JP2003116407A - ラディキシンノックアウト動物 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】ラディキシンをtargeted disruptionにより欠
失させたノックアウトマウス（以下、ラディキシン-KO
マウス）を作製し、ERMの中でも、特にラディキシン
が、どの様な機能を担っているかを明らかにすることに
ある。 【解決手段】ラディキシン-KO動物を、ラディキシンの
欠失により起こる疾患のモデル動物として、あるいは胆
汁が行き場を失って黄疸を引き起こす疾患のモデル動物
として使用することが可能となった。
失させたノックアウトマウス（以下、ラディキシン-KO
マウス）を作製し、ERMの中でも、特にラディキシン
が、どの様な機能を担っているかを明らかにすることに
ある。 【解決手段】ラディキシン-KO動物を、ラディキシンの
欠失により起こる疾患のモデル動物として、あるいは胆
汁が行き場を失って黄疸を引き起こす疾患のモデル動物
として使用することが可能となった。
Description
【発明の属する技術分野】本発明は、膜蛋白質とアクチ
ンフィラメントを結合させるERM（エズリン・ラディキ
シン・モエシン）ファミリーの一つ、ラディキシンを欠
失した非ヒト動物に関する。
ンフィラメントを結合させるERM（エズリン・ラディキ
シン・モエシン）ファミリーの一つ、ラディキシンを欠
失した非ヒト動物に関する。
【従来の技術】ラディキシンはラットの肝臓より見出さ
れた分子量80 kDaの蛋白質で、エズリン（分子量82 kD
a）・モエシン（分子量75 kDa）と、全アミノ酸レベル
で各々75%、80%の相同性を示し、これらと合わせてERM
（エズリン・ラディキシン・モエシン）ファミリーと称
される蛋白質である。ERM蛋白質は広くいろいろな細胞
で発現しており、微絨毛・ラッフリング膜・細胞分裂時
の分裂溝・形成初期の細胞接着部位など、アクチンフィ
ラメントが細胞膜に密に結合しているところに多く存在
している（S. Tsukita et al., J. Biol. Chem 274, 34
507-10, 1999）。ERM蛋白質は、C端側の保存されている
34アミノ酸からなるドメインで、アクチンフィラメント
と結合し、N端側でCD43, CD44, ICAM-2などの接着分子
と結合して、アクチンフィラメントを細胞膜に結びつけ
る働きをしている。
れた分子量80 kDaの蛋白質で、エズリン（分子量82 kD
a）・モエシン（分子量75 kDa）と、全アミノ酸レベル
で各々75%、80%の相同性を示し、これらと合わせてERM
（エズリン・ラディキシン・モエシン）ファミリーと称
される蛋白質である。ERM蛋白質は広くいろいろな細胞
で発現しており、微絨毛・ラッフリング膜・細胞分裂時
の分裂溝・形成初期の細胞接着部位など、アクチンフィ
ラメントが細胞膜に密に結合しているところに多く存在
している（S. Tsukita et al., J. Biol. Chem 274, 34
507-10, 1999）。ERM蛋白質は、C端側の保存されている
34アミノ酸からなるドメインで、アクチンフィラメント
と結合し、N端側でCD43, CD44, ICAM-2などの接着分子
と結合して、アクチンフィラメントを細胞膜に結びつけ
る働きをしている。
【０００１】培養細胞に於いては、ERM蛋白質は一緒に
発現し、同じ箇所に局在しているが、組織に於いては、
ERM蛋白質の発現及び分布は、それぞれ組織特異的な制
御を受け、必ずしもERM蛋白質全てが同じように局在し
ているわけではない（Sato,N.et al. J. Cell Sci. 10
3: 131143, 1992）。例えば肝臓に於いては、胆細管に
接する側の細胞膜にはラディキシンが、血管内皮細胞と
接する側の細胞膜にはモエシンが局在していることが知
られている（Fouassier, L. et al. Hepatology o33: 1
66-176, 2001）。ERM蛋白質それぞれに特有な機能を解
析することは、培養細胞系では不可能であり、個体で解
析する手段が待ち望まれていた。
発現し、同じ箇所に局在しているが、組織に於いては、
ERM蛋白質の発現及び分布は、それぞれ組織特異的な制
御を受け、必ずしもERM蛋白質全てが同じように局在し
ているわけではない（Sato,N.et al. J. Cell Sci. 10
3: 131143, 1992）。例えば肝臓に於いては、胆細管に
接する側の細胞膜にはラディキシンが、血管内皮細胞と
接する側の細胞膜にはモエシンが局在していることが知
られている（Fouassier, L. et al. Hepatology o33: 1
66-176, 2001）。ERM蛋白質それぞれに特有な機能を解
析することは、培養細胞系では不可能であり、個体で解
析する手段が待ち望まれていた。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、ラデ
ィキシンをtargeted disruptionにより欠失させたノッ
クアウトマウス（以下、ラディキシン-KOマウス）を作
製し、ERMの中でも、特にラディキシンが、どの様な機
能を担っているかを明らかにすることにある。
ィキシンをtargeted disruptionにより欠失させたノッ
クアウトマウス（以下、ラディキシン-KOマウス）を作
製し、ERMの中でも、特にラディキシンが、どの様な機
能を担っているかを明らかにすることにある。
【０００３】
【課題を解決するための手段】ERM蛋白質が、互いに機
能的に重複し、モエシンをノックアウトしたマウスに機
能的な異常が認められない（Doi, Y. et al., J. Biol.
Chem. 274 :2315-21,1999）ことから、ラディキシン-K
Oマウスを作製しても、ラディキシンの機能の解析はで
きない可能性が考えられた。しかし、ERM蛋白質の発現
が、それぞれ組織特異的な調節を受け、ラディキシンに
特別な機能がある可能性もあると考え、ラディキシンを
コードする遺伝子を、targeted disruptionにより欠失
させたラディキシン-KOマウスを作製することを試み
た。その結果、ラディキシン-KOマウスは、生後４週頃
から血中複合型ビリルビン濃度が上昇し、それに伴って
軽度の肝障害が現れるという特有の性質を有することが
明らかとなった。この症状は複合型ビリルビンを胆汁中
に放出する多剤耐性蛋白質２（MRP2）の欠失により起こ
るDubin-Johnson症候群における複合型ビリルビン血症
と類似していた（Medicine, 33: 155-179, 1954）。ラ
ディキシン-KOマウスはラディキシンの生体内での機能
の解析、及びラディキシンの欠失により起こる疾患の解
析に有用であることが明らかとなった。更にラディキシ
ン-KOマウスは、ラディキシンの欠失に限らず、本来腸
管に分泌される胆汁が血中に流入しておこる疾患、例え
ば胆道閉塞症のモデルとしても有用であることが示唆さ
れ、本発明を完成するに到った。
能的に重複し、モエシンをノックアウトしたマウスに機
能的な異常が認められない（Doi, Y. et al., J. Biol.
Chem. 274 :2315-21,1999）ことから、ラディキシン-K
Oマウスを作製しても、ラディキシンの機能の解析はで
きない可能性が考えられた。しかし、ERM蛋白質の発現
が、それぞれ組織特異的な調節を受け、ラディキシンに
特別な機能がある可能性もあると考え、ラディキシンを
コードする遺伝子を、targeted disruptionにより欠失
させたラディキシン-KOマウスを作製することを試み
た。その結果、ラディキシン-KOマウスは、生後４週頃
から血中複合型ビリルビン濃度が上昇し、それに伴って
軽度の肝障害が現れるという特有の性質を有することが
明らかとなった。この症状は複合型ビリルビンを胆汁中
に放出する多剤耐性蛋白質２（MRP2）の欠失により起こ
るDubin-Johnson症候群における複合型ビリルビン血症
と類似していた（Medicine, 33: 155-179, 1954）。ラ
ディキシン-KOマウスはラディキシンの生体内での機能
の解析、及びラディキシンの欠失により起こる疾患の解
析に有用であることが明らかとなった。更にラディキシ
ン-KOマウスは、ラディキシンの欠失に限らず、本来腸
管に分泌される胆汁が血中に流入しておこる疾患、例え
ば胆道閉塞症のモデルとしても有用であることが示唆さ
れ、本発明を完成するに到った。
【０００４】すなわち本発明は、ラディキシンをコード
する遺伝子を欠失、好ましくはtargeted disruptionに
より欠失させ、機能を持ったラディキシンを欠失させた
非ヒト動物に関する。好ましくは非ヒト動物は齧歯類で
あり、更に好ましくはマウスであることが望ましい。こ
こでtargeted disruptionは、標的となる遺伝子の塩基
配列に変異を導入したDNA、好ましくは選択マーカ、更
に好ましくは薬剤に対する耐性遺伝子を挿入したDNA
を、細胞に導入し、導入したDNAと標的遺伝子との間で
相同組換えを起こした細胞を選択して、標的遺伝子に変
異を導入する技術を指す（Suzanne, L. et.al., Natur
e, 336, 348, 88）。ここでtargeted disruptionは、ラ
ディキシンをコードする遺伝子の塩基配列の情報に基づ
いて該遺伝を欠失させる技術の例示であり、当該遺伝子
の塩基配列の情報に基づいて欠失させたのであれば本発
明に含まれるものである。またここで遺伝子を欠失させ
るとは、遺伝子に変異を導入して、その遺伝子産物の機
能を失わせることを意味する。また、機能を持ったラデ
ィキシンを欠失させたとは、 アクチンフィラメントがC
D43, CD44, ICAM-2等の膜蛋白質と結合する部位に、免
疫染色等で見出されるラディキシンが実質的に存在しな
いことを意味する。本発明は、機能を持ったラディキシ
ンを欠失したマウスが、個体発生して発育し、また血中
ビリルビン濃度が高いといったラディキシンの欠失に伴
った異常を示して、生体におけるラディキシンの機能の
解析に有用であることを見出したものである。ここでラ
ディキシンをコードする遺伝子は、以下の(a)又は(b)の
DNAを含んで成る遺伝子である。 (a)配列番号１に記載の塩基配列からなるDNA。 (b)配列番号１に記載の塩基配列からなるDNAとストリン
ジェントな条件下でハイブリダイズし、ラディキシンを
コードするDNA。 またここでストリンジェントな条件の例としては、65℃
4x SSCにおけるハイブリダイゼーション、次いで65℃
で１時間0.1x SSC中での洗浄である。また別法としてス
トリンジェントな条件は、50%ホルムアミド中42℃ 4x S
SCである。更に本発明は、ラディキシンをコードする遺
伝子を欠失させた動物と野生型の動物を比較し、ラディ
キシンをコードする遺伝子を欠失させた動物の表現形質
を解析して、ラディキシンの機能を解析する方法にも関
する。ここで機能には、ラディキシンが現在果たしてい
る役割に加え、個体発生の過程で果たした役割も含まれ
る。また本発明は、ラディキシンをコードする遺伝子を
欠失させた動物を、ラディキシンが欠失して引き起こさ
れた疾患のモデル動物として、該疾患の解析に使用する
方法にも関する。これに加え本発明は、ラディキシンを
コードする遺伝子を欠失させた動物の、ビリルビンによ
る障害の程度を測定する工程を含んで成る、該動物を高
ビリルビン血症のモデル動物として使用する方法、ラデ
ィキシンをコードする遺伝子を欠失させた動物の肝障害
を測定する工程を含んで成る、該動物を肝障害のモデル
動物として使用する方法も開示する。ここで高ビリルビ
ン血症はラディキシンの欠失により引き起こされた疾患
に限られず、例えば胆道閉塞症が挙げられる。
する遺伝子を欠失、好ましくはtargeted disruptionに
より欠失させ、機能を持ったラディキシンを欠失させた
非ヒト動物に関する。好ましくは非ヒト動物は齧歯類で
あり、更に好ましくはマウスであることが望ましい。こ
こでtargeted disruptionは、標的となる遺伝子の塩基
配列に変異を導入したDNA、好ましくは選択マーカ、更
に好ましくは薬剤に対する耐性遺伝子を挿入したDNA
を、細胞に導入し、導入したDNAと標的遺伝子との間で
相同組換えを起こした細胞を選択して、標的遺伝子に変
異を導入する技術を指す（Suzanne, L. et.al., Natur
e, 336, 348, 88）。ここでtargeted disruptionは、ラ
ディキシンをコードする遺伝子の塩基配列の情報に基づ
いて該遺伝を欠失させる技術の例示であり、当該遺伝子
の塩基配列の情報に基づいて欠失させたのであれば本発
明に含まれるものである。またここで遺伝子を欠失させ
るとは、遺伝子に変異を導入して、その遺伝子産物の機
能を失わせることを意味する。また、機能を持ったラデ
ィキシンを欠失させたとは、 アクチンフィラメントがC
D43, CD44, ICAM-2等の膜蛋白質と結合する部位に、免
疫染色等で見出されるラディキシンが実質的に存在しな
いことを意味する。本発明は、機能を持ったラディキシ
ンを欠失したマウスが、個体発生して発育し、また血中
ビリルビン濃度が高いといったラディキシンの欠失に伴
った異常を示して、生体におけるラディキシンの機能の
解析に有用であることを見出したものである。ここでラ
ディキシンをコードする遺伝子は、以下の(a)又は(b)の
DNAを含んで成る遺伝子である。 (a)配列番号１に記載の塩基配列からなるDNA。 (b)配列番号１に記載の塩基配列からなるDNAとストリン
ジェントな条件下でハイブリダイズし、ラディキシンを
コードするDNA。 またここでストリンジェントな条件の例としては、65℃
4x SSCにおけるハイブリダイゼーション、次いで65℃
で１時間0.1x SSC中での洗浄である。また別法としてス
トリンジェントな条件は、50%ホルムアミド中42℃ 4x S
SCである。更に本発明は、ラディキシンをコードする遺
伝子を欠失させた動物と野生型の動物を比較し、ラディ
キシンをコードする遺伝子を欠失させた動物の表現形質
を解析して、ラディキシンの機能を解析する方法にも関
する。ここで機能には、ラディキシンが現在果たしてい
る役割に加え、個体発生の過程で果たした役割も含まれ
る。また本発明は、ラディキシンをコードする遺伝子を
欠失させた動物を、ラディキシンが欠失して引き起こさ
れた疾患のモデル動物として、該疾患の解析に使用する
方法にも関する。これに加え本発明は、ラディキシンを
コードする遺伝子を欠失させた動物の、ビリルビンによ
る障害の程度を測定する工程を含んで成る、該動物を高
ビリルビン血症のモデル動物として使用する方法、ラデ
ィキシンをコードする遺伝子を欠失させた動物の肝障害
を測定する工程を含んで成る、該動物を肝障害のモデル
動物として使用する方法も開示する。ここで高ビリルビ
ン血症はラディキシンの欠失により引き起こされた疾患
に限られず、例えば胆道閉塞症が挙げられる。
【０００５】
【発明の実施の形態】以下に本発明の実施の形態につい
て詳細に説明する。最初にラディキシン遺伝子のTarget
ed disruptionについて、ラディキシン遺伝子のクロー
ニング、Targeted disruptionに用いるターゲッティン
グベクターの構築、相同組換えを起こしたES細胞の取得
の順に説明する。 １．ラディキシン遺伝子の一部を含むDNAのクローニン
グ ラディキシンをコードするDNAは、配列番号１に記載の
塩基配列を基にプライマーを設定し、非ヒト動物のGeno
mic DNAあるいはcDNAよりPCRにより、あるいは非ヒト動
物のRNAよりRT-PCRにより得ることができる。また別法
としては、前述の引用文献に記載の塩基配列を基にプロ
ーブを合成して、非ヒト動物のGenomicDNA library あ
るいはcDNA libraryより、プローブとハイブリダイズす
るクローンを選び出し、塩基配列を決定して、ラディキ
シン遺伝子あるいはその一部、好ましくは500 bp以上、
更に好ましくは1 kbp以上の塩基配列を含むクローンを
選択しても良い。クローニングされたDNAに含まれる制
限酵素切断部位を確認して制限酵素地図を作製する。相
同組換えするのに十分な長さのDNA、好ましくは7 kbp以
上、更に好ましくは10 kbp以上のクローンが得られなか
った場合は、複数のクローンより適切な制限酵素部位で
DNAを切り出して繋ぎ合わせることも許される。
て詳細に説明する。最初にラディキシン遺伝子のTarget
