ES2692769T3 - Combinaciones antineoplásicas que contienen HKI-272 y vinorelbina - Google Patents

Combinaciones antineoplásicas que contienen HKI-272 y vinorelbina Download PDF

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Abstract

Un paquete farmacéutico para uso en un método para el tratamiento de un cáncer de mama metastásico HER-2- positivo en un paciente que lo necesita, comprendiendo dicho paquete farmacéutico: una dosis unitaria de un primer compuesto seleccionado entre (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7- etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; una dosis unitaria de un segundo compuesto seleccionado entre vinorelbina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.

Description

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DESCRIPCION
Combinaciones antineoplasicas que contienen HKI-272 y vinorelbina Antecedentes de la invencion
El cancer de mama es la neoplasia maligna diagnosticada con mayor frecuencia en mujeres y una de las dos causas principales de muertes relacionadas con cancer en mujeres en todo el mundo. La incidencia mundial del cancer de mama es cada vez mayor, y se estima que la enfermedad afectara a 5 millones de mujeres en la proxima decada. Los tratamientos permiten controlar los smtomas, prolongar la supervivencia y mantener la calidad de vida. Sin embargo, en aproximadamente 40% a 50% de todos los pacientes tratados con intencion curativa se desarrollara una enfermedad metastasica incurable. Puesto que no existe cura para el cancer de mama metastasico, los objetivos terapeuticos actuales son paliativos.
En diversos tipos de cancer se observa la desregulacion de la senalizacion de factores de crecimiento, asociada con una hiperactivacion de los receptores ErbB. La familia de receptores ErbB incluye el ErbB-1 (tambien conocido como HER-1, receptor de factor de crecimiento epidermico (EGFR)), ErbB-2 (tambien conocido como neu o HER-2), HER-3 (tambien conocido como ErbB-3) y hER-4 (tambien conocido como ErbB-4). Se observa sobreexpresion de ErbB-1 en el cancer de pulmon no microdtico (NSCLC) (40%-80%), cancer de mama (14%-91%) y cancer de pancreas (30%-89%). En el NSCLC, en 10% a 30% de los pacientes tambien aparece activacion por mutacion de la amplificacion de ErbB-1.
La sobreexpresion de ErbB-2, generalmente resultante de la amplificacion del gen erbB-2, se observa en el tejido tumoral en 25% a 30% de los pacientes con cancer de mama metastasico (MBC) y esta asociada con transformacion maligna. La sobreexpresion de ErbB-2 esta asociada habitualmente con un fenotipo mas agresivo del tumor, peor pronostico global y tiempos hasta la recafda mas cortos en todas las fases del desarrollo del cancer. En mujeres con MBC, esta sobreexpresion confiere una resistencia relativa al tratamiento con quimioterapia tanto basada en antraciclinas/alquilantes como basada en taxano. La sobreexpresion de ErbB-2 en la oncogenesis ha sido estudiada principalmente en canceres de mama, pero tambien se observa en otros canceres.
Entre los agentes terapeuticos actuales para canceres, en concreto los que se caracterizan por sobreexpresion de ErbB-2, se encuentran la vinorelbina, el trastuzumab y el HKI-272. La vinorelbina, un alcaloide de la vinca semisintetico que tiene amplia actividad antitumoral, actua a traves de la disrupcion microtubular. La vinorelbina presenta un menor perfil de neurotoxicidad que la vincristina o la vinblastina. Se ha demostrado que la vinorelbina es menos toxica para microtubulos axonales que la vincristina o la vinblastina a concentraciones terapeuticas. En estudios realizados sobre sujetos con cancer de mama avanzado, el tratamiento con vinorelbina como agente unico es al menos tan eficaz como otras quimioterapias, pero con un menor riesgo de toxicidad. Sin embargo, el riesgo de toxicidad aumenta en paralelo con el numero de tratamientos anticancerosos previos.
El trastuzumab (nombre de la marca HERCEPTIN®) es un anticuerpo monoclonal humanizado espedfico para el dominio extracelular de ErbB-2. Presenta una ventaja clmica significativa y actividad antitumoral significativa cuando se usa en solitario o en combinacion con taxanos en el cancer de mama metastasico en el tratamiento de primera lmea o en pacientes que presentan progresion tumoral despues de quimioterapia. Debido a la mejora de la supervivencia, las terapias basadas en trastuzumab se han convertido en tratamientos de referencia para mujeres con MBC positivo para ErbB-2. Para mujeres con enfermedad avanzada o metastasica, el cancer de mama eventualmente recidiva a pesar del tratamiento con trastuzumab. La terapia basada en trastuzumab tambien esta asociada a una toxicidad cardiaca potencial. Ciertas celulas de cancer de mama son resistentes a trastuzumab debido a la aparicion de mutaciones secundarias de ErbB-2, tales como truncamiento del receptor ErbB-2 del dominio extracelular. Tales mutaciones pueden dar lugar a celulas cancerosas que no sean reconocidas por el anticuerpo.
En estudios recientes se ha utilizado trastuzumab en combinacion, bien con vinorelbina o bien con taxano (paclitaxel con o sin carboplatino, o bien docetaxel) para tratar pacientes con MBC con sobreexpresion de ErbB-2. Como se esperaba, la toxicidad de grado mas frecuente observada con la combinacion de trastuzumab y vinorelbina fue la neutropenia.
El HKI-272 es un pan-inhibidor irreversible de receptor ErbB, de molecula pequena y espedfico para receptor de factor de crecimiento epidermico (ErbB-1 o EGFR), ErbB-2 (HER-2) y ErbB-4 (HER-4). El HKI-272 bloquea la actividad de cinasa del receptor por union al sitio de union a adenosintrifosfato (ATP) intracelular del receptor. El HKI-272 bloquea la autofosforilacion del receptor ErbB en las celulas a dosis consistentes con la inhibicion de la proliferacion celular. In vitro, el HKI-272 en solitario inhibe la actividad de cinasa de ErbB-1, ErbB-2 y HER-4, inhibe el crecimiento de celulas tumorales en lmeas de celulas tumorales de mama y de pulmon, y manifiesta una potente inhibicion del crecimiento de celulas de cancer de pulmon resistentes a gefitinib o erlotinib. In vivo, el HKI-272 bloquea el crecimiento tumoral en modelos animales de xenoinjerto. En conjunto, HKI-272 es menos potente contra tumores ErbB-1-dependientes que frente a tumores ErbB-2-dependientes in vivo, a pesar de que tiene una actividad equivalente frente a las dos cinasas in vitro.
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Continua existiendo en la tecnica la necesidad de metodos, reg^enes, composiciones y kits terapeuticos que sean utiles en el tratamiento de cancer de mama metastasico y de tumores solidos.
Compendio de la invencion
Esta invencion aborda la necesidad existente en la tecnica de proporcionar regfmenes, composiciones y metodos que utilicen un compuesto de HKI-272 y un compuesto de vinorelbina para tratar canceres, tales como tumores solidos y cancer de mama metastasico.
En un aspecto se proporcionan regfmenes para tratar una neoplasia en un sujeto, e incluyen administrar un compuesto de vinorelbina y administrar un compuesto de HKI-272. Deseablemente, el compuesto de vinorelbina es vinorelbina y el compuesto de HKI-272 es HKI-272. En una realizacion, la neoplasia es cancer de mama.
En otro aspecto, se proporciona un regimen para tratar un tumor solido asociado con sobreexpresion o amplificacion de HER-2 en un sujeto, en donde un ciclo del regimen incluye 21 dfas. El regimen incluye administrar por via oral al menos una dosis unitaria de HKI-272 comenzando en el dfa 1 del ciclo, y administrar por via intravenosa al menos una dosis unitaria de vinorelbina en Ios dfas 1 y 8 del ciclo.
En un aspecto adicional, se proporciona un regimen para tratar un cancer metastasico asociado con sobreexpresion o amplificacion de HER-2 en un sujeto. Un ciclo del regimen incluye 21 dfas y el regimen incluye administrar por via oral al menos una dosis unitaria de HKI-272 comenzando en el dfa 2 del ciclo y administrar por via intravenosa al menos una dosis unitaria de vinorelbina en los dfas 1 y 8 del ciclo.
En otro aspecto mas, se proporciona un producto que comprende un compuesto de vinorelbina y compuesto de HKI- 272 en forma de una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de una neoplasia en un mairnfero.
En un aspecto adicional mas, se proporciona un paquete farmaceutico para tratar una neoplasia en un mamffero individual e incluye (a) al menos una dosis unitaria de vinorelbina; y (b) al menos una dosis unitaria de HKI-272.
En otro aspecto, se describe una composicion farmaceutica y contiene vinorelbina, HKI-272 y al menos un vetuculo farmaceuticamente aceptable.
En otro aspecto mas, se proporciona un metodo para tratar una neoplasia asociada con sobreexpresion o amplificacion de HER-2 en un mamffero que lo necesite e incluye administrar una dosis unitaria de un compuesto de vinorelbina y administrar una dosis unitaria de un compuesto de HKI-272.
Otras ventajas y aspectos de la invencion seran facilmente evidentes a partir de la siguiente descripcion detallada de la invencion.
Descripcion de la invencion
Esta invencion proporciona un paquete farmaceutico para usar en un metodo para tatar un cancer de mama metastasico HER-2-positivo en un paciente que lo necesita, comprendiendo dicho paquete farmaceutico una dosis unitaria de un primer compuesto seleccionado entre (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6- quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida o una sal farmaceuticaemente aceptable del mismo y una dosis unitaria de un segundo compuesto seleccionado entre vinorelbina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. Tambien se proporcionan productos que contienen HKI-272 y vinorelbina formulados para su uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de un cancer de mama metastasico Her-2-positivo. El paquete farmaceutico tambien es util como terapia adyuvante y/o neoadyuvante de fases mas tempranas de cancer de mama. La memoria descriptiva tambien describe, en otro aspecto, metodos para el uso o administracion combinado de un compuesto de HKI-272 y compuesto de vinorelbina.
El regimen terapeutico y sus componentes
Sin desear quedar ligado por la teona, los autores de la invencion formulan la hipotesis de que la combinacion de HKI-272 y vinorelbina para tratar una neoplasia es deseable porque el HKI-272 se dirige a la cinasa ErbB-2 intracelular en lugar de al dominio extracelular. Por lo tanto, esta combinacion tiene mecanismos de sensibilidad y resistencia diferentes, y presenta asf una ventaja sobre la combinacion terapeutica de trastuzumab y vinorelbina. Ademas, se espera que la combinacion de HKI-272 y vinorelbina sea mas eficaz que combinaciones de vinorelbina con otros pan-inhibidores de ErbB debido a la actividad de inhibicion de tirosin-cinasas de HKI-272 por una union irreversible a un resto de cistema diana en la cavidad de union a ATP del receptor.
Estos metodos, combinaciones y productos son utiles en el tratamiento de diversas neoplasias, en particular las asociadas con la sobreexpresion o amplificacion de HER-2. En un aspecto, la neoplasia es un tumor solido o un tumor solido avanzado. En una realizacion adicional, la neoplasia es metastasica. En otra realizacion, las neoplasias que se pueden tratar de la manera descrita en la presente memoria incluyen cancer de mama metastasico HER-2- positivo. En otra realizacion mas, la neoplasia es resistente a trastuzumab.
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Los regfmenes, metodos y composiciones descritos en la presente memoria incluyen la administracion concurrente, simultanea, secuencial o separada de los componentes, es decir, un compuesto de HKI-272 y un compuesto de vinorelbina. Tal como se emplea en la presente memoria, el termino "composicion" pretende abarcar tanto composiciones farmaceuticas en donde estan mezclados dos o mas componentes, como composiciones materiales tales como kits y paquetes farmaceuticos en donde los componentes estan envasados individualmente para su administracion concurrente, simultanea, secuencial o separada. En un aspecto, "una combinacion" incluye la administracion simultanea de los compuestos de HKI-272 y de vinorelbina. En un aspecto adicional, "una combinacion" incluye la administracion secuencial de los compuestos de HKI-272 y de vinorelbina. En una realizacion, el compuesto de HKI-272 es administrado antes que el compuesto de vinorelbina. En otra realizacion, el compuesto de vinorelbina es administrado antes de que el compuesto de HKI-272. En otro aspecto, una "combinacion" incluye la administracion separada de los compuestos de HKI-272 y de vinorelbina en un regimen terapeutico particular en el cual los dos componentes de la combinacion son administrados en momentos y cantidades mutuamente espedficos. En una realizacion, la combinacion de los compuestos de HKI-272 y de vinorelbina produce un efecto terapeutico mas beneficioso que el que puede conseguir mediante la administracion de o bien un compuesto de HKI-272 en solitario o bien un compuesto de vinorelbina en solitario. Cuando la administracion de aquellos agentes es secuencial o separada, el retraso en la administracion del segundo componente no debe ser tal que se pierdan los beneficios proporcionados por la terapia de combinacion.
En una realizacion, la combinacion de los compuestos de HKI-272 y de vinorelbina es particularmente idonea para el tratamiento de cancer de mama metastasico. En un aspecto, la combinacion de los compuestos de HKI-272 y de vinorelbina es idonea para el tratamiento de cancer de mama, de rinon, de vejiga, de boca, de laringe, de esofago, de estomago, de colon, de ovario y de pulmon, y de poliquistosis renal.
Tal como se emplea en la presente memoria, y salvo cuando se indique, los terminos "individuo", "sujeto" y "paciente" se usan de manera intercambiable, y se refieren a cualquier animal, con inclusion de mamfferos, preferiblemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado bovino, ovejas, caballos, primates no humanos y seres humanos. Deseablemente, el termino "individuo", "sujeto" o "paciente" se refiere a un ser humano. En ciertas circunstancias, estos terminos se refieren a animales de experimentacion tales como conejos, ratas y ratones, y otros animales. Los sujetos o pacientes necesitan el tratamiento terapeutico. Por consiguiente, el termino "sujeto" o "paciente", tal como se emplea en la presente memoria, significa cualquier paciente o sujeto mamffero al cual se le pueden administrar los compuestos de HKI-272 y de vinorelbina. En una realizacion, para identificar a pacientes sujetos que han de ser tratados de acuerdo con los metodos del uso del paquete farmaceutica para uso de acuerdo con la invencion, se emplean metodos de discriminacion aceptados para determinar factores de riesgo asociados con una enfermedad o afeccion detectados o sospechados, o para determinar el estado de una enfermedad o afeccion existente en un sujeto. Estos metodos de discriminacion incluyen, por ejemplo, evaluaciones convencionales para determinar factores de riesgo que esten asociados con la enfermedad o afeccion detectada o sospechada. Estos y otros metodos de rutina permiten al medico seleccionar pacientes con necesidad de terapia usando las formulaciones de la presente invencion. En una realizacion, el "individuo", "sujeto" o "paciente" puede no haber tenido anteriormente ningun tratamiento quimioterapeutico. En otra realizacion, el "individuo", "sujeto" o "paciente" puede haber sido ya objeto de tratamiento quimioterapico. En otra realizacion, al "individuo", "sujeto" o "paciente" se le puede haber administrado anteriormente un inhibidor de la clase de las anilinoquinazolinas. En una realizacion adicional, al "individuo", "sujeto" o "paciente" se le puede haber administrado con anterioridad lapatinib o gefitinib como inhibidor de la clase de las anilinoquinazolinas. Deseablemente, el recuento sangumeo del paciente antes del tratamiento con las combinaciones descritas es lo suficientemente estable como para permitir la administracion de las combinaciones descritas en la presente memoria. En una realizacion, el recuento de neutrofilos del paciente antes de la administracion de los compuestos de vinorelbina y de HKI-272 es al menos 1.500. En otra realizacion, el recuento de plaquetas del paciente antes de la administracion de los compuestos de vinorelbina y de HKI-272 es al menos 100.000/L.
Tal como se emplea en la presente memoria, la expresion un "compuesto de HKI-272" se refiere, en una realizacion, a un compuesto que tiene la siguiente estructura central:
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o un derivado o sal farmaceuticamente aceptable del mismo. Los derivados adecuados pueden incluir, por ejemplo, un ester, eter o carbamato. La estructura central representada mas arriba es un compuesto de HKI-272 particular, denominado HKI-272, que tiene el nombre qwmico (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7-etoxi-6- quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida. En una realizacion, el compuesto de HKI-272 util en las composiciones y metodos descritos en la presente memoria es HKI-272.
En otro aspecto un compuesto de HKI-272 tiene la estructura:
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en donde:
R1 es halogeno;
R2 es piridinilo, tiofenilo, pirimidinilo, tiazolilo o fenilo, en donde R2 esta opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes;
R3 es O o S;
R4 es CH3 o CH2CH2OCH3;
R5 es CH3 o CH2CH3; y n es 0 o 1.
Tal como se emplea en la presente memoria, el termino "halogeno" se refiere a Cl, Br, I y F.
Estos compuestos de HKI-272, de los cuales HKI-272 es una especie, se caracterizan por su capacidad para actuar como potentes inhibidores de HER-2. Veanse, por ejemplo, las patentes de EE.UU. numeros 6,288,082 y 6,297,258, y la publicacion de solicitud de patente de EE.UU. numero 2007/0104721. En la publicacion de solicitud de patente de EE.UU. numero 2005/0059678 se describen con detalle estos compuestos y su preparacion. Por conveniencia, a lo largo de la presente memoria se emplea la expresion "un compuesto de hKi-272". Sin embargo, cualquier compuesto de la estructura o estructuras indicadas mas arriba puede reemplazar a HKI-272 en las combinaciones que se describen con detalle a continuacion.
Se han descrito el HKI-272, otros compuestos de HKI-272 y metodos para fabricarlos y formularlos. Veanse, por ejemplo, la publicacion de solicitud de patente de EE.UU. numero 2005/0059678 y la patente de EE.UU. numero 6,002,008. Los metodos descritos en estos documentos tambien pueden ser empleados para preparar compuestos de quinolina sustituidos en posicion 3, empleados en la presente memoria. Ademas de los metodos descritos en estos documentos, las publicaciones de patente internacional numeros WO-96/33978 y WO-96/33980 describen metodos que son utiles para preparar estos compuestos de HKI-272. Aunque estos metodos describen la preparacion de ciertas quinazolinas, tambien son aplicables a la preparacion de 3-cianoquinolinas correspondientemente sustituidas.
Tal como se emplea en la presente memoria, la expresion "un compuesto de vinorelbina" significa vinorelbina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma, que tenga amplia actividad antitumoral y que actue por la disrupcion microtubular. Veanse Widakowich et al., Anticancer Agents Med. Chem., 8(5):488-496 (junio de 2008) y Wissner et al., Arch. Pharm. (Weinheim), (20 de mayo de 2008, publicacion electronica). La expresion incluye el compuesto de vinorelbina neutro, es decir, ester metflico de acido 4-(acetiloxi)-6,7-dideshidro-15-((2R,6R,8S)-4-etil-1,3,6,7,8,9- hexahidro-8-(metoxicarbonil)-2,6-metano-2H-azecino(4,3-b)indol-8-il)-3-hidroxi-16-metoxi-1-metil)-(2p, 3p, 4p, 5a, 12R, 19a)-aspidospermidina-3-carboxHico (vinorelbina; nombre comercial: Navelbine). La vinorelbina y sus sales farmaceuticamente aceptables estan disponibles de proveedores comerciales, entre ellos Adventrx/SD Pharmaceuticals (nombre de la marca SDP-012®), Hana (nombre de la marca ALOCREST®) e Inex Pharmaceuticals Corp. (nombre de la marca INX-0125™), y otros compuestos de vinorelbina, entre ellos los discutidos en la patente de EE.UU. numero 7,235,564. En una realizacion, un compuesto de vinorelbina incluye un compuesto con la estructura del compuesto vinorelbina que sigue.
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La preparacion de compuestos de vinorelbina ha sido descrita por Langlois et al., en J. Am. Chem. Soc. 98:70177024 (1976); y por Mangeney et al., en Tetrahedron, 35:2175-2179 (1979).
Los compuestos de HKI-272 y de vinorelbina y sales o esteres farmaceuticamente aceptables correspondientes de los mismos incluyen isomeros, ya sea individualmente o como una mezcla, tales como enantiomeros, diastereomeros e isomeros posicionales.
La expresion "sales y esteres farmaceuticamente aceptables" se refiere a sales y esteres que son farmaceuticamente aceptables y tienen las propiedades farmacologicas deseadas. Tales sales incluyen, por ejemplo, sales que se pueden formar cuando protones acidos presentes en los compuestos son capaces de reaccionar con bases inorganicas u organicas. Las sales inorganicas adecuadas incluyen, por ejemplo, las formadas con los metales alcalinos o metales alcalinoterreos, por ejemplo sodio y potasio, magnesio, calcio y aluminio. Las sales organicas adecuadas incluyen, por ejemplo, las formadas con bases organicas tales como las bases de amina, por ejemplo etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, N-metilglucamina y similares. Las sales farmaceuticamente aceptables tambien pueden incluir sales de adicion de acido formadas a partir de la reaccion de restos basicos, tales como aminas, del compuesto progenitor con acidos inorganicos (por ejemplo, acidos clorhfdrico y bromhndrico) y acidos organicos (por ejemplo acido acetico, acido dtrico, acido maleico y los acidos alcano- y areno-sulfonicos tales como acido metanosulfonico y acido bencenosulfonico).
Los esteres farmaceuticamente aceptables incluyen esteres formados a partir de grupos carboxi, sulfoniloxi y fosfonoxi presentes en los compuestos, por ejemplo esteres de alquilo C1-6. Cuando hay dos grupos acidos presentes, una sal o ester farmaceuticamente aceptable puede ser una mono-acido-mono-sal o ester o bien una di- sal o ester, y de manera similar, cuando donde hay mas de dos grupos acidos presentes, algunos o la totalidad de tales grupos pueden estar salificados o esterificados. Los compuestos utilizados en la presente invencion pueden estar presentes en forma no salificada o no esterificada, o bien en forma salificada y/o esterificada, y se pretende que la nominacion de tales compuestos incluya tanto el compuesto original (no salificado y no esterificado) como sus sales y esteres farmaceuticamente aceptables. Ademas, uno o mas compuestos utilizados en la presente invencion pueden estar presentes en mas de una forma estereoisomerica, y se pretende que la nominacion de tales compuestos incluya todos los estereoisomeros individuales y todas las mezclas (ya sean racemicas o de otro tipo) de tales estereoisomeros.
Las sales farmaceuticamente aceptables de los compuestos de HKI-272 y de vinorelbina con un resto acido pueden formarse a partir de bases organicas e inorganicas que incluyen, por ejemplo, sales con metales alcalinos o metales alcalinoterreos tales como sodio, potasio, litio, calcio o magnesio, o bien bases organicas y sales de N-tetraalquilamonio, tales como sales de N-tetrabutilamonio.
