FR2919184A1 - Use of 5-(4-chlorophennyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylpyrazole-3-carboxylic acid as a medicament for treating e.g. chronic pain, neuropathic pain, inflammation, benign hypertrophy of the prostate and diabetic neuropathy - Google Patents
Use of 5-(4-chlorophennyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylpyrazole-3-carboxylic acid as a medicament for treating e.g. chronic pain, neuropathic pain, inflammation, benign hypertrophy of the prostate and diabetic neuropathy Download PDFInfo
- Publication number
- FR2919184A1 FR2919184A1 FR0705483A FR0705483A FR2919184A1 FR 2919184 A1 FR2919184 A1 FR 2919184A1 FR 0705483 A FR0705483 A FR 0705483A FR 0705483 A FR0705483 A FR 0705483A FR 2919184 A1 FR2919184 A1 FR 2919184A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- methylpyrazole
- dichlorophenyl
- carboxylic acid
- rats
- compound
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 13
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 title claims description 8
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 title claims description 8
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 title claims description 6
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 title claims description 3
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 title claims description 3
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 title claims description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 title description 7
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 title description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 title description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 14
- CYAYCOCJAVHQSD-UHFFFAOYSA-N 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylpyrazole-3-carboxylic acid Chemical compound CC=1C(C(O)=O)=NN(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C=1C1=CC=C(Cl)C=C1 CYAYCOCJAVHQSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 abstract 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 abstract 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 abstract 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 41
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 25
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 12
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 12
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 11
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 10
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 10
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 6
- 210000002241 neurite Anatomy 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 5
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- -1 glycerol ester Chemical class 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- HHZQLQREDATOBM-CODXZCKSSA-M Hydrocortisone Sodium Succinate Chemical compound [Na+].O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 HHZQLQREDATOBM-CODXZCKSSA-M 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003639 Student–Newman–Keuls (SNK) method Methods 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000002327 eosinophilic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 210000000609 ganglia Anatomy 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 3,3'-diaminobenzidine Chemical compound C1=C(N)C(N)=CC=C1C1=CC=C(N)C(N)=C1 HSTOKWSFWGCZMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010159 Duncan test Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009285 allergic inflammation Effects 0.000 description 1
- 239000004191 allura red AC Substances 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 235000021186 dishes Nutrition 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229950006240 hydrocortisone succinate Drugs 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000002979 macrophagic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000001531 micro-dissection Methods 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 230000013152 negative regulation of cell migration Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007171 neuropathology Effects 0.000 description 1
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000007115 recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 210000004116 schwann cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 210000003594 spinal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
L'acideThe acid
5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxylique, ses esters, ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvates pour leur utilisation comme médicament. 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylpyrazole-3-carboxylic acid, its esters, pharmaceutically acceptable salts and solvates for use as a medicament.
La présente invention a pour objet l'acide 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl) -4-rnéthylpyrazole-3-carboxylique, ses sels pharmaceutiquement acceptables et leurs solvates ainsi que ses esters, notamment avec un alkyle en C1-C6 ou un benzyle, pour leur utilisation comme médicament. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant l'acide 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxylique, l'un ,de ses esters, l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de leurs solvates comme principe actif en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Enfin, l'invention a aussi pour objet l'utilisation de l'acide 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxylique, de ses esters, de ses sels pharmaceutiquement acceptables et de leurs solvates pour la préparation de médicaments utiles pour le traitement de la douleur, de l'inflammation et de l'hypertrophie bénigne de la prostate. L'acide 5-(4-chlorophényl)-1-(2,4-dichlorophényl)-4-méthylpyrazole-3-carboxylique, ci-après dénommé composé A est décrit dans le brevet EP 656 354. On a maintenant trouvé que ce composé présente une activité pharmacologique clans différents domaines thérapeutiques et qu'il peut être utilisé comme médicament pour le traitement de différentes affections, notamment pour le traitement de la douleur, de l'inflammation et de l'hypertrophie bénigne de la prostate. Plus particulièrement, selon la présente invention, le composé A, ses esters, ses sels pharmaceutiquement acceptables et/ou leurs solvates sont utiles dans le traitement des douleurs chroniques, des douleurs neuropathiques, des neuropathies notamment de lai neuropathie diabétique, de l'inflammation, notamment de l'inflammation asthmatique bronchopulmonaire ou inflammation allergique bronchopulmonaire, du syndrome du colon irritable, de la maladie de Crohn, de l'inflammation des iintestins. The subject of the present invention is 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylpyrazole-3-carboxylic acid, its pharmaceutically acceptable salts and their solvates as well as its esters, in particular with a C1-C6 alkyl or benzyl, for use as a medicament. The subject of the invention is also the pharmaceutical compositions containing 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylpyrazole-3-carboxylic acid, one of its esters, the a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof as an active ingredient in combination with a pharmaceutically acceptable carrier. Finally, the subject of the invention is also the use of 5- (4-chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylpyrazole-3-carboxylic acid, its esters and its pharmaceutically acceptable salts. and solvates thereof for the preparation of medicaments useful for the treatment of pain, inflammation and benign prostatic hypertrophy. 5- (4-Chlorophenyl) -1- (2,4-dichlorophenyl) -4-methylpyrazole-3-carboxylic acid, hereinafter referred to as compound A, is described in patent EP 656 354. It has now been found that this The compound has pharmacological activity in various therapeutic areas and can be used as a medicament for the treatment of various conditions, particularly for the treatment of pain, inflammation and benign prostatic hypertrophy. More particularly, according to the present invention, compound A, its esters, its pharmaceutically acceptable salts and / or their solvates are useful in the treatment of chronic pain, neuropathic pain, neuropathies including diabetic neuropathy, inflammation, including bronchopulmonary asthmatic inflammation or bronchopulmonary allergic inflammation, irritable bowel syndrome, Crohn's disease, inflammation of the intestines.
Les effets clu composé A ont été étudiés chez des animaux dans les modèles expérimentaux ci-après. A û chez les souris sur un modèle d'asthme allergique induit par ovalbumine selon le protocole de K,ps et al., (EurRespirJ. 2003, 22, 374-382). La sensibilisation par injection intrapéritonéale d'un allergène, l'ovalbumine, en présence d'alun comme adjuvant recrute et active des sous-populations de lymphocytes T, les CD4+ et certains Th2, qui activent les lymphocytes B à produire des immunoglobulines IgE spécifiques de l'ovalbumine. Ces cellules jouent également un rôle de mémoire. Lors de la seconde exposition ou stimulation, l'ovalbumine active les mastocytes par liaison aux IgE spécifiques et réactivent les lymphocytes T en particulier les CD4+ et les Th2. Il se produit une infiltration des cellules lymphocytes T et des éosinophiles dans les tissus bronchopulmonaires suivie d'une libération de médiateurs qui entraînent des lésions tissulaires. Cette infiltration des cellules inflammatoires est la conséquence de l'activation des cellules mononucléaires (mastocytes et macrophages qui constituent la première barrière de défense au niveau de l'épithélium bronchique et lymphocytes T) stimulées par activation antigénique lors de la stimulation par l'ovalbumine. Ce type de modèle allergique chez la souris a permis de comprendre les rôles clés joués par les lymphocytes T CD4+ et par les Th2 et les cytokines libérées par ces cellules (Kumar & Foster, Am J Resp Ce// Mo/ Bi% 27, 267-272, 2002). B ù chez des rats neuropathiques chez lesquels une lésion chronique par constriction (dénommée ci-après CCI) a été induite selon le protocole décrit par Bennet et al. Pain, 33 (1988) 87-107. C - sur les ganglions dorsaux rachidiens avec racines de rats neuropathiques chez lesquels une lésion chronique par constriction (dénommée ci-après CCI) a été induite selon le protocole indiqué ci-dessus, en utilisant le protocole de C. Sommer et al. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology et R. Lindsay et al. Development Biology, Vol. 112, 30-48 (1985). D - chez des rats chez lesquels une hypertrophie bénigne de la prostate a été induite par la testostérone (Van Copenol% F. et al., Am. J. Physio% Endocrino% Metab. 280:E120-E129, 2001; Fujimoto N. et al., Cancer Sci: 95:711-715, 2004). Selon un autre de ses aspects, la présente invention concerne des compositions pharmaceutiques renfermant, en tant que principe actif, le composé A un de ses esters ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables ou un de leurs solvates en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Le composé A, ses esters, ses sels pharmaceutiquement acceptables ou leurs solvates peuvent être utilisés à des doses journalières de 0,01 à 100 mg par kilo de poids corporel du mammifère à traiter, de préférence à des doses journalières de 0,1 à 50 mg/kg. Chez l'être humain, la dose peut varier de préférence de 0,5 à 4000 mg par jour, plus particulièrement de 2,5 à 1000 mg selon l'âge du sujet à traiter ou le type de traitement : prophylactique ou curatif. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique, locale ou rectale, le principe actif peut être administré sous forme unitaire d'administration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains. Les formes unitaires d'administration appropriées comprennent les formes par voie orale, telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les solutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les aérosols, les implants, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, intranasale ou intraoculaire et les formes d'administration rectale. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention, le principe actif est généralement en unités de dosage contenant de 0,5 à 1000 mg, avantageusement de 1 à 500 mg, de préférence de 2 à 200 mg dudit principe actif par unité de dosage pour les administrations quotidiennes. Lorsque l'on prépare une composition solide sous forme de comprimé, on peut ajouter au principe actif, micronisé ou non, un agent mouillant tel que le laurylsulfate de sodium et on mélange le tout avec un véhicule pharmaceutique, tel que la silice, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc ou analogues. On peut enrober les comprimés de saccharose, de divers polymères ou d'autres matières appropriées ou encore les traiter de telle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libèrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant le principe actif avec un diluant tel qu'un glycol ou un ester de glycérol et en incorporant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. The effects of compound A have been studied in animals in the following experimental models. A - in mice on a model of allergic asthma induced by ovalbumin according to the protocol of K, ps et al., (EurRespirJ 2003, 22, 374-382). Sensitization by intraperitoneal injection of an allergen, ovalbumin, in the presence of alum as an adjuvant recruits and activates subpopulations of T lymphocytes, CD4 + and some Th2, which activate B cells to produce IgE immunoglobulins specific for ovalbumin. These cells also play a memory role. In the second exposure or stimulation, ovalbumin activates mast cells by binding to specific IgE and reactivates T lymphocytes, particularly CD4 + and Th2. T cell and eosinophil infiltration occurs in bronchopulmonary tissues followed by release of mediators that result in tissue damage. This infiltration of inflammatory cells is the consequence of the activation of mononuclear cells (mast cells and macrophages which constitute the first defense barrier at the level of the bronchial epithelium and T lymphocytes) stimulated by antigenic activation during stimulation by ovalbumin. This type of allergic model in mice has made it possible to understand the key roles played by CD4 + T cells and by Th2 and cytokines released by these cells (Kumar & Foster, Am J Resp Ce // Mo / Bi% 27, 267 -272, 2002). B ù in neuropathic rats in which a chronic constriction injury (hereinafter referred to as CCI) was induced according to the protocol described by Bennet et al. Bread, 33 (1988) 87-107. C - on the spinal dorsal ganglia with roots of neuropathic rats in which a chronic constriction lesion (hereinafter referred to as CCI) was induced according to the protocol indicated above, using the protocol of C. Sommer et al. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology and R. Lindsay et al. Development Biology, Vol. 112, 30-48 (1985). D - in rats in which a benign prostatic hypertrophy was induced by testosterone (Van Copenol% F. et al., Am J Physio% Endocrino% Metab 280: E120-E129, 2001; Fujimoto N. et al., Cancer Sci: 95: 711-715, 2004). According to another of its aspects, the present invention relates to pharmaceutical compositions comprising, as active ingredient, the compound A one of its esters or a pharmaceutically acceptable salt or a solvate thereof in combination with a pharmaceutically acceptable vehicle. Compound A, its esters, its pharmaceutically acceptable salts or their solvates may be used at daily doses of 0.01 to 100 mg per kilogram of body weight of the mammal to be treated, preferably at daily doses of 0.1 to 50 mg / kg. In humans, the dose may preferably vary from 0.5 to 4000 mg per day, more particularly from 2.5 to 1000 mg depending on the age of the subject to be treated or the type of treatment: prophylactic or curative. In the pharmaceutical compositions of the present invention for oral, sublingual, subcutaneous, intramuscular, intravenous, transdermal, local or rectal administration, the active ingredient can be administered in unit dosage form, in admixture with conventional pharmaceutical carriers. , animals and humans. Suitable unit dosage forms include oral forms, such as tablets, capsules, powders, granules and oral solutions or suspensions, sublingual and oral forms of administration, aerosols, implants, forms of subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration and forms of rectal administration. In the pharmaceutical compositions of the present invention, the active principle is generally in dosage units containing from 0.5 to 1000 mg, advantageously from 1 to 500 mg, preferably from 2 to 200 mg of said active ingredient per dosage unit for daily administrations. When a solid composition in the form of a tablet is prepared, a wetting agent such as sodium lauryl sulphate may be added to the active ingredient, whether it is micronized or not, and the mixture is mixed with a pharmaceutical vehicle such as silica, starch, lactose, magnesium stearate, talc or the like. The sucrose tablets, various polymers or other suitable materials may be coated or treated in such a way that they have prolonged or delayed activity and continuously release a predetermined amount of active ingredient. A preparation in capsules is obtained by mixing the active ingredient with a diluent such as a glycol or a glycerol ester and incorporating the mixture obtained into soft or hard gelatin capsules.
Une préparation sous forme de sirop ou d'élixir peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptique, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. A preparation in syrup or elixir form may contain the active ingredient together with a sweetener, preferably calorie-free, methylparaben and propylparaben as antiseptic, as well as a flavoring agent and a suitable colorant.
Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion, des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de même qu'avec des édulcorants ou des correcteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple, du beurre de cacao ou des polyéthylèneglycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions isotoniques ou des solutions stériles et injectables, qui contiennent des agents de dispersion et/ou des agents solubilisants pharmaceutiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le polyéthyléneglycol. Ainsi, pour préparer une solution aqueuse injectable par voie intraveineuse, on peut utiliser un cosolvant : un alcool tel que l'éthanol, un glycol tel que le polyéthylèneglycol ou le propylèneglycol et un tensioactif hydrophile tel que le Tween 80. Pour préparer une solution huileuse injectable par voie intramusculaire, on peut solubiliser le principe actif par un triglycéride ou un ester de glycérol. Pour l'administration transdermique, on peut utiliser des patches sous forme multilaminée ou réservoirs dans lequel le principe actif est en solution alcoolique. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules ou microsphères, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou additifs. The water-dispersible powders or granules may contain the active ingredient in admixture with dispersing agents, wetting agents, or suspending agents, such as polyvinylpyrrolidone, as well as with sweeteners or scavengers. taste. For rectal administration, suppositories are used which are prepared with binders melting at the rectal temperature, for example, cocoa butter or polyethylene glycols. For parenteral administration, aqueous suspensions, isotonic solutions or sterile and injectable solutions which contain dispersing agents and / or pharmaceutically compatible solubilizing agents, for example propylene glycol or polyethylene glycol, are used. Thus, to prepare an aqueous injectable solution intravenously, a cosolvent can be used: an alcohol such as ethanol, a glycol such as polyethylene glycol or propylene glycol and a hydrophilic surfactant such as Tween 80. To prepare an oily solution injectable intramuscularly, the active ingredient can be solubilized by a triglyceride or a glycerol ester. For transdermal administration, patches in multilaminated form or reservoirs in which the active ingredient is in alcoholic solution can be used. The active ingredient may also be formulated in the form of microcapsules or microspheres, optionally with one or more supports or additives.
Parmi les formes à libération prolongée utiles dans le cas de traitement chroniques, on peut utiliser les implants. Ceux-ci peuvent être préparés sous forme de suspension huileuse ou sous forme de suspension de microsphères dans un milieu isotonique. La présente invention va maintenant être décrite plus en détail par les tests expérimentaux ci-après. TEST 1 : Effet du composé A sur le migration des cellules dans l'espace bronchoalvéolaire après stimulation par l'ovalbumine. Among the sustained-release forms useful in the case of chronic treatment, the implants can be used. These can be prepared as an oily suspension or as a suspension of microspheres in an isotonic medium. The present invention will now be described in more detail by the experimental tests hereinafter. TEST 1: Effect of compound A on cell migration in the bronchoalveolar space after stimulation with ovalbumin.
Des souris Balb/c pesant entre 28 et 30 g (Charles River) ont été sensibilisées au jour 1 et au jour 11 par injection intrapéritonéale d'une solution d'ovalbumine 0,05 % (dans un gel à 3 % d' AI(OH)3) dans un volume de 0,2 ml/animal. Balb / c mice weighing between 28 and 30 g (Charles River) were sensitized on day 1 and day 11 by intraperitoneal injection of a 0.05% solution of ovalbumin (in a 3% AI gel ( OH) 3) in a volume of 0.2 ml / animal.
Au jour 19, les souris ont été stimulées par une exposition intratrachéale de 10 pl d'une solution à 1 % d'ovalbumine (dissoute dans de l'eau isotonique stérile). 24 heures après l'injection d'ovalbumine, les animaux ont été anesthésiés au pentobarbital et on a réalisé un lavage bronchoalvéolaire. Les fluides de lavage ont été récupérés, centrifugés puis les cellules remises en suspension. On a compté le nombre de cellules en différenciant, d'après les critères morphologiques standard, les cellules éosinophiles, neutrophiles et mononucléaires. La stimulation intratrachéale par l'ovalbumine a induit une augmentation importante du nombre des cellules mononucléaires et éosinophiles dans l'espace bronchoalvéolaire des souris : par rapport au groupe contrôle, respectivement de 26800 à 47700 et de 480 à 11500 cellules. On a étudié l'effet du traitement par le composé A sur le recrutement, induit par l'ovalbumine, de ces cellules. Le composé A ou son véhicule (eau/Tween 80) a été administré aux animaux 1 heure avant la stimulation par l'ovalbumine à des doses variant de 0,1 à 10 mg/kg/i.p. dans un volume de 0,1 ml/10 g de poids. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau 1 ciaprès At day 19, the mice were stimulated by intratracheal exposure of 10 μl of a 1% solution of ovalbumin (dissolved in sterile isotonic water). 24 hours after ovalbumin injection, the animals were anesthetized with pentobarbital and bronchoalveolar lavage was performed. The washing fluids were recovered, centrifuged and the cells resuspended. The number of cells was counted by differentiating, according to standard morphological criteria, eosinophilic, neutrophilic and mononuclear cells. Intratracheal stimulation with ovalbumin induced a significant increase in the number of mononuclear and eosinophilic cells in the bronchoalveolar space of the mice: compared to the control group, respectively from 26800 to 47700 and from 480 to 11500 cells. The effect of compound A treatment on the ovalbumin-induced recruitment of these cells was studied. Compound A or vehicle (water / Tween 80) was administered to animals 1 hour prior to ovalbumin stimulation at doses ranging from 0.1 to 10 mg / kg / i.p. in a volume of 0.1 ml / 10 g of weight. The results obtained are summarized in Table 1 below.
Tableau I : Pourcentage d'inhibition Dose Nombre total de Nombre d'éosinophiles Nombre de cellules n mg/kg cellules Moyenne et déviation mononuclées Moyenne et déviation standard Moyenne et déviation standard standard 0,1 mg/kg 2 18 11 17 0,15 23 6 0,3 mg/kg 35 + 9 19 26 45 7 4 i mg/kg 53 9 31 16 64 10 4 img/kg 64 16 43 17 77 18 9 10 mg/kg 99 18 62+14 116+21 10 L'inhibition de la migration cellulaire a été plus importante sur les cellules mononuclées que sur les éosinophiles ; ainsi à 10 mg/kg, l'inhibition de la migration des mononucléaires était totale alors que celle des éosinophiles n'a atteint que 62%. Table I: Percent inhibition Rate Total number of eosinophils Number of cells n mg / kg cells Mean and mononuclear deflection Mean and standard deviation Mean and standard deviation standard 0.1 mg / kg 2 18 11 17 0.15 23 6 0.3 mg / kg 35 + 9 19 26 45 7 4 i mg / kg 53 9 31 16 64 10 4 img / kg 64 16 43 17 77 18 9 10 mg / kg 99 18 62 + 14 116 + 21 10 L inhibition of cell migration was greater on mononuclear cells than on eosinophils; thus, at 10 mg / kg, the inhibition of mononuclear migration was complete whereas that of eosinophils reached only 62%.
La dose efficace 50 (DE50) qui inhibe la migration des cellules inflammatoires (nombre total) était 0,9 mg/kg. En administration intrapéritonéale une heure avant la stimulation par un agent allergène, le composé A inhibe donc de façon dose dépendante la migration des cellules inflammatoires mesurée 24 heures plus tard, les cellules mononuclées étant inhibées de manière plus importante que les éosinophiles. Les cellules mononuclées n'ont pas été caractérisées. De manière classique les cellules mononuclées dans le liquide bronchoalvéolaire des souris contrôles sont à prédominance macrophagique tandis que les cellules qui migrent après stimulation sont vraisemblablement à prédominance lymphocytaire, mais n'ont pas été différenciées par cytofluorométrie de flux. TEST 2 : Effet du composé A sur la réponse nociceptive chez les rats neuropathiques. The effective dose (ED50) that inhibits the migration of inflammatory cells (total number) was 0.9 mg / kg. In intraperitoneal administration one hour prior to stimulation with an allergenic agent, compound A thus inhibits the migration of inflammatory cells in a dose-dependent manner 24 hours later, the mononuclear cells being more significantly inhibited than eosinophils. Mononuclear cells have not been characterized. Conventionally, the mononuclear cells in the bronchoalveolar fluid of the control mice are predominantly macrophagic while the cells that migrate after stimulation are presumably predominantly lymphocyte but have not been differentiated by flow cytofluorometry. TEST 2: Effect of compound A on the nociceptive response in neuropathic rats.
Le nerf sciatique de chaque rat a été isolé et, à proximité de la trifurcation des nerfs sciatiques, quatre ligatures lâches ont été faites autour du nerf. Les rats ainsi traités sont dénommés ci-après rats avec CCI . Des rats chez lesquels le nerf sciatique a été isolé, mais sans ligature, ont été utilisés comme animaux témoins (rats témoins). The sciatic nerve of each rat was isolated and, near the sciatic nerve trifurcation, four loose ligatures were made around the nerve. The rats thus treated are hereinafter referred to as rats with CCI. Rats in which the sciatic nerve was isolated, but without ligation, were used as control animals (control rats).
Le composé A a été administré par voie orale quotidiennement et pendant 8 jours à la dose de 30 mg/kg à partir du 7ème jour après l'intervention chirurgicale (ligature) selon le mode opératoire ci-après : - le composé A a été dissous dans le véhicule constitué d'eau distillée (pH 7,5) contenant 5% de DMSO (diméthylsulfoxyde) et 5% de Tween 80 et administré par gavage à raison de 2 ml/kg de poids corporel. L'hyperalgésie thermique et la réponse de l'allodynie mécanique ont été enregistrées avant l'intervention chirurgicale, puis le 7ème jour et le 14 ème jour (24 heures après la 7è"1e administration) après l'intervention chirurgicale et enfin le 14ème jour (2 heures après la dernière administration du composé A). 15 L'hyperalgésie thermique a été évaluée par enregistrement des latences de retrait des pattes à une stimulation thermique par rayonnement selon le protocole ou test plantaire décrit par Hargreaves et a/. Pain, 32 (1988) 77-88 en utilisant l'appareil de mesure de l'analgésie commercialisé par la Société italienne Ugo Basile, Varese, Italie. L'allodynie mécanique a été déterminée selon la méthode décrite par Wied et al. (The Journal of Pharmaco%ogy and Exper/mental Therapeutics, 306:804- 814,2003) en utilisant l'instrument de mesure de la réponse à une stimulation mécanique (Plantar Aesthesio meter) commercialisé par la Société italienne Ugo Basile. Les résultats obtenus sont rassemblés dans les tableaux 2 et 3 ci-après. Compound A was administered orally daily and for 8 days at a dose of 30 mg / kg from the 7th day after surgery (ligation) according to the following procedure: - Compound A was dissolved in the vehicle consisting of distilled water (pH 7.5) containing 5% DMSO (dimethylsulfoxide) and 5% Tween 80 and administered by gavage at a rate of 2 ml / kg of body weight. Thermal hyperalgesia and the response of mechanical allodynia were recorded before surgery, then on day 7 and day 14 (24 hours after 7th) after surgery and finally on day 14 (2 hours after the last administration of Compound A.) Thermal hyperalgesia was evaluated by recording the withdrawal latencies of the flaps at a radiation thermal stimulation according to the protocol or plantar test described by Hargreaves et al. (1988) 77-88 using the analgesia meter marketed by the Italian company Ugo Basile, Varese, Italy.Mechanical allodynia was determined according to the method described by Wied et al (The Journal of Pharmaco % ogy and Exper / mental Therapeutics, 306: 804-814,2003) using the instrument for measuring the response to mechanical stimulation (Plantar Aesthesio meter) marketed by the Italian company Ug o Basile The results obtained are collated in Tables 2 and 3 below.
Tableau 2 : Effet du composé A sur l'hyperalgésie thermique chez les rats avec CCI et les rats témoins Latence(s) Jour après 0 7 14 14 l'intervention 24h après la 7è" 2h après la 8è' chirurgicale administration de A administration de A Rats témoins 10,6 0,8 11,6 0, 3 10,4 0,7 10,7 0,4 + Véhicule Rats témoins 9,4 0,5 10,6 0,6 10,5 0,2 10,3+0,2 + Composé A Rats avec CCI 9,6 0,3 5,4 0,1 0 5,4 0,2 5,5 0,3 + Véhicule Rats avec CCI 10,1 0,3 4,9 0,300 6,9 0,5*" 7,9 0,4**" + composés A 0/0 de 27,7 8,0 48,5 7,2 récupération par rapport aux témoins Les résultats sont des moyennes ET pour 5 à 8 rats. *p<0,05, **p<0,001 par rapport aux rats CCI + Véhicule, p<0, 001 par rapport aux témoins (Anovarep 2 passages plus test Newman-Keuls). Table 2: Effect of Compound A on Thermal Hyperalgesia in CCI and Control Rats Latency (s) Day after 0 7 14 14 Intervention 24 h after 7 th - 2 h after the 8 th surgical administration of A Control Rats 10.6 0.8 11.6 0.30 10.4 0.7 10.7 0.4 + Vehicle Control Rats 9.4 0.5 10.6 0.6 10.5 0.2 10 , 3 + 0.2 + Compound A Rats with CCI 9.6 0.3 5.4 0.1 0 5.4 0.2 5.5 0.3 + Vehicle Rats with CCI 10.1 0.3 4, 9 0.300 6.9 0.5 * "7.9 0.4 **" + compounds A 0/0 of 27.7 8.0 48.5 7.2 recovery from controls The results are averages AND for 5 to 8 rats. * P <0.05, ** p <0.001 compared to CCI + vehicle rats, p <0.001 compared to controls (Anovarep 2 passages plus Newman-Keuls test).
Tableau 3 : Effet du composé A sur /'a//odynie mécanique chez /es rats avec CCI et /es rats témoins Seuil mécanique (g) Jour après 0 7 14 14 l'intervention 24h après la 7è' 2h après la 8è" chirurgicale administration de A administration de A Rats témoins 37,6 + 2,5 33,7 1, 6 37,4 0,9 38,2 1,5 + Véhicule Rats témoins 37,3 2,7 36,7 1,2 37, 3 2,7 36,7 2,1 + Composé A Rats avec CCI 37,5 2,2 10,6 0,5 O 11,5 0,3 12,1 0,4 + Véhicule ù Rats avec CCI 38,1 2,6 11 0,700 16,9 + 0,8" 15,4 + 1,0**" + Composé A % de 20,2 2,9 14,1 3,7 récupération par rapport aux témoins Les résultats sont des moyennes + ET pour 5 à 8 rats. *p<0,05, **p<0,001 par rapport aux rats CCI + Véhicule, p<0,001 par rapport aux témoins (Anovarep 2 passages plus test Newman-Keuls). TABLE 3 Effect of Compound A on Mechanistic Mechanism in CCI and Control Rats Mechanical Threshold (g) Day after 0 7 14 14 Intervention 24h after 7th day 2h after 8th Surgical administration of A Administration of A Control rats 37.6 + 2.5 33.7 1, 6 37.4 0.9 38.2 1.5 + Vehicle Control rats 37.3 2.7 36.7 1.2 37, 3 2.7 36.7 2.1 + Compound A Rats with CCI 37.5 2.2 10.6 0.5 O 11.5 0.3 12.1 0.4 + Vehicle ù Rats with CCI 38 , 1 2.6 11 0.700 16.9 + 0.8 "15.4 + 1.0 **" + Compound A% of 20.2 2.9 14.1 3.7 recovery from controls The results are + AND means for 5 to 8 rats. * p <0.05, ** p <0.001 compared to CCI + vehicle rats, p <0.001 compared to controls (Anovarep 2 passages plus Newman-Keuls test).
TEST 3 : Effet du composé sur l'inflammation Les ganglions dorsaux rachidiens postérieurs L4, L5 et L6 avec les racines attachées (DRG) ont été prélevés par micro-dissection sur des rats naïfs (témoins sans CCI) et des rats rendus neuropathiques (rats avec CCI) selon le protocole décrit dans l'exemple 2 ci-dessus après anesthésie avec du pentobarbital sodique (100 mg/kg de poids corporel par voie i.p.). Dans les deux cas, les rats étaient des rats adultes Charles River Cri : CD BR pesant 400 à 500 g. Les ganglions prélevés ont été incubés dans du milieu de EAGLE modifié par le milieu DULBECCO (milieu DMEM) contenant 0,5 mg/ml de trypsine, 1 mg/ml de collagénase et 0,1 mg/ml d'ADNase pendant 90 minutes à 37 C. Un inhibiteur de trypsine de soja a été ensuite ajouté pour neutraliser la trypsine et la suspension résultante a été centrifugée à 1 000 g pendant une minute. Les neurones contenus dans le gâteau de centrifugation ont été mis en suspension dans le milieu DMEM contenant 10 % de sérum de veau, 10 % de sérum de cheval, 2 mM de glutamine, 0,1 mg/ml de pénicilline/streptomycine et 2,5 mg/ml d'ADNase et répartis dans des boîtes de Pétri (diamètre 35 mm) revêtues de Matrigel. Les neurones ont été ensuite incubés à 37 C en présence de 95 % de CO2 et 5 % d'O2 dans un milieu de base sous différentes conditions expérimentales : - en présence du composé A (0,1 pM et 1 NM) ; - en présence du facteur de croissance du tissu nerveux (NGF) (1 ng/ml et 5 50 ng/ml) ; - en l'absence de tout agent (rats témoins). Après 48 h d'incubation dans les conditions ci-dessus, les neurones cultivés ont été fixés dans du paraformaldéhyde 4 % pendant 5 à 10 minutes, lavés avec du tampon phosphate (PBS) et incubés immédiatement après avec un tampon bloquant 10 (0,1 % de Tween 20 + 1,5 % de lait en poudre maigre dans du PBS à pH 4) pendant 30 minutes. Les cultures ont été ensuite incubées pendant une nuit à 4 C avec une première solution d'anticorps (anticorps monoclonaux de souris anti-neurofilament H et M commercialisés sous la dénomination Chemicon par la Société CHEMICON 15 International Inc., Californie, USA) dans le tampon bloquant. Les cultures du jour suivant ont été lavées et incubées avec un second anticorps universel conjugué avec de la peroxydase (selon la technique ABC utilisant un complexe enzymatique avidine-biotine avec le kit commercialisé sous la dénomination Vectastain par la société VECTOR Laboratories à Burlingame, Californie, USA) et colorées avec une 20 solution de 3,3'-dliaminobenzidine (DAB). Les neurones ont été observés au microscope ZEISS et des photos ont été prises avec une caméra numérique Canon Power Shot G (4.0 mégapixel). Les expiants DRG ont été mesurés sur chaque photographie d'une manière aléatoire en utilisant le logiciel SCION Image NIH (National Institute of Health 25 Bethesda, Maryland USA). Un minimum de 15 expiants DRG séparés ont été mesurés pour chaque boîte. Dans chaque cas, la croissance maximale de neurites radiaux a été mesurée et convertie en unités métriques (élongation) par comparaison à une grille de 30 calibration établie dans les mêmes conditions expérimentales. L'élongation des neurites DRF induite par NGF (exprimée en {gym) dans les différentes conditions expérimentales est représentée sur la figure 1 : i0 - rats témoins (sans CCI) ; - rats témoins (sans CCI)+ NGF à 20 ng/ml ; rats avec CCI ; - rats avec CCI + NGF à 20 ng/ml ; - au jour 0 (t = 0 jour de la création de la lésion chronique par constriction) ; - au jour 3 et au jour 7 (t = 3 et t = 7, respectivement le 3ème et le 7ème jour après la création de la lésion chronique par constriction). En condition nuisible, le NGF exogène provoque une augmentation de l'élongation des neurites DRG qui est maximale le 3ème jour après la lésion. Le 7ème jour, le NGF exogène est incapable de provoquer une augmentation supplémentaire de l'élongation des neurites DRG, ceci étant probablement dû à l'activation des cellules Schwann (processus de régénération). On a ensuite mesuré le % d'élongation des neurites après administration du composé A à la concentration 10-6 M ou 10"' M. Les pourcentages d'effet sont calculés par rapport à l'effet dû au NGF. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau 4 ci-après. TEST 3: Effect of Compound on Inflammation Back L4, L5 and L6 dorsal root ganglia with attached roots (DRG) were removed by micro-dissection in naïve rats (controls without CCI) and rats rendered neuropathic (rats with CCI) according to the protocol described in Example 2 above after anesthesia with pentobarbital sodium (100 mg / kg body weight ip). In both cases, the rats were adult Charles River Cree: CD BR rats weighing 400-500 g. The removed ganglia were incubated in DULBECCO medium-modified EAGLE medium (DMEM medium) containing 0.5 mg / ml of trypsin, 1 mg / ml of collagenase and 0.1 mg / ml of DNAase for 90 minutes. C. A soy trypsin inhibitor was then added to neutralize the trypsin and the resulting suspension was centrifuged at 1000 g for one minute. The neurons contained in the centrifuge cake were suspended in DMEM medium containing 10% calf serum, 10% horse serum, 2 mM glutamine, 0.1 mg / ml penicillin / streptomycin and 2, 5 mg / ml of DNAase and distributed in Petri dishes (diameter 35 mm) coated with Matrigel. The neurons were then incubated at 37 ° C. in the presence of 95% CO 2 and 5% O 2 in a base medium under different experimental conditions: in the presence of compound A (0.1 μM and 1 NM); in the presence of nerve growth factor (NGF) (1 ng / ml and 50 ng / ml); - in the absence of any agent (control rats). After incubation for 48 h under the above conditions, the cultured neurons were fixed in 4% paraformaldehyde for 5-10 minutes, washed with phosphate buffer (PBS) and immediately incubated with blocking buffer ( 1% Tween 20 + 1.5% lean milk powder in PBS at pH 4) for 30 minutes. The cultures were then incubated overnight at 4 ° C. with a first antibody solution (mouse monoclonal antibodies anti-neurofilament H and M sold under the name Chemicon by CHEMICON International Inc., California, USA) in the US. blocking buffer. The next day cultures were washed and incubated with a second universal peroxidase-conjugated antibody (according to the ABC technique using an avidin-biotin enzyme complex with the kit sold under the name Vectastain by VECTOR Laboratories in Burlingame, California. USA) and stained with a solution of 3,3'-diaminobenzidine (DAB). The neurons were observed under a ZEISS microscope and pictures were taken with a Canon Power Shot G (4.0 megapixel) digital camera. The DRG explants were measured on each photograph in a random manner using SCION Image NIH software (National Institute of Health, Bethesda, Maryland USA). A minimum of 15 separate DRG explants were measured for each box. In each case, the maximum growth of radial neurites was measured and converted to metric units (elongation) as compared to a calibration grid established under the same experimental conditions. The NGF-induced DRF elongation of neurites (expressed in {gym) under the different experimental conditions is shown in FIG. 1: control rats (without CCI); control rats (without CCI) + NGF at 20 ng / ml; rats with CCI; rats with CCI + NGF at 20 ng / ml; - at day 0 (t = 0 days of the creation of the chronic lesion by constriction); - at day 3 and day 7 (t = 3 and t = 7, respectively the 3rd and 7th days after the creation of the chronic lesion by constriction). In a deleterious condition, the exogenous NGF causes an increase in DRG neurite elongation that is maximal on the 3rd day after the lesion. On day 7, the exogenous NGF is unable to induce a further increase in DRG neurite elongation, probably due to activation of Schwann cells (regeneration process). The percent neurite elongation was then measured after administration of Compound A at the concentration of 10-6 M or 10 "M. The percentages of effect are calculated with respect to the effect due to NGF. summarized in Table 4 below.
Tableau 4 : Elongation des neurites NEURITES COMPOSE A COMPOSE A ELONGATION 10-' M 10-6 M effet par rapport à l'effet maximal dû 52+10% au NGF 45+17% ù ** (pas de neuropathie) effet par rapport à l'effet maximal dû 34 5 % 45 5 au NGF * (neuropathie - rats avec CCI) * p < 0,05, ** p < 0,01 ANOVA test Duncan / témoins n = 3-5 Table 4: Elongation of neurites NEURITES COMPOUND COMPOUND AT ELONGATION 10- 'M 10-6 M effect compared to the maximum effect due 52 + 10% to NGF 45 + 17% ù ** (no neuropathy) effect compared at maximum effect due 34 5% 45 5 NGF * (neuropathy - rats with CCI) * p <0.05, ** p <0.01 ANOVA Duncan test / controls n = 3-5
TEST 4 : Effet du composé A sur l'hypertrophie bénigne de la prostate Une hypertrophie bénigne de la prostate (HBP) a été provoquée chez 10 rats mâles CD par administration de testostérone à raison de 18, 75 mg par jour par voie sous-cutanée pendant 24 jours. TEST 4: Effect of Compound A on Benign Prostatic Hypertrophy Benign Prostatic Hypertrophy (BPH) was induced in 10 male CD rats by administration of 18.75 mg testosterone per day subcutaneously for 24 days.
Le composé A a été ensuite administré par voie orale en combinaison avec NaOH 10% +Tween 80 5% +HCI 1N 9,8%+H2O comme véhicule (5 ou 10 mg de composé A par ml de véhicule) à raison de 10 ou 30 mg/kg de poids corporel et par jour pendant 24 jours. On a ensuite mesuré le volume et le poids de la prostate totale et de la prostate ventrale. Les résultats obtenus sont reportés sur les figures 2a et 2b (poids) et les figures 3a et 3b (volume) ainsi que ceux obtenus avec des rats mâles témoins chez lesquels une hypertrophie bénigne de la prostate a été provoquée selon le mode opératoire ci-dessus mais auxquels on a administré uniquement le véhicule. Compound A was then administered orally in combination with 10% NaOH + 5% Tween 80 + 1N HCl 9.8% + H2O as carrier (5 or 10 mg of compound A per ml of vehicle) at 10 or 30 mg / kg body weight and daily for 24 days. The volume and weight of the total prostate and ventral prostate were then measured. The results obtained are shown in FIGS. 2a and 2b (weight) and FIGS. 3a and 3b (volume) as well as those obtained with male control rats in which a benign prostatic hypertrophy was provoked according to the above procedure. but to which only the vehicle has been administered.
TEST 5 : mesure isométriuue On a réalisé le test ex vivo ci-après sur le lobe ventral de la prostate de rats chez lesquels une hypertrophie bénigne a été induite selon le mode opératoire décrit au test 4. TEST 5: Isometric measurement The following ex vivo test was performed on the ventral lobe of the prostate of rats in which benign hypertrophy was induced according to the procedure described in test 4.
La prostate a été rapidement excisée chez des rats mâles CrI:CD Charles River) d'un poids de 300-350g et mise dans le tampon bicarbonate de Krebs (NaCl 118,4 mM; KCI 4,7 mM, CaCl2 2,5 mM, KH2PO4 1,2 mM, NaHCO3 25 mM, glucose 11,7 mM). La prostate a été débarrassée des tissus environnants et la partie ventrale a été isolée et coupée en deux lobes. Chaque lobe a été monté longitudinalement dans une chambre d'organe isolé de 20 ml pour enregistrement de la tension isométrique, mis dans le tampon bicarbonate de Krebs à 37 C, oxygéné avec 95% d'O2 - 5% de CO2 et étiré jusqu'à une tension passive de 250 mg. Après une période d'équilibration durant laquelle le lobe a été lavé avec le tampon Krebs tel que défini ci-dessus 4 fois pendant 10 minutes, la courbe de réponse à la noradrénaline (1 nM -0,1 mM) a été obtenue en présence de 0,5 pM de DMI (desméthylimipramine, Ciba) et 30 pM d'hémisuccinate d'hydrocortisone (Flebocortid (D, Lepetit). Les changements de forces isométriques ont été enregistrés en utilisant le système d'acquisition des données PowerLab (AD Instruments Pty Ltd, Castle Hill, Australie). The prostate was rapidly excised in male rats CrI: CD Charles River) weighing 300-350 g and placed in Krebs bicarbonate buffer (118.4 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 2.5 mM CaCl 2 1.2 mM KH 2 PO 4, 25 mM NaHCO 3, 11.7 mM glucose). The prostate was cleared of surrounding tissue and the ventral portion was isolated and cut into two lobes. Each lobe was mounted longitudinally in a 20 ml isolated organ chamber for recording the isometric tension, put into Krebs bicarbonate buffer at 37 C, oxygenated with 95% O2 - 5% CO2 and stretched to at a passive voltage of 250 mg. After an equilibration period during which the lobe was washed with Krebs buffer as defined above 4 times for 10 minutes, the norepinephrine response curve (1 nM -0.1 mM) was obtained in the presence 0.5 μM DMI (desmethylimipramine, Ciba) and 30 μM hydrocortisone hemisuccinate (Flebocortid (D, Lepetit) .Isometric force changes were recorded using the PowerLab data acquisition system (AD Instruments Pty Ltd, Castle Hill, Australia).
La génération de la force isométrique a été mesurée comme étant le pourcentage de contraction induite par KCI 40 mM (100% de contraction maximale tissulaire) ajouté à la fin de l'expérimentation après la concentration la plus élevée de noradrénaline. The generation of isometric force was measured as the percentage of contraction induced by 40 mM KCI (100% maximal tissue contraction) added at the end of the experiment after the highest concentration of norepinephrine.
Les résultats sont exprimés en EC50 (concentration produisant 50% de l'effet maximal). Les courbes de réponse à la noradrénaline sont représentées sur la figure 4. The results are expressed in EC50 (concentration producing 50% of the maximum effect). The norepinephrine response curves are shown in Figure 4.
Chez les rats ayant une hypertension bénigne provoquée par la testostérone (rats témoins + HBP), la courbe de réponse à la noradrénaline montre un décalage vers la droite par rapport aux rats témoins. Ce décalage est significatif d'une diminution de la capacité de contraction tissulaire. Le composé A administré à raison de 10 ou 30 mg/kg de poids corporel a 10 montré une capacité de contraction normale à la noradrénaline. Le composé A restaure donc la contractibilité de l'échantillon de prostate testé. In rats with benign testosterone-induced hypertension (control + BPH rats), the norepinephrine response curve showed a shift to the right compared with the control rats. This shift is indicative of a decrease in tissue contraction capacity. Compound A administered at 10 or 30 mg / kg body weight showed a normal contraction capacity to norepinephrine. Compound A thus restores the contractibility of the tested prostate sample.
Claims (8)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0705483A FR2919184A1 (en) | 2007-07-26 | 2007-07-26 | Use of 5-(4-chlorophennyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylpyrazole-3-carboxylic acid as a medicament for treating e.g. chronic pain, neuropathic pain, inflammation, benign hypertrophy of the prostate and diabetic neuropathy |
| PCT/FR2008/001095 WO2009044006A2 (en) | 2007-07-26 | 2008-07-24 | 5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylpyrazole-3-carboxylic acid the pharmaceutically-acceptable esters and salts and solvates thereof for use as medicament |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0705483A FR2919184A1 (en) | 2007-07-26 | 2007-07-26 | Use of 5-(4-chlorophennyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylpyrazole-3-carboxylic acid as a medicament for treating e.g. chronic pain, neuropathic pain, inflammation, benign hypertrophy of the prostate and diabetic neuropathy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2919184A1 true FR2919184A1 (en) | 2009-01-30 |
Family
ID=39146672
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR0705483A Pending FR2919184A1 (en) | 2007-07-26 | 2007-07-26 | Use of 5-(4-chlorophennyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylpyrazole-3-carboxylic acid as a medicament for treating e.g. chronic pain, neuropathic pain, inflammation, benign hypertrophy of the prostate and diabetic neuropathy |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| FR (1) | FR2919184A1 (en) |
| WO (1) | WO2009044006A2 (en) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0656354A1 (en) * | 1993-12-02 | 1995-06-07 | Sanofi | Substituted N-piperidino 3-pyrazolecarboxamide |
| US5624941A (en) * | 1992-06-23 | 1997-04-29 | Sanofi | Pyrazole derivatives, method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present |
| WO2003088968A1 (en) * | 2002-04-15 | 2003-10-30 | Research Triangle Institute | Compounds having unique cb1 receptor binding selectivity and methods for their production and use |
| FR2864958A1 (en) * | 2004-01-12 | 2005-07-15 | Sanofi Synthelabo | New 1,5-diphenyl-3-sulfonamidomethyl-1H-pyrazole derivatives are cannabinoid receptor antagonists used for treating e.g. eating disorders, gastrointestinal disorders, inflammation and immunological disorders |
| WO2007009701A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of substituted pyrazole compounds and combinations thereof for the treatment of the metabolic syndrome |
-
2007
- 2007-07-26 FR FR0705483A patent/FR2919184A1/en active Pending
-
2008
- 2008-07-24 WO PCT/FR2008/001095 patent/WO2009044006A2/en not_active Ceased
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5624941A (en) * | 1992-06-23 | 1997-04-29 | Sanofi | Pyrazole derivatives, method of preparing them and pharmaceutical compositions in which they are present |
| EP0656354A1 (en) * | 1993-12-02 | 1995-06-07 | Sanofi | Substituted N-piperidino 3-pyrazolecarboxamide |
| WO2003088968A1 (en) * | 2002-04-15 | 2003-10-30 | Research Triangle Institute | Compounds having unique cb1 receptor binding selectivity and methods for their production and use |
| FR2864958A1 (en) * | 2004-01-12 | 2005-07-15 | Sanofi Synthelabo | New 1,5-diphenyl-3-sulfonamidomethyl-1H-pyrazole derivatives are cannabinoid receptor antagonists used for treating e.g. eating disorders, gastrointestinal disorders, inflammation and immunological disorders |
| WO2007009701A2 (en) * | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of substituted pyrazole compounds and combinations thereof for the treatment of the metabolic syndrome |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2009044006A3 (en) | 2009-06-11 |
| WO2009044006A2 (en) | 2009-04-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2595620A2 (en) | Benzenesulfonamide-compound treatment of a pathological condition linked to an excessive effect of tnf | |
| FR2711989A1 (en) | New isoquinolines, their preparation and their use as medicines. | |
| LU88208A1 (en) | Mixed inhibitors of no synthase and cyclooxygenase, a process for their preparation and therapeutic compositions containing them | |
| CA2754283A1 (en) | Indole derivatives for treating neurodegenerative diseases | |
| AU2007323351B2 (en) | Use of an indazolemethoxyalkanoic acid for reducing triglyceride, cholesterol and glucose levels | |
| EP3283064B1 (en) | Derivatives used in the treatment of muscle atrophy | |
| JP2005526768A (en) | Dexanabinol and dexanabinol analogues that regulate inflammation-related genes | |
| FR2849598A1 (en) | USE OF KYNURENINE-3-HYDROXYLASE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF DIABETES BY INCREASING THE NUMBER OF CELLS OF THE LANGERHANS ISLANDS | |
| JPWO2017209270A1 (en) | A cell death inducer or cell death promoter selective for activated T cells and / or B cells, comprising 25-hydroxycholesterol or an analogue cholesterol thereof as an active ingredient | |
| FR2919184A1 (en) | Use of 5-(4-chlorophennyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methylpyrazole-3-carboxylic acid as a medicament for treating e.g. chronic pain, neuropathic pain, inflammation, benign hypertrophy of the prostate and diabetic neuropathy | |
| CA2553895C (en) | Use of 1,2,3-substituted indolizine derivatives, inhibitors of fgfs, for the preparation of medication useful for the treatment of illnesses linked to pathological choroidal angiogenesis | |
| WO2009095583A2 (en) | Use of aminopeptidase inhibitors or azaindole compounds for preventing or treating cancerous metastases from epithelial origin | |
| EP3353165B1 (en) | 1,4-di-(4-methylthiophenyl)-3-phtaloylazetidine-2-one and the derivatives thereof | |
| EP3285774B1 (en) | Use of (4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxido-2h-benzo[e][1,2]thiazine-3-yl)(naphthalene-2-yl) methanone in the prevention and/or treatment of non-alcoholic steatohepatitis | |
| KR20190058494A (en) | Follicular stem cell activation and hair growth | |
| EP0489640B1 (en) | Use of phenylethanolaminotetralines for preparing antidepressant and anti-stress medicines | |
| FR3143975A1 (en) | Phytoecdysones for their use in the treatment of inflammatory respiratory pathologies | |
| FR2946535A1 (en) | COMPOSITION COMPRISING A MOLECULE PROMOTING NEURONE-GLY INTERACTION, IN PARTICULAR FOR PREVENTING THE FORMATION OF THE GLIAL SCAR AND INDUCING NEURAL REGENERATION. | |
| FR2849599A1 (en) | Treating or preventing diabetes or diabetic complications, using kynurenine 3-hydroxylase inhibitors, preferably thiazole derivatives or new or known keto-acid compounds | |
| WO1988007368A2 (en) | Medicinal composition for treating and preventing diseases caused by cytotoxicity by cellular mediation, incorporating at least one pyridine derivate as active principle | |
| FR2833494A1 (en) | USE OF BENZAMIDE FAMILY COMPOUNDS AS AN IMMUNOSUPPRESSANT AGENT | |
| WO2014162106A1 (en) | Novel chalcone derivatives having an anti-allergic activity |