EA020798B1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)БЕНЗИЛ]БЕНЗОЛА - Google Patents

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)БЕНЗИЛ]БЕНЗОЛА Download PDF

Info

Publication number
EA020798B1
EA020798B1 EA201200506A EA201200506A EA020798B1 EA 020798 B1 EA020798 B1 EA 020798B1 EA 201200506 A EA201200506 A EA 201200506A EA 201200506 A EA201200506 A EA 201200506A EA 020798 B1 EA020798 B1 EA 020798B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
crystalline form
temperature
compound
ethanol
solution
Prior art date
Application number
EA201200506A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201200506A1 (ru
Inventor
Дирк Вебер
Свеня Реннер
Тобиас Фидлер
Зимоне Орлих
Original Assignee
Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх filed Critical Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх
Publication of EA201200506A1 publication Critical patent/EA201200506A1/ru
Publication of EA020798B1 publication Critical patent/EA020798B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения кристаллической формы 1-хлор-4-(β-D-глюко-пираноз-1-ил)-2-[4-((S)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензола. Кроме того, изобретение относится к кристаллической форме, получаемой с помощью данного способа, к фармацевтической композиции и к их применению для изготовления лекарственных средств.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения кристаллической формы 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((3)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензола. Помимо этого, настоящее изобретение относится к получаемой подобным способом кристаллической форме и к применению кристаллической формы для изготовления лекарственных средств.
Предпосылки к созданию изобретения
Соединение 1-хлор-4-(Р-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензол (в дальнейшем именуемое соединение А) описано в международной заявке на изобретение АО 2005/092877 и характеризуется химическим строением согласно формуле А
Описанные в цитируемом документе соединения обладают ценным ингибирующим эффектом в отношении натрийзависимого котранспортера глюкозы 8ОЬТ, в особенности 8ОЬТ2.
В международной заявке на изобретение АО 2006/120208 описаны различные способы синтеза ингибиторов 8ОЬТ2 и, среди прочих, соединения А.
Кристаллическая форма соединения А и способ ее получения описаны в международной заявке на изобретение АО 2006/117359. В качестве предпочтительных растворителей для процесса кристаллизации описаны, например, метанол, этанол, изопропанол, этилацетат, диэтиловый эфир, ацетон, вода и их смеси.
При синтезе соединения А, например, согласно международной заявке на изобретение АО 2006/120208 обнаруживается, что в конечном веществе могут быть найдены некоторые примеси. Более того, выясняется, что процесс кристаллизации, как он описан в международной заявке на изобретение АО 2006/117359, снижает содержание примесей и повышает чистоту соединения, но не вполне удовлетворительным образом.
Специалисту в соответствующей области хорошо известно, что в области фармацевтики желательны высокочистые соединения. Очень высокая чистота может улучшить устойчивость при длительном хранении. С другой стороны, с примесями могут быть связаны нежелательные физико-химические свойства, например гигроскопичность, или побочные фармакологические эффекты.
Цель изобретения
Целью настоящего изобретения является нахождения предоставляющего преимущества способа получения кристаллической формы соединения 1-хлор-4-(Р-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((8)тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензола, в частности надежного способа, с помощью которого кристаллическая форма может быть получена с высокой чистотой и с низким содержанием некоторых примесей и/или который позволяет осуществить изготовление кристаллической формы в коммерческом масштабе с низкими техническими издержками и высоким выходом за один проход в единицу времени.
Другой целью настоящего изобретения является получение кристаллической формы 1 -хлор-4-(Р-О-глюкопираноз-1 -ил)-2-[4-((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензола, в частности, с высокой чистотой.
Еще одной целью настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции, содержащей кристаллическую форму.
Еще одной целью настоящего изобретения является применение кристаллической формы.
Другие цели настоящего изобретения будут очевидны специалисту в соответствующей области непосредственно из вышеизложенного и нижеприведенного описания.
Объект изобретения
В первом варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является способ получения кристаллической формы соединения 1-хлор-4-(Р-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((8)-тетрагидрофуран-3илокси)бензил]бензола, включающий следующие стадии:
(а) растворение соединения в смеси по крайней мере двух растворителей с целью получения раствора, где первый растворитель выбран из группы растворителей, включающей толуол и тетрагидрофуран, а второй растворитель выбран из группы растворителей, включающей метанол, этанол, 1-пропанол и 2-пропанол, или первый растворитель является этанолом а второй растворитель выбран из группы растворителей, включающей этилацетат, н-пропилацетат и метилэтилкетон;
(б) хранение раствора с целью осаждения кристаллической формы соединения из раствора;
(в) выделение кристаллической формы соединения из раствора.
Было обнаружено, что с помощью способа согласно настоящему изобретению кристаллическая форма может быть получена с высокой чистотой и с высоким выходом, в частности, в коммерчески пригодных масштабах. Данный способ демонстрирует низкие технические издержки и высокий выход за один проход в единицу времени. Несмотря на возможные вариации в чистоте исходного вещества, способ приводит к получению кристаллической формы с высокой чистотой. В частности, в существенной степени могут быть устранены примеси формул ΙΜΡ.1 и ΙΜΡ.2:
- 1 020798
В другом варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является кристаллическая форма соединения 1-хлор-4-(в-Б-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((3)-тетрагидрофуран-3илокси)бензил]бензола, получаемая с помощью способа, как он описан здесь выше и далее.
Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является кристаллическая форма кристаллическая форма соединения 1-хлор-4-(в-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((8)тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензола, характеризуемая рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей пики при 18,84, 20,36 и 25,21° 2Θ (±0,1° 2Θ), где упомянутая рентгеновская порошковая дифрактограмма получена с использованием излучения СиКа1 и характеризуемая чистотой свыше 99% по данным высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является фармацевтическая композиция, содержащая кристаллическую форму, как она описана здесь выше и далее.
Еще в одном варианте осуществления настоящего изобретения его объектом является применение кристаллической формы, как она описана здесь выше и далее, для получения фармацевтической композиции, подходящей для лечения или профилактики метаболических расстройств, в частности метаболического расстройства, выбранного из группы, включающей сахарный диабет типа 1 и типа 2, осложнения диабета, метаболический ацидоз или кетоз, реактивную гипогликемию, гиперинсулинемию, нарушения метаболизма глюкозы, резистентность к инсулину, метаболический синдром, дислипидемии различного происхождения, атеросклероз и родственные заболевания, ожирение, высокое кровяное давление, хроническую сердечную недостаточность, отек и гиперурикемию.
Дальнейшие варианты осуществления настоящего изобретения будут очевидны специалисту в соответствующей области из нижеприведенного подробного описания изобретения и примеров.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлена рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической формы соединения А с поправленной базовой линией.
На фиг. 2 представлены результаты термического анализа методом дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) кристаллической формы соединения А.
Подробное описание изобретения
Данная кристаллическая форма соединения А может быть идентифицирована на основании своих характеристических рентгеновских порошковых дифрактограмм, в частности, как это описано в международной заявке на изобретение АО 2006/117359.
Кристаллическая форма характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей пики при 18,84, 20,36 и 25,21° 2Θ (±0,1° 2Θ), где упомянутая рентгеновская порошковая дифрактограмма получена с помощью излучения СиКа1.
В частности, упомянутая рентгеновская порошковая дифрактограмма содержит пики при 14,69, 18,84, 19,16, 19,50, 20,36 и 25,21° 2Θ (±0,1° 2Θ), где упомянутая рентгеновская порошковая дифрактограмма получена с помощью излучения СиКа1.
Упомянутая рентгеновская порошковая дифрактограмма более полно характеризуется пиками при 14,69, 17,95, 18,84, 19,16, 19,50, 20,36, 22,71, 23,44, 24,81 и 25,21° 2Θ (±0,1° 2Θ), где упомянутая рентгеновская порошковая дифрактограмма получена с помощью излучения СиКа1.
Более конкретно, кристаллическая форма соединения А характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, получаемой с помощью излучения СиКа1, которая содержит пики при величинах угла 2Θ (±0,1° 2Θ), как они представлены в табл. 1 международной заявки на изобретение АО 2006/117359, или как они представлены в табл. 1 эксперимента А настоящего изобретения, или как они показаны на фиг. 1 международной заявки на изобретение АО 2006/117359, или как они показаны на фиг. 1 настоящего описания.
Помимо этого кристаллическая форма соединения А характеризуется температурой плавления около 151±5°С (определенной с помощью ДСК; оценена как пороговая температура, скорость нагревания 10 К/мин).
- 2 020798
В объеме настоящего изобретения рентгеновские порошковые дифрактограммы зарегистрированы с помощью дифрактометра δΤΛΌΙ Р компании в геометрии на пропускание, оснащенного позиционночувствительным детектором (ΟΕΌ) и медным анодом в качестве источника рентгеновского излучения (излучение СиК,.]. λ=1,54056 А, 40 кВ, 40 мА).
Для учета ошибки эксперимента вышеприведенным величинам углов 2Θ следует приписать точность ±0,1° 2Θ, в частности ±0,05° 2Θ. Иными словами, при анализе того, является ли данный образец кристаллов соединения А кристаллической формой согласно настоящему изобретению, экспериментально наблюдаемую для образца величину угла 2Θ следует считать идентичной описанному выше характеристическому значению, если она находится в пределах ±0,1° 2Θ, в частности ±0,05° 2Θ от характеристического значения.
Температуру плавления определяют посредством ДСК (дифференциальной сканирующей калориметрии) с помощью установки И§С 821 (Мей1ег То1ебо).
Объектом настоящего изобретения является способ получения кристаллической формы соединения А, включающий следующие стадии:
(а) растворение соединения А в смеси по крайней мере двух растворителей с целью получения раствора, где первый растворитель выбран из группы растворителей, включающей толуол и тетрагидрофуран, а второй растворитель выбран из группы растворителей, включающей метанол, этанол, 1-пропанол и
2-пропанол, или первый растворитель является этанолом, а второй растворитель выбран из группы растворителей, включающей этилацетат, м-пропилацетат и метилэтилкетон;
(б) хранение раствора с целью осаждения кристаллической формы соединения А из раствора;
(в) выделение кристаллической формы соединения А из раствора.
Первый растворитель предпочтительно выбирают из группы растворителей, включающей толуол и тетрагидрофуран.
Второй растворитель предпочтительно выбирают из группы растворителей, включающей метанол, этанол, 1-пропанол и 2-пропанол, еще более предпочтительно из группы растворителей, включающей этанол, 1-пропанол и 2-пропанол.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения первый растворитель является этанолом, а второй растворитель является н-пропилацетатом или этилацетатом.
Примерами смесей по крайней мере двух растворителей являются толуол/метанол, толуол/этанол, толуол/1-пропанол, толуол/2-пропанол, тетрагидрофуран/метанол, тетрагидрофуран/этанол, тетрагидрофуран/1-пропанол, тетрагидрофуран/2-пропанол, этанол/н-пропилацетат, этанол/этилацетат, этанол/метилэтилкетон.
Предпочтительными примерами смесей по крайней мере двух растворителей являются толуол/этанол, толуол/1-пропанол, толуол/2-пропанол, тетрагидрофуран/этанол, тетрагидрофуран/1-пропанол, тетрагидрофуран/2-пропанол, этанол/н-пропилацетат, этанол/этилацетат.
Массовое соотношение первого растворителя и второго растворителя предпочтительно составляет от примерно 1:10 до 10:1, более предпочтительно от примерно 1:5 до 5:1, еще более предпочтительно от примерно 1:2 до 2:1, наиболее предпочтительно примерно 1:1.
В отношении предпочтительных примеров толуол/этанол, толуол/1-пропанол, толуол/2-пропанол, этанол/н-пропилацетат, этанол/этилацетат массовое соотношение первого растворителя и второго растворителя предпочтительно составляет от примерно 1:5 до 5:1, более предпочтительно от примерно 1:2 до 2:1, наиболее предпочтительно примерно 1:1.
В отношении предпочтительных примеров тетрагидрофуран/этанол, тетрагидрофуран/1-пропанол, тетрагидрофуран/2-пропанол массовое соотношение первого растворителя и второго растворителя предпочтительно составляет от примерно 1:10 до 2:1, более предпочтительно от примерно 1:5 до 1:1, еще более предпочтительно от примерно 1:4 до 1:2.
На стадии (а) соединение А может быть задействовано в аморфной или кристаллической форме или в виде раствора, например, получаемого при синтезе соединения А.
Предпочтительно получаемый на стадии (а) раствор является насыщенным или почти насыщенным при данной температуре раствором.
Термины насыщенный или почти насыщенный относятся к исходному веществу соединения А, как оно используется на стадии (а). Например, раствор, насыщенный относительно исходного вещества соединения А, может быть пересыщен относительно его кристаллической формы
Массовое соотношение соединения А по отношению к смеси растворителей предпочтительно составляет от 1:8 до 1:2, более предпочтительно от 1:6 до 1:3, еще более предпочтительно от 1:5 до 1:4.
