DE69317992T2 - Aminoketonderivate - Google Patents

Aminoketonderivate

Info

Publication number
DE69317992T2
DE69317992T2 DE69317992T DE69317992T DE69317992T2 DE 69317992 T2 DE69317992 T2 DE 69317992T2 DE 69317992 T DE69317992 T DE 69317992T DE 69317992 T DE69317992 T DE 69317992T DE 69317992 T2 DE69317992 T2 DE 69317992T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
optionally substituted
substituents
hydrogen
group
aryl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69317992T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69317992D1 (de
Inventor
Naoko Ando
Ryoichi Ando
Hirokazu Masuda
Yasuhiro Morinaka
Toshiro Sakaki
Chizuko Takahashi
Yoshikuni Tamao
Akihiro Tobe
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Chemical Corp
Original Assignee
Mitsubishi Chemical Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mitsubishi Chemical Corp filed Critical Mitsubishi Chemical Corp
Application granted granted Critical
Publication of DE69317992D1 publication Critical patent/DE69317992D1/de
Publication of DE69317992T2 publication Critical patent/DE69317992T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/42—Singly bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/40—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C07D307/46—Doubly bound oxygen atoms, or two oxygen atoms singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D307/85—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/18—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

    Gebiet der Erfindung
  • Diese Erfindung betrifft neue Aminoketonderivate und insbesondere neue Aminoketonderivate und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze, welche die Thiolprotease, zum Beispiel Papain, Kathepsin B, Kathepsin H, Kathepsin L und Calpain oder ähnliche, stark inhibieren.
    • Hintergrund der Erfindung
  • In Übereinstimmung mit der Aufklärung der in vivo-Aktivität der Thiolprotease, zum Beispiel Papain, Kathepsin B, Kathepsin H, Kathepsin L und Calpain oder ähnliche, wurde festgestellt, daß ihre außerordentliche Hypersthenie verschiedene Krankheiten verursacht. Außerdem nehmen die Berichte zu, die zeigen, daß Thiolprotease-Inhibitoren bei solchen Krankheiten in Tiermodellen wirksam sind.
  • Es wird angenommen, daß die Thiolprotease, zum Beispiel Calpain, Kathepsin B oder ähnliche, im Anfangsstadium, wie dem zum Beispiel bei Muskelerkrankungen, wie Muskeldystrophie, Amyotrophie oder ähnlichen, zu beobachtenden Verschwinden der Z-Linie durch den Abbau von Muskelfaserprotein beim Kollaps der Skelettmuskulatur, beteiligt ist (Taisha (Metabolism) 25 (1988), Extraausgabe "Taisha-byo Highlight (Metabolic Diseases Highlight)", 183). Außerdem wurde berichtet, daß E-64-d, und zwar ein Thiolprotease-Inhibitor bei Hamstern mit experimentell induzierter Muskeldystrophie eine lebensverlängemde Wirkung hat (Journal of Pharmacobio Dynamics 10 (1987), 678).
  • Demgemäß wird von solchen Thiolprotease-Inhibitoren erwartet, daß sie als Therapeutika zur Behandlung von Muskeldystrophie, Amyotrophie oder ähnlichen Krankheiten nützlich sind.
  • Die Hauptursache der post-ischämischen Zellschädigung, welche während isch ämischen Erkrankungen, wie Herzinfarkt, Schlaganfall und ähnlichen, auftritt, ist durch die Xanthinoxidase erzeugtes Ozon. Es wurde berichtet, daß der Ca²&spplus;-Konzentrationsanstieg während der Ischämie die Aktivierung von Calpain zur Folge hat. welches die Xanthindehydrogenase, einen Vorläufer der Xanthinoxidase, restriktiv abbaut, wobei die Xanthinoxidase erhalten wird (New England Journal of Medicine 312 (1985), 159). Es wurde auch berichtet, daß die Aktivierung von Calpain die Nekrose von Myokardzellen oder Neurocyten direkt bewirken kann (Saishin Igaku 43 (1988), 783). Es wurde auch berichtet, daß NCO-700, ein Calpain-Inhibitor, bei einem Herzinfarkt wirksam ist, wenn es an Tiermodellen getestet wurde (Arzneimittelforschung/Drug Research 36 (1986), 190 und 671), und daß E-64-C den Abbau des Mikrotubuli-assoziierten Proteins nach einer Hirnischämie inhibiert (Brain Research 526 (1990), 177). Diese Berichte zeigen. daß ein Calpain-Inhibitor zur Behandlung von ischämischen Erkrankungen. wie Herzinfarkt, Schlaganfall oder ähnlichen, nützlich sein kann.
  • Die Ursache von Drusen, welche besonders im Gehirn von an der Alzheimer- Krankheit leidenden Patienten vorkommen. ist bekannter Weise präzipitiertes Amyloid, ein durch den Abbau eines Amyloid-Vorläuferproteins (APP) erzeugtes Protein. Obwohl das Amyloid bei der Umwandlung des APP nicht als normaler Metabolit entsteht, kann es bei einem abnormalen Metabolismus, wobei die Protease extrem aktiviert ist, in das Amyloid umgewandelt und als Druse prazipitiert werden (Scientific American 11(1991), 40). Es wird daher erwartet, daß ein Protease-Inhibitor zur Behandlung der Alzheimer- Krankheit nützlich ist.
  • Die Aktivierung von Calpain wurde an einem Hirntrauma-Kaninchenmodell beobachtet (Neurochemical Research 16 (1991), 483). Es wurde auch beobachtet, daß die Verabreichung von Leupeptin, einem Calpain-Inhibitor, Axone in Hirntrauma-Rattenmodellen schützen kann (Journal of Neurosurgery 65 (1986), 92). Folglich kann angenommen werden, daß Calpain-Inhibitoren zur Besserung der durch ein Hirntrauma verursachten Bewußtseinsstörung oder motorischen Störung nützlich sind.
  • Es wurde auch berichtet, daß das in Dendriten von Neurocyten vorkommende Myelin-assoziierte Protein durch Calpain abgebaut wird (Journal of Neurochemistry 47 (1986), 1007), was zeigt, daß Calpain-Inhibitoren bei Krankheiten, welche durch die Demyelinisierung von Neurocyten verursacht werden, wie Multiple Sklerose, periphere Neuropathie und ähnliche, wirksam sein können.
  • Die Hauptursache der Trübung während eines Katarakts sind die durch die Protease in den Linsen erzeugten Hydrolyseprodukte eines wasserlöslichen Proteinkristalls. In den Linsen von Katarakt-Tiermodellen und einigen der menschlichen Katarakte wurde ein Anstieg der Calciumkonzentration beobachtet (Investigative Ophthalmology & Visual Science 28 (1987), 1702; Experimental Eye Research 34 (1982), 413). Die in den Linsen überwiegend enthaltene Protease ist Calpain (Lens and Eye Toxicity Research 6 (1989), 725). Dieser Sachverhalt weist darauf hin, daß die abnormale Sthenie von Calpain eine der Ursachen eines Katarakts sein kann. Es wird berichtet, daß E-64, ein Inhibitor von Calpain, in Tiermodellen bei einem Katarakt wirksam ist (Investigative Ophthalmology & Visual Science 32 (1991), 533), was darauf hinweist, daß Calpain- Inhibitoren bei der Behandlung eines Katarakts nützlich sein können.
  • Mit einer Entzündungsreaktion eng verbundene Neutrophile zeigen als Antwort auf die Stimulierung durch einen chemotaktischen Faktor oder Phorbolester über einen Mechanismus, welcher anscheinend durch die Proteinkinase C (PKC) vermittelt wird, eine Degranulierung oder die Produktion von Peroxiden. Calpain ist bei der Aktivierung der PKC in der Weise beteiligt. daß es die Degranulierung fördert und die Produktion von Peroxiden inhibiert (Journal of Biological Chemistry 263 (1988). 1915). In einem anderen Bericht ist die Konzentration von Kathepsin B in Makrophagen bei Ratten 30- bis 40mal höher als die von Leukocyten und Neutrophilen, und die Konzentration des Enzyms in bei einer Entzündungsreaktion beteiligten Makrophagen ist 6mal höher als bei normalen Makrophagen (Journal of Biochemistry 98 (1985), 87). Dieser Sachverhalt weist darauf hin. daß Thiolprotease-Inhibitoren als entzündungshemmende Mittel nützlich sind.
  • Die Allergiereaktion vom Typ 1 wird durch das Immunglobulin E (IgE) vermittelt, welches in dem mit einem Antigen immunisierten Individuum erzeugt wird. Es wurde benchtet, daß Estatin A, ein Thiolprotease-Inhibitor, die Produktion von IgE ohne Beeinflussung der Produktion von IgG spezifisch inhibiert (The Journal of Antibiotics 42 (1989), 1362). Demgemäß wird erwartet, daß Thiolprotease-Inhibitoren als Antiallergika nützlich sind.
  • Im Falle der Nekrose von Leberzellen nimmt man an, daß die Schädigung der Zellmembran eine Erhöhung der Permeabilität von Ca²&spplus;, einen Anstieg der intrazellulären Ca²&spplus;-Konzentration und eine Aktivierung von Calpain zur Folge hat, und als Ergebnis findet der Abbau seines Substrates, wie zum Beispiel Skelettprotein, statt, der zum Tod der Zellen führt. Demgemäß kann ein Calpain-Inhibitor als Therapeutikum für akute Hepatitis verwendet werden.
  • Kathepsine wie Kathepsin B und Kathepsin L sind beim Abbau von Knochenkollagen in Osteoklasten beteiligt. Es wurde berichtet, daß die Verabreichung eines Inhibitors der Kathepsine, und zwar E-64 oder Estatin A, an eine Ratte mit einem verstärkten Knochenabbau durch die Verabreichung von Parathormon eine Verringerung der Calciumkonzentration und der Hydroxyprolinkonzentration im Blut zur Folge hatte (Biochemical and Biophysical Research Communication 125 (1984), 441; Japanische Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 218610/1990). Demgemäß nimmt man an, daß ein Inhibitor der Kathepsine ein Therapeutikum für Osteoporose, Hyperkalzämie und ähnliche Krankheiten sein kann.
  • Als Substrat für Calpain existieren Sexualhormonrezeptoren, wie der Östrogen rezeptor und der Androgenrezeptor, und es ist bekannt, daß Calpain diese Rezeptoren aktiviert. Demgemäß wird in Betracht gezogen, daß eine abnormale Sthenie von Calpain eine Erkrankung hervorruft, welche im Verdacht steht, durch eine abnormale Aktivierung der Sexualhormonrezeptoren verursacht zu werden, zum Beispiel Brustkrebs, Prostatakrebs oder Prostatahypertrophie. Man nimmt an, daß ein Inhibitor für Calpain ein Therapeutikum für die vorstehenden Krankheiten sein kann.
  • Es wird auch angenommen, daß Rezeptoren für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) in Verbindung mit dem Krebsartigwerden von Zellen aktiviert werden. Es ist bekannt, daß Calpain die EGF-Rezeptoren als sein Substrat aktiviert. Es wurde außerdem berichtet, daß Calpain in Zellen aktiviert ist, welche mit dem menschlichen T-Zell Leukocyten-Virus bei Erwachsenen (ATLV/HTLV-1) infiziert wurden (Seikagaku 57 (1985) 1202). Andererseits wird angenommen, daß Kathepsin B beim Prozeß der Krebsmetastasierung stark beteiligt ist, da es den Abbau von Kollagen beschleunigt, welcher ein wichtiger Schritt für die Krebsmetastasierung ist, oder Kollagen direkt abbaut, und da es eine starke Korrelation mit der Plasmamembran neoplastischer Zellen aufweist (Tumor Progression and Markers (1982), 47. Journal of Biological Chemistry 256 (1981), 8536).
  • Dieser Sachverhalt legt nahe daß ein Thiolprotease-Inhibitor die Fähigkeit hat, das Wachstum von Krebszellen zu hemmen und eine Metastasierung des Krebses zu verhindern.
  • Die Aktivierung der Thrombocyten bewirkt deren Aggregation, die eine Ursache eines Thrombus ist. Es wurde berichtet, daß ein Inhibitor von Calpain, E-64-d, die durch Thrombin verursachte Aggregation der Thrombocyten unterdrückt (Thrombosis Research 57 (1990), 847). Demgemäß kann der Inhibitor von Calpain als Inhibitor gegen die Thrombocytenaggregation verwendet werden.
  • Wie zuvor beschrieben. verursacht eine abnormale Sthenie der Thiolprotease verschiedene Krankheiten, und es wurde über die Validität mehrerer Thiolprotease-Inhibitoren in Tiermodellen berichtet. Jedoch sind die meisten der bekannten Inhibitoren, zum Beispiel Epoxysuccinatderivate wie E-64 (Agricultural and Biological Chemistry 42 (1978), 529), E-64-d (Journal of Biochemistry 93 (1983), 1305), NCO-700 (Japanische Patentveröffentlichung (Kokai) Nr. 126879/1983) und die Estatine A und B (The Journal of Antibiotics 42 (1989), 1362) oder das α-substituierte Keton eines Peptids, wie Chlormethylketon (Journal of Biochemistry 99 (1986), 173) und Acyloxymethylketon (Biochemistry 30 (1991), 4678), irreversible Inhibitoren. Es wird im allgemeinen angenommen, daß die irreversiblen Inhibitoren stark toxisch sind, da sie dazu neigen, mit Komponenten unspezifisch zu reagieren. aus denen der lebende Körper besteht, die von den Zielenzymen verschieden sind. Daher waren bisher nur wenige Verbindungen für die klinische Anwendung verwendbar. Obwohl Peptidylaldehyde wie Leupeptin (The Journal of Antibiotics 22 (1969), 283) oder Calpeptin (Journal of Enzyme Inhibition 3 (1990), 195) als reversible Inhibitoren bekannt sind, werfen sie hinsichtlich der chemischen und der in vivo-Stabilität, der Zellmembranpermeabilität und ähnlicher Faktoren Probleme auf.
  • Die EP-A-272 671 offenbart Aryloxy- und Arylacyloxyketone als Thiolprotease-Inhibitoren.
    • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die hier genannten Erfinder untersuchten verschiedene Verbindungen mit dem Ziel, reversible Inhibitoren gegen die Thiolprotease zu entwickeln, welche ausgezeichnete Eigenschaften hinsichtlich der Absorption bei der oralen Verabreichung, Gewebeverteilung und der Zellmembranpermeabilität aufweisen, und stellten fest, daß bestimmte Ketonderivate solche gewünschten Eigenschaften aufweisen.
  • Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft insbesondere ein Aminoketonderivat der allgemeinen Formel (I) oder das pharmazeutisch annehmbare Salz hier von:
  • worin bedeuten:
  • R¹ Wasserstoff,
  • R&sup5;-O- - oder R&sup5;- --
  • (R&sup5; ist gewählt aus der Gruppe. bestehend aus C&sub1;- bis C&sub2;&sub0;-Alkyl, wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus C&sub6;- bis C&sub1;&sub4;-Aryl, wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, Fluorenyl, heterozyklischer Rest, wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, C&sub3;- bis C&sub1;&sub5;-Cycloalkyl, C&sub3;- bis C&sub1;&sub5;-Cycloalkyloxy, C&sub6;- bis C&sub1;&sub4;-Aryloxy, wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, C&sub7;- bis C&sub2;&sub0;-Aralkyloxy, wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, C&sub6;- bis C&sub1;&sub4;-Arylthio, wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, Hydroxyl und C&sub2;- bis C&sub1;&sub0;-Acyloxy; C&sub2;- bis C&sub1;&sub0;- Alkenyl, wahlweise substituiert durch C&sub6;- bis C&sub1;&sub4;-Aryl, wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten oder durch einen heterozyklischen Rest, wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten; C&sub6;- bis C&sub1;&sub4;-Aryl, wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten; und einem heterozyklischen Rest, wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten),
  • R² und R&sup4; unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;- bis C&sub5;-Alkyl,
  • R³ Wasserstoff, C&sub1;- bis C&sub2;&sub0;-Alkyl, wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, oder C&sub6;- bis C&sub1;&sub4;-Aryl, wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, oder wenn R³ und R&sup4; zusammengenommen werden, sind sie C&sub1;- bis C&sub1;&sub0;-Alkylen, -A- ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder
  • - -
  • (R&sup6; ist Wasserstoff oder C&sub1;- bis C&sub5;-Alkyl),
  • n eine ganze Zahl 1 bis 10, und
  • X ein heterozyklischer Rest, wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten.
    • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend ausführlich beschrieben. Eine erfindungsgemäße Verbindung ist ein Aminoketonderivat der allgemeinen Formel (I) oder das pharmazeutisch annehmbare Salz hiervon:
  • worin bedeuten:
  • R¹ Wasserstoff
  • R&sup5;-O- - oder R&sup5;- --
  • (R&sup5; ist gewählt aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1;- bis C&sub2;&sub0;-Alkyl (Methyl, Decyl, Isosyl, etc.), wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus C&sub6;- bis C&sub1;&sub4;-Aryl (Phenyl, Naphthyl, Anthryl, etc.), wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten (wobei einer oder mehrere Substituenten gewählt sind aus der Gruppe (nachstehend bezeichnet als "Gruppe 1"), bestehend aus einem Halogenatom (ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, ein Iodatom, etc.), C&sub1;- bis C&sub5;-Alkyl (Methyl, Propyl, Pentyl etc.), Trifluormethyl C&sub1;- bis C&sub5;-Alkoxy (Methoxy, Propoxy, Pentyloxy, etc.), zyklischer C&sub1;- bis C&sub5;-Acetalrest (Methylendioxy, Propylendioxy, Amylendioxy, etc.), Hydroxylgruppe, C&sub2;- bis C&sub6;-Acyloxy (Acetoxy, Butyryloxy, Valeryloxy, etc.), Carboxyl, C&sub2;- bis C&sub6;-Alkoxycarbonyl (Methoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, etc.), Oxo, C&sub2;- bis C&sub6;-Acyl (Acetyl, Butyryl, Valeryl, etc.), Amino, C&sub1;- bis C&sub5;-Monoalkylamino (Methylamino, Propylamino, Pentylamino, etc.), C&sub2;- bis C&sub1;&sub0;-Dialkylamino (Dimethylamino, Methylpropylamino, Diisopropylamino, etc.), C&sub2;- bis C&sub6;-Acylamino (Acetylamino, Valerylamino, etc.), Carbamoyl, C&sub2;- bis C&sub6;- Alkylcarbamoyl (Methylcarbamoyl, Propylcarbamoyl, Pentylcarbamoyl, etc.), C&sub6;- bis C&sub1;&sub4;- Aryl (Phenyl, Naphthyl, Anthryl, etc.), C&sub6;- bis C&sub1;&sub4;-Aryloxy (Phenoxy, Naphthyloxy, etc.) und C&sub6;- bis C&sub1;&sub4;-Arylamino (Phenylamino, Naphthylamino, etc.)), Fluorenyl, ein heterozyklischer Rest (ein heterozyklischer Rest (nachstehend bezeichnet als "Gruppe 2") mit einem Ring von 5 bis 10 Atomen, umfassend 1 bis 4 Heteroatome, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Sauerstoffatom, Schwefelatom und Stickstoffatom, z.B. Furan, Dihydrofuran, Tetrahydrofuran, Pyran, Dihydropyran, Tetrahydropyran, Benzofuran, Dihydrobenzofuran, Isobenzofuran, Chromen, Chroman, Isochroman, Thiophen, Benzothiophen, Pyrrol, Pyrrolin, Pyrrolidin, Imidazol. Imidazolin, Imidazolidin, Pyrazol, Pyrazolin, Pyrazolidin, Triazol, Tetrazol, Pyridin, Pyridinoxid, Piperidin, Pyrazin, Piperazin, Pyrimidin, Pyridazin, Indolizin, Indol, Indolin, Isomdol, Isomdolin, Indazol, Benzimidazol, Purin, Chinolizin, Chinolin. Phthalazin, Naphthyridin, Chinoxalin, Chinazolin. Cinnolin, Pteridin, Oxazol, Oxazolidin, Isooxazol. Isooxazolidin, Thiazol, Thiazolidin, Isothiazol, Isothiazolidin, Dioxan, Dithian. Morpholin und Thiomorpholin), wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten (gewählt aus der Gruppe 1), C&sub3;- bis C&sub1;&sub5;-Cycloalkyl (Cyclopropyl, Cyclononyl, Cyclopentadecyl, etc.), C&sub3;- bis C&sub1;&sub5;- Cycloalkyloxy (Cyclopropyloxy, Cyclononyloxy, Pentadecyloxy, etc.), C&sub6;- bis C&sub1;&sub4;-Aryloxy (Phenoxy, Naphthyloxy, Anthryloxy. etc.), wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten (gewählt aus der Gruppe 1), C&sub7;- bis C&sub2;&sub0;-Aralkyloxy (Benzyloxy, Phenylpentyloxy, Naphthylmethoxy, Naphthylethoxy. Anthrylmethoxy, etc.), wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten (gewählt aus der Gruppe 1), C&sub6;- bis C&sub1;&sub4;-Arylthio (Phenylthio, Naphthylthio, Anthrylthio, etc.). wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten (gewählt aus der Gruppe 1), Hydroxyl und C&sub2;- bis C&sub1;&sub0;- Acyloxy (Acetylamino, Valeryloxy, Benzoyloxy, etc.); C&sub2;- bis C&sub1;&sub0;-Alkenyl (Vinyl, Hexenyl, Decenyl, etc.), wahlweise substituiert durch C&sub6;- bis C&sub1;&sub4;-Aryl (Phenyl, Naphthyl oder Anthryl), wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten (gewählt aus der Gruppe 1) oder durch einen heterozyklischen Rest (Gruppe 2), wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten (gewählt aus der Gruppe 1); C&sub6;- bis C&sub1;&sub4;-Aryl (Phenyl, Naphthyl Anthryl, etc.), wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten (gewählt aus der Gruppe 1); und einem heterozyklischen Rest (Gruppe 2), wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten (gewählt aus der Gruppe 1)),
  • R² und R&sup4; unabhängig voneinander Wasserstoff oder C&sub1;- bis C&sub5;-Alkyl (Methyl, Propyl, Pentyl, etc.),
  • R³ Wasserstoff, C&sub1;- bis C&sub2;&sub0;-Alkyl (Methyl, Decyl, Icosyl, etc.) wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten (gewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom (ein Fluoratom, ein Chloratom, ein Bromatom, ein Iodatom, etc.), C&sub3;- bis C&sub1;&sub5;-Cycloalkyl (Cyclopropyl, Cyclononyl, Cyclopentadecyl, etc.), einer Hydroxylgruppe, C&sub1;- bis C&sub5;-Alkoxy (Methoxy, Propoxy, Pentyloxy, etc.), wahlweise substituiert durch einen heterozyklischen Rest (Gruppe 2), C&sub6;- bis C&sub1;&sub4;-Aryloxy (Phenoxy, Naphthyloxy, Anthryloxy, etc.), C&sub7;- bis C&sub2;&sub0;-Aralkyloxy (Benyloxy, Phenylpentyloxy, Naphthylmethoxy, Naphthylethoxy, Anthrylmethoxy, etc.), Mercapto, C&sub1;- bis C&sub5;-Alkylthio (Methylthio, Propylthio, Pentylthio, etc.), wahlweise substituiert durch einen heterozyklischen Rest (Gruppe 2), C&sub6;- bis C&sub1;&sub4;-Arylthio (Phenylthio, Naphthylthio, Anthrylthio, etc.), C&sub7;- bis C&sub2;&sub0;- Aralkylthio (Benzylthio, Phenylethylthio, Naphthylmethylthio, Naphthylethylthio, etc.), Carboxyl, Carbamoyl, C&sub2;- bis C&sub6;-Alkoxycarbonyl (Methoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl, etc.), einen heterozyklischen Rest (Gruppe 2) Amino, C&sub1;- bis C&sub5;- Monoalkylamino (Methylamino, Propylamino, Pentylamino, etc.), C&sub2;- bis C&sub1;&sub0;- Dialkylamino (Dimethylamino, Ethylmethylamino, Dipentylamino, etc.), C&sub2;- bis C&sub6;-Alkoxycarbonylamino (Methoxycarbonylamino, Propoxycarbonylamino, Pentyloxycarbonylamino, etc.), C&sub2;- bis C&sub6;-Acylamino (Acetylamino, Valerylamino etc.) Guanidyl, Oxo und C&sub6;- bis C&sub1;&sub4;-Aryl (Phenyl, Naphthyl, Anthryl etc.) oder C&sub6;- bis C&sub1;&sub4;-Aryl (Phenyl, Naphthyl, Anthryl, etc.), wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten (gewählt aus der Gruppe 1), oder wenn R³ und R&sup4; zusammengenommen werden, sind sie C&sub1;- bis C&sub1;&sub0;-Alkylen (Methylen Pentylen, Octylen, etc.)
  • -A- ein Sauerstoffatom ein Schwefelatom oder eine durch
  • - --
  • dargestellte Gruppe (R&sup6; ist Wasserstoff oder C&sub1;- bis C&sub5;-Alkyl (Methyl, Propyl, Pentyl, etc.)),
  • n eine ganze Zahl von 1 bis 10, und
  • X ein heterozyklischer Rest (Gruppe 2) wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten (gewählt aus der Gruppe 1).
  • Die erfindungsgemäßen Aminoketonderivate der Formel (I) können Salze bilden. Spezifische Beispiele dieser Salze in Gegenwart einer sauren Gruppe sind Metallsalze, wie ein Lithiumsalz, Natriumsalz, Kaliumsalz, Magnesiumsalz und ein Calciumsalz, oder Ammoniumsalze, wie ein Ammoniumsalz, Methylammoniumsalz, Dimethylammoniumsalz, Trimethylammoniumsalz und ein Dicyclohexylammoniumsalz, und in Gegenwart einer basischen Gruppe Mineralsäuresalze, wie Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat und Phosphat, oder Salze organischer Säuren, wie Methansulfonat, Benzolsulfonat, Paratoluolsulfonat, Acetat, Propionat, Tartrat, Fumarat, Maleat, Malat, Oxalat, Succinat, Citrat, Benzoat, Mandelat, Cinnamat und Lactat.
  • Die Stereochemie der Doppelbindung der Aminoketonderivate der Formel (I) ist entweder E, Z oder EZ. Zusätzlich wird die stereochemische Konfiguration des asymmetrischen Kohlenstoffatoms unabhängig davon entweder durch R, S oder RS angegeben.
  • Beispiele der Aminoketonderivate der Formel (I) sind nachstehend in Tabelle 1 angegeben. Tabelle 1 Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung) Tabelle 1 (Fortsetzung)
  • Nun wird ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung beschrieben. Die Aminoketonderivate der vorstehend angegebenen Formel (I) können durch die folgenden, aber nicht begrenzenden Verfahren hergestellt werden. Verfahren 1 Base
  • In den vorstehenden Formeln haben R², R³, R&sup4;, n und X die vorstehend angegebene Bedeutung, während Boc eine tert-Butoxycarbonylgruppe ist.
  • Chlormethylketonderivate der Formel (II) können unter Anwendung eines bekannten Verfahrens, welches in "Chemical and Pharmaceutical Bulletin", Bd. 37 (1989), 3108, offenbart wurde, leicht synthetisiert werden. Thiomethylketonderivate der Formel (III) können mittels Lösen solcher Chlormethylketonderivate in einem Lösungsmittel, z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylacetat, Methylenchlorid oder Chloroform, und Umsetzen mit einem Mercaptan der Formel HS-(CH&sub2;)n-X in Gegenwart einer Base hergestellt werden. Die verwendbare exemplarische Base umfaßt Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrid, Triethylamin und Pyridin. Verfahren 2
  • In den vorstehenden Formeln haben Boc, R², R³, R&sup4;, R&sup6;, n und X die vorstehend angegebene Bedeutung.
  • Diaminoketonderivate der Formel (IV) können mittels Lösen der Chlormethylketonderivate der Formel (II) in einem Lösungsmittel, z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Ethylacetat, Chloroform oder Methylenchlorid, und Umsetzen mit einem Amin der Formel:
  • hergestellt werden. Verfahren 3 Übergangsmetall-Katalysator
  • In den vorstehenden Formeln haben Boc, R², R³, R&sup4;, R&sup6;, n und X die vorstehend angegebene Bedeutung.
  • Das Diazomethylketon der Formel (V) kann unter Anwendung eines bekannten Verfahrens, welches in "Enzymology", Bd. 80 (1981), 802, offenbart wurde, einfach hergestellt werden. Oxylmethylketonderivate der Formel (IV) können mittels Lösen des Diazomethylketons in einem Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid, und Umsetzen mit einem Alkohol der Formel HO-(CH&sub2;)n-X in Gegenwart eines Übergangsmetall-Katalysators, einschließlich CuO, Rh&sub2;(OAC)&sub4;, usw., hergestellt werden. In diesem Fall kann die Verbindung der Formel (V) direkt in dem Alkohol HO-(CH&sub2;)n-X gelöst werden, um die Umsetzung ohne die Verwendung eines Lösungsmittels, wie Chloroform oder Methylenchlorid, zu begünstigen. Verfahren 4 Abspaltung der Schutzgruppe
  • In den vorstehenden Formeln haben Boc, R², R³, R&sup4;, R&sup5;, A, n und X die vorstehend angegebene Bedeutung.
  • Die Verbindung der Formel (VII), welche gemäß einem beliebigen der Verfahren 1 bis 3 hergestellt wird, weist eine Boc-Gruppe auf. Die Abspaltung dieser Boc- Gruppe unter üblichen Reaktionsbedingungen führt zur Herstellung eines Amins der Formel (VIII) oder eines Salzes des Amins. Die Abspaltung der Schutzgruppe kann, aber ist nicht darauf begrenzt, mit einer Salzsäurelösung, Salzsäure-Ethanol, Chlorwasserstoff- Ethylacetat, Chlorwasserstoff-Dioxan, Bromwasserstoffsäure und Bromwasserstoff-Essigsäure durchgeführt werden. Ergänzend hierzu wird die Verbindung der Formel (IX) mittels Lösen der Verbindung (VIII) in einem herkömmlichen organischen Lösungsmittel, wie Chloroform, Methylenchlorid, Ethylacetat und Dimethylformamid, und Umsetzen mit einem Acylchlorid der Formel:
  • R&sup5;- -Cl
  • in Gegenwart eines Amins, wie Triethylamin oder Pyridin, hergestellt. In ännlicher Weise wird die Verbindung der Formel (X) durch die Umsetzung von Chlorkohlensäurederivaten der Formel:
  • R&sup5;-O- -Cl
  • mit der Verbindung der Formel (VIII) hergestellt.
  • Es kann erforderlich sein, funktionelle Gruppen einer jeden der während des Arbeitsablaufs in den zuvor erwähnten Verfahren 1 bis 4 hergestellten Verbindung zu schützen oder Schutzgruppen davon abzuspalten. Ein solcher Schutz bzw. die Abspaltung der Schutzgruppen kann in einfacher Weise durch ein herkömmliches Verfahren erzielt werden, welches bei organischen Synthesereaktionen angewendet wird.
  • Für die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindung auf klinischen Gebieten kann das Verhältnis der therapeutisch wirksamen Komponente im Verhältnis zu dem Träger innerhalb des Bereichs zwischen 1 bis 99 Gew.-% verändert werden. Beispielsweise kann die erfindungsgemäße Verbindung in verschiedenen Dosierungsformen zur oralen Verabreichung zubereitet werden. Solche Dosierungsformen umfassen Granula, Feingranula, Pulver, Tabletten, Hartgelatinekapseln, Weichgelatinekapseln, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und flüssige Präparate. Alternativ kann die Verbindung in Form parenteraler Injektionen für intravenöse, intramuskuläre oder subkutane Injektionen verwendet werden. Sie kann auch in Form eines Zäpfchens verwendet werden. Zusätzlich kann die Verbindung in Form von Pulvem zur Injektion hergestellt und bei Bedarf zubereitet werden. Der erfindungsgemäße Arzneistoff kann mit einem geeigneten organischen oder anorganischen, medizinischen Verdünnungsmittel und/oder festen oder flüssigen Träger hergestellt werden, welches bzw. welcher zur oralen. rektalen oder parenteralen Verabreichung geeignet ist. Die vorzugsweise für feste Präparate verwendeten Träger, Füllstoffe, Verdünnungsmittel und Excipienten sind: Lactose, Saccharose, Stärke, Talkum, Cellulose, Dextrin, Kaolin und Calciumcarbonat. Flüssige Präparate zur oralen Verabreichung, d.h. Emulsionen, Sirupe und Suspensionen, umfassen ein üblicherweise verwendetes inaktives Verdünnungsmittel, wie Wasser und ein pflanzliches Öl. Die Präparate können Hilfsstoffe wie Feuchthaltemittel, Suspendiermittel, Süßungsmittel, Geschmacksstoffe, Färbemittel und Konservierungsmittel enthalten, welche von dem inaktiven Verdünnungsmittel verschieden sind. Zusätzlich können die Präparate als flüssige Präparate in einer aus einem Absorptionsmittel wie Gelatine hergestellten Kapsel enthalten sein. Beispiele der vorzugsweise zur Herstellung von Präparaten zur parenteralen Verabreichung, d.h. Injektionen und Zäpfchen, verwendeten Lösungsmittel und Suspendiermittel sind: Wasser Propylenglykol, Polyethylenglykol, Benzylalkohol, Ethyloleat und Lecithin. Beispielhafte Basen für das Zäpfchen umfassen Kakaobutter, Kakaobutteremulsion, Laurintaig und Witepsol. Die Präparate können gemäß einem beliebigen der üblichen Verfahren hergestellt werden.
  • Die mit der oralen Verabreichung an Erwachsene in Verbindung stehende Dosierung der vorliegenden Verbindung liegt im allgemeinen im Bereich zwischen 0,01 bis 1.000 mg als tägliche Dosis. Es ist jedoch vorteilhaft, die Dosierung in Abhängigkeit vom Alter, dem Erkrankungsgrad und dem Symptom zu kontrollieren. Die tägliche Dosis des erfindungsgemäßen Arzneistoffs kann einmal am Tag verabreicht werden. Die gleiche Dosis kann auch zweimal oder dreimal am Tag in geeigneten Intervallen oder ungefähr jeden zweiten Tag verabreicht werden.
  • Die mit der vorliegenden Verbindung zur Injektion in Erwachsene in Verbindung stehende tägliche Dosis von 0,001 bis 100 mg wird vorzugsweise kontinuierlich oder diskontinuierlich verabreicht.
  • Die erfindungsgemäßen Aminoketonderivate inhibieren die Thiolprotease stark, zum Beispiel Calpain, Papain, Kathepsin B, Kathepsin H und Kathepsin L oder ähnliche, und weisen ausgezeichnete Eigenschaften hinsichtlich der Absorption bei der oralen Verabreichung, Gewebeverteilung und der Zellmembranpermeabilität auf. Die Aminoketonderivate können folglich als Therapeutika zur Behandlung von Muskeldystrophie, einem Katarakt, Herzinfarkt, Schlaganfall, der Alzheimer-Krankheit, Amyotrophie, Osteoporose und Hyperkalzämie verwendet werden. Sie können auch als Therapeutika zur Vorbeugung vor einer Krebsmetastasierung verwendet werden. Zusätzlich sind die vorliegenden Derivate nach der Herstellung der Ketonderivate auch als Zwischenverbindungen verwendbar, welche die inhibitorische Aktivität gegen die Thiolprotease aufweisen, wie in der Japanischen Patentanmeldung Nr. 165094/1992 offenbart ist.
  • Die vorstehenden Merkmale der vorliegenden Erfindung werden im Zusammenhang mit einer Reihe spezifisch beschriebener Beispiele und einem Referenzbeispiel leicht deutlich. Es sollte jedoch selbstverständlich sein, daß die vorliegende Erfindung nicht auf diese speziellen Beispiele und das Referenzbeispiel begrenzt ist. Die NMR-Daten in den folgenden Beispielen sind ¹H-NMR-Daten, welche in ppm gemessen wurden.
    • Beispiel 1 Herstellung von (S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-furfurylthio-2-heptanon (Verbindung Nr. 58 in Tabelle 1)
  • 6,54 g (S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-chlor-2-heptanon und 3,11 g Furfurylmercaptan wurden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst dazu wurden 13 ml einer Lösung von 2 N Natriumhydroxid zugegeben. Die Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur während 17 Stunden gerührt und dann wurde eine Natriumhydrogencarbonatlösung dazu zugegeben. Die Lösung wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die extrahierte Lösung wurde mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, anschließend gefiltert, konzentriert und mittels der Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: 10% Ethylacetat, enthaltend Hexan) gereinigt. Es wurden 7,82 g der Zielverbindung erhalten.
  • Ausbeute: 92%.
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3353 und 1705.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (t, J = 6,6 Hz, 3H), 1,20-1,95 (m, 6H), 1,44 (s, 9H), 3,28 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,39 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 4,52 (m, 1H), 5,09 (m, 1H), 6,22 (d, J=2,9 Hz, 1H), 6,31 (m, 1H) und 7,36 (m, 1H).
    • Beispiel 2 Herstellung von (S)-3-Amino-1-furfurylthio-2-heptanonhydrochlorid (Verbindung Nr. 61 in Tabelle 1)
  • 7,8 g des in Beispiel 1 erhaltenen (S)-3-tert-Butoxycarbonylamino- 1-furfurylthio-2-heptanons wurden in 80 ml Ethylacetat gelöst, dazu wurden 80 ml einer Lösung von 4 N Salzsäure, enthaltend Ethylacetat, zugegeben. Die Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur während 1 Stunde gerührt. Anschließend wurden zu der letzteren 100 ml Hexan zugegeben. Die sich bildenden Kristalle wurden herausgefiltert und mit Hexan gewaschen. Es wurden 5,93 g der Zielverbindung erhalten. Ausbeute: 93%.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3350, 1730 und 1590.
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 0,87 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,16-1,40 (m, 4H), 1,63-1,95 (m, 2H), 3,55 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,70 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,81 (s, 2H), 4,27 (m, 1H), 6,30 (m, 1H), 6,41 (m, 1H), 7,61 (m, 1H) und 8,29 (m, 3H).
    • Beispiel 3 Herstellung von (S)-1-Furfurylthio-3-phenoxyacetylamino-2-heptanon (Verbindung Nr. 66 in Tabelle 1)
  • 112 mg des in Beispiel 2 erhaltenen (S)-3-Amino-1-furfurylthio-2-heptanon hydrochlorids und 82 mg Phenoxyacetylchlorid wurden in 2 ml Methylenchlorid gelöst. 89 mg Triethylamin wurden zu der Reaktionslösung zugegeben, die dann bei Raumtemperatur während 3 Stunden gerührt wurde. Eine Lösung von 1 N Salzsäure wurde dazu zugegeben und die Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die extrahierte Lösung wurde aufeinanderfolgend mit Wasser, einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung und einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen. Sie wurde über Natriumsulfat getrocknet und gefiltert. Das Filtrat wurde konzentriert und mittels der Silicagel-Säulenchromatographie (Eluent: 20% Ethylacetat. enthaltend Hexan) gereinigt. Es wurden 149 mg der Zielverbindung erhalten.
  • Ausbeute: 98%.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3450, 1715 und 1670.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,86 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1.05-1,40 (m, 2H), 1,43-1.75 (m, 1H), 1.80-2,07 (m, 1H), 3,27 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 15 Hz. 1H), 3,72 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,90 (m, 1H), 6,21 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,28 (m, 1H) und 6.90-7.58 (m, 7H).
  • Zur Herstellung der folgenden Verbindungen wurden wiederholt Verfahren durchgeführt, welche denen in den Beispielen 1 bis 3 durchgeführten Verfahren ähnlich sind. Die Werte der physikalischen Eigenschaften hiervon sind nachstehend aufgeführt.
    • Beispiel 4 Herstellung von 1-tert-Butoxycarbonylamino-3-furfurylthioaceton (Verbindung Nr. 1 in Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,45 (s, 9H), 3,23 (s, 2H), 3,73 (s, 2H), 4,14 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 5,14 (m, 1H), 6,23 (m, 1H), 6,29 (m, 1H) und 7,39 (m, 1H).
    • Beispiel 5 Herstellung von 3-tert-Butoxycarbonylamino-1-furfurylthio-3-methyl-2-butanon (Verbindung Nr. 28 in Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,37-1,57 (m, 15H), 3,49 (s, 2H), 3,81 (s, 2H), 5,05 (br.s, 1H), 6,23 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H) und 7,35 (m, 1H).
    • Beispiel 6 Herstellung von 3-Armino-1-furfurylthio-3-methyl-2-butanonhydrochlorid (Verbindung Nr. 30 in Tabelle 1)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3356, 1730 und 1610.
  • NMR (CD&sub3;OD, δ): 1,59 (s, 6H), 3,59 (s, 2H), 3,83 (s, 2H), 6,27 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,34 (m, 1H) und 7,44 (m, 1H).
    • Beispiel 7 Herstellung von (S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-furfurylthio-4-methyl-2-pentanon (Verbindung Nr. 40 in Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,81 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,44 (s, 9H), 2,21 (m, 1H), 3,28 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,75 (s, 2H), 4,48 (m, 1H), 5,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,30 (m, 1H) und 7,37 (m, 1H).
    • Beispiel 8 Herstellung von (S)-3-Amino-1-furfurylthio-4-methyl-2-pentanon-hydrochlorid (Verbindung Nr. 42 in Tabelle 1)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2966, 1730 und 1589.
  • NMR (CD&sub3;OD, δ): 0,96 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,18 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,51 (m, 1H), 3,39 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,62 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,83 (s. 2H), 4,38 (m, 1H), 6,32 (m, 1H), 6,40 (m, 1H) und 7,49 (m, 1H).
    • Beispiel 9 Herstellung von (S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-furfurylthio-2-hexanon (Verbindung Nr. 46 in Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,18-1,59 (m, 3H), 1,41 (s, 9H), 1,76 (m, 1H), 3.25 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,70 (s, 2H), 4,45 (m, 1H), 5,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,26 (m, 1H) und 7,32 (m, 1H).
    • Beispiel 10 Herstellung von (S)-3-Amino-1-furfurylthio-2-hexanonhydrochlorid (Verbindung Nr. 48 in Tabelle 1)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2959, 1730 und 1587.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,98 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,42-1,77 (m, 2H), 1,82-2,13 (m, 2H), 3,37 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,43 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 4,59 (dd, J = 6,2 Hz, 5,2 Hz, 1H), 6,25-6,38 (m, 2H), 7,36 (m, 1H) und 8,69 (s, 3H).
    • Beispiel 11 Herstellung von (S)-3-[3-(2-Acetylamino-4-thiazolyl)-2-propenoylamino]-1-furfurylthio- 2-heptanon (Verbindung Nr. 71 in Tabelle 1)
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3280, 1720, 1695, 1660 und 1625.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,83 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,17-1,42 (m, 4H), 1,59 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 2,22 (s, 3H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3.43 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 4,94 (m, 1H), 6,20 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,66 (d, J = 15 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,49 (d, J = 15 Hz, 1H) und 10,3 (s, 1H).
    • Beispiel 12 Herstellung von (S)-1-Furfurylthio-3-[(2-phenylamino-4-thiazolyl)acetylamino]- 2-heptanon (Verbindung Nr. 75 in Tabelle 1)
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3300, 1720, 1705, 1660 und 1600.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,82 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,12-1,38 (m, 4H), 1,58 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 3,24 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,34 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 4,75 (m, 1H), 6,19 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,27 (m, 1H), 6,39 (s, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,21-7,41 (m, 6H) und 7,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H).
    • Beispiel 13 Herstellung von (S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-(3-furfurylmethylthio)-2-heptanon (Verbindung Nr. 76 in Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,90 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,13-1,60 (m, 5H), 1,47 (s, 9H), 1,81 (m, 1H), 3,20 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H), 4,49 (m, 1H), 5,05 (d. J = 5,8 Hz, 1H), 6,39 (d J = 1,2 Hz, 1H) und 7,35-7,42 (m, 2H).
    • Beispiel 14 Herstellung von (S)-3-Benzyloxycarbonylamino-1-furfurylthio-5-methyl-2-hexanon (Verbindung Nr. 53 in Tabelle 1)
  • IR (in reiner Form, cm&supmin;¹): 3350, 1720, 1700 und 1620.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,88-1,02 (m, 6H), 1,42 (m, 1H), 1,55-1,80 (m, 2H), 3,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 4,61 (m, 1H), 5,11 (s, 2H), 5,20 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,21 (m, 1H), 6,28 (m, 1H) und 7,26-7,40 (m, 6H).
    • Beispiel 15 Herstellung von (S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-(3-thienylmethylthio)-2-heptanon (Verbindung Nr. 82 in Tabelle 1)
  • Schmelzpunkt: 43-45ºC.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3383, 1705, 1686 und 1510.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,18-1,40 (m, 4H), 1,45 (s, 9H), 1,52 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 3,17 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 4,49 (m, 1H), 5,05 (brd, J = 7,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,16 (br.s, 1H) und 7,29 (m, 1H).
    • Beispiel 16 Herstellung von (S)-3-Amino-1-(3-thienylmethylthio)-2-heptanonhydrochlorid (Verbindung Nr. 84 in Tabelle 1)
  • Schmelzpunkt: 91-94ºC.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 1730, 1588 und 1505.
  • NMR (CD&sub3;OD, δ): 0,95 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,20-1,44 (m, 4H), 1,78 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 3,30 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 3,79 (s, 2H), 4,34 (dd, J = 7,8 Hz, 4,3 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 5,0 Hz, 1,3 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 2,1 Hz, 1,3 Hz, 1H) und 7,39 (dd, J = 5,0 Hz, 3,0 Hz, 1H).
    • Beispiel 17 Herstellung von (S)-3-Phenoxyacetylamino-1-(3-thienylmethylthio)-2-heptanon (Verbindung Nr. 86 in Tabelle 1)
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3406, 1678 und 1522.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,87 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,10-1,40 (m, 4H), 1,52 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 3,16 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 4,53 (s, 2H), 4,93 (m, 1H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,01 (m, 1H), 7,05 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,16 (br.s, 1H), 7,30 (m, 1H) und 7,37 (m, 2H).
    • Beispiel 18 Herstellung von (S)-3-(3-Methoxyphenoxyacetylamino-1-(3-thienylmethylthio)- 2-heptanon (Verbindung Nr. 87 in Tabelle 1)
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3407, 1678, 1603 und 1522.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,86 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,10-1,40 (m, 4H), 1,60 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 3,16 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,72 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,51 (d, J = 1,2 Hz, 2H), 4,92 (m, 1H), 6,52 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,53-6,61 (m, 2H), 7,05 (dd, J = 5,0 Hz, 1,3 Hz, 1H), 7,11 (br.d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,22 (ddd, J = 8,4 Hz, 8,4 Hz, 1,0 Hz. 1H) und 7,28 (dd, 5,0 Hz, 3,0 Hz, 1H).
    • Beispiel 19 Herstellung von (S)-3-Acetoxyacetylamino-1-(3-thienylmethylthio)-2-heptanon (Verbindung Nr. 89 in Tabelle 1)
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3310, 1752, 1674 und 1530.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (t, J = 6,7 Hz, 3H), 1,15-1,40 (m, 4H), 1,60 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,21 (s, 3H), 3,17 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,91 (m, 1H), 6,72 (br.d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,16 (br.s, 1H) und 7,29 (dd, J = 4,9 Hz, 3,1 Hz, 1H).
    • Beispiel 20 Herstellung von (S)-3-(3-Phenoxybenzoylamino)-1-(3-thienylmethylthio)-2-heptanon (Verbindung Nr. 93 in Tabelle 1)
  • IR(rein, cm&supmin;¹): 3320, 1711, 1645, 1579 und 1531.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,88 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,15-1,40 (m, 4H), 1,64 (m, 1H), 2,00 (m, 1H), 3,22 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,31 (d, J = 14,7 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 5,03 (m, 1H), 6,71 (brd, J = 7 Hz, 1H), 7,02-7,06 (m, 3H), 7,13-7,16 (m. 3H), 7,30-7,42 (m, 4H) und 7,47-7,51 (m, 3H).
    • Beispiel 21 Herstellung von (S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-4-cyclohexyl-1-furfurylthio-2-butanon (Verbindung Nr. 109 in Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,80-1,08 (m, 2H), 1,12-1,53 (m, 6H), 1,45 (s, 9H), 1,55-1,78 (m, 4H), 1,80-1,95 (m, 1H), 3,30 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 11 Hz, 1H), 3,74 (s, 2H), 4,54 (m, 1H), 5,92 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,23 (m, 1H), 6,30 (m, 1H) und 7,36 (m, 1H).
    • Beispiel 22 Herstellung von (S)-4-tert-Butoxycarbonylamino-6-furfurylthio-5-oxohexansäuremethylester (Verbindung Nr. 115 in Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,40 (s, 9H), 1,63-1,85 (m, 2H), 2,05-2,42 (m, 2H), 3,27 (d, J = Hz, 1H), 3,35 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 4,52 (m, 1H), 5,19 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 3,2 Hz, 1H). 6,27 (m. 1H) und 7,35 (m, 1H).
    • Beispiel 23 Herstellung von 1-tert-Butoxycarbonylamino-1-(3-pyridylmethylthioacetyl)-cyclohexan (Verbindung Nr. 130 in Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,31-1,58 (m, 10H), 1,58-1,73 (m, 7H), 1,83-2,11 (m, 2H), 3,41 (s, 2H), 3,79 (s, 2H), 5,52 (s, 1H), 7,24 (m, 1H), 7,73 (ddd, J = 8,1 Hz, 1,8 Hz, 1,8 Hz, 1H), 8,48 (m, 1H) und 8,57 (s, 1H).
    • Beispiel 24 Herstellung von 1-Amino-1-(3-pyridylmethylthioacetyl)-cyclohexanhydrochlorid (Verbindung Nr. 132 in Tabelle 1)
  • NMR (CD&sub3;OD, δ): 1,37-1,72 (m, 4H), 1,72-1,92 (m, 4H), 2,04-2,22 (m, 2H), 3,75 (s, 2H), 4,08 (s, 2H), 8,11 (dd, J = 8,1 Hz, 5,9 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 5,9 Hz, 1H) und 8,96 (s, 1H).
    • Beispiel 25 Herstellung von (S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 151 in Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,41 (s, 9H), 2,90-3,15 (m, 2H), 3,17 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,26 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 4,73 (dt, J = 6,8 Hz, 6,6 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 3,2 Hz, 1,9 Hz, 1H), 7,10-7,22 (m, 2H) und 7,22- 7,38 (m, 4H).
    • Beispiel 26 Herstellung von (S)-3-Amino-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanonhydrochlorid (Verbindung Nr. 161 in Tabelle 1)
  • NMR (DMSO-d&sub6;, δ): 3,02-3,23 (m, 2H), 3,36 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,59 (d, J = 16 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,54 (m, 1H), 6,24 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,38 (dd, J = 3,1 Hz, 1,9 Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 5H), 7,57 (d, J = 1,9 Hz, 1H) und 8,47 (s, 3H).
    • Beispiel 27 Herstellung von (S)-3-(N-tert-Butoxycarbonyl-N-methylamino)-1-furfurylthio-4-phenyl- 2-butanon (Verbindung Nr. 152 in Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,35 (s, 5,4H), 1,40 (s, 3,6H), 2,57 (s, 1,2H), 2,62 (s, 1,8H), 2,80-3,05 (m, 1H), 3,12-3,43 (m, 3H), 3,66 (s, 0,8H), 3,67 (s, 1,2H), 4,60-4,82 (m, 1H), 6,20 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,31 (m, 1H) und 7.10-7,43 (m, 6H).
    • Beispiel 28 Herstellung von (S)-1-Furfurylthio-3-isobutoxycarbonylamino-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 153 in Tabelle 1)
  • Schmelzpunkt: 58-59ºC.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3330, 1725 und 1683.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,90 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,88 (m, 1H), 2,95-3,15 (m, 2H), 3,18 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,83 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 4,78 (m, 1H), 5,21 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 3,3 Hz, 1,9 Hz, 1H), 7,10-7,18 (m, 2H) und 7,18-7,38 (m, 4H).
    • Beispiel 29 Herstellung von (S)-3-Benzyloxycarbonylamino-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 155 in Tabelle 1)
  • Schmelzpunkt: 64-66ºC.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3320, 1730 und 1640.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,95-3,25 (m, 2H), 3,17 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 4,84 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,33 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,17 (m, 1H), 6,27 (m, 1H) und 7,10-7,45 (m, 11H).
    • Beispiel 30 Herstellung von (S)-3-Fluorenylmethoxycarbonylamino-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 159 in Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,95-3,10 (m, 2H), 3,15 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 4,19 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 4,30-4,50 (m, 2H), 4,84 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,17 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 7,10-7,16 (m, 2H), 7,20-7,45 (m, 8H), 7,50-7,60 (m, 2H) und 7,75-7,79 (m, 2H).
    • Beispiel 31 Herstellung von (S)-3-(2,5-Dioxo-1-pyrrolidyloxycarbonylamino)-1-furfurylthio-4-phenyl- 2-butanon (Verbindung Nr. 160 in Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 3,04 (m, 2H), 3,17 (s, 2H), 3,65 (s, 4H), 3,68 (s, 2H), 4,83 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,18 (m, 1H), 6,29 (m, 1H) und 7,14-7,35 (m, 6H).
    • Beispiel 32 Herstellung von (S)-1-Furfurylthio-3-isovalerylamino-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 163 in Tabelle 1)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3320, 1712 und 1643.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,87 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 5,6 Hz, 3H), 1,53 (m, 1H), 2,03 (m, 2H), 2,95-3,20 (m, 2H), 3,19 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 5,07 (dt, J = 7,2 Hz, 6,5 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 3,1 Hz, 2,0 Hz, 1H) und 7,05-7,38 (m, 6H).
    • Beispiel 33 Herstellung von (S)-1-Furfurylthio-3-isohexanoylamino-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 164 in Tabelle 1)
  • Schmelzpunkt: 68-71 ºC.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3320, 1710 und 1640.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,87 (d, J = 4,5 Hz, 6H), 1,40-1,60 (m, 3H), 2,17 (t, J = 7,8 Hz, 2H), 2,95-3,20 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 5,05 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 5,93 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,19 (m, 1H), 6,29 (m, 1H) und 7,12-7,40 (m, 6H).
    • Beispiel 34 Herstellung von (S)-1-Furfurylthio-4-phenyl-3-(3-phenylpropionylamino)-2-butanon (Verbindung Nr. 166)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,48 (m, 2H), 2,92 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 3,01 (m, 2H), 3,12 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 5,03 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,16 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 7,01-7,06 (m, 2H) und 7,15-7,35 (m, 9H).
    • Beispiel 35 Herstellung von (S)-1-Furfurylthio-3-(1-naphthylacetylamino)-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 168 in Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,75-2,95 (m, 2H), 3,07 (s, 2H), 3,51 (s, 2H), 3,99 (s, 2H), 4,90 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 5,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,11 (m, 1H), 6,26 (m, 1H), 6,65-6,72 20 (m, 2H), 6,96-7,10 (m, 3H), 7,20-7,35 (m, 3H), 7,40-7,55 (m, 2H) und 7,80-7,92 (m, 2H).
    • Beispiel 36 Herstellung von (S)-1-Furfurylthio-3-(2-naphthylacetylamino)-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 169 in Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,87 (dd, J = 14 Hz, 7,1 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 14 Hz, 7,1 Hz, 1H), 3,18 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 4,96 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,15 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 6,84-6,89 (m, 2H). 7,0-7,12 (m. 3H), 7,23 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,49-7,53 (m, 2H), 7,62 (s, 1H) und 7,76-7,87 (m, 3H).
    • Beispiel 37 Herstellung von (S)-3-Cyclohexyloxyacetylamino-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 170 in Tabelle 1)
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3410, 1710 und 1670.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,16-1,40 (m, 5H), 1,45-1,85 (m, 5H), 3,10 (m, 2H), 3,19 (s, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,64 (s, 2H), 3,92 (s, 2H), 5,04 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,19 (m, 1H), 6,29 (m, 1H) und 7,12-7,36 (m, 7H).
    • Beispiel 38 Herstellung von (S)-1-Furfurylthio-3-phenoxyacetylamino-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 171 in Tabelle 1)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3350, 1700 und 1655.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 3,0-3,16 (m, 2H), 3,16 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 4,47 (s, 2H), 5,14 (q, J = 7,2 Hz. 1H), 6,17 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,85-6,90 (m, 2H), 7,03 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 7,10-7,16 (m, 2H) und 7,20-7,38 (m, 6H).
    • Beispiel 39 Herstellung von (S)-3-(2-Chlorphenoxyacetylamino)-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 172 in Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 3,11 (m, 2H), 3,20 (s, 2H), 3,66 (s, 2H), 4,46 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 14 Hz, 1H), 5,13 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,19 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,84 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,99 (m, 1H) und 7,16-7,42 (m, 9H).
    • Beispiel 40 Herstellung von (S)-3-(4-Chlorphenoxyacetylamino)-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 174 in Tabelle 1)
  • Schmelzpunkt: 95-98ºC.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3280, 1730 und 1670.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 3,08 (m, 2H), 3,17 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 4,44 (s, 2H), 5,14 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,18 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,75-6,82 (m, 2H) und 7,02-7,36 (m, 9H).
    • Beispiel 41 Herstellung von (S)-1-Furfurylthio-3-(3-methylphenoxyacetylamino)-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 176 in Tabelle 1)
  • Schmelzpunkt: 76-78ºC.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3279, 1730, 1669 und 1609.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,34 (s, 3H), 3,0-3,17 (m, 2H), 3,15 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 5,13 (dt, J = 7,6 Hz, 6,9 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 3,1 Hz, 1,9 Hz, 1H), 6,60-6,73 (m, 2H), 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H) und 7,05-7,37 (m, 8H).
    • Beispiel 42 Herstellung von (S)-1-Furfurylthio-4-phenyl-3-(3-trifluormethylphenoxyacetylamino)- 2-butanon (Verbindung Nr. 179 in Tabelle 1)
  • Schmelzpunkt: 72-80ºC.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3414, 1711 und 1684.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 3,02-3,23 (m, 2H), 3,17 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 4,47 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,15 (dt, J = 7,5 Hz, 6,8 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,29 (dd, J = 3,1 Hz, 1,9 Hz, 1H) und 6,98-7,53 (m, 11H).
    • Beispiel 43 Herstellung von (S)-1-Furfurylthio-3-(3-methoxyphenoxyacetylamino)-4-phenyl- 2-butanon (Verbindung Nr. 182 in Tabelle 1)
  • IR (KBr, cm δ): 3281, 1730, 1671 und 1603.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 3,0-3,23 (m, 2H), 3,15 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 5,13 (dt, J 7,7 Hz, 6,8 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 3,2 Hz, 2,0 Hz, 1H), 6,35-6,52 (m, 2H), 6,50-6,63 (m, 1H) und 7,0-7,40 (m, 8H).
    • Beispiel 44 Herstellung von (S)-1-Furfurylthio-3-(2-methoxyphenoxyacetylamino)-4-phenyl- 2-butanon (Verbindung Nr. 181 in Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,96-3,20 (m, 2H), 3,15 (s, 2H), 3,61 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 4,53 (s, 2H), 5,12 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 6,16 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 6,83-7,36 (m, 10H) und 7,65 (d, J=7,5 Hz, 1H).
    • Beispiel 45 Herstellung von (S)-1-Furfurylthio-3-(2-phenoxypropionylamino)-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 184 in Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,43 (d, J = 6,3 Hz, 1,5H), 1,54 (d, J = 6,3 Hz, 1,5H), 2,95-3,20 (m, 4H), 3,50 (s, 1H), 3,65 (s, 1H), 4,64 (m, 1H), 5,02 (m, 1H), 6,12 (m, 0,5H), 6,20 (m, 0,5H), 6,25 (m, 0,5H), 6,29 (m, 0,5H), 6,79-7,04 (m, 5H) und 7,08-7,40 (m, 7H).
    • Beispiel 46 Herstellung von (S)-1-Furfurylthio-3-(2-phenoxybutyrylamino)-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 185 in Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,89 (d, J = 7,3 Hz, 1,5H), 1,01 (t, J = 7,3 Hz, 1,5H), 1,50-2, (m, 2H), 2,99 (s, 1H), 3,19 (s, 1H), 2,92-3,20 (m, 2H), 3,48 (s, 1H), 3,64 (s, 1H), 4,47 (m, 1H), 5,04 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 6,10 (m, 0,5H), 6,19 (m, 0,5H), 6,26 (m, 0,5H), 6,30 (m, 0,5H), 6,78-7,04 (m, 5H) und 7,10-7,36 (m, 7H).
    • Beispiel 47 Herstellung von (S)-3-Benzyloxyacetylamino-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 186 in Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,95-3,20 (m, 2H), 3,18 (s, 2H), 3,64 (s, 2H), 3,90 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 14 Hz, 1H), 5,06 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,28 (m, 1H) und 7,0-7,45 (m, 12H).
    • Beispiel 48 Herstellung von (S)-1-Furfurylthio-3-(1-naphthoxyacetylamino)-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 188 in Tabelle 1)
  • Schmelzpunkt: 104-106ºC.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3310, 1710 und 1665.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 3,12 (m, 2H), 3,22 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,62 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,71 (d, J =13 Hz, 1H), 5,18 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 6,18 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 6,74 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,05-7,36 (m, 8H), 7,48-7,60 (m, 3H), 7,84 (m, 1H) und 8,05 (m, 1H).
    • Beispiel 49 Herstellung von (S)-1-Furfurylthio-3-(2-naphthoxyacetylamino)-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 189 in Tabelle 1)
  • Schmelzpunkt: 115-118ºC.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1730 und 1670.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 3,05-3,18 (m, 2H), 3,16 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,60 (s, 2H), 5,15 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 6,16 (m, 1H), 6,27 (m, 1H), 7,05-7,20 (m, 10H), 7,35-7,50 (m, 2H) und 7,70-7,82 (m, 1H).
    • Beispiel 50 Herstellung von (S)-1-Furfurylthio-4-phenyl-3-phenylthioacetylamino-2-butanon (Verbindung Nr. 190 in Tabelle 1)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3460, 3300, 1730 und 1670.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,99 (m, 2H), 3,05 (s, 2H), 3,57 (s, 2H), 3,60 (s, 2H), 4,99 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 6,15 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 7,03-7,09 (m, 2H) und 7,16-7,35 (m, 10H).
    • Beispiel 51 Herstellung von (S)-3-(2-Benzofuranylcarbonylamino)-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 198 in Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 3,20 (s, 2H), 3,21 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,66 (s, 2H), 5,31 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 6,19 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 7,18-7,35 (m, 8H), 7,40-7,53 (m, 3H) und 7,68 (d,J=7,7 Hz, 1H).
    • Beispiel 52 Herstellung von (S)-3-(2-Chromanylcarbonylamino)-1-furfurylthio-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 202 in Tabelle 1)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3300, 1710 und 1650.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,85-2,08 (m, 1H), 2,20-2,45 (m, 1H), 2,52-2,88 (m, 2H), 2,95 (dd, J = 14 Hz, 7,5 Hz, 0,5H), 3,05-3,31 (m, 3,5H), 3,58 (s, 1H), 3,67 (s, 1H), 4,51 (m, 1H), 5,02 (q, J = 7,5 Hz, 0,5H), 5,11 (m, 0,5H), 6,25 (d J = 2,0 Hz, 0,5H), 6,26 (d, J = 1,9 Hz, 0,5H), 6,29 (m, 0,5H), 6,30 (m, 0,5H), 6,80-6,95 (m, 2H) und 6,99-7,39 (m, 9H).
    • Beispiel 53 Herstellung von (S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-(3-furfurylmethylthio)-4-phenyl- 2-butanon (Verbindung Nr. 204 in Tabelle 1)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3370, 1705 und 1680.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,41 (s, 9H), 2,88-3,22 (m, 4H), 3,45 (s, 2H), 4,76 (dt, J = 7,2 Hz, 6,8 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 0,7 Hz, 1H) und 7,10-7,42 (m, 7H).
    • Beispiel 54 Herstellung von (S)-1-Furfurylthio-3-(4-oxo-4H-1-benzopyran-2-ylcarbonylamino)- 4-phenyl-2-butanon
  • (Verbindung Nr. 203 in Tabelle 1)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3520, 1720 und 1650.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 3,20 (s, 2H), 3,21 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 3,67 (s, 2H), 5,30 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 6,19 (m, 1H), 6,28 (m, 1H), 7,19-7,37 (m, 6H), 7,43-7,53 (m, 3H), 7,75 (m, 1H) und 8,22 (dd, J = 17 Hz, 8 Hz, 1H).
    • Beispiel 55 Herstellung von (S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-4-phenyl-1-(3-thienylmethylthio)- 2-butanon (Verbindung Nr. 210 in Tabelle 1)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3378, 1711 und 1682.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,41 (s, 9H), 2,85-3,20 (m, 4H), 3,63 (s, 2H), 4,74 (m, 1H), 5,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 4,9 Hz, 1,1 Hz, 1H) und 7,05-7,55 (m, 7H).
    • Beispiel 56 Herstellung von (S)-3-Amino-4-phenyl-1-(3-thienylmethylthio)-2-butanonhydrochlorid (Verbindung Nr. 213 in Tabelle 1)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3072, 1723 und 1599.
  • NMR (CD&sub3;OD, δ): 3,01 (dd, J = 14 Hz, 8,4 Hz, 1H), 3,13-3,42 (m, 3H), 3,75 (s, 2H), 4,63 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 5,0 Hz, 1,3 Hz, 1H) und 7,18-7,47 (m, 7H).
    • Beispiel 57 Herstellung von (S)-3-Phenoxyacetylamino-4-phenyl-1-(3-thienylmethylthio)-2-butanon (Verbindung Nr. 214 in Tabelle 1)
  • Schmelzpunkt: 80-81 ºC.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3281, 1732, 1669 und 1601.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,95-3,20 (m, 4H), 3,61 (s, 2H), 4,44 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,15 (dt, J = 7,7 Hz, 6,9 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 2H) und 6,95-7,40 (m, 12H).
    • Beispiel 58 Herstellung von (S)-3-(3-Methoxyphenoxyacetylamino)-4-phenyl-1-(3-thienylmethylthio)- 2-butanon (Verbindung Nr. 216 in Tabelle 1)
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3407, 1715, 1678 und 1603.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,97-3,15 (m, 4H), 3,61 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 4,46 (s, 2H), 5,14 (dt, J = 7,8 Hz, 6,8 Hz, 1H), 6,40-6,50 (m, 2H), 6,53-6,63 (m, 1H), 7,01 (dd, J = 5,0 Hz, 1,3 Hz, 1H) und 7,05-7,35 (m, 9H).
    • Beispiel 59 Herstellung von (S)-3-(4-Methoxyphenoxyacetylamino)-4-phenyl-1-(3-thienylmethylthio)- 2-butanon (Verbindung Nr. 217 in Tabelle 1)
  • Schmelzpunkt: 80-81ºC.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3281, 1726 und 1663.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,95-3,17 (m, 4H), 3,62 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 4,39 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,14 (dt, J = 7,7 Hz, 7,0 Hz, 1H), 6,73-6,88 (m, 4H), 7,01 (dd, J = 4,9 Hz, 1,0 Hz, 1H) und 7,05-7,38 (m, 8H).
    • Beispiel 60 Herstellung von (S)-3-(2,4-Dimethoxycinnamoylamino)-4-phenyl-1-(3-thienylmethylthio)- 2-butanon (Verbindung Nr. 219 in Tabelle 1)
  • Schmelzpunkt: 142-143ºC.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3331, 1719, 1647 und 1607.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 3,04-3,22 (m, 4H), 3,65 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 5,19 (dd, J = 7,0 Hz, 6,4 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,35-6,55 (m, 3H), 7,02 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,07-7,38 (m, 7H), 7,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H) und 7,89 (d, J = 16 Hz, 1H).
    • Beispiel 61 Herstellung von (S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-4-phenyl-1-(2-pyridylmethylthio)- 2-butanon (Verbindung Nr. 226 in Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,40 (s, 9H), 2,90-3,15 (m, 2H), 3,19 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 10 Hz, 1H), 3,75 (s, 2H), 4,72 (dt, J = 7,2 Hz, 6,5 Hz. 1H), 5,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,08-7,35 (m, 7H), 7,63 (td, J = 7,6 Hz, 1,9 Hz, 1H) und 8,54 (m, 1H).
    • Beispiel 62 Herstellung von (S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-(2-oxazolidinon-4-ylmethylthio)- 4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 223 in Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,41 (s, 9H), 2,45-2,70 (m, 2H), 2,93-3,05 (m, 2H), 3,05-3,42 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,45 (m, 1H), 4,73 (m, 1H), 5,11 (m, 1H), 5,85-6,10 (m, 1H), 7,17 (d, J = 7,9 Hz, 2H) und 7,24-7,38 (m, 3H).
    • Beispiel 63 Herstellung von (S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-4-(4-fluorphenyl)-1-furfurylthio- 2-butanon (Verbindung Nr. 241 in Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,41 (s, 9H), 2,87-3,14 (m, 2H), 3,17 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,25 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,65 (s, 2H), 4,69 (m, 1H), 5,02 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,98 (dd, J = 7,5 Hz, 6,4 Hz, 2H), 7,09 (dd, J = 23 Hz, 6,4 Hz, 2H) und 7,35 (m, 1H).
    • Beispiel 64 Herstellung von (S)-3-Amino-4-(4-fluorphenyl)-1-furfurylthio-2-butanonhydrochlorid (Verbindung Nr. 243 in Tabelle 1)
  • IR(KBr, cm&supmin;¹): 2959, 1718 und 1591.
  • NMR (CD&sub3;OD, δ): 3,0 (dd, J = 15 Hz, 8,5 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 15 Hz, 8,5 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,77 (s, 2H), 4,62 (dd, J = 8,3 Hz, 5,7 Hz, 1H), 6,26 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,34 (m, 1H), 7,12 (dd, J = 8,8 Hz, 7,5 Hz, 2H), 7,33 (dd, J = 7,5 Hz, 5,3 Hz, 2H) und 7,44 (m, 1H).
    • Beispiel 65 Herstellung von (S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-4-(2-chlorphenyl)-1-furfurylthio- 2-butanon (Verbindung Nr. 247 in Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,39 (s, 9H), 2,98 (dd, J = 15 Hz, 8,5 Hz, 1H), 3,30 (dd, J = Hz, 8,5 Hz, 1H), 3,31 (s, 2H), 3,69 (s, 2H), 4,82 (m, 1H), 5,08 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 6,21 (d. J = 3,1 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 7,17-7,23 (m, 3H) und 7,32-7,42 (m, 2H).
    • Beispiel 66 Herstellung von (S)-3-Amino-4-(2-chlorphenyl)-1-furfurylthio-2-butanonhydrochlorid (Verbindung Nr. 249 in Tabelle 1)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 2835, 1724 und 1587.
  • NMR (CD&sub3;OD, δ): 3,12 (dd, J = 15 Hz, 8,9 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 15 Hz, 8,9 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 8,9 Hz, 6,0 Hz, 1H), 6,25 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 6,37 (m, 1H), 7,30-7,41 (m, 3H), 7,43 (m, 1H) und 7,51 (m, 1H).
    • Beispiel 67 Herstellung von (S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-4-(4-chlorphenyl)-1-furfurylthio- 2-butanon (Verbindung Nr. 253 in Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,41 (s, 9H), 2,92 (dd, J = 14 Hz, 7,2 Hz, 1H), 3,09 (dd, J = 14 Hz, 7,2 Hz, 1H), 3,23 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 4,71 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,19 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 7,07-7,11 (m, 2H), 7,23-7,29 (m, 2H) und 7,39 (m, 1H).
    • Beispiel 68 Herstellung von (S)-4-(4-Chlorphenyl)-1-furfurylthio-3-phenoxyacetylamino-2-butanon (Verbindung Nr. 256 in Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 3,0 (dd, J = 14 Hz, 6,5 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 14 Hz, 6,5 Hz, 1H), 3,19 (s, 2H), 3,63 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 5,12 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 6,19 (m, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,84-6,89 (m, 2H), 7,02-7,10 (m 4H) und 7,18-7,35 (m, 5H).
    • Beispiel 69 Herstellung von (S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-furfurylthio-5-phenyl-2-pentanon (Verbindung Nr. 273 in Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,46 (s, 9H), 1,86 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,86 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 3,25 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,73 (s, 2H), 4,52 (m, 1H), 5,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,28 (m, 1H) und 7,13-7,38 (m, 6H).
    • Beispiel 70 Herstellung von (S)-1-Furfurylthio-3-phenoxyacetylamino-5-phenyl-2-pentanon (Verbindung Nr. 277 in Tabelle 1)
  • IR (rein, cm&supmin;¹): 3420, 3320, 1710 und 1670.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,94 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,60 (m, 2H), 3,27 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 4,96 (m, 1H), 6,19 (m, 1H), 6,28 (m, 1H) und 6,93-7,38 (m, 12H).
    • Beispiel 71 Herstellung von (S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-fürfurylthio-4-(1-naphthyl)-2-butanon (Verbindung Nr. 282 in Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,40 (s, 9H), 2,99 (s, 2H), 3,49 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H), 4,87 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 7,5 Hz. 1H), 6,13 (m, 1H), 6,26 (m, 1H), 7,26-7,42 (m, 4H), 7,49-7,62 (m, 2H), 7,77 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H) und 8,15 (d, J=7,2 Hz, 1H).
    • Beispiel 72 Herstellung von (S)-1-Furfurylthio-4-(1-naphthyl)-3-phenoxyacetylamino-2-butanon (Verbindung Nr. 286 in Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 2,89 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 15 Hz, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 4,39 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 15 Hz, 1H), 5,25 (q, J = 7,4 Hz, 1H), 6,11 (m 1H), 6,24 (m, 1H), 6,83 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 7,02 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,18-7,39 (m, 6H), 7,50-7,62 (m, 2H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H) und 8,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H).
    • Beispiel 73 Herstellung von (S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-furfurylthio-4-(2-naphthyl)-2-butanon (Verbindung Nr. 290 in Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,39 (s, 9H), 3,05-3,35 (m, 4H), 3,63 (s, 2H), 4,82 (m, 1H), 5,09 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,26 (m, 1H), 7,28-7,35 (m, 2H), 7,42-7,52 (m, 2H), 7,61 (s, 1H), 7,70-7,85 (m, 3H) J = 8,2 Hz, 1H).
    • Beispiel 74 Herstellung von (S)-1-Furfurylthio-3-isobutoxycarbonylamino-4-(2-naphthyl)-2-butanon (Verbindung Nr. 291 in Tabelle 1)
  • Schmelzpunkt: 84-87ºC.
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3330, 1735 und 1685.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 6H), 1,86 (m, 1H), 3,16-3,35 (m, 2H), 3,19 (s, 2H), 3,62 (s, 2H), 3,82 (d, J = 6,7 Hz, 2H), 4991 (q, J = 7,5 Hz, 1H), 5,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,13 (m, 1H), 6,25 (m, 1H), 7,24-7,34 (m, 2H), 7,42-7,50 (m, 2H), 7,61 (s, 1H) und 7,75-7,85 (m, 3H).
    • Beispiel 75 Herstellung von (S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-furfuryloxy-2-heptanon (Verbindung Nr. 298 in Tabelle 1)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3349 und 1709.
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 0,87 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 1,13-1,37 (m, 4H), 1,43 (s, 9H), 1,45 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 4,17 (d, J = 18 Hz, 1H), 4,25 (d, J = 18 Hz, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,52 (d, J = 13 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 13 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 7,9 Hz 1H), 6,30-6,39 (m 2H) und 7,42 (m, 1H).
    • Beispiel 76 Herstellung von (S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-(3-thienylmethoxy)-2-heptanon (Verbindung Nr. 304 in Tabelle 1)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3349 und 1709.
  • NMR (CDCl&sub3;&sub9; δ): 0,88 (t, J = 6.9 Hz. 3H), 1.12-1,39 (m, 4H), 1,43 (s, 9H), 1,47 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 4,15 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,23 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,57 (d, J = 12 Hz, 1H), 4,64 (d, J = 12 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,25 (m, 1H) und 7,31 (m, 1H).
    • Beispiel 77 Herstellung von (S)-3-Amino-1-(3-thienylmethoxy)-2-heptanonhydrochlorid (Verbindung Nr. 306 in Tabelle 1)
  • IR (KBr, cm&supmin;¹): 3441, 1732 und 1587.
  • NMR (CD&sub3;OD, δ): 0,93 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,17-1,59 (m, 4H), 1,77 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 4,27 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,35 (m, 1H), 4,60 (d, J = 15 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 15 Hz, 1H), 7,12 (m, 1H) und 7,37-7,51 (m, 2H).
    • Beispiel 78 Herstellung von (S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-furfuryloxy-4-phenyl-2-butanon (Verbindung Nr. 316 in Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,39 (s, 9H), 2,83-3,14 (m, 2H), 3,94 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,18 (d, J = 16 Hz, 1H), 4,38-4,73 (m, 3H), 5,11 (m, 1H), 6,27 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,32 (m, 1H) und 7,05-7,40 (m, 6H).
    • Beispiel 79 Herstellung von (S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-(N-furfuryl-N-methylamino)-4-phenyl- 2-butanon (Verbindung Nr. 377 in Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,40 (s, 9H), 2,27 (s, 3H), 2,85-3,08 (m, 2H), 3,07 (d, J = 18 Hz, 1H), 3,36 (d, J = 18 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 14 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 14 Hz, 1H), 4,67 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 5,13 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 6,31 (m, 1H) und 7,07-7,40 (m, 6H).
    • Beispiel 80 Herstellung von (S)-3-tert-Butoxycarbonylamino-1-furfurylthio-4-(2-thienyl)-2-butanon (Verbindung Nr. 436 in Tabelle 1)
  • NMR (CDCl&sub3;, δ): 1,44 (s, 9H), 3,15-3,42 (m, 4H), 3,68 (s, 2H), 4,71 (dt, J = 7,1 Hz, 6,5 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 6,82 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,18 (d, J = 5,8 Hz, 1H) und 7,36 (m, 1H).
    • Testbeispiel Messung der inhibitorischen Aktivität gegen die Thiolprotease
  • m-Calpain wurde durch das bekannte Verfahren, welches in "Journal of Biological Chemistry", Bd. 259 (1984), 3210, offenbart wurde, aus dem Gehirn einer Ratte gereinigt. Die inhibitorische Aktivität gegen diese Thiolprotease wurde gemäß dem in "Journal of Biological Chemistry", Bd. 259 (1984), 12489, offenbarten Verfahren gemessen und bestimmt. Die nachstehend in Tabelle 2 angegebenen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine starke inhibitorische Aktivität gegen die Thiolprotease zeigen. Tabelle 2

Claims (10)

1. Aminoketonderivat der allgemeinen Formel (I) oder pharmazeutisch annehmbares Salz hiervon:
worin bedeuten:
R¹ Wasserstoff. R&sup5;-O- - oder R&sup5;- - (R&sup5; ist gewählt aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1; bis C&sub2;&sub0;-Alkyl, wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus C&sub6; bis C&sub1;&sub4;-Aryl, wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, Fluorenyl, heterozyklischer Rest, wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, C&sub3; bis C&sub1;&sub5;-Cycloalkyl, C&sub3; bis C&sub1;&sub5;-Cycloalkyloxy, C&sub6; bis C&sub1;&sub4;-Aryloxy, wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, C&sub7; bis C&sub2;&sub0;-Malkyloxy, wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, C&sub6; bis C&sub1;&sub4;-Arylthio, wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, Hydroxyl und C&sub2; bis C&sub1;&sub0;-Acyloxy; C&sub2; bis C&sub1;&sub0;-Alkenyl, wahlweise substituiert durch C&sub6; bis C&sub1;&sub4;-Aryl, wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten oder durch einen heterozyklischen Rest, wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten; C&sub6; bis C&sub1;&sub4;-Aryl, wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten; und einem heterozyklischen Rest, wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten),
R² und R&sup4; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1; bis C&sub5;-Alkyl,
R³ Wasserstoff, C&sub1; bis C&sub2;&sub0;-Alkyl, wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, oder C&sub6; bis C&sub1;&sub4;-Aryl, wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, oder wenn R³ und R&sup4; zusammengenommen werden, sind sie C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Alkylen
-A- ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder
- -
(R&sup6; ist Wasserstoff oder C&sub1; bis C&sub5;-Alkyl),
n eine ganze Zahl von 1 bis 10, und
X ein heterozyklischer Rest, wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei der eine oder die mehreren Substituenten an dem Arylring und dem heterozyklischen Ring aus der Gruppe gewählt sind, bestehend aus Halogenatom, C&sub1; bis C&sub5;-Alkyl, Trifluormethyl, C&sub1; bis C&sub5;-Alkoxy, zyklischer C&sub1; bis C&sub5;-Acetalrest, Hydroxyl, C&sub2; bis C&sub6;-Acyloxy, Carboxyl, C&sub2; bis C&sub6;- Alkoxycarbonyl, Oxo, C&sub2; bis C&sub6;-Acyl, Amino, C&sub1; bis C&sub5;-Monoalkylamino, C&sub2; bis C&sub1;&sub0;-Dialkylamino, C&sub2; bis C&sub6;-Acylamino, Carbamoyl, C&sub2; bis C&sub6;-Alkylcarbamoyl, C&sub6; bis C&sub1;&sub4;-Aryl, C&sub6; bis C&sub1;&sub4;-Aryloxy und C&sub6; bis C&sub1;&sub4;-Arylamino, und der eine oder die mehreren Substituenten von C&sub1; bis C&sub2;&sub0;-Alkyl, wie durch R³ angegeben, sind aus der Gruppe gewählt, bestehend aus Halogenatom, C&sub3; bis C&sub1;&sub5;-Cycloalkyl, Hydroxyl, C&sub1; bis C&sub5;-Alkoxy, wahlweise substituiert durch einen heterozykilschen Rest, C&sub6; bis C &sub1;&sub4;-Aryloxy, C&sub7; bis C&sub2;&sub0;-Aralkyloxy, Mercapto, C&sub1; bis C&sub5;-Alkylthio, wahlweise substituiert durch einen heterozyklischen Rest, C&sub6; bis C&sub1;&sub4;- Arylthio, C&sub7; bis C&sub2;&sub0;-Aralkylthio, Carboxyl, Carbamoyl, C&sub2; bis C&sub6;-Alkoxycarbonyl, heterozyklischer Rest, Amino, C&sub1; bis C&sub5;-Monoalkylamino, C&sub2; bis C&sub1;&sub0;-Dialkylamino, C&sub2; bis C&sub6;-Alkoxycarbonylamino, C&sub2; bis C&sub6;-Acylamino, Guanidyl, Oxo und C&sub6; bis C&sub1;&sub4;-Aryl.
3. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹ Wasserstoff,
R&sup5;-O- - oder R&sup5;- --
ist (R&sup5; ist aus der Gruppe gewählt, bestehend aus C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Alkyl, wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus C&sub6; bis C&sub1;&sub4;-Aryl, Fluorenyl, C&sub3; bis C&sub9;-heterozyklischer Rest, enthaltend ein Heteroatom, gewählt aus der ein Stickstoffatom, Schwefelatom und Sauerstoffatom umfassenden Gruppe und wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, gewählt aus der Gruppe. bestehend aus C&sub6; bis C&sub1;&sub0;- Arylamino und Oxo, C&sub3; bis C&sub1;&sub0;-Cycloalkyloxy, C&sub6; bis C&sub1;&sub4;-Aryloxy. wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus C&sub1; bis C&sub3;-Alkoxy, Halogenatom, C&sub1; bis C&sub3;-Alkyl und Trifluoromethyl, C&sub7; bis C&sub1;&sub5;-Aralkyloxy, C&sub6; bis C&sub1;&sub0;-Arylthio und C&sub2; bis C&sub6;-Acyloxy, C&sub2; bis C&sub6;-Alkenyl, wahlweise substituiert durch C&sub6; bis C&sub1;&sub0;-Aryl, wahlweise substituiert durch C&sub1; bis C&sub3;-Alkoxy oder durch Thiazolyl, wahlweise substituiert durch C&sub2; bis C&sub5;-Acylamino; C&sub6; bis C &sub1;&sub0;-Arvl, wahlweise substituiert durch C&sub6; bis C&sub1;&sub0;- Aryloxy; und Pyrrolidinyl, wahlweise substituiert durch Oxo): R² und R&sup4; unabhängig Wasserstoff oder C&sub1; bis C&sub3;-Alkyl sind; R³ Wasserstoff oder C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Alkyl ist, wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus C&sub2; bis C&sub4;-Alkoxycarbonyl, C&sub3; bis C&sub1;&sub0;-Cycloylkyl, C&sub6; bis C &sub1;&sub4;-Aryl, wahlweise substituiert durch ein Halogenatom und Thienyl, und R³, wenn mit R&sup4; zusammengenommen, C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Alkylen ist, n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; und X ein heterozyklischer C&sub2; bis C&sub6;-Rest ist, enthaltend ein oder mehrere Heteroatome, gewählt aus der Stickstoffatom, Schwefelatom und Sauerstoffatom umfassenden Gruppe und wahlweise substituiert durch Oxo.
4. Verbindung nach Anspruch 3, wobei R¹ Wasserstoff,
R&sup5;-O- - oder R&sup5;- --
ist, (R&sup5; ist aus der Gruppe gewählt, bestehend aus C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Alkyl, wahlweise substituiert durch einen oder mehrere Substituenten, gewählt aus der Gruppe, bestehend aus C&sub6; bis C&sub1;&sub4;-Aryl, Fluorenyl, Thlazolyl, wahlweise substituiert durch Phenylamino, Benzofuranyl, Chromanyl, 4-Oxochromenyl, C&sub3; bis C&sub1;&sub0;-Cycloalkyloxy, C&sub6; bis C&sub1; &sub4;-Aryloxy. wahlweise substitulert durch einen oder mehrere Substituenten, gewählt aus der Gruppe bestehend aus C&sub1; bis C&sub3;-Alkoxy, Halogenatom, C&sub1; bis C&sub3;-Alkyl und Trifluoromethyl, C&sub7; bis C&sub1;&sub5;-Aralkyloxy, C&sub6;- bis C&sub1;&sub0;-Arylthio und C&sub2; bis C&sub6;-Acyloxy; C&sub2; bis C&sub6;-Alkenyl, wahlweise substituiert durch C&sub6; bis C&sub1;&sub0;-Aryl, wahlweise substituiert durch C&sub1; bis C&sub3;-Alkoxy oder durch Thiazolyl, wahlweise substituiert durch C&sub2; bis C&sub5;-Acylamlno; C&sub6; bis C&sub1;&sub0;- Aryl, wahlweise substitulert durch C&sub6; bis C&sub1;&sub0;-Aryloxy; und Pyrrolidinyl, wahlweise substituiert durch Oxo), X Furyl. Thienyl, Oxazolidinyl, wahlweise substituiert durch Oxo, oder Pyridinyl ist.
5. Verbindung nach Anspruch 1, wobei R¹
R&sup5;-O- - oder R&sup5;- --
ist (R&sup5; ist aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus C&sub1; bis C&sub5;-Alkyl, wahlweise substituiert durch C&sub6; bis C&sub1;&sub0;-Aryloxy, wahlweise substituiert durch C&sub1; bis C&sub3;- Alkoxy; und C&sub2; bis C&sub5;-Alkenyl, wahlweise substituiert durch C&sub6; bis C&sub1;&sub0;-Aryl, wahlweise substituiert durch C&sub1; bis C&sub3;-Alkoxy), R² und R&sup4; Wasserstoff sind, R³ C&sub1; bis C&sub1;&sub0;-Alkyl ist, wahlweise substituiert durch C&sub6; bis C&sub1;&sub0;-Aryl, -A- ein Schwefelatom ist: n eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist; und X Furyl oder Thienyl ist.
6. Verbindung nach Anspruch 1, mit Ausnahme der folgenden Verbindungen:
Verbindungen der Formel (I) worin R¹ Wasserstoff oder R&sup5;-O- - ist (R&sup5; ist tert- Butyl), R² Wasserstoff ist, R³ Butyl ist, R&sup4; Wasserstoff ist, A ein Schwefelatom ist, n list und X Furan ist.
7. Verbindung nach Anspruch 1, mit der Maßgabe, daß wenn R¹ Wasserstoff oder
R&sup5;-P- - ist (R&sup5; ist tert-Butyl),
1 R² Wasserstoff ist, R³ Butyl oder Benzyl ist, R&sup4; Wasserstoff ist und -A- (CH&sub2;)n-X
ist
2 R² Wasserstoff ist, R³ und R&sup4; zusammengenommen Pentylen sind und -A- (CH&sub2;)n-X
ist
3 R² Metyl ist, R³ Benzyl ist, R&sup4; Wasserstoff ist und A-(CH&sub2;)n-X
ist oder
4 R² Wasserstoff ist, R³ Butyl ist, R&sup4; Wasserstoff ist und A-(CH&sub2;)n-X
ist.
8. Verbindung nach Anspruch 1, mit Ausnahme der Verbindungen. worin R¹ nicht Wasserstoff oder R&sup5;-O- - (R&sup5; ist tert-Butyl) ist.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend die Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Krankheiten, welche aus abnormaler Sthenie der Thiolprotease resultieren, enthaltend die Verbindung nach Anspruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger.
DE69317992T 1992-12-25 1993-12-22 Aminoketonderivate Expired - Fee Related DE69317992T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP34692892 1992-12-25

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69317992D1 DE69317992D1 (de) 1998-05-20
DE69317992T2 true DE69317992T2 (de) 1998-11-19

Family

ID=18386768

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69317992T Expired - Fee Related DE69317992T2 (de) 1992-12-25 1993-12-22 Aminoketonderivate

Country Status (7)

Country Link
US (1) US5424325A (de)
EP (1) EP0603873B1 (de)
AT (1) ATE165093T1 (de)
CA (1) CA2111930A1 (de)
DE (1) DE69317992T2 (de)
ES (1) ES2117088T3 (de)
GR (1) GR3026734T3 (de)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5679680A (en) * 1995-02-16 1997-10-21 Warner-Lambert Company α-substituted hydrazides having calpain inhibitory activity
US6586466B2 (en) 1995-10-30 2003-07-01 Smithkline Beecham Corporation Carbohydrazide-protease inhibitors
SK48198A3 (en) 1995-10-30 1998-10-07 Smithkline Beecham Corp Cathepsin k molecule, a peptid being bonded to the hollow of active positon of cathepsin k, a composition, method for identification of inhibiting compound and inhibitors being competitively bonded to the active position of cathepsin k
WO1997016433A1 (en) * 1995-10-30 1997-05-09 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO1997049668A1 (en) * 1996-06-13 1997-12-31 Smithkline Beecham Corporation Inhibitiors of cysteine protease
DZ2285A1 (fr) * 1996-08-08 2002-12-25 Smithkline Beecham Corp Inhibiteurs de protéase de la cystéine.
JP2000517319A (ja) * 1996-08-28 2000-12-26 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション システインプロテアーゼのインヒビター
US5916887A (en) * 1996-09-23 1999-06-29 National Research Council Of Canada 4-substituted-3-(2-amino-2-cycloalkyl methyl)-acetamido azetidin-2-one derivatives as cysteine proteinase regulators
EP1491533A3 (de) * 1997-03-14 2005-01-19 Cephalon, Inc. Chinolin- und Naphthalincarboxamide, deren pharmazeuitische Zubereitungen und Verwendung als Calpain Inhibitoren
AR013079A1 (es) * 1997-05-06 2000-12-13 Smithkline Beecham Corp Derivados sustituidos de tetrahidrofurano-3-onas, de tetrahidropirano-3- onas y tetrahidrotiofen-3-onas, un procedimiento para su preparacion unacomposicion farmaceutica de un medicamento util como inhibidores de proteasas e intermediarios
IL132630A0 (en) * 1997-05-08 2001-03-19 Smithkline Beecham Corp Protease inhibitors
CO5150165A1 (es) * 1998-11-13 2002-04-29 Smithkline Beecham Plc Inhibidores de proteasa: tipo catepsina k
US20030144175A1 (en) * 1998-12-23 2003-07-31 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
KR100630986B1 (ko) * 1998-12-23 2006-10-09 스미스클라인 비참 코포레이션 프로테아제 억제제
US20030044399A1 (en) * 1998-12-23 2003-03-06 Smithkline Beecham Corporation Method of treatment
HK1039110A1 (zh) * 1999-03-15 2002-04-12 Axys Pharmaceuticals, Inc. 以新颖的合成物及组分作为蛋白酶抑制剂
GB9911417D0 (en) * 1999-05-18 1999-07-14 Peptide Therapeutics Ltd Furanone derivatives as inhibitors of cathepsin s
FR2800737B1 (fr) * 1999-11-05 2006-06-30 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux composes heterocycliques et leur application a titre de medicaments
BR0015315A (pt) * 1999-11-05 2002-06-25 Sod Conseils Rech Applic Compostos, medicamentos, composições farmacêuticas, utilização de compostos e produtos industriais
WO2001034600A1 (en) 1999-11-10 2001-05-17 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
JP2003513971A (ja) 1999-11-10 2003-04-15 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション プロテア−ゼ阻害剤
US6534498B1 (en) 1999-11-10 2003-03-18 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
AU2001243441B2 (en) * 2000-03-21 2004-11-25 Smithkline Beecham Corporation Protease inhibitors
WO2002010768A2 (en) * 2000-07-31 2002-02-07 The Regents Of The University Of California Model for alzheimer's disease and other neurodegenerative diseases
MXPA03005601A (es) * 2000-12-22 2004-12-02 Axys Pharm Inc Nuevos compuestos y composiciones como inhibidores de catepsina.
US7030116B2 (en) * 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
EP1397340A2 (de) * 2001-06-01 2004-03-17 Axys Pharmaceuticals, Inc. Chemische verbindungen und zusammensetzungen und ihre verwendung als cathepsin-s-hemmer
US20040147503A1 (en) * 2002-06-04 2004-07-29 Sheila Zipfeil Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
JP2005504078A (ja) * 2001-09-14 2005-02-10 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド カテプシン阻害剤としての新規化合物および組成物
US20040038965A1 (en) * 2001-10-09 2004-02-26 Marquis, Jr. Robert W. Protease inhibitors
MXPA04004450A (es) * 2001-11-14 2004-08-11 Aventis Pharma Inc Nuevos compuestos y composiciones como inhibidores de catepsina s.
EP1465862A1 (de) 2002-01-17 2004-10-13 SmithKline Beecham Corporation Cycloalkyl-ketoamiden derivate und ihre verwendung als cathepsin-k-inhibitoren
AU2006252519B2 (en) 2005-06-02 2012-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. HCV protease inhibitors in combination with food
NZ563365A (en) 2005-06-02 2011-02-25 Schering Corp Combination of HCV protease inhibitors with a surfactant
WO2008045017A2 (en) * 2005-06-22 2008-04-17 Diamond Scott L Sars and ebola inhibitors and use thereof, and methods for their discovery
EP2240491B1 (de) 2008-01-09 2015-07-15 Amura Therapeutics Limited TETRAHYDROFURO(2,3-b)PYRROL-3-ON DERIVATE ALS INHIBITOREN VON CYSTEIN PROTEINASEN
GB0804701D0 (en) 2008-03-13 2008-04-16 Amura Therapeutics Ltd Compounds
CN110305074B (zh) * 2019-04-02 2021-05-07 上海克琴科技有限公司 一种季铵盐-73的合成方法
WO2024018245A1 (en) 2022-07-22 2024-01-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of calpain inhibitors for the treatment of the diabetic kidney disease
WO2024153744A1 (en) 2023-01-20 2024-07-25 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Autophagy activators for the treatment of rhabdomyolysis

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4837316A (en) * 1985-08-29 1989-06-06 Fujirebio Kabushiki Kaisha Alkylamide derivatives with H2 -receptor antagonistic and cytoprotective action
US5055451A (en) * 1986-12-22 1991-10-08 Syntex Inc. Aryloxy and arylacyloxy methyl ketones as thiol protease inhibitors
JP3190431B2 (ja) * 1991-07-01 2001-07-23 三菱化学株式会社 ケトン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
US5424325A (en) 1995-06-13
CA2111930A1 (en) 1994-06-26
EP0603873A1 (de) 1994-06-29
GR3026734T3 (en) 1998-07-31
ES2117088T3 (es) 1998-08-01
EP0603873B1 (de) 1998-04-15
ATE165093T1 (de) 1998-05-15
DE69317992D1 (de) 1998-05-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69317992T2 (de) Aminoketonderivate
DE69321087T2 (de) Alpha-aminoketon Derivate
DE69229151T2 (de) Pseudopeptide und Dipeptide, die durch eine substituierte Methylketoneinheit am C-Terminus gekennzeichnet sind als Inhibitoren von Thiol-Proteasen
DE69621830T2 (de) Alpha-substituierte arylsulphonamidohydroxamsaüre als tnf-alpha und matrix-metalloproteinase-inhibitoren
DE69637307T2 (de) Aus d-aminosäuren abgeleitete cystein-und serinproteasehemmer
DE69400887T2 (de) Sulphonamid-Derivate
DE3881489T2 (de) Peptide mit collagenase hemmender wirkung.
DE69929669T2 (de) Zyklische Amidderivate die Cathepsin K hemmen
DE60120881T2 (de) Sulfonamide als matrix-metalloproteinase inhibitoren
DE69815137T2 (de) Epoxybernsteinsäureamid-derivate
DE60318317T2 (de) Acylaminothiazolderivate und ihre vewrendung als beta-amyloid inhibitoren
DE69626009T2 (de) Pyrrolidinylhydroxamsäuren und verfahren zu ihrer herstellung
DE69517433T2 (de) Benzozykloalkenverbindungen, deren herstellung und verwendung
DE69113593T2 (de) Naphtoesäure-Derivat.
DE69200901T2 (de) Cyclopropenonderivate.
JPH02207070A (ja) アミノ酸イミド誘導体、それを含有する医薬及び該化合物の製造中間体
AU727497B2 (en) Novel epoxysuccinamide derivative or salts thereof
DE3788195T2 (de) DIBENZ[b,e]OXEPINDERIVATE, SOWIE ARZNEIMITTEL, DIE DIESE ALS AKTIVE MITTEL ENTHALTEN.
JPH06192199A (ja) ケトン誘導体
CH650504A5 (de) Piperazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel.
EP0349609B1 (de) Aminosäureester, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE69624235T2 (de) Derivate der epoxybernsteinsäure
DE69624365T2 (de) Penizillaminamid-derivate
JPH023633A (ja) 新規トリ置換アミン、その製造方法および該アミンを含有する、心臓および循環器疾病の治療薬
FR2491470A1 (fr) Nouvelles cyclopropylmethyl piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee