340（1979））等を採用できる。ホス
ホラン類（６）やホスホニウム塩類（７）におけるＺと
しては、水酸基が好ましい。不活性溶媒としては、エー
テル系溶媒、炭化水素系溶媒、極性溶媒、水系溶媒、ア
ルコール系溶媒、またはこれらの混合溶媒等が挙げられ
る。

【００５２】以上の方法で得たＰＧＦ_{2 α}誘導体（２）
の１位のカルボキシ基を、アミン類と反応させることに
より、本発明のＰＧ誘導体（１）を得る。

【００５３】

【化４】

【００５４】具体的にはＰＧＦ_{2 α}誘導体（２）の１位
のカルボキシ基のアミド化反応は、カルボン酸やその誘
導体をアミン類と縮合する方法により実施できる。式
（２）中のＺがアルコキシ基である場合の縮合反応は、
そのまま行っても、カルボン酸に転化した後に行っても
よい。

【００５５】この縮合反応で用いられるアミンの量は、
通常の場合、ＰＧＦ_{2 α}誘導体（２）に対して０．１〜
５０倍モルが好ましく、特に１〜２０倍モルが好まし
い。反応温度は−５０℃〜＋２００℃が好ましく、特に
０℃〜１５０℃が好ましい。

【００５６】カルボン酸部分とアミンを縮合してアミド
反応を形成する反応としては、公知の方法を用いること
ができる。一般には、アミド合成やペプチド合成に用い
られている方法等が用いられ、たとえば、新実験化学講
座「有機化合物の合成と反応（II）」（丸善）、後藤俊
夫、芝哲夫、松浦輝夫監修「有機化学実験のてびき４−
合成反応〔II〕」（化学同人）等の成書に記載の方法等
を用いることができる。

【００５７】たとえば、カルボン酸あるいはカルボン酸
エステルとアミンを混合して縮合する方法、カルボン酸
を酸クロリド等の酸ハライドや活性エステルに変換して
アミンと反応する方法、カルボン酸とアミンを縮合剤の
存在下に反応する方法等が挙げられる。

【００５８】カルボン酸あるいはカルボン酸エステルと
アミンを混合して縮合する方法としては、通常、室温以
上の沸点の溶媒中に混合して加熱する方法が挙げられ
る。さらに、さらに溶媒と共沸させて脱水または脱アル
コール反応を起こさせることによる縮合を行ってもよ
い。

【００５９】カルボン酸を酸ハライドや活性エステルに
変換してアミンと反応する方法としては、たとえばチオ
ニルクロリドやシュウ酸クロリド等を用いて酸クロリド
に変換する方法、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、Ｎ−
ヒドロキシベンゾトリアゾール、ペンタフルオロフェノ
ール等を用いて種々の活性エステルに変換したのちに、
アミンと反応する方法が挙げられる。縮合反応はトリエ
チルアミン、ジイソプロピルアミン、Ｎ−メチルモルホ
リン、ピリジン、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、
炭酸ナトリウム、または炭酸水素ナトリウム等の塩基の
存在下に行ってもよい。

【００６０】カルボン酸とアミンを縮合剤の存在下に反
応する方法としては、種々の公知の縮合剤を用いること
ができる。縮合剤としては、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジ
メチルアミノプロピル）カルボジイミド、ベンゾトリア
ゾール−１−イル−オキシトリス（ジメチルアミノ）ホ
スホニウム ヘキサフルオロホスフェイト［ＢＯＰ］、
ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリスピロリジ
ノホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート［ＰｙＢ
ＯＰ］、Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ，
Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロ
ホスフェイト［ＨＢＴＵ］等が挙げられる。縮合剤はＮ
−ヒドロキシベンゾトリアゾール、または３，４−ジヒ
ドロ−３−ヒドロキシ−４−オキソ−１，２，３−ベン
ゾトリアジン等の添加剤と同時に用いてもよい。また、
縮合反応はトリエチルアミン、ジイソプロピルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム
等の塩基の存在下に行ってもよい。