На стадии (а) раствор может быть нагрет до температуры кипения раствора или до температуры в пределах от примерно 60 до 120°С, например приблизительно 100°С. Получаемый на стадии (а) раствор может быть профильтрован, например, через активированный уголь.
В начале стадии (б) к получаемому на стадии (а) раствору предпочтительно добавляют затравочные кристаллы соединения А, необязательно после стадии фильтрования. Количество затравочных кристаллов по отношению к полному количеству соединения А может составлять примерно до 5 мас.%, более
- 3 020798 предпочтительно от примерно 0,001 до 1 мас.%. Затравочные кристаллы могут быть получены, например, с помощью способа, описанного в международной заявке на изобретение АО 2006/117359. Затравочные кристаллы предпочтительно добавляют при температуре в пределах от примерно 30 до 80°С, наиболее предпочтительно примерно от 60 до 75°С. Альтернативно, кристаллизация может быть вызвана с помощью известных в соответствующей области способов, например посредством царапания или потирания.
На стадии (б) температуру предпочтительно понижают с целью достижения высокого выхода осажденной кристаллической формы соединения А. Температура может понижаться непрерывно или по заранее заданному профилю охлаждения. Примером профиля охлаждения является, например, охлаждение в продолжение примерно 30 мин до температуры 60±5°С, затем в продолжение примерно 90 мин до температуры 50±5°С, затем в продолжение примерно 60 мин до температуры 40±5°С, затем в продолжение примерно 60 мин до температуры 25±5°С. Предпочтительная конечная температура в конце стадии (б) составляет от примерно -10 до 40°С, более предпочтительно от примерно 0 до 35°С, наиболее предпочтительно от примерно 10 до 30°С.
Продолжительность стадии (б) может находиться в пределах от примерно 30 мин до 48 ч, предпочтительно от примерно 3 до 6 ч.
Стадия (б) может быть осуществлена при перемешивании или в его отсутствие. Как известно специалисту в соответствующей области, размер, форма и качество получаемых кристаллов могут варьироваться под влиянием продолжительности и разницы температур на стадии (б).
На стадии (в) получаемые кристаллы выделяют, например, посредством центрифугирования или фильтрования. Получаемые кристаллы предпочтительно промывают растворителем или смесью растворителей, где растворитель предпочтительно выбирают из группы, включающей метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол или трет-бутилметиловый эфир. Наиболее предпочтительным растворителем является этанол. Достигаются преимущества, если остаточный растворитель (растворители) предпочтительно удаляют из кристаллов на стадии сушки, предпочтительно при температуре от примерно 0 до 100°С, например от примерно 50 до 80°С. Температура, давление и продолжительность для данной стадии сушки могут быть выбраны таким образом, чтобы уменьшить содержание одного или более растворителей ниже заданной величины. Например, содержание толуола в кристаллической форме может быть выбрано на уровне, равном или меньшем 890 миллионных долей (м.д.), предпочтительно ниже 500 м.д., еще более предпочтительно ниже 300 м.д. Содержание этанола в кристаллической форме может быть выбрано на уровне, равном или меньшем 5000 м.д., предпочтительно ниже 2000 м.д., еще более предпочтительно ниже 1000 м.д.
Соединение А может быть синтезировано с помощью способов, описанных или процитированных конкретно и/или в общем в международной заявке на изобретение АО 2005/092877. Кроме того, могут быть исследованы биологические свойства соединения А, как это описано в международной заявке на изобретение АО 2005/092877, которая включена в настоящее описание в качестве ссылки во всей своей полноте и составляет ее часть.
Кристаллическую форму согласно настоящему изобретению предпочтительно задействуют в качестве активного лекарственного вещества в химически чистом виде, т.е. в виде, в существенной степени свободном от других кристаллических форм соединения А. Тем не менее, в объем настоящего изобретения также включена кристаллическая форма, как она определена в контексте, в смеси с другой кристаллической формой или формами. В том случае, если активное лекарственное вещество представляет собой смесь кристаллических форм, является предпочтительным, если вещество содержит по крайней мере 50% кристаллической формы, как она определена в контексте.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма соединения А, характеризуемая рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей пики при 18,84, 20,36 и 25,21° 2Θ (±0,1° 2Θ), где упомянутая рентгеновская порошковая дифрактограмма получена с помощью излучения СиКИ1, характеризуется чистотой свыше 99% согласно данным ВЭЖХ. Предпочтительно чистота превышает 99,5%, еще более предпочтительно превышает 99,7%, наиболее предпочтительно превышает 99,8%.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма, как она определена в контексте выше, характеризуется содержанием соединения формулы ΙΜΡ.1
равным или меньшим 1% по данным ВЭЖХ.
Предпочтительно содержание соединения формулы ΙΜΡ.1 равно или ниже 0,15%, еще более предпочтительно равно или ниже 0,05% по данным ВЭЖХ.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма, как она определена в контексте выше, характеризуется содержанием соединения формулы ΙΜΡ.2
- 4 020798
равным или меньшим 0,15% по данным ВЭЖХ.
Предпочтительно содержание соединения формулы ΣΜΡ.2 равно или ниже 0,05% по данным ВЭЖХ.
Согласно более предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения кристаллическая форма характеризуется таким содержанием соединений формул ΙΜΡ.1 и ΙΜΡ.2, как оно определено выше.
Чистота и примеси, упоминаемые в контексте выше и далее, могут быть определены с помощью известных специалисту в соответствующей области способов. Предпочтительно чистоту и примеси определяют с помощью ВЭЖХ. Чистоту предпочтительно определяют как 100% минус сумма всех количественно охарактеризованных примесей.
Предпочтительно установку для ВЭЖХ оснащают колонкой С18, в частности колонкой с заполнением микрогранулятом С18, используемым для обращенно-фазовой ВЭЖХ, например, приготовленным путем химического связывания стерически защищенной неподвижной фазы С18 (например, диизобутилн-октадецилсилана) с пористыми сферическими микрочастицами оксида кремния (например, с размером пор около 80 А). Достигаются преимущества при размерах колонки и сферических микрочастиц 4,6 мм (внутренний размер) х 50 мм для колонки и 1,8 мкм. Предпочтительным является детектирование с помощью УФ-детектора, например, при длине волны 224 нм.
Типичными параметрами для подобного ВЭЖХ-анализа являются:
Прибор: ВЭЖХ с УФ-детектором
Колонка: С18, 1,8 мкм, 50x4,6 мм
Температура колонки: 20 °С
Градиент:
время (минут) элюент А (%) элюент В (%)
0 100 0
1 70 30
4 70 30
8 5 95
12 5 95
Объемная скорость: 1,5 мл/мин
Время анализа: 12 мин
Время приведения в равновесие: 4 мин
Впрыскиваемый объем: 8 мкл
Детектирование при: 224 нм
Предпочтительными элюентами являются:
Элюент А: вода + 0,1% трифторуксусная кислота
Элюент В: ацетонитрил + 0,1% трифторуксусная кислота
Предпочтительным растворителем для образцов или в качестве холостого раствора является смесь 50/50 (об./об.) ацетонитрил/вода. Все растворители, включая воду, предпочтительно характеризуются степенью чистоты для ВЭЖХ.
Ввиду своей способности к ингибированию активности 8СЬТ кристаллическая форма согласно настоящему изобретению пригодна для изготовления фармацевтических композиций для лечения и/или профилактического лечения всех тех состояний или заболеваний, на которые может повлиять ингибирование активности 8СЬТ, в частности активности 8СЬТ-2. Таким образом, кристаллическая форма особенно применима для изготовления фармацевтических композиций для профилактики или лечения заболеваний, в частности метаболических расстройств, или состояний, таких как сахарный диабет типа 1 и типа 2, осложнения диабета (такие как, например, ретинопатия, нефропатия или невропатии, диабетическая стопа, язвы, макроангиопатии), метаболический ацидоз или кетоз, реактивная гипогликемия, гиперинсулинемия, нарушения метаболизма глюкозы, резистентность к инсулину, метаболический синдром, дислипидемии различного происхождения, атеросклероз и родственные заболевания, ожирение, высокое кровяное давление, хроническая сердечная недостаточность, отек и гиперурикемия. Кристаллическая форма также применима для изготовления фармацевтических композиций для профилактики де- 5 020798 генерации бета-клеток, такой как, например, апоптоз или некроз бета-клеток поджелудочной железы. Кристаллическая форма также применима для изготовления фармацевтических композиций для улучшения или восстановления функции клеток поджелудочной железы, а также повышения числа и размера бета-клеток поджелудочной железы. Кристаллическая форма согласно настоящему изобретению также может быть использована для изготовления фармацевтических композиций, применимых в качестве диуретиков или средств против повышенного давления, а также применимых для профилактики и лечения острой почечной недостаточности.
Посредством введения кристаллической формы согласно настоящему изобретению аномальное накопление жира в печени может быть снижено или ингибировано. Вследствие этого согласно еще одному варианту осуществления настоящего изобретения его объектом является способ, профилактики, замедления, задержки или лечения заболеваний или состояний, относящихся к аномальному накоплению печеночного жира, у нуждающегося в том пациента, отличающийся тем, что осуществляется введение фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению. Заболевания или состояния, относящиеся к аномальному накоплению печеночного жира, выбраны, в частности, из группы, включающей общий жировой гепатоз, неалкогольный жировой гепатоз (ΝΑΡΕ), неалкогольный стеатогепатит (ΝΑ3Η), индуцированный гипералиментацией жировой гепатоз, диабетический жировой гепатоз, индуцированный алкоголем жировой гепатоз или токсический жировой гепатоз.
В частности, кристаллическая форма согласно настоящему изобретению применима для изготовления фармацевтических композиций для профилактики или лечения диабета, в частности сахарного диабета типа 1 и типа 2, и/или диабетических осложнений.
Кроме того, кристаллическая форма согласно настоящему изобретению особенно применима для профилактики или лечения избыточного веса, ожирения (включая ожирение класса I, класса II и/или класса III), висцеральное ожирение и/или абдоминальное ожирение.
Дозировка, необходимая для достижения соответствующей активности для лечения или профилактики, обычно зависит от пациента, природы и тяжести болезни или состояния, а также способа и частоты введения и относится на усмотрение лечащего врача пациента. Уместная дозировка может составлять от 1 до 100 мг пероральным путем, вводимая в каждом случае от 1 до 4 раз в сутки. Для этой цели фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению предпочтительно содержат кристаллическую форму совместно с одним или несколькими инертными общепринятыми носителями и/или разбавителями. Подобные фармацевтические композиции могут быть применены в виде общепринятых галеновых препаратов, таких как обычные таблетки или таблетки с покрытием, капсулы, порошки, суспензии или суппозитории.
Нижеследующий пример синтеза служит для иллюстрации способа получения соединения Α и его кристаллической формы. Его следует рассматривать лишь в качестве возможного способа, описанного в качестве примера, не ограничивающего изобретение своим содержанием.
Определение чистоты и примесей с помощью ВЭЖХ.
Данный способ применяют для определения органических примесей в соединении А. Количественную характеристику осуществляют с помощью растворов внешнего стандарта. Используют реагенты (ацетонитрил, воду, трифторуксусную кислоту (ТФУК)) степени чистоты для ВЭЖХ. Термин соединение Αχχ обозначает кристаллическую форму соединения Α, как та получена с помощью способа согласно настоящему изобретению.
Подвижная фаза.
Элюент А: вода + 0,1% ТФУК
Элюент В: ацетонитрил + 0,1% ТФУК
Растворы.
Растворитель: ацетонитрил/вода (50/50 (об./об.)).
Холостой раствор: растворитель.
Раствор 1.
Приготавливают раствор соединения ΣΜΡ.2 с концентрацией 0,5 мг/мл. Например, взвешивают 25 мг вещества, растворяют в 2 мл метанола и разбавляют растворителем до общего объема 50 мл.
Раствор для проверки пригодности системы (ЗЗТ).
Приготавливают раствор соединения Αχχ с концентрацией 0,5 мг/мл, содержащий около 0,5% ΑΙΡΑ Например, 25 мг соединения Αχχ взвешивают, растворяют в 2 мл метанола (с помощью ультразвуковой обработки) и после добавления 250 мкл раствора 1 разбавляют растворителем до общего объема 50 мл. Может быть необязательно добавлено около 0,5% следующих возможных примесей: ΣΜΡ.1.
Раствор для выяснения предела обнаружения (0,05%).
Приготавливают раствор, содержащий 0,05% от номинальной концентрации. Для этого разбавляют растворителем 50 мкл маточного раствора до общего объема 100 мл.
- 6 020798
Растворы образцов.
Приготавливают раствор предназначенного к анализу вещества с концентрацией 0,8 мг/мл. Для этого, например, взвешивают 40 мг вещества, растворяют в 2 мл метанола и разбавляют растворителем до общего объема 50 мл. Раствор приготавливают дважды.
Маточные растворы.
Приготавливают раствор соединения Ахх с концентрацией 0,8 мг/мл. Для этого, например, взвешивают 40 мг вещества, растворяют в 2 мл метанола и разбавляют растворителем до общего объема 50 мл. Раствор приготавливают дважды.
Раствор сравнения (0,5%).
Приготавливают раствор соединения Ахх с концентрацией 4 мкг/мл по отношение к номинально взвешенному образцу. Для этого, например, 250 мкл маточного раствора разбавляют 50 мл растворителя. Данный раствор приготавливают дважды (по одному разу из каждого маточного раствора).
Хроматографические параметры:
Хроматограф: ВЭЖХ с УФ-детектированием
Колонка: гогЬах 8В-С18, 1,8 мкм, 50*4,6 мм, (производитель: Α§ϋεηΐ)
Температура колонки: 20 °С
Градиент:
время (минут) элюент А (%) элюент В (%)
0 100 0
1 70 30
4 70 30
8 5 95
12 5 95
Объемная скорость: 1,5 мл/мин
Время анализа: 12 мин
Время приведения в равновесие 4 мин
Впрыскиваемый объем: 8 мкл
Детектирование при: 224 нм
Впрыскивания:
Растворы Количество впрыскиваний
