DK161142B

DK161142B - Fremgangsmaade til fremstilling af 4-halogenmethylthiazoler og mellemprodukt til brug ved fremgangsmaaden

Info

Publication number: DK161142B
Application number: DK232184A
Authority: DK
Inventors: Gifford Purnell Marzoni
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1983-05-12
Filing date: 1984-05-10
Publication date: 1991-06-03
Also published as: GB2140802B; KR860001510B1; GR82074B; DK232184A; IE841161L; EP0125887A1; US4468517A; JPS59212482A; DK232184D0; HU189111B; CA1217486A; DK161142C; JPH0579672B2; GB8411887D0; GB2140802A; IL71786A0; EP0125887B1; DE3461638D1; IE57395B1; HUT36104A

Description

i

DK 161142 B

Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til syntese af 4-halogenmethylthioazoler med den i krav l's indledning anførte almene formel II, hvilke thiazo-ler er mellemprodukter til brug ved fremstilling af 5 værdifulde anti-ulcus-midler, og fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte. Opfindelsen angår endvidere et mellemprodukt til brug ved fremgangsmåden.

Man har tidligere fremstillet thiazoler ved fremgangsmå-10 der, hvormed fremgangsmåden ifølge opfindelsen er be slægtet. F. eks. har Hooper og Johnson, som arbejdede med barbitursyrer i 1934, fremstillet en 2-methylthia-zol ved omsætning af 1,3-dichlorpropanon med thioacet-amid; J. Am. Chem. Soc. 56, 470-71 (1934). Brown og 15 Dubarry, Tet. Let. 2797-98 (1969), fremstillede 4-chlor-methyl-4-hydroxy-2-phenyl-2-thiazolin ved omsætning af thiobenzamid med 1,3-dichlorpropanon. Andre rapporter fra litteraturen beskriver tilsvarende reaktioner til fremstilling af 4-chlormethylthiazoler og 2-thiazo-20 liner. Imidlertid er de sædvanlige betingelser, som omfatter en omsætning i en sur blanding eller i nærværelse af en stærk base såsom pyridin, ikke effektive til opnåelse af de for øjeblikket mest ønskede produkter, tilsyneladende på grund af den substituerede aminomethyl-25 gruppe, som befinder sig i 2-stillingen i disse ønskede produkter.

Hydroxythiazolin-mellemprodukterne med formel I, hvori i R og R er methyl, er hidtil ukendte og udgør et af aspekterne ved den foreliggende opfindelse.

30 Alle temperaturer i nærværende beskrivelse er angivet i °C.

Betegnelsen "C^-C^-alkyl" omfatter grupperne methyl, DK 161142 2 ethyl, propyl og isopropyl.

Forbindelserne, som fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, vil være nærliggende for fagmanden. De følgende forbindelser er eksempler på typiske produkter 5 fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen: 4-chlormethyl-2-dimethylaminomethylthiazol; 4-chlormethyl-2-ethylmethylaminomethylthiazol; 4-brommethy1-2-dipropylaminornethy1thiazo1; 4-iodmethyl-2-isopropylmethylaminomethylthiazol; 10 4-chlormethyl-2-pyrrolidinomethylthiazol; 4-iodmethyl-2-piperidinomethylthiazol; 4-brommethy1-2-morpholinomethylthiazol og 4-chlormethyl-2-ethylpropylaminomethylthiazol.

15 Visse grupper af produkter fremstillet ifølge opfindelsen, såvel som visse udgangsmaterialer, er særligt foretrukne.

I den-følgende tabel er anført nogle foretrukne substi-tuentgrupper, som definerer sådanne foretrukne produkter og udgangsmaterialer. Det er klart, at de foretrukne 20 grupper kan kombineres til at definere andre mere begræn sede grupper: 3

DK 161142 B

A. X er chlor eller brom; B. X1 er chlor eller brom; C. R er methyl eller ethyl; D. R1 er methyl eller ethyl; 5 E. X er det samme som X^; F. X og X^ er begge chlor; G. R er det samme som R^; H. R og R^ er begge methyl.