De manera similar, cuando uno o mas compuestos utilizados en la presente invencion contienen un resto basico, se pueden formar sales a partir de acidos organicos e inorganicos. Por ejemplo, se pueden formar sales a partir de acidos tales como acido acetico, propionico, lactico, dtrico, tartarico, succmico, fumarico, maleico, malonico, mandelico, malico, ftalico, clorhfdrico, bromhndrico, fosforico, mtrico, sulfurico, metanosulfonico, naftalenosulfonico, bencenosulfonico, toluenosulfonico, canfosulfonico, y acidos aceptables conocidos de manera similar, cuando un compuesto del paquete farmaceutico para usar de acuerdo con la invencion contiene un grupo funcional basico. Otros ejemplos adecuados de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero sin limitacion, sulfato; citrato; acetato; oxalato; cloruro; bromuro; yoduro: nitrato; bisulfato; fosfato; fosfato acido; isonicotinato; lactato; salicilato; citrato acido; tartrato; oleato; tanato; pantotenato; bitartrato; ascorbato; succinato; maleato; gentisinato; fumarato; gluconato; glucuronato; sacarato; formiato; benzoato; glutamato; metanosulfonato; etanosulfonato; bencenosulfonato; p-toluenosulfonato; pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)); y sales de acidos grasos tales como caproato, laurato, miristato, palmitato, estearato, oleato, linoleato y sales de linolenato. En una realizacion, el compuesto de vinorelbina es tartrato de vinorelbina.
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Los compuestos se pueden utilizar tambien en forma de esteres, carbamatos y otras formas convencionales de ester, tambien denominadas en la presente memoria como formas de profarmaco, que, cuando son administradas en tal forma, se convierten en el resto activo in vivo. Las formas de ester ilustrativas de los compuestos incluyen, pero sin limitacion, esteres de alquilo de cadena lineal que tienen de 1 a 6 atomos de carbono o grupos alquilo de cadena ramificada que contienen de 1 a 6 atomos de carbono, entre ellos esteres de metilo, de etilo, de propilo, de butilo, de 2-metilpropilo y de 1,1 -dimetiletilo, esteres de cicloalquilo, esteres de alquilarilo, esteres de bencilo, y similares.
Por consiguiente, se proporciona una composicion farmaceutica que contiene cantidades eficaces de los compuestos de HKI-272 y de vinorelbina en combinacion o asociacion con uno o mas vehfculos farmaceuticamente aceptables. Los ejemplos adecuados de vehuculos farmaceuticos utilizados en la presente invencion incluyen, pero sin limitacion, excipientes, diluyentes, cargas, disgregantes, lubricantes y otros agentes que pueden funcionar como vehuculo. La expresion "excipiente farmaceuticamente aceptable" significa un excipiente que es util en la preparacion de una composicion farmaceutica que es generalmente segura, no toxica y deseable, e incluye excipientes que son aceptables para uso veterinario asf como para uso farmaceutico humano. Tales excipientes pueden ser solidos, lfquidos, semisolidos o, en el caso de una composicion en aerosol, gaseosos. Las composiciones farmaceuticas se preparan de acuerdo con procedimientos farmaceuticos aceptables, tal como se describe en Remingtons Pharmaceutical Sciences, 17a edicion, compilada por Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985). Los vehuculos farmaceuticamente aceptables son los que son compatibles con los demas ingredientes de la formulacion y biologicamente aceptables. Los excipientes o vehfculos farmaceuticamente aceptables adecuados para una formulacion en comprimido o comprimido oblongo ("caplet") incluyen, por ejemplo, excipientes inertes tales como lactosa, carbonato de sodio, fosfato de calcio o carbonato de calcio; agentes de granulacion y disgregantes tales como almidon de mafz o acido algmico; agentes aglutinantes tales como gelatina o almidon; agentes lubricantes tales como estearato de magnesio, acido estearico o talco: agentes conservantes tales como 4-hidroxibenzoato de etilo o de propilo; y antioxidantes tales como acido ascorbico. Las formulaciones en comprimido o comprimido oblongo pueden estar sin revestir o bien estar revestidas, ya sea para modificar su desintegracion y la posterior absorcion del ingrediente activo dentro del tracto gastrointestinal, o para mejorar su estabilidad y/o aspecto mediante el uso de agentes y procedimientos de revestimiento convencionales bien conocidos en la tecnica. En una realizacion, el peso del comprimido es al menos aproximadamente 20, 30, 40, 50, 60 o 70 mg.
Componentes opcionales de los regfmenes
Los regfmenes descritos en la presente memoria tambien pueden incluir la administracion de otros agentes. En una realizacion, el regimen incluye ademas la administracion de un taxano, por ejemplo docetaxel y paclitaxel [por ejemplo una suspension de paclitaxel unido a nanopartfculas de albumina, que esta disponible como el reactivo ABRAXANE®]. El paclitaxel tambien se puede administrar conforme a una pauta semanal con dosis de 60-100 mg/m2 administradas a lo largo de 1 hora, semanalmente, o bien 2-3 dosis semanales seguidas de una semana de descanso. En una realizacion, el paclitaxel se administra por via intravenosa a lo largo de 3 horas con una dosis de 175 mg/m2, opcionalmente seguido de cisplatino a una dosis de 75 mg/m2; o bien se administra el paclitaxel por via intravenosa a lo largo de 24 horas con una dosis de 135 mg/m2, opcionalmente seguido de cisplatino a una dosis de 75 mg/m2. En pacientes tratados anteriormente con terapia para carcinoma, el paclitaxel se puede inyectar con varias dosis y pautas. Sin embargo, el regimen optimo todavfa no esta claro. El regimen recomendado es paclitaxel 135 mg/m2 o 175 mg/m2 administrado por via intravenosa a lo largo de 3 horas cada 3 semanas. Estas dosis pueden ser alteradas segun sea necesario o se desee.
En otra realizacion, se pueden incluir otros agentes activos en una combinacion con un compuesto de HKI-272 y compuesto de vinorelbina e incluyen, por ejemplo, agentes quimioterapeuticos, tales como agentes alquilantes o inhibidores de mTOR (rapamicina y sus derivados), agentes hormonales (es decir, estramustina, tamoxifeno, toremifeno, anastrozol o letrozol), antibioticos (es decir, plicamicina, bleomicina, mitoxantrona, idarrubicina, dactinomicina, mitomicina o daunorrubicina); otros agentes antimitoticos (es decir, vinblastina, vincristina, teniposido); inhibidores de la topoisomerasa (es decir, topotecan, irinotecan, etoposido o doxorrubicina, por ejemplo reactivos CAELYX™ o DOXIL®, hidrocloruro de doxorrubicina liposomal pegilado); y otros agentes (es decir, hidroxiurea, altretamina, rituximab, paclitaxel, docetaxel, L-asparaginasa o gemtuzumab ozogamicina); agentes moduladores bioqmmicos, Imatib, inhibidores de EGFR tales como EKB-569 u otros inhibidores multi-cinasa, por ejemplo los que se dirigen a serina/treonina-cinasas y tirosina-cinasas de receptor tanto en la celula tumoral como en la vasculatura del tumor, o bien inmunomoduladores (es decir, interferones, IL-2 o BCG). Los ejemplos de interferones adecuados incluyen interferon a, interferon p, interferon y, y mezclas de los mismos.
Deseablemente, la combinacion del compuesto de HKI-272 y compuesto de vinorelbina puede combinarse ademas con agentes alquilantes antineoplasicos, por ejemplo los descritos en la publicacion de solicitud de patente de EE.UU. numero 2002-0198137. Los agentes alquilantes antineoplasicos se clasifican en lmeas generales, segun su estructura o resto reactivo, en varias categonas que incluyen mostazas nitrogenadas, tales como el nombre de marca MUSTARGEN® (mecloretamina), ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan y clorambucilo; azidinas y epoxidos, tales como tiotepa, mitomicina C, dianhidrogalactitol y dibromodulcitol; sulfinatos de alquilo, tales como busulfan; nitrosoureas, tales como biscloroetilnitrosourea (BCNU), ciclohexil-cloroetilnitrosourea (CCNU) y metilciclohexilcloroetilnitrosourea (MeCCNU); derivados de hidrazina y de triazina, tales como procarbazina,
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dacarbazina y temozolomida; estreptozocina, melfalan, clorambucilo, carmustina, mecloretamina, lomustina) y compuestos de platino. Los compuestos de platino son agentes que contienen platino que reaccionan preferentemente en la posicion N7 de restos de guanina y de adenina para formar una diversidad de aductos monofuncionales y bifuncionales (Johnson S.W., Stevenson J.P., O'Dwyer P.J., Cisplatin and Its Analogues, en Cancer Principles & Practice of Oncology, 6a edicion, compilada por DeVita V.T., Hellman S., Rosenberg S.A., Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2001, pagina 378). Estos compuestos incluyen cisplatino, carboplatino, compuestos de platino IV y complejos de platino multinucleares. Los ejemplos representativos de agentes alquilantes incluyen mecloretamina (inyectable; nombre de marca MUSTARGEN®), ciclofosfamida (inyectable; ciclofosfamida, nombre de marca CYTOXAN® liofilizado o nombre de marca NEOSAR®; comprimidos orales de ciclofosfamida o nombre de marca CYTOXAN®), ifosfamida (inyectable; IFEX), melfalan (inyectable, nombre de marca ALKERAN®, y comprimidos orales, nombre de marca ALKERAN®), clorambucilo (comprimidos orales, nombre de marca LEUKERAN®), tiotepa (inyectable, tiotepa o nombre de marca THIOPLEX®), mitomicina (inyectable, mitomicina o nombre de marca MUTAMYCIN®), busulfan (inyectable, nombre de marca BUSULFEX®, comprimidos orales, nombre de marca MYLERAN®), lomustina (capsulas orales; CEENU), carmustina (implante intracraneal, GLIADEL), inyectable (BICNU), procarbazina (capsulas orales, nombre de marca MATULANE®), temozolomida (capsulas orales, nombre de marca TEMODAR®), cisplatino (inyectable, cisplatino, nombre de marca PLATINOL® o PLATINOL®-AQ), carboplatino (inyectable, nombre de marca PARAPLATIN®) y oxaliplatino (nombre de marca ELOXATIN®).
En otra realizacion, una combinacion descrita en la presente memoria puede incluir ademas un antimetabolito antineoplasico, tal como se describe en las publicaciones de solicitud de patente de EE.UU. numeros 2005/0187184 o 2002/0183239. Tal como se emplea en la presente memoria, el termino "antimetabolito" significa una sustancia que es estructuralmente similar a un intermedio natural cntico (metabolito) en una ruta bioqmmica que conduce a la smtesis de ADN o ARN que es utilizado por el anfitrion en esa ruta, pero actua inhibiendo la terminacion de esa ruta (es decir, la smtesis de ADN o de aRn). Mas espedficamente, los antimetabolitos funcionan tfpicamente (1) compitiendo con metabolitos por el sitio catalttico o regulador de una enzima clave en la smtesis de ADN o de ARN, o bien (2) sustituyendo a un metabolito que normalmente se incorpora en el ADN o el ARN, y produciendo de ese modo un ADN o ARN que no puede servir de soporte a la replicacion. Las principales categonas de antimetabolitos incluyen (1) analogos del acido folico, que son inhibidores de la dihidrofolato-reductasa (DHFR); (2) analogos de purina, que imitan a las purinas naturales (adenina o guanina) pero son estructuralmente diferentes, por lo que inhiben competitivamente o irreversiblemente la elaboracion nuclear del ADN o el ARN; y (3) analogos de pirimidina, que imitan a las pirimidinas naturales (citosina, timidina y uracilo) pero son estructuralmente diferentes, por lo que inhiben competitivamente o irreversiblemente la elaboracion nuclear del ADN o el ARN. Los ejemplos representativos de antimetabolitos incluyen, sin limitacion, 5-fluorouracilo (5-FU; 5-fluoro-2,4(1H,3H)-pirimidinadiona; crema topica, nombres de marca FLUOROPLEX® o EFUDEX®; solucion topica. nombres de marca FLUORoPlEX® o EFUDEX®; inyectable, nombre de marca ADRUCIL® o fluorouracilo); floxuridina (2'-desoxi-5- fluorouridina; inyectable, FUDR o floxuridina), tioguanina (2-amino-1,7-dihidro-6-H-purina-6-tiona (comprimidos orales, tioguanina), citarabina (4-amino-1-(p)-D-arabinofuranosil-2(1H)-pirimidinona; inyectable liposomal, reactivo DEPOCYT®; inyectable lfquido, citarabina o nombre de marca CYTOSAR-U®), fludarabina (2-fluoro-9-(5-O-fosfono- (p)-D-arabinofuranosil-9-H-purin-6-amina; inyectable lfquido, FLUDARA), 6-mercaptopurina (1,7-dihidro-6H-purina-6- tiona; comprimidos orales, PURINETHOL), metotrexato (MTX, acido N-[4-[[(2,4-diamino-6-pteridinil)metil]- metilamino]benzoil]-L-glutamico; inyectable lfquido, metotrexato de sodio o FOLEX; comprimidos orales, metotrexato de sodio), gemcitabina (monohidrocloruro de 2'-desoxi-2',2'-difluorocitidina (isomero (p)); inyectable lfquido, GEMZAR), capecitabina (5'-desoxi-5-fluoro-N-[(pentiloxi)carbonil]-citidina; comprimido oral, XELoDa), pentostatina ((R)-3-(2-desoxi-(beta)-D-eritro-pentofuranosil)-3,6,7,8-tetrahidroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol; inyectable lfquido, NIPENT), trimetrexato (mono-D-glucuronato de 2,4-diamino-5-metil-6-[(3,4,5-trimetoxianilino)metil]quinazolina; inyectable lfquido, NEUTREXIN), cladribina (2-cloro-6-amino-9-(2-desoxi-(p)-D-eritropento-furanosil)purina; inyectable lfquido, LEUSTATIN).
La expresion "agente modulador bioqmmico" es bien conocida y comprendida por los expertos en la materia como un agente administrado como adyuvante para la terapia anticancerosa, que sirve para potenciar su actividad antineoplasica, asf como para contrarrestar los efectos secundarios del agente activo, por ejemplo un antimetabolito. La leucovorina y el levofolinato se emplean tfpicamente como agentes moduladores bioqmmicos para la terapia con metotrexato y 5-FU. La leucovorina (acido 5-formil-5,6,7,8-tetrahidrofolico) esta disponible comercialmente como un lfquido inyectable (leucovorina calcica o WELLCOVORIN) y en forma de comprimidos orales (leucovorina calcica). El levofolinato (isomero farmacologicamente activo del acido 5-formiltetrahidrofolico) esta disponible comercialmente como un inyectable que lo contiene (ISOVORIN) o en forma de comprimidos orales (ISOVORIN).
En otra realizacion mas, la combinacion incluye ademas un inhibidor de cinasa. Los inhibidores de cinasa particularmente deseables incluyen los inhibidores multi-cinasa dirigidos a serina/treonina-cinasas y tirosina-cinasas de receptor tanto en la celula tumoral como en la vasculatura del tumor. Los ejemplos de inhibidores de cinasa adecuados incluyen, sin limitacion, sorafenib (BAY 43-9006, disponible comercialmente como NEXAVAR), al que se le ha concedido el estado de "Fast Track" (evaluacion rapida) por la FDA para el cancer de celulas renales metastasico, zamestra (R115777, tipifamib), suntinib (SUTENT), y otros compuestos que se dirigen a cinasas de Ras/Raf/MEK y/o de MAP que incluyen, por ejemplo avastina, ISIS 5132 e inhibidores de MEK tales como CI-1040 o PD 0325901. Como alternativa, se puede administrar el inhibidor de cinasa al paciente antes o despues del
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tratamiento con el compuesto de vinorelbina y/o el compuesto de HKI-272.
En otra realizacion mas, la combinacion puede incluir un antidiarreico. Un experto en la materia podra seleccionar facilmente un antidiarreico adecuado para su uso en la presente invencion, entre ellos, sin limitacion, loperamida o hidrocloruro de difenoxilato y sulfato de atropina. Como alternativa, se puede administrar el antidiarreico al paciente antes o despues del tratamiento con el compuesto de vinorelbina y/o el compuesto de HKI-272.
En una realizacion adicional mas, la combinacion contiene ademas un agente antiemetico. Los ejemplos de agentes antiemeticos incluyen, sin limitacion, metoclopramida, dolasetron, granisetron, ondansetron, tropisetron y palonosetron, entre otros. Como alternativa, se puede administrar el antiemetico al paciente antes o despues del tratamiento con el compuesto de vinorelbina y/o el compuesto de HKI-272.
En una realizacion adicional mas, la combinacion contiene tambien un antihistammico. Los ejemplos de antihistammicos incluyen, sin limitacion, ciclizina, difenhidramina, dimenhidrinato (Gravol), meclizina, prometazina (Pentazine, Phenergan, Promacol) o hidroxizina, entre otros. Como alternativa, se puede administrar el antihistammico al paciente antes o despues del tratamiento con el compuesto de vinorelbina y/o el compuesto de HKI-272.
En otra realizacion mas, la combinacion puede incluir un factor de crecimiento para prevenir y/o tratar la neutropenia. Tales factores de crecimiento pueden ser facilmente seleccionados por los expertos en la materia de acuerdo con las directrices practicas de la American Society of Clinical Oncology (ASCO; 2006). Como alternativa, se puede administrar el factor de crecimiento al paciente antes o despues del tratamiento con el compuesto de vinorelbina y/o el compuesto de HKI-272.
Administracion de las composiciones/combinaciones
Tal como se emplean en la presente memoria, las expresiones "cantidad eficaz" o "cantidad farmaceuticamente eficaz" se refieren a la cantidad de compuesto activo o agente farmaceutico que provoca la respuesta biologica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano que esta siendo buscada por un investigador, veterinario, licenciado en medicina u otro medico, que incluye uno o mas de los siguientes: (1) prevenir la enfermedad, por ejemplo prevenir una enfermedad, afeccion o trastorno en un individuo que pueda estar predispuesto a la enfermedad, afeccion o trastorno pero que todavfa no ha experimentado o presentado la patologfa o sintomatologfa de la enfermedad; (2) inhibir la enfermedad, por ejemplo inhibir una enfermedad, afeccion o trastorno en un individuo que este experimentando o presentando la patologfa o sintomatologfa de la enfermedad, afeccion o trastorno (es decir, detener o ralentizar el desarrollo ulterior de la patologfa y/o sintomatologfa); y (3) aliviar la enfermedad, por ejemplo aliviar una enfermedad, afeccion o trastorno en un individuo que este experimentando o presentando la patologfa o sintomatologfa de la enfermedad, afeccion o trastorno (es decir, revertir la patologfa y/o sintomatologfa). Por ejemplo, una "cantidad eficaz", cuando es administrada a un sujeto para tratar el cancer, es suficiente para inhibir, retardar, reducir o eliminar crecimiento tumoral en un sujeto que padece cancer.
El uso de una combinacion del compuesto de HKI-272 y compuesto de vinorelbina tambien preve el uso de combinaciones de cada uno de los agentes en donde uno o ambos agentes son utilizados en dosis subterapeuticamente eficaces. Un experto en la materia puede determinar facilmente dosis subterapeuticamente eficaces a la vista de las ensenanzas de la presente memoria. En una realizacion, la dosis subterapeuticamente eficaz es una dosis que es eficaz a una dosis mas baja cuando se utiliza en el regimen de combinacion descrita en la presente memoria, comparada con la dosis que es eficaz cuando se utiliza en solitario. Tambien se proporcionan uno o mas de los agentes activos en las combinaciones de la presente invencion para ser utilizados en una cantidad supraterapeutica, es decir, a una dosis mas alta en la combinacion que cuando se utilizan en solitario. En esta realizacion, el otro u otros agentes activos se pueden emplear en una cantidad terapeutica o subterapeutica.
Los terminos "tratar" o "tratamiento" se refieren a cualquier indicio de exito en el alivio de una lesion, patologfa o afeccion, entre ellos cualquier parametro objetivo o subjetivo tal como moderacion; remision; disminucion de los smtomas o hacer a la lesion, patologfa, o afeccion mas tolerable para el paciente; disminuir la velocidad de degeneracion o deterioro; hacer que el punto final de la degeneracion sea menos debilitante; o mejorar el bienestar ffsico o mental del sujeto. El tratamiento o alivio de los smtomas pueden estar basados en parametros objetivos o subjetivos; entre ellos los resultados de un examen ffsico, examen neurologico y/o evaluacion psiquiatrica. Por consiguiente, el termino "tratar" incluye la administracion de los compuestos de HKI-272 y de vinorelbina a un sujeto para prevenir o retrasar, para aliviar, o para detener o inhibir el desarrollo de los smtomas o afecciones asociados con canceres, entre ellos el crecimiento tumoral asociado con cancer. Un medico experto sabra como usar los procedimientos convencionales para determinar si un paciente esta padeciendo una enfermedad asociada con cancer mediante el examen del paciente y determinando si el paciente esta padeciendo cancer.
Tal como se utiliza en la presente memoria, el termino "proporcionar" en relacion con proporcionar un compuesto de HKI-272 y un compuesto de vinorelbina, significa o bien administrar directamente el compuesto de HKI-272 y el compuesto de vinorelbina, o bien administrar un profarmaco, derivado o analogo que formara una cantidad eficaz del compuesto de HKI-272 y/o del compuesto vinorelbina dentro del cuerpo.
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Por consiguiente, el uso del paquete farmaceutico para usar de acuerdo con la invencion incluye la administracion de un compuesto de HKI-272 y compuesto de vinorelbina a un paciente para tratar una neoplasia en un paciente. En una realizacion, se administra el compuesto de HKI-272 por separado del compuesto de vinorelbina. En una realizacion adicional, se administra el compuesto de HKI-272 antes que el compuesto vinorelbina. En otra realizacion, se administra el compuesto de HKI-272 despues del compuesto de vinorelbina. En otra realizacion mas, se administran el compuesto de HKI-272 y el compuesto de vinorelbina simultaneamente, pero por separado. En una realizacion, se administran el compuesto de HKI-272 y el compuesto de vinorelbina juntos como una preparacion combinada.
En una realizacion, un producto contiene un compuesto de HKI-272 y un compuesto de vinorelbina como una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de una neoplasia en un mairnfero que lo necesite. En una realizacion, se formula el compuesto de HKI-272 por separado del compuesto de vinorelbina. En otra realizacion, un producto contiene el compuesto de HKI-272 y el compuesto de vinorelbina como una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en una neoplasia en un marnffero que lo necesite.
En una realizacion, un paquete farmaceutico contiene una tanda de tratamiento de una neoplasia para un mamffero individual, en donde el paquete contiene unidades de un compuesto de HKI-272 en forma farmaceutica unitaria y unidades de un compuesto de vinorelbina en forma farmaceutica unitaria. En otra realizacion, un paquete farmaceutico contiene una tanda de tratamiento de una neoplasia para un mamffero individual, en donde el paquete contiene unidades de un compuesto de HKI-272 en forma farmaceutica unitaria y unidades de un compuesto de vinorelbina en forma farmaceutica unitaria. En otra realizacion mas, un paquete farmaceutico tal como se describe en la presente memoria contiene una tanda de tratamiento de cancer de mama metastasico para un mamffero individual.
La administracion de los componentes individuales o de una composicion que contiene dos o mas de los componentes individuales puede emplear cualquier via adecuada. Estas vfas pueden seleccionarse de, por ejemplo, la via oral, via intravenosa (i.v.), via respiratoria (por ejemplo, nasal o intrabronquial), por infusion, via parenteral (distinta de la i.v., tal como inyecciones intralesionales, intraperitoneales y subcutaneas), via intraperitoneal, via transdermica (que incluye todas las administraciones a traves de la superficie del cuerpo y de los revestimientos internos de conductos corporales, incluidos los tejidos epiteliales y mucosos) y via vaginal (que incluye la administracion intrauterina). Tambien son factibles otras vfas de administracion, e incluyen, sin limitacion, la administracion mediada por liposomas, la administracion topica, nasal, sublingual, uretral, intratecal, ocular u otica, mediante implante, rectal, o intranasal.
Aunque los componentes pueden ser administrados por la misma via, un producto o paquete descritos en la presente memoria pueden contener un compuesto de vinorelbina para su administracion por una via diferente a la de un compuesto de HKI-272, por ejemplo se pueden administrar por via oral uno o mas de los componentes, mientras que se administran por via intravenosa uno o mas de los restantes componentes. En una realizacion, el compuesto de HKI-272 se prepara para la administracion por via oral y el compuesto de vinorelbina se prepara para la administracion por via intravenosa. En otra realizacion, se preparan tanto el compuesto de HKI-272 como el compuesto de vinorelbina para administracion por via intravenosa. En otra realizacion mas, se preparan tanto el compuesto de HKI-272 como el compuesto de vinorelbina para la administracion por via oral. Opcionalmente, se pueden administrar otros componentes activos por las mismas o diferentes vfas que los compuestos de HKI-272 y/o de vinorelbina. Para un experto en la materia seran evidentes otras variaciones.
En otra realizacion mas, los compuestos o componentes del regimen terapeutico son administrados una vez a la semana. En ciertas situaciones, la administracion del compuesto de HKI-272 puede ser retrasada o interrumpida durante un breve penodo (por ejemplo una, dos o tres semanas) durante la tanda de tratamiento. Dicho retraso o suspension pueden suceder una vez o mas durante el curso del tratamiento. Un experto en la materia sabe la cantidad eficaz, pero tambien dependera de la forma del compuesto de HKI-272. Un experto en la materia podna realizar rutinariamente ensayos empmcos de actividad para determinar la bioactividad del compuesto de HKI-272 en bioensayos y determinar asf una dosis adecuada a administrar.
Los compuestos de HKI-272 y de vinorelbina u otros compuestos opcionales empleados en la combinacion y productos descritos en la presente memoria pueden ser formulados de cualquier manera adecuada. Sin embargo, las cantidades de cada compuesto en la dosis unitaria pueden variar ampliamente dependiendo del tipo de composicion, regimen, tamano de una dosis unitaria, tipo de excipientes y otros factores bien conocidos por los expertos ordinarios en la materia. En una realizacion, la dosis unitaria puede contener, por ejemplo, de 0,000001 por ciento en peso (% en peso) a 10% en peso de cualquiera de los compuestos. En otra realizacion, la dosis unitaria puede contener de aproximadamente 0,00001% en peso a 1% en peso, siendo el resto el excipiente o excipientes.
Las composiciones descritas en la presente memoria pueden estar en una forma adecuada para la administracion por via oral, por ejemplo comprimido, comprimido oblongo, capsula, formas bucales, trociscos, pastillas y lfquidos, suspensiones o soluciones orales; inyeccion parenteral (que incluye la intravenosa, subcutanea, intramuscular, intravascular o por infusion), por ejemplo en forma de una solucion, suspension o emulsion esteriles; la administracion topica, por ejemplo una pomada o crema; la administracion por via rectal, por ejemplo un supositorio,
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o bien la via de administracion puede ser por inyeccion directa en el tumor o por administracion regional o local. En otras realizaciones, se pueden administrar uno o ambos componentes del tratamiento de combinacion por v^a endoscopica, intratraqueal, intralesional, percutanea, intravenosa, subcutanea, intraperitoneal o intratumoral. En general, las composiciones descritas en la presente memoria se pueden preparar de una manera convencional utilizando excipientes o vehmulos convencionales que son bien conocidos en la tecnica. Las composiciones farmaceuticas para uso oral tambien pueden estar en forma de capsulas de gelatina dura en donde el ingrediente activo esta mezclado con un excipiente solido inerte, por ejemplo carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolm, o en forma de capsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo esta mezclado con agua o un aceite, tal como aceite de cacahuete, parafina lfquida o aceite de oliva. En una realizacion, se suministran por via oral a dicho sujeto uno o ambos de dicho compuesto de vinorelbina y dicho compuesto de HKI-272.
Las capsulas pueden contener mezclas del compuesto o compuestos activos con cargas y/o diluyentes inertes tales como los almidones farmaceuticamente aceptables (por ejemplo almidon de mafz, de patata o de tapioca), azucares, agentes edulcorantes artificiales, celulosas en polvo, tales como celulosas cristalinas y microcristalinas, harinas, gelatinas, gomas, etc.
Las formulaciones de comprimido o comprimido oblongo utiles se pueden preparar por procedimientos de compresion, granulacion en humedo o granulacion en seco convencionales, y utilizan diluyentes, agentes aglutinantes, lubricantes, disgregantes, agentes modificadores de superficie (entre ellos tensioactivos), agentes suspensionantes o estabilizantes farmaceuticamente aceptables, que incluyen, pero sin limitacion, estearato de magnesio, acido estearico, talco, laurilsulfato de sodio, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa de calcio, polivinilpirrolidona, gelatina, acido algmico, goma arabiga, goma xantana, citrato de sodio, silicatos complejos, carbonato de calcio, glicina, dextrina, sacarosa, sorbitol, fosfato dicalcico, sulfato de calcio, lactosa, caolm, manitol, cloruro de sodio, talco, almidones secos y azucar en polvo. Los agentes modificadores de superficie preferidos incluyen agentes modificadores de superficie no ionicos y anionicos. Los ejemplos representativos de agentes modificadores de superficie incluyen, pero sin limitacion, poloxamero 188, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, alcohol cetoesteanlico, cera emulsionante de cetomacrogol, esteres de sorbitan, dioxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sodio, silicato de magnesio y aluminio, y trietanolamina.
Las formulaciones orales de la presente invencion, por ejemplo comprimidos, comprimidos oblongos o capsulas descritas en lo que antecede, pueden utilizar formulaciones de liberacion retardada o temporalizada convencionales para modificar la absorcion del compuesto o compuestos activos. La formulacion oral tambien puede consistir en la administracion del principio activo en agua o en zumo de frutas, que contengan solubilizantes o emulsionantes apropiados segun sea necesario.
En algunos casos, puede ser deseable administrar los compuestos directamente a las vfas respiratorias en forma de un aerosol.
Las formas farmaceuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas esteriles y polvos esteriles para la preparacion extemporanea de soluciones o dispersiones inyectables esteriles. En todos los casos, la forma debe ser esteril y debe ser fluida hasta el punto de que pueda pasar facilmente por una jeringa. Debe ser estable en las condiciones de fabricacion y almacenamiento y debe conservarse frente a la accion contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El vehmulo puede ser un disolvente o medio de dispersion que contenga, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo glicerol, propilenglicol y polietilenglicol lfquido), mezclas adecuadas de los mismos, y aceites vegetales. Estan descritas en la tecnica formulaciones inyectables preferidas que contienen vinorelbina. En una realizacion, se pueden administrar los compuestos por via parenteral o por via intraperitoneal. Las soluciones o suspensiones de estos compuestos activos como base libre o sal farmacologicamente aceptable pueden prepararse en agua convenientemente mezclada con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. Tambien pueden prepararse dispersiones en glicerol, polietilenglicoles lfquidos y mezclas de los mismos en aceites. En condiciones ordinarias de almacenamiento y uso, estas preparaciones pueden contener un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos. En una realizacion, uno o ambos de los compuestos de vinorelbina y de HKI-272 se administran por via intravenosa.
Para su uso en la presente invencion, las administraciones transdermicas incluyen todas las administraciones a traves de la superficie del cuerpo y los revestimientos internos de conductos corporales, incluidos tejidos epiteliales y mucosos. Dichas administraciones se pueden llevar a cabo utilizando los presentes compuestos, o sales farmaceuticamente aceptables de los mismos, en lociones, cremas, espumas, parches, suspensiones, soluciones y supositorios (rectales y vaginales). La administracion transdermica puede lograrse mediante el uso de un parche transdermico que contenga el compuesto activo y un vehmulo que sea inerte para el compuesto activo, no sea toxico para la piel, y permita la administracion del agente para su absorcion sistemica en el torrente sangumeo a traves de la piel. El vehmulo puede adoptar cualquier numero de formas tales como cremas y pomadas, pastas, geles y dispositivos oclusivos. Las cremas y pomadas pueden ser emulsiones lfquidas o semisolidas viscosas del tipo de aceite en agua o del tipo de agua en aceite. Tambien pueden ser adecuadas pastas que comprenden polvos absorbentes dispersados en vaselina o vaselina hidrofila, que contengan el ingrediente activo. Se pueden usar una variedad de dispositivos oclusivos para liberar el principio activo en el torrente sangumeo, tales como una membrana semipermeable que cubra un deposito que contiene el ingrediente activo con o sin un vehmulo, o bien una matriz que contenga el ingrediente activo. Otros dispositivos oclusivos son conocidos en la bibliograffa.
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Se pueden preparar formulaciones en supositorio a partir de materiales tradicionales, entre ellos manteca de cacao, con o sin la adicion de ceras para modificar el punto de fusion del supositorio, y glicerina. Tambien se pueden utilizar bases de supositorio hidrosolubles, tales como polietilenglicoles de diversos pesos moleculares.
En otra realizacion, uno o ambos de los compuestos de HKI-272 y de vinorelbina pueden ser administrados mediante el uso de liposomas que se fusionan con la membrana celular o se endocitan, es decir, mediante el empleo de ligandos unidos al liposoma, o unidos directamente al oligonucleotido, que se unen a receptores de protema de la membrana superficial de la celula dando como resultado la endocitosis. Mediante el uso de liposomas, en particular cuando la superficie del liposoma lleva ligandos espedficos para celulas diana, o dirigidos preferentemente de otro modo a un organo espedfico, se puede enfocar la entrega de uno o mas compuestos a las celulas diana in vivo (vease, por ejemplo, Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989). En otros casos, la preparacion preferida de uno o mas de los componentes puede ser un polvo liofilizado.
Tambien se pueden emplear materiales encapsulantes con uno o mas de los compuestos, y el termino "composicion" puede incluir el ingrediente activo en combinacion con un material encapsulante como formulacion, con o sin otros vedculos. Por ejemplo, los compuestos tambien pueden ser administrados como microesferas para su liberacion lenta en el cuerpo. En una realizacion, se pueden administrar las microesferas mediante inyeccion intradermica de microesferas que contengan farmaco, que lo liberan lentamente por via subcutanea (vease Rao, J. Biomater. Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995); como formulaciones en gel biodegradables e inyectables (vease, por ejemplo, Gao, Pharm. Res. 12:857-863, 1995); o bien como microesferas para administracion oral (vease, por ejemplo, Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997). Tanto la via transdermica como la via intradermica permiten un suministro constante durante semanas o meses. Tambien se pueden emplear sellos en la administracion de los compuestos farmaceuticos para usar de acuerdo con la presente invencion, por ejemplo, medicamentos anti-ateroscleroticos.
Dosis del compuesto de HKI-272 y del compuesto de vinorelbina
Como es tfpico en los tratamientos oncologicos, las pautas posologicas son controladas estrechamente por el medico que realiza el tratamiento, basandose en numerosos factores, entre ellos la gravedad de la enfermedad, la respuesta a la enfermedad, cualquier toxicidad relacionada con el tratamiento, la edad y la salud del paciente. Se espera que las pautas posologicas vanen dependiendo de la via de administracion.
Las dosis y pautas descritas mas arriba pueden ser modificadas segun la patologfa particular y el estado general del paciente. Por ejemplo, puede ser necesario o deseable reducir las dosis mencionadas mas arriba de los componentes del tratamiento de combinacion para reducir la toxicidad. Las dosis y pautas tambien pueden variar si, ademas de una combinacion de un compuesto de HKI-272 y un compuesto de vinorelbina, se utilizan uno o mas agentes quimioterapeuticos adicionales. El medico que esta tratando a cualquier paciente particular puede determinar la pauta posologica particular empleando su experiencia y conocimientos profesionales.
En lo que se refiere al compuesto de HKI-272 y/o el compuesto de vinorelbina, se desea que cada compuesto de la combinacion de compuestos este en forma de una dosis unitaria. La expresion "dosis unitaria" o "forma de dosis unitaria", tal como se usa en la presente memoria, describe una forma de monodosis que incluye, sin limitacion, comprimidos, comprimidos oblongos, capsulas, polvos en sobres o viales, bolsas para infusion de solucion salina, tales como se han descrito mas arriba.
Las formas de dosis unitaria contienen de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 300 mg de un compuesto de HKI-272. En otra realizacion, la forma de dosis unitaria contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg del compuesto de HKI-272. En otra realizacion, la forma de dosis unitaria contiene de aproximadamente 50 a aproximadamente 300 mg del compuesto del HKI-272. En una realizacion adicional, la forma de dosis unitaria contiene de aproximadamente 75 a aproximadamente 300 mg del compuesto de HKI-272. En otra realizacion mas, la forma de dosis unitaria contiene de aproximadamente 100 a aproximadamente 300 mg del compuesto de HKI-272. En otra realizacion mas, la forma de dosis unitaria contiene de aproximadamente 120 a aproximadamente 300 mg del compuesto de HKI-272. En una realizacion adicional mas, la forma de dosis unitaria contiene de aproximadamente 160 a aproximadamente 300 mg del compuesto de HKI-272. En otra realizacion, la forma de dosis unitaria contiene de aproximadamente 200 a aproximadamente 300 mg del compuesto de HKI-272. En otra realizacion mas, la forma de dosis unitaria contiene de aproximadamente 240 a aproximadamente 300 mg del compuesto de HKI-272. En una realizacion adicional, la forma de dosis unitaria contiene al menos aproximadamente 120 mg. En una realizacion adicional mas, la forma de dosis unitaria contiene al menos aproximadamente 160 mg. En otra realizacion, la forma de dosis unitaria contiene al menos aproximadamente 240 mg.
El compuesto de HKI-272 puede ser administrado, por ejemplo, por via oral, en un intervalo de dosis de aproximadamente 0,01 a 100 mg/kg. En una realizacion, se administra el compuesto de HKI-272 en un intervalo de dosis de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 90 mg/kg. En otra realizacion, se administra el compuesto de HKI-272 en un intervalo de dosis de aproximadamente 1 a aproximadamente 80 mg/kg. En una realizacion adicional, se administra el compuesto de HKI-272 en un intervalo de dosis de aproximadamente 10 a aproximadamente 70 mg/kg. En otra realizacion mas, se administra el compuesto de HKI-272 en un intervalo de dosis de
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aproximadamente 15 a aproximadamente 60 mg/kg. En una realizacion adicional mas, se administra el compuesto de HKI-272 en un intervalo de dosis de aproximadamente 20 a aproximadamente 50 mg/kg. En otra realizacion, se administra el compuesto de HKI-272 en un intervalo de dosis de aproximadamente 30 a aproximadamente 50 mg/kg. Un experto en la materia podna realizar de forma rutinaria ensayos de actividad empmcos para determinar la bioactividad del compuesto en bioensayos y determinar asf cual es la dosis a administrar.
En una realizacion, la dosis oral del compuesto de HKI-272 es al menos aproximadamente 700 mg/semana. En otra realizacion, la dosis oral del compuesto de HKI-272 es aproximadamente 800 mg/semana a al menos aproximadamente 1.700 mg/semana. En otra realizacion, la dosis oral del compuesto de HKI-272 es aproximadamente 840 mg/semana a aproximadamente 1.680 mg/semana. En otra realizacion, la dosis oral del compuesto de HKI-272 es aproximadamente 900 mg/semana a aproximadamente 1.600 mg/semana. En una realizacion adicional, la dosis oral del compuesto de HKI-272 es aproximadamente 1.000 mg/semana a aproximadamente 1.500 mg/semana. En otra realizacion mas, la dosis oral del compuesto de HKI-272 es aproximadamente 1.100 mg/semana a aproximadamente 1.400 mg/semana. En una realizacion adicional mas, la dosis oral del compuesto de HKI-272 es aproximadamente 1.200 mg/semana a aproximadamente 1.300 mg/semana. Las dosis exactas son determinadas por el medico que las administra, basandose en la experiencia con el sujeto individual que ha de tratarse. Se pueden prever otras pautas posologicas y variaciones, que se determinan por consejo medico.
Deseablemente, al paciente se le administran de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg del compuesto de vinorelbina. En una realizacion, al paciente se le administran de aproximadamente 1 a aproximadamente 30 mg/kg del compuesto de vinorelbina. En otra realizacion, al paciente se le administran de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg/kg del compuesto de vinorelbina. En una realizacion adicional, al paciente se le se administran de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 mg/kg del compuesto de vinorelbina. En una realizacion adicional mas, al paciente se le administran aproximadamente 20 mg/kg del compuesto de vinorelbina.
Las formas de dosis unitarias contienen de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg de un compuesto de vinorelbina. En otra realizacion, la forma de dosis unitaria contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 70 mg del compuesto de vinorelbina. En otra realizacion, la forma de dosis unitaria contiene de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg del compuesto de vinorelbina. En una realizacion adicional, la forma de dosis unitaria contiene de aproximadamente 10 a aproximadamente 250 mg del compuesto de vinorelbina. En una realizacion adicional mas, la forma de dosis unitaria contiene de aproximadamente 15 a aproximadamente 100 mg del compuesto de vinorelbina. En otra realizacion mas, la forma de dosis unitaria contiene de aproximadamente 20 a aproximadamente 75 mg del compuesto de vinorelbina. En una realizacion adicional mas, la forma de dosis unitaria contiene de aproximadamente 25 a aproximadamente 50 mg del compuesto de vinorelbina. En otra realizacion, la forma de dosis unitaria contiene de aproximadamente 30 a aproximadamente 40 mg del compuesto de vinorelbina. En otra realizacion mas, la forma de dosis unitaria contiene de aproximadamente 240 a de aproximadamente 300 mg del compuesto de vinorelbina. En una realizacion adicional, la forma de dosis unitaria contiene aproximadamente al menos aproximadamente 120 mg. En una realizacion adicional mas, la forma de dosis unitaria contiene al menos aproximadamente 160 mg. En otra realizacion, la forma de dosis unitaria contiene al menos aproximadamente 240 mg.
En una realizacion, las dosis para infusion i.v. del compuesto de vinorelbina son de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg/L. La dosis para infusion inicial del compuesto de vinorelbina puede ser mayor o menor, segun determine el medico que realice el tratamiento. En una realizacion, la dosis para infusion i.v. del compuesto de vinorelbina es de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 mg/L. En una realizacion adicional, la dosis para infusion i.v. del compuesto de vinorelbina es aproximadamente 20 a aproximadamente 25 mg/L. En otra realizacion mas, la dosis para infusion i.v. del compuesto de vinorelbina es al menos aproximadamente 10 mg/L. En otra realizacion, la dosis para infusion i.v. del compuesto de vinorelbina es al menos aproximadamente 15 mg/L. En otra realizacion mas, la dosis para infusion i.v. del compuesto de vinorelbina es al menos aproximadamente 20 mg/L. En otra realizacion mas, la dosis para infusion i.v. del compuesto de vinorelbina es al menos aproximadamente 25 mg/L. Las dosis exactas son determinadas por el medico que las administra, basandose en la experiencia con el sujeto individual que ha de tratarse. Se pueden prever otras pautas posologicas y variaciones, que se determinan por consejo medico. En una realizacion, se administra el compuesto de vinorelbina por infusion i.v. o por via oral, preferiblemente en forma de comprimidos o capsulas.
Tal como se describe en la presente memoria, se pueden utilizar cantidades subterapeuticamente eficaces del compuesto de HKI-272 y del compuesto de vinorelbina para conseguir un efecto terapeutico cuando se administran en combinacion. En una realizacion, el compuesto de hKI-272 se proporciona en dosis de 5 a 50% inferiores cuando se proporciona junto con el compuesto de vinorelbina. En otra realizacion, el compuesto de HKI-272 se proporciona en dosis de 10 a 25% inferiores cuando se proporciona junto con el compuesto de vinorelbina. En una realizacion adicional, el compuesto de HKI-272 se proporciona en dosis de 15 a 20% inferiores cuando se proporciona junto con el compuesto de vinorelbina. En una realizacion, una dosis resultante de compuesto de HKI-272 es aproximadamente 8 a 40 mg. En otra realizacion, una dosis resultante de compuesto de HKI-272 es aproximadamente 8 a 30 mg. En una realizacion adicional, una dosis resultante de compuesto de HKI-272 es aproximadamente 8 a 25 mg. Se espera que cantidades subterapeuticamente eficaces del compuesto de HKI-272 y del compuesto de vinorelbina reduzcan los efectos secundarios del tratamiento.
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Como alternativa, uno o mas de los agentes activos en la combinacion descrita en la presente memoria se usaran en una cantidad supraterapeutica, es dedr, en una dosis en la combinacion superior a cuando se usan en solitario. En esta realizacion, el otro u otros agentes activos se usan en una cantidad terapeutica o subterapeutica.
Regimen que usa el compuesto de HKI-272 y compuesto de vinorelbina
Los componentes del regimen terapeutico "combinado", tal como se emplea el termino en la presente memoria, es decir, el compuesto de HKI-272 y el compuesto de vinorelbina, pueden ser administrados simultaneamente. Como alternativa, los dos componentes pueden ser administrados en un regimen escalonado, es decir, en el cual se administra el compuesto de HKI-272 en un momento diferente durante la tanda de quimioterapia que el compuesto de vinorelbina. Esta diferencia en el tiempo puede abarcar desde varios minutos a horas, dfas, semanas o mas tiempo entre la administracion de los al menos dos agentes. Por lo tanto, el termino "combinacion" (o "combinado") no significa necesariamente que se administren al mismo tiempo o como una dosis unitaria o composicion unica, sino que cada uno de los componentes es administrado durante un penodo de tratamiento deseado. Los agentes tambien pueden ser administrados por vfas diferentes. Tal como se usa el termino en la presente memoria, en una realizacion un "ciclo" incluyetres semanas.
Estos regfmenes o ciclos pueden repetirse o alternarse, segun se desee. Se pueden prever otras pautas posologicas y variaciones, que se determinan por consejo medico. El regimen puede incluir etapas o visitas "sin tratamiento", que incluyen penodos de exploracion y penodos postratamiento. En una realizacion, el regimen continua durante al menos aproximadamente 2 semanas, al menos aproximadamente 6 semanas, al menos aproximadamente 12 semanas, al menos aproximadamente 24 semanas, al menos aproximadamente 33 semanas, al menos aproximadamente 40 semanas y al menos aproximadamente 46 semanas. Tambien pueden incluirse semanas de exploracion adicionales y semanas de control final. Por ejemplo, el regimen puede incluir 4 semanas de exploracion y 6 semanas para la visita final.
Se contemplan dosis unicas y dosis multiples. En una realizacion, el compuesto de vinorelbina y/o el compuesto de HKI-272 son administrados solo una vez en el tratamiento. En otra realizacion, el compuesto de vinorelbina y/o el compuesto de HKI-272 son administrados al menos una vez durante un penodo de 2l dfas. En una realizacion adicional, el compuesto de vinorelbina y/o el compuesto de HKI-272 son administrados al menos dos veces durante un penodo de 21 dfas. En otra realizacion mas, el compuesto de vinorelbina y/o el compuesto de HKI-272 son administrados en los dfas 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 y/o 21 del ciclo. En una realizacion adicional, el compuesto de vinorelbina y/o el compuesto de HKI-272 son administrados en los dfas 1 y 8 del ciclo. En una realizacion adicional mas, el compuesto de vinorelbina y/o el compuesto de HKI-272 son administrados al menos una vez al dfa. En otra realizacion mas, el compuesto de vinorelbina y/o el compuesto de HKI-272 compuesto de HKI-272 son administrados en el dfa 1. Deseablemente, se administra el compuesto de HKI- 272 en el dfa 1 si la neoplasia es no metastasica. En una realizacion adicional, se administran el compuesto de vinorelbina y/o el compuesto de HKI-272 en el dfa 2 de dicho regimen. Deseablemente, se administra el compuesto de HKI-272 en el dfa 2 si la neoplasia es metastasica. En una realizacion adicional mas, se administra el compuesto de HKI-272 por via oral, al menos una vez al dfa. En otra realizacion, se administra el compuesto de HKI-272 al menos 1, 2, 3, 4, 5 o 6 veces al dfa. En una realizacion adicional se administra el compuesto de HKI-272 de 1 a 4 veces al dfa.
En una realizacion, se administra una sola dosis de carga del compuesto de vinorelbina y/o el compuesto de HKI-272. La dosis de carga unica del compuesto de vinorelbina y/o el compuesto de HKI-272 puede ser la misma dosis que las dosis posteriores, o bien la dosis de carga unica puede ser superior a la dosis administrada al paciente durante todo el resto del tratamiento. En una realizacion adicional, se pueden administrar el compuesto de vinorelbina y/o el compuesto de HKI-272 a una dosis mayor solo una vez por ciclo, es decir, un dfa por ciclo.
Si ciertos sujetos no toleran uno o mas de los componentes de la composicion, es decir, el compuesto de HKI-272 o el compuesto de vinorelbina, o si el sujeto no se recupera de la toxicidad relacionada con el tratamiento despues de mas de 3 semanas consecutivas, o si produce cualquier toxicidad no hematologica de grado 4 que este relacionada con el tratamiento, se puede disminuir la dosis. En una realizacion, se interrumpe la administracion de uno o de ambos del compuesto de HKI-272 y el compuesto de vinorelbina si el paciente presenta uno o mas de los smtomas que incluyen, sin limitacion, los seleccionados del grupo consistente en neuropatfa, neutropenia, trombocitopenia, nauseas, vomitos, recuento de plaquetas disminuido y recuento de bilirrubina aumentado. En otra realizacion, se suspende o se interrumpe la administracion de uno o de ambos del compuesto de HKI-272 y el compuesto de vinorelbina si el recuento de neutrofilos del paciente es inferior a aproximadamente 1.000/L. En una realizacion adicional, se suspende o se interrumpe la administracion de uno o ambos del compuesto de HKI-272 y el compuesto de vinorelbina si el recuento de plaquetas del paciente es inferior a 75.000/L.
Como alternativa, para aquellos sujetos que no toleren uno o mas de los componentes de la composicion, es decir, el compuesto de HKI-272 o el compuesto de vinorelbina, se pueden realizar disminuciones de la dosis. En una realizacion, se realizan una o dos disminuciones de dosis. Mas deseablemente, se lleva a cabo tan solo una disminucion de la dosis.
Para sujetos que no se recuperen de la toxicidad relacionada con la vinorelbina o el HKI-272 al cabo de mas de 3
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semanas consecutivas se puede suspender el tratamiento con vinorelbina o HKI-272, respectivamente. Sin embargo, se puede continuar la administracion del otro agente, es dedr, HKI-272 o vinorelbina, respectivamente.
El regimen se continua tipicamente durante al menos aproximadamente 2 semanas. En una realizacion, el regimen se continua durante no mas de 46 semanas. En otra realizacion, el regimiento se continua durante aproximadamente 6 semanas. La duracion de la participacion depende de la tolerancia del sujeto al tratamiento y del estado de su enfermedad. Sin embargo, el medico que realiza el tratamiento puede determinar que se pueda aplicar un tratamiento mas corto o mas largo. Por ejemplo, los sujetos pueden recibir mas de 12 ciclos de tratamiento si el tratamiento es bien tolerado, si la neoplasia no ha progresado, si el sujeto esta clmicamente estable y si el sujeto ha recibido un beneficio global.
Ademas, tambien se pueden administrar el compuesto de vinorelbina y/o el compuesto de HKI-272 despues de finalizada la quimioterapia como terapia de mantenimiento.
Paquetes y kits farmaceuticos
Tambien se incluye un producto o paquete farmaceutico que contiene una tanda de un tratamiento antineoplasico para un mairnfero individual que comprende uno o mas recipientes que tienen una, de una a cuatro, o mas, unidades del compuesto de HKI-272 en forma de dosis unitaria y, opcionalmente, una, de una a cuatro, o mas, unidades de los compuestos de HKI-272 y de vinorelbina y, opcionalmente, otro agente activo. Las combinaciones pueden estar en forma de un kit de partes.
En una realizacion, un kit incluye un primer recipiente con una composicion adecuada que contiene un compuesto de HKI-272 y un segundo recipiente con una composicion adecuada que contiene un compuesto de vinorelbina. Por consiguiente, se proporciona un kit para uso en el tratamiento o profilaxis de cancer. Este kit incluye comprender: a) un compuesto de HKI-272 junto con un excipiente o vetuculo farmaceuticamente aceptable, en una primera forma farmaceutica unitaria; b) un compuesto de vinorelbina junto con un excipiente o vetuculo farmaceuticamente aceptable, en una segunda forma farmaceutica unitaria; y c) un recipiente para contener dichas primera y segunda formas farmaceuticas.
En otra realizacion, los paquetes farmaceuticos contienen una tanda de tratamiento antineoplasico para un mamffero individual que comprende un recipiente que tiene una unidad de un compuesto de HKI-272 en forma farmaceutica unitaria, un recipiente que contiene una unidad de un compuesto de vinorelbina y, opcionalmente, un recipiente con otro agente activo.
En algunas realizaciones, las composiciones estan en paquetes en una forma lista para su administracion. En otras realizaciones, las composiciones estan en forma concentrada en paquetes, opcionalmente con el diluyente necesario para preparar una solucion final para su administracion. En otras realizaciones mas, el producto contiene un compuesto descrito en la presente memoria en forma solida y, opcionalmente, un recipiente separado con un disolvente o vetuculo adecuado.
En otras realizaciones, los paquetes/kits precedentes incluyen otros componentes, por ejemplo instrucciones para la dilucion, mezcla y/o administracion del producto, otros recipientes, jeringas, agujas, etc. Otros componentes semejantes del paquete/kit seran facilmente evidentes para un experto en la materia.
Tratamientos concurrentes
Ademas de los agentes quimioterapicos opcionales y compuestos opcionales indicados mas arriba, los regfmenes y metodos descritos en la presente memoria se pueden realizar antes de, concurrentemente con, o despues de otros procedimientos no farmacologicos. En una realizacion, se puede efectuar irradiacion antes de, concurrentemente con, o despues del tratamiento con los compuestos de HKI-272 y de vinorelbina.
Realizaciones preferidas
En un aspecto, se describeun regimen para tratar un tumor solido asociado con sobreexpresion o amplificacion de HER-2 en un sujeto. Un ciclo del regimen incluye 21 dfas y el regimen incluye administrar por via oral al menos una dosis unitaria de HKI-272 comenzando en el dfa 1 del ciclo y administrar por via intravenosa al menos una dosis unitaria de vinorelbina en los dfas 1 y 8 del ciclo.
En otra realizacion, se proporciona un paquete farmaceutico para usar para tratar un cancer metastasico asociado con sobreexpresion o amplificacion de HeR-2 en un sujeto. Un ciclo del regimen incluye 21 dfas y el regimen incluye administrar por via oral al menos una dosis unitaria de HKI-272 comenzando en el dfa 2 del ciclo y administrar por via intravenosa al menos una dosis unitaria de vinorelbina en los dfas 1 y 8 del ciclo.
En una realizacion adicional, se proporciona un producto que contiene vinorelbina y HKI-272. El producto es util como una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento de una neoplasia en un mamffero.
En una realizacion adicional mas, se proporciona un paquete farmaceutico para tratar una neoplasia en un mamffero
individual. El paquete farmaceutico contiene al menos una unidad de vinorelbina y al menos una unidad de HKI-272.
En otro aspecto, se describe una composicion farmaceutica y contiene vinorelbina, HKI-272 y al menos un vehmulo farmaceuticamente aceptable. Deseablemente, la composicion farmaceutica es util para tratar una neoplasia en un mairnfero.
5 En otro aspecto mas, se describe un metodo para tratar una neoplasia asociada con sobreexpresion o amplificacion de HER-2 en un mamffero que lo necesite. El metodo incluye administrar una dosis unitaria de un compuesto de vinorelbina y administrar una dosis unitaria de un compuesto de HKI-272.
Los siguientes ejemplos ilustran los usos del paquete farmaceutico para usar de acuerdo con la invencion. Se entendera facilmente que se pueden realizar alteraciones o modificaciones, por ejemplo, en la formulacion de los 10 componentes, las vfas de administracion y la dosificacion, por razones conocidas para los expertos en la materia.
Ejemplo 1: Regimen de combinacion de HKI-272 y vinorelbina en ensayos de proliferacion de celulas de cancer de pulmon
Se utilizo un ensayo de proliferacion celular convencional para analizar de forma independiente la respuesta de las lmeas celulares de pulmon NCI-H1666, NCI-H1650 y NCI-H1975 a diversas diluciones de HKI-272 y vinorelbina en 15 combinacion. En resumen, se anadio RPM1-1640 (medio) con suero bovino fetal (FBS) a cada uno de los pocillos de placas de 96 pocillos que conteman una de las lmeas celulares. Cada columna de pocillos contema una dilucion diferente de HKI-272 y se anadieron a cada pocillo soluciones de vinorelbina con una diversidad de diluciones con respecto a las diluciones de HKI-272 (la concentracion final maxima de HKI-272 fue 1 |jM para las lmeas celulares Hl650 y H1666; la concentracion final maxima de HKI-272 fue 9 jM para la lmea celular H1975; y la concentracion 20 final maxima de vinorelbina fue 0,1 jM para todas las lmeas celulares). Despues de incubar las placas con celulas a 37°C y CO2 al 5% durante 72 horas, se evaluo la proliferacion celular.