Холостой раствор п>1
Раствор для выяснения предела обнаружения 1
Раствор сравнения 1 2
Раствор сравнения 2 2
Раствор для проверки пригодности системы 1
Холостой раствор п>1
Образец 1, Раствор 1 2
Образец 1, Раствор 2 2
Образец 2, Раствор 1 2
Образец 2, Раствор 2 2
Дальнейшие образцы 2 раза каждый
Раствор для проверки пригодности системы 1
Типичные времена удерживания.
Порядок элюирования пиков на хроматограмме раствора для проверки пригодности системы должен соответствовать хроматограмме сравнения. Отнесение пиков осуществляют с помощью хроматогр аммы ср авнения или с помощью относительных времен удерживания (ККТ)._
Вещество Время удерживания (минут, приблизительно) Относительное время удерживания
ΙΜΡ.1 3,35 0,84
Соединение Ахх 3,97 1,00
ΙΜΡ.2 изомер 1 4,97 1,25
ΙΜΡ.2 изомер 2 5,19 1,31
- 7 020798
100
Оценка результатов.
Расчет содержания примесей осуществляют согласно следующей формуле:
% примеси = _ РРО6разца ^Образна « Маточного раствора * СтеиеНЬ рДЗВеДеНИЯ Вещества сравнения
Е\У
Образца
РР * V и® Л/Р * 1 0,5% Сравнения * Маточного раствора ’ г где ΡΡχ - площади пиков;
Ε^χ - результат исходного взвешивания;
νχ - объем, до которого осуществлялось разбавление;
УР - фактор разбавления.
Степень разведения: известная степень разведения в % вещества сравнения соединения Αχχ. Чистоту образца соединения Α рассчитывают как 100% минус сумма всех количественно охарактеризованных примесей.
Получение соединения Α.
Термины комнатная температура или температура внешней среды обозначают температуру около 20°С.
ГХ - газовая хроматография;
ч - часы;
ϊ-Ργ - изопропил;
Ме - метил; мин - минуты;
ТГФ - тетрагидрофуран;
ДМФ - Ν,Ν-диметилформамид; НММ - Ν-метилморфолин;
ДМАП - 4-диметиламинопиридин; ΤΜΌ3 - тетраметилдисилоксан; ТМЗС1 - триметилхлорсилан;
- 8 020798
ΤΜδ - триметилсилил.
Пример 1. Синтез фторида νΐΙΙ.1.
Добавляют ангидрид щавелевой кислоты (176 кг, 1386 моль, 1,14 экв.) к смеси 2-хлор-5-йодбензойной кислоты (343 кг, 1214 моль) (соединение ΐΧ.1), фторбензола (858 кг) и Ν,Ν-диметилформамида (2 кг) в продолжение 3 ч при температуре от примерно 25 до 30°С (образование газа). После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение дополнительных 2 ч при температуре примерно от 25 до 30°С. Отгоняют растворитель (291 кг) при температуре между 40 и 45°С (р=200 мбар). После этого реакционный раствор (911 кг) добавляют к хлориду алюминия А1С13 (181 кг) и фторбензолу (192 кг) при температуре между примерно 25 и 30°С в продолжение 2 ч. Перемешивают реакционный раствор при той же температуре в течение примерно еще 1 ч. Затем реакционную смесь добавляют к 570 кг воды в продолжение примерно 2 ч при температуре между примерно 20 и 30°С и перемешивают еще в течение 1 ч. После разделения фаз делят органическую фазу (1200 кг) на две половины (600 кг каждая). Из первой половины органической фазы отгоняют растворитель (172 кг) при температуре от примерно 40 до 50°С (р=200 мбар). После этого добавляют 2-пропанол (640 кг). Нагревают раствор до температуры примерно 50°С, а затем фильтруют через картридж с активированным углем (марки с1еаг ΠΙίΓαΙίοη). Картридж может быть заменен в ходе фильтрования и промыт после фильтрования смесью фторбензол/2-пропанол (1:4, 40 кг). Отгоняют растворитель (721 кг) при температуре примерно от 40 до 50°С и р=200 мбар. После этого добавляют 2-пропанол (240 кг) при температуре в диапазоне между примерно 40 и 50°С. Если содержание фторбензола превышает 1% по данным ГХ, отгоняют еще 140 кг растворителя и добавляют 2-пропанол (140 кг). После этого раствор охлаждают от примерно 50 до 40°С в продолжение 1 ч и добавляют затравочные кристаллы (50 г). Раствор дополнительно охлаждают от примерно 40 до 20°С в продолжение 2 ч. Добавляют воду (450 кг) при температуре примерно 20°С в продолжение 1 ч и перемешивают суспензию при температуре примерно 20°С в течение еще 1 ч, после чего фильтруют суспензию. Осадок на фильтре промывают смесью 2-пропанол/вода (1:1, 800 кг). Продукт сушат до достижения уровня содержания воды <0,06% мас./мас. Вторую половину органической фазы обрабатывают идентичным образом. Всего получают 410 кг (выход 94%) продукта цветом от белого до грязно-белого в кристаллическом виде. Продукт идентифицируют с помощью инфракрасной спектроскопии.
Пример 2. Синтез кетона νΐΐ.1.
К раствору фторида νΐΙΙ.1 (208 кг), тетрагидрофурана (407 кг) и (Б)-3-гидрокситетрагидрофурана (56 кг) добавляют в продолжение 3 ч при температуре от 16 до 25°С раствор трет-бутилата калия (20%) в тетрагидрофуране (388 кг). После завершения добавления смесь перемешивают в течение 60 мин при температуре 20°С. После этого определяют степень превращения с помощью ВЭЖХ-анализа. Добавляют в продолжение 20 мин воду (355 кг) при температуре 21°С (разложение остатков реагентов водной средой). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин (температура: 20°С). Выключают мешалку и оставляют смесь стоять в течение 60 мин (температура: 20°С). Разделяют фазы и отгоняют растворитель из органической фазы при температуре от 19 до 45°С и при пониженном давлении. Добавляют к остатку при температуре от 40 до 46°С 2-пропанол (703 кг) и отгоняют растворитель при температуре от 41 до 50°С и при пониженном давлении. Добавляют к остатку при температуре 47°С 2-пропанол (162 кг) и отгоняют растворитель при температуре от 40 до 47°С и при пониженном давлении. После этого смесь охлаждают до температуры 0°С в продолжение 1 ч 55 мин. Продукт собирают на центрифуге, промывают смесью 2-пропанола (158 кг) и затем трет-бутилметиловым эфиром (88 кг) и сушат при температуре от 19 до 43°С и при пониженном давлении. Получают 227 кг продукта (91,8%) в виде бесцветного твердого вещества. Продукт идентифицируют с помощью инфракрасной спектроскопии.
Пример 3. Синтез йодида ν.1.
К раствору кетона νΐΐ.1 (217,4 кг) и хлорида алюминия (А1С13, 81,5 кг) в толуоле (366,8 кг) добавляют в продолжение 1 ч 30 мин 1,1,3,3-тетраметилдисилоксан (ΤΜΌδ, 82,5 кг) (температура: 18-26°С). После завершения добавления смесь перемешивают в течение еще 1 ч при температуре 24°С. После этого определяют степень превращения с помощью ВЭЖХ-анализа. Затем обрабатывают реакционную смесь ацетоном (15,0 кг), перемешивают в течение 1 ч 5 мин при температуре 27°С и анализируют остаточное содержание ΤΜΌδ с помощью ГХ. После этого добавляют к реакционной смеси смесь воды (573 кг) и концентрированной НС1 (34 кг) при температуре от 20 до 51°С (разложение остатков реагентов водной средой). Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин (температура: 51°С). Выключают мешалку и оставляют смесь стоять в течение 20 мин (температура: 52°С). Разделяют фазы и отгоняют растворитель из органической фазы при температуре 53-73°С и при пониженном давлении. Добавляют к остатку при температуре от 61 до 70°С толуол (52,8 кг) и этанол (435,7 кг). Охлаждают реакционную смесь до температуры 36°С и добавляют затравочные кристаллы (0,25 кг). Продолжают перемешивание при данной температуре в течение 35 мин. После этого охлаждают смесь до температуры от 0 до 5°С и перемешивают в течение дополнительных 30 мин. Продукт собирают на центрифуге, промывают этанолом (157 кг) и сушат при температуре от 15 до 37°С при пониженном давлении. Получают 181 кг (82,6%) продукта в виде бесцветного твердого вещества. Продукт идентифицируют по времени удерживания в ВЭЖХ.
- 9 020798
Пример 4. Синтез лактона 1У.1.
Суспензию П-(+)-глюконо-дельта-лактона 1Уа.1 (42,0 кг), тетрагидрофурана (277,2 кг),
4-метилморфолина (НММ, 152,4 кг) и 4-диметиламинопиридина (ДМАП, 1,44 кг) обрабатывают хлортриметилсиланом (ТМ8С1, 130,8 кг) в продолжение 50 мин при температуре от 13 до 19°С. После завершения добавления продолжают перемешивание в течение 1 ч 30 мин при температуре от 20 до 22°С и определяют степень превращения с помощью ВЭЖХ-анализа. После этого добавляют н-гептан (216,4 кг) и охлаждают смесь до температуры 5°С. Добавляют при температуре от 3 до 5°С воду (143 кг) в продолжение 15 мин. После завершения добавления смесь нагревают до температуры 15°С и перемешивают в течение 15 мин. Выключают мешалку и оставляют смесь стоять в течение 15 мин. После этого разделяют фазы и последовательно дважды промывают органический слой водой (по 143 кг). Затем отгоняют растворитель при температуре 38°С и при пониженном давлении и добавляют к остатку н-гептан (130 кг). Получаемый таким образом раствор фильтруют и промывают фильтр н-гептаном (63 кг) (раствор продукта и раствор от фильтра объединяют). После этого отгоняют растворитель при температуре от 39 до 40°С и при пониженном давлении. Содержание воды в остатке определяют с помощью анализа по Карлу Фишеру (результат: 0%). Получают 112,4 кг продукта в виде маслянистого вещества (содержащего остаточный н-гептан, который объясняет выход >100%). Продукт идентифицируют с помощью инфракрасной спектроскопии.
Пример 5а. Синтез гликозида ΙΙ.1.
К раствору йодида У.1 (267 кг) в тетрагидрофуране (429 кг) добавляют раствор Турбогриньяр (раствор изопропилмагнийхлорида/хлорида лития, 14 мас.% |РгМдС1 в ТГФ, мольное соотношение ЫС1лРгМ§С1 = 0,9-1,1 моль/моль) (472 кг) при температуре от -21 до -15°С в продолжение 1 ч 50 мин. По завершении добавления определяют степень превращения с помощью ВЭЖХ-анализа. Взаимодействие считается завершенным, когда площадь пика, соответствующего йодиду У.1 меньше 5% от общей площади обоих пиков, йодида У.1 и соответствующего деиодированного производного йодида У.1. Если взаимодействие не завершено, добавляют дополнительное количество раствора Турбогриньяр до достижения указанного критерия. В данном конкретном случае результат составил 3,45%. После этого добавляют при температуре от -25 до -18°С лактон 1У.1 (320 кг) в продолжение 1 ч 25 мин. Получаемую таким образом смесь перемешивают в течение еще 1 ч 30 мин при температуре от -13 до -18°С. По завершении определяют степень превращения с помощью ВЭЖХ-анализа (для сведения). По завершении добавляют при температуре от -13 до 19°С в продолжение 1 ч 25 мин к реакционной смеси объемом примерно 2500 л раствор лимонной кислоты в воде (938 л, концентрация: 10 мас.%).
Растворитель частично отгоняют из реакционной смеси (остаточный объем: 1816-1905 л) при температуре от 20 до 30°С и при пониженном давлении и добавляют 2-метилтетрагидрофуран (532 кг). Затем выключают мешалку и разделяют фазы при температуре 29°С. После разделения фаз величину рН органической фазы измеряют с помощью рН-электрода (Мей1ег То1ейо МТ НА 405 ΌΡΆ 8С) или, альтернативно, с помощью рН-чувствительной индикаторной бумаги (такой как ρΗ-Ρίχ 0-14, Маекегеу апй Ναде1). Измеренная величина рН находится в пределах от 2 до 3. После этого отгоняют из органической фазы растворитель при температуре от 30 до 33°С и при пониженном давлении и добавляют метанол (1202 кг), после чего добавляют при температуре 20°С 1,25н. раствор НС1 в метаноле (75 кг) (рН 0). Полноты преобразования в ацеталь III. 1 достигают в результате последующей перегонки при температуре от 20 до 32°С и при пониженном давлении и добавления метанола (409 кг).
Завершение взаимодействия достигается при выполнении двух критериев:
1) соотношение суммы площадей на хроматограмме ВЭЖХ для альфа-формы и бета-формы промежуточного соединения ΙΙΙ.1 по отношению к площади, отвечающей промежуточному соединению Ша.1, больше или равно 96:4%;
2) соотношение площади на хроматограмме ВЭЖХ для альфа-формы промежуточного соединения ΙΙΙ.1 и для бета-формы ΙΙΙ.1 больше или равно 97:3%.
В данном конкретном случае оба критерия выполнены. Добавляют триэтиламин (14 кг) (рН 7,4) и отгоняют растворитель при пониженном давлении, затем добавляют ацетонитрил (835 кг) и снова отгоняют при пониженном давлении. Эти действия повторяют (добавление ацетонитрила: 694 кг) и добавляют к получаемой таким образом смеси хлористый метилен (640 кг) с целью получения смеси ацеталя ΙΙΙ.1 в ацетонитриле и хлористом метилене. Содержание воды в смеси определяют с помощью титрования по Карлу Фишеру (результат: 0,27%).
После этого добавляют реакционную смесь в продолжение 1 ч 40 мин при температуре от 10 до 19°С к заранее приготовленной смеси А1С13, (176 кг), хлористого метилена (474 кг), ацетонитрила (340 кг) и триэтилсилана (205 кг). Получаемую таким образом смесь перемешивают при температуре от 18 до 20°С в течение 70 мин. После завершения взаимодействия добавляют при температуре от 20 до 30°С в продолжение 1 ч 30 мин воду (1263 л), частично перегоняют смесь при температуре от 30 до 53°С и при атмосферном давлении и разделяют фазы. Добавляют к органической фазе толуол (698 кг) и отгоняют растворитель при пониженном давлении при температуре от 22 до 33°С. После этого кристаллизуют продукт посредством добавления затравочных кристаллов (0,5 кг) при температуре 31°С и добавляют после охлаждения до температуры 20°С воду (267 кг). Реакционную смесь охлаждают до температуры
- 10 020798
5°С в продолжение 55 мин и перемешивают при температуре от 3 до 5°С в течение 12 ч. Наконец, собирают продукт на центрифуге в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, промывают толуолом (348 кг) и сушат при температуре от 22 до 58°С. Получают 211 кг (73%) продукта. Продукт идентифицируют по времени удерживания в ВЭЖХ.
Пример 5б. Синтез гликозида ΙΙ.1.