ed disruptionについて、ラディキシン遺伝子のクロー
ニング、Targeted disruptionに用いるターゲッティン
グベクターの構築、相同組換えを起こしたES細胞の取得
の順に説明する。 １．ラディキシン遺伝子の一部を含むDNAのクローニン
グ ラディキシンをコードするDNAは、配列番号１に記載の
塩基配列を基にプライマーを設定し、非ヒト動物のGeno
mic DNAあるいはcDNAよりPCRにより、あるいは非ヒト動
物のRNAよりRT-PCRにより得ることができる。また別法
としては、前述の引用文献に記載の塩基配列を基にプロ
ーブを合成して、非ヒト動物のGenomicDNA library あ
るいはcDNA libraryより、プローブとハイブリダイズす
るクローンを選び出し、塩基配列を決定して、ラディキ
シン遺伝子あるいはその一部、好ましくは500 bp以上、
更に好ましくは1 kbp以上の塩基配列を含むクローンを
選択しても良い。クローニングされたDNAに含まれる制
限酵素切断部位を確認して制限酵素地図を作製する。相
同組換えするのに十分な長さのDNA、好ましくは7 kbp以
上、更に好ましくは10 kbp以上のクローンが得られなか
った場合は、複数のクローンより適切な制限酵素部位で
DNAを切り出して繋ぎ合わせることも許される。
【０００６】２．ターゲッティングベクターの構築
得られた相同組換えに十分な長さのDNA中のエクソン領
域の制限酵素部位に、薬剤耐性遺伝子などのポジティブ
選択マーカー、好ましくはネオマイシン耐性遺伝子を導
入する。またエクソンの一部を取り除いて、代わりに薬
剤耐性遺伝子に置き換えることも許される。適当な制限
酵素siteが無い場合にはPCR・制限酵素siteを含むオリ
ゴヌクレオチドのligation等により、適当な制限酵素si
teを導入してもよい。好ましくは、導入されたDNAとラ
ディキシン遺伝子の間に相同組換えが起こらず、導入さ
れたDNAがラディキシン遺伝子以外の部位に挿入されて
しまった胚性幹細胞（ES細胞）を除去するために、ベク
ター内にはネガティブ選択マーカー、例えばチミジンキ
ナーゼ遺伝子、ジフテリア毒素遺伝子などを含むのが望
ましい。これらのDNAの塩基配列を操作する組換えDNA技
術は、例えばSambruck, J., Fritsch, E. F., and Mani
atis, T. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Ma
nual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring H
arbor, NY に記載された方法によって行うことができる
が、適当な組換えDNAを得ることができれば、これらの
方法に限られるものではない。
域の制限酵素部位に、薬剤耐性遺伝子などのポジティブ
選択マーカー、好ましくはネオマイシン耐性遺伝子を導
入する。またエクソンの一部を取り除いて、代わりに薬
剤耐性遺伝子に置き換えることも許される。適当な制限
酵素siteが無い場合にはPCR・制限酵素siteを含むオリ
ゴヌクレオチドのligation等により、適当な制限酵素si
teを導入してもよい。好ましくは、導入されたDNAとラ
ディキシン遺伝子の間に相同組換えが起こらず、導入さ
れたDNAがラディキシン遺伝子以外の部位に挿入されて
しまった胚性幹細胞（ES細胞）を除去するために、ベク
ター内にはネガティブ選択マーカー、例えばチミジンキ
ナーゼ遺伝子、ジフテリア毒素遺伝子などを含むのが望
ましい。これらのDNAの塩基配列を操作する組換えDNA技
術は、例えばSambruck, J., Fritsch, E. F., and Mani
atis, T. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Ma
nual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring H
arbor, NY に記載された方法によって行うことができる
が、適当な組換えDNAを得ることができれば、これらの
方法に限られるものではない。
【０００７】３．相同組換えを起こしたES細胞の取得
作製したターゲティングベクターを、制限酵素で切断し
て直鎖状DNAとし、例えばフェノール・クロロフォルム
抽出、アガロース電気泳動、超遠心等により精製して、
ES細胞、例えばTT2へトランスフェクションする。トラ
ンスフェクションの方法としては、エレクトロポレーシ
ョン、リポフェクチンなどが挙げられるが、本発明はこ
れに限られるものではない。トランスフェクションした
細胞は適当な選択培地中、例えばネオマイシン耐性遺伝
子とチミジンキナーゼ遺伝子を組み込んだターゲティン
グベクターを構築した場合には、培地中にネオマイシン
とガンシクロビルを含む選択培地中で培養する。両薬剤
に対し薬剤耐性を呈して増殖してきたES細胞に、導入遺
伝子、例えばネオマイシン耐性遺伝子が組み込まれたこ
とは、PCR等で容易に同定することができる。更にター
ゲティングベクターの外側の5上流もしくは3下流のDNA
一部をプローブとしてサザンブロット解析する事によ
り、相同組み換えを起こしたかどうかを確認する事もで
きる。また、ターゲティングベクターがランダムに挿入
されていないことを確かめるために、ターゲティングベ
クター内のDNAをプローブとしてサザンブロット解析す
る事により確認できる。これらの方法を組み合わせるこ
とにより、相同組み換えを起こしたES細胞を取得するこ
とができる。
て直鎖状DNAとし、例えばフェノール・クロロフォルム
抽出、アガロース電気泳動、超遠心等により精製して、
ES細胞、例えばTT2へトランスフェクションする。トラ
ンスフェクションの方法としては、エレクトロポレーシ
ョン、リポフェクチンなどが挙げられるが、本発明はこ
れに限られるものではない。トランスフェクションした
細胞は適当な選択培地中、例えばネオマイシン耐性遺伝
子とチミジンキナーゼ遺伝子を組み込んだターゲティン
グベクターを構築した場合には、培地中にネオマイシン
とガンシクロビルを含む選択培地中で培養する。両薬剤
に対し薬剤耐性を呈して増殖してきたES細胞に、導入遺
伝子、例えばネオマイシン耐性遺伝子が組み込まれたこ
とは、PCR等で容易に同定することができる。更にター
ゲティングベクターの外側の5上流もしくは3下流のDNA
一部をプローブとしてサザンブロット解析する事によ
り、相同組み換えを起こしたかどうかを確認する事もで
きる。また、ターゲティングベクターがランダムに挿入
されていないことを確かめるために、ターゲティングベ
クター内のDNAをプローブとしてサザンブロット解析す
る事により確認できる。これらの方法を組み合わせるこ
とにより、相同組み換えを起こしたES細胞を取得するこ
とができる。
【０００８】続いて、ノックアウトマウスの作製法につ
いて述べるが本発明はこれに限られるものではない。ノ
ックアウトマウスは、受精後8細胞期胚あるいは胚盤胞
の採取、相同組み換えを起こしたES細胞のマイクロイン
ジェクション、偽妊娠マウスへの操作卵の移植、偽妊娠
マウスの出産と産仔の育成、PCR法およびサザンブロッ
ト法による遺伝子導入マウスの選抜、導入遺伝子をもつ
マウスの系統樹立、のステップを経て作製する（Yagi,
T. et. al., Analytical Biochem. 214, 70, 1993）。 １．8細胞期胚あるいは胚盤胞の採取 受精卵は、雌マウスに過剰排卵を誘発させるため、妊馬
血清性生殖腺刺激ホルモン5国際単位とヒト絨毛性生殖
腺刺激ホルモン2.5国際単位をそれぞれ腹腔内投与し
て、受精後2.5日目の雌マウスより卵管―子宮還流法に
より8細胞期胚を得る。なお胚盤胞を用いる場合は受精
後3.5日目、雌マウスの子宮を取り出し、子宮還流によ
り胚を得る。
いて述べるが本発明はこれに限られるものではない。ノ
ックアウトマウスは、受精後8細胞期胚あるいは胚盤胞
の採取、相同組み換えを起こしたES細胞のマイクロイン
ジェクション、偽妊娠マウスへの操作卵の移植、偽妊娠
マウスの出産と産仔の育成、PCR法およびサザンブロッ
ト法による遺伝子導入マウスの選抜、導入遺伝子をもつ
マウスの系統樹立、のステップを経て作製する（Yagi,
T. et. al., Analytical Biochem. 214, 70, 1993）。 １．8細胞期胚あるいは胚盤胞の採取 受精卵は、雌マウスに過剰排卵を誘発させるため、妊馬
血清性生殖腺刺激ホルモン5国際単位とヒト絨毛性生殖
腺刺激ホルモン2.5国際単位をそれぞれ腹腔内投与し
て、受精後2.5日目の雌マウスより卵管―子宮還流法に
より8細胞期胚を得る。なお胚盤胞を用いる場合は受精
後3.5日目、雌マウスの子宮を取り出し、子宮還流によ
り胚を得る。
【０００９】２．相同組換えを起こしたES細胞のマイク
ロインジェクション 得られた8細胞期胚または胚盤胞に、相同組換えを起こ
したES細胞をマイクロインジェクションする。マイクロ
インジェクションは、例えばHogan, B.L.M., Alaborato
ry Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Co
ld Spring Harbor, New York, 1986、（Yagi T. et. a
l., Analytical Biochem. 214, 70, 1993）の記載に基
づき、倒立顕微鏡下で、マイクロマニピュレータ、マイ
クロインジェクター、インジェクションピペットおよび
ホールディングピペットを用いて行うことができる。ま
た、インジェクション用ディッシュには、例えばFalcon
3002（Becton Dickinson Labware）に培地5μlの液滴
およびES細胞を浮遊させた液滴を作り、流動パラフィン
を重層したものを用いる。以下相同組換えを起こしたES
細胞のマイクロインジェクションした8細胞期胚あるい
は胚盤胞を操作卵と称す。
ロインジェクション 得られた8細胞期胚または胚盤胞に、相同組換えを起こ
したES細胞をマイクロインジェクションする。マイクロ
インジェクションは、例えばHogan, B.L.M., Alaborato
ry Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Co
ld Spring Harbor, New York, 1986、（Yagi T. et. a
l., Analytical Biochem. 214, 70, 1993）の記載に基
づき、倒立顕微鏡下で、マイクロマニピュレータ、マイ
クロインジェクター、インジェクションピペットおよび
ホールディングピペットを用いて行うことができる。ま
た、インジェクション用ディッシュには、例えばFalcon
3002（Becton Dickinson Labware）に培地5μlの液滴
およびES細胞を浮遊させた液滴を作り、流動パラフィン
を重層したものを用いる。以下相同組換えを起こしたES
細胞のマイクロインジェクションした8細胞期胚あるい
は胚盤胞を操作卵と称す。
【００１０】３．偽妊娠マウスへの操作卵の移植
精管結紮雄マウスと正常雌マウスを交配させて偽妊娠マ
ウスを作成し、操作卵を移植する。操作卵の移植は、例
えばHogan, B.L.M., A laboratory Manual, Cold Sprin
g Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New
York, 1986、（Yagi T. et. al., Analytical Bioche
m. 214, 70, 1993）の記載に基づいて行うことができ
る。以下に具体的操作の例を記すが、本発明はこれに限
られるものではない。偽妊娠マウスを、例えば50mg/kg
体重のペントバルビタールナトリウムにて全身麻酔を行
い、両けん部を約1cm切開して卵巣および卵管を露出
し、実体顕微鏡下で卵巣嚢をピンセットで切開し卵管采
を露出させる。次に卵管あたり7〜8個の操作卵を卵管采
に送り込む。この時、操作卵とともに入れた微小気泡に
よって、卵管内に移植されたことを確認する。このあと
卵管および卵巣を腹腔に戻し両切開部を縫合し、マウス
を麻酔から覚醒させる。場合によっては、操作卵を翌日
まで培養し、胚盤胞に発生させてから子宮に移植しても
良い。
ウスを作成し、操作卵を移植する。操作卵の移植は、例
えばHogan, B.L.M., A laboratory Manual, Cold Sprin
g Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, New
York, 1986、（Yagi T. et. al., Analytical Bioche
m. 214, 70, 1993）の記載に基づいて行うことができ
る。以下に具体的操作の例を記すが、本発明はこれに限
られるものではない。偽妊娠マウスを、例えば50mg/kg
体重のペントバルビタールナトリウムにて全身麻酔を行
い、両けん部を約1cm切開して卵巣および卵管を露出
し、実体顕微鏡下で卵巣嚢をピンセットで切開し卵管采
を露出させる。次に卵管あたり7〜8個の操作卵を卵管采
に送り込む。この時、操作卵とともに入れた微小気泡に
よって、卵管内に移植されたことを確認する。このあと
卵管および卵巣を腹腔に戻し両切開部を縫合し、マウス
を麻酔から覚醒させる。場合によっては、操作卵を翌日
まで培養し、胚盤胞に発生させてから子宮に移植しても
良い。
【００１１】４．偽妊娠マウスの出産と産仔の育成
多くの場合、移植後17日目には仔マウスが得られる。仔
マウスは通常、相同組換え起こしたES細胞と、受精卵を
採取したマウス細胞のキメラとなる。例えばES細胞とし
てTT2を用い、ICRより採取した8細胞期胚に注入した場
合、キメラ率の高い仔マウスは体毛色がアグウチ優位と
なり、キメラ率の低いマウスは体毛色が白色優位とな
る。 ５．PCR法およびサザンブロット法による遺伝子導入マ
ウスの選抜 導入遺伝子が生殖細胞に入っているかどうかは、体毛色
が白色のマウス、たとえばICRと交配し、得られた仔マ
ウスの体毛色により容易に確認することができる。ある
いはキメラ率の高いマウスは生殖細胞も導入遺伝子を含
んでいることが期待されることから、できるだけキメラ
率の高いマウスを交配し、得られた仔マウスの尾よりDN
Aを抽出してPCRをすることにより、導入遺伝子の有無を
確認できる。また、PCRの代わりにサザンブロット解析
により、より確実な遺伝子型を同定できる。
マウスは通常、相同組換え起こしたES細胞と、受精卵を
採取したマウス細胞のキメラとなる。例えばES細胞とし
てTT2を用い、ICRより採取した8細胞期胚に注入した場
合、キメラ率の高い仔マウスは体毛色がアグウチ優位と
なり、キメラ率の低いマウスは体毛色が白色優位とな
る。 ５．PCR法およびサザンブロット法による遺伝子導入マ
ウスの選抜 導入遺伝子が生殖細胞に入っているかどうかは、体毛色
が白色のマウス、たとえばICRと交配し、得られた仔マ
ウスの体毛色により容易に確認することができる。ある
いはキメラ率の高いマウスは生殖細胞も導入遺伝子を含
んでいることが期待されることから、できるだけキメラ
率の高いマウスを交配し、得られた仔マウスの尾よりDN
Aを抽出してPCRをすることにより、導入遺伝子の有無を
確認できる。また、PCRの代わりにサザンブロット解析
により、より確実な遺伝子型を同定できる。
【００１２】６．導入遺伝子をもつマウスの系統樹立
ヘテロマウス（以下、Heマウス）同士を交配することに
よって、得られた仔マウスの中に導入遺伝子がホモに存
在するラディキシン-KOマウスを得ることができる。ラ
ディキシン-KOマウスは、Heマウス同士、Heマウスとラ
ディキシン-KOマウス、ラディキシン-KOマウス同士のい
ずれの交配でも得ることができる。ラディキシン-KOマ
ウスのmRNAの発現の有無はノーザンブロット解析、RT-P
CR、RNAseプロテクションアッセイ、in situ等により確
認できる。またラディキシンのタンパク質の発現を免疫
組織染色により確認することができる。さらに、CD43,
CD44, ICAM-2等の膜蛋白質がアクチンフィラメントと結
合する部位に、ラディキシンが存在しないこと免疫染色
等により確認することも可能である。
よって、得られた仔マウスの中に導入遺伝子がホモに存
在するラディキシン-KOマウスを得ることができる。ラ
ディキシン-KOマウスは、Heマウス同士、Heマウスとラ
ディキシン-KOマウス、ラディキシン-KOマウス同士のい
ずれの交配でも得ることができる。ラディキシン-KOマ
ウスのmRNAの発現の有無はノーザンブロット解析、RT-P
CR、RNAseプロテクションアッセイ、in situ等により確
認できる。またラディキシンのタンパク質の発現を免疫
組織染色により確認することができる。さらに、CD43,
CD44, ICAM-2等の膜蛋白質がアクチンフィラメントと結
合する部位に、ラディキシンが存在しないこと免疫染色
等により確認することも可能である。
【００１３】本発明は、更にラディキシンを欠失させた
非ヒト動物（ラディキシン-KO動物）の使用も開示す
る。ラディキシン-KO動物は、ラディキシンの機能を解
析する目的で用いることができる。ラディキシン-KO動
物を野生型動物と比較し、ラディキシン-KO動物の表現
形質から、ラディキシンが野生型動物で果たしていた機
能を解析することが可能である。ラディキシンは、培養
細胞ではエズリン・モエシンと同様に挙動し、ラディキ
シンに特有の機能を見出すことはできない。しかし、ラ
ディキシン-KO動物では、ラディキシンが特異的に発現
する組織あるいは部位で、ラディキシンの欠失がエズリ
ン・モエシンにより代償されず、ラディキシンの欠失に
より引き起こされた機能異常を見出すことができる。ま
た、ラディキシン-KO動物を用いれば、その表現形質か
ら、ラディキシンが個体発生に於いて果たした機能も解
析することができる。その端的に現れた例として、本発
明者らは、ラディキシンが細胆管の形成に重要な役割を
果たすこと見出した。その発端は、ラディキシン-KOマ
ウスが黄疸を引き起こすことを見出したことであり、詳
細な検討の結果、ラディキシン-KOマウスでは細胆管の
形成が不十分となり、本来なら胆管より排泄される胆汁
（ビリルビンを含む）が、血中に流入したためであるこ
とが明らかとなった。ラディキシンの欠失により、細胆
管が形成される細胞膜にビリルビンを分泌するmulti-dr
ug resistance protein2(MRP2) が配向できなくなった
ためであると考えられる。従って、ラディキシン-KOマ
ウス、及び野生型マウスの表現形質を比較観察すること
により、ラディキシンが果たす特有の機能を解析できる
ことを示している。また本発明は、ラディキシン-KO動
物をラディキシンの欠失により起こる疾患のモデル動物
として使用することも、開示するものである。ラディキ
シン-KO動物はラディキシンの欠失により、毛細胆管の
形成も不十分であり、また毛細胆管にMRP2が配向せず、
肝細胞で作られる胆汁が行き場を失って黄疸を引き起こ
す。従ってラディキシン-KO動物は、ラディキシンの欠
失に伴うこれら疾患のモデル動物として、その病態の解
析、治療法あるいは治療薬の開発に使用することができ
る。更にラディキシン-KO動物の使用は、ラディキシン
が欠失した疾患に限られず、肝細胞で作られる胆汁が行
き場を失って黄疸を引き起こす他の疾患、例えば胆道閉
塞症等のモデル動物としても使用できる。これら疾患
は、胆汁が行き場を失う原因が異なるものの、胆汁が血
液に流入する点では同様であり、それによって引き起こ
される障害に対し、対処する方法を研究するためのモデ
ル動物となり得る。従ってラディキシン-KO動物は、胆
道閉塞症等、胆汁が行き場を失って黄疸が起こる疾患の
病態の解析、治療法あるいは治療薬の開発のためのモデ
ル動物として用いることが可能である。本発明で明らか
にした、ラディキシン-KO動物の、ラディキシンの細胆
管形成に果たす機能の解析のための使用、及びラディキ
シン-KO動物の胆道閉塞症モデル動物としての使用は、
本発明の例示であり、本発明はこの例に限られるもので
はない。
非ヒト動物（ラディキシン-KO動物）の使用も開示す
る。ラディキシン-KO動物は、ラディキシンの機能を解
析する目的で用いることができる。ラディキシン-KO動
物を野生型動物と比較し、ラディキシン-KO動物の表現
形質から、ラディキシンが野生型動物で果たしていた機
能を解析することが可能である。ラディキシンは、培養
細胞ではエズリン・モエシンと同様に挙動し、ラディキ
シンに特有の機能を見出すことはできない。しかし、ラ
ディキシン-KO動物では、ラディキシンが特異的に発現
する組織あるいは部位で、ラディキシンの欠失がエズリ
ン・モエシンにより代償されず、ラディキシンの欠失に
より引き起こされた機能異常を見出すことができる。ま
た、ラディキシン-KO動物を用いれば、その表現形質か
ら、ラディキシンが個体発生に於いて果たした機能も解
析することができる。その端的に現れた例として、本発
明者らは、ラディキシンが細胆管の形成に重要な役割を
果たすこと見出した。その発端は、ラディキシン-KOマ
ウスが黄疸を引き起こすことを見出したことであり、詳
細な検討の結果、ラディキシン-KOマウスでは細胆管の
形成が不十分となり、本来なら胆管より排泄される胆汁
（ビリルビンを含む）が、血中に流入したためであるこ
とが明らかとなった。ラディキシンの欠失により、細胆
管が形成される細胞膜にビリルビンを分泌するmulti-dr
ug resistance protein2(MRP2) が配向できなくなった
ためであると考えられる。従って、ラディキシン-KOマ
ウス、及び野生型マウスの表現形質を比較観察すること
により、ラディキシンが果たす特有の機能を解析できる
ことを示している。また本発明は、ラディキシン-KO動
物をラディキシンの欠失により起こる疾患のモデル動物
として使用することも、開示するものである。ラディキ
シン-KO動物はラディキシンの欠失により、毛細胆管の
形成も不十分であり、また毛細胆管にMRP2が配向せず、
肝細胞で作られる胆汁が行き場を失って黄疸を引き起こ
す。従ってラディキシン-KO動物は、ラディキシンの欠
失に伴うこれら疾患のモデル動物として、その病態の解
析、治療法あるいは治療薬の開発に使用することができ
る。更にラディキシン-KO動物の使用は、ラディキシン
が欠失した疾患に限られず、肝細胞で作られる胆汁が行
き場を失って黄疸を引き起こす他の疾患、例えば胆道閉
塞症等のモデル動物としても使用できる。これら疾患
は、胆汁が行き場を失う原因が異なるものの、胆汁が血
液に流入する点では同様であり、それによって引き起こ
される障害に対し、対処する方法を研究するためのモデ
ル動物となり得る。従ってラディキシン-KO動物は、胆
道閉塞症等、胆汁が行き場を失って黄疸が起こる疾患の
病態の解析、治療法あるいは治療薬の開発のためのモデ
ル動物として用いることが可能である。本発明で明らか
にした、ラディキシン-KO動物の、ラディキシンの細胆
管形成に果たす機能の解析のための使用、及びラディキ
シン-KO動物の胆道閉塞症モデル動物としての使用は、
本発明の例示であり、本発明はこの例に限られるもので
はない。
【００１４】
【発明の効果】本発明は、ラディキシンが機能的に発現
していないラディキシン-KO動物の作製法、及びその特
徴を開示するものである。本発明により、ラディキシン
に特有の機能を解析することが可能となっただけでな
く、ラディキシン-KO動物を、ラディキシンの欠失によ
り起こる疾患のモデル動物として、あるいは胆汁が行き
場を失って黄疸を引き起こす疾患のモデル動物として使
用することが可能となった。
していないラディキシン-KO動物の作製法、及びその特
徴を開示するものである。本発明により、ラディキシン
に特有の機能を解析することが可能となっただけでな
く、ラディキシン-KO動物を、ラディキシンの欠失によ
り起こる疾患のモデル動物として、あるいは胆汁が行き
場を失って黄疸を引き起こす疾患のモデル動物として使
用することが可能となった。
【００１５】
【実施例】［実施例１］ラディキシン遺伝子のクローニ
ング 配列番号１に記載のマウスラディキシン遺伝子の塩基配
列を基に、1090塩基のプローブとし、129SVJ由来のマウ
スゲノムライブラリー（λFIXII）から、ラディキシン
遺伝子の一部を含むファージDNAクローンを単離した。
ング 配列番号１に記載のマウスラディキシン遺伝子の塩基配
列を基に、1090塩基のプローブとし、129SVJ由来のマウ
スゲノムライブラリー（λFIXII）から、ラディキシン
遺伝子の一部を含むファージDNAクローンを単離した。
【００１６】［実施例２］ ターゲティングベクターの
構築 ターゲティングベクターはラディキシン遺伝子のエクソ
ンにプロモーターを含まず、ネオマイシン耐性遺伝子、
及びその上流にネオマイシン耐性遺伝子の発現を増強す
るエングレイルド-２遺伝子、インターナルリボソーム
エントリーサイトを持つターゲティングベクターを作成
した。従って、ターゲティングベクターが適当な位置プ
ロモーター配列の下流に導入された場合にのみ、ネオマ
イシン耐性が発現することとなる。ファージDNAクロー
ンをNdeIとKpnIで切断し、1.0Kbの5側の相同領域とし
た。同様に、SacIとEcoRVで切断することで7.4Kbの3側
の相同領域を得た。Pbluescript SK-に5側の相同領域、
ネオマイシン耐性遺伝子3側の相同領域の順に導入する
ことで最終的にターゲティングベクターを作製した。
（図１）。
構築 ターゲティングベクターはラディキシン遺伝子のエクソ
ンにプロモーターを含まず、ネオマイシン耐性遺伝子、
及びその上流にネオマイシン耐性遺伝子の発現を増強す
るエングレイルド-２遺伝子、インターナルリボソーム
エントリーサイトを持つターゲティングベクターを作成
した。従って、ターゲティングベクターが適当な位置プ
ロモーター配列の下流に導入された場合にのみ、ネオマ
イシン耐性が発現することとなる。ファージDNAクロー
ンをNdeIとKpnIで切断し、1.0Kbの5側の相同領域とし
た。同様に、SacIとEcoRVで切断することで7.4Kbの3側
の相同領域を得た。Pbluescript SK-に5側の相同領域、
ネオマイシン耐性遺伝子3側の相同領域の順に導入する
ことで最終的にターゲティングベクターを作製した。
（図１）。
【００１７】［実施例３］ 相同組み換えES細胞の取得
ターゲティングベクターをXhoIで切断して直鎖上のDNA
(1 mg/ml)とした。マウス(A129)胚性幹細胞（ES細胞）
はJ1を用い、直鎖ターゲッテイングベクター（100μg /
100μl）をES細胞（5x107 cells/400μl）へエレクトロ
ポレーション（400 V、25μF、室温）によりトランスフ
ェクションし、培養1日後よりG418（175μg/ml）を含ん
だ培地で7日間培養した。生じたES細胞コロニーの一部
からDNAを抽出し、相同組み換えのみが起きているクロ
ーンをサザンブロット解析によって同定した。ターゲッ
テイングベクターにふくまれない部分の5側のゲノムDNA
をプローブとして、サザンブロット解析を行ったが、野
生型の10.3 Kbに対して相同組換えでは5.5 KbのDNA断片
を検出することができた。
(1 mg/ml)とした。マウス(A129)胚性幹細胞（ES細胞）
はJ1を用い、直鎖ターゲッテイングベクター（100μg /
100μl）をES細胞（5x107 cells/400μl）へエレクトロ
ポレーション（400 V、25μF、室温）によりトランスフ
ェクションし、培養1日後よりG418（175μg/ml）を含ん
だ培地で7日間培養した。生じたES細胞コロニーの一部
からDNAを抽出し、相同組み換えのみが起きているクロ
ーンをサザンブロット解析によって同定した。ターゲッ
テイングベクターにふくまれない部分の5側のゲノムDNA
をプローブとして、サザンブロット解析を行ったが、野
生型の10.3 Kbに対して相同組換えでは5.5 KbのDNA断片
を検出することができた。
【００１８】［実施例４］ラディキシンKOマウスの作製
雌マウスに、妊馬血清性生殖腺刺激ホルモン（pregnant
mare's serum gonadotropin,PMSG：セロトロピン： 帝
国臓器, 東京）5国際単位とヒト絨毛性生殖腺刺激ホル
モン（human chorionic gonadotropin, hCG：ゴナトロ
ピン：帝国臓器,東京）2.5国際単位をそれぞれ腹腔内投
与して、受精2.5日目に卵管―子宮還流法により8細胞期
胚を得た。得られた8細胞期胚へ、相同組み換えしたES
細胞を倒立顕微鏡（ダイアフォトTMD：日本光学工業,東
京）下で、マイクロマニピュレータ（粗動電動マニピュ
レータに懸架式ジョイスティック3次元油圧マイクロマ
ニピュレータを装着：ナリシゲ,東京）、マイクロイン
ジェクター（ナリシゲ,東京）、インジェクションピペ
ットおよびホールディングピペットを用いてマイクロイ
ンジェクションした。また、インジェクション用ディッ
シュには、Falcon 3002（Becton Dickinson Labware）
に培地5μlの液滴およびES細胞を浮遊させた液滴を作
り、流動パラフィンを重層したものを用いた。精管結紮
雄マウスと正常雌マウスとの交配させて偽妊娠マウスを
作成し、異なる3つの相同組換えES細胞クローンをマイ
クロインジェクションした操作卵を移植した。偽妊娠マ
ウスを50mg/kg体重のペントバルビタールナトリウム（N
embutal：Abbott Laboratories）にて全身麻酔を行い、
両けん部を約1cm切開して卵巣および卵管を露出し、実
体顕微鏡下で卵巣嚢をピンセットで切開し卵管采を露出
させ、次いで卵管あたり7〜8個の操作卵を卵管采に送り
込んだ。その後、卵管および卵巣を腹腔に戻し両切開部
を縫合した。操作卵を移植し妊娠したマウスより、体毛
色が黒い100%キメラマウスを出産させた。得られた100%
キメラマウスの生殖細胞がES細胞由来であることを確認
するために、ICRメスマウスと交配して産仔を確認した
ところ、全ての産仔の体毛色が黒色であり、キメラマウ
スの生殖細胞はES細胞由来であることが確認された。キ
メラマウスをC57BL/6と交配することによってHeマウス
を得て、Heウス同士の交配によってXXKOマウスを得た。
得られたマウスの遺伝子型を、PCRによって生じるDNA断
片のサイズに確かめた。マウスの尾を2-3mm程度切り、P
roteinaseK 0.25 mg/ml)によって消化（55゜、一晩）す
る。以降、ゲノムDNAを常法に従って抽出し、蒸留水100
-200μlにて溶解してPCRのテンプレートとした。エング
レイルド-２遺伝子に含まれる配列（配列番号３）と、
ラディキシン遺伝子の2つの部位にプライマーを設計し
（配列番号４及び配列番号５）、PCRを行うと変異を起
こした遺伝子は210bp（配列番号３、配列番号４）、野
生型の遺伝子は800bp（配列番号３、配列番号５）のPCR
産物を生じ、各個体の遺伝子型を同定した。また必要に
応じて、サザンブロット解析によっても遺伝子型を確認
した。マウスの尾より抽出したゲノムDNAをEcoRVにより
切断し、5.5Kbが検出されるXXKOマウスを得た。ラディ
キシンKOマウスにおけるradixinの発現をウエスターン
ブロットにより確認した。各遺伝子型のマウス3匹の肝
臓および腎臓から、3%ドデシル硫酸ナトリウム、1%メル
カプトエタノールを含む溶液でタンパク質を抽出した。
15％アクリルアミドゲルにて電気泳動を行い、抗ERM抗
体TK89(Kondo, T. et al. J. CellBiol. 139: 749758,1
997)を用いてラディキシンの欠損を確認した。また、マ
ウス肝臓凍結切片を使った免疫組織検査でもラディキシ
ンは完全に欠損していた。
mare's serum gonadotropin,PMSG：セロトロピン： 帝
国臓器, 東京）5国際単位とヒト絨毛性生殖腺刺激ホル
モン（human chorionic gonadotropin, hCG：ゴナトロ
ピン：帝国臓器,東京）2.5国際単位をそれぞれ腹腔内投
与して、受精2.5日目に卵管―子宮還流法により8細胞期
胚を得た。得られた8細胞期胚へ、相同組み換えしたES
細胞を倒立顕微鏡（ダイアフォトTMD：日本光学工業,東
京）下で、マイクロマニピュレータ（粗動電動マニピュ
レータに懸架式ジョイスティック3次元油圧マイクロマ
ニピュレータを装着：ナリシゲ,東京）、マイクロイン
ジェクター（ナリシゲ,東京）、インジェクションピペ
ットおよびホールディングピペットを用いてマイクロイ
ンジェクションした。また、インジェクション用ディッ
シュには、Falcon 3002（Becton Dickinson Labware）
に培地5μlの液滴およびES細胞を浮遊させた液滴を作
り、流動パラフィンを重層したものを用いた。精管結紮
雄マウスと正常雌マウスとの交配させて偽妊娠マウスを
作成し、異なる3つの相同組換えES細胞クローンをマイ
クロインジェクションした操作卵を移植した。偽妊娠マ
ウスを50mg/kg体重のペントバルビタールナトリウム（N
embutal：Abbott Laboratories）にて全身麻酔を行い、
両けん部を約1cm切開して卵巣および卵管を露出し、実
体顕微鏡下で卵巣嚢をピンセットで切開し卵管采を露出
させ、次いで卵管あたり7〜8個の操作卵を卵管采に送り
込んだ。その後、卵管および卵巣を腹腔に戻し両切開部
を縫合した。操作卵を移植し妊娠したマウスより、体毛
色が黒い100%キメラマウスを出産させた。得られた100%
キメラマウスの生殖細胞がES細胞由来であることを確認
するために、ICRメスマウスと交配して産仔を確認した
ところ、全ての産仔の体毛色が黒色であり、キメラマウ
スの生殖細胞はES細胞由来であることが確認された。キ
メラマウスをC57BL/6と交配することによってHeマウス
を得て、Heウス同士の交配によってXXKOマウスを得た。
得られたマウスの遺伝子型を、PCRによって生じるDNA断
片のサイズに確かめた。マウスの尾を2-3mm程度切り、P
roteinaseK 0.25 mg/ml)によって消化（55゜、一晩）す
る。以降、ゲノムDNAを常法に従って抽出し、蒸留水100
-200μlにて溶解してPCRのテンプレートとした。エング
レイルド-２遺伝子に含まれる配列（配列番号３）と、
ラディキシン遺伝子の2つの部位にプライマーを設計し
（配列番号４及び配列番号５）、PCRを行うと変異を起
こした遺伝子は210bp（配列番号３、配列番号４）、野
生型の遺伝子は800bp（配列番号３、配列番号５）のPCR
産物を生じ、各個体の遺伝子型を同定した。また必要に
応じて、サザンブロット解析によっても遺伝子型を確認
した。マウスの尾より抽出したゲノムDNAをEcoRVにより
切断し、5.5Kbが検出されるXXKOマウスを得た。ラディ
キシンKOマウスにおけるradixinの発現をウエスターン
ブロットにより確認した。各遺伝子型のマウス3匹の肝
臓および腎臓から、3%ドデシル硫酸ナトリウム、1%メル
カプトエタノールを含む溶液でタンパク質を抽出した。
15％アクリルアミドゲルにて電気泳動を行い、抗ERM抗
体TK89(Kondo, T. et al. J. CellBiol. 139: 749758,1
997)を用いてラディキシンの欠損を確認した。また、マ
ウス肝臓凍結切片を使った免疫組織検査でもラディキシ
ンは完全に欠損していた。
【００１９】［実施例５］ラディキシンKOマウスの血中
ビリルビン濃度の測定 50mg/kg体重のペントバルビタールナトリウム（Nembuta
l：Abbott Laboratories）にて全身麻酔を行い、縦隔を
開けて直視下に心臓の右心室から採血した。定法によっ
て血清を分離して、血中ビリルビン濃度（生後8, 12, 1
6, 32週）、及び肝障害の指標としてALP・AST（生後16
週）を測定した。その結果図２に示す通り、ラディキシ
ンKOマウス（-/-）では生後８週から総ビリルビン・複
合型ビリルビンともwild type（+/+）と比較して高値を
示した。また表１に示すように、16週後のALP・ASTは若
干の高値を示し、軽度の肝障害が起きていることが示さ
れた。
ビリルビン濃度の測定 50mg/kg体重のペントバルビタールナトリウム（Nembuta
l：Abbott Laboratories）にて全身麻酔を行い、縦隔を
開けて直視下に心臓の右心室から採血した。定法によっ
て血清を分離して、血中ビリルビン濃度（生後8, 12, 1
6, 32週）、及び肝障害の指標としてALP・AST（生後16
週）を測定した。その結果図２に示す通り、ラディキシ
ンKOマウス（-/-）では生後８週から総ビリルビン・複
合型ビリルビンともwild type（+/+）と比較して高値を
示した。また表１に示すように、16週後のALP・ASTは若
干の高値を示し、軽度の肝障害が起きていることが示さ
れた。
【表１】
また、電顕による観察によりラディキシンKOマウスでは
微絨毛が形成されておらず、それに伴ってMRP2の量が減
少していた。ラディキシンKOマウスで起きているビリル
ビン血症は、本来ならMRP2により胆管に排泄されるビリ
ルビンが、血中へ流入した結果であると考えられた。
微絨毛が形成されておらず、それに伴ってMRP2の量が減
少していた。ラディキシンKOマウスで起きているビリル
ビン血症は、本来ならMRP2により胆管に排泄されるビリ
ルビンが、血中へ流入した結果であると考えられた。
【００２０】
【配列表】
<110> Eisai Co., Ltd.
<120> Radixin KO animal
<130> EP01TH1001
<160> 5
<170> PatentIn Ver. 2.1
<210> 1
<211> 4238
<212> DNA
<213> Mouse
<220>
<221> CDS
<222> (166)..(1917)
<400> 1
ctcgcaccgc cgactctccg ctcgttcgcc gccagccacg acgcccccgc cgagccgcgc 60
ctcagccagc cggcgcgggc agggaaggag ccactcattt tcggggctat aattgtttat 120
agaagtgaag agtttctaaa gaaggtaaca aacaagaaaa agaaa atg ccg aag cca 177
Met Pro Lys Pro
1
atc aat gta aga gta act aca atg gac gct gag cta gaa ttt gcc atc 225
Ile Asn Val Arg Val Thr Thr Met Asp Ala Glu Leu Glu Phe Ala Ile
5 10 15 20
cag ccc aat aca act ggc aaa caa ctt ttt gac cag gtt gta aaa aca 273
Gln Pro Asn Thr Thr Gly Lys Gln Leu Phe Asp Gln Val Val Lys Thr
25 30 35
gtt ggc tta cgt gag gtc tgg ttt ttt ggg ctg caa tat gta gac agc 321
Val Gly Leu Arg Glu Val Trp Phe Phe Gly Leu Gln Tyr Val Asp Ser
40 45 50
aaa gga tat tct aca tgg ctt aaa ttg aat aaa aag gta aca cag caa 369
Lys Gly Tyr Ser Thr Trp Leu Lys Leu Asn Lys Lys Val Thr Gln Gln
55 60 65
gat gtt aaa aaa gaa aat cct tta cag ttc aag ttt aga gct aaa ttc 417
Asp Val Lys Lys Glu Asn Pro Leu Gln Phe Lys Phe Arg Ala Lys Phe
70 75 80
ttt cct gaa gat gtt tct gag gaa ttg att caa gaa ata aca cag aga 465
Phe Pro Glu Asp Val Ser Glu Glu Leu Ile Gln Glu Ile Thr Gln Arg
85 90 95 100
ctt ttc ttc ttg caa gtt aaa gaa gcc atc tta aat gat gag ata tat 513
Leu Phe Phe Leu Gln Val Lys Glu Ala Ile Leu Asn Asp Glu Ile Tyr
105 110 115
tgc cca cca gaa act gca gtt ctt ttg gct tcg tat gct gtc caa gcc 561
Cys Pro Pro Glu Thr Ala Val Leu Leu Ala Ser Tyr Ala Val Gln Ala
120 125 130
aag tat gga gat tat aat aaa gag att cac aaa cca ggc tat ctg gct 609
Lys Tyr Gly Asp Tyr Asn Lys Glu Ile His Lys Pro Gly Tyr Leu Ala
135 140 145
aat gac aga ctc tta cca cag cgt gtt ttg gaa caa cac aaa ctg acc 657
Asn Asp Arg Leu Leu Pro Gln Arg Val Leu Glu Gln His Lys Leu Thr
150 155 160
aaa gag cag tgg gag gag aga ata cag aac tgg cat gag gaa cac aga 705
Lys Glu Gln Trp Glu Glu Arg Ile Gln Asn Trp His Glu Glu His Arg
165 170 175 180
ggg atg cta agg gaa gat tcg atg atg gaa tac ttg aag att gcg caa 753
Gly Met Leu Arg Glu Asp Ser Met Met Glu Tyr Leu Lys Ile Ala Gln
185 190 195
gat cta gag atg tat ggt gtc aac tac ttt gaa atc aag aat aag aag 801
Asp Leu Glu Met Tyr Gly Val Asn Tyr Phe Glu Ile Lys Asn Lys Lys
200 205 210
ggt act gag ctg tgg cta ggt gtt gat gcc tta ggc ctg aat att tat 849
Gly Thr Glu Leu Trp Leu Gly Val Asp Ala Leu Gly Leu Asn Ile Tyr
215 220 225
gaa cat gat gac aag tta aca cct aaa att ggt ttt ccc tgg agt gaa 897
Glu His Asp Asp Lys Leu Thr Pro Lys Ile Gly Phe Pro Trp Ser Glu
230 235 240
atc aga aat att tca ttt aat gac aaa aaa ttc gtt ata aag cca att 945
Ile Arg Asn Ile Ser Phe Asn Asp Lys Lys Phe Val Ile Lys Pro Ile
245 250 255 260
gac aaa aag gca cct gat ttt gtc ttc tat gca cct cgt ctg aga atc 993
Asp Lys Lys Ala Pro Asp Phe Val Phe Tyr Ala Pro Arg Leu Arg Ile
265 270 275
aat aaa cga att ttg gcc tta tgt atg gga aac cat gaa ctg tac atg 1041
Asn Lys Arg Ile Leu Ala Leu Cys Met Gly Asn His Glu Leu Tyr Met
280 285 290
cga agg aga aag cct gat act att gaa gta cag cag atg aag gct cag 1089
Arg Arg Arg Lys Pro Asp Thr Ile Glu Val Gln Gln Met Lys Ala Gln
295 300 305
gcc cgg gag gtt ttg cat cag aag cag cta gaa agg gca caa tta gag 1137
Ala Arg Glu Val Leu His Gln Lys Gln Leu Glu Arg Ala Gln Leu Glu
310 315 320
aat gaa aag aag aaa cga gaa ata gca gaa aag gaa aag gaa aga ata 1185
Asn Glu Lys Lys Lys Arg Glu Ile Ala Glu Lys Glu Lys Glu Arg Ile
325 330 335 340
gaa cgt gaa aag gaa gag ctg atg gag cgt ctg agg cag atc gaa gag 1233
Glu Arg Glu Lys Glu Glu Leu Met Glu Arg Leu Arg Gln Ile Glu Glu
345 350 355
cag aca gtg aaa gcc cag aaa gaa cta gaa gaa cag act cgg aaa gct 1281
Gln Thr Val Lys Ala Gln Lys Glu Leu Glu Glu Gln Thr Arg Lys Ala
360 365 370
cta gaa ctg gag cag gag cgc cag cga gca aaa gag gag gca gag cgg 1329
Leu Glu Leu Glu Gln Glu Arg Gln Arg Ala Lys Glu Glu Ala Glu Arg
375 380 385
cta gac agg gag cgc cgg gct gca gaa gaa gcc aag tct gca atc gcc 1377
Leu Asp Arg Glu Arg Arg Ala Ala Glu Glu Ala Lys Ser Ala Ile Ala
390 395 400
aag caa gct gct gac cag atg aag aac cag gag cag ctg gca gca gaa 1425
Lys Gln Ala Ala Asp Gln Met Lys Asn Gln Glu Gln Leu Ala Ala Glu
405 410 415 420
ctt gcc gaa ttc act gcc aag att gca ctt tta gaa gaa gcc aag aag 1473
Leu Ala Glu Phe Thr Ala Lys Ile Ala Leu Leu Glu Glu Ala Lys Lys
425 430 435
aaa aag gaa gag gaa gct act gag tgg cag cac aaa gct ttt gca gct 1521
Lys Lys Glu Glu Glu Ala Thr Glu Trp Gln His Lys Ala Phe Ala Ala
440 445 450
cag gaa gac ttg gaa aag acc aaa gaa gag cta aaa act gtg atg tct 1569
Gln Glu Asp Leu Glu Lys Thr Lys Glu Glu Leu Lys Thr Val Met Ser
455 460 465
gcg cca cct cca cct ccc cct cct cca gtc atc cct ccc acg gag aac 1617
Ala Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Val Ile Pro Pro Thr Glu Asn
470 475 480
gag cat gac gag cag gac gag aac agt gcg gag gcc agc gcc gag ctg 1665
Glu His Asp Glu Gln Asp Glu Asn Ser Ala Glu Ala Ser Ala Glu Leu
485 490 495 500
tcc agc gag ggg gtg atg aac cac cga agc gag gag gag tgg gtc acc 1713
Ser Ser Glu Gly Val Met Asn His Arg Ser Glu Glu Glu Trp Val Thr
505 510 515
gaa acc cag aag aat gaa cgc gtg aag aag cag ctc cag gca ttg agt 1761
Glu Thr Gln Lys Asn Glu Arg Val Lys Lys Gln Leu Gln Ala Leu Ser
520 525 530
tca gaa tta gcc caa gct aga gat gaa acc aag aag aca cag aac gat 1809
Ser Glu Leu Ala Gln Ala Arg Asp Glu Thr Lys Lys Thr Gln Asn Asp
535 540 545
gtt ctt cac gct gag aat gtc aag gcc ggc cgt gat aag tac aag acc 1857
Val Leu His Ala Glu Asn Val Lys Ala Gly Arg Asp Lys Tyr Lys Thr
550 555 560
ctt cgg cag att cga caa ggc aat acg aag cag cgc atc gat gag ttt 1905
Leu Arg Gln Ile Arg Gln Gly Asn Thr Lys Gln Arg Ile Asp Glu Phe
565 570 575 580
gaa gcc atg tga gagctgttct tgtgatccat gtccttcata agctgaacca 1957
Glu Ala Met
ccaccagaga aaagcaggcc tgtgcagtgc agatgcaatg gaacgcatcc caccttgcca 2017
aagcactcat accagtcgac tgtgctcact agcaggacac tgaagggtgt ccttcatcat 2077
taaggcagtg tgatgtcatg tttggtcatt tttcttttgt ccagggaatg gataatgaca 2137
ttctgtcacc cacccttttg tacatttttc actttttgtt tgtttcatct ttttcagttg 2197
aatattaata ctaatggcca cgtctgacaa atgtgtgtat gtgctttgag cactgtgtac 2257
atcttaggat aatggtggac atttcagtgc atgtttagct aatgaactta gttttctttg 2317
ccctttccat gttgtaggct acatacatct ccatgttcat tctcatgttt tttgtcagtg 2377
tgaccttctc atgcccagac atgatagagc tgtaattctg gtgtcacacg gatcacttac 2437
tggaggtgta taatatgaga tagtgaggtc agacagacca cagacaagac atgggactac 2497
atcataagat gattagaatg ttggacatcg tagtatgcag ccngtggtta gttattacaa 2557
agatccctta gttactgtat tgtttgcttt ccttaagtgc agtcatctct gatagcttga 2617
gtccttaagt gcagccatct ctgatagctt agtgatggtt ttcacgtcct gtagtcctat 2677
ggtggctttc cttgcctgtt actttagagt ctagccacta ggagtcgctt ctaagaaaat 2737
tattgatgaa gtggccttgt aagtacatgg tctctgaaaa aaattcaagt tttcttgtta 2797
ggatgtggaa tagaagataa cttggatgat aactaattct aagttgttga agggggaaaa 2857
aaacccaaac cttggccttt ctgcaagggc agcatatgga aacatcaact ctgagaacaa 2917
aatactacct cactctttac gtacgtggtg actgttcgca cagtctgtgc tgcatgtctg 2977
tcacccatac gcagtctcaa tcatggcctt cactgagtgc ttttgagatc ccagtgctaa 3037
tgttttaact gcctttctgt tgaactgtgg ggctctgatt tgtgtctaga ttattgtata 3097
ttctcactgg tatgctgttc cctggggggt gttctgtgtc cgacgctgag tgaccctttg 3157
tgagaaagac gttgcctttg cagtacatga agcatcccat tcttcgttct tgatgggata 3217
gggatcgtta ttgtagcata tttggtttct aaatcactgc ttatttttat ttgcaatctc 3277
taaaacaaaa ttttatttca attacgtctt actgaagaag tctttccagc tagaaagatg 3337
ttctgacact gtctgatcgt gaagcacctg aatttacaga agatgcagaa gcctcgtttt 3397
ctctgcgtgg ttgagctact ttccatttgg tattatgcac tcaaacttaa cattaatcta 3457
ttaaaattgc cattttatta agcaattttc acgcacagta gattcaactt gttttttgtg 3517
ctgttttttg atttttgctg acttaaaaag gattaatttg ggcagacatt ataaaaagga 3577
aagggttaat atatttttgg actctgtagg acaaaagaga actggttaac cttgaagtga 3637
ctgttgtaca gtggctgtgc acgtgcttca gactcatttg cgagggaatg ctttctgtat 3697
gagagggaga cggtaggcct taccactcag acctggacgt ataagtgctc acttttccaa 3757
cacatcacag cgatagtcct tattgctaaa ggacttggct tccctcggag ttttactgat 3817
ttattttttt ctctttgcat tgtgtacatt atcattgcta catcagttgt tacagtgttg 3877
aaaggctacc agttatattt gctgttaata gtctatttgt agattaggat taaagtgggt 3937
ttaatccatt tttatagctg tatgaatttt tctaaacagg aacagccatt tgcaaaatgg 3997
gttttcatag tgattgcatc aattataaca tttatcatta gcagttgaga gcacatgttc 4057
atatagcaat gtaaaaacct actaatgagt atttggtaat ttcccattag cataatttta 4117
tgttgtacaa gtaaattaca attccatctc taatcttgga taatactggt tggttaacaa 4177
taaagtgaca aaagctcccg ccttgcaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa 4237
a 4238
【００２１】
<210> 2
<211> 583
<212> PRT
<213> Mouse
<400> 2
Met Pro Lys Pro Ile Asn Val Arg Val Thr Thr Met Asp Ala Glu Leu
1 5 10 15
Glu Phe Ala Ile Gln Pro Asn Thr Thr Gly Lys Gln Leu Phe Asp Gln
20 25 30
Val Val Lys Thr Val Gly Leu Arg Glu Val Trp Phe Phe Gly Leu Gln
35 40 45
Tyr Val Asp Ser Lys Gly Tyr Ser Thr Trp Leu Lys Leu Asn Lys Lys
50 55 60
Val Thr Gln Gln Asp Val Lys Lys Glu Asn Pro Leu Gln Phe Lys Phe
65 70 75 80
Arg Ala Lys Phe Phe Pro Glu Asp Val Ser Glu Glu Leu Ile Gln Glu
85 90 95
Ile Thr Gln Arg Leu Phe Phe Leu Gln Val Lys Glu Ala Ile Leu Asn
100 105 110
Asp Glu Ile Tyr Cys Pro Pro Glu Thr Ala Val Leu Leu Ala Ser Tyr
115 120 125
Ala Val Gln Ala Lys Tyr Gly Asp Tyr Asn Lys Glu Ile His Lys Pro
130 135 140
Gly Tyr Leu Ala Asn Asp Arg Leu Leu Pro Gln Arg Val Leu Glu Gln
145 150 155 160
His Lys Leu Thr Lys Glu Gln Trp Glu Glu Arg Ile Gln Asn Trp His
165 170 175
Glu Glu His Arg Gly Met Leu Arg Glu Asp Ser Met Met Glu Tyr Leu
180 185 190
Lys Ile Ala Gln Asp Leu Glu Met Tyr Gly Val Asn Tyr Phe Glu Ile
195 200 205
Lys Asn Lys Lys Gly Thr Glu Leu Trp Leu Gly Val Asp Ala Leu Gly
210 215 220
Leu Asn Ile Tyr Glu His Asp Asp Lys Leu Thr Pro Lys Ile Gly Phe
225 230 235 240
Pro Trp Ser Glu Ile Arg Asn Ile Ser Phe Asn Asp Lys Lys Phe Val
245 250 255
Ile Lys Pro Ile Asp Lys Lys Ala Pro Asp Phe Val Phe Tyr Ala Pro
260 265 270
Arg Leu Arg Ile Asn Lys Arg Ile Leu Ala Leu Cys Met Gly Asn His
275 280 285
Glu Leu Tyr Met Arg Arg Arg Lys Pro Asp Thr Ile Glu Val Gln Gln
290 295 300
Met Lys Ala Gln Ala Arg Glu Val Leu His Gln Lys Gln Leu Glu Arg
305 310 315 320
Ala Gln Leu Glu Asn Glu Lys Lys Lys Arg Glu Ile Ala Glu Lys Glu
325 330 335
Lys Glu Arg Ile Glu Arg Glu Lys Glu Glu Leu Met Glu Arg Leu Arg
340 345 350
Gln Ile Glu Glu Gln Thr Val Lys Ala Gln Lys Glu Leu Glu Glu Gln
355 360 365
Thr Arg Lys Ala Leu Glu Leu Glu Gln Glu Arg Gln Arg Ala Lys Glu
370 375 380
Glu Ala Glu Arg Leu Asp Arg Glu Arg Arg Ala Ala Glu Glu Ala Lys
385 390 395 400
Ser Ala Ile Ala Lys Gln Ala Ala Asp Gln Met Lys Asn Gln Glu Gln
405 410 415
Leu Ala Ala Glu Leu Ala Glu Phe Thr Ala Lys Ile Ala Leu Leu Glu
420 425 430
Glu Ala Lys Lys Lys Lys Glu Glu Glu Ala Thr Glu Trp Gln His Lys
435 440 445
Ala Phe Ala Ala Gln Glu Asp Leu Glu Lys Thr Lys Glu Glu Leu Lys
450 455 460
Thr Val Met Ser Ala Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Pro Val Ile Pro
465 470 475 480
Pro Thr Glu Asn Glu His Asp Glu Gln Asp Glu Asn Ser Ala Glu Ala
485 490 495
Ser Ala Glu Leu Ser Ser Glu Gly Val Met Asn His Arg Ser Glu Glu
500 505 510
Glu Trp Val Thr Glu Thr Gln Lys Asn Glu Arg Val Lys Lys Gln Leu
515 520 525
Gln Ala Leu Ser Ser Glu Leu Ala Gln Ala Arg Asp Glu Thr Lys Lys
530 535 540
Thr Gln Asn Asp Val Leu His Ala Glu Asn Val Lys Ala Gly Arg Asp
545 550 555 560
Lys Tyr Lys Thr Leu Arg Gln Ile Arg Gln Gly Asn Thr Lys Gln Arg
565 570 575
Ile Asp Glu Phe Glu Ala Met
580
【００２２】
<210> 3
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial
<400> 3
caatttaagc catgtagaat atcc 24
【００２３】
<210> 4
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial
<400> 4
ggttcctctt cccatgaatt c 21
【００２４】
<210> 5
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial
<400> 5
ggaat tttgg cagta catat tcag 24
【００２５】
【図１】ラディキシンKOマウス作製に用いるターゲッテ
ィングベクター。
ィングベクター。
【図２】ラディキシンKOマウスにおける、総ビリルビン
値及び複合型ビリルビン値の推移。
値及び複合型ビリルビン値の推移。
Claims (7)
- 【請求項１】ラディキシンをコードする遺伝子を欠失さ
せ、機能を持ったラディキシンを欠失させた非ヒト動
物。 - 【請求項２】ラディキシンをコードする遺伝子をtarget
ed disruptionにより欠失させた、請求項１に記載の非
ヒト動物。 - 【請求項３】非ヒト動物が齧歯類動物である請求項１に
記載の動物。 - 【請求項４】齧歯類動物がマウスである請求項２に記載
の動物。 - 【請求項５】以下の(a)又は(b)のDNAを含んでなる遺伝
子を欠失させた請求項１ないし４に記載の動物。 (a)配列番号１に記載の塩基配列からなるDNA。 (b)配列番号１に記載の塩基配列からなるDNAとストリン
ジェントな条件下でハイブリダイズし、ラディキシンを
コードするDNA。 - 【請求項６】請求項１ないし５に記載の動物の、ビリル
ビンによる障害の程度を測定する工程を含んで成る、該
動物を高ビリルビン血症のモデル動物として使用する方
法。 - 【請求項７】請求項１ないし５に記載の動物の肝障害を
測定する工程を含んで成る、該動物を肝障害のモデル動
物として使用する方法。
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| JP2001311513A JP4303907B2 (ja) | 2001-10-09 | 2001-10-09 | ラディキシンノックアウト動物 |
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| JP (1) | JP4303907B2 (ja) |
-
2001
- 2001-10-09 JP JP2001311513A patent/JP4303907B2/ja not_active Expired - Fee Related
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