【００６１】ＰＧＦ_{2 α}誘導体（２）の１位のカルボキ
シ基のアミド化反応は、不活性溶媒の存在下に実施する
のが好ましい。不活性溶媒としては、エーテル系溶媒、
炭化水素系溶媒、ハロゲン系溶媒、極性溶媒、またはこ
れらの混合溶媒が好ましく、テトラヒドロフラン（ＴＨ
Ｆ）ジメトキシエタン、ジエチルエーテル、トルエン、
キシレン、ヘキサン、ヘプタン、塩化メチレン、クロロ
ホルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、アセトン等が通常、用いられる。

【００６２】本発明のＰＧ誘導体（１）の９位および１
１位の水酸基を保護せずに上記の反応を行うこともでき
るが、たとえば「新実験化学講座１４、有機化合物の合
成と反応（V）」（丸善）等に記載の方法により、水酸
基を保護基で保護してから上記の反応を行うこともでき
る。保護基としては、トリオルガノシリル基、アルキル
基、アルアルキル基、環状エーテル構造を有する１価基
等が挙げられる。トリオルガノシリル基としては、アル
キル基、アリール基、アルアルキル基、またはアルコキ
シ基がケイ素原子に３個結合した基が好ましく、特に低
級アルキル基またはアリール基がケイ素原子に３個結合
した基が好ましい。保護基の具体例としては、テトラヒ
ドロピラニル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基、
ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル基、トリエチルシリ
ル基、トリフェニルシリル基、またはトリイソプロピル
シリル基等が好ましい。水酸基の保護基は、容易に脱保
護できる。

【００６３】本発明のＰＧ誘導体（１）が、９位または
１１位にアシルオキシ基を有する場合には、該ＰＧ誘導
体（１）は、脂溶性が大きく、生体内で加水分解により
生理活性のある化合物に変換されうる有用なプロドラッ
グになりうる。

【００６４】該化合物は、９位または１１位に水酸基を
有するＰＧ誘導体（１）をアシル化することによって製
造するのが好ましい。アシル化は、水酸基にアシル基を
結合させる方法が挙げられる。該方法としては、「新実
験化学講座１４、有機化合物の合成と反応（II）」（丸
善）、「第４版実験化学講座２２有機合成 IV、酸・ア
ミノ酸・ペプチド」（丸善）等に記載の方法を採用でき
る。アシル基の基になる化合物としては、カルボン酸、
酸無水物、またはカルボン酸ハライド等が挙げられる。

【００６５】なお、本発明のＰＧ誘導体（１）はその構
造中に不斉炭素を有するため、各種の立体異性体、光学
異性体が存在するが、本発明においては、これらすべて
の立体異性体、光学異性体、およびそれらの混合物を包
含する。

【００６６】本発明のＰＧ誘導体（１）の具体例として
は、つぎの化合物が挙げられる。

【００６７】［本発明のＰＧ誘導体（１）の例］下式
（１）においてＡ、Ｒ¹、Ｒ⁴およびＲ⁵が下表１〜３に
示す構造である化合物が挙げられる。

【００６８】

【化５】

【００６９】

【表１】

【００７０】

【表２】

【００７１】

【表３】

【００７２】本発明のＰＧ誘導体（１）は医薬品として
有用であり、眼疾患、炎症性疾患、アレルギー・免疫性
疾患、消化器系疾患、中枢神経系疾患、循環器系疾患、
鎮痛剤、骨粗鬆症治療剤、制ガン剤等の薬剤として優れ
た効果を示しうる。特に本発明のＰＧ誘導体（１）は眼
疾患用の薬剤として有用である。眼疾患としては、緑内
障、高眼圧症、網膜症、結膜炎、ぶどう膜炎、網膜炎等
が含まれる。炎症性疾患としては、急性肝炎、慢性肝
炎、肝硬変、胆のう炎、胆管炎、急性膵炎、慢性膵炎、
慢性腹膜炎、急性腹膜炎、膀胱炎、急性腎炎、慢性腎
炎、脳炎、多発性神経炎、髄膜炎、脊髄炎、関節炎、リ
ュウマチ性関節炎、気管支炎、肺炎、肋膜炎、静脈炎、
心膜炎、鼻炎、咽頭炎、内耳炎、外耳炎等が含まれる。