К раствору йодида ν.1 (30 г) в тетрагидрофуране (55 мл) добавляют при температуре от -14 до -13°С в продолжение 35 мин раствор Турбогриньяр (раствор изопропилмагнийхлорида/хлорида лития, 14 мас.% 1РтМ§С1 в ТГФ, мольное соотношение ЫС1лРтМ§С1 = 0,9-1,1 моль/моль) (53 г). По завершении добавления определяют степень превращения с помощью ВЭЖХ-анализа. Взаимодействие считается завершенным, если площадь пика, соответствующего йодиду ν.1, составляет меньше 5% от общей площади обоих пиков, йодида ν.1 и соответствующего деиодированного производного йодида ν.Ι. Если взаимодействие не завершено, добавляют дополнительное количество раствора Турбогриньяр до достижения указанного критерия. В данном конкретном случае результат составил 0,35%. После этого добавляют при температуре от -15 до -6°С лактон Ιν.1 (36 г) в продолжение 15 мин. Получаемую таким образом смесь перемешивают в течение еще 1 ч при температуре от -6 до -7°С. По завершении определяют степень превращения с помощью ВЭЖХ-анализа (для сведения). По завершении добавляют при температуре от -13 до 10°С в продолжение 30 мин к реакционной смеси раствор лимонной кислоты в воде (105 мл, концентрация: 10 мас.%). Растворитель частично отгоняют из реакционной смеси (остаточный объем: 200 мл) при температуре от 20 до 35°С и при пониженном давлении и добавляют 2-метилтетрагидрофуран (71 мл). После этого перемешивают смесь в течение 25 мин при температуре 30°С. Затем выключают мешалку и разделяют фазы при температуре 30°С. После разделения фаз величину рН органической фазы измеряют с помощью рН-электрода (МеШет То1ебо МТ НА 405 ИРА 8С) или, альтернативно, с помощью рН-чувствительной индикаторной бумаги (такой как ρΗ-Ρίχ 0-14, Маскетеу апб Иаде1). Измеренная величина рН равна 3. После этого отгоняют из органической фазы растворитель при температуре 35°С и при пониженном давлении и добавляют метанол (126 мл), после чего добавляют при температуре 25°С 1,25н. раствор НС1 в метаноле (10,1 мл) (рН 1-2). Полноты преобразования в ацеталь ΙΙΙ.1 достигают в результате последующей перегонки при температуре 35°С и при пониженном давлении и добавления метанола (47 мл).
Завершение взаимодействия достигается при выполнении двух критериев:
1) соотношение суммы площадей на хроматограмме ВЭЖХ для альфа-формы и бета-формы промежуточного соединения ΙΙΙ.1 по отношению к площади, отвечающей промежуточному соединению Ша.1, больше или равно 96:4%. В данном конкретном случае соотношение составляет 99,6:0,43%;
2) соотношение площади на хроматограмме ВЭЖХ для альфа-формы промежуточного соединения ΙΙΙ.1 и для бета-формы ΙΙΙ.1 больше или равно 97:3%. В данном конкретном случае соотношение составляет 98,7:1,3%.
Добавляют триэтиламин (2,1 мл) (рН 9) и отгоняют растворитель при температуре 35°С и при пониженном давлении, затем добавляют ацетонитрил (120 мл) и снова отгоняют при пониженном давлении и при температуре от 30 до 35°С. Эти действия повторяют (добавление ацетонитрила: 102 мл) и добавляют к получаемой таким образом смеси хлористый метилен (55 мл) с целью получения смеси ацеталя ΙΙΙ.1 в ацетонитриле и хлористом метилене. Содержание воды в смеси определяют с помощью титрования по Карлу Фишеру (результат: 0,04%).
После этого добавляют реакционную смесь в продолжение 1 ч 5 мин при температуре 20°С к заранее приготовленной смеси А1С13 (19,8 г), хлористого метилена (49 мл), ацетонитрила (51 мл) и триэтилсилана (23 г). Получаемую таким образом смесь перемешивают при температуре от 20 до 30°С в течение 60 мин. После завершения взаимодействия добавляют при температуре от 20°С в продолжение 25 мин воду (156 мл), частично перегоняют смесь при температуре 55°С и при атмосферном давлении и разделяют фазы при температуре 33°С. Нагревают смесь до температуры 43°С, добавляют толуол (698 кг) и отгоняют растворитель при пониженном давлении при температуре от 41 до 43°С. После этого добавляют ацетонитрил (10 мл) при температуре 41°С и определяют процентное содержание ацетонитрила с помощью ГХ. В данном конкретном случае процентное содержание ацетонитрила составляет 27 мас.%. После этого кристаллизуют продукт посредством добавления затравочных кристаллов (0,1 г) при температуре 44°С и продолжают перемешивание смеси при температуре 44°С в течение 15 мин. Затем охлаждают смесь до температуры 20°С в продолжение 60 мин и добавляют при температуре 20°С воду (142 мл) в продолжение 30 мин. Реакционную смесь охлаждают до температуры от 0 до 5°С в продолжение 60 мин и перемешивают при температуре от 3°С в течение 16 ч. Наконец, собирают продукт на фильтре в виде бесцветного кристаллического твердого вещества, промывают толуолом (80 мл) и сушат при температуре от 20 до 70°С. Получают 20,4 г (62,6%) продукта. Продукт идентифицируют по времени удерживания в ВЭЖХ.
- 11 020798
Получение кристаллической формы.
Эксперимент А.
Раствор соединения А (79,0 кг) в смеси толуола (186,6 кг) и этанола (187,2 кг) нагревают до температуры кипения с обратным холодильником до полного растворения и фильтруют (горячая фильтрация). Фильтр промывают толуолом (19,6 кг) и объединяют раствор от промывания с раствором продукта. После этого охлаждают раствор продукта до температуры 66°С и добавляют затравочные кристаллы (0,1 кг). Затем охлаждают раствор продукта до температуры 22°С по заранее заданному профилю охлаждения: в продолжение 30 мин до температуры 57°С, затем в продолжение 90 мин до температуры 50°С, затем в продолжение 60 мин до температуры 41°С, затем в продолжение 60 мин до температуры 22°С. После этого дополнительно перемешивают суспензию при температуре 21°С в течение 1 ч, собирают вещество на центрифуге, промывают этанолом (124,8 кг) и сушат при температуре около 70°С. Получают 65,5 кг продукта (82,9%) в виде кристаллов белого цвета с чистотой по данным ВЭЖХ 99,9%.
С помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК), как это описано здесь выше, определяют температуру плавления 151°С (фиг. 2).
С помощью рентгеновской дифракции с использованием излучения СиКа1, как это описано здесь выше, характеризуют кристаллическую форму и получают дифрактограмму, как то представлено на фиг. 1. Показанная на фиг. 1 интенсивность дана в единицах числа отсчетов в секунду при поправленной базовой линии.
Кроме того, кристаллическая форма характеризуется следующими параметрами решетки: орторомбическая симметрия, пространственная группа Р212121 с параметрами ячейки: а=5,70(1) Ας. Ь=9,25(2) А, с=39,83(1) А и объемом элементарной ячейки=2101(1) А3, что может быть получено посредством индицирования рентгеновской порошковой дифрактограммы, которую следует регистрировать при комнатной температуре с использованием излучения СиКа1, которая содержит пики при величинах углов 2Θ (±0,1° 2Θ), представленных в табл. 1. В табл. 1 величины 2Θ [°] обозначают угол рассеяния (в градусах), а величины б [А] обозначают указанные расстояния (в ангстремах) между плоскостями решетки. Кроме того, приведены индексы Б, к, 1 и различия между экспериментальными и рассчитанными величинами б (в ангстремах).
- 12 020798
Таблица 1
Проиндицированная* рентгеновская порошковая дифрактограмма кристаллической формы (представлены только пики в диапазоне угла 2Θ до 30°)
* В качестве исходных величин для индицирования используют параметры решетки из анализа монокристалла.
Уточненные параметры ячейки из рентгеновской порошковой дифрактограммы: проиндицированы все пики (35) в диапазоне угла от 2Θ до 30°; симметрия: орторомбическая;
пространственная группа: Р212121; а=5,70(1) А;
Ь=9,25(2) А; с=39,83(1) А; α=β=γ=90°;
У=2101(1) А3.
Показатель достоверности: 118.
Эксперимент Б.
В следующем эксперименте исследуют, насколько способ согласно настоящему изобретению способен устранять примесь формулы 1МР.1, как она описана выше.
Соединение формулы 1МР.1 добавляют к кристаллической форме соединения А, получаемой согласно эксперименту А, таким образом, чтобы были получены количества согласно табл. 2. Например, чтобы получить смесь с содержанием 0,5 мас.%, объединяют смесь 6,96 г кристаллической формы соединения А, получаемой согласно эксперименту А, и 0,04 г соединения 1МР. 1.
После этого половину данной смеси соединений перекристаллизовывают согласно методике эксперимента А в лабораторных масштабах. Получают кристаллическую форму соединения А в виде кристаллического вещества белого цвета. Содержание соединения формулы 1МР.1 анализируют с помощью ВЭЖХ.
Другую половину данной смеси соединений перекристаллизовывают из смеси метанола и воды согласно следующей методике.
- 13 020798
Примерно 7 г смеси кристаллической формы соединения А, получаемой согласно эксперименту А, и соединения ΙΜΡ.1 добавляют к смеси метанола (7,1 г) и воды (7,3 г) и нагревают до температуры 60°С до полного растворения. Прозрачный раствор перемешивают в течение 15 мин. Затем добавляют к раствору воду (11,9 г), охлаждают раствор после завершения добавления до температуры 57°С и добавляют затравочные кристаллы. После этого раствор дополнительно перемешивают при температуре 57°С в течение 30 мин. Затем охлаждают раствор продукта до температуры 25°С в продолжение 2 ч 20 мин. После этого дополнительно перемешивают суспензию при температуре 25°С в течение 15 мин, собирают на фильтре, промывают смесью метанола (1,66 г) и воды (9,5 г) и сушат при температуре около 45°С. Получают 6,5 г продукта (93,1%) в виде кристаллов белого цвета.
Соединение А получают в виде кристаллического вещества белого цвета. Содержание соединения формулы ΙΜΡ. 1 анализируют с помощью ВЭЖХ.
Таблица 2
Количество примеси ΙΜΡ.1 в соединении А
До перекристаллизации (масс. %) После перекристаллизации из смеси толуол/этанол (% по ВЭЖХ) После перекристаллизации из смеси метанол/вода (% по ВЭЖХ)
0,5 % 0,07 % 0,07 %
1,0 % 0,06 % 0,12 %
1,5 % 0,07 % 0,85 %
2,0 % 0,09 % 0,67 %
3,0 % 0,14 % 1,68 %
5,0 % 0,34 % 3,05 %
Обнаружено, что при использовании способа кристаллизации из смеси толуола и этанола может быть достигнуто лучшее устранение примеси ΙΜΡ.1 по сравнению со способом, использующим смесь метанол/вода.
Эксперимент В.
В следующем эксперименте исследуют, насколько способ согласно настоящему изобретению способен устранять примесь формулы ΙΜΡ.2, как она описана выше.
Различные образцы неочищенного вещества соединения А, например, получаемые по неоптимизированной методике в лабораторных масштабах согласно примеру 5а или 5б, анализируют с помощью ВЭЖХ в отношении содержания в них ΙΜΡ.2.
После этого каждый из образцов перекристаллизовывают согласно методике эксперимента А в лабораторных масштабах из смеси толуола и этанола с целью получения кристаллической формы соединения А. Содержание ΙΜΡ.2 и общую чистоту кристаллической формы соединения А анализируют с помощью ВЭЖХ.
Таблица 3
Содержание ΙΜΡ.2 до перекристаллизации (% по ВЭЖХ) Содержание ΙΜΡ.2 после перекристаллизации (% по ВЭЖХ) Общая чистота после перекристаллизации из смеси толуол/этанол (% по ВЭЖХ) Выход
0,89 % 0,05 % 99,95 % 90,1 %
1,26% 0,14 % 99,86 % 89,3 %
1,75 % 0,13 % 99,82 % 87,1 %
2,75 % 0,17% 99,72 % 86,1 %
3,94 % 0,29 % 99,61 % 79,1 %
7,30 % 0,51 % 99,21 % 73,3 %
Эксперимент Г.
В следующем эксперименте исследуется, насколько способ согласно настоящему изобретению способен очищать неочищенное вещество соединения А.
Различные образцы неочищенного вещества соединения А, например, получаемые по неоптимизированной методике в лабораторных масштабах согласно примеру 5а или 5б, анализируют с помощью ВЭЖХ в отношении их чистоты.
После этого каждый из образцов перекристаллизовывают согласно методике эксперимента А в лабораторных масштабах из смеси толуола и этанола с целью получения кристаллической формы соединения А. Общую чистоту кристаллической формы соединения А анализируют с помощью ВЭЖХ.
Другую половину каждого из образцов перекристаллизовывают из смеси метанола и воды согласно методике, описываемой в эксперименте Б.
Чистота образцов неочищенного вещества и кристаллизованного вещества представлена в табл. 4.
- 14 020798
Таблица 4
Обнаружено, что при использовании способа кристаллизации из смеси толуола и этанола может быть достигнута более высокая чистота соединения А по сравнению со способом, использующим смесь метанол/вода.
Эксперимент Д.
В следующем эксперименте исследуется влияние смеси и соотношения растворителей на чистоту и выход методики перекристаллизации согласно эксперименту А.
Для этого образец неочищенного вещества соединения А, например, получаемый согласно примеру 5а или 5б, анализируют с помощью ВЭЖХ в отношении его чистоты и получают результат 95,16%. После этого данный образец перекристаллизовывают согласно методике эксперимента А в лабораторных масштабах (соединение А: 35 г, общее количество первого и второго растворителей: 162 г) с тем изменением, что при получении кристаллической формы соединения А два растворителя, этанол и толуол, заменяют смесями, указанными в табл. 5. Общую чистоту кристаллической формы соединения А анализируют с помощью ВЭЖХ.
Таблица 5
Система растворителей (соотношение мас.:мас.) Общая чистота после перекристаллизации (% по ВЭЖХ) Выход
Этанол / толуол =1:1 99,72 % 80,8 %
1-Пропанол / толуол =1:1 99,80 % 82,2 %
2-Пропанол / толуол =1:1 99,72 % 72,0 %
Метанол / толуол =1:4 99,69 % 54,6 %
Этанол / тетрагидрофуран = 4:1 99,62 % 82,9 %
2-Пропанол / тетрагидрофуран = 2:1 99,67 % 67,9 %
Этанол / н-пропилацетат =1:1 99,68 % 79,1 %
Этанол / метилэтилкетон =1:1 99,61 % 67,1 %
Этанол / этилацетат =1:1 99,70 % 78,4 %
Эксперимент Е.
В следующем эксперименте исследуется, насколько способ согласно настоящему изобретению способен очищать неочищенное вещество соединения А по сравнению со способом, использующим смесь этанола и воды (см., например, эксперимент вариант 2 в международной заявке на изобретение \У() 2006/117359).
Образец неочищенного вещества соединения А, например, получаемый по неоптимизированной методике в лабораторных масштабах согласно примеру 5а или 5б, анализируют с помощью ВЭЖХ в отношении его чистоты.
После этого образец перекристаллизовывают согласно методике эксперимента А в лабораторных масштабах из смеси толуола и этанола с целью получения кристаллической формы соединения А. Общую чистоту кристаллической формы соединения А анализируют с помощью ВЭЖХ. Другую половину образца перекристаллизовывают из смеси этанола и воды согласно следующей методике.
Растворяют 40 г соединения А в 200 мл смеси вода/этанол (объемное соотношение 2:3) при нагревании до температуры примерно 50°С. Добавляют в диапазоне температур от 45 до 50°С 320 мл воды и дают раствору охладиться до температуры примерно 20°С в течение от 1 до 3 ч. По прошествии 16 ч выделяют посредством фильтрования кристаллическую форму в виде кристаллов бежевого цвета. Продукт сушат при повышенной температуре (от 40 до 50°С) в течение примерно от 4 до 6 ч.
Чистота образцов неочищенного вещества и кристаллизованного вещества представлена в табл. 6.
Таблица 6
Чистота до Чистота после | Чистота после |
перекристаллизации (% по ВЭЖХ) перекристаллизации из смеси толуол/этанол (% по ВЭЖХ) перекристаллизации из смеси метанол/вода (% по ВЭЖХ)
96,14 % 99,74 % 97,4 %
Обнаружено, что при использовании способа кристаллизации из смеси толуола и этанола может быть достигнута более высокая чистота соединения А по сравнению со способом, использующим смесь метанол/вода.

