DE69427283T2 - Propenon-derivate - Google Patents

Propenon-derivate

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DE69427283T2
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Katsushige Gomi
Shun-Ichi Ikeda
Masaji Kasai
Uichiro Kimura
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Description

    Fachgebiet
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Propenonderivate mit einer Antitumorwirkung.
    • Stand der Technik
  • Typische Beispiele für Verbindungen mit einer Antitumorwirkung schließen Mitomycin C, Adriamycin, Vincristin und dergleichen ein, die alle als nützliche Antikrebsmittel klinisch verwendet werden. Da jedoch jede der Verbindungen auch nachteilige Wirkungen, wie eine Myelotoxizität, Kardiotoxizität, Nervenschädigungen usw. aufweist" werden neue Antikrebsmittel mit weniger nachteiligen Wirkungen benötigt.
  • Von Chalkonderivaten ist bekannt, dass sie eine Wirkung zur Hemmung der Polymerisation von Tubulin und eine Antikrebswirkung haben [Journal of the Medicinal Chemistry (J. Med. Chem.) 33, 1948 (1990) und U. S. Patent Nr. 4904697]. Verbindungen der nachstehenden Formel (I), wobei R¹ eine Phenylgruppe bedeutet, R² eine Methylgruppe bedeutet, R³ ein Wasserstoffatom bedeutet, R&sup4; ein Wasserstoffatom bedeutet, R&sup5; eine Methoxygruppe bedeutet, R&sup6; ein Wasserstoffatom bedeutet und R&sup7; ein Wasserstoffatom bedeutet sind als 3-(Indol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on-Derivate bekannt (französisches Patent Nr. 2230349). 3-(Indol-3-yl)-1-phenyl-2-propen-1-on-Derivate, wobei die 3,4,5-Trimethoxyphenylgruppe durch einen Benzolring mit anderen Substituenten oder einem unsubstituierten Benzolring substituiert ist, sind in dem vorstehenden französischen Patent, Kim. Geterotsikl. Soedin, 1066 (1970) und Kim. Geterotsikl. Soedin 268 (1969) offenbart.
  • In WO 91/16305 sind Indolylderivate als PTK-Hemmstoffe offenbart.
    • Offenbarung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft Propenonderivate der nachstehenden Formel (I):
  • wobei R¹ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Niederalkanoyl-, Niederalkoxycarbonyl-, Niederalkylsulfonyl-, Aralkylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Aroylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Arylsulfonylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Heteroarylcarbonylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Heteroarylsulfonylrest, einen Diglycolylrest oder
  • bedeutet; R² ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest, ein Halogenatom, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten Heteroarylrest bedeutet; R³ ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest bedeutet; und R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Aralkyloxyrest, eine Hydroxy-, Nitrogruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen Rest der Formel -NR&sup8;R&sup9; bedeuten (wobei R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen Niederalkyl-, Niederalkanoyl-, Niederalkoxycarbonylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten Aroylrest bedeuten) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
  • Verbindungen der Formel (I) werden nachstehend als Verbindungen (I) bezeichnet. In die Verbindungen (I) sind die Verbindungen (Ia), (I-1) und (Ia-1) eingeschlossen. Das gleiche gilt auch für die durch andere Formelnummern bezeichneten Verbindungen.
  • Bei den Definitionen der Reste bei den Verbindungen (I) bedeutet ein Niederalkylrest einen Alkylrest mit einer linearen oder verzweigten Kette mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie eine Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, 2-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, 1-Pentyl-, 2-Pentyl-, 3-Pentyl-, Isoamyl- und Hexylgruppe. Der Niederalkylanteil des Niederalkoxycarbonyl-, Niederalkylsulfonyl- und Niederalkoxyrestes besitzt die gleiche Bedeutung wie der vorstehend bezeichnete Niederalkylrest. Der Niederalkanoylrest bedeutet einen Alkanoylrest mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen mit einer linearen oder verzweigten Kette, wie eine Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl-, Pivaloyl-, Hexanoyl- und Heptanoylgruppe. Der Aralkylrest bedeutet einen Aralkylrest mit 7 bis 13 Kohlenstoffatomen, wie eine Benzyl-, Phenethyl-, Benzhydryl- und Naphthylmethylgruppe. Der Aralkylanteil des Aralkyloxyrestes besitzt die gleiche Bedeutung wie der vorstehend definierte Aralkylrest. Der Arylrest bedeutet eine Phenyl- und Naphthylgruppe, und der Arylanteil des Aroyl- und Arylsulfonylrestes hat die gleiche Bedeutung wie der vorstehend definierte Arylrest. Der Heteroarylrest bedeutet eine Pyridyl-, Pyrazyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Furyl-, Thienyl-, Chinolyl-, Benzimidazolyl-, Indolylgruppe und dergleichen. Der Heteroarylanteil des Heteroarylcarbonyl- und Heteroarylsulfonylrestes hat die gleiche Bedeutung wie der vorstehend definierte Heteroarylrest. Das Halogenatom schließt Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
  • Der substituierte Aroylrest, der substituierte Arylsulfonylrest, der substituierte Heteroarylcarbonylrest, der substituierte Heteroarylsulfonylrest, der substituierte Arylrest und der substituierte Heteroarylrest haben jeweils 1 bis 3 gleiche oder verschiedene Substituenten, wie einen Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkanoyl-, Niederalkoxycarbonylrest, eine Hydroxy-, Aminogruppe, einen Niederalkylamino-, Di(niederalkyl)amino-, Niederalkanoylaminorest, eine Nitro-, Trifluormethylgruppe und ein Halogenatom. Bei den Definitionen der Substituenten besitzt der Niederalkylanteil des Niederalkylamino- und Di(niederalkyl)aminorestes die gleiche Bedeutung, wie der vorstehend definierte Niederalkylrest, der Niederalkanoylanteil des Niederalkanoylaminorestes besitzt die gleiche Bedeutung wie der vorstehend definierte Niederalkanoylrest, und der Niederalkyl-, Niederalkoxy-, Niederalkanoyl-, Niederalkoxycarbonylrest und das Halogenatom besitzen jeweils die gleiche Bedeutung wie vorstehend definiert.
  • Die pharmazeutische verträglichen Salze der Verbindungen (I) schließen anorganische Säureadditionssalze, wie ein Hydrochlorid, Sulfat und Phosphat, und organische Säureadditionssalze, wie ein Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Citrat, Oxalat und Methansulfonat ein.
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend ausführlich beschrieben.
  • Bei den nachstehend angegebenen Verfahren können die Verfahren, wenn die definierten Reste unter den Bedingungen der Verfahren umgewandelt werden oder zur Durchführung der Verfahren nicht geeignet sind, unter Anwendung von in der organischen synthetischen Chemie üblicherweise angewendeten Mitteln, zum Beispiel, Schützen oder Abspalten von Schutzgruppen von funktionellen Gruppen, oder ein Verfahren, wie eine Oxidation, Reduktion oder Hydrolyse, leicht durchgeführt werden.
  • Die Verbindung (I) kann nach dem nachstehenden Reaktionsschritt hergestellt werden.
  • (In den Formeln bedeutet R¹&sup0; ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder
  • wobei R¹¹ einen Niederalkylrest bedeutet, und R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen.)
  • Bei den Definitionen von R¹&sup0; und R¹¹ besitzt der Niederalkylrest die vorstehend angegebene Bedeutung.
    • Schritt 1
  • Die Verbindung (I) kann durch Umsetzung der Verbindung (II) mit der Verbindung (III) in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel erhalten werden. Als Base können anorganische Basen, wie Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Cäsiumfluorid, quaternäre Ammoniumfluoride, wie Tetra-n-butylammoniumfluorid, sekundäre Amine, wie Piperidin, Pyrrolidin und Morpholin, Metalloxide, wie Kalium-tert-butoxid, Metallamide, wie Lithiumdiisopropylamid, Metallhydride, wie Natriumhydrid und dergleichen, in einer Menge von 0,01 bis 10 Äquivalenten verwendet werden. Als Lösungsmittel können aprotische Lösungsmittel (zum Beispiel Ethylacetat und Tetrahydrofuran), aromatische Kohlenwasserstoffe (zum Beispiel Toluol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (zum Beispiel Chloroform), Alkohole (zum Beispiel Methanol und Ethanol) und dergleichen allein oder in Kombination verwendet werden. Die Umsetzung wird bei -78ºC bis zu dem Siedpunkt des bei der Umsetzung verwendeten Lösungsmittels durchgeführt und sie ist nach 0,1 Stunden bis 7 Tagen beendet.
  • Die Ausgangsverbindung (II) ist im Handel erhältlich oder sie kann nach den nachstehenden Reaktionsschritten hergestellt werden.
  • Die Verbindung (IIa), die die Ausgangsverbindung (II) ist, wobei R¹&sup0; einen Niederalkylrest bedeutet, kann nach den nachstehenden Reaktionsschritten hergestellt werden.
  • (In den Formeln bedeutet R3a einen Niederalkylrest; und M bedeutet ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetallhalogenid oder Cerdichlorid.)
  • Bei der Definition von R3a besitzt der Niederalkylrest die vorstehend angegebene Bedeutung. Bei der Definition von M bedeutet das Alkalimetall Lithium, Natrium, Kalium oder Cäsium, und das Erdalkalimetallhalogenid bedeutet Magnesiumchlorid, Magnesiumbromid oder Magnesiumiodid.
    • Schritt 2
  • Die Verbindung (IV) kann durch Umsetzung von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (IV) mit 1 oder 2 Äquivalenten der Verbindung (V) in einem inerten Lösungsmittel erhalten werden. Als Lösungsmittel können aprotische Lösungsmittel (zum Beispiel Ethylacetat und Tetrahydrofuran), aromatische Kohlenwasserstoffe (zum Beispiel Toluol) und dergleichen allein oder in Kombination verwendet werden. Die Umsetzung wird bei -100 bis 30ºC durchgeführt und ist nach 0,1 bis 5 Stunden beendet.
    • Schritt 3
  • Die Verbindung (IIa) kann durch Behandlung der Verbindung (VI) in Gegenwart eines Oxidationsmittels in einem inerten Lösungsmittel erhalten werden. Als Oxidationsmittel können 1 bis 50 Äquivalente von Chromtrioxid, ein Pyridinkomplex oder ein Salzsäurekomplex davon, Kaliumdichromat, Mangandioxid, 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon und dergleichen verwendet werden. Als Lösungsmittel können aprotische Lösungsmittel (zum Beispiel Aceton und N,N-Dimethylformamid), halogenierte Kohlenwasserstoffe (zum Beispiel Dichlormethan und Chloroform), Essigsäure, Schwefelsäure, Wasser und dergleichen allein oder in Kombination verwendet werden. Die Umsetzung wird bei -10ºC bis zum Siedepunkt des bei der Umsetzung angewendeten Lösungsmittels durchgeführt und sie ist nach 0,1 bis 48 Stunden beendet.
  • Die Verbindung (IIc), die die Ausgangsverbindung (II) ist, wobei R¹&sup0;
  • bedeutet, wobei R¹¹ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, kann nach den nachstehenden Reaktionsschritten hergestellt werden.
  • (In den Formeln bedeutet X ein Halogenatom, und R¹¹ besitzt die vorstehend angegebene Bedeutung.)
  • Bei der Definition des Symbols X hat das Halogenatom die vorstehend angegebene Bedeutung.
    • Schritt 4
  • Die Verbindung (VII) kann durch Behandlung der Verbindung (IIb), die die Verbindung (II) ist, wobei R¹&sup0; ein Wasserstoffatom bedeutet, in Gegenwart eines Halogenierungsmittels in einem inerten Lösungsmittel erhalten werden. Als Halogenierungsmittel können 1 bis 5 Äquivalente Pyrrolidonhydrotribromid, Tetra-n-butylammoniumtribromid, Brom und dergleichen verwendet werden. Als Lösungsmittel können aprotische Lösungsmittel (zum Beispiel Ethylacetat und Tetrahydrofuran), Essigsäure, Wasser und dergleichen allein oder in Kombination verwendet werden. Die Umsetzung wird bei 0ºC bis zu dem Siedepunkt des bei der Reaktion verwendeten Lösungsmittels durchgeführt und sie ist nach 0,5 bis 12 Stunden beendet.
    • Schritt 5
  • Die Verbindung (IIc) kann durch Umsetzung der Verbindung (VII) mit der Verbindung (VIII) in einem inerten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Als Lösungsmittel können aprotische Lösungsmittel (zum Beispiel Ethylacetat, Tetrahydrofuran und N,N-Dimethylformamid), aromatische Kohlenwasserstoffe (zum Beispiel Toluol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (zum Beispiel Chloroform) und dergleichen allein oder in Kombination verwendet werden. Die Umsetzung wird bei 50 bis 250ºC durchgeführt und sie ist nach 0,1 Stunden bis 7 Tagen beendet.
  • Die Ausgangsverbindung (III) ist im Handel erhältlich oder sie kann nach dem in The Chemistry of Heterocyclic Verbindungs, Indoles, 3 (9) (1972, John Wiley and Sons Incorporated) beschriebenen oder zitierten Verfahren oder nach dem nachstehenden Reaktionsschritt hergestellt werden.
  • (In den Formeln besitzen R¹, R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die vorstehend angegebenen Bedeutungen.)
