ES2325684T3 - Nuevas formulaciones y uso de las mismas. - Google Patents

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Abstract

Una composición farmacéutica que contiene nicotina, que se formula como una forma de dosificación oral y que es adecuada para el suministro de nicotina a través de la mucosa bucal, caracterizada por que una dosis unitaria de la misma, que pesa 400 mg, comprende Nicotina: de 1 mg a 6 mg, medida como base, Agente o agentes de tamponamiento: 15 mg de carbonato sódico, Vehículo de chocolate negro: 95% (p/p).

Description

Nuevas formulaciones y uso de las mismas.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas novedosas de nicotina y al uso de las mismas. Más particularmente, la presente invención se refiere a composiciones que comprenden nicotina y chocolate, a métodos para preparar dichas composiciones y a métodos para usar dichas composiciones en terapia de reemplazo de nicotina (NRT), incluyendo sustitución de tabaco y abandono del tabaquismo.
Antecedentes y técnica anterior
La terapia de reemplazo de nicotina como una estrategia para el abandono del tabaquismo ha sido exitosa en el pasado. Las composiciones previas que contienen nicotina con el fin de reducir las ansias de nicotina de sujetos que desean detener su uso de productos de tabaco incluyen, por ejemplo, el documento US 3.845.217 que describe composiciones masticables, el documento US 4.579.858 que describe composiciones de gotas nasales de nicotina altamente viscosas, el documento US 5.525.351 que describe geles solubles en saliva que contienen nicotina, el documento US 5.656.255 que describe composiciones que contienen nicotina poco viscosas adecuadas para administración por pulverizador nasal, el documento US 4.920.989 y el documento US 4.953.572 que describe el uso de aerosol para inhalación, el documento BP 1.528.391 y BP 2.030.862 que describe formulaciones de aerosol líquido adaptadas como pulverizadores orales y dispositivos para el suministro transdérmico de nicotina.
Un efecto secundario bien conocido de la nicotina está relacionado con su irritación local dependiente de la concentración. Este efecto adverso es particularmente evidente cuando se aplican por vía tópica formulaciones de nicotina, que incluyen las vías de administración a través de la mucosa, que comprenden bucal y nasal, y transdérmica.
La solicitud de Patente del Reino Unido GB 2 230 439 A describe grageas de nicotina con una carcasa o cubierta que contiene un analgésico local que actúa oralmente, preferiblemente eugenol. Aunque no se indica explícitamente que sea a causa del analgésico local incluido de este modo, se dice que la descripción que se ha mencionado anteriormente mitiga sustancialmente la sensación de quemazón en la boca experimentada con grageas convencionales de nicotina. De forma similar, las composiciones de nicotina formuladas en grageas que contienen analgésico local se han descrito en el documento AU 662877 en el que se dice que el último agente interfiere temporalmente con los receptores gustativos, lo que se dice que reduce el deseo de comer.
La concentración de nicotina en varias de las invenciones que se han mencionado anteriormente y los diseños de productos de las mismas, por lo tanto, está limitada por los efectos adversos causados por o relacionados con su irritación local.
La técnica anterior describe otras cápsulas, comprimidos y grageas para suministro oral de nicotina. Por ejemplo, el documento WO 88/03803 describe una cápsula masticable llena con un líquido que contiene 0,1-10,0 mg de nicotina, junto con aditivos para mejorar el sabor y la dispersión. Las cápsulas se proporcionan en una diversidad de valores de pH para permitir al paciente una elección de velocidades de absorción de nicotina y tienen por objeto especialmente ser una ayuda para dejar de fumar.
Otra formulación de cápsula de nicotina se describe por Jarvik et al. (Clinical Pharmacology and Therapeutics 1970; 11: 574) para ingestión como una ayuda para el abandono del tabaquismo. Los sujetos, de acuerdo con la teoría de que la absorción intestinal de nicotina podría producir niveles sanguíneos significativos, sin embargo, aparentemente tragaron estas cápsulas enteras. El estudio mostró una disminución pequeña pero significativa en el número de cigarrillos fumados por los sujetos, pero no se obtuvieron mediciones cuantitativas de niveles sanguíneos de
nicotina.
El documento BE 899037 describe un comprimido que contiene de 0,1 a 5 mg de nicotina como una base o sal de ácido soluble en agua como una ayuda para dejar de fumar.
Shaw (por ejemplo, en el documento GB 2 142 822 y el documento US 4.806.356) describe una gragea de nicotina preparada a partir de una mezcla de material de carga inerte, un aglutinante y nicotina pura o una sustancia que contiene nicotina por compresión en frío.
El documento US 5.512.306 describe un producto de nicotina para suministro oral en forma de un complejo de inclusión de nicotina y un compuesto de ciclodextrina. También analiza el uso de diversos excipientes y la compresión directa para fabricación del producto.
El documento US 5.662.920 describe una gragea de nicotina que puede contener saborizantes de sabor dulce, tales como chocolate, naranja, vainilla, así como otros saborizantes. Sin embargo, no se sugiere su uso también para enmascaramiento del sabor. Además, no se describen cantidades de estos saborizantes que sean suficientes para conseguir un efecto de enmascaramiento de sabor.
El documento WO 97/42941 describe una gragea de nicotina que se degrada lentamente que permite el suministro a la mucosa bucal a lo largo de un periodo de tiempo prolongado.
El documento GB 2 147 501 A describe una forma de dosificación oral que comprende un principio activo microencapsulado incluido en una matriz sabrosa dulce blanda. Esta matriz puede ser chocolate. La nicotina no se sugiere como un principio activo.
La bibliografía describe diferentes diseños de comprimidos para suministrar nicotina a la boca y al sistema digestivo.
Wesnes y Warburton (Psychopharmacology 1984; 82: 147; ibid. 1986; 89: 55) analizan el uso de nicotina que contiene dextrosa y comprimidos de hidróxido de magnesio. Se dieron instrucciones a los sujetos para mantener los comprimidos en la boca durante algunos minutos antes de la deglución, para maximizar el contacto con la mucosa oral.
Ahora están comercializados varios productos basados en las patentes que se han mencionado anteriormente a una escala internacional. Además, varias grageas de nicotina están disponibles como productos sin receta en las grageas UK Resolution, fabricadas por Phoenix Pharmaceuticals y distribuidas por Ernest Jackson, que contienen 0,5 mg de nicotina, junto con las vitaminas antioxidantes A, C y E. Las grageas Stoppers distribuidas por Charwell Pharmaceuticals Ltd., contienen 0,5 mg de nicotina y están disponibles en los sabores chocolate, naranja y menta.
Sin embargo, existen sujetos que pueden tener ansias de mayores dosis de nicotina que las aceptables en solicitudes de la técnica anterior y sujetos que pueden no experimentar una disminución en otros síntomas de retirada debido a absorción insatisfactoria de nicotina. Además, hasta la fecha ha sido difícil suministrar nicotina en un perfil que imite los niveles sanguíneos de nicotina conseguidos por el tabaquismo continuo, para satisfacer las ansias de nicotina en personas que están intentando dejar de fumar y, por tanto, para proporcionar una mayor protección contra recaídas de lo que es posible hasta ahora con las terapias de reemplazo de nicotina. Por tanto, la absorción de nicotina en el uso de productos comercializados actualmente y como se describe en la técnica anterior de terapias de reemplazo de nicotina no se parece satisfactoriamente al uso de productos de tabaco, en particular, al fumar. Con la terapia de reemplazo de nicotina con chicle para el abandono del tabaquismo se alcanza niveles máximos en sangre de nicotina después de 30 minutos con niveles de nicotina en sangre venosa aproximadamente 1/3 a 2/3 de los niveles conseguidos cuando se fuma (British Medical Journal 1976; 1: 1043). Un fumador alcanzará habitualmente niveles sanguíneos máximos de nicotina 5-10 minutos después de comenzar a fumar. Por lo tanto, es deseable proporcionar composiciones mejoradas que eviten las desventajas de estos dispositivos de suministro de nicotina convencionales mientras que se proporciona un medio eficaz para suministrar nicotina para el tratamiento de abandono del tabaquismo, para reducir el ansia de nicotina y para tratar otras afecciones sensibles a la terapia con nicotina.
Un intento para solucionar los problemas indicados se realiza con una composición que contiene nicotina, preferiblemente para captación bucal, de acuerdo con el documento WO 00/30641. En este documento se describe una composición que comprende nicotina, al menos un componente apolar, al menos un componente polar y al menos un componente con actividad superficial. Se sugieren muchos componentes apolares, incluyendo lípidos tales como manteca de cacao y alternativas a manteca de cacao, incluyendo equivalentes de manteca de cacao (CBE), sustitutos de manteca de cacao (CBS), reemplazos de manteca de cacao (CBR) y mejoradores de manteca de cacao (CBI). De cualquier modo, la composición de acuerdo con el documento WO 00/30641 tiene la desventaja de un enmascaramiento de sabor insuficiente de nicotina y agentes de tamponamiento y el inconveniente de provocar náuseas en algunos usuarios. El documento WO 00/30641 no describe chocolate como un ingrediente.
Ahora se ha observado sorprendentemente que una absorción bucal rápida de nicotina de forma concomitante con un enmascaramiento suficiente de sabor de ingredientes con mal sabor, tales como agentes de tamponamiento y nicotina, se consigue mediante el uso de formulaciones que contienen nicotina que comprenden chocolate como vehículo. Hasta ahora no se habían descrito formulaciones similares.
El chocolate se ha usado poco como un vehículo para productos farmacéuticos humanos, aunque existen productos farmacéuticos similares a chocolate del tipo laxante. También existen productos veterinarios de tipo chocolate. Ex-Lax®, que son piezas laxantes chocolateadas comercializadas por Novartis que comprenden senósidos, se formulan con un vehículo similar a chocolate. En los años 50 se comercializó Purex, un laxante en el que se formuló fenolftaleína con chocolate. Las grageas Stoppers que se han mencionado anteriormente no comprenden chocolate, sino solamente sabores de chocolate. Tales sabores de chocolate no son útiles para los objetivos de la presente invención. No se ha descrito el uso del chocolate como un vehículo para nicotina.
Sumario de la invención
Se proporcionan composiciones para el suministro terapéutico de nicotina. Dichas composiciones que comprenden nicotina proporcionan absorción rápida a través de la mucosa de nicotina. Las composiciones se usan preferiblemente para la administración terapéutica de nicotina.
El significado de "desintegración" como se usa en la descripción y en las reivindicaciones indica fusión, solubilización, erosión o un efecto combinatorio de estos cambios físicos de la invención.
En ausencia de indicaciones explícitas de lo contrario, como se usan en este documento, expresiones como "comprende", "incluye", "que tiene", "con" y terminología similar no se debe entender como restringida exclusivamente al elemento o los elementos enumerados, sino que se debe entender que permite asimismo la presencia de elementos adicionales y se debe entender que abarca cualquier elemento o elementos en forma integral, subdividida o agregada, así como que implica la inclusión de un numero entero o etapa indicada o grupo de números enteros o etapas, pero no la exclusión de ningún otro número entero o etapa o grupo de números enteros o etapas.
Un objeto de la invención es proporcionar nuevas composiciones farmacéuticas de nicotina para captación bucal, especialmente tales composiciones que comprenden un gran porcentaje de chocolate. Con "bucal" en la presente solicitud se quiere decir "para captación por vía bucal o por otra mucosa en la cavidad oral".
Un segundo objeto de la invención es un uso de dichas formulaciones en la fabricación de un medicamento para terapia de reemplazo de nicotina (NRT), incluyendo sustitución de tabaco y abandono del tabaquismo.
Descripción detallada de la invención
Es el objeto principal de la presente invención proporcionar un suplemento de tabaco o un sustituto de tabaco, para el uso, por ejemplo, en el abandono del tabaquismo y terapias de reemplazo de nicotina, que proporcionen al usuario una dosis satisfactoria de nicotina para reducir los síntomas de retirada de tabaco sin causar efectos adversos inaceptables. Más específicamente, es el objeto de la invención proporcionar un comprimido que contiene nicotina de este tipo para suministro a través de la mucosa, preferiblemente bucal, que se desintegre y/o funda a temperatura corporal con o sin la ayuda de fluido salival o erosión mecánica o una combinación de los mismos, después de lo cual, la formulación muestra preferiblemente adhesividad con respecto a los tejidos en la cavidad oral.
La nicotina puede estar presente en cualquier forma adecuada, por ejemplo, como una base libre, como una sal o como un complejo. No existe ninguna necesidad de usar nicotina en una forma microencapsulada.
La formulación es un comprimido que se funde en la boca, que pesa 400 mg, que tiene la siguiente composición preferida.
Nicotina (como base o tartrato de hidrógeno) 1-6 mg medida como base,
Carbonato sódico 15 mg,
Chocolate negro al 95% (p/p)
De acuerdo con Industrial Chocolate Manufacture and Use, S. T. Beckett, 2ª edición, Blackier Academic & Professional, London, 1994, pág. 382, el chocolate se define como un producto obtenido a partir de grano de cacao, polvo de masa de cacao y sacarosa con o sin manteca de cacao añadida, que tiene un contenido de sólidos de cacao seco mínimo del 35%, al menos el 14% de sólidos de cacao no grasos secos y manteca de cacao al 18%. El chocolate tiene dos características distintivas principales: su sabor y su textura. Una característica principal de la textura es que el chocolate tiene que ser sólido a una temperatura de 20-25ºC y aún así fundirse rápidamente en la boca a 37ºC transformándose de este modo en un líquido, que es suave para la lengua. El procesamiento de chocolate está relacionado con la obtención de estos dos criterios (ibid. p2). Cuanto mayor es el contenido de sólidos de cacao secos en el chocolate, mejor es el efecto de enmascaramiento del sabor del chocolate en la presente invención. El chocolate también se puede definir de acuerdo con diferentes directivas nacionales, tales como la Directiva del Consejo Europeo 2000/36/EC, 23 de junio de 2000, la Directiva del antiguo Consejo 73/241/EEC, del 24 de julio de 1973 (a derogar el 3 de agosto del 2003) y la directiva de Estados Unidos 21 CFR CH 1 (edición 4-1-00), parte 163 productos de Cacao.
Ejemplo 1 Preparación
Se prepara un comprimido, que pesa 400 mg, que tiene la siguiente composición preferida (p/p):
Activo:
nicotina (como base o sal, preferiblemente tartrato de hidrógeno) 1-6 mg medida como una base. La nicotina también puede estar presente en un complejo, por ejemplo, con una resina de intercambio catiónico o con ciclidextrina.
Agente de tamponamiento:
carbonato sódico 15 mg
Vehículo:
chocolate negro al 95% (p/presión)
del siguiente modo:
Una parte del chocolate se funde. Los componentes sólidos, es decir, nicotina, si están en forma de sal y el carbonato sódico se añaden y se mezclan. Se realiza una reducción del tamaño de partícula de los componentes sólidos por molienda en una refinadora de rodillos. Si los componentes sólidos ya han adquirido el tamaño de partícula requerido, por ejemplo, por molienda antes de la mezcla con el chocolate, se prescinde del refinado con rodillos. Después del tratamiento en la refinadora de rodillos, la mezcla se mezcla con el resto del chocolate fundido o se vuelve a fundir (si ha solidificado) y mezclar con el resto del chocolate fundido. El chocolate se puede usar como un material en bruto. El chocolate también se puede producir junto con la producción de la realización. Se realiza una mezcla de la fusión en una mezcladora adecuada. El componente líquido, es decir, nicotina, si está en una forma de base líquida, se añade. Cuando se usa chocolate como un material en bruto ya se un incluye un cierto porcentaje de lecitina (normalmente aproximadamente el 0,3%). Posteriormente se preparan comprimidos u otras formas de dosificación sólidas usando técnicas adecuadas, tales como moldeo, extrusión o coagulación, incluyendo formación de pastillas, si es necesario, después de preacondicionamiento adecuado. También se pueden usar otros métodos de fabricación adecuados.
Se pueden añadir opcionalmente agentes saborizantes, tales como menta, café, naranja, vainilla y caramelo de mantequilla con leche.
La presente composición que contiene nicotina se puede administrar en combinación con una segunda formulación para terapia de reemplazo de nicotina. Esta segunda formulación puede ser un dispositivo para administración transdérmica de nicotina, un pulverizador para captación nasal, bucal o pulmonar, un chicle o una forma de dosificación para uso oral o peroral o cualquier dispositivo para administración de tabaco.
La presente invención también se puede usar en el abandono, la finalización, reducción y abstinencia temporal de tabaco y para tratamiento de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, colitis ulcerosa y/o síndrome de Tourette; y/o terapia de control de peso.

Claims (3)

1. Una composición farmacéutica que contiene nicotina, que se formula como una forma de dosificación oral y que es adecuada para el suministro de nicotina a través de la mucosa bucal, caracterizada por que una dosis unitaria de la misma, que pesa 400 mg, comprende
Nicotina:
de 1 mg a 6 mg, medida como base,
Agente o agentes de tamponamiento:
15 mg de carbonato sódico,
Vehículo de chocolate negro:
95% (p/p).
2. Una composición farmacéutica que contiene nicotina de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada por que comprende adicionalmente uno o más agentes saborizantes, tales como menta, café, naranja, vainilla y caramelo de mantequilla con leche.
3. Uso de una composición farmacéutica que contiene nicotina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la fabricación de un medicamento para terapia de reemplazo de nicotina (NRT), abandono, reducción y abstinencia temporal de tabaco y para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, colitis ulcerosa y/o síndrome de Tourette; y/o para terapia de control de peso.
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