Claims (10)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения кристаллической формы соединения 1-хлор-4-(Р-И-глюкопираноз-1-ил)-2-[4((8)-тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензола, включающий следующие стадии:
    (а) растворение соединения в смеси по крайней мере двух растворителей с целью получения раствора, где первый растворитель выбран из группы растворителей, включающей толуол и тетрагидрофуран, а второй растворитель выбран из группы растворителей, включающей метанол, этанол, 1-пропанол и 2-пропанол, или первый растворитель является этанолом, а второй растворитель выбран из группы растворителей, включающей этилацетат, н-пропилацетат и метилэтилкетон;
    (б) хранение раствора с целью осаждения кристаллической формы соединения из раствора;
    (в) выделение кристаллической формы соединения из раствора.
  2. 2. Способ по п.1, в котором первый растворитель является толуолом или тетрагидрофураном.
  3. 3. Способ по п.2, в котором второй растворитель является этанолом, 1-пропанолом или 2-пропанолом.
  4. 4. Способ по п.1, в котором смесь по крайней мере двух растворителей выбрана из группы комбинаций, включающей толуол/этанол, толуол/1-пропанол, толуол/2-пропанол, тетрагидрофуран/этанол, тетрагидрофуран/1-пропанол, тетрагидрофуран/2-пропанол, этанол/н-пропилацетат и этанол/этилацетат.
  5. 5. Способ по п.1, в котором кристаллическая форма характеризуется рентгеновской порошковой дифрактограммой, содержащей пики при 18,84, 20,36 и 25,21° 2Θ (±0,1° 2Θ), где упомянутая рентгеновская порошковая дифрактограмма получена с помощью излучения СиКа1.
  6. 6. Кристаллическая форма соединения 1-хлор-4-(Р-О-глюкопираноз-1-ил)-2-[4-((8)тетрагидрофуран-3-илокси)бензил]бензола, получаемая с помощью способа по пп.1-5, охарактеризованная с помощью рентгеновской порошковой дифрактограммы, содержащей пики при 18,84, 20,36 и 25,21° 2Θ (±0,1° 2Θ), где упомянутая рентгеновская порошковая дифрактограмма получена с помощью излучения СиКа1, и характеризуемая чистотой свыше 99% по данным ВЭЖХ.
  7. 7. Кристаллическая форма согласно п.6, характеризуемая содержанием соединения формулы ΙΜΡ.1 равным или меньшим 1% по данным ВЭЖХ.
  8. 8. Кристаллическая форма согласно п.6 или 7, характеризуемая содержанием соединения формулы ΙΜΡ.2 равным или меньшим 0,15% по данным ВЭЖХ.
  9. 9. Фармацевтическая композиция, применимая для лечения или профилактики метаболических расстройств, содержащая кристаллическую форму по одному или нескольким из пп.6-8.
  10. 10. Применение кристаллической формы по одному или нескольким из пп.6-8 для получения фармацевтической композиции, применимой для лечения или профилактики метаболических расстройств, в частности метаболического расстройства, выбранного из группы, включающей сахарный диабет типа 1 и типа 2, осложнения диабета, метаболический ацидоз или кетоз, реактивную гипогликемию, гиперинсулинемию, нарушения метаболизма глюкозы, резистентность к инсулину, метаболический синдром, дислипидемии различного происхождения, атеросклероз и родственные заболевания, ожирение, высокое кровяное давление, хроническую сердечную недостаточность, отек и гиперурикемию.
EA201200506A 2009-09-30 2010-09-24 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)БЕНЗИЛ]БЕНЗОЛА EA020798B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09171847 2009-09-30
PCT/EP2010/064117 WO2011039107A1 (en) 2009-09-30 2010-09-24 Method for the preparation of a crystalline form of 1-chloro-4- (beta-d-glucopyranos-1-yl)-2-(4-((s)-tetrahydrofuran-3-yloxy)benzyl)benzene

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201200506A1 EA201200506A1 (ru) 2012-11-30
EA020798B1 true EA020798B1 (ru) 2015-01-30

Family

ID=42942225

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201200506A EA020798B1 (ru) 2009-09-30 2010-09-24 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)БЕНЗИЛ]БЕНЗОЛА

Country Status (22)

Country Link
US (1) US8802842B2 (ru)
EP (1) EP2483286B1 (ru)
JP (1) JP5736377B2 (ru)
KR (1) KR101811997B1 (ru)
CN (1) CN102549005B (ru)
AR (1) AR078475A1 (ru)
AU (1) AU2010303123B2 (ru)
BR (1) BR112012007092B1 (ru)
CA (1) CA2775961C (ru)
CL (1) CL2012000810A1 (ru)
DK (1) DK2483286T3 (ru)
EA (1) EA020798B1 (ru)
ES (1) ES2596202T3 (ru)
HU (1) HUE029381T2 (ru)
IL (1) IL218102B (ru)
IN (1) IN2012DN02756A (ru)
MX (1) MX2012002942A (ru)
NZ (1) NZ598318A (ru)
PH (1) PH12012500633B1 (ru)
PL (1) PL2483286T3 (ru)
TW (1) TWI482778B (ru)
WO (1) WO2011039107A1 (ru)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA91546C2 (ru) * 2005-05-03 2010-08-10 Бьорінгер Інгельхайм Інтернаціональ Гмбх КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА 1-ХЛОР-4-(b-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1- ИЛ)-2-[4-((S)- ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)-БЕНЗИЛ]-БЕНЗОЛА, СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ ПРИГОТАВЛЕНИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
AU2006289093A1 (en) * 2005-09-08 2007-03-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(beta-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
PE20080697A1 (es) 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
WO2008049923A1 (en) * 2006-10-27 2008-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
CL2008002427A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
JP5498392B2 (ja) 2007-11-30 2014-05-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング １，５−ジヒドロ−ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジン−４−オン誘導体及びｃｎｓ障害の治療のためのｐｄｅ９ａモジュレーターとしてのそれらの使用
UA105362C2 (en) 2008-04-02 2014-05-12 Бьорингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх 1-heterocyclyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a modulators
KR20110063447A (ko) 2008-09-08 2011-06-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 피라졸로피리미딘 및 ｃｎｓ 장애의 치료를 위한 이들의 용도
JP5685550B2 (ja) 2009-02-13 2015-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２阻害剤、ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用
DK2396005T3 (da) 2009-02-13 2026-02-09 Boehringer Ingelheim Int Sglt2 hæmmer til at forbedre glykæmisk kontrol
PT2414363E (pt) 2009-03-31 2014-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1-heterociclil-1,5-di-hidro-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-ona e sua utilização como moduladores de pde9a
PT2486029E (pt) 2009-09-30 2015-10-14 Boehringer Ingelheim Int Processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glucopiranosilo
EA020798B1 (ru) 2009-09-30 2015-01-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)БЕНЗИЛ]БЕНЗОЛА
UY32919A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
EP2603511B1 (en) 2010-08-12 2017-03-15 Boehringer Ingelheim International GmbH 6-cycloalkyl-1, 5-dihydro-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-one derivatives and their use as pde9a inhibitors
US20130035281A1 (en) * 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US8809345B2 (en) 2011-02-15 2014-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-cycloalkyl-pyrazolopyrimidinones for the treatment of CNS disorders
AR085689A1 (es) 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
BR112013031032A2 (pt) 2011-06-03 2016-11-29 Boehringer Ingelheim Int inibidores de sglt-2 para o tratamento de distúrbios metabólicos em pacientes tratados com agentes neurolépticos
US20130035298A1 (en) 2011-07-08 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
WO2013152476A1 (en) 2012-04-10 2013-10-17 Theracos, Inc. Process for the preparation of benzylbenzene sglt2 inhibitors
PT2981269T (pt) 2013-04-04 2023-10-10 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Tratamento de distúrbios metabólicos em animais equinos
TR201901110T4 (tr) 2013-04-05 2019-02-21 Boehringer Ingelheim Int Empagliflozinin terapötik kullanımları.
HK1213818A1 (zh) 2013-04-05 2016-07-15 勃林格殷格翰国际有限公司 依帕列净的治疗用途
CA2812519A1 (en) 2013-04-05 2014-10-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
US11813275B2 (en) 2013-04-05 2023-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
EP4678242A3 (en) 2013-04-18 2026-03-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
ES2969764T3 (es) 2013-12-17 2024-05-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Un inhibidor de SGLT-2 para usar en el tratamiento de un trastorno metabólico en animales felinos
US9902751B2 (en) 2013-12-30 2018-02-27 Mylan Laboratories Limited Process for the preparation of empagliflozin
KR20160098495A (ko) * 2013-12-30 2016-08-18 밀란 래버러토리스 리미티드 엠파글리플로진의 제조방법
CN115671290A (zh) 2014-01-23 2023-02-03 勃林格殷格翰动物保健有限公司 犬科动物中代谢紊乱的治疗
WO2015150299A2 (en) 2014-04-01 2015-10-08 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Treatment of metabolic disorders in equine animals
CN105384730A (zh) * 2014-09-03 2016-03-09 杭州普晒医药科技有限公司 依帕列净的晶型及其制备方法、药物组合物和用途
CN105481843A (zh) * 2014-09-19 2016-04-13 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种恩格列净无定型物及其制备方法
WO2016046150A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment of sglt2 inhibitors and dopamine agonists for preventing metabolic disorders in equine animals
WO2016051368A1 (en) 2014-10-01 2016-04-07 Mylan Laboratories Ltd Complex of amorphous empagliflozin and a cyclodextrin
CZ2015110A3 (cs) 2015-02-18 2016-08-31 Zentiva, K.S. Pevné formy empagliflozinu
CZ2015279A3 (cs) 2015-04-24 2016-11-02 Zentiva, K.S. Pevné formy amorfního empagliflozinu
CN104788438B (zh) * 2015-05-04 2018-02-02 南京华威医药科技集团有限公司 恩格列净b晶型及其制备
CN106317035A (zh) * 2015-06-23 2017-01-11 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 恩格列净单晶及其制备方法和用途
EP3362055B1 (en) 2015-10-15 2023-01-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Sglt-2 inhibitor for use in the treatment of a metabolic myopathy
WO2017130217A1 (en) * 2016-01-27 2017-08-03 Msn Laboratories Private Limited The present invention relates to process for the preparation of d-glucitol, 1,5- anhydro-1-c-[4-chloro-3-[[4-[[(3s)-tetrahydro-3-furanyl] oxy]phenyl] methyl]phenyl]-, (1s) and its crystalline forms thereof.
BR112018016001A2 (en) * 2016-03-16 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh pharmaceutical composition, treatment methods and uses thereof
US20190276475A1 (en) * 2016-07-22 2019-09-12 Medshine Discovery Inc. Crystal and salt of nitroimidazole, and manufacturing method thereof
US20210212968A1 (en) 2016-10-19 2021-07-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations comprising an ssao/vap-1 inhibitor and a sglt2 inhibitor, uses thereof
CN106632288B (zh) * 2016-11-07 2019-07-16 安徽九华华源药业有限公司 恩格列净的制备方法
KR20190084096A (ko) 2016-11-10 2019-07-15 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 약제학적 조성물, 치료 방법 및 이의 용도
CN108794548B (zh) * 2017-04-28 2023-06-16 正大天晴药业集团股份有限公司 制备恩格列净及其中间体的方法
CN107311962A (zh) * 2017-07-12 2017-11-03 安徽省诚联医药科技有限公司 依帕列净中间体的制备方法
CN111989103A (zh) 2018-04-17 2020-11-24 勃林格殷格翰国际有限公司 药物组合物、其治疗方法和用途
JP2021532191A (ja) 2018-07-25 2021-11-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アルポート症候群の治療に使用するためのエンパグリフロジン
WO2020039394A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag New drug combinations
KR102812426B1 (ko) 2018-10-29 2025-05-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 피리디닐 설폰아미드 유도체, 약제학적 조성물 및 이의 용도
US12213970B2 (en) 2018-10-29 2025-02-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridinyl sulfonamide derivatives, pharmaceutical compositions and uses thereof
EP4064854A1 (en) 2019-11-28 2022-10-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Use of sglt-2 inhibitors in the drying-off of non-human mammals
KR102111248B1 (ko) * 2019-12-30 2020-05-14 유니셀랩 주식회사 새로운 엠파글리플로진의 공결정
AU2021222297B2 (en) 2020-02-17 2026-01-22 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of SGLT-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of cardiac diseases in felines
KR102207319B1 (ko) 2020-03-23 2021-01-25 유니셀랩 주식회사 새로운 엠파글리플로진의 공결정
KR102150825B1 (ko) 2020-04-06 2020-09-03 유니셀랩 주식회사 새로운 sglt-2 억제제의 신규한 공결정
US20230110193A1 (en) 2020-04-07 2023-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods for the treatment of headache disorders
WO2021250565A1 (en) * 2020-06-10 2021-12-16 Hikal Limited An improved process for preparation of empagliflozin and its crystalline polymorph
KR102218323B1 (ko) 2020-09-09 2021-02-22 유니셀랩 주식회사 효율적이고 상전이가 되지 않는 엠파글리플로진 무정형의 제조방법
CN113480497B (zh) * 2021-07-27 2023-02-28 山东铂源药业股份有限公司 一种恩格列净关键中间体的合成方法
JP2024525981A (ja) 2021-07-28 2024-07-12 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー ヒト以外の哺乳動物における腎疾患の予防及び／又は治療のためのｓｇｌｔ－２阻害剤の使用
JP2024527434A (ja) 2021-07-28 2024-07-24 ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲーエムベーハー ネコ科動物を除く非ヒト哺乳動物、特にイヌ科動物における心臓疾患の予防及び／又は治療のためのｓｇｌｔ－２阻害剤の使用
US20240269105A1 (en) 2021-07-28 2024-08-15 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Use of sglt-2 inhibitors for the prevention and/or treatment of hypertension in non-human mammals
CN114380775A (zh) * 2021-12-22 2022-04-22 江苏德源药业股份有限公司 一种恩格列净中间体及其制备方法
US20250320199A1 (en) 2022-05-12 2025-10-16 Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co., Ltd. Method for preparing glucopyranosyl-containing compound
AU2023277704A1 (en) 2022-05-25 2024-12-05 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Aqueous pharmaceutical compositions comprising sglt-2 inhibitors
CN115232179A (zh) * 2022-08-15 2022-10-25 江西天戌药业有限公司 一种恩格列净中间体杂质的制备方法
CN116217639A (zh) * 2023-03-02 2023-06-06 杭州华东医药集团浙江华义制药有限公司 一种高纯度恩格列净杂质的制备方法
EP4676494A1 (en) 2023-03-06 2026-01-14 Boehringer Ingelheim Vetmedica GmbH Systems for delivery of liquid pharmaceutical compositions in particular comprising one or more sglt-2 inhibitor(s)
KR20260019532A (ko) 2023-05-24 2026-02-10 베링거잉겔하임베트메디카게엠베하 하나 이상의 sglt-2 억제제와 텔미사르탄을 포함하는 비인간 포유류의 신장 질환 및/또는 고혈압의 병용 치료 및/또는 예방
US20240390317A1 (en) 2023-05-24 2024-11-28 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Combination treatment and/or prevention of cardiac diseases in non-human mammals comprising one or more sglt-2 inhibitors and pimobendan and/or telmisartan
TW202543596A (zh) 2024-03-15 2025-11-16 法商因文帝華公司 預防接受過氧化物酶體增生劑活化受體（ppar）促效劑治療患者之血液病症