【００７３】アレルギー・免疫性疾患としては、気管支
喘息、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、アトピ
ー、リュウマチ、膠原病等が含まれる。消化器系疾患と
しては、胃潰瘍、胃炎、十二指腸潰瘍、潰瘍性大腸炎、
クローン病等が含まれる。中枢神経系疾患としては、不
眠、不安症、鬱病、精神分裂病、痴呆等が含まれる。循
環器系疾患としては、末梢循環障害、バージャー病、レ
イノー症、狭心症、心筋梗塞、心不全、肺高血圧症、肺
塞栓、糖尿病、脳梗塞、脳血栓、難聴、メニエル病等が
含まれる。

【００７４】

【実施例】以下に具体例を挙げて本発明を詳細に説明す
るが、本発明はこれらの例に限定されない。

【００７５】［例１］（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２
−オキサ−７−ベンゾイルオキシ−６−［（１Ｅ）−４
−フェノキシ−３−オキソ−１−ブテニル］−ビシクロ
［３．３．０］オクタン−３−オンの合成

【００７６】２−オキソ−３−フェノキシ−プロピルホ
スホン酸ジメチル（２６．５ｇ）のＴＨＦ（２６０ｍ
Ｌ）溶液に、氷冷下で塩化リチウム（３．３９ｇ）、ト
リエチルアミン（１０．９ｍＬ）を加えた。１５分間撹
拌した後、（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−６−ホルミル
−７−ベンゾイルオキシ−２−オキサ−ビシクロ［３．
３．０］オクタン−３−オン（１８．１ｇ）の塩化メチ
レン（６５ｍＬ）溶液を加えた。０℃で１時間撹拌し、
反応液を飽和塩化アンモニウム水溶液／酢酸エチル＝１
／１混合物に注ぎ分液した。水層を酢酸エチルで抽出
し、合わせた有機層を乾燥後濃縮した。シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エチル＝１／３〜
２／１）で精製し、標題化合物（１９．８ｇ）を得た。

【００７７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．２９
（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．６，４．９，０．２Ｈｚ，１
Ｈ），２．４５−２．５１（ｍ，１Ｈ），２．６０（ｄ
ｔ，Ｊ＝１５．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），２．８３−
２．９５（ｍ，３Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），５．０
８（ｔｄ，Ｊ＝４．６，１．７Ｈｚ，１Ｈ），５．３１
（ｍ，１Ｈ），６．６０（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，１．０
Ｈｚ，１Ｈ），６．８４−６．８７（ｍ，２Ｈ），６．
９１（ｄｄ，Ｊ＝１５．６，７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．
９８（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２
９（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２
Ｈ），７．５８（ｄｔ，Ｊ＝７．３，１．２Ｈｚ，１
Ｈ），７．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，１．２Ｈｚ，２
Ｈ）。

【００７８】［例２］（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２
−オキサ−７−ベンゾイルオキシ−６−［（１Ｅ）−
３，３−ジフルオロ−４−フェノキシ−１−ブテニル］
−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オンの合成

【００７９】例１で合成したエノン（１９．８ｇ）の塩
化メチレン（１５０ｍＬ）溶液に、モルホリノサルファ
トリフルオリド（７８．４ｇ）を０℃で加えた。室温で
１８０時間撹拌した後、飽和重曹水に注ぎ、酢酸エチル
で抽出した。シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキ
サン／酢酸エチル＝２／１）で精製し、標題化合物（１
３．７ｇ）を得た。

【００８０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．２−
２．９（ｍ，６Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈ
ｚ，２Ｈ），５．０９（ｍ，１Ｈ），５．２９（ｍ，１
Ｈ），５．８９（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，１１．０Ｈｚ，
１Ｈ），６．１５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，２Ｈ），６．９９（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，
１Ｈ），７．２７（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｍ，２
Ｈ），７．５５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．９
７（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ）。

【００８１】¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−１０４．
０（ｍ）。

【００８２】［例３］（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２
−オキサ−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−３，３−
ジフルオロ−４−フェノキシ−１−ブテニル］−ビシク
ロ［３．３．０］オクタン−３−オンの合成

【００８３】例２で合成したフルオリド（１３．７ｇ）
をメタノール（１６０ｍＬ）に溶解し、炭酸カリウム
（２．５５ｇ）を加え、室温で３時間撹拌した。酢酸で
ｐＨを７にした後、水を加え、酢酸エチルで抽出した。
シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エ
チル＝１／２〜２／３）で精製し、標題化合物１０．６
ｇ）を得た。

【００８４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ２．０−
２．８（ｍ，６Ｈ），４．０９（ｍ，１Ｈ），４．２０
（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．９４（ｍ，１
Ｈ），５．８４（ｄｔ，Ｊ＝１５．６，１１．２Ｈｚ，
１Ｈ），６．０７（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝
７．８Ｈｚ，２Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，
１Ｈ），７．３１（ｍ，２Ｈ）。

【００８５】¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−１０３．
６（ｍ）。

【００８６】［例４］（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７Ｒ）−２
−オキサ−３，７−ジヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−
３，３−ジフルオロ−４−フェノキシ−１−ブテニル］
−ビシクロ［３．３．０］オクタンの合成

【００８７】例３で合成した（１Ｓ，５Ｒ，６Ｒ，７
Ｒ）−２−オキサ−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−
３，３−ジフルオロ−４−フェノキシ−１−ブテニル］
−ビシクロ［３．３．０］オクタン−３−オン（１０．
６ｇ）のＴＨＦ（５３ｍＬ）溶液に−７８℃でジイソブ
チルアルミニウムヒドリドのトルエン溶液（１モル／
Ｌ、８１ｍＬ）を加え、３０分間撹拌した。メタノール
（８ｍＬ）、塩酸（２モル／Ｌ、１２２ｍＬ）を加え、
酢酸エチルで抽出し、粗精製物（１１．０ｇ）を得た。

【００８８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．８−
２．９（ｍ，６Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），４．１９
（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．６０−４．７１
（ｍ，１Ｈ），５．５６−５．６５（ｍ，１Ｈ），５．
８２（ｍ，１Ｈ），６．１１（ｍ，１Ｈ），６．９１
（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．００（ｍ，１
Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）。

【００８９】¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−１０３
（ｍ）。

【００９０】［例５］１６−フェノキシ−１５−デオキ
シ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０
−テトラノルＰＧＦ_{2 α}イソプロピルエステルの合成

【００９１】４−カルボキシブチルトリフェニルホスホ
ニウムブロミド（６０．０ｇ）のＴＨＦ（２２０ｍＬ）
懸濁液に、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド
のＴＨＦ溶液（１モル／Ｌ、２７０ｍＬ）を加え、室温
で１時間撹拌した。例４で合成したラクトール（１１．
０ｇ）のＴＨＦ（４４ｍＬ）溶液を０℃で加え、３時間
撹拌した。冷水を加えて反応を停止し、酢酸エチルで洗
浄し、水層を酸性としたのち、酢酸エチルで抽出した。
シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／酢酸エ
チル＝２／３〜１／３）で精製し、カルボン酸（７．５
９ｇ）を得た。

【００９２】合成したカルボン酸（７．５９ｇ）のアセ
トン（３８ｍＬ）溶液に、０℃で１，８−ジアザビシク
ロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（１０．２ｍ
Ｌ）、２−ヨードプロパン（９．３ｍＬ）をそれぞれ加
え、３０℃まで昇温の後、１８時間撹拌した。反応液を
酢酸エチルで希釈し、５％クエン酸水溶液、重曹水で洗
浄し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（ヘキサン／
酢酸エチル＝２／３）で精製し、標題化合物（４．７７
ｇ）を得た。

【００９３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２２
（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ），１．５９（ｍ，１
Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８３（ｍ，１Ｈ），
２．０−２．４（ｍ，７Ｈ），２．４７（ｍ，１Ｈ），
４．０２（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝１１．５Ｈ
ｚ，２Ｈ），４．１９（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｍ，１
Ｈ），５．３８（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｄｔ，Ｊ＝１
５．６，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．１０（ｍ，１
Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），６．９
６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，２Ｈ）。

【００９４】¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−１０３．
２（ｍ）。

【００９５】［例６］１６−フェノキシ−１５−デオキ
シ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０
−テトラノルＰＧＦ_{2 α}メチルエステルの合成

【００９６】例５と同様にして、上記のカルボン酸をメ
チルエステル化して、標題化合物（１．０ｇ）を合成し
た。

【００９７】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．６０
（ｍ，１Ｈ），１．６７（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，
１Ｈ），２．０−２．４（ｍ，８Ｈ），２．４７（ｍ，
１Ｈ），３．６６（ｓ，３Ｈ），４．０２（ｍ，１
Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），４．
２０（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｍ，２Ｈ），５．８０
（ｄｔ，Ｊ＝１６．４，１０．８Ｈｚ，１Ｈ），６．１
０（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），７．００
（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ）。

【００９８】¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−１０３．
７（ｍ）。

【００９９】［例７］９，１１−Ｏ−ビス（テトラヒド
ロピラン−２−イル）−１６−フェノキシ−１５−デオ
キシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２
０−テトラノルＰＧＦ_{2 α}メチルエステルの合成

【０１００】例６で合成した１６−フェノキシ−１５−
デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１
９，２０−テトラノルＰＧＦ_{2 α}メチルエステル（１．
０ｇ）を塩化メチレン（１０ｍＬ）に溶解し、３，４−
ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．１１ｍＬ）、ピリジニウ
ム ｐ−トルエンスルホナート（６１．３ｍｇ）を加
え、室温で１時間撹拌した。飽和重曹水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥したのち、減圧濃縮して標題化合物
（１．２３７ｇ）を得た。

【０１０１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．３−
２．７（ｍ，２４Ｈ），３．３８（ｍ，１Ｈ），３．４
６（ｍ、１Ｈ），３．６４（ｓ，３Ｈ），３．７０−
４．０５（ｍ、４Ｈ），４．１０（ｍ，１Ｈ），４．１
６（ｍ、１Ｈ），４．５５−４．７０（ｍ、２Ｈ），
５．３２−５．４０（ｍ，２Ｈ），５．８２（ｍ，１
Ｈ），６．１０（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｍ，２Ｈ），
７．００（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ）。

【０１０２】¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−１０３．
２（ｍ）。

【０１０３】［例８］１６−フェノキシ−１５−デオキ
シ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０
−テトラノルＰＧＦ_{2 α}（２−ヒドロキシエチル）カル
ボキサミド（化合物Ａ）の合成

【０１０４】例７で合成したメチルエステル（２３７ｍ
ｇ）にトルエン（３ｍＬ）、エタノールアミン（０．５
ｍＬ）を加え、３６時間加熱還流した。飽和食塩水を加
え、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウムで乾燥
し，減圧濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー
（クロロホルム／メタノール ２０：１）で精製し、対
応するエタノールアミド（２０６ｍｇ）を得た。これを
メタノール（３ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン
酸（１０ｍｇ）を加え、室温で１．５時間撹拌した。メ
タノールを減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム／メタノール ２０：１〜１０：
１）で精製して、標題化合物（８８ｍｇ）を合成した。

【０１０５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．５０−
１．８０（ｍ，４Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），２．１
５（ｍ，４Ｈ），２．３２（ｍ，１Ｈ），２．４３
（ｍ、１Ｈ），３．３３（ｍ、２Ｈ），３．６３（ｓ，
３Ｈ），３．８８（ｓ，２Ｈ），３．９８（ｓ，１
Ｈ），４．１２（ｓ、１Ｈ），４．１６（ｔ，Ｊ＝１
２．０Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｍ，２Ｈ），５．７６
（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，１１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．０
８（ｍ，１Ｈ），６．７２（ｓ、１Ｈ），６．８９
（ｍ，２Ｈ），６．９７（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｍ，
２Ｈ）。