    • Schritt 6
  • Die Verbindung (III) kann durch Umsetzung der Verbindung (IX) in Gegenwart eines Formylierungsmittels in einem inerten Lösungsmittel und dann, falls nötig, Behandlung des Reaktionsprodukts mit einer Base erhalten werden. Als Formylierungsmittel können 1 bis 10 Äquivalente Vilsmeyer-Reagens, hergestellt aus N,N-Dimethylformamid, Phosphoroxychlorid und dergleichen, verwendet werden. Als Lösungsmittel können aprotische Lösungsmittel (zum Beispiel Tetrahydrofuran und N,N-Dimethylformamid), aromatische Kohlenwasserstoffe (zum Beispiel Toluol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (zum Beispiel Chloroform) und dergleichen allein oder in Kombination verwendet werden. Als Base können 5 bis 100 Äquivalente einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung und dergleichen verwendet werden. Die Umsetzung wird bei 0ºC bis zum Siedepunkt des bei der Umsetzung angewendeten Lösungsmittels durchgeführt und sie ist nach 0,01 bis 6 Stunden beendet.
  • Die Ausgangsverbindung (IX) in Schritt 6 ist im Handel erhältlich oder sie kann nach dem in The Chemistry of Heterocyclic Verbindungs, Indoles, 2 und 3. (1972, John Wiley and Sons Incorporated) beschriebenen oder zitierten Verfahren hergestellt werden. 6-Trifluormethylindol und 6-Isopropylindol können nach dem in Israel Journal of Chemistry (Israel J. Chem.), 4, 155 (1966) beziehungsweise Organic Synthesis (Org. Syn.) 63, 214 (1985) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Verbindung (IXa), die die Ausgangsverbindung (IX) ist, wobei R¹, R², R&sup4;, R&sup5; und R&sup7; jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten, und R&sup6; R6aCH&sub2; ist (in der Formel bedeutet R6a einen Niederalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bei der Definition von R6a besitzt der Niederalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen die gleiche Bedeutung wie der Niederalkylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen innerhalb der Definition des vorstehend definierten Niederalkylrestes) kann nach den nachstehenden Reaktionsschritten hergestellt werden.
  • (In den Formeln bedeutet M' ein Alkalimetall, ein Erdalkalimetallhalogenid oder Cerchlorid, und R6a besitzt die vorstehend angegebene Bedeutung).
  • Bei der Definition von M' besitzen das Alkalimetall und das Erdalkalimetallhalogenid die vorstehend angegebenen Bedeutungen.
    • Schritt 7
  • Die Verbindung (XI) kann durch Oxidation, auf die gleiche Weise wie nach Verfahren 3, von 6-Hydroxymethyl-1-toluolsulfonylindol [Verbindung (X)], das nach dem in U. S. Patent Nr. 4894386 beschriebenen Verfahren erhalten wurde, erhalten werden.
    • Schritt 8
  • Die Verbindung (XIII) kann durch Umsetzung der Verbindung (XI) mit der Verbindung (XII) in einem inerten Lösungsmittel und dann Behandlung des Reaktionsprodukts mit Essigsäureanhydrid erhalten werden. Als Lösungsmittel wird ein aprotisches Lösungsmittel (zum Beispiel Ethylacetat und Tetrahydrofuran) und aromatische Kohlenwasserstoffe (zum Beispiel Toluol) allein oder in Kombination verwendet. Die Umsetzung wird bei -100 bis 30ºC durchgeführt und ist nach 0,1 bis 5 Stunden beendet.
    • Schritt 9
  • Die Verbindung (XIV) kann durch Behandlung der Verbindung (XIII) in Gegenwart eines Katalysators in einem inerten Lösungsmittel unter einer Wasserstoffatmosphäre erhalten werden. Als Katalysator können Palladium, Platin und dergleichen allein oder auf Aktivkohle aufgebracht, Bariumsulfat, Aluminiumoxid oder dergleichen in einer Menge von 1- bis 500 Gew.-% der Menge der Verbindung (XIII) verwendet werden. Als Lösungsmittel können aprotische Lösungsmittel (zum Beispiel Ethylacetat und Tetrahydrofuran), aromatische Kohlenwasserstoffe (zum Beispiel Toluol), protische Lösungsmittel (zum Beispiel Methanol, Ethanol und Essigsäure) und dergleichen allein oder in Kombination verwendet werden. Die Umsetzung wird bei 10 bis 120ºC durchgeführt und sie ist nach 1 bis 50 Stunden beendet.
    • Schritt 10
  • Die Verbindung (XV) kann durch Behandlung der Verbindung (XIV) in Gegenwart eines Oxidationsmittels in einem inerten Lösungsmittel erhalten werden. Als Oxidationsmittel können 1 bis 500 Äquivalente Mangandioxid, 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon und dergleichen verwendet werden. Als Lösungsmittel können aprotische Lösungsmittel (zum Beispiel Ethylacetat und Tetrahydrofuran), aromatische Kohlenwasserstoffe (zum Beispiel Toluol und Chlorbenzol), protische Lösungsmittel (zum Beispiel Methanol, Ethanol und Essigsäure) und dergleichen allein oder in Kombination verwendet werden. Die Umsetzung wird bei 50 bis 150ºC durchgeführt und sie ist nach 2 bis 250 Stunden beendet.
    • Schritt 11
  • Die Verbindung (IXa) kann durch Behandlung der Verbindung (XV) in Gegenwart einer Base in einem inerten Lösungsmittel erhalten werden. Als Base können 1 bis 30 Äquivalente Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergleichen verwendet werden. Als Lösungsmittel können aprotische Lösungsmittel (zum Beispiel Ether und Tetrahydrofuran), protische Lösungsmittel (zum Beispiel Methanol und Ethanol), Wasser und dergleichen allein oder in Kombination verwendet werden. Die Umsetzung wird bei 10 bis 120ºC durchgeführt und sie ist nach 5 bis 100 Stunden beendet.
  • Verbindungen, die die Ausgangsverbindungen (III) sind, wobei mindestens ein Substituent von R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; ein Rest der Formel -NR&sup8;R&sup9; ist, können alternativ nach den nachstehenden Reaktionsschritten hergestellt werden.
    • Schritt 12
  • Die Verbindung (IIIb), die die Verbindung (III) ist, wobei mindestens ein Substituent von R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; eine Dimethylaminogruppe ist, kann durch Behandlung der Verbindung (IIIa), die die Verbindung (III) ist, wobei mindestens ein Substituent von R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; eine Nitrogruppe ist, in Gegenwart von 2 bis 1000 Äquivalenten Formalin und einem Katalysator in einem inerten Lösungsmittel unter einer Wasserstoffatmosphäre erhalten werden. Als Katalysator können Palladium, Platin und dergleichen allein oder auf Aktivkohle als Träger aufgebracht, Bariumsulfat oder dergleichen in einer Menge von 0,1 bis 100 Gew.-% der Menge der Verbindung (IIIa) verwendet werden. Als Lösungsmittel können aprotische Lösungsmittel (zum Beispiel Tetrahydrofuran und N,N'-Dimethylformamid), aromatische Kohlenwasserstoffe (zum Beispiel Toluol) und dergleichen allein oder in Kombination verwendet werden. Die Umsetzung wird bei 0ºC bis zum Siedepunkt des bei der Umsetzung angewendeten Lösungsmittels durchgeführt und sie ist nach 0,1 Stunden bis 7 Tagen beendet.
    • Schritt 13
  • Die Verbindung (IIIc), die die Verbindung (III) ist, wobei mindestens ein Substituent von R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; eine Aminogruppe ist, kann durch Behandlung der Verbindung (IIIa) in Gegenwart eines Reduktionsmittels in einem inerten Lösungsmittel erhalten werden. Als Reduktionsmittel kann eine Schwefelverbindung (zum Beispiel Natriumhydrosulfid und Natriumbisulfit), eine Kombination von Wasserstoff und einem Katalysator und dergleichen verwendet werden. Als Katalysator können Palladium, Platin und dergleichen allein oder auf Aktivkohle aufgebracht, Bariumsulfat oder dergleichen in einer Menge von 0,1 bis 100 Gew.-% der Menge der Verbindung (IIIa) verwendet werden. Als Lösungsmittel können aprotische Lösungsmittel (zum Beispiel Tetrahydrofuran und N,N-Dimethylformamid), protische Lösungsmittel (zum Beispiel Methanol und Ethanol), aromatische Kohlenwasserstoffe (zum Beispiel Toluol), Essigsäure, Wasser und dergleichen allein oder in Kombination verwendet werden. Die Umsetzung wird bei 0ºC bis zum Siedepunkt des bei der Umsetzung verwendeten Lösungsmittels durchgeführt und sie ist nach 0,1 Stunden bis 7 Tagen beendet.
    • Schritt 14
  • Die Verbindung (IIId), die die Verbindung (III) ist, wobei mindestens ein Substituent von R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; ein Rest der Formel -NHCOR12a ist (In der Formel bedeutet R12a einen Niederalkoxyrest. Bei der Definition von R12a besitzt der Niederalkoxyrest die vorstehend angegebene Bedeutung.) kann durch Umsetzung der Verbindung (IIIc) mit der Verbindung (XVI) der Formel R12aCOY (In der Formel bedeutet Y ein Halogenatom und R12a besitzt die vorstehend angegebene Bedeutung. Bei der Definition von Y besitzt das Halogenatom die vorstehend angegebene Bedeutung.) in Gegenwart einer Base und eines inerten Lösungsmittels erhalten werden. Als Base können 1 bis 100 Äquivalente von tertiären Aminen (zum Beispiel Pyridin, Triethylamin und Diisopropylethylamin), anorganischen Basen (zum Beispiel Natriumbicarbonat und Kaliumcarbonat), Metallhydriden (zum Beispiel Natriumhydrid) und dergleichen verwendet werden. Als Lösungsmittel können aprotische Lösungsmittel (zum Beispiel Tetrahydrofuran und N,N-Dimethylformamid), protische Lösungsmittel (zum Beispiel Methanol und Ethanol), aromatische Kohlenwasserstoffe (zum Beispiel Toluol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (zum Beispiel Chloroform), Wasser und dergleichen allein oder in Kombination verwendet werden. Die Umsetzung wird bei 0ºC bis zu dem Siedepunkt des bei der Umsetzung verwendeten Lösungsmittels durchgeführt und sie ist nach 0,1 Stunden bis 3 Tagen beendet.
    • Schritt 15
  • Die Verbindung (IIIe), die die Verbindung (III) ist, wobei mindestens ein Substituent von R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; ein Rest der Formel -NHCOR12b ist (In der Formel bedeutet R12b ein Wasserstoffatom, einen Niederalkylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest. Bei der Definition von R12b besitzt der Niederalkylrest und der substituierte oder unsubstituierte Arylrest jeweils die vorstehend angegebene Bedeutung.) kann durch Umsetzung der Verbindung (IIIc) mit der Verbindung (XVII) der Formel R12bCOZ (In der Formel bedeutet Z ein Halogenatom oder R12b CO&sub2;, wobei R12b die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Bei der Definition von Z besitzt das Halogenatom die vorstehend angegebene Bedeutung) gemäß dem gleichen Verfahren wie in Schritt 14 erhalten werden.
  • Die Verbindung (IIIg), die die Ausgangsverbindung (III) ist, wobei R¹ ein von Wasserstoff und Diglycolyl verschiedener Rest ist, kann alternativ nach dem nachstehenden Reaktionsschritt hergestellt werden.
  • (In den Formeln bedeutet R1a einen von Wasserstoff und Diglycolyl bei der Definition von R¹ verschiedenen Rest, Z' bedeutet ein Halogenatom, eine p-Nitrophenoxygruppe oder R1aa CO&sub2;, wobei R1aa einen Niederalkyl- oder Aralkylrest der Definition von R1a bedeutet, und R², R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Bei der Definition von Z' besitzt das Halogenatom die vorstehend angegebene Bedeutung.)
    • Schritt 16
  • Die Verbindung (IIIg) kann durch Umsetzung der Verbindung (IIIf), die die Verbindung (III) ist, wobei R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, mit der Verbindung (XVIII) nach dem gleichen Verfahren wie in Schritt 14 erhalten werden.
    • Schritt 17
  • Die Verbindung (IIIh), die die Verbindung (III) ist, wobei R¹ Diglycolyl bedeutet, kann nach dem gleichen Verfahren wie in Schritt 16 unter Verwendung von Diglycolanhydrid anstelle der Verbindung (XVIII) erhalten werden.
  • Die Verbindung (Ib), die die Verbindung (I) ist, wobei R¹ einen von Wasserstoff und Diglycolyl verschiedenen Rest bedeutet, kann alternativ nach dem nachstehenden Reaktionsschritt erhalten werden.
  • (In den Formeln besitzen R1a, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; und Z' die vorstehend angegebenen Bedeutungen).
    • Schritt 18
  • Die Verbindung (Ib) kann durch Umsetzung der Verbindung (Ia), die die Verbindung (I) ist, wobei R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet, mit der Verbindung (XVIII) gemäß dem Verfahren des Schrittes 14 erhalten werden.
    • Schritt 19
  • Die Verbindung (Ic), die die Verbindung (I) ist, wobei R¹ einen Diglycolylrest bedeutet, kann nach dem gleichen Verfahren wie bei Schritt 18 unter Verwendung von Diglycolanhydrid anstelle der Verbindung (XVIII) erhalten werden.
  • Die Zwischenprodukte und die gewünschten Verbindungen aus den vorstehend beschriebenen Verfahren können nach üblicherweise in der organischen synthetischen Chemie verwendeten Verfahren, zum Beispiel, Filtrieren, Extrahieren, Waschen, Trocknen, Konzentrieren, Umkristallisieren und verschiedenen Arten der Chromatographie isoliert und gereinigt werden. Die Zwischenprodukte können auch ohne Isolierung der nachfolgenden Umsetzung unterworfen werden.
  • In dem Fall, wobei ein Salz der Verbindung (I) gewünscht und es in Form des gewünschten Salzes hergestellt wird, kann es als solches der Reinigung unterworfen werden. In dem Fall, wobei die Verbindung (I) in freier Form hergestellt und das Salz davon gewünscht wird, wird die Verbindung (I) in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst oder supendiert, dann eine Säure zugegeben, wobei ein Salz nach einem üblichen Verfahren erzeugt wird.
  • Die Verbindungen (I) können in Form der geometrischen E/Z-Isomere vorliegen und die vorliegende Erfindung umfaßt alle Isomere, einschließlich die geometrischen Isomere und die Gemische davon. In dem Fall, wobei die Verbindung (I) als E/Z-Gemisch erhalten wird und die Trennung von E/Z-Isomeren gewünscht wird, können sie durch Fraktionierungsverfahren, zum Beispiel, fraktionierte Kristallisation, fraktionierte Fällung, fraktionierte Auflösung oder dergleichen isoliert und gereinigt werden.
  • Die Verbindungen (I) und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können in Form von Addukten mit Wasser oder verschiedenen Lösungsmitteln vorliegen, die auch von dem Schutzbereich der vorliegenden Erfindung umfaßt sind.
  • Beispiele für die Verbindungen (I), die nach den jeweils vorstehend beschriebenen Verfahren erhalten wurden, sind in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1-1 Tabelle 1-2 Tabelle 1-3
  • *: ein Gemisch der E-Form und der Form
  • Die Antitumorwirkungen der Verbindungen (I) sind nachstehend ausführlich durch die Testbeispiele angegeben.
    • Testbeispiel 1: HeLaS&sub3; Zellwachstumshemmungstest
  • Jeweils 0,1 ml HeLaS&sub3;-Zellen, die unter Verwendung eines Mediums, das aus einem MEM-Medium, 10% fetalem Rinderserum und 2 mM Glutamin bestand, zu 3 · 10&sup4; Zellen/ml zubereitet wurden, wurden in jeder Vertiefung von 96-Well-Mikrotiterplatten verteilt. HeLaS&sub3; wurden bei 37ºC in einem CO&sub2;-Brutschrank eine Nacht kultiviert, dazu wurden jeweils 0,05 ml der Testverbindungen, die geeigneterweise mit der Kulturlösung verdünnt wurden, zugegeben und das Gemisch wurde 72 Stunden bei 37ºC in einem CO&sub2;- Brutschrank kultiviert. Der Überstand wurde entfernt, zu dem Rückstand wurde jeweils 0,1 ml der Kulturlösung, die 0,02% Neutralrot enthielt, zugegeben, das Gemisch eine Stunde bei 37ºC in einem CO&sub2;-Brutschrank inkubiert und die Zellen wurden gefärbt. Der Überstand wurde entfernt und der Rückstand einmal mit einer physiologischen Salzlösung gewaschen. Dann wurde das Pigment mit 0,001 N Salzsäure / 30% Ethanol extrahiert und die Extinktion bei 550 nm durch ein Mikroplattenablesegerät gemessen. Es wurde durch einen Vergleich der Extinktion der nicht behandelten Zellen und der Extinktion der mit einer vorher bestimmten Konzentration der Testverbindung behandelten Zellen eine Konzentration der Testverbindung (IC&sub5;&sub0;) berechnet, bei der das Zellwachstum um 50% gehemmt wird.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 2
    • Testbeispiel 2: Wirkung auf den P388-Ascites Tumor
  • Der Versuch wurde unter Verwendung von Gruppen von 6 Wochen alten männlichen CDF1-Mäusen durchgeführt, wobei jede Gruppe aus fünf Mäusen bestand. In die Bauchhöhle der Mäuse wurden 106 Zellen von P388 Mäuseleukämie implantiert. Eine Testverbindung wurde durch Zugabe von 10 ul Tween 80 zu jeweils 1 mg einer Probe genügend befeuchtet und dann wurde 0,3% CMC (Natriumcarboxymethylcellulose)-Lösung zu der Testverbindung zugegeben, wobei eine Suspension erzeugt wurde. Die erhaltene Suspension wurde einmal 24 Stunden nach der Implantierung des Tumors oder wiederholt an 5 aufeinanderfolgenden Tagen, angefangen 24 Stunden nach der Implantierung des Tumors, verabreicht. Der durchschnittliche Überlebenstag (T) in einer Gruppe wurde aus den Überlebenstagen der entsprechenden Mäuse in der Gruppe, die mit jeder Dosis der Testverbindung behandelt wurden, berechnet. Andererseits wurde der durchschnittliche Überlebenstag (C) einer Gruppe gemessen, die keine Verabreichung erhielt, und die erhöhte Lebensspanne [ILS (%)] wurde gemäß der nachstehenden Gleichung berechnet:
  • [(T - C)/ C] · 100 (%)
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3
  • Die gemäß der vorliegenden Erfindung erhaltenen Verbindungen sind als Antitumormittel nützlich und sie können, so wie sie vorliegen oder in verschiedenen Darreichungsformen verwendet werden. Wenn die Verbindungen (I), zum Beispiel, als Injektionen verwendet werden, können die Verbindungen (I) in einem auf diesem Gebiet üblicherweise verwendeten Verdünnungsmittel, wie einer physiologischen Salzlösung, Glucoseinjektionen, Lactoseinjektionen, Mannitinjektionen oder dergleichen, gelöst werden, auf der Basis der japanischen Pharmakopöe gefriergetrocknet oder mit Natriumchlorid gemischt werden, wobei Pulverinjektionen erzeugt werden. Die Injektionen können einen Zusatzstoff, wie Polyethylenglykol, HCO-60 (Tensid: hergestellt von Nikko Chemical Co., Ltd.) oder dergleichen; und einen Träger, wie Ethanol und/oder Liposom, Cyclodextrin oder dergleichen enthalten. Obwohl die Injektionen im allgemeinen zur intravenösen Gabe dienen, können sie auch zur intraarteriellen, intraabdominalen oder intrathoracidalen Gabe dienen.
  • Wenn die Verbindungen (I) mit geeigneten Excipienten, Zerfallsmitteln, Bindemitteln, Gleitmitteln und dergleichen gemischt und nach einem üblichen Verfahren zu Tabletten, Granulaten, Pulvern, Sirupen oder dergleichen verarbeitet werden, können die Verbindungen auch als Mittel zur oralen Gabe verwendet werden. Die Verbindungen (I) können mit üblicherweise verwendeten Trägern gemischt und nach einem üblichen Verfahren zu Suppositorien verarbeitet werden, im Rektum verabreicht werden.
  • Die Dosis ist, abhängig von der Art der Gabe, dem Typ der Verbindung (I), dem Alter und dem Zustand eines Patienten, usw. verschieden und der Plan der Verabreichung kann nach dem Zustand eines Patienten oder der Dosis geändert werden. Die intravenöse Gabe kann, zum Beispiel, mit einer Dosis von 0,01 bis 100 mg/60 kg einmal in der Woche oder einmal alle drei Wochen erfolgen.
  • Nachstehend werden Beispiele beschrieben.
    • Die beste Art der Durchführung der Erfindung
  • Die physikochemischen Daten jeder Verbindung wurden mit dem nachstehenden Apparat gemessen.
  • ¹H-NMR: Nihon Denshi JNM-GX270 (270 MHz)
  • Hitachi-90H (90 MHz)
  • MS: Nihon Denshi JSM-D300
    • Beispiel 1 (E)-3-(Indol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl-2-propen-1-on (Verbindung 1)
  • 3',4',5'-Trimethoxyacetophenon (42,0 g) und Indol-3-carboxaldehyd (29,0 g) wurden in Ethanol (200 ml) gelöst, dazu wurde Piperidin (17,0 g) zugegeben und dann 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde mit Eis gekühlt und die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, wobei die Verbindung 1 (44,4 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 3,78 (s, 3H), 3,92 (s, 6H), 7,19-7,28 (m, 2H), 7,36 (s, 2H), 7,49 (m, 1H), 7,61 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 8,04 (m, 1H), 8,06 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 11,88 (brs, 1H)
  • EI-MS m/z = 337 (M&spplus;)
    • Beispiel 2 (E)-3-(1-Methylindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 2)
  • Die in Beispiel 1 erhaltene Verbindung 1(1,0 g) wurde in Aceton (50 ml) gelöst und Methyliodid (1,42 g) und Kaliumcarbonat (1,0 g) zugegeben, dann wurde 72 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das unlösliche Material wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat (20 ml) unter Erhitzen unter Rückfluß suspendiert und das unlösliche Material abfiltriert. Zu dem Filtrat wurde Hexan (25 ml) zugegeben und die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei die Verbindung 2 (0,85 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 3,77 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,92 (s, 6H), 7,21-7,34 (m, 2H), 7,36 (s, 2H), 7,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 351 (M&spplus;)
    • Beispiel 3 (E)-3-(1-Ethylindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 3)
  • Die in Beispiel 1 erhaltene Verbindung 1 (1,69 g) wurde in einem Lösungsmittelgemisch von N,N-Dimethylformamid (12,5 ml) und Tetrahydrofuran (12,5 ml) gelöst, Ethylbromid (817,3 mg) und Natriumhydrid (300 mg, 60%ige Mineralöldispersion) zugegeben, und dann wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde Eis zugegeben und das Gemisch der Trennung zwischen Ethylacetat und Wasser unterworfen. Die organische Schicht wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei die Verbindung 3 (1,54 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,54 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,23 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 7,31 (s, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,48 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 8,09 (d, J = 15,5 Hz, 1H)
  • EI-MS m/z = 365 (M&spplus;)
    • Beispiel 4 (E)-3-(1-Butylindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 4)
  • Unter Verwendung der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung 1 (1,69 g) und Butylbromid (0,81 ml) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 3 wiederholt, wobei die Verbindung 4 (1,48 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,97 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,38 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,17 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 7,31 (s, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,41 (m, 1H), 7,50 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 8,09 (d, J = 15,6 Hz, 1H)
  • EI-MS m/z = 393 (M&spplus;)
    • Beispiel 5 (E)-3-(1-Isobutylindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 5)
  • Unter Verwendung der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung 1 (1,69 g) und Isobutylbromid (0,82 ml) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 3 wiederholt, wobei die Verbindung 5 (1,32 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,97 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 2,24 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,95 (d, J = 6,9 Hz, 2H), 3,97 (s, 6H), 7, 30 (m, 2H), 7,31 (s, 2H), 7, 35 (M, 1H), 7,48 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 8,09 (d, J = 15,3 Hz, 1H)
  • EI-MS m/z = 393 (M&spplus;)
    • Beispiel 6 (E)-3-(1-Acetylindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 6)
  • Ein Gemisch der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung 1 (1,69 g), Essigsäureanhydrid (5,04 g) und Pyridin (5,6 ml) wurde 12 Stunden bei 100ºC erwärmt. Die Reaktionslösung wurde der Trennung zwischen Chloroform und einer 10%igen wäßrigen Zitronensäurelösung unterworfen. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei die Verbindung 6 (1,32 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,72 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,31 (s, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,63 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,93 (dd, J = 5,9, 1,9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H)
  • EI-MS m/z = 379 (M&spplus;)
    • Beispiel 7 (E)-3-(1-Ethoxycarbonylindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 7)
  • Ein Gemisch der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung 1 (1,69 g) mit Ethoxycarbonylchlorid (2,5 ml) und Pyridin (5 ml) wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde der Trennung zwischen Chloroform und einer 10%igen wäßrigen Zitronensäurelösung unterworfen. Die organische Schicht wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei die Verbindung 7 (1,83 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,51 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,55 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 7,30 (s, 2H), 7,42 (m, 2H), 7,60 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,92 (m, 1H), 7,99 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,26 (m, 1H)
  • EI-MS m/z = 409 (M&spplus;)
    • Beispiel 8 (E)-3-(1-Benzoylindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 8)
  • Unter Verwendung der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung 1 (1,69 g) und Benzoylchlorid (1,16 ml) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 7 wiederholt, wobei die Verbindung 8 (0,91 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,95 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 7,28 (s, 2H), 7,45-8,00 (m, 11H), 8,44 (m, 1H)
  • EI-MS m/z = 441 (M&spplus;)
    • Example 9 (E)-3-(1-Methansulfonylindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 9)
  • Unter Verwendung der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung 1 (1,69 g) und Methansulfonylchlorid (0,86 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 3 wiederholt, außer dass das Umsetzungsprodukt durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt wurde und die erhaltenen rohen Kristalle aus Ethanol unikristallisiert wurden, wobei die Verbindung 9 (1,67 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,22 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,30 (s, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,60 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,97 (m, 2H), 7,98 (d, J = 15,8 Hz, 1H)
  • EI-MS m/z = 415 (M&spplus;)
    • Beispiel 10 (E)-3-(1-Benzolsulfonylindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 10)
  • Unter Verwendung der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung 1 (337,4 mg) und Benzolsulfonylchlorid (176,6 mg) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 9 wiederholt, wobei die Verbindung 10 (409,9 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,95 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,329 (s, 2H), 7,30-7,64 (m, 6H), 7,85-8,07 (m, 6H)
  • EI-MS m/z = 477 (M&spplus;)
    • Beispiel 11 (E)-3-[1-(4-Methyl-1,3-dioxol-2-on-5-yl)methylindol-3-yl]-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2- propen-1-on (Verbindung 11)
  • Unter Verwendung der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung 1 (2,37 g) und 4- Chlormethyl-5-methyl-1,3-dioxol-2-on (1,63 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 3 wiederholt, außer dass die erhaltenen rohen Kristalle weiter durch präparative Hochdruckflüssigchromatographie (HPLC) gereinigt wurden, wobei die Verbindung 11(188 mg) erhalten wurde.
  • EI-MS m/z = 449 (M&spplus;)
    • Beispiel 12 (E)-3-(2-Methylindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 12)
  • Unter Verwendung von 3',4',5'-Trimethoxyacetophenon (2,10 g) und 2-Methylindol-3-carboxaldehyd (1,59 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wiederholt, außer dass die erhaltenen rohen Kristalle aus Ethanol umkristallisiert wurden, wobei die Verbindung 12 (2,13 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,63 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,22 (m, 2H), 7,32 (s, 2H), 7,38 (m, 1H), 7,47 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 6,4, 2,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 10,66 (brs, 1H)
  • EI-MS m/z = 351 (M&spplus;)
    • Beispiel 13 (E)-3-(2-Chlor-1-methylindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 13) Verfahren 1
  • 3',4',5'-Trimethoxyacetophenon (15,0 g) und Pyrrolidonhydrotribromid (35,39 g) wurden in Tetrahydrofuran (225 ml) gelöst und dann wurde eine Stunde bei 40ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde auf Raumtemperatur gekühlt, unlösliches Material abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt und die erhaltenen rohen Kristalle wurden mit Hexan (100 ml) gewaschen, wobei 2-Brom-3',4',5'-Trimethoxyacetophenon (Verbindung VII-1, 12,2 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,92 (s, 6H), 3,94 (s, 3H), 4,41 (s, 2H), 7,24 (s, 2H)
  • EI-MS m/z = 288, 290 (M&spplus;)
    • Verfahren 2
  • Die nach dem vorstehenden Verfahren 1 erhaltene Verbindung VII-1 (12,12 g) und Triethylphosphit (6,97 g) wurden in Toluol (83 ml) gelöst und dann wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und dann durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei 2-Diethylphosphono-3',4',5'-trimethoxyacetophenon (Verbindung IIc-1, 8,36 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,30 (t, J = 7,0 Hz, 6H), 3,60 (d, J = 22,6 Hz, 2H), 3,92 (s, 9H), 4,14 (dq, J = 8,1, 7,0 Hz, 4 H), 7,30 (s, 2H)
  • EI-MS m/z = 346 (M&spplus;)
    • Verfahren 3
  • 2-Chlorindol-3-carboxaldehyd (2,69 g) und Methyliodid (4,26 g) wurden in einem Lösungsmittelgemisch von Tetrahydrofuran (25 ml) und Dimethylsulfoxid (25 ml) gelöst und dazu wurde bei 0ºC Natriumhydrid (0,66 g, 60%ige Mineralöldispersion) zugegeben. Zu der Reaktionslösung wurde eine 10%ige wäßrige Zitronensäurelösung zugegeben und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, dann mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Konzentrieren unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Hexan (30 ml) gewaschen, wobei 2-Chlor-1-methylindol-3-carboxaldehyd (2,54 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,80 (s, 3H), 7,29 (m, 3H), 8,29 (m, 1H), 10,11 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 193, 195 (M&spplus;)
    • Verfahren 4
  • Die nach dem vorstehenden Verfahren 2 erhaltene Verbindung IIc-1 (692,6 mg) wurde in Tetrahydrofuran (136 ml) gelöst, dazu wurde Kalium-tert-butoxid (224,4 mg) und 2-Chlor-1-methylindol-3-carboxaldehyd (287,2 mg), der nach dem vorstehenden Verfahren 3 erhalten wurde, zugegeben und dann 72 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser, dann mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Konzentrieren unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt und die erhaltenen rohen Kristalle wurden aus 2-Propanol umkristallisiert, wobei die Verbindung 13 (713,8 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,83 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,31 (s, 2H), 7,32 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,59 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,93 (m, 1H), 8,12 (d, J = 15,5 Hz, 1H)
  • EI-MS m/z = 385 (M&spplus;)
    • Beispiel 14 (E)-3-[2-(4-Chlorphenyl)indol-3-yl]-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 14)
  • Unter Verwendung von 3',4',5'-Trimethoxyacetophenon (0,84 g) und 2-(4-Chlorphenyl)indol-3-carboxaldehyd (2,56 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 12 wiederholt, wobei die Verbindung 14 (3,04 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,94 (s, 9H), 7,29 (s, 2H), 7,34 (m, 2H), 7,45 (m, 1H), 7,46 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 9,9 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,11 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 8,80 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 447 (M&spplus;)
    • Beispiel 15 (E)-3-(4-Methylindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 15) Verfahren 1
  • Ein Gemisch von N,N-Dimethylformamid (6 ml) und Phosphoroxychlorid (1,78 g) wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde 4-Methylindol (1,0 g) zugegeben und dann wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Dazu wurde eine 5 N wäßrige Natriumhydroxidlösung (15 ml) zugegeben und dann weitere 30 Minuten bei 100ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde gekühlt und die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt, wobei 4-Methylindol-3-carboxaldehyd (Verbindung III-1, 1,14 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,83 (s, 3H), 6,98-7,29 (m, 3H), 7,89 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 9,11 (brs, 1H), 10,10 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 159 (M&spplus;)
    • Verfahren 2
  • Unter Verwendung von 3',4',5'-Trimethoxyacetophenon (2,10 g) und der Verbindung III-1 (2,56 g), die nach dem vorstehenden Verfahren 1 erhalten wurde, wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wiederholt, außer dass die erhaltenen rohen Kristalle aus einem Lösungsmittelgemisch von Ethanol und Aceton umkristallisiert wurden, wobei die Verbindung 15 (0,67 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,80 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 6,99 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,295 (s, 2H), 7,295 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,48 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 8,63 (brs, 1H)
  • EI-MS m/z = 351 (M&spplus;)
    • Beispiel 16 (E)-3-(1,4-Dimethylindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 16) Verfahren 1
  • Die nach Verfahren 1 des Beispiels 15 erhaltene Verbindung III-1 (38 mg) wurde nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 2 umgesetzt. Das ungelöste Material wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde der Trennung zwischen Ethylacetat und Wasser unterworfen, die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 1,4-Dimethylindol-3-carboxaldehyd (28,5 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,82 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 6,89-7,29 (m, 3H), 7,73 (s, 1H), 10,06 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 173 (M&spplus;)
    • Verfahren 2
  • Unter Verwendung der nach dem Verfahren 2 des Beispiels 13 erhaltenen Verbindung IIc-1 (83 mg) und von 1,4-Dimethylindol-3-carboxaldehyd (28 mg), der nach dem vorstehenden Verfahren 1 erhalten wurde, wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 4 des Beispiels 13 wiederholt, außer dass das Reaktionsprodukt durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt wurde, wobei die Verbindung 16 (13,1 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,80 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 7,00 (m, 1H), 7,15-7,30 (m, 5H), 7,69 (s, 1H), 8,48 (d, J = 15,3 Hz, 1H)
  • EI-MS m/z = 365 (M&spplus;)
    • Beispiel 17 (E)-3-(4-Nitroindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 17)
  • Unter Verwendung von 3',4',5'-Trimethoxyacetophenon (903 mg) und 4-Nitroindol-3-carboxaldehyd (816 mg) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wiederholt, wobei die Verbindung 17 (695 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 3,83 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 7,37 (dd, J = 8,4, 7,9 Hz, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,54 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 8,65 (s, 1H), 12,66 (brs, 1H)
  • EI-MS m/z = 382 (M&spplus;)
    • Beispiel 18 (E)-3-(4-Methoxyindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 18) Verfahren 1
  • Unter Verwendung von 4-Methoxyindol (1 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 1 des Beispiels 15 wiederholt, wobei 4-Methoxyindol- 3-carboxaldehyd (1,17 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,97 (s, 3H), 6,52-7,35 (m, 4H), 8,24 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 10,33 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 175 (M&spplus;)
    • Verfahren 2
  • Unter Verwendung von 3',4',5'-Trimethoxyacetophenon (1,2 g) und 4-Methoxyindol-3-carboxaldehyd (1 g), der nach dem vorstehenden Verfahren 1 erhalten wurde, wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 12 wiederholt, wobei die Verbindung 18 (1,65 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,77 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 3,95 (s, 3H), 6,67 (dd, J = 7,2, 1,3 Hz, 1H), 7,04-7,14 (m, 2H), 7,36 (s, 2H), 7,73 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,37 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 8,68 (brs, 1H)
  • EI-MS m/z = 367 (M&spplus;)
    • Beispiel 19 (E)-3-(4,7-Dimethoxyindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 19) Verfahren 1
  • Unter Verwendung von 4,7-Dimethoxyindol (0,78 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 1 des Beispiels 15 wiederholt, wobei 4,7 Dimethoxyindol-3-carboxaldehyd (0,91 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,92 (s, 6H), 6,58 (s, 2H), 7,89 (s, 1H), 10,48 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 205 (M&spplus;)
    • Verfahren 2
  • Unter Verwendung von 3',4',5'-Trimethoxyacetophenon (1,05 g) und von nach dem vorstehenden Verfahren 1 erhaltenen 4,7-Dimethoxyindol-3-carboxaldehyd (0,75 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wiederholt, außer dass das Reaktionsprodukt aus einem Lösungsmittelgemisch von Ethanol und Wasser umkristallisiert wurde, wobei die Verbindung 19 (1,00 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,93 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 6,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,30 (s, 2H), 7,57 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 8,78 (brs, 1H)
  • EI-MS m/z = 397 (M&spplus;)
    • Beispiel 20 (E)-3-(5-Methylindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 20)
  • Unter Verwendung von 3',4',5'-Trimethoxyacetophenon (2, l g) und 5-Methylindol- 3-carboxaldehyd (1,59 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wiederholt, außer dass die Reaktionslösung unter vermindertem Druck konzentriert wurde, dass der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt wurde und dass die erhaltenen rohen Kristalle aus einem Lösungsmittelgemisch von Ethylacetat und Hexan umkristallisiert wurden, wobei die Verbindung 20 (1,16 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 2,46 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,92 (s, 6H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,02 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 11,77 (brs, 1H)
  • EI-MS m/z = 351 (M&spplus;)
    • Beispiel 21 (E)-3-(5-Nitroindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 21)
  • 3',4',5'-Trimethoxyacetophenon (1,31 g) und 5-Nitroindol-3-carboxaldehyd (1,18 g) wurden in N,N-Dimethylformamid (20 ml) gelöst, dazu wurde Piperidin (528,7 mg) zugegeben und dann 72 Stunden bei 100ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt. Die erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Methanol umkristallisiert, wobei die Verbindung 21 (125 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 3,79 (s, 3H), 3,93 (s, 6H), 7,41 (s, 2H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,11 (dd, J = 8,4, 2,0 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 12,48 (s, 1H)
  • CI-MS m/z = 382 (M)
    • Beispiel 22 (E)-3-(5-Dimethylamino-1-methylindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 22) Verfahren 1
  • 5-Nitroindol-3-carboxaldehyd (2 g) wurde in N-N-Dimethylformamid (40 ml) gelöst, dazu wurden Kaliumcarbonat (4,0 g) und Methyliodid (5 ml) zugegeben und dann wurde 24 Stunden bei 60ºC gerührt. Die Reaktionslösung wurde der Trennung zwischen Chloroform, Methanol und Wasser unterworfen und die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Konzentrieren unter vermindertem Druck wurde der Rückstand mit Ethylacetat gespült, wobei 1-Methyl-5-nitroindol-3-carboxaldehyd (Verbindung III-2, 1,99 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,95 (s, 3H), 7,42 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,23 (dd, J = 9,1, 2,2 Hz, 1H), 9,18 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 10,04 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 204 (M&spplus;)
    • Verfahren 2
  • Die nach dem vorstehenden Verfahren 1 erhaltene Verbindung III-2 (50 mg) und 10%ige Palladium-Holzkohle wurden in einem Lösungsmittelgemisch von Methanol (20 ml) und N,N-Dimethylformamid (5 ml) suspendiert, dazu wurde Formalin (0,5 ml) zugegeben und dann wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat der Trennung zwischen Chloroform und Wasser unterworfen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 5-Dimethylamino-1-methylindol-3-carboxaldehyd (45 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 2,91 (s, 6H), 3,82 (s, 3H), 6,85 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 9,82 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 202 (M&spplus;)
    • Verfahren 3
  • Nach dem vorstehenden Verfahren 2 erhaltener 5-Dimethylamino-1-methylindol- 3-carboxaldehyd (45 mg) und die Verbindung IId-1 (229 mg), die nach dem Verfahren 2 des Beispiels 13 erhalten wurde, wurden in Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, dazu wurde Kalium-tert-butoxid (74 mg) zugegeben und dann 72 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde der Trennung zwischen Chloroform, Methanol und Wasser unterworfen und die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Konzentrieren unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatographie und dann durch Silikagelsäulenchromatographie unter mittlerem Druck gereinigt, wobei die Verbindung 22 (17 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 2,97 (s, 6H), 3,78 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 6,91 (dd, J = 9,1, 2,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,36 (s, 2H), 7,39 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 15,4 Hz, 1H),7,96 (s, 1H), 7,99 (d, J = 15,4 Hz, 1H)
  • EI-MS m/z = 394 (M&spplus;)
    • Beispiel 23 (E)-3-(5-Ethoxycarbonylamino-1-methylindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 23) Verfahren 1
  • Die nach dem Verfahren 1 des Beispiels 22 erhaltene Verbindung III-2 (200 mg) wurde in einem Lösungsmittelgemisch von Methanol (25 ml) und Wasser (25 ml) suspendiert, dazu wurde Natriumhydrosulfit (1,0 g) zugegeben und dann eine Stunde unter Rückfluß erhitzt.
    • Verfahren 2
  • Zu der nach dem vorstehenden Verfahren 1 erhaltenen Reaktionslösung wurde eine 5%ige wäßrige Natriumbicarbonatlösung (20 ml) zugegeben, dazu wurde Ethylchlorformiat (125 mg) zugegeben und dann wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde der Trennung zwischen Chloroform und Wasser unterworfen und die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Konzentrieren unter vermindertem Druck wurde der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei 5-Ethoxycarbonylamino-1-methylindol-3-carboxaldehyd (38 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,85 (s, 3H), 4,14 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 7,42 (s, 2H), 8,15 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 9,67 (s, 1H), 9,84 (s, 1H)
  • EI-MS m/z 246 (M&spplus;)
    • Verfahren 3
  • Unter Verwendung von nach dem vorstehenden Verfahren 2 erhaltenen 5-Ethoxycarbonylamino-1-methylindol-3-carboxaldehyd (20 mg) und der Verbindung IIc-1 (84 mg), die nach dem Verfahren 2 des Beispiels 13 erhalten wurde, wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Verfahren 3 des Beispiels 22 wiederholt, außer dass der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt wurde und die erhaltenen rohen Kristalle mit Ethylacetat abgespült wurden, wobei die Verbindung 23 (17 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 4,15 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 7,26 (dd, J = 8, 9, 2,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 2H), 7,46 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,97 (d, 3 = 15,3 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 8,49 (s, 1H), 9,63 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 438 (M&spplus;)
    • Beispiel 24 (E)-3-(5-Acetamido-1-methylindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 24) Verfahren 1
  • Unter Verwendung der nach dem Verfahren 1 des Beispiels 22 erhaltenen Verbindung III-2 (200 mg) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Verfahren 1 des Beispiels 23 wiederholt. Zu der Reaktionslösung wurde Pyridin (5 ml) und Essigsäureanhydrid (5 ml) zugegeben und dann wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wurde der Trennung zwischen der organischen Schicht unterworfen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Konzentrieren unter vermindertem Druck wurde der Rückstand in Toluol suspendiert und das Gemisch wieder unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 5-Acetamido-1-methylindol-3-carboxaldehyd (53 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 2,16 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 7,30 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,92 (dd, J = 8, 9, 1,9 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,18 (brs, 1H), 9,94 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 216 (M&spplus;)
    • Verfahren 2
  • Unter Verwendung von nach dem vorstehenden Verfahren 1 erhaltenen 5-Acetamido-1-methylindol-3-carboxaldehyd (37 mg) und der Verbindung IIc-1 (118 mg), die bei dem Verfahren 2 des Beispiels 13 erhalten wurde, wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 3 des Beispiels 23 wiederholt, wobei die Verbindung 24 (37 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 2,08 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,94 (s, 6H), 7,32 (dd, J = 8, 9, 1,5 Hz, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,48 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,63 (d, 3 = 1,5 Hz, 1H), 9,97 (s, 1H)
  • FAB-MS m/z = 409 (M&spplus; + 1)
    • Beispiel 25 (E)-3-(5-Methoxyindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 25)
  • Unter Verwendung von 3',4',5'-Trimethoxyacetophenon (1,2 g) und 5-Methoxyindol-3-carboxaldehyd (1 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wiederholt, außer dass die erhaltenen rohen Kristalle aus 2-Propanol umkristallisiert wurden, wobei die Verbindung 25 (1,09 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 3,77 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 6,86 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8, 7 Hz, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,47 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 397 (M&spplus;)
    • Beispiel 26 (E)-3-(5,6-Dimethoxyindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 26) Verfahren 1
  • Unter Verwendung von 5,6-Dimethoxyindol (1 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 1 des Beispiels 15 wiederholt, wobei 5,6-Dimethoxyindol-3-carboxaldehyd (914 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 3,81 (s, 6H), 7,02 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 8,02 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 9,85 (s, 1H), 11,77 (brs, 1H)
  • EI-MS m/z = 205 (M&spplus;)
    • Verfahren 2
  • Unter Verwendung von 3',4',5'-Trimethoxyacetophenon (834 mg) und 5,6-Dimethoxyindol-3-carboxaldehyd (814 mg), der nach dem vorstehenden Verfahren 1 erhalten wurde, wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wiederholt, außer dass die erhaltenen rohen Kristalle aus einem Lösungsmittelgemisch von 2-Propanol und Aceton umkristallisiert wurden, wobei die Verbindung 26 (900 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 3,77 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 7,00 (s, 1H), 7,39 (s, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,58 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 397 (M&spplus;)
    • Beispiel 27 (E)-3-(5-Hydroxy-6-methoxyindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 27) Verfahren 1
  • Unter Verwendung von 5-Benzyloxy-6-methoxyindol (0,85 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 1 des Beispiels 15 wiederholt, wobei 5-Benzyloxy-6-methoxyindol-3-carboxaldehyd (0,79 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,90 (s, 3H), 5,20 (s, 2H), 6,91 (s, 1H), 7,25-7,55 (s, 5H), 7,66 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 8,59 (brs, 1H), 9,97 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 281 (M&spplus;)
    • Verfahren 2
  • 5-Benzyloxy-6-methoxyindol-3-carboxaldehyd (0,75 g) wurde in einem Lösungsmittelgemisch von Methanol (60 ml) und Ethylacetat (20 ml) suspendiert, dazu wurde 10% Palladium auf Kohle (85 mg) zugegeben und dann eine Stunde bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatomosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert, wobei 5-Hydroxy-6-methoxyindol-3-carboxaldehyd (0,51 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,89 (s, 3H), 6,95 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,74 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 9, 86 (s, 1H), 11,43 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 191 (M&spplus;)
    • Verfahren 3
  • Unter Verwendung von 3',4',5'-Trimethoxyacetophenon (0,55 g) und 5-Hydroxy-6- methoxyindol-3-carboxaldehyd (0,51 g), der nach dem vorstehenden Verfahren 2 erhalten wurde, wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 12 wiederholt, wobei die Verbindung 27 (93 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,94 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 5,62 (s, 1H), 6,92 (s, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,43 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 8,05 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 383 (M&spplus;)
    • Beispiel 28 (E)-3-(5-Benzyloxyindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 28)
  • Unter Verwendung von 3',4',5'-Trimethoxyacetophenon (2,1 g) und 5-Benzyloxyindol-3-carboxaldehyd (2,51 g) wurde im wesentlichen das gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 wiederholt, außer dass die erhaltenen rohen Kristalle zweimal aus Aceton umkristallisiert wurden, wobei die Verbindung 28 (107 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,942 (s, 3H), 3,947 (s, 6H), 5,16 (s, 2H), 7,04 (dd, J = 7,9, 2,2 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H), 7,31-7,55 (m, 8H), 7,61 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 443 (M&spplus;)
    • Beispiel 29 (E)-3-(5-Fluorindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 29)
  • Unter Verwendung von 3',4',5'-Trimethoxyacetophenon (2,1 g) und 5-Fluorindol- 3-carboxaldehyd (1,63 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 12 wiederholt, wobei die Verbindung 29 (2,1 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,95 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,07 (td, J = 8, 9, 2,5 Hz, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,39 (dd, J = 8, 9, 4,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 9,4, 2,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,82 (brs, 1H)
  • EI-MS m/z = 355 (M&spplus;)
    • Beispiel 30 (E)-3-(5-Chlorindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 30)
  • Unter Verwendung von 3',4',5'-Trimethoxyacetophenon (2,1 g) und 5-Chlorindol- 3-carboxaldehyd (1,8 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wir in Beispiel 12 wiederholt, wobei die Verbindung 30 (2,94 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 3,77 (s, 3H), 3,92 (s, 6H), 7,23 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,50 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,22 (s, 1H), 12,05 (brs, 1H)
  • EI-MS m/z = 371,373 (M&spplus;)
    • Beispiel 31 (E)-3-(5-Bromindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 31)
  • Unter Verwendung von 3',4',5'-Trimethoxyacetophenon (2,1 g) und 5-Bromindol- 3-carboxaldehyd (2,24 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 12 wiederholt, außer dass die erhaltenen Kristalle aus Ethylacetat umkristallisiert wurden, wobei die Verbindung 31 (2,73 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 3,78 (s, 3H), 3,92 (s, 6H), 7,34 (dd, J = 8, 8, 2,0 Hz, 1H), 7,38 (s, 2H), 7,46 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 12,04 (brs, 1H)
  • EI-MS m/z = 415,417 (M&spplus;)
    • Beispiel 32 (E)-3-(6-Methylindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 32) Verfahren 1
  • Unter Verwendung von 6-Methylindol (1,15 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 1 des Beispiels 15 wiederholt, wobei 6-Methylindol-3- carboxaldehyd (1,34 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,47 (s, 3H), 7,10 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 (brs, 1H), 7,75 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,99 (s, 1H), 10,55 (brs, 1H)
  • EI-MS m/z = 159 (M&spplus;)
    • Verfahren 2
  • Unter Verwendung von 3',4',5'-Trimethoxyacetophenon (1,05 g) und 6-Methylindol-3-carboxaldehyd (0,8 g), der nach dem vorstehenden Verfahren 1 erhalten wurde, wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 12 wiederholt, wobei die Verbindung 32 (0,77 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,49 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 7,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,50 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,68 (brs, 1H)
  • EI-MS m/z = 351 (M&spplus;)
    • Beispiel 33 (E)-3-(6-Trifluormethylindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 33) Verfahren 1
  • Unter Verwendung von 6-Trifluormethylindol (1,85 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 1 des Beispiels 15 wiederholt, wobei 6-Trifluormethylindol-3-carboxaldehyd (1,90 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ 7,44 (brd, J = 8,4 Hz, 1H), 7,73 (brs, 1H), 7,80 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,03 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 213 (M&spplus;)
    • Verfahren 2
  • Unter Verwendung von 3',4',5'-Trimethoxyacetophenon (2,1 g) und 6-Trifluormethylindol-3-carboxaldehyd (1,67 g), der nach dem vorstehenden Verfahren 1 erhalten wurde, wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 12 wiederholt, wobei die Verbindung 33 (1,38 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,95 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,31 (s, 2H), 7,53 (d, J = 15, 8 Hz, 1H), 7,54 (brd, J = 8,4 Hz, 1H), 7,75 (brs, 1H), 7,78 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 9,02 (brs, 1H)
  • EI-MS m/z = 405 (M&spplus;)
    • Beispiel 34 (E)-3-(6-Nitroindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 34)
  • Unter Verwendung von 3',4',5'-Trimethoxyacetophenon (1,25 g) und 6-Nitroindol- 3-carboxaldehyd (1,13 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 21 wiederholt, außer dass das erhaltene Produkt weiter durch präparative HPLC gereinigt wurde, dass die Elutionslösung gekühlt wurde und dass die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt wurden, wobei die Verbindung 34 (26 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 3,78 (s, 3H), 3,92 (s, 6H), 7,39 (s, 2H), 7,76 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 8,055 (dd, J = 8, 9, 2,0 Hz, 1H), 8,056 (d, J = 15,9 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,54 (s, 1H), 12,51 (brs, 1H)
  • CI-MS m/z = 382 (M)
    • Beispiel 35 (E)-3-(6-Dimethyl-1-methylindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 35) Verfahren 1
  • Unter Verwendung von 6-Nitroindol-3-carboxaldehyd (2 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 1 des Beispiels 22 wiederholt, wobei 1-Methyl-6-nitroindol-3-carboxaldehyd (Verbindung III-3; 1,91 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 4,04 (s, 3H), 8,12 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 8,29 (d, J 8,2 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H)
  • EI-MS m/z = 204 (M&spplus;)
    • Verfahren 2
  • Unter Verwendung der bei dem vorstehenden Verfahren 1 erhaltenen Verbindung III-3 (350 mg) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 2 des Beispiels 22 wiederholt, wobei 6-Dimethylamino-1-methylindol-3-carboxaldehyd (203 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 2,96 (s, 6H), 3,81 (s, 3H), 6,70 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8, 8, 1,8 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H), 9,78 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 202 (M&spplus;)
    • Verfahren 3
  • Unter Verwendung von 3',4',5'-Trimethoxyacetophenon (184 mg) und 6-Dimethylamino-1-methylindol-3-carboxaldehyd (177 mg), der bei dem vorstehenden Verfahren 2 erhalten wurde, wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 20 wiederholt, außer dass die erhaltenen rohen Kristalle durch präparative HPLC gereinigt wurden, wobei die Verbindung 35 (110 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 2,98 (s, 6H), 3,77 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 6,72 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6, 84 (dd, J = 8, 9, 2,3 Hz, 1H), 7,33 (s, 2H), 7,53 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7, 84 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 15, 3 Hz, 1H)
  • EI-MS M/z = 394 (M&spplus;)
    • Beispiel 36 (E) -3-(6-Ethoxycarbonylamino-1-methylindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 36) Verfahren 1
  • Unter Verwendung der bei dem Verfahren 1 des Beispiels 35 erhaltenen Verbindung III-3 (200 mg) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei den Verfahren 1 und 2 des Beispiels 23 wiederholt, wobei 6-Ethoxycarbonylamino-1-methylindol-3-carboxaldehyd (38 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 1,27 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 3,82 (s, 3H), 4,15 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 9,64 (s, 1H), 9,78 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 246 (M&spplus;)
    • Verfahren 2
  • Unter Verwendung von nach dem vorstehenden Verfahren 1 erhaltenen 6-Ethoxycarbonylamino-1-methylindol-3-carboxaldehyd (20 mg) und der Verbindung II-c (84 mg), die nach dem Verfahren 2 des Beispiels 13 erhalten wurde, wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 3 des Beispiels 23 wiederholt, wobei die Verbindung 36 (17 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,91 (s, 6H), 4,16 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1H), 7,35 (s, 2H), 7,54 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,94 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,01 (s, 1H), 9,71 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 438 (M&spplus;)
    • Beispiel 37 (E)-3-(6-Acetamidoindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 37) Verfahren 1
  • Unter Verwendung von 6-Nitroindol-3-carboxaldehyd (2,3 g) und Essigsäureanhydrid (2,47 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 3 wiederholt, wobei 1-Acetyl-6-nitroindol-3-carboxaldehyd (2,62 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 2,81 (s, 3H), 8,31 (s, 2H), 9,20 (s, 2H), 10,13 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 232 (M&spplus;)
    • Verfahren 2
  • Unter Verwendung von nach dem vorstehenden Verfahren 1 erhaltenen 1-Acetyl- 6-nitroindol-3-carboxaldehyd (100 mg) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 1 des Beispiels 24 wiederholt, wobei 6-Acetamidoindol-3-carboxaldehyd (28 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 2,08 (s, 3H), 7,18 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 9,88 (s, 1H), 9,93 (brs, 1H), 11,95 (brs, 1H)
  • EI-MS m/z = 202 (M&spplus;)
    • Verfahren 3
  • Unter Verwendung von 3',4',5'-Trimethoxyacetophenon (252 mg) und 6-Acetamidoindol-3-carboxaldehyd (243 mg), der nach dem vorstehenden Verfahren 2 erhalten wurde, wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wiederholt, außer dass die erhaltenen rohen Kristalle aus einem Lösungsmittelgemisch von Ethanol, Aceton und Wasser umkristallisiert wurden, wobei die Verbindung 37 (98 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 2,08 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,87 (s, 6H), 7,23 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1H), 7,35 (s, 2H), 7,55 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,96 (s, 1H), 11,77 (brs, 1H)
  • EI-MS m/z = 394 (M&spplus;)
    • Beispiel 38 (E)-3-(6-Acetamido-1-methylindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 38) Verfahren 1
  • Unter Verwendung der nach dem Verfahren 1 des Beispiels 35 erhaltenen Verbindung III-3 (200 mg) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 1 des Beispiels 24 wiederholt, wobei 6-Acetamido-1-methylindol-3-carboxaldehyd (68 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 2,18 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,12 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 9,30 (brs, 1H), 9,92 (brs, 1H)
  • EI-MS m/z = 216 (M&spplus;)
    • Verfahren 2
  • Unter Verwendung von nach dem vorstehenden Verfahren 1 erhaltenen 6-Acetamido-1-methylindol-3-carboxaldehyd (51 mg) und der Verbindung IIc-1 (245 mg), die nach dem Verfahren 2 des Beispiels 13 erhalten wurde, wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 3 des Beispiels 23 wiederholt, wobei die Verbindung 38 (52 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 2,09 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,92 (s, 6H), 7,29 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 1H), 7,35 (s, 2H), 7,55 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 15,3 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,02 (s, 1H), 10,03 (s, 1H)
  • EI-MS m/z 408 (M&spplus;)
    • Beispiel 39 (E)-3-(6-Methoxyindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 39)
  • Unter Verwendung von 3',4',5'-Trimethoxyacetophenon (659 mg) und 6-Methoxyindol-3-carboxaldehyd (550 mg) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wiederholt, außer dass die Reaktionslösung unter vermindertem Druck konzentriert wurde, dass der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt wurde und dass die erhaltenen rohen Kristalle aus Ethanol umkristallisiert wurden, wobei die Verbindung 39 (369 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,88 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 6,96 (m, 2H), 7,30 (s, 2H), 7,48 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 8, 52 (brs, 1H)
  • EI-MS m/z = 367 (M&spplus;)
    • Beispiel 40 (E)-3-(6,7-Dimethoxyindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 40) Verfahren 1
  • Unter Verwendung von 6,7-Dimethoxyindol (590 mg) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 1 des Beispiels 15 wiederholt, wobei 6,7-Dimethoxyindol-3-carboxaldehyd (577 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,94 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,95 (brs, 1H), 10,00 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 205 (M&spplus;)
    • Verfahren 2
  • Unter Verwendung von 3',4',5'-Trimethoxyacetophenon (525 mg) und 6,7-Dimethoxyindol-3-carboxaldehyd, der nach dem vorstehenden Vefahren 1 erhalten wurde, wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wiederholt, außer dass zu der Reaktionslösung Wasser zugegeben wurde, dass die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt wurden und dass die erhaltenen rohen Kristalle aus Ethanol umkristallisiert wurden, wobei die Verbindung 40 (586 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,94 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 4,04 (s, 3H), 7,02 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,30 (s, 2H), 7,46 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 397 (M&spplus;)
    • Beispiel 41 (E)-3-(6-Hydroxy-7-methoxyindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 41) Verfahren 1
  • Unter Verwendung von 6-Benzyloxy-7-methoxyindol (3,2 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 1 des Beispiels 15 wiederholt, wobei 6-Benzyloxy-7-methoxyindol-3-carboxaldehyd (3,42 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ 4,04 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,39 (m, 5H), 7,75 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,85 (brs, 1H), 10,00 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 281 (M&spplus;)
    • Verfahren 2
  • Unter Verwendung von nach dem vorstehenden Verfahren 1 erhaltenen 6-Benzyloxy-7-methoxyindol-3-carboxaldehyd (1,41 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 2 des Beispiels 27 wiederholt, wobei 6-Hydroxy-7-methoxyindol-3-carboxaldehyd (0,47 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 3,88 (s, 3H), 6,79 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 9,06 (s, 1H), 9,84 (s, 1H), 11,94 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 191 (M&spplus;)
    • Verfahren 3
  • Unter Verwendung von 3',4',5'-Trimethoxyacetophenon (420 mg) und 6-Hydroxy- 7-methoxyindol-3-carboxaldehyd (382 mg), der nach dem vorstehenden Verfahren 2 erhalten wurde, wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wiederholt, außer dass die Reaktionslösung unter vermindertem Druck konzentriert wurde, dass der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt wurde und dass die erhaltenen rohen Kristalle aus Ethylacetat und dann aus einem Lösungsmittelgemisch von Ethanol und Wasser umkristallisiert wurden, wobei die Verbindung 41 (214 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,92 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 4,01 (s, 3H), 6,94 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,40 (s, 2H), 7,41 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,14 (s, 1H), 10,72 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 383 (M&spplus;)
    • Beispiel 42 (E)-3-(6-Chlorindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 42)
  • Unter Verwendung von 3',4',5'-Trimethoxyacetophenon (2,1 g) und 6-Chlorindol- 3-carboxaldehyd (1,8 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wiederholt, außer dass das erhaltene Produkt aus Ethylacetat umkristallisiert wurde, wobei die Verbindung 42 (2,57 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 3,77 (s, 3H), 3, 91 (s, 6H), 7,21 (dd, 3 = 8,7, 1,8 Hz, 1H), 7,37 (s, 2H), 7,53 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 11,98 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 371,373 (M&spplus;)
    • Beispiel 43 (E)-3-(7-Methylindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 43) Verfahren 1
  • Unter Verwendung von 7-Methylindol (500 mg) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 1 des Beispiels 15 wiederholt, wobei 7-Methylindol-3-carboxaldehyd (595 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,52 (s, 3H), 7,15-7,30 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 8,15 (dd, J = 7,5, 1,5 Hz, 1H), 8,80 (brs, 1H), 10,06 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 159 (M&spplus;)
    • Verfahren 2
  • Unter Verwendung von 3',4',5'-Trimethoxyacetophenon (630 mg) und 7-Methylindol-3-carboxaldehyd (480 mg), der nach dem vorstehenden Verfahren 1 erhalten wurde, wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 12 wiederholt, wobei die Verbindung 43 (610 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,54 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 7,13 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,53 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 15, 8 Hz, 1H), 8,58 (brs, 1H)
  • EI-MS m/z = 351 (M&spplus;)
    • Beispiel 44 (E)-3-(7-Nitroindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 44)
  • Unter Verwendung von 3',4',5'-Trimethoxyacetophenon (630 mg) und 7-Nitroindol-3-carboxaldehyd (552 mg) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wiederholt, wobei die Verbindung 44 (491 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,94 (s, 3H), 3,98 (s, 6H), 7,37 (s, 1H), 7,38 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 11,56 (brs, 1H)
  • EI-MS m/z = 382 (M&spplus;)
    • Beispiel 45 (E)-3-(7-Nitro-1-methylindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 45)
  • Unter Verwendung der Verbindung 44 (435 mg), die in Beispiel 44 erhalten wurde, wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Beispiel 2 wiederholt, außer dass unlösliches Material abfiltriert wurde, dass das erhaltene Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert wurde, dass dazu Wasser zugegeben wurde und dass die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt wurden, wobei die Verbindung 45 (417 mg) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,91 (s, 3H), 3, 95 (s, 3H), 3, 97 (s, 6H), 7,29 (s, 2H), 7,33 (t, J = 7, 9 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,89 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H)
  • EI-MS M/z = 396 (M&spplus;)
    • Beispiel 46 (E)-3-(7-Methoxyindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 46)
  • Unter Verwendung von 3',4',5'-Trimethoxyacetophenon (1,74 g) und 7-Methoxyindol-3-carboxaldehyd (1,45 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 39 wiederholt, wobei die Verbindung 46 (1,47 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,94 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 3,99 (s, 3H), 6,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,23 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,51 (d, 3 = 15,5 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,79 (brs, 1H)
  • EI-MS m/z = 367 (M&spplus;)
    • Beispiel 47 (E)-3-(1-Benzylindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 47)
  • Unter Verwendung der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung 1 (2,37 g) und Benzylbromid (1,8 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 3 wiederholt, außer dass die erhaltenen rohen Kristalle aus Ethanol und dann aus einem Lösungsmittelgemisch von Ethylacetat und Hexan umkristallisiert wurden, wobei die Verbindung 47 (2,11 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,94 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 5,35 (s, 2H), 7,15 (m, 2H), 7,22- 7,39 (m, 8H), 7,49 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,99 (m, 1H), 8,08 (d, J = 15,5 Hz, 1H)
  • EI-MS m/z 427 (M&spplus;)
    • Beispiel 48 (E)-3-(Indol-3-yl)-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 48) Verfahren 1
  • 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (3,92 g) wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst und dazu wurde unter Kühlung mit Eis Ethylmagnesiumbromid (eine 1 M Tetrahydrofuranlösung, 22 ml) zugegeben. Zu der Reaktionslösung wurde eine 10%ige wäßrige Zitronensäurelösung zugegeben und das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über Magneisumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Aceton (100 ml) gelöst, dazu wurde unter Kühlung mit Eis Jones'-Reagens zugegeben und dann 30 Minuten gerührt. Zu der Reaktionslösung wurde 2-Propanol (10 ml) zugegeben, die Lösung dann unter vermindertem Druck konzentriert und dann der Trennung zwischen Ethylacetat und Wasser unterworfen. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei 3',4',5'-Trimethoxypropiophenon (2,3 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 2,97 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,92 (s, 9H), 7,22 (s, 2H)
  • EI-MS m/z = 224 (M&spplus;)
    • Verfahren 2
  • Unter Verwendung von nach dem vorstehenden Verfahren 1 erhaltenen 3',4',5'- Trimethoxypropiophenon (1,12 g) und Indol-3-carboxaldehyd (0,73 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wiederholt, außer dass die erhaltenen Kristalle aus einem Lösungsmittelgemisch von Ethanol, Aceton, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid und Wasser umkristallisiert wurden, wobei die Verbindung 48 (0,81 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 2,23 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,82 (s, 6H), 6,96 (s, 2H), 7,11 (m, 1H), 7,19 (m, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 11,90 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 351 (M&spplus;)
    • Beispiel 49 (E)-3-(Indol-3-yl)-2-propyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 49) Verfahren 1
  • Unter Verwendung von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (3,92 g) und Butyllithium (1,56 M Hexanlösung, 15 ml) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 1 des Beispiels 48 wiederholt, wobei 1-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-pentanon (2,84 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,96 (t, J = 6,3 Hz, 3H), 1,20-1,90 (m, 4H), 2,93 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3, 92 (s, 9H), 7,20 (s, 2H)
  • EI-MS m/z = 252 (M&spplus;)
    • Verfahren 2
  • Unter Verwendung von bei dem vorstehenden Verfahren 1 erhaltenem 1-(3,4,5- Trimethoxyphenyl)-1-pentanon (1,26 g) und Indol-3-carboxaldehyd (0,73 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wiederholt, außer dass zu der Reaktionslösung Wasser zugegeben wurde, dass die ausgefallenen Kristalle durch Filtrieren gesammelt und dass die erhaltenen rohen Kristalle aus einem Lösungsmittelgemisch von Ethanol und Wasser umkristallisiert wurden, wobei die Verbindung 49 (0,51 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 1,04 (t, J = 7, 6 Hz, 3H), 1, 60 (m, 2H), 2,71 (t, J = 7, 6 Hz, 2H), 3, 79 (s, 3H), 3,81 (s, 6H), 6,96 (s, 2H), 7,09 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,42 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,77 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 11,81 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 379 (M&spplus;)
    • Beispiel 50 (E)-3-[1-(4-Methylbenzoyl)indol-3-yl]-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 50) Verfahren 1
  • 4-Methylbenzoesäure (2,72 g) und Triethylamin (2,53 g) wurden in Dichlormethan (50 ml) suspendiert, dazu wurde eine Dichlormethanlösung (10 ml) von Thionylchlorid (1,19 g) zugegeben und dann eine Stunde gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Dichlormethan verdünnt und mit einer 10%igen wäßrigen Zitronensäurelösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert, wobei ein Säureanhydrid (2,50 g) erhalten wurde.
  • IR (KBr Tablette) 1780, 1720 cm&supmin;¹
  • EI-MS m/z = 254 (M&spplus;)
    • Verfahren 2
  • Unter Verwendung der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung 1 (1,35 g) und des Säureanhydrids, das bei dem vorstehenden Verfahren 1 erhalten wurde, wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 3 wiederholt, außer dass das Reaktionsprodukt durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt wurde und dass die erhaltenen rohen Kristalle aus einem Lösungsmittelgemisch von Ethanol und Aceton umkristallisiert wurden, wobei die Verbindung 50 (1,48 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,50 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 7,28 (s, 2H), 7,38 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,59 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,92 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,92 (m, 1H), 8,41 (m, 1H)
  • EI-MS m/z = 455 (M&spplus;)
    • Beispiel 51 (E)-3-[1-(4-Methoxybenzoyl)indol-3-yl]-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 51) Verfahren 1
  • Unter Verwendung von 4-Methoxybenzoesäure (3,04 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 1 des Beispiels 50 wiederholt, wobei ein Säureanhydrid (2,87 g) erhalten wurde.
  • IR (KBr Tablette) 1780, 1720 cm&supmin;¹
  • EI-MS m/z = 286 (M&spplus;)
    • Verfahren 2
  • Unter Verwendung der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung 1 (1,35 g) und des Säureanhydrids (2,29 g), das bei dem vorstehenden Verfahren 1 erhalten wurde, wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie im Beispiel 3 wiederholt, außer dass das Reaktionsprodukt durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt wurde und dass die erhaltenen rohen Kristalle aus Ethanol umkristallisiert wurden, wobei die Verbindung 51 (1,08 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,93 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 7,05 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,29 (s, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,70 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,94 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,35 (m, 1H)
  • EI-MS m/z = 471 (M&spplus;)
    • Beispiel 52 (E)-3-[1-(3-Methylbenzoyl)indol-3-yl]-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 52) Verfahren 1
  • Unter Verwendung von 3-Methylbenzoesäure (2,72 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 1 des Beispiels 50 wiederholt, wobei ein Säureanhydrid (2,58 g) erhalten wurde.
  • IR (KBr Tablette) 1780, 1720 cm&supmin;¹
  • EI-MS m/z = 254 (M&spplus;)
    • Verfahren 2
  • Unter Verwendung der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung 1 (1,35 g) und des Säureanhydrids (2,03 g), das bei dem vorstehenden Verfahren 1 erhalten wurde, wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 2 des Beispiels 51 wiederholt, wobei die Verbindung 52 (1,65 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,48 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 7,28 (s, 2H), 7,47 (m, 4H), 7,53 (m, 1H), 7,58 (brs, 1H), 7,59 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,91 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,43 (m, 1H)
  • EI-MS m/z = 455 (M&spplus;)
    • Beispiel 53 (E)-3-[1-(3-Methoxybenzoyl)indol-3-yl]-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 53) Verfahren 1
  • Unter Verwendung von 3-Methoxybenzoesäure (3,04 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 1 des Beispiels 50 wiederholt, wobei ein Säureanhydrid (2,93 g) erhalten wurde.
  • IR (KBr Platte) 1780, 1720 cm&supmin;¹
  • EI-MS m/z = 286 (M&spplus;)
    • Verfahren 2
  • Unter Verwendung der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung 1 (1,35 g) und des Säureanhydrids (2,29 g), das bei dem vorstehenden Verfahren 1 erhalten wurde, wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 2 des Beispiels 50 wiederholt, wobei die Verbindung 53 (1,46 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,89 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 7,19 (m, 1H), 7,28 (s, 2H), 7,29 (m, 2H), 7,48 (m, 3H), 7,59 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,72 (s, 1H), 7, 91 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,43 (m, 1H)
  • EI-MS m/z = 471 (M&spplus;)
    • Beispiel 54 (E)-3-[1-(2-Methylbenzoyl)indol-3-yl]-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 54) Verfahren 1
  • Unter Verwendung von 2-Methylbenzoesäure (2,72 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 1 des Beispiels 50 wiederholt, wobei ein Säureanhydrid (2,55 g) erhalten wurde.
  • IR (KBr Tablette) 1780, 1720 cm&supmin;¹
  • EI-MS m/z = 254 (M&spplus;)
    • Verfahren 2
  • Unter Verwendung der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung 1 (1,35 g) und des Säureanhydrids (2,03 g), das bei dem vorstehenden Verfahren 1 erhalten wurde, wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 2 des Beispiels 50 wiederholt, wobei die Verbindung 54 (1,45 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,37 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 7,27 (s, 2H), 7,33- 7,51 (m, 7H), 7,56 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,85 (d, 3 = 15,8 Hz, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,41 (m, 1H)
  • EI-MS m/z = 455 (M&spplus;)
    • Beispiel 55 (E)-3-[1-(2-Methoxybenzoyl)indol-3-yl]-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 55) Verfahren 1
  • Unter Verwendung von 2-Methoxybenzoesäure (3,04 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 1 des Beispiels 50 wiederholt, wobei ein Säureanhydrid (2,90 g) erhalten wurde.
  • IR (KBr Tablette) 1780, 1720 cm&supmin;¹
  • EI-MS m/z = 286 (M&spplus;)
    • Verfahren 2
  • Unter Verwendung der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung 1 (1,35 g) und des Säureanhydrids (2,29 g), das bei dem vorstehenden Verfahren 1 erhalten wurde, wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 2 des Beispiels 50 wiederholt, wobei die Verbindung 55 (0,98 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,80 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,95 (s, 6H), 7,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,27 (s, 2H), 7,45 (s, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,56 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,57 (m, 1H), 7,86 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,50 (m, 1H)
  • EI-MS m/z = 471 (M&spplus;)
    • Beispiel 56 (E)-3-[1-(4-Acetamidobenzoyl)indol-3-yl]-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 56) Verfahren 1
  • 4-Acetamidobenzoesäure (2,15 g) wurde in einem Lösungsmittelgemisch von Dichlormethan (10 ml) und Tetrahydrofuran (10 ml) gelöst, dazu wurde Thionylchlorid (1,43 g) und Pyridin (20 ml) zugegeben und dann wurde eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nachdem die Reaktionslösung abgekühlt war, wurde die Lösung unter Kühlung mit Eis in eine Tetrahydrofuranlösung (5 ml) von p-Nitrophenol (1,39 g) gegossen, die gesondert hergestellt wurde. Zu dem Gemisch wurde außerdem Triethylamin (2,43 g) zugegeben und dann 14 Stunden gerührt. Die Reaktionslösung wurde mit Chloroform verdünnt und mit einer 10%igen wäßrigen Zitronensäurelösung gewaschen. Die in der organischen Schicht ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtrieren gesammelt, wobei ein aktivierter Ester (2,41 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 2,12 (s, 3H), 7, 57 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 7,79 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,09 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 8,32 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 10,33 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 300 (M&spplus;)
    • Verfahren 2
  • Unter Verwendung der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung 1 (1,35 g) und des aktivierten Esters (2,40 g), der bei dem vorstehenden Verfahren 1 erhalten wurde, wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 2 des Beispiels 50 wiederholt, wobei die Verbindung 56 (1,37 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,26 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 7,29 (s, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,56 (s, 1H), 7,59 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,732 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,733 (s, 1H), 7,78 (d, J = 9,2 Hz, 2H), 7,93 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,37 (m, 1H)
  • FAB-MS m/z = 499 (M&spplus; + 1)
    • Beispiel 57 (E)-3-(1-(4-Dimethylaminobenzoyl)indol-3-yl]-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 57) Verfahren 1
  • Unter Verwendung von 4-Dimethylaminobenzoesäure (2,15 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 1 des Beispiels 56 wiederholt, außer dass die Kristalle nicht ausgefällt wurden, wobei eine Chloroformlösung eines aktivierten Esters erhalten wurde.
    • Verfahren 2
  • Unter Verwendung der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung 1 (3,38 g) und der Chloroformlösung eines aktivierten Esters, die bei dem vorstehenden Verfahren 1 erhalten wurde, wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 2 des Beispiels 50 wiederholt, wobei die Verbindung 57 (2,95 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,12 (s, 6H), 3,95 (s, 3H), 3,97 (s, 6H), 6,75 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 7,30 (s, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,59 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8, 9 Hz, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,97 (m, 1H), 7,98 (d, J = 15, 6 Hz, 1H), 8,29 (m, 1H)
  • EI-MS m/z = 484 (M&spplus;)
    • Beispiel 58 (E)-3-[1-(3,4-Dimethoxybenzoyl)indol-3-yl]-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 58) Verfahren 1
  • Unter Verwendung von 3,4-Dimethoxybenzoesäure (1,39 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 1 des Beispiels 56 wiederholt, außer dass die Kristalle nicht ausgefällt wurden und dass die organische Schicht unter vermindertem Druck konzentriert wurde, wobei ein aktivierter Ester (3,30 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,97 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 1H), 8,32 (d, J = 9,0 Hz, 2H)
  • EI-MS m/z = 303 (M&spplus;)
    • Verfahren 2
  • Unter Verwendung der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung 1 (1,69 g) und des aktivierten Esters, der bei dem vorstehenden Verfahren 1 erhalten wurde, wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 2 des Beispiels 50 wiederholt, wobei die Verbindung 58 (0,53 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,95 (s, 3H), 3,97 (s, 9H), 4,01 (s, 3H), 7,00 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,29 (s, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,47 (m, 2H), 7,61 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,95 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,35 (m, 1H)
  • EI-MS m/z = 501 (M&spplus;)
    • Beispiel 59 (E)-3-[1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)indol-3-yl]-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 59)
  • Unter Verwendung der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung 1 (1,69 g) und 3,4,5- Trimethoxybenzoylchlorid (2,31 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 3 wiederholt, außer dass die erhaltenen rohen Kristalle aus einem Lösungsmittelgemisch von Ethanol und Aceton umkristallisiert wurden, wobei die Verbindung 59 (1,22 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,91 (s, 6H), 3,95 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 3,97 (s, 3H), 7,00 (s, 2H), 7,29 (s, 2H), 7,48 (m, 2H), 7,61 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,94 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,99 (m, 1H), 8,37 (m, 1H)
  • EI-MS m/z = 531 (M&spplus;)
    • Beispiel 60 (E)-3-(1-Nicotinoylindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 60)
  • Unter Verwendung der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung 1 (1,43 g) und Nicotinoylchloridhydrochlorid (1,51 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 59 wiederholt, wobei die Verbindung 60 (0,37 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,95 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 7,28 (s, 2H), 7,47-7,66 (m, 5H), 7,90 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,14 (brd, J = 7,9 Hz, 1H), 8,46 (m, 1H), 8,91 (brd, J = 4,6 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 2,0 Hz, 1H)
  • FAB-MS m/z = 443 (M&spplus; + 1)
    • Beispiel 61 (E)-3-(1-Isonicotinoylindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 61)
  • Unter Verwendung der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung 1 (1,43 g) und Isonicotinoylchloridhydrochlorid (1,51 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 59 wiederholt, wobei die Verbindung 61 (0,48 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,95 (S, 3H), 3,96 (s, 6H), 7,28 (s, 2H), 7,47-7,65 (m, 6H), 7,89 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,46 (m, 1H), 8,91 (m, 2H)
  • FAB-MS m/z = 443 (M&spplus; + 1)
    • Beispiel 62 (E)-2-Ethyl-3-(indol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 62) Verfahren 1
  • Unter Verwendung von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (43,12 g) und Propylmagnesiumbromid (1,0 M Tetrahydrofuranlösung, 330 ml) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie beim Verfahren 1 des Beispiels 48 wiederholt, wobei 1-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-butanon (17,43 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,01 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,77 (m, 2H), 2,91 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,92 (s, 9H), 7,22 (s, 2H)
  • EI-MS m/z = 238 (M&spplus;)
    • Verfahren 2
  • Unter Verwendung von bei dem vorstehenden Verfahren 1 erhaltenen 1-(3,4,5- Trimethoxyphenyl)-1-butanon (1,90 g) und Indol-3-carboxaldehyd (1,16 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wiederholt, außer dass die Reaktionslösung unter vermindertem Druck konzentriert wurde, dass der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt wurde und dass die erhaltenen rohen Kristalle aus Ethanol umkristallisiert wurden, wobei die Verbindung 62 (0,88 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,27 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 2,83 (q, J = 7,4 Hz, 2H), 3,90 (s, 6H), 3,95 (s, 3H), 7,03 (s, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,63 (d, 3 = 3,0 Hz, 1H), 8,62 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 365 (M&spplus;)
    • Beispiel 63 (E)-2-Methyl-3-(6-methylindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 63)
  • Unter Verwendung von nach dem Verfahren 1 des Beispiels 48 erhaltenen 3,4,5- Trimethoxypropiophenon (0,67 g) und 6-Methylindol-3-carboxaldehyd (0,48 g), der bei dem Verfahren 1 des Beispiels 32 erhalten wurde, wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wiederholt, außer dass die Reaktionslösung unter vermindertem Druck konzentriert wurde, dass der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt wurde und dass die erhaltenen rohen Kristalle aus einem Lösungsmittelgemisch von Hexan und Ethylacetat und dann aus Ethanol umkristallisiert wurden, wobei die Verbindung 62 (0,17 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 2,30 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,47 (s, 3H), 3,89 (s, 6H), 3,95 (s, 3H), 7,021 (s, 2H), 7,024 (brd, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,66 (s, 1H), 8,53 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 365 (M&spplus;)
    • Beispiel 64 3-(Indol-3-yl)-2-phenyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 64) Verfahren 1
  • Unter Verwendung von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (3,92 g) und Benzylmagnesiumbromid (2,0 M Diethyletherlösung, 23 ml) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 1 des Beispiels 48 wiederholt, wobei 3,4,5-Trimethoxydeoxybenzoin (3,51 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ 3,84 (s, 6H), 3,89 (s, 3H), 4,22 (s, 2H), 7,25 (s, 7H)
  • EI-MS m/z = 286 (M&spplus;)
    • Verfahren 2
  • Unter Verwendung von nach dem vorstehenden Verfahren 1 erhaltenen 3,4,5-Trimethoxydeoxybenzoin (1,43 g) und Indol-3-carboxaldehyd (0,73 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 wiederholt, außer dass die Reaktionslösung unter vermindertem Druck konzentriert wurde, dass der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt wurde und dass das erhaltene rohe Produkt weiter durch präparative Silikagelsäulenchromatographie bei mittlerem Druck gereinigt wurde, wobei die Verbindung 64 (0,89 g) erhalten wurde.
  • EI-MS m/z = 413 (M&spplus;)
    • Beispiel 65 (E)-2-Butyl-3-(indol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 65) Verfahren 1
  • Unter Verwendung von 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd (3,92 g) und Pentylmagnesiumbromid (2,0 M Diethyletherlösung, 12 ml) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 1 des Beispiels 48 wiederholt, wobei 1-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-1-hexanon (3,27 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,92 (t, J = 5,9 Hz, 3H), 1,34 (m, 4H), 1,74 (m, 2H), 2,92 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,91 (s, 9H), 7,22 (s, 2H)
  • EI-MS m/z = 266 (M&spplus;)
    • Verfahren 2
  • Unter Verwendung von nach dem vorstehenden Verfahren 1 erhaltenen 1-(3,4,5- Trimethoxyphenyl)-1-hexanon (2,66 g) und Indol-3-carboxaldehyd (1,45 g) wurde im wesentlichen das gleiche Vefahren wie in Beispiel 1 wiederholt, außer dass die Reaktionslösung unter vermindertem Druck konzentriert wurde, dass der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt wurde und dass die erhaltenen rohen Kristalle aus Ethylacetat umkristallisiert wurden, wobei die Verbindung 61 (0,33 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 0,97 (m, 3H), 1,53 (m, 2H), 1,63 (m, 2H), 2,81 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,95 (s, 3H), 7,04 (s, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 393 (M&spplus;)
    • Beispiel 66 (E)-3-(6-Ethylindol-3-yl)-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 66) Verfahren 1
  • 6-Hydroxymethyl-1-toluolsulfonylindol (2,50 g) wurde in Ethylacetat (240 ml) gelöst, dazu wurde Mangandioxid (24 g) zugegeben und dann 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxid wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Tetrahydrofuran (100 ml) gelöst, die erhaltene Lösung auf -78ºC gekühlt und dazu eine Pentanlösung von Methyllithium (1 M Lösung, 10 ml) zugegeben. Nach einer Stunde wurde zu der Lösung bei der gleichen Temperatur Essigsäureanhydrid (1 ml) zugegeben und dann zwischen Ethylacetat und Wasser getrennt. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Essigsäure (10 ml) gelöst, dazu wurde 10% Palladium auf Kohle (1,63 g) zugegeben und dann 48 Stunden bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Der Katalysator wurde abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Silikagelsäulenchromatographie gereinigt, wobei die Verbindung (XIV) (0,78 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,24 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 2,36 (s, 3H), 2,65 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 2,82 (dd, J = 8,7, 8,0 Hz, 2H), 3,90 (dd, J = 8,7, 8,0 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,49 (s, 1H), 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 2H)
  • EI-MS m/z = 301 (M&spplus;)
    • Verfahren 2
  • Die bei dem vorstehenden Verfahren 1 erhaltene Verbindung (XIV) (1,12 g) wurde in Chlorbenzol (50 ml) gelöst, dazu wurde Mangandioxid (7,72 g) zugegeben und dann 72 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Mangandioxid wurde abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wurde in Methanol (30 ml) gelöst, dazu wurde Kaliumhydroxid (1,16 g) zugegeben und dann 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Gemisch wurde der Trennung zwischen Chloroform und einer 10%igen wäßrigen Zitronensäurelösung unterworfen und die organische Schicht unter vermindertem Druck konzentriert. Unter Verwendung des Rückstands wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 1 des Beispiels 15 wiederholt, wobei 6-Ethylindol- 3-carboxaldehyd (0,22 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,27 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 2,76 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 7,11-7,24 (m, 2H), 7,76 (s, 1H), 8,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,99 (brs, 1H), 10,01 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 173 (M&spplus;)
    • Verfahren 3
  • Unter Verwendung von nach dem Verfahren 1 des Beispiels 48 erhaltenen 3,4,5- Trimethoxypropiophenon (0,42 g) und 6-Ethylindol-3-carboxaldehyd (0,37 g), der nach dem vorstehenden Verfahren 2 erhalten wurde, wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 20 wiederholt, wobei die Verbindung 66 (0,19 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,29 (t, J = 7,5 Hz, 3H) 2,31 (s, 3H), 2,77 (q, J = 7,5 Hz, 2H), 3,89 (s, 6H), 3,96 (s, 3H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,02 (s, 2H), 7, 25 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 8,69 (brs, 1H)
  • EI-MS m/z = 379 (M&spplus;)
    • Beispiel 67 (E)-3-(1-Diglycolylindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 67)
  • Unter Verwendung der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung 1 (0,17 g) und Diglycolanhydrid (0,12 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie in Beispiel 3 wiederholt, außer dass die erhaltenen rohen Kristalle mit Ethylacetat gewaschen wurden, wobei die Verbindung 67 (0,48 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, DMSO-d&sub6;) δ 3,79 (s, 3H), 3,92 (s, 6H), 4,28 (s, 2H), 4,96 (s, 2H), 7,40 (s, 2H), 7,45 (m, 2H), 7,87 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 7,95 (d, J = 15,8 Hz, 1H), 8,14 (m, 1H), 8,32 (m, 1H), 8,62 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 453 (M&spplus;)
    • Beispiel 68 (E)-3-(6-Isopropylindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on (Verbindung 68) Verfahren 1
  • Unter Verwendung von 6-Isopropylindol (3,18 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 1 des Beispiels 15 wiederholt, außer dass die in der Reaktionslösung ausgefallenen Kristalle abfiltriert wurden, dass das Filtrat mit Ethylacetat extrahiert wurde, dass der Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert wurde, wobei 6-Isopropylindol-3-carboxaldehyd (0,39 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (90 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,31 (d, J = 8,7 Hz, 6H), 2,70 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,74 (brs, 1H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 9,28 (s, 1H), 9,97 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 187 (M&spplus;)
    • Verfahren 2
  • Unter Verwendung von 3,4,5-Trimethoxyacetophenon (0,42 g) und 6-Isopropylindol-3-carboxaldehyd (0,37 g) wurde im wesentlichen das gleiche Verfahren wie bei dem Verfahren 2 des Beispiels 62 wiederholt, wobei die Verbindung 68 (0,19 g) erhalten wurde.
  • ¹H-NMR (270 MHz, CDCl&sub3;) δ 1,32 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 3,05 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,96 (s, 6H), 7,22 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,30 (s, 3H), 7,53 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H)
  • EI-MS m/z = 379 (M&spplus;)
    • Gewerbliche Anwendbarkeit
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung können Propenonderivate mit einer ausgezeichneten Antitumorwirkung bereitgestellt werden.

Claims (8)

1. Propenonderivat der nachstehenden Formel (I):
wobei R¹ ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub7;-Alkanoyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfonyl-, C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Aroylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Arylsulfonylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Heteroarylcarbonylrest, einen substituierten oder unsubstituierten Heteroarylsulfonylrest, einen Diglycolylrest oder
bedeutet; R² ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest, ein Halogenatom, einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten Heteroarylrest bedeutet; R³ ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten Arylrest bedeutet; und R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;- Alkoxy-, C&sub7;-C&sub1;&sub3;-Aralkyloxyrest, eine Hydroxy-, Nitrogruppe, ein Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe oder einen Rest der Formel -NR&sup8;R&sup9; bedeuten (wobei R&sup8; und R&sup9; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, einen C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub7;-Alkanoyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonylrest oder einen substituierten oder unsubstituierten Aroylrest bedeuten) oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, wobei die vorstehenden substituierten Reste 1 bis 3 Substituenten haben, die aus der Gruppe bestehend aus C&sub1;-C&sub6;-Alkyl-, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy-, C&sub1;-C&sub7;-Alkanoyl-, C&sub1;- C&sub6;-Alkoxycarbonylresten, einer Hydroxy-, Aminogruppe, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino-, Di(C&sub1;-C&sub6;-alkyl)amino-, C&sub1;-C&sub7;-Alkanoylaminoresten, einer Nitro-, Trifluormethylgruppe und Halogenatomen ausgewählt sind,
und wobei der Arylrest und der Arylanteil des Aroyl- und des Arylsulfonylrestes aus einer Benzyl- und Naphthylgruppe ausgewählt ist, und der Heteroarylrest und der Heteroarylanteil des Heteroarylcarbonyl- und der Heteroarylsulfonylrestes aus einer Pyridyl-, Pyrazyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrrolyl-, Imidazolyl-, Pyrazolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Furyl-, Thienyl-, Chinolyl-, Benzimidazolyl- und Indolylgruppe ausgewählt ist, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
2. Propenonderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, wobei R¹ und R² jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
3. Propenonderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 2, wobei R³ ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest bedeutet.
4. Propenonderivat oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon nach Anspruch 3, wobei R&sup4;, R&sup5;, R&sup6; und R&sup7; unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen C&sub1;-C&sub6;-Alkylrest bedeuten.
5. (E)-3-(Indol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on, (E)-3-(Indol-3-yl)- 2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on, (E)-2-Methyl-3-(6-methylindol-3-yl)-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on, (E)-3-(6-Ethylindol-3-yl)-2- methyl-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-I-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
6. Propenonderivat oder ein pharmazeutische verträgliches Salz davon nach Anspruch 1, wobei R¹ einen substituierten oder unsubstituierten Aroylrest bedeutet.
7. (E)-3-[1-(3,4,5-Trimethoxybenzoyl)indol-3-yl]-1-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propen-1-on oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
8. Arzneimittel umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7 als Wirkstoff.
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