La proliferacion celular se habfa reducido tras la incubacion con HKI-272 y vinorelbina.
Ejemplo 2: Regimen de combinacion de HKI-272 y vinorelbina en el tratamiento de canceres de mama no metastasicos
25 Se trataron mediante un regimen de HKI-272 y vinorelbina pacientes que habfan sido diagnosticados de canceres de mama no metastasicos. Se administro a los pacientes HKI-272 a cualquiera de los niveles de dosis 1 o 2. La administracion de HKI-272 comienza en el ciclo 1, dfa 1, con la administracion oral diaria de HKI-272 a las dosis de la Tabla 3. Se toma HKI-272 por via oral en los dfas restantes de cada ciclo. En los dfas en que se administran en el mismo dfa HKI-272 y vinorelbina, es decir, los dfas 1 y 8 del ciclo, se administra el HKI-272 antes de la infusion de 30 vinorelbina.
Tabla 3
Nivel de dosis
Dosis de HKI-272 (mg) Dosis de vinorelbina (mg/m2)
1
160 25
2
240
La vinorelbina se administra en los dfas 1 y 8 de cada ciclo de 21 dfas, a condicion de que la combinacion de HKI-272 y vinorelbina sea bien tolerada y no existan pruebas de progresion de la enfermedad. La vinorelbina se 35 administra por via intravenosa utilizando preferentemente una via venosa central, a traves de una via i.v. de flujo libre durante aproximadamente 10 minutos, seguida de 125 ml de solucion salina infundida durante aproximadamente 30 minutos.
Si el paciente presenta cualquier efecto secundario grave durante el tratamiento, se permiten ajustes de las dosis de HKI-272 y/o de vinorelbina. Veanse las Tablas 4 y 5.
40 Tabla 4
Ajuste de dosis
HKI-272 (mg)
-1a
120
1b
160
2
240
a. El nivel de dosis -1 se usa solamente si se requiere disminucion de la dosis
b. El nivel de dosis 1 se usara como primer nivel de disminucion de la dosis
5
10
15
20
25
30
35
40
en caso de que la dosis maxima tolerada definida sea 240 mg
Tabla 5
Ajuste de dosis
Vinorelbina (mg/m2)
-1a
20
1
25
a. El nivel de dosis -1 se usara solamente si se requiere disminucion de la dosis Se pronostica que se observara una disminucion en el crecimiento tumoral.
Ejemplo 3: Regimen de combinacion de HKI-272 y vinorelbina en el tratamiento de canceres de mama metastasicos
Se trataron con un regimen de HKI-272 y vinorelbina pacientes a los cuales se hadan diagnosticado canceres de mama metastasicos.
Se administra vinorelbina en el dfa 1 y el dfa 8 del ciclo usando las dosis descritas en el Ejemplo 2, Tabla 3 o 5. Se administra la vinorelbina a lo largo de un penodo de 30 minutos utilizando un filtro en lmea y una bomba de dispensacion automatica. Opcionalmente, se administra antihistammico (difenhidramina, de 25 a 50 mg i.v. o el equivalente) aproximadamente 30 minutos antes de la infusion de vinorelbina.
La administracion dosificada de HKI-272 comienza en el ciclo 1, dfa 2, con la administracion oral diaria de HKI-272 en las dosis proporcionadas en el Ejemplo 2, Tabla 3 o 4. Se toma HKI-272 por via oral en los dfas restantes de cada ciclo. En los dfas en que se administran en el mismo dfa HKI-272 y vinorelbina, es decir, el dfa 8 del ciclo, se administra HKI-272 antes de la infusion de vinorelbina. Si el paciente presenta cualquier efecto secundario grave durante el tratamiento, se permiten ajustes de la dosis de HKI-272 y/o vinorelbina.
Se pronostica que se observara una disminucion en el crecimiento tumoral.
Ciertos items:
1. Un regimen para tratar una neoplasia en un sujeto, comprendiendo dicho regimen: administrar un compuesto de vinorelbina; y
administrar un compuesto de HKI-272.
2. El regimen segun el item 1, en donde los pasos de administracion suceden concurrentemente, secuencialmente, simultaneamente, en un orden especificado. o segun una relacion temporal espedfica.
3. El regimen segun el item 1, en donde dicho compuesto de vinorelbina es administrado en una dosis unitaria.
4. El regimen segun el item 1, en donde dicho compuesto de HKI-272 es administrado en una dosis unitaria.
5. El regimen segun el item 1, en donde dicho compuesto de vinorelbina es vinorelbina.
6. El regimen segun el item 1, en donde dicho compuesto de HKI-272 es HKI-272.
7. El regimen segun el item 1, en donde uno o ambos de dicho compuesto de vinorelbina y dicho compuesto de HKI-272 son administrados por via intravenosa a dicho sujeto.
8. El regimen segun el item 1, en donde uno o ambos de dicho compuesto de vinorelbina y dicho compuesto de HKI-272 son administrados por via oral a dicho sujeto.
9. El regimen segun el item 1, en donde dicha neoplasia esta asociada con sobreexpresion o amplificacion de HER-2.
10. El regimen segun el item 1, en donde dicha neoplasia es metastasica.
11. El regimen segun el item 1, en donde dicha neoplasia esta seleccionada del grupo consistente en un cancer de pulmon, cancer de mama, mieloma, cancer de prostata, cancer de cabeza y cuello, carcinoma de celulas transicionales, carcinoma neuroendocrino microdtico del cuello uterino y carcinoma neuroendocrino macrodtico del cuello uterino.
12. El regimen segun el item 11, en donde dicha neoplasia es un cancer de mama.
13. El regimen segun el item 12, en donde dicho cancer de mama es un cancer de mama metastasico HER-2-positivo.
5
10
15
20
25
14. El regimen segun el item 1, en donde dicha neoplasia es un tumor solido avanzado.
15. El regimen segun el item 1, en donde dicho compuesto de vinorelbina es administrado en una cantidad de al menos aproximadamente 20 mg/L.
16. El regimen segun el item 15, en donde dicho compuesto de vinorelbina es administrado en una cantidad de aproximadamente 20 a aproximadamente 25 mg/L.
17. El regimen segun el item 16, en donde dicho compuesto de vinorelbina es administrado en una cantidad de aproximadamente 25 mg/L.
18. El regimen segun el item 1, en donde dicho compuesto de HKI-272 es administrado en una cantidad de al menos aproximadamente 120 mg.
19. El regimen segun el item 18, en donde dicho compuesto de HKI-272 es administrado en una cantidad de al menos aproximadamente 160 mg.
20. El regimen segun el item 19, en donde dicho compuesto de HKI-272 es administrado en una cantidad de al menos aproximadamente 240 mg.
21. El regimen segun el item 4, en donde dicha dosis unitaria es un comprimido.
22. El regimen segun el item 1, en donde dicho compuesto de HKI-272 es administrado diariamente.
23. El regimen segun el item 1, en donde dicho compuesto de HKI-272 es administrado al menos una vez al dfa.
24. El regimen segun el item 1, en donde dicho compuesto de HKI-272 es administrado en el dfa 1 de dicho regimen.
25. El regimen segun el item 10, en donde dicho compuesto de HKI-272 es administrado en el dfa 2 de dicho regimen.
26. El regimen segun el item 1, en donde dicho compuesto de HKI-272 es administrado durante al menos 2 semanas continuas.
27. Una composicion farmaceutica segun el item 1, que comprende ademas al menos un vehfculo farmaceuticamente aceptable.
28. El regimen segun el item 1, que comprende ademas radiacion.

Claims (15)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Un paquete farmaceutico para uso en un metodo para el tratamiento de un cancer de mama metastasico HER-2- positivo en un paciente que lo necesita, comprendiendo dicho paquete farmaceutico:
    una dosis unitaria de un primer compuesto seleccionado entre (E)-N-{4-[3-cloro-4-(2-piridinilmetoxi)anilino]-3-ciano-7- etoxi-6-quinolinil}-4-(dimetilamino)-2-butenamida, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma;
    una dosis unitaria de un segundo compuesto seleccionado entre vinorelbina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
  2. 2. El paquete farmaceutico para uso segun la reivindicacion 1, donde la dosis unitaria del primer compuesto contiene de 50 a 300 mg, de 200 a 300 mg o de 240 a 300 mg o al menos 240 mg de dicho primer compuesto.
  3. 3. El paquete farmaceutico para uso segun la reivindicacion 1 o 2, donde la dosis unitaria del primer compuesto es un comprimido.
  4. 4. El paquete farmaceutico para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde la dosis unitaria del segundo compuesto contiene de 0,1 a 100 mg, de 1 a 70 mg, de 5 a 500 mg, de 10 a 250 mg, de 15 a 100 mg, de 20 a 75 mg, de 25 a 50 mg, de 30 a 40 mg, de 240 a 300 mg, al menos 120 mg, al menos 160 mg, o al menos 240 mg de dicho segundo compuesto.
  5. 5. El paquete farmaceutico para uso segun la reivindicacion 1 o 4, donde la dosis unitaria del segundo compuesto se administra por infusion i.v. o un comprimido oral o capsula.
  6. 6. El paquete farmaceutico para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde el primer compuesto y el segundo compuesto se pueden administrar concurrentemente, secuencialmente, simultaneamente, en un orden especificado. o segun una relacion temporal espedfica
  7. 7. El paquete farmaceutico para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde dicho primer compuesto se administra diariamente o al menos una vez al dfa.
  8. 8. El paquete farmaceutico para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde dicho primer compuesto se administra el dfa 1 o 2 de un regimen.
  9. 9. El paquete farmaceutico para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, donde el paciente tiene un tumor solido o un tumor solido asociado con la sobreexpresion o amplificacion de HER-2.
  10. 10. El paquete farmaceutico para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el paciente tiene un tumor solido avanzado o un tumor solido avanzado asociado con la sobreexpresion o amplificacion de HER-2.
  11. 11. El paquete farmaceutico para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde
    a) dicho primer compuesto se administra durante al menos 2 semanas continuas;
    b) el metodo comprende un regimen y donde un ciclo del regimen incluye 21 dfas y el regimen incluye administracion por via oral de al menos una dosis unitaria del primer compuesto, comenzando en el dfa 1 del ciclo, y administracion por via intravenosa de al menos una dosis unitaria del segundo compuesto en los dfas 1 y 8 del ciclo; o
    c) el metodo comprende un regimen y donde un ciclo del regimen incluye 21 dfas y el regimen incluye administracion por via oral de al menos una dosis unitaria del primer compuesto, comenzando en el dfa 2 del ciclo, y administracion por via intravenosa de al menos una dosis unitaria del segundo compuesto en los dfas 1 y 8 del ciclo.
  12. 12. El paquete farmaceutico para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, donde el cancer de mama metastasico HER-2-positivo es resistente al tratamiento con trastuzumab.
  13. 13. El paquete farmaceutico para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde a dicho paciente no se le ha administrado previamente lapatinib.
  14. 14. El paquete farmaceutico para usar de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, donde a dicho paciente se le ha administrado previamente lapatinib.
  15. 15. El paquete farmaceutico para uso segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, donde el paquete farmaceutico comprende ademas un taxano seleccionado entre docteacel o paclitaxel.
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