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006117359A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh CRYSTALLINE FORM OF 1-CHLORO-4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS

Family Cites Families (117)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3174901A (en) * 1963-01-31 1965-03-23 Jan Marcel Didier Aron Samuel Process for the oral treatment of diabetes
NL167151C (nl) * 1971-04-09 1981-11-16 Acf Chemiefarma Nv Werkwijze ter bereiding van geneesmiddelen met anti-parasitaire werking op basis van halogeen bevatten- de 2,2'-methyleendifenolderivaten, alsmede werkwijze ter bereiding van deze geneeskrachtige verbindingen.
NO154918C (no) * 1977-08-27 1987-01-14 Bayer Ag Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin.
DE2758025A1 (de) 1977-12-24 1979-07-12 Bayer Ag Neue derivate von 3,4,5-trihydroxypiperidin, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE2951135A1 (de) * 1979-12-19 1981-06-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Sulfonylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische praeparate auf basis dieser verbindungen und ihre verwendung
US4602023A (en) * 1985-06-03 1986-07-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4786755A (en) 1985-06-03 1988-11-22 Warner-Lambert Company Diphenic acid monoamides
US4786023A (en) 1987-08-19 1988-11-22 Harris Leverett D Drafting implement holder
JPH1085502A (ja) * 1996-09-19 1998-04-07 Konica Corp 晶析方法
AU6024998A (en) 1997-01-15 1998-08-07 Glycomed Incorporated Aryl c-glycoside compounds and sulfated esters thereof
US6613806B1 (en) * 1999-01-29 2003-09-02 Basf Corporation Enhancement of the efficacy of benzoylbenzenes
KR100591585B1 (ko) 1999-08-31 2006-06-20 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 글루코피라노실옥시피라졸 유도체, 그것을 함유하는 의약조성물 및 그 제조 중간체
US6515117B2 (en) 1999-10-12 2003-02-04 Bristol-Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
PH12000002657B1 (en) * 1999-10-12 2006-02-21 Bristol Myers Squibb Co C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors
US6627611B2 (en) * 2000-02-02 2003-09-30 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd C-glycosides and preparation of thereof as antidiabetic agents
JP4456768B2 (ja) 2000-02-02 2010-04-28 壽製薬株式会社 Ｃ−配糖体を含有する薬剤
US6683056B2 (en) 2000-03-30 2004-01-27 Bristol-Myers Squibb Company O-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
SK287811B6 (sk) * 2000-09-29 2011-10-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd Glukopyranozyloxybenzylbenzénový derivát, farmaceutická kompozícia a ľudský SGLT2-inhibítor tento derivát obsahujúci a použitie tohto derivátu
EP1344780A4 (en) 2000-11-30 2004-01-28 Kissei Pharmaceutical GLUCOPYRANOSYLOXYBENZYLBENZOLE DERIVATIVES, MEDICAL COMPOSITIONS CONTAINING THESE COMPOUNDS AND INTERMEDIATE PRODUCTS FOR THEIR PREPARATION
TWI255817B (en) * 2001-02-14 2006-06-01 Kissei Pharmaceutical Glucopyranosyloxybenzylbenzene derivatives and medicinal use thereof
US6936590B2 (en) * 2001-03-13 2005-08-30 Bristol Myers Squibb Company C-aryl glucoside SGLT2 inhibitors and method
JP3698067B2 (ja) * 2001-03-30 2005-09-21 Ｊｓｒ株式会社 電子吸引性基および電子供与性基を有するモノマー、それを用いた共重合体、ならびにプロトン伝導膜
AU2002254567B2 (en) * 2001-04-11 2007-10-11 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of C-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
WO2003020737A1 (en) 2001-09-05 2003-03-13 Bristol-Myers Squibb Company O-pyrazole glucoside sglt2 inhibitors and method of use
WO2003031458A1 (en) 2001-10-12 2003-04-17 Dana-Farber Cancer Institute Methods for synthesis of diarylmethanes
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
DE10231370B4 (de) 2002-07-11 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Thiophenglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
TWI254635B (en) 2002-08-05 2006-05-11 Yamanouchi Pharma Co Ltd Azulene derivative and salt thereof
RU2356906C2 (ru) * 2002-08-08 2009-05-27 Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. Производные пиразола, лекарственные композиции, содержащие эти производные, их применение в медицине и промежуточные соединения для их получения
ES2339112T3 (es) 2002-08-21 2010-05-17 BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA GMBH &amp; CO. KG 8-(3-amino-piperidin-1-il)-xantinas,su preparacion y su uso como medicamentos.
US7407955B2 (en) * 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
SK2662004A3 (sk) 2002-11-20 2005-06-02 Japan Tobacco, Inc. Zlúčenina s obsahom 4-oxochinolínu a jej použitie ako inhibítora integráz
JP3567162B1 (ja) 2002-11-20 2004-09-22 日本たばこ産業株式会社 ４−オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
JP4651934B2 (ja) 2002-12-04 2011-03-16 キッセイ薬品工業株式会社 ベンジルフェノール誘導体、それを含有する医薬組成物およびその医薬用途
DE10258008B4 (de) 2002-12-12 2006-02-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Heterocyclische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
DE10258007B4 (de) 2002-12-12 2006-02-09 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Aromatische Fluorglycosidderivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zur Herstellung dieser Arzneimittel
JP2006516257A (ja) * 2003-01-03 2006-06-29 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー Ｃ−アリールグルコシドｓｇｌｔ２阻害剤の製造法
WO2004076470A2 (en) 2003-02-27 2004-09-10 Bristol-Myers Squibb Company A non-cryogenic process for forming glycosides
ES2363941T3 (es) 2003-03-14 2011-08-19 Astellas Pharma Inc. Derivados de c-glucósido para el tratamiento de diabetes.
US7674486B2 (en) * 2003-05-14 2010-03-09 Indus Biotech Pvt. Ltd. Synergistic composition for the treatment of diabetes mellitus
CA2528152A1 (en) * 2003-06-03 2005-01-06 The Regents Of The University Of California Compositions and methods for treatment of disease with acetylated disaccharides
JP2004359630A (ja) 2003-06-06 2004-12-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ジフルオロジフェニルメタン誘導体及びその塩
EP1679965A4 (en) 2003-08-01 2009-05-27 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED ANELLIERED HETEROCYCLIC C-GLYCOSIDES
ES2531660T3 (es) 2003-08-01 2015-03-18 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Compuestos novedosos que tienen actividad inhibidora frente a transportador de glucosa dependiente de sodio
JP4131216B2 (ja) 2003-08-20 2008-08-13 Ｊｓｒ株式会社 ポリアリーレンおよびその製造方法、ならびに高分子固体電解質およびプロトン伝導膜
EP1660509B1 (de) 2003-08-26 2009-02-04 Boehringer Ingelheim International GmbH Glucopyranosyloxy-pyrazole, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
US7375090B2 (en) * 2003-08-26 2008-05-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-pyrazoles, pharmaceutical compositions containing these compounds, the use thereof and processed for the preparation thereof
US20050085680A1 (en) * 2003-10-21 2005-04-21 Joseph Auerbach Method for industrial decontamination
US7371732B2 (en) * 2003-12-22 2008-05-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyloxy-substituted aromatic compounds, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
DE10361133A1 (de) 2003-12-22 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Glucopyranosyloxy-substituierte Aromaten, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
PL381247A1 (pl) 2004-03-04 2007-05-14 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Skondensowana pochodna heterocykliczna, zawierająca ją kompozycja lecznicza, oraz jej zastosowanie lecznicze
BRPI0508259A (pt) 2004-03-04 2007-07-31 Kissei Pharmaceutical derivado heterocìclico fundido, composição medicinal contendo o mesmo, e uso medicinal do mesmo
CN103030617A (zh) 2004-03-16 2013-04-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 吡喃葡萄糖基取代的苯基衍生物、含该化合物的药物、其用途及其制造方法
DE102004012676A1 (de) * 2004-03-16 2005-10-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Glucopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7393836B2 (en) * 2004-07-06 2008-07-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
JPWO2006006496A1 (ja) 2004-07-08 2008-04-24 アステラス製薬株式会社 アズレン誘導体の製造方法及びその合成中間体
DE102004034690A1 (de) 2004-07-17 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Methyliden-D-xylopyranosyl-und Oxo-D-xylopyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TW200606129A (en) 2004-07-26 2006-02-16 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Novel cyclohexane derivative, its prodrug, its salt and diabetic therapeutic agent containing the same
WO2006010557A1 (de) 2004-07-27 2006-02-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-glucopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
WO2006018150A1 (de) 2004-08-11 2006-02-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-phenyl-substituierte cyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
AR051446A1 (es) * 2004-09-23 2007-01-17 Bristol Myers Squibb Co Glucosidos de c-arilo como inhibidores selectivos de transportadores de glucosa (sglt2)
DE102004048388A1 (de) 2004-10-01 2006-04-06 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg D-Pyranosyl-substituierte Phenyle, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE602005009745D1 (de) 2004-12-16 2008-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Glucopyranosyl-substituierte benzen-derivate, medikamente mit solchen verbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren dafür
GT200600008A (es) * 2005-01-18 2006-08-09 Formulacion de compresion directa y proceso
JP5264183B2 (ja) * 2005-02-23 2013-08-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング グルコピラノシル置換（（ヘテロ）アリールエチニル−ベンジル）−ベンゼン誘導体及びナトリウム依存性グルコース共輸送体２（ｓｇｌｔ２）インヒビターとしてのそれらの使用
ATE453656T1 (de) * 2005-04-15 2010-01-15 Boehringer Ingelheim Int Glucopyranosyl-substituierte (heteroaryloxy- benzyl)-benzen-derivate als sglt-inhibitoren
US7723309B2 (en) * 2005-05-03 2010-05-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(β-D-glucopyranos-1-yl)-2-[4-((R)-tetrahydrofuran-3-yloxy)-benzyl]-benzene, a method for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
US7772191B2 (en) 2005-05-10 2010-08-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Processes for preparing of glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives and intermediates therein
WO2007000445A1 (en) * 2005-06-29 2007-01-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
AR054871A1 (es) * 2005-07-27 2007-07-25 Boehringer Ingelheim Int Derivados de (hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo, medicamentos que contienen dichos compuestos, sus uso y proceso para su fabricacion
WO2007025943A2 (en) 2005-08-30 2007-03-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
AU2006289093A1 (en) * 2005-09-08 2007-03-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline forms of 1-chloro-4-(beta-D-glucopyranos-1-yl)-2-(4-ethynyl-benzyl)-benzene, methods for its preparation and the use thereof for preparing medicaments
AR056195A1 (es) * 2005-09-15 2007-09-26 Boehringer Ingelheim Int Procedimientos para preparar derivados de (etinil-bencil)-benceno sustituidos de glucopiranosilo y compuestos intermedios de los mismos
CA2623201A1 (en) 2005-09-30 2007-04-12 Boehringer Ingelheim Vetmedica Gmbh Pharmaceutical preparation containing meloxicam
AR059489A1 (es) * 2006-02-15 2008-04-09 Boehringer Ingelheim Vetmed Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
PE20080697A1 (es) * 2006-05-03 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Int Derivados de benzonitrilo sustituidos con glucopiranosilo, composiciones farmaceuticas que contienen compuestos de este tipo, su uso y procedimiento para su fabricacion
EP1852108A1 (en) * 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP2269583B1 (en) 2006-06-16 2014-08-13 LEK Pharmaceuticals d.d. Pharmaceutical composition comprising hydrochlorothiazide and telmisartan
WO2008020011A1 (en) 2006-08-15 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted cyclopropylbenzene derivatives, pharmaceutical compositions containing such compounds, their use as sglt inhibitors and process for their manufacture
WO2008034859A1 (en) 2006-09-21 2008-03-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted difluorobenzyl-benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008049923A1 (en) 2006-10-27 2008-05-02 Boehringer Ingelheim International Gmbh CRYSTALLINE FORM OF 4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-1-METHYL-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS
CA2668623A1 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
AU2007316613B2 (en) 2006-11-09 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy with SGLT-2 inhibitors and their pharmaceutical compositions
WO2008062273A2 (en) 2006-11-20 2008-05-29 Cadila Pharmaceuticals Limited Solid oral dosage form having antidiabetic drug combination
EP2382972A1 (en) * 2007-01-26 2011-11-02 Boehringer Ingelheim International GmbH Methods for preventing and treating neurodegenerative disorders
EP2114937B1 (de) 2007-01-26 2011-06-29 Sanofi-Aventis Phenothiazin derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
ITFI20070042A1 (it) 2007-02-21 2008-08-22 Laboratori Guidotti Spa Formulazione farmaceutica e compressa comprendente detta formulazione.
WO2008101939A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Tetrasubstituted glucopyranosylated benzene derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
WO2008101938A1 (en) 2007-02-21 2008-08-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Glucopyranosyl-substituted benzyl-benzonitrile derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
TW200904405A (en) 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical formulations containing an SGLT2 inhibitor
TW200904454A (en) * 2007-03-22 2009-02-01 Bristol Myers Squibb Co Methods for treating obesity employing an SGLT2 inhibitor and compositions thereof
US20080287529A1 (en) 2007-05-18 2008-11-20 Bristol-Myers Squibb Company Crystal structures of sglt2 inhibitors and processes for preparing same
CL2008002427A1 (es) * 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende 1-cloro-4-(b-d-glucopiranos-1-il)-2-[4-((s)-tetrahidrofurano-3-iloxi)bencil]-benceno combinado con 1-[(4-metilquinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1-il)-8-(3-(r)-aminopiperidin-1-il)xantina; y su uso para tratar diabetes mellitus tipo 2.
CL2008002425A1 (es) 2007-08-16 2009-09-11 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica que comprende un inhibidor de sglt2 y 1-(4-metil-quinazolin-2-il)metil-3metil-7-(-2-butin-1-il)-8-(3-(r)-amino-piperidin-1il)-xantina, un inhibidor de dpp iv y su uso para el tratamiento de la obesidad y de la diabetes tipo 1 y 2 y complicaciones de esta.
RS56990B1 (sr) 2007-09-10 2018-05-31 Janssen Pharmaceutica Nv Postupak za dobijanje jedinjenja koja su korisna kao inhibitori sglt
CL2008003653A1 (es) 2008-01-17 2010-03-05 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Uso de un inhibidor de sglt derivado de glucopiranosilo y un inhibidor de dppiv seleccionado para tratar la diabetes; y composicion farmaceutica.
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
JP5685550B2 (ja) 2009-02-13 2015-03-18 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｇｌｔ２阻害剤、ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤、更に必要により抗糖尿病薬を含む医薬組成物及びその使用
DK2396005T3 (da) 2009-02-13 2026-02-09 Boehringer Ingelheim Int Sglt2 hæmmer til at forbedre glykæmisk kontrol
US20110014284A1 (en) 2009-02-13 2011-01-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, pharmaceutical dosage form, process for their preparation, methods for treating and uses thereof
UY32427A (es) * 2009-02-13 2010-09-30 Boheringer Ingelheim Internat Gmbh Composicion farmaceutica, forma farmaceutica, procedimiento para su preparacion, metodos de tratamiento y usos de la misma
JP2012528170A (ja) 2009-05-27 2012-11-12 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 別の抗糖尿病薬を用いた先の治療に抵抗性を有する２型糖尿病患者をｓｇｌｔ２阻害剤およびその組成物を用いて治療する方法
PT2486029E (pt) 2009-09-30 2015-10-14 Boehringer Ingelheim Int Processos para a preparação de derivados de benzil-benzeno substituídos com glucopiranosilo
EA020798B1 (ru) 2009-09-30 2015-01-30 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)БЕНЗИЛ]БЕНЗОЛА
UY32919A (es) 2009-10-02 2011-04-29 Boehringer Ingelheim Int Composición farmacéutica, forma de dosificación farmacéutica, procedimiento para su preparación, mé todos para su tratamiento y sus usos
EP2498759B1 (en) 2009-11-13 2018-08-01 AstraZeneca AB Immediate release tablet formulations
EP2552442A1 (en) 2010-03-30 2013-02-06 Boehringer Ingelheim International GmbH Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof
EP2611442B1 (en) 2010-09-03 2018-07-04 Bristol-Myers Squibb Company Drug formulations using water soluble antioxidants
US20120283169A1 (en) 2010-11-08 2012-11-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
BR112013019026A2 (pt) 2011-02-01 2016-10-04 Astrazeneca Uk Ltd formulações farmacêuticas incluindo um composto amina
US20130035281A1 (en) 2011-02-09 2013-02-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof
AR085689A1 (es) * 2011-03-07 2013-10-23 Boehringer Ingelheim Int Composiciones farmaceuticas de metformina, linagliptina y un inhibidor de sglt-2
BR112013031032A2 (pt) * 2011-06-03 2016-11-29 Boehringer Ingelheim Int inibidores de sglt-2 para o tratamento de distúrbios metabólicos em pacientes tratados com agentes neurolépticos
DE102011109492A1 (de) * 2011-08-04 2013-02-07 GM Global Technology Operations LLC (n. d. Gesetzen des Staates Delaware) Fahrunterstützungsvorrichtung zur Unterstützung der Befahrung enger Fahrwege
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
US9192617B2 (en) 2012-03-20 2015-11-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition, methods for treating and uses thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006117359A1 (en) * 2005-05-03 2006-11-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh CRYSTALLINE FORM OF 1-CHLORO-4-(ß-D-GLUCOPYRANOS-1-YL)-2-[4-((S)-TETRAHYDROFURAN-3-YLOXY)-BENZYL]-BENZENE, A METHOD FOR ITS PREPARATION AND THE USE THEREOF FOR PREPARING MEDICAMENTS

Also Published As

Publication number Publication date
AU2010303123B2 (en) 2014-02-27
NZ598318A (en) 2014-02-28
TWI482778B (zh) 2015-05-01
IL218102A0 (en) 2012-04-30
DK2483286T3 (en) 2016-09-19
CN102549005B (zh) 2015-08-26
KR101811997B1 (ko) 2017-12-26
EP2483286B1 (en) 2016-07-13
US8802842B2 (en) 2014-08-12
EA201200506A1 (ru) 2012-11-30
HUE029381T2 (en) 2017-02-28
CN102549005A (zh) 2012-07-04
BR112012007092B1 (pt) 2020-03-31
JP5736377B2 (ja) 2015-06-17
PH12012500633B1 (en) 2017-12-13
CL2012000810A1 (es) 2012-08-31
CA2775961C (en) 2017-11-07
EP2483286A1 (en) 2012-08-08
IL218102B (en) 2020-06-30
PL2483286T3 (pl) 2017-04-28
JP2013505974A (ja) 2013-02-21
IN2012DN02756A (ru) 2015-09-18
PH12012500633A1 (en) 2012-11-12
WO2011039107A1 (en) 2011-04-07
ES2596202T3 (es) 2017-01-05
MX2012002942A (es) 2012-04-11
CA2775961A1 (en) 2011-04-07
AU2010303123A1 (en) 2012-03-15
KR20120091024A (ko) 2012-08-17
AR078475A1 (es) 2011-11-09
TW201127849A (en) 2011-08-16
US20110237526A1 (en) 2011-09-29
BR112012007092A2 (pt) 2016-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA020798B1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ 1-ХЛОР-4-(β-D-ГЛЮКОПИРАНОЗ-1-ИЛ)-2-[4-((S)-ТЕТРАГИДРОФУРАН-3-ИЛОКСИ)БЕНЗИЛ]БЕНЗОЛА
KR20160118204A (ko) 2-하이드록시-6-((2-(1-이소프로필-1h-피라졸-5-일)피리딘-3-일)메톡시)벤즈알데하이드의 유리 염기의 결정성 다형체
BRPI0922774B1 (pt) Composto cloridrato de nelmefeno di-hidratado, sua composição farmacêutica e processos de obtenção e produção dos mesmos
US7884219B2 (en) Crystalline forms of [3-(4- {2-butyl- 1 -[4-(4-chloro-phenoxy)-phenyl]-1H-imidazol-4-yl}-phenoxy)-propyl]-diethyl-amine
AU2022283638B2 (en) Co-crystal forms of a novobiocin analog and proline
EP2426127B1 (en) Novel solvate crystals
KR20120006512A (ko) 올메살탄메독소밀의 제조 방법
WO2017206827A1 (zh) 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂的晶型
EP2045244A1 (en) Novel crystal of substituted phenylalkanoic acid and production process
EP4442689A1 (en) Crystal form of fused ring derivative, and preparation method therefor and use thereof
EP4121419B1 (en) Cocrystals of (1r,3s)-3-(5-cyano-4-phenyl-1,3-thiazol-2-ylcarbamoyl)cyclopentane carboxylic acid
WO2023190663A1 (ja) 高純度化合物の製造方法および精製方法
HK40112039A (en) Crystal form of fused ring derivative, and preparation method therefor and use thereof
EA049105B1 (ru) Формы сокристаллов аналога новобиоцина и пролина
EA043335B1 (ru) Формы сокристаллов аналога новобиоцина и пролина
FR2931823A1 (fr) Sel de fumarate du 1,4-diazabicyclo°3.2.2!nonane-carboxylate de 4-bromophenyle, ses formes cristallines, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
HK1166505B (en) Novel solvate crystals
HK1186174A (en) Novel crystals of substituted phenylalkanoic acid and production process

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM