ES2216908T3 - Nuevos analogos de la vitamina d. - Google Patents
Nuevos analogos de la vitamina d.Info
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I en la que R representa hidrógeno, o R representa alquilo (C1-C6), fenilo o aralquilo (C7-C9), opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados entre alquilo (C1-C3), F, y fenilo; n es un número entero que tiene un valor de 0, 1, ó 2; y X representa hidroxi o halógeno; incluyendo uno cualquiera de los posibles diasteroisómeros de fórmula I en forma pura y cualquier mezcla de diasteroisómeros de fórmula I.
Description
Nuevos análogos de la vitamina D.
Esta invención se refiere a una clase de
compuestos hasta ahora desconocidos que presentan una fuerte
actividad en la inducción de la diferenciación y en la inhibición
de la proliferación no deseable de ciertas células, incluyendo
células de la piel y células cancerosas, así como efectos
inmunomoduladores y antiinflamatorios, a preparaciones farmacéuticas
que contienen estos compuestos, a unidades de dosificación de
dichas preparaciones, y a su uso en el tratamiento y/o profilaxis
de enfermedades caracterizadas por una diferenciación celular y/o
proliferación celular anormales.
Se ha descrito un número de análogos de la
vitamina D que presentan algún grado de selectividad a favor de la
inducción de la diferenciación celular/actividad en la inhibición
de la proliferación celular in vitro comparado con los
efectos sobre el metabolismo del calcio in vivo (según lo
medido en el incremento de la concentración de calcio sérico y/o el
incremento en la excreción de calcio en orina), que limita de
manera adversa la dosificación que se puede administrar de manera
segura a los pacientes. Uno de los primeros de éstos en aparecer, el
calcipotriol (INN) o el calcipotrieno (USAN), se ha desarrollado
según esta selectividad y ahora es reconocido mundialmente como un
fármaco eficaz y seguro para el tratamiento tópico de la
psoriasis.
Un estudio con otro análogo de la vitamina D, el
seocalcitol, seleccionado según esto apoya el concepto de que los
análogos de la vitamina D administrados sistémicamente a dosis
sub-tóxicas pueden inhibir la proliferación celular
del cáncer de pecho in vivo (Colston, K.W., y
colaboradores, Biochem. Pharmacol. 44:
2273-2280 (1992)).
Otro análogo de la vitamina D, el CB1093
(vitamina D_{3}
20-epi-22-etoxi-23-ina-24a,26a,27a,
trishomo-1\alpha,25
\hbox{(OH) _{2} }
D_{3}) (Calverley M.J., y colaboradores, en: Vitamin D,
Proceedings of the Ninth Workshop on Vitamin D, Orlando, Florida,
Walter de Gruyter, Berlín, 1994, pp. 85-86; y
descrito en el documento WO 93/19044) se ha demostrado que posee una
potente actividad en ensayos in vitro en la inhibición de la
invasión de células de carcinoma humanas (Hansen, C.M., y
colaboradores, en: Vitamin D, Proceedings of the Ninth Workshop on
Vitamin D, Orlando, Florida, Walter de Gruyter, Berlín, 1994, pp.
508-509).
También se ha demostrado que el CB1093 presenta
una potente actividad inhibidora sobre la proliferación de, y una
actividad estimulante sobre la diferenciación y apoptosis de
diferentes tipos de células cancerosas, tales como, células
tumorales gliales del cerebro in vitro (Baudet, C., y
colaboradores, Cancer Lett., 1996, 100, 3); células
cancerosas de pecho MCF-7 in vitro e in
vivo (Colston, K.W. y colaboradores, en: Vitamin D, Proceedings
of the Tenth Workshop on Vitamin D, Estrasburgo, Francia, 1997,
Universidad de California, Riverside, 1997, pp.
443-450; Danielsson, C. y colaboradores, en:
Vitamin D, Proceedings of the Tenth Workshop on Vitamin D,
Estrasburgo, Francia, 1997, Universidad de California, Riverside,
1997, pp. 485-486, Danielsson, C. y colaboradores,
J. Cellular Biochem., 1997, 66, 552); células de leucemia
promielocítica aguda NB4 in vitro (Elstner, E., y
colaboradores, J. Clin. Invest., 1997, 99, 349); células de
leucemia mieloide aguda humana de novo y
HL-60 in vitro (Pakkala, I., y
colaboradores, Blood, 1995, 86 (10, Suppl.), 775a; Pakkala,
I., y colaboradores, Leukemia Research 1997, 21, 321); y
células de osteosarcoma humano MG-63 in
vitro (Ryhänen, S., y colaboradores, J. Cellular
Biochem. 1998, 70, 414).
El CB1093 también disminuye significativamente
los niveles de PHT y fosfato en plasma en ratas crónica-
mente urémicas con hiperparatiroidismo secundario (Hruby, M. y colaboradores, Nephrol. Dial. Transplant. 1996, 11, 1781).
mente urémicas con hiperparatiroidismo secundario (Hruby, M. y colaboradores, Nephrol. Dial. Transplant. 1996, 11, 1781).
La actividad calcémica clásica de la vitamina D
CB1093, obtenida por la excreción del calcio en orina en ratas, se
ha determinado al 27% de la de
1\alpha,25(OH)_{2}D_{3} y la actividad calcémica
del seocalcitol en el mismo ensayo se ha determinado al 50%
(Danielsson, C. y colaboradores, J. Cellular Biochem., 1997,
66, 552). En un experimento in vivo tratando ratas con tumor
de mama con el CB1093 (1 \mug/kg de peso corporal durante 28
días) hubo una reducción del 49% del volumen inicial del tumor, pero
aún hubo un ligero incremento en la concentración de calcio sérico
(ibid.). Esto indica que la ventana terapéutica todavía puede ser
más estrecha, y en lo que respecta a posibles incrementos inducidos
en los niveles de calcio séricos, aún no se pueden excluir.
Otro problema con el uso de análogos de la
vitamina D en el tratamiento no tópico de enfermedades
hiperproliferativas, tales como el cáncer, es la estabilidad
metabólica in vivo. Esta estabilidad tiene que estar por
encima de cierto nivel mínimo, para un compuesto de uso práctico en
terapia. Como se muestra en la Tabla 1, la estabilidad del CB1093
en un modelo in vitro de estabilidad metabólica, usando un
homogeneizado de hígado de rata "S-9"
(Kissmeyer, A.M., y colaboradores, Biochem. Pharmacol., 1997,
53, 1087) es bastante baja comparado con el seocalcitol (T_{1/2}
1,3 h) y 1\alpha,25(OH)_{2}D_{3} (T_{1/2}
2,5 h).
Por lo tanto continúa habiendo una necesidad de
nuevos análogos de la vitamina D con una alta actividad en la
inducción de la diferenciación celular y/o en la antiproliferación
celular que presenten una combinación aceptable de actividad
terapéutica prolongada y efectos tóxicos mínimos comparados con la
1\alpha,25(OH)_{2}D_{3}. El propósito de la
presente invención es proporcionar dichos nuevos compuestos, cuyo
objeto se consigue con los nuevos compuestos que tienen la fórmula
general I en la presente memoria descriptiva.
Los compuestos de la invención constituyen una
nueva clase de análogos de la vitamina D representados mediante la
fórmula general I:
en la que R representa hidrógeno, o alquilo
(C_{1}-C_{6}), fenilo, o aralquilo
(C_{7}-C_{9}) opcionalmente sustituido con uno o
más de alquilo (C_{1}-C_{3}), F, o fenilo; n es
un número entero que tiene un valor de 0, 1, ó 2; y X representa
hidroxi o
halógeno.
Compuestos preferidos de fórmula I son compuestos
en los que R representa metilo, etilo, propilo, isopropilo,
bencilo, y orto-metilbencilo,
meta-metilbencilo, y
para-metilbencilo. Más preferentemente R representa
metilo o etilo. n es preferentemente 0 ó 1; siendo 1 más preferido.
X representa preferentemente OH, F, o Cl. X representa más
preferentemente F, o X representa más preferentemente OH o Cl.
Los compuestos de la invención pueden comprender
más de una forma diasteroisomérica; que son ambas configuraciones
R o S en los átomos de carbono marcados como 22, 25 y
26 en la fórmula I. La invención cubre todos estos diasteroisómeros
en su forma pura y también sus mezclas. Isómeros preferidos son
compuestos que tienen las configuraciones
22(S),25(S),26(S) y
22(S),25(S),26(R). Adicionalmente, también se
podrían contemplar los profármacos de los compuestos de fórmula I
en los que uno o más de los grupos hidroxilo están enmascarados
como grupos que se pueden reconvertir a grupos hidroxilo in
vivo.
Los compuestos I se pueden obtener en forma
cristalina concentrando directamente a partir de un disolvente
orgánico o por cristalización o recristalización a partir de un
disolvente orgánico o la mezcla de dicho disolvente y un
co-disolvente que puede ser orgánico o inorgánico,
tal como agua. Los cristales se pueden aislar en forma
esencialmente libre de disolvente o como solvatos, tal como
hidratos. La invención cubre todas las formas y modificaciones
cristalinas y también sus mezclas.
Ejemplos de compuestos de la invención son:
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(5-etil-1(S),5(S),6(S)-trihidroxi-2-heptin-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno
(Compuesto 101),
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(5(S),6(S)-dihidroxi-5-etil-1(S)-metoxi-2-heptin-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10
(19)-trieno (Compuesto 102),
(19)-trieno (Compuesto 102),
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(5(S),6(S)-dihidroxi-1(S)-etoxi-5-etil-2-heptin-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10
(19)-trieno (Compuesto 103),
(19)-trieno (Compuesto 103),
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(5(S),6(S)-dihidroxi-5-etil-1(S)-(1-propiloxi)-2-heptin-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7
(E),10(19)-trieno (Compuesto 104),
(E),10(19)-trieno (Compuesto 104),
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(1(S)-bencililoxi-5(S),6(S)-dihidroxi-5-etil-2-heptin-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),
10(19)-trieno (Compuesto 105),
10(19)-trieno (Compuesto 105),
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(5(R),6(S)-dihidroxi-1(S)-etoxi-5-etil-2-heptin-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10
(19)-trieno (Compuesto 106),
(19)-trieno (Compuesto 106),
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(5(R),6(R)-dihidroxi-1(S)-etoxi-5-etil-2-heptin-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10
(19)-trieno (Compuesto 107),
(19)-trieno (Compuesto 107),
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(5(S),6(R)-dihidroxi-1(S)-etoxi-5-etil-2-heptin-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10
(19)-trieno (Compuesto 108),
(19)-trieno (Compuesto 108),
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(4-etil-1(S),4(S),5(S)-trihidroxi-2-hexin-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno
(Compuesto 109),
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(4(S),5(S)-dihidroxi-1(S)-etoxi-4-etil-2-hexin-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10
(19)-trieno (Compuesto 111),
(19)-trieno (Compuesto 111),
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(4-etil-1(S),4(R),5(S)-trihidroxi-2-hexin-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trie-
no (Compuesto 114),
no (Compuesto 114),
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(4(R),5(S)-dihidroxi-1(S)-etoxi-4-etil-2-hexin-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10
(19)-trieno (Compuesto 116),
(19)-trieno (Compuesto 116),
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(1(S)-etoxi-5-etil-6(S)-fluoro-5(S)-hidroxi-2-heptin-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),
10(19)-trieno (Compuesto 149), y
10(19)-trieno (Compuesto 149), y
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(1(S)-etoxi-5-etil-6(R)-fluoro-5(S)-hidroxi-2-heptin-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),
10(19)-trieno (Compuesto 150),
10(19)-trieno (Compuesto 150),
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(1(S),5(R/S)-dihidroxi-5-etil-6(S)-fluoro-2-heptin-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno
(Compuesto 157),
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(1(S)-etoxi-5-etil-6(S)-fluoro-2-heptin-S(R/S)-hidroxi-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7
(E),10(19)-trieno (Compuesto 158),
(E),10(19)-trieno (Compuesto 158),
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(1(S),5(R/S)-dihidroxi-5-etil-6(R)-fluoro-2-heptin-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),
10(19)-trieno (Compuesto 159)
10(19)-trieno (Compuesto 159)
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(1(S)-etoxi-5-etil-6(R)-fluoro-2-heptin-5(R/S)-hidroxi-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7
(E),10(19)-trieno (Compuesto 160).
(E),10(19)-trieno (Compuesto 160).
Según se utilizan en la presente memoria, los
siguientes términos tienen el significado indicado:
"Alquilo" se refiere a cualquier grupo
univalente derivado de un alcano por eliminación de un átomo de
hidrógeno de cualquier átomo de carbono, e incluye las subclases de
alquilos normales (n-alquilo), y grupos alquilos primarios,
secundarios y terciarios respectivamente, y que tienen un número de
átomos de carbono específico, incluyendo por ejemplo alquilo
(C_{1}-C_{3}), alquilo
(C_{1}-C_{6}), metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, sec-butilo, t-butilo,
n-pentilo, y n-hexilo. Alcano se
refiere a un hidrocarburo acíclico lineal o ramificado que tiene la
fórmula general C_{n}H_{2n+2}, y que por tanto está compuesto
enteramente de átomos de hidrógeno y átomos de carbono
saturados.
"Aralquilo C_{7}-C_{9}"
se refiere a cualquier grupo alquilo sustituido con un grupo
aromático, tal como fenilo, y que tiene un número total de átomos
de carbono específico, son preferidos los grupos aralquilo
(C_{7}-C_{8}). Ejemplos son bencilo,
2-fenil-etilo,
orto-metilbencilo, meta-metilbencilo
y para-metilbencilo.
"Halógeno" significa lo mismo o diferente
que flúor, cloro, bromo, o yodo.
La presente invención proporciona una serie de
análogos de la vitamina D no descritos hasta ahora que se
caracterizan por la presencia de un grupo hidroxi o un átomo de
halógeno adicional en la posición 26 de la cadena lateral.
Comparado con análogos de la vitamina D de técnicas anteriores,
ilustrado por el CB1093, los presentes nuevos análogos de la
vitamina D precisamente tienen las propiedades que se demandaban
(Tabla 1): la mitad o inferior de actividad calcémica (en el modelo
calciúrico de rata) y estabilidad metabólica mucho mayor (en el
modelo de homogeneizado de hígado de rata S-9),
junto con una actividad antiproliferativa sólo ligeramente reducida
(en los ensayos de cáncer diferentes: el ensayo celular de leucemia
U937 (Kissmeyer, A.M., y colaboradores, Biochem. Pharmacol.,
1997, 53, 1087) y el ensayo celular de cáncer de mama
MCF-7 (Danielsson, C. y colaboradores, J.
Cellular Biochem., 1997, 66, 552)). Por otra parte la actividad
de los presentes compuestos I en el ensayo HaCat, un modelo de
psoriasis (Kissmeyer, A.M., y colaboradores, Biochem.
Pharmacol., 1997, 53, 1087), es ligeramente superior que la del
CB1093. Las propiedades ventajosas de los análogos de la vitamina D
26-hidroxi o 26-halógeno de la
presente invención son completamente inesperadas, ya que es conocido
que una introducción similar de un grupo 26-hidroxi
en el seocalcitol produce compuestos con actividades drásticamente
reducidas tanto en los ensayos U937 como en los ensayos HaCat. Los
cuatro posibles análogos del 26-hidroxi- seocalcitol
han demostrado ser metabolitos naturales del seocalcitol en ratas
in vitro e in vivo y en humanos in vitro
(Binderup, E., y colaboradores, en: Vitamin D, Proceedings of the
Tenth Workshop on Vitamin D, Estrasburgo, Francia, 1997,
Universidad de California, Riverside, 1997, pp.
89-90; Kissmeyer, A.M., y colaboradores, Biochem.
Pharmacol., 1997, 53, 1087).
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
Notas para la Tabla 1:\cr \NAK R = Etilo, n = 1 y configuración
22(S)\cr \textdollar Compuesto de referencia: Sin grupo
26-OH; si no la misma estructura que el compuesto
103/108\cr \begin{minipage}[t]{140mm}* Media geométrica de las
relaciones, relativas a
1 \alpha ,25(OH) _{2} D _{3} , a partir de todos los
experimentos con el compuesto en cuestión. En el ensayo respectivo;
cuanto mayor es el valor, más potente es el
compuesto\end{minipage} \cr # Fracción restante tras 1 hora de
incubación\cr}
Las siguientes abreviaturas habituales se usan a
lo largo de esta descripción:
AcOH = Ácido acético
18C6 =
18-Corona-6
p.e. = Punto de ebullición
Bn = Bencilo
Bu = n-Butilo
Comp = Compuesto No.
DMAP = 4-Dimetilaminopiridina
DMF = N,N-Dimetilformamida
Et = Etilo
EtOAc = Acetato de etilo
Ejem = Ejemplo No.
eqv = equivalente (molar)
Éter = Dietil éter
P.G. = Procedimiento general No.
Hal = Cl, Br o I
h = hora
Me = Metilo
p.f. = Punto de fusión
Ms = Metanosulfonato
GP = Grupo protector
Ph = Fenilo
Pr = n-Propilo
Prep = Preparación No.
PPTS = p-toluensulfonato de
piridinio
Py = Piridina
TBAF = Fluoruro de
tetra-n-butilamonio
TBS = tert-Butildimetilsililo
Tf = Trifluorometanosulfonilo
THF = Tetrahidrofurano
THP =
Tetrahidro-4H-piran-2-ilo
TMS = Trimetilsililo
Tol = Tolueno
Ts = 4-Toluensulfonilo
Los compuestos de fórmula I, como se ilustra en
la Tabla 4, se pueden preparar mediante el procedimiento general
del Esquema 1:
\newpage
Esquema
1
Notas para el Esquema
1
General: X^{1} =
O-GP^{2}, F, Cl, Br, o I
GP^{1} y GP^{2} = Hidrógeno o grupos
protectores: iguales o diferentes, o un grupo bifuncional
combinado.
Q = H o Me_{3}Si; n = 1, 2 ó 3.
(a) CH_{3}NH-OCH_{3}, HCl,
EtMgBr (3 eqv)
\newpage
(b)
- i)
- Q-C\equivC-(CH_{2})_{n}-Met; (Met = -Li, MgHal; -AlBr_{2}, -Br + SmI_{2}); si se desea que (sólo para Q = H): GP^{1} = TMS y X^{1} = O-GP^{2} = O-TBS y Q = H;
- ii)
- Me_{3}SiCl/Et_{3}N/CH_{2}Cl_{2}/DMAP,
o, si se desea que:
GP^{1}-GP^{2} =
-C(CH_{3})_{2}-, es decir, X^{1} =
O-GP^{2}(-GP^{1}-), y Q = H;
- ii)
- TBAF/THF, (\rightarrow GP^{1} = GP^{2} = Q = H)
- iii)
- CH_{2}=C(CH_{3})-O-CH_{3} o (CH_{3})_{2}C(OCH_{3})_{2}/TsOH
o, si se desea que: GP^{1} = TMS Y X^{1} =
F;
los compuestos 509 ó 510 (por ejemplo, preparados
como en el Esquema 1a) sustituyen a los compuestos 503 y 504 del
Esquema 1;
o, si se desea que: GP^{1} = TMS y X^{1} = F,
Cl, Br, o I y Q = H:
- ii)
- TBAF/THF, (\rightarrow GP^{1} = GP^{2} = Q = H, es decir, X^{1} = OH)
- iii)
- conversión de X^{1} (= OH) a X^{1} = F, Cl, Br, o I, por ejemplo como se muestra en el Esquema 2;
- iv)
- conversión opcional de GP^{1} = H a GP^{1} = TMS, por ejemplo con Me_{3}SiCl/Et_{3}N/CH_{2}Cl_{2}/DMAP
(c)
- i)
- II + BuLi; ii) 1; iii) alquilación opcional de 22-OH con RZ/base (Z = buen grupo saliente, por ejemplo, Hal, Ms, Ts, o Tf).
(d)
- i)
- Fotoisomerización sensibilizada en triplete del trieno de vitamina D, 5(6)(E) a 5(6)(Z);
- ii)
- alquilación opcional de 22-OH con RZ/base.
(e)
- i)
- Desprotección con HF/CH_{3}CN/EtOAc o TBAF/THF, opcionalmente seguido o precedido de PPTS/EtOH.
Esquema
1a
Notas para el Esquema
1a
- (a)
- KF, HCONH_{2}, 70ºC (método de Fritz-Langhals, E. y colaboradores, Tetr. Lett. 1993, 34, 293).
- (b)
- CH_{3}NH-OCH_{3}, HCl, EtMgBr (3 eqv).
Los compuestos I se pueden preparar a partir del
compuesto aldehído 1 derivado de la vitamina D, una de cuyas
síntesis se ha notificado (Calverly, M. J., Tetrahedron,
1987, 43, 4609), por ejemplo mediante las rutas representadas en el
Esquema 1, por reacción con un derivado organometálico de los
bloques de construcción de cadena lateral de fórmula general II.
Los compuestos II de uso para la elaboración de
los compuestos I en los que X = OH se pueden sintetizar como
sigue:
El lactato de L(-)etilo o el lactato de D(+)etilo
(o el metil éster correspondiente) se protege por silación con
cloruro de tert-butildimetilsililo para dar el
correspondiente TBS-lactato de etilo (501, 502).
Éste se convierte, en un procedimiento directo con bromuro de etil
magnesio, a la correspondiente etilcetona, (503, 504), a través de
las
N-metoxi-N-metilamidas
intermedias, mediante el método de Williams, J.M. y colaboradores
(Tetr. Lett., 1995, 36, 5461).
La cetona 503 ó 504 se convierte al sintón de
cadena lateral parcialmente protegida de fórmula general II por
reacción con un reactivo organometálico del tipo
Q-C\equivC-(CH_{2})_{n}-Met;
(Met = -Li, -MgHal; -AlBr_{2}, -Hal + p.e. SmI_{2}; Q = H o
Me_{3}Si; n = 1, 2 ó 3). En el caso de
Q-C\equivC-(CH_{2})_{n}-Hal
+ p.e. SmI_{2}, se alude a una reacción de tipo Barbier entre un
haluro, una cetona, y un metal/sal metálica.
Normalmente se forma una mezcla de dos
diasteroisómeros: el isómero R y S en el átomo de carbono marcado
(25) en el Esquema 1, que es el átomo de carbono que termina siendo
el átomo de carbono C(25) en el compuesto final de fórmula I.
Si se desea, los dos diasteroisómeros se pueden separar en esta
etapa, o posteriormente durante la síntesis de los sintones de
cadena lateral II, si fuese más conveniente.
Las siguientes etapas en la síntesis de los
sintones de cadena lateral completamente protegida II son: 1) si Q
es trimetilsililo, Q se convierte en hidrógeno por desprotección,
por ejemplo, mediante una base. 2) el grupo hidroxi no protegido en
el átomo de carbono marcado (25) se protege, por ejemplo, por
silación con TMSCl; de manera que
GP^{1} = TMS (y GP^{2} = TBS).
GP^{1} = TMS (y GP^{2} = TBS).
Alternativamente, el grupo TBS (GP^{2}) del
compuesto II se puede eliminar, por ejemplo por TBAF (si Q = TMS,
éste se convierte en H al mismo tiempo). Los dos grupos hidroxi en
los átomos de carbono marcados (25) y (26), respectivamente, a
continuación se pueden proteger en una etapa, por conversión en un
cetal o acetal cíclico, por ejemplo, un acetónido (cetal de
isopropilideno), por ejemplo mediante
2-metoxipropeno o
2,2-dimetoxipropano y un ácido, de manera que
GP^{1} y GP^{2} están conectados a un grupo:
-C(CH_{3})_{2}-. Otros métodos de protección de
1,2-dioles están descritos en la bibliografía, por
ejemplo en: Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., "Protective Groups in
Organic Synthesis", Sec. Ed., John Wiley and Sons, Nueva York
1991, pp. 118-142. Una ventaja del uso de cetales o
acetales cíclicos, tales como acetónidos, como grupos protectores
de los compuestos II es que están particularmente bien adaptados
para establecer la estequiometría en los carbonos (25) y (26) por
medio de espectroscopia RMN "Nuclear Overhauser Enhancement"
(NOE).
Los compuestos II de uso para la elaboración de
los compuestos I en los que X = F se pueden sintetizar a partir de
la cetona 509 ó 510, usando el procedimiento del Esquema 1a y los
compuestos intermedios de la Tabla 1a:
| Bloques de construcción de cadena lateral fluorada del Esquema 1a | |||
| Prep | Comp | P.G. | C(26) |
| 42 | 505 | 11 | R |
| 43 | 506 | 11 | S |
| 44 | 507 | 12 | S |
| 45 | 508 | 12 | R |
| 46 | 509 | 1a | S |
| 47 | 510 | 1a | R |
Los compuestos II de uso para la producción de
los compuestos I en los que X es Cl, Br, o I están hechos
preferentemente (y para X = F pueden estar hechos) a partir de los
compuestos II correspondientes en los que O-GP^{1}
y O-GP^{2} (= X^{1}) son ambos OH, por ejemplo
como se muestra en el Esquema 2:
\newpage
Esquema
2
Nota para el Esquema
2
Los compuestos II en los que X^{1} = Cl o I se
pueden convertir el uno en el otro, o convertir a los compuestos
correspondientes en los que X^{1} = F o Br por procedimientos
habituales, por ejemplo como se describe en: R.C. Larock,
Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc.,
Nueva York, N.Y., EE.UU., 1989, pp. 337-339.
| Bloques de construcción de cadena lateral fluorada de fórmula general II (Esquema 1) | ||||||||
| Prep | Comp | PG | Q | n | C(25) | C(26) | GP^{1} | X^{1} |
| 48 | 221 | 2a | H | 1 | R/S | S | H | F |
| 49 | 222 | 6 | H | 1 | R/S | S | TMS | F |
| 50 | 223 | 2a | H | 1 | R/S | R | H | F |
| 51 | 224 | 6 | H | 1 | R/S | R | TMS | F |
La reacción del aldehído 1 con los reactivos
organometálicos derivados de los bloques de construcción de cadena
lateral II, se puede llevar a cabo mediante procedimientos
habituales de adición nucleofílica de reactivos organometálicos a
compuestos carbonílicos; es decir, haciendo reaccionar el alquino
intermedio II con un reactivo de Grignard, tal como bromuro de etil
magnesio, o un alquilo de litio, tal como butil litio (Procedimiento
general 7) en un disolvente anhidro adecuado, tal como éter y/o
THF, para generar el acetiluro metálico, y a continuación añadir 1,
para dar III después del tratamiento acuoso usual (que normalmente
está implicado en todas las reacciones del Esquema 1). En general
el producto de reacción III es una mezcla de los dos posibles
epímeros C-22, designados aquí como IIIA y IIIB.
Generalmente es preferible separar los epímeros IIIA y IIIB, que se
puede llevar acabo de manera conveniente por cromatografía.
Ilustraciones no limitantes de dichos compuestos
de fórmula III se dan en las Tablas 3 y 3a. Los compuestos IIIA se
forman en cantidades mucho mayores que los epímeros IIIB
correspondientes, típicamente en relación 95 a 5 aproximadamente.
Los compuestos IIIA, IVA, y IA tienen estequiometría 22(S), y
los compuestos correspondientes con el sufijo B tienen
estequiometría 22(R). Los compuestos IA son los
preferidos.
La alquilación opcional de los compuestos
22-hidroxi de fórmula general III o IV se puede
llevar a cabo mediante procedimientos habituales muy conocidos por
los especialistas para dar el compuesto correspondiente III o IV en
el que R es alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo, o
aralquilo (C_{7}-C_{9}). Compuestos
ilustrativos, pero no limitantes, de este tipo se listan en la Tabla
3.
En la reacción de alquilación se hace uso
preferentemente de un agente alquilante RZ, en el que Z representa
un buen grupo saliente, tal como por ejemplo Hal, Ms, Ts, Tf; se
deja reaccionar RZ con el anión del compuesto III o IV (R = H)
apropiado, derivado a partir de ahí por medio de una base fuerte
adecuada, tal como un alcóxido de metal alcalino, alquilo de metal
alcalino o hidruro de metal alcalino. Se puede añadir un éter
corona adecuado como agente de transferencia de fase para acelerar
el proceso de alquilación. Un método útil se describe en el
Procedimiento general 9.
La fotoisomerización del trieno de vitamina D,
5(6)(E), los compuestos III del Esquema 1, a 5(6)(Z),
los compuestos IV del Esquema 1, se lleva a cabo por medio de luz
UV en presencia de un sensibilizador triplete, por ejemplo,
antraceno; métodos útiles se describen en el Procedimiento general 8
y 8a. Ilustraciones no limitantes de dichos compuestos de fórmula
general IV se dan en las Tablas 3 y 3a, junto con referencias a la
preparación de cada compuesto.
La fotoisomerización sensibilizada en triplete
del trieno de la vitamina D, 5(6)(E), los compuestos III del
Esquema 1, a 5(6)(Z), los compuestos IV, y la alquilación
(opcional) del grupo 22-OH con RHal/base, para
formar un compuesto 22-O-R en el
que R \neq H, se puede llevar a cabo en orden arbitrario, de
acuerdo con lo más conveniente en cada caso.
La etapa final de la síntesis de los compuestos I
de la presente invención, cuyos ejemplos se listan en la Tabla 4,
es uno o más procedimientos de desprotección para eliminar todos
los grupos protectores de los compuestos de fórmula general IV del
Esquema 1. La desprotección se puede llevar a cabo por ejemplo con
cualquiera de TBAF para eliminar los grupos sililo, como los grupos
TMS o TBS (Procedimiento general 4), o con HF que elimina tanto los
grupos sililo como los grupos protectores sensibles a ácidos, tales
como grupos isopropilideno (cetal) (Procedimiento general 10).
Alternativamente, si se tienen que eliminar ambos tipos de grupos
protectores, se puede usar secuencialmente dos procedimientos
selectivos diferentes, por ejemplo, como se describe en el
documento WO 97/46522 (P.G. 7). Los grupos sililo se eliminan con
TBAF, seguido por el uso de PPTS que elimina selectivamente los
grupos protectores sensibles a ácidos; (o en orden inverso).
\vskip1.000000\baselineskip
| Compuestos intermedios fluorados de fórmulas generales III y IV (Esquema 1) | |||||||||
| Tipo | Prep | Comp | PG | R | n | C(25) | C(26) | GP^{1} | X^{1} |
| IIIA | 52 | 308 | 7 | H | 1 | R/S | S | TMS | F |
| IVA | 53 | 416 | 8a | H | 1 | R/S | S | TMS | F |
| IVA | 54 | 417 | 9 | Et | 1 | R/S | S | H | F |
| IIIA | 55 | 309 | 7 | H | 1 | R/S | R | TMS | F |
| IVA | 56 | 418 | 8a | H | 1 | R/S | R | TMS | F |
| IVA | 57 | 419 | 9 | Et | 1 | R/S | R | H | F |
Ejemplos de compuestos I de la invención se
listan en la Tabla 4, los ejemplos numerados hacen referencia a
métodos ilustrativos de síntesis, junto con los datos
espectroscópicos de los compuestos ejemplificados.
Los compuestos 110, 112-113, 115
y 117-156 están hechos en una secuencia de etapas
sintéticas que es análoga a la secuencia usada para la preparación
de los compuestos 101-109, 111, 114, 116, y
157-160, Ejemplos 1-12 y
16-19.
El compuesto 1 y los bloques de construcción de
cadena lateral apropiada de fórmula general II,
H-C\equivC-
\hbox{(CH _{2} ) _{n} }-C(C_{2}H_{5})-(OGP^{1})-CH(X^{1})CH_{3},
se hacen reaccionar, de acuerdo con el Procedimiento general 7
(P.G. 7), para dar el compuesto correspondiente de fórmula III.
Si no se menciona en la Tabla 2 ó 2a, los
compuestos II en cuestión se pueden preparar por métodos similares
a aquellos aplicados para la síntesis de los compuestos II listados
en la Tabla 2 ó 2a.
El compuesto de fórmula III se fotoisomeriza, de
acuerdo con el P.G. 8 u 8a, para dar el compuesto correspondiente
de fórmula IV.
Opcionalmente, el compuesto de fórmula IV y el
agente alquilante RZ apropiado se hacen reaccionar, de acuerdo con
el P.G. 9, para dar el compuesto correspondiente de fórmula IV en
el que R \neq H. La etapa de fotoisomerización y la etapa de
alquilación se pueden llevar a cabo en orden inverso, si se
desea.
Como última etapa, el compuesto de fórmula IV se
desprotege, de acuerdo con cualquiera de los dos P.G. 4 o P.G. 10
para dar el compuesto I en cuestión.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Los presentes compuestos están pensados para su
uso en composiciones farmacéuticas que son útiles en el tratamiento
local o sistémico o en la profilaxis de trastornos humanos o
veterinarios, tales como por ejemplo, psoriasis (incluyendo
postulosis palmoplantaris, acrodermatitis continua y psoriasis de
la uña) y otras alteraciones de la queratinización, dermatosis
asociada a VIH, curación de heridas, diversas formas de cáncer,
tales como leucemia, cáncer de mama, tumores gliales del cerebro,
osteosarcoma, mielofibrosis, melanoma, otros cánceres de la piel, y
de enfermedades de, o desequilibrios en, el sistema inmunitario,
tales como reacción del hospedador frente al injerto y del injerto
frente al hospedador y rechazo al trasplante, y enfermedades
autoinmunitarias, tales como lupus eritematoso sistémico y
discoide, diabetes mellitus y dermatosis crónica de tipo
auto-inmune, por ejemplo escleroderma y pénfigo
vulgar, y enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide
y asma, así como un número de otros estados incluyendo
hiperparatiroidismo, particularmente hiperparatiroidismo secundario
asociado con fallo renal, deterioro cognitivo o demencia senil
(enfermedad de Alzheimer) y otras enfermedades neurodegenerativas,
hipertensión, acné, alopecia, atrofia de la piel, por ejemplo
atrofia de la piel inducida por esteroides, envejecimiento de la
piel, incluyendo foto-envejecimiento, y para su uso
en la promoción de la osteogénesis y el tratamiento/prevención de
la osteoporosis y osteomalacia.
Los presentes compuestos se pueden usar en
combinación con otras modalidades farmacéuticas o de tratamiento.
En el tratamiento de la psoriasis los presentes compuestos se
pueden usar en combinación con otros fármacos antipsoriáticos, por
ejemplo esteroides, o con otros tratamientos, por ejemplo
tratamiento con luz o luz UV o el tratamiento combinado con PUVA. En
el tratamiento del cáncer los presentes compuestos se pueden usar
en combinación con otros fármacos anti-cancerosos o
tratamientos anti-cancerosos, tales como tratamiento
con radiación. En la prevención del rechazo al injerto y de la
reacción del injerto frente al hospedador, o en el tratamiento de
enfermedades autoinmunes, los presentes compuestos se pueden usar de
manera ventajosa en combinación con otros tratamientos o fármacos
inmunosupresores/inmunoreguladores, por ejemplo con ciclosporina
A.
La cantidad necesaria de un compuesto de fórmula
I (de aquí en lo sucesivo denominado como componente activo) para el
efecto terapéutico, por supuesto, variará tanto con el compuesto
particular, como con la vía de administración y el mamífero en
tratamiento. Los compuestos de la invención se pueden administrar
por vía parenteral, intra-articular, enteral o
tópica. Se absorben bien cuando se administran enteralmente y esta
es la vía de administración preferida en el tratamiento de
trastornos sistémicos. En el tratamiento de trastornos
dermatológicos como psoriasis o enfermedades oculares, se prefiere
las formas tópicas o enterales.
Mientras que es posible administrar el componente
activo solo como compuesto químico en bruto, es preferible
presentarlo como formulación farmacéutica. De manera conveniente,
el componente activo comprende de 0,1 ppm a 0,1% en peso de la
formación.
Las formulaciones, tanto para uso veterinario
como para uso médico en humanos, de la presente invención
comprenden así un componente activo en asociación con un vehículo
farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otro(s)
componente(s) terapéutico(s). El vehículo(s)
debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los
otros componentes de las formulaciones y no deletéreo para su
receptor.
Las formulaciones incluyen, por ejemplo, aquellas
en forma adecuada para la administración por vía oral, oftálmica,
rectal, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e
intravenosa), transdérmica, intra-articular y
tópica, nasal o bucal.
El término "unidad de dosificación"
significa una dosis unitaria, es decir única, que es capaz de
administrase a un paciente, y que se puede manejar y empaquetar
fácilmente, permaneciendo como una dosis unidad física y
químicamente estable que comprende cualquiera del material activo
como tal o una mezcla de él con diluyentes o vehículos
farmacéuticos líquidos o sólidos.
Las formulaciones se pueden presentar de manera
conveniente en forma de unidades de dosificación y se pueden
preparar por cualquiera de los procedimientos muy conocidos en la
técnica de farmacia. Todos los procedimientos incluyen la etapa de
asociación del componente activo con el vehículo que se compone de
uno o más componentes accesorios. En general, las formulaciones se
preparan asociando uniforme e íntimamente el componente activo con
un vehículo líquido o un vehículo sólido finamente separado o
ambos, y a continuación, si es necesario, la configuración del
producto en la formulación deseada.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para la administración por vía oral pueden estar en forma
de unidades discretas tales como cápsulas, bolsitas, comprimidos o
losanges, cada una conteniendo una cantidad predeterminada del
componente activo; en forma de polvo o gránulos; en forma de
disolución o suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso;
o en forma de emulsión de aceite en agua o emulsión de agua en
aceite. El componente activo también se puede administrar en forma
de bolo, electuario o pasta.
Las formulaciones para la administración por vía
rectal pueden estar en forma de supositorio que incorpora el
componente activo y un vehículo, o en forma de enema.
Las formulaciones adecuadas para la
administración por vía parenteral comprenden de manera conveniente
una preparación acuosa u oleosa estéril del componente activo que
preferentemente es isotónica con la sangre del receptor. Las
formulaciones transdérmicas pueden estar en forma de parche.
Las formulaciones adecuadas para la
administración por vía intra-articular u oftálmica
pueden estar en forma de una preparación acuosa estéril del
componente activo que puede estar en forma microcristalina, por
ejemplo, en forma de una suspensión microcristalina acuosa. Las
formulaciones liposomales o los sistemas poliméricos biodegradables
también se pueden usar para presentar el componente activo tanto
para la administración por vía intra-articular como
oftálmica.
Las formulaciones adecuadas para la
administración tópica u oftálmica incluyen preparaciones líquidas o
semi-líquidas tales como linimentos, lociones,
geles, aplicaciones, emulsiones de agua en aceite o aceite en agua
tales como cremas, ungüentos o pastas; o disoluciones o
suspensiones tales como gotas.
Las formulaciones adecuadas para la
administración en la cavidad nasal o bucal incluyen polvos,
formulaciones en pulverizadores y autopropulsadas; tales como
aerosoles y atomizadores.
Además de los componentes anteriormente
mencionados, las formulaciones de esta invención pueden incluir uno
o más componentes adicionales, tales como diluyentes, ligantes,
conservantes, etc.
Las composiciones además pueden contener otros
componentes terapéuticamente activos normalmente aplicados en el
tratamiento de los estados patológicos anteriormente mencionados,
tales como otros inmunosupresores en el tratamiento de enfermedades
inmunológicas, o esteroides en el tratamiento de enfermedades
dermatológicas.
Los presentes compuestos se pueden administrar a
un paciente que necesite del tratamiento con una cantidad eficaz,
solos o en combinación con uno o más de los otros compuestos
terapéuticamente activos normalmente aplicados en el tratamiento de
las enfermedades patológicas indicadas anteriormente. El
tratamiento con los presentes compuestos y/o con compuestos
terapéuticamente activos adicionales puede ser simultáneo o a
intervalos.
En el tratamiento sistémico se administran dosis
diarias de 0,001-2 \mug/kg de peso corporal,
preferentemente de 0,002-0,3 \mug/kg de peso
corporal, por ejemplo 0,003-0,2 \mug/kg de un
compuesto de fórmula I, correspondiendo normalmente la dosis diaria
para un adulto humano entre 0,2 y 15 \mug. En el tratamiento
tópico de trastornos dermatológicos, se administran ungüentos,
cremas o lociones que contienen entre 0,1-500
\mug/g, y preferentemente entre 0,1-100 \mug/g,
de un compuesto de fórmula I. Para uso tópico en oftalmología, se
administran ungüentos, gotas o geles que contienen entre
0,1-500 \mug/g, y preferentemente entre
0,1-100 \mug/g, de un compuesto de fórmula I. Las
composiciones orales se formulan preferentemente como comprimidos,
cápsulas, o gotas, que contienen entre 0,05-50
\mug, preferentemente entre 0,1-25 \mug, de un
compuesto de fórmula I, por unidad de dosificación.
La invención se ilustra en profundidad con los
siguientes Procedimientos generales, Preparaciones y Ejemplos:
El THF se secó sobre tamices moleculares 4A. Las
reacciones transcurrieron de manera rutinaria bajo atmósfera de
argón a menos que se indique otra cosa. En el procedimiento de
experimentación habitual, la mezcla de reacción se echó en agua y
se extrajo tres veces con un disolvente orgánico adecuado. La fase
orgánica se lavó con agua y se saturó con una disolución de cloruro
sódico, se secó sobre sulfato sódico anhidro, y se concentró sobre
vacío para dar el producto, que se purificó por cromatografía en
gel de sílice (40-63 \mum), por cristalización, o
por destilación.
Para los espectros de resonancia magnética
nuclear de ^{1}H (300 MHz) y de ^{13}C (75,6 MHz) se indican
los valores de los desplazamientos químicos (\delta) (en ppm),
para disoluciones de cloroformo deuterado, excepto cuando se
indique, relativo al tetrametilsilano interno (\delta = 0,00) o al
cloroformo (\delta = 7,25) o al cloroformo deuterado (\delta =
76,81 para la RMN ^{13}C). El valor para un multiplete, definido
(doblete (d), triplete (t), cuartete (q)) o no (m), se da
aproximadamente en el punto medio a menos que se indique un
intervalo (s = singlete, a = ancho).
Procedimiento general
1
A una disolución/suspensión de lactato de etilo
sililado apropiado, compuesto 501 ó 502 (23,2 g, 0,1 mol) y
clorhidrato de N,O-dimetil hidroxilamina (12,2 g, 0,125 mol)
en THF seco (800 ml) se añadió una disolución 3,0 molar de bromuro
de etil magnesio en éter (167 ml, 0,5 mol), durante una hora,
mientras se agitaba y se enfriaba a -5ºC. Se prosiguió con la
agitación durante 18 horas a 25ºC, tras las cuales la mezcla de
reacción se hidrolizó echándola en una disolución de cloruro de
amonio (160 g) en agua (1,2 L). Después de tratar con éter, el
producto en bruto se purificó por cromatografía (eluyente: 0% a 1%
de éter en éter de petróleo) para dar el compuesto deseado.
\newpage
Variación
Procedimiento general
1a
A una disolución/suspensión de
2-fluoropropionato de metilo o etilo, R o S
apropiado (0,1 mol) y clorhidrato de N,O-dimetil
hidroxilamina (10,7 g, 0,11 mol) en THF seco (300 ml) se añadió una
disolución 3,0 molar de bromuro de etil magnesio en éter (107 ml,
0,32 mol), durante una hora, mientras se agitaba y se enfriaba de 0
a -5ºC. Se prosiguió con la agitación durante 4 horas a 0ºC y 16
horas a 25ºC, después de las cuales la mezcla de reacción se
hidrolizó por la adición de cloruro de amonio acuoso al 25% (300
ml) con agitación vigorosa. La temperatura se incrementó hasta 35ºC
aproximadamente y se mantuvo ahí por medio de un baño de agua
caliente; el pH monitorizó con un pehachímetro (pH aproximadamente
8). Después de 15 minutos el pH se ajustó a 3 con ácido clorhídrico
acuoso 4 N y se prosiguió con la agitación durante 15 minutos. La
mezcla resultante de dos fases se separó y la fase acuosa se extrajo
dos veces con éter (50 ml). La mezcla de fases orgánicas se extrajo
dos veces con una disolución de cloruro sódico saturada (25 ml) y
se secó sobre sulfato sódico anhidro. La disolución del material en
bruto se concentró por destilación del éter y parte del THF a
presión atmosférica a través de un destilador eficaz (anillos de
gasa de 1/16'' Dixon empaquetados en una columna de 7 cm). El
residuo (200 g aproximadamente) se fraccionó a través de una
columna Vigreux de 15 cm conectada a un condensador enfriado en
hielo seco y un receptor. Disminuyendo gradualmente la presión a 25
kPa, se recogieron las fracciones compuestas de THF y de una parte
creciente del compuesto del título (dejando un residuo de productos
intermedios y productos secundarios de mayores puntos de
ebullición). Si se desea, las primeras fracciones se pueden
concentrar por redestilación. Los compuestos del título puros
tienen un p.e. de 45ºC/2,7 kPa aproximadamente; las fracciones
mezcladas con THF, sin embargo, eran usables en la siguiente etapa
sintética, cuando se secaron y el porcentaje del compuesto del
título se determinó por RMN.
Procedimiento general
2
Una mezcla de incrustaciones de aluminio (0,45
g), cloruro de mercurio (II) (12 mg) y THF seco se agitó durante 20
minutos. Se añadió una disolución de bromuro de propargilo (1,88
ml, 2,97 g, 25 mmol) en THF seco (5 ml), con agitación, durante 20
minutos, a 25º-30ºC. Se prosiguió con la agitación durante 20
minutos a 40ºC. Se añadió una disolución de la cetona apropiada, el
compuesto 503 ó 504 (5,0 g, 23 mmol), en THF seco (10 ml), durante
10 minutos a 25ºC; la mezcla de reacción se agitó durante 1,5 horas
adicionales a 25ºC y a continuación se trató con éter. El producto
en bruto se purificó por cromatografía, con éter en éter de
petróleo al 1% como eluyente, cuyo procedimiento se repitió dos
veces, con la combinación adecuada de las fracciones, para dar cada
uno de los dos compuestos isoméricos del título en estado puro.
Variación
Procedimiento general
2a
Una disolución 1,5 M de bromuro de alenilmagnesio
en éter (13 ml, 20 mmol aproximadamente) (L. Brandsma,
"Preparative Acetilenic Chemistry", 2ª Ed., Elsevier,
Amsterdam 1988, pp. 35-36) se enfrió a -40ºC, y se
añadió con agitación una disolución seca de la cetona 509 ó 510 (16
mmol) en THF (20 ml), durante 30 minutos, seguido por agitación
durante 10 minutos, mientras se enfriaba a -30ºC - -40ºC. La mezcla
de reacción se echó en cloruro de amonio acuoso al 25% (50 ml),
mientras se agitaba y se enfriaba en hielo. La fase acuosa se
extrajo con éter (20 ml) y la mezcla de fases orgánicas se secó con
sulfato de magnesio y se concentró sobre vacío para dar el compuesto
del título en forma de aceite. Este producto estaba compuesto de dos
epímeros en una relación de 3:1 aproximadamente y se usó en la
siguiente etapa sintética sin purificación adicional.
Procedimiento general
3
A una suspensión agitada de acetiluro de litio,
complejo de etilendiamina (5,3 g, 58 mmol) en THF seco (250 ml) se
añadió una disolución de la cetona apropiada, compuesto 503 ó 504
(12,5 g, 58 mmol), en THF seco (50 ml), durante 20 minutos, a 35ºC.
Se prosiguió con la agitación durante 4 horas a 25ºC, tras las
cuales la mezcla de reacción se hidrolizó echándola en una
disolución de cloruro sódico (70 g) en agua (200 ml). Después de
tratarla con éter, el producto en bruto se purificó por
cromatografía (eluyente: 0% a 2% de éter en éter de petróleo) para
dar los dos compuestos isoméricos del título en forma de una mezcla
sólo parcialmente separable, pero por lo demás pura. Esta mezcla se
usó como tal en la siguiente etapa, la eliminación del grupo de
protección sililo, después de la cual los dos
25,26-dioles isoméricos se pudieron separar
mediante cromatografía.
\newpage
Procedimiento general
3a
A una disolución agitada de
trimetilsililacetileno (0,25 ml, 0,177 g, 1,8 mmol) en THF seco (6
ml) se añadió una disolución de butil litio en hexano 1,6 M (0,83
ml, 1,3 mmol), durante 10 minutos, a -60ºC. Se prosiguió con la
agitación durante 10 minutos a -60ºC y a 25ºC durante 30 minutos.
La disolución resultante de trimetilsililacetiluro de litio se
enfrió de nuevo a -60ºC y se añadió una disolución de la cetona
apropiada, compuesto 503 ó 504 (0,3 g, 1,4 mmol) en THF seco (1
ml), durante 2 minutos. Se prosiguió con la agitación durante 3
horas a -60ºC, después de las cuales la mezcla de reacción se
hidrolizó echándola en una disolución de cloruro de amonio (2 g) en
agua (20 ml). Después de tratar con éter, el producto en bruto se
purificó por cromatografía (eluyente: 0% a 1% de éter en éter de
petróleo) para dar los dos compuestos isoméricos del título en
forma de una mezcla inseparable. Ésta se usó como tal en la
siguiente etapa, la eliminación de ambos grupos protectores sililo,
después de la cual los dos 25,26-dioles isoméricos
se pudieron separar mediante cromatografía.
Procedimiento general
4
A una disolución del compuesto(s)
mono-silil protegido apropiado (0,4 mmol), o
compuesto(s) di-silil protegido (0,2 mmol), o
compuesto(s) tetra-silil protegido (1,0
mmol) en THF (10 ml) se añadió trihidrato de TBAF (0,32 g, 1,0
mmol), (es decir 2,5 mol de TBAF por cada equivalente molar del
grupo protector sililo), y la mezcla se calentó a reflujo durante
una hora con agitación. Después de la adición de hidrogenocarbonato
sódico 1 M (10 ml), la mezcla se trató con éter o acetato de etilo.
El residuo se purificó por cromatografía para dar el
compuesto(s) deseado.
Procedimiento general
5
Una disolución de un 25,26-diol
no protegido, compuesto II (0,35 mmol),
2-metoxipropeno (50 mg, 0,7 mmol) y ácido
p-toluensulfónico (1 mg) en DMF seca (2 ml), que
contenía tamices moleculares de 3 \ring{A} (barras de 1/16'', 0,1
g aproximadamente) se calentó a 70ºC, con agitación, durante 30
minutos. Después del tratamiento con éter, el producto en bruto se
purificó por cromatografía con éter en éter de petróleo al 5% como
eluyente para dar el acetónido puro, compuesto II.
Procedimiento general
5a
Una disolución de un 25,26-diol
no protegido, compuesto II (2,0 mmol),
2,2-dimetoxipropano (2 ml, 1,7 g, 16 mmol) y ácido
p-toluensulfónico (38 mg) en acetona seca (10 ml)
se agitó a 25ºC durante 2 horas. Se añadió trietilamina (1 ml) y la
mezcla de reacción se concentró hasta 2 ml aproximadamente, usando
una columna Vigreux corta (3 cm aproximadamente), hasta un p.e. de
30ºC/40 kPa aproximadamente. Se añadió agua (2 ml) e
hidrogenocarbonato sódico 1 M (1 ml), y la mezcla se extrajo con
éter (3 x 8 ml). La mezcla de extractos de éter se secó con sulfato
de magnesio, y se concentró hasta 0,5 ml aproximadamente (como
anteriormente). El producto en bruto se purificó por cromatografía
con éter en éter de petróleo al 5% como eluyente. Después de la
concentración (como anteriormente) de la mezcla de fracciones
apropiadas se obtuvo el acetónido puro, compuesto II.
Procedimiento general
6
Se añadió trimetilclorosilano (1,08 g, 10 mmol)
durante 10 minutos, a 0ºC, a una disolución agitada de un
25-hidroxi-26-tert-butildimetilsililoxi-
(o 26-fluoro-) compuesto II (5,0 mmol),
trietilamina (1,51 g, 15 mmol) y DMAP (5 mg) en diclorometano seco
(10 ml). Se prosiguió con la agitación durante 48 horas a 25ºC.
Después de tratar (con éter) el producto en bruto se purificó por
cromatografía con éter de petróleo como eluyente para dar el
25-trimetilsililoxi-26-tert-butildimetilsililoxi- (o 26-fluoro-) compuesto II puro.
25-trimetilsililoxi-26-tert-butildimetilsililoxi- (o 26-fluoro-) compuesto II puro.
Procedimiento general
7
A una disolución del bloque de construcción de
cadena lateral apropiado, compuesto II (3,0 mmol), en THF seco (5
ml), enfriada a -78ºC y agitada en atmósfera de argón, se añadió
gota a gota durante 2 minutos una disolución de
n-butil litio (1,6 M en hexano; 1,5 ml). Se prosiguió con la agitación a -78ºC durante 15 minutos y a 20ºC durante otros 15 minutos. La mezcla se enfrió de nuevo a -78ºC, y se añadió gota a gota una disolución del aldehído, compuesto 1 (1,5 mmol), en THF seco (5 ml) durante 4 minutos; después de eso se prosiguió con la agitación a -78ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató (éter) para dar un producto en bruto que contenía los compuestos isoméricos 22-hidroxi A (menos polar) y B (más polar). Éstos se separaron por cromatografía (mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo como eluyente) para dar los compuestos III puros.
n-butil litio (1,6 M en hexano; 1,5 ml). Se prosiguió con la agitación a -78ºC durante 15 minutos y a 20ºC durante otros 15 minutos. La mezcla se enfrió de nuevo a -78ºC, y se añadió gota a gota una disolución del aldehído, compuesto 1 (1,5 mmol), en THF seco (5 ml) durante 4 minutos; después de eso se prosiguió con la agitación a -78ºC durante 30 minutos. La mezcla de reacción se trató (éter) para dar un producto en bruto que contenía los compuestos isoméricos 22-hidroxi A (menos polar) y B (más polar). Éstos se separaron por cromatografía (mezcla de acetato de etilo y éter de petróleo como eluyente) para dar los compuestos III puros.
Variación: Procedimiento general
7a
Se siguió el procedimiento del P.G. 7, excepto
que se usó 1,87 ml de n-butil litio (1,6 M) y 3 ml
de compuesto 1.
Procedimiento general
8
Una disolución del compuesto III apropiado (0,28
mmol), antraceno (0,1 g) y trietilamina (0,20 ml, 1,4 mmol) en
diclorometano (16 ml) en un matraz de fondo redondo Pyrex® de 25 ml
se irradió a 10ºC aproximadamente con luz UV procedente de una
lámpara ultravioleta de alta presión, tipo TQ760Z2 (Hanau), a 700
W, durante 30 minutos (15 minutos a escala 0,08 mmol) mientras se
agitaba. La mezcla de reacción se evaporó sobre vacío, y el residuo
se trató con éter de petróleo (2 x 2 ml) y se filtró. El filtrado
se concentró y se purificó por cromatografía para dar el compuesto
deseado IV.
Variación: Procedimiento general
8a
Una disolución del compuesto III apropiado (0,13
mmol), 9-acetilantraceno (23 mg) y trietilamina
(0,10 ml, 0,7 mmol) en tolueno (5 ml) en un matraz de fondo redondo
Pyrex® de 10 ml se irradió a 10ºC aproximadamente con luz UV
procedente de una lámpara ultravioleta de alta presión, tipo TQ150Z2
(Hanau) (150 W) durante 60 minutos. La mezcla de reacción se enfrió
a -20ºC y se filtró. El filtrado se evaporó sobre vacío, y el
residuo se purificó por cromatografía para dar el compuesto deseado
IV, junto con algo de 9-acetilantraceno que se
eliminó después de la etapa final (desprotección).
Procedimiento general
9
A una disolución del compuesto
22-hidroxi apropiado (R = H) (0,5 mmol) en THF seco
(5 ml) se añadió, mientras se agitaba a 20ºC en atmósfera de argón,
una suspensión de hidruro potásico en aceite mineral al 20% (0,2
ml) seguido de un agente alquilante, RZ (1,5 mmol) y, finalmente,
durante 5 minutos, una disolución de
18-corona-6 (0,13 g) en THF seco (2
ml). Se prosiguió con la agitación a 25ºC durante dos horas, tras
las cuales se trató la mezcla de reacción (éter). El producto en
bruto se purificó por cromatografía (mezcla de éter y éter de
petróleo como eluyente) para dar el compuesto alcoxi III o IV
deseado.
Procedimiento general
10
A una disolución agitada del compuesto IV
apropiado (0,25 mmol) en acetato de etilo (3 ml) se añadió
acetonitrilo (6 ml) seguido de una disolución de ácido fluorhídrico
al 5% en acetonitrilo-H_{2}O 7:1 (4 ml). Después
de agitar durante dos horas a 25ºC se añadió acetato de etilo (40
ml) e hidrogenocarbonato sódico (20 ml), y se trató la mezcla de
reacción (acetato de etilo). El residuo se purificó por
cromatografía para dar el compuesto I deseado.
Procedimiento general
11
Una disolución de cloruro de metanosulfonilo
(18,6 ml, 27,5 g, 0,24 mol) en tert-butil metil éter (100
ml) se añadió durante una hora a una disolución agitada de lactato
de etilo o metilo, R o S, apropiado (0,20 mol), trietilamina (28,3
g, 0,28 mol) y DMAP (0,24 g, 0,002 mol) en tert-butil metil
éter (200 ml), mientras se enfriaba en baño de hielo. Se prosiguió
con la agitación durante 30 minutos en el baño de hielo seguido de
2 horas a 25ºC. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo en baño de
hielo, y se añadió agua lentamente (250 ml), manteniendo la
temperatura por debajo de 10ºC. Después de agitar durante 20
minutos más, se separó las fases, y la fase acuosa se extrajo dos
veces con éter (100 ml). La mezcla de fases orgánicas se extrajo
con: ácido sulfúrico 1 N (100 ml), agua (100 ml), hidrogenocarbonato
sódico 1 M (100 ml), agua (2 x 100 ml) y cloruro sódico acuoso
saturado (100 ml). Después de secar con sulfato sódico la
disolución se concentró (a 35ºC y 20 kPa), y el residuo se
fraccionó sobre vacío a través de una columna de tipo Podbielniak de
45 cm para dar el compuesto del título deseado.
Procedimiento general
12
Se añadió una disolución del éster mesilato
láctico apropiado (0,125 mol), durante una hora aproximadamente, a
una disolución/suspensión de (congelada-seca)
fluoruro potásico (29 g, 0,5 mol) en formamida (70 ml) que se agitó
y se calentó en baño de aceite a 60ºC, sobre vacío de 2,7 kPa
aproximadamente. El matraz estaba equipado con un brazo lateral de
tipo Claisen que estaba conectado a un congelador de hielo seco y
un receptor enfriado con hielo seco, en el que se condensaba el
éster del ácido 2-fluoropropiónico que se destilaba
continuamente de la reacción. Se prosiguió con la agitación a 60ºC y
20 mm de Hg hasta que no se condensó más destilado, esto llevó
4-5 horas. El destilado (que contenía algo de agua)
se diluyó con éter (40 ml), se secó con sulfato de magnesio y se
purificó por destilación en un sistema similar al usado para la
preparación anterior, manteniendo la temperatura del baño
medianamente constante a 50-60ºC y disminuyendo
gradualmente la presión, hasta que se recogió el compuesto del
título puro en el receptor.
Preparación
1
Compuesto
502
Una disolución de D-lactato de
(+)-etilo (isómero R, no natural) (5,2 g, 44 mmol),
imidazol (13,6 g) y cloruro de tert-butil dimetil sililo (15
g) en THF seco (50 ml) se agitó a 25ºC durante 1 hora. Se añadió
acetato de etilo (200 ml) y la disolución orgánica se extrajo con
agua (2 x 100 ml), CaCl_{2} 3 M, agua (100 ml) y NaCl al 35% (100
ml), se secó con sulfato sódico y se concentró sobre vacío. El
producto en bruto se purificó por cromatografía con éter en éter de
petróleo al 1% como eluyente para dar el compuesto 502 en forma de
aceite.
[\alpha]_{D}^{20} +30,5º (c 2,14,
CHCl_{3})
RMN ^{13}C \delta 173,9, 68,3, 60,5, 25,5,
21,1, 18,1, 14,0, -5,1, -5,5.
Preparación
2
Compuesto
503
Método: Procedimiento general 1
Material de partida:
(S)-(-)-O-tert-butildimetilsilil lactato de
etilo (compuesto 501)
Eluyente de cromatografía: 0% a 5% de éter en
éter de petróleo.
[\alpha]_{D}^{20} -10,8º (c 2,17,
CHCl_{3})
RMN ^{13}C \delta 214,7, 74,6, 29,9, 25,5,
20,8, 17,8, 7,1, -4,9, -5,3.
Preparación
3
Compuesto
504
Método: Procedimiento general 1
Material de partida: Compuesto 502
Eluyente de cromatografía: 0% a 5% de éter en
éter de petróleo.
RMN ^{13}C \delta 214,7, 74,6, 29,9, 25,5,
20,8, 17,8, 7,1, -4,9, -5,3.
Preparación
4
Compuesto 201 (+ compuesto
205)
Método: Procedimiento general 2
Material de partida: Compuesto 503
Eluyente de cromatografía: 1% de éter en éter de
petróleo.
RMN ^{13}C \delta 81,1, 75,6, 71,3, 70,0,
26,5, 25,8, 17,8, 17,1, 7,4, -4,3, -5,2.
Preparación
5
Compuesto
202
Método: Procedimiento general 4
Material de partida: Compuesto 201
Eluyente de cromatografía: 25% a 50% de éter en
éter de petróleo.
RMN ^{13}C \delta 80,7, 75,5, 71,2, 71.1,
27,1, 26,0, 17,1, 7,6.
Preparación
6
Compuesto
203
Método: Procedimiento general 5
Material de partida: Compuesto 202
Eluyente de cromatografía: 5% de éter en éter de
petróleo.
RMN ^{13}C \delta 106,8, 82,4, 80,2, 78,2,
70,8, 28,3, 26,7, 25,6, 25,0, 14,6, 7,2.
Preparación
7
Compuesto
204
Método: Procedimiento general 6
Material de partida: Compuesto 201
Eluyente de cromatografía: éter de petróleo.
[\alpha]_{D}^{20} -4,4º (c 1,8,
CHCl_{3})
RMN ^{13}C \delta 82,2, 80,1, 71,4, 70,3,
28,8, 25,8, 24,9, 17,9, 17,3, 7,5, 2,4, -4,4, -4,9.
Preparación
8
Compuesto 205 (+ compuesto
201)
Método: Procedimiento general 2
Material de partida: Compuesto 503
Eluyente de cromatografía: 1% de éter en éter de
petróleo
RMN ^{13}C \delta 80,8, 75,1, 72,3, 70,2,
27,8, 25,6, 24,4, 17,8, 17,6, 7,4, -4,3, -5,2.
Preparación
9
Compuesto
206
Método: Procedimiento general 4
Material de partida: Compuesto 205
Eluyente de cromatografía: 25% a 50% de éter en
éter de petróleo
RMN ^{13}C \delta 80,8, 75,2, 71,6, 71.1,
29,1, 24,7, 17,0, 7,4.
Preparación
10
Compuesto
207
Método: Procedimiento general 5
Material de partida: Compuesto 206
Eluyente de cromatografía: 5% de éter en éter de
petróleo
RMN ^{13}C \delta 106,9, 83,1, 81,0, 76,8,
70,1, 28,4, 28,2, 26,5, 24,5, 14,5, 8,1.
\newpage
Preparación
11
Compuesto
208
Método: Procedimiento general 6
Material de partida: Compuesto 205
Eluyente de cromatografía: éter de petróleo
[\alpha]_{D}^{20} +6,9º (c 1,6,
CHCl_{3})
RMN ^{13}C \delta 82,0, 79,8, 72,7, 70,5,
27,9, 27,0, 25,8, 25,7, 17,6, 8,3, 2,5, -4,4, -5,0.
Preparación
12
Compuesto 209 (+ compuesto
211)
Método: Procedimiento general 2
Material de partida: Compuesto 504
Eluyente de cromatografía: 1-2%
de éter en éter de petróleo
RMN ^{13}C \delta 81,1, 75,6, 71,3, 70,0,
26,5, 25,8, 25,6, 17,8, 17,1, 7,4, -4,3, -5,2.
Preparación
13
Compuesto
210
Método: Procedimiento general 6
Material de partida: Compuesto 209
Eluyente de cromatografía: éter de petróleo.
[\alpha]_{D}^{20} +4,1º (c 2,1,
CHCl_{3})
RMN ^{13}C \delta 82,2, 80,1, 71,4, 70,3,
28,8, 25,8, 25,0, 17,9, 17,3, 7,5, 2,4, -4,4, -4,9.
Preparación
14
Compuesto 211 (+ compuesto
209)
Método: Procedimiento general 2
Material de partida: Compuesto 504
Eluyente de cromatografía: 1% a 2% de éter en
éter de petróleo.
RMN ^{13}C \delta 80,8, 75,1, 72,3, 70,2,
27,8, 25,6, 24,4, 17,8, 17,6, 7,4, -4,3, -5,2.
Preparación
15
Compuesto
212
Método: Procedimiento general 6
Material de partida: Compuesto 211
Eluyente de cromatografía: éter de petróleo
[\alpha]_{D}^{20} -7,0º (c 1,2,
CHCl_{3})
RMN ^{13}C \delta 82,0, 79,8, 72,8, 70,5,
27,9, 27,0, 25,7, 17,8, 17,6, 8,3, 2,5, -4,4, -5,0.
\newpage
Preparación
16
Compuesto 213 + compuesto
217
Método: Procedimiento general 3
Material de partida: compuesto 503
Eluyente de cromatografía: 0% a 2% de éter en
éter de petróleo.
Compuesto
213
RMN ^{1}H \delta 3,70 (q, 1H), 2,51 (s, 1H),
1,80 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,25 (d, 3H), 0,98 (t, 3H), 0,88 (s,
9H), 0,20 (s, 6H).
Compuesto
217
RMN ^{13}C \delta 83,9, 74,7, 73,3, 73,1,
31,0, 25,6, 25,5, 18,6, 8,1, -4,3, -5,1.
Preparación
17
Compuesto 214 + compuesto
218
Método: Procedimiento general 3a
Material de partida: compuesto 503
Eluyente de cromatografía: 0% a 1% de éter en
éter de petróleo.
Compuesto
214
RMN ^{13}C \delta 105,9, 89,2, 74,6, 73,5,
30,9, 25,7, 18,7, 17,2, 8,3, -0,3, -4,5, -4,9.
Compuesto
218
RMN ^{13}C \delta 105,9, 89,6, 75,1, 73,4,
30,9, 25,7, 25,6, 18,7, 8,3, -0,3, -4,2, -5,0.
Preparación
18
Compuesto 215 + compuesto
219
Método: Procedimiento general 4
Material de partida: Compuesto 213 + compuesto
217, o compuesto 214 + compuesto 218
Eluyente de cromatografía: a) 40% de éter en éter
de petróleo, b) 33% de éter en éter de petróleo.
Compuesto
215
RMN 1H \delta 3,84 (q, 1H), 2,49 (s, 1H), 1,74
(m, 1H), 1,61 (m, 1H), 1,27 (d, 3H), 1,09 (t, 3H).
Compuesto
219
Cristalizado a partir de
éter/n-heptano, p.f. 52º-53ºC.
RMN ^{1}H \delta 3,65 (q, 1H), 2,46 (s, 1H),
1,65 (m, 2H), 1,31 (d, 3H), 1,08 (t, 3H).
Preparación
19
Compuesto
216
Método: Procedimiento general 5a
Material de partida: Compuesto 219
Eluyente de cromatografía: 5% de éter en éter de
petróleo.
RMN ^{13}C \delta 108,6, 83,9, 79,3, 79,2,
72,8, 29,3, 28,3, 26,0, 13,6, 8,2.
Preparación
20
Compuesto
220
Método: Procedimiento general 5a
Material de partida: Compuesto 215
Eluyente de cromatografía: 5% de éter en éter de
petróleo.
RMN ^{13}C \delta 108,6, 82,8, 81,3, 78,4,
75,1, 31,3, 27,6, 27,1, 15,8, 8,8.
Preparación
21
Compuesto 301 + Compuesto
302
Método: Procedimiento general 7
Material de partida: Compuesto 204
Eluyente de cromatografía: 0% a 10% de éter en
éter de petróleo.
Compuesto
301
RMN ^{13}C \delta 153,4, 142,8, 135,3, 121,5,
116,4, 106,5, 83,2, 82,9, 80,3, 71,6, 70,1, 67,0, 64,6, 56,0, 51,4,
45,5, 43,8, 41,0, 39,6, 36,4, 29,0, 28,7, 26,4, 25,8, 25,7, 25,6,
25,2, 23,2, 21,9, 18,1, 17,9, 17,9, 13,0, 12,4, 7,6, 2,5, -4,3,
-5,0, -5,1.
Compuesto
302
RMN ^{13}C \delta 152,5, 141,9, 134,3, 120,5,
115,4, 105,5, 82,3, 82,0, 79,3, 70,7, 69,1, 66,0, 64,7, 55,1, 51,1,
44,6, 42,8, 41,5, 39,2, 35,5, 28,0, 27,7, 26,0, 24,9, 24,7, 24,6,
24,4, 22,3, 21,0, 17,1, 17,0, 16,9, 16,4, 12,4, 10,8, 6,6, 1,5,
-5,3, -5,8, -5,9.
Preparación
22
Compuesto
401
Método: Procedimiento general 8
Material de partida: Compuesto 301
Eluyente de cromatografía: 0% a 2% de éter en
éter de petróleo.
RMN ^{13}C \delta 148,2, 140,4, 135,0, 122,9,
117,9, 111,0, 83,1, 82,9, 80,3, 71,8, 71,6, 67,3, 64,6, 55,9, 51,4,
45,8, 45,3, 44,6, 41,0, 39,7, 29,0, 28,6, 26,5, 25,8, 25,7, 25,6,
25,2, 23,2, 21,8, 18,0, 17,9, 17,3, 13,0, 12,3, 7,6, 2,5, -4,3,
-4,9, -5,0, -5,3.
Preparación
23
Compuesto
402
Método: Procedimiento general 9
Material de partida: Compuesto 401
Agente alquilante: Yoduro de metilo
Eluyente de cromatografía: 0% a 1% de éter en
éter de petróleo.
RMN ^{13}C \delta 148,2, 140,6, 134,9, 122,9,
117,8, 111,0, 83,9, 80,8, 80,4, 73,6, 71,8, 71,7, 67,4, 56,0, 55,8,
51,4, 45,8, 45,3, 44,6, 40,4, 39,4, 29,1, 28,7, 26,5, 25,9, 25,7,
25,6, 25,3, 23,3, 21,8, 19,2, 18,0, 18,0, 17,4, 13,8, 12,4, 7,6,
2,5, -4,4, -4,9, -5,0, -5,3.
\newpage
Preparación
24
Compuesto
403
Método: Procedimiento general 9
Material de partida: Compuesto 401
Agente alquilante: Bromuro de etilo
Eluyente de cromatografía: 0% a 1% de éter en
éter de petróleo.
RMN ^{13}C \delta 148,2, 140,7, 134,8, 123,0,
117,7, 111,0, 83,3, 81,4, 80,4, 72,0, 71,8, 71,7, 67,4, 63,8, 55,9,
51,4, 45,8, 45,4, 44,6, 40,3, 39,3, 29,1, 28,7, 26,4, 25,9, 25,7,
25,6, 25,3, 23,3, 21,8, 18,1, 18,0, 17,4, 15,0, 13,9, 12,4, 7,6,
2,5, -4,4, -4,9, -5,0, -5,3.
Preparación
25
Compuesto
404
Método: Procedimiento general 9
Material de partida: Compuesto 401
Agente alquilante: Bromuro de propilo
Eluyente de cromatografía: 0% a 1% de éter en
éter de petróleo.
RMN ^{13}C \delta 148,2, 140,8, 134,8, 123,0,
117,7, 111,0, 83,3, 81,5, 80,5, 72,1, 71,8, 71,7, 70,1, 67,4, 55,9,
51,4, 45,8, 45,4, 44,6, 40,4, 39,5, 29,1, 28,7, 26,3, 25,9, 25,7,
25,6, 25,3, 23,3, 22,9, 21,8, 18,0, 18,0, 17,3, 13,9, 12,4, 10,7,
7,6, 2,5, -4,4, -4,9, -5,0, -5,3.
Preparación
26
Compuesto
405
Método: Procedimiento general 9
Material de partida: Compuesto 401
Agente alquilante: Bromuro de bencilo
Eluyente de cromatografía: 0% a 1% de éter en
éter de petróleo.
RMN ^{13}C \delta 148,2, 140,7, 138,5, 134,9,
128,2, 128,0, 127,6, 127,4, 127,1, 122,9, 117,7, 111,0, 84,1, 81,0,
80,4, 71,8, 71,7, 70,1, 67,4, 55,8, 51,4, 45,6, 45,4, 44,6, 40,4,
39,4, 29,2, 28,7, 26,3, 25,9, 25,7, 25,6, 25,3, 23,2, 21,8, 18,0,
18,0, 17,4, 14,0, 12,4, 7,7, 2,5, -4,4, -4,8, -4,9, -5,0, -5,3.
Preparación
27
Compuesto
303
Método: Procedimiento general 7
Material de partida: Compuesto 208
Eluyente de cromatografía: 0% a 5% de éter en
éter de petróleo.
RMN ^{13}C \delta 153,4, 142,8, 135,3, 121,5,
116,4, 106,5, 83,1, 82,9, 80,0, 77,0, 72,9, 70,1, 67,0, 64,6, 56,0,
51,4, 45,5, 43,8, 41,0, 39,6, 36,4, 28,7, 28,0, 27,2, 26,4, 25,8,
25,7, 25,7, 25,6, 23,2, 21,9, 18,1, 17,9, 17,7, 13,0, 12,4, 8,4,
2,5, -4,4, -5,0, -5,1, -5,1.
Preparación
28
Compuesto
406
Método: Procedimiento general 8
Material de partida: Compuesto 303
Eluyente de cromatografía: 0% a 5% de éter en
éter de petróleo.
RMN ^{13}C \delta 148,2, 140,5, 135,0, 122,9,
117,9, 111,0, 83,1, 82,9, 80,0, 72,9, 71,8, 67,3, 64,6, 55,9, 51,4,
45,8, 45,3, 44,6, 41,0, 39,7, 28,6, 28,0, 27,2, 26,5, 25,8, 25,7,
25,7, 25,6, 23,2, 21,8, 18,0, 17,9, 17,9, 17,7, 13,0, 12,3, 8,4,
2,5, -4,4, -4,9, -4,9, -5,0, -5,3.
Preparación
29
Compuesto
407
Método: Procedimiento general 9
Material de partida: Compuesto 406
Agente alquilante: Bromuro de etilo
Eluyente de cromatografía: 0% a 2% de éter en
éter de petróleo.
RMN ^{13}C \delta 148,2, 140,8, 134,8, 123,0,
117,7, 111,0, 83,1, 81,4, 80,1, 72,9, 71,9, 71,8, 67,4, 63,8, 55,9,
51,4, 45,8, 45,4, 44,6, 40,4, 39,4, 28,7, 28,0, 27,2, 26,5, 25,8,
25,7, 25,6, 23,3, 21,8, 18,0, 18,0, 17,9, 17,7, 15,0, 13,9, 12,4,
8,3, 2,4, -4,4, -4,9, -4,9, -5,0, -5,3.
Preparación
30
Compuesto
304
Método: Procedimiento general 7
Material de partida: Compuesto 210
Eluyente de cromatografía: 5% de éter en éter de
petróleo.
RMN ^{13}C \delta 153,4, 142,8, 135,3, 121,5,
116,4, 106,5, 83,2, 82,9, 80,3, 71,6, 70,1, 67,0, 64,6, 56,0, 51,4,
45,5, 43,8, 41,0, 39,6, 36,4, 28,9, 28,7, 26,4, 25,8, 25,7, 25,6,
25,2, 23,2, 21,9, 18,1, 18,0, 17,9, 17,3, 13,0, 12,4, 7,6, 2,5,
-4,3, -4,9, -5,0, -5,1, -5,1.
Preparación
31
Compuesto
408
Método: Procedimiento general 8
Material de partida: Compuesto 304
Eluyente de cromatografía: 5% de éter en éter de
petróleo.
RMN ^{13}C \delta 148,2, 140,4, 135,0, 122,9,
117,9, 111,0, 83,1, 83,0, 71,8, 71,6, 67,3, 64,6, 55,9, 51,4, 45,8,
45,3, 44,6, 41,0, 39,7, 28,9, 28,6, 26,5, 25,8, 25,7, 25,7, 25,6,
25,2, 23,2, 21,8, 18,0, 17,9, 17,3, 13,0, 12,3, 7,6, 2,5, -4,3,
-4,9, -5,0, -5,3.
Preparación
32
Compuesto
409
Método: Procedimiento general 9
Material de partida: Compuesto 408
Agente alquilante: Bromuro de etilo
Eluyente de cromatografía: 1% de éter en éter de
petróleo.
RMN ^{13}C \delta 148,2, 140,7, 134,8, 123,0,
117,7, 111,0, 83,4, 81,4, 80,4, 72,0, 71,8, 71,7, 67,8, 67,4, 63,8,
55,9, 51,3, 45,8, 45,4, 44,6, 40,3, 39,3, 29,0, 28,7, 26,3, 25,8,
25,7, 25,6, 25,4, 25,3, 23,3, 21,8, 18,0, 18,0, 17,4, 15,0, 14,0,
12,4, 7,6, 2,5, -4,4, -4,9, -5,0, -5,3.
Preparación
33
Compuesto
305
Método: Procedimiento general 7
Material de partida: Compuesto 212
Eluyente de cromatografía: 3% de éter en éter de
petróleo.
RMN ^{13}C \delta 263,2, 153,4, 142,8, 135,3,
121,5, 116,4, 106,5, 82,9, 80,0, 72,9, 70,1, 67,0, 64,7, 56,0,
51,4, 45,5, 43,8, 41,0, 39,6, 36,4, 28,7, 28,0, 27,2, 26,4, 25,7,
25,7, 25,6, 23,2, 21,9, 18,1, 17,9, 17,6, 13,0, 12,4, 8,4, 2,5,
-4,4, -5,0, -5,1.
Preparación
34
Compuesto
410
Método: Procedimiento general 8
Material de partida: Compuesto 305
Eluyente de cromatografía: 3% de éter en éter de
petróleo.
RMN ^{13}C \delta 148,2, 140,5, 135,0, 122,9,
117,9, 111,0, 83,1, 82,9, 80,0, 72,9, 71,8, 67,3, 64,7, 55,9, 51,4,
45,8, 45,3, 44,6, 41,0, 39,7, 28,7, 28,0, 27,2, 26,5, 25,7, 25,7,
25,6, 23,2, 21,8, 18,1, 18,0, 17,9, 17,6, 13,0, 12,3, 8,4, 2,5,
-4,4, -4,9, -4,9, -5,0, -5,3.
Preparación
35
Compuesto
411
Método: Procedimiento general 9
Material de partida: Compuesto 410
Eluyente de cromatografía: 1% de éter en éter de
petróleo.
RMN ^{13}C \delta 148,2, 140,8, 134,8, 123,0,
117,7, 111,0, 83,0, 81,4, 80,1, 72,9, 72,0, 71,8, 67,4, 63,8, 55,9,
51,4, 45,8, 45,4, 44,7, 40,3, 39,3, 28,7, 28,0, 27,2, 26,4, 25,8,
25,7, 25,6, 23,3, 21,8, 18,0, 18,0, 17,9, 17,6, 15,0, 14,0, 12,4,
8,4, 2,5, -4,4, -4,9, -4,9, -5,0, -5,3.
Preparación
36
Compuesto
306
Método: Procedimiento general 7a
Material de partida: Compuesto 216
Eluyente de cromatografía: 0% a 20% de éter en
éter de petróleo.
RMN ^{13}C \delta 153,4, 142,7, 135,4, 121,5,
116,4, 108,1, 106,5, 85,6, 84,8, 79,3, 78,9, 70,1, 67,0, 64,4,
55,9, 51,2, 45,5, 43,8, 40,6, 39,5, 36,4, 28,7, 28,2, 28,0, 26,2,
25,9, 25,7, 25,6, 23,2, 21,9, 18,1, 17,9, 13,5, 13,1, 12,4, 8,2,
-5,0, -5,1, -5,1.
Preparación
37
Compuesto
412
Método: Procedimiento general 8
Material de partida: Compuesto 306
Eluyente de cromatografía: 10% de éter en éter de
petróleo.
RMN ^{13}C \delta 148,1, 140,3, 135,0, 122,9,
117,9, 112,0, 118,1, 85,6, 84,7, 79,3, 78,9, 71,9, 67,3, 64,4,
55,8, 51,2, 45,8, 45,3, 44,6, 40,6, 39,5, 28,6, 28,2, 28,0, 26,2,
25,9, 25,7, 25,6, 23,1, 21,8, 18,0, 17,9, 13,5, 13,1, 12,4, 8,2,
-4,9, -5,0, -5,3.
Preparación
38
Compuesto
413
Método: Procedimiento general 9
Material de partida: Compuesto 412
Agente alquilante: Bromuro de etilo
Eluyente de cromatografía: 0% a 2% de éter en
éter de petróleo.
RMN ^{1}H \delta 6,22 (d, 1H), 6,00 (d, 1H),
5,17 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,30 (q, 1H), 4,20 (d,
1H), 4,16 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,82 (dd, 1H), 2,43
(dd, 1H), 2,20 (dd, 1H), 1,99 (t, 1H), 2,0-0,8 (m,
15H), 1,44 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,26 (d, 3H), 1,18 (t, 3H), 1,07
(t, 3H), 1,00 (d, 3H), 0,87 (s, 18H), 0,51 (s, 3H), 0,05 (s,
12H).
Preparación
39
Compuesto
307
Método: Procedimiento general 7a
Material de partida: Compuesto 220
Eluyente de cromatografía: 0% a 20% de éter en
éter de petróleo.
RMN ^{13}C \delta 153,4, 142,7, 135,3, 121,5,
116,4, 108,2, 106,5, 87,9, 83,8, 81,2, 78,4, 70,1, 67,0, 64,4,
55,9, 51,3, 45,4, 43,8, 40,7, 39,5, 36,4, 31,3, 28,7, 27,6, 26,8,
26,3, 25,7, 25,6, 23,2, 21,9, 18,1, 17,9, 15,8, 13,1, 12,4, 8,7,
-5,0, -5,1, -5,1.
Preparación
40
Compuesto
414
Método: Procedimiento general 8
Material de partida: Compuesto 307
Sin cromatografía: El producto en bruto se usó en
la siguiente etapa.
RMN ^{1}H \delta 6,22 (d, 1H), 6,01 (d, 1H),
5,17 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,67 (s, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,17 (m,
1H), 3,85 (q, 1H), 2,82 (dd, 1H), 2,43 (dd, 1H), 2,21 (dd, 1H),
1,89 (t, 1H), 1,85-1,00 (m, 13H), 1,68 (q, 2H), 1,51
(s, 3H), 1,35 (d, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,06 (t, 3H), 1,04 (d, 3H),
0,87 (s, 18H), 0,53 (s, 3H), 0,05 (s, 12H).
Preparación
41
Compuesto
415
Método: Procedimiento general 9
Material de partida: Compuesto 414
Agente alquilante: Bromuro de etilo
Eluyente de cromatografía: 0% a 2% de éter en
éter de petróleo.
RMN ^{13}C \delta 148,1, 140,7, 134,9, 122,9,
117,8, 111,0, 108,1, 86,5, 84,2, 81,3, 78,5, 71,9, 71,8, 67,3,
63,9, 55,9, 51,4, 45,9, 45,4, 44,6, 40,2, 39,3, 31,4, 28,7, 27,5,
26,9, 26,3, 25,7, 25,6, 23,3, 21,8, 18,0, 18,0, 15,8, 15,0, 14,0,
12,4, 8,8, -4,9, -5,0, -5,3.
Preparación
42
Compuesto
505
Método: Procedimiento general 11
Material de partida: (R)-(+) lactato de
metilo
Purificación: Destilación; p.e. 94ºC/130 Pa;
[\alpha]_{D}^{20} +54,4º (c 2,29, CHCl_{3})
RMN ^{13}C \delta 170,0, 74,1, 52,8, 39,1,
18,4.
Preparación
43
Compuesto
506
Método: Procedimiento general 11
Material de partida: (S)-(-) lactato de etilo
Purificación: Destilación; p.e. 98ºC/150 Pa;
[\alpha]_{D}^{20} -53,1º (c 2,03, CHCl_{3}), (litt.:
Breitschub, R., y colaboradores, Synthesis, 1992, 1170;
[\alpha]_{D}^{20} -54,6º (c 4,36, CHCl_{3}))
Preparación
44
Compuesto
507
Método: Procedimiento general 12
Material de partida: Compuesto 505
Purificación: Destilación; p.e. 39ºC/5,3 kPa;
[\alpha]_{D}^{20} +3,8º (c 2,32, CHCl_{3})
RMN ^{1}H \delta 5,02 (dq, 1H), 3,80 (s, 3H),
1,58 (dd, 3H).
Preparación
45
Compuesto
508
Método: Procedimiento general 12
Material de partida: Compuesto 506
Purificación: Destilación; p.e. 34ºC/2,7 kPa;
[\alpha]_{D}^{20} +3,8º (c 2,32, CHCl_{3})
RMN ^{13}C \delta 170,5, 85,7, 61,5, 18,3,
14,1.
Preparación
46
Compuesto
509
Método: Procedimiento general 1a
Material de partida: Compuesto 507
Purificación: Destilación; p.e. 45ºC aprox./2,7
kPa;
[\alpha]_{D}^{20} +51,6º (aprox.) (c
2,1, CHCl_{3}:THF 4:1)
RMN ^{1}H \delta 4,88 (dq, 1H), 2,64 (m, 2H),
1,47 (dd, 3H), 1,08 (t, 3H).
Preparación
47
Compuesto
510
Método: Procedimiento general 1a
Material de partida: Compuesto 508
Purificación: Destilación; p.e. 45ºC aprox./2,7
kPa;
[\alpha]_{D}^{20} +43,3º (aprox.) (c
2,0, CHCl_{3}:THF 7:3)
RMN ^{13}C \delta 210,8, 92,6, 30,7, 17,7,
6,8.
Preparación
48
Compuesto
221
Método: Procedimiento general 2a
Purificación: Ninguna
Material de partida: Compuesto 509
RMN ^{13}C \delta
- Principal 93,4, 79,6, 74,3, 71,3, 27,8, 25,0, 14,8, 7,4.
- Secundario 93,0, 80,0, 74,6, 71,0, 27,0, 25,4, 14,7, 7,2.
Preparación
49
Compuesto
222
Método: Procedimiento general 6
Material de partida: Compuesto 221
Eluyente de cromatografía: Éter de petróleo.
Preparación
50
Compuesto
223
Método: Procedimiento general 2a
Material de partida: Compuesto 210
Purificación: Ninguna
RMN ^{13}C \delta
- Principal 93,4, 79,7, 74,3, 71,4, 27,8, 25,0, 14,8, 7,4.
- Secundario 93,0, 80,0, 74,8, 71,0, 27,0, 25,4, 14,7, 7,2.
Preparación
51
Compuesto
224
Método: Procedimiento general 6
Material de partida: Compuesto 223
Eluyente de cromatografía: Éter de petróleo.
RMN ^{13}C \delta
- Principal 93,2, 80,4, 78,3, 70,5, 28,1, 25,9, 14,9, 7,7, 2,1.
- Secundario 92,5, 80,6, 78,2, 70,3, 27,9, 25,1, 14,6, 7,2, 2,1.
Preparación
52
Compuesto
308
Método: Procedimiento general 7
Material de partida: Compuesto 1 y compuesto
222
Eluyente de cromatografía: 0% a 20% de éter en
éter de petróleo.
Preparación
53
Compuesto
416
Método: Procedimiento general 8a
Material de partida: Compuesto 308
Eluyente de cromatografía: 50% de diclorometano
en éter de petróleo.
Preparación
54
Compuesto
417
Método: Procedimiento general 9
Material de partida: Compuesto 416
Agente alquilante: Bromuro de etilo
Eluyente de cromatografía: 0% a 10% de éter en
éter de petróleo.
Preparación
55
Compuesto
309
Método: Procedimiento general 7
Material de partida: Compuesto 1 y compuesto
224
Eluyente de cromatografía: 0% a 20% de éter en
éter de petróleo.
RMN ^{13}C \delta 153,4, 142,7, 135,4, 121,5,
116,4, 106,5, 93,3, 83,1, 81,5, 78,5, 70,1, 67,0, 64,6, 55,9, 51,4,
45,5, 43,8, 41,2, 40,9, 39,6, 36,4, 28,9, 28,7, 28,3, 27,5, 26,3,
25,7, 25,6, 23,2, 22,4, 21,9, 20,2, 19,2, 18,1, 17,9, 15,1, 14,8,
14,1, 13,0, 12,4, 12,2, 7,8, 2,2, -5,0, -5,1, -5,1.
Preparación
56
Compuesto
418
Método: Procedimiento general 8a
Material de partida: Compuesto 309
Eluyente de cromatografía: 50% de diclorometano
en éter de petróleo
RMN ^{1}H \delta 6,22 (d, 1H), 6,02 (d, 1H),
5,17 (d, 1H), 4,85 (d, 1H), 4,62 (dq, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,37 (m,
1H), 4,18 (m, 1H), 2,83 (d, 1H), 2,50-0,80 (m,
24H), 1,31 (dd, 3H), 1,01 (d, 3H), 0,85 (s, 18H), 0,83 (d, 3H), 0,12
(s, 9H), 0,06 (d, 12H).
Preparación
57
Compuesto
419
Método: Procedimiento general 9
Material de partida: Compuesto 418
Agente alquilante: Bromuro de etilo
Eluyente de cromatografía: 0% a 10% de éter en
éter de petróleo
RMN ^{13}C \delta 148,1, 140,6, 134,9, 122,9,
117,8, 111,0, 93,4, 82,6, 80,5, 74,3, 71,9, 67,3, 64,0, 55,8, 51,3,
45,9, 45,4, 44,6, 40,1, 39,3, 28,7, 27,8, 26,2, 25,7, 25,6, 25,0,
23,3, 21,8, 18,0, 17,9, 14,7, 14,0, 12,4, 7,2, 2,2, -4,9, -5,0,
-5,3.
Compuesto
101
Método: Procedimiento general 4
Material de partida: Compuesto 401
Eluyente de cromatografía: 50% a 0% de éter de
petróleo en acetato de etilo.
RMN ^{13}C (CD_{3}OD) \delta 149,8, 142,5,
135,8, 124,9, 119,0, 112,1, 84,3, 82,4, 77,1, 71,6, 71,5, 67,4,
65,5, 57,3, 52,7, 46,9, 42,6, 43,7, 42,4, 40,9, 30,1, 28,5, 27,0,
26,2, 24,5, 23,2, 17,3, 14,0, 13,1, 7,9.
Compuesto
102
Método: Procedimiento general 4
Material de partida: Compuesto 402
Eluyente de cromatografía: 50% a 0% de éter de
petróleo en acetato de etilo.
RMN ^{13}C \delta 147,7, 142,9, 133,1, 124,9,
117,2, 111,8, 82,4, 82,0, 75,6, 73,8, 71,3, 70,9, 66,8, 56,4, 56,0,
51,5, 45,7, 45,3, 42,9, 40,3, 39,4, 29,1, 27,2, 26,5, 26,4, 23,5,
22,1, 17,1, 14,1, 12,6, 7,7.
Compuesto
103
Método: Procedimiento general 4
Material de partida: Compuesto 403
Eluyente de cromatografía: 50% a 0% de éter de
petróleo en acetato de etilo.
RMN ^{13}C \delta 147,7, 142,9, 133,2, 124,8,
117,2, 111,8, 82,6, 81,9, 75,6, 72,3, 71,3, 70,8, 66,8, 64,2, 56,0,
51,5, 45,8, 45,3, 42,8, 40,2, 39,3, 29,1, 27,2, 26,4, 23,5, 22,2,
17,1, 15,2, 14,2, 12,7, 7,7.
Compuesto
104
Método: Procedimiento general 4
Material de partida: Compuesto 404
Eluyente de cromatografía: 50% a 0% de éter de
petróleo en acetato de etilo.
RMN ^{13}C \delta 147,7, 143,0, 133,0, 125,0,
117,1, 111,8, 82,9, 81,7, 75,6, 72,4, 71,3, 70,9, 70,5, 66,9, 56,0,
51,5, 45,8, 45,3, 42,9, 40,3, 39,5, 29,1, 27,2, 26,5, 26,3, 23,5,
23,1, 22,2, 17,2, 14,2, 12,7, 10,9, 7,7.
Compuesto
105
Método: Procedimiento general 4
Material de partida: Compuesto 405
Eluyente de cromatografía: 50% a 0% de éter de
petróleo en acetato de etilo.
RMN ^{13}C \delta 147,7, 142,9, 138,5, 133,1,
128,2, 127,7, 127,4, 124,9, 117,1, 111,8, 82,6, 82,2, 75,6, 71,9,
71,3, 70,8, 70,4, 66,8, 56,0, 51,5, 45,8, 45,3, 42,9, 40,3, 39,4,
29,0, 27,2, 26,4, 26,3, 23,5, 22,1, 20,8, 17,1, 12,7, 7,7.
Compuesto
106
Método: Procedimiento general 4
Material de partida: Compuesto 407
Eluyente de cromatografía: 50% a 0% de éter de
petróleo en acetato de etilo.
RMN ^{13}C \delta 147,7, 142,8, 133,2, 124,8,
117,2, 111,8, 82,9, 81,9, 75,4, 72,3, 71,2, 70,8, 66,8, 64,2, 56,0,
51,5, 45,8, 45,2, 42,9, 40,2, 39,3, 29,2, 29,1, 26,2, 25,1, 23,5,
22,2, 17,1, 15,2, 14,2, 12,7, 7,5.
Compuesto
107
Método: Procedimiento general 4
Material de partida: Compuesto 409
Eluyente de cromatografía: 50% a 0% de éter de
petróleo en acetato de etilo.
RMN ^{13}C \delta 147,7, 142,9, 133,2, 124,9,
117,2, 111,8, 82,6, 81,9, 75,6, 72,3, 71,3, 70,8, 66,8, 64,2, 56,0,
51,5, 45,8, 45,2, 42,8, 40,2, 39,3, 29,1, 27,2, 26,4, 26,3, 23,5,
22,1, 17,1, 15,2, 14,2, 12,7, 7,7.
Compuesto
108
Método: Procedimiento general 4
Material de partida: Compuesto 411
Eluyente de cromatografía: 50% a 0% de éter de
petróleo en acetato de etilo.
RMN ^{13}C \delta 147,7, 142,8, 133,2, 124,8,
117,2, 111,8, 83,0, 81,9, 75,4, 72,3, 71,2, 70,8, 66,8, 64,2, 56,0,
51,5, 45,8, 45,2, 42,9, 40,2, 39,3, 29,3, 29,1, 26,3, 25,1, 23,5,
22,1, 17,1, 15,2, 14,2, 12,7, 7,5.
Compuesto
109
Método: Procedimiento general 10
Material de partida: Compuesto 412
Eluyente de cromatografía: Acetato de etilo.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 6,32 (d, 1H),
6,08 (d, 1H), 5,28 (d, 1H), 4,90 (d, 1H), 4,57 (d, 1H), 4,35 (t,
1H), 4,12 (m, 1H), 3,63 (q, 1H), 2,86 (dd, 1H), 2,55 (dd, 1H), 2,25
(dd, 1H), 2,0-1,0 (m, 16H), 1,27 (d, 3H), 1,23 (d,
3H), 1,05 (t, 3H), 0,56 (s, 3H).
Compuesto
111
Método: Procedimiento general 10
Material de partida: Compuesto 413
Eluyente de cromatografía: 50% a 0% de éter de
petróleo en acetato de etilo.
RMN ^{1}H (CD_{3}OD) \delta 6,37 (d, 1H),
6,01 (d, 1H), 5,32 (t, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,42 (t, 1H), 4,41 (m,
2H), 3,81 (q, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,31 (m, 1H), 2,83 (dd, 1H), 2,59
(dd, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,1-1,0 (m, 14H), 1,25 (d,
3H), 1,21 (t, 3H), 1,08 (t, 3H), 1,02 (d, 3H), 0,55 (s, 5H).
Compuesto
114
Método: Procedimiento general 10
Material de partida: Compuesto 414
Eluyente de cromatografía: Acetato de etilo.
RMN ^{13}C (CD_{3}OD) \delta 149,9, 142,4,
135,8, 130,2, 124,9, 119,1, 112,1, 73,5, 71,5, 67,4, 65,3, 61,6,
57,3, 52,7, 46,9, 46,2, 43,8, 42,2, 40,9, 32,1, 30,1, 27,1, 24,6,
23,2, 18,3, 14,5, 14,0, 13,0, 9,0.
Compuesto
116
Método: Procedimiento general 10
Material de partida: Compuesto 415
Eluyente de cromatografía: 50% a 0% de éter de
petróleo en acetato de etilo.
RMN ^{13}C \delta 147,6, 142,9, 133,0, 125,0,
117,1, 111,9, 85,8, 85,3, 75,5, 73,2, 72,0, 70,9, 66,9, 64,3, 56,0,
51,5, 45,7, 45,3, 42,9, 40,2, 39,4, 31,0, 29,1, 26,4, 23,5, 22,1,
18,5, 15,2, 14,2, 12,7, 8,3.
El compuesto 103 se disolvió en aceite de araquis
hasta una concentración final de 1 \mug de compuesto 103/ml de
aceite. Se mezcló calentando juntas 10 partes en peso de gelatina,
5 partes en peso de glicerina, 0,08 partes en peso de sorbato
potásico, y 14 partes en peso de agua destilada y se formó cápsulas
de gelatina blanda. A continuación cada una de éstas se rellenó con
100 \mul de compuesto 103 en disolución oleosa, de manera que
cada cápsula contenía 0,1 \mul de compuesto 103.
En 1 g de aceite de almendra se disolvió 0,05 mg
del compuesto 102. A esta disolución se añadió 40 g de aceite
mineral y 20 g de cera de abeja auto-emulsionante.
La mezcla se calentó hasta licuarla. Después de la adición de 40 ml
de agua caliente, la mezcla se combinó bien. La crema resultante
contiene 0,5 \mug aproximadamente de compuesto 102 por gramo de
crema.
La disolución se sometió a filtración estéril y
se autoclavó a las condiciones de
tiempo-temperatura apropiadas.
Compuesto
157
Método: Procedimiento general 10
Material de partida: Compuesto 416
Eluyente de cromatografía: 50% a 0% de éter de
petróleo en acetato de etilo.
Compuesto
158
Método: Procedimiento general 10
Material de partida: Compuesto 417
Eluyente de cromatografía: 50% de éter de
petróleo en acetato de etilo.
Compuesto
159
Método: Procedimiento general 10
Material de partida: Compuesto 418
Eluyente de cromatografía: 50% a 0% de éter de
petróleo en acetato de etilo.
RMN ^{13}C \delta 147,7, 142,7, 133,2, 124,9,
117,3, 111,8, 93,4, 84,2, 80,5, 74,5, 70,9, 66,9, 64,8, 56,0, 51,5,
45,7, 45,3, 42,9, 41,0, 39,6, 29,0, 28,0, 26,4, 25,3, 23,4, 22,1,
14,9, 13,3, 12,6, 7,5.
Compuesto
160
Método: Procedimiento general 10
Material de partida: Compuesto 419
Eluyente de cromatografía: 50% de éter de
petróleo en acetato de etilo.
RMN ^{1}H \delta 6,37 (d, 1H), 6,02 (d, 1H),
5,33 (s, 1H), 5,00 (s, 1H), 4,68 (dq, 1H), 4,43 (m, 1H), 4,23 (m,
1H), 4,13 (s, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,84 (dd, 1H), 2,58
(m, 2H), 2,40 (dd, 1H), 2,31 (dd, 1H), 2,05-1,20 (m,
19H), 1,38 (dd, 3H), 1,20 (t, 3H), 1,01 (d, 3H), 0,96 (t, 3H), 0,54
(s, 3H).
Claims (10)
1. Un compuesto de la fórmula I
en la que R representa hidrógeno, o R representa
alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo o aralquilo
(C_{7}-C_{9}), opcionalmente sustituido con uno
o más grupos seleccionados entre alquilo
(C_{1}-C_{3}), F, y fenilo; n es un número
entero que tiene un valor de 0, 1, ó 2; y X representa hidroxi o
halógeno; incluyendo uno cualquiera de los posibles diasteroisómeros
de fórmula I en forma pura y cualquier mezcla de diasteroisómeros
de fórmula
I.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 en el que R se selecciona del grupo compuesto por metilo, etilo,
propilo, isopropilo, bencilo, orto-metilbencilo,
meta-metilbencilo, y
para-metilbencilo.
3. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes en el que n es 0 ó 1.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes en el que X representa un
sustituyente seleccionado del grupo compuesto por OH, F, y Cl.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones precedentes que tiene la configuración
22(S),25(S),26(S) o
22(S),25(S),26(R).
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 seleccionado grupo compuesto por:
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(5-etil-1(S),5(S),6(S)-trihidroxi-2-heptin-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno
(Compuesto 101),
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(5(S),6(S)-dihidroxi-5-etil-1(S)-metoxi-2-heptin-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10
(19)-trieno (Compuesto 102),
(19)-trieno (Compuesto 102),
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(5(S),6(S)-dihidroxi-1(S)-etoxi-5-etil-2-heptin-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10
(19)-trieno (Compuesto 103),
(19)-trieno (Compuesto 103),
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(5(S),6(S)-dihidroxi-5-etil-1(S)-(1-propiloxi)-2-heptin-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7
(E),10(19)-trieno (Compuesto 104),
(E),10(19)-trieno (Compuesto 104),
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(1(S)-bencililoxi-5(S),6(S)-dihidroxi-5-etil-2-heptin-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),
10(19)-trieno (Compuesto 105),
10(19)-trieno (Compuesto 105),
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(5(R),6(S)-dihidroxi-1(S)-etoxi-5-etil-2-heptin-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10
(19)-trieno (Compuesto 106),
(19)-trieno (Compuesto 106),
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(5(R),6(R)-dihidroxi-1(S)-etoxi-5-etil-2-heptin-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10
(19)-trieno (Compuesto 107),
(19)-trieno (Compuesto 107),
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(5(S),6(R)-dihidroxi-1(S)-etoxi-5-etil-2-heptin-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10
(19)-trieno (Compuesto 108),
(19)-trieno (Compuesto 108),
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(4-etil-1(S),4(S),5(S)-trihidroxi-2-hexin-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno
(Compuesto 109),
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(4(S),5(S)-dihidroxi-1(S)-etoxi-4-etil-2-hexin-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno
(Compuesto 111),
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(4-etil-1(S),4(R),5(S)-trihidroxi-2-hexin-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno
(Compuesto 114),
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(4(R),5(S)-dihidroxi-1(S)-etoxi-4-etil-2-hexin-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno
(Compuesto 116),
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(1(S)-etoxi-5-etil-6(S)-fluoro-5(S)-hidroxi-2-heptin-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),
10(19)-trieno (Compuesto 149), y
10(19)-trieno (Compuesto 149), y
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(1(S)-etoxi-5-etil-6(R)-fluoro-5(S)-hidroxi-2-heptin-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),
10(19)-trieno (Compuesto 150),
10(19)-trieno (Compuesto 150),
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(1(S),5(R/S)-dihidroxi-5-etil-6(S)-fluoro-2-heptin-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno
(Compuesto 157),
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(1(S)-etoxi-5-etil-6(S)-fluoro-2-heptin-5(R/S)-hidroxi-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7
(E),10(19)-trieno (Compuesto 158),
(E),10(19)-trieno (Compuesto 158),
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(1(S),5(R/S)-dihidroxi-5-etil-6(R)-fluoro-2-heptin-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7(E),10(19)-trieno
(Compuesto 159)
1(S),3(R)-Dihidroxi-20(R)-(1(S)-etoxi-5-etil-6(R)-fluoro-2-heptin-5(R/S)-hidroxi-1-il)-9,10-secopregna-5(Z),7
(E),10(19)-trieno (Compuesto 160).
(E),10(19)-trieno (Compuesto 160).
7. Un procedimiento para la producción de un
compuesto de fórmula I de la reivindicación 1 caracterizado
por
a) la reacción de
1(S),3(R)-bis-(tert-
butildimetilsililoxi)-20(R)-formil-9,10-secopregna-5(E),7(E),10(19)-trieno,
con un reactivo organometálico derivado del bloque de construcción
de cadena lateral
HC\equivC-(CH_{2})_{n}-C(C_{2}H_{5})(O-GP^{1})(CHX^{1}-CH_{3}),
en la que n y R tienen los significados especificados
anteriormente; X^{1} representa O-GP^{2},
flúor, cloro, bromo, o yodo; GP^{1} y GP^{2} representan ambos
el mismo grupo o diferente seleccionado entre trimetilsililo y
tert-butil-dimetilsililo; o GP^{1} y
GP^{2} forman juntos un grupo protector cetal isopropilideno
bifuncional; para formar un compuesto de fórmula III
y
b) la separación opcionalmente de los
diasteroisómeros del compuesto formado en la etapa a),
c) el sometimiento del compuesto formado en la
etapa a) o etapa b) a una fotoisomerización sensibilizada en
triplete al isómero 5(Z)
d) la alquilación opcionalmente del compuesto
formado en la etapa c) en el grupo 22-hidroxi con
un bromuro o yoduro de alquilo (C_{1}-C_{6}) o
aralquilo (C_{7}-C_{9}) en presencia de una base
y un catalizador de transferencia de fase, y
e) la desprotección del compuesto formado en la
etapa c) o en la etapa d) para formar un compuesto de fórmula
I.
8. Una composición farmacéutica que contiene una
cantidad eficaz de uno o más de los compuestos de las
reivindicaciones 1-6, junto con vehículos y/o
agentes auxiliares no tóxicos farmacéuticamente aceptables.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en la
fabricación de un fármaco para el tratamiento y/o profilaxis de
enfermedades caracterizadas por una proliferación celular y/o
diferenciación celular anormales.
10. El uso de la reivindicación 9, en el que la
enfermedad se selecciona del grupo compuesto por psoriasis,
incluyendo postulosis palmoplantaris, acrodermatitis continua y
psoriasis de la uña y otras alteraciones de la queratinización;
dermatosis asociada a VIH; curación de heridas; leucemia; cáncer de
mama; tumores gliales del cerebro; osteosarcoma; mielofibrosis;
melanoma, otros cánceres de la piel; reacciones del hospedador
frente al injerto y del injerto frente al hospedador; rechazo al
trasplante; lupus eritematoso sistémico y discoide; diabetes
mellitus; dermatosis crónica de tipo auto-inmune;
artritis reumatoide y asma; así como hiperparatiroidismo;
particularmente hiperparatiroidismo secundario asociado con fallo
renal; deterioro cognitivo o demencia senil (enfermedad de
Alzheimer) y otras enfermedades neurodegenerativas; hipertensión;
acné; alopecia; atrofia de la piel; envejecimiento de la piel;
incluyendo foto-envejecimiento; y para su uso en la
promoción de la osteogénesis y el tratamiento o prevención de la
osteoporosis y de la osteomalacia.
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