【０１０６】¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−１０３．
０（ｍ）。

【０１０７】［例９］１６−フェノキシ−１５−デオキ
シ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２０
−テトラノルＰＧＦ_{2 α}（２−メトキシエチル）カルボ
キサミド（化合物Ｂ）の合成

【０１０８】例７で合成したメチルエステル（１ｇ）に
メタノール（４ｍＬ）、２ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）を加
え，室温で１０時間撹拌した。１Ｎの塩酸で中和し、ク
ロロホルム、酢酸エチルで抽出した。硫酸マグネシウム
で乾燥後，減圧濃縮してカルボン酸（９，１１−Ｏ−ビ
ス（テトラヒドロピラン−２−イル）−１６−フェノキ
シ−１５−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，
１８，１９，２０−テトラノルＰＧＦ_{2 α}）（９１２ｍ
ｇ）を得た。

【０１０９】このカルボン酸（２３１ｍｇ）にトルエン
（５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３１μ
Ｌ）、シュウ酸クロリド（６９８μＬ）を氷冷下に加え
た。次に２−メトキシエチルアミン（３４８μＬ）を加
え、０℃で２時間撹拌したのち、飽和重曹水に注いだ。
酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシ
ウムで乾燥したのち、減圧濃縮した。シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝２０
／１）で精製し、対応するアミド（３２９ｍｇ）を得
た。これをメタノール（３ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエ
ンスルホン酸（１０ｍｇ）を加え、室温で２時間撹拌し
た。飽和重曹水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出
液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ
ロホルム／メタノール＝５０／１〜２０／１）で精製し
て、標題化合物（１１３ｍｇ）を合成した。

【０１１０】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．５１
（ｍ、１Ｈ），１．６３（ｍ、２Ｈ），１．７８（ｄ，
Ｊ＝１４．６Ｈｚ，１Ｈ），１．９０−２．１５（ｍ，
６Ｈ），２．３２（ｍ、１Ｈ），２．４４（ｍ、１
Ｈ），３．３０（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｍ、４Ｈ），
３．５９（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），３．６３
（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），３．９８（ｍ，１
Ｈ），４．１２（ｍ、１Ｈ），４．１５（ｔ，Ｊ＝１
１．７Ｈｚ，２Ｈ），５．３３（ｍ、２Ｈ），５．７６
（ｄｔ，Ｊ＝１５．８，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０
８（ｍ，１Ｈ），６．２４（ｓ，１Ｈ），６．８７
（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝
７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，
２Ｈ）。

【０１１１】¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−１０３．
１（ｍ）。

【０１１２】［例１０］１６−フェノキシ−１５−デオ
キシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１９，２
０−テトラノルＰＧＦ_{2 α}（エトキシカルボニルメチ
ル）カルボキサミド（化合物Ｃ）の合成

【０１１３】例９で合成した９，１１−Ｏ−ビス（テト
ラヒドロピラン−２−イル）−１６−フェノキシ−１５
−デオキシ−１５，１５−ジフルオロ−１７，１８，１
９，２０−テトラノルＰＧＦ_{2 α}（２３１ｍｇ）にトル
エン（５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３１
μＬ）、シュウ酸クロリド（６９８μＬ）を氷冷下に加
えた。次にトリエチルアミン（５５８μＬ）、グリシン
エチルエステル塩酸塩（５５８ｍｇ）を加え、０℃で２
時間撹拌したのち、飽和重曹水に注いだ。酢酸エチルで
抽出し、飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥し
たのち、減圧濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（クロロホルム／メタノール＝２０／１）で精製
し、対応するアミド（２６８ｍｇ）を得た。これをメタ
ノール（３ｍＬ）に溶解し、ｐ−トルエンスルホン酸
（１０ｍｇ）を加え、室温で３．５時間撹拌した。飽和
重曹水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和
食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮
し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホル
ム／メタノール＝５０／１〜４０／１）で精製して、標
題化合物（７３ｍｇ）を合成した。

【０１１４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：δ１．２５
（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ），１．５５（ｍ、１
Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｄ，Ｊ＝１
５．０Ｈｚ，１Ｈ），１．９５−２．２５（ｍ，６
Ｈ），２．３４（ｍ、１Ｈ），２．４５（ｍ、１Ｈ），
３．２１（ｂｒ ｓ，２Ｈ），３．９７（ｄ、Ｊ＝５．
３Ｈｚ，１Ｈ），４．００（ｍ，１Ｈ），４．１３
（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），４．１７（ｔ，Ｊ＝１
１．７Ｈｚ，２Ｈ），４．１８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，
２Ｈ），５．３５（ｍ、２Ｈ），５．７７（ｄｔ，Ｊ＝
１５．８，１１．３Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｍ，１
Ｈ），６．３１（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｄ，Ｊ＝７．
９Ｈｚ，２Ｈ），６．９５（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１
Ｈ），７．２５（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ）。

【０１１５】¹⁹Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）：−１０３．
１（ｍ）。

【０１１６】［例１１（製剤例）］本発明のＰＧ誘導体
（１）を用いた点眼液および眼軟膏の代表的な製剤処方
例を示す。

【０１１７】 １）点眼液 １００ｍＬ中 本発明のＰＧ誘導体（１） １０ｍｇ 濃グリセリン ２５００ｍｇ ポリソルベート８０ ２０００ｍｇ リン酸二水素ナトリウム二水和物 ２００ｍｇ 滅菌精製水 適量 １Ｎ塩酸または１Ｎ水酸化ナトリウム 適量 ｐＨ ６．０

【０１１８】上記処方において、本発明のＰＧ誘導体
（１）の量を変え、添加剤の量を適宜増減させること
で、０．００００５％（ｗ／ｖ）点眼液、０．０００１
％（ｗ／ｖ）点眼液、０．００１％（ｗ／ｖ）点眼液、
０．００５％（ｗ／ｖ）点眼液、０．０５％（ｗ／ｖ）
点眼液および０．１％（ｗ／ｖ）点眼液が調製できる。

【０１１９】 ２）眼軟膏 １００ｇ中 本発明のＰＧ誘導体（１） ０．１ｇ 流動パラフィン ２０．０ｇ 白色ワセリン ７７．９ｇ 精製ラノリン ２．０ｇ

【０１２０】［例１２（薬理試験）］本発明のＰＧ誘導
体（１）の眼疾患に対する医薬としての有用性を見い出
すために、眼圧への影響を検討した。

【０１２１】１）眼圧への影響 ＰＧＦ_{2 α}のトロメタミン塩やイソプロピルエステルに
ついて眼圧への作用を検討した例として、カニクイザル
を用いた方法が知られている（Exp. Eye Res.,61, 677-
683（1995））。そこで、上記文献に記載された方法に
準じて本発明のＰＧ誘導体（１）（以下、被験化合物と
する）の眼圧への影響を１回点眼試験にて検討した。

【０１２２】（ａ）１回点眼試験 （実験方法）体重５．６〜７．７ｋｇ（５〜７才齢）の
雄性カニクイザルを実験に用い、被験化合物点眼投与直
前および点眼投与８時間後までの眼圧をそれぞれ測定し
た。なお、眼圧測定は、無麻酔下、圧平式眼圧計を用い
て行った。

【０１２３】（点眼液の調製）被験化合物の生理食塩水
溶液（溶解補助剤としてポリソルベート８０を使用）
０．０３％（ｗ／ｖ）を点眼液として用いた。また、被
験化合物を含まない基剤のみの溶液をコントロールとし
て用いた。

【０１２４】（結果）表４に実験結果の一例として、化
合物Ａ、化合物Ｂまたは化合物Ｃの０．０３％（ｗ／
ｖ）点眼液を片眼に２０μｌ点眼したときの、最大眼圧
下降幅（各個体ごとに点眼後の眼圧の最低値を測定時間
に関係なく抽出し、初期眼圧値からこの最低眼圧値を差
し引いた値）を示す。なお、試験結果は２例の平均値で
ある。ただし、表４中の数字単位においては、１ｍｍＨ
ｇ＝１３３．３２２Ｐａである。

【０１２５】

【表４】

【０１２６】

【発明の効果】本発明は、医薬品として有用なＰＧ誘導
体である、１位のカルボキシ基がアミド化され、１５位
にフッ素原子２個を有するＰＧ誘導体を提供する。本発
明のＰＧ誘導体（１）は、公知の製造方法を適用するこ
とにより容易に製造できる化合物である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/00 Ａ６１Ｐ 25/00 27/00 27/00 27/06 27/06 29/00 29/00 35/00 35/00 37/00 37/00 37/08 37/08 (72)発明者 宮脇 宣明 大阪府大阪市東淀川区下新庄三丁目９番19 号 参天製薬株式会社内 (72)発明者 松木 雄 大阪府大阪市東淀川区下新庄三丁目９番19 号 参天製薬株式会社内 (72)発明者 島崎 敦 大阪府大阪市東淀川区下新庄三丁目９番19 号 参天製薬株式会社内 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 DA02 MA01 MA02 MA07 MA28 MA58 NA14 ZA02 ZA33 ZA36 ZA66 ZA97 ZB11 ZB13 ZB26 4H006 AA01 AA03 AB27 UE14 UE51

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】下式（１）で表される１５−デオキシ−１
   ５，１５−ジフルオロプロスタグランジン誘導体。 【化１】 ただし、式（１）中の記号は以下の意味を示す。 Ａ：エチレン基、ビニレン基、エチニレン基、−ＯＣＨ
   ₂−、または−ＳＣＨ₂−。 Ｘ：−ＣＨ₂−、−Ｏ−、または−Ｓ−。 Ｒ¹：炭素数３〜８の直鎖アルキル基、炭素数３〜８の
   直鎖アルケニル基、炭素数３〜８の直鎖アルキニル基、
   炭素数３〜８のシクロアルキル基、アルアルキル基、お
   よびアリールオキシアルキル基から選ばれた基、または
   該選ばれた基中の水素原子の１個以上が置換された基。 Ｒ²、Ｒ³：それぞれ独立に、水素原子、または炭素数１
   〜２０のアシル基。 Ｒ⁴、Ｒ⁵：それぞれ独立に、水素原子、炭素数１〜６の
   アルキル基、炭素数３〜６のシクロアルキル基、アリー
   ル基、アルアルキル基、または、水酸基、アルコキシ
   基、カルボキシ基およびアルコキシカルボニル基から選
   ばれる基で置換されていてもよい炭素数１〜６のアルキ
   ル基。 実線と破線の重複部分：単結合、シス二重結合、または
   トランス二重結合。
2. 【請求項２】Ａがエチレン基またはビニレン基である請
   求項１に記載のプロスタグランジン誘導体。
3. 【請求項３】Ｘが−ＣＨ₂−である請求項１または２に
   記載のプロスタグランジン誘導体。
4. 【請求項４】Ｒ²が水素原子である請求項１〜３のいず
   れかに記載のプロスタグランジン誘導体。
5. 【請求項５】Ｒ⁴が水素原子である請求項１〜４のいず
   れかに記載のプロスタグランジン誘導体。
6. 【請求項６】Ｒ¹がアリールオキシアルキル基、または
   アリールオキシアルキル基中の水素原子の１個以上が置
   換された基である請求項１〜５のいずれかに記載のプロ
   スタグランジン誘導体。
7. 【請求項７】Ｒ¹がフェノキシメチル基、３，５−ジク
   ロロフェノキシメチル基、または３−クロロフェノキシ
   メチル基である請求項１〜６のいずれかに記載のプロス
   タグランジン誘導体。
8. 【請求項８】請求項１〜７のいずれかに記載のプロスタ
   グランジン誘導体を有効成分として含む医薬。
9. 【請求項９】請求項１〜８のいずれかに記載のプロスタ
   グランジン誘導体を有効成分として含む眼疾患の予防ま
   たは治療のための医薬。
10. 【請求項１０】眼疾患が、緑内障または高眼圧症である
    請求項９に記載の医薬。