4-chlormethy1-produkterne fremstillet ifølge opfindelsen 10 kan anvendes som mellemprodukter som beskrevet i europæisk patentskrift nr. 49 618, hvor det på side 10 er forklaret, at man kan benytte 4-chlormethyIthiazoler som mellemprodukter ved at omsætte dem med et natriumsalt af en passende mercaptoalkylamin som det efterfølgende trin ved 15 fremstillingen af det farmaceutiske produkt, der f. eks.

kan være det særligt foretrukne middel nizatidin, der har den følgende formel: jj-•-CHaSCHsCHsNH'p^CHNOa /V J NHCHb

Hs>h/V

HsC

Alle udgangsmaterialerne, som benyttes ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er let tilgængelige forbindelser 20 eller forbindelser, der let kan fremstilles af en gennem snitsfagmand inden for organisk kemi.

Det første reaktionstrin ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen er det foretrukne trin. I dette trin omsætter man dihalogenpropanonen med thioamidet eller et salt 25 deraf i nærværelse af et alkalimetalbicarbonat og i et opløsningsmiddel bestående af en halogenalkan. Man 4

DK 161142 B

kan anvende natrium-, kalium- eller lithiumbicarbonat efter ønske, idet dog natriumbicarbonat foretrækkes.

Thioamidet, som anvendes som udgangsmateriale, kan danne syreadditionssalte, som også er egnede reaktanter. F.

5 eks. kan man frit anvende hydrochloridet, hydrobromidet, sulfater, nitratet, phosphatet, methansulfonatet, to-luensulfonatet, oxalatet, acetatet, maleatet, phospho-natet eller et lignende salt af thioamidet som udgangsmateriale .

10 Det mest foretrukne halogenalkan-opløsningsmiddel er 1,2-dichlorethan, men man kan efter ønske anvende forskellige flydende halogenalkaner, herunder 1,1,2-trichlore-than, 1,1-dibrommethan, 1,2-dibromethan, 1,1-dichlor-ethan, dichlormethan, l-chlor-2-bromethan, chloroform, 15 bromoform, carbontetrachlorid og lignende. I øvrigt er det ikke nødvendigt, at opløsningsmidlet er en ren halogenalkan. Moderate mængder af andre opløsningsmidler kan også være til stede i blandingen, så længe man blot sørger for, at den overvejende del af opløsningsmidlet 20 er en halogenalkan. Sådanne andre opløsningsmidler kan vælges blandt ketoner, ethere og amider, idet man f. eks. kan vælge acetone, methylisobutylketon, tetrahydro-furan, diethylether, dimethylformamid, dimethylacetamid eller lignende. Generelt bør omkring 2/3 af opløsningsmid-25 lets volumen eller derover være en halogenalkan.

Koncentrationen af udgangsforbindelserne i opløsningsmidlet er ikke vigtig. Det er unødvendigt at anvende noget større overskud af nogen af udgangsforbindelserne eller af basen. Man kan med fordel anvende et lille overskud, 30 af størrelsesordenen % - 10&, af den mindst kostbare udgangsforbindelse for at sikre, at den mere kostbare udgangsforbindelse udnyttes fuldt ud. Det skal bemærkes, 5

DK 161142 B

at en ekstra ækvivalent af bicarbonatet er nødvendig i reaktionsblandingen, når thioamidet tilføres i form af et salt. Ellers behøver man kun en ækvivalent af bicarbonatet.

5 Det første trin i processen gennemføres ved en moderat temperatur i området fra omkring 0 til omkring 35 °C.

Det foretrækkes at gennemføre det første trin ved omkring omgivelsestemperatur.

Reaktionen i dette første trin er temmelig hurtig, og 10 reaktionshastigheden kan medføre vanskeligheder, hvis reaktanterne i en proces i stor målestok kombineres for hurtigt. Det kan anbefales, at man fører bicarbonatet og thioamidet til reaktoren, og at man derefter tilsætter en opløsning af dihalogenpropanonen med en sådan hastig-15 hed, at gasudviklingen let kan kontrolleres, og at den udviklede gas kan renses.

Når det første reaktionstrin er forløbet til ende, eller når det er forløbet så langt, som operatøren ønsker, kan det andet reaktionstrin sættes igang, og dette sker 20 ved, at man simpelthen filtrerer reaktionsblandingen, hvorefter man tilsætter det dehydratiserende middel eller sætter reaktionsblandingen til det dehydratisereden-de middel. Det er ikke nødvendigt at rense den 4-hydro-xy-2-thiazolin, som dannes i det første trin. Det er 25 ikke en gang nødvendigt at isolere forbindelsen. På den anden side er det dog ganske praktisk at isolere forbindelsen, for så vidt dette ønskes. Man kan isolere forbindelsen ved at ekstrahere den fra det filtrerede halogenalkan-opløsningsmiddel over i vand, men den isole-30 res fortrinsvis ved de sædvanlige metoder, eksempelvis ved at bortdestillere halogenalkanen fra blandingen.

6

DK 161142 B

Det skal imidlertid bemærkes, at hydroxythiazolin-mel-lemproduktet ikke er særligt stabilt, og at det derfor ikke kan opbevares i mere end nogle få dage, uden at der optræder en uacceptabel dekomponering. Det er der-5 for klart at foretrække, at man anvender mellemproduktet med det samme i stedet for at isolere det.

Det dehydratiserende middel kan vælges blandt phosphor-trichlorid, phosphortribromid, phosphorpentachlorid, phosphorpentabromid, phosphoroxychlorid, phosphoroxy-10 bromid, sulfonylchlorid, thionylchlorid og thionyIbromid.

Man foretrækker at anvende et dehydratiserende middel valgt blandt de ovennævnte chlorforbindelserl idet man især foretrækker sulfonylchlorid eller thionylchlorid.

Det er ikke nødvendigt at anvende noget særligt overskud 15 af det dehydratiserende middel, men· eftersom-sådanne midler er forholdsvis billige og lette at opnå, kan det anbefales at anvende et moderat overskud af disse midler for at sikre en fuldstændig omsætning af hydroxy thiazolinen .

20 Det foretrækkes at gennemføre det andet reaktionstrin ved en forhøjet temperatur, der generelt ligger i området fra omkring omgivelsestemperatur til omkring 100 °C. Som det er sædvanligt inden for organisk kemi, er den mest bekvemme arbejdstemperatur reaktionsblandin-25 gens tilbagesvalingstemperatur ved omgivelsestryk, og man kan således indstille opløsningsmidlet, hvori reaktionen gennemføres, på en sådan måde, at man opnår den ønskede tilbagesvalingstemperatur. Alternativt kan man gennemføre processen under et moderat tryk med henblik 30 på at hæve blandingens kogetemperatur.

7

DK 161142 B

Som nævnt ovenfor foretrækker man at gennemføre det andet reaktionstrin i selve reaktionsblandingen fra det første trin. Hvis man isolerer hydroxythiazolinen og fremstiller en ny reaktionsblanding til det andet 5 reaktionstrin, kan man til dette formål anvende et hvilket som helst opløsningsmiddel, som ikke påvirkes af det dehydratiserende middel. Således kan man anvende ethere, halogenalkaner, aromatiske forbindelser, halogen-aromatiske forbindelser, nitro-aromatiske forbindelser, amider 10 og ketoner efter ønske i de enkelte tilfælde. Opløsnings midler såsom acetone, methylethylketon, diethylether, tetrahydrofuran, dimethylacetamid, nitrobenzen, chlorben-zen, dichlormethan, toluen, xylen og lignende kan således frit anvendes.

15 Produktet fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen opnås i form af et hydrohalogenidsalt. Når det dehydratiserende middel er en chlorforbindelse, fremstilles et hydrochlorid, og når det dehydratiserende middel er en bromforbindelse, fremstilles et hydrobromid.

20 Saltet kan omdannes til den frie base i et separat trin på sædvanlig måde, idet man blot behandler produktet med en stærk base. Der er imidlertid ikke nogen fordele forbundet med at gøre dette.

Produktet fremstillet ved fremgangsmdåen ifølge opfin-25 delsen er et mellemprodukt, og det anvendes som sådant i andre kemiske reaktionstrin. Det har vist sig at være unødvendigt at isolere produktet, og reaktionsblandingen som foreligger ved processens afslutning, kan anvendes uden yderligere rensning som fødeblanding for det næste 30 syntesetrin i processen, således som det beskrives nedenfor i præparation 1. Produktet opnået ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan imidlertid ofte isoleres ved, at man ekstraherer det over i vand eller ved, at

DK 161142B

8 man filtrerer det udfældede produkt fra blandingen.

Opfindelsen illustreres nærmere ved de følgende eksempler.

Den første gruppe af eksempler viser det første reaktions-trin ifølge opfindelsen, hvorunder hydroxythiazolinen 5 dannes.

EKSEMPEL 1 4-chlormethyl-4-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-2-thia- zolin I en kolbe anbragtes 44,5 g dimethylaminothioacetamid-10 hydrochlorid, 40,4 g 1,3-dichlorpropanon, 224 ml. 1,2-di-chlorethan og 53,4 g natriumbicarbonat. Herved indtrådte en endoterm reaktion, hvorunder blandingen ved omrøringen afkøledes til 13 °C. Blandingen blev derefter omrørt natten over ved omgivelsestemperatur, og det viste sig 15 ved tyndtlagschromatografi, at reaktionen i det væsentlige var forløbet til ende efter 24 timer. Det anvendte tyndtlagschromatograf iske system bestod af silicagel, som elueredes med chloroform, methanol og ammoniumhydroxid (36:4:1). Blandingen blev derefter filtreret, og filter-20 kagen blev vasket med 1,2-dichlorethan. Filtratet blev inddampet til tørhed under vakuum til opnåelse af 59,5 g råprodukt, som blev vasket med ethylacetat. Det vaskede faste stof blev tørret i luft til opnåelse af 52,5 g af et i det væsentlige rent produkt med smeltepunkt 25 90 - 92 °C.

Produktet blev yderligere identificeret ved NMR-analyse på et 60 mHz instrument i CDC1^/DMS0-Dg, som viste karak-teritiske signåler ved 2,3 (s, 6H)-, 3,1 - 3,7 (m, 4H), 3,8 (s, 2H).

9

DK 161142 B

EKSEMPEL 2 4-chlormethyl-4-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-2-thiazolin I en 100 ml kolbe anbragtes 10 g dimethylaminothioacet-amid-hydrochlorid, 9 g 1,3-dichlorpropanon, 15 g kalium-5 bicarbonat og 40 ml 1,2-dichlorethan. Blandingen blev omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer, hvorefter den blev filtreret. Filtratet blev inddampet til tørhed under vakuum, hvilket gav 12,3 g produkt, der blev identificeret som værende i det væsentlige identisk med produk-10 tet fra eksempel 1.

EKSEMPEL 3 4-chlormethyl-4-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-2-thia- zolin 2,4 g dimethylaminothioacetamid, 2,8 g 1,3-dichlorpropanon 15 og 1,9 g natriumbicarbonat blev kombineret med 25 ml chloroform, og blandingen omrørtes i 24 timer. Derefter blev blandingen filtreret igennem en filterhjælp, og filtratet blev inddampet til tørhed under vakuum, hvilket gav 4,7 g af et urent produkt, der blev analyseret ved 20 NMR-spektroskopi. Produktet viste sig at være i det væsentlige analytisk identisk med produktet fra eksempel 1. Produktet viste sig dog at være betydeligt mere olieagtigt end produkterne opnået i eksemplerne 1 og 2.

25 EKSEMPEL 4 4-chlormethyl-4-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-2-thia- zolin I en 50 ml kolbe anbragtes 1,2 g dimethylaminothioacet- DK 161142 B | 10 amid, 1,4 g 1,3-dichlorpropanon og 0,9 g natriumbicarbo-nat, og der tilsattes 10 ml dichlormethan. Blandingen blev omrørt ved omgivelsestemperatur i 16 timer, hvorefter der tilsattes 20 ml dichlormethan og 30 ml vand.

5 Blandingen, der bestod af 2 faser, blev omrørt grundigt, hvorefter faserne blev separeret. Den vandige fase blev ekstraheret 2 gange med hver 20 ml dichlormethan, og de organiske ekstrakter blev kombineret, tørret over natriumsulfat og inddampet til tørhed under vakuum, 10 hvilket gav 2,3 g produkt, som analyseredes ved NMR- spektroskopi, hvorved det viste sig, at produktet i det væsentlige var identisk med produktet fra eksempel 1.

Den følgende gruppe af eksempler viser det andet reak-15 tionstrin, hvorunder hydroxythiazolinen dehydratiseres.

EKSEMPEL 5 4-chlormethyl-2-dimethylan)inomethylthiazol-hydrochlorid 10 g 4-chlormethyl-4-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-2-thiazolin blev opløst i 50 ml 1,2-dichlorethan, hvorefter 20 der til opløsningen sattes 8,6 g thionylchlorid opløst i 30 ml 1,2-dichlorethan. Blandingen blev omrørt ved omgivelsestemperatur natten over, hvorefter den blev omrørt ved 35 °C i 35 minutter og derpå i en time ved 50 °C. Blandingen blev afkølet til 5 °C og filtreret, 25 og det faste stof blev vasket med 1,2-dichlorethan og derefter udrørt i 20 ml methanol og 50 ml ethylacetat.

Derefter blev krystallerne opsamlet ved filtrering og tørret til opnåelse af 6,4 g af et relativt rent produkt \ med smeltepunkt 137 - 140 °C. Produktet blev identifi-30 ceret ved NMR-analyse i DMSO-D^ under anvendelse af et 60 mHz instrument. Analysen viste karakteristiske 11

DK 161142 B

signaler ved £3,05 (s, 6H), 4,85 (s, 2H), 4,90 (s, 2H), 7,85 (s, IH).

EKSEMPEL 6 4-chlormethyl-2-dimethylaminomethylthiazol-hydrochlorid 5 5 g 4-chlormethyl-4-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-2- thiazolin sattes til 25 ml 1,2-dichlorethan, hvorefter der til blandingen sattes 2,1 g sulfonylchlorid i 10 ml 1,2-dichlorethan. En exoterm reaktion opvarmede blandingen til 35 °C så snart tilsætningen begyndte, og 10 derfor blev blandingen afkølet, mens tilsætningen blev foretaget. Blandingen blev derefter omrørt ved omgivelsestemperatur i en time, hvorpå den blev opvarmet til 42 °C i et kort tidsrum. Herved dannedes en blanding bestående af 2 faser, fra hvilken blanding den olieag-15 tige del blev udtaget og opløst i 10 ml methanol. Me- thanolen blev fjernet under vakuum, og resten blev delvis opløst i 10 ml methanol og derefter udfældet ved tilsætning af 25 ml ethylacetat. Derpå blev blandingen afkølet i en fryser, hvorefter krystallerne blev filtreret 20 fra, vasket med ethylacetat og tørret under vakuum ved 30 °C til opnåelse af 1,4 g af det ønskede produkt.

Dette viste sig ved NMR-analyse at være i det væsentlige identisk med produktet fra eksempel 5.

EKSEMPEL 7 25 4-chlormethyl-2-dimethylaminornethylthiazol-hydrochlo-rid 1,9 g 4-chlormethyl-4-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-2-thiazolin og 19 ml 1,2-dichlorethan anbragtes i en 100 ml kolbe, og blandingen blev afkølet, mens der dråbevis 12

DK 161142 B

tilsattes 1,53 g phosphoroxychlorid opløst i 10 ml 1,2-dichlorethan. Blandingen blev omrørt i 30 minutter ved 23 °C og derefter i en time ved 50 °C. Efter afkøling af blandingen tilsattes 25 ml vand. Herved dannedes 5 to faser, som blev separeret, og begge faser blev under søgt ved hjælp af det tyndtlagschromatografiske system beskrevet i eksempel 1. Der var ikke noget produkt eller udgangsmateriale til stede i den organiske fase. Den vandige fase indeholdt hele produktmængden, og der var 10 ikke nogen tegn på resterende udgangsmateriale.

EKSEMPEL 8 4-chlormethyl-2-dimethylaminothiazol-hydrochlorid I en 50 ml kolbe anbragtes 20 ml 1,2-dichlorethan og 2,1 g 4-chlormethyl-4-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-2-15 thiazolin. Blandingen blev afkølet i et isbad, mens der dråbevis tilsattes 0,9 g phosphortrichlorid i 10 ml 1,2-dichlorethan. Isbadet blev fjernet, da blandingens temperatur var nået op på 15 °C, og ved afslutningen af tilsætningen var temperaturen nået op på 26 °C. Der-20 efter blev blandingen omrørt ved 25 - 26 °C i 90 minutter, hvorefter en tyndtlagschromatografisk analyse viste, at der kun var spor af udgangsmaterialet til stede.

Blandingen blev omrørt i yderligere 3 dage. Derefter blev den filtreret, og de faste bestanddele blev vasket 25 med 1,2-dichlorethan og tørret under vakuum ved 50 °C til opnåelse af 3,3 g af det ønskede produkt. Dette viste sig ved NMR-analyse at være i det væsentlige identisk med produktet fra eksempel 5.

\ EKSEMPEL 9 ^ 30 4-chlormethyl-2-dimethylaminomethylthiazol-hydrochlorid 13

DK 161142 B

I en 100 ml kolbe anbragtes 2,1 g 4-chlormethyl-4-hydroxy-2-dimethylaminomethy1-2-thiazolin og 25 ml 1,2-dichlor-ethan. Til blandingen sattes dråbevis en opløsning af 2,1 g phosphorpentachlorid og 50 ml 1,2-dichlorethan, 5 mens blandingens temperatur blev holdt i området fra 17 - 25 °C. Efter endt tilsætning blev blandingen omrørt i 16 timer. Derefter blev den filtreret, og filterkagen blev vasket med 1,2-dichlorethan og tørret under vakuum ved 50 °C til opnåelse af 2,4 g af det ønskede produkt.

10 Dette viste sig ved NMR-analyse at være i det væsentlige identisk med produktet fra eksempel 5.

Den følgende gruppe af eksempler viser processer, hvori de enkelte procestrin blev gennemført uden at isolere hydroxythiazolinen.

15 EKSEMPEL 10 4-chlormethyl-2-dimethylaminomethylthiazol-hydrochlorid I en 500 ml kolbe anbragtes 260 ml 1,2-dichlorethan, 52.7 g dimethylaminothioacetamid-hydrochlorid, 48,2 g 1,3-dichlorpropanon og 63 g natriumbicarbonat. Blan-20 dingen blev omrørt natten over og derefter filtreret.

Filterkagen blev vasket med 250 ml 1,2-dichlorethan, og de kombinerede filtrater blev overført til 1000 ml kolbe og afkølet i et isbad. Der tilsattes dråbevis 30.7 ml sulfonylchlorid. Blandingen blev podet med kry- 25 staller af det autentiske produkt, hvorefter blandingen fik lov at opvarme til 30 °C, ved hvilken temperatur den blev omrørt i 30 minutter efter endt tilsætning.

Derefter blev blandingen opvarmet til 60 °C og omrørt i yderligere 30 minutter, hvorpå den blev afkølet til 30 omgivelsestemperatur. Blandingen blev filtreret, og filterkagen blev vasket med 100 ml 1,2-dichlorethan 14

DK 161142 B

og blæst tør med nitrogen. De faste bestanddele blev derefter tørret under vakuum ved 45 °C til opnåelse af 75,3 g af det ønskede produkt. Dette produkt viste sig i alt væsentligt at være identisk med produktet 5 fra eksempel 5, hvilket blev eftervist ved tyndtlags- chromatografi under anvendelse af det ovenfor beskrevne system.

EKSEMPEL 11 4-chlormethyl-2-dimethylan)inomethylthiazol-hydrochlorid I en kolbe med volumen 3 liter anbragtes 1170 ml 1,2-di-10 chlorethan, 308 g dimethylaminothioacetamid-hydrochlo-rid, 279 g 1,3-dichlorpropanon og 370 g natriumbicar-bonat. Blandingen blev omrørt i 8 timer, og der tilsattes yderligere 500 ml 1,2-dichlorethan, hvorefter blandingen blev omrørt i endnu et kort tidsrum. Derpå blev 15 blandingen filtreret, og filterkagen blev vasket med 670 ml 1,2-dichlorethan, hvorefter filtraterne blev kombineret og afkølet i et isbad. Til filtratet sattes 157 ml thionylchlorid, idet tilsætningen foregik dråbevis under omhyggelig omrøring. Den herved opnåede blan-20 ding blev herefter opvarmet og omrørt natten over ved omgivelsestemperatur, hvorefter den blev omrørt i 30 minutter ved 65 - 70 °C. Derefter blev blandingen afkølet og filtreret, og de faste bestanddele blev vasket med yderligere 500 ml 1,2-dichlorethan og tørret til 25 opnåelse af 427 g af det ønskede produkt. Ved NMR-ana- lyse viste det sig, at det opnåede produkt i det væsentlige var identisk med produktet fra eksempel 5.

4-chlormethyl-2-dimethylaminomethylthiazol-hydrochlorid 15

DK 161142 B

EKSEMPEL 12

En blanding af 118 g dimethylaminothioacetamid, 92,4 g natriumbicarbonat, 140 g 1,3-dichlorpropanon og 600 5 ml 1,2-dichlorethan blev omrørt ved omgivelsestemperatur i 24 timer og derefter filtreret. Filtratet blev afkølet i et isbad, og der tilsattes dråbevis 131 g thio-nylchlorid. Derefter tilsattes yderligere 100 ml 1,2-dichlorethan, hvorpå blandingen blev omrørt i 2 timer 10 ved omgivelsestemperatur og i en time under tilbagesva ling. Blandingen blev derefter afkølet natten over, opvarmet til omgivelsestemperatur og filtreret. Filter-kagen blev vasket med 200 ml 1,2-dichlorethan og blæst tør, og det faste stof blev tørret natten over under 15 vakuum til opnåelse af 202,5 g af det ønskede produkt, der i det væsentlige var identisk med produktet fra eksempel 5.

EKSEMPEL 13 4-chlormethyl-2-dimethylaminomethylthiazol-hydrochlorid I en 1000 ml kolbe anbragtes 77 g dimethylaminothioacet-20 amid-hydrochlorid, 70 g 1,3-dichlorpropanon, 92,4 g natriumbicarbonat og 350 ml 1,2-dichlorethan. Blandingen blev omrørt ved omgivelsestemperatur i 26 timer og derefter filtreret, hvorpå filterkagen blev vasket med 118 ml 1,2-dichlorethan. Filtraterne blev kombineret og 25 afkølet i et acetone-isbad. Til filtratet sattes dråbevis 39,5 ml thionylchlorid ved en temperatur på mellem 13 og 18 °C. Blandingen blev omrørt ved 20 °C i 30 minutter og derefter opvarmet til 50 °C. Der tilsattes yderligere 100 ml 1,2-dichlorethan, og blandingen blev omrørt i

DK 161142 B

i 16 « i 30 minutter ved 60 °C. Den blev derefter afkølet til omgivelsestemperatur, og der tilsattes 82 ml demineraliseret vand. Faserne blev adskilt, hvorefter den organiske fase blev ekstraheret med 28 ml og derpå med 14 ml demine-5 raliseret vand. De vandige faser blev kombineret, og det blev ved tyndtlagschromatografi bekræftet, at det ønskede produkt var blevet opsamlet i de vandige faser.

Præparation 1 4-(2-aminoethyl)thiomethyl-2-dimethylaminomethylthiazol 10 Til opløsningen fra eksempel 13 ovenfor sattes 56,7 g 2-aminoethanthio-hydrochlorid. Den fremkomne blanding blev opvarmet og omrørt, hvorefter den blev destilleret. Destillationen blev standset, da temperaturen i kolben nåede op på 133 °C, på hvilket tidspunkt der var opnået 15 22 ml organisk destillat og 115 ml vandigt destillat.

Til den rest, der var tilbage i destillationskolben, sattes 100 ml demineraliseret vand, 100 ml dichlorme-than og 100 ml 505S vandigt natriumhydroxid, idet tilsætningen foregik dråbevis og under afkøling i et isbad.

20 Den fremkomne blanding blev derefter filtreret, og fil terkagen blev vasket med dichlormethan. Filtratets vandige fase blev ekstraheret 2 gange med 100 ml dichlormethan, hvorefter de organiske faser blev kombineret, tørret over natriumsulfat og filtreret. Filtratet blev inddampet 25 til tørhed under vakuum til opnåelse af 97,7 g af det ønskede produkt, som viste sig at have en renhed på 79,85S, hvilket blev eftervist ved gaschromatografi under anvendelse af en 2 mm X 182,9 cm kolonne af Gas-chrom-Q-(Applied Science Co.) indeholdende 10¾ 0V-210 (Ohio 30 Valley Chemical Co.), idet der som bærer anvendtes 25 ml/minut helium ved en isoterm på 170 °C.

DK 161142B

17 EKSEMPEL 14 4-chlormethyl-2-dimethylaminomethylthiazol-hydrochlorid I en kolbe anbragtes 150 ml 1,2-dichlorethan, 38,5 g dimethylaminothioacetamid-hydrochlorid, 34,9 g 1,3-di-5 chlorpropanon og 46,2 g natriumbicarbonat. Blandingen blev omrørt ved omgivelsestemperatur i 22 timer, hvorefter den blev filtreret. Filterkagen blev vasket med 50 ml 1,2-dichlorethan, og det kombinerede filtrat sattes dråbevis til en opløsning af 20 ml thionylchlorid i 10 100 ml 1,2-dichlorethan. Blandingens temperatur blev holdt ved 20 - 25 °C under tilsætningen, og efter endt tilsætning blev blandingen omrørt ved omgivelsestemperatur natten over. Den blev derefter opvarmet til 65 - 70 °C og holdt ved denne temperatur i 30 minutter. Til 15 reaktionsblandingen sattes derefter 75 ml vand, og blan dingen blev omrørt i 30 minutter, inden faserne fik lov at separere. Den organiske fase blev ekstraheret med 38 ml demineraliseret vand og derefter med 18 ml demineraliseret vand. Alle de vandige faser blev kombi-20 neret og undersøgt ved tyndtlagschromatografi, idet man anvendte det ovenfor beskrevne system, og det blev herved bekræftet, at den vandige fase indeholdt det ønskede produkt.

Præparation 2 25 4-(2-aminoethyl)thiomethyl-2-dimethylaminomethylthiazol

Til den vandige fase fra eksempel 14 ovenfor sattes 27 g 2-aminoethanthiol-hydrochlorid. Blandingen blev opvarmet og omrørt, indtil temperaturen i kolben nåede op på 120 °C. Blandingen blev holdt ved denne temperatur 30 i 6 timer, hvorefter den fik lov at afkøle til 60 °C.

DK 161142B

18

Til resten sattes 80 ml demineraliseret vand, og blandingen fik lov at afkøle til omgivelsestemperatur og henstå i nogle dage. Derefter tilsattes 80 ml dichlormethan, og blandingens pH blev indstillet til 6,1 ved tilsætning 5 af 9 ml 50¾ natriumhydroxid. Den vandige fase blev ekstra heret 2 gange med 40 ml dichlormethan, hvorefter fasen blev blandet med 80 ml dichlormethan, og pH blev indstillet til 12,6 ved tilsætning af 40 ml 50¾ natriumhydroxid.

Den vandige fase i den resulterende blanding blev ekstra-10 heret 2 gange med 40 ml dichlormethan, hvorefter de to vandige faser blev kombineret, filtreret og inddampet under vakuum til opnåelse af 31,5 g af det ønskede produkt, som udviste en renhed på 74,7¾ ved den analytiske metode beskrevet i præparation 1 ovenfor.

Claims

1 I hvorefter man dehydratiserer dette mellemprodukt med et chlor- eller brom-holdigt dehydratiserende middel valgt blandt PC13, PBr3, PC15, PBr5, POClj, P0Br3, SO2CI2} SOCI2 og SOB^·

1. Fremgangsmåde til fremstilling af 4-halogenmethylthia-zoler med den almene formel R\ N-*—CHaX \. li3 4!i wCHs—<».e *· RT *HY II hvori X er brom, chlor eller iod, 5. er et chlor- eller bromatom hidrørende fra det dehy-dratiserende middel, og R og hver for sig betegner C,-C,-alkyl, eller R og 1 1 * R sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, udgør pyrrolidino, piperidino eller morpholino, k e n- 10 detegnet ved, at man omsætter et thioamid med formlen o1 5 R i1 ^NCHcåiHa K eller et salt deraf med en dihalogenpropanon med formlen O x1k2ccch2x hvori X1 er brom, chlor eller iod, i nærværelse af et halogenalkan-opløsningsmiddel og et alkalimetalbicarbo-15 nat til opnåelse af et hydroxythiazolin-mellemprodukt. med formlen DK 161142B f... r1 ij3. / V

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at det fremstillede produkt er en forbindelse, hvori R og R begge er methyl.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at dihalogenpropanonen er en forbin- 10 delse, hvori X og X^ hver for sig er chlor eller brom.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at dihalogenpropanonen er en forbindelse, hvori X og X^ begge er chlor.

5. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-4, 15 kendetegnet ved, at man omsætter thioamidet med dihalogenpropanonen ved en temperatur på mellem ca. 0 og ca. 35 °C.

6. Fremgangsmåde til fremstilling af en hydroxythiazo-lin med den almene formel DK 161142 B Γ o1 N-f-CHsX * V t hvori X er brom, chlor eller iod, og hvori R og R"*- hver for sig betegner C^-C^-alkyl eller sammen med nitrogenatomet, hvortil de er knyttet, danner pryrrolidino, piperidino eller morpholino, kendetegnet 5 ved, at man omsætter et thioamid med formlen R\ 1. ^jNCHeCNHs eller et salt deraf med en dihalogenpropanon med formlen O X^CCCi^X hvori X1 er brom, chlor eller iod, i nærværelse af et halogenalkan-opløsningsmiddel og et alkalimetalbicarbo-nat.

7. Fremgangsmåde ifølge krav 6, kendetegnet ved, at det fremstillede produkt er en forbindelse, hvori R og R1 er methyl eller ethyl. DK 161142 B

8. Hydroxythiazolin, kendetegnet ved, at den har den almene formel T ηλ i—r™** \cHs—· ,* HeC \g/ hvori X er chlor, brom eller iod.

9. 4-chlormethyl-4-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-2-5 thiazolin.