HU199416B - Process for producing dichloro-anilin derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents
Process for producing dichloro-anilin derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDFInfo
- Publication number
- HU199416B HU199416B HU87530A HU53087A HU199416B HU 199416 B HU199416 B HU 199416B HU 87530 A HU87530 A HU 87530A HU 53087 A HU53087 A HU 53087A HU 199416 B HU199416 B HU 199416B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- hydrogen
- group
- amino
- pyridinyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 29
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 6
- DADSZOFTIIETSV-UHFFFAOYSA-N n,n-dichloroaniline Chemical class ClN(Cl)C1=CC=CC=C1 DADSZOFTIIETSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 99
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 44
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 15
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 claims description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 9
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 63
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 63
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Substances CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- -1 (6- (2- (2-pyridinyl) ethoxy) hexyl) aminomethyl Chemical group 0.000 description 41
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 41
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 38
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 37
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 28
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 28
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 21
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 21
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 8
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 7
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 7
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 7
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 6
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 6
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 6
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 5
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 5
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229940086542 triethylamine Drugs 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical class OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 4
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 229910003445 palladium oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N palladium(ii) oxide Chemical compound [O-2].[Pd+2] JQPTYAILLJKUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 1,6-dibromohexane Chemical compound BrCCCCCCBr SGRHVVLXEBNBDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOSGSQJJJFJVSB-UHFFFAOYSA-N 6-(2-pyridin-2-ylethoxy)hexan-1-amine Chemical compound NCCCCCCOCCC1=CC=CC=N1 HOSGSQJJJFJVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OLLIDWOSLNAFRN-UHFFFAOYSA-N 6-(2-pyridin-2-ylethoxy)hexan-1-ol Chemical compound OCCCCCCOCCC1=CC=CC=N1 OLLIDWOSLNAFRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-triphenylacetic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-M 2,2-diphenylacetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)[O-])C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JCXGBGJHUMNLFS-UHFFFAOYSA-N 2-(3-prop-2-ynoxypropyl)pyridine Chemical compound C#CCOCCCC1=CC=CC=N1 JCXGBGJHUMNLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MDNXECMHMXYOAR-MLPAPPSSSA-N 2-[(z)-4-(6-bromohexoxy)but-1-enyl]-3-phenylmethoxypyridine Chemical compound BrCCCCCCOCC\C=C/C1=NC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MDNXECMHMXYOAR-MLPAPPSSSA-N 0.000 description 2
- YSZQBJXHVPFCFL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(6-bromohexoxy)ethyl]pyridine Chemical compound BrCCCCCCOCCC1=CC=CC=N1 YSZQBJXHVPFCFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFUVHWXIINZZOL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[6-(benzylamino)hexoxy]butyl]pyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=CN=C1CCCCOCCCCCCNCC1=CC=CC=C1 DFUVHWXIINZZOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXGYBSJAZFGIPX-UHFFFAOYSA-N 2-pyridin-2-ylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=N1 BXGYBSJAZFGIPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical compound OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMNMZDMAYAFKCR-UHFFFAOYSA-N 6-(2-pyridin-2-ylethoxy)hexanal Chemical compound O=CCCCCCOCCC1=CC=CC=N1 KMNMZDMAYAFKCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZTYWIGJVXVMQN-UHFFFAOYSA-N 6-(2-pyridin-2-ylethoxy)hexanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCOCCC1=CC=CC=N1 MZTYWIGJVXVMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAPOOUBCTHULKQ-UHFFFAOYSA-N 7-(2-pyridin-2-ylethoxy)heptan-2-one Chemical compound CC(=O)CCCCCOCCC1=CC=CC=N1 IAPOOUBCTHULKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CKRSUVXGBTWMEL-WLHGVMLRSA-N C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)CO Chemical compound C(\C=C\C(=O)O)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)CO CKRSUVXGBTWMEL-WLHGVMLRSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 2
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N diphenylacetic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- MVEMDMXHVDHCDY-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-(2-pyridin-3-ylethoxy)hexan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCCCCCOCCC1=CC=CN=C1 MVEMDMXHVDHCDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZZDPZQUULUBDS-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-(3-pyridin-2-ylprop-2-ynoxy)hexan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCCCCCOCC#CC1=CC=CC=N1 RZZDPZQUULUBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATKJJUFAWYSFID-UHFFFAOYSA-N 1-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)-2-bromoethanone Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(C(=O)CBr)C=C1Cl ATKJJUFAWYSFID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCISXCSLXUAFMM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)-2-oxoacetaldehyde Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(C(=O)C=O)C=C1Cl BCISXCSLXUAFMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPPOESVYAIYQLF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-bromobutoxy)ethyl]pyridine Chemical compound BrCCCCOCCC1=CC=CC=N1 HPPOESVYAIYQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZQRBNNKBEVKH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(6-bromohexoxy)ethyl]-1-oxidopyridin-1-ium Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1CCOCCCCCCBr HDZQRBNNKBEVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDMBUJNFMHOYSN-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(6-bromohex-2-ynoxy)propyl]pyridine Chemical compound BrCCCC#CCOCCCC1=CC=CC=N1 DDMBUJNFMHOYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDSCEIUELSYDT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(6-bromohexoxy)butyl]pyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=CN=C1CCCCOCCCCCCBr IJDSCEIUELSYDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 2-bromopyridine Chemical compound BrC1=CC=CC=N1 IMRWILPUOVGIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(O)=CC=C21 WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNPNJVWHHHXILZ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethoxyalumane Chemical compound COCCO[AlH2] VNPNJVWHHHXILZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxy-2-naphthoate Chemical class C1=CC=C2C=C(O)C(C(=O)O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHYDCPUKEAXCKZ-UHFFFAOYSA-M 3-hydroxypropyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCO)C1=CC=CC=C1 AHYDCPUKEAXCKZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WYLVNASPZUFUJS-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxypyridine-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 WYLVNASPZUFUJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVZXYJDGVYLMDB-UHFFFAOYSA-N 3-pyridin-2-ylpropan-1-ol Chemical compound OCCCC1=CC=CC=N1 FVZXYJDGVYLMDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-M 4-chlorobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical class COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWHZINVQFYJILO-UHFFFAOYSA-N 5-(4-amino-3,5-dichlorophenyl)-3-[6-(2-pyridin-2-ylethoxy)hexyl]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1=C(Cl)C(N)=C(Cl)C=C1C1OC(=O)N(CCCCCCOCCC=2N=CC=CC=2)C1 RWHZINVQFYJILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXJJWAROUZHWPV-UHFFFAOYSA-N 6-(3-pyridin-2-ylpropoxy)hex-4-yn-1-ol Chemical compound OCCCC#CCOCCCC1=CC=CC=N1 HXJJWAROUZHWPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 6-phosphonohexylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)CCCCCCP(O)(O)=O WDYVUKGVKRZQNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- IWAFIJBVEFQJLS-UHFFFAOYSA-N C1=CC=NC=C1.[Cl+] Chemical compound C1=CC=NC=C1.[Cl+] IWAFIJBVEFQJLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000400611 Eucalyptus deanei Species 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 150000000994 L-ascorbates Chemical class 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L L-tartrate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-L 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N [Li].[Al] Chemical compound [Li].[Al] JFBZPFYRPYOZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N [Na].COCCO[AlH]OCCOC Chemical compound [Na].COCCO[AlH]OCCOC JEDZLBFUGJTJGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XTNRHLDLGNQMCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;1,1'-biphenyl Chemical compound CC(O)=O.C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 XTNRHLDLGNQMCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Chemical group C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical compound [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002058 anti-hyperglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 230000005792 cardiovascular activity Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000006757 chemical reactions by type Methods 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N chromate(2-) Chemical compound [O-][Cr]([O-])(=O)=O ZCDOYSPFYFSLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N cyclohexane;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1CCCCC1 WACQKHWOTAEEFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L disodium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N ethanol;toluene Chemical compound CCO.CC1=CC=CC=C1 NJSUFZNXBBXAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 1
- LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N glyoxal Chemical class O=CC=O LEQAOMBKQFMDFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000005283 haloketone group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L hydroxy-(hydroxy(dioxo)chromio)oxy-dioxochromium;pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1.O[Cr](=O)(=O)O[Cr](O)(=O)=O RCBVKBFIWMOMHF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007928 imidazolide derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- VCRYGHPVKURQMM-UHFFFAOYSA-N methane;platinum Chemical compound C.[Pt] VCRYGHPVKURQMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- BSTDUCSIINKNBJ-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-6-(2-pyridin-2-ylethoxy)hexan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCCCCCOCCC1=CC=CC=N1 BSTDUCSIINKNBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N peroxybenzoic acid Chemical class OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 NIXKBAZVOQAHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000002651 pink gum Nutrition 0.000 description 1
- 244000087877 pink gum Species 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000012419 sodium bis(2-methoxyethoxy)aluminum hydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- WFEXFNMTEBFLMM-UHFFFAOYSA-M trioctyl(propyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCC[N+](CCC)(CCCCCCCC)CCCCCCCC WFEXFNMTEBFLMM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/14—Decongestants or antiallergics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás p2-adreno-receptorokat stimuláló hatású diklór-anilin-származékok és a származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A 4 379 166 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a fenilgyűrűn hidroxilcsoportot tartalmazó hasonló szerkezetű vegyületek szerepelnek, melyeknek kardiovaszkuláris hatását említik.
A 21636 számú európai szabadalmi leírásban hasonló, de például piridilgyűrű helyett szubsztituált fenilgyűrűt tartalmazó antihiperglikémiás vegyületeket írnak le.
A 2088873 számú angol szabadalmi leírásban szintén hasonló, de piridilgyűrűt nem tartalmazó vegyületek szerepelnek.
A 117 8191 számú angol szabadalmi leírásban a fenilgyűrűhöz etilénlánccal kapcsolódó vegyületeket írnak le, melyhez olyan helyettesített aminocsoport kapcsolódik, amely heterociklust is képezhet.
Az 1599061 számú angol szabadalmi leírás antiaritmiás és helyi érzéstelenítő hatású vegyületekre vonatkozik, melyeknél az etiléncsoport nem hordoz hidroxilcsoportot és egyéb szerkezeti eltérések is vannak a találmány szerinti vegyületekhez képest.
Szintén eltérő kémiai szerkezetű, anilinrészt nem tartalmazó α és β adrenerg receptor blokkoló vegyületekre vonatkozik a 3434271 számú NSZK-beli szabadalmi bejelentés.
A találmány szerint új (I) általános képletű vegyületeket fiziológiailag elfogadható sóikat, szolvátjaikat, például hidrátjaival állítunk elő. Az (I) általános képletben R' jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, X jelentése -(CH2)4- vagy -(CH2)2 C=C- és
Y jelentése -CH2-, -(CH2)2- vagy -(CH2)3- és P* jelentése a molekula többi részéhez a 2-,
3- vagy 4-helyzetben kapcsolódó piridilcsoport, amely adott esetben tartalmaz egy hidroxi- vagy metilcsoportót.
Az (I) általános képletű vegyületek egy vagy két aszimmetrika centrumot tartalmaznak, mégpedig a -CHOH-csoport szénatomján, és ha R° és R2 különböző, akkor az a szénatom is aszimmetriás, amelyhez ezek kapcsolódnak. A találmány kiterjed valamennyi enantiomer, diasztereoizomer és ezek elegyeinek, így a racemátok előállítására is. Azok a vegyületek előnyösebbek, amelyeknél a CHOH-csoportban a szénatom R-konfigurációjú.
Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyeknél R1 és R2 egyaránt hidrogénatomot jelent, X jelentése (CH2)4-,
Y jelentése -CH2- vagy -(CH2)2- vagy -(CH2)3 és P* jelentése a molekula többi részéhez 2-, vagy 3-helyzetben kapcsolódó piridilcsoport, vagy egy 2-piridilcsoport, amely egy hidroxi-szubsztituenst tartalmaz. Különösen előnyösek ezen csoporton belül azok a vegyületek, ahol P* szubsztituálatlan piridilcsoport, amely a 2-helyzetben kapcsolódik a molekulához. Különösen előnyös ta2 lálmány szerinti vegyület a 4-amino-3,5-diklór-α- ((6- (2- (2-piridinil) -etoxi) -hexil) -amino-metil)-fenil-metanol és ennek fiziológiailag elfogadható sói és szolvátjai.
Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailagelfogadható sóihoz tartoznak azok a savaddíciós sók, melyeket szervetlen vagy szerves savakból vezetünk le, például hidrokloridok, hidrobromidok, szulfátok, foszfátok, maleátok, tartarátok, cifrátok, benzoátok, 4-metoxi-benzoátok, 2- vagy 4-hidroxi-benzoátök, 4-klór-benzoátok, benzolszulfonátok, para-toluolszulfonátok, metánszulfonátok, naftalinszulfonátok, szulfamátok, asZkorbátok, szalicilátok, acetátok, difenil-acetátok, trifenil-acetátok, adipátok, fumarátok, szukcinátok, laktátok, glutarátok, glukonátok, trikarballilátok, hidroxi-naftalin-karboxilátok, például
1-hidroxi- vagy 3-hidroxi-2-naftalin-karboxilátok vagy oleátok.
A találmány szerint előállított vegyületek a β^βΰΓεηο-Γεΰβρίοπ^ί stimulálják és ez különösen előnyös hatás. A. stimuláló hatást tengerimalacok izolált légcsövén mutattuk ki, ahol a vegyületek a PGF2„-val vagy elektromos stimulánssal indukált összehúzódások elernyedését okozták. A találmány szerint előállított vegyületek különösen hosszantartó hatást mutattak ezekben a tesztekben. A találmány szerint előállított vegyületek a légutak reverzibilis elzáródásával kapcsolatos betegségek, például asztma és krónikus bronchitis kezelésére alkalmasak.
A találmány szerint előállított vegyületek továbbá alkalmasak gyulladásos és allergiás bőrbetegségek, pangásos szívbetegségek, depresszió, koraszülés, glaukóma, valamint olyan állapotok kezelésére, amelyek során előnyős, hogy ha csökken a gyomorsav savassága, különösen gyomor- és nyombélfekély esetében. A találmány szerint tehát előállítunk olyan (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elfogadható sóikat és szolvátjaikat, melyek alkalmasak a légutak reverzibilis elzáródásával kapcsolatos betegségek gyógyítására és megelőzésére emberi és állati pacienseknél egyaránt.
A vegyületeket ismert módon készíthetjük ki gyógyszerkészítményekké. A gyógyszerkészítmények legalább egy (I) általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elfogadható sóját vagy szolvátját tartalmazzák humán és állatgyógyászati felhasználásra. Ezek a készítmények fiziológiailag elfogadható hordozókat vagy segédanyagokat és adott esetben további kiegészítő gyógyszereket is tartalmazhatnak. A gyógyszereket kikészíthetjük inhalálásra vagy befúvásra alkalmas adagolási formában, vagy orális, bukuális, parenterális, topikális, beleértve az orron keresztüli alkalmazást, vagy rektális adagolásra alkalmas formában. A hatóanyag humán gyógyászatban előnyös napi dózisa javasol'tan 0,05 mg — 100 mg, ezt előnyösen egy vagy két dózisban adagoljuk. A pontos dó-2HU 199416 Β zis természetesen a beteg korától és állapotától és az adagolási módtól függ.
Az (I) általános képletű vegyűletek az alábbiakban részletezett eljárásokkal előállíthatok. Az eljárások felsorolásánál X, Y, P*, R1 és R2 definíciója a fenti. Nyilvánvaló, hogy az alább leírt reakciók közül bizonyos reakciók más csoportokat is befolyásolnak a kiindulási anyagban, amelyek kívánatosak a végtermékben. Ez különösen a redukciós eljárásokra vonatkozik, különösen ahol hidrogént és katalizátort használunk és ha etilén vagy acetilén kötésre van szükség. Ezért tehát óvatosan kell eljárni, vagy olyan reaj genseket kellhasználni, melyek ezeket a csoportokat nem befolyásolják, vagy a reakciót egy sorozat részeként kell végbevinni, amely elkerüli ezek használatát, hogyha a kiindulási anyagban ilyen, csoportok vannak jelen.
Az intermedierek és végtermékek előállításánál az utolsó lépés a védócsoportok eltávolítása. A szokásos védócsoportokat alkalmazhatjuk, melyek leírása például a Protective Groups in Organic Chemistry irodalmi helyen található meg,szerző: Theodora Greene (John Wiley and Sons Inc., 1981). így a hidroxilcsoportokat például aril-metil-csoportokkal, például benzil-, difenil-metil- vagy trifenit-metil-csoporttal védhetjük, továbbá alcsoportokkal, például acetil- vagy tetrahidropiranil-származékokkal. Alkalmas amino-védőcsoportok lehetnek az aril-metil-csoportok, például benzil-, α-metil-benzil-, difenil-metil- vagy trifenil-metil- és acil-csoportok, például acetil-, triklór-acetil- vagy trifluor-acetil-csoport.
Á védócsoportok eltávolítása is ismert módszerekkel történhet. így például az aril-metil-csoportokat fémkatalizátor, például palládium/csontszén katalizátor jelenlétében végzett hidrogénezéssel távolíthatjuk el. A tetrahidropiranilcsoportot savas körülmények mellett hidrolizálással hasíthatjuk le. Az acilcsoportokat savas hidrolízissel, például ásványi savval, például sósavval, vagy bázissal,például nátrium-hidroxiddal vagy kálium-karbonáttal, a triklór-acetil-csoportot redukcióval, például cink és ecetsav segítségével végzett redukálással távolíthatjuk el.
Az egyik fő reakció szerint az (I) általános képletű vegyületet alkilezéssel állíthatjuk elő; ismert alkilezési módszereket használunk. így például az (a) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű amin alkilezésével — ahol R3 jelentése hidrogénatom vagy a fenti védőcsoport és R4 jelentése hidrogénatom — állíthatjuk elő, majd a védőcsoportot szükség esetén eltávolítjuk. Az (a) alkilezést (III) általános képletű alkilezőszer alkalmazásával végezhetjük, ahol L jelentése kilépő csoport, például halogénatom így klór-, bróm- vagy jódatom, vagy hidrokarbil-szulfonil-oxi-csoport, például metánszulfonil-oxi- vagy para-toluol-szulfoniloxi-csoport.
Az alkilezést előnyösen megfelelő savmegkötőszer, például szervetlen bázisok, például nátrium- vagy kálium-karbonát, szerves bázisok, például trietil-amin, diizopropil-etil-amin- vagy piridin, vagy alkilén-oxidok, például etilén-oxid vagy propilén-oxid jelenlétében hajthatjuk végre. A reakciót előnyösen oldószerben, például acetonitrilben vagy éterben, például tetrahidrofuránban vagy dioxánban, vagy ketonban, például butanonban vagy metil-izobutil-ketonban, szubsztituált amidban, pl. dimetil-formamidban vagy klórozott szénhidrogénben, pl. kloroformban végezhetjük szobahőmérséklet és az oldószer visszafolyatási hőmérséklete közötti hőmérséklet-intervallumban.
Egy másik (b) alkilezési eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületet egy (II) általános képletű amin alkilezésével állítjuk elő, ahol az a különbség az előzőhöz képest, hogy R4 jelentése hidrogénatom, és (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk redukálószer jelenlétében, majd szükség esetén a védőcsoportokat eltávolítjuk.
Megfelelő redukálószerek lehetnek például a hidrogénkatalizátor, így hordozóra, például csontszénre felvitt platina, platina-oxid, palládium, palládium-oxid, Raney-nikkel vagy ródium jelenlétében alkohol, például etanol vagy metanol vagy észter, például etil-acetát vagy éter, például tetrahidrofurán vagy víz oldószerként való alkalmazása mellett, vagy például két vagy több fent megadott oldószer elegy jelenlétében, szobahőmérsékleten vagy magasabb 20—100°C hőmérsékleten és például 1 —10 atmoszféra nyomáson.
Hogyha R3 és R4 közül az egyik vagy mind a kettő hidrogénatomot jelent, akkor a redukálószer lehet egy hidrid is, például diborán vagy fém-hidrid, például nátrium-bór-hidrid, nátrium-ciano-bór-hidrid vagy lítium-alumínium-hidrid. Ezen redukálószerek esetében, megfelelő oldószer a használt hidridtől függ, de idetartoznak például az alkoholok, így a metanol vagy etanol, vagy éterek, például dietil-éter vagy terc-butil-metil-éter vagy tetrahidrofurán.
Ha R3 és R4 is hidrogénatomot jelent a (II) általános képletű vegyületben, akkor (V) általános képletű imin keletkezik intermedierként és a fent leírt körülmények között ezt az imint redukálva és szükség esetén a védőcsoportokat eltávolitva az (I) általános képletű vegyületet kapjuk.
Egy másik fő reakciótípus szerint az (I) általános képletű vegyületet redukálással állíthatjuk elő. így például (I) általános képletű vegyületet kapunk, ha egy (VI) általános képletű intermediert redukálunk, ahol X1, X2, X3 és Y legalább egyike redukálható csoport és a többi csoport jelentése a következő: X4 - -NHR®, X1 - -CHÍOH)-, X2 - -CI^NR3 csoport, ahol R3 és R® jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport és X3 jelentése -CR'R2X-csoport és Py és Y jelentése a fenti,
-3HU 199416 Β és szükség esetén a védőcsoportokat eltávolítjuk.
Megfelelő redukálható csoportok azok, ahol X* jelentése/C=O, X2 -CH2NR5, ahol R5 jelentése katalitikus hidrogénezéssel hidrogénre cserélhető csoport, például aril-metil-, így benzil-, benzhidril- vagy a-metil-benzil-csoport, vagy egy imin (-CH=N-) csoport vagy -CONH-csoport és X3 jelentése -COX- vagy -CR’R2X-csoport, ahol X jelentése C4-alkilén vagy C4-alkinilén-csoport, vagy -X2-X3- jelentése -CH2N=CR2X Y jelentése
2—3 szénatomos alkeniléncsoport.
A redukciót a szokásos redukálószerek alkalmazásával hajthatjuk végre, melyeket ketonok, iminek, amidok, védett aminok, alkének redukálására szoktunk használni. Ha X1 jelentése a (VI) általános képletben >C=O csoport, ez -CH (OH)-csoporttá redukálható hidrogén segítségével, a fent megadott katalizátorok egyikének jelenlétében. Egy másik módszer szerint a redukálószer lehet például hidrid, például diborán vagy fém-hidrid, például lítium-alumínium-hidrid, nátrium-bisz(2-metoxÍ-etoxi)-alumínium-hidrid, nátrium-bór-hidrid vagy alumínium-hidrid. A reakciót oldószerben végezhetjük szükség esetén, például alkoholban, például metanolban vagy etanolban, vagy éterben, például tetrahidrofuránban vagy halogénezett szénhidrogénben, például diklór-metánban.
Ha a (VI) általános képletben X2 jelentése -CH=N-csoport, akkor ezt -CH2NH-csoporttá redukálhatjuk redukálószer segítségével és olyan körülmények között, mint amilyeneket az X1 redukálására megadtunk, amikor/C=O csoportot jelentett.
Ha X3 a (VI) általános képletben -COX-csoportot jelent, akkor ezt -CH2NH- vagy -CH2X-csoporttá redukálhatjuk hidrid, például diborán vagy komplex fém-hidrid, például lítium-alumínium-hidrid vagy nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidrid jelenlétében oldószer, például éter, például tetrahidrofurán vagy dietil-éter alkalmazásával.
Ha Y jelentése 2—3 szénatomos alkeniléncsoport, akkor ezt Y csoporttá, például -(CH2)2- vagy -(CH2)3-csoporttá redukálhatjuk hidrogénnel katalizátor jelenlétében, amely katalizátort a fenti (b) eljárásnál definiáltunk.
Ha Py jelentése piridil-N-oxid-csoport, akkor ezt hidrogénnel és katalizátor, például Raney-nikkel alkalmazásával oldószerben, például alkoholban, például metanolban piridilcsoporttal redukálhatjuk.
Kívánt esetben a fenti (b) és (c) eljárásnál (II) vagy (VII) általános képletű védett intermediereket használhatunk és különösen előnyös R3 és/vagy R6 védőcsoport alkalmazása, melyet redukáló körülmények között könnyen eltávolíthatunk, például hidrogénnel és katalizátor jelenlétében és így elkerülhetjük, hogy külön lépésben kelljen a védőcsoportot eltávolítani. Megfelelő védőcsoportok, 4 például az aril-metil-csoportok például benzil-, benzhidril- és a-metil-benzil-csoport.
Egy további, harmadik általános eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy ha egy (VII) általános képletű védettt intermedierről, ahol R3 és R7 jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, vagy R3 és R7 együtt védőcsoportot képez, azzal a megkötéssel, hogy R3 és/vagy R7 közül legalább az egyik védőcsoport, a védőcsoportot eltávolítjuk.
A szokásos védőcsoportokat és a védőcsoportok eltávolítására szokásosan alkalmazott módszereket használhatjuk, melyek leírását fent már közöltük. így például az R3 lehet aril-metil-csoport, például benzilcsoport, melyet fém katalizátor, például palládium/csontszén katalizátor jelenlétében hidrogenolízissel távolíthatunk el és/vagy R3, és/vagy R7 lehet acilcsoport, például acetilcsoport vagy csoportok, melyet vagy melyeket híg ásványi savban forralva távolíthatunk el például sósavban, vagy bázissal kezelve, például nátrium-hidroxiddal, oldószerben, például alkoholban, például etanolban szobahőmérsékleten.
A (d) eljárás, amelynek segítségével a védőcsoportot eltávolítjuk, egy következő foganatosítási módja szerint R3 és R7 csoportok együtt képeznek védőcsoportot, mint a (VIII) általános képletben, ahol R8 jelentése karbonil- vagy tio-karbonil-csoport vagy -CR10R-, ahol R‘° és R11 hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent, vagy R10 és RH közül az egyik aril-, például fenilcsoportot jelent, amely aldehidből vagy ketonból, például acetaldehidből vagy acetonból keletkezik. A (VIII) általános képletű vegyületet hidrolízissel alakíthatjuk savas vagy bázikus körülmények között (I) általános képletű vegyületté, például vizes sósavval vagy kénsavval, vagy nátrium-hidroxiddal és szükség esetén bármelyik más védőcsoportot a fent leírt módszerek egyikével távolíthatjuk el. A hidrolízist oldószerben, pl. éterben, például tetrahidrofuránban végezhetjük, például szobahőmérséklettől 100°C-ig terjedő hőmérsékleten.
A fent leírt általános eljárásokkal az (I) általános képletű vegyületet só, előnyösen fiziológiailag elfogadható só formájában kaphatjuk. Kívánt esetben az ilyen sókat a megfelelő szabad bázissá alakíthatjuk ismert módszerrel.
Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható sóit előállíthatjuk úgy, hogy egy (I) általános képletű vegyületet megfelelő savval reagáltatunk alkalmas oldószer, például acetonitril, aceton, kloroform, etil-acetát vagy alkohol, például metanol, etanol vagy izopropanol jelenlétében. A fiziológiailag elfogadható sókat más sókból is, méghozzá más fiziológialag elfogadható sókból is előállíthatjuk ismert módszerrel.
Ha az (I) általános képletű vegyület egy speciális enantiomerjét kívánjuk előállítani,
-4HU 199416 Β akkor ezt a megfelelő (I) általános képletű vegyület racemátjából reszolválással ismert módszerrel kaphatjuk.
A megfelelő optikailag aktív savat használhatjuk arra, hogy az (I) általános képletű vegyület racemátjából sót képezzünk. A kapott izomer sók elegyét például frakcionált kristályosítással választhatjuk szét a diasztereomer sókká és ezekből a kívánt (I) általános képletű enantiomert a kívánt szabad bázissá alakítással izolálhatjuk.
Más módszerrel az (I) általános képletű vegyület enantiomerjeit a megfelelő optikailag aktív intermedierekből is szintetizálhatjuk a fent leírt általános módszerek segítségével. Az (I) általános képletű vegyület speciális diasztereomerjeit ismert módszerrel állíthatjuk elő például megfelelő aszimmetrikus kiindulási anyagból szintetizálva a fent leírt módszerekkel, vagy az (I) általános képletű vegyület izomer-elegyét alakíthatjuk a megfelelő diasztereoizomer-származékokká például sókká, melyeket azután ismert módszerrel például frakcionált kristályosítással választhatunk el egymástól.
A (VI) általános képletű intermediereket, melyeket a (b) redukciómódszerhez használunk, számos módszerrel előállíthatjuk. Ezek a módszerek analógok a 2 165 542A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban leírt módszerekkel.
így például az X1 helyén / C=O csoportot tartalmazó (VI) általános képletű intermediereket előállíthatjuk egy (IX) általános képletű halogén-ketonból, ahol X4 jelentése a (VI) általános képletnél megadott és Hal jelentése halogén, például brómatom, oly módon, hogy egy (X) általános képletű aminnal, ahol R9 jelentése hidrogénatom vagy katalitikus hidrogénezéssel hidrogénre cserélhető csoport, reagáltatjuk. A reakciót hideg vagy forró oldószerben például tetrahidrofuránban, tercier-butil-metil-éterben, dioxánban, kloroformban, diklór-metánban, dimetil-formamidban, acetonitrilben és ketonban, például butanonban vagy metil-izobutil-ketonban vagy észterben, például etil-acetátban hajthatjuk végre előnyösen egy bázis, például diizopropil-etil-amin, nátrium-karbonát vagy más savmegkötő, például propilén-oxid jelenlétében.
Az χί helyén xC=O csoportot tartalmazó (VI) általános képletű intermediereket X1 helyén -CH(OH)-csoportot tartalmazó intermedierré redukálhatjuk, pl. fém-hidríd, például nátrium-bór-hidrid segítségével oldószerben, például etanolban, metanolban és/vagy tetrahidrofuránban.
A (X) általános képletű intermedier aminok különösen amelyeknél R* és R2 egyidejűleg hidrogénatomot jelent, és savaddíciós sóik új vegyületek.
Az X2 helyén -CH=N-csoportot tartalmazó (VI) általános képletű intermediereket úgy állíthatjuk elő, hogy ha egy (XI) általános képletű glioxál-származékokat — ahol X4 jelentése a (VI) általános képletben megadott — (X) általános képletű aminnal — ahol R9 hidrogénatomot jelent — oldószerben, például benzolban, tetrahidrofuránban vagy alkoholban, például etanolban reagáltatunk maximum az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén.
Az X3 helyén -COX- csoportot tartalmazó (VI) általános képletű intermediereket egy (XII) általános képletű amin acilezésével állíthatjuk elő, ahol X1 és X4 jelentése a fenti és R3 jelentése hidrogénatom, oly módon, hogy egy (XIII) általános képletű sav aktivált származékát használjuk. A megfelelő aktivált származékokhoz- tartoznak a (XIII) általános képletű sav és Ι,Γ-karbonil-diimidazol reakciójából képezett imidazolidok. Az acilezést oldószerben, például acetonitrilben végezhetjük.
Az Y helyén 2—3 szénatomos alkenilén láncot tartalmazó (VI) általános képletű intermediereket ugyanúgy állíthatjuk elő, mint ahogy az (I) általános képletű vegyületeket állítottuk elő.
A (VIII) általános képletű intermediereket (XIV) általános képletű vegyületekből — ahol R3 és R7 hidrogénatom — állíthatjuk elő Ι,Γ-karbonil-diimidazollal vagy Ι,Γ-tio-karbonil-diimidazollal történő reagáltatás útján.
Az R9 helyén hidrogénre cserélhető csoportot és R1 és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (X) általános képletű aminokat úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyületet, ahol R2 hidrogénatomot jelent, R9NH2 általános képletű aminnal reagáltatunk. A reakciót oldószerben, például ketonban, így butanonban vagy metil-izobutil-ketonban vagy éterben, például tetrahidrofuránban vagy szubsztituált amidban, például dimetil-formamidban vagy pedig oldószer nélkül hajthatjuk végre, adott esetben bázis, például nátrium-karbonát vagy szerves amin, például trietil-amin vagy N,N-diizopropil-etil-amin jelenlétében 0°C és az oldószer visszafolyatást hőmérséklete közötti hőmérsékleten. Ha a reakciót oldószer nélkül végezzük, a két reagenst például 150°C-ig is felmelegíthetjük. Kívánt esetben a hidrogénes reakciót fém katalizátor, például platina jelenlétében például oldószerben, így alkoholban, például etanolban végezhetjük és ilyenkor R4 hidrogénatomot tartalmazó (X) általános képletű vegyületet kapunk.
A (II), (IX), (XI) és (XII) általános képletű intermedierek ismert vegyületek vagy pedig az ismert vegyületek előállítására leírt módszerek analógjára állíthatók elő.
A (III), (IV), (X) és (XIII) általános képletű intermedierek előállítási eljárását megtalálhatjuk a 2 140 800A, a 2 159 151A és 2 165 542A számú nagy-britanniai szabadalmi leírásokban és az alább közölt példákban.
A következő példákban a hőmérsékleteket °C-ban adjuk meg, a szárított kifejezés magnézium-szulfát vagy nátrium-szulfát fö5
-5HU 199416 Β lőtt végzett szárítást takar, kivéve, ha másképp nem jelöljük. A vékonyréteg-kromatográfiát szilícium-dioxidon és a gyors oszlopkromatografálást szilikagélen (Merck 9385) végeztük és a következő oldószer-rendszerek egyikét használtuk: A-toluol:etanol: :0,88 ammónia; B-hexán:etil-acetát:trietil-amin; C=toluol:etanol:trietil-amin. A kővetkező rövidítéseket használtuk: THF — tetrahidrofurán; DMF — dimetil-formamid; BTPC — bisz (trifenil-foszf in)-palládium (II) klorid; DEA — Ν,Ν-diizopropil-etil-amin; DMSO — dimetil-szulfoxid; TAB — tetra-(n-butil)-ammónium-biszulfát.
1. Intermedier az l-(4-amino-3,5-diklór-fenil) -2-bróm-etanon
2. Intermedier a 4-amino-a-(amino-metil)-3,5-diklór-fenil-metanol
3. Intermedier
N-[6-[ [3-(2-Piridini 1)-2-propinil] -oxi] -hexil] -fenil-metil-amin 2 g 2-bróm-piridin, 3,2 g N-[6-[(2-propinil)-oxi]-hexil]-fenil-metil-amin és 0,07 g BTPC és 0,007 g réz-jodid és 20 ml dietil-amin elegyét nitrogén atmoszférában 18 óra hosszat keverjük, majd 50 ml 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal kezeljük és kétszer 100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szárított extraktumot bepároljuk és a maradékot gyorsan kromatografálva tisztítjuk és dietil-éterrel eluáljuk. 3 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga olaj formájában vékonyréteg-kromatográfia (dietil-éter) R/ 0,05.
4. Intermedier
2- [2- [ (6-Bróm-hexil) -oxi] -etil] -piridin 5 g 2-piridin-etanol, 20 ml 1,6-dibróm-hexán és 20 ml 50 tömeg/térfogat%-os nátrium-hidroxid és 500 mg TAB elegyét szobahőmérsékleten 6 óra hosszat keverjük. Hozzáadunk 100 ml vizet és az elegyet kétszer 100 ml éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat vízzel és telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és olajjá pároljuk be, melyet gyors kromatográfiás eljárással tisztítunk és hexánnal, majd hexán és éter 1:1 arányú elegyével eluálunk. 6,6 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában. Vékonyréteg-kromatográfia hexán és éter elegy 1:1 arányú elegyével, R/=0,19. Az 5—7. intermediereket a megfelelő alkoholból és bróm-vegyületből hasonlóan állítottuk elő.
5. Intermedier (Z)-2-[4-[(6-Bróm-hexil)-oxi] -1-butenil] -3- (fenil-metoxi) -piridin
2,74 g (E/Z)-4- [3-(fenil-metoxi)-2-piridinil]-3-butén-l-ólból és 10,03 g 1,6-dibróm-hexánból 18 óra alatt és etil-acetáttal extrahálva állítottuk elő. Gyors kromatográfián tisztítottuk, ciklohexán és etil-acetát 100:0— 95:5 arányú elegyével eluáltuk és 1,74 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga olaj formájában. Vékonyréteg-kromatográfia (etil-acetát—ciklohexán 5:95),R/=0,17.
6. Intermedier
2- (3- [ (2-PropiniI) -oxi] -propil] -piridin
13,7g 2-piridin-propanolból és 12 m) 80%-os toluolban oldott propargil-bromidból állítjuk elő 2 óra hosszat. Gyorsan kromatografálva, hexán és éter 1:1 arányú elegyével eluálva a cím szerinti vegyületet kapjuk narancsszínű olaj formájában 9 g mennyiségben. Vékonyréteg-kromatográfia (B rendszer 80:20:1): R/=0,15.
7. Intermedier
2- [2- [ (4-Bróm-butil) -oxi] -etil] -piridin g 2-piridin-etanolból és 26,29 g 1,4-dibróm-butánból 4 óra alatt állítjuk elő. Gyors kromatográfiás eljárással, éter és hexán 1:1 arányú elegyével eluálva a cím szerinti vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában 6,4 g mennyiségben. Vékonyréteg-kromatográfia (éter és hexán 1:1 arányú elegye) R/=0,37.
8. Intermedier
N-[6- [2- (2-Piridinil)-etoxi] -hexil] -fenil-,
-metil-amin
6,3 g 2- [2- [ (6-bróm-héxil) -oxi] -etil] -piridint adunk 20 ml benzil-aminhoz 140°C-on nitrogénáramban és az elegyet 1 órán át 140°C-on melegítjük, majd lehűtjük. 100 ml 2 mólos nátrium-hidroxid és 100 ml éter között megosztjuk. A szerves fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és sárga olajjá koncentráljuk. A benzil-amin feleslegét csökkentett nyomáson desztillálással távolítjuk el és így a cím szerinti vegyület marad vissza 6,8 g sárga olaj formájában. Vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer 80: :20:2), R,=0,44.
A 9. intermediert hasonlóan állítottuk elő:
9. Intermedier
N-[6- [4-(3-Hidroxi-2-piridinil)-butoxi] -hexil] -fenil-metil-amin g 2- [4- [ (6-bróm-hexil) -oxi] -butil] -3-hidroxi-piridinből és 3 ml benzil-aminból állítjuk elő és a reakcióelegyet 4 óra múlva 10 m, 8%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és 10 ml etil-acetáttal rázzuk ki. A végterméket gyors kromatográfiás eljárással és C rendszerrel eluáljuk (95:5:1), így a cím szerinti vegyületet 0,8 g sárga olaj formájában kapjuk, vékonyréteg-kromatográfia (C rendszer 95:5: :1); R,=0,25.
10. Intermedier
4-Amino-3,5-diklór-a- [ [ (fenil-metil)- [6- [2- (2-piridinil) -etoxi] -hexil] -amino] -metil] -fenil-metanol g 1. intermedier, N-[6-[2-(2-piridinil)-etoxi]-hexil]-fenil-metil-amin (1,01 g) és 460 mg DEA 10 ml tetrahidrofuránban készített oldatát 2 óra hosszat hagyjuk szobahőmérsékleten állni. A kapott csapadékot szűréssel eltávolítjuk, az oldószert lepároljuk és a maradékot 10 ml metanolban feloldva jeges fürdőn hűtjük és részletekben
-6HU 199416 Β
300 mg nátrium-bór-hidriddel kezeljük nitrogénáramban. 30 perc múlva az oldatot szobahőmérsékletre melegítjük, további 30 percig keverjük, majd vákuumban bepároljuk és halványsárga habot kapunk. A habot 25 ml vízzel és 25 ml etil-acetáttal kirázzuk, és a szerves fázist telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk és sárga olajat kapunk, melyet gyors kromatográfiás eljárással tisztítunk és 50:50:1 arányú B rendszerrel eluálunk. A cím szerinti vegyűletet 1,15 g halványsárga olaj formájában kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfia (B rendszer 50:50:1); R/=0,26.
All —13. intermediereket az 1. intermedierből és a megfelelő aminból hasonló módon, nátrium-bór-hidriddel redukálva állítjuk elő.
11. Intermedier (Z) -4-Amino-3,5-diklór-a- [ [ (feni 1 - metil) - [θ-1 (3-(2-piridinil)-2-propenil] -oxi] -hexil] -amino] -metil] -fenil-metanol
0,6 g 1. intermedierből és 0,68 g N-[6- [ [3- (2-piridinil) -prop-2-inil] -oxi] -hexil] -fenil-metil-aminból állítjuk elő, mindkét lépésben 16 óra reakcióidővel, 20 ml metanolt és 5 ml THF-t használva oldószerként a redukcióhoz. Gyors kromatográfiás eljárást alkalmazunk és az eluálást ciklohexán és dietil-éter 1:1 arányú elegyével végezzük. 0,7 g halványsárga olaj formájában kapjuk a cím szerinti vegyűletet. Vékonyréteg-kromatográfia (dietik -éter): R/=0,5.
12. Intermedier
4-Amino-3,5-diklór-a- [ [ [6- [4- (3-hidroxi-2-piridinil)-butoxi] -hexil] -(fenil-metil)-amino] -metil] -fenil-metanol
0,6 g 1. intermedierből és 0,7 g N-[6-(4-(3-hidroxi-2-piridinil)-butOxi] -hexil] -fenil-metil-aminból állítjuk elő a két lépés 18, illetve reakcióideje 2,5 óra. Gyorskromatográfiás eljárással tisztítjuk, C rendszerrel (95:5: :1) eluáljuk és a cím szerinti vegyűletet 0,6 g barna olaj formájában kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer 80:20:1): R,=0,25.
13. Intermedier
4-Amino-3,5-dikIór-a- [ [ (fenil-metil) - [6- [2- (3-piridinil) -etoxi] -hexil] -amino] -metil] -fenil-metanol
2,98 g 1. intermedierből és 3 g N- [6- [2-(3-piridinil)-etoxi] -hexil] -fenil-metil-aminból egész éjjel, illetve 3 óra reakcióidő alatt állítjuk elő a két lépésben, gyorsan kromatografálva, C rendszerrel (95:5:1 arányú eleggyel) eluálva, a cím szerinti vegyűletet 3 g mennyiségben, halványbarna olaj formájában kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfia (C rendszer 95:5:1) : fy=0,2.
A következő 14—16. intermediereket a megfelelő kiindulási anyagokból lényegében úgy állítjuk elő, mint ahogy a 4. intermediernél, majd a 8. és a 10. intermediernél leírtuk.
14. Intermedier
4-Amino-3,5-diklór-a- [ [ (fenil-metil) - [6-[3-(3-piridinil)-propoxi] -hexil] -amino] -metil] -fenil-metanol, vékonyréteg-kromatográfia (B rendszer 50:50:1); R/=0,28.
15. Intermedier
4-Amino-3,5-diklór-a- [ [ [6- [2-(6-metil-2-piridinil)-etoxi] -hexil] - (fenil-metil)-ami-no] -metil] -fenil-metanol vékonyréteg-kromatográfia (C rendszer 92:8:1); R/=0,17
16. Intermedier
4-Amino-3,5-diklór-a- [ [(fenil-metil)- [6- [3-(4-piridinil)-propoxi] -hexil] -amino] -metil] -fenil-metanol, vékonyréteg-kromatográfia (B rendszer 80:20:1); Rp=0,04
17. Intermedier (E,Z) -4- [3- (Fenil-metoxi) -2-piridinil] -3-bután-l-ol
3,9 g 3-(fenil-metoxi)-piridin-2-karboxaldehid, 8,38 g (3-hidroxi-propil)-trifenil-foszfónium-bromid és 3,3 g kálium-karbonát 30 ml dioxánnal készített elegyét, amely 0,27 ml vizet tartalmaz, visszafolyató hütő alatt melegítjük 18 óra hosszat. A lehűtött elegyet éterrel hígítjuk, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk és éter és hexán 3:2 arányú elegyével, majd éterrel eluáljuk. A cím szerinti vegyűletet 3,5 g sárga olaj formájában kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfia éter, Rf=0,23.
18. Intermedier
2- [4- [ (6-Bróm-hexil) -oxi] -butil] -3-hidroxi-piridin
1,5 g (Z)-2-[4-[(6-bróm-hexil)-oxi]-1-butenilj-3-(fenil-metoxi)-piridint előre redukált 10%OS palládium-oxid/csontszén katalizátoron (300 mg 50%-os vizes pép) hidrogénezünk 15 ml etanolban. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, a szűrést hyflon keresztül végezzük, és az oldószert lepárolva a cím szerinti vegyűletet 1,18 g sárga olaj formájában kapjuk.
Analízis a C,5H,4BrNO2 képlet alapján: talált: C=54,51 H=7,41 N=4,3 Br=23,83 számított: C=54,55 H=7,32 N=4,24
Br=24,19%.
19. Intermedier
6- [3- (2-piridinil) -propoxi] -hex-4-in- l-ol ml n-butil-lítium 1,57 mólos hexános oldatát hozzáadjuk 9 g 2-[3-[(2-propinil)-oxi]-propil]-piridin 60 ml vízmentes THF-fel készített kevert oldatához —78°C-on, nitrogénáramban. 6,8 ml bór-trifluorid-éterátot adunk hozzá és az elegyet —78°C-on 30 percig keverjük. 10 ml oxetánt adunk hozzá és 2 óra múlva —78°C-on 10 ml további oxetánnal kezeljük. A sötét elegyet hagyjuk 0°C-ra melegedni, hozzáadunk 100 ml telített ammónium-kloridot és az elegyet kétszer 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk.
-7HU 199416 Β
Sötét olajat kapunk, melyet gyors kromatográfiás eljárással tisztítunk és éterrel eluálunk. 5,1 g narancsszínű olaj formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet, vékonyréteg-kromatográfia (etil-acetát és trietil-amin 99:1 arányú elegye): Rp=0,35.
20. Intermedier
2- [3-[(6-Bróm-2-hexinil)-oxi] -propil] -piridin
2,89 g trifenil-foszfin 20 ml diklór-metánnal készített oldatát hozzácsepegtetjük 2,33 g 6- [3- (2-piridinil) -propoxi] -4-hexin-1 -ol és
3,65 g szén-tetrabromid 30 ml diklór-metánnal készített jeges fürdőn hűtött oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, az oldószert lepároljuk és a maradékot gyors kromatográfiás eljárással tisztítjuk, hexán és éter 1:1 arányú elegyével eluáljuk. A cím szerinti vegyületet 2 g narancsszínű olaj formájában kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfia (hexán és éter 1:1 arányú elegye): R/=0,2.
21. Intermedier
N-.[6- [2-(3-piridinil)-etoxi] -hexil] -fenil-metil-amin g 3-piridín-etanol, 23,78 g 1,6-dibróm-hexán, 0,5 g TAB és 50 ml 2 n nátrium-hidroxid elegyét intenzíven keverjük 3 óra hosszat. Az elegyet 75 ml vízzel hígítjuk, etil-acetáttal extraháljuk és az egyesített szerves extraktumokat 150 ml telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat gyorsan kromatografálva tisztítjuk, és hexánnal és hexán és etil-acetát 19:1 arányú elegyével eluáljuk. 6 g 3-[2-](6-bróm-hexil)-oxi] -etil]-piridint kapunk. 5 g ilyen bróm-vegyület és 15 ml benzil-amin oldatát 140°C-on keverjük 1 óra hosszat nitrogénáramban. A lehűtött reakcióelegyet 150 ml nátrium-hidrogén-karbonáttal és 50 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist 50 ml telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Sárga olajat kapunk. A benzil-amin feleslegét desztillálással eltávolítjuk és a kapott olajat gyorsan kromatografálva tisztítjuk és C rendszerrel (95:5:1) eluáljuk. 4 g cím szerinti vegyületet kapunk sárga olaj formájában. Vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer 80:20:1), Rf=0,5.
22. Intermedier
7- [2- (2-Piridinil) -etoxi] -2-heptanon
6,2 g 2-[2-](4-bróm-butil)-oxi]-etil]-piridin, 3,61 g 2,4-pentán-dion és 4,75 g kálium-karbonát és 3,95 g kálium-jodid 125 ml etanollal készített elegyét keverjük és egy éjjel visszafolyató hűtő alatt melegítjük. A szilárd anyagokat leszűrjük, a szűrletet bepárolva sötétbarna félszilárd terméket kapunk. 200 ml étert adunk hozzá, majd a szilárd terméket leszűrjük és így barna oldatot kapunk, melyet bepárolva 4,71 g barna olaj keletkezik. Gyorsan kromatografálva tisztítjuk éter és hexán 1:1-3:1 arányú elegyé8 14 vei eluáljuk és halványsárga olaj formájában 1,93 g cím szerinti vegyületet kapunk. Analízis a C,4H2,NO2 képlet alapján: talált: C=71,l 1 H=9,03 N=5,98 számított: C=71,45 H=9,00 N=5,95%.
23. Intermedier
6- [2- (2-piridinil)-etoxi] -hexanol
9,0 g 2-[2-](6-bróm-hexil)-oxi]-etil]-piridin, 34,24 g nátrium-acetát-trihidrát, 1,9 g trioktil-propíl-ammónium-klorid és 25 ml víz elegyét 2 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. A lehűtött elegyhez 50 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldatot és 50 ml etanolt adunk, és további 10 percig keverjük szobahőmérsékleten. Az etanolt vákuumban lepároljuk és a maradékot 150 ml telített sóoldattal hígítjuk és kétszer 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat egymás után 150 ml vízzel, 100 ml telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk, sárga olajat kapva. Gyors kromatográfiás eljárással tisztítva és éterrel eluálva a cím szerinti vegyületet 4,94 g színtelen olaj formájában kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfia éter, R/=0,31.
24. Intermedier
6- [2- (2-piridinil) -etoxi] -hexanal 1 g 6- [2-(2-piridinil) -etoxi] -hexanol 8 ml diklór-metánnal készített oldatát 15 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,83 g piridínium-klór-kromát és 2,9 g Merck 7734 típusú szilikagél 30 ml diklór-metánnal készített kevert szuszpenziójához. Az elegyet szobahőmérsékleten 4 óra hosszat keverjük nitrogénáramban, majd 100 ml éterrel hígítjuk és 200 ml Merck 9385 típusú szilikagélen keresztül leszűrjük. Diklór-metánnal, majd metanollal eluáljuk és barna olajat kapunk. Gyorsan kromatografálva tisztítjuk, éterrel eluáljuk és a cím szerinti vegyületet sárga olaj formájában 0,49 g mennyiségben kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer40:10:l>. R/=0,42.
25. Intermedier
6- [2- (2-piridinil) -etoxi] -hexánsav 1 g 6-[2-(2-piridinil)-etoxi]-hexanol és
5,90 g piridínium-dikromát 12 ml DMF-fel készített oldatát szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük. Az oldatot 100 ml vízzel hígítjuk és kétszer 100 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Színtelen olajat kapunk. Az eredeti vizes mosófolyadékokat egyesítjük és 2 X X 150 ml diklór-metánnal ismét extraháljuk, 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Barna olajat kapunk. Az eredeti vizes mósófolya dákokat ezután pH= =6,5-re pufferezzük foszfát-puferrel és hozzáadunk szilárd nátriüm-kloridot. A telített oldatot 2 X 100 ml diklór-metánnal extraháljuk,, 100 ml vízzel mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Barna olajat kapunk.
-8HU 199416 Β
A három olajat egyesítjük, ^yorsafi kromatografálva tisztítjuk, hexán es éter 1:1 arányú elegyével eluáljuk, majd metanollal eluálva sárga olajat kapunk, melyet 50 ml diklór-metánban feloldunk és leszűrünk. A szűrletet vákuumban bepároljuk és így a cím szerinti vegyületet 0,55 g zöld olaj formájában kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer 40:10:1): R/=0,6.
26. Intermedier
N- [2- (4-Amino-3,5-diklór-fenil) -2-hidroxi-etil] -6- [2-(2-piridini 1)-etoxi] -hexán•amid
0,41 g 1,1’-karbonil-diimidazolt részletekben hozzáadunk 0,5 g 6- {2-(2-piridinil)-etoxi] -hexánsav 30 ml acetonitrillel készített elegyéhez szobahőmérsékleten, nitrogénáramban. Az elegyet 3 óra hosszat keverjük, majd 0,46 g 2. intermedier 10 ml acetonitrillel készített szuszpenzióját csepegtetjük hozzá szobahőmérsékleten. Az elegyet 2,5 óra hoszszat szobahőmérsékleten nitrogénáramban keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot gyorsan kromatografálva tisztítjuk. Toluol-etanol-trietil-amin-0,88 ammónia (95:5:1:0—40:10:0:1) elegyével eluáljuk. 0,23 g színtelen olaj formájában kapjuk a cím szerinti vegyületet. Vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer 40:10:1): R/= =0,39.
27. intermedier a- [ [Acetil- [6- [2-(2-piridinil) -etoxi] -hexil]-amino] -metil] -4-amino-3,5-diklór-fenil-metií-acetát (észter)
132 mg ecetsavanhidrid 2 ml piridinnel készített elegyét hozzácsepegtetjük 250 mg 4-amino-3,5-diklór-a- [ [ [6- [2- (2-piridinil) -etoxi] -hexil] -amino] -metil] -fenil-metanol 2 mi piridinnel készített oldatához. Az oldatot nitrogénáramban szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük és még 66 mg ecetsa vanhidridet adunk hozzá piridinben. További 12 óra keverés után az oldatot vákuumban bepároljuk és olajat kapunk, melyet 5 ml vízzel és 5 ml éterrel kirázunk. A vizes fázist 5 ml éterrel ismét extraháljuk és az egyesített szerves rétegeket szárítjuk, bepároljuk. így a cím szerinti vegyületet 190 mg tiszta olaj formájában kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer 80:20:1): R/=0,5.
28. Intermedier
6- [2- (2-piridmil)-etoxi] -hexán-amin
2. g N-[6-[2-(2-piridinil)-etoxi]-hexil]-fenil-etil-amin 10 ml etanollal készített oldatát hozzáadjuk 800 mg 50%-os pép formájában előállított előhidrogénezett 10%-os palládium csontszén 120 ml etanollal készített szuszpenziójához és szobahőmérsékleten és nyomáson hidrogénezzük. A katalizátort hyflon leszűrve eltávolítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk. A maradék olajat gyorsan kromatografálva tisztítjuk és A rendszerrel eluáljuk (39:10:1—32:17:1) eluáljuk. 0,99 g színtelen folyadékot kapunk cím szerinti termékként. Vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer 39:10:1), R/=0,16.
29. Intermedier
-(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-2- [ [6- [2- (2-piridinil)-etoxi] -hexil] -amino] -etanon
0,51 g 1. intermedier, 0,40 g 6- [2- (2-piridiníT) -etoxij-hexán-amin, 0,36 mT DBA és lOml THF elegyét 5 óra hosszat hagyjuk állni. Az elegyet leszűrjük és vákuumban bepároliuk. A maradék gumiszerű terméket gyorsan kromatografálva tisztítjuk és toluol és etanol 9:1 arányú elegyével eluáljuk. 0,45 g cím szerinti terméket kapunk sárga gumiszerű anyag formájában. Vékonyréteg-kromatográfia (toluol-etanol 9:1): R/=0,45.
30. Intermedier
5-(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-3- [6- [2-(2-piridinil) -etoxi] -hexil] -2-oxazolidin-on
100 mg 2. példa szerinti termék és 38 mg Ι,Γ-karbonil-diimidazol 20 ml vízmentes THF-fel készített oldatát nitrogénáramban 5 óra hosszat melegítjük. Az oldószert lepároljuk és a maradékot gyorsan kromatografálva tisztítjuk, etil-acetáttal eluáljuk. A cím szerinti vegyületet 95 mg halványsárga olaj formájában kapjuk. Vékonyréteg-kromatográfia (etil-acetát): Rf=0,42.
31. Intermedier
2- [2-[(6-Bróm-hexil)-oxi] -etil] -piridin-N-oxid
1,13 g m-klór-perbenzoesavat egy részletben hozzáadunk 1 g 2-[2-[ (6-bróm-hexil)-oxij -etil] -piridin 50 ml diklór-metánnal készített oldatához. Az oldatot szobahőmérsékleten egész éjjel keverjük, a reakciót 10 tömeg/térfogat%-os 50 ml nátrium-szulfit-oldattal befagyasztjuk és a szerves fázist 50 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattai mossuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk és a cím szerinti vegyületet halványsárga-olaj formájában kapjuk. A kapott 980 mg olajat további tisztítás nélkül használjuk. 100 mg részletet gyorsan kromatografátva tisztítunk és A rendszerrel (80:20:1) eluálunk, 20 mg halványsárga olajat kapunk. Vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer 80:20:1): R/=0,48.
32. Intermedier
4-Amino-3,5-diklór-a- [[ [6- [2- (2-piridinil)-etoxi] -hexil] -amino] -metil) -fenil-metil-1 -oxid (E)-butén-dioát só (4:3)
0,74 g 2. intermedier, 0,674 g 2-[2-[(6ibróm-hexil)-oxi] -etil] -piridin-N-oxid és 346 mg DEA 15 ml DMF-fel készített oldatát 80°C-on melegítjük 2 óra hosszat. Az oldószert magas vákuumban eltávolítjuk és a maradékot gyorsan kromatografálva tisztítjuk. 90:10:1 arányú A rendszerrel eluálunk és a cím szerinti vegyületet szabad bázis formájában 488 mg halványsárga olajként kapjuk. 388 mg szabad bázis mintát feloldunk
-9HU 199416 Β ml metanolban és hozzáadunk 51 mg fumársavat 5 ml éterrel eldörzsöljük, 378 mg cím szerinti vegyületet kapunk fehér por formájában. Vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer 80:20:1): R/=0,35.
1. példa
4-Amino-3,5-diklór-a- [ [ ]6- [3-(2-piridinil)-propoxi] -hexil] -amino] -metil] -fenil-metanol
0,65 g 2,7 mmól sósavat tartalmazó (Z)-4-amino-3,5-diklór-ct- [ [ (fenil-metil) - ]6- ([3- (2-piridínil)-2-propenil] -oxi] -hexil] -amino] -metil] -fenil-metanol 15 ml etanollal készített oldatát 0,15 g 10%-os palládium-csontszén katalizátor jelenlétében hidrogénezzük, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot 30 ml 1 mólos vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal és 150 ml etil-acetáttal kirázzuk és a szárított szerves fázist bepárolva barna gumiszerű terméket kapunk. A gumiszerű terméket gyorsan kromatografálva tisztítjuk és 93:7:1 —85:15:1 arányú A rendszerrel eluáljuk. A cím szerinti vegyületet 0,32 g fehér szilárd anyag formájában kapjuk. Op.: 38—41 °C. Analízis a C22H3,CI2N3O2 képlet alapján: talált: C=59,6 H=7,0 N=9,2 számított: C=60,0H=7,l N=9,5%. (E)-butén-dioát (só) (2:1) op. 103—108°C; benzoát (1:1), op. 87—89°C: hidrobromid (1:2), op. 67—72°C.
2. példa
4-Amino-3,5-diklór-a- [{[6-]2-(2-piridinil)-etoxi] -hexil] -amino] -metilj -fenil-metanol
1,1 g 4-amino-3,5-diklór-a-[ [(fenil-metil) - [6- [2- (2-piridinil) -etoxi] -hexil] -amino] -metil]-fenil-metanolt 200 mg 50%-os vizes pép formájú, előre redukált 10%-os palládium-oxid csontszén katalizátoron 10 ml etanolban redukálunk, amely még tartalmaz 4 ml 1:9 arányú koncentrált sósav és etanol elegyet. A katalizátort hyflon keresztül leszűrjük, az oldószert lepároljuk és a maradék olajat 25 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonát és 25 ml etil-acetát között megosztjuk. A szerves fázist 8%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel és telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Narancsszínű olajat kapunk, melyet gyorsan kromatografálva tisztítunk és 95:5:1—90:10:1 arányú C rendszerrel eluálunk. Sárga olajat kapunk, melyet éter és hexán elegyével eldörzsölve 280 mg fehér szilárd cím szerinti vegyület keletkezik, amely 94—96°C-on olvad.
Analízis a C2IH28C12N3O2 képlet alapján: talált: C=58,89 H=6,93 N=9,55
0=16,88 számított: C=59,16 H=6,86 N=9,86 0=16,63%.
A 3. és 4. példában, hasonlóan járunk el, de a megfelelő N-(fenil-metil)-vegyületet hidrogénezzük.
18
3. példa
4-Amino-3,5-diklór-a- [ [6- [2- (6-metil-2-piridinil) -etoxij -hexil] -amino-metil] -fenil-metanol-(E)-butén-dioát (só) (2:1)
1,66 g 4-amino-3,5-diklór-a- [ [6- [2- (6-metil-2-piridÍnil)-etoxi] -hexil]-(fenil-metil)-amino-metil] -fenil-metanolból indulunk ki. A tisztítás gyors kromatográfiás módszerrel 92:8:1 arányú C rendszerrel történik és 0,9 g halványsárga olajat kapunk. 870 mg olaj és 126 mg fumársav 10 ml metanollal készített oldatát bepárolva olajat kapunk, melyet éterrel többször eldörzsólve 850 mg fehér szilárd, cím szerinti vegyület keletkezik, amely 122—126°C-on olvad.
Analízis a (C22H3|C12N3O2)2-C4H4O4 képlet alapján:
talált: C=57,48 H=6,59 N=8,07
0=14,18 számított: C=57,83 H=6,67 N=8,43 0=14,23%.
4. példa
4-Amino-3,5-diklór-a- [ (6- [3-(4-piridinil)-propoxi] -hexil] -amino-metil] -fenil-metanol-(E)-butén-dioát (só) (2:1)
690 mg 4-amino-3,5-diklór-a-[(fenil-metil) · [6- [3- (4-piridinil) -propoxi] -hexil] -aminometil]-fenil-metanolból indulunk ki. Az etil-acetátos extraktumok koncentrálásával 500 mg piros olajat kapunk. Az olaj és 70 mg fumársav 5 ml metanollal készített oldatát bepárolva sárga olajat kapunk, melyet többször eldörzsólve éterrel 380 mg krémszínű szilárd, cím szerinti vegyület keletkezik, amely 112—115°C-on olvad.
Analízis a (C22H31C12N3O2)2-C4H4O4-6H2O képlet alapján:
talált: C=56,49 H=6,52 N=7,89 számított: C=56,60 H=6,78 N=8,25%.
5. példa
4-Amino-3,5-diklór-a- [ ]6- [3- (3-piridinil) -propoxi] -hexil] -amino-metil] -fenil-metanol-(E)-butén-dioát (só) (2:1)
1,5 g 4-amino-3,5-diklór-a-[(fenil-metil)- [6- [3- (3-piridinil) -propoxi] -hexil] -amino-metil]-fenil-metanolt 300 mg 50%-os vizes pép formájú, előre redukált 10% - palládium csontszén katalizátor jelenlétében 20 ml etanolban redukálunk, amely 5 ml, 1:9 térfogat/ /térfogat arányú koncentrált sósav és etanol elegyet tartalmaz. A katalizátort hyflon leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A maradék olajat 50 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és 50 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk, szárítjuk, bepároljuk és olajat kapunk, melyet gyorsan kromatografálva tisztítunk és C rendszerrel eluálunk (95:5:1— 90:10:1). Halványan színezett olajat kapunk 850 mg mennyiségben. Az olajat 10 ml metanolban 115 mg fumársav 2 ml metanollal készített oldatával kezeljük. Az oldószert lepároljuk, a maradékot vízmentes éterrel el-10HU 199416 Β dörzsöljük és 770 mg fehér por formájú, cím szerinti terméket kapunk. Vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer 80:20:2), R,=0,40 Analízis a (α22Η33Ό12Ν304)2·04Η404 képiét alapján:
talált: C=57,53 H=6,75 N=8,12
Cl=13 90 számított: C=57,83 H=6,67 N=8,43 0=14,23%.
6. példa
4-Amino-3,5-diklór-<x- [ {6- [4- (3-hidroxi-2-piridinil)-butoxi] -hexil] -amino-metil] -fenil-metanol
0,49 g 4-amino-3,5-diklór-a- [ [6- [4- (3-hidroxi-2-piridinil)-butoxi] -hexilj -(fenil-metil)-amino-metil] -fenil-metanolt 100 mg 50%-os vizes pép formájú, 10%-os előre redukált palládium-oxid csoptszén katalizátoron hidrogénezünk 10 ml etanolban, amely 1,6 ml 1:9 térfogat/térfogat arányú koncentrált sósav és etanol elegyet tartalmaz. A katalizátort hyflon leszűrve eltávolítjuk, az oldószert lepároljuk, és a maradék olajat 15 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és 15 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist 10 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal, 10 ml vízzel és 10 ml telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Sárga olajat kapunk, melyet gyorsan kromatografálva tisztítunk és 95:5:1 arányú C rendszerrel eluálunk. Halványsárga olajat kapunk, melyet éterrel eldörzsólünk és így 215 mg fehér színű, szilárd, cím szerinti terméket kapunk, amely 95—96°C-on olvad.
Analízis a C23H,,C12N3O3 képlet alapján: talált: C=58,32 H=7,38 N=8,7
0=15,21 számított: C=58,72 H=7,07 N=8,93 .0=15,07% (E)-butén-dioát (só) (2:P). op. 97—99°C.
7. példa
4-Amino-3,5-diklór-a- [ [ [6- [2- (3-piridinil )-etoxi] -hexilj -amino] -metil] -fenil-metanol-(E)-butén-dioát (só) (2:1)
2,98 g 4-amino-3,5-diklór-a-[ (fenil-metil) - [6- [2- (3-piridinil) -etoxi] -hexilj -amino-metií]-fenil-metanolt 800 mg 50%-os vizes pép formájú, előre redukált 10%-os palládium-oxid csontszén katalizátoron hidrogénezünk 10,5ml 1:9 térfogatarányú koncentrált sósav és etanol elegyet tartalmazó 30 ml etanolban. A katalizátort hyflon leszűrjük, az oldószert lepároljuk és a maradék olajat 40 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és 40 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist 40 ml nátrium-hidrogén-karbonáttal, 40 ml vízzel és 40 ml telített sóoldattal mossuk, bepároljuk és barna olajat kapunk, melyet gyorsan kromatografálva tisztítunk és 95:5:1 arányú C rendszerrel eluálunk. 1,58 g sárga olajat kapunk. 1,57 g olaj és 216 mg fumársav 10 ml metanollal készített oldatát bepároljuk és így ismét olajat kapunk, melyet többször eldörzsölünk éterrel, így 1,47 g cím sze20 rinti fehér szilárd anyag keletkezik, amely 103—105°C-on olvad.
Analízis a (C2,H2,C12N3O2)2-C4H4O4 képlet alapján:
talált: C=57,26 H=6,59 N=8,41
Cl= 14,29 számított: C=57,03 H=6,45 N=8,67 0=14,64%.
8. példa
4-Amino-3,5-diklór-a- [ [6- [3- (2-piridinil) -propoxi] -4-hexinil] -amino-metil] -fenil-metanol- (E)-butén-dioát (só) (2:1) g 2- ]3-[(6-bróm-2-hexinil) -oxi] -propil] -piridint hozzáadunk 1,12 g 2. intermedier és 1 g DEA 12 ml DMF-fel készített kevert oldatához 100°C-on, nitrogénáramban. 1 óra múlva az oldószert lepároljuk, és a maradékot 25 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonáttal és 25 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves réteget telített sóoldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat gyorsan kromatografálva tisztítjuk és 95:5:1 arányú C rendszerrel eluáljuk. 720 mg halványsárga olajat kapunk. Az olajat és 105 mg fumársavat feloldunk 5 ml metanolban és az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot éterrel eldörzsöljük és 670 mg fehér por formájú, cím szerinti terméket kapunk, amely 139— 141°C-on olvad.
Analízis a (C22H27C12N3O2)2-C4H4O4 képlet alapján:
talált: C=57,98 H=5,99 N=8,41
Cl= 13 85 számított: C=58,30 H=5,91 N=8,50 0=14,34%.
9. példa
4-Amino-3,5-dikIór-a- [ [ 1 -metil-6- [2- (2-piridinil) -etoxi] -hexil] -amino-metil] -fenil-metanol- (E)-butén-dioát-só (2:1)
0,5 g 2. intermedier és 0,532 g 7-[2-(2-piridinil)-etoxi]-2-heptanon 150 ml etanollal készített oldatát, amely 4,1 ml 1:9 térfogat/térfogat arányú koncentrált sósav és etanol elegyet tartalmaz, hidrogénezzük 200 mg 5%-os csontszén jelenlétében lévő előre redukált platina-oxid katalizátoron. A katalizátort hyflon leszűrve eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. A kapott olajat 20 ml 8%-os nátrium-hidrogén-karbonát és 25 ml etil-acetát között megosztjuk. A bázikus oldatot 2 X 25ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, bepároljuk és 650 mg halvány narancsszínű olajat kapunk. Ezt egyesítjük a 160 mg másik kísérletből származó termékkel és gyorsan kromatografálva tisztítjuk, 90:10:1—80:20:1 arányú A rendszerrel eluáljuk. A cím szerinti vegyületet szabad bázis formájában kapjuk 230 mg halványsárga· gumiszerű termék formájában. Vékonyréteg-kromatográfia (B rendszer, 80:20: :1): R,=0,45.
230 mg szabad bázist feloldunk 5 ml metanolban és 30 mg fumársavat adunk hoz11
-11HU 199416 Β zá 1 ml metanolban. Az oldatot bepároljuk és a maradékot 20 ml éterrel eldörzsöljük. A cím szerinti vegyületet 200 mg fehér por formájában kapjuk. Op. 122—124°C.
Analízis a (C22H3,C12N3O2)2«C4H4O4 képlet alapján:
talált: C=57,43 H=6,80 N=8,22
0=14,46 számított: C=57,83 H=6,67 N=8,43 0=14,23%.
10. példa
4-Amino-3,5-diklór-a- [ [6- [2- (2-pir idinil) -etoxij -hexil J -amino-metil] -fenil-metanoi-trifenil-acetát (1:1) (só)
100 mg 2. példa szerinti vegyület 2 ml izopropanollal készített meleg oldatához hozzáadunk 67,6 mg trifenil-ecetsavat 2 ml izopropanolban melegen feloldva. Az oldatot keverés közben 1 óra hosszat hagyjuk lehűlni és a kapott szilárd anyagot leszűrjük és 1 ml izopropanollal mossuk. Vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk, 128 mg cím szerinti vegyületet kapva, amely 125,5—126,5°Con olvad.
Analízis a C2|H29C12N3O2-C2qH|8O2 képiét alapján:
talált: C=68,55 H=6,3 N=5,75 számított: C=68,9 H=6,35 N=5,9%.
A következő sókat a 11—20. példákban úgy állítjuk elő, hogy szabad bázis formájú 2. példa szerinti 4-amino-3,5-diklór-a-[[6- [2-(2-piridinil) -etoxi] -hexil] -amino-metil] -fenil-metanolt a megfelelő savval kezeljük.
11. példa
Fumarát (2:1)
100 mg szabad bázist és 13,6 mg fumársavat reagáltatva 56,2 mg cím szerinti fumarátot kapunk, amely 116—116,5°C-on olvad. NMR Ő (DMSO) 1,25 (4H, m, 2CH2), 1,48 (4H, m, 2CH2), 2,65-2,9 (4H, m, 2CH2N),
2,95 (2H, t, CH2-pir), 3,38 (2H, t, CH2O),
3,5-4,5 (br, NH, OH, CO2H), 3,71 (2H, t, OCH2), 4,7 (1H, dd, CH), 5,48 (2H, s, NH2),
6,45 (1H, s, CH fumarát), 7,2—7,33 (4H, 2CH aromás, H-3 és H-5 pir), 7,72 (1H, dt, H-4 pir), 8,5 (1H, d, H-6 pir).
12. példa
Szukcinát (2:1)
500 mg szabad bázisból és 69,2 mg borostyánkősavból 320 mg cím szerinti szukcinátot kapunk, amely 100—103°C-on olvad.
Analízis a (C21H29C12N3O2)2*C4H6O4 képlet alapján:
talált: C=56,5 H=6,7 N=8,45 számított: C=56,9 H=6,65 N=8,65%.
13. példa
4-Klór-benzoát (1:1)
500 mg szabad bázisból és 183 mg 4-klór- benzoesavból 300 mg cím szerinti klór-benzoátot kapunk, amely 85—86°C-on olvad. Analízis a C21H29C12N3O2-C7H5C1O2 képlet alapján:
. Λ talált: C=57,35 H=5,85 N=7,0 számított: C=57,7 H=5,9 N==7,2%.
14. példa
Benzoát (1:1) mg szabad bázisból és 14,3 mg benzoesavból 31 mg cím szerinti benzoát keletkezik fehér szilárd anyag formájában. Op. 115—117°C.
Analízis a C2iH29C12N3O2-C7H8O2 képlet alapján:
talált: C=61,0 H=6,5 N=7,45 számított: C=61,3 H=6,45 N=7,65%.
15. példa
Benzolszulfonát (1:1) mg szabad bázisból és 19 mg benzolszulfonsavból a cím szerinti benzplszulfonátot kapjuk ősz színű szilárd anyag formájában 20 mg mennyiségben, op. 110—110,5°C.
NMR δ (DMSO) 1,25 (4H,m,2CH2), 1,4-1,7 (4H, m, 2CH2) 2,8-3,2 (4H, m, 2CH2),
2,95 (2H, t, CH2-pir), 3,38 (3H, m, CH2O . OH), 3,72 (2H, t, OCH2), 4,78 (1H, br, CH), 5,59 (2H, s, NH2), 6,12 (1H, széles, NH),
7,2-7,4 (7H, m, 2CH aromás, H-3 és H-5 pir, H-3, H-4, H-5 benzolszulfonát), 7,6—7,65 (2H, m, H-l és H-6 benzolszulfonát), 7,72 (1H, dt, H-4 pir), 8,3-8,7 (1H, széles SO3H),
8,5 (1H, d, H-6 pir).
16. példa
Szulfát (2:3)
200 mg szabad bázisból és 9,38 mg 98 tömeg/térfogat%-os kénsavból 0,2 mg cím szerinti szulfátot kapunk, amely 55—56°C-on olvad (amorf).
Analízis a (C21H29C12N3O2)2· (H2SO4)3 képlet alapján:
talált: C=44,15 H=5,9 N=6,95 számított: C=44,0 H=5,6 N=7,3%.
17. példa l-Hidroxi-2-naftoát (1:1)
500 mg szabad bázisból és 220 mg 1-hidroxi-2-naftalinsavból 700 mg hidroxi-naftoátot kapunk halványbarna szilárd anyag formájában, op. 41—43°C (amorf).
Analízis a C21H29C12N302-ChH803 képlet alapján:
talált: C=62,3 H=6,l N=6,5 számított: C=62,55 H=6,05 N=6,85%.
18. példa
4-Metil-benzolszulfonát (1:1)
500 mg szabad bázist és 22 mg para-toluolszulfonsavat reagáltatva kapjuk a cím szerinti 4-metil-benzolszulfonátot 60 mg szilárd anyag formájában, mely krémszínű, op. 128—130°C.
NMR δ (DMSO) 1,25 (4H, m, 2CH2), 1,4—
1,7 (4H, m, 2CH2), 2,31 (3H, s, CH3), 2,8—
3,15 (4H, m, 2CH2), 2,95 (2H, t, CH2-pir),
3,38 (3H, m, CH2O, OH), 3,71 (2H, t, OCH2),
4,75 (1H, d, H), 5,59 (2H, s, NH2), 6,12
-12HU 199416 Β (ÍH, br, NH), 7,13 (2H, d, H-3 és H-5 benzolszuifonát), 7,2—7,35 (4H, m, 2CH aromás, H-3 és H-5 pír), 7,5 (2H, d, H-2 és H-6 benzolszulfonát), 7,72 (ÍH, dt, H-4 pir), 8,2-8,7 (ÍH, széles, SÓ3H), 8,5 (ÍH, d, H-6 pir).
19. példa
Difenil-acetát (1:1) mg szabad bázisból és 25 mg difenil-ecetsavból 46 mg krémszínű difenil-acetátot kapunk, amely 105—107°C-on olvad.
NMR 6 (DMSO) 1,24 (4H, m, 2CH2), 1,45 (4H, m, 2CH2), 2,6-2,9 (4H, m, 2CH2), 2,95 (2H, t, CH2-pir), 3,37 (2H, t, CH2O), 3,71 (2H, t, OCH2), 4,67 (ÍH, dd, CH), 4,9 (ÍH, s, CH fenilbenzol-ecetsav), 5,45 (2H, s, NH2), 7,15—7,4 (14H, m, 2CH aromás, H-3, H-5 pir, 10H fenil-benzol-acetát), 7,7 (1H, dt, H-4 pir), 8,49 (Itt, d, H-6 pir).
20. példa
Adipát (2:1)
100 mg szabad bázisból és 17,1 mg adipinsavból 54 mg cím szerinti adipát keletkezik, op. 94—96°C.
Analízis a (C21H29CI2N3O2)2;C6H10O4 képlet alapján:
talált: C=57,25 H=7,05 N=8,35 számított: C=57,7 H=6,85 N=8,4%.
21. példa
4-Amino-3,5-diklór-cc- [ [6- [2- (2-piridinil) -etoxi] -hexil] -amino-metil] -fenil-metanol g 2. intermedier 0,863 g 2-(2-[(6-bróm-hexil)-oxi]-etil]-piridin, 0,66 ml DEA és 25 ml DMF elegyét 100°C-on keverjük 2,5 óra hosszat. Az oldószert lepároljuk és a maradékot FCC-vel tisztítjuk és 95:5:1 arányú C rendszerrel eluáljuk. 0,3^g színtelen olajat kapunk. Egy részt ebből etil-acetát és hexán elegyéből kristályosítva fehér, szilárd, cím szerinti terméket kapunk. Op. 96—97°C, vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer, 39:10: :l): R/=0,44.
22. példa
4-Amino-3,5-diklór-a- [ [6- [2-(2-piridinil) -etoxi] -hexil] -amino-metil] -fenil-metanol
0,4 g 2. intermedier és 0,4 g 6- [2-(2-piridinil)-etoxi] -hexanal 1,64 ml 1:9 térfogat/ /térfogat arányú koncentrált sósav és etanol elegyet tartalmazó 10 ml abszolút etanollal készített oldatát szobahőmérsékleten 100 mg 5%-os platina-oxid/csontszén katalizátor 5 ml etanollal készített elegyével hidrogénezünk. Az elegyet hyflon leszűrjük és vákuumban bepároljuk, barna olajat kapunk. Gyorsan kromatografálva tisztítjuk és 95:5:1 arányú C rendszerrel eluáljuk. Színtelen olajat kapunk, amelyet hexánnal eldörzsölünk, és a cím szerinti vegyület 0,115 g fehér szilárd anyag, formájában keletkezik. Op. 93,5—95°C, vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer, 39:10: :1): R/=0,44.
23. példa
4-Amino-3,5-diklór-a- [ [6- (2- (2-piridinil) -etoxi] -hexil] -amino-metil] -fenil-metanol 0,166 g N-[2-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-2-hidroxi-etil] -6-[2-(2-piridinil)-etoxi] -hexánamid, 5 ml benzollal készített oldatát hozzácsepegtetjük 0,065 g Iítium-alumínium-hidrid 5 ml éterrel készített kevert szuszpenziójához szobahőmérsékleten nitrogérfáramban. Az elegyet szobahőmérsékleten nitrogénáramban 3 napig keverjük, majd óvatosan elegyítjük egymás után 0,5 ml vízzel, 0,5 ml 2 n nátrium-hidroxiddal és 2 ml vízzel. Az elegyet 50 ml éterrel hígítjuk, hyflon leszűrjük, diklór-metánnal mossuk és vákuumban bepároljuk, így olajat kapunk. Gyorsan kromatografálva tisztítjuk, 95:5:1—90:10:1 arányú C rendszerrel eluáljuk. Színtelen olajat kapunk, melyet éter és hexán elegyével eldörzsölve 67 mg fehér szilárd anyag keletkezik. További két oszlopon újra tisztítjuk, Merck 9385 szilikagélen és 10 ml Merck 9385 trietil-aminnal dezaktivált szilikagélen és 98:2:1—95:5:1 arányú C rendszerrel, illetve 98:2 arányú toluol-etanol eleggyel eluálva színtelen olajat kapunk, melyet vékonyréteg -kromatográfiásan a cím szerinti termékként azonosítunk (A rendszer, 39:10:1, R/=0,44).
24. példa
4-Amino-3,5-diklór-a- [ [6- [2-(2-piridinil) -etoxi] -hexil] -amino-metil] -fenil-metanol 130 mg a- [ [6- [2- (2-piridinil) -etoxi] -hexil]-amino-metil] -4-amino-3,5-diklór-feniI-metil-acetát (észter) és 5 ml nátrium-hidroxid, valamint 5 ml etanol elegyét szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 20 óra hosszat forraljuk, lehűtjük, vákuumban bepároljuk és a vizes fázist 2 X 20 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat szárítjuk, bepároljuk és sárga olajat kapunk, melyet éter és hexán elegyével eldörzsölve 80 mg fehér, szilárd cím szerinti termék keletkezik. Op. 92—95°C, vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer, 80:20:1): Rf=0,44.
25. példa
4-Amino-3,5-diklór-a- [ [6-[2-(2-piridinil)-etoxi] -hexil] -amino-metil] -fenil-metanol 0,56 g 4-amino-3,5-diklór-a-oxo-fenil-acetaldehidet és 0,40 g 6-[2-(2-piridinil)-etoxi]-hexánamint feloldunk 10 ml benzolban és visszafolyató hűtő alatt melegítjük az oldatot 1 óra hosszat, Dean-Stark-féle vízleválasztó alkalmazásával. Az oldatot lehűtjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot 10 ml metanolban feloldjuk. 0,38 g nátrium-bór-hidridet' adunk hozzá részletekben 0—5°C-on 0,5 óra alatt, keverés közben. Az oldatot éjjel állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot 4-ml 2 n nátrium-karbonátot tartalmazó vízzel és 60 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk^ vákuumban bepároljuk és a maradékot gyorsan kromatografálva tisztítjuk, 90:10:1 arányú C rendszer13
-13HU 199416 Β rel eluálva; gumiszerű terméket kapunk. Hexánnal eldörzsölve 85 mg cím. szerinti vegyület keletkezik színtelen por formájában, op. 93—96°C, vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer, 39:10:1): Rf=0,44.
26. példa
4-Amino-3,5-dikIór-a- [ [6- [2- (2-piridinil) -etoxi] -hexil] -amino-metil] -fenií-metanol
100 mg 4-amino-3,5-diklór-a-[ [6-[2-(2-piridinil) -etoxi] -hexil] -amino-metil] -fenil-keton 10 ml metanollal készített oldatát Raney-nikkel katalizátoron hidrogénezzük (kb. 100 mg) és a redukciót megszüntetjük, miután 5 ml (1 mól) hidrogén fogyott el. A katalizátort hyflon leszűrve eltávolítjuk és a szűrletet bepárolva halvány rózsaszínű gumiszerű termék keletkezik. Gyorsan kromatografálva és 80:20:1 arányú A rendszrrel eluálva tisztítjuk. A cím szerinti vegyület fehér kristályos szilárd anyag formájában keletkezik 20 mg mennyiségben, op. 94—95°C, vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer, 39:10: :1): R/=0,44.
27. példa
4-Amino-3,5-diklór-a- ] [6- (2-(2-piridinil)-etoxi] -hexil] -amino-metil] -fenil-metanol
0,16 g nátrium-bór-hidridet részletekben 5 perc alatt hozzáadunk 0,44 g l-(4-amino-3,5-diklór-fenil) -2- [ [6- [2- (2-piridinil) -etoxi] -hexil]-amino] -etanon 7 ml metanollal készített oldatához 0—5°C-on keverés közben. 1,5 óra múlva az oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot 60 ml vízzel és 100 ml etil-acetáttal kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, vákuumban bepároljuk, gumiszerű terméket kapunk, melyet gyorsan kromatografálva tisztítunk és 90:10:1 arányú C rendszerrel eluálunk. A kapott terméket 2 ml hexánnal eldörzsöljük és a cím szerinti vegyületet 74 mg színtelen por formájában kapjuk, op. 94,5—96,5°C, vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer, 39:10:1): Rp=0,44.
28. példa
4-Amino-3,5-diklór-a- [ [6- [2-(2-piridinil)-etoxi] -hexil] -amino-metil] -fenil-metanol mg 5- (4-amino-3,5-diklór-fenil)-3-(6- ]2-(2-piridinil)-etoxi] -hexil] -2-oxazolidinon és 1 ml 2 n sósav 5 ml THF-fel készített oldatát 80°C-on 2 óra hosszat melegítjük. Az oldószert lepároljuk és a vizes maradékot 2χ 25 ml etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist 2 n nátrium-hidroxid-oldattal pH 10-re lúgosítjuk és 3 X 25 ml etil-acetátta, extraháljuk. Az egyesített extraktumokat szárítjuk, bepároljuk és 70 mg halványsárga gumiszerű terméket kapunk. Etil-acetát és n-hexán elegyéből átkristályosítva a cím szerinti vegyületet fehér kristályos szilárd anyag formájában kapjuk, amely 97,5—100°C-on olvad. Vékonyréteg-kromatográfia (A rendszer, 39:10:1): R,=0,44.
29. példa
4-Amino-3,5-diklór-a- [ [6- [2-(2-piridinil)-etoxi] -hexil] -amino-metil] -fenil-metanol
A 32. intermediert hidrogénezzük Raney-nikkel katalizátor jelenlétében metanolban. A termék 94—96°C-on olvad.
Claims (6)
1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol
X jelentése -(CH2)4- vagy -(CH2)2 C=C-,
Y jelentése -CH2-, -(CH2)2- vagy -(CH2)3-, R1 jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és
P* jelentése a molekula többi részéhez a 2-,
3- vagy 4-helyzetben kapcsolódó piridilcsoport és adott esetben egyetlen hidroxivagy metilcsoportot tartalmaz szubsztituensként — és fiziológiailag elfogadható sói és szolvátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű amint — ahol R3 hidrogénatom vagy védőcsoport, előnyösen aríl-metil- vagy acilcsoport és R4 hidrogénatom — (III) általános képletű alkilező szerrel — ahol L jelentése kilépőcsoport és R2, X, Y és Py jelentése a fenti — alkilezünk és adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy
b) egy (11) általános képletű amint — ahol R3 és R4 jelentése hidrogénatom — egy (IV) általános képletű vegyülettel — ahol R2, X, Y és P* jelentése a fenti — redukálószer jelenlétében alkilezünk, vagy
c) egy (VI) általános képletű intermediert — ahol X* jelentése -CH(OH)- vagy/C=O csoport, X2 jelentése -CH2NR3 csoport, ahol R3 hidrogénatom vagy védőcsoport, előnyösen aril-metil- vagy acilcsoport vagy -CH=Ncsoport, X3 jelentése -CR‘R2X-, ahol R1, R2 és X jelentése a fenti, vagy -COX-csoport, ahol X jelentése a fenti, X4 jelentése -NH2-csoport, Y jelentése -CH=CH-csoport és P* jelentése a fentiés X1, X2 és X3 közül legalább az egyik jelentése redukálható csoport és/vagy
Y -CH=CH-csoport — redukálunk és adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk vagy
d) egy (VII) általános képletű védett intermedierről — ahol R1, R2, X, Y és P* jelentése a fenti és R3 és R7 hidrogénatom vagy védőcsoport, előnyösen acilcsoport, vagy R3 és R7 együtt védőcsoportot, előnyösen oxazolidoncsoportot ((VIII) általános képletű vegyület) képez, azzal a megkötéssel, hogy R3 és R7 közül legalább az egyik a fenti védőcsoport — a védőcsoportot eltávolítjuk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet fiziológiailag elfogadható sóvá vagy szolváttá alakítjuk. (Elsőbbség: 1987.02.11.)
2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek — ahol
X jelentése -(CH2)4- vagy -(CH2)C=C-,
Y jelentése -CH2-, -(CH2)2 vagy -(CH2)3-,
-14HU 199416 Β
R1 jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és
P* jelentése a molekula többi részéhez a 2-,
3- vagy
4-helyzetben kapcsolódó piridilcsoport és adott esetben egyetlen hidroxivagy metilcsoportot tartalmaz szubsztituensként — és fiziológiailag elfogadható sói és szlovátjai előállítására, azzal jellemezve, hogy (a) egy (II) általános képletű amint — ahol R3 hidrogénatom vagy védőcsoport, előnyösen arilmetil- vagy ácilcsoport és R4 hidrogénatom — (III) általános képletű alkilező szerrel — ahol L jelentése kilépőcsoport és R2, X, Y és P* jelentése a fenti — alkilezünk és adott esetben a védőcsoportot eltávolítjuk, vagy (b) egy (Via) általános képletű vegyületet — ahol
X1 jelentése -CH(OH) vagy)C=O csoport
X2 jelentése -CH2NR3 — ahol R3 hidrogénatom vagy védőcsoport, előnyösen aril-metil- vagy ácilcsoport vagy -CH=N-csoport,
Y jelentése -CH=CH- csoport,
X jelentése a fenti — redukálunk redukálószer jelenlétében és adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk, vagy (c) egy (Vlla) általános képletű vegyületről — ahol R1, R2, Y R3 védőcsoport, előnyösen aril-metil- vagy ácilcsoport .és P* jelentése a fenti, a védőcsoportot eltávolítjuk és kívánt esetben az (I) álta28 lános képlete vegyületet fiziológiailag elfogadható sóvá vagy szolváttá alakítjuk. (Elsőbbség: 1986.02.12.)
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan
5 (I) általános képletű vegyületek előállítására — ahol R1 és R2 jelentése hidrogénatom, X jelentése -(CH2)4-, Y jelentése -CH2-, -(CH2)2- vagy -(CH2)j-csoport és P9 jelentése a molekula többi részéhez 2- vargy 3-hely10 zetben kapcsolódó szubsztituálatlan piridil-csoport, vagy egyetlen hidroxi-csoporttal szubsztituált 2-piridil-csoport-, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbség: 1987.02.11.)
15 4. A 3. igénypont szerinti eljárás P* helyén
2-helyzetben kapcsolódó szubsztituálatlan piridil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbb20 ség: 1987.02.11.)
5. Az l. igénypont szerinti eljárás 4-amino-3,5-diklór-a- [ f[6- (2- (2-piridinϊ 1) -etoxij -hexil] -amino] -metil] -fenil-metanol és fiziológiailag elfogadható sói és szolvátjai előállí25 fására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat reagáltatjuk. (Elsőbbség: 1987.02.11.)
6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 1. igény30 pont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet, fiziológiailag elfogadható sóját vagy szolvátját — ahol X, Y, R1, R2 és P* jelentése az 1. igénypontban megadott — a szokásos hordozóanyagokkal összekeverjük
35 és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. (Elsőbbség: 1987.02.11.)
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB868603475A GB8603475D0 (en) | 1986-02-12 | 1986-02-12 | Chemical compounds |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT43566A HUT43566A (en) | 1987-11-30 |
| HU199416B true HU199416B (en) | 1990-02-28 |
Family
ID=10592944
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU87530A HU199416B (en) | 1986-02-12 | 1987-02-11 | Process for producing dichloro-anilin derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4937251A (hu) |
| JP (2) | JPS62258359A (hu) |
| KR (1) | KR870007886A (hu) |
| CN (1) | CN1020095C (hu) |
| AT (1) | AT394364B (hu) |
| AU (1) | AU596824B2 (hu) |
| BE (1) | BE1002129A3 (hu) |
| CA (1) | CA1301762C (hu) |
| CH (1) | CH670636A5 (hu) |
| CS (1) | CS402991A3 (hu) |
| CY (1) | CY1660A (hu) |
| DE (1) | DE3704223C2 (hu) |
| DK (1) | DK163991C (hu) |
| ES (1) | ES2004676A6 (hu) |
| FI (1) | FI83774C (hu) |
| FR (1) | FR2596049B1 (hu) |
| GB (2) | GB8603475D0 (hu) |
| GR (1) | GR870220B (hu) |
| HK (1) | HK85790A (hu) |
| HU (1) | HU199416B (hu) |
| IE (1) | IE59524B1 (hu) |
| IL (2) | IL81535A (hu) |
| IS (1) | IS1489B (hu) |
| IT (1) | IT1205978B (hu) |
| LU (1) | LU86768A1 (hu) |
| MX (1) | MX5220A (hu) |
| NL (1) | NL188408C (hu) |
| NO (1) | NO170629C (hu) |
| NZ (1) | NZ219241A (hu) |
| PH (1) | PH24067A (hu) |
| PL (1) | PL151050B1 (hu) |
| PT (1) | PT84273B (hu) |
| SE (1) | SE462562B (hu) |
| SG (1) | SG70590G (hu) |
| SU (1) | SU1590042A3 (hu) |
| ZA (1) | ZA87974B (hu) |
| ZW (1) | ZW2887A1 (hu) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8703007D0 (en) * | 1987-02-10 | 1987-03-18 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US5149698A (en) * | 1987-08-11 | 1992-09-22 | Glaxo Group Limited | Chloroaniline derivatives |
| GB8718939D0 (en) * | 1987-08-11 | 1987-09-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| AU609209B2 (en) * | 1987-11-13 | 1991-04-26 | Glaxo Group Limited | Phenethanolamine derivatives |
| AT399874B (de) * | 1990-06-05 | 1995-08-25 | Glaxo Group Ltd | Dichloranilinverbindung |
| GB9104650D0 (en) * | 1991-03-05 | 1991-04-17 | Glaxo Group Ltd | Medicaments |
| US6419873B1 (en) | 1999-03-19 | 2002-07-16 | Q2100, Inc. | Plastic lens systems, compositions, and methods |
| US6436972B1 (en) | 2000-04-10 | 2002-08-20 | Dalhousie University | Pyridones and their use as modulators of serine hydrolase enzymes |
| TWI249515B (en) | 2001-11-13 | 2006-02-21 | Theravance Inc | Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists |
| US7106046B2 (en) * | 2002-06-18 | 2006-09-12 | Asahi Kasei Emd Corporation | Current measuring method and current measuring device |
| US20070219223A1 (en) * | 2006-03-07 | 2007-09-20 | Endacea, Inc. | Compositions and methods for treating respiratory disorders |
| JP5626621B2 (ja) | 2010-03-19 | 2014-11-19 | 株式会社 日立産業制御ソリューションズ | フェイズドアレイ合成開口ソナーシステム |
| WO2013102142A1 (en) | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted benzaldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
| HK1203412A1 (en) | 2011-12-28 | 2015-10-30 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted heteroaryl aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
| US10266551B2 (en) | 2013-03-15 | 2019-04-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9604999B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-03-28 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US20140274961A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9422279B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-08-23 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US8952171B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-02-10 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| EP3919056B1 (en) | 2013-03-15 | 2024-08-28 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| AP2015008718A0 (en) | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Global Blood Therapeutics Inc | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9802900B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-10-31 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| US9458139B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-10-04 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| WO2014145040A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Substituted aldehyde compounds and methods for their use in increasing tissue oxygenation |
| SG10201802911RA (en) | 2013-03-15 | 2018-05-30 | Global Blood Therapeutics Inc | Compounds and uses thereof for the modulation of hemoglobin |
| EA202092627A1 (ru) | 2013-11-18 | 2021-09-30 | Глобал Блад Терапьютикс, Инк. | Соединения и их применения для модуляции гемоглобина |
| ES2860648T5 (es) | 2014-02-07 | 2024-11-27 | Global Blood Therapeutics Inc | Polimorfos cristalinos de la base libre de 2-hidroxi-6-((2-(1-isopropil-1H-pirazol-5-il)piridin-3-il)metoxi)benzaldehído |
| MA41841A (fr) | 2015-03-30 | 2018-02-06 | Global Blood Therapeutics Inc | Composés aldéhyde pour le traitement de la fibrose pulmonaire, de l'hypoxie, et de maladies auto-immunes et des tissus conjonctifs |
| US11020382B2 (en) | 2015-12-04 | 2021-06-01 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Dosing regimens for 2-hydroxy-6-((2-(1-isopropyl-1h-pyrazol-5-yl)pyridin-3-yl)methoxy)benzaldehyde |
| TWI825524B (zh) | 2016-05-12 | 2023-12-11 | 美商全球血液治療公司 | 用於合成2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)-吡啶-3-基)甲氧基)苯甲醛之方法 |
| TW202332423A (zh) | 2016-10-12 | 2023-08-16 | 美商全球血液治療公司 | 包含2-羥基-6-((2-(1-異丙基-1h-吡唑-5-基)吡啶-3-基)甲氧基)-苯甲醛之片劑 |
| EP3860975B1 (en) | 2018-10-01 | 2023-10-18 | Global Blood Therapeutics, Inc. | Modulators of hemoglobin for the treatment of sickle cell disease |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1618005A1 (de) * | 1966-09-22 | 1971-09-09 | Thomae Gmbh Dr K | Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-dihalogen-phenyl-aethylaminen |
| NL176168C (nl) * | 1972-12-18 | 1985-03-01 | Thomae Gmbh Dr K | Werkwijze ter bereiding respectievelijk vervaardiging van een farmaceutisch preparaat en werkwijze ter bereiding van daarbij bruikbare nieuwe gesubstitueerde 1-(4-aminofenyl)-2-amino-ethanol-derivaten die, behalve een analgetische, uterusspasmolytische en anti-spastische werking op de dwarsgestreepte spieren, in het bijzonder een beta2-mimetische en/of beta1-blokkerende werking bezitten. |
| DE2711655A1 (de) * | 1977-03-17 | 1978-09-21 | Basf Ag | Pyridinyl-aminoalkylaether |
| CH635320A5 (en) * | 1978-01-01 | 1983-03-31 | Ciba Geigy Ag | 1-(Azacyclic aralkoxyphenyl)-2- or -3-(bis-arylalkylamino)alkanes |
| ATE1899T1 (de) * | 1979-06-16 | 1982-12-15 | Beecham Group Plc | Sekundaere amine, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen. |
| NL8105170A (nl) * | 1980-12-10 | 1982-07-01 | Thomae Gmbh Dr K | Nieuwe fenylalkylaminen, werkwijze ter bereiding daarvan en de toepassing daarvan als geneesmiddelen. |
| US4379166A (en) * | 1981-08-03 | 1983-04-05 | Schering Corporation | Arylmethoxy-, arylmethylthio-, heteroarylmethoxy-, and heteroarylmethylthio-alkylaminoalcohols |
| HU186654B (en) * | 1982-12-28 | 1985-09-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing new pyridine derivatives, acid additional salts and quaternary salts and pharmaceutical compositions containing them |
| DE3434271A1 (de) * | 1984-09-19 | 1986-03-20 | Beiersdorf Ag, 2000 Hamburg | Substituierte 3,4-dihydro-chinolin-2(1h)-one verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung sowie diese verbindungen enthaltende zubereitungen |
| GB8426191D0 (en) * | 1984-10-17 | 1984-11-21 | Glaxo Holdings Ltd | Chemical compounds |
| GB8525484D0 (en) * | 1985-10-16 | 1985-11-20 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| GB8718939D0 (en) * | 1987-08-11 | 1987-09-16 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
-
1986
- 1986-02-12 GB GB868603475A patent/GB8603475D0/en active Pending
-
1987
- 1987-02-10 IS IS3193A patent/IS1489B/is unknown
- 1987-02-10 GR GR870220A patent/GR870220B/el unknown
- 1987-02-11 SU SU874202054A patent/SU1590042A3/ru active
- 1987-02-11 HU HU87530A patent/HU199416B/hu not_active IP Right Cessation
- 1987-02-11 FR FR878701698A patent/FR2596049B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-11 IT IT47630/87A patent/IT1205978B/it active
- 1987-02-11 LU LU86768A patent/LU86768A1/fr unknown
- 1987-02-11 CH CH527/87A patent/CH670636A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-02-11 NL NLAANVRAGE8700326,A patent/NL188408C/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-02-11 ES ES8700341A patent/ES2004676A6/es not_active Expired
- 1987-02-11 DE DE3704223A patent/DE3704223C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-11 BE BE8700109A patent/BE1002129A3/fr not_active IP Right Cessation
- 1987-02-11 PL PL1987264054A patent/PL151050B1/pl unknown
- 1987-02-11 DK DK069887A patent/DK163991C/da active
- 1987-02-11 CN CN87101830A patent/CN1020095C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-11 FI FI870554A patent/FI83774C/fi not_active IP Right Cessation
- 1987-02-11 AU AU68695/87A patent/AU596824B2/en not_active Ceased
- 1987-02-11 PH PH34850A patent/PH24067A/en unknown
- 1987-02-11 ZA ZA87974A patent/ZA87974B/xx unknown
- 1987-02-11 AT AT0028687A patent/AT394364B/de not_active IP Right Cessation
- 1987-02-11 ZW ZW28/87A patent/ZW2887A1/xx unknown
- 1987-02-11 NZ NZ219241A patent/NZ219241A/en unknown
- 1987-02-11 US US07/013,895 patent/US4937251A/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-11 GB GB8703059A patent/GB2187734B/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-11 SE SE8700535A patent/SE462562B/sv not_active IP Right Cessation
- 1987-02-11 PT PT84273A patent/PT84273B/pt not_active IP Right Cessation
- 1987-02-11 IL IL81535A patent/IL81535A/xx not_active IP Right Cessation
- 1987-02-11 NO NO870526A patent/NO170629C/no unknown
- 1987-02-11 IE IE35087A patent/IE59524B1/en not_active IP Right Cessation
- 1987-02-12 MX MX522087A patent/MX5220A/es unknown
- 1987-02-12 KR KR870001162A patent/KR870007886A/ko not_active Ceased
- 1987-02-12 CA CA000529552A patent/CA1301762C/en not_active Expired - Fee Related
- 1987-02-12 JP JP62030644A patent/JPS62258359A/ja active Granted
-
1989
- 1989-02-07 IL IL89205A patent/IL89205A/xx not_active IP Right Cessation
-
1990
- 1990-05-21 JP JP2131124A patent/JPH0314565A/ja active Pending
- 1990-08-24 SG SG705/90A patent/SG70590G/en unknown
- 1990-10-18 HK HK857/90A patent/HK85790A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-23 CS CS914029A patent/CS402991A3/cs unknown
-
1993
- 1993-05-14 CY CY1660A patent/CY1660A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU199416B (en) | Process for producing dichloro-anilin derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5432175A (en) | Pyridine and pyridine N-oxide derivatives of diaryl methyl piperidines or piperazines, and compositions and methods of use thereof | |
| US6281214B1 (en) | Biphenyl derivatives | |
| JP2571904B2 (ja) | 抗虚血剤としての２−（４−ヒドロキシピペリジノ）−１−アルカノール誘導体 | |
| CZ61194A3 (en) | Benzanilide derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised | |
| US4937268A (en) | Chemical compounds | |
| US4247549A (en) | Piperazine-1-carboxylic acid esters possessing antidepressant or analgesic activity | |
| US5756517A (en) | Use of bisquinoline compounds in the treatment of cerebral disorders | |
| US5118691A (en) | Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents | |
| US5045550A (en) | Substituted tetrahydropyridines as central nervous system agents | |
| CZ300765B6 (cs) | Deriváty (1-fenacyl-3-fenyl-3-piperidylethyl)piperidinu, zpusob jejich prípravy a farmaceutické prostredky, které je obsahují | |
| US4996218A (en) | Chloroaniline derivatives | |
| HU195651B (en) | Process for production of new derivatives of phenil acetic acid and medical compounds containing them | |
| US4921867A (en) | Pyridine compounds useful for therapy or prophylaxis of a disease associated with airway obstruction | |
| IE832063L (en) | 1-pyridyloxy-3-indolyalkylamino-2-propanols | |
| JP3902801B2 (ja) | ビフェニル誘導体 | |
| US5512566A (en) | Tricyclic compounds having affinity for the 5-HT1A receptor | |
| US6255322B1 (en) | 2-(4-hydroxypiperidino)-1-alkanol derivatives as antiischemic agents | |
| CS344191A3 (en) | Novel isoquinoline derivatives, process of their preparation and pharmaceuticals comprising them | |
| US5149698A (en) | Chloroaniline derivatives | |
| JP4499034B2 (ja) | Ｎ−アリール又はｎ−ヘテロアリールピペラジン誘導体及びそれを含有する医薬 | |
| GB2230775A (en) | Phenethanolamine compounds | |
| JPS63185923A (ja) | 抗炎症剤 | |
| GB2162523A (en) | Intermediates for syntheses of indole derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |